JP2851921B2 - 抗ライノウイルス性ピリダジンアミン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 ヨーロツパ特許明細書第0,156,433号においては抗ウ
イルス的に活性なピリダジンアミン類を記している。さ
らに米国特許第4,451,476号；ヨーロツパ特許明細書第
0,137,242号及び同第0,207,453号中にも抗ウイルス剤の
記述がある。

本発明を要約すれば、抗ライノウイルス活性を有する
ピリダジンアミン類、活性成分としてこれらの化合物を
含有する組成物及びこれらのウイルスによつて生じる病
気にかかつている温血動物におけるウイルスの増殖を抑
制し、それと戦い又は予防するための方法である。

発明の説明 本発明は式 を有する新規ピリダジンアミン類、その付加塩及びその
立体化学的異性体形態に関するものであつて、上式中で Hetは下式（ａ−１）又は（ａ−２）の基であり； ここでＺはＯ、Ｓ、SO又はSO₂であり；且つR⁴はシア
ノ又はCOOR⁵であり、ここでR⁵は水素、C₁〜_４アルキ
ル、アリールC₁〜_４アルキル、C₃〜_６シクロアルキルC₁
〜_４アルキル、C₃〜_５アルケニル、C₃〜_５アルキニル又
はC₁〜_４アルキロキシC₁〜_４アルキルであり；又はR⁴は
式 の基であり、ここでR⁶とR⁷は、それぞれ独立して、水
素、Ｃ_１〜４アルキル、アリール又はアリールＣ_１〜４
アルキルを表わし、 R¹は水素、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキロキシ、Ｃ
_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルスルフイニル、
Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４アルキロキシカ
ルボニル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル又はアリールで
あり； R²及びR³はそれぞれ独立して水素又はＣ_１〜４アルキ
ルであり； ＸはCH又はＮであり； ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり
且つｍとｎの合計は３、４又は５であり； AlkはＣ_１〜４アルカンジイルであり；且つ 各アリールは、場合によつては、それぞれ独立して、
ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ
_１〜４アルキロキシ又はヒドロキシから選択した１又は
２の置換基で置換してある、フエニルである。

上記の定義中で用いるときに、“ハロ”の用語は包括
的にフルオロ、クロロ、ブロモ及びイオドであり“Ｃ
_１〜４アルキル”の用語は、たとえば、メチル、エチ
ル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、1,1−ジメ
チルエチルなどのような、１〜４炭素原子を有する、直
鎖及び枝分れ鎖飽和炭化水素基を意味し；“Ｃ_３〜６シ
クロアルキル”の用語はシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味し；“Ｃ
_３〜５アルケニル”の用語は、たとえば、２−プロペニ
ル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのよう
な、一つの二重結合を含有し且つ３〜５炭素原子を有す
る直鎖及び枝分れ鎖炭化水素基を表わし；“Ｃ_３〜５ア
ルキニル”は、たとえば、プロパルギル、２−ブチニ
ル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル又
は４−ペンチニルのような一つの三重結合を含有し且つ
３〜５炭素原子を有する直鎖及び枝分れ鎖炭化水素基を
表わし、且つＣ_３〜５アルケニル又はＣ_３〜５アルキニ
ルがヘテロ原子上で置換してあるときは、該Ｃ_３〜５ア
ルケニル又はＣ_３〜５アルキニルの該ヘテロ原子に結合
した炭素原子は飽和していることが好ましい。“Ｃ
_１〜４アルカンジイル”は１〜４炭素原子を有する二価
の直鎖又は枝分れ鎖炭化水素基を表わす。

式（Ｉ）の化合物はその構造中にケト−エノール互変
異性系を含有することができ、従って該化合物は、それ
らのケト形態でもエノール形態でも存在することができ
る。式（Ｉ）の化合物中の該互変異性体形態は本発明の
範囲内に包含させるべきである。

上記のような該付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成す
ることができる。治療的に活性な、且つ特に、薬学的に
許容できる無毒の付加塩形態から成ることを意味する。
酸付加塩は塩基形態を、適当な酸、たとえば塩酸、臭化
水素酸などのようなハロゲン化水素酸、及び硫酸、硝
酸、りん酸などのような無機酸；あるいは、たとえば、
酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、２−ヒドロキシプ
ロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プ
ロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテン
ジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキ
シブタンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン
酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ
−２−ヒドロキシ安息香酸などのような有機酸によって
処理することにより便宜に取得することができる。逆に
塩形態はアルカリを用いる処理によって遊離の塩基形態
に転化させることができる。酸性のプロトンを含有する
式（Ｉ）の化合物もまた適当な有機及び無機塩基を用い
る処理によって、治療的に活性な、且つ特に薬学的に許
容できる無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化するこ
とができる。適当な塩基塩形態は、たとえば、アンモニ
ウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、たとえば、
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム塩など、有機塩基による塩、たとえばベンザチ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及
びたとえば、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸
による塩を包含する。酸付加塩という用語は、式（Ｉ）
の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形
態をも包含する。そのような形態の例は、たとえば水和
物、アルコラートなどである。

式（Ｉ）から、本発明の化合物がその構造中に一つの
不斉炭素原子を有していることは明らかである。この中
心の絶対配置はＲ及びＳの立体化学的記号によって指示
することができ、このＲとＳの記号はピユア アンド
アプライド ケミストリー、1976、45 11〜30中に記載
の法則に従う。他のことわりまたは指示がない限りは、
化合物の化学的指示は、可能なすべての立体化学的異性
体形態の混合物を表わし、該混合物は基本分子構造のす
べてのジアステレオマーとエナンチオマーを含有する。
式（Ｉ）の化合物の立体化学的形態は、いうまでもな
く、本発明の範囲内に包含すべきものとする。

特定の式（Ｉ）の化合物は、R¹が水素、Ｃ_１〜４アル
キル、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１〜４アルコキシであ
り；且つ／又はR²及びR³が共に水素であり；且つ／又は
ｍ及びｎが共に２である場合の本発明内の化合物であ
る。

他の特定の化合物は、R⁴が式−COOR⁵の基であり、こ
こでR⁵はＣ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜５アルケニル、Ｃ
_３〜５アルキニル又はＣ_１〜４アルコキシＣ_１〜４アル
キルを表わし；あるいはR⁴が式（ｂ−２）又は（ｂ−
３）の複素環を表わし、その中のR⁶が水素又はＣ_１〜４
アルキルを表わしている場合の本発明内の化合物であ
る。

上記のサブグループの中で、Hetが式（ａ−１）の基
又は式（ａ−２）の基でありその中でＺはＯ又はＳであ
り；且つ／又はR¹がＣ_１〜４アルキル又はハロであり；
且つ／又はR⁴がＣ_１〜４アルキロキシカルボニル又は式
（ｂ−２）の1,2,4−オキサジアゾール−５−イルであ
り、その中でR⁶がＣ_１〜４アルキルを表わしている場合
の式（Ｉ）の化合物が好適である。

Hetが式（ａ−１）の基である場合の一層好適な式
（Ｉ）の化合物は、R¹がメチル、クロロ、ブロモ又はイ
オドを表わし;R²とR³が共に水素であり;mとｎは共に２
であり；且つR⁴がメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル又は３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イルである場合の本発明内の化合物である。

Hetが式（ａ−２）の基である場合の一層好適な式
（Ｉ）の化合物は、ＺがＯ又はＳであり;R¹がメチル、
クロロ、ブロモ又はイオドを表わし;R²とR³が共に水素
であり;mとｎは共に２であり；且つR⁴がメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル又は３−エチル−1,2,4−ジ
オキサジアゾール−５−イルである場合の本発明内の化
合物である。

もっとも好適な本発明内の化合物は： ２−［［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジニル］メチル］−６−ベンゾチアゾールカルボ
ン酸エチル、 ５−［２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］エトキシ−２−チオフエンカルボン
酸エチル、 ２−［２−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］エチル］−５−ベンゾチアゾールカ
ルボン酸エチル、 それらの立体化学的異性体形態及び製薬学的に許容でき
る酸付加塩から選択する。

式（Ｉ）の化合物は一般に公知のＮ−アルキル化方法
に従って式（II）のアミンと式（III）のピリダジンア
ミンを反応させることによって製造することができる。

上式及び後記の反応スキームにおいて、Ｗは、たとえ
ば、ハロ、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、イオド
のような適当な反応性の離脱基を表わし、あるいは場合
によってはＷはスルホニロキシ基、たとえば、４−メチ
ルベンゼンスルホニロキシ、ベンゼンスルホニロキシ、
２−ナフタレンスルホニロキシ、メタンスルホニロキ
シ、トリルオロメタンスルホニロキシなどの反応性脱離
基であってもよい。

Ｎ−アルキル化反応は、場合によっては、たとえば、
水；芳香族溶剤、たとえば、ベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メトキシベン
ゼンなど;C_１〜６アルカノール、たとえばメタノール、
エタノール、１−ブタノールなど；ケトン、たとえば２
−プロパノン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタ
ノンなど；エステルたとえば酢酸エチル、γ−ブチロラ
クトンなど；エーテル、たとえば1,1′−オキシビスエ
タンテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど；極性
非プロトン溶剤、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ
（1H）−ピリミジノン、1,3−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン、1,1,3,3−テトラメチル尿素、１−メチル−
２−ピリミジノン、ニトロベンゼン、アセトニトリルな
ど；又は、これらの溶剤の混合物のような反応不活性溶
剤中で、反応成分を混合することによって具合よく行な
うことができる。場合によっては、たとえば、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化
物、酸化物、カルボン酸塩、アルコキシド、ヒドリド又
はアミド、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウ
ム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミドなどのような適当な無機塩
基、あるいは、たとえば、第三アミン、たとえばN,N−
ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２
−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、1,4−ジア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン、ピリジンなどのような
有機塩基の添加によって反応の過程で生じる酸を取り上
げることかできる。ある場合には、よう化物塩、好まし
くはアルカリ金属よう化物、又はクラウンエーテル、た
とえば1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカ
ンなどの添加が適当なこともある。攪拌と多少の加熱が
反応速度を促進することができ；特に反応混合物の還流
温度で反応を行なうことができる。加うるに、たとえ
ば、酸素を含有しないアルゴン又は窒素ガスのような不
活性雰囲気下に該Ｎ−アルキル化反応を行なうことが有
利と思われる。

あるいは、該Ｎ−アルキル化反応は相間移動触媒反応
の公知の条件の適用によって行なうこともできる。該条
件は、反応成分を適当な塩基と共に、場合によっては上
記のような不活性雰囲気下に、たとえばトリアルキルフ
エニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウ
ム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホス
ホニウムのハロゲニド、水酸化物；硫酸水素塩などのよ
うな適当な相間移動触媒の存在において攪拌することか
ら成っている。反応速度を増大させるために多少の加熱
が適当なこともある。

この製造及び以下の製造において、反応生成物は、た
とえば、抽出、蒸留、結晶化、摩砕及びクロマトグラフ
イーのような一般に公知の方法に従って、反応混合物か
ら分離し且つ、必要に応じ、さらに精製することができ
る。

Hetが式（ａ−１）の基である場合の式（Ｉ）の化合
物、すなわち、（Ｉ−ａ−１）によって表わされる化合
物は式（Ｖ）のヒドロキシチオフエンを式（IV）のピリ
ダジンアミン誘導体でアルキル化することによって製造
することもできる。

該Ｏ−アルキル化反応は、場合によっては、たとえ
ば、水；芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンなど;C_１〜６アルカノー
ル、たとえばメタノール、エタノールなど；ケトン、た
とえば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンな
ど；エステル、例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトン
など；エーテル、たとえば、1,1′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど；双極
性非プロトン溶剤、たとえば、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シドのような反応不活性溶剤中で、反応成分を混合する
ことによって具合よく行なうことができる。反応の過程
に生成する酸を取り上げるために、場合によっては、た
とえば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸
水素塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、アルコキシ
ド、ヒドリド又はアミド、たとえば炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどのような
適当な塩基、あるいは、たとえば、第三アミン、たとえ
ばN,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパミンなどのような有機塩基の添加を行
なってもよい。さらに、先ず、式（Ｖ）の中間体を前記
のような適当な塩基と反応させることによって（Ｖ）
を、たとえばアルカリ又はアルカリ土類金属塩のような
適当な塩の形態に転化させ、次いで該塩形態を式（IV）
のアルキル化剤との反応において使用することが有利な
こともある。攪拌と多少の加熱によって反応速度を増大
させることができ、特に反応混合物の還流温度で反応を
行なうことが有利である。加うるに、たとえば酸素を含
まないアルゴン又は窒素ガスのような不活性雰囲気下に
該アルキル化反応を行なうこともまた有利と思われる。

あるいは、該Ｏ−アルキル化反応は前記のような相間
移動触媒反応の公知の条件の適用によって行なうことも
できる。

あるいは、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は式（Ｖ）のヒ
ドロキシチオフエンをアゾジカルボン酸ジエチルとトリ
フエニルホスフインの存在において式（VI）のアルコー
ルと反応させることによっても製造することができる。

（VI）と（Ｖ）の反応は好ましくは室温以下の穏和な
中性条件下に無水の反応不活性溶剤中で便宜に行なうこ
とができる。適当な反応不活性溶剤は、たとえば、脂肪
族炭化水素、たとえばヘキサンなど；エーテル、たとえ
ば1,1′−オキシジエタン、2,2′−オキシビスプロパ
ン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど；極性
溶剤、たとえば、ヘキサメチルりん酸トリアミド、N,N
−ジメチルホルムアミドなど；又はそれらの溶剤の混合
物である。

式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、（IV）と（Ｖ）からの
（Ｉ−ａ−１）の製造に対する上記のＯ−アルキル化方
法に従って式（VI）のアルコールを適当な式（VII）の
試剤と反応させることによって製造することもできる。

Hetが式（ａ−２）の基である場合の式（Ｉ）の化合
物、すなわち、（Ｉ−ａ−２）によって表わされる化合
物は、式（VIII）のイミド酸エステル又はその酸付加塩
形態を、たとえばアルコール、たとえばエタノール、２
−プロパノールなど；ハロゲン化炭化水素、たとえば、
ジクロロメタン、トリクロロメタンなど；エーテル、た
とえば1,1−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサンなど、あるいはそれらの溶剤の混合物
のような、有機溶剤中で式（IX）のアミンと縮合させる
ことによって製造することができる。

あるいは、式（Ｉ−ａ−２）の化合物の式（Ｘ）のア
シルハロゲン化物を、たとえば、ハロゲン化炭化水素、
たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどのよ
うな有機溶剤中で式（IX）のアミンと反応させることに
よって取得するとができる。

式（Ｉ−ａ−２）の化合物は式（XI）の中間体を、ア
ルコール、たとえばエタノール、２−プロパノールなど
のような適当な反応不活性溶剤中で式（IX）のアミンと
縮合させることによって製造することもできる。

ＸがＮである場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、
（Ｉ−Ｃ）によって表わされる化合物は（II）と（II
I）から出発する（Ｉ）の製造に対して既述したものと
同様な手順に従って、式（XII）のピリダジンアミンを
式（XIII）の試剤でＮ−アルキル化することによって製
造することもできる。

式（Ｉ−ｃ）の化合物は公知の還元的Ｎ−アルキル化
方法に従って、式（XII）のピリダジンアミンを式（XI
V）のケトン又はアルデヒドで還元的にＮ−アルキル化
することによって製造することもできる。

式（XIV）中でＯ−Alk′は二つの隣接水素原子が酸素
で置換してある場合の式Ｈ−Alkの基を表わす。

該還元的Ｎ−アルキル化反応は適当な反応不活性溶剤
中で反応成分の混合物を還元することによって行なわれ
る。特に、反応速度を増大させるために反応混合物を攪
拌し且つ／又は加熱することができる。適当な溶剤は、
たとえば、水、Ｃ_１〜６アルカノール、たとえばメタノ
ール、エタノール、２−プロパノールなど；エステル、
たとえば酢酸エステル、γ−ブチロラクトンなど；エー
テル、たとえば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、1,1′−オキシビスエタン、２−メトキシエタノー
ルなど；ハロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメタ
ン、トリクロロメタンなど；極性非プロトン溶剤、たと
えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド；カルボン酸、たとえば、酢酸、プロパン酸など；あ
るいはこれらの溶剤の混合物である。

“公知の還元的Ｎ−アルキル化方法”とは、水素化シ
アノほう素ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、ぎ酸
又はその塩、たとえばぎ酸アンモニウムなどのような還
元剤を用いて、あるいは、場合によっては加熱及び／又
は加圧下に、水素雰囲気中で、たとえば、炭素上パラジ
ウム、炭素上白金のような適当な触媒の存在において、
のいずれかによって反応を行なうことを意味する。反応
成分及び反応を生成物中のある種の官能基の望ましくな
い一層の水素化を避けるために、反応混合物に対して適
当な触媒毒、たとえば、チオフエン、キノリン−硫黄な
どを添加することが有利である。場合によっては、たと
えば、ふっ化カリウム、酢酸カリウムなどのようなアル
カリ金属塩を反応混合物に添加することもまた有利であ
る。

加うるに、式（Ｉ−ｃ）の化合物は式（XV）の中間体
を式（XVI）のアミンによって環化することによって製
造することができる。

この反応は、場合によっては適当な極性溶媒と混合し
た、たとえば２−プロパノール、シクロヘキサノール、
２−プロパノンなどのような適当な有機溶剤中で、好ま
しくは高い温度において反応成分を攪拌することによっ
て行なわれる。たとえば、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩のような適当な塩基、あ
るいは、たとえば第三アミン、たとえばN,N−ジエチル
エタンアミンのような有機塩基の反応混合物への添加
が、反応の過程で遊離する酸を取り上げるために適して
いる。反応速度を増大させるために小量の適当なよう化
物塩、たとえばよう化ナトリウム又はカリウムを添加す
ることができる。

ＸがCHである場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、式
（Ｉ−ｄ）で表わされる化合物は反応不活性な溶剤中で
ケトン（XVII）と式（XIX）のイリドとを、又はアルデ
ヒド（XVIII）と式（XX）のイリドとを、公知のウイツ
テイツヒ反応（R⁸とR⁹がアリール又はＶ_１〜６アルキル
である場合）又はホーナー−エモンス反応（R⁸がアルキ
ロキシでありR⁹がO^-である場合）に従って反応させるこ
とによって製造することができる。適当な溶剤は、たと
えば炭化水素、たとえば、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンなど；エーテル、たとえば1,1′−オキシビス
エタン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン
など；極性非プロトン溶剤、たとえばジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルりん酸トリアミドなどである。不飽
和中間体（XXI）及び（XXII）は、適当な還元方法に従
って、たとえば、適当な反応不活性溶剤中で、水素及
び、たとえば炭素上パラジウムなどのような適当な触媒
の存在において不飽和中間体を攪拌し且つ必要に応じ加
熱することによって還元することができる。適当な溶剤
は、アルコール、たとえばメタノール、エタノールな
ど、及びカルボン酸、たとえば酢酸などである。

式（XIX）と（XX）の中間体イリドはホスホニウム塩
又はホスホナートを、不活性雰囲気中で且つ、たとえ
ば、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、1,4−ジ
オキサンなどのような反応不活性溶剤中で、たとえばカ
リウムtert−ブトキシ、メチルリチウム、ブチルリチウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウム
アルコキシドなどのような適当な塩基で処理することに
よって取得することができる。（XIX）中で（R⁸）₂R⁹P
＝Alk′−は二つの隣接する水素原子が（R⁸）₂R⁹P＝に
よって置換してある場合の式Ｈ−Alk−の基を表わす。

（XX）中でAlk″は、一つのメチレンが欠けていると
いうことを条件としてAlk′と同じ意味を有するあるい
は、式（Ｉ−ｄ）の化合物はケトン（XVII）を、反応不
活性溶剤、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフ
ラン、1,1′−オキシビスエタン、1,2−ジメトキシエタ
ンなど中で、式（XXIII）の有機金属試剤と反応させる
ことによって製造することができるが、式（XXIII）中
のＭは、たとえばリチウム、ハロゲン化マグネシウム、
銅リチウムなどのような金属基を表わす。このようにし
て調製した式（XXIV）のアルカノールを、中間体（XX
I）の化合物（Ｉ−ｄ）への還元に対して先に記した手
順に従って、次いで適当な酸、たとえば塩酸又は硫酸に
よって脱水し、且つ水素化することによって式（Ｉ−
ｄ）の化合物とする。

同様にして、式（XVIII）のアルデヒドを有機金属試
剤と反応させ、脱水し且つ還元することによって式（Ｉ
−ｄ）の化合物を取得することもできる。

式（Ｉ）の化合物は公知の官能基変換方法に従って相
互に転換することもできる。

R⁴が式（）ｂ−１の置換又は非置換4,5−ジヒドロ−
２−オキサゾリル基である場合の式（Ｉ）の化合物、す
なわち式（Ｉ−ｂ−１）によって表わされる化合物は、
ヨーロッパ特許明細書第207,454号及び同第137,242号に
記した手順に従って製造することができる。たとえば、
適当な酸、アシルハロゲン化物又はアルキルエステルを
置換又は非置換ヒドロキシアルキルアミンと縮合させて
ヒドロキシアルキルアミンを取得することができる。後
者は、その場で、又は、必要に応じ、単離と精製後に、
場合によっては、たとえば、エーテル、たとえば、テト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど、ハロゲン化炭
化水素、たとえばトリクロロメタン、エステル、たとえ
ば酢酸エステル、酢酸イソプロピルのような適当な不活
性溶剤中で、塩化チオニル又は三塩化りんと共に攪拌す
ることによって環化する。

R⁴が式（ｂ−２）の1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル環である場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ
−ｂ）によって表わされる化合物は、R¹⁰が水素又はＣ
_１〜４アルキルである場合の式（Ｉ−ｅ）の化合物を式
（XXV）のアミドキシムと反応させることによって製造
することができる。

R⁴が式（ｂ−３）の1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル環である場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ
−ｂ−３）によって表わされる化合物は、式（Ｉ−ｆ）
で表わされる、R⁴がシアノである場合の式（Ｉ）の化合
物をヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と反応させ、
生成したアミドキシムを式（XXVI）カルボン酸又は、た
とえばハロゲン化物、無水物又はオルトエステル形態の
ようなその反応性官能性誘導体と反応させることによっ
て製造することができる。

化合物（Ｉ−ｂ−２）及び（Ｉ−ｂ−３）を製造する
ための縮合反応は出発物質を、無溶剤下に又は適当な反
応不活性溶剤中で、場合によっては、たとえばアルコキ
シド、ヒドリド又はアミド、たとえばナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムヒドリド、ナ
トリウムアミドなどのような適当な塩基の存在におい
て、攪拌し且つ必要に応じ加熱することによって行なう
ことができる。該縮合反応のため適する適当な溶剤は、
たとえばエーテル、たとえば1,1−オキシビスエタン、
テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタンなど；アルカノール、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノールなど；あるいはそ
れらの溶剤の混合物である。縮合の間に遊離する水、酸
又はハロゲン化水素酸は共沸蒸留、錯体化、塩形成など
の方法によって反応混合物から除去することができる。

R⁴がシアノである場合の式（Ｉ）の化合物は、加水分
解することによってR⁴がカルボキシル基である場合の式
（Ｉ）の化合物を与えることができる。該加水分解反応
は、水性の酸性媒体、たとえば、水性の硫酸、塩酸また
はりん酸溶液中で、室温又は僅かに加温して行なうこと
が好ましい。反応混合物に対して第二の酸、たとえば酢
酸を添加するこが有利なこともある。

R⁴がカルボキシルである場合の式（Ｉ）の化合物は、
たとえば塩化チオニル、ペンタクロロホスホラン及び塩
化スルフリルのような適当なハロゲン化剤による処理に
よって相当するアシルハロゲン化物に転化させることが
できる。該アシルハロゲン化物及び該酸は、されらを公
知のエステル化反応方法に従って適当なアルカノールと
反応させることによって、相当するエステルへとさらに
誘導体化することができる。該反応は、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、
アセトニトリルなどのような適当な溶剤中で行なうこと
が、もつとも便宜的である。

R⁴がエステル基である場合の式（Ｉ）の化合物は、公
知のけん化方法に従って、たとえば出発化合物を水性の
アルカリ又は酸溶液で処理することによって、相当する
カルボン酸に転化させることができる。

R¹がハロである場合の式（Ｉ）の化合物は、公知の水
素化分解方法に従って、すなわち、出発化合物を適当な
反応不活性溶剤中で水素及び、たとえば炭素上パラジウ
ムなどのような適当な触媒の存在において、攪拌し且
つ、必要に応じ、加熱することによって、R¹が水素であ
る場合の式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
該ハロゲン原子は、場合によっては、たとえば、銅塩の
ような適当な触媒の存在において、適当なアルコール又
はチオアルコールあるいは好ましくは該アルコール又は
チオアルコールのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩
と反応させることによってＣ_１〜４アルキロキシ又はＣ
_１〜４アルキロチオ置換基で置換することもできる。あ
るいは、該ハロゲン原子は、アルカン酸、たとえば酢酸
を用いる処理及び引続く水性のハロゲン化水素溶液によ
る加水分解によってヒドロキシル置換基で置換すること
ができる。加うるに、該ハロゲン化合物は硫化水素、硫
化水素ナトリウム、硫化ナトリウム又は硫化水素を発生
することができる試剤、たとえば塩基の存在におけるチ
オ尿素と反応させることによって、相当するメルカプト
含有化合物に転化させることもできる。

R¹がヒドロキシルである場合の式（Ｉ）の化合物は、
たとえば、塩化チオニル、ペンタクロロホスホラン、塩
化スルフリルなどのようなハロゲン化剤による処理によ
って、R¹がハロである場合の式（Ｉ）の化合物に転化さ
せることができる。あるいは、該ヒドロキシ置換基は適
当な反応不活性溶剤中で出発化合物を適当なアルキルハ
ロゲン化物によりＯ−アルキル化することによってＣ
_１〜４アルキロキシ置換基に転化させることができる。

上記の製造における多くの中間体及び出発物質は該化
合物又は類似の化合物の製造のための公知の方法に従っ
て製造することができる公知の化合物であり、一部の中
間体は新規である。多くのかかる製造方法を、以下にさ
らに詳細に記述する。

次の反応スキームにおいて、式（XXIX）の中間体の製
造のために、幾つかの異なる方法を記すが、該式（XXI
X）の中間体はHetが式（ａ−１）である場合の式（II）
の中間体、すなわち式（II−ａ−１）で表わされる中間
体に転化することができる。記号P¹は水素化又は加水分
解によって容易に除去することができる適当な保護基を
表わす。好適な保護基は、たとえば、水素化分解できる
基、たとえば、フエニルメチル、フエニルメトキシカル
ボニルなど、及び加水分解できる基、たとえばＣ_１〜４
アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４アルキルフエニルカルホ
ニルなどとすることができる。

式（XXIX）の中間体は、式（Ｉ−ａ−１）の製造に対
して先に記したものと同一の方法に従って、式（Ｖ）の
フエノールを式（XXVII）の試剤によりＯ−アルキル化
することによって、又はフエノール（Ｖ）を式（XXVII
I）のアルコールと反応させることによって、あるいは
式（XXVIII）のアルコールを式（VII）の適当な試剤に
よりＯ−アルキル化することによって製造することがで
きる。

Hetが式（ａ−２）の基である場合の式（II）の中間
体、すなわち式（II−ａ−２）によって表わされる中間
体は中間体（XXXIII）中の保護基P¹を除去することによ
って取得することができる。この中間体（XXXIII）は、
（Ｉ−ａ−２）の製造に対して先に記したものと同一の
方法に従って、式（XXX）のイミド酸エステル又はその
酸付加塩形態を式（IX）のアミンと縮合させることによ
って、又は式（XXXI）のアシルハロゲン化物を式（IX）
のエステルと反応させることによって、あるいは式（XX
XII）の中間体を式（IX）のアミンと縮合させることに
よって製造することができる。

ＸがＮである場合の式（II）の中間体、すなわち（II
−ｃ）で表わされる中間体は、（Ｉ−ｃ）の製造に対し
て先に記したものと同一のＮ−アルキル化方法に従っ
て、式（XXXIV）のアミンを式（XIII）の試剤でＮ−ア
ルキル化し、次いで生成した中間体（XXXV）中の保護基
P¹を除去することによって製造することができる。

式（II−ｃ）の中間体は、別法として、（XII）と（X
IV）から出発する（Ｉ−ｃ）の合成に対して先に記した
ような公知のＮ−アルキル化方法に従って式（XXXIV）
の中間体を式（XIV）のケトン又はアルデヒドで還元的
にＮ−アルキル化したのち、生成した中間体中の保護基
P¹を除くことによって製造することができる。

その上、式（II−ｃ）の中間体は（XV）と（XVI）か
らの（Ｉ−ｃ）の製造に対して先に記したように式（XX
XVI）の中間体を式（XVI）のアミンで環化し、かくして
取得した中間体（XXXV）中の保護基P¹を除去することに
よって製造することができる。

ＸがCHである場合の式（II）の中間体、すなわち、式
（II−ｄ）で表わされる中間体は式（XXXVII）のケトン
を式（XIX）のイリドと反応させることによって又はア
ルデヒド（XXXVIII）を式（XX）のイリドと反応させる
ことによって製造することができる。かくして取得した
中間体の還元は、（Ｉ−ｄ）の製造に対して先に記した
ように、式（XXXIX）の中間体を与える。保護基の除去
は式（II−ｄ）の中間体を与える。

あるいは、式（II−ｄ）の中間体は式（XXXVII）のケ
トンを式（XXIII）の有機金属試剤と反応させることに
よって製造することができる。かくして生成した式（XX
XX）のアルカノールを次いで（XVII）と（XXXIII）から
の（Ｉ−ｄ）の製造に対して先に記したようにして脱水
及び水素化することができる。（XXXX）中の保護基P¹の
除去は式（II−ｄ）の中間体を与える。同様にして、式
（XXXVIII）のアルデヒドを有機金属試剤と反応させ、
脱水し且つ還元することによって、保護基P¹の除去後
に、式（II−ｄ）の化合物を与えることができる。

R⁴が式（ｂ−１）、（ｂ−２）又は（ｂ−３）の複素
環である場合の式（II）の中間体は適当な式（XXXI）の
ピペリジニル又はピペラジニル誘導体を環化することに
よって製造することもできる。たとえば、R⁴が式（ｂ−
２）の1,2,4−オキサジアゾール−５−イル環である場
合の式（II）の中間体、すなわち式（II−ｂ−２）で表
わされる中間体は（Ｉ−ｅ）と（XXV）からの（Ｉ−ｂ
−２）の製造に対して先に記したように式（XXXXI−ｂ
−２）の中間体を式（XXV）のアミドキシムと反応させ
ることによって製造することもできる。

R⁴が式（ｂ−３）の1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル環である場合の式（II）の中間体、すなわち、式
（II−ｂ−３）で表わされる中間体は、式（XXXXI−ｂ
−３）の中間体をヒドロキシルアミン又はその酸付加塩
と反応させ、かくして生成した中間体を式（XXXVI）の
カルボン酸又は、たとえば、ハロゲン化物、無水物又は
オルトエステル形態のような、その官能性誘導体と反応
させることによって取得することができる。この反応は
（Ｉ−ｆ）と（XXXVI）からの（Ｉ−ｂ−３）の合成に
対して記したものと同様な手順に従って行なうことがで
きる。

式（IV）の中間体は公知のＮ−アルキル化法に従っ
て、式（III）のピリダジンを式 のアミンでＮ−アルキル化し、次いで、かくして得た中
間体（VI）のアルコール官能基を、たとえば塩化チオニ
ル、塩化スルフリル、ペンタクロロホスホラン、ペンタ
ブロモホスホランのような適当なハロゲン化剤又は、た
とえばメタンスルホニルクロリド又は４−メチルベンゼ
ンスルホニルクロリドのような適当なスルホニルハロゲ
ン化物によって適当な脱離基に転化させることによって
製造することができる。

式（XII）の中間体は前記のような公知のＮ−アルキ
ル化方法に従って式（XXXXIII）の中間体を式（III）の
ピリダジンと反応させることによって取得することがで
きる。

Hetが式（ａ−２）の基である場合の式（XIII）の中
間体、すなわち（XIII−ａ−２）で表わされる中間体
は、（Ｉ−ａ−２）の製造に対して先に記したものと同
一の方法に従って、式（XXXXIV）のイミド酸エステル又
はその酸付加塩を式（IX）のアミンと縮合させることに
よって又は式（XXXXV）のアシルハロゲン化物を式（I
X）のアミンと反応させることによって製造することが
できる。

式（XXX）のイミド酸エステル誘導体はニトリル（XXX
XVI）を、塩酸のような酸の存在において、低級アルカ
ノール、好ましくはメタノール又はエタノールで処理す
ることによって製造することができる。

式（XXXII）の中間体は、適当な反応不活性溶剤中
で、炭素上パラジウムのような適当な触媒の存在におい
て式（XXXI）のアシルハロゲン化物を水素で還元するこ
とによって製造することができる。かくして取得した式
（XXXXVII）のアルデヒドを亜硫酸水素ナトリウムで処
理して式（XXXII）の中間体を取得することができる。

特定の製造方法がここでは記してない、上記のすべて
の手順において用いる出発物質及び中間体は式（Ｉ）の
化合物に対して以上に記したものと類似の手順に従って
製造することができ、且つ／又は類似の公知の化合物の
製造に対して文献中に記された公知の方法に従って製造
することができる。たとえば、式（Ｖ）の中間体はヨー
ロツパ特許明細書第211,157号に記載のものと類似の手
順に従って製造することができ、式（XII）の中間体は
ヨーロツパ特許明細書第156,433号に記載のようにして
製造することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物及び一部の中間体は、その
構造中に不斉炭素原子を有することができる。該化合物
及び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は公知の方
法の適用によって取得することができる。たとえば、ジ
アステレオ異性体は、選択的結晶化又はクロマトグラフ
イー的方法、たとえば、向流分配、液体クロマトグラフ
イー、などのような物理的方法によって分離することが
できる。エナンチオマーは、ラセミ混合物を、たとえ
ば、キラルな酸のような適当な分割剤によってジアステ
レオマー塩又は化合物に転化させ、次いで該ジアステレ
オマー塩又は化合物の混合物を、たとえば、選択的結晶
化又はクロマトグラフイー的方法、たとえば液体クロマ
トグラフイーなどの方法によって物理的に分離し、最後
に該分離したジアステレオマー塩又は化合物を相当する
エナンチオマーに転化させることによって、ラセミ混合
物から取得することができる。あるいはエナンチオマー
として純粋な化合物及び中間体は、キラルな固定相上で
のラセミ体のクロマトグラフイーなどの方法によって取
得することもできる。式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化
学的異性体形態は、関与する反応が立体特異的に生じる
限りは、適当な中間体及び出発物質の純粋の立体化学的
形態から取得することもできる。

式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる付加塩並び
に立体異性体形態は抗ウイルス活性を示し、その申し分
のない抗ウイルス活性と結び付いた、許容できる低い細
胞毒性に基づく有利な治療上の指標のために、きわめて
魅力的である。

式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス性は、たとえば、本発
明の化合物の有用な抗ウイルス活性を例証する、“ピコ
ナウイルス最低抑制濃度（MIC）”試験により実証でき
る。

それ故、本発明の化合物はウイルスの増殖及び／又は
模写を抑制するために有用な薬剤である。式（Ｉ）の化
合物、その薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異
性体形態は、エンテロウイルス、たとえば、コキサツキ
−ウイルス、エコウイルス、エンテロウイルスたとえ
ば、エンテロウイルス70を包含する、ピコナウイルスの
広いスペクトル及び特にライノウイルスの多くの種、た
とえばヒトのライノウイルスセロタイプHRV−2,−3,−
4,−5,−6,−9,−14,−15,−29,−39,−42,−45,−51,
−59,−63,−70,−72,−85,−85などに対して活性であ
る。きわめて予想外なことに、式（Ｉ）の化合物はヒト
のライノウイルスセロタイプHRV41及び89に対する抗ラ
イノウイルス活性をも示す。

強力な、局所的及び全身的抗ウイルス活性にかんがみ
て、本発明の化合物は、ウイルスの増殖の抑制、戦い又
は予防に対する有用な手段となる。さらに特に、該ウイ
ルス病、特に呼吸器の病気、たとえば、普通の風邪、肺
炎、気管支炎、ヘルパンギーナなど、CNS病、たとえ
ば、麻痺、無菌髄膜炎、脳炎など、心臓病、たとえば心
膜炎、心筋炎など、肝臓病、たとえば肝炎など、胃腸
病、たとえば下痢など、眼病、たとえば急性出血性結膜
炎など、皮膚病、たとえば発疹、皮疹、ハンド−フツト
−アンド−マウス病、その他の病気にかかっている温血
動物におけるウイルス病の治療方法を提供する。該方法
は、抗ウイルス的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その
薬学的に許容できる付加塩又は立体異性形態の温血動物
への全身的又は局所的投与から成る。本発明の化合物の
一部は、口腔及び鼻腔中における長期の生体内活性のた
めに、風邪のような呼吸器病の治療に特に有用である。

本発明の化合物は全身的又は局所的投与のために種々
の製薬形態に処方することができる。本発明の製薬組成
物の調製のためには、活性成分として、有効な量の、場
合によっては酸付加塩の形態にある、特定化合物を製薬
学的に許容できる基剤との緊密な混合物として混合する
が、該基剤は、投与に対して望ましい製剤の形態に依存
して種々の形態をとることができる。これらの製薬組成
物は、特に、経口的、直腸的、皮下的、鼻腔内投与、非
経口注射による投与又は眼科用投与に対して適する単一
の用量形態にあることが望ましい。たとえば、経口投与
形態にある組成物の調製においては、懸濁液、シロツ
プ、エリキシル及び溶液のような経口液体製剤の場合に
は、たとえば、水、グリコール、油、アルコールなどの
ような通常の製薬媒体を；又は粉剤、丸剤、カプセル及
び錠剤の場合には、殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合
剤、崩壊剤などのような固体基材を用いることができ
る。投与が容易であることから、錠剤とカプセル剤がも
つとも有利な経口用量単位形態であり、その場合には、
いうまでもなく固体製薬基剤を使用する。非経口組成物
に対しては、基剤は通常は少なくとも大部分は殺菌した
水であるけれども、たとえば、溶解を助けるための、そ
の他の成分をも包含することができる。たとえば、注射
液は、食塩水、グルコース溶液又は両者の混合物から成
る基剤中で調製することができる。注射用懸濁液をも調
製することができるが、その場合には適当な液状基剤、
懸濁剤などを用いることができる。使用の直前に、液体
状態の製造に変えるようにした固体形態の製剤も調製す
ることができる。経皮投与に適する組成物においては、
基剤は場合によっては比較的少量の何らかの適当な添加
剤と組合わせた、浸透向上剤及び／又は湿潤剤を包含す
るが、その添加剤は皮膚に対して顕著な悪影響を有して
いないものである。該添加剤は皮膚への投与を容易にす
ることができ且つ／又は所望の組成物の調製を助けるも
のである。これらの組成物はクリーム、ローシヨン、エ
ーロゾル及び／又は乳剤の形態をとることができ且つこ
の目的に対してこの分野で一般的であるようなマトリツ
クス又は貯槽形の経皮パツチ中に含有させることができ
る。局所的投与に対して適する組成物においては、活性
成分は綿棒で塗布することができる膏薬、クリーム、ゼ
リー、軟膏などのような濃厚な組成物のような半固体で
あることが好ましい。局所投与に適する製薬組成物は、
ドロツプ、ローシヨン又はエーロゾルの形態であっても
よい。適当なエーロゾル製剤は溶液及び粉末状固体を包
含することができ、それらを、たとえば、不活性な圧縮
ガスのような、製薬的に許容できる基剤と組み合わせる
ことができる。（Ｉ）の酸付加塩は、相当する塩基形態
よりも水溶性が高いことによって、水性の組成物の調製
において明らかにより適している。

本発明の別の局面において、式（Ｉ）の化合物、その
製薬学的に許容できる付加塩又は立体化学的異性体形態
及びシクロデキストリン又はその誘導体から成る特定の
製薬組成物を提供する。このようなシクロデキストリン
に基づく組成物を感染部位に対して施用するときは、感
染の部位に対して長時間にわたって十分に高い濃度の式
（Ｉ）の抗ウイルス化合物の連続した且つ制御した放出
が生じる。

このような組成物は特に粘膜感染、たとえば鼻又は眼
の感染において、局所的ウイルス感染の治療に対して特
に便宜的である。

上記の組成物中で使用すべきシクロデキストリンは、
この分野で公知の、製薬学的に許容できる非置換及び置
換シクロデキストリン、さらに特にα，β又はγシクロ
デキストリンあるいはそれらの製薬学的に許容できる誘
導体を包含する。

本発明において使用することができる置換したシクロ
デキストリンは、定義及び製造方法に対する参考として
ここに編入せしめる、米国特許第3,459,731号中に記載
のポリエーテルを包含する。一般に非置換シクロデキス
トリンを、アルカリ性の触媒の存在において、アルキレ
ンオキシドと、好ましくは加圧下に且つ加熱しながら反
応させる。

シクロデキストリンのヒドロキシ部分をアルキレンオ
キシドによって置換することができ、アルキレンオキシ
ド自体がアルキレンオキシドのさらに他の分子と反応す
ることができるから、平均のモル的置換度（MS）をグル
コース単位当りの置換試薬の平均モル数の尺度として用
いる。MSは３よりも大とすることができ、理論的には限
界はない。

その他の置換したシクロデキストリンは、一つ以上の
シクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ_１〜６ア
ルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ
_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキロキシカルボニルＣ
_１〜６アルキルによって置換してあるエーテルあるいは
それらの混合したエーテルである。特定的なかかる置換
したシクロデキストリンは、一つ以上のシクロデキスト
リンのヒドロキシ基の水素がＣ_１〜C₃アルキル、ヒドロ
キシＣ_２〜４アルキル又はカルボキシＣ_１〜C₂アルキル
によって、さらに特にメチル、エチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキ
シメチル又はカルボキシエチルによって、置換してある
エーテルである。

上記の定義において、“Ｃ_１〜６アルキル”の用語
は、たとえば、メチル、エチル、１−メチルエチル、1,
1−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような、１〜６炭素
原子を有する、直鎖及び枝分れ飽和炭化水素基を包含す
るものとする。

このようなエーテルは出発シクロデキストリンを、望
ましいシクロデキストリンエーテルが得られるように選
んだ濃度における適当なＯ−アルキル化剤又はかかるア
ルキル化剤の混合物と反応させることによって製造する
ことができる。該反応は適当な溶剤中で適当な塩基の存
在において行なうことが好ましい。このようなエーテル
において、置換の程度（DS）はグルコース単位当りの置
換したヒドロキシル官能基の平均数であり、それ故DSは
３以下である。

本発明の組成物中で使用するためのシクロデキストリ
ン誘導体中で、DSは0.125〜３、特に0.3〜２、一層特に
0.3〜１の範囲が好ましく、MSは0.125〜10、特に0.3〜
３、一層特に0.3〜1.5である。

本発明の組成物中で使用するためのシクロデキストリ
ンを記述するその他の文献、且つシクロデキストリンの
製造と特性について、シクロデキストリン分子のキヤビ
テイー内の選択した試剤を堆積させることによって、及
び製薬組成物中におけるシクロデキストリンの使用につ
いての指針を提供するその他の文献は以下のものを包含
する： “シクロデキストリン技術”、ジヨセフ ツエジトリ、
クルーウエル；アカデミツク出版（1988）の薬剤中のシ
クロデキストリンの章； “シクロデキストリンの化学”、M.L.ベンダーら、スプ
リンガーフエルラーク、ベルリン（1978）； “炭化水素化学の進歩”、第12巻、M.L.ウオルフロム
編、アカデミツクプレス、ニユーヨーク、（1957）、デ
キスターフレンチによるスチヤージンガーデキストリン
の章中、189〜260頁； “シクロデキストリン及びその包接錯体”、J.ツエジト
リ、アカデミアイ キアド、ブダペスト、ハンガリー
（1982）;I.タブシ、Acc.ケミカル リサーチ,1982,15,
66〜72頁;W.サンガー、アンゲバンテ ヒエミー，92,34
3〜361頁（1981）;A.P.クロフト及びR.A.バーチ、テト
ラヒドロフラン，39,1417〜1474頁（1983）；ドイツ特
許公開DE3118218;ドイツ特許公開DE3317064;ヨーロツパ
特許公告第94,157号、ヨーロツパ特許公告第149,197
号；米国特許第4,659,696号；及び米国特許第4,382,992
号。

本発明において特に有用なものは、β−シクロデキス
トリンエーテル、たとえば、M.ノグラジ（1984）により
ドラツグズ オブ ザ フユーチヤー、第９巻、第８
号、577〜578号中に記すようなジメチル−β−シクロデ
キストリン及びポリエーテル、たとえばヒドロキシプロ
ピルβ−シクロデキストリン及びヒドロキシエチルβ−
シクロデキストリンが例である。このようなアルキルエ
ーテルは約0.125〜３、たとえば約0.3〜２の置換度を有
するメチルエーテルとすることができる。かかるヒドロ
キシプロピルシクロデキストリンは、たとえば、β−シ
クロデキストリンとプロピレンオキシドの反応により生
成させることができ且つ約0.125〜10、たとえば約0.33
のMS値を有することができる。

該特定のシクロデキストリンに基づく処方物において
は、式（Ｉ）の抗ウイルス化合物の分子は、少なくとも
部分的に、シクロデキストリンによって囲まれている、
すなわち、分子がシクロデキストリンのキヤビテイー中
に適合している。

本発明の該特定のシクロデキストリンに基づく製薬組
成物の調製のためには、選択した式（Ｉ）の抗ウイルス
化合物（又は化合物類）、その製薬学的に許容できる付
加塩又は立体化学的異性体形態をシクロデキストリン分
子自体の内に堆積させるが、そのような方法は、他の活
性剤に対して、この分野で公知である。最終組成物中
で、シクロデキストリン：抗ウイルス化合物のモル比は
約1:1乃至約5:1、特に約1:1乃至約2:1である。かくして
一般に、組成物はシクロデキストリンを水中に溶解し、
その溶液に抗ウイルス化合物を、好ましくは激しい攪拌
下に且つ好ましくは10〜50℃、特に15〜30℃の範囲の温
度で、添加することによって調製する。

最終組成物中では、シクロデキストリンは重量で約2.
5〜40％、特に約2.5〜25％、さらに特に５〜25％又は５
〜20％、たとえば約10％を占め、残部は水、防腐剤、活
性剤及び何らかの賦形剤である。

特に、製薬組成物は、水、シクロデキストリン及び抗
ウィルス剤のみから成り、たとえばエタノールのような
共溶剤又は界面活性剤の必要はない。

本発明のシクロデキストリンに基づく組成物の使用
は、たとえば窒素、二酸化炭素又はオレフィンのような
推進薬を用いるエーロゾルによって、又はポンプスプレ
ーのように推進薬なしで、滴剤として、又は綿棒で使用
することができる濃厚組成物のような半固体を用いて行
なうことができる。特定の使用においては、膏薬、クリ
ーム、ゼリー、軟膏などのような半固体組成物を用いる
ことが便宜的である。

該シクロデキストリンに基づく組成物の液体製剤に対
しては、何らかの通常の製薬媒体、たとえば、グリコー
ル、油、アルコールなどを添加することができるけれど
も、その濃度は刺激的を与える水準以下でなければなら
ない。処方物を安定化するためにpHを上昇又は低下させ
ることができ、あるいは適当な酸、塩基又は緩衝系、た
とえば、くえん酸、りん酸緩衝剤の添加によって安定化
することができる。その他の添加剤は処方物を等張とす
るための物質、たとえば、塩化ナトリウム、マンニトー
ル、グルコースなどから成ることができる。たとえば、
水銀塩又は複合塩、たとえばメルクリ酢酸フェニル、硝
酸塩、塩化物又はほう酸塩、フェニルエチルアルコー
ル、エタノール、プロピレングリコールなどのような防
腐剤を処方物に添加することも推奨できる。上記の濃厚
化した組成物を取得するために適当な増粘剤はポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロースメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アクリル酸重合体などである。

抑制すべきウィルスの種類に依存して、該シクロデキ
ストリンに基づく組成物は、膣、鼻、口、眼、舌中に又
はほお内に使用して患者の血流中に入っていないウィル
ス、たとえば体中の粘膜に位置しているウィスルを抑制
することができる。本発明のシクロデキストリンに基づ
く組成物は、自然の防衛機構が、感染の部位からの活性
化合物の顕著な排除のために、持続した時間にわたる抗
ウィルス剤の放出を妨げる場合の感染部位に対して特に
有用である。このような排除は、分泌物の毛様移動によ
る除去のため、又は吸収によるものと思われる。

製薬組成物の部分として、異なる活性のプロフィルを
与えるために、たとえば、組成物が活性を示す広い範囲
の時間又はシクロデキストリンの放出スケジュールにお
ける特定の点における低い水準を支持するための補充を
与えるために、異なる放出基剤中に同一の又は異種の活
性抗ウィルス剤を包含させることもできる。

上記の製薬組成物を、投与の容易さ及び用量の均一性
のために、用量単位形態として配合することが特に有利
である。本明細書及び請求範囲中で用いるときの用量単
位形態とは、それぞれ、必要な製薬基剤と組合わせて、
望ましい治療効果を与えるように計算した所定量の活性
成分を含有している、単一用量として適する物理的に分
離した単位を意味する。このような用量単位形態の例は
錠剤（切れ目を入れたもの又は被覆した錠剤を含む）、
カプセル、丸剤、粉剤、パケットウェファ、注射溶液又
は懸濁液、滴剤、茶さじ一杯、テーブルスプーンフルな
ど、及びそれらの分離した倍数である。

温血動物のウィルス病の治療の専門家は、以下に示す
試験結果から容易に有効量を決定することができよう。
一般に、体重1kg当りに0.001mg〜50mg、好ましくは0.01
mg〜10mgが有効量であると考えられる。

以下の実施例は本発明を例証するためのものであっ
て、そのすべての局面において本発明の範囲を限定する
ためのものではない。他の記載がない限りは、部数はす
べて重量による。

実験の部 A.中間体の製造 実施例 １ ａ） 54部の（フェニルメチル）カルボノクロリダー
ト、60部の４−ピオペリジンプロパン酸エチル、31.8部
の炭酸ナトリウム及び600部のトリクロロメタンの混合
物を室温で終夜かきまぜた。水を加え、層を分離した。
有機相を乾燥し、過したのち蒸発させた。残留物を溶
離剤としてトリクロロメタンとメタノールの混合物（容
量で99:1）を用いるシリカゲル上の過によって生成し
た。純画分を集め、溶離剤を蒸発させて、残留物として
71部（74％）の１−（フェノキシメトキシカルボニル）
−４−ピペリジンプロパン酸エチル（中間体１）を得
た。

ｂ） 11.1部の水酸化カリウムの96部の水の攪拌し且つ
冷却（15℃）した混合物に38部のエタノール中の31.8部
の中間体１の溶液を20分かけて滴下した。添加の完了後
に、室温で終夜かきまぜを続けた。反応混合物を＜50℃
で蒸発させた。反応混合物を砕氷中に注下し、濃塩酸で
処理した。分離した水相をジクロロメタンで抽出した。
抽出物を乾燥し、過したのち蒸発させて、残留物とし
て29部の（100％）の１−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］−４−ピペリジンプロパン酸（中間体２）を得
た。

ｃ） 29部の中間体と520部のジクロロメタンの攪拌混
合物に対して14.9部の塩化チオニルを滴下した。添加の
完了後に、室温で終夜のかきまぜを続けた。反応混合物
を蒸発させ、残留物として、28.3部（91.5％）の４−
（３−クロロ−３−オキソプロピル）−１−ピペリジン
カルボン酸フェニルメチル（中間体３）を得た。

同様にして次の混合物をも調製した： ４−（２−クロロ−２−オキソエチル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸フェニルメチル（中間体４）。

ｄ） 150部のトリクロロメタン中の10部の４−アミノ
−３−メルカプト安息香酸エチルの攪拌し且つ冷却（10
℃）した溶液に75部のトリクロロメタン中の15.5部の中
間体３を滴下した。添加の完了後に、反応混合物を先ず
20℃で終夜、次いで還流温度で５時間かきまぜた。全体
を蒸発させて、残留物として９部（39.8％）の２−［２
−（１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−ピ
ペリジニル］エチル］−６−ベンゾチアゾールカルボン
酸エチル（中間体５）を得た。

ｅ） ９部の中間体５と100部の2N塩酸溶液の混合物を
終夜還流させた。蒸発後に、残留物を87部のメチルベン
ゼン中にとり、再び蒸発（2X）させた。残留物を80部の
エタノール及び５部の硫酸と混合して、全体を還流温度
で終夜かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、残留物を砕
氷中に入れ、濃水酸化アンモニウムで処理した。生成物
をジクロロメタンで抽出した。残留物を、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジ
クロロメタン、メタノール及びアンモニアで飽和したメ
タノールの混合物（容量で80:10:10）を用いて精製し
た。所望の画分の溶離液を蒸発させて、油状残留物とし
て５部（78.5％）の２−［２−（４−ピペリジニル）エ
チル］−６−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルを得
た。

実施例 ２ ａ） 90部の４−（２−クロロ−２−オキソエチル）−
１−ピペリジンカルボン酸（フェニルメチル）、90部の
N,N−ジメチルアセトアミド、６部のチオフェン溶液及
び438部の2,2′−オキシビスプロパンの混合物を５部の
10％炭素上パラジウムの存在において常温常圧で水素化
した。計算量の水素の吸収後に、触媒を別し、液を
水中に入れた。分離した有機層を乾燥し、過したのち
蒸発させて、残留物として75部（95.7％）の４−（２−
オキソエチル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメ
チル（中間体７）を得た。

ｂ） 31.2部の亜流酸水素ナトリウム80部の水の攪拌混
合物に対して47部の中間体７を20℃で滴下した。添加の
完了後に、かきまぜを終夜続けた。沈殿した生成物を
過し、160部のエタノールを加えた。生成物を過し、
乾燥して、45部（68.4％）の４−［２−ヒドロキシ−２
−（ヒドロキシスルホニル）エチル］−１−ピペリジン
カルボン酸フェニルメチル、ナトリウム塩；融点±170
℃（中間体８）を得た。

ｃ） 5.4部の中間体８、３部の４−アミノ−３−メル
カプト安息香酸エチル及び16部のエタノールの混合物を
還流温度で終夜かきまぜた。蒸発後に、残留物を水中に
とり、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾
燥し、過したのち蒸発させて、油状の残留物として７
部（100％）の２−［［１−（フェニルメトキシカルボ
ニル）−４−ピペリジニル］メチル］−６−ベンゾチア
ゾールカルボン酸エチル（中間体９）を得た。

ｄ） ７部の中間体９と100部の2N塩酸溶液の混合物を
終夜還流した。蒸発後に、残留物を87部のメチルベンゼ
ン中にとり、再び蒸発（2X）させた。残留物を160部の
エタノール及び3.7部の硫酸と混合し、還流温度で５時
間かきまぜた。蒸発後に、残留物を砕氷中に入れ、希水
酸化アンモニウムで処理した。生成物を260部のジクロ
ロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、過したのち蒸
発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによってジクロロメタン、メタノール及びアンモ
ニアで飽和したメタノールの混合物（容量で80:10:10）
を溶離剤として用いて精製した。所望の画分の溶離液を
蒸発させて、油状の在留物として4.5部（98.5％）の２
−（４−ピペリジニルメチル）−６−ベンゾチアゾール
カルボン酸エチル（中間体10）を得た。

実施例 ３ ａ） 9.1部の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸エ
チルと150部のトリクロロメタンの攪拌混合物に対し
て、75部のトリクロロメタン中の15.5部の中間体３の溶
液を５℃で滴下した。添加の完了後に、先ず室温で終
夜、次いで還流温度で５時間掻き交ぜた。蒸発後に、残
留物を小量の４−メチルベンゼンンスルホン酸及び135
部のジメチルベンゼンと混合した。反応混合物を水分離
器を用いて６時間還流した。冷却後、水を加え、層を分
離した。有機層を還流し、過したのち蒸発させて、残
留物として２−［２−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−４−ピペリジニル］エチル］−５−ベンゾオキサ
ゾールカルボン酸エチル（中間体11）を得た。

ｂ） ７部の中間体11と200部のエタノールの混合物を
２部の10％炭素上パラジウム触媒の存在において常温常
圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒を別
し、液を蒸発させて、残留物として４部（82.7％）の
２−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−５−ベンゾ
オキサゾールカルボン酸エチル（中間体12）を得た。

実施例 ４ ａ） 2350部の塩化水素を5600部の10℃に冷却したエタ
ノール（氷浴）中に吹込んだ。次いで45分間にわたって
1500部の１−（フェニルメチル）４−ピペリジンアセト
ニトリルを滴下した。その完了後に、全体を室温で20分
間かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、残留物を2400部
のアセトニトリル中でかきまぜた。生成物を過し、56
0部のアセトニトリルで線上後に乾燥して、2000部（85.
7％）のＯ−エチル−１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジンエタンイミドカルボン酸エステル二塩酸塩（中
間体13）を得た。

ｂ） 40部の中間体13、21部の３−アミノ−４−ヒドロ
キシ安息香酸エチル及び237部のエタノールの混合物を
還流温度で終夜かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、10
0部の氷水を残留物に加えた。全体を濃NH₄OHで塩基性と
し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、過し、蒸発させ、残留物をカルムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル;CHCl₃/CH₃OH98:2;CHCl₂/CH₃OH99:1）
により２回精製した。所望の画分の溶離液を蒸発させ
て、10部（22.0％）の２−［［１−（フェニルメチル−
４−ピペリジニル］メチル］−５−ベンズオキサゾール
カルボン酸エチル（中間体14）を得た。

ｃ） 10部の中間体14と198部のエタノールの混合物を
２部の10％炭素上パラジウム触媒を用いて50℃で常圧に
おいて水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒を
別し、液を蒸発させて、５ぶ（66.7％）の２−（４−
ピペリジニルメチル）−５−ベンズオキザゾールカルボ
ン酸エチル（中間体15）を得た。

実施例 ５ ａ） 175.4部の４−ピペリジン酢酸エチル、116.6部の
クロロぎ酸エチルを滴下した。室温で４時間の攪拌後
に、反応混合物を400部の水で希釈した。有機層を分離
し、乾燥し、過したのち蒸発させて、277部（100％）
の１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジン酢酸エ
チル（中間体16）を得た。

ｂ） 168部の水酸化カリウムと1000部の水の混合物を1
0℃でかきまぜた。次いで249.4部の中間体16と400部の
エタノールを20℃で加え、室温で終夜かきまぜを続け
た。溶剤を蒸発させ、冷却した残留物を水で希釈し、温
度を20以下に保ちながら塩酸で酸性とした。生成物をジ
クロルメタン（２×520部）で抽出し、合わせた抽出物
を水で洗い、乾燥し、過したのち蒸発させた。残留物
をヘキサン（2X）中に懸濁させ、次いで2,2′−オキシ
ビスプリパン中のかきまぜにより固化させた。生成物を
過し、乾燥して170.7部の１−（エトキシカルボニ
ル）−４−ピペリジン酢酸（中間体17）を得た。

ｃ） 960部の塩化チオニルに155.5部の中間体17を10℃
で加えた。室温で終夜かきまぜたのち、反応混合物を蒸
発させた。残留物を蒸留して157部（93.3％）の４−
（２−クロロ−２−オキソエチル）−１−ピポエリジン
カルボン酸エチル（中間体18）を得た。

ｄ） 157部の中間体18、75部の2,6−ジメチルピペリジ
ン及び1891部のテトラヒドロフランの混合物を15部の10
5炭素上パラジウム触媒を用いて常温常圧で水素化し
た。計算量の水素の吸収後に、触媒を別し、液を蒸
発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解した。この
溶液を希塩酸（2X）及び水で洗い、乾燥し、過したの
ち蒸発させた。残留物を蒸留して122.7部（91.65）の４
−（２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル；沸点125〜130℃/133Pa（中間体19）を得た。

ｅ） 13.9部の中間体19、39.5部のメタノール及び５部
の酢酸カリウムの混合物を３部のラネーニッケルを用い
て常温常圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触
媒を別し、液を蒸発させた。残留物を水中にとり、
蒸発させて8.3部（58.9％）の４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体20）
を得た。

ｆ） 8.3部の中間体20と176部の35％塩酸の混合物を還
流温度で１時間かきまぜた。反応混合物を蒸発させて、
6.1ぶ（89.8％）の４−ピペリジンエタノール塩酸塩
（中間体21）を得た。

ｇ） 6.1部の3,6−ジクロロピリダジン、6.8部の中間
体21、21部の炭酸ネトリウム及び188部のN,N−ジメチル
ホルムアミドの混合物を60℃で終夜かきまぜた。反応混
合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル;CHCl₃/CH₃OH97:3）によって精製した。所
望の画分の溶離液を蒸発させて、5.2部（52.5％）の１
−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジン
エタノール（中間体22）を得た。

ｈ） 5.1部の塩化チオニルに対して、133部のジクロロ
メタン中の5.2部の中間体22の溶液を滴下した。室温で
終夜のかきまぜ後に、反応混合物を蒸発させた。残留物
を水とトリクロロメタンの間で分配させた。有機層を乾
燥し、過したのち蒸発させて、5.3部（94.85）の３−
クロロ−６−［４−（２−クロロエタル）−１−ピペリ
ジニル］ピリジン（中間体23）を得た。

実施例 ６ 19.3部の３−クロロ−６−メチルピリダジン、19.4部
の４−ピポエリジンエタノール、16部の炭酸ネトリウム
及び0.85部のN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を150
℃で５時間かきまぜた。冷却後に、反応混合物を水で希
釈し、ジクロロメタン（2X）で抽出した。合わせた抽出
物を水で洗い、乾燥し、過したのり蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/CH₃
OH98:2）で精製した。所望の画分の溶離液を蒸発させ
て、23.6部（71.1％）の１−（６−メチル−３−ピリダ
ジニル）−４−ピオペリジンエタノール；沸点99〜100
℃/8Pa（中間体24）を得た。

実施例７ ９部の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル、
10.2部の４−クロロブタンイミド酸エチル塩酸塩及び15
0部のトリクロロメタンの混合物を20℃で24時間かきま
ぜた。分離した有機層を乾燥し、濾過したのち蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてトリクロロメタンとメタノー
ルの混合物（容量で98:2）を用いるシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分の
溶離液を蒸発させて、残留物として10倍（74.7％）の２
−（３−クロロプロピル）−５−ベンズオキサゾールカ
ルボン酸エチル（中間体25）を得た。

同様にして次の化合物をも調製した： ２−（クロロメチル）−５−ベンズオキサゾール酸エ
チル（中間体26）。

実施例８ 450部のトリクロロメタン中の26.6部の４−アミノ−
３−メルカルト安息香酸エチルの攪拌し且つ冷却（０
℃）した溶液に対して徐々に16.8部のクロロアセチルク
ロリドを加えた。還流温度で２時間かきまぜを続けた。
20℃に冷却したのち、非溶解部分を濾別し、濾液を蒸発
させた。残留物を溶離剤としてトリクロロメタンを用い
るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精
製した。純画分を集め、溶離剤を蒸発させて、21部（61
％）の２−（クロロメチル）−６−ベンゾチアゾールカ
ルボン酸エチル（中間体27）を得た。

実施例９ 4.32部の４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸
（ケミカル ベリヒテ87、835頁中に記載）と5.04部の
炭酸水素ナトリウムの混合物を121.5部の２−ブタノン
と共に窒素雰囲気下に共沸点に乾燥した。次いで混合物
を水分離器の使用下に40.5部の２−ブタノン中の4.62部
の硫酸ジエチルの溶液を滴下しながら、還流させた。還
流を終夜続けた。冷却後に、反応混合物を濾過し、濾液
を蒸発させて、4.6部（86％）の４−ヒドロキシ−２−
チオフエンカルボン酸エチル（中間体28）を得た。

B.最終化合物の製造 実施例10 2.24部の３−クロロ−６−メチルピリジン、５部の中
間体15、1.85部の炭酸ナトリウム及び３滴のN,N−ジメ
チルアセトアミドの混合物を140℃で８時間かきまぜ
た。冷却後に、水を加え、生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル;CHCl₃/CH₃OH9
9:1）で精製した。第一の画分の溶離液を蒸発させ、残
留物を２−プロパノールと2,2′−オキシビスプロパン
の混合物から結晶化して、0.9部（13.6％）の２−
［［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペ
リジニル］メチル］−５−ベンズオキサゾールカルボン
酸エチルを得た。第二の画分の溶離液を蒸発させたの
ち、2,2′−オキシビスプロパンから結晶化して、さら
に0.7部（10.6％）の２−［［１−（６−メチル−３−
ピリダジニル）−４−ピペリジニル］メチル］−５−ベ
ンズオキサゾールカルボン酸エチルを得た。全収量:1.6
部（24.2％）。

実施例11 2.2部の3,6−ジクロロピリダジン、4.5部の中間体1
0、5.3部の炭酸ナトリウム及び94部のN,N−ジメチルホ
ルムアミドの混合物を65℃で終夜かきまぜた。蒸発後
に、残留物を水中にとり、生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出物を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。

残留物をエタノールから結晶化させて、0.3部（4.8
％）の２−［［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
−４−ピペリジニル］メチル］−６−ベンゾチアゾール
カルボン酸エチル；融点158.4℃（化合物２）を得た。

同様にして次の化合物を調製した： ２−［２−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］エチル］−６−ベンゾチアゾールカ
ルボン酸エチル； 融点124.4℃（化合物３）；及び ２−［２−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］エチル］−５−ベンズオキサゾール
カルボン酸エチル；融点128.6℃（化合物４）。

実施例12 3.9部の中間体23、2,6部の中間体28、4.2部の炭酸カ
リウム及び188部のN,N−ジメチルホルムアミドを133℃
において窒素を吹込みながら終夜かきまぜた。冷却後
に、反応混合物を水中に注ぎ、全体をジクロロメタンで
抽出した。抽出物を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル;CHCl₃
/C₂H₅OH 99.5:0.5）で精製した。所望の画分の溶離液
を蒸発させ、残留物を２−プロパノールから結晶化し
て、0.8部（13.5％）の４−［２−［１−（６−クロロ
−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］
−２、チオフエンカルボン酸エチル；融点111.7℃（化
合物５）を得た。

同様にして次の化合物をも調製した： ５−［２−［２−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）−４−ピペリジニル］エトキシ］−２−チオフエン
カルボン酸エチル；（融点86.8℃化合物６）。

実施例13 2.7部の中間体24、2.3部の５−ヒドロキシ−２−チオ
フエンカルボン酸エチル及び180部のテトラヒドロフラ
ン中の3.15部のトリフエニルホスフインの攪拌した混合
物に対して、10℃に冷却しながら、45部のテトラヒド
ロフラン中の2.1部のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液
を滴下した。添加の完了後に、反応混合物を室温で終夜
かきまげた。蒸発後に、残留物を水中にとり、生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過した
のち蒸発させた。残留物を溶離剤としてトリクロロメタ
ンとエタノールの混合物（容量で99:1）を用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフイーで精製した。所望の
画分の溶離液を蒸発させ、２−プロパノールと石油エー
テルから結晶化して、0.43部（9.5％）の５−［２−
［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリ
ジニル］エトキシ］−２−チオフエンカルボン酸エチ
ル；点114.1℃（化合物７）を得た。

実施例14 ４部の３−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピリダ
ジン、６部の中間体26、5.3部の炭酸ナトリウム及び94
部のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を80℃で終夜
かきまぜた。蒸発後に、残留物を水中にとった。沈澱し
た生成物を濾過し、水で洗い、ジクロロメタン中に溶解
した。有機層を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留
物を２−プロパノールから結晶化して、５部（62.2％）
の２−［［４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１
−ピペラジニル］メチル］−５−ベンズオキサゾールカ
ルボン酸エチル；融点139.6℃（化合物８）を得た。

同様にして次の化合物をも調製した： ２−［３−［４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
１−ピペラジニル］プロピル］−５−ベンズオキサゾー
ルカルボン酸エチル；融点130.1℃（化合物９）；及び ２−［［４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−
ピペラジニル］メチル］−６−ベンゾチアゾールカルボ
ン酸エチル； 融点176.6℃（化合物10）。

C.生物学的実施例 式（Ｉ）の化合物の強い抗ウイルス活性は下記の実験
において得たデータによって明白に確証できるが、これ
らのデータは式（Ｉ）の全化合物の有用な抗ウイルス性
を例証するためにのみ示したものであって、対象となる
ウイルスの範囲に関して又は式（Ｉ）の範囲に関しての
いずれにおいても本発明を限定するためのものではな
い。

実施例15:ピコナウイルス最低抑制濃度試験 ヒトのライノウイルス株（HRV）−２、−９、−14、
−15、−29、−39、−41、−42、−45、−51、−59、−
63、−70、−72、−85、−86、−89に対する本発明の化
合物の最低抑制濃度を次のような標準的細胞病理的効果
低下分析によって調べた。96孔ミクロタイター組織培養
板の96孔のそれぞれに60μのオハイオヘラ細胞維持培
地［５％のウシの胎児の血清（FCS）で補充したイーグ
ルの基礎培地］。二つの孔に対しては化合物（Ｉ）の適
当な出発希釈物60μを加え且つ広い範囲の化合物濃度
をカバーするために２倍の希釈を行なった。次いで、細
胞及び化合物対照を除く全部の孔に対して２％のヘペス
緩衝液、２％のFCS及び30mM MgCl₂を含有するイーグル
の基礎培地中のウイルスの感染性溶液120μを加え
た。該感染性ウイルス溶液は約100のTCID₅₀値（組織培
養物感染用量）を有していた。

TCID₅₀値は接種した細胞の50％に細胞病理的効果を開
始するウイルスの用量である。次いで、かくして得たウ
イルス化合物混合物150μを、100μの維持培地中で
増殖した、亜融合オハイオヘラ細胞を有するミクロタイ
ター板に移した。適当なウイルス対照物、細胞対照物及
び化合物対照物を各試験に含めた。プレートを５％CO₂
雰囲気中で33℃において３〜５日培養した。それらを光
学顕微鏡によつて染色することなく毎日検査し、ウイル
ス対照が100％の細胞病理的効果（CPE）を示す時間を求
め且つ逆滴定によつて試験における32〜256のTCID₅₀値
へ使用を確認した。各ウイルス−化合物系列に対するIC
₅₀値は未処理対照に関する細胞病理的効果から50％の細
胞を保護するng/ml単位の濃度と定義した。標準試験手
順においては、化合物を二つのライノウイルスのパネ
ル、すなわち、セロタイプHRV−２、−29、−39、−8
5、−９、−15、−51、−59、−63、−89,−41から成る
第一のパネルとHRV−42、−45、−14、−70、−72及び
−86から成る他のパネルに対して試験した。

各ライノウイルスセロタイプに対してIC₅₀値を測定
し、それぞれ、第一と第二のパネルからの全セロタイプ
のIC₅₀値の平均値である、平均値１と平均値２によつて
各化合物の効力を決定した。

下表は本発明のいくつかの化合物における試験結果を
示す。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりであ
る。

1.式 式中で Hetは下式（ａ−１）又は（ａ−２）の基であり、 ここでＺはＯ、Ｓ、SO又はSO₂であり；且つ R⁴はシアノ又はCOOR⁵であり、ここでR⁵は水素、C₁〜
_４アルキル、アリールC₁〜_４アルキル、C₃〜_６シクロア
ルキルC₁〜_４アルキル、C₃〜_５アルケニル、C₃〜_５アル
キニル又はC₁〜_４アルキロキシC₁〜_４アルキルであり；
又はR⁴は式 の基であり、ここでR⁶とR⁷は、それぞれ独立して、水
素、Ｃ_１〜４アルキル、アリール又はアリールＣ_１〜４
アルキルを表わし、 R¹は水素、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキロキシ、Ｃ
_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルスルフイニル、
Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４アルキロキシカ
ルボニル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル又はアリールで
あり； R²及びR³は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４ア
ルキルであり； ＸはCH又はＮであり； ｍ及びｎはそれぞれ独立して１〜４の整数であり且ｍ
とｎの合計は３、４又は５であり； AlkはＣ_１〜４アルカンジイルであり；且つ各アリー
ルは、場合によつては、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ
_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキ
ロキシ又はヒドロキシから選択した１又は２の置換基で
置換してある、フエニルである、 の化合物、その付加塩又はその立体化学的異性体形態。

2.m及びｎは共に２であり;R¹は水素、Ｃ_１〜４アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１〜４アルキロキシであ
り；且つR²及びR³は共に水素である上記第１項記載の化
合物。

3.R⁴は式−COOR⁵の基であり、ここでR⁵はＣ_１〜４アル
キル、Ｃ_３〜５アルケニル、Ｃ_３〜５アルキニル又はＣ
_１〜４アルキロキシＣ_１〜４アルキルを表わし、又はR⁴
は式（ｂ−２）又は（ｂ−３）の複素環であり、その中
でR⁶は水素又はＣ_１〜４アルキルを表わす上記第２項記
載の化合物。

4.Hetは式（ａ−１）の基又は式（ａ−２）の基であ
り、その中でＺはＯ又はＳであり;R¹はＣ_１〜４アルキ
ル又はハロゲンであり；且つR⁴はＣ_１〜４アルキロキシ
カルボニル又は式（ｂ−２）の1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルであり、その中でR⁶はＣ_１〜４アルキルを
表わす上記第３項記載の化合物。

5.Hetは式（ａ−１）の基であり;R¹はメチル、クロロ、
ブロモ又はイオドを表わし;R²及びR³は共に水素であり;
m及びｎは共に２であり；且つR⁴はメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル又は３−エチル−1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イルである上記第１項記載の化合
物。

6.Hetは式（ａ−２）の基であり、その中でＺはＯ又は
Ｓであり;R¹はメチル、クロロ、ブロモ又はイオドを表
わし;R²及びR³は共に水素であり;m及びｎは共に２であ
り；且つR⁴はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
又は３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル
である上記第１項記載の化合物。

7.化合物は ２−［［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジニル］メチル］−６−ベンゾチアゾールカルボ
ン酸エチル、 ５−［２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］エトキシ］−２−チオフエンカルボ
ン酸エチル又は ２−［２−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］エチル］−５−ベンズオキサゾール
カルボン酸エチル である上記第１項記載の化合物。

8.抗ウイルス的に有効な量の上記第１項記載の式（Ｉ）
の化合物の全身的又は局所的投与によつて温血動物のウ
イルスの増殖を抑制し、それと戦い又はそれを予防する
ための方法。

9.不活性基剤及び、必要に応じ、その他の添加剤、並び
に活性成分としての抗ウイルス的に有効な量の上記第１
項記載の式（Ｉ）の化合物から成る抗ウイルス組成物。

10.さらにシクロデキストリン又はその誘導体を包含す
る上記第９項記載の組成物 11.a）式 式中でＸ、Alk、ｍ、ｎ及びHetは式（Ｉ）下に記した
とおりである、 のアミンを、場合によつては、反応不活性溶剤中で、式 式中でR¹、R²及びR³は式（Ｉ）下に記したとおりであ
り且つＷは反応性脱離基を表わす、 のピリダジンによつてＮ−アルキル化し； ｂ）式 式中でR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のフエノールを、反応不活性溶剤中で、式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下
に記したとおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、 のピリダジンアミンによつてＯ−アルキル化して式 の化合物を取得し； ｃ）式 式中でR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のフエノールを、無水の反応不活性溶剤中で、アゾジカ
ルボン酸ジエチルとトリフエニルホスフインの混合物の
存在において式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下
に記したとおりである のアルコールによつてＯ−アルキル化して式（Ｉ−ａ−
１）の化合物を取得し； ｄ）式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下
に記したとおりである のアルコールを、反応不活性溶剤中で、式 式中でR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 の試剤によつてＯ−アルキル化して式（Ｉ−ａ−１）の
化合物を取得し； ｅ）式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下
に記したとおりである のイミドカルボン酸エステルを、反応不活性溶剤中で、
式 式中でＺ及びR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のアミンと縮合させて、式 の化合物を取得し； ｆ）式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下
に記したとおりである のアシルハロゲン化物を、反応不活性溶剤中で、式 式中でＺ及びR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のアミンと反応させて、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を取
得し； ｇ）式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下
に記したとおりである の中間体を、反応不活性溶剤中で、式 式中でＺ及びR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のアミンと縮合させて、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を取
得し； ｈ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したと
おりである、 のピリダジンアミンを、反応不活性溶剤中で、式Ｗ−Al
k−Het（XIII）、ここでAlk及びHetは式（Ｉ）下に記し
たとおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、の試剤
によつてＮ−アルキル化して、式 の化合物を取得し； ｉ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したと
おりである、 のピリダジンアミンを、反応不活性溶剤中で、式Ｏ＝Al
k′−Het（XIV）、ここでHetは式（Ｉ）下に記したとお
りであり且つＯ＝Alk′は二つの隣接する水素原子が酸
素によつて置換してある場合の式Ｈ−Alkの基を表わ
す、の試剤によつてＮ−アルキル化して、式（Ｉ−ｃ）
の化合物を取得し； ｊ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したと
おりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、 の中間体を、反応不活性溶剤中で、式H₂N−Alk−Het（X
VI）、ここでAlk及びHetは式（Ｉ）下に記したとおりで
ある、のアミンと反応させて、式（Ｉ−ｃ）の化合物を
取得し； ｋ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したと
おりである、 のケトンを、反応不活性溶剤中で、式 式中でHetは式（Ｉ）下に記したとおりであり、R⁸とR
⁹はアリール又はＣ_１〜６アルキルであり；あるいはR⁸
はアルキロキシであり且つR⁹はO^-であり；且つ（R⁸）₂R
⁹P＝Alk′は二つの隣接する水素原子が（R⁸）₂R⁹P＝に
よつて置換してある場合の式Ｈ−Alk−を表わす、 のイリドと反応させ、かくして取得した中間体 を次いで、反応不活性溶剤中で、水素及び触媒の存在に
おいて還元して、式 式中でAlkは式（Ｉ）下に記したとおりである、 の化合物を取得し； ｌ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したと
おりである、 のアルデヒドを、反応不活性溶剤中で、式 式中でHetは式（Ｉ）下に記したとおりであり、R⁸とR
⁹はアリール又はC₁〜_６アルキルであり、；又はR⁸はア
ルキロキシであり且つR⁹はO^-であり、且つ（R⁸）₂R⁹P＝
Alk″は二つの隣接する水素原子が（R⁸）₂R⁹P＝によつ
て置換してあり、且つ一つのメチレンが欠けている場合
の式Ｈ−Alk−の基を表わす、 のイリドと反応させ、かくして取得した中間体 を次いで、反応不活性溶剤中で、水素と触媒の存在下に
おいて還元して、式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得し； ｍ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したと
おりである、 のケトンを反応不活性溶剤中で式Ｍ−Alk−Het（XXII
I）、ここでAlk及びHetは式（Ｉ）下に記したとおりで
あり且つＭは金属基を表わす、の有機金属試剤と反応さ
せ、かくして取得した中間体 を、次いで適当な反応不活性溶剤中で、脱水及び水素化
して式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得し； ｎ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したと
おりである、 のアルデヒドを、反応不活性溶剤中で、有機金属試剤と
反応させ、かくして取得した中間体を脱水及び還元して
式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得し； ｏ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ、ｎ、Ｘ、Alk及びHetは式
（Ｉ）下に記したとおりであり、且つR¹⁰は水素又はＣ
_１〜４アルキルである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、式 式中でR⁶は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のアミドキシムと反応させて、式 の化合物を取得し； ｐ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ、ｎ、Ｘ、Alk及びHetは式
（Ｉ）下に記したとおりである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、ヒドロキシルアミン
又はその酸付加塩と反応させ、かくして生成したアミド
キシムを式HOOC−R⁶（XXVI）、ここでR⁶は式（Ｉ）下に
記したとおりである、 のカルボン酸と反応させて式 の化合物を取得し、又は場合によつては式（Ｉ）の化合
物を公知の官能基変換方法に従つて相互に転換し、且
つ、所望に応じ、式（Ｉ）の化合物を適当な酸を用いる
処理によつて治療的に活性な酸付加塩形態に転化し、又
は逆に、酸付加塩形態をアルカリによつて遊離塩基の形
態に転化し、又は酸性のプロトンを含有する式（Ｉ）の
化合物を適当な有機及び無機塩基を用いる処理によつて
治療的に活性な無毒の金属又はアミン付加塩に転化し；
あるいはそれらの立体化学的異性体形態を調製すること
を特徴とする、上記第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/14 ２３７ Ｃ０７Ｄ 417/14 ２３７ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中で Hetは下式（ａ−１）又は（ａ−２）の基であり、 ここでＺはＯ、Ｓ、SO又はSO₂であり；且つ R⁴はシアノ又はCOOR⁵であり、ここでR⁵は水素、C₁〜_４
   アルキル、アリールC₁〜_４アルキル、C₃〜_６シクロアル
   キルC₁〜_４アルキル、C₃〜_５アルケニル、C₃〜_５アルキ
   ニル又はC₁〜_４アルキロキシC₁〜_４アルキルであり； R¹は水素、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリ
   フルオロメチル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキロキシ、Ｃ
   _１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルスルフイニル、
   Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４アルキロキシカ
   ルボニル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル又はアリールで
   あり； R²及びR³は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アル
   キルであり； ＸはCH又はＮであり； ｍ及びｎはそれぞれ独立して１〜４の整数であり且つｍ
   とｎの合計は３、４又は５であり;AlkはＣ_１〜４アルカ
   ンジイルであり；且つ 各アリールは、場合によつては、それぞれ独立して、ハ
   ロ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４
   アルキロキシ又はヒドロキシから選択した１又は２の置
   換基で置換してあつてもよい、フエニルである、 の化合物、その付加塩又はその立体化学的異性体。
2. 【請求項２】抗ウイルス的に有効な量の請求項１記載の
   式（Ｉ）の化合物の全身的又は局所的投与によつてヒト
   を除く温血動物中のウイルスの増殖を抑制、防除又は予
   防する方法。
3. 【請求項３】不活性基剤及び、必要に応じ、その他の添
   加剤、並びに活性成分としての抗ウイルス的に有効な量
   の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物から成る抗ウイルス
   組成物。
4. 【請求項４】ａ）式 式中でＸ、Alk、ｍ、ｎ及びHetは式（Ｉ）下に記したと
   おりである、 のアミンを、場合によつては、反応不活性溶剤中で、式 式中でR¹、R²及びR³は式（Ｉ）下に記したとおりであり
   且つ Ｗは反応性脱離基を表わす、 のピリダジンによつてＮ−アルキル化し； ｂ）式 式中でR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のフエノールを、反応不活性溶剤中で、式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に
   記したとおりであり且つ Ｗは反応性脱離基を表わす、 のピリダジンアミンによつてＯ−アルキル化して式 の化合物を取得し； ｃ）式 式中でR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のフエノールを、無水の反応不活性溶剤中で、アゾジカ
   ルボン酸ジエチルとトリフエニルホスフインの混合物の
   存在において式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に
   記したとおりである のアルコールによつてＯ−アルキル化して式（Ｉ−ａ−
   １）の化合物を取得し； ｄ）式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に
   記したとおりである のアルコールを、反応不活性溶剤中で、式 式中でR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりであり、そしてＷ
   は反応性脱離基を表す、 の試剤によつてＯ−アルキル化して式（Ｉ−ａ−１）の
   化合物を取得し； ｅ）式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に
   記したとおりであり、Ｗは反応性脱離基である のイミドカルボン酸エステルを、反応不活性溶剤中で、
   式 式中でＺ及びR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のアミンと縮合させて、式 の化合物を取得し； ｆ）式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に
   記したとおりである のアシルハロゲン化物を、反応不活性溶剤中で、式 式中でＺ及びR⁴は式（Ｉ）に記したとおりである、 のアミンと反応させて、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を取
   得し； ｇ）式 式中でR¹、R²、R³、Ｘ、Alk、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に
   記したとおりである、 の中間体を、反応不活性溶剤中で、式 式中でＺ及びR⁴は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のアミンと縮合させて、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を取
   得し； ｈ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したとお
   りである、 のピリダジンアミンを、反応不活性溶剤中で、式Ｗ−Al
   k−Het（XIII）、ここでAlk及びHetは式（Ｉ）下に記し
   たとおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、の試剤
   によつてＮ−アルキル化して、式 の化合物を取得し； ｉ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したとお
   りである、 のピリダジンアミンを、反応不活性溶剤中で、式Ｏ＝Al
   k′−Het（XIV）、ここでHetは式（Ｉ）下に記したとお
   りであり且つＯ＝Alk′は二つの隣接する水素原子が酸
   素によつて置換してある場合の式Ｈ−Alkの基を表わ
   す、の試剤によつてＮ−アルキル化して、式（Ｉ−ｃ）
   の化合物を取得し； ｊ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したとお
   りであり且つＷは反応性脱離基を表わす、 の中間体を、反応不活性溶剤中で、式H₂N−Alk−Het（X
   VI）、ここでAlk及びHetは式（Ｉ）下に記したとおりで
   ある、のアミンと反応させて、式（Ｉ−ｃ）の化合物を
   取得し； ｋ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したとお
   りである、 のケトンを、反応不活性溶剤中で、式 式中でHetは式（Ｉ）下に記したとおりであり、R⁸とR⁹
   はアリール又はＣ_１〜６アルキルであり；あるいはR⁸は
   アルキロキシであり且つR⁹はO^-であり；且つ（R⁸）₂R⁹P
   ＝Alk′は二つの隣接する水素原子が（R⁸）₂R⁹P＝によ
   つて置換してある場合の式Ｈ−Alk−の基を表わす、 のイリドと反応させ、かくして取得した中間体 を次いで、反応不活性溶剤中で、水素及び触媒の存在下
   において還元して、式 式中でAlkは式（Ｉ）下に記したとおりである、 の化合物を取得し； ｌ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したとお
   りである、 のアルデヒドを、反応不活性溶剤中で、式 式中でHetは式（Ｉ）下に記したとおりであり、R⁸とR⁹
   はアリール又はC₁〜_６アルキルであり、；又はR⁸はアル
   キロキシであり且つR⁹はO^-であり、且つ（R⁸）₂R⁹P＝Al
   k″は二つの隣接する水素原子が（R⁸）₂R⁹P＝によつて
   置換してあり、且つ一つのメチレンが欠けている場合の
   式Ｈ−Alk−の基を表わす、 のイリドと反応させ、かくして取得した中間体 を次いで、反応不活性溶剤で、水素と触媒の存在に下に
   おいて還元して、式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得し； ｍ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したとお
   りである、 のケトンを反応不活性溶剤中で式Ｍ−Alk−Het（XXII
   I）、ここでAlk及びHetは式（Ｉ）下に記したとおりで
   あり且つＭは金属基を表わす、の有機金属試剤と反応さ
   せ、かくして取得した中間体 を、次いで適当な反応不活性溶剤中で、脱水及び水素化
   して式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得し、 ｎ）式 式中でR¹、R²、R³、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記したとお
   りである、 のアルデヒドを、反応不活性溶剤中で、有機金属試剤と
   反応させ、かくして取得した中間体を脱水及び還元して
   式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得し； 又は場合によつては式（Ｉ）の化合物を公知の官能基変
   換方法に従つて相互に変換し、且つ、所望に応じ、式
   （Ｉ）の化合物を適当な酸を用いる処理によつて治療的
   に活性な酸付加塩形態に転化し、又は逆に、酸付加塩形
   態をアルカリによつて遊離塩基の形態に転化し、又は酸
   性のプロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を適当な有機
   及び無機塩基を用いる処理によつて治療的に活性な無毒
   の金属又はアミン付加塩に転化し；あるいはそれらの立
   体化学的異性体を調製することを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。