JPH0356484A - 抗ライノウイルス性ピリダジンアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 ヨーロッパ特許明細書第０．１５６．４３３号において
は抗ウイルス的に活性なピリダジンアミン類を記してい
る。さらに米国特許第４．４５１．４７６号；ヨーロッ
パ特許明細書第０．１３７．２４２号及び同第０．２０
７．４５３号中にも抗ウイルス剤の記述がある。 本発明を要約すれば、抗ライノウイルス活性を有するピ
リダジンアミン類、活性或分としてこれらの化合物を含
有する組戊物及びこれらのウイルスによって生じる病気
にかかっている温血動物におけるウイルスの増殖を抑制
し、それと戦い又は予防するための方法である。 発明の説明 本発明は式 Ｒ”　　　Ｒ’ を有する新規ピリダジンアミン類、その付加塩及びその
立体化学的異性体形態に関するものであって、上式中で Ｈｅｔは下式（ａ−１）又は（ａ−２）の基であり　　
； ここでＺはｏ，ｓ，ｓｏ又は３０２であり；且つＲ４は
シアノ又はＣＯＯＲ’であり、ここでＲｓは水素、Ｃｌ
〜．アルキル、アリールＣ，〜．アルキル、Ｃ，〜．シ
クロアルキルＣ１〜，アルキル、Ｃ，〜，アルケニル、
ｃ１〜，アルキニル又はＣｌ〜，アルキロキシＣ．〜．
アルキルであり：又はＲ６は式 （ｂ−１）　　　　　　　　（ｂ−２）　　　　　　　
（ｂ−３）の基であり、ここでＲ６とＲ７は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ１〜，アルキル、アリール又はアリ
ールＣ１〜．アルキルを表わし、 Ｒ１は水素、０１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、Ｃｌ〜．アルキロキシ、Ｃ
Ｉ−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフイニル、
Ｃｌ〜，アルキルスルホニル、ＣＩ〜，アルキロキシ力
ルボニル、Ｃｌ〜．アルキルカルポニル又はアリールで
あり； Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素又はＣ，−４アル
キルであり； ＸはＣＨ又はＮであり； ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり且
つｍとｎの合計は３、４又は５であり：ＡｌｋはＣ，〜
４アルカンジイルであり；且つ各アリールは、場合によ
っては、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ．，アルキル、ト
リフルオロメチル、Ｃ，〜４アルキロキシ又はヒドロキ
シから選択したｌ又は２の置換基で置換してある、フェ
ニルである。 上記の定義中で用いるときに、“ハロ′゜の用語は包括
的に７ルオロ、クロロ、ブロモ及びイオドであり“Ｃ，
〜，アルキル”の用語は、たとえば、メチル、エチル、
プロビル、ｌ−メチルエチル、ブチル、１．１−ジメチ
ルエチルなどのような、ｌ〜４炭素原子を有する、直鎖
及び枝分れ鎖飽和炭化水素基を意味し；“Ｃ！〜．シク
ロアルキル”の用語はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味し；　“Ｃ，
〜，アルケニル゜′の用語は、たとえば、２−プロペニ
ル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような
、一つの二重結合を含有し且つ３〜５炭素原子を有する
直鎖及び枝分れ鎖炭化水素基を表わし；　“Ｃ３〜。ア
ルキニル”は、たとえば、グロパルギル、２−プチニル
、３−プチニル、２一ベンチニル、３−ペンチニル又は
４−ペンチニルのような一つの三重結合を含有し且つ３
〜５炭素原子を有する直鎖及び枝分れ鎖炭化水素基を表
わし、且つＣ，〜，アルケニル又はＣ，〜，アルキニル
がヘテロ原子上で置換してあるときは、該Ｃ，〜，アル
ケニル又はＣ，〜，アルキニルの該ヘテロ原子に結合し
Ｉ；炭素原子は飽和していることが好ましい。 ゜゛Ｃ１〜．アルカンジイル”は１〜４炭素原子を有、
する二価の直鎖又は枝分れ鎖炭化水素基を表わす。 式（Ｉ）の化合物はその構造中にケトーエノール互変異
性系を含有することができ、従って該化合物は、それら
のケト形態でもエノール形態でも存在することができる
。式（Ｉ）の化合物中の該互変異性体形態は本発明の範
囲内に包含させるべきである。 上記のような該付加塩は、式（１）の化合物が形戊する
ことができる、治療的に活性な、且つ特に、薬学的に許
容できる無毒の付加塩形態から成ることを意味する。酸
付加塩は塩基形態を、適当な酸、たとえば塩酸、臭化水
素酸などのようなハロゲン化水素酸、及び硫酸、硝酸、
りん酸などのような無機酸；あるいは、たとえば、酢酸
、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、２−ヒドロキシプロパ
ン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパ
ンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオ
ン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブ
タンジオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸、
２−ヒドロキシ−ｌ．２．３−プロパントリカルポン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサ
ンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノー
２−ヒドロキシ安息香酸などのような有機酸によって魁
理することにより便宜に取得することができる。 逆に塩形態はアルカリを用いる処理によって遊離の塩基
形態に転化させることができる。酸性のプロトンを含有
する式（１）の化合物もまた適当な有機及び無機塩基を
用いる処理によって、治療的に活性な、且つ特に薬学的
に許容できる無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化す
ることができる。 適当な塩基塩形態は、たとえば、アンモニウム塩、アル
カリ及びアルカリ土類金属塩、たとえば、リチウム、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など
、有機塩基による塩、たとえばベンザチン、Ｎ−メチル
ーＤ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及びたとえば、ア
ルギニン、リジンなどのようなアミノ酸による塩を包含
する。酸付加塩という用語は、式（１）の化合物が形或
することができる水和物及び溶媒付加形態をも包含する
。そのような形態の例は、たとえば水和物、アルコラー
トなどである。 式（Ｉ）から、本発明の化合物がその構造中に一つの不
斉炭素原子を有していることは明らかである。この中心
の絶対配置はＲ及びＳの立体化学的記号によって指示す
ることができ、このＲとＳの記号はピュア　アンド　ア
プライド　ケミ８トリ−　１９７６、土亙　１１〜３０
中に記載の法則に従う。他のことわりまたは指示がない
限りは、化合物の化学的指示は、可能なすべての立体化
学的異性体形態の混合物を表わし、該混合物は基本分子
構造のすべてのジアステレオマーとエナンチオマーを含
有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的形態は、いうま
でもなく、本発明の範囲内に包含すべきものとする。 特定の式（１）の化合物は、Ｒｌが水素、０１〜，アル
キル、ハロ、ヒドロキシ又はＣ，〜，アルコキシであり
：且つ／又はＲ！及びＲ３が共に水素であり；且つ／又
はｍ及びｎが共に２である場合の本発明内の化合物であ
る。 他の特定の化合物は、Ｒ４が式−ＧＯＯＲ’の基であり
、ここでＲ′はＣｌ〜．アルキル、Ｃ，〜，アルケニル
、Ｃ，〜，アルキニル又はＣＩ−４アルコキシＣ　ｔ＋
４アルキルを表わし；あるいはＲ４が式（ｂ−２）又は
（ｂ−３）の複素環を表わし、その中のＲ＠が水素又は
０１〜４アルキルを表わしている場合の本発明内の化合
物である。 上記のサブグループの中で、Ｈｅｔが式（ａ−１）の基
又は式（ａ−２）の基でありその中で２はＯ又はＳであ
り；且つ／又はＲ１がＣ１〜４アルキル又はハロであり
；且つ／又はＲ１がＣｌ〜，アルキロキシ力ルポニル又
は式（ｂ−２）の１．２．４−オキサジアゾール−５−
イルであり、その中でＲ＠がＣ，−４アルキルを表わし
ている場合の式（１）の化合物が好適である。 ＨｅＬが式（ａ−１）の基である場合の一層好適な式（
Ｉ）の化合物は、Ｒ′がメチル、クロロ、ブロモ又はイ
オドを表わし；ＲＲとＲ３が共に水素であり；ｍとｎは
共に２であり；且つＲ４がメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又は３−エチル−１　．２　．４−オキサ
ジアゾール−５−イルである場合の本発明内の化合物で
ある。 ＨｅＬが式（ａ−２）の基である場合の一層好適な式（
Ｉ）の化合物は、Ｚが０又はＳであり；Ｒ′がメチル、
クロロ、ブロモ又はイオドを表わし；Ｒ２とＲ３が共に
水素であり；ｍとｎは共に２であり；且つＲ４はメトキ
シカルポニル、エトキシカルボニル又は３−エチル−１
．２．４−ジオキサジアゾール−５−イルである場合の
本発明内の化合物である。 もっとも好適な本発明内の化合物は： ２・［［ｌ−（６−クロロ−３・ビリダジニル）−４−
ピペリジニノレ１メチノレ］−６−ペンゾチアゾーノレ
カノレボン酸エチル、 ５・［２・〔ｌ・（６−メチル−３−ピリダジニル）−
４−ビペリジニノレ］エトキシー２−チオフエンカノレ
ボン酸エチル、 ２　−［２−［１−（６−クロロー３−ピリダジニル）
−４−ビペリジニル］エチルＪ−５−ペンゾオキサゾー
ルカルポン酸エチノレ、 それらの立体化学的異性体形態及び製薬学的に許容でき
る酸付加塩から選択する。 式（Ｉ）の化合物は一般に公知のＮ−アルキル化方法に
従って式（ＩＩ）のアミンと式（ｍｌ）のピリダジンア
ミンを反応させることによって製造することができる。 （ＩＩＩ）　　　　　　　　　　（ＩＩ）上式及び後記
の反応スキームにおいて、Ｗは、たとえば、ハロ、たと
えばフルオロ、クロロ、ブロモ、イオドのような適当な
反応性の離脱基を表わし、あるいは場合によってはＷは
スルホニロキシ基、たとえば、４−メチルベンゼンスル
ホニロキシ、ベンゼンスルホニロキシ、２−ナ７タレン
スルホニロキシ、メタンスルホニロキシ、トリルオロメ
タンスルホニロキシなどの反応性脱離基であってもよい
。 Ｎ−アルキル化反応は、場合によっては、たとえば、水
；芳香族溶剤、たとえば、ベンゼン、メチルベンゼン、
ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン
など＋　Ｃ　Ｉ−＠アルカノール、たとえばメタノール
、エタノール、ｌ−プタノールなど；ケトン、たとえば
２−プロパノン、２一ブタノン、４−メチル−２−ペン
タノンなど；エステルたとえば酢酸エチル、γ−プチロ
ラクトンなど；エーテル、たとえば１．１’−オキシビ
スエタンテトラヒドロフラン、ｌ，４−ジオキサンなど
；極性非プロトン溶剤、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ピリジン、１．３−ジメチル−３　．４
　．５　．６−テトラヒド口（ＩＨ）−ビリミジノン、
１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ｌ．ｌ．３
．３−テトラメチル尿素、ｌ−メチル−２−ピリミジノ
ン、ニトロベンゼン、アセトニトリルなど；又は、これ
らの溶剤の混合物のような反応不活性溶剤中で、反応威
分を混合することによって具合よく行なうことができる
。場合によっては、たとえば、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カ
ルボン酸塩、アルコキシド、ヒドリド又はアミド、たと
えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミドなどのような適当な無機塩基、あるいは、
たとえば、第三アミン、たとえばＮ，Ｎ−ジエチルエタ
ンアミン、Ｎ−　（１−メチルエチル）−２−プロパン
アミン、４−エチルモルホリン、ｌ，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２１オクタン、ビリジンなどのような有機
塩基の添加によって反応の過程で生じる酸を取り上げる
ことかできる。ある場合には、よう化物塩、好ましくは
アルカリ金属よう化物、又はクラウンエーテル、たとえ
ばｌ　．４　．７　．１　０．１　３．１　６−ヘキサ
オキサシクロオクタデカンなどの添加が適当なこともあ
る。撹拌と多少の加熱が反応速度を促進することができ
；特に反応混合物の還流温度で反応を行なうことができ
る。 加うるに、たとえば、酸素を含有しないアルゴン又は窒
素ガスのような不活性雰囲気下に該Ｎ−アルキル化反応
を行なうことが有利と思われる。 あるいは、該Ｎ−アルキル化反応は相関移動触媒反応の
公知の条件の適用によって行なうこともできる。肱条件
は、反応或分を適当な塩基と共に、場合によっては上記
のような不活性雰囲気下に、たとえばトリアルキルフエ
ニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム
、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホ
ニウムのハロゲニド、水酸化物：硫酸水素塩などのよう
な適当な相関移動触媒の存在において撹拌することから
戊っている。反応速度を増大させるために多少の加熱が
適当なこともある。 この製造及び以下の製造において、反応生戊物は、たと
えば、抽出、蒸留、結晶化、摩砕及びクロマトグラフイ
ーのような一般に公知の方法に従って、反応混合物から
分離し且つ、必要に応じ、さらに精製することができる
。 Ｈｅｔが式（ａ−１）の基である場合の式（１）の化合
物、すなわち、（Ｉ−ａ−１）によって表わされる化合
物は式（Ｖ）のヒドロキシチオフエンを式（■）のビリ
ダジンアミン誘導体でアルキル化すｇことによって製造
することもできる。 （ＩＶ） （Ｖ） 該Ｏ−アルキル化反応は、場合によっては、たとえば、
水；芳香族炭化水素、たとえば、ペンゼン、メチルベン
ゼン、ジメチルベンゼンなど；Ｃ　＋＋ａアルカノール
、たとえばメタノール、エタノーノレなど；ケトン、た
とえば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンな
ど；エステル、例えば酢酸エチル、γ−プチロラクトン
など；工一テノレ、たとえば、ｌ，ｌ’一才キシピスエ
タン、テトラヒドロフラン、ｌ，４−ジオキサンなど；
双極性非プロトン溶剤、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドのような反応不活性溶剤中で、反応成分を
混合することによって具合よく行なうことができる。反
応の過程に生戊する酸を取り上げるために、場合によっ
ては、たとえば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸
塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、ア
ルコキシド、ヒドリド又はアミド、たとえば炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなど
のような適当な塩基、あるいは、たとえば、第三アミン
、たとえばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−　（１
−メチルエチル）−２−プロパミンなどのような有機塩
基の添加を行なってもよい。さらに、先ず、式（Ｖ）の
中間体を前記のような適当な塩基と反応させることによ
って（Ｖ）を、たとえばアルカリ又はアルカリ土類金属
塩のような適当な塩の形態に転化させ、次いで該塩形態
を式（ＩＶ）のアルキル化剤との反応において使用する
ことが有利なこともある。撹拌と多少の加熱によって反
応速度を増大させることができ、特に反応混合物の還流
温度で反応を行なうことが有利である。加うるに、たと
えば酸素を含まないアルゴン又は窒素ガスのような不活
性雰囲気下に該アルキル化反応を行なうこともまた有利
と思われる。 あるいは、該Ｏ−アルキル化反応は前記のような相聞移
動触媒反応の公知の条件の適用によって行なうこともで
きる。 あるいは、式（Ｉ−ａ−Ｉ）の化合物は式（Ｖ）のヒド
ロキシチオフエンをアゾジカノレポン酸ジエチルとトリ
７エニルホスフィンの存在において式（Ｖｌ）のアルコ
ールと反応させることによっても製造することができる
。 （Ｖｌ） （Ｖｌ）と（Ｖ）の反応は好ましくは室温以下の穏和な
中性条件下に無水の反応不活性溶剤中で便宜に行なうこ
とができる。適当な反応不活性溶剤は、たとえば、脂肪
族炭化水素、たとえばヘキサンなど：エーテル、たとえ
ば１．１′−オキシジエタン、２．２’−オキシビスプ
ロパン、テトラヒド口フラン、ｌ，４−ジオキサンなど
；極性溶剤、たとえば、ヘキサメチルりん酸トリアミド
、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミドなど：又はそれらの溶
剤の混合物である。 式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、（ｒＶ）と（Ｖ）からの
（Ｉ−ａ−１）の製造に対する上記のＯ−アルキル化方
法に従って式（ＶＩ）のアルコールを適当な式（■）の
試剤と反応させることによって製造することもできる。 （■） Ｈｅｔが式（ａ−２）の基である場合の式（Ｉ）の化合
物、すなわち、（Ｉ−ａ−２）によって表わされる化合
物は、式（■）のイミド酸エステル又はその酸付加塩形
態を、たとえばアルコール、たとえばエタノール、２−
プロバノールなど；ハロゲン化炭化水素、たとえば、ジ
クロロメタン、トリクロロメタンなど；エーテル、たと
えばｌ，ｌ−オキシビスエタン、テトラヒド口フラン、
ｌ，４−ジオキサンなど、あるいはそれらの溶剤の混合
物のような、有機溶剤中で式（ＩＩ）のアミンと縮合さ
せることによって製造することができる。 あるいは、式（１−ａ−２）の化合物は式（Ｘ）のアシ
ルハロゲン化物を、たとえば、ハロゲン化炭化水素、た
とえば、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどのよう
な有機溶剤中で式１）のアミンと反応させることによっ
て取得するとかできる。 （Ｉ−ａ−２） 式（Ｉ−ａ−２）の化合物は式（ＸＩ）の中間体ヲ、ア
ルコール、たとえばエタノール、２−プロパノールなど
のような適当な反応不活性溶剤中で式（ＩＩ）のアミン
と縮合させることによって製造することもできる。 （１　−ａ−　２） ＸがＮである場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、（Ｉ
−Ｃ）によって表わされる化合物は（ＩＩ）と（ＩＩＩ
）から出発する（Ｉ）の製造に対して既述したものと同
様な手順に従って、式（ｎ［）のピリダジンアミンを式
（Ｘｌｌｌ）の試剤でＮ−アルキル化することによって
製造することもできる。 式 （　１　−ｃ） の化合物は公知の還元的Ｎ−アルキ ル化方法に従って、式（ＩＩＩ）のピリダジンアミンを
式（ＸＩＶ）のケトン又はアルデヒドで還元的にＮ−ア
ルキル化することによって製造することもできる。 式（ＸｆＶ）中で０　−　Ａ　ｌｋ’は二つの隣接水素
原子が酸素で置換してある場合の式Ｈ　−　Ａ　ｌｋの
基を表わす。 該還元的Ｎ−アルキル化反応は適当な反応不活性溶剤中
で反応成分の混合物を還元することによって行なわれる
。特に、反応速度を増大させるために反応混合物を撹拌
し且つ／又は加熱することができる。適当な溶剤は、Ｉ
；とえば、水、Ｃ１〜．アルカノール、たとえばメタノ
ール、エタノール、２−プロパノールなど：エステル、
たとえば酢酸エステル、γ−プチロラクトンなど；エー
テル、たとえば１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、１．１’−オキシビスエタン、２−メトキシエタノ
ールなど：ハロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメ
タン、トリクロ口メタンなど；極性非プロトン溶剤、た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチノレスノ
レホキシド：カノレポン酸、たとえば、酢酸、プロパン
酸など；あるいはこれらの溶剤の混合物である。 “公知の還元的Ｎ−アルキル化方法”とは、水素化シア
ノほう素ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、ぎ酸又
はその塩、たとえばぎ酸アンモニウムなどのような還元
剤を用いて、あるいは、場合によっては加熱及び／又は
加圧下に、水素雰囲気中で、たとえば、炭素上パラジウ
ム、炭素上白金のような適当な触媒の存在において、の
いずれかによって反応を行なうことを意味する。反応或
分及び反応を生或物中のある種の官能基の望ましくない
一層の水素化を避けるために、反応混合物に対して適当
な触媒毒、Ｉ；とえば、チオフエン、キノリンー硫黄な
どを添加することが有利である。 場合によっては、たとえば、ふり化カリウム、酢酸カリ
ウムなどのようなアルカリ金属塩を反応混金物に添加す
ることもまた有利である。 加うるに、式（Ｉ−ｃ）の化合物は式（ＸＶ）の中間体
を式（ＸＶＩ）のアミンによって環化することによって
製造することができる。 この反応は、場合によっては適当な極性溶媒と混合した
、たとえば２−プロバノール、シクロヘキサノール、２
−グロバノンなどのような適当な有機溶剤中で、好まし
くは高い温度において反応戒分を撹拌することによって
行なわれる。たとえば、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の炭酸塩又は炭酸水素塩のような適当な塩基、ある
いは、たとえば第三アミン、たとえばＮ，Ｎ−ジエチル
エタンアミンのような有機塩基の反応混合物への添加が
、反応の過程で遊離する酸を取り上げるために適してい
る。反応速度を増大させるために小量の適当なよう化物
塩、たとえばよう化ナトリウム又はカリウムを添加する
ことができる。 ＸがＣＨである場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、式
（１−ｄ）で表わされる化合物は反応不活性な溶剤中で
ケトン（Ｘ■）と式（ＸＵ）のイリドとを、又はアルデ
ヒド（Ｘ■）と式（Ｘ　Ｘ）のイリドとを、公知のウイ
ツテイツヒ反応（ＲＳとＲ″がアリール又はｖｌ〜．ア
ルキルである場合）又はホーナ一一エモンス反応（Ｒ●
がアルキロキシでありＲ９が〇一である場合）に従って
反応させることによって製造することができる。適当な
溶剤は、たとえば炭化水素、たとえば、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサンなど；エーテル、たとえば１．１
’−オキシビスエタン、テトラヒド口フラン、ｌ，２−
ジメトキシエタンなど；極性非プロトン溶剤、たとえば
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルりん酸トリアミド
などである。不飽和中間体（ＸＸＩ）及び（Ｘ　Ｘ　Ｉ
Ｉ）は、適当な還元方法に従って、たとえば、適当な反
応不活性溶剤中で、水素及び、たとえば炭素上パラジウ
ムなどのような適当な触媒の存在において不飽和中間体
を撹拌し且つ必要に応じ加熱することによって還元する
ことができる。適当な溶剤は、アルコール、たとえばメ
タノール、エタノールなど、及びカルボン酸、たとえば
酢酸などである。 式（Ｘｆｆ）と（Ｘ　Ｘ）の中間体イリドはホスホニウ
ム塩又はホスホナートを、不活性雰囲気中で且つ、たと
えば、エーテル、たとえばテトラヒドロ７ラン、１．４
−ジオキサンなどのような反応不活性溶剤中で、たとえ
ばカリウムｊｅｒｋ−ブトキシ、メチルリチウム、ブチ
ルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナ
トリウムアルコキシドなどのような適当な塩基で処理す
ることによって取得することができる．（ＸＩＩ）中で
（Ｒ　”）！Ｒ　’Ｐ　−　ＡＩ２ｋ　’−　１：ｔ二
−Ｍ）隣接する水素原子が（Ｒ　”）．Ｒ　’Ｐ−によ
って置換してある場合の弐Ｈ−，ｌｋ−の基を表わす。 （ＸＸ）中でＡ　Ｑｋ’は、一つのメチレンが欠けてい
るということを条件としてＡＩ２ｋ’と同じ意味を有す
るあるいは、式（Ｉ−ｄ）の化合物はケトン（Ｘ■）を
、反応不活性溶剤、たとえば二一テル、たとえばテトラ
ヒドロフラン，１．１’−オキシビスエタン、１．２−
ジメトキシエタンなど中で、式（ＸＸＩＩ［）の有機金
属試剤と反応させることによって製造することができる
が、式（ＸＸＩＩＩ）中のＭは、たとえばリチウム、ハ
ロゲン化マグネシウム、銅リチウムなどのような金属基
を表わす。 このようにして調製した式（ＸＸｒＶ）のアルカノール
を、中間体（ＸＸＩ）の化合物（Ｉ−ｄ）への還元に対
して先に記した手順に従って、次いで適当な酸、たとえ
ば塩酸又は硫酸によって脱水し、且つ水素化することに
よって式（１−ｄ）の化合物とする。 同様にして、 式 （Ｘ■） のアルデヒ ドを有機金 属試剤と反応させ、脱水し且つ還元することによって式
（１−ｄ）の化合物を取得することもできる。 式（Ｉ）の化合物は公知の官能基変換方法に従って相互
に転換することもできる。 Ｒ４が式Ｏｂ−１の置換又は非置換４，５−ジヒドロー
２−オキサゾリル基である場合の式（１）の化合物、す
なわち式ＣＩ−ｂ−１）によって表わされる化合物は、
ヨーロッパ特許明細書第２０７．４５４号及び同第１３
７．２４２号に記した手順に従って製造することができ
る。たとえば、適当な酸、アシルハロゲン化物又はアル
キルエステルを置換又は非置換ヒドロキシアルキルアミ
ンと縮合させてヒドロキシアルキルアミンを取得するこ
とができる。後者は、その場で、又は、必要に応じ、単
離と精製後に、場合によっては、たとえば、エーテル、
たとえば、テトラヒドロ７ラン、１．４−ジオキサンな
ど、ハロゲン化炭化水素、たとえばトリクロロメタン、
エステル、たとえば酢酸エステル、酢酸イングロビルの
ような適当な不活性溶剤中で、塩化チオニル又は三塩化
りんと共に撹拌することによって環化する。 Ｒ４が式（ｂ−２）の１．２．４−オキサジアゾール−
５−イル環である場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式
（１−ｂ）によって表わされる化合物は　ＲＩＧが水素
又はＣ，−４アルキルである場合の式（Ｉ−ｅ）の化合
物を式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）のアミドキシムと反応させること
によって製造することができる。 （Ｘ　Ｘ　Ｖ） Ｒ４が式（ｂ−３）の１．２．４−オキサジアゾール−
３−イル環である場合の式（１）の化合物、すなわち式
（１−ｂ−３）によって表わされる化合物は、式（Ｉ−
ｆ）で表わされる、Ｒ１がシアノである場合の式（Ｉ）
の化合物をヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と反応
させ、生戒したアミドキシムを式（ＸＸＶＩ）カルポン
酸又は、たとえばハロゲン化物、無水物又はオルトエス
テル形態のようなその反応性官能性誘導体と反応させる
ことによって製造することができる。 （ＸＸＶＩ） 化合物（Ｉ−ｂ−２）及び（Ｉ−ｂ−３）を製造するた
めの縮合反応は出発物質を、無溶剤下に又は適当な反応
不活性溶剤中で、場合によっては、たとえばアルコキシ
ド、ヒドリド又はアミド、たとえばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムヒドリド、ナト
リウムアミドなどのような適当な塩基の存在において、
撹拌し且つ必要に応じ加熱することによって行なうこと
ができる。該縮合反応のため適する適当な溶剤は、たと
えばエーテル、たとえば１．１−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフラン、ｌ，４−ジオキサン、ｌ，２−ジメ
トキシエタンなど；アルカノール、たとえばメタノール
、エタノール、プロパノール、ブタノールなど；あるい
はそれらの溶剤の混合物である。縮合の間に遊離する水
、酸又はハロゲン化水素酸は共沸蒸留、錯体化、塩形戊
などの方法によって反応混合物から除去することができ
る。 Ｒ４がシアノである場合の式（１）の化合物は、加水分
解することによってＲ４がカルボキシル基である場合の
式（１）の化合物を与えることができる。該加水分解反
応は、水性の酸性媒体、たとえば、水性の硫酸、塩酸ま
たはりん酸溶液中で、室温又は僅かに加温して行なうこ
とが好ましい。 反応混合物に対して第二の酸、たとえば酢酸を添加する
ことが有利なこともある。 Ｒ４がカルボキシルである場合の式（Ｉ）の化合物は、
たとえば塩化チオニル、ペンタク口ロホスホラン及び塩
化スル７リルのような適当なハロゲン化剤による処理に
よって相当するアシルハロゲン化物に転化させることが
できる。該アシルハロゲン化物及び該酸は、されらを公
知のエステル化反応方法に従って適当なアルカノールと
反応させることによって、相当するエステルへとさらに
誘導体化することができる。該反応は、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、
アセトニトリルなどのような適当な溶剤中で行なうこと
が、もつとも便宜的である。 Ｒ４がエステル基である場合の式（Ｉ）の化合物は、公
知のけん化方法に従って、たとえば出発化合物を水性の
アルカリ又は酸溶液で処理することによって、相当する
カルボン酸に転化させることができる。 Ｒ１がハロである場合の式（Ｉ）の化合物は、公知の水
素化分解方法に従って、すなわち、出発化合物を適当な
反応不活性溶剤中で水素及び、たとえば炭素上パラジウ
ムなどのような適当な触媒の存在において、撹拌し且つ
、必要に応じ、加熱することによって、Ｒ′が水素であ
る場合の式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。 該ハロゲン原子は、場合によっては、たとえば、銅塩の
ような適当な触媒の存在において、適当なアルコール又
はチオアルコールあるいは好ましくは該アルコール又は
チオアルコールのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩
と反応させることによってＣ　Ｉ−４アルキロキシ又は
Ｃ　ｌ−４アルキロチオ置換基で置換することもできる
。あるいは、該ハロゲン原子は、アルカン酸、たとえば
酢酸を用いる処理及び引続く水性のハロゲン化水素溶液
による加水分解によってヒドロキシル置換基で置換する
ことができる。加うるに、該ハロゲン化合物は硫化水素
、硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム又は硫化水素を
発生することができる試剤、たとえば塩基の存在におけ
るチオ尿素と反応させることによって、相当するメルカ
プト含有化合物に転化させることもできる。 Ｒｌがヒドロキシルである場合の式（Ｉ）の化合物は、
たとえば、塩化チオニル、ペンタクロロホスホラン、塩
化スルフリルなどのようなハロゲン化剤による処理によ
って　Ｒｌがハロである場合の式（Ｉ）の化合物に転化
させることができる。 あるいは、該ヒドロキシ置換基は適当な反応不活性溶剤
中で出発化合物を適当なアルキルハロゲン化物によりＯ
−アルキル化することによってＣ１〜．アルキロキシ置
換基に転化させることができる。 上記の製造における多くの中間体及び出発物質は該化合
物又は類似の化合物の製造のＩ；めの公知の方法に従っ
て製造することができる公知の化合物であり、一部の中
間体は新規である。多くのかかる製造方法を、以下にさ
らに詳細に記述する。 次の反応スキームにおいて、式（ＸＸＩＩ）の中間体の
製造のための、幾つかの異なる方法を記すが、該式（Ｘ
ＸＩＩ）の中間体はＨｅｔが式（ａ−１）である場合の
式（Ｉ［）の中間体、すなわち式（■−ａ−１）で表わ
される中間体に転化することができる。記号ｐｌは水素
化又は加水分解によって容易に除去することができる適
当な保護基を表わす。好適な保護基は、たとえば、水素
化分解できる基、たとえば、フエニルメチル、フエニル
メトキシカルボニルなど、及び加水分解できる基、たと
えばＣ．−４アルキル力ルボニル、Ｃ１〜，アルキルフ
エニル力ルホニルなどとすることができる。 式（ＸＸＩＩ）の中間体は、式（Ｉ−ａ−１）の製造に
対して先に記したものと同一の方法に従って、式（ｖ）
のフェノールを式（ＸＸ■）の試剤によりＯ−アルキル
化することによって、又はフェノール（Ｖ）　を式（ｘ
ｘ■）のアルコールと反応させることにって、あるいは
式（ＸＸ■）のアルコールを式（■）の適当な試剤によ
りＯ−アルキル化することによって製造することができ
る。 Ｈｅｔが式（ａ　−２　）の基である場合の式（Ｉｆ）
の中間体、すなわち式（　ＩＩ　−ａ　−２　）によっ
て表わされる中間体は中間体（ＸＸＸＩＩＩ）中の保護
基Ｐ１を除去することによって取得することができる。 この中間体（Ｘ　Ｘ　Ｘ　ＩＩＩ）は、（Ｉ−ａ−２）
の製造に対して先に記したものと同一の方法に従って、
式（ＸＸｘ）のイミド酸エステル又はその酸付加塩形態
を式（Ｉ！）のアミンと縮合させることによって、又は
式（ＸＸＸＩ）のアシルハロゲン化物を弐〇〇のエステ
ルと反応させることによって、あるいは弐（Ｘ　Ｘ　Ｘ
　ＩＩ）の中間体を式（Ｉ！）のアミンと縮合させるこ
とによって製造することができる。 ＸがＮである場合の式（ｆｆ）の中間体、すなわち（Ｉ
［−ｃ）で表わされる中間体は、（Ｉ−ｃ）の製造に対
して先に記したものと同一のＮ、一アルキル化方法に従
って、式（ＸＸＸＩＶ）のアミンを式（ＸＩ［Ｉ）の試
剤でＮ−アルキル化し、次いで生戊した中間体（Ｘ　Ｘ
　Ｘ　Ｖ）中の保護基ｐ＋を除去することによって製造
することができる。 （ＸＸＸＩＶ） （Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖ） （ＩＩ　−ｃ） 式（ＩＩ−ｃ）の中間体は、別法として、（ｘ　ｎ）と
（ＸＩＶ）から出発する（Ｉ−ｃ）の合或に対して先に
記したような公知のＮ−アルキル化方法に従って式（Ｘ
ＸＸＩＶ）の中間体を式（ＸＩＶ）のケトン又はアルデ
ヒドで還元的にＮ−アルキル化したのち、生成した中間
体中の保護基Ｐ１を除〈ことｌこよって製造することが
できる。 その上、式（ｎ−ｃ）の中間体は（Ｘ　Ｖ）と（ＸＶＩ
）からの（Ｉ−ｃ）の製造に対して先に記したように式
（ＸＸＸ■）の中間体を式（ＸＶＩ）つアミンで環化し
、かくして取得した中間体（ＸＸＸＶ）中の保護基ｐｉ
を除去することによって製造することができる。 （ＸＸＸＶＩ）　　　　　（ＸＶＩ） （Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖ） ＸがＣＨである場合の式（ＩＩ）の中間体、すなわち、
式（ＩＩ−ｄ）で表わされる中間体は式（ＸｘＸ■）の
ケトンを式（Ｘ■）のイリドと反応させることによって
又はアルデヒド（ＸＸＸ■）を式（Ｘ　Ｘ）のイリドと
反応させることによって製造することができる。かくし
て取得した中間体の還元は、（Ｉ−ｄ）の製造に対して
先に記したように、式（ＸＸＸｆｆ）の中間体を与える
。保護基の除去は式（Ｕ−ｄ）の中間体を与える。 （ＸＸＸＩＸ） （ＸＸＸＶＩＩ＋） あるいは、式（ＩＩ−ｄ）の中間体は式（ＸＸＸＶｌｌ
）のケトンを式（ＸＸＩＩＩ）の有機金属試剤と反応さ
せることによって製造することができる。かくして生戊
した式（ＸＸＸＸ）のアルカノールを次イ−Ｃ’　（Ｘ
Ｖ　Ｉ　Ｉ　）と（ＸＸＸ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）からの（１−
ｄ）の製造に対して先に記したようにして脱水及び水素
化することができる。（ＸＸＸＸ）中の保護基ｐｌの除
去は式（ＩＩ−ｄ）の中間体を与える。同様にして、式
（ＸＸＸＶ　１　１　１）のアルデヒドを有機金属試剤
と反応させ、脱水し且つ還元することによって、保護基
ｐｌの除去後に、式（ｎ　−　ｄ）の化合物を与えるこ
とができる。 Ｒ６が式（ｂ−１）、（ｂ　−　２）又は（ｂ　−　３
）の複素環である場合の式（［）の中間体は適当な式（
ＸＸＸＩ）のピペリジニル又はピペラジニル誘導体を環
化することによって製造することもできる。たとえば、
Ｒ４が式（ｂ−２）の１．２．４−オキサジアゾール−
５−イル環である場合の式（ＩＩ）の中間体、すなわち
式（Ｉｆ−ｂ−２）で表わされる中間体は（Ｉ−ｅ）と
（ＸＸＶ）からの（１−ｂ−２）の製造に対して先に記
したように式（ＸＸＸＸＩ−ｂ−２）　の中間体を式（
ＸＸ■）のアミドキシムと反応させることによって製造
することもできる。 （ＸＸＸＸＩ−ｂ−２） （　ＩＩ　−ｂ−２） Ｒ４が式（ｂ　−　３）の１．２．４−オキサジアゾー
ル−３−イル環である場合の式（Ｉｆ）の中間体、すな
わち、式（ｎ−ｂ−３）で表わされる中間体は、式（Ｘ
ＸＸＸＩ−ｂ−３）の中間体をヒドロキシルアミン又は
その酸付加塩と反応させ、かくして生威した中間体を式
（ＸＸＸＶＩ）の力ルボン酸又は、たとえば、ハロゲン
化物、無水物又はオルトエステル形態のような、その官
能性誘導体と反応させることによって取得することがで
きる。この反応は（１−ｆ）と（ＸＸＸＶＩ）からの（
１−ｂ−３）の合成に対して記したものと同様な手順に
従って行なうことができる。 （　ｎ　−ｂ−３） 式（ＩＶ） の中間体は公知のＮ−アルキル化法 に従って、式（ＩＩＩ）のピリダジンを式でＮ−アルキ
ル化し、次いで、かくして得た中間体（Ｖｌ）のアルコ
ール官能基を、たとえば塩化チオニル、塩化スルフリル
、ペンタクロロホスホラン、べ冫タブ口モホスホランの
ような適当なハロゲン化剤又は、たとえばメタンスルホ
ニルクロリド又は４−メチルベンゼンスノレホニノレク
ロリドのような適当なスルホニルハロゲン化物によって
適当な脱離基に転化させることによって製造することが
できる。 式（ＸＩＩ）の中間体は前記のような公知のＮ一アルキ
ル化方法に従って式（ＸＸＸＸ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体
を式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のピリダジンと反応させることによ
って取得することができる。 Ｈｅｔが式（ａ−２）の基である場合の式（ＸＩ　Ｉ　
Ｉ）の中間体、すなわち（ＸＩ　Ｉ　Ｉ−ａ−２）で表
わされる中間体は、（１−ａ−２）の製造に対して先に
記したものと同一の方法に従って、式（ＸＸＸＸ　Ｉ　
Ｖ）のイミド酸エステル又はその酸付加塩を式（ＩＸ）
のアミンと縮合させることによって又は式（ＸＸＸＸＶ
）のアシルハロゲン化物を式（ＩＸ）のアミンと反応さ
せることによって製造することができる。 Ｎ｝！ 式（ＸＸＸ）のイミド酸エステル誘導体はニトリル（Ｘ
ＸＸＸＶＩ） を、塩酸のような酸の存在 において、低級アルカノール、好ましくはメタノール又
はエタノールで処理することによって製造することがで
きる。 （ＸＸＸ） 式（ＸＸＸ　Ｉ　Ｉ）の中間体は、適当な反応不活性溶
剤中で、炭素上パラジウムのような適当な触媒の存在に
おいて式（ＸＸＸＩ）のアシル／）ロゲン化物を水素で
還元することによって製造することができる。かくして
取得した式（ＸＸＸＸＶＩＩ）のアルデヒドを亜硫酸水
素ナトリウムで処理して式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を取
得することができる。 （ＸＸＸ＋） （ＸＸＸＸＶＩＩ） ↓ （ＸＸＸＩ１） 特定の製造方法がここでは記してない、上記のすべての
手順において用いる出発物質及び中間体は式（１）の化
合物に対して以上に記したものと類似の手順に従って製
造することができ、且つ／又は類似の公知の化合物の製
造に対して文献中に記された公知の方法に従って製造す
ることができる。たとえば、式（Ｖ）の中間体はヨーロ
ッパ特許明細書第２１１，１５７号に記載のものと類似
の手順に従って製造することができ、式（Ｘｌｌ）の中
間体はヨーロッパ特許明細書第１５６．４３３号に記載
のようにして製造することができる。 本発明の式（１）の化合物及び一部の中間体は、その構
造中に不斉炭素原子を有することができる。 該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は
公知の方法の適用によって取得することができる。たと
えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化又はクロマ
トグラ７イー的方法、たとえば、向流分配、液体クロマ
トグラフイー、などのような物理的方法によって分離す
ることができる。 エナンチオマーは、ラセミ混合物を、たとえば、キラル
な酸のような適当な分割剤によってジアステレオマー塩
又は化合物に転化させ、次いで該ジアステレオマー塩又
は化合物の混合物を、たとえば、選択的結晶化又はクロ
マトグラフイー的方法、たとえば液体クロマトグラフイ
ーなどの方法によって物理的に分離し、最後に該分離し
たジアステレオマー塩又は化合物を相当するエナンチオ
マーに転化させることによって、ラセミ混合物から取得
することができる。あるいはエナンチオマーとして純粋
な化合物及び中間体は、キラルな固定相上でのラセミ体
のクロマトグラフイーなどの方法によって取得すること
もできる。式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体
形態は、関与する反応が立体特異的に生じる限りは、適
当な中間体及び出発物質の純粋な立体化学的形態から取
得することもできる。 式（１）の化合物及び薬学的に許容できる付加塩並びに
立体異性体形態は抗ウイルス活性を示し、その申し分の
ない抗ウイルス活性と結び付いた、許容できる低い細胞
毒性に基づく有利な治療上の指標のために、きわめて魅
力的である。 式（１）の化合物の抗ウイルス性は、たとえば、本発明
の化合物の有用な抗ウイルス活性を例証する、゛ビコナ
ウイルス最低抑制濃度（ＭＩＣ）”試験により実証でき
る。 それ故、本発明の化合物はウイルスの増殖及び／又は模
写を抑制するために有用な薬剤である。 式（１）の化合物、その薬学的に許容できる付加塩及び
立体化学的異性体形態は、エンテロウイルス、たとえば
、コキサツキーウイルス、エコウイルス、エンテロウイ
ルスたとえば、エンテロウイルス７０を包含する、ピコ
ナウイルスの広いスベクトル及び特にライノウイルスの
多くの種、たとえばヒトのライノウイルスセロタイプＨ
ＲＶ−２，−３，−４，−５，−６，−９．−１４．−
１５．−２９．−３９，−４２，−４５．−５１．−５
９．−６３．−７０．−７２．−８５．−８６などに対
して活性である。きわめて予想外なことに、式（１）の
化合物はヒトのライノウイルスセロタイプＨＲＶ４１及
び８９に対する抗ライノウイルス活性をも示す。 強力な、局所的及び全身的抗ウイルス活性にかんがみて
、本発明の化合物は、ウイルスの増殖の抑制、戦い又は
予防に対する有用な手段となる。 さらに特に、該ウイルス病、特に呼吸器の病気、たとえ
ば、普通の風邪、肺炎、気管支炎、ヘルバンギーナなど
、ＣＮＳ病、たとえば、麻痺、無菌髄膜炎、脳炎など、
心臓病、たとえば心膜炎、心筋炎など、肝臓病、たとえ
ば肝炎など、胃腸病、ｔ；とえば下痢など、眼病、たと
えば急性出血性結膜炎など、皮膚病、たとえば発疹、皮
疹、ハンド−７ットーアンドーマウス病、その他の病気
にかかっている温血動物におけるウイルス病の治療方法
を提供する。該方法は、抗ウイルス的に有効な量の式（
１）の化合物、その薬学的に許容できる付加塩又は立体
異性形態の温血動物への全身的又は局所的投与から或る
。本発明の化合物の一部は、口瞭及び鼻腔中における長
期の生体内活性のために、風邪のような呼吸器病の治療
に特に有用である。 本発明の化合物は全身的又は局所的投与のために種々の
製薬形態に処方することができる。本発明の製薬組或物
の調製のためには、活性或分として、有効な量の、場合
によっては酸付加塩の形態にある、特定化合物を製薬学
的に許容できる基剤との緊密な混合物として混合するが
、該基剤は、投与に対して望ましい製剤の形態に依存し
て種々の形態をとることができる。これらの製薬組戊物
は、特に、経口的、直腸的、皮下的、鼻腔内投与、非経
口注射による投与又は眼科用投与に対して適する単一の
用量形態にあることが望ましい。たとえば、経口投与形
態にある組成物の調製においては、懸濁液、シロップ、
エリキシル及び溶液のような経口液体製剤の場合には、
たとえば、水、グリコール、油、アルコールなどのよう
な通常の製薬媒体を；又は粉剤、丸剤、カプセル及び錠
剤の場合には、殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、
崩壊剤などのような固体基材を用いることができる。投
与が容易であることから、錠剤とカプセル剤がもつとも
有利な経口用量単位形態であり、その場合には、いうま
でもなく固体製薬基剤を使用する。非経口組戒物に対し
ては、基剤は通常は少なくとも大部分は殺菌した水であ
るけれども、たとえば、溶解を助けるための、その他の
威分をも包含することができる。たとえば、注射液は、
食塩水、グルコース溶液又は両者の混合物から成る基剤
中で調製することができる。注射用懸濁液をも調製する
ことができるが、その場合には適当な液状基剤、懸濁剤
などを用いることができる。使用の直前に、液体状態の
製造に変えるようにした固体形態の製剤も調製すること
ができる。経皮投与に適する組戊物においては、基剤は
場合にょっては比較的少量の何らかの適当な添加剤と組
合わせた、浸透向上剤及び／又は湿潤剤を包含するが、
その添加剤は皮膚に対して顕著な悪影響を有していない
ものである。該添加剤は皮膚への投与を容易にすること
ができ且つ／又は所望の組或物の調製を助けるものであ
る。これらの組成物はクリーム、ローション、エーロゾ
ル及ヒ／又ハ乳剤ノ形態をとることができ且つこの目的
に対してこの分野で一般的であるようなマトリックス又
は貯槽形の経皮パツチ中に含有させることができる。局
所的投与に対して適する組戒物においては、活性或分は
綿棒で塗布することができる膏薬、クリーム、ゼリー、
軟膏などのような濃厚な組或物のような半固体であるこ
とが好ましい。局所投与に適する製薬ｉｌｅは、ドロッ
プ、ローション又はエーロゾルの形態であってもよい。 適当なエーロゾル製剤は溶液及び粉末状固体を包含する
ことができ、それらを、たとえば、不活性な圧縮ガスの
ような、製薬的に許容できる基剤と組み合わせることが
できる。（１）の酸付加塩は、相当する塩基形態よりも
水溶性が高いことによって、水性の組戊物の調製におい
て明らかにより適している。 本発明の別の局面において、式（１）の化合物、その製
薬学的に許容できる付加塩又は立体化学的異性体形態及
びシクロデキストリン又はその誘導体から或る特定の製
薬組或物を提供する．このようなシクロデキストリンに
基づく組或物を感染部位に対して施用するときは、感染
の部位に対して長時間にわたって十分に高い濃度の式（
１）の抗ウイルス化合物の連続した且つ制御した放出が
生じる。 このような組或物は特に粘膜感染、たとえば鼻又は眼の
感染において、局所的ウイルス感染の治療に対して特に
便宜的である。 上記の組戊物中で使用すべきシクロデキストリンは、こ
の分野で公知の、製薬学的に許容できる非置換及び置換
シクロデキストリン、さらに特にａ．β又はγシクロデ
キストリンあるいはそれらの製薬学的に許容できる誘導
体を包含する。 本発明において使用することができる置換したシクロデ
キストリンは、定義及び製造方法に対する参考としてこ
こに編入せしめる、米国特許第３．４５９．７３１号中
に記載のポリエーテルを包含する。一般に非置換シクロ
デキストリンを、アルカリ性の触媒の存在において、ア
ルキレンオキシドと、好ましくは加圧下に且つ加熱しな
がら反応させる。 シクロデキストリンのヒドロキシ部分をアルキレンオキ
シドによって置換することができ、アルキレンオキシド
自体がアノレキレンオキシドのさらに他の分子と反応す
ることができるから、平均のモル的置換度（ＭＳ）をグ
ルコース単位当りの置換試薬の平均モル数の尺度として
用いる。ＭＳは３よりも大とすることができ、理論的に
は限界はない。 その他の置換したシクロデキストリンは、一つ以上のシ
クロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣｌ〜●アノ
レキノレ、ヒドロキシＣ，−．アノレキノレ、カルポキ
シＣ　Ｉ−ａアノレキル又はＣ，−．アノレキロキシ力
ルポニルＣ１〜６アルキルによって置換してあるエーテ
ルあるいはそれらの混合したエーテルである。 特定的なかかる置換したシクロデキストリンは、一つ以
上のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ，〜
Ｃ，アルキル、ヒドロキシＣ，〜，アルキル又はカルポ
キシＣ１〜Ｃ２アルキルによって、さらに特にメチル、
エチル、ヒドロギシエチル、ヒドロキシプロビル、ヒド
ロキシブチル、カルボキシメチル又はカルポキシエチル
によって、置換してあるエーテルである。 上記の定義において、“Ｃｌ〜．アルキル”の用語は、
たとえば、メチル、エチル、ｌ−メチルエチル、１．１
−ジメチルエチル、プロビル、２ーメチルプロビル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどのような、１〜６炭素原
子を有する、直鎖及び枝分れ飽和炭化水素基を包含する
ものとする。 このようなエーテルは出発シクロデキストリンを、望ま
しいシクロデキストリンエーテルが得られるように選ん
だ濃度における適当なＯ−アルキル化剤又はかかるアル
キル化剤の混合物と反応させることによって製造するこ
とができる。該反応は適当な溶剤中で適当な塩基の存在
において行なうことが好ましい。このようなエーテルに
おいて、置換の程度（ＤＳ）はグルコース単位当りの置
換したヒドロキシル官能基の平均数であり、それ故ＤＳ
は３以下である。 本発明の組成物中で使用するためのシクロデキストリン
誘導体中で、ＤＳは０．１２５〜３、特に０．３〜２、
一層特に０．３〜ｌの範囲が好ましく、ＭＳは０．１２
５〜１０，特に０．３〜３、層特に０．３〜１．５であ
る。 本発明の組戊物中で使用するためのシクロデキストリン
を記述するその他の文献、且つシクロデキストリンの製
造と特性について、シクロデキストリン分子のキャビテ
イー内に選択した試剤を堆積させることによって、及び
製薬組成物中におけるシクロデキストリンの使用につい
ての指針を提供するその他の文献は以下のものを包含す
る：“シクロデキストリン技術”、ジョセフ　ツエジト
リ、クルーウエル；アカデミック出版（１９８８）の薬
剤中のシクロデキストリンの章；“シクａデキストリン
の化学”、Ｍ．Ｌ．ペングーラ、スプリンガーフエルラ
ーク、ベルリン（１９７８）； “炭化水素化学の進歩”、第１２巻、Ｍ．Ｌ．ウオルフ
ロム編、アカデミックプレス、ニューヨーク、（１９５
７）、デキスターフレンチによるスチャージンガーデキ
ストリンの車中、１８９〜２６０頁： “シクロデキストリン及びその包接錯体″　Ｊ．ツエジ
トリ、アカデミアイ　キアド、ブダペスト、ハンガリー
（１９８２）；Ｉ．タブシ、Ａｃｃ．ケミカル　リサー
チ．１９８２．１５．６６〜７２頁；Ｗ．サンガー、ア
ンゲバンテ　ヒエミ−９２．３４３〜３６１頁（１９８
１）　：Ａ．　Ｐ．クロフト及びＲ．Ａ．バーチ、テト
ラヒドロ７ラン．３９．１４１７〜ｌ４７４頁（１９８
３）？ドイツ特許公開ＤＥ３１１８２１８ｉ　ドイツ特
許公開ＤＥ３３１７０６４；ヨーロッパ特許公告第９４
，１５７号、ヨーロッパ特許公告第１　４　９．１９７
号；米国特許第４．６５９，６９６号；及び米国特許ｆ
！’ｆ４．３　８　２．９　９　２号。 本発明において特に有用なものは、β−シクロデキスト
リンエーテル、たとえば、Ｍ．ノグラジ（１９８４）に
よりドラッグズ　オブ　ザ　フューチャー、第９巻、第
８号、５７７〜５７８号中に記すようなジメチルーβ−
シクロデキストリン及びポリエーテル、たとえばヒドロ
キシプ口ビルβ−シクロデキストリン及びヒドロキシエ
チノレβ−シクロデキストリンが例である。このような
アルキルエーテルは約０．１２５〜３、たとえば約０．
３〜２の置換度を有するメチルエーテルとすることがで
きる。かかるヒドロキシプロビルシクロデキストリンは
、たとえば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキ
シドの反応にまり生戊させることができ且つ約０．１２
５〜１０，たとえば約０．３３のＭＳ値を有することが
できる。 該特定のシクロデキストリンに基づく処方物においては
、式（１）の抗ウイルス化合物の分子は、少なくとも部
分的に、シクロデキストリンによって囲まれている、す
なわち、分子がシクロデキストリンのキャビテイー中に
適合している。 本発明の該特定のシクロデキストリンに基づく製薬組成
物の調製のためには、選択した式（Ｉ）の抗ウイルス化
合物（又は化合物類）、その製薬学的に許容できる付加
塩又は立体化学的異性体形態をシクロデキストリン分子
自体の内に堆積させるが、そのような方法は、他の活性
剤に対して、この分野で公知である。最終組放物中で、
シクロデキストリン：抗ウイルス化合物のモル比は約ｌ
：ｌ乃至約５：１１特に約ｌ：ｌ乃至約２：ｌである。 かくして一般に、組戊物はシクロデキストリンを水中に
溶解し、その溶液に抗ウイルス化合物を、好ましくは激
しい撹拌下に且つ好ましくはｌＯ〜５０℃、特に１５〜
３０℃の範囲の温度で、添加することによって調製する
。 最終組或物中では、シクロデキストリンは重量で約２．
５〜４０％、特に約２．５〜２５％、さらに特に５〜２
５％又は５〜２０％、たとえば約ｌＯ％を占め、残部は
水、防腐剤、活性剤及び何らかの賦形剤である。 特に、製薬組或物は、水、シクロデキストリン及び抗ウ
ィルス剤のみから戊り、たとえばエタノールのような共
溶剤又は界面活性剤の必要はない．本発明のシクロデキ
ストリンに基づく組威物の使用は、たとえば窒素、二酸
化炭素又はオレフィンのような推進薬を用いるエーロゾ
ルによって、又はポンプスプレーのように推進薬なしで
、滴剤として、又は綿棒で使用することができる濃厚組
虞物のような半固体を用いて行なうことができる。 特定の使用においては、膏薬、クリーム、ゼリー軟膏な
どのような半固体組成物を用いることが便宜的である。 該シクロデキストリンに基づく組威物の液体製剤に対し
ては、何らかの通常の製薬媒体、たとえば、グリコール
、油、アルコールなどを添加することができるけれども
、その濃度は刺激的を与える水準以下でなければならな
い。処方物を安定化するためにｐＨを上昇又は低下させ
ることができ、あるいは適当な酸、塩基又は緩衝系、た
とえば、くえん酸、りん酸緩衝剤の添加によって安定化
することができる。その他の添加剤は処方物を等張とす
るための物質、たとえば、塩化ナトリウム、マンニトー
ル、グルコースなどから或ることができる。たとえば、
水銀塩又は複合塩、たとえばメルクリ酢酸フエニル、硝
酸塩、塩化物又はほう酸塩、フェニルエチルアルコール
、エタノール、プロピレングリコールなどのような防腐
剤を処方物に添加することも推奨できる。上記の濃厚化
した組戊物を取得するために適当な増粘剤はポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロースメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、アクリル酸重合体などである。 抑制すべきウィルスの種類に依存して、該シクロデキス
トリンに基づく組成物は、膣、鼻、口、眼、舌中に又は
ほお内に使用して患者の血流中に入っていないウィルス
、たとえば体中の粘膜に位置しているウィスルを抑制す
ることができる。本発明のシクロデキストリンに基づく
組成物は、自然の防衛機構が、感染の部位からの活性化
合物の顕著な排除のために、持続した時間にわたる抗ウ
ィスル剤の放出を妨げる場合の感染部位に対して特に有
用である。このような排除は、分泌物の毛様移動による
除去のため、又は吸収によるものと思われる。 製薬組或物の部分として、異なる活性のプロフィルを与
えるために、たとえば、組成物が活性を示す広い範囲の
時間又はシクロデキストリンの放出スケジュールにおけ
る特定の点における低い水準を支持するための補充を与
えるために、異なる放出基剤中に同一の又は異種の活性
抗ウィルス剤を包含させることもできる。 上記の製薬組或物を、投与の容易さ及び用量の均一性の
ために、用量単位形態として配合することが特に有利で
ある。本明細書及び請求範囲中で用いるときの用量単位
形態とは、それぞれ、必要な製薬基剤と組合わせて、望
ましい治療効果を与えるように計算した所定量の活性戒
分を含有してｌ／｝４、単一用量として適する物理的に
分離した単位を意味する。このような用量単位形態の例
は錠剤（切れ目を入れたもの又は被覆した錠剤を含む）
、カプセル、丸剤、粉剤、パケ．ットウェ７ア、注射溶
液又は懸濁液、滴剤、茶さじ一杯、テープルスプーンフ
ルなど、及びそれらの分離した倍数である。 温血動物のウィルス病の治療の専門家は、以下に示す試
験結果から容易に有効量を決定することができよう。一
般に、体重１ｋｇ当りに０．００１ｍｇ〜５０ｍｇｓ好
ましくは０．０　１ｍｇ〜１　０ｍｇが有効量であると
考えられる。 以下の実施例は本発明を例証するためのものであって、
そのすべての局面において本発明の範囲を限定するため
のものではない。他の記載がない限りは、部数はすべて
重量による。 実験の部 Ａ．中間体の製造 実施例　１ ａ）　５４部の（フェニルメチル）カルポノクロリダー
ト、ａＯＳの４−ビオペリジンプロパン酸エチル、３１
．８部の炭酸ナトリウム及び６０Ｏ部のトリクロ口メタ
ンの混合物を室温で終夜かきまぜた。水を加え、層を分
離した。有機相を乾燥し、枦過したのち蒸発させた。残
留物を溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールの混
合物（容量で９９：１）を用いるシリカゲル上のが過に
よって生或した。純画分を集め、溶離剤を蒸発させて、
残留物として７１部（７４％）の１−（フェノキシメト
キシ力ルボニノレ）−４−ビペリジンプロパン酸エチル
（中間体ｌ）を得た。 ｂ）　　１１．１部の水酸化カリウムの９６部の水の撹
拌し且つ冷却（１５℃）した混合物に３８部のエタノー
ル中の３１．８ｇの中間体ｌの溶液を２０分かけて滴下
した。添加の完了後に、室温で終夜かきまぜを続けた。 反応混合物を〈５０℃で蒸発させた。反応混合物を砕氷
中に注下し、濃塩酸で処理した。分離した水相をジクロ
口メタンで抽出した。抽出物を乾燥し、炉過したのち蒸
発させて、残留物として２９部の（１００％）の１−［
（７エニルメトキシ）カルポニル］−４−ビペリジンプ
ロパン酸（中間体２）を得た。 ｃ）　２９部の中間体と５２０部のジクロロメタンの撹
拌混合物に対して１４．９部の塩化チオニルを滴下した
。添加の完了後に、室温で終夜のかきまぜを続けた。反
応混合物を蒸発させ、残留物として、２８．３部（９　
１　．５％）の４−（３−クロロー３−オキソプロビル
）−１−ビペリジンカルボン酸フェニルメチル（中間体
３）を得た。 同様にして次の混合物をも調製した： ４−（２−クロロ−２一オキンエチル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸７エニルメチル（中間体４）。 ｄ）　　１５０部のトリクロロメタン中の１０部の４−
アミノー３−メルカプト安息香酸エチルの撹拌し且つ冷
却（１０℃）した溶液に７５部のトリクロロメタン中の
１５．５部の中間体３を滴下した。添加の完了後に、反
応混合物を先ず２０℃で終夜、次いで還流温度で５時間
かきまぜた。全体を蒸発させて、残留物として９部（３
９．８％）の２−　［２−　［１−　［（７エニルメト
キシ）カルポニルＪ−４−ビペリジニルＪエチル１−６
−ペンゾチアゾールカルボン酸エチル（中間体５）を得
た。 ｅ）　　９部の中間体５と１００部の２Ｎ塩酸溶液の混
合物を終夜還流させた。蒸発後に、残留物を８７部のメ
チルベンゼン中にとり、再び蒸発（２Ｘ）させた。残留
物を８０部のエタノール及び５部の硫酸と混合して、全
体を還流温度で終夜かきまぜた。反応混合物を蒸発させ
、残留物を砕氷中に入れ、濃水酸化アンモニウムで処理
した。 生或物をジクロロメタンで抽出した。残留物を、シリカ
ゲＪレ上のカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤
としてジクロロメタン、メタノール及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（容量で８０：１０：１０）
を用いて精製した。所望の両分の溶離液を蒸発させて、
油状残留物として５部（７８．５％）の２−　［２−　
（４−ビペリジニル）エチル］−６−ペンゾチアゾール
カルボン酸エチルを得た。 実施例　２ ａ）　９０部の４−（２−クロロー２一才キンエチル）
−１−ビペリジンカルポン酸（フエニルメチル）、９０
部のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、６部のチオフェン
溶液及び４３８部の２．２′一才キシビスプロパンの混
合物を５部の１０％炭素上パラジウムの存在において常
温常圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒を
炉別し、炉液を水中に入れた。分離した有機層を乾燥し
、炉過したのち蒸発させて、残留物として７５部（９５
．７％）の４−（２−オキソエチル）−１−ピペリジン
カルポン酸フェニルメチル（中間体７）を得た。 ｂ）　　３１．２部の亜流酸水素ナトリウム８０部の水
の撹拌混合物に対して４７部の中間体７を２０°Ｃで滴
下した。添加の完了後に、かきまぜを終夜続けた。沈殿
した生或物を炉過し、１６０部のエタノールを加えた。 生戊物を炉過し、乾燥して、４゛５部（６８．４％）の
４−［２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシスルホニル）
エチル］−１−ビペリジンカルポン酸フエニルメチル、
ナトリウム塩；融点±１７０℃（中間体８）を得た。 ｃ）　　５．４部の中間体８、３部の４−アミノ−３−
メルカプト安息香酸エチル及び１６部のエタノールの混
合物を還流温度で終夜かきまぜた。蒸発後に、残留物を
水中にとり、生或物をジクロロメタンで抽出した。抽出
物を乾燥し、炉過したのち蒸発させて、油状の残留物と
して７部（１００％）の２−［［１−（７ェニルメトキ
シカルポニル）−４−ビベリジニルｊメチル］−６−ペ
ンゾチアゾールカルボン酸エチル（中間体９）を得た。 ｄ）　　７ｆｌの中間体９と１００部の２Ｎ塩酸溶液の
混合物を終夜還流した。蒸発後に、残留物を８７部のメ
チルベンゼン中にとり、再び蒸発（２Ｘ）させた。残留
物を１６０部のエタノール及び３．７部の硫酸と混合し
、還流温度で５時間かきまぜた。蒸発後に、残留物を砕
氷中に入れ、希水酸化アンモニウムで！＆理した。生威
物を２６０部のジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾
燥し、炉過したのち蒸発させた。残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラ７イーによってジクロロメタン、
メタノール及びアンモニアで飽和したメタノールの混合
物（容量で８０：１０：１０）を溶離剤として用いて精
製した。所望の画分の溶離液を蒸発させて、油状の在留
物として４．５部（９８．５％）の２−（４−ピベリジ
ニルメチル）一６−ペンゾチアルゾールカルボン酸エチ
ル（中間体１０）を得た。 実施例　３ ａ）　　９．１部の３−アミノー４−ヒドロキシ安息香
酸エチルと１５０部のトリクロロメタンの撹拌混合物に
対して、７５部のトリクロロメタン中の１５，５部の中
間体３の溶液を５℃で滴下した。添加の完了後に、先ず
室温で終夜、次いで還流温度で５時間掻き交ぜた。蒸発
後に、残留物を小量の４−メチルベンゼンンスルホン酸
及び１３５部のジメチルベンゼンと混合した。反応混合
物を水分離器を用いて６時間還流した。冷却後、水を加
え、層を分離した。有機層を還流し、炉過したのち蒸発
させて、残留物として２−［２［（フェニルメトキシ）
カルポニル］　−４−ピペリジニノレ］エチル］　−５
−べ冫ゾオキサゾールカルボン酸エチル（中間体１１）
を得た。 ｂ）　７部の中間体１１と２００部のエタノールの混合
物を２部のｌＯ％炭素上パラジウム触媒の存在において
常温常圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒
を炉別し、Ｆ液を蒸発させて、残留物として４部（８２
．７％）の２−　［２−（４−ピペリジニル）エチル】
−５−ペンゾオキサゾールカルポン酸エチル（中間体１
２）を得た。 実施例　４ ａ）　　２３５０部の塩化水素を５６００部の１０℃に
冷却したエタノール（氷浴）中に吹込んだ。次いで４５
分間にわたって１５００部の１−（フエニルメチル）４
−ピペリジンアセトニトリルを滴下した。その完了後に
、全体を室温で２０分間かきまぜた。反応混合物を蒸発
させ、残留物を２４００部のアセトニトリル中でかきま
ぜた。生成物を炉過し、５６０部のアセトニトリルで線
上後に乾燥して、２０００部（８５．７％）の〇一エチ
ル−１−（フェニルメチル）−４−ビベリジンエタンイ
ミドカルボン酸エステルニ塩酸塩（中間体１３）を得た
。 ｂ）　　４（ＨＩＳの中間体１３、２１ｓ（７）３−７
ミノ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル及び２３７部のエ
タノールの混合物を還流温度で終夜かきまぜた。反応混
合物を蒸発させ、ｌＯＯ部の氷水を残留物に加えた。全
体を濃ＮＨ４０｝｛で塩基性とし、生威物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を乾燥し、炉過し、蒸発させ、
残留物をカルムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ
ＣＩｓ／ＣＨａＯＨ　　９８　：　２　；　ＣＨＣ１ｔ
／ＣＨｓＯＨ　　９　９　：　１）により２回精製した
。所望の画分の溶離液を蒸発させて、１０部（２２．０
％）の２−［［１−（７二二ルメチル−４−ビペリジニ
ル］メチル］−５−べ冫ズオキサゾールカルボン酸エチ
ル（中間体１４）を得た。 ｃ）　　１０部の中間体ｌ４と１９８部のエタノールの
混合物を２部のｌＯ％炭素上パラジウム触媒を用いて５
０℃で常圧において水素化した。計算量の水素の吸収後
に、触媒をＰ別し、炉液を蒸発させて、５ぶ（８６．７
％）の２−（４−ビペリジニルメチル）−５−ベンズオ
キザゾールカルポン酸エチル（中間体１５）を得た。 実施例　５ ａ）　　１７５．４部の４−ピペリジン酢酸エチル，１
１６．６部のクロロぎ酸エチルを滴下した。 室温で４時間の撹拌後に、反応混合物を４００部の水で
希釈した。有機層を分離し、乾燥し、炉過したのち蒸発
させて、２７７部（１００％）の１−（エトキシ力ルボ
ニル）−４−ビペリジン酢酸エチル（中間体１６）を得
た。 ｂ）　　１６８部の水酸化カリウムと１０００部の水の
混合物をｌＯ゜Ｃでかきまぜた。次いで２４９．４部の
中間体１６と４００部のエタノールを２０℃で加え、室
温で終夜かきまぜを続けた。 溶剤を蒸発させ、冷却した残留物を水で希釈し、温度を
２０以下に保ちながら塩酸で酸性とした。 生或物をジクロルメタン（２Ｘ５２０部）で抽出し、合
わせた抽出物を水で洗い、乾燥し、炉過したのち蒸発さ
せた。残留物をヘキサン（２Ｘ）中に懸濁させ、次いで
２＃２′−オキシビスプリパン中のかきまぜにより固化
させた。生威物を炉過し、乾燥して１７０．７部の１−
（エトキシカルポニル）−４−ピペリジン酢酸（中間体
１７）を得た．Ｃ）　　９６０部の塩化チオニルに１５
５．５部の中間体ｌ７をｌＯつで加えた。室温で終夜か
きまぜたのち、反応混合物を蒸発させた。残留物を蒸留
して１５７部（９３．３％）の４−（２−クロロー２一
オキソエチル）−１−ビポエリジンカルボン酸エチル（
中間体１８）を得た。 ｄ）　　１５７部の中間体ｌ８、７５部の２．６一ジメ
チルピペリジン及び１８９１部のテトラヒドロ７ランの
混合物を１５部の１０５炭素上パラジウム触媒を用いて
常温常圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒
を炉別し、炉液を蒸発させた。残留物をジクＣ１ロメタ
ン中に溶解した。この溶液を希塩酸（２Ｘ）及び水で洗
い、乾燥し、炉過したのち蒸発させた。残留物を蒸留し
て１２２．７部（９１．６５）の４−（２−オキソエチ
ル）−１−ピペリジンカルポン酸エチル；沸点１２５−
１３０℃／１３３Ｐａ（中間体１９）を得た。 ｅ）　　１３．９部の中間体ｌ９、３９．５部のメタノ
ール及び５部の酢酸カリウムの混合物を３部のラネーニ
ッケルを用いて常温常圧で水素化した。計算量の水素の
吸収後に、触媒を炉別し、炉液を蒸発させた。残留物を
水中にとり、蒸発させて８．３部（５８．９％）の４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボン酸
エチル（中間体２０）を得た。 ｆ＞　　８．３部の中間体２０と１７６部の３５％塩酸
の混合物を還流温度で１時間かきまぜた。 反応混合物を蒸発させて、６．ｌぶ（８９．８％）の４
−ビペリジンエタノール塩酸塩（中間体２１）を得た。 ｇ）　　８．１部の３．５−ジクロロビリダジン、６．
８ｓの中間体２１、２１部の炭酸ネトリウム及び１８８
部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を６０゜Ｃ
で終夜かきまぜた。反応ａ合物を蒸発させ、残留物をカ
ラムクロマトグラ７イー（シリカゲル；　ＣＨＣ１ｓ／
ＣＨｓＯＨ　　９　７　：　３）によって精製した。所
望の画分の溶離液を蒸発させて、５．２部（５２．５％
）のｌ一（６−クロロー３−ピリダジニル）−４−ビペ
リジンエタノール（中間体２２）を得た。 ｈ）　　５．１部の塩化チオニルに対して、１３３部の
ジクロロメタン中の５．２部の中間体２２の溶液を滴下
した。室温で終夜のかきまぜ後に、反応混合物を蒸発さ
せた。残留物を水とトリクロロメタンの間で分配させた
。有機層を乾燥し、炉過したのち蒸発させて、５．３部
（９４．８５）の３−クロロー６−　［４−　（２−ク
ロロエチル）−１−ピペリジニル】ビリジン（中間体２
３）を得た。 実施例　６ １９．３部の３−クロロー６−メチルピリダジン、１９
．４部の４−ビポエリジンエタノール、１６部の炭酸ネ
トリウム及び０．８５部のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドの混合物を１５０℃で５時間かきまぜた。冷却後に、
反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ）で抽
出した。合わせた抽出物を水で洗い、乾燥し、炉過した
のり蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラ７イー（
シリカゲル；　ＣＨＣＩｓ／ＣＨｓＯＨ　　９　８　：
　２）で精製した。所望の両分の溶離液を蒸発させて、
２３．６部（７１．１％）のｌ一（６−メチル−３−ピ
リダジニル）−４−ピオペリジンエタノール：沸点９９
〜ｌ　００＠Ｏ／８Ｐａ　（中間体２４）を得た。 実施例７ ９部の３−アミノー４−ヒドロキシ安息香酸エチル、１
０．２部の４−クロロブタンイミド酸エチル塩酸塩及び
１５０部のトリクロロメタンの混合物を２０℃で２４時
間かきまぜた．分離した有機層を乾燥し、濾過したのち
蒸発させた。残留物を溶離剤としてトリクロロメタンと
メタノールの混合物（容量で９８：２）を用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラ７イーによって精製した。 所望の画分の溶離液を蒸発させて、残留物としてｌＯ倍
（７４．７％）の２−（３−クロロプ口ピル）　−５−
ペンズオキサゾールカノレボン酸エチル（中間体２５）
を得た。 同様にして次の化合物をも調製した： ２−（クロロメチル）−５−べ冫ズオキサゾール酸エチ
ル（中間体２６）。 実施例８ ４５０部のトリクロロメタン中の２６．６部の・４−ア
ミノー３−メルカプト安息香酸エチルの撹拌し且つ冷却
（Ｏ℃）した溶液に対して徐々に１６．８部のクロロア
セチルクロリドを加えた。還流温度で２時間かきまぜを
続けた．２０℃に冷却したのち、非溶解部分を濾別し、
濾液を蒸発させた。残留物を溶離剤としてトリクロロメ
タンを用いるシリカゲノレ上のカラムクロマトグラ７イ
ーによって精製した。純画分を集め、溶離剤を蒸発させ
て、２１部（６１％）の２−（クロロメチル）−６−ペ
ンゾチアゾールカルポン酸エチル（中間体２７）を得た
。 実施例９ ４．３２部の４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン
酸（ケミカル　ベリヒテ８７、８３５頁中に記載）と５
．０４部の炭酸水素ナトリウムの混合物を１２１．５部
の２−プタノンと共に窒素雰囲気下に共沸点に乾燥した
。次いで混合物を水分離器の使用下に４０．５１Ｓの２
−ブタノン中の４．６２部の硫酸ジエチルの溶液を滴下
しながら、還流させた。還流を終夜続けた。冷却後に、
反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、４．６部．ｃ
８６％）の４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルポン酸
エチル（中間体２８）を得た。 Ｂ．色藍逗饗０１先艷童 実施例ｌＯ ２．２４ｍの３−クロロー６−メチルビリジン、５部の
中間体１５、１．８５部の炭酸ナトリウム及び３滴のＮ
．Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を１４０℃で８時
間かきまぜた。冷却後に、水を加え、生或物をジクロロ
メタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
、残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル；　
Ｃ　Ｈ　Ｃ　Ｑｓ／ｃＨｓｏｉｉ９９　：　ｌ）で精製
した。第一の画分の溶離液を蒸発させ、残留物を２−プ
ロパノールと２．２′一オキシビスプロパンの混合物か
ら結晶化して、０．９部（１３．６％）の２−［［１−
（６−メチル−３−ビリダジニル）−４−ビペリジニル
］メチル】−５−ペンズオキサゾールカノレボン酸エチ
ルを得た。第二の両分の溶離液を蒸発させたのち、２．
２’−オキシビスプロパンから結晶化して、さらに０６
７部（１０．６％）の２−［［１−（６−メチル−３−
ピリダジニル）−４−ピペリジニル】メチル】−５−ペ
ンズオキサゾールカルボン酸エチルを得た。全収量：１
．６部（２４．２％）。 哀豊里土ユ ２．２ｍの３．６−ジクロロピリダジン、４．５部の中
間体１０、５．３部の炭酸ナトリウム及び９４部のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を６５℃で終夜かき
まぜた。蒸発後に、残留物を水中にとり、生或物をジク
ロロメタンで抽出した。 抽出物を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。 残留物をエタノールから結晶化させて、０．３部（４．
８％）の２−［［１−（６−クロロー３−ピリダジニル
）−４−ピペリジニルＪメチル］６−ペンゾチアゾール
カルボン酸エチル；Ｍ点１５８．４℃（化合物２）を得
た。 同様にして次の化合物を調製した： ２−　［２−　（１−　（６−クロロー３−ピリダジニ
ル）−４−ピペリジニルＪエチル］　−６−ペンゾチア
ゾールカルポン酸エチル； 融点１２４．４℃（化合物３）；及び ２−　［２−　［１−　（６−クロロー３−ピリダジニ
ル）−４−ピリダジニル］エチル】−５−ペンズオキサ
ゾールカルポン酸エチル；融点１２８．６℃（化合物４
）。 実施例ｌ２ ３．９部の中間体２３、２．６部の中間体２８、４．２
部の炭酸カリウム及び１８８部のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを１３３℃において窒素を吹込みながら終夜か
きまげた。冷却後に、反応混合物を水中に注ぎ、全体を
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過した
のち蒸発させた。 残留物をカラムクロマトグラ７イー（シリカゲル：ＣＨ
Ｃ（ｋ／ＣｘＨ＊ＯＨ　　９９．５：０．５）で精製し
ｔ；。所望の一分の溶離液を蒸発させ、残留物を２−プ
ロバノールから結晶化して、０．８’ｆｆ（１３．５％
）の４−　［２−　［１−　（６−クロロー３ービリダ
ジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ】２、チオフエ
ンカルボン酸エチル：融点１　１　．１　．７℃（化合
物５）を得た。 同様にして次の化合物をも調製した： ５−　［２−　［２−［１−　（６−クロロー３−ビリ
ダジニル）−４−ピペリジニル】エトキシ］　−２−チ
オフエンカルボン酸エチル；（融点８６．８℃化合物６
）。 犬星豊ユ１ ２．７ｓの中間体２４、２．３部の５−ヒドロキシ−２
−チオフエンカルボン酸エチル及び１８０部のテトラヒ
ドロフラン中の３．１５部のトリフエニルホスフインの
撹拌した混合物に対して、コ１０℃に冷却しながら、４
５部のテトラヒドロフラン中の２．１部のアゾジカルポ
ン酸ジエチルの溶液を滴下した。添加の完了後に、反応
混合物を室温で終夜かきまげた。蒸発後に、残留物を水
中にとり、生虞物をジクロロメタンで抽出した。抽出物
を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物を溶離剤と
してトリクロロメタンとエタノールの混合物（容量で９
９：ｌ）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イーで精製した。所望の画分の溶雌液を蒸発させ、２−
プロパノールと石油エーテルから結晶化して、０．４３
部（９．５％）の５−　［２−　（１−　（６−メチル
−３−ビリダジニル）−４−ビペリジニル］エトキシー
２−チオ７工冫カルボン酸エチル；融点１１４．１℃（
化合物７）を得た。 実施例ｌ４ ４部の３−クロロー６−（ｌ−ビペラジニル）ピリダジ
ン、６部の中間体２６、５．３部の炭酸ナトリウム及び
９４％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を８０
”０で終夜かきまぜｔ；。蒸発後に、残留物を水中にと
った。沈澱した生戊物を濾過し、水で洗い、ジクロロメ
タン中に溶解した。 有機層を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物を２
−グロパノールから結晶化して、５部（６２．２％）の
２−［（４−（６−クロロー３−ピリダジニル）−１−
ピペリジニル１メチル］　−５−ベンズオキサゾールカ
ルボン酸エチル；Ｍ点１３９．６℃（化合物８）を得た
。 同様にして次の化合物をも調製した： ２−　［３−［４−（６−クロロー３−ピリダジニル）
−１−ピペリジニル］プロビル］−５−ペンズオキサゾ
ールカルボン酸エチル；融点１３０．ｌ″Ｃ（化合物９
）；及び ２−［［４−（６−クロロー３−ピリダジニル）一ｌ−
ビペリジニル］メチル】−６−ペンゾチアゾールカルポ
ン酸エチル； 融点１７６．６℃（化合物１０）。 Ｃ．圭１』顎運（裏１ 式（１）の化合物の強い抗ウイルス活性は下記の実験に
おいて得たデータによって明白に確証できるが、これら
のデータは式（Ｉ）の全化合物の有用な抗ウイルス性を
例証するためにのみ示したものであって、対象となるウ
イルスの範囲に関して又は式（Ｉ）の範囲に関してのい
ずれにおいても本発明を限定するためのものではない。 実施例ｌ５：ピコナウイルス最低抑制濃度試験ヒトのラ
イノウイルス株（ＨＲＶ）−２、−９、−１４、−１５
、−２９、−３９、−４１，−４２、−４５、−５１，
−５９、−６３、−７０、７２、−８５、−８６、−８
９に対する本発明の化合物の最低抑制濃度を次のような
標準的細胞病理的効果低下分析によって調べた。９６孔
ミクロタイター組織培養板の９６孔のそれぞれに６０μ
ａのオハイオヘラ細胞維持媒地

【５％のウシの胎児の血
清（ＦＣＳ）で補充したイーグルの基礎培地】。 二つの孔に対しては化合物（１）の適当な出発希釈物６
０μＱを加え且つ広い範囲の化合物濃度をカバーするた
めに２倍の希釈を行なった。次いで、細胞及び化合物対
照を除く全部の孔に対して２％のヘペス緩衝液、２％の
ＦＣＳ及び３０ｍＭ　　ＭｇＣａ，を含有するイーグル
の基礎培地中のウィルスの感染性溶液１２０μＱを加え
た。該感染性ウィルス溶液は約１００のＴ　Ｃ　Ｉ　Ｄ
　ｓ。値（組織培養物感染用量）を有していた。 Ｔ　Ｃ　Ｉ　Ｄ　ｓｏ値は接種した細胞の５０％に細胞
病理的効果を開始するウイルスの用量である。次いで、
かくして得たウイルス化合物混合物ｌ５０μａを、１０
０１１の維持培地中で増殖した、亜融合オハイオヘラ細
胞を有するミクロタイター板に移した。適当なウイルス
対照物、細胞対照物及び化合物対照物を各試験に含めた
。プレートを５％ＣＯ，雰囲気中で３３℃において３〜
５日培養した。それらを光学顕微鏡によって染色するこ
となく毎日検査し、ウイルス対照が１００％の細胞病理
的効果（ＣＰＥ）を示す時間を求め且つ逆滴定によって
試験における３２〜２５６のＴ　Ｃ　Ｉ　Ｄ　ｓｓ値へ
使用を確認した。各ウイルスー化合物系列に対するＩＣ
．。値は未処理対照に関する細胞病理的効果から５０％
の細胞を保護するｎｌ／ｗｒＱ単位の濃度と定義した。 標準試験手順においては、化合物を二つのライノウイル
スのパネル、すなわち、セロタイプＨＲＶ−２、−２９
、−３９、−８５、−９、−１５、−５１，−５９、−
６３、−８９，−４１から戊る第一のパネルとＨＲＶ−
４２、一４５、−１４、−７０、−７２及び−８６から
成る他のパネルに対して試験した。 各ライノウイルスセロタイグに対してＩＣ．．値を測定
し、それぞれ、第一と第二のパネルからの全セロタイプ
のＩＣ．。値の平均値である、平均値ｌと平均値２によ
って各化合物の効力を決定した。 下表は本発明のいくつかの化合物における試験結果を示
す。 本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。 ｌ．式 ＲＩ′ Ｒ’ 式中で Ｈｅｔは下式（ａ−１）又は（ａ−２）の基 であり、 ここでｚはｏ、ｓ．ｓｏ又はＳ０８であり；且つ Ｒ４はシアノ又はＧＯＯＲ″であり、ここでＲＳは水素
、ＣＩ〜，アルキル、アリールＣｌ〜．アルキル、ｃＸ
〜．シクロアルキルＣｌ〜．アルキル、Ｃ，〜．アルケ
ニル、Ｃ，〜．アルキニル又はＣＩ４４アルキロキシ０
１〜，アルキルであり；又はＲ′は式 の基であり、 ここでＲ６とＲ′は、 それぞれ 独立して、水素、Ｃ，＃，アルキル、アリール又はアリ
ールＣｌ〜．アルキルを表わし、Ｒ′は水素、Ｃ．−４
アルキル、ハロ、ヒドロキ？、トリフルオロメチル、シ
アノ、ｃｌ＋４アルキロキシ、Ｃ．〜．アルキルチオ、
ＣＩ■アルキルスル７イニル、Ｃ．，アルキルスルホニ
ル、ｃｌ−＋４アルキロキシ力ルボニル、Ｃ１〜４アル
キルカルボニル又はアリールであり；Ｒ８及びＲ３は、
それぞれ独立して、水素又はＣ，〜，アルキルであり； ＸはＣＨ又はＮであり； ｍ及びｎはそれぞれ独立して１〜４の整数であり且つｍ
とｎの合計は３、４又は５であり；ＡｌｋはＣ，．４ア
ルカンジイノレであり；且つ各アリールは、場合によっ
ては、それぞれ独立して、ハロ％Ｃ１−４アルキル、ト
リフルオロメチル、Ｃ．−４アルキロキシ又はヒドロキ
シから選択したｌ又は２の置換基で置換してある、フエ
ニルである、 の化合物、その付加塩又はその立体化学的異性体形態。 ２．ｍ及びｎは共に２であり；Ｒｌは水素、Ｃｌ〜４ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−．アルキロキシで
あり；且つＲ！及びＲ３は共に水素である上記第１項記
載の化合物。 ３．Ｒ４は式一〇〇〇Ｒ″の基であり、ここでＲ１はＣ
，〜４アルキル、Ｃ，−，アルケニル、Ｃ３〜．アルキ
ニル又はＣＩ〜．アルキロキシＣｌ４４アルキルを表わ
し、又はＲ４は式（ｂ−２）又は（ｂ　−　３）の複素
環であり、その中でＲ＠は水素又はＣ，〜４アルキルを
表わす上記第２項記載の化合物。 ４．Ｈｅｔは式（ａ−１）の基又は式（ａ−２）の基で
あり、その中でＺはＯ又はＳであり，ＲｌはＣ，〜．ア
ルキル又はハロであり：且つＲ４はＣＩ−，アルキロキ
シカルボニル又は式（ｂ−２）のｌ．２，４−オキサジ
アゾール−５−イルであり、その中でＲ’ｌｔＣｔ−４
アルキルを表わす上記第３項記載の化合物。 ５．｝Ｉｅｔは式（ａ−１）の基であり，Ｒｌはメチル
、クロロ、プロモ又はイオドを表わし；Ｒ！及びＲｓは
共に水素であり；ｍ及びｎは共に２であり：且つＲ４は
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又は３−エチ
ル−１．２．４−才キサジアゾール−５−イルである上
記第１項記載の化合物。 ６．Ｈｅｔは式（ａ　−　２）の基であり、その中で２
はＯ又はＳであり：Ｒｌはメチル、クロロ、ブロモ又は
イオドを表わし；Ｒ２及びＲ３は共に水素であり：ｍ及
びｎは共に２であり；且つＲ４はメトキシカルポニル、
エトキシ力ルボニル又は３−エチル−１．２．４−オキ
サジアゾール−５−イルである上記第１項記載の化合物
。 ７．化合物は ２−［［１−（６−−クロロー３−ピリダジニル）−４
−ビペリジニル］メチル】−６−ペンゾチアゾールカル
ボン酸エチル、 ５−　［２−　［１−　（６−メチル−３−ピリダジニ
ル）−４−ビペリジニル】エトキシ］−２−チオ７エン
カルボン酸エチル又は ２−　［２−　［１−　（６−クロロー３−ピリダジニ
ル）一４−ピペリジニル〕エチル］−５−ペンズオキサ
ゾールカルボン酸エチル である上記第ｌ）ｌＪ記載の化合物。 ８．抗ウイルス的に有効な量の上記第１項記載の式（Ｉ
）の化合物の全身的又は局所的投与によって温血動物中
のウイルスの増殖を抑制し、それと戦い又はそれを予防
するための方法。 ９，不活性基剤及び、必要に応じ、その他の添加剤、並
びに活性戊分としての抗ウイルス的に有効な食の上記第
１項記載の式（Ｉ）の化合物から戊る抗ウイルス組或物
． １０．さらにシクロデキストリン又はその誘導体を包含
する上記第９項記載の組成物 １１．ａ）式 式中でｘ，Ａｌｋ１ｍ，ｎ及びＨａｔは式ＣＩ）下に記
したとおりである、 のアミンを、場合によっては、反応不活性溶剤中で、 式 式中でＲ′、Ｒ２及びＲ３は式（■）下に記したとおり
であり且つＷは反応性脱離基を表わす、 のピリダジンによってＮ−アルキル化し；ｂ）式 式中でＲ４は式 （Ｉ）下に記したとおりであ る、 の７エノールを、 反応不活性溶剤中で、 式 式中でＲ１、Ｒ″、Ｒ１、Ｘ，Ａｌｋ，ｍ及びｎは式（
１）下に記したとおりであり且っＷは反応性脱離基を表
わす、 のビリダジンアミンによって０−アルキル化して式 の化合物を取得しｉ Ｃ）式 式中でＲ４は式（１）下に記したとおりである、 の７エノールを、無水の反応不活性溶剤中で、アゾジカ
ルボン酸ジェチルとトリ７エニルホスフインの混合物の
存在において式 式中でＲ’％Ｒ”、Ｒ３、Ｘ，Ａｌｋ，ｍ及びｎは式（
１）下に記したとおりである のアルコールによってＯ−アルキル化して式（Ｉ−ａ−
１）の化合物を取得し； ｄ）式 式中でＲ１、Ｒ！、Ｒ３、Ｘ，Ａｌｋ，ｍ及びｎは式（
Ｉ）下に記したとおりである のアルコールを、反応不活性溶射中で、式式中でＲ◆は
式（１） 下に記したとおりであ る、 の試剤によってＯ−アルキル化して式（Ｉ−ａ−１）の
化合物を取得し： ｅ）式 式中でＲｌ， Ｒ２、 Ｒ３、 Ｘ１ ＡＩ ｋ１ ｍ及び ｎは式（１） 下に記したとおりである のイ ドカルボン酸エステルを、 反応不活性溶剤 中で、 式 式中で２及びＲ４は式（１） 下に記したとお りである、 のアミンと縮合させて、 式 の化合物を取得し； ｆ）式 式中でＲｌ， Ｒ！、 Ｒ１、 Ｘ， ＡＩ ｋ， ｍ及び ｎは式（１） 下に記したとおりである のアシルハロゲン化物を、 反応不活性溶剤中で、 式 式中で２及びＲ１は式（Ｉ） に記したとおり である、 のアミンと反応させて、式ＣＩ−ａ−２）の化合 物を取得し； ｇ） 式 式中でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ　％Ａ　１　ｋ　ｓ　ｍ及
びｎは式（Ｉ）下に記したとおりである の中間体を、反応不活性溶剤中で、式 式中でＺ及びＲ４は式（１）下に記したとおりである、 のアミンと縮合させて、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を取
得し： ｈ）式 式中でＲ１、Ｒ！、Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記し
たとおりである、 のピリダジンアミンを、反応不活性溶剤中で、式Ｗ−Ａ
　ｌ　ｋ−Ｈｅ　ｔ　（Ｘｌｌｌ）　、ここでＡｌｋ及
びＨｅｔは式（１）下に記したとおりであり且つＷは反
応性脱離基を表わす、の試剤によってＮ−アルキル化し
て、式 の化合物を取得し； ｉ）弐 式中でＲ　ｌ１Ｂ　！，　Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）下
に記したとおりである、 のピリダジンアミンを、反応不活性溶剤中で、式０＝Ａ
　Ｉ　ｋ’−Ｈｅ　ｔ　（ＸＩＶ）　、ここでＨｅｔは
式（Ｉ）下に記したとおりであり且つＯ−Ａ　ｌ　ｋ’
は二つの隣接する水素原子が酸素によって置換してある
場合の弐Ｈ−Ａ　Ｉ　ｋの基を表わす、の試剤によって
Ｎ−アルキル化して、式（Ｉ−ｃ）の化合物を取得し； ｊ）式 式中でＲｌ，Ｒ！、Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記し
たとおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、 の中間体を、反応不活性溶剤中で、式Ｈ，Ｎ−Ａ　１　
ｋ−Ｈｅ　ｔ　（ＸＶＩ）　、ここでＡｌｋ及びＨｅｔ
は式（Ｉ）下に記したとおりである、のアミンと反応さ
せて、式（１−ｃ）の化合物を取得し；ｋ）式 式中でＲＩＲＩ、Ｒ”，ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記した
とおりである、 のケトンを、反応不活性溶剤中で、式 Ｒｓ 式中でＨｅｔは式（Ｉ）下に記したとおりであり、Ｒ１
とＲ●はアリール又はＣｉ〜．アルキルであり；あるい
はＲ１はアルキロキシであり且つＲ”はＯ−であり；且
つ（Ｒ”）ｔＲ’ｐ−Ａｌｋ’は二つの隣接する水素原
子が（Ｒ’）Ｒ”Ｐ−によって置換してある場合の式Ｈ
−Ａｌｋ−を表わす、 のイリドと反応させ、かくして取得した中間体を次いで
、 反応不活性溶剤中で、 水素及び触媒の 存在において還元して、 式 式中でＡＩ ｋは式（Ｉ） 下に記したとおりで ある、 の化合物を取得し； Ｑ 式 式中でＲ！、 Ｒ２、 Ｒ３、 ｍ及びｎは式（Ｉ） 下に記したとおりである、 のアルデヒ ドを、反応不活性溶剤中で、式 式中でＨｅｔは式ＣＩ）下に記したとおりであり、Ｒ●
とＲ９はアリール又はＣ，〜．アルキルであり、：又は
Ｒ１はアルキロキシであり且つＲ′は〇一であり、且つ
（Ｒ●）Ｒ’Ｐ−Ａｌｋは二つの隣接する水素原子が（
　Ｒ　’）！Ｒ”Ｐ−によって置換してあり、且つ一つ
のメチレンが欠けている場合の式Ｈ−Ａ　Ｉ　ｋ−の基
を表わす、 のイリドと反応させ、かくして取得した中間体を次いで
、反応不活性溶剤中で、 在におい還元して、式（Ｉ−ｄ’） 水素と触媒の存 の化合物を取得 し； ｍ） 式 式中でＲ１、Ｒ！、Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）下に記し
たとおりである、 のケトンを反応不活性溶剤中で式Ｍ−Ａｌｋ−Ｈｅ　ｔ
　（ＸＸＩＩＩ）　、ここでＡｌｋ及びＨｅｔは式（Ｉ
）下に記したとおりであり且つＭは金属基を表わす、の
有機金属試剤と反応させ、かくして取得した中間体 を、次いで適当な反応不活性溶剤中で、脱水及び脱水素
して式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得し；ｎ）式 式中でＲｌ１Ｒ！、Ｒ３、ｍ及びｎは式ＣＩ）下に記し
たとおりである、 のアルデヒドを、反応不活性溶剤中で、有機金属試剤と
反応させ、かくして取得した中間体を脱水及び還元して
式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得し；０）式 式中でＲｌ，Ｒｌ、Ｒ”，ｍ，ｎ，Ｘ，Ａｌｋ及び｝｛
ｅｔは式（１）下に記したとおりであり、且つＲ１°は
水素又はＣ　＋＋ａアルキルである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、式 ＮＨ！ 翳 ＨＯ−Ｎ−Ｃ−Ｒ’ （Ｘ　Ｘ　Ｖ） 式中でＲ６は式（Ｉ）下に記したとおりである、 のアミ ドキシムと反応させて、 式 の化合物を取得し： ｐ）式 式中でＲ′、Ｒ！、Ｒ”，ｍ，ｎ．Ｘ，Ａｌｋ及びＨｅ
ｔは式（Ｉ）下に記したとおりである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、ヒドロキシルアミン
又はその酸付加塩と反応させ、かくして生成したアミド
キシムを弐ＨＯＯＣ−Ｒ’　（Ｘ　ＸＶＩ）、ここでＲ
１は式（Ｉ）下に記したとおりである、のカルボン酸と
反応させて式 の化合物を取得し、又は場合によっては式（■）の化合
物を公知の官能基変換方法に従って相互に転換し、且つ
、所望に応じ、式（Ｉ）の化合物を適当な酸を用いる処
理によって治療的に活性な酸付加塩形態に転化し、又は
逆に、酸付加塩形態をアルカリによって遊離塩基の形態
に転化し、又は酸性のプロトンを含有する式（Ｉ）の化
合物を適当な有機及び無機塩基を用いる処理によって治
療的に活性な無毒の金属又はアミン付加塩に転化し：あ
るいはそれらの立体化学的異性体形態を調製することを
特徴とす．る、上記第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で Ｈｅｔは下式（ａ−１）又は（ａ−２）の基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ａ−１）（ａ−２） ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２であり；且つ Ｒ＾４はシアノ又はＣＯＯＲ＾５であり、ここでＲ＾５
   は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリールＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルＣ＿１＿
   〜＿４アルキル、Ｃ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿
   〜＿５アルキニル又はＣ＿１＿〜＿４アルキロキシＣ＿
   １＿〜＿４アルキルであり；又はＲ＾４は式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ｂ−１）（ｂ−２）（ｂ−３） の基であり、ここでＲ＾６とＲ＾７は、それぞれ独立し
   て、水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリール又はアリ
   ールＣ＿１＿〜＿４アルキルを表わし、Ｒ＾１は水素、
   Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフル
   オロメチル、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキロキシ、Ｃ
   ＿１＿〜＿４アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルス
   ルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルスルホニル、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルキロキシカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルキルカルボニル又はアリールであり； Ｒ＾２及びＲ＾３は、それぞれ独立して、水素又はＣ＿
   １＿〜＿４アルキルであり； ＸはＣＨ又はＮであり； ｍ及びｎはそれぞれ独立して１〜４の整数であり且つｍ
   とｎの合計は３、４又は５であり；ＡｌｋはＣ＿１＿〜
   ＿４アルカンジイルであり；且つ各アリールは、場合に
   よつては、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキロ
   キシ又はヒドロキシから選択した１又は２の置換基で置
   換してあつてもよい、フェニルである、 の化合物、その付加塩又はその立体化学的異性体形態。 ２、抗ウィルス的に有効な量の特許請求の範囲第１項記
   載の式（ I ）の化合物の全身的又は局所的投与によつ
   て温血動物中のウィルスの増殖を抑制、防除又は予防す
   る方法。 ３、不活性基剤及び、必要に応じ、その他の添加剤、並
   びに活性成分としての抗ウィルス的に有効な量の特許請
   求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物から成る抗ウ
   ィルス組成物。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中でＸ、Ａｌｋ、ｍ、ｎ及びＨｅｔは式 （ I ）下に記したとおりである、 のアミンを、場合によつては、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は式（ I ）下に記し
   たとおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、 のピリダジンによつてＮ−アルキル化し； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中でＲ＾４は式（ I ）下に記したとおりである、 のフェノールを、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａｌｋ、ｍ及びｎ
   は式（ I ）下に記したとおりであり且つ Ｗは反応性脱離基を表わす、 のピリダジンアミンによつてＯ−アルキル化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−１） の化合物を取得し； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中でＲ＾４は式（ I ）下に記したとおりである、 のフェノールを、無水の反応不活性溶剤中で、アゾジカ
   ルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの混合物の
   存在において式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａｌｋ、ｍ及びｎ
   は式（ I ）下に記したとおりである のアルコールによつてＯ−アルキル化して式（ I −ａ
   −１）の化合物を取得し； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａｌｋ、ｍ及びｎ
   は式（ I ）下に記したとおりである のアルコールを、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中でＲ＾４は式（ I ）下に記したとおりである、 の試剤によつてＯ−アルキル化して式（ I −ａ−１）
   の化合物を取得し； ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａｌｋ、ｍ及びｎ
   は式（ I ）下に記したとおりであり、Ｗは反応性脱離
   基である のイミドカルボン酸エステルを、反応不活性溶剤中で、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中でＺ及びＲ＾４は式（ I ）下に記したとおりであ
   る、 のアミンと縮合させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２） の化合物を取得し； ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａｌｋ、ｍ及びｎ
   は式（ I ）下に記したとおりである のアシルハロゲン化物を、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中でＺ及びＲ＾４は式（ I ）に記したとおりである
   、 のアミンと反応させて、式（ I −ａ−２）の化合物を
   取得し； ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａｌｋ、ｍ及びｎ
   は式（ I ）下に記したとおりである、 の中間体を、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中でＺ及びＲ＾４は式（ I ）下に記したとおりであ
   る、 のアミンと縮合させて、式（ I −ａ−２）の化合物を
   取得し； ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ及びｎは式（ I ）
   下に記したとおりである、 のピリダジンアミンを、反応不活性溶剤中で、式Ｗ−Ａ
   ｌｋ−Ｈｅｔ（ＸIII）、ここでＡｌｋ及びＨｅｔは式
   （ I ）下に記したとおりであり且つＷは反応性脱離基
   を表わす、の試剤によつてＮ−アルキル化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） の化合物を取得し； ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ及びｎは式（ I ）
   下に記したとおりである、 のピリダジンアミンを、反応不活性溶剤中で、式Ｏ＝Ａ
   ｌｋ′−Ｈｅｔ（ＸIV）、ここでＨｅｔは式（ I ）下
   に記したとおりであり且つＯ＝Ａｌｋ′は二つの隣接す
   る水素原子が酸素によつて置換してある場合の式Ｈ−Ａ
   ｌｋの基を表わす、の試剤によつてＮ−アルキル化して
   、式（ I −ｃ）の化合物を取得し； ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ及びｎは式（ I ）
   下に記したとおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす
   、 の中間体を、反応不活性溶剤中で、式Ｈ＿２Ｎ−Ａｌｋ
   −Ｈｅｔ（ＸVI）、ここでＡｌｋ及びＨｅｔは式（ I
   ）下に記したとおりである、のアミンと反応させて、式
   （ I −ｃ）の化合物を取得し；ｋ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ及びｎは式（ I ）
   下に記したとおりである、 のケトンを、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） 式中でＨｅｔは式（ I ）下に記したとおりであり、Ｒ
   ＾８とＲ＾９はアリール又はＣ＿１＿〜＿６アルキルで
   あり；あるいはＲ＾８はアルキロキシであり且つＲ＾９
   はＯ＾−であり：且つ（Ｒ＾８）＿２Ｒ＾９Ｐ＝Ａｌｋ
   ′は二つの隣接する水素原子が（Ｒ＾８）Ｒ＾９Ｐ＝に
   よつて置換してある場合の式Ｈ−Ａｌｋ−を表わす、 のイリドと反応させ、かくして取得した中間体▲数式、
   化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） を次いで、反応不活性溶剤中で、水素及び触媒の存在に
   おいて還元して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ） 式中でＡｌｋは式（ I ）下に記したとおりである、 の化合物を取得し； ｌ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ及びｎは式（ I ）
   下に記したとおりである、 のアルデヒドを、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） 式中でＨｅｔは式（ I ）下に記したとおりであり、Ｒ
   ＾８とＲ＾９はアリール又はＣ＿１＿〜＿６アルキルで
   あり、；又はＲ＾８はアルキロキシであり且つＲ＾９は
   Ｏ−であり、且つ（Ｒ＾８）Ｒ＾９Ｐ＝Ａｌｋ′は二つ
   の隣接する水素原子が（Ｒ＾８）＿２Ｒ＾９Ｐ＝によつ
   て置換してあり、且つ一つのメチレンが欠けている場合
   の式Ｈ−Ａｌｋ−の基を表わす、 のイリドと反応させ、かくして取得した中間体▲数式、
   化学式、表等があります▼（ＸＸII） を次いで、反応不活性溶剤で、水素と触媒の存在におい
   還元して、式（ I −ｄ）の化合物を取得し；ｍ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ及びｎは式（ I ）
   下に記したとおりである、 のケトンを反応不活性溶剤中で式Ｍ−Ａｌｋ−Ｈｅｔ（
   ＸＸIII）、ここでＡｌｋ及びＨｅｔは式（ I ）下に記
   したとおりであり且つＭは金属基を表わす、の有機金属
   試剤と反応させ、かくして取得した中間体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIV） を、次いで適当な反応不活性溶剤中で、脱水及び脱水素
   して式（ I −ｄ）の化合物を取得し；ｎ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ及びｎは式（ I ）
   下に記したとおりである、 のアルデヒドを、反応不活性溶剤中で、有機金属試剤と
   反応させ、かくして取得した中間体を脱水及び還元して
   式（ I −ｄ）の化合物を取得し；ｑ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｅ） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ、ｎ、Ｘ、Ａｌｋ及
   びＨｅｔは式（ I ）下に記したとおりであり、且つＲ
   ＾１＾０は水素又はＣ＿１〜＿４アルキルである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ） 式中でＲ＾６は式（ I ）下に記したとおりである、 のアミドキシムと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−２） の化合物を取得し； ｐ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｆ） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ、ｎ、Ｘ、Ａｌｋ及
   びＨｅｔは式（ I ）下に記したとおりである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、ヒドロキシルアミン
   又はその酸付加塩と反応させ、かくして生成したアミド
   キシムを式ＨＯＯＣ−Ｒ＾６（ＸＸVI）、ここでＲ＾６
   は式（ I ）下に記したとおりである、のカルボン酸と
   反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−３） の化合物を取得し、又は場合によつては式（ I ）の化
   合物を公知の官能基変換方法に従つて相互に変換し、且
   つ、所望に応じ、式（ I ）の化合物を適当な酸を用い
   る処理によつて治療的に活性な酸付加塩形態に転化し、
   又は逆に、酸付加塩形態をアルカリによつて遊離塩基の
   形態に転化し、又は酸性のプロトンを含有する式（ I
   ）の化合物を適当な有機及び無機塩基を用いる処理によ
   つて治療的に活性な無毒の金属又はアミン付加塩に転化
   し；あるいはそれらの立体化学的異性体形態を調製する
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の化合物の製造方法。