DE3852816T2 - Pyridazinamin-Derivate. - Google Patents

Pyridazinamin-Derivate.

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DE3852816T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf antivirale Pyridazinamine, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen.
  • In EP-A-156 433 werden antiviral aktive Pyridazinamine beschrieben. Weitere antivirale Mittel werden in der US-Patentschrift 4 451 476 sowie in EP-A-137 242 angeführt.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit Pyridazinaminen mit der Formel
  • den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon und den stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
  • R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aryloxy, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl oder Aryl steht;
  • R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten oder R² und R³ zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- ausbilden können;
  • G einen zweiwertigen Rest der Formel
  • bedeutet,
  • worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome innerhalb der Reste (a-1) bis (a-7) gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sein können oder zwei Kohlenstoffatome in den Resten (a-1) bis (a-5) mit einem C&sub2;&submin;&sub4;-Alkandiylrest verbrückt sein können, m und n jeweils unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis einschließlich 4 bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Summe aus m und n in den zweiwertigen Resten (a-1) bis (a-5) 3, 4 oder 5 ausmacht; R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet;
  • Alk für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
  • X die Bedeutung O, S oder NR&sup8; hat; worin der Rest R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydraxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Halogen, Amino, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto oder Trifluormethyl darstellen, wobei zusätzlich und unabhängig von den Bedeutungen für R&sup4; und R&sup5; der Rest R&sup6; auch 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder 2-Oxazolyl, die beide gegebenenfalls durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsubstituenten substituiert sein können; 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl oder 4H-1,3-Oxazin-2-yl, die beide gegebenenfalls durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstitueriten oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsubstituenten substituiert sein können; Aryl; oder ein Rest der Formel
  • -Z¹- -Z²-R¹² (b)
  • sein kann, worin
  • Z¹ für O, S, NR-, CH&sub2; oder eine direkte Bindung steht;
  • Z² für O, S, NR¹&sup0; oder eine direkte Bindung steht; und
  • Y die Bedeutung O, S oder NR¹¹ hat;
  • wobei die Reste R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; und der Rest R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellt, oder, in jenem Falle, in welchem Z¹ eine direkte Bindung oder CH&sub2; bedeutet, Y für O steht und Z² eine direkte Bindung ist, R¹² auch Halogen oder Hydrazino sein kann; und
  • Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind.
  • Eine Untergruppe unter den Verbindungen der Formel (I) umfaßt solche Verbindungen der Formel (I), worin G ein zweiwertiger Rest mit einer Formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) oder (a-5) darstellt, wobei eine spezielle Untergruppe hievon solche Verbindungen der Formel (I) umfaßt, worin G ein zweiwertiger Rest mit der Formel (a-1) oder (a-5) ist.
  • Eine andere Untergruppe unter den Verbindungen der Formel (I) umfaßt solche Verbindungen der Formel (I), worin G ein zweiwertiger Rest mit einer Formel (a-6) oder (a-7) ist.
  • Unter den Verbindungen der vorstehend angeführten Untergruppen kommt solchen Verbindungen der Formel (I) spezielle Bedeutung zu, worin R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Aryl steht; und/oder R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; und/oder R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Arylmethyl bedeutet; und/oder X für O, S oder NH steht; und/oder R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyloxy oder Trifluormethyl bedeuten; und/oder R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Mercapto, Trifluormethyl, Aryl, 4,5- Dihydro-2-oxazolyl oder 5, 6-Dihydro-4H-1,3-oxazinyl bedeutet, wobei beide Reste gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsubstituenten substituiert sind, oder worin R&sup6; einen Rest der Formel -Z¹-C(Y)-Z²-R¹² darstellt, worin
  • Z¹ eine direkte Bindung bedeutet, Y für O steht und Z² die Bedeutung Q oder NR¹&sup0; hat, oder
  • Z¹ eine direkte Bindung ist, Y für O steht und Z² eine direkte Bindung ist, oder
  • Z¹ für CH&sub2; steht, Y für O steht und Z² die Bedeutung O oder NR¹&sup0; hat, oder
  • Z¹ für CH&sub2; steht, Y für O steht und Z² eine direkte Bindung ist, oder
  • Z¹ für O steht, Y für O steht, Z² eine direkte Bindung ist, oder
  • Z¹ für NH steht, Y für O steht und Z² die Bedeutung O hat, oder
  • Z¹ für O steht, Y für O steht und Z² die Bedeutung NR¹&sup0; aufweist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt solche Verbindungen der vorstehend angeführten Gruppen, worin X für O steht; und/oder Alk einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiylrest bedeutet; und/oder R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen bedeuten; und/oder R&sup6; für Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Aryl, 4,5-Dihydro-2- oxazolyl oder 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazinyl steht, wobei beide Reste gegebenenfalls durch einen oder durch zwei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylreste substituiert sind, oder R&sup6; einen Rest der Formel -Z¹-C(Y)-Z²-R¹² bedeutet, worin Z¹ eine direkte Bindung ist, Y für O steht und Z² die Bedeutung O oder NR¹&sup0; aufweist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind solche bevorzugten Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy darstellt; und R&sup6; einen Rest der Formel -Z¹-C(Y)-Z-R¹² bezeichnet, worin Z¹ eine direkte Bindung ist, Y für O steht, Z² für O steht und R¹² die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl aufweist.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene besonders bevorzugten Verbindungen, worin R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl steht, insbesondere Ethoxycarbonyl bedeutet.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen im Rahmen der Erfindung werden unter Ethyl-4-[2-[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4- piperidinyl]ethoxy]benzoat, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den möglichen stereochemisch isomeren Formen hievon ausgewählt.
  • Wie in den vorstehenden Definitionen verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Halogen" allgemein auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" soll gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl und dgl. umf assen; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dgl.; "C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Propargvl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl oder 4-Pentinyl, und, wenn ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl an einem Heteroatom substituiert ist, dann ist das Kohlenstoffatom dieses C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinylrestes, das mit diesem Heteroatom verbunden ist, vorzugsweise gesättigt. "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl" soll einen zweiwertigen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen; "C&sub2;&submin;&sub4;-Alkandiyl" soll einen zweiwertigen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließen. Weiterhin sei festgehalten, daß das in den zweiwertigen Resten (a-1) bis (a-7) in der linken Seite aufscheinende Stickstoffatom an den Pyridazinrest gebunden ist.
  • Die vorstehend angeführten Säureadditionssalze sollen die therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Säureadditionssalzformen umfassen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Die letztgenannten Salzformen können in einfacher Weise durch Behandeln der Basenform mit entsprechenden Säuren, wie zum Beispiel anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., und mit Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren erhalten werden, wie zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propionsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3- propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden. Der Ausdruck Säureadditionssalz umfaßt auch die Hydrat- und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Beispiele derartiger Formen sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dgl.
  • Aus Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur aufweisen können. Reine Isomerenformen der Verbindungen der Formel (I) können aus dem Gemisch durch übliche Trennmethoden abgetrennt werden. Wird ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise durch stereoselektive Herstellungsverfahren synthetisiert werden. Diese Methoden werden in vorteilhafter Weise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien anwenden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Hydroxy, Mercapto oder für einen Aminorest stehen, können in ihrer Struktur ein Keto-Enol-Tautomersystem enthalten, und dementsprechend können diese Verbindungen sowohl in ihrer Ketoform als auch in ihrer Enolform vorliegen. Diese tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen natürlich innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Umsetzen eines Amins der Formel (II) mit einem Pyridazin der Formel (III) nach bekannten N-Alkylierungsmethoden hergestellt werden. N-Alkylierung
  • In der Formel (III) steht W für eine geeignete reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, 2- Naphthalinsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dgl. reaktionsfähige Leaving-Gruppen. Die N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Vermischen der Reaktanten, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser; einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol, Methoxybenzol und dgl.; einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, y-Butyrolacton und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Nitrobenzol, Acetonitril und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -oxids, -carboxylats, -alkoxids, -hydrids oder -amids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan, Pyridin und dgl., kann gegebenenfalls ausgeführt werden, um die im Laufe der Reaktion freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, oder eines Kronenethers, beispielsweise 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dgl., zweckmäßig. Das Rühren und etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit steigern; im spezielleren kann die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese N-Alkylierungsreaktion unter einer inerten Atmosphäre, wie zum Beispiel Sauerstoff-freiem Argon oder Stickstoffgas auszuführen.
  • In alternativer Weise kann diese N-Alkylierungsreaktion durch Anwendung bekannter Bedingungen von Phasentransferkatalysereaktionen ausgeführt werden. Diese Bedingungen umfassen ein Rühren der Reaktanten mit einer geeigneten Base und gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre, wie vorstehend definiert, in Anwesenheit eines geeigneten Phasentransferkatalysators, wie zum Beispiel eines Trialkylphenylmethylammonium-, Tetraalkylammonium-, Tetraalkylphosphonium-, Tetraarylphosphoniumhalogenids, -hydroxids, -hydrogensulfats und dgl. Katalysatoren. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit können etwas erhöhte Temperaturen zweckmäßig sein.
  • In diesem und in den nachfolgenden Herstellungswegen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls weiter gereinigt werden, wobei nach in der Technik allgemein bekannten Methoden vorgegangen wird, beispielsweise Extraktion, Destillation, Kristallisation, Digerieren und Chromatographie.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung aufweist, welches X durch X¹ dargestellt wird und welche Verbindungen durch (I-b) dargestellt werden, können auch durch Alkylieren eines Phenols, Thiophenols oder Anilins der Formel (V) mit einem Pyridazinderivat der Formel (IV) hergestellt werden. Alkylierung
  • In der Formel (IV) hat W die zuvor definierte Bedeutung. Diese Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Vermischen der Reaktanten, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, y-Butyrolacton und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -oxids, -carboxylats, -alkoxids, -hydrids oder -amids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dgl., kann gegebenenfalls vorgenommen werden, um die im Laufe der Umsetzung gebildete Säure aufzunehmen. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, das Zwischenprodukt der Formel (V) zunächst in eine geeignete Salzform hievon, wie zum Beispiel in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, durch Umsetzen von (V) mit einer geeigneten, wie oben definierten Base überzuführen und anschließend diese Salzform in die Reaktion mit dem Alkylierungsmittel der Formel (IV) einzusetzen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, oder eines Kronenethers, beispielsweise 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dgl., zweckmäßig. Das Rühren und etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit steigern,. im spezielleren kann die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese Alkylierungsreaktion unter einer inerten Atmosphäre, wie zum Beispiel Sauerstoff-freiem Argon- oder Stickstoffgas auszuführen. Diese Alkylierung kann auch durch Anwendung bekannter Bedingungen der Phasentransferkatalysereaktionen, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, welches X durch X² dargestellt wird und welche Verbindungen durch (I-b-1) dargestellt werden, können in alternativer Weise durch Umsetzen eines Phenols oder Thiophenols der Formel (VII) mit einem Alkohol der Formel (VI) in Anwesenheit eines Gemisches aus Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin hergestellt werden. O- oder S-Alkylierung
  • Die Umsetzung von (VI) mit (VII) kann in einfacher Weise in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel vorzugsweise unter mild-neutralen Bedingungen bei Raumtemperatur oder darunter ausgeführt werden. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel ist beispielsweise ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan und dgl., ein Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., ein dipolares Lösungsmittel, beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, N, N-Dimethylformamid und dgl., oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b) können auch durch Umsetzen eines Alkohols, Thiols oder Amins der Formel (VIII) mit einem geeigneten Reagens der Formel (IX) nach den vorstehend beschriebenen Alkylierungsverfahren für die Herstellung von (I- b) aus (IV) und (V) hergestellt werden. Alkylierung
  • In der Formel (VIII) hat X¹ die zuvor beschriebenen Bedeutungen und W¹ ist eine geeignete reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, oder Nitro.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin G einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) oder (a-7) darstellt, welcher zweiwertiger Rest durch Formel G1 veranschaulicht wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-c) dargestellt werden, können auch durch N-Alkylieren eines Amins der Formel (X) mit einem Reagens der Formel (XI) nach den gleichen Methoden, wie sie zuvor für die Herstellung von (I) aus (II) und (III) beschrieben worden sind, hergestellt werden. N-Alkylierung
  • In Formel (XI) hat W die zuvor definierte Bedeutung. Die Verbindungen der Formel (I-c) können auch durch reduktives N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (X) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel (XII) nach bekannten N-Alkylierungsmethoden hergestellt werden. Reduktive N-Alkylierung
  • In der Formel (XII) steht O=Alk'- für einen Rest der Formel H-Alk-, worin zwei geminale Wasserstof fatome durch Sauerstoff ersetzt sind.
  • Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Reduzieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Im speziellen kann das Reaktionsgemisch gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; Ester, beispielsweise Ethylacetat, &gamma;-Butyrolacton und dgl.; Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 2- Methoxyethanol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte reduktive N-Alkylierungsverfahren" bedeutet, daß die Umsetzung entweder mit Natriumcyanborhydrid, Natriumborhydrid, Ameisensäure oder einem Salz hievon, beispielsweise Ammoniumformiat, und dgl. Reduktionsmitteln, oder alternativ unter einer Wasserstoffatmosphäre, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl., ausgeführt wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weitergehenden Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, ein entsprechendes Katalysatorgift zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, beispielsweise Thiophen, Chinolin-Schwefel und dgl. In einigen Fällen kann es auch vorteilhaft sein, zu dem Reaktionsgemisch ein Alkalimetallsalz, wie zum Beispiel Kaliumfluorid, Kaliumacetat und dgl. Salze zuzusetzen.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I), worin G für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-5) dargestellt werden, durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) mit einem Amin der Formel (XIV) hergestellt werden.
  • In (XIII) hat W die gleiche Bedeutung, wie zuvor definiert. Die Umsetzung wird durch Rühren der Reaktanten in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel 2- Propanol, Cyclohexanol, 2-Propanon und dgl., gegebenenfalls im Gemisch mit einem geeigneten polaren Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Der Zusatz einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, zum Reaktionsgemisch kann zweckmäßig sein, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure auf zunehmen. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann eine kleine Menge eines geeigneten Iodidsalzes, beispielsweise von Natrium- oder Kaliumiodid, als ein Reaktionspromotor zugesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin G für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-1) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Ketons (XV) mit einem Phosphoniumylid der Formel (XVII) oder durch Umsetzen eines Aldehyds (XVI) mit einem Phosphoniumylid der Formel (XVIII) nach bekannten Wittig-Reaktionsverfahren und anschließendes Reduzieren der solcherart gebildeten ungesättigten Zwischenprodukte (XIX) und (XX) durch ein geeignetes Reduktionsverfahren, wie zum Beispiel durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der ungesättigten Zwischenprodukte in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasserstoff und von einem geeigneten Katalysator, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren, hergestellt werden.
  • Die intermediären Phosphoniumylide der Formeln (XVII) und (XVIII) können in situ durch die Umsetzung der entsprechenden Alkylhalogenide mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin, (R¹²)&sub3;P, unter Ausbildung eines Phosphoniumsalzes, das durch Abstrahieren eines Protons von dem Salz durch eine starke Base, wie zum Beispiel Methyllihtium, Butyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Natriumalkoxid und dgl. Basen, in das gewünschte Phosphoniumylid übergeführt wird, gebildet werden.
  • In (XVII) steht (R¹²)&sub3;P=Alk'- für einen Rest der Formel H-Alk-, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch (R¹²)&sub3;P= ersetzt sind, und R¹² steht für einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder für einen Arylrest.
  • In (XVIII) hat Alk" die gleiche Bedeutung wie Alk', mit der Maßgabe, daß eine Methylengruppe fehlt.
  • Verbindungen der Formel (I), worin G für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) steht, welche Verbindungen durch (I- a-2) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Ketons der Formel (XV) mit einem entsprechenden Organometallreagens, beispielsweise einem Organolithium-, Organokupferlithium- oder einem Organomagnesiumreagens, hergestellt werden, welches Organometallreagens vorzugsweise in situ durch die Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XXI) mit einem geeigneten Metall oder einem Metallkomplex (Metall) nach bekannten Methoden, wie zum Beispiel Grignard-Verfahren, bereitet wird. (XV) + Metall + Halogen-Alk-X
  • Spezielle Verbindungen der Formel (I-a-2), worin X für Sauerstoff, Schwefel oder NR&sup8; steht und Alk die Bedeutung CH&sub2; hat, können auch durch Umsetzen eines geeigneten Epoxids der Formel (XXII) mit einem Phenol, Thiophenol oder Anilin der Formel (V) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (XXII) mit (V) kann durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten ausgeführt werden. Diese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid und in dergleichen Lösungsmitteln ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch ineinander nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsverfahren übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Halogen steht, können in Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden, indem bekannten Hydrogenolyseverfahren gefolgt wird, d.h. durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Ausgangsverbindungen in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren. Diese Halogenatome können auch durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-, Aryloxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- oder Arylthiosubstituenten ersetzt werden, indem die Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Alkohol oder Thioalkohol oder vorzugsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz dieses Alkohols oder Thioalkohols, gegebenenfalls in Anwesenheit eines entsprechenden Katalysators, wie zum Beispiel eines Kupfersalzes, umgesetzt wird. Diese Halogenatome können auch durch einen Hydroxysubstituenten ersetzt werden, durch Behandlung mit einer Alkansäure, beispielsweise Essigsäure, und anschließende Hydrolyse mit einer wäßrigen Halogenwasserstoffsäurelösung. Darüber hinaus können diese Halogenverbindungen auch in die korrespondierenden, eine Mercaptogruppe enthaltenden Verbindungen übergeführt werden, durch Umsetzung der erstgenannten Verbindungen mit Schwefelwasserstoff, Natriumhydrogensulfid, Natriumsulfid oder einem zur Bildung von Schwefelwasserstoff befähigten Reagens, beispielsweise Thioharnstoff in Anwesenheit einer Base.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Hydroxy bedeutet, können durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel in Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden, worin R¹ Halogen darstellt, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Pentachlorphosphoran, Sulfurylchlorid und dgl. Anderseits kann dieser Hydroxysubstituent durch O-Alkylieren der Ausgangsverbindung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Arylhalogenid in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-, Aryloxy- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxysubstituenten übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Arylmethoxy steht, können nach bekannten katalytischen Hydrogenolyseverfahren in die Verbindungen, worin R¹ Hydroxy bedeutet, übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin G einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) bedeutet, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin G für einen Rest der Formel (a-3) steht, durch Umsetzen der erstgenannten Verbindungen mit einem entsprechenden Deshydratisierungsmittel, wie zum Beispiel Phosphorylchlorid, Thionylchlorid und Phosphortrichlorid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Pyridin, N,N-Dimethylformamid und dgl. Lösungsmitteln, übergeführt werden. Anderseits können die hydroxyhältigen Ausgangsverbindungen mit einer geeigneten sauren Lösung, vorzugsweise bei höheren Temperaturen, behandelt werden. Geeignete saure Lösungen enthalten eine oder mehrere Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl. Säuren im Gemisch mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dgl.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin G einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) oder (a-3) bedeutet, können auch durch ein geeignetes Reduktionsverfahren in die entsprechenden Verbindungen, worin G einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bedeutet, umgewandelt werden, beispielsweise durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Ausgangsverbindungen in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasserstoff und eines entsprechenden Edelmetallkatalysators.
  • Die Verbindungen, worin R&sup6; für Cyano steht, können partiell oder vollständig hydrolysiert werden, unter Ausbildung von Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R&sup6; eine Carboxyl- oder eine Aminocarbonylgruppe bedeutet. Diese partielle Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrigen sauren Medium, beispielsweise einer wäßrigen Schwefelsäure-, Chlorwasserstoffsäure- oder Phosphorsäurelösung, bei Raumtemperatur oder bei geringfügig erhöhter Temperatur ausgeführt. Die vollständige Hydrolyse kann durch Erhöhen entweder der Reaktionstemperatur oder der Reaktionszeit, oder beider, bewirkt werden. In dieser vollständigen Hydrolyse kann es vorteilhaft sein, zu dem Reaktionsgemisch eine zweite Säure zuzusetzen, beispielsweise Essigsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R&sup6; eine Carboxylgruppe darstellt, können durch Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in die entsprechenden Acylhalogenide übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Pentachlorphosphoran und Sulfurylchlorid.
  • Die so erhaltenen Acylhalogenide und ihre entsprechenden Säuren können weiter zu den korrespondierenden Estern oder Amiden durch Behandlung der Ausgangssäuren oder -acylhalogenide mit einem geeigneten Alkanol oder Amin derivatisiert werden, wobei bekannten Veresterungs- oder Amidierungsverfahren gefolgt wird. Diese Reaktionen werden am zweckmäßigsten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Trichlormethan, Acetonitril und dgl. Lösungsmitteln ausgeführt. Diese Säuren und Acylhalogenide können auch durch Umsetzen der Säure oder des Acylhalogenids mit einem entsprechenden Metallalkyl oder Metallaryl, beispielsweise Lithiumalkyl, Lithiumbenzol, oder einem komplexen Metallalkyl oder -aryl in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, in die korrespondierenden Alkyl- oder Arylketone umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R&sup6; eine Estergruppe bedeutet, können nach bekannten Verseifungsmethoden in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen alkalischen oder einer wäßrigen sauren Lösung.
  • Die Verbindungen, worin R&sup6; für Cyano steht, können auch in Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R&sup6; ein Iminoester ist, durch Rühren des Nitrils mit einem Alkanol in Anwesenheit einer starken Säure übergeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; einen substituierten oder unsubstituierten 4,5-Dihydro-2-oxazolyl- oder 5,6-Dihydro- 4H-1,3-oxazinylrest bedeutet, können nach ähnlichen Methoden hergestellt werden, wie sie in EP-A-207 454 und EP-A-137 242 beschrieben sind. Beispielsweise kann eine entsprechende Säure, ein Acylhalogenid oder ein Alkylester mit einem substituierten oder unsubstituierten Hydroxyalkylamin zu einem Hydroxyalkylamid kondensiert werden. Das letztgenannte kann in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und Reinigen cyclisiert werden, u.zw. durch Rühren mit Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan, eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, Isopropylacetat und dgl. Lösungsmitteln.
  • Eine Anzahl von Zwischenprodukten mit Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Herstellungsverfahren sind bekannte Verbindungen, welche nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen bereitet werden können, und einige Zwischenprodukte sind neu. Einige derartiger Herstellungsmethoden werden nachfolgend im einzelnen beschrieben.
  • Zwischenverbindungen der Formel (II), worin X eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung aufweist, welches X durch X¹ dargestellt wird und welche Zwischenverbindungen durch (II-b) dargestellt werden, können durch Alkylieren eines Alkohols, Thioalkohols oder Amins der Formel (V) mit einem Reagens der Formel (XXIII), unter Einhaltung der Alkylierungsverfahren, wie sie zuvor für die Herstellung von (I-b) aus (IV) und (V) beschrieben worden sind, und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P in der solcherart erhaltenen Zwischenverbindung (XXIV) nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Hydrolyse in einem sauren oder einem alkalischen wäßrigen Medium oder durch katalytische Hydrierung, abhängig von der Art von P. Alkylierung Abtrennung von P
  • In der Umsetzung von (XXIII) mit (V) sowie in den nachfolgenden Reaktionsschemata stellt P eine geeignete Schutzgruppe dar, die leicht durch Hydrierung oder Hydrolyse entfernbar ist. Bevorzugte Schutzgruppen können beispielsweise hydrogenolysierbare Gruppen sein, beispielsweise Phenylmethyl und dgl., und hydrolysierbare Gruppen, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl und dgl.
  • In alternativer Weise können Verbindungen der Formel (II- b), worin X¹ für Sauerstoff oder Schwefel steht, auch durch Umsetzen von P-G-Alk-OH (XXV) mit einem Thiol oder Alkohol der Formel (VII) gemäß ähnlichen Verfahren, wie sie zuvor für die Synthese von (I-b-1) aus (VI) und (VII) beschrieben sind, und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P in dem so erhaltenen Zwischenprodukt hergestellt werden.
  • Zusätzlich können Zwischenprodukte der Formel (II), worin G einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) oder (a-7) bedeutet, welcher zweiwertige Rest durch G¹ dargestellt wird und welche Zwischenprodukte durch (II-c) dargestellt werden, auch durch N- Alkylieren eines Amins der Formel (XXVI) mit einem Reagens der Formel (XI), wobei zuvor beschriebenen N-Alkylierungsmethoden gefolgt wird, und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P in dem so erhaltenen Zwischenprodukt (XXVII) hergestellt werden. N-Alkylierung Abtrennung von P
  • Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch N-Alkylieren eines Pyridazins der Formel (III) mit einem Amin der Formel H-G-Alk-OH (XXVIII) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren und anschließendes Umwandeln der Alkoholfunktion des so erhaltenen Zwischenproduktes (VI) in eine geeignete Leaving-Gruppe mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Pentachlorphosphoran, Pentabromphosphoran, oder mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (XXVIII) können von einer Carbonsäure P-G-Alk"'-C(O)-OH (XXIX) oder dem korrespondierenden Ester oder Säurehalogenid hievon durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise einem Boran-Methylsulfidkomplex, Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dgl., nach bekannten Reduktionsverfahren und Abtrennen der Schutzgruppe P in dem so erhaltenen Alkohol abgeleitet werden. In (XXIX) hat Alk"' die gleiche Bedeutung wie Alk, mit der Maßgabe, daß eine Methylenfunktion fehlt.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen, die in sämtlichen vorstehenden Herstellungswegen zum Einsatz gelangen und für die hier keine spezifische Herstellungsmethode angegeben ist, sind allgemein bekannt, können nach ähnlichen Verfahren, wie sie zuvor für die Verbindungen der Formel (I) beschrieben sind, hergestellt werden und/oder können nach bekannten Methoden bereitet werden, die in der Literatur für die Herstellung ähnlicher bekannter Verbindungen angegeben sind. Beispielsweise können Zwischenprodukte der Formel (X) nach ähnlichen Methoden bereitet werden, wie sie in EP-A-156 433 beschrieben sind. Zwischenprodukte der Formel (V) und (XI), worin R&sup6; einen substituierten oder unsubstituierten 4,5-Dihydro-2-oxazolylrest oder 2-Oxazolylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten 4H-1,3-Oxazinylrest oder 5, 6-Dihydro-4H-1,3- oxazinylrest darstellt, können nach ähnlichen Methoden hergestellt werden, wie sie in EP-A-137 242 und EP-A-207 454 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung können in ihrer Struktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Dieses Chiralitätszentrum kann in einer R- und einer S-Konfiguration vorliegen, wobei diese R- und S-Notation mit den in J. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1970) beschriebenen Regeln im Einklang steht.
  • Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung bekannter Verfahren erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden, wie selektive Kristallisation und chromatographische Methoden, beispielsweise Gegenstromverteilung, getrennt werden, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden.
  • Reine stereochemisch isomere Formen können auch von den korrespondierenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, die Umsetzung erfolgt stereospezifisch.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und stereoisomeren Formen zeigen eine antivirale Aktivität und sind zufolge ihres günstigen therapeutischen Index besonders attraktiv, der aus einem annehmbar niedrigen Grad von Zelltoxizität, kombiniert mit einer wünschenswerten antiviralen Aktivität bei sehr niedrigen Dosen, resultiert. Demgemäß befaßt sich die vorliegende Erfindung mit den Verbindungen der Formel (I) zur Anwendung als ein Medikament.
  • Die antiviralen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise im "Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration (MIC)"-Test demonstriert werden, der die nützliche antivirale Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erläutert.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen daher nützliche Mittel zur Bekämpfung von Viren dar. Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die stereochemisch isomeren Formen hievon sind besonders wirksam gegenüber einem breiten Spektrum von Picornaviren, einschließlich Enteroviren, beispielsweise Poliovirus Type 1, 2 und 3, Coxsackieviren, Echoviren, Enteroviren, beispielsweise Enterovirus 70, und speziell gegenüber zahlreichen Stämmen von Rhinoviren, beispielsweise Humanrhinovirus Serotypen HRV -2, -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89 und dgl.
  • Im Hinblick auf ihre potente, lokale sowie systemische antivirale Aktivität stellen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützliche Mittel zur Zerstörung und Verhinderung des Wachstums von Viren dar, die Krankheiten wie Erkrankungen des Atemtraktes, beispielsweise gemeine Verkühlung, Pneumonie, Bronchiolitis, Herpangina und dgl., CNS-Erkrankungen, beispielsweise Paralysis, aseptische Meningitis, Enzephalitis und dgl., Herzerkrankungen, beispielsweise Pericarditis, Myocarditis und dgl., Hepatitiserkrankungen, beispielsweise Hepatitis und dgl., gastrointestinale Erkrankungen, beispielsweise Diarrhö und dgl., ophthalmische Erkrankungen, beispielsweise akute hämorrhagische Konjunktivitis und dgl., dermatologische Erkrankungen, beispielsweise Exantheme, Hautausschlag und Maul- und-Klauen-Seuche verursachen.
  • Die vorliegenden Verbindungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für die Zwecke einer systemischen oder topischen Verabreichung formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, gegebenenfalls in Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die insbesondere zur Verabreichung auf oralem, rektalem, perkutanem, intranasalem Weg, durch parenterale Injektion oder für eine ophthalmische Verabreichung geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl. im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser sein, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Verbesserung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dgl. verwendet werden können. Gleichfalls eingeschlossen sind feste Präparatformen, die unmittelbar vor der Anwendung in flüssige Präparatformen übergeführt werden sollen. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können die Form von Cremen, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in ein transdermales Pflaster vom Matrixoder Reservoir-Typ aufgenommen werden, wie in der einschlägigen Technik für diesen Zweck üblich ist. In den für eine topische Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen wird der aktive Bestandteil vorzugsweise ein halbfestes Produkt sein, wie eine verdickte Zusammensetzung, wie Salben, Cremen, Gelees und dgl., die mit einem Tupfer aufgebracht werden können. Für eine topische Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in Form von Tropfen, Lotionen oder Aerosolen vorliegen. Geeignete Aerosolpräparate können Lösungen und Feststoffe in Pulverform enthalten, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen können, wie einem inerten komprimierten Gas. Für die Bereitung wäßriger Zusammensetzungen sind Säureadditionssalze von (I), zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der korrespondierenden Basenform, offensichtlich besser geeignet.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden spezielle pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon und ein Cyclodextrin oder ein Derivat hievon umfassen. Beim Auftragen auf die Infektionsstelle führen derartige Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis zu einer andauernden und kontrollierten Abgabe von ausreichend hohen Konzentrationen der antiviralen Verbindung der Formel (I) an die Infektionsstelle während eines langen Zeitraumes.
  • Derartige Zusammensetzungen sind besonders geeignet zur Behandlung lokaler viraler Infektionen, insbesondere von Mucosalinfektionen, beispielsweise von Nasen- oder Augeninfektionen.
  • Die in den vorstehend erwähnten Zusammensetzungen zu verwendenden Cyclodextrine umfassen die in der Technik bekannten pharmazeutisch annehmbaren unsubstituierten und substituierten Cyclodextrine, im spezielleren &alpha;-, &beta;- oder &gamma;-Cyclodextrine oder die pharmazeutisch annehmbaren Derivate hievon.
  • Geeignete, in der Erfindung anwendbare Cyclodextrine umfassen die in der US-Patentschrift 3 459 731 beschriebenen Polyether, die durch Bezugnahme für die Definition und die Herstellungsmethoden hier eingeschlossen wird. Im allgemeinen werden unsubstituierte Cyclodextrine mit einem Alkylenoxid, vorzugsweise unter unteratmosphärischem Druck und bei erhöhter Temperatur, in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators zur Reaktion gebracht. Da ein Hydroxyrest des Cyclodextrins durch ein Alkylenoxid substituiert werden kann, das seinerseits wieder mit einem weiteren Alkylenoxidmolekül reagieren kann, wird die mittlere molare Substitution (MS) als Maß für die mittlere Molanzahl des substituierenden Mittels je Glucoseeinheit genommen. Die MS kann größer als 3 sein und hat theoretisch keine Grenze.
  • Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, worin der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxygruppen durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ersetzt ist, oder gemischte Ether hievon. Im speziellen sind derartige substituierte Cyclodextrine Ether, worin der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxygruppen durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl oder im spezielleren durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl ersetzt ist.
  • In den vorstehenden Definitionen soll der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl" gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale einschließen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.
  • Derartige Ether können durch Umsetzen des Ausgangs-Cyclodextrins mit einem geeigneten O-Alkylierungsmittel oder einem Gemisch derartiger Mittel in einer Konzentration, die so ausgewählt wird, daß der gewünschte Cyclodextrinether erhalten wird, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base ausgeführt. Bei solchen Ethern ist der Substitutionsgrad (DS) die mittlere Anzahl an substituierten Hydroxyfunktionen je Glucoseeinheit, womit der DS 3 oder weniger beträgt.
  • In den Cyclodextrinderivaten zur Anwendung in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegt der DS vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 3, insbesondere 0,3 bis 2, stärker bevorzugt 0,3 bis 1, und der MS liegt im Bereich von 0,125 bis 10, insbesonderre von 0,3 bis 3 und stärker bevorzugt im Bereich von 0,3 bis 1,5.
  • Weitere Literaturstellen, die Cyclodextrine zur Anwendung in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschreiben und die einen Führer für die Herstellung und Eigenschaften von Cyclodextrinen, für das Verfahren zur Ablagerung des ausgewählten Mittels innerhalb der Höhlung des Cyclodextrinmoleküls und für die Anwendung von Cyclodextrinen in pharmazeutischen Zusammensetzungen darstellen, umfassen die folgenden Texte:
  • "Cyclodextrin Chemistry" von M.L. Bender et al., Springer- Verlag, Berlin (1978), "Advances in Carbohydrate Chemistry", Bd. 12, Herausgeber M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157), im Kapitel "The Schardinger Dextrins" von Dexter French, S. 189-260; "Cyclodextrins and their Inclusion Complexes" von J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Ungarn (1982); 1. Tabishi in Acc. Chem. Research, 1982, 15, S. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, S. 343-361 (1981); A.P. Croft und R.A. Bartsch in Tetrahedron, 39, S. 1417-1474 (1983); Deutsche Offenlegungsschrift DE 3118218; Deutsche Offenlegungsschrift DE 3317064; EP-A-94 157; EP-A-149 197; US-PS 4 659 696; und US- PS 4 383 992.
  • Von besonderer Nützlichkeit in der Erfindung sind &beta;-Cyclodextrinether, beispielsweise Dimethyl-&beta;-cyclodextrin, wie in Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 8, S. 577-578, von M. Nogradi (1984), beschrieben, sowie Polyether, beispielsweise Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin und Hydroxyethyl-&beta;-cyclodextrin, die als Beispiele hiefür stehen. Ein derartiger Alkylether kann ein Methylether mit einem Substitutionsgrad von etwa 0,125 bis 3, beispielsweise 0,3 bis 2 sein. Ein solches Hydroxypropylcyclodextrin kann beispielsweise aus der Umsetzung zwischen &beta;-Cyclodextrin und einem Propylenoxid gebildet werden und kann einen molaren Substitutionsgrad MS von etwa 0,125 bis 10, beispielsweise etwa 0,3 bis 3 aufweisen.
  • In dieser speziellen Formulierung auf Cyclodextrin-Basis sind die Moleküle aus den antiviralen Verbindungen der Formel (I) zumindest teilweise von dem Cyclodextrin umgeben, d.h. der Wirkstoff paßt in den Cyclodextrinhohlraum.
  • Zur Herstellung dieser besonderen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrin-Basis wird die ausgewählte antivirale Verbindung (bzw. die Verbindungen) der Formel (I), das pharmazeutisch annehmbare Additionssalz oder die stereochemisch isomere Form hievon im Cyclodextrinmolekül selbst abgelagert, welches Verfahren in der Technik für andere Wirkstoffe bekannt ist. In den fertigen Zusammensetzungen beträgt das Molverhältnis von Cyclodextrin zu antiviraler Verbindung etwa 1:1 bis etwa 5:1, insbesondere etwa 1:1 bis etwa 2:1. Im allgemeinen wird somit die Zusammensetzung durch Auflösen des Cyclodextrins in Wasser und Zusetzen der antiviralen Verbindung zu dieser Lösung, vorzugsweise unter heftigem Rühren und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 50ºC, insbesondere im Bereich von 15 bis 30ºC, und bevorzugt bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • In den Fertigzusammensetzungen wird das Cyclodextrin etwa 2,5 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 2,5 bis 25%, im spezielleren 5 bis 25% oder 5 bis 20%, beispielsweise etwa 10% ausmachen, während der Rest aus Wasser, Konservierungsmittel, dem wirksamen Bestandteil und etwaigen Exzipientien besteht.
  • Im speziellen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen ausschließlich aus Wasser, Cyclodextrin und den antiviralen Mitteln bestehen, ohne Bedarf an Co-Lösungsmitteln wie Ethanol oder an grenzflächenaktiven Mitteln.
  • Die Anwendung der Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrin-Basis kann als Aerosol, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon, oder ohne ein Treibmittel wie ein Pumpenspray, als Tropfen oder als halbfeste Zubereitung, wie verdickte Zusammensetzungen, die mit einem Tupfer aufgebracht werden können, erfolgen. In besonderen Anwendungen werden halbf este Zusammensetzungen wie Salben, Cremen, Gelees und dgl. in bequemer Weise verwendet werden.
  • Für die flüssigen Präparate dieser Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis können beliebige übliche pharmazeutische Medien zugesetzt werden, wie zum Beispiel Glykole, Öle, Alkohole und dgl., jedoch in Konzentrationen unter dem Irritationsniveau. Zum Stabilisieren der Formulierungen kann der pH-Wert erhöht oder erniedrigt oder durch Zusetzen geeigneter Säuren, Basen oder Puffersysteme, beispielsweise Citratpuffer, Phosphatpuffer, stabilisiert werden. Weitere Additive können Isotonisierungsmittel für die Formulierungen umfassen, beispielsweise Natriumchlorid, Mannit, Glucose und dgl. Es ist weiterhin empfehlenswert, den Formulierungen ein Konservierungsmittel zuzusetzen, wie zum Beispiel ein Quecksilbersalz oder -Komplexsalz, beispielsweise Phenylmercuriacetat, -nitrat, -chlorid oder -borat, Phenylethylalkohol, Ethanol, Propylenglykol und dgl. Geeignete Verdickungsmittel zur Erzielung der vorstehend erwähnten verdickten Zusammensetzungen umfassen Polyvinylalkohole, Hydroxypropylmethylcellulosen, Hydroxyethylcellulosen, Methylcellulosen, Polyvinylpyrrolidon, Acrylsäurepolymere und dgl.
  • In Abhängigkeit vom zu bekämpfenden Virustyp können diese Zusammensetzungen auf Cyclodextrin-Basis in der Vagina, Nase, im Mund, in den Augen, in den Lungen oder in den Wangen aufgebracht werden, um Viren zu bekämpfen, die nicht in den Blutstrom des Patienten eingetreten sind, beispielsweise Viren, die in Schleimhäuten des Körpers lokalisiert sind. Die Zusammensetzungen der Erfindung auf Cyclodextrinbasis sind besonders nützlich an jenen Infektionsstellen, wo der natürliche Abwehrmechanismus die Abgabe antiviraler Wirkstoffe über lange Zeit verhindert, u.zw. infolge einer wirksamen Eliminierung der aktiven Verbindung von der Infektionsstelle. Eine derartige Eliminierung kann auf eine Beseitigung durch Wimpernbewegung der Sekretion oder auf eine Absorption zurückzuführen sein.
  • Als Teil der pharmazeutischen Zusammensetzung kann auch das gleiche oder ein unterschiedliches aktives antivirales Mittel in einem anderen Abgabeträger eingeschlossen werden, um ein unterschiedliches Aktivitätsprofil zu ergeben, beispielsweise einen breiten Zeitbereich, in welchem die Zusammensetzung eine Aktivität zeigt oder eine Ergänzungsmenge zur Verstärkung eines niedrigen Niveaus zu einem speziellen Punkt im Freisetzunggsschema des Cyclodextrins.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen aus Gründen der leichten Verabreichbarkeit und der Gleichmäßigkeit der Dosierung in Dosiseinheitsform zu formulieren. Eine Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Ansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tropfen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und dgl. sowie getrennte Vielfache hievon.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung viraler Erkrankungen bei warmblütigen Tieren kann leicht die wirksame Menge aus den nachstehend angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,001 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen würde, vorzugsweise von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • In den nachfolgenden Beispielen sind alle Teile auf das Gewicht bezogen, soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist.
    • EXPERIMENTELLER TEIL A. Herstellung von Zwischenprodukten Beispiel 1
  • a) Zu einem gerührten und auf 0ºC gekühlten Gemisch aus 4,5 Teilen 2-Amino-2-methyl-1-propanol und 130 Teilen Dichlormethan wurden portionsweise 4,93 Teile 4-(Phenylmethoxy)benzoylchlorid zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 48 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und in 9,6 Teilen Thionylchlorid 1 h lang gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in einer 10%igen Natriumhydroxidlösung, zerstoßenem Eis und Methylbenzol aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 5 Teile (90%) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]oxazol als Rückstand (Zwischenprodukt 1).
  • b) Ein Gemisch aus 5 Teilen 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4- (phenylmethoxy)phenyl]oxazol und 80 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladiumauf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 2 Teilen (100%) 4-(4,5- Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenyl als Rückstand (Zwischenprodukt 2).
    • Beispiel 2
  • a) Ein Gemisch aus 12,8 Teilen Ethyl-4-(phenylmethoxy)benzoat, 180 Teilen Benzol und 5 Tropfen einer 30%igen Natriummethoxidlösung wurde gerührt und unter Anwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt. 10,8 Teile Cyclopropanmethanol in 90 Teilen Benzol wurden tropfenweise innerhalb 1 h zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 4 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze mit Wasser gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 14 Teilen (100%) (Cyclopropylmethyl)-4-(phenylmethoxy)benzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 3).
  • b) Ein Gemisch aus 14 Teilen (Cyclopropylmethyl)-4- (phenylmethoxy)benzoat und 200 Teilen 2-Propanol wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 8,1 Teilen (100%) (Cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 4).
    • Beispiel 3
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 0,5 Teilen N,N,N-Triethylbenzolmethanaminiumchlorid, 4 Teilen Natriumhydroxid und 40 Teilen Wasser wurden tropfenweise 16 Teile 2-Chlor-4-methoxyphenol und 18,2 Teile 1,2-Dibromethan bei 50ºC zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei 50ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 14 Teilen (52,7%) 1-(2- Bromethoxy)-2-chlor-4-methoxybenzol als Rückstand (Zwischenprodukt 5).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 2-Chlor-1-(3-chlorpropoxy)-4-methoxybenzol (Zwischenprodukt 6);
  • 2-[4-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol (Zwischenprodukt 7);
  • 2-[4-(2-Chlorethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol (Zwischenprodukt 8);
  • 2-[4-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-4,5-dihydrooxazol (Zwischenprodukt 9);
  • 1,4-Dichlor-2-(3-chlorpropoxy)-5-methoxybenzol (Zwischenprodukt 10); und
  • 2,3-Dichlor-1-(3-chlorpropoxy)-4-methoxybenzol (Zwischenprodukt 11).
    • Beispiel 4
  • a) Ein Gemisch aus 3,16 Teilen Ethyl-1-piperazincarboxylat, 4,7 Teilen 2-Chlor-1-(3-chlorpropoxy)-4-methoxybenzol, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und 67,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4 Teile (50%) Ethyl-4-[3-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazincarboxylat-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 12).
  • b) Ein Gemisch aus 3,56 Teilen Ethyl-4-[3-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazincarboxylat-monohydrochlorid, 3,6 Teilen Kaliumhydroxid und 80 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,33 Teile (37,1%) 1-[3-(2- Chlor-4-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-dihydrochlorid, 190ºC (Zwischenprodukt 13)
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • 1-[2-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)ethyl]piperazin-dihydrochlorid (Zwischenprodukt 14).
    • Beispiel 5
  • a) Ein Gemisch aus 47,6 Teilen 1-(Phenylmethyl)piperazin, 65,8 Teilen 2-[4-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-4,5-dihydrooxazol, 28,6 Teilen Natriumcarbonat und 282 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über ein Wochenende bei 60-65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das (Z)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert, mit Methanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70ºC getrocknet und führte zu 40,6 Teilen (24,5%) 1-[3-[4- (4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-4-(phenylmethyl)piperazin-(Z)-2-butendioat(1:2); F. 178,0ºC (Zwischenprodukt 15).
  • b) Ein Gemisch aus 56 Teilen 1-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-4-(phenylmethyl)piperazin und 480 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und 50ºC mit 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 46,9 Teile (100%) 1-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]piperazin als Rückstand (Zwischenprodukt 16).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • 1-[3-[4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]piperazin als Rückstand (Zwischenprodukt 17).
    • Beispiel 6
  • a) Zu 180 Teilen 1,2-Dimethoxyethan wurden portionsweise 15,1 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt. Nach dem Kühlen in einem Eis/Salz-Bad wurde eine Lösung von 70,6 Teilen Ethyl(diethoxyphosphinyl)acetat in 180 Teilen 1,2- Dimethoxyethan tropfenweise zugesetzt, während heftig bei einer Temperatur von < 5ºC gerührt wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min unter Kühlen fortgeführt und dann 1,5 h bei Raumtemperatur. Eine Lösung von 51 Teilen Methyl-3-methyl-4- oxo-1-piperidincarboxylat in 180 Teilen 1,2-Dimethoxyethan wurde tropfenweise zugefügt (Eis/Salz-Bad; etwa 10ºC) . Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der öligen Phase unter heftigem Rühren zugesetzt und das Ganze wurde zweimal mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 6,65 Pa destilliert und führte zu 56,9 Teilen (78,6%) Methyl-4-(2-ethoxy-2-oxoethyliden)-3-methyl-1-piperidincarboxylat, F. 100ºC (Zwischenprodukt 18).
  • b) Ein Gemisch aus 56,9 Teilen Methyl-4-(2-ethoxy-2- oxoethyliden)-3-methyl-1-piperidincarboxylat und 400 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 57 Teilen (99%) Ethyl-cis-1-(methoxycarbonyl)-3-methyl-4-piperidinacetat (Zwischenprodukt 19).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • Ethyl-cis-3-methoxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinacetat (Zwischenprodukt 20);
  • Ethyl-8-(ethoxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-acetat (Zwischenprodukt 21); und
  • cis-3-(Phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanol (Zwischenprodukt 22).
    • Beispiel 7
  • a) Zu einem gerührten Gemisch aus 100 Teilen Ethyl-1- (phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat und 525 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 47 Teile Ethylcarbonochloridat bei 20ºC (Kühlung) zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur, 2 h bei Rückflußtemperatur und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach dem Eindampf en wurden 2,2'-Oxybispropan und Aktivkohle zugesetzt und das Ganze wurde über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 90 Teile (98%) Diethyl-1,3- pyrrolidincarboxylat als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 23).
  • b) Zu einer gerührten Lösung von 67,2 Teilen Kaliumhydroxid in 500 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 90 Teilen Diethyl-1,3-pyrrolidincarboxylat in 200 Teilen Ethanol bei ±15ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Ethanol wurde abdestilliert und zu dem verbleibenden Rückstand wurde zerstoßenes Eis zugesetzt. Das Ganze wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 44 Teile (56%) 1-(Ethoxycarbonyl)-3-pyrrolidincarbonsäure als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 24).
  • c) Zu einer gerührten Lösung von 44 Teilen 1- (Ethoxycarbonyl)-3-pyrrolidincarbonsäure in 520 Teilen Dichlormethan wurden tropfenweise 35,7 Teile Thionylchlorid bei 20ºC zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und führte zu 49 Teilen (100%) Ethyl-3-(chlorcarbonyl)-1-pyrrolidincarboxylat als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 25).
  • d) Ein Gemisch aus 22 Teilen Ethyl-3-(chlorcarbonyl)-1- pyrrolidincarboxylat, 36 Teilen N,N-Dimethylacetamid, 3 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 210 Teilen 2,2'- Oxybispropan wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 17 Teilen (93%) Ethyl-3-formyl-1-pyrrolidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 26).
  • e) Zu einem gerührten und mit Eis-Wasser gekühlten Gemisch aus 18 Teilen Ethyl-3-formyl-1-pyrrolidincarboxylat und 100 Teilen Pyridin wurden zunächst 11,4 Teile 1,3-Propandicarbonsäure und dann 5 Tropfen Piperidin zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 3 h bei Rückfluß fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und führte zu 13 Teilen (57%) 3-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-pyrrolidinyl]-2-propensäure als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 27).
  • f) Ein Gemisch aus 13 Teilen 3-[1-(Ethoxycarbonyl)-3- pyrrolidinyl]-2-propensäure und 100 Teilen Essigsäure wurde bei Normaldruck und bei 20ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf- Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen und das letztgenannte wurde wiederum verdampft, unter Ausbildung von 13 Teilen (100%) 1-(Ethoxycarbonyl)-3-pyrrolidinpropansäure als Rückstand (Zwischenprodukt 28).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • 1-(Ethoxycarbonyl)-4-piperidinbutansäure (Zwischenprodukt 29).
    • Beispiel 8
  • a) Aus 400 Teilen Ethanol und 13 Teilen Natrium wurde eine Natriumethoxidlösung bereitet. Nach Abtrennung des überschüssigen Ethanols wurden 700 Teile 1,1'-Oxybisethan und 79 Teile Iodmethan tropfenweise zu 159 Teilen Ethyl-&alpha;-cyano-1- (phenylmethyl)-4-piperidinacetat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 100 Teile (53,7%) Ethyl-&alpha;-cyano-&alpha;-methyl-1- (phenylmethyl)-4-piperidinacetat-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 30).
  • b) Zu 45 Teilen gekühltem Ethyl-&alpha;-cyano-&alpha;-methyl-1- (phenylmethyl)-4-piperidinacetat wurden 250 Teile einer 2N Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde in 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid aufgenommen und das Ganze wurde 5 h auf 150ºC erhitzt und dann wiederum eingedampft, unter Ausbildung von 16 Teilen (30,3%) &alpha;-Methyl- 1-(phenylmethyl)-4-piperidinacetonitril-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 31).
  • c) 29,2 Teile &alpha;-Methyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinacetonitril-monohydrochlorid wurden portionsweise zu 166 Teilen einer 70%igen Schwefelsäurelösung zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 6 h bei etwa 150ºC fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurden 240 Teile Ethanol zugesetzt und das Ganze wurde gerührt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 22 Teile (72,7%) Ethyl-&alpha;-methyl-1- (phenylmethyl)-4-piperidinacetat (Zwischenprodukt 32)
    • Beispiel 9
  • a) Zu einem gerührten und auf 15ºC gekühlten Gemisch aus 11,1 Teilen Kaliumhydroxid und 96 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 31,8 Teilen Ethyl-1- [phenylmethoxy)carbonyl]-4-piperidinpropanoat in 38 Teilen Ethanol innerhalb von 20 min zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur < 50ºC eingedampft. Das Reaktionsgemisch wurde in zerstoßenes Eis gegossen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 29 Teile (100%) 1-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-4-piperidinpropansäure als Rückstand (Zwischenprodukt 33).
  • b) Zu einem gerührten Gemisch aus 29 Teilen 1- [(Phenylmethoxy)carbonyl]-4-piperidinpropansäure und 520 Teilen Dichlormethan wurden tropfenweise 14,9 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und ergab 28,3 Teile (91,5%) (Phenylmethyl)-4-(3- chlor-3-oxopropyl)-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 34).
  • c) Zu einem gerührten und gekühlten (Eisbad, 10ºC) Gemisch aus 3,4 Teilen Natriumtetrahydroborat und 188 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 28 Teile (Phenylmethyl)-4-(3- chlor-3-oxopropyl)-1-piperidincarboxylat zugesetzt (exotherme Reaktion, Temperaturanstieg auf 38ºC). Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 15,4 Teile (61,6%) (Phenylmethyl)-4-(3-hydroxypropyl)-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 35).
  • In ähnlicher Weise wurden auch bereitet:
  • Ethyl-4-(4-hydroxybutyl)-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 36);
  • Ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-piperidincarboxylat als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 37);
  • Ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 38): und
  • Ethyl-cis-4-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 39).
    • Beispiel 10
  • 270 Teile Tetrahydrofuran wurden vorsichtig zu 10 Teilen Lithiumtetrahydroaluminat zugesetzt. Eine Lösung von 66 Teilen Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinpropanoat in 180 Teilen Tetrahydrofuran wurde zu dem so erhaltenen Gemisch tropfenweise zugesetzt (exotherme Reaktion, Temperaturanstieg auf etwa 45ºC). Das Ganze wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und bei 0ºC aufeinanderfolgend mit 10,5 Teilen Wasser, 7,8 Teilen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung und 33,8 Teilen Wasser zersetzt.
  • Das Gemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 56 Teile (100%) 1-(Phenylmethyl)-4- piperidinpropanol als Rückstand (Zwischenprodukt 40).
  • In ähnlicher Weise wurden auch bereitet:
  • cis-3-(Phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanol als Rückstand (Zwischenprodukt 41);
  • cis-3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanol als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 42); und
  • &beta;-Methyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanol als Rückstand (Zwischenprodukt 43).
    • Beispiel 11
  • a) Zu einer gerührten Lösung von 152 Teilen Natriumhydroxid in 1000 Teilen Wasser wurde eine Lösung von 249,5 Teilen 4-Piperidinpropansäure-acetat (1:1) in 900 Teilen Wasser zugesetzt. 270 Teile Tetrahydrofuran wurden zugefügt. Nach dem Abkühlen in einem 2-Propanon/CO&sub2;-Bad wurde tropfenweise eine Lösung von 119,4 Teilen Ethylcarbonochloridat in 270 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 3 h bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC fortgeführt. Das Ganze wurde zweimal mit 420 Teilen 1,1'-Oxybisethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde dreimal mit 520 Teilen Dichlormethan extrahiert. Das Ganze wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde fünfmal in 210 Teilen Petrolether suspendiert und der letztgenannte wurde jeweils dekantiert. Der Rückstand wurde zur Trockene eingedampft und ergab 200 Teile (93%) 1-(Ethoxycarbonyl)-4-piperidinpropansäure als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 44).
  • b) Zu einem gerührten Gemisch aus 200 Teilen 1- (Ethoxycarbonyl)-4-piperidinpropansäure und 750 Teilen Trichlormethan wurden 320 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Das Ganze wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylbenzol eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und führte zu 102,6 Teilen (47%) Ethyl-4-(3-chlor- 3-oxopropyl)-1-piperidincarboxylat; Kp. 165-170 bei 399 Pa (Zwischenprodukt 45).
  • c) Ein Gemisch aus 102 Teilen Ethyl-4-(3-chlor-3-oxopropyl)-1-piperidincarboxylat, 45 Teilen 2,6-Dimethylpyridin und 630 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 650 Teilen Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 100 Teilen einer 5%igen Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und zweimal mit 100 Teilen Wasser, wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 71,1 Teile (81%) Ethyl-4-(3-oxopropyl)-1-piperidincarboxylat; Kp. 130-135ºC bei 133 Pa(Zwischenprodukt 46).
  • d) Ein Gemisch aus 36 Teilen Ethyl-4-(3-oxopropyl)-1-piperidincarboxylat und 450 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei Normaldruck und bei 20ºC mit 2 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 260 Teilen Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde mit 100 Teilen einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 36 Teilen (98,3%) Ethyl-4-(3-hydroxypropyl)-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 47). In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-pyrrolidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 48); und
  • Ethyl-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 49).
    • Beispiel 12
  • a) Zu einem gerührten und auf -10ºC gekühlten Gemisch aus 19,6 Teilen Triphenylphosphin und 54 Teilen Tetrahydrofuran wurden portionsweise 13,7 Teile Diethyldiazendicarboxylat zugesetzt (exotherme Reaktion). Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 15 min fortgeführt, worauf eine Lösung von 16,5 Teilen 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinethanol und 12,5 Teilen Ethyl-4-hydroxybenzoat in 54 Teilen Tetrahydrofuran tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 0 und -5ºC zugesetzt wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gelöst und kristallisieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 280 Teilen 2- Propanol in das (Z)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 15 Teile (42%) Ethyl-4-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl-ethoxy]benzoat-(Z)- 2-butendioat(1:1); F. 142,0ºC (Zwischenprodukt 50)
  • b) Ein Gemisch aus 4,8 Teilen Ethyl-4-[2-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat-(Z)-2-butendioat (1:1) und 120 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und ergab 4,5 Teile (100%) Ethyl-4-[2-(4-piperidinyl)ethoxy]benzoat-butandioat(1:1); F. 146,7ºC (Zwischenprodukt 51).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • Ethyl-cis-4-[2-(3-hydroxy-4-piperidinyl)ethoxy]benzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 52);
  • Ethyl-4-[2-(4-piperidinyl)ethoxy]benzolacetat als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 53),
  • Ethyl-4-[3-(4-piperidinyl)propoxy]benzolacetat als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 54);
  • Ethyl-cis-4-[2-(3-methoxy-4-piperidinyl)ethoxy]benzoat als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 55);
  • Ethyl-4-[2-[3-phenylmethoxy)-4-piperidinyl-ethoxy]benzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 56); und
  • Ethyl-4-[2-(4-piperidinyl)propoxy]benzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 57).
    • Beispiel 13
  • a) Zu einem gerührten Gemisch aus 36 Teilen Ethyl-4-(3-hydroxypropyl)-1-piperidincarboxylat und 261 Teilen Benzol wurden tropfenweise 21,5 Teile Thionylchlorid bei 5-10ºC zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei dieser Temperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft (dies wurde zweimal wiederholt) und es wurden 33 Teile (83,8%) Ethyl-4-(3-chlorpropyl)-1-piperidincarboxylat als Rückstand erhalten (Zwischenprodukt 58).
  • b) Ein Gemisch aus 15 Teilen 4-(5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin- 2-yl)phenol-hydrochlorid, 29 Teilen Kaliumcarbonat und 180 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 1 h bei etwa 80ºC gerührt. Dann wurden 16,4 Teile Ethyl-4-(3-chlorpropyl)-1-piperidincarboxylat zugesetzt und das Rühren wurde über Nacht bei etwa 95ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98,5:1,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingedampft, unter Ausbildung von 18,8 Teilen (71,7%) Ethyl-4- [3-[4-(5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)phenoxy]propyl]-1-piperidincarboxylat; F. 128,5ºC (Zwischenprodukt 59).
  • c) Ein Gemisch aus Ethyl-4-[3-[4-(5,6-dihydro-4H-1,3- oxazin-2-yl)phenoxy]propyl]-1-piperidincarboxylat, 26,3 Teilen Kaliumnydroxid und 200 Teilen 2-Propanol wurde gerührt und 3 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde Wasser zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, bis alle Spuren von 2-Propanol abgetrennt waren. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 14,5 Teile (100%) 5,6-Dihydro-2-[4-[3-(4- piperidinyl)propoxy]phenyl]-4H-1,3-oxazin als Rückstand (Zwischenprodukt 60).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 4-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 61);
  • 4-[[4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]methyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 62);
  • 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-[2-(3-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]oxazol als Rückstand (Zwischenprodukt 63);
  • 4-[3-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 64);
  • Ethyl-4-[3-(4-piperidinyl)propoxy]benzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 65);
  • 4-[4-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]butyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 66);
  • 4-[3-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 67);
  • 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-[3-(3-pyrrolidinyl)propoxy]phenyl]oxazol als Rückstand (Zwischenpradukt 68);
  • 4-[3-(2,3-Dichlor-4-methoxyphenoxy)propyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 69);
  • 4-[3-(2,5-Dichlor-4-methoxyphenoxy)propyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 70); und
  • cis-4-[2-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)(phenoxy]ethyl]-3-methylpiperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 71).
    • Beispiel 14
  • a) Zu einem gerührten Gemisch aus 56 Teilen 1- (Phenylmethyl)-4-piperidinpropanol, 40 Teilen N,N-Diethylethanamin und 600 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 34,5 Teile Methansulfonylchlorid bei 15ºC zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Zu dem Gemisch wurde Wasser zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 60 Teile (72,5%) 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinpropanolmethansulfonat (Ester) als Rückstand (Zwischenprodukt 72).
  • b) 4,8 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion wurden mit Petrolether unter Stickstoffatmosphäre gewaschen, um das Öl zu entfernen. Nach einem Trocknen unter Stickstoff wurden 135 Teile N,N-Dimethylformamid zugesetzt. 15,5 Teile 4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenol wurden portionsweise zugesetzt, und nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1,5 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Eine Lösung von 26,5 Teilen 1- (Phenylmethyl)-4-piperidinpropanolmethansulfonat (Ester) in 18 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Öl wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 13,5 Teile (40,9%) 4-[3-[4- (4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-1- (phenylmethyl)piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 73).
  • c) Ein Gemisch aus 13,5 Teilen 4-[3-[4-(4,5-Dihydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-1-(phenylmethyl)piperidin und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 9,5 Teile (90,9%) 4- [3-[4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 74).
  • d) Ein Gemisch aus 5 Teilen 4-[2-[4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]ethyl]-1-(phenylmethyl)piperidin und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 3,4 Teilen (86,4%) 4-[2-[4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]ethyl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 75).
    • Beispiel 15
  • a) Ein Gemisch aus 7,4 Teilen Ethyl-4-formyl-1-piperidincarboxylat, 6,5 Teilen 4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)benzamin (beschrieben in C.A. 32, P 47267), 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 160 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium- auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde getrocknet und ergab 16,2 Teile (100%) Ethyl-4-[[[4-(4,5- dihydro-2-oxazolyl)phenyl]amino]methyl]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 76).
  • b) Ein Gemisch aus 13,3 Teilen Ethyl-4-[[[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenyl]amino]methyl]-1-piperidincarboxylat, 22,4 Teilen Kaliumhydroxid und 240 Teilen 2-Propanol wurde 6 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Ganze wurde wiederum eingedampft, bis alle Spuren von 2-Propanol beseitigt waren. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Ausbildung von 5,1 Teilen (49,1%) N-[4-(4,5- Dihydro-2-oxazolyl)phenyl]-4-piperidinmethanamin als Rückstand (Zwischenprodukt 77).
    • Beispiel 16
  • a) Ein Gemisch aus 37,5 Teilen 6-(Phenylmethyl)-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octan, 24,9 Teilen Ethyl-4-hydroxybenzoat, 20,7 Teilen Kaliumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 23 Teile (41,5%) Ethyl-4-[[4-hydroxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methoxy]benzoat; F. 100,1ºC (Zwischenprodukt 78).
  • b) Ein Gemisch aus 23 Teilen Ethyl-4-[[4-hydroxy-1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]methoxy]benzoat und 200 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, unter Ausbildung von 17 Teilen (100%) Ethyl-4-[(4-hydroxy-4-piperidinyl)methoxy]benzoat als Rückstand (Zwischenprodukt 79).
    • Beispiel 17
  • a) Ein Gemisch aus 10,7 Teilen Methyl-4-[[4-hydroxy-1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]methoxy]benzoat und 8 Teilen 2- Aminoethanol wurde 4 h in einem Ölbad bei 145ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das Öl wurde dekantiert, zweimal mit Wasser gewaschen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8 Teile (69,3%) N-(2-Hydroxyethyl)-4-[[4-hydroxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methoxy]benzamid; F. 161,1ºC (Zwischenprodukt 80).
  • b) Ein Gemisch aus 23 Teilen N-(2-Hydroxyethyl)-4-[[4-hydroxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methoxy]benzamid und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 16 Teile (90,5%) N-(2-Hydroxyethyl)-4-[(4-hydroxy-4-piperidinyl)methoxy]benzamid als öliger Rückstand (Zwischenprodukt 81).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • N-(2-Hydroxyethyl)-4-[2-(4-piperidinyl)ethoxy]benzamid als Rückstand (Zwischenprodukt 82).
    • Beispiel 18
  • a) Ein Gemisch aus 19,3 Teilen 3-Chlor-6-methylpyridazin, 19,4 Teilen 4-Piperidinethanol, 16 Teilen Natriumcarbonat und 0,9 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde 5 h bei etwa 150ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führten zu 31,5 Teilen (95%) 1-(6-Methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinethanol (Zwischenprodukt 83).
  • b) Zu einer gerührten und im Eisbad gekühlten Lösung von 7,1 Teilen Thionylchlorid in 65 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 6,6 Teilen 1-(6-Methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinethanol in 195 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit alkalischem Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 7,2 Teile (100%) 3-[4-Chlorethyl)-1-piperidinyl]-6-methylpyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 84).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 3-Chlor-6-[4-(3-chlorpropyl)-1-piperidinyl]pyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 85);
  • 3-Chlor-6-[4-(2-chlorethyl)-1-piperidinyl]pyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 86);
  • 3-Chlor-6-[4-(chlormethyl)-1-piperidinyl]pyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 87);
  • 3-Chlor-6-[3-(chlormethyl)-1-pyrrolidinmethanol als Rückstand (Zwischenprodukt 88);
  • 3-Chlor-6-[4-(4-chlorbutyl)-1-piperidinyl]pyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 89);
  • 3-Chlor-6-[3-(2-chlorethyl)-1-piperidinyl]pyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 90);
  • 3-(2-Chlorethyl)-8-(6-chlor-3-pyridazinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan als Rückstand (Zwischenprodukt 91);
  • 3-[4-(3-Chlorpropyl)-1-piperidinyl]-6-methylpyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 92); und
  • 3-[4-(Chlormethyl)-1-piperidinyl]-6-methylpyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 93).
    • Beispiel 19
  • Ein Gemisch aus 8,9 Teilen 3,6-Dichlorpyridazin, 8,6 Teilen 3-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid, 21,2 Teilen Natriumcarbonat und 235 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei etwa 65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 12,2 Teile (99,1%) 3-Chlor-6-[3-(2-chlorethyl)-1-pyrrolidinyl]pyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 94).
    • Beispiel 20
  • a) 5,7 Teile Natrium (in Stücken) wurden zu 86 Teilen Methanol zugesetzt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 12,1 Teilen 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinethanol wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze in Eiswasser gegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylbenzol und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und es wurden 7,3 Teile (61,5%) 1-(6-Methoxy-3-pyridazinyl)-4-piperidinethanol als Rückstand erhalten (Zwischenprodukt 95).
  • b) Eine Lösung aus 7,3 Teilen 1-(6-Methoxy-3-pyridazinyl)- 4-piperidinethanol in 130 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise zu 7,3 Teilen Thionylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab eine erste Fraktion von 1,8 Teilen 3-[4-(2-Chlorethyl)-1- piperidinyl]-6-methoxypyridazin. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab eine zweite Fraktion von 4,0 Teilen 3-[4-(2-Chlorethyl)-1- piperidinyl]-6-methoxypyridazin. Gesamtausbeute: 5,8 Teile (73,4%) 3-[4-(2-Chlorethyl)-1-piperidinyl]-6-methoxypyridazin als Rückstand (Zwischenprodukt 96).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 3-[4-(3-Chlorpropyl)-1-piperidinyl)-6-methoxypyridazin-monohydrochlorid als Rückstand (Zwischenprodukt 97); und
  • 3-[4-(Chlormethyl)-1-piperidinyl]-6-methoxypyridazin-monohydrochlorid als Rückstand (Zwischenprodukt 98).
    • Beispiel 21
  • a) Ein Gemisch aus 6 Teilen 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4- piperidinpropanol, 1,9 Teilen Natriumacetat und 150 Teilen Essigsäure wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 200 Teilen einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung aufgenommen. Nach 1 h Rühren bei Rückflußtemperatur wurde das Ganze eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab eine erste Fraktion von 6-[4-(3-Hydroxypropyl)-1-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon. Aus der verbliebenen wäßrigen Phase wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und bei 60ºC getrocknet und ergab eine zweite Fraktion des erwunschten Zwischenproduktes. Gesamtausbeute: 1,6 Teile (29,3%) 6-[4-(3-Hydroxypropyl)-1-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon; F. 173,8ºC (Zwischenprodukt 99).
  • b) Zu einem gerührten und im Eisbad gekühlten Gemisch von 2,8 Teilen 6-[4-(3-Hydroxypropyl)-1-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon, 65 Teilen Dichlormethan und 45 Teilen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 2,8 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Ganze wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen. Die organische Phase wurde wiederum verdampft und führte zu 3 Teilen (100%) 6-[4-(3- Chlorpropyl)-1-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon als Rückstand (Zwischenprodukt 100).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 6-[4-(2-Chlorethyl)-1-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon als Rückstand (Zwischenprodukt 101).
    • Beispiel 22
  • Ein Gemisch aus 14,9 Teilen 3,6-Dichlorpyridazin, 30 Teilen 1,2-Ethandiamin und 218 Teilen Methylbenzol wurde 5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde 3 h in 225 Teilen Tetrahydrofuran gerührt. Das Ganze wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3 Teile (61,9%) N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)- 1,2-ethandiamin-(E)-2-butendioat(2:1); F. 210ºC (Zwischenprodukt 102).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)hexahydro-1H-1,4-diazepin-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 103); und
  • 3-Chlor-6-(3-methyl-1-piperazinyl)pyridazin; F. 78,6ºC (Zwischenprodukt 104).
    • Beispiel 23
  • a) Ein Gemisch aus 70 Teilen 3-(Trifluormethyl)benzolaminhydrochlorid, 26,5 Teilen 2-Propennitril und 36,5 Teilen N- Ethylethanamin wurde 2,5 h bei 180ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde das Ganze mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Exrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 34,5 Teilen (45%) 3-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino]propannitril als Rückstand (Zwischenprodukt 105)
  • b) Ein Gemisch aus 13,6 Teilen 3-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino]propannitril und 400 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei Normaldruck und bei Temperaturen unter 20ºC mit 3 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 13 Teile (100%) N¹-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1,3-propandiamin als Rückstand (Zwischenprodukt 106).
    • Beispiel 24
  • a) Ein Gemisch aus 6-Bromhexannitril, 12 Teilen 4-(2-Oxazolyl) phenol-monohydrochlorid, 16,6 Teilen Kaliumcarbonat und 282 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,2 Teile (20,6%) 6-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]hexannitril (Zwischenprodukt 107).
  • b) Ein Gemisch aus 3,2 Teilen 6-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]hexannitril und 80 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 1 Teil Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 3,2 Teilen (100%) 6-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]hexanamin als Rückstand (Zwischenprodukt 108).
    • B. Herstellung der Endverbindungen Beispiel 25
  • Ein Gemisch aus 10,4 Teilen 3-Chlor-6-methylpyridazin, 22,4 Teilen Ethyl-4-[2-(4-piperidinyl)ethoxy]benzoat-butan dioat(1:1), 8,6 Teilen Natriumcarbonat und 0,9 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 3 h in einem Ölbad bei ±150ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Wasser und Dichlormethan zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Ethanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanon (Volumenverhältnis 75:25) kristallisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 17 Teile (56,8%) Ethyl-4-[2-[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 130,1ºC (Verbindung 1).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: F. (ºC)/Salz F.(ºC)/Salz F.(ºC)/Salz F.(ºC)/Salz F.(ºC)/Salz * = (Z)-2-Butendioat(1:1)
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • Ethyl-4-[2-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoat; F. 84,9ºC (Verbindung 65);
  • Ethyl-4-[2-[1-(6-chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 134,1ºC (Verbindung 66); und
  • Ethyl-4-[2-[1-(6-chlor-4,5-dimethyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; (Verbindung 67).
  • In ähnlicher Weise wurden auch bereitet:
  • 3-[4-[[4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenyl]methyl]-1- piperidinyl]-6-methylpyridazin (Verbindung 68);
  • 3-[4-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenyl]propyl]-1-piperidinyl]-6-methylpyridazin (Verbindung 69);
  • (Cyclopropylmethyl)-4-[2-[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoat (Verbindung 70);
  • (2-Ethoxyethyl)-4-[3-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propyl]benzoat (Verbindung 71); und
  • (Cyclopropylmethyl)-4-[2-[4-hexahydro-(6-methyl-3-pyridazinyl)- 1H-1,4-diazepin-1-yl]ethoxy]benzoat (Verbindung 72).
    • Beispiel 26
  • Ein Gemisch aus 1, 2 Teilen 2,6-Difluorpyridazin, 4 Teilen Ethyl-4-[2-(4-piperidinyl)ethoxy]benzoat-butandioat(1:1), 5, 3 Teilen Natriumcarbonat und 141 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 48 h bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Trichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,4 Teile (64,3%) Ethyl-4-[2-[1-(6-fluor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 131, 9ºC (Verbindung 73).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • Ethyl-4-[3-[1-(6-fluor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoat; F. 106,8ºC (Verbindung 74).
    • Beispiel 27
  • Ein Gemisch aus 4,1 Teilen 3,6-Dibrompyridazin, 4,34 Teilen 1-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]piperazin, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und 188 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98,5:1,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,1 Teile (16,4%) 3-Brom-6-[4-[3-[4-(4,5- dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-1-piperazinyl]pyridazin; F. 169,1ºC (Verbindung 75).
  • In ähnlicher Weise wurden auch bereitet:
  • Ethyl-4-[2-[1-(6-brom-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 122,3ºC (Verbindung 76); und
  • Ethyl-4-[3-[1-(6-brom-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoat; F. 130,0ºC (Verbindung 77).
    • Beispiel 28
  • Ein Gemisch aus 3,6-Diiodpyrazin 4 Teilen Ethyl-4-[2- (4-piperidinyl)ethoxy]benzoat-butandioat (1:1), 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 75 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 Teile Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abf iltriert und getrocknet und ergab 2 Teile (41,6%) Ethyl-4-[2-[1-(6-iod-3-pyridazinyl)-4-piperazinyl]ethoxy]benzoat; F. 122,7ºC (Verbindung 78).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 3-[4-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-1-piperazinyl]-6-iodpyridazin; F. 170,0ºC (Verbindung 79); und
  • Ethyl-4-[3-[1-(6-iod-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoat; F. 139,2ºC (Verbindung 80)
    • Beispiel 29
  • Ein Gemisch aus 2,1 Teilen 3-Chlor-6-(4-fluorphenyl)pyridazin, 2,9 Teilen Ethyl-4-[3-(4-piperidinyl)propoxy]benzoat,
  • 1,1 Teilen Natriumcarbonat und 2 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde 2 h in einem Ölbad bei 140ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Trichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,4 Teile (73,3%) Ethyl-4-[3-[1-[6-(4-fluorphenyl)-3- pyridazinyl]-4-piperidinyl]propoxy]benzoat; F. 160,4ºC (Verbindung 81).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • Ethyl-4-[2-[1-[6-(4-fluorphenyl)-3-pyridazinyl]-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 154,9ºC (Verbindung 82).
    • Beispiel 30
  • Ein Gemisch aus 2,4 Teilen 3-Chlor-6-(methylthio)pyridazin, 4,5 Teilen 1-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]piperazin, 1,6 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 1- Butanol wurde 5 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Trichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,7 Teile (11,2%) 3-[4-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-1-piperazinyl]-6-(methylthio)pyridazin; F. 163,1ºC (Verbindung 83).
    • Beispiel 31
  • Ein Gemisch aus 2,4 Teilen 3-Butyl-6-chlorpyridazin, 4,2 Teilen Ethyl-4-[2-(4-piperidinyl)ethoxy]benzoat und 2,1 Teilen Natriumcarbonat wurde 4 h bei 140ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und bei 50ºC getrocknet und führte zu 1,2 Teilen (20,8%) Ethyl-4-[2-[1-(6-butyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 91,4ºC (Verbindung 84)
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • Ethyl-4-[2-[1-(6-ethyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 88,4ºC (Verbindung 85).
    • Beispiel 32
  • Ein Gemisch aus 4 Teilen 3,8-Dichlorphthalazin, 4,2 Teilen Ethyl-4-[2-(4-piperidinyl)ethoxy]benzoat, 4 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 120 Teilen Ethanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert, mit 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und bei 50ºC getrocknet und führte zu 3,3 Teilen (46,2%) Ethyl-4-[2-[1-(8-chlor-3-phthalazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat-monohydrochlorid; F. 172,4ºc (Verbindung 86).
    • Beispiel 33
  • Ein Gemisch aus 5 Teilen 1-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxybenzol, 3,9 Teilen 3-Chlor-6-(1-piperazinyl)pyridazin, 8,5 Teilen Natriumcarbonat und 188 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei etwa 65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4,9 Teilen (67,5%) 3-Chlor-6-[4-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazinyl]pyridazin; F. 122,9ºC (Verbindung 87).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/F. (ºC)
  • und
  • 3-Chlor-6-[4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-3- methyl-1-piperazinyl]pyridazin; F. 131,100 (Verbindung 96); und Ethyl-4-[3-[[2-[(6-chlor-3-pyridazinyl)amino]ethyl]amino]propoxy]benzoat-(E)-2-butendioat(1:1); F. 156,7ºC (Verbindung 97).
    • Beispiel 35
  • Ein Gemisch aus 4,1 Teilen 3-Chlor-6-[4-(3-chlorpropyl)-1- piperidinyl]pyridazin, 2,5 Teilen Ethyl-3-hydroxybenzoat, 14 Teilen Kaliumcarbonat und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 110ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und bei 50ºC getrocknet und führte zu 4,6 Teilen (75,9%) Ethyl-3-[3-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoat; F. 105,3ºC (Verbindung 99).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/ F. (ºC)
  • und
  • Ethyl-4-[2-[8-(6-chlor-3-pyridazinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 3-yl]ethoxy-benzoat; F. 132,1ºC (Verbindung 119).
    • Beispiel 36
  • Ein Gemisch aus 3,9 Teilen 3-Chlor-6-[4-(2-chlorethyl)-1- piperidinyl]pyridazin, 2,64 Teilen (2-Propinyl)-4-hydroxybenzoat, 2,76 Teilen Kaliumcarbonat und 75 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 11000 gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 100 Teile Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,2 Teile (86,7%) (2-Propinyl)-4-[2-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4- piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 122,0ºC (Verbindung 120).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
    • Salz/ F. (ºC) Beispiel 37
  • Ein Gemisch aus 2,6 Teilen 3-Chlor-6-[4-(2-chlorethyl)-1- piperidinyl] pyridazin, 1,9 Teilen (Cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzoat, 1,1 Teilen Natriumcarbonat und 94 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 110ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Trichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2- Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,9 Teilen (69,7%) (Cyclopropylmethyl)- 4-[2-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 134,0ºC (Verbindung 129)
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Salz/ F. (ºC) (*) (Z)-2-Butendioat(1:1)
  • und
  • Ethyl-4-[2-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-3-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 86,9ºC (Verbindung 140)
    • Beispiel 38
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,0 Teilen 3-Chlor-6-[4-(3- chlorpropyl)-1-piperidinyl]pyridazin in 80 Teilen Acetonitril wurden 2,1 Teile Natriumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde ein Gemisch von 2,2 Teilen 2-Chlor-4-methoxyphenol und 3,8 Teilen Kaliumcarbonat zu dem Gemisch zugesetzt und das Ganze wurde 2 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und bei 7000 getrocknet und führte zu 1,8 Teilen (41,3%) 3-Chlor-6-[4-[3-(2-chlor-4- methoxyphenoxy)propyl]-1-piperidinyl]pyridazin; F. 101,0ºC (Verbindung 141).
    • Beispiel 39
  • Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 6,7 Teilen 1- (6-Methoxy-3-pyridazinyl)-4-piperidinmethanol, 5 Teilen Ethyl- 4-hydroxybenzoat und 7,8 Teilen Triphenylphosphin in 135 Teilen Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 5,6 Teilen Diethyldiazendicarboxylat in 45 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Ethanol (Volumenverhältnis 99,5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 6,7 Teile (60,1%) Ethyl-4-[[1-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methoxy]benzoat; F. 147,2ºC (Verbindung 142).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/ F. (ºC) (Z)-2-Buten-dioat (1:1)
    • Beispiel 40
  • Zu einer gerührten Lösung von 5,6 Teilen 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinpropanol, 4,2 Teilen Ethyl-4-mercaptobenzoat und 6 Teilen Triphenylphosphin in 135 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 4 Teilen Diethyldiazendicarboxylat in 45 Teilen Tetrahydrofuran bei 20ºC zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei dieser Temperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,3 Teile (13,5%) Ethyl-4-[[3-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4- piperidinyl]propyl]thio]benzoat; F. 96,3ºC (Verbindung 164).
    • Beispiel 41
  • Zu einem gerührten Gemisch von 7 Teilen Ethyl-4-[[1-(6- chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl]methoxy]benzoat und 150 Teilen Ethylacetat wurden tropfenweise 8,4 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren zunächst über Nacht bei Raumtemperatur und dann 1 h lang bei 65ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Ganze wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,8 Teile (26,7%) Ethyl-4-[[1- (6-chlor-3-pyridazinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]methoxy]benzoat; F. 161,7ºC (Verbindung 165).
    • Beispiel 42
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,5 Teilen Kaliumhydroxid in 50 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 4 Teilen Ethyl-4-[3-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoat in 160 Teilen Ethanol zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über ein Wochenende bei Raumtemperatur fortgeführt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in Wasser gerührt. Das Ganze wurde mit Essigsäure neutralisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand und das kristallisierte Produkt wurden vereinigt und in Wasser und Natriumhydroxid eingerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Essigsäure behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 0,7 Teilen (18,6%) 4-[3-[1-(6-Chlor-3- pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoesäure; F. 209,4ºC (Verbindung 166).
    • Beispiel 44
  • Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 10 Teilen 4- [[1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl]methoxy]-N- (2-hydroxyethyl)benzamid und 228 Teilen Ethylacetat wurden tropfenweise 8,4 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren zunächst über Nacht bei Raumtemperatur und dann 1 h lang bei 60ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einer Lösung von 20 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 160 Teilen Ethanol gelöst. Das Ganze wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1 Teil (10,7%) 3-Chlor-6- [4-[[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]methyl]-3,6-dihydro- 1(2H)-pyridinyl]pyridazin; F. 176,0ºC (Verbindung 168).
    • Beispiel 45
  • Ein Gemisch aus 3,8 Teilen 3-Chlor-6-[4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-1-piperazinyl]pyridazin, 200 Teilen Methanol und 2 Teilen Calciumoxid wurde bei Normaldruck und bei 5000 mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und über ein Wochenende bei 6000 getrocknet und ergab 0,7 Teile (17,2%) 3-[4-[3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl]-1- piperazinyl]pyridazin; F. 144,7ºC (Verbindung 169).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • Ethyl-4-[2-[1-(3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy]benzoat; F. 93,200 (Verbindung 170);
  • Ethyl-4-[3-[1-(3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoxy]benzoat; F. 96,500 (Verbindung 171).
    • C. Biologische Beispiele
  • Die starke antivirale Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird eindeutig durch die im nachstehenden Versuch erhaltenen Daten bewiesen, welche Daten nur angegeben sind, um die nützlichen antiviralen Eigenschaften aller Verbindungen der Formel (I) zu illustrieren, nicht aber die Erfindung hinsichtlich des Umfanges von empfindlichen Viren noch hinsichtlich des Umfanges der Formel (I) zu beschränken.
    • Beispiel 46: Picornavirus-minimale Hemmkonzentration-Test
  • Die minimale Hemmkonzentration der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen die Human-Rhinovirus-Stämme (HRV) -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89 wurde in folgender Weise nach einem Standard-zytopathischen Effekt-Reduktionsversuch bestimmt. Zu jeder der sechsundneunzig (96) Vertiefungen einer Mikrotiter-Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen wurden 60 ul eines Ohio Hela-Zellaufrechterhaltungsmediums [Eagle's Basal-Medium, ergänzt mit 5% fetalem Kälberserum (FOS)] zugesetzt.
  • Zu zwei Vertiefungen wurden 60 ul einer geeigneten Startverdünnung einer Verbindung der Formel (I) zugesetzt und es wurden Zweifachverdünnungen bereitet, um einen breiten Bereich von Verbindungskonzentrationen abzudecken. Anschließend wurden 120 ul einer infektiösen Lösung von Viren in Eagle's Basal-Medium mit 2% Hepes-Puffer, 2% FOS und 30 mMol MgCl&sub2; zu allen Vertiefungen, ausgenommen den Zellen- und Verbindungskontrollstellen, zugesetzt. Diese infektiöse Viruslösung hatte einen TCID&sub5;&sub0;-Wert (Tissue Culture Infectious Dose) von etwa 100.
  • Der TCID&sub5;&sub0;-Wert ist jene Dosis von Viren, welche einen zytopathischen Effekt in 50% der beimpften Zellen hervorruft. 150 ul der so erhaltenen Virus-Verbindung-Gemische wurden dann auf Mikrotiterplatten mit subkonfluenten Ohio Hela-Zellen transferiert, die in 100 ul Aufrechterhaltungsmedium gezüchtet worden waren. In jeden Test wurden entsprechende Virenkontrollstellen, Zellkontrollstellen und Verbindungskontrollen eingeschlossen. Die Platten wurden 3 bis 5 Tage bei 33ºC in einer 5%igen CO&sub2;-Atmosphäre inkubiert. Sie wurden täglich lichtmikroskopisch ohne Anfärben überprüft und ausgewertet, wenn die Virenkontrollvertiefungen einen 100%igen zytopathischen Effekt (CPE) zeigten und die Virenrücktitration bestätigte, daß ein TCID&sub5;&sub0;-Wert zwischen 32 und 256 in dem Test verwendet worden war. Der IC&sub5;&sub0;-Wert für jede Viren-Verbindungs-Reihe wurde als jene Konzentration in ng/ml ermittelt, die 50% der Zellen vor zytopathischen Effekten schützte, bezogen auf die unbehandelten Kontrollzellen. In dem Standardtestverfahren wurden die Verbindungen gegen zwei Rhinoviren-Panels getestet, wobei ein erstes Panel aus den Serotypen HRV-2,-29,-39,-85,-9,-15,-51,-59,-63, -89,-41 und das andere Panel aus HRV-42,-45,-147-70,-72 und -86 bestand.
  • Der IC&sub5;&sub0;-Wert für jeden Rhinovirus-Serotyp wurde bestimmt, und die Wirksamkeit jeder Verbindung wurde als Med&sub1;-Wert und Med&sub2;-Wert ermittelt, wobei es sich um den Mittelwert der IC&sub5;&sub0;- Werte für alle Serotypen aus dem ersten bzw. dem zweiten Panel handelte.
  • Die nachstehende Tabelle gibt die Versuchsergebnisse mit Verbindungen der Erfindung an. Aktivität von antirhinoviralen Verbindungen Aktivität von antirhinoviralen Verbindungen
    • D. Zusammensetzungsbeispiele
  • Die nachfolgenden Formulierungen veranschaulichen typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die sich zur systemischen Verabreichung an tierische und menschliche Subjekte gemäß der vorliegenden Erfindung eignen.
  • Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in allen diesen Beispielen gebraucht wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon.
    • Beispiel 47: ORALE TROPFEN
  • 500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 48: ORALE LÖSUNG
  • 9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propylen-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 5 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 49: KAPSELN
  • 20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
    • Beispiel 50: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Zellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
    • Überzug
  • Zu einer Lösung von 10g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
  • Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
    • Beispiel 51: INJIZIERBARE LÖSUNG
  • 1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 5000 wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 52: SUPPOSITORIEN
  • 3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
    • Beispiel 53: AEROSOLE
  • a) Zu einer Lösung von 0,1 g Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin (MS = 0,43) in 0,7 ml destilliertem Wasser wurden 730 4g einer 0,1N Chlorwasserstoffsäurelösung und 2,5 mg wirksamer Bestandteil zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert der so erhaltenen Lösung durch Zusetzen einer 0,1N Natriumhydroxidlösung auf 5,5 eingestellt. Dann wurden aufeinanderfolgend 4 mg Natriumchlorid und 0,15 mg Phenylmercuriacetat zugesetzt und das Ganze wurde gerührt, um eine vollständige Lösung zu erzielen. Anschließend wurde destilliertes Wasser bis zu einem Volumen von 1,0 ml zugesetzt. Das Ganze wurde in eine Glasflasche gefüllte die mit einer mechanischen Pumpe verschlossen war, die 0,1 ml je Hub bei der Verabreichung lieferte.
  • b) Zu einer Lösung von 0, 1 g Dimethyl-&beta;-cyclodextrin in 0,7 ml destilliertem Wasser wurden 600 4g einer 0,1N Chlorwasserstoffsäurelösung und 2 mg wirksamer Bestandteil zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 10 mg Polyvinylalkohol in dem Gemisch gelöst und der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wurde durch Zusetzen einer 0,1N Natriumhydroxidlösung auf 5,5 eingestellt. Dann wurden aufeinanderfolgend 4 mg Natriumchlorid und 2 mg Phenylethylalkohol zugesetzt und das Ganze wurde gerührt, um eine vollständige Auflösung zu ergeben. Destilliertes Wasser wurde bis zu einem Volumen von 1,0 ml zugesetzt, und das Ganze wurde in eine Glasflasche eingefüllt, die mit einer mechanischen Pumpe verschlossen war, welche 0,1 ml je Hub bei der Verabreichung abgab.

Claims (12)

1. Eine chemische Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aryloxy, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl Arylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Aryl steht;
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten oder R² und R³ zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -OH=CH-CH=CH- ausbilden können;
G einen zweiwertigen Rest der Formel
-NH-(CH&sub2;)m+1 (a-6) oder
-NH-(CH&sub2;)m+1-NH- (a-7)
bedeutet,
worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome innerhalb der Reste (a-1) bis (a-7) gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sein können oder zwei Kohlenstoffatome in den Resten (a-1) bis (a-5) mit einem C&sub2;&submin;&sub4;-Alkandiylrest verbrückt sein können, m und n jeweils unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis einschließlich 4 bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Summe aus m und n in den zweiwertigen Resten (a-1) bis (a-5) 3, 4 oder 5 ausmacht;
R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet;
Alk für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
X die Bedeutung O, S oder NR&sup8; hat; worin der Rest R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Halogen, Amino, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto oder Trifluormethyl darstellen, wobei zusätzlich und unabhängig von den Bedeutungen für R&sup4; und R&sup5; der Rest R&sup6; auch 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder 2-Oxazolyl, die beide gegebenenfalls durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsubstituenten substituiert sein können; 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl oder 4H-1,3-Oxazin-2-yl, die beide gegebenenfalls durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsubstituenten substituiert sein können; Aryl; oder ein Rest der Formel
-Z'- -Z²-R¹² (b)
sein kann, worin
Z¹ für O, S, NR&sup9;, CH&sub2; oder eine direkte Bindung steht;
Z² für O, S, NR¹&sup0; oder eine direkte Bindung steht; und
Y die Bedeutung O, S oder NR¹¹ hat;
wobei die Reste R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; und der Rest R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Mono- oder Di (C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellt, oder, in jenem Falle, in welchem Z¹ eine direkte Bindung oder CH&sub2; bedeutet, Y für O steht und Z² eine direkte Bindung ist, R¹² auch Halogen oder Hydrazino sein kann; und
Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind.
2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Aryl steht; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Arylmethyl bedeutet; X für O, S oder NH steht; R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyloxy oder Trifluormethyl bedeuten; und R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Mercapto, Trifluormethyl, Aryl, 4,5-Dihydro-2- oxazolyl oder 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazinyl bedeutet, wobei beide Reste gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsubstituenten substituiert sind, oder worin R&sup6; einen Rest der Formel -Z¹-C(Y)-Z²-R¹² darstellt, worin
Z¹ eine direkte Bindung bedeutet, für O steht und Z² die Bedeutung O oder NR¹&sup0; hat, oder
Z¹ eine direkte Bindung ist, Y für O steht und Z² eine direkte Bindung ist, oder
Z¹ für CH&sub2; steht, Y für O steht und Z² die Bedeutung O oder NR¹&sup0; hat, oder
Z¹ für CH&sub2; steht, Y für O steht und Z² eine direkte Bindung ist, oder
Z¹ für O steht, für O steht, Z² eine direkte Bindung ist, oder
Z¹ für NH steht, Y für O steht und Z² die Bedeutung O hat, oder
Z¹ für O steht, Y für O steht und Z² die Bedeutung NR¹&sup0; aufweist.
3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin X für O steht; Alk einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiylrest bedeutet; R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen bedeuten; und R&sup6; für Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Aryl, 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazinyl steht, wobei beide Reste gegebenenfalls durch einen oder durch zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste substituiert sind, oder R&sup6; einen Rest der Formel -Z¹-C(Y)-Z²-R¹² bedeutet, worin Z¹ eine direkte Bindung ist, Y für O steht und Z² die Bedeutung O oder NR¹&sup0; aufweist.
4. Chemische Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy darstellt; und R&sup6; einen Rest der Formel -Z¹-C(Y)-Z-R¹² bezeichnet, worin Z¹ eine direkte Bindung ist, Y für O steht, Z² für O steht und R¹² die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl aufweist.
5. Chemische Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl steht.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Antivirale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine wirksame antivirale Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7 mit einem Gehalt an einem Cyclodextrin.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das Cyclodextrin ein &beta;- oder &gamma;-Cyclodextrinether oder gemischter Ether ist, worin die Ethersubstituenten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Carboxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl sind.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern vermischt wird.
11. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein Medikament.
12. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch
a) N-Alkylieren eines Amins der Formel
mit einem Pyridazin der Formel
worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base bei einer erhöhten Temperatur;
b) Alkylieren eines Phenols, Thiophenols oder Anilins der Formel
mit einem Pyridazinaminderivat der Formel
worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base bei einer erhöhten Temperatur, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin X¹ für O, S oder NR&sup8; steht;
c) Umsetzen eines Phenols oder Thiophenols der Formel
mit einem Alkohol der Formel
in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Gemisches aus Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin X² für O oder S steht;
d) Umsetzen eines Alkohols, Thiols oder Amins der Formel
mit einem Reagens der Formel
worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base bei einer erhöhten Temperatur, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b);
e) N-Alkylieren eines Amins der Formel
mit einem Reagens der Formel
worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, gewunschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base bei einer erhöhten Temperatur, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin G¹ einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) oder (a-7) bezeichnet;
f) reduktives N-Alkylieren eines Amins der Formel
mit einem Keton oder Aldehyd der Formel
worin O=Alk'- einen Rest der Formel H-Alk- darstellt, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sind, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-c);
g) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, mit einem Amin der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
h) Umsetzen eines Pyridazinaminderivats der Formel
mit einem Phosphoniumylid der Formel
unter Ausbildung eines Zwischenprodukts der Formel
oder Umsetzen eines Pyridazinamins der Formel
mit einem Phosphoniuinylid der Formel
unter Ausbildung eines Zwischenprodukts der Formel
und anschließendes Reduzieren der so erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (XIX) oder (XX) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
i) Umsetzen eines Ketons der Formel (XV) mit einem Organometallreagens, das durch Reaktion eines Zwischenprodukts der Formel Halogen
worin Halogen ein Halogenatom bezeichnet, mit einem Metall oder Metallkomplex hergestellt wird, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
j) Umsetzen eines Epoxids der Formel
mit einem Phenol, Thiophenol oder Anilin der Formel (V) in einem reaktionsinerten Medium, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin X¹ für O, S oder NR&sup8; steht;
oder gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach bekannten Gruppentransformationsverfahren, und gewünschtenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame, nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, oder umgekehrt Umwandeln des Säureadditionssalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.
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