DE69007331T2

DE69007331T2 - Antirhinovirale Pyridazinamine.

Info

Publication number: DE69007331T2
Application number: DE69007331T
Authority: DE
Inventors: Raymond Antoine Stokbroekx; Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1989-05-15
Filing date: 1990-05-10
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2010-05-11
Also published as: JPH0356484A; DE69007331D1; IE901729L; EP0398427B1; CA2016747A1; EP0398427A1; ATE102942T1; JP2851921B2; DK0398427T3; ES2053079T3; IL94384A0; KR900018077A; IE63538B1; PT94036B; NZ233526A; AU5494290A; AU617612B2; PT94036A

Description

In der EP-A-0 156 433 werden antiviral aktive Pyridazinamine beschrieben. Weitere antivirale Mittel sind in der US-A- 4 451 476; in der EP-A-0 137 242 und in der EP-A-0 207 453 beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den angeführten bekannten Verbindungen durch die Tatsache, daß sie einen Pyridazinaminrest enthalten, der in einer bisher nicht beschriebenen Weise substituiert ist, und insbesondere durch ihre vorteilhaften antirhinoviralen Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyridazinamine mit der Formel
die Additionssalze hievon und die stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
Het für einen Rest der Formel
steht, worin Z die Bedeutung O, S, SO oder SO&sub2; hat; und R&sup4; für Cyano oder COOR&sup5; steht, worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet, oder R&sup4; für einen Rest der Formel
steht, worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeuten;
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl oder Aryl steht;
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten;
X für CH oder N steht;
m und n jeweils unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis einschließlich 4 bedeuten, wobei die Summe aus m und n den Wert 3, 4 oder 5 hat;
Alk für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht; und
jedes Aryl Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Hydroxy ausgewählt, substituiert ist.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck "Halogen" generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl" definiert gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1,1-Dimethylethyl und dgl.; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" definiert Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3- Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dgl.; "C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Dreifachbindung und mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl oder 4-Pentinyl, und wenn ein C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl als Substituent an einem Heteroatom vorliegt, dann ist das Kohlenstoffatom dieses C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl- oder C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinylrestes, das mit dem Heteroatom verbunden ist, vorzugsweise gesättigt. "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl", definiert einen zweiwertigen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in ihrer Struktur ein Keto-Enol-tautomeres System enthalten und dementsprechend können diese Verbindungen sowohl in ihrer Ketoform als auch in ihrer Enolform vorliegen. Diese tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich im Rahmen der Erfindung enthalten sein.
Die vorstehend erwähnten Additionssalze sollen die therapeutisch wirksamen und insbesondere pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Additionssalzformen umfassen, welche die Verbindungen der Formel (I) zu bilden in der Lage sind. Die Säureadditionssalze können in bequemer Weise durch Behandeln der Basenform mit geeigneten Säuren, wie zum Beispiel anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., und Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2- Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren erhalten werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden. Die saure Protonen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können auch in ihre therapeutisch wirksamen und insbesondere pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen übergeführt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen beispielsweise die Ammoniumsalze, Alkali- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dgl., Salze mit organischen Basen, beispielsweise die Benzathin-, N- Methyl-D-glucamin-, Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dgl. Der Ausdruck Säureadditionssalz umfaßt auch die Hydrat- und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) auszubilden in der Lage sind. Beispiele derartiger Formen sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dgl.
Aus der Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in ihrer Struktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können. Die absolute Konfiguration dieses Zentrums kann mit den stereochemischen Deskriptoren R und S angegeben werden, wobei diese R- und S-Notation den in Pure Appl.Chem. 1976, 45, 11-30, angegebenen Regeln entspricht. Soferne nichts Gegenteiliges erwähnt oder angegeben ist, betrifft die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche Gemische alle Diastereomeren und Enantiomeren der Molekülgrundstruktur enthalten. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich im Rahmen der Erfindung liegen.
Spezielle Verbindungen der Formel (I) sind jene Verbindungen innerhalb der Erfindung, worin R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy steht; und/oder R² und R³ beide Wasserstoff bedeuten; und/oder m und n beide den Wert 2 aufweisen.
Andere spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen innerhalb der Erfindung, worin R&sup4; einen Rest der Formel -COOR&sup5; bedeutet, worin R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl steht, oder worin R&sup4; einen Heterocyclus der Formel (b-2) oder (b-3) darstellt, worin R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet.
Unter den vorstehend genannten Untergruppen werden jene Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin Het einen Rest der Formel (a-1) oder einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, worin Z für O oder S steht; und/oder R¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen steht; und/oder R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder ein 1,2,4- Oxadiazol-5-yl der Formel (b-2) steht, worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet.
Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I), worin Het einen Rest der Formel (a-1) darstellt, sind jene Verbindungen innerhalb der Erfindung, worin R¹ für Methyl, Chlor, Brom oder Tod steht; R² und R³ beide Wasserstoff bedeuten; m und n beide den Wert 2 haben; und R&sup4; für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl steht.
Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I), worin Het einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, sind jene Verbindungen der Erfindung, worin Z für O oder S steht; R¹ Methyl, Chlor, Brom oder Tod bedeutet; R² und R³ beide Wasserstoff sind; m und n beide den Wert 2 haben; und R&sup4; für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl steht.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen innerhalb der Erfindung werden unter Ethyl-2-[[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4- piperidinyl]methyl]-6-benzothiazolcarboxylat, Ethyl-5-[2-[1-(6- methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]-2-thiophencarboxylat, Ethyl-2-[2-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]- ethyl]-5-benzoxazolcarboxylat, den stereochemisch isomeren Formen und den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon ausgewählt.
Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Umsetzen eines Amins der Formel (II) mit einem Pyridazinamin der Formel (III) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren hergestellt werden. N-Alkylierung
In dem vorstehenden sowie in nachfolgenden Reaktionsschemata stellt W eine geeignete reaktionsfähige Leaving-Gruppe dar, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Iod, oder in einigen Fällen kann W auch eine Sulfonyloxygruppe sein, beispielsweise 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, 2- Naphthalinsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dgl. reaktionsfähige Leaving-Gruppen.
Die N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Mischen der Reaktanten ausgeführt werden, gewünschtenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser; einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol, Methoxybenzol und dgl.; einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1- Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 2- Butanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon,1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, 1- Methyl-2-pyrrolidinon, Nitrobenzol, Acetonitril und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -oxids, -carboxylats, -alkoxids, -hydrids oder -amids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., oder einer organischen Base wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4- Ethylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Pyridin und dgl., kann gegebenenfalls vorgenommen werden, um die im Laufe der Reaktion gebildete Säure aufzunehmen. In einigen Fällen kann die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, oder eines Kronenethers, beispielsweise 1,4,7,10,13,16- Hexaoxacyclooctadecan und dgl., zweckmäßig sein. Ein Rühren und etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern; im spezielleren kann die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese N-Alkylierungsreaktion unter Inertatmosphäre, wie zum Beispiel Sauerstoff-freiem Argon oder Stickstoffgas auszuführen.
In alternativer Weise kann diese N-Alkylierung durch Anwendung bekannter Bedingungen einer Phasentransferkatalysereaktion ausgeführt werden. Diese Bedingungen umfassen ein Rühren der Reaktanten mit einer geeigneten Base und gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre, wie zuvor definiert, in Gegenwart eines geeigneten Phasentransferkatalysators, wie zum Beispiel eines Trialkylphenylmethylammonium-, Tetraalkylammonium-, Tetraalkylphosphonium-, Tetraarylphosphoniumhalogenids, -hydroxids, -hydrogensulfats und dgl. Katalysatoren. Etwas erhöhte Temperaturen können zweckmäßig sein, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen.
In dieser und in nachfolgenden Präparationen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nötigenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden weiter gereinigt werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Destillation, Kristallisation, Digerieren und Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Het einen Rest der Formel (a-1) bedeutet, welche Verbindungen durch (I-a-1) dargestellt werden, können auch durch Alkylieren eines Hydroxythiophens der Formel (V) mit einem Pyridazinaminderivat der Formel (IV) hergestellt werden.
Diese O-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Vermischen der Reaktanten ausgeführt werden, gewünschtenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser; einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -oxids, -carboxylats, -alkoxids, -hydrids oder -amids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dgl., kann gewünschtenfalls vorgesehen werden, um die im Laufe der Reaktion gebildete Säure aufzufangen. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, das Zwischenprodukt der Formel (V) zunächst in eine geeignete Salzform hievon, wie zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, überzuführen, durch Umsetzen von (V) mit einer geeigneten Base, wie zuvor definiert, und anschließend diese Salzform in der Umsetzung mit dem Alkylierungsreagens der Formel (IV) zu verwenden. Das Rühren und etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern; im spezielleren kann die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese Alkylierungsreaktion unter einer inerten Atmosphäre wie zum Beispiel Sauerstoff-freiem Argon oder Stickstoffgas auszuführen.
In alternativer Weise kann diese O-Alkylierungsreaktion unter Anwendung bekannter Bedingungen der Phasentransferkatalysereaktionen, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-a-1) können in alternativer Weise durch Umsetzen eines Hydroxythiophens der Formel (V) mit einem Alkohol der Formel (VI) in Anwesenheit eines Gemisches aus Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin hergestellt werden. O-Alkylierung
Die Umsetzung von (VI) und (V) kann in bequemer Weise in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter milden neutralen Bedingungen bei Raumtemperatur oder darunter ausgeführt werden. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel ist beispielsweise ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Hexan und dgl.; ein Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl.; ein dipolares Lösungsmittel, beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylformamid und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (I-a-1) können auch durch Umsetzen eines Alkohols der Formel (VI) mit einem entsprechenden Reagens der Formel (VII) nach den vorstehend für die Herstellung von (I-a-1) aus (IV) und (V) beschriebenen O-Alkylierungsverfahren hergestellt werden. O-Alkylierung
Die Verbindungen der Formel (I), worin Het für einen Rest der Formel (a-2) steht, welche Verbindungen durch (I-a-2) dargestellt werden, können durch Kondensieren eines Imidats der Formel (VIII) oder einer Säureadditionssalzform hievon mit einem Amin der Formel (IX) in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, 2- Propanol und dgl.; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan und dgl.; oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel hergestellt werden. Alkyl
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I-a-2) durch Umsetzen eines Acylhalogenids der Formel (X) mit einem Amin der Formel (IX) in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl., erhalten werden. Halogen
Die Verbindungen der Formel (I-a-2) können auch durch Kondensieren eines Zwischenprodukts. der Formel (XI) mit einem Amin der Formel (IX) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, 2-Propanol und dgl., hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X die Bedeutung N hat, welche Verbindungen durch (I-c) dargestellt werden, können auch durch N-Alkylieren eines Pyridazinamins der Formel (XII) mit einem Reagens der Formel (XIII) nach ähnlichen Methoden erhalten werden, wie sie zuvor für die Herstellung von (I) aus (II) und (III) beschrieben worden sind. N-Alkylierung
Die Verbindungen der Formel (I-c) können auch durch reduktives N-Alkylieren eines Pyridazinamins der Formel (XII) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel (XIV) nach bekannten reduktiven N-Alkylierungsverfahren hergestellt werden. Reduktieve N-Alkylierung
In der Formel (XIV) bedeutet O=Alk'- einen Rest der Formel H-Alk-, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sind.
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Reduzieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Im speziellen kann das Reaktionsgemisch gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl.; Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 2- Methoxyethanol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte reduktive N-Alkylierungsverfahren" bezeichnet, daß die Umsetzung entweder mit Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Ameisensäure oder einem Salz hievon, beispielsweise Ammoniumf ormiat und dgl. Reduktionsmitteln, oder alternativ unter einer Wasserstoffatmosphäre, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl., ausgeführt wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, ein entsprechendes Katalysatorgift zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, beispielsweise Thiophen, Chinolin-Schwefel und dgl. In einigen Fällen kann es auch vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein Alkalimetallsalz, wie zum Beispiel Kaliumfluorid, Kaliumacetat und dgl. Salze zuzusetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I-c) durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XV) mit einem Amin der Formel (XVI) hergestellt werden.
Die Umsetzung wird durch Rühren der Reaktanten in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel 2- Propanol, Cyclohexanol, 2-Propanon und dgl., gewünschtenfalls im Gemisch mit einem geeigneten polaren Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, zum Reaktionsgemisch kann geeignet sein, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. Zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit kann eine kleine Menge eines geeigneten Iodidsalzes, beispielsweise Natriumoder Kaliumiodid, zugesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X für CH steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-d) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Ketons (XVII) mit einem Ylid der Formel (XIX) oder durch Umsetzen eines Aldehyds (XVIII) mit einem Ylid der Formel (XX) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel nach bekannten Wittig-Reaktionsverfahren (R&sup8; und R&sup9; sind Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) oder nach Horner-Emmons-Reaktionsverfahren (R&sup8; ist Alkyloxy und R&sup9; steht für O&supmin;) hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Hexan, Heptan, Cyclohexan und dgl.; Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dgl. Anschließend können die ungesättigten Zwischenprodukte (XXI) und (XXII) nach geeigneten Reduktionsverfahren reduziert werden, beispielsweise durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen der ungesättigten Zwischenprodukte in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasserstoff und einem entsprechenden Katalysator, wie zum Beispiel Palladium-auf- Kohle und dgl. Katalysatoren. Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., und Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure und dgl.
Die Ylid-Zwischenprodukte der Formeln (XIX) und (XX) können durch Behandeln eines Phosphoniumsalzes oder eines Phosphonats mit einer entsprechenden Base, wie zum Beispiel Kaliumtert.butoxid, Methyllithium, Butyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Natriumalkoxid und dgl. Basen unter einer Inertatmosphäre und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., erhalten werden. Im Ylid (XIX) steht (R&sup8;)&sub2;R&sup9;P=Alk'- für einen Rest der Formel H-Alk-, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch (R&sup8;)&sub2;R&sup9;P= ersetzt sind. Im Ylid (XX) hat Alk" die gleiche Bedeutung wie Alk', mit der Maßgabe, daß eine Methylengruppe fehlt.
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I-d) durch Umsetzen eines Ketons (XVII) mit einem Organometallreagens der Formel (XXIII), worin M eine Metallgruppe, wie zum Beispiel Lithium, Halogenmagnesium, Kupferlithium und dgl. darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 1,2-Dimethoxyethan und dgl. hergestellt werden. Das solcherart bereitete Alkanol der Formel (XXIV) kann anschließend mit einer entsprechenden Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, dehydratisiert und zu einer Verbindung der Formel (I-d) hydriert werden, nach der zuvor zum Reduzieren eines Zwischenproduktes der Formel (XXI) zu einer Verbindung (I-d) beschriebenen Methode. 1.Dehydratisierung 2.Hydrierung
In ähnlicher Weise kann auch ein Aldehyd der Formel (XVIII) mit einem Organometallreagens umgesetzt, dehydratisiert und reduziert werden, um eine Verbindung der Formel (I-d) zu ergeben.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsverfahren ineinander übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; einen substituierten oder unsubstituierten 4,5-Dihydro-2-oxazolylrest der Formel (b-1) darstellt, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-1) dargestellt werden, können nach den in EP-A-207 454 und EP-A-137 242 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann eine entsprechende Säure, ein Acylhalogenid oder ein Alkylester mit einem substituierten oder unsubstituierten Hydroxyalkylamin kondensiert werden, um ein Hydroxyalkylamid zu ergeben. Das letztgenannte kann in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und Reinigen cyclisiert werden, indem es mit Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid gerührt wird, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan, eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, Isopropylacetat und in dergleichen Lösungsmitteln.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; für einen 1,2,4- oxadiazol-5-yl-Ring der Formel (b-2) steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-2) dargestellt werden, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-e), worin R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, mit einem Amidoxim der Formel (XXV) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; einen 1,2,4-Oxadiazol-3-yl-Ring der Formel (b-3) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-3) dargestellt werden, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; für Cyano steht, dargestellt durch Formel (I-f), mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hievon und Umsetzen des solcherart gebildeten Amidoxims mit einer Carbonsäure der Formel (XXVI) oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Halogenid, einem Anhydrid oder einer Orthoesterform hievon, hergestellt werden.
Die Kondensationsreaktionen zur Bereitung der Verbindungen (I-b-2) und (I-b-3) können durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen der Ausgangsmaterialien, in reiner Form oder in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkoxids, Hydrids oder Amids, beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Kondensationsreaktionen sind zum Beispiel Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dgl.; Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dgl.; oder Gemische derartiger Lösungsmittel. Das Wasser, die Säure oder die Halogenwasserstoffsäure, die während der Kondensation freigesetzt werden, können aus dem Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation, Komplexierung, Salzbildung und ähnliche Methoden entfernt werden.
Die Verbindungen, worin R&sup4; Cyano bedeutet, können hydrolysiert werden, wodurch Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, worin der Rest R&sup4; eine Carboxylgruppe darstellt. Diese Hydrolysereaktion wird vorzugsweise in einem wäßrigen sauren Medium, beispielsweise in wäßriger Schwefelsäurelösung, Salzsäurelösung oder Phosphorsäurelösung, bei Raumtemperatur oder bei geringfügig erhöhter Temperatur vorgenommen. Es kann vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch eine zweite Säure zuzusetzen, beispielsweise Essigsäure.
Die Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R&sup4; eine Carboxylgruppe darstellt, können durch Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Pentachlorphosphoran und Sulfurylchlorid, in die entsprechenden Acylhalogenide übergeführt werden. Diese Acylhalogenide und diese Säuren können weiter zu den entsprechenden Estern derivatisiert werden, indem diese Säuren oder Acylhalogenide mit einem geeigneten Alkanol nach bekannten Veresterungsreaktionsmethoden umgesetzt werden. Diese Umsetzungen werden in sehr zweckmäßiger Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Trichlormethan, Acetonitril und dgl. Lösungsmitteln, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R&sup4; eine Estergruppe darstellt, können in die korrespondierende Carbonsäure nach bekannten Verseifungsmethoden übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen alkalischen oder einer wäßrigen sauren Lösung.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Halogen darstellt, können in Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff bedeutet, nach bekannten Hydrogenolyseverfahren übergeführt werden, d.h. durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen der Ausgangsverbindungen in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasserstoff und von einem geeigneten Katalysator, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren. Diese, Halogenatome können auch durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiosubstituenten durch Umsetzung der Ausgangsverbindung mit einem entsprechenden Alkohol oder Thioalkohol oder vorzugsweise einem Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz dieses Alkohols oder Thioalkohols ersetzt werden, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel eines Kupfersalzes. Diese Halogenatome können auch durch Behandlung mit einer Alkansäure, beispielsweise Essigsäure, und anschließende Hydrolyse mit einer wäßrigen Halogenwasserstoffsäurelösung durch einen Hydroxysubstituenten ersetzt werden. Darüber hinaus können diese Halogenatome auch in die korrespondierenden, eine Mercaptogruppe enthaltenden Verbindungen übergeführt werden, indem die erstgenannten Verbindungen mit Schwefelwasserstoff, Natriumhydrogensulfid, Natriumsulfid oder einem zur Bildung von Schwefelwasserstoff geeigneten Reagens, beispielsweise Thioharnstoff in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Hydroxy bedeutet, können in Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Halogen darstellt, durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Pentachlorphosphoran, Sulfurylchlorid und dgl., umgewandelt werden. Dieser Hydroxysubstituent kann auch in einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxysubstituenten durch O-Alkylieren der Ausgangsverbindung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel übergeführt werden.
Einige Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorstehend genannten Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können, und einige Zwischenprodukte sind neue Verbindungen. Einige derartiger Herstellungsmethoden werden in der Folge im größeren Detail beschrieben werden.
In dem nächsten Reaktionsschema werden einige verschiedene Wege zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (XXIX) erwähnt, die durch Entfernen der Schutzgruppe P¹ in Zwischenprodukte der Formel (II) übergeführt werden können, worin Het einen Rest der Formel (a-1) darstellt, welche Zwischenprodukte durch (II-a-1) veranschaulicht werden. Das Symbol P¹ stellt eine geeignete Schutzgruppe dar, die leicht durch Hydrierung oder Hydrolyse abgetrennt werden kann. Bevorzugte Schutzgruppen können beispielsweise durch Hydrogenolyse abspaltbare Gruppen sein, beispielsweise Phenylmethyl, Phenylmethoxycarbonyl und dgl., und hydrolysierbare Gruppen, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenylsulfonyl und dgl. Abtrennung von P¹
Die Zwischenprodukte der Formel (XXIX) können durch O-Alkylieren eines Phenols der Formel (V) mit einem Reagens der Formel (XXVII) oder durch Umsetzen des Phenols (V) mit einem Alkohol der Formel (XXVIII) oder alternativ durch Umsetzen eines Alkohols der Formel (XXVIII) mit einem geeigneten Reagens der Formel (VII) hergestellt werden, wobei den gleichen Methoden gefolgt wird, die zuvor für die Herstellung von (I-a-1) beschrieben worden sind.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin Het einen Rest der Formel (a-2) darstellt, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-a-2) veranschaulicht werden, können durch Abtrennen der Schutzgruppe P¹ in der Zwischenverbindung (XXXIII) erhalten werden. Dieses Zwischenprodukt (XXXIII) kann durch Kondensieren eines Imidats der Formel (XXX) oder einer Säureadditionssalzform hievon mit einem Amin der Formel (IX) oder durch Umsetzen eines Acylhalogenids der Formel (XXXI) mit einem Ester der Formel (IX) oder alternativ durch Kondensieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXXII) mit einem Amin der Formel (IX) hergestellt werden, wobei den gleichen Methoden gefolgt wird, wie sie zuvor für die Herstellung von (I-a-2) beschrieben worden sind. Halogen Abtrennung von P¹
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin X die Bedeutung N hat, welche Zwischenprodukte durch (II-c) veranschaulicht werden, können durch N-Alkylieren eines Amins der Formel (XXXIV) mit einem Reagens der Formel (XIII) nach N-Alkylierungsverfahren hergestellt werden, wie sie zuvor für die Herstellung von (I-c) beschrieben worden sind, und durch anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P¹ in dem so erhaltenen Zwischenprodukt (XXXV). N-Alkylierung Abtrennung von P¹
Die Zwischenprodukte der Formel (II-c) können in alternativer Weise durch reduktives N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXXIV) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel (XIV) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren, wie sie zuvor für die Synthese von (I-c) aus (XII) und (XIV) beschrieben worden sind, und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P¹ in dem so erhaltenen Zwischenprodukt hergestellt werden. 1) reduktieve N-Alkylierung 2) Abtrennung von P¹
Zusätzlich können die Zwischenprodukte der Formel (II-c) durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXXVI) mit einem Amin der Formel (XVI), wie zuvor für die Herstellung von (I-c) aus (XV) und (XVI) beschrieben, und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P¹ in dem so erhaltenen Zwischenprodukt (XXXV) hergestellt werden. Abtrennung von P¹
Zwischenprodukte der Formel (II), worin X für CH steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-d) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Ketons der Formel (XXXVII) mit einem Ylid der Formel (XIX) oder durch Umsetzen eines Aldehyds (XXXVIII) mit einem Ylid der Formel (XX) hergestellt werden. Die Reduktion der so erhaltenen Zwischenprodukte ergibt Zwischenverbindungen der Formel (XXXIX), wie zuvor für die Herstellung von (I-d) beschrieben. Die Abtrennung der Schutzgruppe P¹ in (XXXIX) führt zu den Zwischenprodukten der Formel (II-d). Abtrennung von P¹
In alternativer Weise können die Zwischenprodukte der Formel (II-d) durch Umsetzen eines Ketons der Formel (XXXVII) mit einem Organometallreagens der Formel (XXIII) hergestellt werden. Das solcherart bereitete Alkanol der Formel (XXXX) kann anschließend dehydratisiert und hydriert werden, wie zuvor für die Herstellung von (I-d) aus (XVII) und (XXIII) beschrieben worden ist. Die Abtrennung der Schutzgruppe P¹ in (XXXX) ergibt Zwischenprodukte der Formel (II-d). In ähnlicher Weise kann auch ein Aldehyd der Formel (XXXVIII) mit einem Organometallreagens umgesetzt, dehydratisiert und reduziert werden, um nach Abtrennung der Schutzgruppe P¹ eine Verbindung der Formel (II- d) zu ergeben. 1. Dehydratisierung 2. Hydrierung 3.Abtrennung von P¹
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R&sup4; einen Heterocyclus der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) darstellt, können auch durch Cyclisieren eines entsprechenden Piperidinyl- oder Piperazinylderivats der Formel (XXXXI) hergestellt werden. Beispielsweise können die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R&sup4; einen 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-Ring der Formel (b-2) darstellt, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-b-2) veranschaulicht werden, auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXXXI-b-2) mit einem Amidoxim der Formel (XXV) hergestellt werden, wie zuvor für die Herstellung von (I-b-2) aus (I-e) und (XXV) beschrieben worden ist.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R&sup4; einen 1,2,4-Oxadiazol-3-yl-Ring der Formel (b-3) bedeutet, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-b-3) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXXXI- b-3) mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hievon und Reagieren des so gebildeten Zwischenproduktes mit einer Carbonsäure der Formel (XXVI) oder einem funktionellen Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Halogenid, einem Anhydrid oder einer Orthoesterform hievon, erhalten werden. Die Umsetzung kann nach der gleichen Methode vorgenommen werden, wie sie für die Synthese von (I-b-3) aus (I-f) und (XXVI) beschrieben ist.
Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch N-Alkylieren eines Pyridazin's der Formel (III) mit einem Amin der Formel
nach bekannten N-Alkylierungsverfahren und anschließendes Überführen der Alkoholfunktion des so erhaltenen Zwischenproduktes (VI) in eine geeignete Leaving-Gruppe mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Pentachlorphosphoran, Pentabromphosphoran, oder einem geeigneten Sulfonylhalogenid, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid, erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XII) können durch Umsetzen von Zwischenprodukten der Formel (XXXXIII) mit einem Pyridazin der Formel (III) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren, wie zuvor beschrieben, erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XIII), worin Het einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, welche Zwischenprodukte durch (XIII-a-2) dargestellt werden, können durch Kondensieren eines Imidats der Formel (XXXXIV) oder einer Säureadditionssalzform hievon mit einem Amin der Formel (IX) oder durch Reagieren eines Acylhalogenids der Formel (XXXXV) mit einem Amin der Formel (IX) hergestellt werden, wobei den gleichen Methoden gefolgt wird, wie sie zuvor für die Herstellung von (I-a-2) beschrieben worden sind. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl Halogen
Das Imidatderivat der Formel (XXX) kann durch Behandeln des Nitrils (XXXXVI) mit einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (XXXII) können durch Reduktion eines Acylhalogenids der Formel (XXXI) mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie Palladium-auf-Kohle in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt werden. Es kann auch vorteilhaft sein, zu dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen. Der so erhaltene Aldehyd der Formel (XXXXVII) kann mit Natriumhydrogensulfit behandelt werden, um ein Zwischenprodukt der Formel (XXXII) zu erhalten. Halogen
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, die in allen vorstehenden Methoden verwendet werden und für die hier keine spezifische Herstellung angegeben ist, können nach ähnlichen Methoden bereitet werden, wie sie zuvor für Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind, und/oder können nach bekannten Methoden bereitet werden, die in der Literatur für die Herstellung ähnlicher bekannter Verbindungen angegeben sind. So können beispielsweise Zwischenprodukte der Formel (V) nach ähnlichen Methoden hergestellt werden, wie sie in EP-A-211 157 beschrieben sind, und die Zwischenprodukte der Formel (XII) können so hergestellt werden, wie dies in EP-A-156 433 angegeben ist.
Die Verbindungen der Formel (I) und einige Zwischenprodukte in dieser Erfindung können in ihrer Struktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Durch Anwendung von bekannten Verfahren können die stereochemisch reinen isomeren Formen dieser Verbindungen und dieser Zwischenprodukte erhalten werden. Beispielsweise können Diastereoisomere durch physikalische Trennmethoden, wie selektive Kristallisation oder durch chromatographische Methoden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dgl. Methoden, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem zunächst diese racemischen Gemische mit geeigneten Trennmitteln, wie zum Beispiel chiralen Säuren, in Gemische von diastereomeren Salzen oder Verbindungen übergeführt werden; hierauf diese Gemische von diastereomeren Salzen oder Verbindungen durch beispielsweise selektive Kristallisation oder chromatographische Techniken, beispielsweise Flüssigchromatographie und dgl. Methoden, physikalisch aufgetrennt werden; und schließlich diese aufgetrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomeren übergeführt werden. In alternativer Weise können enantiomerenreine Verbindungen und Zwischenprodukte auch durch Chromatographie des Racemats über eine chirale stationäre Phase und dgl. Methoden erhalten werden. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können auch aus den reinen stereochemischen Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, daß die ablaufenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen.
Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze und stereoisomeren Formen zeigen eine antivirale Aktivität und sind zufolge ihres günstigen therapeutischen Index, der aus einem annehmbar niedrigen Ausmaß der Zelltoxizität, kombiniert mit einer zufriedenstellenden antiviralen Aktivität resultiert, attraktiv.
Die antiviralen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise im "Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration (MIC)"-Test demonstriert werden, der die nützliche antivirale Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung illustriert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher nützliche Mittel zum Inhibieren des Wachstums und/oder der Vermehrung von Viren. Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze und stereochemisch isomeren Formen hievon sind gegenüber einem breiten Spektrum von Picornaviren wirksam, einschließlich Enteroviren wie zum Beispiel Coxsackieviren, Echoviren, Enteroviren, beispielsweise Enterovirus 70 und insbesondere zahlreichen Stämmen von Rhinoviren, beispielsweise den Human-Rhinoviren Serotypen HRV -2,-3,-4,-5, -6,-9,-14,-15,-29, -39,-42,-45,-51, -59,-63, -70,-72,-85,-86 und dgl.
Im Hinblick auf ihre potente lokale sowie systemische antivirale Aktivität stellen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützliche Mittel zum Inhibieren, Bekämpfen oder Verhüten des Wachstums von Viren dar. Im spezielleren können diese Verbindungen als Medikamente gegen virale Erkrankungen verwendet werden, insbesondere gegen Erkrankungen des Atemtraktes, beispielsweise gemeine Verkühlung, Pneumonie, Bronchiolitis, Herpangina und dgl., ZNS-Erkrankungen, beispielsweise Paralysis, aseptische Meningitis, Enzephalitis und dgl., Herzerkrankungen, beispielsweise Pericarditis, Myocarditis und dgl., Hepatitiserkrankungen, beispielsweise Hepatitis und dgl., gastrointestinale Erkrankungen, beispielsweise Diarrhoe und dgl., ophthalmische Erkrankungen, beispielsweise akute hämorrhagische Kojunktivitis und dgl., dermatologische Erkrankungen, beispielsweise Exantheme, Hautausschlag, Maul- und Klauenseuche und dgl. Krankheiten. Diese Verwendung als Medikament umfaßt die systemische oder topische Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes oder einer stereoisomeren Form hievon an warmblütige Tiere. Einige Verbindungen der Erfindung sind besonders nützlich zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie gemeiner Verkühlung oder Schnupfen, zufolge ihrer andauernden in-vivo-Aktivität im Mund- und Nasenraum.
Die vorliegenden Verbindungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für die Zwecke einer systemischen oder topischen Verabreichung formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, gegebenenfalls in Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die insbesondere zur Verabreichung auf oralem, rektalem, perkutanem, intranasalem Weg, durch parenterale Injektion oder für eine ophthalmische Verabreichung geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl. im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser sein, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Verbesserung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dgl. verwendet werden können. Gleichfalls eingeschlossen sind feste Präparatformen, die unmittelbar vor der Anwendung in flüssige Präparatformen übergeführt werden sollen. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können die Form von Cremen, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in ein transdermales Pflaster vom Matrix- oder Reservoir-Typ aufgenommen werden, wie in der einschlägigen Technik für diesen Zweck üblich ist. In den für eine topische Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen wird der aktive Bestandteil vorzugsweise ein halbfestes Produkt sein, wie eine verdickte Zusammensetzung, wie Salben, Cremen, Gelees und dgl., die mit einem Tupfer aufgebracht werden können. Für eine topische Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in Form von Tropfen, Lotionen oder Aerosolen vorliegen. Geeignete Aerosolpräparate können Lösungen und Feststoffe in Pulverform enthalten, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen können, wie einem inerten komprimierten Gas. Für die Bereitung wäßriger Zusammensetzungen sind Säureadditionssalze von (I), zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der korrespondierenden Basenform, offensichtlich besser geeignet.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden spezielle pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon und ein Cyclodextrin oder ein Derivat hievon umfassen. Beim Auftragen auf die Infektionsstelle führen derartige Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis zu einer andauernden und kontrollierten Abgabe von ausreichend hohen Konzentrationen der antiviralen Verbindung der Formel (I) an die Infektionsstelle während eines langen Zeitraumes.
Derartige Zusammensetzungen sind besonders geeignet zur Behandlung lokaler viraler Infektionen, insbesondere von Mucosalinfektionen, beispielsweise von Nasen- oder Augeninfektionen.
Die in den vorstehend erwähnten Zusammensetzungen zu verwendenden Cyclodextrine umfassen die in der Technik bekannten pharmazeutisch annehmbaren unsubstituierten und substituierten Cyclodextrine, im spezielleren α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder die pharmazeutisch annehmbaren Derivate hievon.
Geeignete, in der Erfindung anwendbare Cyclodextrine umfassen die in der US-Patentschrift 3 459 731 beschriebenen Polyether, die durch Bezugnahme für die Definition und die Herstellungsmethoden hier eingeschlossen wird. Im allgemeinen werden unsubstituierte Cyclodextrine mit einem Alkylenoxid, vorzugsweise unter unteratmosphärischem Druck und bei erhöhter Temperatur, in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators zur Reaktion gebracht. Da ein Hydroxyrest des Cyclodextrins durch ein Alkylenoxid substituiert werden kann, das seinerseits wieder mit einem weiteren Alkylenoxidmolekül reagieren kann, wird die mittlere molare Substitution (MS) als Maß für die mittlere Molanzahl des substituierenden Mittels je Glucoseeinheit genommen. Die MS kann größer als 3 sein und hat theoretisch keine Grenze.
Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, worin der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxygruppen durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ersetzt ist, oder gemischte Ether hievon. Im speziellen sind derartige substituierte Cyclodextrine Ether, worin der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxygruppen durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl oder im spezielleren durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl ersetzt ist.
In den vorstehenden Definitionen soll der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl" gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale einschließen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.
Derartige Ether können durch Umsetzen des Ausgangs-Cyclodextrins mit einem geeigneten O-Alkylierungsmittel oder einem Gemisch derartiger Mittel in einer Konzentration, die so ausgewählt wird, daß der gewünschte Cyclodextrinether erhalten wird, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base ausgeführt. Bei solchen Ethern ist der Substitutionsgrad (DS) die mittlere Anzahl an substituierten Hydroxyfunktionen je Glucoseeinheit, womit der DS 3 oder weniger beträgt.
In den Cyclodextrinderivaten zur Anwendung in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegt der DS vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 3, insbesondere 0,3 bis 2, stärker bevorzugt 0,3 bis 1, und der MS liegt im Bereich von 0,125 bis 10, insbesonderre von 0,3 bis 3 und stärker bevorzugt im Bereich von 0,3 bis 1,5.
Weitere Literaturstellen, die Cyclodextrine zur Anwendung in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschreiben und die einen Führer für die Herstellung und Eigenschaften von Cyclodextrinen, für das Verfahren zur Ablagerung des ausgewählten Mittels innerhalb der Höhlung des Cyclodextrinmoleküls und für die Anwendung von Cyclodextrinen in pharmazeutischen Zusammensetzungen darstellen, umfassen die folgenden Texte:
"Cyclodextrin Technology" von Jósef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988), im Kapitel "Cyclodextrins in Pharmaceuticals"; "Cyclodextrin Chemistry" von M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); "Advances in Carbohydrate Chemistry", Bd. 12, Herausgeber M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157), im Kapitel "The Schardinger Dextrins" von Dexter French, S. 189-260; "Cyclodextrins and their Inclusion Complexes" von J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Ungarn (1982); I. Tabishi in Acc. Chem. Research, 1982, 15, S. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, S. 343-361 (1981); A.P. Croft und R.A. Bartsch in Tetrahedron, 39, S. 1417-1474 (1983); Deutsche Offenlegungsschrift DE 3118218; Deutsche Offenlegungsschrift DE 3317064; EP-A-94 157; EP-A-149 197; US-PS 4 659 696; und US-PS 4 383 992.
Von besonderer Nützlichkeit in der Erfindung sind β-Cyclodextrinether, beispielsweise Dimethyl-β-cyclodextrin, wie in Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 8, S. 577-578, von M. Nogradi (1984), beschrieben, sowie Polyether, beispielsweise Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, die als Beispiele hiefür stehen. Ein derartiger Alkylether kann ein Methylether mit einem Substitutionsgrad von etwa 0,125 bis 3, beispielsweise 0,3 bis 2 sein. Ein solches Hydroxypropylcyclodextrin kann beispielsweise aus der Umsetzung zwischen β-Cyclodextrin und einem Propylenoxid gebildet werden und kann einen molaren Substitutionsgrad MS von etwa 0,125 bis 10, beispielsweise etwa 0,3 bis 3 aufweisen.
In dieser speziellen Formulierung auf Cyclodextrin-Basis sind die Moleküle aus den antiviralen Verbindungen der Formel (I) zumindest teilweise von dem Cyclodextrin umgeben, d.h. der Wirkstoff paßt in den Cyclodextrinhohlraum.
Zur Herstellung dieser besonderen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrin-Basis wird die ausgewählte antivirale Verbindung (bzw. die Verbindungen) der Formel (I), das pharmazeutisch annehmbare Additionssalz oder die stereochemisch isomere Form hievon im Cyclodextrinmolekül selbst abgelagert, welches Verfahren in der Technik für andere Wirkstoffe bekannt ist. In den fertigen Zusammensetzungen beträgt das Molverhältnis von Cyclodextrin zu antiviraler Verbindung etwa 1:1 bis etwa 5:1, insbesondere etwa 1:1 bis etwa 2:1. Im allgemeinen wird somit die Zusammensetzung durch Auflösen des Cyclodextrins in Wasser und Zusetzen der antiviralen Verbindung zu dieser Lösung, vorzugsweise unter heftigem Rühren und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 50ºC, insbesondere im Bereich von 15 bis 30ºC, und bevorzugt bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
In den Fertigzusammensetzungen wird das Cyclodextrin etwa 2,5 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 2,5 bis 25%, im spezielleren 5 bis 25% oder 5 bis 20%, beispielsweise etwa 10% ausmachen, während der Rest aus Wasser, Konservierungsmittel, dem wirksamen Bestandteil und etwaigen Exzipientien besteht.
Im speziellen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen ausschließlich aus Wasser, Cyclodextrin und den antiviralen Mitteln bestehen, ohne Bedarf an Co-Lösungsmitteln wie Ethanol oder an grenzflächenaktiven Mitteln.
Die Anwendung der Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrin-Basis kann als Aerosol, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon, oder ohne ein Treibmittel wie ein Pumpenspray, als Tropfen oder als halbfeste Zubereitung, wie verdickte Zusammensetzungen, die mit einem Tupf er aufgebracht werden können, erfolgen. In besonderen Anwendungen werden halbfeste Zusammensetzungen wie Salben, Cremen, Gelées und dgl. in bequemer Weise verwendet werden.
Für die flüssigen Präparate dieser Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis können beliebige übliche pharmazeutische Medien zugesetzt werden, wie zum Beispiel Glykole, Öle, Alkohole und dgl., jedoch in Konzentrationen unter dem Irritationsniveau. Zum Stabilisieren der Formulierungen kann der pH-Wert erhöht oder erniedrigt oder durch Zusetzen geeigneter Säuren, Basen oder Puffersysteme, beispielsweise Citratpuffer, Phosphatpuffer, stabilisiert werden. Weitere Additive können Isotonisierungsmittel für die Formulierungen umfassen, beispielsweise Natriumchlorid, Mannit, Glucose und dgl. Es ist weiterhin empfehlenswert, den Formulierungen ein Konservierungsmittel zuzusetzen, wie zum Beispiel ein Quecksilbersalz oder -Komplexsalz, beispielsweise Phenylmercuriacetat, -nitrat, -chlorid oder -borat, Phenylethylalkohol, Ethanol, Propylenglykol und dgl. Geeignete Verdickungsmittel zur Erzielung der vorstehend erwähnten verdickten Zusammensetzungen umfassen Polyvinylalkohole, Hydroxypropylmethylcellulosen, Hydroxyethylcellulosen, Methylcellulosen, Polyvinylpyrrolidon, Acrylsäurepolymere und dgl.
In Abhängigkeit vom zu bekämpfenden Virustyp können diese Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis in der Vagina, Nase, im Mund, in den Augen, in den Lungen oder in den Wangen auf gebracht werden, um Viren zu bekämpfen, die nicht in den Blutstrom des Patienten eingetreten sind, beispielsweise Viren, die in Schleimhäuten des Körpers lokalisiert sind. Die Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrinbasis sind besonders nützlich an jenen Infektionsstellen, wo der natürliche Abwehrmechanismus die Abgabe antiviraler Wirkstoffe über lange Zeit verhindert, u.zw. infolge einer wirksamen Eliminierung der aktiven Verbindung von der Infektionsstelle. Eine derartige Eliminierung kann auf eine Beseitigung durch Wimpernbewegung der Sekretion oder auf eine Absorption zurückzuführen sein.
Als Teil der pharmazeutischen Zusammensetzung kann auch das gleiche oder ein unterschiedliches aktives antivirales Mittel in einem anderen Abgabeträger eingeschlossen werden, um ein unterschiedliches Aktivitätsprofil zu ergeben, beispielsweise einen breiten Zeitbereich, in welchem die Zusammensetzung eine Aktivität zeigt, oder eine Ergänzungsmenge zur Verstärkung eines niedrigen Niveaus zu einem speziellen Punkt im Freisetzunggsschema des Cyclodextrins.
Es ist besonders vorteilhaft, die vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen aus Gründen der leichten Verabreichbarkeit und der Gleichmäßigkeit der Dosierung in Dosiseinheitsform zu formulieren. Eine Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Ansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tropfen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und dgl. sowie getrennte Vielfache hievon.
Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung viraler Erkrankungen bei warmblütigen Tieren kann leicht die wirksame Menge aus den nachstehend angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,001 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen würde, vorzugsweise von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angeführten Teile auf das Gewicht bezogen.

EXPERIMENTELLER TEIL

A. Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1

a) Ein Gemisch aus 54 Teilen (Phenylmethyl)carbono-chloridat, 60 Teilen 4-Piperidinpropanoat, 31,8 Teilen Natriumcarbonat und 600 Teilen Trichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtrieren über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und ergaben 71 Teile (74%) Ethyl-1- (phenylmethoxycarbonyl)-4-piperidinpropanoat als Rückstand (Zwischenprodukt 1).
b) Zu einem gerührten und auf 15ºC gekühlten Gemisch von 11,1 Teilen Kaliumhydroxid und 96 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 31,8 Teilen Zwischenprodukt 1 in 38 Teilen Ethanol innerhalb von 20 min zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei (50ºC eingedampft. Das Reaktionsgemisch wurde in zerstoßenes Eis gegossen und mit konz. Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 29 Teilen (100%) 1-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-4-piperidinpropansäure als Rückstand (Zwischenprodukt 2).
c) Zu einem gerührten Gemisch aus 29 Teilen Zwischenprodukt 2 und 520 Teilen Dichlormethan wurden tropfenweise 14,9 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und ergab 28,3 Teile (91,5%) (Phenylmethyl)-4-(3-chlor-3-oxopropyl)-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 3).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
(Phenylmethyl) -4- (2-chlor-2-oxoethyl) -1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 4).
d) Zu einer gerührten und auf 10ºC gekühlten Lösung von 10 Teilen Ethyl-4-amino-3-mercaptobenzoat in 150 Teilen Trichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 15,5 Teilen Zwischenprodukt 3 in 75 Teilen Trichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zunächst über Nacht bei 20ºC und dann 5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Ganze wurde eingedampft und ergab 9 Teile (39,8%) Ethyl-2-[2-[1- (phenylmethoxy)carbonyl]-4-piperidinyl]ethyl]-6-benzothiazolcarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 5).
e) Ein Gemisch aus 9 Teilen Zwischenprodukt 5 und 100 Teilen einer 2N-Chlorwasserstoffsäurelösung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in 87 Teilen Methylbenzol aufgenommen und wiederum eingedampft (zweimal). Der Rückstand wurde mit 80 Teilen Ethanol und 5 Teilen Schwefelsäure vereinigt und das Ganze wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde in zerstoßenem Eis aufgenommen und mit konz. Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 80:10:10) als Elutionsmittel gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und hinterließ 5 Teile (78,5%) Ethyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-6- benzothiazolcarboxylat als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 6).

Beispiel 2

a) Ein Gemisch aus 90 Teilen (Phenylmethyl)-4-(2-chlor-2- oxoethyl)-1-piperidincarboxylat, 90 Teilen N,N-Dimethylacetamid, 6 Teilen einer Thiophenlösung und 438 Teilen 2,2'-Oxybispropan wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde in Wasser aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 75 Teile (95,7%) (Phenylmethyl)-4-(2- oxoethyl)-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 7).
b) Zu einem gerührten Gemisch aus 31,2 Teilen Natriumhydrogensulfit und 80 Teilen Wasser wurden tropfenweise 47 Teile Zwischenprodukt 7 bei 20ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht fortgeführt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und 160 Teile Ethanol wurden zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 45 Teile (68,4%) (Phenylmethyl)-4-[2-hydroxy-2-(hydroxysulfonyl)ethyl]-1-piperidincarboxylat-Natriumsalz; F. ±170ºC (Zwischenprodukt 8).
c) Ein Gemisch aus 5,4 Teilen Zwischenprodukt 8, 3 Teilen Ethyl-4-amino-3-mercaptobenzoat und 16 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 7 Teile (100%) Ethyl-2-[[1- (phenylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-6-benzothiazolcarboxylat als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 9).
d) Ein Gemisch aus 7 Teilen Zwischenprodukt 9 und 100 Teilen einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in 87 Teilen Methylbenzol aufgenommen und wiederum eingedampft (zweimal). Der Rückstand wurde mit 160 Teilen Ethanol und 3,7 Teilen Schwefelsäure vereinigt und 5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in zerstoßenem Eis aufgenommen und mit verdünntem Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit 260 Teilen Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 80:10:10) als Elutionsmittel gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und hinterließ 4,5 Teile (98,5%) Ethyl-2-(4-piperidinylmethyl)-6-benzothiazolcarboxylat als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 10).

Beispiel 3

a) Zu einem gerührten Gemisch aus 9,1 Teilen Ethyl-3- amino-4-hydroxybenzoat und 150 Teilen Trichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 15,5 Teilen Zwischenprodukt 3 in 75 Teilen Trichlormethan bei 5ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren zunächst über Nacht bei Raumtemperatur und dann während 5 h bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit einer kleinen Menge 4- Methylbenzolsulfonsäure und 135 Teilen Dimethylbenzol vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Anwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 7 Teilen (32,1%) Ethyl-2-[2-[1-[(phenylmethoxy)carbonyl]-4-piperidinyl]ethyl]-5-benzoxazolcarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 11).
b) Ein Gemisch aus 7 Teilen Zwischenprodukt 11 und 200 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC in Anwesenheit von 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 4 Teilen (82,7%) Ethyl-2-[2-(4-piperidinyl)- ethyl]-5-benzoxazolcarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 12).

Beispiel 4

a) 2350 Teile Chlorwasserstoff wurden durch 5600 Teile eisgekühltes Ethanol bei 10ºC durchperlen gelassen. Dann wurden innerhalb von 45 min tropfenweise 1500 Teile 1-(Phenylmethyl)- 4-piperidinacetonitril zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 2400 Teilen Acetonitril gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 560 Teilen Acetonitril gewaschen und getrocknet und ergab 2000 Teile (85,7%) O-Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat-dihydrochlorid (Zwischenprodukt 13).
b> Ein Gemisch aus 40 Teilen Zwischenprodukt 13, 21 Teilen Ethyl-3-amino-4-hydroxybenzoat und 237 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und 100 Teile Eiswasser wurden zu dem Rückstand zugesetzt. Das Ganze wurde mit konz. NH&sub4;OH basisch gestellt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 98:2; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 99:1) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 10 Teilen (22,0%) Ethyl-2-[[1-(phenylmethyl-4-piperidinyl]methyl]- 5-benzoxazolcarboxylat (Zwischenprodukt 14).
c) Ein Gemisch aus 10 Teilen Zwischenprodukt 14 und 198 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 5 Teilen (66,7%) Ethyl-2-(4-piperidinylmethyl)-5-benzoxazolcarboxylat (Zwischenprodukt 15).

Beispiel 5

a) Zu einem gerührten Gemisch aus 175,4 Teilen Ethyl-4- piperidinacetat, 116,6 Teilen Natriumcarbonat und 2250 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 119,4 Teile Ethylchlorformiat zugesetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 400 Teilen Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 277 Teile (100%) Ethyl-1-(ethoxycarbonyl)-4- piperidinacetat (Zwischenprodukt 16).
b) Ein Gemisch aus 168 Teilen Kaliumhydroxid und 1000 Teilen Wasser wurde bei 10ºC gerührt. Es wurden 249,4 Teile Zwischenprodukt 16 und 400 Teile Ethanol bei 20ºC zugesetzt und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der abgekühlte Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, während die Temperatur unter 20ºC gehalten wurde. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x520 Teile) und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal in Hexan suspendiert und dann durch Rühren in 2,2'-Oxybispropan zum Verfestigen gebracht. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 170,7 Teile 1-(Ethoxycarbonyl)-4-piperidinessigsäure (Zwischenprodukt 17).
c) Zu 960 Teilen Thionylchlorid wurden 155,15 Teile Zwischenprodukt 17 bei 10ºC zugesetzt. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und führte zu 157 Teilen (93,3%) Ethyl-4-(2-chlor-2-oxoethyl)-1-piperidincarboxylat; Kp. 140-145ºC (Zwischenprodukt 18).
d) Ein Gemisch aus 157 Teilen Zwischenprodukt 18, 75 Teilen 2,6-Dimethylpyridin und 1890 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 15 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (zweimal) und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 122,7 Teile (91,6%) Ethyl-4-(2-oxoethyl)-1-piperidincarboxylat; Kp. 125-130ºC bei 133 Pa (Zwischenprodukt 19).
e) Ein Gemisch aus 13,9 Teilen Zwischenprodukt 19, 39,5 Teilen Methanol und 5 Teilen Kaliumacetat wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 8,3 Teile (58,9%) Ethyl-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 20).
f) Ein Gemisch aus 8,3 Teilen Zwischenprodukt 20 und 176 Teilen 35%iger Chlorwasserstoffsäure wurde l h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und ergab 6,1 Teile (89,8%) 4-Piperidinethanol-hydrochlorid (Zwischenprodukt 21).
g) Ein Gemisch aus 6,1 Teilen 3,6-Dichlorpyridazin, 6,8 Teilen Zwischenprodukt 21, 21 Teilen Natriumcarbonat und 188 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Trichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 97:3) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 5,2 Teilen (52,5%) 1-(6-Chlor-3- pyridazinyl)-4-piperidinethanol (Zwischenprodukt 22).
h) Zu 5,1 Teilen Thionylchlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 5,2 Teilen Zwischenprodukt 22 in 133 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Trichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 5,3 Teile (94,8%) 3-Chlor-6-[4-(2-chlorethyl)-1-piperidinyl]- pyridazin (Zwischenprodukt 23).

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 19,3 Teilen 3-Chlor-6-methylpyridazin, 19,4 Teilen 4-Piperidinethanol, 16 Teilen Natriumcarbonat und 0,85 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde 5 h bei 150ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 98:2) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 23,6 Teilen (71,1%) 1-(6-Methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinethanol; Kp. 99- 100ºC bei 8 Pa (Zwischenprodukt 24).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 9 Teilen Ethyl-3-amino-4-hydroxybenzoat, 10,2 Teilen Ethyl-4-chlorbutanimidat-hydrochlorid und 150 Teilen Trichlormethan wurde 24 h bei 20ºC gerührt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 10 Teilen (74,7%) Ethyl-2-(3-chlorpropyl)-5-benzoxazolcarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 25).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: Ethyl-2-(chlormethyl)-5-benzoxazolcarboxylat (Zwischenprodukt 26).

Beispiel 8

Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Lösung von 26,6 Teilen Ethyl-4-amino-3-mercaptobenzoat in 450 Teilen Trichlormethan wurden langsam 16,8 Teile Chloracetylchlorid zugesetzt. Das Rühren wurde 2 h bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 20ºC wurde der ungelöste Teil abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und es wurden 21 Teile (61%) Ethyl-2-(chlormethyl)-6-benzothiazolcarboxylat erhalten (Zwischenprodukt 27).

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 4,32 Teilen 4-Hydroxy-2-thiophencarbonsäure (beschrieben in Chem.Ber. 87, S. 835) und 5,04 Teilen Natriumnydrogencarbonat wurde azeotrop mit 121,5 Teilen 2-Butanon unter einer Stickstoffatmosphäre getrocknet. Das Gemisch wurde dann unter Anwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt, während eine Lösung von 4,62 Teilen Diethylsulfat in 40,5 Teilen 2-Butanon tropfenweise zugesetzt wurde. Das Rückflußsieden wurde über Nacht fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 4,6 Teilen (89,0%) Ethyl-4-hydroxy-2- thiophencarboxylat (Zwischenprodukt 28).

B. Herstellung der Endverbindungen

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 2,24 Teilen 3-Chlor-6-methylpyridazin, 5 Teilen Zwischenprodukt 15, 1,85 Teilen Natriumcarbonat und 3 Tropfen N,N-Dimethylacetamid wurde 8 h bei 140ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 99:1) gereinigt. Das Elutionsmittel der ersten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und ergab 0,9 Teile (13,6%) Ethyl-2- [[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-5-benzoxazolcarboxylat. Das Eindampfen des Elutionsmittels der zweiten Fraktion und die anschließende Kristallisation aus 2,2'-Oxybispropan ergab weitere 0,7 Teile (10,6%) Ethyl-2-[[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-5-benzoxazolcarboxylat. Gesamtausbeute: 1,6 Teile (24,2%) (Verbindung 1).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 2,2 Teilen 3,6-Dichlorpyridazin, 4,5 Teilen Zwischenprodukt 10, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 65ºC gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und ergab 0,3 Teile (4,8%) Ethyl-2-[[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-6- benzothiazolcarboxylat; F. 158,4ºC (Verbindung 2).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Ethyl-2-[2-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethyl]-6- benzothiazolcarboxylat; F. 124,4ºC (Verbindung 3); und Ethyl-2-[2-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethyl]-5- benzoxazolcarboxylat; F. 128,6ºC (Verbindung 4).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 3,9 Teilen Zwischenprodukt 23, 2,6 Teilen Zwischenprodukt 28, 4,2 Teilen Kaliumcarbonat und 188 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 130ºC gerührt, während Stickstoff durchperlen gelassen wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das Ganze wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/C&sub2;H&sub5;OH 99,5:0,5) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und ergab 0,8 Teile (13,5%) Ethyl-4-[2-[1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]-2-thiophencarboxylat; F. 111,7ºC (Verbindung 5).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten: Ethyl-4-[2-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]-2- thiophencarboxylat; F. 86,8ºC (Verbindung 6).

Beispiel 13

Zu einer gerührten Lösung von 2,7 Teilen Zwischenprodukt 24, 2,3 Teilen Ethyl-5-hydroxy-2-thiophencarboxylat und 3,15 Teilen Triphenylphosphin in 180 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 2,1 Teilen Diethylazocarboxylat in 45 Teilen Tetrahydrofuran unter Kühlen auf < 10ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Ethanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand aus 2-Propanol und Petrolether kristallisiert und führte zu 0,43 Teilen (9,5%) Ethyl-5-[2-[1-(6- methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]-2-thiophencarboxylat; F. 114,1ºC (Verbindung 7).

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 4 Teilen 3-Chlor-6-(1-piperazinyl)-pyridazin, 6 Teilen Zwischenprodukt 26, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und ergab 5 Teile (62,2%) Ethyl-2-[[4-(6-chlor-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]methyl]-5- benzoxazolcarboxylat; F. 139,6ºC (Verbindung 8).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Ethyl-2-[3-[4-(6-chlor-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]propyl]-5- benzoxazolcarboxylat; F. 130,1ºC (Verbindung 9); und Ethyl-2-[[4-(6-chlor-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]methyl] -6- benzothiazolcarboxylat; F. 176,6ºC (Verbindung 10).

C. Biologische Beispiele

Die starke antivirale Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird eindeutig durch die in dem nachstehenden Versuch erhaltenen Daten bewiesen, welche Daten angegeben sind, um die nützlichen antiviralen Eigenschaften aller Verbindungen der Formel (I) zu illustrieren.

Beispiel 15: Picornavirus-minimale Hemmkonzentration-Test.

Die minimale Hemmkonzentration der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen die Human-Rhinovirus-Stämme (HRV) -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89 wurde in folgender Weise nach einem Standard-zytopathischen Effekt-Reduktionsversuch bestimmt. Zu jeder der sechsundneunzig (96) Vertiefungen einer Mikrotiter-Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen wurden 60 ul eines Ohio Hela-Zellaufrechterhaltungsmediums [Eagle's Basal-Medium, ergänzt mit 5% fetalem Kälberserum (FCS)] zugesetzt.
Zu zwei Vertiefungen wurden 60 ul einer geeigneten Startverdünnung einer Verbindung der Formel (I) zugesetzt und es wurden Zweifachverdünnungen bereitet, um einen breiten Bereich von Verbindungskonzentrationen abzudecken. Anschließend wurden 120 ul einer infektiösen Lösung von Viren in Eagle's Basal-Medium mit 2% Hepes-Puffer, 2% FCS und 30 mMol MgCl&sub2; zu allen Vertiefungen, ausgenommen den Zellen- und Verbindungskontrollstellen, zugesetzt. Diese infektiöse Viruslösung hatte einen TCID&sub5;&sub0;-Wert (Tissue Culture Infectious Dose) von etwa 100.
Der TCID&sub5;&sub0;-Wert ist jene Dosis von Viren, welche einen zytopathischen Effekt in 50% der beimpften Zellen hervorruft. 150 ul der so erhaltenen Virus-Verbindung-Gemische wurden dann auf Mikrotiterplatten mit subkonfluenten Ohio Hela-Zellen transferiert, die in 100 ul Aufrechterhaltungsmedium gezüchtet worden waren. In jeden Test wurden entsprechende Virenkontrollstellen, Zellkontrollstellen und Verbindungskontrollen eingeschlossen. Die Platten wurden 3 bis 5 Tage bei 33ºC in einer 5%igen CO&sub2;-Atmosphäre inkubiert. Sie wurden täglich lichtmikroskopisch ohne Anfärben überprüft und ausgewertet, wenn die Virenkontrollvertiefungen einen 100%igen zytopathischen Effekt (CPE) zeigten und die Virenrücktitration bestätigte, daß ein TCID&sub5;&sub0;-Wert zwischen 32 und 256 in dem Test verwendet worden war. Der IC&sub5;&sub0;-Wert für jede Viren-Verbindungs-Reihe wurde als jene Konzentration in ng/ml ermittelt, die 50% der Zellen vor zytopathischen Effekten schützte, bezogen auf die unbehandelten Kontrollzellen. In dem Standardtestverfahren wurden die Verbindungen gegen zwei Rhinoviren-Panels getestet, wobei ein erstes Panel aus den Serotypen HRV-2,-29,-39,-85,-9,-15,-51,-59,-63, -89,-41 und das andere Panel aus HRV-42,-45,-14,-70,-72 und -86 bestand.
Der IC&sub5;&sub0;-Wert für jeden Rhinovirus-Serotyp wurde bestimmt, und die Wirksamkeit jeder Verbindung wurde als Med&sub1;-Wert und Med&sub2;-Wert ermittelt, wobei es sich um den Mittelwert der IC&sub5;&sub0;- Werte für alle Serotypen aus dem ersten bzw. dem zweiten Panel handelte.
Die nachstehende Tabelle gibt die Versuchsergebnisse mit einigen Verbindungen der Erfindung an. Aktivität von antirhinoviralen Verbindungen Verbindung Nr.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel

ein Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin

Het für einen Rest der Formel

steht, worin Z die Bedeutung O, S, SO oder SO&sub2; hat; und

R&sup4; für Cyano oder COOR&sup5; steht, worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet, oder R&sup4; für einen Rest der Formel

steht, worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeuten;

R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyisulfinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl oder Aryl steht;

R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten;

X für CH oder N steht;

m und n jeweils unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis einschließlich 4 bedeuten, wobei die Summe aus m und n den Wert 3, 4 oder 5 hat;

Alk für C&sub1;&submin;&sub4;--Alkandiyl steht; und

jedes Aryl Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Hydroxy ausgewählt, substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin m und n beide den Wert 2 haben; R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy steht; und R² und R³ beide Wasserstoff darstellen; oder worin R&sup4; einen Rest der Formel -COOR&sup5; bedeutet, worin R&sup5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt, oder R&sup4; einen Heterocyclus der Formel (b-2) oder (b-3) bedeutet, worin R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Het einen Rest der Formel (a-1) oder einen Rest der Formel (a-2) darstellt, worin Z die Bedeutung O oder S hat; R¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen steht; und R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder ein 1,2,4-Oxadiazol-5-yl der Formel (b-2) steht, worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Het einen Rest der Formel (a-1) darstellt oder Het einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, worin Z für O oder S steht; R¹ Methyl, Chlor, Brom oder Iod bedeutet; R² und R³ beide Wasserstoff sind; m und n beide den Wert 2 haben; und R&sup4; für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung Ethyl-2- [[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)4-piperidinyl]methyl]-6-benzothiazolcarboxylat, Ethyl-5-[2-[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy)-2-thiophencarboxylat oder Ethyl-2-[2-[1-(6-chlor- 3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethyl]-5-benzoxazolcarboxylat ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einem pharmazeutisch annehmbaren Trager und als wirksamem Bestandteil an einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, die zusätzlich ein Cyclodextrin oder ein Derivat hievon umfaßt.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt wird.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein Medikament.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch

a) N-Alkylieren eines Amins der Formel

worin X, Alk, m, n und Het wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Pyridazin der Formel

worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

b) O-Alkylieren eines Phenols der Formel

worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Pyridazinamin der Formel

worin R¹, R², R³, X, Alk, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

c) O-Alkylieren eines Phenols der Formel

worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Alkohol der Formel

worin R¹, R², R³, X, Alk, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-a-1);

d) O-Alkylieren eines Alkohols der Formel

worin R¹, R², R³, X, Alk, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reagens der Formel

worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-a-1);

e) Kondensieren eines Imidats der Formel worin R¹, R², R³, X, Alk, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel

worin Z und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

f) Umsetzen eines Acylhalogenids der Formel

worin R¹, R², R³, X, Alk, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel

worin Z und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-a-2);

g) Kondensieren eines Zwischenprodukts der Formel worin R¹, R², R³, X, Alk, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel

h) N-Alkylieren eines Pyridazinamins der Formel

worin R¹, R², R³, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reagens der Formel W-Alk-Het (XIII), worin Alk und Het wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

i) N-Alkylieren eines Pyridazinamins der Formel

worin R¹, R², R³, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reagens der Formel O=Alk'-Het (XIV), worin Het wie in Anspruch 1 definiert ist und O=Alk' einen Rest der Formel H-Alk darstellt, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-c);

j) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin R¹, R², R³, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine reaktionsfahige Leaving-Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel H&sub2;N-Alk-Het (XVI), worin Alk und Het wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-c);

k) Umsetzen eines Ketons der Formel

worin R¹, R², R³, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Ylid der Formel

worin Het wie in Anspruch 1 definiert ist, R&sup8; und R&sup9; für Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen; oder R&sup8; Alkyloxy bedeutet und R&sup9; für O&supmin; steht; und (R&sup8;)&sub2;R&sup9;P=Alk'- für einen Rest der Formel H-Alk- steht, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch (R&sup8;)&sub2;R&sup9;P= ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und anschließendes Reduzieren des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes

in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator in einem reaktionsinerten Losungsmittel zur Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin Alk wie in Anspruch 1 definiert ist;

l) Umsetzen eines Aldehyds der Formel

worin R¹, R², R³ , m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Ylid der Formel

worin Het wie in Anspruch 1 definiert ist, R&sup8; und R&sup9; für Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen; oder R&sup8; Alkyloxy bedeutet und R&sup9; für O&supmin; steht; und (R&sup8;)&sub2;R&sup9;P=Alk"- für einen Rest der Formel H-Alk- steht, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch (R&sup8;)&sub2;R&sup9;P= ersetzt sind und eine Methylengruppe fehlt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und anschließendes Reduzieren des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes

in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator in einem reaktionsinerten Losungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Fornel (I-d);

m) Umsetzen eines Ketons der Formel

worin R¹, R², R³, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Organometallreagens der Formel M-Alk-Het (XXIII), worin Alk und Het wie unter Formel (I) definiert sind und M eine Metallgruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und anschließendes Dehydratisieren und Hydrieren des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes

in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel zur Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-d);

n) Umsetzen eines Aldehyds der Formel

worin R¹, R², R³, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Organometallreagens, Dehydratisieren und Reduzieren des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-d);

o) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³, m, n, X, Alk und Het wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup0; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, mit einem Amidoxim der Formel

worin R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem reaktionsinerten Losungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

p) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³, m, n, X, Alk und Het wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hievon und Umsetzen des solcherart gebildeten Amidoxims mit einer Carbonsäure der Formel HOOC-R&sup6; (XXVI), worin R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

oder gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach literaturbekannten funktionellen Gruppentransformationsverfahren, und gewünschtenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, oder umgekehrt Umwandeln einer Säureadditionssalzform in eine freie Basenform mit Alkali, oder Überführen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Gehalt an sauren Protonen in ein therapeutisch wirksames nicht-toxisches Metall- oder Aminadditionssalz durch Behandlung mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen; oder Herstellen stereochemisch isomerer Formen hievon.