FI92584B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92584B
FI92584B FI885409A FI885409A FI92584B FI 92584 B FI92584 B FI 92584B FI 885409 A FI885409 A FI 885409A FI 885409 A FI885409 A FI 885409A FI 92584 B FI92584 B FI 92584B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
formula
alkyl
mixture
residue
Prior art date
Application number
FI885409A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI885409A0 (fi
FI885409A (fi
FI92584C (fi
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Gilbert Arthur Jules Grauwels
Der Aa Marcel Josef Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI885409A0 publication Critical patent/FI885409A0/fi
Publication of FI885409A publication Critical patent/FI885409A/fi
Publication of FI92584B publication Critical patent/FI92584B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92584C publication Critical patent/FI92584C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

92584
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrid-atsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan (I) mukaisten pyrid-5 atsiiniamiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisetsi hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistusta, 10 R4 N~N A=^/r6 R'^=^'0_Alk_x (I) R! Ri r! 15 jossa kaavassa R1 on vety, C^g-alkyyli, halogeeni, hyd-roksyyli, merkapto, trifluorimetyyli, amino, mono- tai 20 di-(Cj.e-alkyyli )amino, syaani, C-^-alkyylioksi, aryyliok-si, aryyli-C^-alkyylioksi, C^-alkyylitio, aryylitio, C^-alkyylisulfinyyli, C1.6-alkyylisulfonyyli, C^-alkyy-lioksi-karbonyyli, C^g-alkyylikarbonyyli tai aryyli; R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli 25 tai R2 ja R3 voivat yhdessä muodostaa kaksivalenssisen radikaalin, jonka kaava on -CH=CH-CH»CH-; 6 on kaksivalenssinen radikaali, jonka kaava on 30 /'“(CHjJb —N CH- (a-1),
^(CHA J
2 92584 ^(CH^n, -N / —N (a-2),
^-(CH2)n J 0H
5
r(CU,Jm —N
—N C- (a-3),
^CH2)n.i -CH
~N CH— (~a\ 10 ^CH2)n.,-CH 7 "O-R7 r(CH2)m -N N- (a-5),
15 's—(CH2)n J
—NH—(CH2)m+i — (a-6), tai —NH—(CH2)m+i —NH— (a-7); 20 jolloin radikaaleihin (a-1) - (a-7) sisältyvistä hiiliatomeista yksi tai useampi voi valinnaisesti olla substi-tuoitu C^-alkyylillä tai C2_4-alkaanidiyyliradikaali voi .25 radikaaleissa (a-1) - (1-5) yhdistää sillalla kaksi hiiliatomia ja m ja n ovat toisistaan riippumatta kokonaisluku 1-4 sillä ehdolla, että m:n ja n:n summa kaksiva-lenssisissa radikaaleissa (a-1) - (a-5) on 3, 4 tai 5; H7 on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^-alkyyli; 30 Alk on C^.j-alkaanidiyyli; « 3 92584 X on O, S tai NH; R4, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, C1_6-alkyy-li, hydroksi-Cj.g-alkyyli, halogeeni, amino, syaani, nitro, Cj.j-alkyylioksi, hydroksyyli, C1.6-alkyylitio, merkap-5 to tai trifluorimetyyli, jolloin lisäksi ja R4:n ja R5:n merkityksestä riippumatta R6 voi olla myös 4,5-dihydro-2-oksatsolyyli tai 2-oksatsolyyli, joista kumpikin on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla Cj.j-al-kyyli-tai hydroksi-Cj^-alkyylisubstituentilla; tai on 10 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsin-2-yyli tai 4H-1,3-oksatsin- 2-yyli, joista kumpikin on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla Cj.j-alkyyli- tai hydroksi-Cj.j-alkyylisubsti-tuentilla; tai on aryyli tai radikaali, jonka kaava on 15
Y
.11 , ..
-z1 - c - z2 - r12 (b) jossa 20 Z1 on O, S, NR9, CH2 tai suora sidos; z2 on 0, S, NR10 tai suora sidos; ja Y on 0, S tai NR11; jolloin R9, R10 ja R11 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci_6-alkyyli; ja R12 on vety, C^-alkyyli, aryyli, C3_6-syk-:25 loalkyyli, aryyli-Cj.j-alkyyli, C^j-sykloalkyyli-Cj.j-al-kyyli, C3.6-alkenyyli, C3.6-alkynyyli, hydroksi-Cj.g-alkyy-li, Cj^-alkyylioksi-Cj.j-alkyyli, amino-Cj.e-alkyyli tai mono- tai diiCj.j-alkyyli Jamino-Cj.j-alkyyli tai siinä tapauksessa, että Z1 on suora sidos tai CH2, Y on O ja Z2 on 30 suora sidos, R12 voi olla myös halogeeni tai hydratsino; « 4 92584 ja aryyli on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla, joista kukin valitaan muista riippumatta halogeenista, Cj.g-alkyy-5 listä, trifluorimetyylistä, nitrosta, aminosta, C1.6-al-kyylioksista, hydroksyylista ja C1.6-alkyylioksikarbonyy-listä. Näillä yhdisteillä on virustenvastainen vaikutus.
EP-patenttijulkaisussa 156 433, joka vastaa US-patenttihakemusta 702 772, kuvataan virustenvastaisia py-10 ridatsiiniamiineja. Muita virustenvastaisia aineita kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 451 476 ja EP-patenttijulkaisussa 137 242. Näissä tunnetuissa yhdisteissä on aina isoksatsoliryhmä.
Nyt kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat 15 mainituista tunnetuista yhdisteistä siinä, että ne sisältävät uudella tavalla substituoidun pyridatsiiniamiini-ryhmän, ja ne eroavat erityisesti edullisten virustenvas-taisten ominaisuuksiensa osalta.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräs alaryhmä kä-20 sittää ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa G on kak-sivalenssinen radikaali, jonka kaava on (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) tai (a-5), jolloin niiden erityinen alaryhmä käsittää ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa G on kaavan (a-1) tai (a-5) mukainen kaksivalenssinen radikaa-;25 li.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden toinen alaryhmä käsittää ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa G on kaavan (a-6) tai (a-7) mukainen kaksivalenssinen radikaa li.
30 Edellä mainittujen alaryhmien yhdisteistä koroste- • taan erityisesti niitä kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, 1 5 92584 joissa R1 on vety, C1.6-alkyyli, halogeeni, hydroksyyli, trifluorimetyyli, syaani, C^-alkyylioksi, C1.6-alkyyli-tio, Cj.g-alkyylisulfinyyli, C^-alkyylisulfonyyli, C alkyylioksikarbonyyli, C^-alkyylikarbonyyli tai aryyli, 5 ja/tai R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai Clmi-alkyyli; ja/tai R7 on vety, C1.4-alkyyli tai aryylimetyy-li; ja/tai R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, C1.4-alkyyli, halogeeni, C1.4-alkyylioksi tai trifluorimetyyli; ja/tai R6 on vety, C^-alkyyli, halogeeni, syaani, 10 nitro, C^-alkyylioksi, hydroksyyli, C^-alkyylitio, mer-kapto, trifluorimetyyli, aryyli, 4,5-dihydro-2-oksatsol-yyli tai 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsinyyli kummankin radikaalin ollessa valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyylisubstituentilla tai R6 on radikaali, 15 jonka kaava on -Z1-C(Y)-Z2-R12, jossa Z1 on suora sidos, Y on 0 ja Z2 on 0 tai NRx0, tai Z1 on suora sidos, Y on O ja Z2 on suora sidos, tai Z1 on CH2, Y on O ja Z2 on O tai NR10, tai Z1 on CH2, Y on 0 ja Z2 on suora sidos, tai 20 Z1 on 0, Y on 0, Z2 on suora sidos, tai z1 on NH, Y on 0 ja Z2 on O, tai Z1 on 0, Y on 0 ja Z2 on NR10.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä käsittää ne edellä mainittujen ryhmien mukaiset yhdis-.25 teet, joissa X on 0; ja/tai Alk on C^-alkaanidiyyliradi-kaali; ja/tai R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, C1.4-alkyyli tai halogeeni; ja/tai R6 on halogeeni, syaani, nitro, C^-alkyylioksi, aryyli, 4,5-dihydro-2-oksat-solyyli tai 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsinyyli kummankin ol-30 lessa valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella 6 92584 C^-alkyyliradikaalilla tai R6 on radikaali, jonka kaava on -Z1-C(Y)-Z2-R12, jossa Z1 on suora sidos, Y on O ja Z2 on O tai NR10.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä 5 ovat ne, joissa R1 on vety, C^-alkyyli, halogeeni, hyd-roksyyli tai C^-alkyylioksi; ja R6 on radikaali, jonka kaava on -Zx-C(Y)-Z-R12, jossa Z1 on suora sidos, Y on O, Z2 on O ja R12 on C^-alkyyli, aryyli-C^-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli-C1.4-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3.6-alkynyyli 10 tai C^-alkyylioksi-C^-alkyyli.
Erikoisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R6 on C^-alkyylioksikarbonyyli, erityisesti etoksikarbonyyli.
Edullisimmat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 15 etyyli-4-[2-[l-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidin- yyliletoksi]bentsoaatti ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja mahdolliset stereokemialliset isomeerit.
Edeltävissä määritelmissä käytettynä ilmaisu "ha- 20 logeeni" on yleisnimi fluorille, kloorille, bromille ja jodille; ilmaisun "C^g-alkyyli" tarkoitetaan kattavan 1 -6 hiiliatomia ja suoran tai haarautuneen ketjun omaavat tyydyttyneet hiilivetyradikaalit, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1,1-;25 dimetyylietyyli, pentyyli, heksyyli ja muut samankaltai set; ilmaisu "C3.6-sykloalkyyli" on yleisnimi syklopropyy-lille, syklobutyylille, syklopentyylille ja sykloheksyy-lille; ilmaisulla "C3.6-alkenyyli" määritellään suoran tai haarautuneen ketjun omaavat hiilivetyradikaalit, jotka 30 käsittävät yhden kaksoissidoksen sekä 2-6 hiiliatomia, 7 92584 kuten esimerkiksi etenyyli, 2-propenyyli, 3-butenyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, 3-pentenyyli, 3-metyyli-2-buten-yyli ja muut samankaltaiset; ilmaisulla "C3.6-alkynyyli" määritellään suoran tai haarautuneen ketjun omaavat hii-5 livetyradikaalit, jotka käsittävät yhden kolmoissidoksen sekä 3-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi propargyyli, 2-butynyyli, 3-butynyyli, 2-pentynyyli, 3-pentynyyli tai 4-pentynyyli ja C3_6-alkenyylin tai C3.6-alkynyylin ollessa substituoitu jollain heteroatomilla sanotun C3_6-alkenyy-10 Iin tai C3_6-alkynyylin sanottuun heteroatomiin kytkevä hiiliatomi on edullisesti tyydyttynyt. Ilmaisun "C^-al-kaanidiyyli" tarkoitetaan käsittävän 1-6 hiiliatomia ja kaksivalenssisen suoran tai haarautuneen ketjun omaavat hiilivetyradikaalit; ilmaisun "C2_4-alkaanidiyyli" tarkoi-15 tetaan käsittävän 2-4 hiiliatomia ja kaksivalenssisen suoran tai haarautuneen ketjun omaavat hiilivetyradikaalit. Huomattakoon edelleen, että kaavojen (a-1) - (a-7) mukaisissa kaksivalenssisissa radikaaleissa kaavassa vasemmalla sijaitseva typpi sitoutuu pyridatsiiniryhmään.
20 Happoadditiosuolojen tarkoitetaan kattavan ne te rapeuttisesti aktiiviset, ei-myrkylliset happoadditiosuo-lat, jotka kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Nämä voidaan saada kätevästi käsittelemällä emäsmuotoa tarkoituksenmukaisilla hapoilla, kuten esimer-:25 kiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyha-poilla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla ja muilla vastaavilla ja rikkihapolla, typpihapolla, fos-forihapolla ja muilla vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla kuten esimerkiksi etikka-, hydroksietikka-, pro-30 pääni-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidio- 8 92584 ni-, propaanidioni-, butaanidioni-, (2)-2-buteenidioni-/ (E)-2-buteenidioni-, 2-hydroksibutaanidioni-, 2,3-dihyd-roksibutaanidioni-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarbok-syyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisul-5 foni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfa- miini-, 2-hydroksibentsoe- ja 4-amino-2-hydroksibentsoe-hapolla ja muilla samankaltaisilla hapoilla. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi käsittelemällä sitä emäksellä. Ilmaisu happoadditiosuola kattaa 10 niinikään hydraatit ja solvaatit, jotka kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Esimerkkejä tällaisista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja muut samankaltaiset.
Kaavasta (I) ilmenee, että kaavan 1 mukaisten yh-15 disteiden rakenteeseen voi sisältyä useita asymmetrisiä hiiliatomeita. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaat isomeerit ovat erotettavissa seoksesta tavanomaisilla erotusmenetelmillä. Edullisesti haluttaessa valmistaa tietty stereoisomeeri sanottu yhdiste syntetisoidaan 20 käyttäen stereoselektiivisia valmistusmenetelmiä. Näissä menetelmissä käytetään edullisesti lähtöaineina puhtaita enantiomeerej ä.
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on hydroksyyli-, merkapto- tai aminoradikaali, saattavat si-;25 sältää rakenteessaan keto-enolitautomeriajärjestelmän, jolloin kyseiset yhdisteet voivat esiintyä sekä keto- että enolimuotoinaan. Kaavan (I) mukainen yhdisteryhmä käsittää myös tautomeeriset muodot kuuluvan keksinnön piiriin.
30 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farma seuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereo-kemiallisia isomeerejä voidaan valmistaa siten, että 9 92584 a) amiini, jonka kaava on (II) 5 , R4 A/ H—G—Alk-X-^ /'j) (II) R5 10 N-alkyloidaan pyridatsiinilla, jonka kaava on (III) 15
N=N
(III) 20 ) ( R2 R3 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, *~25 haluttaessa inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa; b) fenoli, tiofenoli tai aniliini, jonka kaava on (V) 10 92584 R4 I R6 5 η-χ-Γ Ί (V) R5 10 alkyloidaan pyridatsiiniamiinijohdannaisella, jonka kaava on (IV)
N=N
15 Rl~^s ^-G-AIk-W (IV) 20 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, haluttaessa inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on (I) .25 R4 N-N l R6 R'%=?”0_A'k'x~C\y (I) R2 R3 ϊ 30 « 11 92584 c) fenoli tai tiofenoli, jonka kaava on (VII) R“ « 5 / R6 <vu) R5 10 saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on (VI)
N=N
Rl~^ ^-G-AIk-OH (VI) R2 R3 inertissä liuottimessa dietyyliatsodikarboksylaatin ja 20 trifenyylifosfiinin seoksen läsnäollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on R4 ..
/ R6 N=N J=s/ R1-^^-G-Alk-X2-^^ (I-b-1) *2 «3 jossa X2 on O tai S; 30 d) amiini, jonka kaava on (X) m m « 12 92584
N=N
Rl-i>G'-H (X) 5 N-alkyloidaan reagenssilla, jonka kaava on (XI) R4 10 I r6 W-Alk-X-^^ (XI) R5 15 jossa W on reaktiivien poistuva ryhmä, haluttaessa inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on (I-c) 20 R4 6 / R6 N=N /=/=v/ R'^-G'-AU'X\|? (I'C> R2 R3 R5 .25 jossa G1 edustaa kaavan (a-5) tai (a-7) mukaista kaksiva-lenssista radikaalia; jolloin kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä hap-30 poadditiosuolana, ja mahdollisesti valmistetaan yhdisteen • · « 13 92584 (I) stereokemiallisia isomeerirauotoja ja/tai näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi jollakin seuraavista menetelmistä: 5 i) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa G on biva- lenttinen radikaali (a-2), muutetaan vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa G on kaavan (a-3) mukainen radikaali, antamalla edellisen reagoida dehydra-toivan aineen kanssa, tai 10 ii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on este ri, muutetaan vastaavaksi karboksyylihapoksi tunnetuilla saippuointimenetelmillä, tai iii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on esteri, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R6 on sub- 15 stituoitu tai substituoimaton 5,6-dihydro-4H-l,3-oksat- sinyyliradikaali, antamalla edellisen reagoida hydroksyy-lialkyyliamiinin kanssa ja syklisoimalla näin saatu hyd-roksyylialkyyliamidi tionyylikloridilla, tai iv) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rl on halo- 20 geeni, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety, sinänsä tunnetuilla hydrogenolyysimenetelmillä.
Menetelmävaihtoehto a) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: .”25 R4 : : . / R6 R'hQhW + H-alkylolnti-_ (,) R2 R3 i 30 (HI) (Π) 14 92584
Kaavassa (III) W edustaa tarkoituksenmukaista reaktiivista poistuvaa ryhmää kuten esimerkiksi jokin halogeeni, esim. fluori, kloori, bromi tai jodi tai jokin sulfon-yylioksiryhmä, esim. 4-metyylibentseenisulfonyylioksi, 5 bentseenisulfonyylioksi, 2-naftaleenisulfonyylioksi, me- taanisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi ja muut samankaltaiset reaktiiviset poistuvat ryhmät. N-al-kylointireaktio voidaan suorittaa kätevästi sekoittamalla reagoivat aineet keskenään valinnaisesti kyseisen reak-10 tion suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi vesi; jokin aromaattinen liuotin, esim. bentseeni, metyyli-bentseeni, dimetyylibentseeni, klooribentseeni, metoksi-bentseeni ja muut samankaltaiset; jokin C^-alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja muut samankaltai-15 set; jokin ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-penta- noni ja muut samankaltaiset; jokin esteri, esim. etyyliasetaatti ,y-butyrolaktoni ja muut samankaltaiset; jokin eetteri, esim. 1,1’-oksi-bis-etaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja muut samankaltaiset; jokin bipolaarinen 20 aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni, 1,3-di-metyyli-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, nitrobentseeni, asetonitriili ja .25 muut samankaltaiset; tai tällaisten liuottimien seos. Va- ·. « linnaisesti voidaan lisätä jotain tarkoituksenmukaista emästä, kuten esimerkiksi jotain alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -oksidia, -karboksylaattia, -alkoksidia, -hydridiä 30 tai -amidia, joita ovat esim. natriumkarbonaatti, nat- »· * 15 92584 riumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksi-di, kalsiumoksidi, natriumasetaatti, natriummetoksidi, natriumhydridi, natriumamidi ja muut samankaltaiset tai jotain orgaanista emästä, joita ovat esimerkiksi jokin 5 tertiaarinen amiini, esim. Ν,Ν-dietyylietanamiini, N-(l-metyylietyyli)-2-propanamiini, 4-etyylimorfoliini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, pyridiini ja muut samankaltaiset, reagoimaan reaktiossa muodostuvan hapon kanssa. Joissain tapauksissa saattaa olla tarkoituksenmukaista 10 lisätä jotain jodidisuolaa, edullisesti jotain alkalime-tallijodidia tai jotain kruunueetteriä, esim. 1,4,7,10,-13,16-heksaoksasyklo-oktadekaani ja muut samankaltaiset. Sekoittaminen sekä jonkin verran korotettu reaktiolämpö-tila saattavat nostaa reaktionopeutta; erityisesti reak-15 tio voidaan suorittaa reaktioseoksen palautusjäähdytys-lämpötilassa. Lisäksi saattaa olla edullista suorittaa sanottu N-alkylointireaktio jossain inertissä suojakaa-sussa kuten esimerkiksi happea sisältämättömässä argon-tai typpikaasussa.
20 Vaihtoehtoisesti sanottu N-alkylointireaktio voi daan suorittaa käyttämällä alan mukaisia, faasisiirtoka-talyysireaktio-olosuhteita. Sanotut olosuhteet käsittävät reagoivien aineiden sekoittamisen sopivan emäksen kanssa valinnaisesti edellä määritellyn mukaisessa inertissä •25 suojakaasussa jonkin sopivan faasisiirtokatalysaattorin kuten esimerkiksi jonkin trialkyylifenyylimetyyliammo-nium-, tetra-alkyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryylifosfoniumhalogenidin, -hydroksidin, -vetysul-faatin tai muun vastaavan katalysaattorin läsnäollessa.
30 Jonkin verran korotettu lämpötila saattaa tarkoituksenmukaisesti nostaa reaktionopeutta.
16 92584 Tämän ja seuraavien valmistuksien yhteydessä reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa niitä voidaan edelleenpuhdistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, tislaamalla, 5 kiteyttämällä, trituroimalla tai kromatografisesti.
Menetelmävaihtoehtoa b) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 10 r4 < r4 M=N /=L/R N=N JVR6 ^-G-Alk-W + alkylointi R1 —^ G-Alk-X-<^ ^ R2 R3 RS R2 R3 Js (IV) (V) (I-b) 15
Kaavassa (IV) W:llä on aiemmin määritelty merki- 20 tys.
Sanottu alkylointireaktio voidaan suorittaa kätevästi sekoittamalla reagoivat aineet keskenään valinnaisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä; jossain aromaattisessa liuottimessa, ;25 esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibent- seenissä tai muussa vastaavassa; jossain C^-alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa tai muussa vastaavassa; jossain ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pen-tanonissa tai muussa vastaavassa; jossain esterissä, 30 esim. etyyliasetaatissa, Ύ -butyrolaktonissa tai muussa « 17 92584 vastaavassa; jossain eetterissä, esim. 1,1'-oksi-bis-etaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa tai muussa vastaavassa; jossain bipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dime-5 tyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai muussa vastaavassa; tai tällaisten liuottimien seoksessa. Valinnaisesti voidaan lisätä tarkoituksenmukaista emästä, joita ovat esimerkiksi jokin alkalimetalli- tai maa-alkalime-tallikarbonaatti, -vetykarbonaatti, -hydroksidi, -oksidi, 10 -karboksylaatti, -alkoksidi, -hydridi tai -amidi, esim.
natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi, kalsiumoksidi, natriumase-taatti, natriummetoksidi, natriumhydridi, natriumamidi ja muut samankaltaiset tai jokin orgaaninen emäs, kuten esi-15 merkiksi jokin tertiaarinen amiini, esim. N,N-dietyyli-etanamiini, N-(l-metyylietyyli)-2-propanamiini ja muut samankaltaiset, reagoimaan reaktiossa muodostuvan hapon kanssa. Edelleen kaavan (V) mukaisen välituotteen muuttaminen ensin sopivaksi suolakseen, kuten esimerkiksi alka-20 li- tai maa-alkalimetallisuolaksi, saattamalla (V) reagoimaan edellä määritellyn mukaisen tarkoituksenmukaisen emäksen kanssa saattaa olla hyödyllistä, jolloin sen jälkeen sanottua suolamuotoa käytetään reaktiossa kaavan (V) mukaisen alkylointireagenssin kanssa. Joissain tapauk-•25 sissa voi olla tarkoituksenmukaista lisätä jotain jodi-disuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia tai jotain kruunueetteriä, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-okta-dekaania tai muuta vastaavaa. Sekoittaminen ja jonkin verran korotettu lämpötila saattaa nostaa reaktionopeut-30 ta; erityisesti reaktio voidaan suorittaa reaktioseoksen 18 92584 palautusjäähdytyslämpötilassa. Lisäksi sanotun alkyloin-tireaktion suorittaminen jossain inertissä suojakaasussa, esim. happea sisältämättömässä argon- tai typpikaasussa, saattaa olla hyödyllistä. Sanottu alkylointi voidaan suo-5 rittaa myös käyttämällä edellä kuvattuja, alan mukaisia faasisiirtokatalyysireaktio-olosuhteita.
Menetelmävaihtoehtoa c) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 10 r4 , r4 , N=N ±/ N=N ±/ r2 r3 r5 R2 R3 j|5 15 (VI) (VH) a-b-1)
Yhdisteen (VI) reaktio yhdisteen (VII) kanssa voidaan 20 suorittaa kätevästi vedettömässä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa edullisesti lievissä, neutraaleissa olosuhteissa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella. Sopiva reaktion suhteen inertti liuotin on esim. jokin ali-faattinen hiilivety, esim. heksaani tai vastaava, jokin :25 eetteri, esim. l,l’-oksi-bis-etaani, 2,2'-oksi-bispropaa-ni, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai muu vastaava, jokin bipolaarinen liuotin, esim. heksametyylifosforitri-amidi, N,N-dimetyyliformamidi tai muu vastaava tai tällaisten liuottimien jokin seos.
30 Menetelmävaihtoehdon d) mukainen N-alkylointi suo- 19 92584 ritetaan vastaavalla tavalla kuin edellä on kuvattu mene-telmävaihtoehdon a) yhteydessä.
5 r4 , R4 .
I R6 / R6 N=N /=/=^/ N=N /=1=)/ R1-^ ^-G'-H + W-Alk-X-^^ N-alkylointiR1 G1 -Alk-X-^ ^ R2 R3 Js R2 R3 Js (X) (XI) (I-c) 10
Yhdisteessä (XI) W:llä on aiemmin määritellyn mukainen merkitys.
15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan niinikään muuttaa toisikseen alan mukaisten funktionaalisen ryhmän konversiomenettelyjen mukaan.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halogeeni, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, 20 joissa R1 on vety, alan mukaisten hydrausmenettelyjen mukaan eli sekoittamalla lähtöaineita samalla haluttaessa kuumentaen sopivassa reaktion suhteen inertissä liuotti-messa vedyn ja jonkin tarkoituksenmukaisen katalysaattorin läsnäollessa, joita viimeksi mainittuja ovat esimer-:25 kiksi palladium hiilellä ja vastaavat katalysaattorit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa G on kaavan (a-2) mukainen kaksivalenssinen radikaali, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (1) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa G on kaavan (a-3) mukainen radikaali, saattamalla ensiksi 30 mainitut yhdisteet reagoimaan sopivan vettä poistavan ai- 20 92584 neen kanssa, kuten esimerkiksi fosforyylikloridi, tionyy-likloridi tai fosforitrikloridi, edullisesti jossain sopivassa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa, pyridiinis-sä, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai muussa vastaavassa 5 liuottimessa. Tai hydroksyyliryhmän sisältäviä lähtöaineita voidaan käsitellä sopivalla happamalla liuoksella edullisesti korotetussa lämpötilassa. Sopivat happamat liuokset sisältävät yhtä tai useampaa happoa kuten rikki-, kloorivety- tai etikkahappoa tai muuta vastaavaa 10 happoa sekoitettuna veteen ja/tai johonkin orgaaniseen liuottimeen kuten metanoliin, etanoliin ja vastaaviin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa radikaali R6 on esteriryhmä, voidaan muuttaa vastaaviksi karboksyyli-hapoiksi alalla tunnettujen saippuointimenettelyjen mu-15 kaan, esim. käsittelemällä lähtöyhdistettä vesipohjaisella emäksisellä tai happamalla liuoksella.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R6 on sub-stituoitu tai ei-substituoitu 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsi-nyyliradikaali, voidaan valmistaa samankaltaisilla menet-20 telyillä, joita kuvataan EP-hakemusjulkaisussa 207 454 ja EP-hakemusjulkaisussa 137 242. Esimerkiksi jokin tarkoituksenmukainen happo, asyylihalogenidi tai alkyyliesteri voidaan kondensoida substituoituun tai ei-substituoituun hydroksyylialkyyliamiiniin, jolloin saadaan hydroksyyli-:25 alkyyliamidi. Viimeksi mainittu voidaan syklisoida in situ, tai haluttaessa eristämisen ja puhdistamisen jälkeen, sekoittamalla sitä ja tionyylikloridia tai fosforitriklo-ridia valinnaisesti sopivan inertin liuottimen, kuten jonkin eetterin, esim. tetrahydrofuraanin, 1,4-dioksaa-30 nin tai muun vastaavan, jonkin halogenoidun hiilivedyn.
21 92584 esim. trikloorimetaanin, dikloorimetäänin, jonka esterin, esim. etyyliasetaatin, isopropyyliasetaatin tai muun vastaavan liuottimen läsnäollessa.
Edeltävissä valmistuksissa lukuisat välituotteet 5 ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka ovat valmistettavissa alalla tunnettujen menetelmien mukaan sanottujen tai vastaavien valmistamiseksi ja jotkut välituotteet ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan valmis-10 taa alkyloimalla kaavan (V) mukainen alkoholi, tioalkoho-li tai amiini kaavan (XXIII) mukaisella reagenssilla aiemmin tässä kuvattujen alkylointireaktiomenettelyjen mukaan yhdisteen (I-b) valmistamiseksi yhdisteistä (IV) ja (V), minkä jälkeen näin saadusta välituotteesta (XXIV) 15 poistetaan suojaryhmä P alalla tunnettujen menettelyjen mukaan, esim. hydrolysoimalla vesipohjaisessa happamassa tai emäksisessä ympäristössä tai hydraamalla katalyytti-sesti aina P:n luonteen mukaan.
20 R4 I R6 p-G-^-W + (V) _ // poistaminen (XXIII) R< <XXIV> *> :25 J r‘ H-G-AIk-X-k Λ
\ J
aw Is 30 22 92584
Yhdisteen (XXIII) reaktiossa yhdisteen (V) kanssa sekä seuraavissa reaktiokaavioissa P edustaa sopivaa suo-jaryhmää, joka on helposti poistettavissa hydraamalla tai hydrolyysin avulla. Edullisia suojaryhmiä ovat esi-5 merkiksi hydrogenolyysikelpoiset ryhmät, esim. fenyylime-tyyli ja vastaavat sekä hydrolysoituvat ryhmät, esim. C^-alkyylikarbonyyli ja vastaavat.
Vaihtoehtoisia kaavan (ΙΙ-b) mukaisia yhdisteitä, joissa X on happi tai rikki, voidaan valmistaa myös saat-10 tamalla P-G-Alk-OH, (XXV), reagoimaan kaavan (VII) mukaisen tiolin tai alkoholin kanssa samankaltaisten menette-lyjen mukaan kuin edellä kuvattiin yhdisteen (I-b-1) syn-tetisoimiseksi yhdisteitä (VI) ja (VII) lähtöaineina käyttäen, minkä jälkeen suojaryhmä P poistetaan näin saa-15 dusta välituotteesta.
Lisäksi kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa G on kaavan (a-5) tai (a-7) mukainen kaksivalenssinen radikaali, voidaan valmistaa myös N-alkyloimalla kaavan (XXVI) mukainen amiini kaavan (XI) mukaisella reagenssil-20 la edellä kuvattujen N-alkylointimenettelyjen mukaan, minkä jälkeen suojaryhmä P poistetaan näin saadusta välituotteesta (XXVII).
R4 ' 25 / / p-g'-h + to p_G,_Alk_x_ζΙ=Χ P--- (XXVI) v__(f poistaminen R4 (XXVII) r5 / R6 30 H-G’-Alk-X^ m-o r3 23 92584
Kaavan (IV) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (III) mukainen pyridatsiini kaavan H-G-Alk-OH (XXVIII), mukaisella amiinilla alalla tunnettujen N-alkylointimenettelyjen mukaan, minkä jäl-5 keen alkoholifunktio näin saadussa välituotteessa (VI) muutetaan sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi tarkoituksenmukaisella halogenoivalla aineella kuten esimerkiksi tio-nyylikloridilla, sulfuryylikloridilla, pentakloorifosfo-raanilla, pentabromifosforaanilla tai tarkoituksenmukai-10 sella sulfonyylihalogenidilla kuten esimerkiksi metaani-sulfonyylikloridilla tai 4-metyylibentseenisulfonyyliklo-ridilla.
Kaavan (XXVIII) mukaiset välituotteet voidaan saada jostain karboksyylihaposta P-G-Alk"1-C(0)-0H (XXIX) 15 tai sitä vastaavasta esteristä tai asyylihalogenidista, pelkistämällä sopivalla pelkistimellä, joita ovat esim. boraani-metyylisulfidikompleksi, natriumboorihydridi, li-tiumaluminiumhydridi ja muut samankaltaiset, alalla tunnettujen pelkistysmenettelyjen mukaan, minkä jälkeen suo-20 jaryhmä P poistetaan näin saadusta alkoholista. Alk"' kaavassa (XXIX) merkitsee samaa kuin Alk lukuun ottamatta yhden metyleenifunktion puuttumista.
Kaikki ne edeltävissä menettelyissä käytetyt lähtöaineet ja välituotteet, joille ei ole tässä annettu ni-•25 menomaista valmistusta, ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, jotka ovat valmistettavissa edellä kaavan (I) mukaisille yhdisteille kuvattuihin nähden samankaltaisilla menettelyillä ja/tai ovat valmistettavissa alan kirjallisuudessa samankaltaisille tunnetuille yhdisteille kuvat-30 tujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi kaavan (X) mukaisia » • « 24 92584 välituotteita voidaan valmistaa samankaltaisilla menettelyillä kuin kuvataan EP-hakemusjulkaisussa 165 433, joka vastaa US-hakemusta 702 772. Kaavojen (V) ja (XI) mukaisia välituotteita, joissa R6 on substituoitu tai ei-sub-5 stituoitu 4,5-dihydro-2-oksatsolyyli- tai 2-oksatsolyyli-tai substituoitu tai ei-substituoitu 4H-l,3-oksatsinyyli-tai 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsinyyliradikaali, voidaan puolestaan valmistaa noudattaen samankaltaisia menettelyjä kuin on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 137 242 ja ΕΡΙΟ hakemusjulkaisussa 207 454.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä jotkut välituotteet saattavat käsittää rakenteessaan asymmetrisen hiiliatomin. Tämä kiraalinen keskus voi esiintyä R- tai S-konfiguraatiossa, jolloin R/S-merkintä vastaa artikke-15 lissa J. Org. Chem. 35 (1970) 2849 - 2867 kuvattuja sääntöjä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisia isomeerejä voidaan saada alan mukaisia menettelyjä soveltamalla. Diastereomeerit voidaan erottaa fysi-20 kaalisten erotusmenetelmien avulla, kuten selektiivisesti kiteyttämällä tai kromatografisilla menetelmillä, esim. vastavirtajakaantuminen ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä niiden diaste-reomeerisiä suoloja optisesti aktiivisilla hapoilla.
I 25 Puhtaita stereokemiallisia isomeerejä voidaan saa da myös tarkoituksenmukaisten lähtöaineiden puhtaita stereokemiallisia isomeerejä käyttämällä sillä varauksella, että tapahtuva reaktio on stereospesifinen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden farma-30 seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereo- 25 92584 isomeerit osoittavat virusvastaista vaikutusta ja ne ovat erityisen kiinnostavia suotuisan terapeuttisen in-deksinsä ansiosta tämän johtuessa niiden hyväksyttävän alhaisesta solumyrkyllisyystasosta, johon yhdistyy halut-5 tu virusvastainen vaikutus hyvin alhaisina annoksina.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden virusvastaiset ominaisuudet voidaan osoittaa esimerkiksi kokeella "Picorna-virus Minimal Inhibitory Concentration" eli pi-kornavirusta inhiboiva minimipitoisuus eli MIC-kokeella, 10 joka havainnollistaa kyseisen keksinnön mukaisten yhdisteiden hyödyllistä virusvastaista vaikutusta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tämän vuoksi hyödyllisiä aineita virusvastaisessa taistelussa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyt-15 tävät happoadditiosuolat ja stereokemialliset isomeerit, ovat erityisen aktiivisia suurta joukkoa pikornaviruksia vastaan, mukaan lukien enterovirukset, esim. poliovirus-tyypit 1, 2 ja 3, koksakkievirukset, ECHO-virukset, enterovirukset, esim. enterovirus-70 ja erityisesti lukuisat 20 nuhaviruskannat, esim. ihmisen nuhavirusserotyypit HRV-2, -3, -4, -5, -6, -9, -15, -15, -29, -39, -41, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89 ja samankaltaiset.
Ottaen huomioon niiden tehokas sekä paikallinen että systeeminen virusvastainen vaikutus, kaavan I mukai- : 25 set yhdisteet muodostavat käyttökelpoisia aseita viruksien tuhoamiseksi ja niiden kasvun estämiseksi. Yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia virussairauksien hoitamiseksi, jolloin sairauksina tulevat kyseeseen erityisesti hengityselinsairaudet, esim. tavallinen nuhakuume, keuhkokuu-30 me, pienen keuhkoputken tulehdus, virusangina ja saman- 26 92584 kaltaiset sairaudet, keskushermostolliset sairaudet, esim. halvaus, äkillinen aivokalvontulehdus, aivotulehdus ja samankaltaiset sairaudet, sydänsairaudet, esim. sydänpussin tulehdus, sydänlihaksen tulehdus ja samankaltaiset 5 sairaudet, maksasairaudet, esim. maksatulehdus ja samankaltaiset sairaudet, mahalaukun ja ohutsuolen sairaudet, esim. ripuli ja samankaltaiset sairaudet, silmäsairaudet, esim. äkillinen verinen sidekalvontulehdus ja samankaltaiset sairaudet, ihosairaudet, esim. tulehdusihottuma, 10 muu ihottuma, suu- ja sorkkatauti ja samankaltaiset sairaudet .
Kyseiset yhdisteet voidaan koostaa eri farmaseuttisiin muotoihin systeemisesti tai paikallisesti annettaviksi. Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi te-15 hokas määrä jotain tiettyä yhdistettä, valinnaisesti hap-poadditiosuolanaan, yhdistetään vaikuttavan aineena tiiviiksi seokseksi johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan, joka voi esiintyä hyvin monenlaisissa muodoissa valmisteen halutusta antomuodosta riippuen. Nämä far-20 maseuttiset koostumukset esiintyvät edullisesti yksikkö-annostusmuodossa, jotka soveltuvat annettaviksi erityisesti suun kautta, peräsuolen kautta, ihon kautta, nenän-sisäisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisena ruiskeena tai silmän kautta. Esimerkiksi valmistettaessa koostumus- • 25 ta suun kautta annettavaksi annostusmuodoksi, voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia väliaineita kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja muita samankaltaisia, jos kyseessä on suun kautta annettava nestemäinen valmiste kuten suspensio, siirappi, 30 eliksiiri tai liuos; tai kiinteitä kantajia kuten eri 1 27 92584 tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, hajottavia aineita ja muita samankaltaisia, jos kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit tai tabletit. Antohelppoutensa johdosta tabletit ja kapselit edustavat 5 edullisimpia suun kautta annettavia yksikköannostusmuoto-ja, jolloin luonnollisesti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavissa koostumuksissa kantaja käsittää tavallisesti steriloitua vettä ainakin valtaosin, joskin muitakin aine-10 osia, esimerkiksi edistämään liukenevuutta, voi sisältyä mukaan. Voidaan valmistaa esimerkiksi ruiskeena annettavia liuoksia, joissa kantaja käsittää suolaliuosta, glu-koosiliuosta tai suola- ja glukoosiliuoksen jotain seosta. Ruiskeena annettavia suspensioita voidaan niinikään 15 valmistaa, missä tapauksessa voidaan käyttää tarkoituksenmukaisia nestemäisiä kantajia, suspendoimisaineita ja muita vastaavia. Mukaan lukeutuvat myös kiinteässä muodossa esiintyvät valmisteet, jotka on tarkoitettu muutettaviksi juuri käyttöään edeltäen nestemuotovalmisteiksi. 20 Ihon kautta annettaviksi soveltuvissa kokoonpanoissa kantaja käsittää valinnaisesti läpäisyä tehostavaa ainetta ja/tai sopivaa kostutinta, joka on valinnaisesti yhdistetty pieninä määrinä esiintyviin sopiviin lisäaineisiin, joilla ei ole merkittävää haitallista vaikutusta ihoon.
: 25 Sanotut lisäaineet saattavat helpottaa lääkkeenantoa ihoon ja/tai ne saattavat helpottaa haluttujen kokoonpanojen valmistusta. Nämä koostumukset voivat esiintyä voiteiden, huuhteiden, aerosolien ja/tai emulsioiden muodossa ja ne voidaan sisällyttää alalla tässä tarkoituksessa 30 tavanomaiseen, matriisi- tai varastotyyppiä edustavaan lääkelaastariin.
• « 28 92584
Paikallisesti annettaviksi soveltuvissa koostumuksissa vaikuttava aineosa on edullisesti puolikiinteässä muodossa, jolloin kyseessä ovat paksunnetut kokoonpanot kuten salvat, voiteet, geelit, linimenttivoiteet ja muut 5 samankaltaiset, jotka voidaan antaa harsotupon välityksellä. Paikallisesti annettaviksi soveltuvat farmaseuttiset koostumukset voivat esiintyä niinikään tippojen, huuhteiden tai aerosolin muodossa. Sopivia aerosolival-misteita voivat olla liuokset sekä jauhemuodossa olevat 10 kiinteät aineet, joihin on voitu yhdistää jokin farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja, kuten inertti puristettu kaasu. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditio-suolat soveltuvat vastaavaan emäsmuotoon nähden paremman vesiliukoisuutensa johdosta luonnollisesti paremmin vesi-15 pohjaisten kokoonpanojen valmistukseen.
Farmaseuttiset koostumukset, jotka käsittävät kaavan (I) mukaisen yhdisteen, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai stereokemiallisen isomeerin ja jonkin syklodekstriinin tai tämän johdannaisen 20 saavat aikaan tulehduskohtaan vietyinä kaavan (I) mukaisen virusvastaisen yhdisteen jatkuvan ja kontrolloidun vapautumisen tulehduskohtaan riittävän korkeina pitoisuuksina pitkähköjen aikajaksojen ajan.
Mainitut koostumukset ovat erityisen käteviä pai-: 25 kallisten virustulehdusten hoitamiseksi, erityisesti li- makalvotulehdusten esim. nenässä tai silmissä.
Edellä mainituissa koostumuksissa käytettäviä syk-lodekstriinejä ovat alalla tunnetut, farmaseuttisesti hyväksyttävät ei-substituoidut ja substituoidut syklodek-30 striinit, nimenomaan α-, β- tai Ύ-syklodekstriinit tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset.
• · 29 92584
Substituoituja syklodekstriinejä, jotka soveltuvat käytettäviksi koostumuksissa, ovat US-patenttijulkaisussa 3 459 731 kuvatut polyeetterit. Yleensä ottaen ei-substituoidut syklodekstriinit saatetaan reagoimaan jon-5 kin alkyleenioksidin kanssa, edullisesti ilmakehänpaineen ylittävässä paineessa ja korotetussa lämpötilassa sekä jonkin emäskatalysaattorin läsnäollessa.
Koska syklodekstriinin hydroksyyliosuus voidaan substituoida alkyleenioksidilla, joka sinänsä kykenee 10 reagoimaan edelleen toisen alkyleenioksidimolekyylin kanssa, keskimääräistä moolisubstituutiota (MS) käytetään subsituoivan aineen keskimääräisen mooliluvun glukoosi-yksikköä kohden mittana. MS voi olla suurempi kuin 3, eikä sillä ole teoreettista ylärajaa.
15 Substituoituja syklodekstriinejä ovat edelleen eetterit, joissa vedyn yhdessä tai useammassa syklodek-striini-hydroksyyliryhmässä korvaa C^-alkyyli, hydrok-syyli-Cj.g-alkyyli, karboksyyli-C^.g-alkyyli tai C^-alkyy-lioksikarbonyyli-C^-alkyyli tai näiden seoseetterit.
20 Erityisesti tällaisia substituoituja syklodekstriinejä ovat eetterit, joissa vedyn yhdessä tai useammassa syklo-dekstriini-hydroksyyliryhmässä korvaa C1.3-alkyyli, hyd-roksyyli-C2_4-alkyyli tai karboksyyli-C1.2-alkyyli tai edelleen tarkemmin metyyli, etyyli, hydroksietyyli, hyd-• 25 roksipropyyli, hydroksibutyyli, karboksimetyyli tai kar-boksietyyli.
Edeltävissä määritelmissä ilmaisun "C^-alkyyli” tarkoitetaan kattavan 1-6 hiiliatomia sekä suoran tai haarautuneen ketjun omaavat tyydyttyneet hiilivetyradi-30 kaalit, kuten esim. metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 30 92584 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyy-li, pentyyli, heksyyli ja muut samankaltaiset.
Näitä eettereitä voidaan valmistaa saattamalla lähtösyklodekstriini reagoimaan tarkoituksenmukaisen O-5 alkyloivan aineen kanssa tai tällaisten aineiden seoksen kanssa pitoisuutena, joka valitaan siten, että muodostuu haluttua syklodekstriinieetteriä. Sanottu reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa jonkin tarkoituksenmukaisen emäksen läsnäollessa. Tällaisten eetterien 10 kyseessä ollessa substituutioaste (DS) on substituoitujen hydroksyylifunktioiden keskimääräinen lukumäärä glukoosi-yksikköä kohden, jolloin DS on siis 3 tai sitä pienempi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävissä koostumuksissa käytettävissä syklodekstriinijohdannaisissa DS 15 on edullisesti 0,125 - 3, erityisesti 0,3 - 2 ja aivan erityisesti 0,3 - 1 ja MS on 0,125 - 10, erityisesti 0,3 - 3 ja aivan erityisesti 0,3 - 15.
Seuraavissa viitteissä kuvataan syklodekstriinien valmistusta, niiden ominaisuuksia ja menetelmiä valitun 20 vaikuttavan aineen viemiseksi syklodekstriinimolekyyliin: "Cyclodextrin Chemistry", M.L. Bender et ai., Springer-Verlag, Berliini (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry", Voi. 12, toim. M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157) luvussa The Schardinger Dextrins, Dexter • 25 French s. 189 - 260; "Cyclodextrins and their Inclusions
Complexes", J. Szejtli, Akademia! Kiado, Budapest, Unkari (1982); I. Tabushl, Acc. Chem. Research, 1982, 15, s.
66 - 72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, s. 343 - 361 (1981); A.P. Croft Ja R.A. Bartsch, Tetrahedron, 39, s.
30 1417 - 1474 (1983); DE-hakemusjulkaisu 3 118 218; DE-ha- 1 Γ 31 92584 kemusjulkaisu 3 317 064; EP-A-94 157; EP-A-149 197, US-patenttijulkaisu 4 659 696; ja US-patenttijulkaisu 4 383 992.
Erityisen käyttökelpoisia ovat β-syklodekstriini-5 eetterit, esim. dimetyyli-p-syklodekstriini, jota kuvataan artikkelissa M. Nogradi, Drugs of the Future 9 (1984) s. 577 - 578 ja polyeetterit, esim. hydroksipro-pyyli-p-syklodekstriini ja hydroksietyyli-p-syklodek-striini näiden ollessa vain eräitä esimerkkejä. Tällainen 10 alkyylieetteri voi olla jokin metyylieetteri, jonka sub-stituutioaste on noin 0,125 - 3, esim. noin 0,3 - 2. Tällainen hydroksipropyylisyklodekstriini voidaan muodostaa esimerkiksi jonkin β-syklodekstriinin ja propyleenioksi-din välisellä reaktiolla ja sen MS-arvo voi olla noin 15 0,125 - 10, esim. noin 0,3 - 3.
Mainituissa koostumuksissa kaavan (I) mukaisten virusvastaisten yhdisteiden molekyylejä ympäröivät ainakin osittain syklodekstriinimolekyylit eli kyseinen vaikuttava aine mahtuu syklodekstriinin tarjoamaan koloon.
20 Mainittujen syklodekstriinipohjäisten farmaseut tisten koostumusten valmistamiseksi valittu kaavan (1) mukainen virusvastainen yhdiste (tai valitut kaavan (I) mukaiset virusvastaiset yhdisteet) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereokemialli- •.25 nen isomeeri viedään itse syklodekstriinimolekyyliin tä-mänkaltaisen menettelyn ollessa alalla tunnettu muihin vaikuttaviin aineisiin liittyen. Lopullisissa koostumuksissa syklodekstriinin ja virusvastaisen yhdisteen välinen moolisuhde on noin 1:1 - noin 1:5, erityisesti noin 30 1:1 - noin 2:1. Täten yleensä ottaen koostumus valmiste- « « < 32 92584 taan liuottamalla syklodekstriini veteen ja lisäämällä liuoksessa kyseessä oleva virusvastainen aine, edullisesti samalla kiivaasti sekoittaen ja edullisesti 10 -50°C:n lämpötilassa, erityisesti 15 - 30°C:n lämpötilassa 5 ja edullisesti huoneen lämpötilassa.
Lopullisissa koostumuksissa syklodekstriinin osuudeksi tulee 2,5 - 40 % painosta laskettuna, erityisesti 2,5 - 25 % ja aivan erityisesti 5 - 25 % tai 5 - 20 %, esimerkiksi noin 10 %, jolloin koostumuksen loppuosa 10 koostuu vedestä, säilytysaineesta, vaikuttavasta aineesta ja mahdollisista täyteaineista.
Erityisesti farmaseuttinen koostumus voi koostua vain vedestä, syklodekstriinistä sekä virusvastaisista aineista, ilman että tarvitsee käyttää apuliuottimia ku-15 ten etanolia tai pinta-aktiivisia aineita.
Syklodekstriinipohjäisiä koostumuksia voidaan antaa aerosolimuodossa, esim. ponneaineen kuten typen, hii-lidoksidin, jonkin freonin avulla tai ponneainetta käyttämättä esimerkiksi suihkepumpun avulla, tippoina tai 20 puolikiinteässä muodossa kuten paksunnettuna koostumukse na, jota voidaan antaa harsotupon välityksellä. Tietyissä sovellutuksissa on kätevää käyttää puolikiinteitä koostumuksia, kuten salvoja, voiteita, geelejä, linimenttivoi-teita ja muita vastaavia.
.25 Syklodekstriinipohjaisten koostumusten nestemäisiä valmisteita silmällä pitäen voidaan lisätä mitä tahansa tavanomaisista farmaseuttisista väliaineista kuten esimerkiksi glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja muita samankaltaisia, jolloin pitoisuuksien tulee kuitenkin olla ärsy-30 tyskynnyksen alapuolella. Valmistekoostumusten stabiloi- 1 · * · 33 92584 miseksi niiden pH:ta voidaan nostaa tai laskea tai stabiloida lisäämällä sopivia happoja, emäksiä tai puskurijärjestelmiä, esim. sitraatti-, fosfaattipuskureita. Muita lisäaineita voivat olla valmistekoostumuksista isotonisia 5 tekevät aineet, esim. natriumkloridi, mannitoli, glukoosi ja vastaavat. Suositeltavaa on samoin lisätä valmiste-koostumuksiin säilytysainetta, kuten esimerkiksi jotain elohopeasuolaa tai kompleksisuolaa, esim. fenyylieloho-pea-asetaattia, -nitraattia, -kloridia tai -boraattia, 10 fenyylietyylialkoholia, propyleeniglykolia ja muita vas taavia. Sopivia paksuntimia edellä mainittujen paksunnettujen koostumusten saamiseksi ovat polyvinyylialkoholit, hydroksipropyylimetyyliselluloosat, hydroksietyylisellu-loosat, metyyliselluloosat, polyvinyylipyrrolidoni, ak-15 ryylihappopolymeerit ja vastaavat.
Viruksen luonteesta riippuen sanottuja syklodek-striinipohjäisiä kokoonpanoja voidaan antaa emättimeen, nenään, suuhun, silmiin, keuhkoihin tai poskiin sellaisten viruksien kontrolloimiseksi, jotka eivät ole siirty-20 neet kyseisen potilaan verenkiertoon, esim. elimistön limakalvoilla sijaitsevat virukset. Syklodekstriinipohjäiset koostumukset ovat erityisen hyödyllisiä tulehduskes-kuksissa, joissa luontaiset puolustusmekanismit estävät virusvastaisten aineiden pysymisen niissä pitkiä aikajak-.25 soja, mikä johtuu vaikutusta omaavan yhdisteen tehokkaas ta eliminaatiosta kyseisestä tulehduskeskuksesta. Tällainen eliminaatio voi johtua erityksen värekarvaliikkeen aiheuttamasta puhdistamisesta tai absorptiosta.
Osaksi kyseistä farmaseuttista koostumusta voidaan 30 niinikään sisällyttää sama tai jokin toinen virusvastai- 9 34 92584 nen aine jossain muussa kantoaineessa toisenlaisen ak-tiivisuusprofiilin saamiseksi, esim. koostumuksen aktiivisuuden laajennettu aikaskaala tai jokin lisäaine alhaisen pitoisuustason edistämiseksi syklodekstriinin ajalli-5 sen vapautumisen tietyssä vaiheessa.
Erityisen edullista on koostaa edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannostusmuotoon antamisen helpottamiseksi ja yhtenäisten annostuksien saamiseksi. Yksikköannostusmuodolla tarkoitetaan fyysisesti 10 erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat yksittäisiksi annostuksiksi, jolloin kukin yksikkö sisältää ennalta määrätyn määrän vaikuttavaa aineosaa, jonka on laskettu tuottavan haluttu terapeuttinen vaikutus tarvittavan farmaseuttisen kantajan yhteydessä. Esimerkkejä tällaisista 15 annostuksen yksikkömuodoista ovat tabletit (mukaan lukien jaettavat tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepussit, suulakat, injisointiliuokset tai -suspensiot, tipat, teelusikkamitat, ruokalusikkamitat ja muut vastaavat sekä niiden toisistaan erotetut monikerrat.
20 Virussairauksien terapian lämminverisissä eläimis sä hallitseva alan ammattilainen kykenee helposti määrittämään jatkotekstissä esitettyjen koetulostietojen nojalla kyseisen tehokkaan määrän. Yleensä arvellaan, että tehokas määrä on 0,001 - 50 mg/kg potilaan painoa, edulli-.25 sesti 0,01 - 10 mg/kg potilaan painoa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin mainittu, kaikki osuudet viittaavat painoon. Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus 30 Esimerkki 1 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0°C) seokseen, jossa oli 4,5 osaa 2-amino-2-metyyli-l-propanolia ja 130 35 92584 osaa dikloorimetaania, lisättiin pieninä erinä 4,93 osaa 4-(fenyylimetoksi)bentsoyylikloridia. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos 5 haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksi-bis-propaanissa. Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 9,6 osassa tio-nyylikloridia tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös lietettiin 10-%:iseen natriumhydroksidiliuokseen, jää-10 murskaan ja metyylibentseeniin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäännöksenä saatiin viisi osaa (90 %) 4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-[4—(fenyylimetoksi)-fenyyli]oksatsolia (välituote 1).
15 b) Seosta, jossa oli viisi osaa 4,5-dihydro-4,4- dimetyyli-2-[4-(fenyylimetoksi)fennyyli]oksatsolia ja 80 osaa metanolia, hydrattiin ilmakehänpaineessa huoneenlämpötilassa käyttäen 2 osaa katalysaattoria, 10 % palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käyte-20 tyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöksenä kaksi osaa (100 %) 4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksat-solyyli)fenolia (välituote 2).
Esimerkki 2 ,25 a) Seosta, jossa oli 12,8 osaa etyyli-4-(fenyyli metoksi ) bent soaattia, 180 osaa bentseeniä ja viisi tippaa 30-%:ista natriummetoksidiliuosta, sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen vesierottelijaa käyttäen. Seokseen lisättiin tipoittain tunnin aikana 10,8 osaa 30 syklopropaanimetanolia 90 osassa bentseeniä. Kun lisäys oli suoritettu, keittämistä jatkettiin neljän tunnin ajan « 36 92584 palautusjäähdyttäen ja sekoittaen. Seoksen jäähdyttyä se kokonaisuudessaan pestiin vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöksenä 14 osaa 5 (100 %) (syklopropyylimetyyli)-4-(fenyylimetoksi)bentso- aattia (välituote 3).
b) Seosta, jossa oli 14 osaa (syklopropyylimetyy-li)-4-(fenyylimetoksi)bentsoaattia ja 200 osaa 2-propano-lia, hydrattiin ilmakehänpaineessa huoneenlämpötilassa 10 kahden osan katalysaattoria, 10 % palladiumia hiilellä, läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöksenä 8,1 osaa (100 %) (syklopropyylimetyyli)-4-hydroksibentsoaat-15 tia (välituote 4).
Esimerkki 3
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,5 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetanaminiumkloridia, neljä osaa nat-riumhydroksidia ja 40 osaa vettä, lisättiin tipoittain 16 20 osaa 2-kloori-4-metoksifenolia ja 18,2 osaa 1,2-dibromi- etaania 50°C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen yön yli 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 2,2'-oksi-bis-propaanin ja dikloorime-taanin seokseen. Uute erotettiin, kuivattiin, suodatet-.25 tiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännökse nä 14 osaa (52,7 %) l-(2-bromietoksi)-2-kloori4-metoksi-bentseeniä (välituote 5).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 2-kloori-l-(3-klooripropoksi)-4-metoksibentseeniä (väli-30 tuote 6); 2-[4-(3-klooripropoksi)fenyyli]-4,5-dihydro-4,4-dimetyy-lioksatsolia (välituote 7); 2-[4-(2-kloorietoksi)fenyyli]-4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-oksatsolia (välituote 8); 35 2-[4-(3-klooripropoksi)fenyyli]-4,5-dihydro-oksatsolia (välituote 9); » 37 92584 1,4-dikloori-2-(3-klooripropoksi)-5-metoksibentseeniä (välituote 10); ja 2,3-dikloori-l-(3-klooripropoksi)-4-metoksibentseeniä (välituote 11).
5 Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 3,16 osaa l-(etoksikarbonyy-li)piperatsiinia, 4,7 osaa 2-kloori-l-(3-klooripropoksi)- 5-metoksibentseeniä, 3,2 osaa natriumkarbonaattia ja 67,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli sen 10 palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttyään reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 2,2’-okso-bispropaa-niin. Uute erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös muutettiin hydrokloridi-suolakseen 2,2'-oksi-bis-propaanissa. Suola otettiin tal-15 teen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin neljä osaa (50 %) l-(etoksikarbonyyli)-4-[3-(2-kloori-4-metok-sifenoksi)propyyli]piperatsiini-monohydrokloridia (välituote 12).
b) Seosta, jossa oli 3,56 osaa l-(etoksikarbonyy- 20 li)-4-[3-(2-kloori-4-metoksifenoksi)propyyli]piperatsii- ni-monohydrokloridia, 3,6 osaa kaliumhydroksidia ja 80 osaa 2-propanolia, keitettiin yön yli samalla sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Reaktioseoksesta poistettiin liuotin haihduttamalla kuiviin, minkä jälkeen jäännös . 25 lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin.
Uute erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola otettiin suodattamalla talteen ja uudelleenkiteytettiin 2-propanolista. Tuote otettiin suo-30 dattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,33 osaa (37,1 %) l-[3-(2-kloori-4-metoksifenoksi)propyyli]-piperatsiini-dihydrokloridia, sp. 190°C (välituote 13).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 1-[2-(2-kloori-4-metoksifenoksi)etyyli]piperatsiini-di-35 hydrokloridi (välituote 14).
♦ 38 92584
Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oli 47,6 osaa l-(fenyylimetyyli)-piperatsiinia, 65,8 osaa 2-[4-(3-klooripropoksi)fenyyli]- 4,5-dihydro-oksatsolia, 28,6 osaa natriumkarbonaattia ja 5 282 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin viikonlo pun yli noin 60 - 65°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin veteen. Tuote uutettiin di-kloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä puhdistettiin kromatografia-ajon 10 silikageelikolonnissa avulla trikloorimetaanin ja metano-lin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden. Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös muutettiin (Z)-2-bu-teenidioaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin 15 eroon, pestiin metanolilla ja 2,2'-oksi-bis-propaanilla sekä uudelleenkiteytettiin metanoiista. Tuote suodatettiin eroon, pestiin vedellä ja kuivattiin 70°C:ssa, jolloin saatiin 40,6 osaa (24,5 %) l-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi]propyyli]-4-(fenyylimetyyli)piperat-20 slini(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 178,0°C (välituote 15).
b) Seosta, jossa oli 56 osaa l-[3-[4-(4,5-dihydro- 2-oksatsolyyli)fenoksijpropyyli]-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia ja 480 osaa metanolia, hydrattiin ilmakehänpä!- . 25 neessa 50°C:ssa katalysaattorin, viisi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Uute 30 erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 46,9 osaa (100 %) l-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi]propyyli]piperatsiinia (välituote 16).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 35 l-[3-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenok si] propyyli] piperatsiinia, haihdutusjäännös (välituote i* 17).
39 92584
Esimerkki 6 a) 180 osaan 1,2-dimetoksietaania lisättiin pieninä erinä 15,1 osaa 50-%:ista natriumhydrididispersiota. Seos jäähdytettiin jää/suolahauteessa, minkä jälkeen sii- 5 hen lisättiin liuos, jossa oli 70,6 osaa etyyli(dietoksi-fosfinyyli)asetaattia 180 osassa 1,2-dimetoksietaania, tipoittain ja samalla kiivaasti sekoittaen alle 5°C:n lämpötilassa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan samalla jäähdyttäen ja sitten 1,5 10 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 51 osaa 1-(metoksikarbonyyli)-3-metyyli-4-oksopiperidiiniä 180 osassa 1,2-dimetoksietaania (jää/suolahaude, noin 10°C). Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Seok-15 sen öljyiseen kerrokseen lisättiin vettä samalla kiivaasti sekoittaen, minkä jälkeen seosta kokonaisuudessaan uutettiin kahdesti 2,2'-oksi-bis-propaanilla. Uutteet erotettiin, yhdistettiin, pestiin kolmeen kertaan vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
20 Jäännöstä tislattiin 6,65 Pa:n paineessa ja saatiin 56,9 osaa (78,6 %) 1-(metoksikarbonyyli)-4-(2-etoksi-2-okso-etylideeni)-3-metyylipiperidiiniä, kp. 100°C (välituote 18) .
b) Seosta, jossa oli 56,9 osaa 1-(metoksikarbonyy-25 li)-4-(2-etoksi-2-oksoetylideeni)-3-metyylipiperidiiniä ja 400 osaa etanolia, hydrattiin ilmakehänpaineessa huoneenlämpötilassa katalysaattorin, kolme osaa palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodatta-30 maila ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin « 57 osaa (99 %) 4-(etyyliastoksi)-cis-1-(metoksikarbonyyli) -3-metyylipiperidiiniä (välituote 19).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 4-(etyyliasetoksi)-cis-3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)pipe-35 ridiiniä (välituote 20); 40 92584 3- (etyyliasetoksi)-8-(etoksikarbonyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.17oktaania (välituote 21) ja 4- hydroksietyyli-cis-3-(fenyylimetyyli)-1-(fenyylimetyyli) piperidiiniä (välituote 22).
5 Esimerkki 7 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 100 osaa 3-(etoksikarbonyyli)-1-(fenyylimetyyli)pyrrolidiiniä ja 525 osaa trikloorimetaania, lisättiin tipoittain 47 osaa etyylikarbonokloridaattia 20°C:ssa (jäähdytys). Kun lisäys 10 oli suoritettu, sekoitettiin edelleen tunnin ajan huoneenlämpötilassa, kahden tunnin ajan seoksen palautusjäähdytys-lämpötilassa ja sitten yön yli huoneenlämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin 2,2'-oksi-bis-propaania ja aktiivihiiltä ja seos ko-15 konaisuudessaan suodatettiin piimaalla. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 90 osaa (98 %) l,3-(dietok-sikarbonyyli)pyrrolidiiniä öljyisenä jäännöksenä (välituote 23) .
b) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 67,2 osaa ka-20 liumhydroksidia 500 osassa vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 90 osaa 1,3-(dietoksikarbonyyli)pyrrolidiiniä 200 osassa etanolia, ί 15°C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen yön yli huoneenlämpötilassa. Etanoli poistettiin tislaamalla ja jäännökseen li-25 sättiin jäämurskaa. Seos kokonaisuudessaan tehtiin happa-. - r maksi lisäämällä kloorivetyhappoa, minkä jälkeen sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Uute erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 44 osaa (56 %) 3-(hydroksikarbonyyli)-1-(etoksikarbonyyli)-30 pyrrolidiiniä öljyisenä jäännöksenä (välituote 24).
c) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 44 osaa 3-(hydroksikarbonyyli)-1-(etoksikarbonyyli)-3-pyrrolidii-niä 520 osassa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain 35,7 osaa tionyylikloridia 20°C:ssa. Kun lisäys oli suo-35 ritettu, sekoitettiin edelleen yön yli, minkä jälkeen haihduttamalla reaktioseos kuiviin, saatiin 49 osaa 41 92584 (100 %) 1-(etoksikarbonyyli)-3-(kloorikarbonyyli)pyrro-lidiiniä öljyisenä jäännöksenä (välituote 25).
d) Seosta, jossa oli 22 osaa 1-(etoksikarbonyyli)- 3-(kloorikarbonyyli)pyrrolidiiniä, 36 osaa Ν,Ν-dimetyy- 5 asetamidia, kolme osaa 4-%:ista tiofeeniliuosta metano-lissa ja 210 osaa 2,2'-oksi-bis-propaania, hydrattiin ilmakehänpaineessa huoneenlämpötilassa katalysaattorin, kolme osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaatto-10 ri poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen haihduttamalla suodos kuiviin, saatiin jäännöksenä 17 osaa (93 %) 1-(etoksikarbonyyli)-3-formyylipyrrolidiiniä (välituote 26) .
e) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäävesi) seok-15 seen, jossa oli 18 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-3-formyylipyrrolidiiniä ja 100 osaa pyridiiniä, lisättiin ensin 11,4 osaa 1,3-di(hydroksikarbonyyli)propaania ja sitten viisi tippaa piperidiiniä. Kun lisäys oli suoritettu, keitettiin edelleen kolmen tunnin ajan samalla sekoittaen 20 ja palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 13 osaa (57 %) 3-/1-(etoksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyyli7-2-propeenihappoa öljyisenä jäännöksenä (välituote 27).
f) Seosta, jossa oli 13 osaa 3-/1-(etoksikarbonyy-25 li)-3-pyrrolidinyyli7-2-propeenihappoa ja 100 osaa etik- kahappoa, hydrattiin ilmakehänpaineessa 20°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haih-30 dutettiin kuiviin. Jäännös lietettiin metyylibentseeniin ja saatu liete haihdutettiin toistamiseen, jolloin saatiin jäännöksenä 13 osaa (100 %) 1-(etoksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyylipropaanihappoa (välituote 28).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 35 1-(etoksikarbonyyli)-4-piperidinyylibutaanihappoa (väli tuote 29) .
• < • · 42 92584
Esimerkki 8 a) Natriumetoksidiliuos valmistettiin käyttäen lähtöaineina 400 osaa etanolia ja 13 osaa natriumia. Ylimäärä etanolia poistettiin, minkä jälkeen lisättiin tipoit-5 tain 700 osaa 1,11-oksi-bis-etaania ja 79 osaa jodimetaa-nia 159 osaan 4-(etoksiasetyyli)-ö<f-syaani-l-(fenyylime-tyyli)piperidiiniä. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.
10 Jäännös muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 100 osaa (53,7 %) 4-(etoksiasetyyli)-ö<-syaa-ni-otf-metyyli-l- (fenyylimetyyli)piperidiini-monohydroklo-ridia (välituote 30).
15 b) 45 osaan jäähdytettyä 4- (etoksiasetyyli) -ot- syaani-cx-metyyli-l- (fenyylimetyyli) piperidiiniä lisättiin 250 osaa 2N natriumhydroksidiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytettiin, neutraloitiin lisäämällä kloorivetyhappoa 20 ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös lietettiin 45 osaan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja seosta kokonaisuudessaan kuumennettiin viiden tunnin ajan 150°C:ssa, minkä jälkeen se haihdutettiin toistamiseen, jolloin saatiin 16 osaa (30,3 %) 4- (syaanimetyyli) -οί-metyyli-l- (fenyylimetyyli) -25 4-piperidiini-monohydrokloridia (välituote 31).
c) 29,2 osaa 4-(syaanimetyyli)-oc-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiini-monohydrokloridia lisättiin pieninä erinä 166 osaan 70-%:ista rikkihappoliuosta. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen kuuden tunnin 30 ajan noin 150°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen lisättiin 240 osaa etanolia ja seosta kokonaisuudessaan keitettiin yön yli samalla sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jäämurskaan, minkä jälkeen sitä käsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Tuote 35 uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 43 92584 22 osaa (72,7 %) 4-(etyyliasetoksi)-α-metyyli-l-(fenyy-limetyyli)piperidiiniä (välituote 32).
Esimerkki 9 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (15°C) seokseen, 5 jossa oli 11,1 osaa kaliumhydroksidia ja 96 osaa vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 31,8 osaa 4-(etyy-lipropoksi)-l-Zlfenyylimetoksi)karbonyyli/piperidiiniä 38 osassa etanolia, 20 minuutin aikana. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen yön yli huoneenlämpöti-10 lassa. Reaktioseos haihdutettiin alle 50°C:n lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jäämurskaan, jossa sitä käsiteltiin konsentroidulla kloorivetyhapolla. Vesifaasi erotettiin ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jään-15 nöksenä 29 osaa (100 %) 4-(hydroksipropyyli)-l-/"(fenyyli-metoksi)karbonyyli7piperidiiniä (välituote 33).
b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 29 osaa 4-(hyd-roksipropionyyli)-l-^ifenyylimetoksi)karbonyyli/piperidiiniä ja 520 osaa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain 20 14,9 osaa tionyylikloridia. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöksenä 28,3 osaa (91,5 %) l-Z’(fenyylimetyyli) karbonyyliJ-4-(3-kloori-3-oksopropyyli)piperidiiniä (välituote 34).
25 c) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude, 10°C) seokseen, jossa oli 3,4 osaa natriumtetrahydroboraattia ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain 28 osaa 1-/"( f enyy lime tyyli) karbonyyli7-4- (3-kloori-3-ok-sopropyyli)piperidiiniä (eksoterminen reaktio, lämpötila 30 kohosi aina 38°C:seen). Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseos sekoitettiin viikonlopun yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyyli-bentseeniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 15,4 osaa (61,6 %) l-/"(fenyy-35 limetyyli)karbonyyli/-4-(3-hydroksipropyyli)piperidiiniä jäännöksenä (välituote 35).
i · 44 92584
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 1-(etoksikarbonyyli)-4-(4-hydroksibutyyli)piperidiiniä haihdutusjäännöksenä (välituote 36); 1-(etoksikarbonyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)piperidiiniä 5 öljyisenä haihdutusjäännöksenä (välituote 37); 8-(etoksikarbonyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-8-atsabisyklo-[Z.2.17oktaania jäännöksenä (välituote 38); ja 1-(etoksikarbonyyli)-cis-4-(2-hydroksietyyli)-3-metyyli-piperidiiniä jäännöksenä (välituote 39).
10 Esimerkki 10 270 osaa tetrahydrofuraania lisättiin varovaisesti 10 osaan litiumtetrahydroaluminaattia. Liuos, jossa oli 66 osaa 4-(etoksipropionyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperidiiniä 180 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 15 näin saatuun seokseen (eksoterminen reaktio, lämpötila kohosi aina noin 45°C:seen). Seosta kokonaisuudessaan keitettiin yön yli samalla sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytettiin jää-suolahauteessa ja hajotettiin sitten 0°C:ssa lisäämällä toisiaan seuraten 10,5 osaa vettä, 20 7,8 osaa 20-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja 33,8 osaa vettä. Seos suodatettiin piimaalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöksenä 56 osaa (100 %) 4-(hydroksipropyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperidiiniä (välituote 40) .
25 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 4-(hydroksietyyli)-cis-3-(fenyylimetoksi)-1-(fenyylimetyyli) piperidiiniä jäännöksenä (välituote 41); 4-(hydroksietyyli)-cis-3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)piperidiiniä öljyisenä jäännöksenä (välituote 42); ja 30 4- (hydroksietyyli) -/3-metyyli-l-(fenyylimetyyli) piperidii niä jäännöksenä (välituote 43).
Esimerkki 11 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 152 osaa nat-riumhydroksidia 1 000 osassa vettä, lisättiin liuos, jos-35 sa oli 249,5 osaa 4-/"(hydroksipropionyyli) - (hydroksiase-tyyli)_7piperidiiniä (1:1) 900 osassa vettä. Seokseen - « « 45 92584 lisättiin 270 osaa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen jäähdyttämistä 2-propanoni/C02~hauteessa seuraten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 119,4 osaa etyylikarbo-nokloridaattia 270 osassa tetrahydrofuraania. Kun lisäys 5 oli suoritettu, sekoitettiin edelleen kolmen tunnin ajan lämpötilassa 0 - 5°C. Seos kokonaisuudessaan pestiin kahdesti 420 osalla 1,1'-oksi-bis-etaania. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi konsentroidulla kloorivetyha-polla. Tuotetta uutettiin kolmeen kertaan 520 osalla di-10 kloorimetaania. Seos kokonaisuudessaan haihdutettiin kuiviin. öljyistä jäännöstä lietettiin viiteen kertaan 210 osalla petrolieetteriä, jolloin viimeksi mainittu dekan-toitiin kullakin kerralla pois. Jäännös haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 200 osaa (93 %) 4-(hydroksipropio-15 nyyli)-1-(etoksikarbonyyli)piperidiiniä öljyisenä jäännöksenä (välituote 44).
b) sekoitettuun seokseen, jossa oli 200 osaa 4-(hydroksipropionyyli)-1-(etoksikarbonyyli)piperidiiniä ja 750 osaa trikloorimetaania, lisättiin 320 osaa tionyy-20 likloridia. Seosta kokonaisuudessaan sekoitettiin 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin metyylibentseenin kanssa. Jäännöstä tislaamalla saatiin 102,6 osaa (47 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-kloo-ri-3-oksopropyyli)piperidiiniä; sp. 165 - 170°C 399 Pa:n 25 paineessa (välituote 45).
c) Seosta 102 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-kloo-ri-3-oksopropyyli)piperidiiniä, 45 osaa 2,6-dimetyylipy-ridiiniä ja 630 osaa tetrahydrofuraania, hydrattiin ilma-kehänpaineessa huoneenlämpötilassa katalysaattorin, vii- 30 si osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja jäännös haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 650 osaan dikloorimetaania.
Liuos pestiin kahdesti 100 osalla 5-%:ista kloorivetyhap-35 poliuosta ja kahdesti 100 osalla vettä, minkä jälkeen se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jään- 46 92584 nöstä tislaamalla saatiin 71,1 osaa (81 %) 1-(etoksikar-bonyyli)-4-(3-oksopropyyli)piperidiiniä, sp. 130 - 135°C 133 Pa:n paineessa (välituote 46).
d) Seosta, jossa oli 36 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-5 4-(3-oksopropyyli)piperidiiniä ja 450 osaa tetrahydrofu- raania, hydrattiin ilmakehänpaineessa 20°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa Raney-nikkeliä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. 10 Jäännös liuotettiin 260 osaan dikloorimetaania. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 100 osalla laimeaa kloo-rivetyhappoliuosta, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöksenä 36 osaa (93,8 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)piperidiiniä 15 (välituote 47).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 1-(metoksikarbonyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiiniä jäännöksenä (välituote 48); ja 1-(etoksikarbonyyli)-4-(2-hydroksietyyli)piperidiiniä 20 jäännöksenä (välituote 49).
Esimerkki 12 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10°C) seokseen, jossa oli 19,6 osaa trifenyylifosfiinia ja 54 osaa tetra-hydrofuraania, lisättiin pieninä erinä 13,7 osaa dietyy-25 lidiatseenikarboksylaattia (eksoterminen reaktio). Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen 15 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 16,5 osaa 4-(hydroksietyyli)-l-(fenyylimetyyli)piperidiiniä ja 12,5 osaa etyyli-4-hydroksibentsoaattia 54 osassa 30 tetrahydrofuraania, lämpötilassa -5 - 0°C. Kun lisäys oli suoritettu, seosta kokonaisuudessaan sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin vettä, minkä jälkeen tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suo-35 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 2,2'-oksi-bis-propaaniin ja jätettiin kiteytymään. Sakka poistettiin 47 92584 suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin (Z)-2-buteenidioaattisuolaksi 280 osassa 2-propa-nolia. Suola otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 osaa (42 %) etyyli-4-/'2-/l-(fenyylime-5 tyyli) -4-piperidinyyli_7etoksi_7bentsoaatti- (Z) -2-buteeni-dioaattia (1:1), sp. 142,0°C (välituote 50).
b) Seosta, jossa oli 4,8 osaa etyyli-4-/’2-/'l- (fe-nyylimetyyli) -4-piperidinyyli_7etoksi7bentsoaatti- (Z) -2-buteenidioaattia (1:1) ja 120 osaa etanolia, hydrattiin 10 ilmakehänpaineessa 50°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 4,5 osaa 15 (100 %) etyyli-4-Z“2-(4-piperidinyyli) etoksi_7bentsoaatti- butaanidioaattia (1:1), sp. 146,7°C (välituote 51).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-cis-4-/‘2- (3-hydroksi-4-piperidinyyli) etoksi7bent-soaattia haihdutusjäännöksenä (välituote 52)? 20 etyyli-4-/2-(4-piperidinyyli)etoksi7bentseeniasetaattia öljyisenä jäännöksenä (välituote 53); etyyli-4-/”3- (4-piperidinyyli) propoksi_7bentseeniasetaattia öljyisenä jäännöksenä (välituote 54); etyyli-cis-4-/f2- (3-metoksi-4-piperidinyyli) etoksi/bentso-25 aattia öljyisenä jäännöksenä (välituote 55); - etyyli-4-/2-^3-(fenyylimetoksi)-4-piperidinyyli7etoksi7- bentsoaattia jäännöksenä (välituote 56); ja etyyli-4-/'2- (4-piperidinyyli) propoksi7bentsoaattia jäännöksenä (välituote 57).
30 Esimerkki 13 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 36 osaa l-(etok-sikarbonyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)piperidiiniä ja 261 osaa bentseeniä, lisättiin tipoittain 21,5 osaa tionyyli-kloridia 5 - 10°C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoi-35 tettiin edelleen yön yli mainitussa lämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin metyyli- 48 92584 bentseeniin. Liuotin poistettiin haihduttamalla (tämä toistettiin kahdesti), jolloin saatiin jäännöksenä 33 osaa (83,8 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-klooripropyyli)-piperidiiniä (välituote 58).
5 b) Seosta, jossa oli 15 osaa 4-(5,6-dihydro-4H-l,3- oksatsin-2-yyli)fenolihydrokloridia, 29 osaa kaliumkarbonaattia ja 180 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin tunnin ajan noin 80°C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 16,4 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-klooripropyyli)pipe-10 ridiiniä ja sekoitettiin edelleen yön yli noin 95°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin di-kloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonni-kromatografisesti silikageelikolonnissa trikloorimetaanin 15 ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98,5:1,5) eluoi-den. Puhtaat fraktiot kerättiin, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 18,8 osaa (71,7 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-/'3-/4-(5,6-dihydro-4H- 1,3-oksatsin-2-yyli)fenoksi7propyyli7piperidiiniä, sp.
20 128,5°C (välituote 59).
c) Seosta, jossa oli 1-(etoksikarbonyyli)-4-*f3-/4-(5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsin-2-yyli)fenoksi7propyyli/pi-peridiiniä, 26,3 osaa kaliumhydroksidia ja 200 osaa 2-pro-panolia, keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen kol-25 men tunnin ajan. Seoksen haihduttamista seuraten jäännök-•J seen lisättiin vettä ja liuotin poistettiin tislaamalla, kunnes 2-propanolijäämätkin olivat poistuneet. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin jäävettä, minkä jälkeen tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotet-30 tiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 14,5 osaa (100 %) 5,6-dihydro-2-/"4-f3-(4-piperidinyyli)propoksi7fenyyli7-4H-l,3-oksatsiinia (välituote 60).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 35 4-/3-/"4-(5,6-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7propyyli7pi- peridiiniä jäännöksenä (välituote 61); 49 92584 4-/"/"4- (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) fenoksi_7-metyyli_7piperidiiniä jäännöksenä (välituote 62) ; 4.5- dihydro-4,4-dimetyyli-2-/_4-/'2- (3-pyrrolidinyyli)etok-si7fenyyli_7oksatsolia jäännöksenä (välituote 63); 5 4-/3-/2,6-dikloori-4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi/- propyyli/piperidiiniä jäännöksenä (välituote 64); etyyli-4-/3-(4-piperidinyyli)propoksijbentsoaattia jäännöksenä (välituote 65); 4-/4-/^4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyy li) f enoksi7butyyli_7pipe-10 ridiiniä jäännöksenä (välituote 66); 4-/3-/2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi/pro-pyylijpiperidiiniä jäännöksenä (välituote 67); 4.5- dihydro-4,4-dimetyyli-2-/4-/3- (3-pyrrolidinyyli)propok-si7fenyyli7oksatsolia jäännöksenä (välituote 68)? 15 4-/3-(2,3-dikloori-4-metoksifenoksi)propyylijpiperidiiniä jäännöksenä (välituote 69); 4-/3-(2,5-dikloori-4-metoksifenoksi)propyyli/piperidiiniä jäännöksenä (välituote 70); ja cis-4-/2-/”4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7etyyli7-3-20 metyylipiperidiiniä jäännöksenä (välituote 71).
Esimerkki 14 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 56 osaa 4-(hyd-roksipropyyli)-2-(fenyylietyyli)piperidiiniä, 40 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 600 osaa trikloorimetaania, lisät- 25 tiin tipoittain 34,5 osaa metaanisulfonyylikloridia 15°C;ssa. Seoksen jäähdyttyä sitä sekoitettiin edelleen yön yli huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin vettä ja muodostuneet faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 60 30 osaa (72,5 %) 4-(hydroksipropyyli)-1-(fenyylimetyyli)pi-peridiinin metaanisulfonaattiesteriä (välituote 72).
b) 4,8 osaa 50-%:ista natriumhydroksididispersiota pestiin petrolieetterillä typpisuojakaasussa öljyn poistamiseksi. Kuivausta typpisuojakaasussa seuraten lisättiin 35 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia. 15,5 osaa 4-(4,5-dihyd- ro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenolia lisättiin pieninä 50 92584 erinä ja lisäyksen tultua suoritetuksi sekoittamista jatkettiin 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 26,5 osaa 4-(hydroksi-propyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperidiinin metaanisulfonaat-5 tiesteriä 18 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin veteen, öljyä uutettiin dikloorimetaanilla. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jol-10 loin saatiin 13,5 osaa (40,9 %) 4-/3-^4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) fenoksi_7propyyli7-l- (fenyylimetyyli) piperidiiniä jäännöksenä (välituote 73).
c) Seosta, jossa oli 13,5 osaa 4-/3-^4-(4,5-dihyd-ro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi7propyyli7-l-(fe- 15 nyylimetyyli)piperidiiniä ja 200 osaa metanolia, hydrat-tiin ilmakehänpaineessa 50°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, 20 jolloin saatiin 9,5 osaa (90,9 %) 4-/3-^4-(4,5-dihydro- 4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi/propyylijpiperidii-niä jäännöksenä (välituote 74).
d) Seosta, jossa oli viisi osaa 4-/2-^4-(4,5-di-hydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi7etyyli/-l-(fe- 25 nyylimetyyli)piperidiiniä ja 120 osaa metanolia» hydrat-:· tiin ilmakehänpaineessa huoneenlämpötilassa katalysaatto rin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutet-30 tiin kuiviin, jolloin saatiin 3,4 osaa (86,4 %) 4-/3-,^4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi7etyyli7-piperidiiniä jäännöksenä (välituote 75).
Esimerkki 15 a) Seosta, jossa oli 7,4 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-35 4-formyylipiperidiiniä, 6,5 osaa 4-(4,5-dihydro-2-oksatso-lyyli)bentsamiinia (kuvattu lähteessä C.A. 32, P 47267), 51 92584 kaksi osaa 4-%:ista tiofeeniliuosta metanolissa ja 160 osaa metanolia, hydrattiin ilmakehänpaineessa huoneenlämpötilassa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut 5 käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla pii-maalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kuivaamalla saatiin 16,2 osaa (100 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-///4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenyyli_7amino_/metyyli7piperi-diiniä jäännöksenä (välituote 76).
10 b) Seosta, jossa oli 13,3 osaa 1-(etoksikarbonyy li) -4-/7/4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenyyli7amino_/me-tyyli/piperidiiniä, 22,4 osaa kaliumhydroksidia ja 240 osaa 2-propanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen kuuden tunnin ajan seoksen palautusjäähdytysläm-15 pötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös lietettiin veteen ja seosta kokonaisuudessaan haihdutettiin toistamiseen, kunnes jäämätkin 2-propanolista olivat poistuneet. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä puh-20 distettiin kolonnikromatografisesti silikageelikolonnis-sa trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 97:3) eluoiden. Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 5,1 osaa (49,1 %) N-/4-(4,5-dihydro-2-oksat-25 solyyli) fenyyli_/-4-piperidiinimetanamiinia jäännöksenä (välituote 77) .
Esimerkki 16 a) Seosta, jossa oli 37,5 osaa 6-(fenyylimetyyli)-l-oksa-6-atsaspiro/2.57oktaania, 24,9 osaa etyyli-4-hyd-30 roksibentsoaattia, 20,7 osaa kaliumkarbonaattia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, keitettiin palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Seoksen jäähdyttyä lisättiin vettä. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin vedellä ja uudelleenki-35 teytettiin 1,1'-oksi-bis-etaanista. Saatu tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin « « 52 92584 23 osaa (41,5 %) etyyli-4-/7~4-hydroksi-l-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7metoksi./bentsoaattia; sp. 100,2°C (välituote 78) .
b) Seosta, jossa oli 23 osaa etyyli-4-/’/'4-hydroksi-5 1- (f enyy lime tyyli) -4-piperidinyyli_7metoksi_/bentsoaattia ja 200 osaa etanolia, hydrattiin ilmakehänpaineessa 50°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja 10 suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 17 osaa (100 %) etyyli-4-/'(4-hydroksi-4-piperidinyyli)metoksi7-bentsoaattia jäännöksenä (välituote 79).
Esimerkki 17 a) SEosta, jossa oli 10,7 osaa metyyli-4-//4-hyd-15 roksi-1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli_7metoksi_7bentso- aattia ja kahdeksan osaa 2-aminoetanolia, sekoitettiin neljän tunnin ajan Ö1jyhauteessa lämmittäen 145°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä se kaadettiin veteen. Saatu öljy de-kantoitiin talteen ja pestiin kahdesti vedellä, minkä 20 jälkeen tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2,2’-oksi-bis-propaanin ja 2-propanolin seoksesta. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin kahdeksan osaa (69,3 %) N-(2-hyd-25 roksietyyli)-4-//4-hydroksi-l-(fenyylimetyyli)-4-piperi-dinyyli7metoksi7bentsoaattia; sp. 161,1°C (välituote 80).
b) Seosta, jossa oli 23 osaa N-(2-hydroksietyyli)-4-//'4-hydroksi-l- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metok-si_/bentsamidia ja 200 osaa metanolia, hydrattiin ilmake- 30 hänpaineessa 50°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut kulutetuksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 16 osaa (90,5 %) N-(2-hydroksietyyli)-4-/”(4-hyd-35 roksi-4-piperidinyyli)metoksi7bentsamidia öljyisenä jäännöksenä (välituote 81).
• 4 4 53 92584
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: N-(2-hydroksietyyli)-4-/2—(4-piperidinyyli)etoksijbents-amidia jäännöksenä (välituote 82).
Esimerkki 18 5 a) Seosta, jossa oli 19,3 osaa 3-kloori-6-metyyli- pyridatsiinia, 19,4 osaa 4-(hydroksietyyli)piperidiiniä, 16 osaa natriumkarbonaattia ja 0,9 osaa N,N-dimetyyliaset-amidia, sekoitettiin viiden tunnin ajan noin 150°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä sitä laimennettiin vedellä ja 10 uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Saadut uutteet erotettiin, yhdistettiin keskenään, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 31,5 osaa (95 %) 4-(hydroksietyyli)-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)piperidiiniä (välituote 83).
15 b) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) liuok seen, jossa oli 7,1 osaa tionyylikloridia ja 65 osaa di-kloorimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 6,6 osaa 4-(hydroksietyyli)-1-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)piperidiiniä 195 osassa dikloorimetaania. Kun lisäys oli 20 suoritettu, sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin emäksisellä vesiliuoksella. Muodostunut orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,2 osaa (100 %) 3-/*4- (2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli)_7-25 6-metyylipyridatsiinia jäännöksenä (välituote 84).
4 *'· Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 3-kloori-6-/4-(3-klooripropyyli)-1-piperidinyyli/pyridat-siinia jäännöksenä (välituote 85); S-kloori-e-^-(2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli7pyridat-30 siinia jäännöksenä (välituote 86); S-kloori-ö-/^-(kloorimetyyli)-l-piperidinyyli7pyridatsii-nia jäännöksenä (välituote 87); 3-kloori-6-£3-(kloorimetyyli)-l-pyrrolidinyyli7metanolia jäännöksenä (välituote 88); 35 S-kloori-ö-Z-i- (4-klooributyyli) -l-piperidinyyli7pyridat-siinia jäännöksenä (välituote 89); * 54 92584 3-kloori-6-/3- (2-kloorietyyli) -l-piperidinyylijpyridatsii-nia jäännöksenä (välituote 90); 3- (2-kloorietyyli)-8-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-8-atsa-bisyklo/3.2. l_7oktaania jäännöksenä (välituote 91); 5 3-/4-(3-klooripropyyli)-l-piperidinyyli7-6-metyylipyridat- siinia jäännöksenä (välituote 92) ; ja 3-/4-(kloorimetyyli)-l-piperidinyyli7-6-metyylipyridatsii-nia jäännöksenä (välituote 93).
Esimerkki 19 10 Seosta, jossa oli 8,9 osaa 3,6-diklooripyridatsii- nia, 8,6 osaa 3-(2-kloorietyyli)pyrrolidiini-hydrokloridia, 21,2 osaa natriumkarbonaattia ja 235 osaa N,N-dimetyyli-formamidia, sekoitettiin yön yli noin 65°C;ssa. Reaktio-seos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin dikloorime-15 taaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 12,2 osaa (99,1 %) 3-kloori- 6-/3-(2-kloorietyyli)-l-pyrrolidinyyl!7pyridatsiinia jäännöksenä (välituote 94).
Esimerkki 20 20 5,7 osaa natriumia (paloina) lisättiin 86 osaan metanolia. Seokseen lisättiin tipoittain 12,1 osaa 4-(hyd-roksietyyli)-1-{6-kloori-3-pyridatsinyyli)piperidiiniä, minkä jälkeen reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen palautusjäähdytyslämpötilassa 25 yön yli. Seoksen jäähdyttyä se kokonaisuudessaan kaadet- • · ’· tiin jääveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saa tu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikromatografisesti silika-geelikolonnissa metyylibentseenin ja metanolin seoksella 30 (tilavuussuhteessa 90:10) eluoiden. Haluttu fraktiot otettiin talteen ja eluentti poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 7,3 osaa (61,5 %) 4-(hydroksietyyli)-1-(6-metoksi-3-pyridatsinyyli)piperidiiniä jäännöksenä (välituote 95): 35 b) Liuos, jossa oli 7,3 osaa 4-(hydroksietyyli)-1- (6-metoksi-3-pyridatsinyyli)piperidiiniä 130 osassa dikloo- 55 92584 rimetaania, lisättiin tipoittain 7,3 osaan tionyyliklo-ridia huoneenlämpötilassa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Jäännös lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin.
5 Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ensimmäisenä eränä 1,8 osaa 3-/4-(2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli7-6-metoksipyridatsiinia. Vesifaasi neutraloitiin ammoniumhydroksidiliuoksella. Saostunut tuote otettiin suodattamalla talteen ja lietet-10 tiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin toisena eränä 4,0 osaa 3-/4-(2-kloorietyyli)-1-piperidinyyli7-6-metoksipyridatsiinia. Kokonaissaanto: 5,8 osaa (73,4 %) 3-/4-(2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli7-15 6-metoksipyridatsiinia jäännöksenä (välituote 96).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 3-/4-(3-klooripropyyli)-l-piperidinyyliJ-6-metoksipyri-datsiini-monohydrokloridia jäännöksenä (välituote 97); ja 3-/4- (kloorimetyyli) -l-piperidinyyli_7-6-metoksipyridat-20 siini-monohydrokloridia jäännöksenä (välituote 98).
Esimerkki 21 a) Seosta, jossa oli kuusi osaa 4-(hydroksipropyy-li)-1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)piperidiiniä, 1,9 osaa natriumasetaattia ja 150 osaa etikkahappoa, keitettiin 25 palautusjäähdyttäen palautusjäähdytyslämpötilassa neljän tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin 200 osaan 10-%:ista kloorivetyhappoliuosta. Keitettiin tunnin ajan samalla sekoittaen ja palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin. Jään-30 nös lietettiin veteen ja liuosta käsiteltiin ammonium-hydroksidilla. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ensimmäisenä eränä 6-/4-(3-hydroksipropyyli)-1-piperidinyyli7-3(2H)-pyridatsinoni.
35 Jäljellä olleesta vesifaasista soastunut tuote otettiin suodattamalla talteen ja uudelleenkiteytettiin • « 56 92584 2-propanolista. Tuote suodatettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin 60°C:ssa, jolloin saatiin toisena fraktiona haluttu välituote.
Kokonaissaanto: 1,6 osaa (29,3 %) 6-/4- (3-hydroksi-5 propyyli)-l-piperidinyyli7-3(2H)-pyridatsinonia; sp. 173,8°C (välituote 93).
b) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 2,8 osaa 6-/4-(3-hydroksipropyyli)-1-pi-peridinyyli7-3(2H)-pyridatsinonia, 65 osaa dikloorimetaa-10 nia ja 45 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 2,8 osaa tionyylikloridia. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Seos kokonaisuudessaan haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietet-tiin metyylibentseeniin. Orgaaninen faasi erotettiin ja 15 haihdutettiin toistamiseen, jolloin saatiin kolme osaa (10 0 %) 6-/4-(3-klooripropyyli)-l-piperidinyyli_7-3 (2H) -pyridatsinonia jäännöksenä (välituote 100).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 6-/4- (2-kloorietyyli) -l-piperidinyyli_7-3 (2H) -pyridatsino-20 nia jäännöksenä (välituote 101).
Esimerkki 22
Seosta, jossa oli 14,9 osaa 3,6-diklooripyridat-siinia, 30 osaa 1,2-dietaanidiamiinia ja 218 osaa metyy-libentseeniä, keitettiin palautusjäähdyttäen ja samalla 25 sekoittaen viiden tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä lisät- • · : tiin vettä ja muodostuneet faasit erotettiin. Vesifaasi haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin kolmen tunnin ajan 225 osassa tetrahydrofuraania. Seos kokonaisuudessaan suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin.
30 Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propa-nolissa. Suola otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin kolme osaa (61,9 %) N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-1,2-etaanidiamiini-(E)-2-buteenidioaat-tia (2:1); sp. 210°C (välituote 102).
35 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 57 92584 1-{6-kloori-3-pyridatsinyyli)heksahydro-lH-1,4-diatsepii-ni-monohydrokloridi (välituote 103) ; ja 3-kloori-6-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)pyridatsiinia; sp. (välituote 104) .
5 Esimerkki 23 a) Seosta, jossa oli 70 osaa 3-(trifluorimetyyli)-bentseeniamiini-hydrokloridia, 26,5 osaa 2-propeeninitrii-liä ja 36,5 osaa N-etyylietanamiinia, sekoitettiin 2,5 tunnin ajan 180°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä 0°C:seen, sitä kä- 10 siteltiin natriumhydroksidiliuoksella. Saatu tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Uute erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 34,5 osaa (45 %) 3-/73-(trifluorimetyyli)-fenyyli7amino_7propaaninitriiliä jäännöksenä (välituote 15 105).
b) Seosta, jossa oli 13,6 osaa 3-//3-(trifluori-metyyli)fenyylijamino/propaaninitriiliä ja 400 osaa ammoniakilla kyllästettyä metanolia, hydrattiin ilmakehän-paineessa alle 20°C:n lämpötilassa katalysaattorin, kolme 20 osaa Raney-nikkeliä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 13 osaa (100 %) N^-/3- (tri f luorimetyyli) fenyyli/- 1,3-propaanidiamiinia jäännöksenä (välituote 106).
25 Esimerkki 24 : a) Seosta, jossa oli 6-bromiheksaaninitriiliä, 12 osaa 4-(2-oksatsolyyli)fenoli-monohydrokloridia, 16,6 osaa kaliumkarbonaattia ja 282 osaa N,N-dimetyyliformami-dia, sekoitettiin yön yli 60°C:ssa. Reaktioseoksen jääh- 30 dyttyä se kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyyli-bentseeniin. Saatu uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-bis-propaanista. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 osaa (20,6 %) 35 6-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi_7heksaaninitrii- liä (välituote 107).
• 58 92584 b) Seosta, jossa oli 3,2 osaa 6-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksijheksaaninitriiliä ja 80 osaa ammoniakilla kyllästettyä metanolia, hydrattiin ilmakehänpainees-sa huoneenlämpötilassa katalysaattorin, yhden osan Raney-5 nikkeliä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,2 osaa (100 %) 6-/”4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksijheksan-amiinia jäännöksenä (välituote 108).
10 B. Lopputuoteyhdisteiden valmistus
Esimerkki 25
Seosta, jossa oli 10,4 osaa 3-kloori-6-metyylipy-ridatsiinia, 22,4 osaa etyyli-4-/2-(4-piperidinyyli)etok-si^bentsoaatti-butaanidioaattia (1:1), 8,6 osaa natrium-15 karbonaattia ja 0,9 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin kolmen tunnin ajan Ö1jyhauteessa lämmittäen ± 150° C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen lisättiin vettä ja dikloorimetaania ja muodostuneet faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-20 tiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikromatogra-fisesti silikageelikolonnissa trikloorimetaanin ja etanolin seoksella (tilavuussuhteessa 99:1) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja haihdutettiin eluentti pois. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-25 bis-propaanin ja 2-propanonin seoksesta (tilavuussuhteessa 75:25). Saostunut tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 17 osaa (56,8 %) etyyli-4-/2-A-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli7-etoksi/bentsoaattia; sp. 130,1°C (yhdiste 1).
30 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 59 92584 R4
N=N
R'A_XG'(CH:)p"x\/y R6 5 R5 “I** U p I1 l· k l·6 Ex7 2 Cl- -NH- 3 -NH- 3-CH3 -H -H 127,0 10 3 Cl- -NH- 3 -NH- 3-C1 -H -H 115,0 4 C!- —N V 1 -O- -H -H -H 154,6 5 Cl- -NH- 3 -NH- 3-CF3 -H -H 156,6 15 2(COOH)2 /—\_ 6 Cl- _Nv_y 3 -O- -H -H N-f-CH3 159,2 CH3 7 Cl- -N^N- 2 -O- 2-C1 -H -OCH3 125,5 20 9 ·
Yhd. ~Sp.(°C)/ I
nro R1 G p X -R4 R5 r6 suola I
60 92584 8 Cl- — _N- 3 -a 2-C1 -H -OCH3 109,5 ^ vs 9 Cl- -N N- 3 -O- -H -H n-/-CH3 155,9 N—' CH3 10 Cl- “Nn_Γ 2 -O- -H -H N^-CH3 124,5 10 ch3 11 Cl- “KZ)~ 3 -O- -H -H 172,8 N—' 12 C1- "O' 1 -H 'H 199,2 15 / s CH3 13 -COOCH3 —N N- 3 -O- -H -H Ύ' "S 196,1 N—' N—' 14 -SO2-CH3 —N N- 3 -O- -H -H ''γ0) 197,9 n—f N_y 20 / Γ” Ν'0) 15 Cl- —:N^J 2 -O- -H -H N-f-CH3 160,6 CH3 16 -SO-CH3 —N V— 3 -O- -H -H \°^ 188,2 17 -CN -N7 N- 3 Ό- -H -H 189,1 25 N—' N—' 18 -CH3 —N N- 3 -O- -H -H Yr°) 157,1 N—f N—' 19 Cl- K>. -NH- -H -H I 201 1
30 20 Cl- —f/ 1 -O- -H -H -CONH(CH2)20H
Yhd. Γ II kp.(°C)/ nro R1 G p X R4 R5 R6 suola 61 92584 5 21 ci- y~3 -°- 2'ci 6'ci n—^ h!o/* 22 4F-C6H5- —l/ V- 3 Ό- -H -H 249,9 23 Cl- 3 -°- -H -H -COOC2H5 117,5 10 24 Cl- -N^- 4 -°- -H ‘H 174-5 25 Cl- —N^- 3 ·°· 2'C1 *H 170,5 26 Cl- -N V 3 -O- -H -H N \ 183,7
15 27 Cl- -NCT 3 -O -H -H
ch3 28 Cl- -NH- 6 -O- -H -H 154,7 N-' 29 Cl- -N V 3 -O- 2-Cl 3-C1 -OCH3 159,2 20 )—/ 30 Cl- —_y 3 -O- 2-C1 5-C1 -OCH3 131,3 31 -COOC2h5 — n' 2 -O- -H -H -COOC2H5 134,8 32 -CN —N 2 -O- -H -H -COOC2H5 144,7 * '—\ • 33 -S02-CH3 -N V 2 -O- -H -H -COOC2H5 155,5 34 -S-CH3 —n' 2 -O- -H -H -COOC2H5 102,4 35 -SO-CH3 2-0- -H -H -COOC2H5 99,1
30 J* VS
36 Cl- -N^V 2 -O- -H -H N_/ 101,6/ *
Yhd. , . - Π |sp. (°C)/ nro R G p X R R R suola 62 92584 5 37 Cl- — l/ 2-0 -H -H -CONHC2H4OH 160,4 38 -CH3 —f/ 3 -O- -H -H -COOC2H5 114,1
OH
39 Cl- 2 -O -H *H -COOC2H5 154,3/cis 10 /—s.
40 -SO-CH3 —N V 3 -O- -H -H -COOC2H5 89,5 41 Cl- — f/ y 2 -O- -H -H -CH2COOC2H5 79,1 15 42 -S-CH3 3 -O- -H -H -COOC2H5 103,8 43 Cl- K> 3 -O- -H -H -CH2COOC2H5 79,1 OCH3 44 Cl- —N 2 -0- -H -H -COOC2H5 141 9/cis 20 x—f 45 -CN — "O 3 -O- -H -H -COOC2H5 154,4 46 -COOC2H5 3 -O- -H -H -COOC2H5 117,2 ; 25 47 -S02-CH3 ~\^y~ 3 -O- -H -H -COOC2H5 130,9 och2-c6h5 48 Cl- -N^>- 2 -O- -H -H -COOC2H5 112,9
OH
30 49 Cl- — — 1 -O- -H -H -COOC2H5 152,9 63 92584
Yhä. , . c s Sd.(°C)/ nro Rl G P X R4 R5 R6 suola 50 -CF3 2 -O- -H -H -COOC2H5 110,1 51 -CH3 —n' 2 -O- -H -H -COOCH2-c-C3H5 119.7 52 -C2H5 — N y~ 2 -O- -H -H -COOC2H5 88,4 1Q 53 Cl- —>/ y 2 -O- -H -H -CH(OH)CH3 84,8 54 n-C3H7 —l/ 2 -O- -H -H -COOC2H5 84,4 55 -CH3 —N 1 -O- -H -H -COOCH2-c-C3H5 15 '—\ 56 Cl- —N V 2 -S- -H -H -COOC2H5 57 i-C3H7 2 -O- -H -H -COOC2H5 20 .58 t-C4H9 —h/ y~ 2 -O- -H -H -COOC2H5 95,6 59 -CH3 —N 2 -O- -H -H \Z°s
_ N-^-CH2OH
60 -CH3 —N 2 -O- -H -H Ύ°^εΗ3 N—^-CH3 25 , 61 -C2H5 —_| 2 -NH- -H -H -COOC2H5 62 -C2H5 —n' y~ 2 -O- 2-C1 5-C1 -COOC2H5 63 -C2H5 —NV 2 -O- 2-CH3 -H -COOC2H5 30 ' N—' 64 92584
Yhd.l , Η Γ~ Π SP· (°C)/ nro R1 G p X R4 R5 R6 suola V°YCH3 5 64 -C2H5 -N^- 2 -H -H N^^CH3 * = (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) 10 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-4-/2-/l-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyy-li7propoksi7bentsoaatti; sp. 84,9°C (yhdiste 65); etyyli-4-/2-/l-(6-kloori-5-metyyli-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli^etoksi7bentsoaatti; sp. 134,1°C (yhdiste 66); 15 ja etyyli-4-^*2-A~ (6-kloori-4,5-dimetyyli-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli7etoksi7bentsoaatti (yhdiste 67).
Vastaavalla tavalla valmistetaan myös: 3-/4-//4- (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) fenyy-20 li7metyyli7-l-piperidinyyli7-6-metyylipyridatsiini (yhdiste 68) ; 3-/4-/3-/4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenyyli7propyyli7-l-piperidinyyli7_6-metyylipyridatsiini (yhdiste 69); (syklopropyylimetyyli)-4-/2-/1-(6-metyyli-3-pyridatsinyy-25 li)-4-piperidinyyli7propoksi_7bentsoaatti (yhdiste 70); (2-etoksietyyli)-4-/3-/1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyylijpropyyli7bentsoaatti (yhdiste 71); ja (syklopropyy lime tyyli) -4-/2-/4-hel;sahydro- (6-metyyli-3-pyridatsinyyli) -1H-1,4-diatsepin-l-yyli7etoksi_7bentso-30 aatti (yhdiste 72).
Esimerkki 26
Seosta, jossa oli 1,2 osaa 2,6-difluoripyridatsii-nia, neljä osaa etyyli-4-/2-(4-piperidinyyli)etoksi/bent-soaatti-butaanidioaattia (1:1), 5,3 osaa natriumkarbonaat-35 tia ja 141 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 48 tunnin ajan 60°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaa- • t 65 92584 dettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin edellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote 5 otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 osaa (64,3 %) etyyli-4-/f2-/'l-(6-fluori-3-pyridat-sinyyli)-4-piperidinyyli7etoksi7bentsoaattia; sp. 131,9°C (yhdiste 73).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 10 etyyli-4-/3-/l-(6—fluori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyy- li7propoksi7bentsoaattia; sp. 106,8°C (yhdiste 74).
Esimerkki 27
Seosta, jossa oli 4,1 osaa 3,6-dibromipyridatsii-nia, 4,34 osaa 1-/3-/^4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenok-15 si7propyyli7piperatsiinia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 65°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu tuote kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistet-20 tiin kolonnikromatografisesti silikageelissä trikloori-metaanin ja metanolin seoksella (98,5:1,5) tilavuussuhteessa) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot kerättiin talteen ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin talteen ja 25 kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 osaa (16,4 %) 3-bromi-6-^4-• /3-/4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7propyyli7-l- piperatsinyyli^-pyridatsiinia; sp. 169,1°C (yhdiste 75).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-4-/^2-/l- (6-bromi-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli7~ 30 etoksi7bentsoaattia; sp. 122,3°C (yhdiste 76); ja etyyli-4-/3-/l-(6-bromi-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyy-li7propoksi7bentsoaattia; sp. 130,0°C (yhdiste 77).
Esimerkki 28
Seosta, jossa oli 3,6-dijodipyridatsiinia, neljä 35 osaa etyyli-4-/~2- (4-piperidinyyli) etoksi7bentsoaatti-butaanidioaattia (1:1), 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja * · 66 92584 75 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 65°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 150 osaan vettä. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin vedellä ja liuotettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, 5 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikromatografisesti silikageeli-kolonnissa trikloorimetaanin ja raetanolin seoksella (ti-lavussuhteessa 98:2) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin 10 haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin kaksi osaa (41,6 %) etyyli-4-/2-/l-(6-jodi-3-py-ridatsinyyli) -4-piperatsinyyli7etoksi.7bentsoaattia; sp. 122,7°C (yhdiste 78).
15 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 3- /4-/3-/4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7propyyli_7-l-piperatsinyyli7-6-jodipyridatsiinia; sp. 170,0°C (yhdiste 79); ja etyyli-4-/3-/1- (6-jodi-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli_7-20 propoksi7bentsoaattia; sp. 139,2°C (yhdiste 80).
Esimerkki 29
Seosta, jossa oli 2,1 osaa 3-kloori-6-(4-fluori-fenyyli)pyridatsiinia, 2,9 osaa etyyli-4-/3-(4-piperidi-nyyli)propoksijbentsoaattia, 1,1 osaa natriumkarbonaattia 25 ja kaksi osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin kah-ί den tunnin ajan öljyhauteessa 140 C:ssa lämmittäen. Reak- tioseoksen jäähtyessä sitä laimennettiin vedellä. Saostunut tuote otettiin suodattamalla talteen, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi ero-30 tettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 osaa (73,3 %) etyyli- 4- /3-/1-/6-(4-fluorifenyyli)-3-pyridatsinyyli/-4-piperi-dinyyli7propoksi7bentsoaattia; sp. 160,4°C (yhdiste 81).
35 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 67 92584 etyyli-4-/2-/1-/6- (4-f luorifenyyli) -3-pyridatsinyyli7_4-piperidinyyli/etoksi/bentsoaattia; sp. 154,9°C (yhdiste 82).
Esimerkki 30
Seosta, jossa oli 2,4 osaa 3-kloori-6-(metyylitio)-5 pyridatsiinia, 4,5 osaa 1-/3-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy-li) fenoksi_7propyyli7piperatsiinia, 1,6 osaa natriumkarbonaattia ja 80 osaa 1-butanolia, keitettiin viiden päivän ajan palautusjäähdyttäen palautusjäähdytyslämpötilassa ja samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja 10 jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonni-kromatografia-ajon avulla silikageelissä käyttäen eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuh-15 teessä 97:3). Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla.
Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (11,2 %) 3-/4-/3-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7-20 propyyli_7-l-piperatsinyyli7-6- (metyylitio)pyridatsiinia; sp. 163,1°C (yhdiste 83).
Esimerkki 31
Seosta, jossa oli 2,4 osaa 3-butyyli-6-klooripyri-datsiinia, 4,2 osaa 4-/2-(4-piperidinyyli) etoksi/bentso-25 aattia ja 2,1 osaa natriumkarbonaattia, sekoitettiin nel-' jän tunnin ajan 140°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se lietettiin veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikromatografia-ajon 30 silikageelissä avulla trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-bis-propaanista. Tuote suodatettiin eroon, pestiin 2,2'-35 oksi-bis-propaanilla ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 1,2 osaa (20,8 %) etyyli-4-/2-/l- (6-butyyli-3-pyri- «· • · • « 68 92584 datsinyyli)-4-piperidinyyli/etoksi7bentsoaattia; sp.
91,4°C (yhdiste 84).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-4-^'2-/’l- (6-etyyli-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyy-5 lijetoksi^bentsoaattia; sp. 88,4°C (yhdiste 85).
Esimerkki 32
Seosta, jossa oli neljä osaa 3,8-diklooriftalat-siinia, 4,2 osaa etyyli-4-/'2-(4-piperidinyyli)etoksijbent-soaattia, neljä osaa natriumvetykarbonaattia ja 120 osaa 10 etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikromato-15 grafia-ajon silikageelissä avulla trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden.
Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola suodatet-20 tiin eroon, pestiin 2-propanolilla ja 2,2-oksi-bis-pro-paanilla sekä kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 3,3 osaa (46,2 %) etyyli-4-/2-/l-(8-kloori-3-ftalatsinyyli)-4-piperidinyyli7etoksi7bentsoaatti-monohydrokloridia; sp. 172,4°C (yhdiste 86).
25 Esimerkki 33
Seosta, jossa oli viisi osaa 1-(3-klooripropoksi)-4-metoksibentseeniä, 3,9 osaa 3-kloori-6-(1-piperatsinyy-li)pyridatsiinia, 8,5 osaa natriumkarbonaattia ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli noin 65°C:ssa. 30 Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikroma-tografisesti silikageelikolonnissa trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 99:1) eluoiden.
35 Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin t « • « 69 92584 2- propanolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,9 osaa (67,5 %) 3-kloori-6-/r4-Z’3-(4-metoksifenoksi)propyyli7-l-piperatsinyyli7pyridatsiinia; sp. 122,9°C (yhdiste 87).
5 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: R4 N-N /=7=\ R1—^ _^N-(CH2)p-0—J—R6 10 R5
Yhd. Rl m p R4 R5 R6 Suola/sp.
nro (°C)
O
15 88 -OCH3 2 3 H H 151,4 89 Cl- 2 2 H H N-f—CH3 137,5 CH3 9n 90 Cl- 2 3 H H """O 160,3 zu o 91 Cl- 3 3 H H H9,2 92 Cl- 2 4 2-C1 H -OCH3 89,8 93 Cl- 2 3 2-C1 5-C1 -OCH3 171,0 94 Cl- 2 3 H H -COOC2H5 125,8 25 95 Cl- 2 3 2-C1 3-C1 -OCH3 145.1 ja 3- kloori-6-/”4-/"3-^*4- (4,5-dihydro-2-oksotsolyyli) fenoksi7-30 propyyli7“3-metyyli-l-piperatsinyyli/pyridatsiinia; sp.
131,1°C (yhdiste 96); ja etyyli-4-zr3-/'/2-/'(6-kloori-3-pyridatsinyyli) amino7etyyli7-amino7propoksi7bentsoaatti-(E)-2-buteenidioaattia (1:1); sp. 156,7°C (yhdiste 97).
70 92584
Esimerkki 34
Seosta, jossa oli kaksi osaa 3-kloori-6-(1-piper-atsinyyli)pyridatsiinia, kaksi osaa 4-formyylibentsoehap-poa, kaksi osaa 4-%:ista tiofeeniliuosta, 1,5 osaa N,N-5 dietyylietanamiinia ja 80 osaa metanolia, hydrattiin il-makehänpaineessa huoneenlämpötilassa katalysaattorin, kaksi osaa 5 % platinaa hiilellä, läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.
10 Jäännös muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin 2-propanolil-la ja 2,2'-oksi-bis-propaanilla ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 1,3 osaa (35,2 %) 4-/7~4-(6-kloori-3-pyri-datsinyyli)-l-piperatsinyyli7metyyli7bentsoehappo-mono- 15 hydrokloridia; sp. > 300°C (yhdiste 98).
Esimerkki 35
Seosta, jossa oli 4,1 osaa 3-kloori-6-£4-(3-kloo-ripropyyli)-l-piperidinyyldjpyridatsiinia, 2,5 osaa etyy- li-3-hydroksibentsoaattia, 14 osaa kaliumkarbonaattia ja 20 94 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 110°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suoda- 25 tettiin eroon, pestiin 2-propanolilla ja 2,2'-oksi-bis-« r propaanilla ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 4,6 osaa (75,9 %) etyyli-S-O-A- (6-kloori-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli7propoksi_7bentsoaattia; sp. 105,3°C (yhdiste 99) .
30 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: R4 N—N (C^)mT-(CH2)p-0-/"^"y-R6 R,-U-0 ίΓ * 35 71 92584
Yhä. Suola/sp.
nro R1 m p__R^__R5 R6__(°c)__ 100 Cl- 1 2 H H -COOC2H5 131,3 5 101 Cl- 2 3 H H -COOCH3 142.5 102 Cl- 2 2 H H -COOC2H5 114,2 103 Cl- 2 1 H H -COOC2H5 148,9 104 Cl- 2 3 2-COOC0H5 H H 89,0 105 Cl- 2 1 2-C1 6-C1 Λ ) 137,3 N—' 10 106 Cl- 2 3 H H -OCH3 107,3 107 Cl- 2 2 H H -CON(CH3)2 141,9 108 Cl- 2 2 H H -COOCH2CH=CH2 90,6 109 -OCH3 2 2 H H -COOCH2CH3 114,9 110 Cl- 2 2 H H -COH 124,8 15 111 -OH 2 3 H H -COOCH2CH3 171,8 112 Cl- 2 2 H H -CONH2 231,0 113 -OCH3 2 3 H H -COOCH2CH3 169,6 114 Cl- 2 3 H H -N02 164,7 115 Cl- 2 2 H H -COO(CH2)2N(CH3)2 125,9 20 116 CI- 2 2 H H -N02 150,3 117 -OCH3 1 2 H H -COOCH2CH3 97,0 118 -OH 2 2 H H -COOCH2CH3__168,1 ja
25 etyyli-l-Cl-Cb-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-8-atsabisyklo-: Z"3.2.17oktan-3-yyli7etoksi7bentsoaattia, sp. 132,1°C
(yhdiste 119).
Esimerkki 36
Seosta, jossa oli 3,9 osaa 3-kloori-6-£4- (2-kloo-30 rietyyli)-l-piperidinyyli7pyridatsiinia, 2,64 osaa (2-pro-pynyyli)-4-hydroksibentsoaattia, 2,76 osaa kaliumkarbonaattia ja 75 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 110°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä se kaadettiin 100 osaan vettä ja tuote uutettiin metyylibentseeniin. Saatu 35 uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikromatografisesti silika- a 72 92584 geelikolonnissa trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja poistettiin eluentti haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuo-5 te suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 osaa (86,7 %) (2-propynyyli)-4-/2-/.1-(6-kloori-3-pyridat-sinyyli)-4-piperidinyyli_7etoksi7bentsoaattia; sp. 122,0°C (yhdiste 120).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 10 R4 N—N (CH^p-O—( )—R6 15 Yhä. λ < a Suola/ nro R* m p R4 R3 R°__Sp. (°C) 121 Cl- 2 3 H H -COOC3H7 128,8 122 Cl- 2 3 H H -COOC4H9 110,7 123 Cl- 1 1 H H -COOC2H5 135,0 124 Cl- 2 3 Cl Cl -COOC2H5 79,2 125 Cl- 2 2 H H -CN 149,0 126 Cl- 2 2 H H -COOC2H4-OCH3 88,4 127 Cl- 2 2 H H -COOCH2-C6H5 133,4 128 -CHi 2 3 H H -COOCH'»-CH=CH'> 161,9 / HC1 25 ‘ *
Esimerkki 37
Seosta, jossa oli 2,6 osaa 3-kloori-6-/f4- (2-kloo-30 rietyyli)-l-piperidinyylijpyridatsiinia, 1,9 osaa (syk-lopropyylimetyyli)-4-hydroksibentsoaattia, 1,1 osaa natriumkarbonaattia ja 94 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 110°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin eroon, 35 pestiin vedellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja • · 73 92584 haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolis-ta. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 osaa (69,7 %) (syklopropyvlimetyyli)- 4-/2-/.1- (6-kloori-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinvyli7fitok-5 si/bentsoaattia; sp. 134°C (yhdiste 129).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: - ^ "k R1-^ (CH^p-O—^ y—R6
Yhd. Suola/ nro R1 p__R4___R6_ sp, (o£) 130 Cl- 3 Cl- -COOCH2-CH3 144,7 15 131 Cl- 4 -H -COOCH2-CH3 85,9 132 Cl- 2 -H -COCH3 115,7 133 Cl- 2 -H -COOCH(CH3)2 104,4 134 Cl- 2 -H -COOC2H4OC2H5 91,4 135 Cl- 3 -H -CF3 119,1 20 136 Cl- 2 -H -CF3 126,0 137 -CH3 2 -H -COOCH2-CH=CH2 119,1/H20/* 138 -CH3 3 -H -COOCH2-c-C3H5 114,9 139 -CH3 1 -H -COOCH2-CH=CH2 132,6 25 : *(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) ja etyyli-4-£2-/1- (6-kloori-3-pyridatsinyyli) -3-piperidinvy-Ii7etoksi7bentsoaattia; sp. 86,9°C (yhdiste 140).
30 Esimerkki 38
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,0 osaa 3-kloo-ri-6-£"4- (3-klooripropyyli) -l-piperidinyyli_/pyridatsiinia 80 osassa asetonitriiliä, lisättiin 2,1 osaa natriumjo-didia. Reaktioseosta keitettiin kahden tunnin ajan palau-35 tusjäähdyttäen ko. lämpötilassa samalla sekoittaen.
4 74 92584
Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen lisättiin seos, jossa oli 2,2 osaa 2-kloori-4-metoksifenolia ja 3,8 osaa kalium-karbonaattia ja uutta seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kahden päivän ajan samalla sekoittaen. Reaktioseos 5 haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä puhdistettiin ko-lonnikromatografia-ajon silikageelissä avulla trikloorime-taanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 99:1) 10 eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot kerättiin tlateen ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (41,3 %) 3-kloori-6-/4-^f3- (2-kloori-4-metoksifenoksi)propyyli/-l-piperidinyyli7pyri-15 datsiinia; sp. 101,1°C (yhdiste 141).
Esimerkki 39
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 6,7 osaa 4-(hydroksimetyyli)-1-(6-metoksi-3-pyridatsinyy-li)piperidiiniä, viisi osaa etyyli-4-hydroksibentsoaattia 20 ja 7,8 osaa trifenyylifosfiinia 135 osassa tetrahydrofu-raania, lisättiin liuos, jossa oli 5,6 osaa dietyylidiat-seenidikarboksylaattia 45 osassa tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jään-25 nös lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaa-• niin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäärinöstä puhdistettiin kolonnikromatografisesti silikageelissä trikloorimetaanin ja etanolin (tilavuus-suhteessa 99,5:0,5) seoksella eluoiden. Saadut puhtaat 30 fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,7 osaa (60,1 %) etyyli-4-£/l-(6-metoksi-3-pyridat-sinyyli)-4-piperidinyyliJmetoksi7bentsoaattia, sp. 147,2°C 35 (yhdiste 142).
• 75 92584
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: N-N ,-. /=\ R1—ί N \— (CH^p- O—\R6 5 _
Ynd. · nro P R° Suola/sp. ( C) 143 Cl- 2 -OCOC2H5 128,1 144 Cl- 3 -OCOC2H5 137,2 10 145 Cl- 2 -C6H5 127,5 146 -CH3 3 -COOCH3 136,5 147 -CH3 2 -COOCH(CH3)2 141,9/HC1/H20 148 -CH3 2 -COOCH3 131,2 149 -CH3 1 -COOCH(CH3)2 148,0 150 -CH3 1 -COOCH3 155,7 151 -CH3 1 -COOC2H5 130,7 152 Cl- 1 -C6H5 180,0 153 Cl- 3 -C6H5 167,2
2Q 154 -CH3 3 -COOCH(CH3)2 114,0/HCI/H2O
155 -CH3 1 -COOC2H4OCH3 110,4 156 -CH3 2 -COOC2H4OCH3 171,1 157 -CH3 3 -C00C2H40CH3 94,3/HCl/H20 158 Cl- 1 -CF3 157,8 25 159 Cl- 3 -NHCOOC2H5 158,4 160 Cl 2 -COOC6H5 145,2 161 -Cl- 2 -COOC3H7 110,8 162 -CH3 2 -COOC3H7 106,4/H2O/ (Z)-2-buteeni- 163 -C6H5 2 -C6H5 dioaatti (1:1) 30
Esimerkki 40
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,6 osaa 4-(hyd-roksipropyyli)-1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidii-35 niä, 4,2 osaa etyyli-4-merkaptobentsoaattia ja kuusi osaa trifenyylifosfiinia 135 osassa tetrahydrofuraania, lisät- *2584 76 tiin tipoittain liuos, jossa oli neljä osaa dietyylidi-atseenidikarboksylaattia 45 osassa tetrahydrofuraania, 20°C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen yön yli tässä lämpötilassa. Reaktioseos haihdutet-5 tiin kuiviin ja jäännös lietettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin ko-lonnikromatografisesti silikageelissä trikloorimetaanin ja metanolin (tilavuussuhteessa 99:1) seoksella eluoiden.
10 Saadut puhtaat fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-bis-propaanista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (13,5 %) etyyli-4-/Τ3-/Ί-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli7pro-15 pyylijtiq/bentsoaattia; sp. 96,3°C (yhdiste 164).
Esimerkki 41
Sekoitettuun seokseen, jossa oli seitsemän osaa etyyli-4-/7"l“ (6-kloori-3-pyridatsinyyli) -4-hydroksi-4- piperidinyyli7metoksi7bentsoaattia ja 150 osaa etyyliase- 20 taattia, lisättiin tipoittain 8,4 osaa tionyylikloridia.
Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen ensin yön yli huoneenlämpötilassa ja sitten tunnin ajan 65°C:ssa.
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin veteen. Seosta käsiteltiin konsentroidulla ammoniumhyd- 25 roksidiliuoksella, minkä jälkeen tuote uutettiin dikloo-* ' rimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikromato-grafisesti silikageelissä trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 99:1) eluoiden. Saadut puh-30 taat fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin 2-pro-panolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (26,7 %) etyyli-4-/7l-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli7metoksi7-25 bentsoaattia; sp. 161,7°C (yhdiste 165). 1 • i » 77 92584
Esimerkki 42
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,5 osaa kalium-hydroksidia 50 osassa vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli neljä osaa etyyli-4-£3-/l-(6-kloori-3-pyridatsi-5 nyyli)-4-piperidinyyli7propoksi7bentsoaattia 160 osassa etanolia. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin viikonlopun yli huoneenlämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin eroon ja pestiin vedellä, minkä jälkeen sitä hämmennettiin vedessä. Seos neutraloitiin etik-10 kahappoa lisäämällä. Tuote suodatettiin eroon, pestiin vedellä ja muutettiin hydrokloridisuolakseen metanolissa. Kiteytynyt tuote suodatettiin eroon ja suodos haihdutettiin kultiin. Jäännös ja kiteinen tuote yhdistettiin ja lietettiin veteen ja natriumhydroksidiin. Saostuma suo-15 datettiin eroon ja suodosta käsiteltiin etikkahapolla. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin vedellä ja kiteytettiin Ν,Ν-dimetyyliformamidista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (18,6 %) 4-Ci-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli/pro-20 poksi/bentsoehappoa, sp. 209,4°C (yhdiste 166).
Esimerkki 43
Seosta, jossa oli 16,7 osaa etyyli-4-ZT4-(6-kloo-ri-3-pyridatsinyyli)-l-piperatsinyyli7metyyli7bentsoaat-tia ja 11,3 osaa 2-hydroksietanamiinia, sekoitettiin nel-2Γ- jän tunnin ajan 140°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se ' kaadettiin samalla sekoittaen veteen. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin 2,2'-oksi-bis-propaanilla ja muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola suodatettiin eroon, pestiin 2-propanolilla ja 2,2'-oksi-30 bis-propaanilla ja kuivattiin 70°C:ssa, jolloin saatiin 9,7 osaa (51,1 %) 4-ZT4-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-1-pi-peratsinyyli7metyyli_7-N- (2-hydroksietyyli) bentsamidi-mono-hydrokloridia, sp. >260°C (hajaantuu) (yhdiste 167).
Esimerkki 44 35 Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 10 osaa (6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-hydroksi-4- t *2584 78 piperidinyyli7metoksi7-N-(2-hydroksietyyli)bentsamidia ja 228 osaa etyyliasetaattia, lisättiin tipoittain 8,4 osaa tionyylikloridia. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen ensin yön yli huoneenlämptöilassa ja sitten tun-5 nin ajan 60°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin liuokseen, jossa oli 20 osaa natrium-vetykarbonaattia 160 osassa etanolia. Seosta kiteytettiin yön yli palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin veteen. Saos-10 tunut tuote suodatettiin eroon ja sitä puhdistettiin ko-lonnikromatografisesti silikageelissä trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja poistettiin eluentti haihduttamalla. Jäännös kiteytet-15 tiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin yksi osa (10,7 %) 3-kloori-6-Z”4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7metyyli7-3,6-di-hydro-1(2H)-pyridinyyli7pyridatsiinia; sp. 176,0°C (yhdiste 168) .
20 Esimerkki 45
Seosta, jossa oli 3,8 osaa 3-kloori-6-^4-/3-A-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7propyyli_7-l-piperatsinyy-lijpyridatsiinia, 200 osaa metanolia ja kaksi osaa kalsium-oksidia, hydrattiin ilmakehänpaineessa 50°C:ssa kataly-25 saattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellä, läsnä : ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli tullut käytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suoda-30 tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kolonnikromatografisesti silikageelissä trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 96:4) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot kerättiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytet-35 tiin 2-propanolista. Saatu tuote suodatettiin eroon, pestiin 2-propanolilla ja 2,2'-oksi-bis-propaanilla ja kui- 79 92584 vattiin viikonlopun yli 2-propanolilla ja 2,2'-oksi-bis-propaanilla ja kuivattiin viikonlopun yli 60°C:ssa, jolloin saatiin 0,7 osaa (17,2 %) 3-^4-/3-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7propyyli7-l-piperatsinyyli_7pyridat-5 siinia; sp. 144,7°C (yhdiste 169).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-4-/2-/l-(3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli/etoksi/-bentsoaattia; sp. 93,2°C (yhdiste 170), ja etyyli-4-/~3-[\- (3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli/propoksi_7-10 bentsoaattia, sp. 96,5°C (yhdiste 171).
C. Biologiset koe-esimerkit
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden voimakkaan virus-vastaisen vaikutuksen osoittavat selvästi seuraavasta kokeesta saadut tulokset, jotka annetaan vain kaikkien kaa-15 van (I) mukaisten yhdisteiden hyödyllisten virusvastais-ten ominaisuuksien havainnollistamiseksi ja jotka eivät rajaa keksintöä kyseeseen tulevan virusvalikoiman eivätkä kaavan (I) kattavuuden osalta.
Esimerkki 46 20 Pikornavirusta inhiboivan minimipitoisuuden koe
Kyseisen keksinnön mukaisten yhdisteiden inhibi-tiovaikutuksen minimipitoisuus ihmisen nuhaviruskantoja (HRV-kantoja) -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 ja -89 vastaan määritet-25 tiin vakiomäärityksenä solutartutusvaikutuksen vähenemä-• nä seuraavasti. 96-kuoppaisen mikrotiitterilevyn 96 kuo pasta kuhunkin pipetoitiin 60 ^ul Ohio Hela -soluylläpi-toalustaa (Eagle's Basal -kasvualusta, jota on täydennetty 5 %:lla vasikansikiöseerumia fFCSj).
30 Kahteen kuoppaan lisättiin 60 ^ul kaavan (I) mu kaista yhdistettä sen sopivana lähtölaimennoksena ja tehtiin kaksinkertaiset laimennokset laajan yhdistepitoi-suusalueen kattamiseksi. Sitten kaikkiin kuoppiin, lukuun ottamatta solu-ja yhdistekontrolleja, lisättiin 35 120 yul viruksen tartutuskykyistä liuosta Eagle's Basal -kasvualustassa, joka sisälsi 2 % Hepes-puskuria, 2 % 4 80 92584 FCS:ää ja 30 mM MgC^sta. Sanotun tartutuskykyisen virus-liuoksen TCIDc-g-arvo (kudosviljelmän tartutusarvo) oli noin 100.
TCID(-Q-arvo on se virusannos, joka käynnistää so-5 lutartutusvaikutuksen 50 %sssa sillä inokuloiduista soluista. 150 ^ul täten saatuja virusyhdisteseoksia siirrettiin sitten mikrotiitterilevyille, jotka käsittivät yhteenkas-vavia Ohio Hela -soluja, jotka oli kasvatettu 100 ^ulrssa ylläpitoalustaa. Kuhunkin kokeeseen sisällytettiin sopi-10 vat virus-, solu- ja yhdistekontrollit. Levyjä inkuboitiin 3-5 päivän ajan 33°C:ssa 5 % hiilidioksidia käsittävässä suojakaasussa. Viljelmät tarkastettiin päivittäin valomik-roskoopin avulla, jolloin värjäyksiä ei suoritettu ja soluluvut määritettiin, kun viruskontrolleissa solutartu-15 tusvaikutus (CPE) oli 100-%:inen ja viruksen takaisin- titraus varmisti, että kokeessa oli käytetty TCID^^-arvoa 32 - 256. Kunkin virusyhdistesarjän IC5Q-arvoksi otettiin se pitoisuus ng:oissa/ml, joka suojasi 50 % soluista so-lutartutusvaikutuksilta ei-käsiteltyihin kontrolleihin 20 verrattuna. Standardikoemenettelyssä yhdisteitä testattiin kahta sarjaa nuhaviruksia vastaan, jolloin ensimmäinen sarja koostui serotyypeistä HRV -2, -29, -39, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -44 ja toinen sarja koostui serotyypeistä HRV -42, -45, -14, -70, -72 ja -86.
25 Kunkin nuhavirusserotyypin IC^-arvo määritettiin • ja kunkin yhdisteen teho määritettiin käyttäen Med^- ja
Med2-arvoa, joka on kaikkien serotyyppien ensimmäisessä ja vastaavasti toisessa sarjassa IC^^-arvojen keskiarvo.
Seuraavassa taulukossa esitetään koetulokset kek-30 sinnön mukaisille yhdisteille.
81 92584
Yhdisteiden nuhavirusvastainen aktiivisuus 5 Yhd. nro Medi(ng/ml) Med2 (ng/ml) 1 2 39 7 725 404 8 750 21 10 23 13 119 24 675 115 33 55 142 34 6 81 35 1 294 15 38 6 97 42 86 188 47 100 250 50 63 24 73 11 750 20 74 27 102 76 2 110 77 25 125 78 3 103 80 25 200 25 92 213 125 i 94 163 69 95 350 838 100 12 139 101 108 225 30 _ 82 ^2584
Yhdisteiden nuhavirusvastainen aktiivisuus_ 5 Yhd. nro Medi(ng/ml) Med2(ng/ml) 102 3 53 103 7 694 108 5 181 10 109 6 42 117 12 132 119 175 850 121 44 678 129 23 175 15 131 21 161 133 50 175 137 6 113 138 50 188 142 13 650 20 145 6 188 146 100 86 147 88 105 148 12 225 149 50 172 .. 25 154 100 102 : 162 6 23 165 8 29 170 4 171 27 59 30 D. Kokoonpanos e s ime rk i t
Seuraavat kokoonpanot ovat esimerkkejä tyypillisistä farmaseuttisista kokoonpanoista annostusyksikkömuo-35 doissa, jotka soveltuvat annettaviksi eläin- ja ihmispo-tilaille kyseisen keksinnön mukaan.
• 83 92584 "Vaikuttavalla aineosalla" (AI) tarkoitetaan kaikissa näissä esimerkeissä kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai sen stereokemiallista isomeeriä.
5 Esimerkki 47
Suutipat 500 g AIitä liuotettiin 0,5 litraan 2-hydroksipro-paanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeniglykolia noin 60 -80°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä noin 30 - 40°C:seen lisät-10 tiin 35 litraa polyetyleeniglykolia ja seosta sekoitettiin perusteellisesti. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 1 750 g natriumsakkariinia 2,5 litrassa puhdistettua vettä ja samalla sekoittaen lisättiin 2,5 litraa kaakao-flavorlainetta ja polyetyleeniglykolia riittävä määrä 15 50 litran kokonaistilavuuteen, jolloin saatiin 0,01 g AI:ta/ml sisältävä suutippaliuos. Saatu liuos täytettiin sopiviin astioihin.
Esimerkki 48
Suun kautta nautittava liuos 20 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja yksi osa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidionihappoa ja sitten 20 g AIitä. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin 25 loppuosaan edellistä liuosta ja seokseen lisättiin 12 lit-: raa 1,2,3-propaanitriolia ja 3 litraa 70-%lista sorbito- liliuosta. 40 g natriumsakkariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarjaesanssia lisättiin. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin edelliseen, 30 lisättiin vettä qs. 20 litraksi, jolloin saatiin 0,005 g AIitä teelusikallisessa (5 ml) sisältävä suun kautta nautittava liuos.
Esimerkki 49
Kapselit 35 20 g AIitä, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista piidiok- 84 92584 sidia ja 1,2 g raagnesiumstearaattia sekoitettiin kiivaasti sekoittaen toisiinsa. Saatu seos täytettiin sitten 1 000:een sopivaan kovagelatiinikapseliin, joista kukin tuli sisältämään 0,02 g AI:tä.
5 Esimerkki 50
Kalvopäällysteiset tabletit Tablettien valmistus
Seos, jossa oli 100 g AI:tä, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitettiin hyvin, minkä jälkeen se 10 kostutettiin liuoksella, jossa oli 5 g natriumdodesyyli-sulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon-K 90 ) noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin toistamiseen. Sitten seokseen p lisättiin 100 g mikrokiteistä selluloosaa (Avicel ) ja 15 15 g kovetettua kasviöljyä (Sterotex ). Seos sekoitettiin perusteellisesti ja puristettiin tableteiksi, jolloin saatiin 10 000 tablettia, joista kukin sisälsi 0,01 g vaikuttavaa aineosaa.
Päällystäminen 20 Liuokseen, jossa oli 10 g metyyliselluloosaa (Methocel 60 HG ) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 5 g etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cps ) 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten seokseen lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitrio- 25 lia. 10 g polyetyleeniglykolia sulatettiin ja liuotet- « « • tiin 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mainittu liuos lisättiin edelliseen, minkä jälkeen seokseen lisättiin 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml konsentroitua värisuspensiota (Opaspray p 30 K-l-2109 ) ja seos kokonaisuudessaan homogenoitiin. Tab- lettiytimet päällystettiin näin saadulla seoksella pääl-lystyslaitteistossa.
Esimerkki 51 Injisointiliuos 35 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro- pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan » 85 92584 kiehuvaa injisointivettä. Seoksen jäähdyttyä noin 50°C:seen siihen lisättiin samalla sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleeniglykolia ja 4 g AI:tä. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin injisoin-5 tivettä qs. 1 litra, jolloin saatiin 0,004 g AI:ta/ml käsittävä liuos. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P.
XVII s. 811) sekä täytettiin steriileihin astioihin.
Esimerkki 52
Peräpuikot 10 3 g AI:tä liuotettiin liuokseen, jossa oli 3 g 2,3-dihydroksibutaanidionihappoa 25 ml:ssa polyetyleeni-glykoli-400-valmistetta. 12 g pinta-aktiivinen aine (SPANR) ja triglyseridit (Witepsol 555R) qs. 300 g sulatettiin yhdessä. Viimeksi mainittu seos sekoitettiin pe- 15 rusteellisesti edelliseen liuokseen. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin noin 37 - 38°C:n lämpötilassa, jolloin saatiin sata 0,003 g/kpl vaikuttavaa ainetta sisältävää peräpuikkoa.
Esimerkki 53 20 Aerosolit a) Liuokseen, jossa oli 0,1 g hydroksipropyyli-/3-syklodekstriiniä (MS = 0,43) 0,7 ml:ssa tislattua vettä, lisättiin 730 g 0,1 N kloorivetyhappoliuosta ja 2,5 mg AI:tä. Sekoitettiin 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, 25 minkä jälkeen näin saadun liuoksen pH säädettiin 5,5:ksi ·» lisäämällä 0,1 N natriumhydroksidiliuosta. Sitten lisät tiin toisiaan seuraten 4 mg natriumkloridia ja 0,15 mg fenyylielohopea-asetaattia ja saatua seosta sekoitettiin täydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Sitten lisät- 30 tiin tislattua vettä 1,0 ml:n tilavuuteen. Seos täytettiin lasipulloon, joka suljettiin käytettäessä 0,1 ml/ puhallus tuottavalla mekaanisella pumpulla.
b) Liuokseen, jossa oli 0,1 g dimetyyli-/3-syklo-dekstriiniä 0,7 ml:ssa tislattua vettä, lisättiin 600 ^ug 35 0,1 N kloorivetyhappoliuosta ja 2 mg AI:tä. Sekoitettiin 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen • 86 92584 seokseen liuotettiin 10 mg polyvinyylialkoholia ja näin saadun liuoksen pH säädettiin 5,5:een lisäämällä 0,1 N natriumhydroksidiliuosta. Sitten seokseen lisättiin toisiaan seuraten 4 mg natriumkloridia ja 2 mg fenyylietyyli-5 alkoholia ja seosta sekoitettiin täydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Lisättiin tislattua vettä qs. 1,0 ml, joka lopputilavuus täytettiin lasipulloon, joka suljettiin käytettäessä 0,1 ml/puhallus tuottavalla mekaanisella suih-kepumpulla.

Claims (2)

87 92584
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisetsi hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, R4 n-n a-1=\/RÖ 10 (I) r2 rs l jossa kaavassa R1 on vety, C^-alkyyli, halogeeni, hydrok-syyli, merkapto, trifluorimetyyli, amino, mono- tai di-15 (Cj.e-alkyyli) amino, syaani, C^-alkyylioksi, aryylioksi, aryyli-C^-alkyylioksi, C^-alkyylitio, aryylitio, C^-al-kyylisulfinyyli, C1.6-alkyylisulfonyyli, C1.6-alkyylioksi-karbonyyli, C^g-alkyylikarbonyyli tai aryyli; R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli 20 tai R2 ja R3 voivat yhdessä muodostaa kaksivalenssisen radikaalin, jonka kaava on -CH=CH-CH=CH-; G on kaksivalenssinen radikaali, jonka kaava on /-(CH2)m Λ :25 _N CH- (a-1), ^(GH2)„ J / -N C (a-2), ^(CH2)n OH 30 ^-(CH2)m s, —N C- (a-3). -CH r<cHz)» —n 33 ,CH- (a-4). 88 92584 r(CH2)m Λ —N n- (a-5), ^-(CH2)„ J —NH—(CH2)m+i — (a-6), tai 5 -NH—(CH2)m+l-NH- (a-7); jolloin radikaaleihin (a-1) - (a-7) sisältyvistä hiili- atomeista yksi tai useampi voi valinnaisesti olla substi-10 tuoitu C^g-alkyylillä tai C2.4-alkaanidiyyliradikaali voi radikaaleissa (a-1) - (1-5) yhdistää sillalla kaksi hiili-atomia ja m ja n ovat toisistaan riippumatta kokonaisluku 1-4 sillä ehdolla, että m:n ja n:n summa kaksivalenssi-sissa radikaaleissa (a-1) - (a-5) on 3, 4 tai 5;
15 R7 on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^j-alkyyli; Alk on C^g-alkaanidiyyli; X on 0, S tai NH; R4, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkyy-li, hydroksi-Ci.g-alkyyli, halogeeni, amino, syaani, nit-20 ro, C^-alkyylioksi, hydroksyyli, C^-alkyylitio, merkapto tai trifluorimetyyli, jolloin lisäksi ja R4:n ja R5:n merkityksestä riippumatta R6 voi olla myös 4,5-dihydro-2-ok-satsolyyli tai 2-oksatsolyyli, joista kumpikin on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C1.6-alkyyli-25 tai hydroksi-C1.6-alkyylisubstituentilla; tai on 5,6-dihyd-ro-4H-l,3-oksatsin-2-yyli tai 4H-1,3-oksatsin-2-yyli, joista kumpikin on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C^-alkyyli- tai hydroksi-C^-alkyylisubsti-tuentilla; tai on aryyli tai radikaali, jonka kaava on 30 , I , u -Z1 - C - Z2 - R12 (b) jossa
35 Z1 on O, S, NR9, CH2 tai suora sidos; 89 92584 Z2 on O, S, NR10 tai suora sidos; ja Y on O, S tai NR11; jolloin R9, R10 ja R11 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci.g-alkyyli; ja R12 on vety, C^-alkyyli, aryyli, C3_6-syklo-5 alkyyli, aryyli-C1.6-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli-C1.6-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3_6-alkynyyli, hydroksi-C1.6-alkyyli, C^-alkyylioksi-C1.6-alkyyli, amino-C^-alkyyli tai mono- tai di (Cj_6-alkyyli lamino-C^-alkyyli tai siinä tapauksessa, että Z1 on suora sidos tai CH2, Y on O ja Z2 on suora sidos, 10 R12 voi olla myös halogeeni tai hydratsino; ja aryyli on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla, joista kukin valitaan muista riippumatta halogeenista, C^-alkyylis-tä, trifluorimetyylistä, nitrosta, aminosta, C^-alkyyliok-15 sista, hydroksyylista ja C^-alkyylioksikarbonyylistä; tunnettu siitä, että a) amiini, jonka kaava on (II) R4 I R6
20 H-G-Alk-X-^ y (II) R5 N-alkyloidaan pyridatsiinilla, jonka kaava on (III) ;25 N=N aiD R2 R3 30 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, haluttaessa inertissä liuottimessa ja emäksen läsnä ollessa korotetussa lämpötilassa; b) fenoli, tiofenoli tai aniliini, jonka kaava on 35 (V) ^2584 90 H-x~vp m R5 5 alkyloidaan pyridatsiiniamiinijohdannaisella, jonka kaava on (IV) N=N
10 R> ^-G-Alk-W (IV) R2 R3 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, 15 haluttaessa inertissä liuottimessa ja emäksen läsnä ollessa korotetussa lämpötilassa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on (I) R4 6
20 N—N a» r2^ 'n 3 \ K R R5 25 c) fenoli tai tiofenoli, jonka kaava on (VII) R4 λ Jy äo H_x V (VU) R5 saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on (VI) 91 92584 N=N Rl /~G—Alk-QH (VI) R2WR3 5 inertissä liuottimessa dietyyliatsodikarboksylaatin ja trifenyylifosfiinin seoksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on
10 R< N=N 1/ Rl σ-b-i) R2 p3 R R R3 15 jossa X2 on 0 tai S; d) amiini, jonka kaava on (X) N=N 20 (X) R2 R3 N-alkyloidaan reagenssilla, jonka kaava on (XI) •25 R< 5 ./ R6 m) R3 30 jossa W on reaktiivien poistuva ryhmä, haluttaessa inertissä liuottimessa ja emäksen läsnä ollessa korotetussa lämpötilassa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on (I-c) 92 92584 r4 6 / R6 N=N J^/ R1 -Alk-X-^ ^ (I-c)
5 RJ r3 i« jossa G1 edustaa kaavan (a-5) tai (a-7) mukaista kaksiva-lenssista radikaalia; jolloin kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään va-10 paassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happo-additiosuolana, ja mahdollisesti valmistetaan yhdisteen (I) stereokemiallisia isomeerimuotoja ja/tai näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi jollakin seuraavista 15 menetelmistä: i) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa G on biva-lenttinen radikaali (a-2), muutetaan vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa G on kaavan (a-3) mukainen radikaali, antamalla edellisen reagoida dehydratoivan 20 aineen kanssa, tai ii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on esteri, muutetaan vastaavaksi karboksyylihapoksi tunnetuilla saip-puointimenetelmillä, tai iii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on este- ;25 ri, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R6 on substi- 4 tuoitu tai substituoimaton 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsinyy-liradikaali, antamalla edellisen reagoida hydroksyylial-kyyliamiinin kanssa ja syklisoimalla näin saatu hydroksyy-lialkyyliamidi tionyylikloridilla, tai 30 iv) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on halo geeni, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety, sinänsä tunnetuilla hydrogenolyysimenetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-4-[2-[l-(6-me-35 tyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli]etoksi]bentsoaat-ti. 9 93 92584
FI885409A 1987-11-23 1988-11-22 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi FI92584C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12453087A 1987-11-23 1987-11-23
US12453087 1987-11-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI885409A0 FI885409A0 (fi) 1988-11-22
FI885409A FI885409A (fi) 1989-05-24
FI92584B true FI92584B (fi) 1994-08-31
FI92584C FI92584C (fi) 1994-12-12

Family

ID=22415413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI885409A FI92584C (fi) 1987-11-23 1988-11-22 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0320032B1 (fi)
JP (1) JPH0629255B2 (fi)
KR (1) KR0125280B1 (fi)
CN (1) CN1021328C (fi)
AT (1) ATE117296T1 (fi)
AU (1) AU611504B2 (fi)
BG (1) BG60676B1 (fi)
CA (1) CA1327573C (fi)
DE (1) DE3852816T2 (fi)
DK (1) DK651288A (fi)
ES (1) ES2070126T3 (fi)
FI (1) FI92584C (fi)
GR (1) GR3015816T3 (fi)
HU (1) HU200762B (fi)
IE (1) IE65768B1 (fi)
IL (1) IL88429A (fi)
JO (1) JO1552B1 (fi)
MA (1) MA21446A1 (fi)
MY (1) MY104343A (fi)
NO (1) NO171980C (fi)
NZ (1) NZ226920A (fi)
PH (1) PH26670A (fi)
PT (1) PT89047B (fi)
SU (1) SU1724013A3 (fi)
TN (1) TNSN88128A1 (fi)
ZA (1) ZA888744B (fi)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
CA2099630A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-03 Guy Dominic Diana Heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines as antiviral agents
US5364865A (en) * 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
PL310889A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives as inhibitors of thrombocytes aggregation
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
WO1999021834A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
BR9909369A (pt) 1998-02-19 2000-11-28 Eisai Co Ltd Compostos de ftalazina e agentes terapêuticos para disfunção eréctil
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6316500B1 (en) * 1999-01-05 2001-11-13 Isp Investments Inc. Aliphatically unsaturated hydroxy benzoates and preservative compositions thereof
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
MXPA04001353A (es) 2001-08-15 2004-10-27 Icos Corp 2h-ftalazin-1-onas y metodos para su uso.
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
CA2507509A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
ES2568769T3 (es) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP4831577B2 (ja) * 2003-07-30 2011-12-07 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリダジン誘導体および治療剤としての用途
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
ES2563954T3 (es) * 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
EP2308840A1 (en) * 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
CA2614116A1 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Novel medicaments
CN102295606A (zh) 2006-05-29 2011-12-28 高点制药有限责任公司 合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CN101864003B (zh) * 2010-06-11 2012-05-02 漆又毛 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法
CN102344416B (zh) * 2010-08-02 2015-09-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
CN102485717B (zh) * 2010-12-06 2015-12-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
CN118047485B (zh) * 2024-04-08 2024-06-25 西安文理学院 一种污水治理的复合微生物菌剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2070126T3 (es) 1995-06-01
CA1327573C (en) 1994-03-08
ATE117296T1 (de) 1995-02-15
GR3015816T3 (en) 1995-07-31
IL88429A0 (en) 1989-06-30
PH26670A (en) 1992-09-15
NO171980C (no) 1993-05-26
NO171980B (no) 1993-02-15
PT89047A (pt) 1988-12-01
JPH01207278A (ja) 1989-08-21
FI885409A0 (fi) 1988-11-22
KR0125280B1 (ko) 1997-12-05
NZ226920A (en) 1990-06-26
CN1033274A (zh) 1989-06-07
NO885190L (no) 1989-05-24
CN1021328C (zh) 1993-06-23
DK651288D0 (da) 1988-11-22
FI885409A (fi) 1989-05-24
SU1724013A3 (ru) 1992-03-30
FI92584C (fi) 1994-12-12
ZA888744B (en) 1990-07-25
AU611504B2 (en) 1991-06-13
BG60676B1 (bg) 1995-12-29
AU2575188A (en) 1989-05-25
IE883486L (en) 1989-05-23
MY104343A (en) 1994-03-31
MA21446A1 (fr) 1989-07-01
EP0320032B1 (en) 1995-01-18
HU200762B (en) 1990-08-28
IL88429A (en) 1993-05-13
HUT48617A (en) 1989-06-28
JO1552B1 (en) 1989-12-16
BG86132A (bg) 1993-12-24
NO885190D0 (no) 1988-11-22
KR890008126A (ko) 1989-07-08
IE65768B1 (en) 1995-11-15
DK651288A (da) 1989-05-24
EP0320032A1 (en) 1989-06-14
JPH0629255B2 (ja) 1994-04-20
DE3852816T2 (de) 1995-06-08
TNSN88128A1 (fr) 1990-07-10
DE3852816D1 (de) 1995-03-02
PT89047B (pt) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92584B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4992433A (en) Novel pyridazinamine derivatives
ES2334517T3 (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
US5231184A (en) Pridazinamine derivatives
FI96949C (fi) Menetelmä pikornaviruksia vastaan vaikuttavien pyridatsiiniamiinien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet
IE900069L (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
SG192769A1 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
CA2895430A1 (en) Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
EP2221298A1 (en) Phenylpyrazole derivatives
IE901727L (en) Antirhinoviral compounds
FI94049C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi
AU619111B2 (en) Antirhinoviral (thio) morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
EP0328203A2 (en) [5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole] carbamates
US5100893A (en) Antipicornaviral pyridazinamines
DE69304930T2 (de) 4-chinolinyl derivate mit anti-helicobacter wirkung
JP2008024693A (ja) ピラゾール化合物
WO2001034578A1 (en) Compounds with anti-helicobacter pylori activity
US5106973A (en) Pyridzainamine derivatives
SK127196A3 (en) Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition
AU617612B2 (en) Antirhinoviral pyridazinamines
KR101121662B1 (ko) 도파민 ｄ3, ｄ4 수용체 길항제인 신규 3-(메톡시메틸)피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20220152159A (ko) 신규한 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

MA Patent expired