DE69007330T2

DE69007330T2 - Antirhinovirale Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- und Piperazinyl-Alkylphenolether.

Info

Publication number: DE69007330T2
Application number: DE69007330T
Authority: DE
Inventors: Gilbert Arthur Jules Grauwels; Raymond Antoine Stokbroekx; Marc Willems
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1989-05-15
Filing date: 1990-05-10
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2010-05-11
Also published as: AU5494190A; PT94035A; ES2053077T3; ATE102929T1; EP0398425B1; CA2016742A1; NZ233525A; KR900018088A; JPH0347174A; IE901727L; DK0398425T3; IL94382A0; IE63536B1; AU628172B2; EP0398425A1; PT94035B; DE69007330D1; IL94382A

Description

In der EP-A-0 156 433 werden antiviral aktive Pyridazinamine beschrieben. Weitere antivirale Mittel sind in der US-A- 4 451 476; in der EP-A-0 137 242 und in der EP-A-0 207 453 beschrieben. Die am 6. März 1986 veröffentlichte DE-A-35 30 089 offenbart 3-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazol und 3-[4-(4-Phenoxybutyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazol als Analgetika.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den angeführten bekannten Verbindungen durch die Tatsache, daß sie in einer bisher nicht beschriebenen Weise durch einen Oxazol-, Thiazol-, Thia(dia)zol-, Oxa(dia)zol-, Benz(is)othiazol- und Benz(is)oxazolrest substituiert sind sowie insbesondere durch ihre vorteilhaften antirhinoviralen Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- und Piperazinylalkylphenolether mit der Formel:
die Additionssalze hievon sind die stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
Het für einen Heterocyclus der Formel:
steht;
Y die Bedeutung O oder S hat; Y¹ für O, S oder SO&sub2; steht; und R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Amino, C&sub1;-&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl bedeuten; und
m und n jeweils unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis einschließlich 4 bedeuten, wobei die Summe aus m und n 3, 4 oder 5 ist;
X für N oder CH steht;
Alk die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl hat;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen bedeuten;
R³ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Aryl oder -COOR&sup4; steht, wobei R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet; oder R³ für einen Rest der Formel
steht;
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeuten;
wobei jedes Aryl Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluorethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Hydroxy ausgewählt, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß Y¹ eine andere Bedeutung als S hat, wenn R¹, R², und R³ Wasserstoff darstellen, X die Bedeutung N hat und m und n beide 2 bedeuten.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck "Halogen" generisch für Fluor, Chlor, Brom und Tod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl" detiniert gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methlylethyl, Butyl, 1,1-Dimethylethyl und dgl.; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" definiert Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3- Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dgl.; "C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Dreifachbindung und mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl oder 4-Pentinyl, und wenn ein C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl als Substituent an einem Heteroatom vorliegt, dann ist das Kohlenstoffatom dieses C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl- oder C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinylrestes, das mit dem Heteroatom verbunden ist, vorzugsweise gesättigt. "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl" definiert einen zweiwertigen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die vorstehend erwähnten Additionssalze sollen die therapeutisch wirksamen und insbesondere pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Additionssalzformen umfassen, welche die Verbindungen der Formel (I) zu bilden in der Lage sind. Die Säureadditionssalze können in bequemer Weise durch Behandeln der Basenform mit geeigneten Säuren, wie zum Beispiel anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., und Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendlsäure, (E)-2- Butendisäure, 2-Hydroxybutandisaure, 2,3-Dihydroxybutandisäure 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren erhalten werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden. Die saure Protonen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können auch in ihre therapeutisch wirksamen und insbesondere pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen übergeführt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen beispielsweise die Ammoniumsalze, Alkali- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dgl., Salze mit organischen Basen, beispielsweise die Benzathin-, N- Methyl-D-glucamin-, Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dgl. Der Ausdruck Säureadditionssalz umfaßt auch die Hydrat- und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) auszubilden in der Lage sind. Beispiele derartiger Formen sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dgl.
Aus der Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in ihrer Struktur asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können. Die absolute Konfiguration dieses Zentrums kann mit den stereochemischen Deskriptoren R und S angegeben werden, wobei diese R- und S-Notation den in Pure Appl.Chem. 1976, 45, 11-30, angegebenen Regeln entspricht. Soferne nichts Gegenteiliges erwähnt oder angegeben ist, betrifft die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche Gemische alle Diastereomeren und Enantiomeren der Molekülgrundstruktur enthalten. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich im Rahmen der Erfindung liegen.
Spezielle Verbindungen der Formel (I) sind jene Verbindungen innerhalb der Erfindung, worin Het einen Rest der Formel (a) darstellt, worin R&sup5; Wasserstoff oder Halogen bedeutet und R&sup6; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl steht, oder einen Rest der Formel (b) bedeutet, worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Amino oder Aryl darstellt, oder einen Rest der Formel (c) bedeutet, worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Aryl darstellt, oder einen Rest der Formel (d) oder (e) bedeutet und/oder n den Wert 1, 2 oder 3 aufweist.
Weitere spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen innerhalb der Erfindung, worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen bedeuten; und/oder R³ für einen Rest der Formel -COOR&sup4; steht, worin R&sup4; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt, oder R³ einen Heterocyclus der Formel (f), (g), (h), (i) oder (j) bedeutet, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen, wobei dieser Rest R³ vorzugsweise in der 4-Stellung angeordnet ist.
Unter den vorstehenden Untergruppen sind jene Verbindungen der Formel (I) bevorzugt worin Het einen Rest der Formel (a) bedeutet, worin R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl darstellt; oder einen Rest der Formel (b) bedeutet, worin R&sup5; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen oder Aryl steht; oder einen Rest der Formel (d) bedeutet, worin Y¹ für SO&sub2; steht; oder einen Rest der Formel (e) bedeutet; und/oder R¹ und R² beide Wasserstoff darstellen; und/oder R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder ein 1,2,4-Oxadiazol-5-yl der Formel (i) steht, worin R&sup7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet.
Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene bevorzugten Verbindungen, worin n und m beide den Wert 2 aufweisen und Het einen Rest der Formel (b) bedeutet, worin R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom oder Iod steht und die Bedeutung S hat.
Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene stärker bevorzugten Verbindungen, worin Het einem Rest der Formel (b) bedeutet, worin R&sup5; für Methyl oder Brom steht und R³ Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 3-Ethyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl ist.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung werden unter Ethyl-4-[2-[1-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat, Ethyl-4-[2-[1-(5-brom-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat, 1-(5-Brom-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-[2-[4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]- ethyl]piperidin und den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon ausgewählt.
Zur Vereinfachung der Strukturdarstellungen der Verbindungen der Formel (I) und bestimmter Materialien und Zwischenprodukte hievon wird nachfolgend der Rest
durch das Symbol D dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), können generell durch Umsetzen eines Amins der Formel (II) mit einem Heterocyclus der Formel (III) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren hergestellt werden. N-Alkylierung
In dem vorstehenden sowie in nachfolgenden Reaktionsschemata stellt W eine geeignete reaktionsfähige Leaving-Gruppe dar wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Fluor Chlor, Brom, Tod, oder in einigen Fällen kann W auch eine Sulfonyloxygruppe sein, beispielsweise 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, 2- Naphthalinsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dgl. reaktionsfähige Leaving-Gruppen.
Die N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Mischen der Reaktanten ausgeführt werden, gewünschtenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol, Methoxybenzol und dgl.; einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1- Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 2- Butanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl. einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid Pyridin, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, 1- Methyl-2-pyrrolidinon, Nitrobenzol, Acetonitril und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -oxids, -carboxylats, -alkoxids, -hydrids oder -amids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., oder einer organischen Base wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Pyridin und dgl., kann gegebenenfalls vorgenommen werden, um die im Laufe der Reaktion gebildete Säure aufzunehmen. In einigen Fällen kann die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, oder eines Kronenethers, beispielsweise 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dgl., zweckmäßig sein. Ein Rühren und etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern; im spezielleren kann die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese N-Alkylierungsreaktion unter Inertatmosphäre, wie zum Beispiel Sauerstofffreiem Argon oder Stickstoffgas auszuführen.
In alternativer Weise dann diese N-Alkylierung durch Anwendung bekannter Bedingungen einer Phasentransferkatalysereaktion ausgeführt werden. Diese Bedingungen umfassen ein Rühren der Reaktanten mit einer geeigneten Base und gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre, wie zuvor definiert, in Gegenwart eines geeigneten Phasentransferkatalysators, wie zum Beispiel eines Trialkylphenylmethylammonium-, Tetraalkylammonium-, Tetraalkylphosphonium-, Tetraarylphosphoniumhalogenids, -hydroxids, -hydrogensulfats und dgl. Katalysatoren. Etwas erhöhte Temperaturen können zweckmäßig sein, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen.
In dieser und in nachfolgenden Präparationen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nötigenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden weiter gereinigt werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Destillation, Kristallisation, Digerieren und Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Alkylieren eines Phenols der Formel (V) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) hergestellt werden. O-Alkylierung
Diese O-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Vermischen der Reaktanten ausgeführt werden, gewünschtenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie um Beispiel Wasser; einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -oxids, -carboxylats, -alkoxids, -hydrids oder -amids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dgl., kann gewünschtenfalls vorgesehen werden, um die im Laufe der Reaktion gebildete Säure aufzufangen. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, das Zwischenprodukt der Formel (V) zunächst in eine geeignete Salzform hievon wie zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, überzuführen, durch Umsetzen von (V) mit einer geeigneten Base wie zuvor definiert, und anschließend diese Salzform in der Umsetzung mit dem Alkylierungsreagens der Formel (IV) zu verwenden. Das Rühren und etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern; im spezielleren kann die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese Alkylierungsreaktion unter einer inerten Atmosphäre wie um Beispiel Sauerstoff-freiem Argon oder Stickstoffgas auszufähren.
In alternativer Weise kann diese O-Alkylierungsreaktion unter Anwendung bekannter Bedingungen der Phasentransferkatalysereaktionen, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in alternativer Weise durch Umsetzen eines Phenols der Formel (V) mit einem Alkohol der Formel (VI) in Anwesenheit eines Gemisches aus Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin hergestellt werden. O-Alkylierung
Die Umsetzung von (VI) und (V) kann in bequemer Weise in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter milden neutralen Bedingungen bei Raumtemperatur oder darunter ausgeführt werden. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel ist beispielsweise ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Hexan und dgl.; ein Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl. ein dipolares Lösungsmittel, beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylformamid und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines Alkohols der Formel (VI) mit einem entsprechenden Reagens der Formel (VII) nach den vorstehend für die Herstellung von (I) aus (IV) und (V) beschriebenen O-Alkylierungsverfahren hergestellt werden. O-Alkylierung
Die Verbindungen der Formel (I), worin X die Bedeutung N hat, welche Verbindungen durch (I-α) dargestellt werden, können auch durch N-Alkylieren eines Piperazins oder eines Analogons hievon mit der Formel (VIII) mit einem Reagens der Formel (IX) nach ähnlichen Methoden hergestellt werden, wie sie zuvor für die Herstellung von (I), ausgehend von (II) und (III), beschrieben sind. N-Alkylierung
Die Verbindungen der Formel (I-α) können auch durch reduktives N-Alkylieren eines Zwischenproduktes der Formel (VIII) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel (X) nach bekannten Verfahren zur reduktiven N-Alkylierung hergestellt werden. reduktive N-Alkylierung
in der Formel (X) bedeutet O=Alk'- einen Rest der Formel H-Alk-, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch Sauerstoffs ersetzt sind.
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Reduzieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Im speziellen kann das Reaktionsgemisch gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl.; Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 2- Methoxyethanol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte reduktive N-Alkylierungsverfahren" bezeichnet, daß die Umsetzung entweder mit Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Ameisensäure oder einem Salz hievon, beispielsweise Ammoniumformiat und dgl. Reduktionsmitteln, oder alternativ unter einer Wasserstoffatmosphäre, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl., ausgeführt wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, ein entsprechendes Katalysatorgift zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, beispielsweise Thiophen, Chinolin-Schwefel und dgl. in einigen Fällen kann es auch vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein Alkalimetallsalz, wie zum Beispiel Kaliumfluorid, Kaliumacetat und dgl. Salze zuzusetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I-α) durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit einem Amin der Formel (XII) hergestellt werden.
Die Umsetzung wird durch Rühren der Reaktanten in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel 2- Propanol, Cyclohexanol, 2-Propanon und dgl., gewünschtenfalls im Gemisch mit einem geeigneten polaren Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, zum Reaktionsgemisch kann geeignet sein, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. Zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit kann eine kleine Menge eines geeigneten Iodidsalzes, beispielsweise Natrium- oder Kaliumiodid, zugesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X für CH steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-β) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Ketons (XIII) mit einem Ylid der Formel (XV) oder durch Umsetzen eines Aldehyds (XIV) mit einem Ylid der Formel (XVI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel nach bekannten Wittig-Reaktionsverfahren (R&sup9; und R¹&sup0; sind Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) oder nach Horner-Emmons-Reaktionsverfahren (R&sup9; ist Alkyloxy und R¹&sup0; steht für O&supmin;) hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Hexan, Heptan, Cyclohexan und dgl. Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dgl. Anschließend können die ungesättigten Zwischenprodukte (XVII) und (XVIII) nach (geeigneten Reduktionsverfahren reduziert werden, beispielsweise durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen der ungesättigten Zwischenprodukte in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasserstoff und einem entsprechenden Katalysator, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren. Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., und Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure und dgl.
Die Ylid-Zwischenprodukte der Formeln (XV) und (XVI) können durch Behandeln eines Phosphoniumsalzes oder eines Phosphonats mit einer entsprechenden Base, wie um Beispiel Kaliumtert.butoxid, Methyllithium, Butyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Natriumalkoxid und dgl. Basen unter einer Inertatmo- sphäre und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., erhalten werden. Im Ylid (XV) steht (R&sup9;)&sub2;R¹&sup0;P=Alk'- für einen Rest der Formel H-Alk-, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch (R&sup9;)&sub2;R¹&sup0;P= ersetzt sind. Im Ylid (XVI) ha-Alk" die gleiche Bedeutung wie Alk', mit der Maßgabe, daß eine Methylengruppe fehlt.
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I-β) durch Umsetzen eines Ketons (XIII) mit einem Organometallreagens der Formel (XIX), worin M eine Metallgruppe, wie um Beispiel Lithium, Halogenmagnesium, Kupferlithium und dgl. darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 1,2-Dimethoxyethan und dgl. hergestellt werden. Das solcherart bereitete Alkanol der Formel (XX) kann anschließend mit einer entsprechenden Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, dehydratisiert und zu einer Verbindung der Formel (I-β) hydriert werden, nach der zuvor zum Reduzieren eines Zwischenproduktes der Formel (XVII) zu einer Verbindung (I-β) beschriebenen Methode. 1.Dehydratisierung 2.Hydrierung
In ähnlicher Weise kann auch ein Aldehyd der Formel (XIV) mit einem Organometallreagens umgesetzt, dehydratisiert und reduziert werden, um eine Verbindung der Formel (I-β) zu ergeben.
Die Verbindungen der Formel (I) , worin Het ein Oxazol bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-1) dargestellt werden, können durch Cyclodehydratisierung eines Acylaminoketons der Formel (XXI) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Dehydratisierungsmittel sind zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid, Phosphorylchlorid, Thionylchlorid oder ein Gemisch aus Phosphorsäure und Trifluormethansulfonsäure mit Essigsäureanhydrid und dgl. Cyclisierung
Die Thiazolamine der Formel (I), dargestellt durch die Formel (I-a-2) , können durch Umsetzung zwischen einem Thioharnstoff (XXII) und einem α-Halogenketon oder einem Aldehyd der Formel (XXIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel erhalten werden. In Formel (XXIII) steht W¹ für ein Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Het für ein 1,3,4- Oxadiazol oder 1,3,4-Thiadiazol steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-1) bzw. (I-b-2) dargestellt werden, können aus Diacylhydraziden der Formel (XXIV) hergestellt werden. Die Cyclodehydratisierungsreaktion zur Ausbildung der 1,3,4- Oxadiazolamine der Formel (I-b-1) kann nach den gleichen Methoden ausgeführt werden, wie sie hier zuvor zur Herstellung von (I-a-1) aus (XXI) beschrieben worden sind. Die 1,3,4-Thiadiazolamine der Formel (I-b-2) können durch Umsetzen eines Diacylhydrazids der Formel (XXIV) mit Phosphorpentasulfid in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel erhalten werden. Cyclisierung
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I-b-1) und (I-b-2) auch durch Kondensieren eines reaktionsfähigen Hydrazids der Formel (XXVI-b-1) oder (XXVI-b-2) mit einem Orthoester der Formel (XXV) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der intermediären Ausgangsmaterialien, entweder in einem Überschuß des genannten Orthoesters oder in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dgl., einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Het ein 1,2,4-Oxadiazolyl oder ein 1,2,4-Thiadiazolyl der Formel (c) darstellt, welche Verbindungen durch die Formel (I-c-1) bzw. (I-c-2) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXVIII), worin R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl bedeutet, mit einem Amidoxim der Formel (XXVII) hergestellt werden.
Diese Kondensationsreaktion kann wie vorstehend für die Synthese von (I-b) aus (XXV) und (XXVI) beschrieben ausgeführt werden, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkoxids, Hydrids oder Amids, beispielsweise Natriummethoxid, Natriumhydrid oder Natriumamid.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Het einen Benzoxazolyl- oder Benzothiazolylrest der Formel (e) darstellt, welche Verbindungen durch die Formel (I-e-1) bzw. (I-e-2) dargestellt werden, können durch Umsetzen von 2-Amino(thio)phenol der Formel (XXIX) mit einem Acylhalogenid der Formel (XXX) hergestellt werden. In alternativer Weise können diese Verbindungen durch Umsetzen eines Imidats der Formel (XXXI) mit dem Zwischenprodukt der Formel (XXIX) erhalten werden. Beide Umsetzungen können in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl.; einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, 2-Propanol und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Halogen C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsverfahren ineinander übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) , worin R³ einen substituierten oder unsubstituierten 4,5-Dihydro-2-oxazolylrest der Formel (f) darstellt, welche Verbindungen durch die Formel (I- f) dargestellt werden, können nach den in EP-A-207 454 und EP- A-137 242 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann eine entsprechende Säure, ein Acylhalogenid oder ein Alkylester mit einem substituierten oder unsubstituierten Hydroxyalkylamin kondensiert werden, um ein Hydroxyalkylamid zu ergeben. Das letztgenannte kann in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und Reinigen cyclisiert werden, indem es mit Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid gerührt wird, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan, eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, Tsopropylacetat und in dergleichen Lösungsmitteln.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ für einen 1,2,4- Oxadiazol-5-yl-Ring der Formel (i) steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-i) dargestellt werden, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-k) , worin R¹² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, mit einem Amidoxim der Formel (XXXII) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ einen 1,2,4-Oxadiazol-3-yl-Ring der Formel (j) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-j) dargestellt werden, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin R³ für Cyano steht, dargestellt durch Formel (I-l), mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hievon und Umsetzen des solcherart gebildeten Amidoxims mit einer Carbonsäure der Formel (XXXIII) oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Halogenid, einem Anhydrid oder einer Orthoesterform hievon, hergestellt werden.
Die Kondensationsreaktionen zur Bereitung der Verbindungen (I-i) und (I-j) können durch Rühren und gewunschtenfalls Erhitzen der Ausgangsmaterialien, in reiner Form oder in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkoxids, Hydrids oder Amids, beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Kondensationsreaktionen sind zum Beispiel Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dgl.; Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dgl.; oder Gemische derartiger Lösungsmittel. Das Wasser, die Säure oder die Halogenwasserstoffsäure, die während der Kondensation freigesetzt werdend können aus dem Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation, Komplexierung, Salzbildung und ähnliche Methoden entfernt werden.
Die Verbindungen, worin R³ Cyano bedeutet, können hydrolysiert werden, wodurch Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, worin der Rest R³ eine Carboxylgruppe darstellt. Diese Hydrolysereaktion wird vorzugsweise in einem wäßrigen sauren Medium, beispielsweise in wäßriger Schwefelsäurelösung, Salzsäurelösung oder Phosphorsäurelösung, bei Raumtemperatur oder bei geringfügig erhöhter Temperatur vorgenommen. Es kann vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch eine zweite Säure zuzusetzen beispielsweise Essigsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) , worin der Rest R³ eine Carboxylgruppe darstellt, können durch Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Pentachlorphosphoran und Sulfurylchlorid, in die entsprechenden Acylhalogenide übergeführt werden. Diese Acylhalogenide und diese Säuren können weiter zu den entsprechenden Estern derivatisiert werden, indem diese Säuren oder Acylhalogenide mit einem geeigneten Alkanol nach bekannten Veresterungsreaktionsmethoden umgesetzt werden. Diese Umsetzungen werden in sehr zweckmäßiger Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Trichlormethan, Acetonitril und dgl. Lösungsmitteln, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R³ eine Estergruppe darstellt, können in die korrespondierende Carbonsäure nach bekannten Verseifungsmethoden übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen alkalischen oder einer wäßrigen sauren Lösung.
Einige Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in der vorstehend angeführten Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können, und einige Zwischenprodukte sind neue Verbindungen. Einige derartiger Herstellungsmethoden werden in der Folge im größeren Detail beschrieben werden.
In dem nächsten Reaktionsschema werden einige verschiedene Wege zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (XXXVI) erwähnt, die durch Entfernen der Schutzgruppe P¹ in Zwischenprodukte der Formel (II) übergeführt werden können. Das Symbol P¹ stellt eine geeignete Schutzgruppe dar, die leicht durch Hydrierung oder Hydrolyse abgetrennt werden kann. Bevorzugte Schutzgruppen sind beispielsweise durch Hydrogenolyse abspaltbare Gruppen, beispielsweise Phenylmethyl, Phenylmethoxycarbonyl und dgl., oder hydrolysierbare Gruppen, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenylsulfonyl und dgl. Abtrennung von P¹
Die Zwischenprodukte der Formel (XXXVI) können durch O-Alkylieren eines Phenols der Formel (V) mit einem Reagens der Formel (XXXIV) , durch Umsetzen des Phenols (V) mit einem Alkohol der Formel (XXXV) oder alternativ durch C-Alkylieren eines Alkohols der Formel (XXXV) mit einem geeigneten Reagens der Formel (VII) hergestellt werden, wobei den gleichen Methoden gefolgt wird, wie sie zuvor für die Herstellung von (I) beschrieben worden sind.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin X die Bedeutung N hat, welche Zwischenprodukte durch (II-α) dargestellt werden, können durch N-Alkylieren eines Amins der Formel (XXXVII) mit einem Reagens der Formel (IX) nach N-Alkylierungsverfahren hergestellt werden, wie sie zuvor beschrieben worden sind, und durch anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P¹ in dem so erhaltenen Zwischenprodukt (XXXVIII). N-Alkylierung Abtrennung von P¹
Die Zwischenprodukte der Formel (II-α) können in alternativer Weise durch reduktives N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXXVII) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel (X) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren, wie sie zuvor für die Synthese von (I-α) aus (VIII) und (X) beschrieben worden sind, und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P¹ in dem so erhaltenen Zwischenprodukt hergestellt werden. ¹)reduktive N-Alkylierung ²)Abtrennung von P¹
Zusätzlich können die Zwischenprodukte der Formel (II-α) durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXXIX) mit einem Amin der Formel (XII), wie zuvor für die Herstellung von (I-α) aus (XI) und (XII) beschrieben, und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P¹ in dem so erhaltenen Zwischenprodukt (XXXVIII) hergestellt werden. Abtrennung von P¹
Zwischenprodukte der Formel (II), worin X für CH steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-β) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Ketons der Formel (XXXX) mit einem Ylid der Formel (XV) oder durch Umsetzen eines Aldehyds (XXXXI) mit einem Ylid der Formel XVI) hergestellt werden. Die Reduktion der so erhaltenen Zwischenprodukte ergibt Zwischenverbindungen der Formel (XXXXII), wie zuvor für die Herstellung von (I-β) beschrieben. Die Abtrennung der Schutzgruppe P¹ in (XXXXII) führt zu den Zwischenprodukten der Formel (II-β). Abtrennung von P¹
In alternativer Weise können die Zwischenprodukte der Formel. (II-β) durch Umsetzen eines Ketons der Formel (XXXX) mit einem Organometallreagens der Formel (XIX) hergestellt werden. Das solcherart bereitete Alkanol der Formel (XXXXIII) kann anschließend dehydratisiert und hydriert werden, wie zuvor für die Herstellung von (I-β) aus (XIII) und (XIX) beschrieben worden ist. Die Abtrennung der Schutzgruppe P¹ in (XXXXIII) ergibt Zwischenprodukte der Formel (II-β) . In ähnlicher Weise kann. auch ein Aldehyd der Formel (XXXXI) mit einem Organometallreagens umgesetzt dehydratisiert und reduziert werden, um nach Abtrennung der Schutzgruppe P¹ eine Verbindung der Formel (II- β) zu ergeben. 1.Dehydratisierung 2.Hydrierung 3.Abtrennung von P¹
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³ einen Heterocyclus der Formel (f), (g), (i) oder (j) darstellt, können auch durch Cyclisieren eines entsprechenden Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperazinylalkylphenolethers (XXXXIV) hergestellt werden. Beispielsweise können die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³ einen 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-Ring der Formel (i) darstellt, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-i) dargestellt werden, auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXXXIV-i) mit einem Amidoxim der Formel (XXXII) hergestellt werden, wie zuvor für die Herstellung von (I-i) aus (I-m) und (XXXII) beschrieben worden ist.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³ einen 1,2,4-Oxadiazol-3-yl-Ring der Formel (j) bedeutet, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-j) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (XXXXIV- j) mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hievon und Reagieren des so gebildeten Zwischenproduktes mit einer Carbonsäure der Formel (XXXIII) oder einem funktionellen Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Halogenid, einem Anhydrid oder einer Orthoesterform hievon, erhalten werden. Die Umsetzung kann nach der gleichen Methode vorgenommen werden, wie sie für die Synthese von (I-j) aus (I-n) und (XXXIII) beschrieben ist.
Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch N-Alkylieren eines Heterocyclus der Formel (III) mit einem Amin der Formel
nach bekannten N-Alkylierungsverfahren und anschließendes Überführen der Alkoholfunktion des so erhaltenen Zwischenproduktes (VI) in eine geeignete Leaving-Gruppe mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Pentachlorphosphoran, Pentabromphosphoran oder einem entsprechenden Sulfonylhalogenid wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid, erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (VIII) können durch Umsetzen von Zwischenprodukten der Formel (XXXXVI) mit einem Heterocyclus der Formel (III) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren, wie zuvor beschrieben, erhalten werden.
Zwischenprodukte der Formel (III), worin Het einen Rest der Formel (a) bedeutet, welche Zwischenprodukte durch die Formel (III-a) dargestellt werden, können durch Umsetzen des Amins der Formel (XXXXVII) mit einem Alkalimetallnitrit, beispielsweise Natriumnitrit, in einem wäßrigen sauren Medium unter Ausbildung eines Diazoniumsalzes erhalten werden. Dieses Salz wird mit einem Alkalimetallhalogenid, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumbromid, behandelt und führt somit zu den Zwischenprodukten der Formel (III-a)
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, die in allen vorstehenden Methoden verwendet werden und für die hier keine spezifische Herstellung angegeben ist, können nach ähnlichen Methoden bereitet werden, wie sie zuvor für Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind, und/oder können nach bekannten Methoden bereitet werden, die in der Literatur für die Herstellung ähnlicher bekannter Verbindungen angegeben sind. So können beispielsweise Zwischenprodukte der Formel (V) und (IX), worin R³ einen substituierten oder unsubstituierten 4,5-Dihydro-2-oxazolyl-Rest darstellt, nach ähnlichen Methoden hergestellt werden, wie sie in EP-A-137 242 und EP-A-207 454 beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel (I) und einige Zwischenprodukte in dieser Erfindung können in ihrer Struktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Durch Anwendung von bekannten Verfahren können die stereochemisch reinen isomeren Formen dieser Verbindungen und dieser Zwischenprodukte erhalten werden. Beispielsweise können Diastereoisomere durch physikalische Trennmethoden, wie selektive Kristallisation oder durch chromatographische Methoden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dgl. Methoden, getrennt werden Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem zunächst diese racemischen Gemische mit geeigneten Trennmitteln, wie zum Beispiel chiralen Säuren, in Gemische von diastereomeren Salzen oder Verbindungen übergeführt werden; hierauf diese Gemische von diastereomeren Salzen oder Verbindungen durch beispielsweise selektive Kristallisation oder chromatographische Techniken, beispielsweise Flüssigchromatographie und dgl. Methoden, physikalisch aufgetrennt werden, und schließlich diese aufgetrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomeren übergeführt werden. In alternativer Weise können enantiomerenreine Verbindungen und Zwischenprodukte auch durch Chromatographie des Racemats über eine chirale stationäre Phase und dgl. Methoden erhalten werden. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können auch aus den reinen stereochemischen Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, daß die ablaufenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen.
Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze und stereoisomeren Formen zeigen eine antivirale Aktivität und sind zufolge ihres günstigen therapeutischen Index, der aus einem annehmbar niedrigen Ausmaß der Zelltoxizität, kombiniert mit einer zufriedenstellenden antiviralen Aktivität resultiert, attraktiv.
Die antiviralen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise im "Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration (MIC)"-Test demonstriert werden, der die nützliche antivirale Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung illustriert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher nützliche Mittel zum Inhibieren des Wachstums und/oder der Vermehrung von Viren. Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze und stereochemisch isomeren Formen hievon sind gegenüber einem breiten Spektrum von Picornaviren wirksam, einschließlich Enteroviren wie zum Beispiel Coxsackieviren, Echoviren, Enteroviren, beispielsweise Enterovirus 70 und insbesondere zahlreichen Stämmen von Rhinoviren, beispielsweise den Human-Rhinoviren Serotypen HRV -2, -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 und dgl.
Im Hinblick auf ihre potente lokale sowie systemische antivirale Aktivität stellen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützliche Mittel zum Inhibieren, Bekämpfen oder Verhüten des Wachstums von Viren dar. Im spezielleren können diese Verbindungen als Medikamente gegen virale Erkrankungen verwendet werden, insbesondere gegen Erkrankungen des Atemtraktes, beispielsweise gemeine Verkühlung, Pneumonie, Bronchiolitis, Herpangina und dgl., ZNS-Erkrankungen, beispielsweise Paralysis, aseptische Meningitis, Enzephalitis und dgl., Herzerkrankungen, beispielsweise Pericarditis, Myocarditis und dgl., Hepatitiserkrankungen, beispielsweise Hepatitis und dgl., gastrointestinale Erkrankungen, beispielsweise Diarrhoe und dgl., ophthalmische Erkrankungen, beispielsweise akute hämorrhagische Kojunktivitis und dgl., dermatologische Erkrankungen, beispielsweise Exantheme, Hautausschlag, Maul- und Klauenseuche und dgl. Krankheiten. Diese Verwendung als Medikament umfaßt die systemische oder topische Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes oder einer stereoisomeren Form hievon an warmblütige Tiere. Einige Verbindungen der Erfindung sind besonders nützlich zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie gemeiner Verkühlung oder Schnupfen, zufolge Ihrer andauernden in-vivo-Aktivität im Mund- und Nasenraum.
Die vorliegenden Verbindungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für die Zwecke einer systemischen oder topischen Verabreichung formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, gegebenenfalls in Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten. Präparatform abhängen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die insbesondere zur Verabreichung auf oralem, rektalem, perkutanem, intranasalem Weg, durch parenterale Injektion oder für eine ophthalmische Verabreichung geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedem beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl. Im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser sein, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Verbesserung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dgl verwendet werden können. Gleichfalls eingeschlossen sind feste Präparatformen, die unmittelbar vor der Anwendung in flüssige Präparatformen übergeführt werden sollen. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut. ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haus erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können die Form von Cremen, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in ein transdermales Pflaster vom Matrix- oder Reservoir-Typ aufgenommen werden, wie in der einschlägigen Technik für diesen Zweck üblich ist. In den für eine topische Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen wird der aktive Bestandteil vorzugsweise ein halbfestes Produkt sein, wie eine verdickte Zusammensetzung, wie Salben, Cremen, Gelées und dgl., die mit einem Tupfer aufgebracht werden können. Für eine topische Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in Form von Tropfen, Lotionen oder Aerosolen vorliegen. Geeignete Aerosolpräparate können Lösungen und Feststoffe in Pulverform enthalten, die in Kombination mit einen pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen können, wie einem inerten komprimierten Gas. Für die Bereitung wäßriger Zusammensetzungen sind Säureadditionssalze von (I) zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der korrespondierenden Basenform, offensichtlich besser geeignet.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden spezielle pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon und ein Cyclodextrin oder ein Derivat hievon umfassen. Beim Auftragen auf die Infektionsstelle führen derartige Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis zu einer andauernden und kontrollierten Abgabe von ausreichend hohen Konzentrationen der antiviralen Verbindung der Formel (I) an die Infektionsstelle während eines langen Zeitraumes.
Derartige Zusammensetzungen sind besonders geeignet zur Behandlung lokaler viraler Infektionen, insbesondere von Mucosalinfektionen, beispielsweise von Nasen- oder Augeninfektionen.
Die in den vorstehend erwähnten Zusammensetzungen zu verwendenden Cyclodextrine umfassen die in der Technik bekannten pharmazeutisch annehmbaren unsubstituierten und substituierten Cyclodextrine, im spezielleren α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder die pharmazeutisch annehmbaren Derivate hievon.
Geeignete, in der Erfindung anwendbare Cyclodextrine umfassen die in der US-Patentschrift 3 459 731 beschriebenen Polyether, die durch Bezugnahme für die Definition und die Herstellungsmethoden hier eingeschlossen wird. Im allgemeinen werden unsubstituierte Cyclodextrine mit einem Alkylenoxid, vorzugsweise unter unteratmosphärischem Druck und bei erhöhter Temperatur, in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators zur Reaktion gebracht. Da ein Hydroxyrest des Cyclodextrins durch ein Alkylenoxid substituiert werden kann, das seinerseits wieder mit einem weiteren Alkylenoxidmolekül reagieren kann, wird die mittlere molare Substitution (MS) als Maß für die mittlere Molanzahl des substituierenden Mittels je Glucoseeinheit genommen. Die MS kann größer als 3 sein und hat theoretisch keine Grenze.
Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, worin der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxygruppen durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ersetzt ist, oder gemischte Ether hievon. Im speziellen sind derartige substituierte Cyclodextrine Ether, worin der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxygruppen durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl oder im spezielleren durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl ersetzt ist.
In den vorstehenden Definitionen soll der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl" gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale einschließen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.
Derartige Ether können durch Umsetzen des Ausgangs-Cyclodextrins mit einem geeigneten O-Alkylierungsmittel oder einem Gemisch derartiger Mittel in einer Konzentration, die so ausgewählt wird, daß der gewünschte Cyclodextrinether erhalten wird, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base ausgeführt. Bei solchen Ethern ist der Substitutionsgrad (DS) die mittlere Anzahl an substituierten Hydroxyfunktionen je Glucoseeinheit, womit der DS 3 oder weniger beträgt.
In den Cyclodextrinderivaten zur Anwendung in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegt der DS vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 3, insbesondere 0,3 bis 2, stärker bevorzugt 0,3 bis 1, und der MS liegt im Bereich vom 0,125 bis 10, insbesonderre von 0,3 bis 3 und stärker bevorzugt im Bereich von 0,3 bis 1,5.
Weitere Literaturstellen, die Cyclodextrine zur Anwendung in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschreiben und die einen Führer für die Herstellung und Eigenschaften von Cyclodextrinen, für das Verfahren zur Ablagerung des ausgewählten Mittels innerhalb der Höhlung des Cyclodextrinmoleküls und für die Anwendung von Cyclodextrinen in pharmazeutischen Zusammensetzungen darstellen, umfassen die folgenden Texte:
"Cyclodextrin Technology" von Jósef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988), im Kapitel "Cyclodextrins in Pharmaceuticals"; "Cyclodextrin Chemistry" von M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978) "Advances in Carbohydrate Chemistry", Bd. 12, Herausgeber M.L. Wolfrom, Acadeinic Press, New York (157), im Kapitel "The Schardinger Dextrins" von Dexter French, S. 189-260; "Cyclodextrins and their Inclusion Complexes" von J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Ungarn (1982); I. Tabishi in Acc. Chem. Research, 1982, 15, S. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie 92, S. 343-361 (1981); A.P. Croft und R.A. Bartsch in Tetrahedron, 39, S. 1417-1474 (1983); Deutsche Offenlegungsschrift DE 3118218; Deutsche Offenlegungsschrift DE 3317064; EP-A-94 157; EP-A-149 197; US-PS 4 659 696; und US-PS 4 383 992.
Von besonderer Nützlichkeit in der Erfindung sind β-Cyclodextrinether, beispielsweise Dimethyl-β-cyclodextrin, wie in Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 8, S. 577-578, von M. Nogradi (1984), beschrieben, sowie Polyether, beispielsweise Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, die als Beispiele hiefür stehen. Ein derartiger Alkylether kann ein Methylether mit einem Substitutionsgrad von etwa 0,125 bis 3, beispielsweise 0,3 bis 2 sein. Ein solches Hydroxypropylcyclodextrin kann beispielsweise aus der Umsetzung zwischen β-Cyclodextrin und einem Propylenoxid gebildet werden und kann einen molaren Substitutionsgrad MS von etwa 0,125 bis 10, beispielsweise etwa 0,3 bis 3 aufweisen.
In dieser speziellen Formulierung auf Cyclodextrin-Basis sind die Moleküle aus den antiviralen Verbindungen der Formel (I) zumindest teilweise von dem Cyclodextrin umgeben, d.h. der Wirkstoff paßt in den Cyclodextrinhohlraum.
Zur Herstellung dieser besonderen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrin-Basis wird die ausgewählte antivirale Verbindung (bzw. die Verbindungen) der Formel (I), das pharmazeutisch annehmbare Additionssalz oder die stereochemisch isomere Form hievon in Cyclodextrinmolekül selbst abgelagert, welches Verfahren in der Technik für andere Wirkstoffe bekannt ist. In den fertigen Zusammensetzungen beträgt das Molverhältnis von Cyclodextrin zu antiviraler Verbindung etwa 1:1 bis etwa 5:1, insbesondere etwa 1:1 bis etwa 2:1. Im allgemeinen wird somit die Zusammensetzung durch Auflösen des Cyclodextrins in Wasser und Zusetzen der antiviralen Verbindung zu dieser Lösung, vorzugsweise unter heftigem Rühren und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 50ºC, insbesondere im Bereich von 15 bis 30ºC, und bevorzugt bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
In den Fertigzusammensetzungen wird das Cyclodextrin etwa 2,5 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 2,5 bis 25%, im spezielleren 5 bis 25% oder 5 bis 20%, beispielsweise etwa 10% ausmachen, während der Rest aus Wasser, Konservierungsmittel, dem wirksamen Bestandteil und etwaigen Exzipientien besteht.
Im speziellen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen ausschließlich aus Wasser, Cyclodextrin und den antiviralen Mitteln bestehen, ohne Bedarf an Co-Lösungsmitteln wie Ethanol oder an grenzflächenaktiven Mitteln.
Die Anwendung der Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrin-Basis kann als Aerosol, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon, oder ohne ein Treibmittel wie ein Pumpenspray, als Tropfen oder als halbfeste Zubereitung, wie verdickte Zusammensetzungen, die mit einem Tupfer aufgebracht werden können, erfolgen. In besonderen Anwendungen werden halbfeste Zusammensetzungen wie Salben Cremen, Gelées und dgl. in bequemer Weise verwendet werden.
Für die flüssigen Präparate dieser Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis können beliebige übliche pharmazeutische Medien zugesetzt werden, wie zum Beispiel Glykole, Öle, Alkohole und dgl., jedoch in Konzentrationen unter dem Irritationsniveau. Zum Stabilisieren der Formulierungen kann der pH-Wert erhöht oder erniedrigt oder durch Zusetzen geeigneter Säuren, Basen oder Puffersysteme, beispielsweise Citratpuffer, Phosphatpuffer, stabilisiert werden. Weitere Additive können Isotonisierungsmittel für die Formulierungen umfassen, beispielsweise Natriumchlorid, Mannit, Glucose und dgl. Es ist weiterhin empfehlenswert, den Formulierungen ein Konservierungsmittel zuzusetzen, wie zum Beispiel ein Quecksilbersalz oder -Komplexsalz, beispielsweise Phenylmercuriacetat, -nitrat, -chlorid oder -borat, Phenylethylalkohol, Ethanol, Propylenglykol und dgl. Geeignete Verdickungsmittel zur Erzielung der vorstehend erwähnten verdickten Zusammensetzungen umfassen Polyvinylalkohole, Hydroxypropylmethylcellulosen, Hydroxyethylcellulosen, Methylcellulosen, Polyvinylpyrrolidon, Acrylsäurepolymere und dgl.
In Abhängigkeit vom zu bekämpfenden Virustyp können diese Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis in der Vagina, Nase, im Mund, in den Augen, in den Lungen oder in den Wangen aufgebracht werden, um Viren zu bekämpfen, die nicht in den Blutstrom des Patienten eingetreten sind, beispielsweise Viren, die in Schleimhäuten des Körpers lokalisiert sind. Die Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrinbasis sind besonders nützlich an jenen Infektionsstellen, wo der natürliche Abwehrmechanismus die Abgabe antiviraler Wirkstoffe über lange Zeit verhindert, u. zw. infolge einer wirksamen Eliminierung der aktiven Verbindung von der Infektionsstelle. Eine derartige Eliminierung kann auf eine Beseitigung durch Wimpernbewegung der Sekretion oder auf eine Absorption zurückzuführen sein.
Als Teil der pharmazeutischen Zusammensetzung kann auch das gleiche oder ein unterschiedliches aktives antivirales Mittel in einem anderen Abgabeträger eingeschlossen werden, um ein unterschiedliches Aktivitätsprofil zu ergeben, beispielsweise einen breiten Zeitbereich, in welchem die Zusammensetzung eine Aktivität zeigt, oder eine Ergänzungsmenge zur Verstärkung eines niedrigen Niveaus zu einem speziellen Punkt im Freisetzunggsschema des Cyclodextrins.
Es ist besonders vorteilhaft, die vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen aus Gründen der leichten Verabreichbarkeit und der Gleichmäßigkeit der Dosierung in Dosiseinheitsform zu formulieren. Eine Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Ansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Tropfen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und dgl. sowie getrennte Vielfache hievon.
Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung viraler Erkrankungen bei warmblütigen Tieren kann leicht die wirksame Mengen aus den nachstehend angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,001 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen würde, vorzugsweise von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angeführten Teile auf das Gewicht bezogen.

EXPERIMENTELLER TEIL

A. Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1

a) Zu einem im Eisbad gekühlten Gemisch aus 62,4 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 1520 Teilen 1,2-Dimethoxyethan wurden portionsweise 270 Teile Diethyl-[(ethoxycarbonyl)methyl] phosphonat zugesetzt, wobei die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Nach 2-stündigem Rühren wurden portionsweise 228 Teile 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon (Temperatur < 15ºC) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Rühren wurde 2 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 40ºC fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 1,1'- Oxybisethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur- den getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde aus 2-Propanon umkristallisiert und ergab 260,0 Teile Ethyl-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]acetat-hydrochlorid; F. 186-190,5ºC (Zwischenprodukt 1).
b) Ein Gemisch aus 302 Teilen Zwischenprodukt 1 und 2000 Teilen Essigsäure wurde bei Normaldruck und bei 24-36ºC mit 4 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1,1'-Oxybisethan gewaschen und mit NaOH basisch gestellt. Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zuruckbleibende Öl wurde im Vakuum destilliert. Das Produkt wurde in einem Gemisch aus 1,1'-Oxybisethan und Ethanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Salz abfiltriert und getrocknet und führte zu 41 Teilen Ethyl-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]acetat-hydrochlorid; F. 122,5-137ºC (Zers.) (Zwischenprodukt 2).
c) Zu einer Suspension von 4,57 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 240 Teilen 1,1'-Oxybisethan wurde tropfenweise eine Lösung von 30 Teilen Zwischenprodukt 2 in 120 Teilen 1,1'- Oxybisethan zugesetzt. Nach 10 h Rühren bei Rückflußtemperatur und anschließendem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit NaOH basisch gestellt. Das Ganze wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab 20 Teile 1- (Phenylmethyl)-4-piperidinethanol; K. 154-156ºC bei 60 Pa (Zwischenprodukt 3).
d) Zu einem auf -10ºC abgekühlten Gemisch von 19,6 Teilen Triphenylphosphin in 53,4 Teilen Tetrahydrofuran wurden portionsweise 13,7 Teile Diethylazodicarboxylat zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde eine Lösung von 16,5 Teilen Zwischenprodukt und 12,5 Teilen Ethyl-4-hydroxybenzoat in 53,4 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -5ºC und 0ºC gehalten wurde. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und wurde dann in 2-Propanol in das (Z)-2- Butendioatsalz übergeführt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 15 Teilen (41,3%) Ethyl-4-[2-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl)ethoxy]benzoat-(Z)-2-butendioat (1:1); F. 142,0ºC (Zwischenprodukt 4).
e) Ein Gemisch aus 4,8 Teilen Zwischenprodukt 4 und 119 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und führte zu 4,5 Teilen (100%) Ethyl-4-[2-(4-piperidinyl(ethoxy]benzoat-butandioat (1:1); F. 146,7ºC (Zwischenprodukt 5).

Beispiel 2

a) Ein Gemisch aus 16 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan, 16 Teilen 2-Chlor-4-methoxyphenol, 20 Teilen Kaliumcarbonat und 200 Teilen 2-Propanon wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 18 Teilen (75%) 2-Chlor-1-(3- chlorpropoxy)-4-methoxybenzol (Zwischenprodukt 6).
b) Ein Gemisch aus 3,16 Teilen Ethyl-1-piperazin-carboxylat, 4,7 Teilen Zwischenprodukt 6, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und 67,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit 2,2'- Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4 Teilen (50%) Ethyl-4-[3-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazin-carboxylat-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 7).
c) Ein Gemisch aus 3,56 Teilen Zwischenprodukt 7, 3,6 Teilen Kaliumbydroxid und 80 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet und ergab 1,33 Teile (37,1%) 1-[3-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-dihydrochlorid; F. 190ºC (Zwischenprodukt 8).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
1-[2-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)ethyl]piperazin-dihydrochlorid; F. 210ºC (Zwischenprodukt 9).

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 224 Teilen Piperazin, 97 Teilen Ethyl-4- (3-chlorpropoxy)benzoat und 1044 Teilen Methylbenzol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 115,2 Teilen (98,5%) Ethyl-4-[3-(1-piperazinyl)propoxy]benzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 10).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
Ethyl-4-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]benzoat (Zwischenprodukt 11).

Beispiel 4

a) Eine Gemisch aus 32 Teilen Ethyl-1-piperazincarboxylat, 17 Teilen 3-Chlor-1,2-benzisothiazol und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde eine halbe Stunde bei 150ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf 50ºC wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Die wäßrige Phase wurde dekantiert und die ölige Phase wurde nochmals in Wasser gerührt. Das Produkt aus der öligen Phase wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Gewinnung von 13 Teilen (44%) Ethyl-4-(1,2- benzisothiazol-3-yl)-1-piperazincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 12).
b) Ein Gemisch aus 12,5 Teilen Zwischenprodukt 12 und 187,5 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde 1 1/2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen wurde der Rückstand in 2-Propanol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde wiederum verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, wieder eingedampft und in 2-Propanon gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 11,5 Teile (73%) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol-dihydrobromid (Zwischenprodukt 13).

Beispiel 5

a) Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 13,5 Teilen Trichlormethylcarbonochloridat in 130 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 28,2 Teilen Zwischenprodukt 5 und 10,3 Teilen N,N-Diethylethanamin in einer kleinen Menge Dichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde in ein Gemisch aus Eiswasser und Trichlormethan gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und ein gedampft und führte zu 40 Teilen (100%) Ethyl-4-[2-[1- (chlorcarbonyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 14).
b) Zu einer gerührten Lösung von 3 Teilen Hydrazinmonohydrat in 45 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 8,5 Teilen Zwischenprodukt 14 in 45 Teilen Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 3 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und bei 60ºC getrocknet und ergab 3,5 Teile (41,7%) Ethyl-4-[2-[1-[(hydrazinocarbonyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 131,2ºC (Zwischenprodukt 15).
c) Zu einem gerührten Gemisch von 6,7 Teilen Zwischenprodukt 15, 4,2 Teilen Natriumcarbonat und 150 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 2,8 Teile Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 Tage bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Trichlormethan gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und bei 50ºC getrocknet und ergab 6,4 Teile (84,8%) Ethyl-4-[2-[1-(2-acetylhydrazino)-carbonyl]-4-piperidinyl]- ethoxy]benzoat; F. 161,5ºC (Zwischenprodukt 16).

Beispiel 6

a) Ein Gemisch aus 9,8 Teilen 2,5-Dibrom-1,3,4-thiadiazol, 4,6 Teilen 3-Pyrrolidinethanol 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 141 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die abgeschiedene organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 11 Teilen (98,8%) 1-(5-Brom-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-pyrrolidinethanol als Rückstand (Zwischenprodukt 17).
b) Eine Lösung von 11 Teilen Zwischenprodukt 17 in 195 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise zu 16,6 Teilen Thionylbromid bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und bei 60ºC getrocknet und ergab 10,7 Teile (85,5%) 2-Brom-5-[3-(2-bromethyl)-1-pyrrolidinyl]-1,3,4-thiadiazol-monohydrobromid (Zwischenprodukt 18).

Beispiel 7

Zu einer gerührten und auf -10ºC gekühlten Lösung von 13,9 Teilen 5-Phenyl-2-thiazolamin (dieses Produkt ist in J.Am.Chem. Soc. 71, 4007, 1949, beschrieben) und 190 Teilen Phosphorsäure wurden tropfenweise 37,5 Teile Salpetersäure zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde eine Lösung von 7,85 Teilen Natriumnitrit in 12,4 Teilen Wasser tropfenweise innerhalb von 35 min bei -5ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die so erhaltene Lösung tropfenweise zu einem auf 5ºC gekühlten Gemisch aus 13,2 Teilen Kupfer(II)-sulfat, 51,4 Teilen Natriumbromid und 275 Teilen Wasser zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das Ganze wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert (exotherme Reaktion, Temperaturanstieg auf 40ºC). Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 18,6 Teile (98,0%) 2-Brom-5-phenylthiazol als Rückstand (Zwischenprodukt 19).

B. Herstellung der Endverbindungen

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 3 Teilen 2-Brom-5-methyl-1,3,4-thiadiazol, 4,8 Teilen Zwischenprodukt 5, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 0,94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 6 h bei 160ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99,5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und führte zu 3,4 Teilen (60,4%) Ethyl-4-[2-[1-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-piperidinyl]- ethoxy]benzoat; F. 98,5ºC (Verbindung 13).

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 3,5 Teilen Ethyl-2-brom-4-thiazol-carboxylat, 4,5 Teilen Zwischenprodukt 11 und 1,6 Teilen Natriumcarbonat wurde 5 h bei 160ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Trichlormethan gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und führte nach einem Trocknen bei 50ºC zu 2,2 Teilen (33,8%) Ethyl-2-[4- [2-[4-(ethoxycarbonyl)phenoxy]ethyl]-1-piperazinyl]-4-thiazolcarboxylat; F. 88,5ºC (Verbindung 34).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 3,05 Teilen 2-Chlorbenzothiazol, 4,2 Teilen Zwischenprodukt 11, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und 47 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 7 h bei 140ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und ergab 5,4 Teile (87,5%) Ethyl-4-[2-[4-(2-benzothiazolyl)-1- piperazinyl]ethoxy]benzoat; F. 119,6ºC (Verbindung 46).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 4,5 Teilen Zwischenprodukt 11, 6,6 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 30 min unter Anwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40ºC wurden 3,9 Teile 3-Chlor-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid zugesetzt und das Rühien wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abfgekühlt und Wasser wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und 4-Methyl-2-pentanon gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die von dem Filtrat abgetrennte 4-Methyl-2-pentanon-Phase wurde gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Dichlormethanphase wurde gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Die vereinigten Rückstände wurden aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und führte zu 5,4 Teilen (76,1%) Ethyl-4-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl]ethoxy]benzoat-1,1-dioxid; F. 143,6ºC (Verbindung 23).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 6,2 Teilen 3-Chlor-1,2-benzisothiazol, 9,8 Teilen Zwischenprodukt 5, 4 Teilen Natriumcarbonat und 0,2 Teilen Kaliumiodid wurde 4 h bei 150ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknect filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unten Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und ergab 2,5 Teile (16,9%) Ethyl-4-[2-[1-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 103,3ºC (Verbindung 19).

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 2,3 Teilen 2-Chlorbenzoxazol, 4,7 Teilen Zwischenprodukt 5, 4,2 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 79 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde bei 50ºC getrocknet und ergab 3,4 Teile (57,5%) Ethyl-4-[2-[1- (2-benzoxazolyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat, F. 101,6ºC (Verbindung 8).

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 4,1 Teilen Ethyl-4-(2-chlorethoxy)benzoat, 3,8 Teilen Zwischenprodukt 13, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und 47 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und ergab 3,1 Teile (50,2%) Ethyl-4- [2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethoxy]benzoat; F. 101,5ºC (Verbindung 53).

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 4 Teilen 1-Chlor-4-(4-chlorbutoxy)benzol, 3,3 Teilen 2-(1-Piperazinyl)benzothiazol, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 80 h bei Rückflußtemperatur unter Anwendung eines Wasserabscheiders gerührt. Nach dem Abkühlen werde Wasser zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2- Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1,4 Teilen (23,2%) 2-[4-[4-(4-Chlorphenoxy)butyl]-1-piperazinyl]benzothiazol; F. 125,1ºC (Verbindung 2).

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 8,8 Teilen Zwischenprodukt 18, 3,5 Teilen Ethyl-4-hydroxybenzoat, 5,3 Teilen Kaliumcarbonat und 141 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 120ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser und einer verdünnten Natriumhydroxidlösung aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von zunächst einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) und dann eines Gemisches aus Ammoniumacetat 0,5%, Methanol und Acetonitril (Volumenverhältnis 30:40:30) als Elutionsmittel gereinigt Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert mit 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und bei 60ºC getrocknet und führte zu 1,5 Teilen (17,6%) Ethyl-4-[2-[1-(brom-1,3,4-thiadiazol-2- yl(-3-pyrrolidinyl]ethoxy]benzoat; F. 116,7ºC (Verbindung 60).

Beispiel 17

Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Lösung von 3,9 Teilen Zwischenprodukt 16 in 22 Teilen Essigsäureanhydrid wurden tropfenweise 17 Teile Trifluormethansulfonsäure unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und das Ganze wurde mit Ammoniak neutralisiert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Zusatz von Aktivkohle), filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpbie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2 als Elutionsmittel gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und dem Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert, mit 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und bei 60ºC getrocknet und führte zu 0,8 Teilen (20,2%) Ethyl-4-[2-[1-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4- piperidinyl]ethoxy]benzoat-monohydrochlorid; F. 163,4ºC (Verbindung 58).

Beispiel 18

Zu einem gerührten Gemisch aus 2,6 Teilen N-Hydroxypropanimidamid und 178 Teilen Tetrahydrofuran wurden portionsweise 1,44 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 5,9 Teile Verbindung 62 zugesetzt. Das Ganze wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2- Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert mit 2- Propanol gewaschen und bei 50ºC getrocknet und ergab 1,0 Teile (47,7%) 1-(5-Chlor-2-thiazolyl-4-[2-[4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]ethyl]piperidin; F. 101,5ºC (Verbindung 63).
Die in Tabelle 1 angeführten Verbindungen wurden nach ähnlichen Methoden hergestellt, wie sie in einem der vorstehenden Beispiele 8-18 beschrieben sind. Tabelle 1 Beispiel Nr. F./physikal. Daten Beispiel Nr. F./physikal. Daten Beispiel Nr. F./physikal. Daten Beispiel Nr. F./physikal. Daten Beispiel Nr. F./physikal. Daten * = -(2)-Butendioat

Beispiel 19

Die in Tabelle 2 angeführten Verbindungen werden nach ähnlichen Methoden hergestellt, wie sie in einem der vorstehend Beispiele 8 bis 18 beschrieben sind. Tabelle 2

C. Biologische Beispiele

Die starke antivirale Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird eindeutig durch die in dem nachstehenden Versuch erhaltenen Daten bewiesen, welche Daten angegeben sind, um die nützlichen antiviralen Eigenschaften aller Verbindungen der Formel (I) zu illustrieren. Beispiel 20: Picornavirus-minimale Hemmkonzentration-Test. Die minimale Hemmkonzentration der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen die Human-Rhinovirus-Stämme (HRV) -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89 wurde in folgender Weise nach einem Standard-zytopathischen Effekt-Reduktionsversuch bestimmt. Zu jeder der sechsundneunzig (96) Vertiefungen einer Mikrotiter-Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen wurden 60 ul eines Ohio Hela-Zellaufrechterhaltungsmediums [Eagle's Basal-Medium, ergänzt mit 5% fetalem Kälberserum (FCS)] zugesetzt.
Zu zwei Vertiefungen wurden 60 ul einer geeigneten Startverdünnung einer Verbindung der Formel (I) zugesetzt und es wurden Zweifachverdünnungen bereitet, um einen breiten Bereich von Verbindungskonzentrationen abzudecken. Anschließend wurden 120 ul einer infektiösen Lösung von Viren in Eagle's Basal-Medium mit 2% Hepes-Puffer, 2% FCS und 30 mMol MgCl&sub2; zu allen Vertiefungen, ausgenommen den Zellen- und Verbindungskontrollstellen, zugesetzt. Diese infektiöse Viruslösung hatte einen TCID&sub5;&sub0;-Wert (Tissue Culture Infectious Dose) von etwa 100.
Der TCID&sub5;&sub0;-Wert ist jene Dosis von Viren, welche einen zytopathischen Effekt in 50% der beimpften Zellen hervorruft. 150 ul der so erhaltenen Virus-Verbindung-Gemische wurden dann auf Mikrotiterplatten mit subkonfluenten Ohio Hela-Zellen transferiert, die in 100 ul Aufrechterhaltumsmedium gezüchtet worden waren. In jeden Test wurden entsprechende Virenkontrollstellen, Zellkontrollstellen und Verbindungskontrollen eingeschlossen. Die Platten wurden 3 bis 5 Tage bei 33ºC in einer 5%igen CO&sub2;-Atmosphäre inkubiert. Sie wurden täglich lichtmikroskopisch ohne Anfärben überprüft und ausgewertet, wenn die Virenkontrollvertiefungen einen 100%igen zytopathischen Effekt (CPE) zeigten und die Virenrücktitration bestätigte, daß ein TCID&sub5;&sub0;-Wert zwischen 32 und 256 in dem Test verwendet worden war. Der IC&sub5;&sub0;-Wert für jede Viren-Verbindungs-Reihe wurde als jene Konzentration in ng/ml ermittelt, die 50% der Zellen vor zytopathischen Effekten schützte, bezogen auf die unbehandelten Kontrollzellen, in dem Standardtestverfahren wurden die Verbindungen gegen zwei Rhinoviren-Panels getestet, wobei ein erstes Panel aus den Serotypen HRV-2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -41 und das andere Panel aus HRV-42, -45, -14, -70, -72 und -86 bestand.
Der IC&sub5;&sub0;-Wert für jeden Rhinovirus-Serotyp wurde bestimmt und die Wirksamkeit jeder Verbindung wurde als Med&sub1;-Wert und Med&sub2;-Wert ermittelt, wobei es sich um den Mittelwert der IC&sub5;&sub0;Werte für alle Serotypen aus dem ersten bzw. dem zweiten Panel handelte.
Die nachstehende Tabelle gibt die Versuchsergebnisse mit einigen Verbindungen der Erfindung an. Aktivität von antirhinoviralen Verbindungen Verbindung Nr.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel:

ein Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin

Het für einen Heterocyclus der Formel:

steht;

Y die Bedeutung O oder S hat; Y¹ für O, S oder SO&sub2; steht; und

R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhangig voneinander Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl bedeuten; und

m und n jeweils unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis einschließlich 4 bedeuten, wobei die Summe aus m und n 3, 4 oder 5 ist;

X für N oder CH steht;

Alk die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl hat;

R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen bedeuten;

R³ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Aryl oder -COOR&sup4; steht, wobei R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet; oder R³ für einen Rest der Formel

steht;

R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;&submin;Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeuten;

wobei jedes Aryl Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Hydroxy ausgewählt, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß Y¹ eine andere Bedeutung als S hat, wenn R¹, R² und R³ Wasserstoff darstellen, X die Bedeutung N hat und m und n beide 2 bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n den Wert 1, 2 oder 3 hat und Het einen Rest der Formel (a) darstellt, worin R&sup5; Wasserstoff oder Halogen bedeutet und R&sup6; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl steht, oder einen Rest der Formel (b) bedeutet, worin R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Amino oder Aryl darstellt, oder einen Rest der Formel (c) bedeutet, worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl darstellt, oder einen Rest der Formel (d) oder (e) bedeutet; oder worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen bedeuten; R³ für einen Rest der Formel -COOR&sup4; steht, worin R&sup4; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy- -C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt, oder R³ einen Heterocyclus der Formel (f), (g), (h), (i) oder (j) bedeutet, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Het einen Rest der Formel (a) bedeutet, worin R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl darstellt, oder einen Rest der Formel (b) bedeutet, worin R&sup5; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen oder Aryl steht, oder einen Rest der Formel (d) bedeutet, worin Y¹ für SO&sub2; steht, oder einen Rest der Formel (e) bedeutet; R¹ und R² beide Wasserstoff darstellen; R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder ein 1,2,4-Oxadiazol-5-yl der Formel (i) steht, worin R&sup7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin n und m beide den Wert 2 aufweisen und Het einen Rest der Formel (b) bedeutet, worin R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom oder Iod steht und Y die Bedeutung S hat.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung Ethyl- 4-[2-[1-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-piperidinyl]ethoxy]- benzoat, Ethyl-4-[2-[1-(5-brom-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat oder 1-(5-Brom-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-[2- [4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]ethyl]piperidin ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamem Bestandteil an einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, die zusätzlich ein Cyclodextrin oder ein Derivat hievon umfaßt.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt wird.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein Medikament.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch

a) N-Alkylieren eines Amins der Formel

worin R¹, R², R³, X, Alk, m und n wie in Anspruch definiert sind, mit einem Heterocyclus der Formel

Het-W (III),

worin Het wie in Anspruch 1 definiert ist und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

b) O-Alkylieren eines Phenols der Formel

worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel

worin Het, X, Alk, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

c) O-Alkylieren eines Phenols der Formel

worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkohol der Formel

worin Het, X, Alk, in und n wie in Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel;

d) O-Alkylieren eines Alkohols der Formel

worin Het, X, Alk, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reagens der Formel

worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

e) N-Alkylieren eines Amins der Formel

worin Het, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reagens der Formel

worin R¹, R², R³ und Alk wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

f) reduktives N-Alkylieren eines Amins der Formel

worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und O=Alk' für einen Rest der Formel H-Alk steht, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I- α);

g) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin Het, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel

worin R¹, R², R³ und Alk wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-α);

h) Umsetzen eines Ketons der Formel

worin Het, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Ylid der Formel worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind; R&sup9; und R¹&sup0; für Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen, oder R&sup9; Alkyloxy bedeutet und R¹&sup0; für O&supmin; steht, und (R&sup9;)&sub2;R¹&sup0;P=Alk'- für einen Rest der Formel H-Alk- steht, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch (R&sup9;)&sub2;R¹&sup0;P= ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und anschließendes Reduzieren des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes

in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

i) Umsetzen eines Aldehyds der Formel

worin Het, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Ylid der Formel

worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind; R&sup9; und R¹&sup0; für Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen, oder R&sup9; Alkyloxy darstellt und R¹&sup0; für O&supmin; steht, und (R&sup9;)&sub2;R¹&sup0;P=Alk"- für einen Rest der Formel H-Alk- steht, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch (R&sup9;)&sub2;R¹&sup0;P= ersetzt sind und eine Methylengruppe fehlt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und anschließendes Reduzieren des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes

in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-β);

j) Umsetzen eines Ketons der Formel

worin Het, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Organometallreagens der Formel worin Alk, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und M eine Metallgruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und anschließendes Dehydratisieren und Hydrieren des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes

in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-β);

k) Umsetzen eines Aldehyds der Formel

worin Het, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem geeigneten Organometallreagens, Dehydratisieren und Reduzieren des solcherart gebildeten Zwischenproduktes in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-β);

l) Cyclodehydratisieren eines Acylaminoketons der Formel

worin R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Dehydratisierungsreagens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

m) Umsetzen eines Thioharnstoffs der Formel

mit einem α-Halogenketon oder -aldehyd der Formel

worin R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind und W¹ ein Halogen darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

n) Cyclodehydratisieren eines Diacylhydrazids der Formel

worin R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Dehydratisierungsreagens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

o) Cyclisieren eines Diacylhydrazids der Formel

worin R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Phosphorpentasulfid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

p) Kondensieren eines Hydrazids der Formel

mit einem Orthoester der Formel R&sup5;-C(OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub3;, worin R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert ist, entweder in einem Überschuß des genannten Orthoesters oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

q) Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel

worin R¹¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl steht, mit einem Amidoxim der Formel

worin R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

r) Umsetzen eines 2-Amino(thio)phenols der Formel

worin Y für O oder S steht, mit einem Acylhalogenid der Formel Halogen- -D (XXX) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel s) Umsetzen eines 2-Amino(thio)phenols der Formel

mit einem Imidat der Formel

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

t) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin Het, m, n, X, Alk, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹² für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, mit einem Amidoxim der Formel

worin R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

u) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin Het, m, n, X, Alk, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hievon und Umsetzen des solcherart gebildeten Amidoxims mit einer Carbonsäure der Formel HOOC-R&sup7; (XXXIII), worin R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin D für den Rest

steht, worin m, n, X, Alk, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind;

oder gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach literaturbekannten funktionellen Gruppentransformationsverfahren und gewünschtenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure oder umgekehrt Umwandeln eines Säureadditionssalzes in eine freie Basenform mit Alkali; oder Überführen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Gehalt an sauren Protonen in ein therapeutisch wirksames nicht-toxisches Metall- oder Aminadditionssalz durch Behandlung mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen; oder Herstellen stereochemisch isomerer Formen hievon.