HU200762B - Process for producing new pyridazineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new pyridazineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU200762B
HU200762B HU885991A HU599188A HU200762B HU 200762 B HU200762 B HU 200762B HU 885991 A HU885991 A HU 885991A HU 599188 A HU599188 A HU 599188A HU 200762 B HU200762 B HU 200762B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
parts
formula
alkyl
compound
group
Prior art date
Application number
HU885991A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48617A (en
Inventor
Raymond Antoine Strockbroekx
Marcel Jozef Maria Aa
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Gilbert Arthur Jules Grauwels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT48617A publication Critical patent/HUT48617A/hu
Publication of HU200762B publication Critical patent/HU200762B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piridazin-aminszármazékok előállítására.
A 156.433. számú európai közrebocsátási iratban antivirális hatású piridazin-amin-származékokat ismertetnek. Antivirális hatású vegyületeket ismertet a 4.451.476. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 137.242. számú európai közrebocsátási irat is, az itt leírt vegyületek izoxazolcsoportot tartalmaznak.
A találmányunk szerint előállított vegyületek az előzőekben ismertetett vegyületektől abban különböznek, hogy még le nem írt módon helyettesített piridazin-amin-csoportot tartalmaznak, és a vegyületek előnyös antivirális hatásúak.
A találmányunk tehát az (I) általános képletű piridazin-amin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciős sóik, valamint sztereokémiái izomerjeik előállítására vonatkozik, a képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, ciano-, hidroxil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-,
1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R2 és R3 együtt kétértékű -CH = CH-CH = CHképletű csoportot alkot,
G jelentése kétértékű (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) vagy (a-7) általános képletű csoport, ahol az (a-l)-(a-5) csoportok egyszeresen helyettesítve lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, és m és nértéke egymástól függetlenül 1-4, azzal a kikötéssel, hogy m és n összege a kétértékű (a-1)(a-5) általános képletű csoportokban 3, 4 vagy 5, vagy 8-aza-biciklo-[3,2,l]-oktán-3,8-diÍl-csoport;
R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-csoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, NH-csoport vagykötés;
R , R és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metii-csoport;
továbbá R4 és R5 jelentésétől függetlenül R6 jelenthet adott esetben két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4,5-dihidro-2-oxazolilvagy 5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il-csoportot vagy fenilcsoportot vagy (b) jelű csoportot — a képletben
Z1 jelentése oxigénatom, -NR9 általános képletű csoport, metiléncsoport vagy közvetlen kötés;
Z2 jelentése oxigénatom vagy -NR10 általános képletű csoport vagy közvetlen kötés — a fenti képletekben R9 és R™ jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport —;
R12 jelentése hidrogénatom, fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkuul-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(Í-4 szénatomos alkil)- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkii)-csoport;
azzal a kikötéssel, hogy R6 jelentése hidrogénvagy halogénatomtól, 1-4 szénatomos alkilcsoport5 tói, trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-6 szénatomos alkori-karbonil-csoporttól eltérő, ha X jelentése közvetlen kötés.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyülő letek, amelyeknek képletében G jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) általános képletű csoport, különösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben G jelentése (a-1) vagy (a5) általános képletű kétértékű csoport.
Egy másik alcsoportját képezik az (I) általános képletű vegyületeknek azok a vegyületek, amelyeknek képletében G jelentése (a-6) vagy (a-7) általános képletű csoport.
Előnyösek azok az előzőekben felsorolt (I) álta20 lános képletű vegyületek, amelyeknek képletében X jelentése oxigénatom, és/vagy Alk jelentése 1-6 szénatomos alkán-diil-csoport és/vagy R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom és/vagy R6 25 jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, feml-, 43-dihidro-2-oxazolil- vagy 5,6dihidro-4H-l,3-oxazinil-csoport és ez a két csoport kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy R° jelentése -Z^O-Z-R12 30 általános képletű csoport és ebben Z1 jelentése közvetlen kötés, és Z2 jelentése oxigénatom vagy NR10 általános képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az előnyösként felsorolt találmány szerint előállított vegyületek, ame35 lyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, halogénatom. hidroxilvagv 1-4 szénatomos alkoxi-csoport és R” jelentése -Z*-CO-Z-R12 általános képletű csoport és ebben Z1 jelentése közvetlen kötés, Z2 jelentése oxigénatom és R12 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R° jelentése (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, különösen etoxi-karbonil-csoport.
Legelőnyösebbek az atil-4-{2-[l-(6-metil-3-piri50 dazmil)-4-piperidinil]-etoxi}-benzoát és ennek gyógyászatilag elfogadható savaddfciős sói és lehetséges sztereokémiái izomerjei.
Az előzőekben alkalmazott halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, az 1-6 szén55 atomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot jelent, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, így példáid metil-, etÚ-, 1metil-etil-, butil-, 1,1-dimetíl-etil-, pentil- vagy hexilcsoportot, a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport je60 lent áklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot; a 3-6 szénatomos alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely egy kettős kötést tartalmaz és
3-6 szénatomos, ilyen például a 2-propenil-, a 3-bu65 tenil-, a 2-butenil-, a 2-pentenil-, a 3-pentenil-, a
-2HU 200762 Β
3-metil-2-butenil-csoport. A 3-6 szénatomos alkinilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, egy kettős kötést tartalmazó 3-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, így például propargil-, 2-butiail-, 3-butínil-, 2-pcntinil-, 3-pentinil- vagy 4-pentinil-csoport és ha a 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport heteroatomokhoz kapcsolódik, akkor a 3-6 szénatomos alkenil- vagy a
3-6 szénatomos alkinilcsoport heteroatomhoz kapcsolódó szénatomja előnyösen telített. Az 1-6 szénatomos alkán-diil-csoport kétértékű egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport; a 2-4 szénatomos alkán-diil-csoport kétértékű egyenes vagy elágazó szénláncú 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoport. Megjegyezzük még, hogy az (a-l)-(a-7) általános képletű kétértékű csoportokban a baloldali nitrogénatom a piridazingyűrűhöz kapcsolódik.
Az előzőekben már említett savaddfciós sók a gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sói az (I) általános képletű vegyületeknek. Ezeket ügy állíthatjuk elő, hogy a bázis formájában lévő vegyületet megfelelő savval, így például szervetlen savval, így hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, így például ecetsavval, hidroxi-ecetsawal, propánsavval, 2-hidroxi-propánsawal, 2-oxo-propánsavval, etán-disawal, propán-disawal, bután-disawal, (Z)-2-bután-disavval, (E)-2-bután-disawal, 2-hidroxi-bután-diíawal, 2,3-dihidroxi-bután-disawal,
2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsawal, metánszulfonsawál, etánszulfonsawal, beazolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsawal, ciklohexán-szulfaminsawal, 2-hidroxi-benzoesawal, 4-amino-2hidroxi-benzoesawal kezeljük.
A sókból lúggal való kezeléssel felszabadítható a bázis formájában lévő szabad vegyület. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek hidrátjai és szdvátjai is. Ilyenek például a hidrátok, nz alkoholátok.
Az (I) általános képletből nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta izomerjeit a reakcióelegyből ismert elválasztási módszerekkel választhatjuk el. Előnyösen, ha egy bizonyos sztereoizomert kívánunk előállítani, a vegyületet sztereoszelektív módszerekkel szintetizáljuk. Ezekben az eljárásokban előnyösen enantiomeriai szempontjából tiszta kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése hidroxil-csoport, tartalmazhatnak keto-enol-tautomer-rendszert és így ezek a vegyületek előfordulhatnak keto-alakban és enol-alakban is. Az (I) általános képletű vegyületek tautomer-formáinak az előállítása természetesen szintén találmányunk tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában előállíthatjuk a (Π) általános képletű aminból a (III) általános képletű piridazinnal, ismert N-alkilezési reakcióval. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja.
A (III) általános képletben W jelentése megfelelő reakcióképes lehasadó csoport, így például ha4 logénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például 4-metilbenzolszulfonil-ori-, benzolszulfonil-oxi-, 2-naftalinszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport valamint hasonló reakcióképes lehasadó csoport. Az N-alkilezési reakciót célszerűen a reakciókomponensek összekeverésével folytatjuk le, adott esetben a reakció szempontjából inért oldószerben, így például vízben, aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, klór-benzolban, metom-benzolban, 1-6 szénatomot alkanolban, például metanolban, etanolban, 1-butanolban, ketonban, például 2-propanooban, így metil-pentanonban, észterben, például etil-acetátban, y- butiro-laktonban, éterben, például Ι,Γ-oxi-biszetánban, tetra-hidrofuránban, 1,4-dioxánban, dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,Ndimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, piridinben, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban, l,3-dimetil-2-imidazolidinonban,
1,1,3,3-tetrametil-karbamidban, l-metil-2-pirrolidinonban, nitro-bcnzolban, acetonitrilben vagy ezek elegyében. A reakcióban keletkező sav megkötésére adott esetben bázist, így alkálifém- vagy alkálifÖldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoxidot, -hidridet vagy -amidot, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidot vagy szerves bázist, így például terrier amint, például Ν,Ν-dietil-etán-amint, N-(l-metiletil)-2-propán-amint, 4-etil-morfolint, 1,4-diazabidklo[23,2]oktánt, piridint alkalmazhatunk.
Bizonyos esetekben megfelelő jodidsó, előnyösen alkálifém-jodid vagy korona-éter, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán adagolása. A reakcióelegyet kissé megemelt hőmérsékleten keverhetjük, és így a reakciósebesség megnövelhető. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Az N-alkilezési reakciót lefolytathatjuk előnyösen inért légkörben, így például oxigénmentes argon- vagy nitrogénlégkörben.
AzN-alkilezési reakciót lefolytathatjuk a fázisát vivő katalizátort alkalmazó reakciókra ismert körülmények között is. Ennek során a reakciókomponenseket megfelelő bázissal keveijük adott esetben inért légkörben megfelelő fázisátvivő katalizátor, például trialkil-fenil-metil-ammónium-, tetraalkilammónium-, tetraalkil-foszfónium-, tetraalkilfoszfónium-halogenid-, hidroxid vagy -hidrogénszulfát-katalizátor jelenlétében. A megemelt hőmérséklet a reakció sebességét gyorsítja.
A következőkben ismertetett előállítási eljárásokban a reakció végtermékét a reakcióelegyből izolálhatjuk és kívánt esetben ismert módon, így például extrahálással, desztillálással, kristályosítással, triturálással vagy kromatográfiásan tisztíthatjuk.
Azok az (I) általános képületű vegyületek, amelyeknek képletében X jelentése közvetlen kötéstől eltérő és amely X-et X-gyei jelölünk és amely képletek az (I—b) általános képletű vegyületeknek fel3
-3HU 200762 Β élnék meg, előállíthatók az (V) általános képletű fenolnak, tio-fenolnak vagy anilinnek a (IV) általános képletű piridazinszármazékkal való alkilezésével. A reakciót a b) reakcióvázlat mutatja.
A (IV) általános képletben W jelentése az előzőekben megadott.
Az alkilezési reakciót általában a reakciókomponensek összekeverésével folytatjuk le adott esetben a reakció szempontjából inért oldószerben, így például vízben, aromás oldószerben, így például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, Ιό szénatomos alkanolban, például metanolban, etanolban, ketonban, például 2-propanonban, 4-metil2-pentanonban, észterben, például etil-acetátban, γ-butireo-laktonban, éterben, például Ι,Γ-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezek elegyében. A reakció során keletkező sav megkötésére adagolhatunk megfelelő bázist, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoxidot, -hidridet, amidot, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátriumhidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidet, szerves bázist, így például tercier amint, például Ν,Ν-dietil-etán-aimnt, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint. A reakcióban az (V) általános képletű intermediert előnyösen először megfelelő sójává, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém sójává alakítjuk az (λ/) általános képletű vegyületnek megfelelő, az előzőekben felsorolt bázissal való reakciójában, és ezt a sót visszük reakcióba a (IV) általános képletű alkilező reagenssel. Bizonyos körülmények között előnyös lehet jodidsó, előnyösen alkálifémjodid vagy korona-éter, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán adagolása. A reakciót meggyorsíthatjuk a reakcióelegynek megemelt hőmérsékleten való keverésével, különösen úgy, ha a reakciót a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Lefolytathatjuk az alkilezési reakciót előnyösen inért légkörben, így például oxigénmentes argon- vagy nitrogénlégkörben. Az alkilezési reakciót lefolytathatjuk a fázisátvivő katalizátort alkalmazó reakcióban ismert módon is.
Az olyan (I) általános képletű vegyűletek, amelyeknek képletében X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és amely X-et X2-vel jelölünk és amely vegyűletek az (I-b-1) általános képletnek felelnek meg, előállíthatók a (VII) általános képletű fenolnak vagy tiofenolnak a (VI) általános képletű alkohollal való reakciójával dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin elegyének a jelenlétében. A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyűletek reakcióját általában vízmentes, a reakcióval szemben inért oldószerben, előnyösen enyhe körülmények között szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióval szemben inért, megfelelő oldószerek például az alifás szénhidrogének, így a hexán, az éterek, így az Ι,Γ-oxi-biszetán, a 2,2’-oxi-biszpropán, a tetrahidrofurán, az 1,4-dioxán, a dipoláros oldószerek, pél4 dául 'a'hexametil-foszforsav-triamid, az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy ezek elegye.
Az olyan (I) általános képletű vegyűletek, amelyeknek képletében G jelentése (a-5) vagy (a-7) általános képletű kétértékű csoport és amely kétértékű csoportot G^-gyel jelölünk és amely vegyületeket az (I-c) általános képlet ábrázolja, előállíthatók a (X) általános képletű aminnak a (XI) általános képletű reagenssel való N-alkílezésével az (I) álalános képletű vegyületeknek a (Π) és (ΙΠ) általános képletű vegyületekből való előállításánál leírtak szerint. A reakciót az e) reakcióvázlat mutatja.
A (XI) általános képletben W jelentése az előzőekben megadott.
Az (I-c) általános képletű vegyűletek előállíthatók a (X) általános képletű intermedierből a (XII) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel reduktív N-alkilezési módszerek szerint. A reakciót az e) reakcióvázlat mutatja.
A (XII) általános képletben O=Alk’jelentése H-Alk- képletű csoport, ahol két geminális hidrogénatomot oxigénatom helyettesít.
A reduktív N-alkilezési reakciót célszerűen a reakciókomponenseknek megfelelő, a reakcióval szemben inért oldószerben történő redukálásával folytatjuk le. A reakcióelegyet a reakció meggyorsítása céljából célszerűen keveijük és/vagy melegítjük. Megfelelő oldószerek például a víz, az 1-6 szénatomos alkanolok, például az etil-acetát, a ybutiro-lakton, az éterek, például az 1,4-dioxán, a tetrahidrofurán, az Ι,Γ-oxi-biszetáii, a 2-metoxietanol, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, a triklőr-metán, a dipoláros oldószerek, például az Ν,Ν-dimetil-formamid, a dimetilszulfoxid, a karbonsavak, például az ecetsav, a propánsav, vagy ezek elegye. Az ismert reduktív N-alkilezési eljárás azt jelenti, hogy a reakciót vagy nátrium-ciano-bórhidriddel, nátrium-bór-hidriddel, hangyasavval vagy ezek sójával, például ammónium-formiáttal folytatjuk le redukálószerként, vagy pedig hidrogénlégkörben, adott esetben megemelt hőmérséideten és/vagy nyomáson visszük végbe a reakciót megfelelő katalizátor, például csontszénre felvitt palládium, csontszénre felvitt platina jelenlétében, A reakciókomponensekben és a végtermékben lévő bizonyos funkciós csoportok nem kívánt hidrogéneződésének a megakadályozása céljából megfelelő katalizátor-mérget adunk a reakcióelegyhez, ilyenek például a tiofének, a kinolin-kén. Bizonyos körülmények között alkálifémsót, így például kálium-fluoridot, kálium-acetátot adunk a reakcióelegyhez.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben felsorolt módon másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk a funkciós csoportok átalakítása révén.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R1 jelentése halogénatom, átalakíthatjuk az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrogenolfzises reakciókban, ismert módon, azaz a kiindulási vegyületeknek megfelelő, a reakcióval szemben inért oldószerben hidrogén és megfelelő katalizátor, például csontszénre felvitt palládium jelenlétében való keverésével és kívánt esetben melegítésé-4HU 200762 Β veL A halogénatomot helyettesíthetjük 1—4 szénatomos alkd-oxá- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal úgy, ha a kiindulási vegyületet megfeleld alkohollal vagy tio-alkohollal, vagy az alkohol vagy a tio-alkohol megfeleld alkálifém- vagy alkáliföld- 5 fém-sójával reagáltatjuk adott esetben megfeleld katalizátor, így például rézsó jelenlétében. A halogénatomot helyettesíthetjük hidroxilcsoporttal is megfelelő alkánsawal, például ecetsavval való kezeléssel, majd vizes hidrogén-halogenid-oldattal 10 történő hidrolízissel.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknek képletében R1 jelentése hidroxilcsoport átalakíthatók az R1 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületekké halogénezőszerrel, így példá- 15 ul tionil-kloriddal, pentaklór-foszforánnal, szulfuril-kloriddal. A hidroxilcsoport átalakítható 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttá a kiindulási vegyűletnek megfelelő alkil-halogeniddel megfelelő, a reakcióval szembgen inért oldószerben végzett O- 20 alkilezésével.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében G jelentése (a-2) általános képletű kétértékű csoport, átalakíthatók a G helyén (a-3) általános képletű csoportot tartalmazó ve- 25 gyületekké az előbb említett vegyületeknek megfelelő dehidratálószerrel, így például foszforil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy foszfor-trikloriddal való reagáltatásával, előnyösen megfelelő oldószerben, így etil-acetátban, piridinben, Ν,Ν-dimetil-forma- 30 midban. A kiindulási, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket megfelelő savas oldattal is kezelhetjük előnyösen magasabb hmérsékleten. A megfelelő savas oldatok egy vagy több savat, így kénsavat, hidrogén-kloridot, ecetsavat tartalmaznak vízzel 35 és/vagy szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal képzett elegyeik formájában.
Az olyan (I) általános képületű vegyületek, amelyeknek képletében G jelentése (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, átalakíthatók a G helyén 40 (a-l) általános képletű kétértékű csoportot tartalmazó vegyületekké is megfelelő eljárással, például a kiindulási vegyületeknek megfelelkő, a reakcióval szemben inért oldószerben, hidrogén és megfelelő nemesfém-katalizátor jelenlétében való keverésé- 45 vei és kívánt esetben melegítésével.
Az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületek parciálisán vagy teljesen hidrolizálhatók és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyeknek képletében R6 jelentése karboxil- 50 vagy amino-karbonil-csoport. A parciális hidrolízises reakciót előnyösen vizes savas közegben, például vizes kénsavban, vizes hidrogén-kloridban vagy vizes foszforsavban folytatjuk le szobahőmérsékleten vagy enyhén megemelt hőmérsékleten. A teljes 55 hidrolízises reakciót lefolytathatjuk a reakcióhőmérséklet megemelésével vagy a reakcióidőnek a növelésével vagy mindkettő növelésével. A teljes hidrolízises reakcióban előnyösen második savat, például ecetsavat is adunk a reakcióelegyhez. 60
Az R6 helyén karboxilcsoportot tatalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatók a megfelelő acil-halogenidekké megfelelő halogénezőszerrel, így például tionil-kloriddal, pentaklórfoszforánnal és szulfuril-kloriddal. 65
A kapott acü-halogenidek és a megfelelő savak ezután a megfelelő észterekké vagy amidokká alakíthatók a kiindulási savaknak vagy aál-halogenideknek megfelelő alkanollal vagy aminnal lefolytatott ismert észterezési vagy amidálási reakciójával. Ezeket a reakciótermékeket célszerűen megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránban, diklór-metánban, triklór-metánban, acetonitrilben folytatjuk le. A savakat és a sav-halogenideket a megfelelő alkil- vagy fenil-ketonokká is alakíthatjuk a savnak vagy a sav-halogenideknek megfelelő fémalkil- vagy fém-fenil-vegyületekkel, (gy Ktüun-alkil-, lítium-benzol-vegyületekkel vagy komplex fém-alkil- vagy fenil-vegyületekkel megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban lefolytatott reakciójában.
Az R” helyén észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő karbonsavakká alakíthatók ismert elszappanosítáá reakcióban, például a kiindulási vegyületnek vizes-, lúgosvagy vizes-savas oldattal való kezelésével.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ame lyeknek képletében R6 jelentése adott esetben ;
fentiek szerint helyettesített 4,5-dihidro-2-Qxazolilvagy 5,6-dihidro-4H-l,3-oxazinil-csoport, a 207.454. és a 137.242. számú európai közrebocsátási iratban leírtak szerint állíthatók elő. így például a megfelelő savat, sav-halogenidet vagy alkil-észtert az adott esetben helyettesített hidroxi-alkil-aminnal kondenzáljuk és (gy a kívánt hidros-alkil-amidot állítjuk elő. Ezt a vegyületet in situ, vagy kívánt esetben izolálás és tisztítás után ciklizáljuk tionilkloriddal vagy foszfor-trikloriddal, adott esetben megfelelő mert oldószer, így éter, példáid tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, halogénezett szénhidrogén, például triklór-metán, diklór-metán, észter, például etil-acetát, izopropil-acetát jelenlétében való keverésével.
A találmányunk szerint alkalmazott intermedierek közül számos vegyület ismert és ismert módon állíthatók elő, bizonyos intermedierek pedig újak. Előállítási eljárásaikat a következőkben részletesen ismertetjük.
Az olyan (Π) általános képletű intermedierek, amelyeknek képletében X jelentése közvetlen kötéstől eltérő, amelyet X-et X1-gycl jelölünk és amely vegyületeket a (II—b) általános képlet ábrázolja, előállíthatók az (V) általános képletű alkoholnak tio-alkoholnak vagy aminnak a (ΧΧΠΙ) általános képletű reagenssel való alkilezésével az előzőekben az (I-b) általános képletű vegyületeknek a (IV) és (V) általános képletű vegyületekból való előállításánál leüt alkilezési reakciója szerint, majd a kapott (XXIV) általános képletű vegyületból a P védőcsoportnak ismert módon, például vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy P jellegétől függően katalitikus hidrogénezéssel történő eltávolításával. A reakciót a k) reakcióvázlat mutatja.
A (ΧΧΙΠ) és (Y) általános képletekben és a reakcióvázlatban P jelentése megfelelő védőcsoport, amely hidrogénezéssel vagy hidrolízissel könnyen eltávolítható. Előnyös védőcsoport például a hidrogénezéssel eltávolítható fenil-metil-csoport és a hidrolízissel eltávolítható (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
-5HU 200762Β
Az X1 helyén oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó (ΙΙ-b) általános képletű vegyületek előállíthatók a (XXV) általános képletű P-G-Alk-OH vegyületnek a (VII) általános képletű tiolial vagy alkohollal való reakciójával is az (I-b) általános képletű vegyületeknek a (VI) és (VII) általános képletű vegyületekből való előállításánál leírtak szerint, majd a kapott intermedierből a P védőcsoportoknak az eltávolításával.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében G jelentése (a-5) vagy (ar-7) általános képletű kétértékű csoport és amely csoportot Gügyéi jelölünk és amely vegyületeket a (Π-c) általános képlet ábrázolja, előállíthatók a (XXVI) általános képletű aminnak a (XI) általános képletű vegyülettel végzett alkilezésével· az N-alkilezésre az előzőekben leírt eljárások szerint, majd a kapcát (XXVII) általános képletű intermedierből a P védőcsoportnak az eltávolításával. A reakciót az m) reakcióvázlat szemlélteti.
A (IV) általános képletű vegyület intermediereket a (III) általános képletű piridazinnak a (XXVIII) általános képletű H-G-Alk-OH vegyülettel való N-alkilezésével állíthatjuk elő az ismert N-alkilezési eljárások szerint, majd az így kapott (VI) általános képletű intermedierben az alkoholos csoportot megfelelő lehasadó csoporttá alakítjuk megfelelő halogénezőszerrel· így például tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, pentaklór-foszforánnal· pentabróm-foszforánnal vagy megfelelő szulfonil-halogeniddel, így például metánszulfonil-kloridedal vagy 4-metil-benzolszulfonilk-kloriddal.
A (XXVIII) általános képletű vegyületeket a (XXIX) általános képletű P-G-Alk’”-COOH karbonsavakból vagy a megfelelő észterekből vagy savhalogenidekből állíthatjuk elő megfelelő redukálószerrel, például borán-metil-szulfid-komplex-szel, nátrium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálással ismert módon, majd a kapott alkoholból a P-védőcsoport eltávolításával· A (XXIX) általános képletben Alk’” jelentése azonos Alk jelentésével azzal az eltéréssel· hogy jelentése egy metiléncsoporttal kevesebb.
Az említett eljárásokban alkalmazott olyan kiindulási vegyületeket és intermediereket, amelyekre nem adtunk meg külön eljárást, általánosan ismert módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismert eljárások szerint és/vagy az irodalomból leírt eljárások szerint. így például a (X) általános képletú vegyületek előállíthatók a 156.433. számú európai közrebocsátási irat szerint, amely megfelel a 702.772. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek.
Az (V) és (XI) általános képletű intermedierek, amelyeknek képletében R6 jelentése adott esetben helyettesített 4,5-dihidro-2-oxazolil- vagy 2-oxazolil-csoport vagy adott esetben helyettesített 4H-1,3oxazinil- vagy 5,6-dihidro-4H-13-oxazinil-csoport, előállíthatók a 137.242. és 207.454. számú európai közrebocsátási irat szerint.
Az (I) általános képletű vegyületek egy része és bizonyos intermedierek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ez a királis központ lehet R- vagy
S-konfigurációjú, a R- és S- jelöléseket a J. Org. Chem. 35,2849-2867 (1970) irodalmi helyen leírtak szerint használjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereokémiailag tiszta izomeijeit ismert módon állíthatjuk elő. A diasztereoizomereket fizikai elválasztási módszerekkel· (gy szelektív kristályosítással vagy kromatográfiásan, például ellenáramú megosztás révén választhatjuk szét, az enantiomereket az optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sók szelektív kristályosításával választhatjuk szét.
A sztereokémiailag tiszta izomereket előállíthatjuk a megfelelő sztereokémiailag tiszta izomer kiindulási vegyületböl, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyá15 szatilag elfogadható sóik, valamint sztereoizomerjeik antiviráhs hatásúak és különösen előnyösek kiváló gyógyászati indexük következtében, amely az alacsony sejt-toxieitásuk következménye, a vegyületek ezen kívül a kívánt antivirális hatást rendkívül alacsony dózisnál érik cl.
Az (I) általános képletű vegyületek antivirális tulajdonságait a „Picomavirus Minimál Inhibitory Concentration (MIC)-vizsgálat szerint mutatjuk be.
A találmányunk szerint előállított, «gyületek tehát alkalmasak vírusok leküzdésére. A találmány szerint előállított vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomerjeik különösen hatásosak a picorna-vírusok széles spektrumával szemben, amelyek magukban foglalják az enterovírusokat, például a Poliovirus type 1-,
2- és 3- Coxasackievírusokat, Echovírusokat, Enterovírusokat, például az Enterovírus-70-et és különösen számos rino-vírust, például a Human-Rhino35 vírus serotypes HRV-2, -3, -4, -5, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89.
A találmányunk szerint előállított vegyületek potenciális lokális, valamint szisztémikus antivirális aktivitásuk következtében alkalmazhatók vírusok növekedésének a megakadályozására és megelőzésére. A vegyületek különösen alkalmazhatók melegvérű állatoknál vírusos megbetegedések esetén, különösen a légzőszervi rendszer megbetegedéseinél· például közönséges meghűlésnél· tüdőgyulla45 dásnál· bronhiolitis-nél· herpangiga-nál· a központi idegrendszer megbetegedéseinél, például paralízisnél, aszeptikus meningitis-nél, encephalitis-nál, a szív megbetegedéseinél, például pericarditis-nél, myocarditis-nél· a máj megbetegedéseinél, például hepatitis-nél· a gyomor-bél-rendszer megbetegedéseinél· például hasmenésnél· a szem megbetegedéseinél, például akut véres kötőhártyagyulladásnál· a bőr megbetegedéseinél· például kiütéseknél· valamint a kéz, a láb és a száj megbetegedéseinél·
A találmány szerinti vegyületeket a melegvérűeknek szisztémikusan vagy topikusan adagoljuk és az adagolt készítmény legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy sztereoizomer alakját tartalmazza antivirálisan hatásos mennyiségben.
A találmány szerint előállított vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyeket szisztémikusan vagy topikusan alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények előállítá65 sához a kívánt vegyület gyógyászatilag hatásos
-6HU 200762 Β mennyiségét, adott esetben savaddfetóe sója formájában össrekeveijük a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. Ez a hordozóanyag az alkalmazott készítménytől függően különböző lehet. A gyógyászati készítmények kívánt esefcen adagolási egységek lehetnek, különösen orális, rektális, perkután, orron keresztüli, parenterális injekcióval történő vagy a szemben történő alkalmazás céljára. Orális adagolási egység előállításánál a szokásos gyógyászati közeget alkalmazzuk, így például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat folyékony orális készítményeknél, így szuszpenzióknál, szirupoknál, elixíreknél és oldatoknál, vagy pedig szilárd hordozóanyagokat, így keményítőt, cukrot, kaolint, síkosítóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat alkalmazunk poroknál, piruláknál, kapszuláknál és tablettáknál. Könnyű adagolhatóságuk miatt előnyös orális adagolási egységek a tabletták és a kapszulák, ezekben az esetekben terméparenterális készítményekben a hordozóanyag általában steril víz, legalábbis nagyrészt, bár egyéb komponenseket, például oldási segédanyagokat is alkalmazhatunk. Az injektálható oldatok például hordozóanyagként sóoldatot, glükóz-oldatot vagy só- és glükóz-oldat keverékét tartalmazzák. Injektálható szuszpenziót készíthetünk, ezekben az esetekben megfelelő folyékony hordozóanyagot, szuszpendálószert és egyéb anyagot alkalmazunk. Előállíthatunk olyan szilárd készítményeket is, amelyeket az alkalmazás előtt röviddel folyékony készítménnyé alakítunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag adott esetben a penetrációt elősegítő szert ésÁagy megfelelő nedvesítőszert tartalmazza adott esetben megfelelő egyéb segédanyagokkal együtt, amelyek nem fejtenek ki lényeges mellékhatást a bőrre. Ezek a segédanyagok elősegítik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmények előállítását. A készítmények lehetnek krémek, oldatok, aeroszolok és/vagy emulziók. Benne lehetnek transzdermális foltban vagy lehetnek tartály-típusúak.
A topikusan alkalmazott készítmények előnyösen félszilárdak, azaz sürített készftraények, így lehetnek kenőcsök, krémek, zselék vagy olyan kenőcsök, amelyeket tamponnal alkalmazunk. A topikusan alkalmazott készítmények lehetnek ezen kívül cseppek, oldatok vagy aeroszolok. Az aeroszolos készítmények tartalmazhatnak oldatokat vagy poralakú szilárd anyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, így inért kompromált gázzal. A vizes készítmények előállítására jobb vízoldhatóságuk révén előnyösek az (I) általános képletü vegyületek sói.
A találmányunk magában foglalja olyan gyógyászati készítményeknek az előállítását is, amelyek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy sztereokémiái izomerjét tartalmazzák riklodextrinnel vagy ennek származékával együtt. Ha ciklodextrint tartalmazó készítményt alkalmazunk, ez a hatóanyagot folyamatosan vagy szabályozottan adja le a fertőzés helyén meghatározott idő alatt.
Az ilyen készítmények különösen előnyösek lokális vírusos fertőzések, különösen a nyálkahártya, ígyazorrvtígy a szem nyálkahártyája fertőzéseinek akezelésére.
Az említett készítményekben alkalmazott ciklodextrin lehet gyógyászatilag elfogadható helyettesítetlen vagy helyettesített ciklodextrin, különösen α-, β- vagy y-ciklodextrin vagy ennek gyógyászatiig elfogadható származéka.
A találmányunk szerint alkalmazhatók például a poliéter típusú ciklodextrinek, amelyeket a 3.459.731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet Ezeket úgy állítják elő általában, hogy a helyettesítetlen ciklodextrint alkilén-oxiddal reagáltatják előnyösen szuperatmoszférikus nyomáson megemelt hőmérsékleten alkálikus katalizátor jelenlétében.
Mivel a ciklodextrin hidroxidcsoportja helyettesíthető aBőién-axiddal, amely tovább reagálhat másik molekula alkilén-oxiddal, a glükózegységenkénti helyettesítő anyag móljainak az átlagos számaként az általános moláris szubsztitúciót (MS) használjuk. Az MS-érték 3-nál nagyobb lehet és elméletileg nincs felső határa.
További helyettesített ciklodextrinek az éterszármazékok, ahol az egy vagy több rildodextrinhidroxilcsoportnak a hidrogénatomját 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport helyettesíti, lehetnek továbbá vegyes éterek is. Ilyen helyettesített ciklodextrinek azok az éterek, ahol egy vagy több riklodextrin-hidroxil-csoportnak hidrogénatomját
1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-2,4-szénatomos alkil-, vagy karboxi-(l-2 szénatomoe alkil)-csoport, különösen metil-, etil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil, hidroxi-butil-, karboxi-metil-, vagy karbori-etilcsoport helyettesíti.
Az előzőekben megadott meghatározásokban az
1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoport, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, így metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metilpropil-, butil-, pentil-, hexil-csoport.
Az ilyen étereket úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási ciklodextrint megfekló O-alkilezőszerrel vagy ilyen szerek elegyével reagáltatjuk olyan koncentrációban, hogy a kívánt riklodextrin-éter-származékot kapjuk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben folytatjuk le megfelelő bázis jelenlétében. Ezeknél az étereknél a helyettesítés foka (DS) a glükózegységenkénti helyettesített hidroxilcsoportok átlagos száma, a DS-érték, így 3 vagy ennél kevesebb.
A találmányunk szerint előállított készítményekben alkalmazott ciklodextrinek DS-értéke előnyösen 0,125-3, különösen 0,34-2, legelőnyösebben 03-1, MS-értéke 0,125-10, előnyösen 0,3-3 és különösen előnyösen 03-1,5.
A találmányunk szerint alkalmazott ciklodextrineket, ezek előállítását és tulajdonságait, valamint gyógyászati készítményekben való felhasználhatóságát a kővetkező irodalmi helyek ismertetik: „Cyclodextrin Chemistry M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12 Ed. M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157), Dexter French The
-7HU 200762 Β
Schardinger Dextrins 189-260. oldal; „Cyclodextrins and their Inlcusions Complexes J. Szejtli, Akadémiai Kiadó, Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi in Acc. Chem. Research, 1982,15, p. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92p, 343-361 (1981); A. P. Croft and R. A. Bartsch: Tetrahedron, 39, p 1417-1474 (1983); 3118218. és 3317064. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; 149197. sz. európai közrebocsátási irat; 94157. sz. európai közrebocsátási irat; 4659696. és 5383992. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A találmányunk szerint különösen jól alkalmazhatók a β-dklodextrin-éterek, például a dimetil-βdklodextrin, ezeket a Drugs of the Future, VoL 9. No. 8,p. 577-578 by M. Nógrádi (1984) irodalmi hely ismerteti, valamint a poliéterek, például a hidroxi-propil-p-ciklodextrin és a hidroxi-etil^-ciklodextrin. Az alkil-éterek lehetnek metil-éterek, amelyek helyettesítési foka mintegy 0,125-3, például mintegy 0/3-2. A hidroxi-propil-ciklodextrin előállítható például β-ciklodextrinból és propilénoxidból, MS-értéke lehet mintegy 0,125-10, például 0,3-3.
A találmányunk szerinti készítményekben az (I) általános képletű antivirális hatású vegyület — legalább részben—körül van véve a ciklodextrin által, azaz beleilleszkedik a ciklodextrin üregébe.
A ciklodextrin alapú gyógyászati készítmények előállításához az (I) általános képletű antivirális vegyületet vagy vegyületeket, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját vagy sztereokémiái izomeijét bevisszük a ciklodextrin molekulába ismert módon. A végtermékben a ciklodextrin és az antivirális hatású vegyület mólaránya mintegy 1:15:1, különösen mintegy 1:1-2:1. A készítményt általában úgy állítjuk elő, hogy a ciklodextrint vízben oldjuk, hozzáadjuk a kapott oldathoz az antivirális hatású vegyületet, előnyösen erélyes keverés közben és előnyösen 10-50 ’C, különösen 15-30 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A kapott készítményben a ciklodextrin mennyisége mintegy 2,5-40 tömeg%, különösen mintegy
2,5-25 tömeg%, különösen előnyösen 5-25 tömeg% vagy 5-20 tömeg%, például mintegy 10 tömeg%, a fennmaradó mennyiség víz, konzerválóanyag, hatóanyag és egyéb segédanyag.
A gyógyászati készítmények előnyösen vizet, ciklodextrint és antivirálkis hatású vegyületet tartalmaznak egyéb segédoldószer, így etanol vagy pedig felületaktív anyag nélkül.
A ciklodextrin-tartalmú készítményeket alkalmazhatjuk aeroszolként, például hajtóanyaggal, így nitrogénnel, szén-dioxiddal, freonnal együtt vagy pedig hajtóanyag nélkül pumpával ellátott sprayként, cseppekként vagy félszilárd készítményekként, így sűrített készítményekként, amelyeket tamponon alkalmazhatunk. Különösen előnyösek a félszilárd készítmények, így a kenőcsök, krémek, zselék.
Folyékony ciklodextrin-tartalmú készítményeknél a szokásos gyógyászati közeget, így például glikolokat, olajokat, alkoholokat alkalmazunk olyan mennyiségben, amelyek nem okoznak irritációt. A készítmények stabilizálásához a pH-értéket növelhetjük vagy csökkenthetjük vagy megfelelő savakat, bázisokat vagy puffer-rendszereket, például dtrátvagy foszfátpuffereket alkalmazhatunk. További adalékanyagokat is alkalmazhatunk, például a készítmény izotóniássá való tételére, ilyenek a nátri5 um-klorid, a mannit, a glükóz. Adagolhatunk ezen kívül a készítményekhez konzerválóanyagokat, például higanysókat vagy komplexeket, például fenilmercuri-acetátot, -nitrátot, -kloridot vagy -borátot, fenil-etil-alkoholt, etanolt, propilén-glikolt. A sfirí10 tett készítmények előállításához alkalmazható megfelelő sörítőszcrek a polivinil-alkoholok, a hidroxi-propil-metil-cvellulózok, a hidroxi-etil-cellulózok, az etil-cellulózok, a polivinil-pirrolidon, az akrilsav poümeijeL
A leküzdeni kívánt vírustól függően a ciklodextrin-készítményt alkalmazhatjuk a hüvelyben, az orrban, a szájban, a szemen, a tüdőn, illetve az arcon belül olyan vírusok leküzdésére, amelyek még nem léptek be a beteg véráramába, például olyan vírusok esetén, amelyek a test nyálkahártyáin helyezkednek el. A ciklodextrintartalmú készítmények különösen előnyösek az olyan esetekben, ahol az antivirális hatású készítmény mozgása a szabaddá válási periódus alatt a hatóanyagnak a fertőzés helyéről való eliminációja következtében gátolt. Ilyen eliminációt okozhat például a székletnek a csiliók mozgása révén való tisztulása vagy az abszorpció.
A különböző hatásprofil eléréséhez különböző antivirális hatású vegyületeket különböző hordozóanyagokkal alkalmazhatunk, így elérhetjük, hogy a készítmény hatásossága hosszú időn át fennálljon vagy elérhetjük, hogy a hatóanyag felszabadulása során egy bizonyos időpontban kis mennyiségű ha35 tóanyag váljon csak szabaddá.
A gyógyászati készítményeket különösen előnyösen adagolási egységekké formájuk. Az adagolási egység fizikailag elkülönített egység, ezek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanya40 got tartalmaz, amely megfelel az elérni kívánt hatásnak. Az adagolási egység lehet például tabletta (magában foglalja az osztott vagy bevont tablettákat is) kapszula, pirula, porkészítmény, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, csepp, kávéskanál45 nyi mennyiség, evőkanálnyi mennyiség vagy ezek osztott mennyisége.
A hatóanyag hatásos mennyisége a későbbiekben közölt vizsgálati eredményekben szakember által könnyen meghatározható. A hatásos mennyi50 ség 0,001 mg/kg és 50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg közötti.
A következő példák találmányunkat szemléltetik bárminemű korlátozás nélkül. Amennyiben másként nem adjuk meg, a részek tömegrészeket jelentenek.
Kísérteti rész
a) Az intermedierek előállítása
1. példa
4,5 rész 2-amino-2-metil-l-propanol és 130 rész diklór-metán elegyéhez keverés és hűtés (0 ’C) közben hozzáadunk részletekben 4,93 rész4-(fcnilmetoxi)-benzoil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keverést 48 órán át folytatjuk szobahőmér65 sékleten. A kiváló csapadékot szűrjük, és a szűrletet
-8HU 200762 Β bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszporánban keverjük. A csapadékot szűrjük, és 1 órán át 9,6 rész tionil-kloridban keveijük. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük 10%-os nátrium-hidroxid-oldat, aprított jég, és metil-benzol elegyében.
Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk, Így 5 rész (90%) 43dihidro-4,4-dimetil-2-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-oxa zolt kapunk (1. sz. intermedier).
b) 5 rész 43-dihidro-4,4-dimetil-2-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-oxazolnak és 80 rész metanolnak az elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 2 rész (100%) 4-(43-dihidro4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenolt kapunk visszamaradó anyagként (2. sz. intermedier).
2. példa
a) 12,8 rész etil-4-(feml-metoxi)-benzoát, 180 rész benzol és 5 csepp 30%-os nátrium-metoxid-oldat elegyét vízelválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben keveijük. Egy óra alatt hozzáadagolunk a reakcióelegyhez 10,8 rész ciklopropán-metanolt 90 rész benzolban cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 14 rész (100%) (dklopropil-metil)-4-(fenil-metoxi)-benzoátot kapunk visszamaradó anyagként (3. sz. intermedier).
b) 14 rész (cüdopropU-metil)-4-(fcnil-metoxi)benzoát és200 rész 2-propanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten két rész 10%-os, csontszénre felvitt palládiummal hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szrletet bepároljuk. így 8,1 rész (100%) (ciklopropil-metil)-4-hidroxi-benzoátot kapunk visszamaradó anyagként (4.sz. intermedier).
3. példa rész N,N,N-trietil-(benzol-n»etán)-ammónium-kloríd, 4 rész nátrium-hidroxid és 40 rész víz elegyéhez 50 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 16 rész 2-klór-4-metoxi-fenolt és 18,2 rész 1,2-dibróm-etánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 50 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kapott terméket 2,2’-oxi-biszporán és diklór-metán elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így 14 rész (52,7%) l-(2bróm-etoxi)-2-klór-4-inetoxi-benzolt kapunk visszamaradó anyagként (5. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-klór-l-(3-klór-propoxi)-4-metoxi-benzol (6. sz. intermedier);
2-[4-(3-klór-propoxi)-fenir|-43-dihidro-4,4-di metil-oxazol (7. sz. intermedier);
2-[4-(2-klór-etoxi)-fenil]-43-dihidro-4,4-dimet il-oxazol (8. sz, intermedier);
2-[4-(3-klór-propoxi)-fenilJ-4,5-dihidro-oxazol (9. sz. intenfiedier);
l,4-diklór-2-(3-klór-propoxi)-5-metoxi-benzol (10. sz. intermedier) és
2,3-diklór-l-(3-klór-propoxi)-4-metoxi-beiizol (11. sz. intermedier).
4. példa
a) 3,16 rész etil-l-piperazin-karboxilát, 4,7 rész
2-klór-l-(3-klór-propoxi)-4-metoxi-benzol, 3,2 rész nátrium-karbonát és 673 rész Ν,Ν-dimetilformamid elegyét egy éjszakán át visszafolyatás közben keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket 2r2’-oxi-biszporánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, így 4 rész (50%) etil-4-[3-(2-kl6r-4-metoxi-fenoxi)propil]-l-piperazin-karboxilát monokloridot kapunk (12. sz. intermedier).
b) 336 rész etil-4-[3-(2-klór-4-mctoxi-fenoxi)propilj-l-piperazin-karboxilát monoklorid, 3,6 rész kálium-hidroxid és 80 rész 2-propanol elegyét egy éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót szüljük, és
2-propanoIból kristályosítjuk. A kapott terméket szüljük, és szárítjuk, %y 1,33 rész (37,1%) 1-(3-(2klór-4-metoxi-fenoxi)-propil]-piperazin-dihidrok loridot kapunk, op.: 190 ’C (13. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
l-[2-(2-klór-4-metoxi-fenoxi)-etil]-piperazin-d ihidroklorid (14. sz. intermedier).
5. példa
a) 47,6 rész l-(fenil-metil)-piperazin, 65,8 rész
2-[4-(3-kl6r-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-oxazol,
28,6 rész nátrium-karbonát és 282. rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy hétvégén át 60-65 ’C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2) térfogatarány) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot metanolban (Z)-2-butén-dioát sójává alakítjuk. A sót szűrjük, mossuk metanollal és 2,2’-oxi-biszporánnal, és metanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és 70 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 40,6 rész (243%) l-{3-[4-(43-dihidro-2oxazolil)-fenoxi}-propil}-4-(fenil-metil)-piperazi n-(Z)-2-butén-dioátot (1:2) kapunk, op.: 178,0 ’C (15. sz. intermedier).
b) 56 rész l-{3-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-propil}-4-(fenil-metil)-piperazin-(Z)-2-butén -dioát (1:2) és 480 rész metanol elegyét normál nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 5 rész 10%-os csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet beároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük víz9
-9HU 200762 Β ben, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így
46,9 rész (100%) l-{3-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi]-propil}-piperazint kapunk visszamaradó anyagként (16. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
l-{3-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fe noxi]-propil}-piperazm (17. sz. intermedier).
6. példa
a) 180 rész 1,2-dimetoxi-etánhoz részletekben hozzáadunk 15,1 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót. Jég/sófürdőn történő lehűtés után a reakciöelegyhez 5 ’C alatti hőmérsékleten erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 70,6 rész etil-(dietoxi-foszfinil)-acetátot 180 rész 1,2-dimetoxi-etánban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hűtés közben keverjük 30 percig, majd 13 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 51 rész metil-3-metil-4-oxo-piperidin-l-karboxilátot 180 rész 1,2-dimetoxi-etánban (jég/sófürdő; 5-15 ’C). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az olajos fázishoz erélyes keverés közben vizet adunk, és az egészet kétszer 2,2’-oxibiszpropánnal extraháljuk. Az extraktumot háromszor mossuk vízzel, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 6,65 Pa nyomáson desztilláljuk, így 56,9 rész (78,6%) metil-4-(2-etoxi-2-oxoetilidén)-3-metil-l-piperidin-karboxilátot kapunk, fp.: 100 ’C (18. sz. intermedier).
b) 56,9 rész 4-(2-etoxi-2-oxo-etilidén)-3-metil-lpiperidin-karboxilát és 400 rész etanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 3 rész csontszénre felvitt palládiummal hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 57 rész (99%) etil-cisz-l-(metoxi-karbonil)-3-metil-4piperidin-acetátot kapunk (19. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: etil-cisz-3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidin-acetát (20. sz. intermedier);
eti-8-(etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[3,2,l]-oktán -3-acetát (21. sz. intermedier) és cisz-3-(fenil-metoxi)-l-(fenÍl-metil)-4-píperidi n-etanol (22. sz. intermedier).
7. példa
a) 100 rész etil-l-(fenil-metil)-3-pirrolidin-karboxÚát és 525 rész triklór-metán elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 20 ’C hőmérsékleten (hűtés) 47 rész klórhangyasav-etilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, két órán át visszafolyatás közben, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten. Bepárlás után a reakcióelegyhez 23’-oxibiszpropánt és aktív szenet adunk, majd szűrjük diatomaföldön keresztül. A szűrletet bepároljuk, így 90 rész (98%) dietil-l,3-pirrolidin-karboxilátot kapunk olajként (23. sz. intermedier).
b) 67,2 rész kálium-hidroxidnak 500 rész vízben készített oldatához keverés közben ± 15 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 90 rész dietil-l,3-pirrolidin-karboxilátnak 200 rész etanolban készített ol10 datát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Az etanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz aprított jeget adunk. A kapott reakcióelegyet sósavoldattal megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 44 rész (56%) l-(etoxi-karbonil)-3-pirrolldin-karbonsavat kapunk olajként (24. sz. intermedier).
c) 44 rész l-(etoá-karbonil)-3-pirrolidin-karbonsavnak520 rész diklór-metánban készített oldatához keverés közben 20 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 35,7 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük, majd bepároljuk. így 49 rész (100%) etil-3(klór-karbonil)-l-pirrolidin-karboxiiátot kapunk olajként (25. sz. intermedier).
d) 22 rész etil-3-(klór-karbonil)-l-pirrolidinkarboxilát, 36 rész Ν,Ν-dimetil-acetamid, 3 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 210 rész 2,2’-oxibiszpropán elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 3 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 17 rész (93%) etil-3-formil-l-pirrolidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (26. sz. intermedier).
e) 18részetiI-3-formil-l-pirroIidin-karboxilát és 100 rész piridin elegyéhez keverés és hűtés (jég/víz) közben hozzáadunk 11,4 rész 1,3-propán-dikarbonsavat, majd 5 csepp piperidint. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, így 13 rész (57%) 3-[l-(etoxi-kabonil)-3-pirrolidinil]-2-propénsavat kapunk olajos anyagként (27. sz. intermedier).
f) 13 rész 3-[l-(etoxi-kabonil)-3-pirrolidinil]-2propénsav és 100 rész ecetsav elegyét normál nyomáson 20 ’C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük metü-benzolban és ismét bepároljuk, így 13 rész (100%)
1- (etoxi-karbonil)-3-pirrolidin-propánsavat kapunk visszamaradó anyagként (28. sz. intermedier).
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet:
l-(etoxi-karbonil)-4-pÍperidin-butánsav (29. sz.
intermedier).
& példa
a) 400 rész etanolból és 13 rész nátriumból nátrium-etoxid-oldatot készítünk. A feleslegben lévő etanol eltávolítása után becsepegtetünk 700 rész Ι,Γ-oxi-biszetánt és 79 rész jód-metánt 159 rész etil-a-ciano-l-(fenil-metil)-4-piperidin-acetátba. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hidrokloridsójává alakítjuk. A sót kiszűrjük, és szárítjuk, így 100 rész (53,7%) etil-a-ciano-a-metil-l-(fenil-metil)4-piperidin-acetát-monohidrokloridot kapunk (30. sz. intermedier).
b) 45 rész lehűtött etil-a-ciano-a-metil-l-(fenil-10HU 200762 Β metil)-4-piperidin-acetáthoz hozzáadunk 250 rész 2 o nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, lehűtjük, sósav-oldattal semlegesítjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 45 rész N,N-dimetil-acetamidban, majd a kapott reakcióelegyet 5 órán át 150 *C hőmérsékleten melegítjük, ismét bepároljuk, és így 16 rész (303%) «-metil-l-(fenilmetil)-4-piperidin-acetonitril-monohidrokloridot kapunk (31. sz. intermedier).
c) 293 rész a-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidinacetonitril-monohidrokloridot részletekben hozzáadunk 166 rész 70%-os kénsav-oldathoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 6 órán át keverjük mintegy 150 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyhez 240 rész etanolt adunk, majd 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, aprított jégre öntjük, és ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 22 rész (72,7%) etil-a-mctil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-acetátot kapunk (32. sz. intermedier).
9. példa
a) ILI rész kálium-hidroxid és 96 rész víz elegyéhez keverés és hűtés (15 ’C) közben hozzácsepegtetjük 31,8 rész etil-l-[(fenil-metoxi)-karbonil]-4piperidin-propanoátnak 38 rész etanolban készített oldatát 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapát reakcióelegyet 50 ’C alatti hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott reakcióelegyet aprított jégre öntjük, és tömpény sósav-oldattal kezeljük. Az elválasztott vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 29 rész (100%) l-[(fenilmetoxi)-karbonil]-4-piperidin-propánsavat kapunk visszamaradó anyagként (33. sz. intermedier).
b) 29 rész l-[(fenil-mctoxi)-karbonil}-4-piperidin-propánsav és 520 rész diklór-metán elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 14,9 rész tionilkloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, így 28,3 rész (91,5%) (fenil-metil)-4-(3-klór-3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (34. sz. intermedier).
c) 3,4 rész nátrium-tetrahidroborát és 188 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés és hűtés (jégfürdő, 10 ’C) közben hozzácsepegtetünk 28 rész(feniI-metiI)-4-(3-klór-3-oxo-propiI)-l-piperidin-karboxilátot (exoterm reakció, a hőmérséklet 38 ’C-ra emelkedik). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy hétvégén át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 15,4 rész (61,6%) (fenil-metil)-4-(3-hidroxi-propil)-lpiperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (35. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk eló a következő vegyületeket:
etil-4-(4-hidroxi-butil)-l-piperidin-karboxilát (36. sz. intermedier);
etil-3-(3-Sdroxi-propil)-l-piperidin-karboxilát (olaj) (37. sz. intermedier);
etil-3-(3-hidroxi-propil)-l-piperidin-karboxilát (olaj) (37. sz. intermedier);
etil-3-(2-hidroxi-etil)-8-(azabiciklo[33)l]oktán -8-karboxilát (38. sz. intermedier) és etil-dsz-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-l-piperidinkarboxilát (39. sz. intermedier).
10. példa
270 rész tetrahidrofuránt óvatosan hozzáadunk 10 rész lítium-tetrahidroahanináthoz. A kapott reakcióelegyhez (exoterm reakció, a hőmérséklet mintegy 45 ’C-ra emelkedik) hozzácsepegtetjük 66 rész etil-l-(fenil-metil)-4-pjperidin-propanoátnak 180 rész tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az (gy kapott reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, és 0 ’C hőmérsékleten egymást követően 10,5 rész vízzel, 7,8 rész 20%os nátrium-hidroxid-oldattal és 33,8 rész vízzel elbontjuk. A reakcióelegyet szüljük diatómaföldön, és a szűrletet bepároljuk. így 56 rész (100%) l-(fenil-metil)-4-piperidin-propanolt kapunk visszamaradó anyagként (40. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket;
cisz-3-(fenil-metoxi)-l-(feml-metil)-4-piperidi n-etanol (41. sz. intermedier);
cisz-3-metori-l-(fenil-metil)-4-piperidm-etanol (olaj) (42. sz. intermedier) és β-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-etanol (43.SZ. intermedier).
11. példa
a) 152 rész nátrium-hidroxidnak 1000 rész vízben készített oldatához keverés közben hozzáadjuk
249,5 rész 4-piperidin-propánsav-etilészternek (1:1) 900 rész vízben készített oldatát. A kapott reakcióelegyhez 270 rész tetrahidrofuránt adunk. Az így kapott reakcióelegyet 2-propanon/CO2-fürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 119,4 rész klórhangyasav-etilésztemek 270 rész tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át keveijük 0-5 ’C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet kétszer 420 rész Ι,Γ-oxi-bisztánnal mossuk. A vizes fázist tömény sósav-oldattal megsavanyitjuk. A kapott terméket háromszor 520 rész diklór-metánnal extraháljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot ötször 210 rész petroléterben szuszpendáijuk, és ez utóbbit minden esetben dekantáljuk. A visszamaradó anyagot szárazra pároljuk, így 200 rész (93%) l-(etoxi-karbonil)-4-piperidin-propánsavat kapunk olajos anyagként (44. sz. intermedier).
b) 200 rész l-(etoxi-karbonil)-4-piperidin-propánsavnak és 750 rész triklór-metánnak az elegyéhez keverés közben hozzáadunk 320 rész tionil-kloridot. A kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet metil-benzollal bepároljuk. A visszamaradó anyagot desztilláljuk, (gy 102,6 rész (47%) etil-4-(3-klór3-oxo-propil)- 1-piperidin-karboxilátot kapunk, fp.: 165-170 ’C 399 Pa-nál (45. sz. intermedier).
-11HU 200762 Β
c) 102 rész etil-4-(3-klór-3-oxo-propil)-l-pÍperidin-karboxilát, 45 rész 2,6-dimetil-piridin és 630 rész tetrahidrofurán elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számi- 5 tott mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 650 rész diklór-metánban. A kapott oldatot kétszer 100 rész 5%-os sósavoldattal és kétszer 100 rész vízzel mossuk, szárítjuk, 10 szüljük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot desztilláljuk, (gy 71,1 rész (81%) etil-4-(3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk, fp.: 130-135 °C 133 Pa-nál (46. sz. intermedier).
d) 36 rész etil-4-(3-oxo-propil)-l-piperidin-kar- 15 borilát és 450 rész tetrahidrofurán elegyét normál nyomáson, 20 ’C hőmérsékleten, 2 rész Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamara- 20 dó anyagot feloldjuk 260 rész diklór-metánban. A szerves fázist 100 rész híg sósav-oldattal mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 36 rész (98,3%) etil-4-(3-hidrori-propil)-l-piperidin-karboxÚátot kapunk visszamaradó anyagként (47. sz. intermedi- 25 er).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
metil-3-(2-hirori-etil)-l-pirrolidin-karborilát (48. sz. intermedier) és 30 etil-4-(2-hidroxi-etil)-l-piperidin-karboxilát (49. sz. intermedier).
12. példa
19,6 rész trifenil-foszfm és 54 rész tetrahidrofu- 35 rán elegyéhez keverés és hűtés (-10 ’C) közben részletekben hozzáadunk 13,7 rész dietil-azo-dikarborilátot (exoterm reakció). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 16,5 rész l-(fenil-metil)-4-piperi- 40 din-etanolnak és 123 rész etil-4-hidrori-benzoátnak 54 rész tetrahidrofuránban készített oldatát cseppenként 0 és -5 ’C közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, majd bepá- 45 roljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 2,2’-ori-biszpropánban, és hagyjuk kristályosodni. A csapadékot kiszűrjük, és 50 a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 280 rész 2-propanolban (Z)-2-butén-dioátjává alakítjuk. A kapott sót szűrjük és szárítjuk, így 15 rész (42%) etü-4-{2-[l-(fenil-metil)-4-piperÍdinil]-etoxi}-benzoát-(Z)-2-butén-dioátot (1:1) kapunk, op.: 55 142,0 ’C (50. sz. intermedier).
b) 4,8 rész etil-4-{2-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etoxi}-benzoát-(Z)-2-butén-dioát (1:1) és 120 rész etanol elegyét normál nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládi- 60 um-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk, így 43 rész (100%) etil-4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]-benzo- 65 át-butáh-dioátot (1:1) kapunk, op.: 146,7 ’C (51. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyxületeket:
etil-cisz-4-[2-(3-hidrori-4-piperidinil)-etori]-b enzoát (52. sz. intermedier);
etil-4-[2-(4-pipendinil)-etori]-benzol-acetát (olaj) (53. sz. intermedier);
etiI-4-[3-(4-piperidinil)-propori]-benzol-acetát (olaj) (54. sz. intermedier);
etü-dsz-4-[2-(3-metori-4-piperidinil)-etori]-b enzoát (olaj) (55. sz. intermedier);
etil-4-{2-[3-(fenil-metori)-4-piperidinil]-etori} -benzoát (56. sz. intermedier);
etB-4-[2-(4-piperidinil)-propori]-benzoát (57. sz. intermedier);
etil-4-[3-(4-piperidinil)-propori]-benzoát (65. sz. intermedier).
13. példa
a) 36 rész etil-4-(3-hiedrori-propil)-l-piperidinkarborilát és 261 rész benzol elegyéhez keverés közben 5-10 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 213 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük a megadott hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük metil-benzolban. Az oldószert lepároljuk (ezt kétszer ismételjük), így 33 rész (83,8%) etíl-4-(3-klórpropil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (58. sz. intermedier).
b) 15 rész 4-(5,6-dihidro-4H-L3-oxazin-2-il)-fenori-hidroklorid, 29 rész kálium-karbonát és 180 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy órán át mintegy 80 ’C hőmérsékleten keveijük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 16,4 rész etil-4-(3klór-propil)-l-piperidin-karborilátot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük 95 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jég és víz elegyébe öntjük, és a terméket kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként diklór-metán és metanol (983:13 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk, ígyl8,8 rész (71,7%) etil-4-{3-[4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2il)-fenori]-propil}-l-piperidin-karboxilátot kapunk, op.: 1283 °C (59. sz. intermedier).
c) etil-4-{3-(4-(5,6-dihidro-4H-13-oxazin-2-il)fenoxi]-propil}-l-piperidin-karborilát, 26,3 rész kálium-hidrorid és 200 rész 2-propanol elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyaghoz vizet adunk és az oldószert ledesztilláljuk, míg a 2-propanolt teljes mértékben eltávolítjuk. Lehűlés után a visszamaradó anyaghoz jeges vizet adunk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 143 rész (100%) 5,6-dihidrto-2-{4-[3-(4-piperidinil)-propori]-fenil}-4H -13-oxazint kapunk visszamaradó anyagként (60. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-{3-[4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenori]propil}
-12HU 20Θ762Β
-piperidin (61. sz. intermedier)
4-{ [4-(43-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-feno xij-metil}-piperidih (62.sz. intermedier);
43-dihidro-4,4-dimetii-2-{4-[2-(3-pirrolidiniI) -etoxi]-fenil}-oxazol (63. sz. intermedier);
4-{3-[2,6-dikl6r-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fen oxij-propűj-piperidin (64. sz. intermedier);
4-{4-[4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-butil} -piperidin (66. sz. intermedier);
4-{3-[2-klór-4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi] -propilj-piperidin (67. sz. intermedier);
43-dihidro-4,4-dimetil-2-{4-(3-(3-pirrolidinil) -propoxi]-fenil}-oxazol (68. sz. intermedier);
dsz-4-{2-(4-(43-dihiro-2-oxazolil)-fenori]-etil }-3-metil-piperidin (71. sz. intermedier).
13/1. példa
a) keverés közben 152 rész nátrium-hidroxidnak 1000 rész vízzel készült oldatához 249,5 rész 4-piperidin-propánsav-acetátnak (1:1 900 rész vízzel készült oldatát adjuk. Ezt köetően az elegyhez 270 rész tetrahidrofuránt adunk. 2-propán/CC>2 hűtőcleggyel 0 ’C-ra hűtjük a fenti elegyet, majd 119,4 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció teljessé tétele érdekében a keverést 3 órán át folytatjuk 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten. Az oldatot kétszer 420 rész l,l’-oxibiszetánnal mossuk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kapott anyagot 3x520 rész diklór-metánnal extraháljuk. Ezután a kapott anyagot bepároljuL Az olajszerű anyagot 5x210 rész petroléterrel szuszpendáljuk. Minden egyes szuszpendálást dekantálás követ. A maradékét szárazra pároljuk. 200 rész (93%) l-(etoxi-karbonil)-4-piperidin-propánsav olajat kapunk.
b) Keverés közben 200 rész l-(etoxi-karbönil)4-piperidin-propánsav és 750 rész triklór-metán elegyéhez320 rész tionil-kloridot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet toluol jelenlétében bepároljuL A maradékot ledesztilláljuk 102,6 rész (47%) etil-4-(3klór-3-oxo-propÜ)-l-piperidin-karboxilátot kapunk.
Fp.: 165-170 ’C (4.102 Pa-n).
c) 102 rész etil-4-(3-klór-3-oxo-propil)-l-piperidin-karboelát, 45 rész 2,6-dimetil-piridin és 630 résztetrahidrofurán elegyét légköri nyomáson, szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 650 rész diklór-metánban feloldjuk. Az elegyet kétszer 100 rész 5%-os sósavoldattal, és kétszer 100 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 71,1 rész (81%) etil-4-(3-oxo-propil)-l-piperidm-karboxilátot kapunk.
Fp.: 130-135 ’C (1,33.102 Pa-n).
d) 36 rész etil-4-(3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilát és 450 rész tetrahidrofurán keverékét légköri nyomáson, 20 ’C hőmérsékleten 2 rész Raney-Ni katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 260 rész diklór-metánban feloldjuk. A szerves fázist
WO részkig sóeatveidattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuL 36 rész (983%) etil-4-(3-hidroxi-propil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk.
e) Keverés közben 36 rész 4-(3-hidroxi-propil)5 1-piperidin-karboxilát és 261 rész benzol keverékéhez 213 rész tionil-kloridot csepegtetünk 5-10 ’C hőmérsékleten. A reakció teljessé tétele érdekében az elegyet egész éjjelen át keveijük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradé10 kot toluolban felvesszüL majd az oldószert elpárologtatjuk. A toluolos felvételt, illetve a bepárlást még kétszer megismételjük. 33 rész (83,8%) etil-4(3-klór-propil)-l-piperidi»-karboxilátot kapunk.
f) 11,7 rész etíl-4-(3-klór-propil)-l-piperidin15 karboxilát, 9,7 rész 2,3-diklór-4-metom-fenol, 53 rész nátrium-karbonát és 282rész N,N-dimetil-acctamid elegyét 48 órán át 100 ’C hőmérsékleten keverünk. Ezt követően az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az oldatot vízre öntjük. A ter20 méket toluoUal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 16,5 rész (843%) etil-4-[3-(23-diklór-4-metoxi-fenoxi)-propil]-l-piperidin-karboxilátot kapunk.
g) 163 rész etil-4-[3-(23-diklór-4-metoxi-feno25 xi)-propil]-l-pipcridin-karboxilát, 22,4 rész kálium-hidroxid és 240 rész 2-propanol keverékét 3 órán át reflux hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuL majd a maradékot felvesszük vízben. A terméket triklór-metánnal extraháljuk.
Az extraktumot vízzel mossuL szárítjuL szűrjük, majd bepároljuL 14 rész (95,6%) 4-[3-(23-diklór4-metoxi-fcnoxi)-propil]-piperidint kapunk (69. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyü35 letet:
4-[3-(23-dild6r-4-metoxi-fenoxi)-propil]-piper idin (70. sz. intermedier).
14. példa
a) 56 rész l-(fenil-metil)-4-piperidin-propanol, 40 rész Ν,Ν-dietil-etán-amin és 600rész triklór-metán elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 15 ’C hőmérsékleten 343 rész metánszulfonil-kloridot. Lehűlés után a reakeóelegye 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuL szűrjük és bepároljuk, (gy 60 rész (723%) l-(fenil-metil)-4-piperidin-propanolmetánszulfonát-(észter)-t kapunk visszamaradó anyagként (72. sz. intermedier).
b) 4,8 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénlégkörben petroléterrel mosunk az olaj eltávolítása céljából. Nitrogénlégkörben való szárítás után hozzáadunk 135 rész N,N-dimetil-formami55 dót. A kapott reakcióelegyhez 153 rész 4-(43-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenolt adunk részletekben, és az adagolás befejezése után a reakcióélelgyet 13 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 26,5 rész l-(fenil-metil)-4-piperidin-propanol-metánszulfonát-(észter) 18 rész N,N-dimetil-formamidban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. Az
-13HU 200762 Β olajat diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szá rítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 13,5 rész (40,9%) 4-(3-(4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenoxi]-propil}-l-(fenil-metil)-piperidint kapunk visszamaradó anyagként (73. sz. intermedier).
c) 13,5 rész 4-{3-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2oxazolil)-fenoxi]-propil}-l-(fenil-metil)-piperidin és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátoron hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 95 rész (90,9%) 4-{3-[4-(45-dihidro-4,4-dunetil-2-oxazoül)-fenoxi]-propil}-piperidint kapunk visszamaradó anyagként (74. sz. intermedier).
14/1. példa rész 4-{3-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-enoxi]-etil}-l-(fenil-metil)-piperidin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizáétorral hidrogénezzük. A számított menynyiségfi hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 3,4 rész (86,4%) 4-{2-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenoxi]-etil}-piperidint kapunk visszamaradó anyagként (75. sz. intermedier).
15. példa
a) 7,4 rész etil-4-formil-l-piperidin-karboxilát,
6,5 rész 4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-benzamin (CA. 32, P 47267), 2 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 160 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük diatomaföldön keresztül, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szárítjuk, így 16,2 rész (100%) etil-4-{[4-(45-düiidro-2-oxazolil)-fenil]-amino}-metil-l-piperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (76. sz. intermedier).
b) 133 rész etil-4-{[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenil]-amino}-metil-l-piperidin-karboxilát, 22,4 rész kálium-hidroxid és 240 rész 2-propanol elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és ismét bepároljuk, míg a 2-propanolt teljes mértékben eltávolítjuk. A kapott tennéket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (97:3 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. így 5,1 rész (49,1%) N-[4-(45-dihidro2-oxazolil)-fenil]-4-piperidm-metán-amint kapunk visszamaradó anyagként (77. sz. intermedier).
16. példa
37,5 rész 6-(fenil-metil)-l-oxa-6-aza-spiro[2,5]oktán, 24,9 rész etil-4-hidroxi-benzoát, 20,7 rész kálium-karbonát és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közbeő forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk. A kiváló tennéket kiszűrjük, vízzel mossuk és l,l’-oxi-biszetánból kristályosítjuk. Az így kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 23 rész (415%) etil-4-([4-hidroxi-l-(fenil-metil)-4piperidinü]-metoxi}-benzoátot kapunk, op.: 100,2 °C (78. sz. intermedier).
b) 23 rész etil-4-{[4-hidroxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinilj-metoxij-benzoát és 8 rész 2-amino-etanol elegyét 4 órán át olajfürdőn 145 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az olajat dekantáljuk, kétszer vízzel mossuk, és a tennéket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oá-biszprorán és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A kapott tennéket kiszűrjük és szárítjuk, így 8 rész (693%) N-(2-hidroxi-etil)-4-{[4-hidroxi-l-(fenil-metil)-4-piperidin il]-metoxi}-benzamidot kapunk, op.: 161,1 °C (80. sz. intermedier).
b) 23 részN-(2-hidroxi-etil)-4-{(4-hidroxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metoxi}-benzamid és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 16 rész (905%) N-(2-hidroxi-etil)-4-[(4-hidroxi-4-piperidinil)-metoxi]-benzamidot kapunk olajként (81. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
N-(2-hidroxi-etil)-4-[2-(4-piperidmil)-etoxi]-b enzamid (82. sz. intermedier).
18. példa
a) 193 rósz 3-klór-6-metil-piridazin, 19,4 rész 4-piperidin-etanol, 16 rész nátrium-karbonát és 0,9 rész Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 5 órán át mintegy 150 *C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 315 rósz (95%) l-(6-metil-3-piridazinil)-4pipendin-etanolt kapunk (83. sz. intermedier).
b) 7,1 rész tionil-kloridnak 65 rész diklór-metánban készített oldatához keverés és hűtés (jégfürdő) közben hozzácsepegtetjük 6,6 rész l-(6-metrl-3-piridazinil)-4-piperidin-etanolnak 195 rész diklórmetánban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lúgos vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 7,2 rész (100%) 3-(4-(2klór-etil)-l-piperidinfl]-6-metil-piridazínt kapunk visszamaradó anyagként (84. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-kl6r-6-[4-(3-klór-propil)-l-piperidinil]-pirid azin (85. sz. intermedier);
3-kl6r-6-[4-(2-klór-etil)-l-piperidiml]-piridazin (86. sz. intermedier);
3-klór-6-[4-(klór-metil)-l-piperidinil(-piridazin (87. sz. intermedier);
3-klór-6-[4-(4-klór-butil)-l-piperidinil]-piridaz
-14HU 200762 Β in (89. sz. intermedier);
3-klór-6-[3-(2-klór-etil)-l-piperidinil]-piridazin (90. sz. intermedier);
3-(2-klór-etil)-8-(6-klór-piridazinil)-8-azabicik lo(3,2,l]oktán (91. sz. intermedier);
3-[4-(3-klór-propil)-l-piperidinil]-6-metil-piri dazin (92. sz. intermedier);
3-[4-(klór-metil)-l-piperidinil]-6-metil-piridaz in (93. sz. intermedier).
19. példa
8,9 rész 3,6-diklór-piridazint 8,6 rész 3-(2-klóretil)-pirrolkün-hidroklorid, 21,2 rész nátrium-karbonát és 235 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 1 éjszakán át mintegy 65 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így 12,2 rész (99,1%)
3-klór-6-[3-(2-klór-etil)-l-pirrolidiniíj- piridazint kapunk visszamaradó anyagként (94. sz. intermedier).
20. példa
a) 5,7 rész nátriumot (darabokban) hozzáadunk 86 rész metanolhoz. 12,1 rész l-(6-klór-3-piridazini])-4-piperidin-etanolnak cseppenkénti beadagolása után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként metil-benzol és metanol (90-10 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kívánt frakciót összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk, így 73 rész (614%) l-(6-metoxi-3-piridazinil)-4-piperidin-etanolt kapunk visszamaradó anyagként (95. sz. intermedier).
b) 73 rész l-(6-metoxi-3-piridazmil)-4-píperidin-etanolnak 130 rész diklór-metánban készített oldatát hozzácsepegtetjük szobahőmérsékleten 73 rész tionil-kloridhoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így első frakcióként 1,8 rész 3-[4-(2-klór-etil)-l-piperidinil]-6-metoxi-piridazint kapunk. A vizes fázist ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kivált terméket kiszűrjük, és felvesszük diklór-metánban. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 2. frakcióként 4,0 rész 3-[4-(2-klór-etil)-lpiperidinil]-6-metoxi-piridazint kapunk. Az összes kitermelés: 5,8 rész (73,4%) 3-(4-(2-klór-etil)-l-piperidinilj-ó-metoxi-piridazin (96. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-[4-(3-klór-propil)-l-piperidiniI]-6-metoxi-pir idazin-monohidroldorid (97. sz. intermedier) és
3-[4-(klór-metil)-l-piperidinil]-6-metoxi-pirid azin-monohidroklorid (98. sz. intermedier).
21. példa
a) 6 rész l-(6-klór-3-piridaziml)-4-piperidinpropanol, 1,9 rész nátrium-acetát és 150 rész ecet28 sav elegyét 4'órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 200 rész 10%-os sósav-oldatban. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 1. frakcióként kapjuk a 6-[4-(3-hidroxi-propil)-l-piperidinil]-3(2H)piridazinont. A visszamaradó vizes fázisból a kivált terméket kiszűrjük, és 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, és 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így a kívánt intermedier 2. frakcióját kapjuk.
Összes kitermelés: 1,6 rész (293%) 6-[4-(3-hidroxi-propil-l-piperidinil]-3(2H)-piridazmon, op.: 173,8 °C (99. sz. intermedier).
b) 2,8 rész 6-[4-(3-hidroxi-propiI)-l-piperidinil]-3(2H)-piridazinon, 65 rész diklór-metán és 45 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés és hűtés (jégfürdő) közben hozzácsepegtetünk 2,8 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük metil-benzolban. A szerves fázist ismét bepároljuk, így 3 rész (100%) 6-(4-(3klór-propil)-lí-piperidinil]-3(2H)-piridazinont kapunk visszamaradó anyagként (100. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
6-[4-(2-klór-etil)-l-piperidinil]-3(2H)-piridazi non (101. sz. intermedier).
22. példa
14,9 rész 3,6-diklór-piridazín, 30 rész 1,3-etándiamin és 218 rész metil-benzol elegyét 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist bepároljuk. A visszamaradó anyagot 3 órán át 225 rész tetrahidrofuránban keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2propanolbán (E)-2-butén-dioát-sójává alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk, így 3 rész (61,9%) N-(6klór-3-piradizinil)-l,2-etán-diamin-(E)-2-butén-d ioátot (2:1) kapunk, op.: 210 ’C (102. sz. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
l-(6-klór-3-piridazinil)-hexahidro-lH-l,4-diaz epin-monohidroklorid (103. sz. intermedier) és
3-klór-6-(3-metil-l-piperaziml)-piridazin; op.:
78,6 ’C (104. sz. intermedier).
23. példa
a) 70 rész 3-(trifluor-metil)-benzol-amin-hidroklorid, 264 rész 2-propén-nitriI és 364 rész Netil-etán-amin elegyét 24 órán át 180 ’C hőmérsékleten keverjük. 0 ’C-ra való lehűtés után a reakcióelegyet nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így344 rész (45%) 3-{[3-(trifluor-metil)-fe15
-15HU 200762 Β nil]-amino}-propán-nitrilt kapunk visszamaradó anyagként (105. sz. intermedier).
b) 13,6 rész3-{[3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}propán-nitril és 400 rész ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson 20 ’C alatti hőmérsékleten 3 rész Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk, így 13 rész (100%) N1-[3-(trifluor-metil)-fenil]-13-propán-diamint kapunk visszamaradó anyagként (106. sz. intermedier).
24. példa
a) 6-Bróm-hexán-nitril, 12rész4-(4,5-dihidro-2oxazolil)-fenol-monohidroklorid, 16,6 rész káliumkarbonát és 282 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 1 éjszakán át 60 ’C hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszpropánból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűijük és szárítjuk, így 3,2 rész (20,6%) 6-(4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-hexáii-nitrilt kapunk (107. sz. intermedier).
b) 3,2 rész 6-(4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]hexán-nitril és 80 rész metanol ammóniával telített elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 1 rész Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így
3,2 rész (100%) 6-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-hexán-amint kapunk visszamaradó anyagként (108. sz. intermedier).
B.A végtermékek előállítása
25. példa
10,4 rész 3-klór-6-metil-piridazin, 22,4 rész etil4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]-benzoát-bután-dioát (1:1), 8,6 rész nátrium-karbonát és 0,9 rész N,N-dimetil-fonnamid elegyét 3 órán át olajfürdőn keverjük +150 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet és diklór-metánt adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és etanol (99:1 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszpropán és 2-propanon (75:25 térfogatú elegyéből kristályosítjuk. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk, így 17 rész (56,8%) etil-4-{2-[l-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil]-etoxi}-benzoátot kapunk, op.: 131,1 °C (1. sz. vegyűlet).
Hasonlóan állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket:
Táblázat (Id) általános képletű vegyületek
A vegyűlet sorszáma R1 G p X R4 R5 R6 Op.: (°C)/só
2. Cl- -NH- 3 -NH- 3-CH3 -H -H 127,0
3. Cl- -NH- 3 OH -NH- 3-C1 -H -H 115,0
4. Cl- -EX 1 -O- -H -H -H 154,6
5. Cl- -NH- 3 -NH- 3-CF3 -H -H 156,6 2(COOH)2
6. Cl- -O 3 -O- -H -H N-y-CH3 CH3 159,2
7. Cl- -N~N- 2 -O- 2-C1 -H-OCH3 125,5
8. Cl- -íQí-3 -O- 2-C1 -H -OCH3 109,5
9.
Cl- -N N-3
-Ο- -Η -H í£-Jch3
CH3
155,9
10. Cl- -N_>-2 -0- -H -Η N—Z—CH3 CH3 124,5
11. Cl- -nQ-3 -0- -H -H \°> 172,8
-16HU 200762 Β
12. 31 α- -ιθ-1 θ' -Η -Η . λ 32 N~j^CH3 CH3 199,2
13. -COOCH3 -Λ- 3 -Ο- -Η -Η 'Φ 196,1
14. -SO2-CH3 W -Ο- -Η -Η 197,9
15. α- XJ 2 -Ο- -Η -Η N-4-CH3 ch3 160,6
16. -SO-CH3 -Ν Ν-3 -0- -Η -Η Μκ Ν—1 w
17. -CN /~\ -NJJ-3 -Ο- -Η -Η 'Φί 189,1
18. -CH3 -Ν Ν-3 -0- -Η -Η φ) 157,1
19. α- Ο-> -ΝΗ- -Η -Η 201,1
20. α- Ο-* -Ο- -Η -Η -CONH(CH2)2OH -
21 C1- -Ο3 -Ο- 2-C1 6-C1 φ 136,4 H2O/*
22. 4F-C6HJ- -0-3 -Ο- -Η -Η 249,9
23. C1- -0-3 -Ο- -Η -Η -cooc^ 117,5
24. C1- ο -Ο- -Η -Η V 174,5
25. C1- -Ο-3 -Ο- 2-C1 -Η te 170,5
26. α- -Ο-’ -0- -Η -Η te 183,7
27. α- -0Γ 3 -0- -Η -Η V* ch3 141,7
28. α- -ΝΗ- 6- -Ο- -Η -Η 154,7
29. α- -0-3 -Ο- 2-CI 3-C1 -0CH3 159,2
30. α- -0- 2-α 5-α -0CH3 1313
31. -C00C2H5 -Ο-2 -Ο- -Η -Η -cooc^ 134,8
32. -CN -Ο- -Η -Η -cooc^ 144,7
33. -SO2-CH3 -Ο-2 -0- -Η -Η -COOC2HS 155,5
34. -S-CH3 Ο2 -Ο- -Η -Η -COOC2H5 102,4
35. -SO-CH3 -Ο-2 -0- -Η -Η -COOC2H5 99,1
-17HU 200762 Β
CH3
36. Cl- -N>-2 -0-
37. Cl- -n3-2 -0-
38. -CH3 —N^~3 \_ί -0-
39. Cl- OH -NQ-2 -0-
40. -SO-CH3 -rO“3 -0-
41. Cl- O-2 -0-
42. -S-CH -n3~3 -0-
43. Cl- JJ3 -0-
44. Cl- 0CH3 'O2 -0-
45. -CN -O-3 -0-
46. -COOC2H5 O3 -0-
47. -SO2-CH3 -0-3 -0-
OCH2-C6H5
48. Cl- -O-2 OH -0-
49. Cl- -0-1 -0-
50. -c3 -0-2 -0-
51. -ch3 -O-2 -0-
52. -C2H5 -0-2 -0-
53. Cl- -nO2 -0-
54. n-C3H7 -nO2 -0-
-H -H KJ 101,6/*
-H -H -CONHC2H4OH 160,4
-H -H -COOC2H5 114,1
-H -H -COOC2H5 145,3/cisz
-H -H -COOC2H5 893
-H -H -CH2COOC2H5 79,1
-H -H -COOC2H5 103,8
-H -H -CH2COOC2H5 79,1
-H -H -COOC2H5 141,9/cisz
-H -H -COOC2H5 154,4
-H -H -COOC2H5 117,2
-H -H -COOC2H5 130,9
-H -H -COOC2H5 112,9
-H -H -COOC2H5 152,9
-H -H -COOC2H5 110,1
-H -H -COOCH2-c-C3H5 119,7
-H -H -COOC2H5 88,4
-H -H -CH(0H)CH3 84,8
-H -H -COOC2H5 84,4
*= (Z(-2-butén-dioát (1:1)
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
etil-4-{2-[l-(6-klór-3-piridazmil)-4-piperidinil 50 ]-propoxi}-benzoát; op.: 84,9 ’C (65. sz. vegyület);
etil-4-{2-[l-(6-klór-5-metil-3-piridazinil)-4-pi peridinil]-etoxi}-benzoát; op.: 134,1 ’C (66. sz. vegyület) és etil-4-{2-[l-(6-klór-4,5-dimetil-3-piridazinil)-4 55 -piperidinil]-etoxi}-benzoát; op.: 119 ’C (67. sz. vegyület).
26. példa
1,2 rész 3,6-difluor-piridazin, 4 rész etil-4-[2-(4- 60 piperidinil)-etoxi]-benzoát-bután-dioát (1:1), 53 rész nátrium-karbonát és 141 rész N,N-dimetÚ-formamid elegyét 48 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk 65 és feloldjuk triklör-metánban. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűijük és szárítjuk, így 2,4 rész (643%) etil4-{2-[l-(6-fluor-3-piridazinil)-4-piperidinil]-etox i}-benzoátot kapunk, op.: 131,9 ’C (73. sz. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
etil-4-{3-[l-(6-fluor-3-piridazinil)-4-piperidini
l]-propo»}-benzoát, op.: 106,8’C (74. sz. vegyület).
27, példa
4,1 rész 3,6-dibróm-piridarin, 434 rész l-{3-[4(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-propil}-piperazm,
6,4 rész nátrium-karbonát és 188 rész Ν,Ν-dimetilformamid elegyét 1 éjszakán át 65 ’C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük,
-18HU 200762 Β és a terméket dildór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A viszszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol (983:13 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket szűrjük és szárítjuk, így 1,1 rész (16,4%) 3-bróm-6~{3-[4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]propil}-l-piperazinil-pir idazint kapunk, op.: 169,1 ’C (75. sz. vegyület).
Hasonló módon állítjuk eló a következő vegyületeket:
etil-4-{2-[l-(6-bróm-3-piridazinil)-4-pipericlini l]-etoxi}-benzoát; op.: 1223 °C (76. sz. vegyület); és etiI-4-{3-[l-(6-bróm-3-piridazinil)-4-piperidini
l]-propoxi}-benzoát; op.: 130,0 ’C (77. sz. vegyület).
28. sz. példa
3,6-dijód-piridazin, 4 rész etil-4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]-benzoát-bután-dioát (1:12), 5,3 rész nátrium-karbonát és 75 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 1 éjszakán át 65 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakdéelegyet 150 rész vízbe öntjük. A kiváló terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és feloldjuk diklór-metánban. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakdókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 2 rész (41,6%) etil-4-{2-[l(6-jód-3-piridazinil)-4-piperidinil]-etoxi}-benzoá tót kapunk, op.: 122,7 ’C (78. sz. vegyület).
Hasonlóan állítjuk eló a következő vegyületeket:
3--{3-[4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-propi l}-l-piperazinil-6-jód-piridazin, op.: 170,0 ’C (79. sz. vegyület) és etil-4-{3-(l-(6-jód-3-piridazinil)-4-piperidinilJ -propoxij-benzoát, op.: 139,2 ’C (80. sz. vegyület).
29. példa
2,1 rész 3-klór-6-(4-fluor-fenil)-piridazin, 2,9 rész etil-4-[3-(4-piperidinil)-propoxi]-benzoát, 1,1 rész nátrium-karbonát és 2 rész N,N-dimetil-acetamíd elegyét 2 órán át olajfürdőn 140 ’C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet hűtés közben vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és feloldjuk triklór-metában. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűijük és szárítjuk, így 3,4 rész (733%) etil~{l-[6-(4-fluor-fenil)-3-piridazínil]-4piperidinil}-propoxi-benzoátot kapunk, op.: 160,4 ’C (81. sz. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
etil-4~{l-[6-(4-fluor-fenil)-3-piridazinil]-4-pi peridinil}-etoxi-benzoát; op.: 154,9 ’C (82. sz. vegyület).
30. példa
2,4 rész 3-klőr-6-(metil-tio)-piridazin, 4,5 rész l-{3-[4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-propÍl}-p iperazin, 1,6 fész nátrium-karbonát és 80 rész 1-butanol elegyét 5 napig keverés és visszafolyatás közben forraljuk, a reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk triklór-metánban. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (97:3 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakdókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűijük terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 0,7 rész (113%) 3--{3-[4-(4,5-dihidro-2oxazolil)-fenoxi]-propil}-l-piperazinil-6-(metil-ti o)-piridazint kapunk, op.: 163,1 ’C (83. sz. vegyület).
31. példa
2,4- rész 3-butil-ó-klór-piridazin, 43 rész etil-4[2-(4-piperidinil)-etcm]-benzoát és 2,1 rész nátrium-karbonát elegyét 4 órán át 140 ’C hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után a reakcióelegyet felvesszük vízben és diklór-metánban. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakdókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 23’-oxi-biszpropánból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, 2,2’-oxi-biszpoánnal mossuk és 50 ’C hőmérsékleten szárújuk. így 1,2 rész (20,8%) etil-4{2-[l-(6-butil-3-piridazinil)-4-piperidinil]-etoxi}benzoátot kapunk, op.: 91,4’C (84. sz. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő veyületet:
etil-4-{2-[l-(6-etil-3-piridazmil)-4-piperidinil] -etoxi}-benzoát; op.: 88,4 ’C (85. sz. vegyület).
32. példa rész 1,4-diklór-ftálazin, 43 rész etil-4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]-benzoát, 4 rész nátrium-hidrogénkarbonát és 120 rész etanol elegyét 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás körben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük vízben és diklór-metánban. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagéloszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakdókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A sót kiszűrjük, 2-propanollal és 23’-oxi-biszpropánnal mossuk, és 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 33 rész (46,2%) 4-{2-[l-(4-klór-l-ftálazinil)-4-piperidinilj-etoxi}-benzoát-monohidroklorid-sót kapunk, op.: 172,4 ’C (86. sz. vegyület).
33. példa rész l-(3-klór-propoa)-4-metoxi-benzol, 3,9 rész 3-klór-6-(l-piperazinil)-piridazin, 83 rész nátrium-karbonát és 188 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 1 éjszakán át mintegy 65 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszama19
-19HU 200762 Β radó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon éluálószerként triklór-metán és metanol (99:1 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kris38 juk; így 4,9 rész (673%) 3-klór-6-{4-[3-(4-metoxifenoxi)-propil]-l-piperazinil }-piridazint kapunk, op.: 122,9 ’C (87. sz. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket:
Táblázat (le) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1 m P R4 R5 R6 só/op-CC)
88. -OCH3 2 3 H H Xj 151,4
89. Cl- 2 2 H H N—(—CH3 ch3 1373
90. Cl- 2 3 H H 1603
91. Cl- 3 3 H H 119,2
92. Cl- 2 4 2-C1 H -OCH3 89,8
93. Cl- 2 3 2-C1 5-C1 -0CH3 171,0
94. Cl- 2 3 H H -COOC2H5 125,8
95. Cl- 2 3 2-C1 3-C1 -OCH3 145,1
tályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítvalamint a
3-klór-6~{3-[4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi] -propil}-3-metil-l-piperaziml-piridazin, op.: 131,1 °C (96. sz. vegyület) és etil-4~{2-[(6-kl6r-3-piridazinil)-ammo]-etil}amino-propoxi-benzoát-(E)-2-butén-dioát (1:1), op.: 156,7 ’C (97. sz. vegyület).
34. sz. példa rész 3-klór-ő-(l-piperazinil)-piridazin, 2 rész
4-formil-benzoesav, 2 rész 4%-os tiofén-oldat, 13 rész Ν,Ν-dietil-etán-amin és 80 rész metanol elegyét szobahőmérsékleten 2 rész 5%-os, csontszénre felvitt platinakatalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hidrokloridsójává alakítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, 2-propanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk és szárítjuk 50 ’C hőmérsékleten. így 13 rész (35,2%) 4-{4[(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benz oesav-monohidroklorid-sót kapunk, op.: 300 ’C (bomlik) (98. sz. vegyület).
35. példa
4,1 rész 3-klór-6-[4-(3-klór-propil)-l-piperidinilj-píridazin, 23 rész etil-3-hidroxi-benzoát, 14 rész kálium-karbonát és 94 rész N,N-dimetil-for45 mamid elegyét 1 éjszakán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben és diklór-metánban. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propa50 nőiből kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük,
2- propanoUal és 2r2’-oxi-biszpropánnal mossuk és 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 4,6 rész (75,9%)
3- {3-[l-(6-kIór-3-piridazinil)-4-piperidinil]-prop o»}-benzoátot kapunk, op.: 1053 *C (99. sz. vegyü55 let).
Hasonló módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (If) általános képletű vegyületeket:
-20HU 200762 Β
Táblázat (If) általános képletű vegyűletek
A vegyület száma R1 m P R4 R5 R6 só/op.(°C)
100. a- 1 2 H H -COOC2H5 1313
101. Cl- 2 3 H H -COOC2H5 1423
102. a- 2 2 H H -COOC2H5 114,2
103. Cl- 2 1 H H -COOC2H5 148,9
104. a- 2 3 2-COOC2H5 Η H 89,0
105. Cl 2 1 2-C1 6-ci yo^ 1373
106. Cl- 2 3 H H -och3 1073
107. a- 2 2 H H -CON(CH3)2 141,9
108. Cl- 2 2 H H -COOCH2CH=CH2 903
109. -och3 2 2 H H -COOCH2CH3 114,9
110. a- 2 2 H H -COH 1243
111. -OH 2 3 H H -COOCH2CH3 1713
112. a- 2 2 H H -CONH2 231,0
113. -och3 2 3 H H -COOCH2H3 169,6
114. Cl- 2 3 H H -NO2 164,7
115. a- 2 2 H H -COO(CH2)2N(CH3)2 125,9
116. Cl- 2 2 H H -NO2 1503
117. -och3 1 2 H H -COOCH2CH3 973
118. -oh 2 2 H H -COOCH2 ch3 168,1
valamint az etil-4-{2-[8-(6-kl6r-3-piridaziml)-8-azabÍciklo[ 3,2,l]oktán-3-il]-etoxi}-benzoát; op.: 132,1 ’C (119. 50 sz. vegyület).
36.példa
3,9 rész 3-klór-6-[4-(2-klór-etil)-l-piperidinil]piridazin, 2,64 rész (2-propinil)-4-hidrc»á*benzoát, 55 2,76 rész kálium-karbonát és 75 rész Ν,Ν-dimetilacetamid elegyét 1 éjszakán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 rész vízbe öntjük és a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és be- 60 pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanoIból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 5,2 rész (86,7%) (2-propinil)-4- {2-[l-(6-klór-3-piridazinil)-4-piperidinil]-etoxi}-benzoátot kapunk, op.: 122,0 °C (120. sz. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (lg) általános képletű vegyületeket:
-21HU 200762 Β
Táblázat (lg) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1 m P R4 R5 R6 só/op.(’C)
121. Cl- 2 3 H H -COOC3H7 128,8
122. Cl- 2 3 H H -COOC4H9 110,7
123. Cl- 1 1 H H -COOC2H5 135,0
124. Cl 2 3 Cl Cl -COOC2H5 79,2
125. Cl- 2 2 H H -CN 149,0
126. Cl- 2 2 H H -COOC2H4-OCH3 88,4
127. Cl- 2 2 H H -COOCH2C6H5 133,4
128. -ch3 2 3 H H -COOCH2-CH=CH2 161,9/HCl
37. példa
2,6 rész 3-klór-6-[4-(2-klór-etil)-l-piperidiniljpiridazin, 1,9 rész (ciklopropil-metil)-4-hidroxÍbenzoát, 1,1 rész nátrium-karbonát és 94 rész N,Ndimetil-acetamid elegyét 1 éjszakán át 110 ’C hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk, és feloldjuk triklór-metánban. A szerves teást szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2*propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűijük és szárítjuk, így 2,9 rész (69,7%) (<áklopropil-metil)-4-{2(l-(6-klór-3-piridazinil)-4-piperidinil]-etoxi}-ben zoátot kapunk, op.: 134,0 ’C (129. sz. vegyület).
Hasonlóan állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (Ih) általános képletű vegyületeket:
Táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1 P R4 R5 R6 só/op.(*C)
130. Cl- 3 Cl- -COOCH2-CH3 144,7
131. Cl- 4 -H -COOCH2-CH3 85,9
132. Cl- 2 -H -COCH3 115,7
133. Cl- 2 -H -COOCH(CH3)2 104,4
134. Cl- 2 -H -COOC2H4OC2HS 91,4
135. Cl- 3 -H -ch3 119,1
136. Cl- 2 -H -cf3 126,0
137. -CH3 2 -H -cooch2-ch=ch2 119,VH2O/*
138. -CH3 3 -H -COOCH2-C-C3H5 114,9
139. •ch3 1 -H -COOCH2-CH=CH2 132,6
* (Z)-2-butén-dioát (1:1), valamint az etil-4-{2-[l-(6-klór-3-piridazinil)-3-piperidmil]-etoxi}-benzoát, op.: 86,9’C (140. sz. vegyület).
-22HU 200762 Β
38. példa
3,0 rész 3-kI6r-6-[4-(3-klór-propil)-l-piperidinil]-piridazinnal 80 rész acetonitrilben kéiltctt oldatához hozzáadunk 2,1 rész nátrium-jodidot. A reakcióelegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez
2,2 rész 2-klór-4-metoxi-fenolt és 3,8 rész káliumkarbonátot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 2 napig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. Az így kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (99:1 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 1,8 rész (41,3%) 3klór-6-{4-[3-(2-klór-4-metoxi-fenoxi)-propil]-l-pi peridinil}-piridazint kapunk, op.: 101,0 ’C (141. sz. vegyület).
39. példa
6,7 rész l-(6-metoxi-3-piridazinil)-4-piperidinmetanolnak, 5 rész etil-4-hrdroxi-benzoátnak és 7,8 rész trifenil-foszfmnal 135 rész tetrahidrofuránban készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 5,6 rész dietil-diazo-dikarboxilátnak 45 rész tetrahidroíuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkramatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és etanol (99,5:0,5 térfgogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárít20 juk, így 6,7 rész (60,1%) etil-4-{[l-(6-metoxi-3-piridazinil)-4-piperidinil]-metoxi}-benzoátot kapunk, op.: 147,2 ’C (142. sz. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt vegyületeket:
Táblázat (Ii) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1 P R6 só/op.(°C)
143. Cl- 2 -OCOC2H5 128,1
144. Cl- 3 -OCOC2H5 137,2
145. a- 2 -CsHs 127,5
146. -CH3 3 -COOCH3 136,5
147. -ch3 2 -COOCH(CH3)2 141,9/HC1/H2O
148. -ch3 2 -cooch3 1313
149. -ch3 1 -COOCH(CH3)2 148,0
150. -ch3 1 -cooch3 155,7
151. -ch3 1 -COOC2HS 130,7
152. Cl- 1 -CóHs 180,
153. Cl- 3 -CőHs 167,2
154. -ch3 3 -COOCH(CH3)2 114,0/HCl/H2O
155. -ch3 1 -COOC2H4OCH3 110,4
156. -ch3 2 -COOC2H4OCH3 171,1 ,
157. -ch3 3 -OOC2H4OCH3 943/HC1/H2O
158. Cl- 1 -cf3 157,8
159. Cl- 3 -NHCOOC2H5 158,4
160. Cl- 2 -COOCóHs 145,2
161. -a- 2 -COOQ5H7 110,8
162. -ch3 2 -COOC3H7 106.4/H2O
40. példa 55
5,6 rész l-(6-kl6r-3-piridazinil)-4-piperidinpropanolnak, 4,2 rész etil-4-merkapto-benzoátnak és 6 rész trifenil-foszfinnak 135 rész tetrahidrofuránban készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 4 rész dietil-diazo-dikarboxilátnak 45 60 rész tetrahidrofuránban készített oldatát 20 ’C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük a megadott hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A 65 kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A kapott terméket diklór-metánnal extaháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (99:1 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszpropánból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük
-23HU 200762 Β és szárítjuk, így 1,3 rész (13,5%) etil-4-{3-[l-(6klór-3-piridazimI)-4-piperidiniI]-propil-tio}-ben zoátot kapunk, op.: 96,3 ’C, (164. sz. vegyület).
41. példa rész etíI-4- {[l-(6-klór-3-piridazinil)-4-hidroxi4-piperidinil]-metoxi}-benzoát és 150 rész etil-acetát elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk
8,4 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet először 1 éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 65 ’C hőmérsékleten keveijük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. Az így kapott reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxidoldattal kezeljük, és a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (99:1 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 1,8 rész (26,7%) etil-4-{[l-(6-kIór-3-piridazinil)-l,23,6-tetrahidro-4-piridinil]-metoxi}-ben zoátot kapunk, op.: 161,7 ’C (165. sz. vegyület).
42. példa rész kálium-hidroxidnak 50 rész vízben készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 4 rész etil-4-{3-[l-(6-klór-3-piridazinil)-4-piperidinil]-propoxi]}-benzoátnak 160 rész etanolban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 hétvégén át keveijűk szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk, majd elkeverjük vízzel. A kapott reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük. A kapott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és metanolban hidroklorid-sójává alakítjuk. A kapott kristályos terméket kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot és a kristályos terméket egyesítjük, és bekeverjük vízbe és nátrium-hidroxidba. A kiváló csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet ecetsavval kezeljük. A kiváló csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és Ν,Ν-dimetil-formamidból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 0,7 rész (18,6%)
4-{3-[l-(6-klór-3-piridazinil)-4-piperidinil]-prop oxi}-benzoesavat kapunk. Op.: 209,4 ’C (166. sz. vegyület).
43. példa
16,7 rész etil-4-{[4-(6-klór-3-piridazmil)-l-piperazinil]-metil}-benzoát és 113 rész 2-hidroxietán-amin elegyét 4 órán át 140 °C hőmérsékleten keveijűk. Lehűlés után a reakcióelegyet bekeverjük a vízbe. A kiváló terméket kiszűijük, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk és 2-propanolban hidrokloridsójává alakítjuk. A kapott sót kiszűrjük, 2-propanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, és 70 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 9,7 rész (51,1%) 4-{[4(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-N-(2hidroxi-etil)-benzamid-monohidroklorid-sót kapunk. Op.: 260 ’C (bomlás) (167. sz. vegyület).
A kiindulási anyag előállítása az alábbiak szerint történik:
á)' í rész 3-klór-6-(l-piperazinil)-piridazm, 2 rész 4-metíI-benzoesav, 2 rész 4%-os metanollal készített tiofén oldat, 13 rész Ν,Ν-dietil-etán-amin és 79 rész metanol keverékét légköri nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 2 rész csontszénre felvitt 5%-os platina katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolba öntjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, mialatt 2-propanolt adagolunk az elegyhez. A terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Hűtés után a kívánt anyagot szíjuk, 2-propanoliaI és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd 5ö°C hőmérsékleten szárítjuk. 13 résznyi (353%) 4-{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoesav-hidrogén-klorid sóját kapjuk. Op.: 300’C.
b) 83 rész 30-40 ’C-os 4-{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoesav monohidro20 génklorid sójának 94 rész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához részletekben 3,6 rész l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol]-t adunk. 1 órai hűtés közbeni keverés után 1,4 rész etanolos N,N-dimetilformamidot csepegtetünk az elegyhez. A keverést egész éjjel folytatjuk szobahőmérsékleten. A kivált anyagot szüljük, majd etanolban keveijűk tovább. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. 4,7 rész (50,9%) l-{(4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoil-lH-imidazol-monohidrogén-k loridsót kapunk. Azelőző lépésben kapott szürletet vízbe öntjük, majd a kiváló anyagot szűrjük. Ezt követően a kivált anyagot triklór-metánban oldjuk, majd az oldatot szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. További 2,2 rész (23,8%) l--{[4-(6-klór-3-piridazi35 nil)-l-piperazinil]-metil}-benzoil-lH-imidazol-m onohidrogén-klorid-sót nyerünk. Össztermelés: 6,9 rész (74,7%) l~{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinilJ-metil}-benzoil-lH-wnidazol-monohidrog én-klorid-só.
c) 4,7 rész l--{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazmil]-metil}-benzoil-lH-imidazol-monohidrog én-klorid-sójának 79 rész etanollal készült oldatát reílux hőmérsékleten keverjük egész éjjelen át. Ezt követően az elegyet lehűtjük, a kivált anyagot szűr45 jük, 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így első frakcióként 1,4 résznyi terméket kapunk. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (töltet: szilikagél; futtatóelegy: CHCb:CH3ÖH = 98:2). A leszedett megfele50 lő frakcióból a futtatóelegyet elpárologtatjuk, majd a mardékot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott anyagot 23’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Második frakcióként 1,4 rész terméket kapunk. Össztermelés: 2,8 rész (64,1%) etil-4-{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoát-monohidrogén-klorid-só. Op.: 300’C (bomlik).
44. példa
10 rész 4-{[l-(6-klór-3-piridazinil)-4-liidroxi-4piperazinUJ-metoxi}-N-(2-hidrojd-etÍl)-benzamid és 228 rész etil-acetát elegyéhez keverés és hűtés közben hozzácsepegtetünk 8,4 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keveijűk szobahőmérsékleten, majd 1
-24HU 200762 Β órán át 60 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk 20 rész nátrium-hidrogén-karbonátnak 160 rész etanolban készített oldatában. Az igy kapott reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A kivált csapadékét kiszűrjük, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 1 rész (10,7%) 3-klór-6~{[4-(4,5-dihidro-2oxazolil)-fenoxi]-metil}-3,6-dihklro-l(2H)-piridi nil-piridazint kapónk. Op.: 176,0 ’C (168. sz. vegyület).
45. példa
3,8 rész 3-klór-6~{[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenon]-metil}-3,6-dihidro-l(2H)-piridinil-piridaz in, 200 rész metanol és 2 rész kalcium-oxid elegyét normál nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 2 rész 10%os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél οώοροη eluálószerként triklórmetán és metanol (96:4 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, 2-propanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk és egy hétvégén keresztül 60 *C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,7 rész (17,2%) 3-(3-(4-(43dihidro-2-oxazolm)-fenoxi]-propil}l-piperazinilpiridazint kapunk. Op.: 144,7 ’C (169. sz. vegyület).
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyűletekt: etil-4-{2-[l-(3-piridazmil)-4-piperidinil]-etoxi }-bcnzoát, op.: 93,2 ’C (170. sz. vegyület), etil-4-{3-[l-(3-piridazinil)-4-piperidinil]-prop oxi}-benzoát, op.: 963 ’C (171. sz. vegyület).
46. példa
a) 1135 rész N,N-di-(metoxi-karboml-etil)-benzilamin, 42,4 rész nátrium-karbonát és 1800 rész triklór-metán keverékéhez keverés közben 30 perc alatt levezetve, 412 rész metil-klór-formiátot csepegtetünk (exoterm reakció). A reakció teljessé tétele érdekében az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 300 rész vizet adunk az oldathoz, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 964 rész (95,8%) metilN,N-bisz(l-(metoxi-karbonil)-etil]-karbamátot kapunk.
b) Egy reakcióedénybe 250 rész 30%-os nátrium-metoxidot és 480 rész dimetil-benzolt viszünk be. Az elegyből addig desztillálunk el metanolt, amíg a hőmérséklet 75 ’C-ra emelkedik. Ezután az elegybe 250 rész metil-N,N-bisz[2-(metoxi-karbonil)-ctil]-karbamátot csepegtetünk. A csepegtetés alatt folytatjuk a metanol ledesztillálását. A reakció teljessé váiásS után addig folytatjuk még a metanol ledesztillálását, míg a hőmérséklet el nem éri a 125 ’C-ot. A maradékot ezután keverés közben visszafolyatós hűtő aBcalmazásával forraljuk 1 órán keresztül. Fűtés után a rendszerhez 85 rész ecetsavnak 100 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük. Az elválasztott dimetil-benzoloe fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajszerű maradékot ledesztilláljuk. 141 rész (64,8%) dimetil-4-oxo-13-piperidin-dikarboxilátot kapunk.
Fd.: 133-135’C (533 Pa-n). n®D= 13015; n20D= 13648.
c) 22 rész 545%-os nátrium-hidridnek 270 rész vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben 107,6 rész dimetil-4-oxo-l,3-piperidin-dikarboxilátnak 180 rész vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük (exoterm reakció). A reakció lejátszódása után az elegyet 23 óráig szobahőmérsékleten keveijük. Ezután egyszerre 142 rész metil-jodidot adunk az elegyhez, majd az oldatot 60 ’C-on végzett keverés után a reakcióelegyet hűtjük és szüljük. A kiszűrt anyagot tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1000 rész metil-beazollal keveijük, majd szűrjük, ezt kővetően a szürletet újra bepároljuk. A kapott olajszerű terméket ledesztilláljuk. 85 rész dimctil-4-metil-4-oxo-13-pipcridindikarbccrilátot kapunk.
Fp.: 122’C (533 Pa-n).
d) Oxálsav-dihidrát vizes oldatát készítjük el oly módon, hogy 140 rész oxálsav-dihidrátot 1000 rész vízben oldunk. Az így elkészített oldatból 740 részt 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás közben keverjük 84,8 rész dimetÍl-3-metil4-oxo- 13-pipcridin-dikarboxiláttal. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk. A kapott anyagot metilbenzollal összerázzuk, majd kiszűrjük, és ezt követően metilbenzollal keverjük. Az elválasztott szerves fázist ezután szárújuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajszerü terméket ledesztilláljuk. 44,1 rész (69,6%) metü-3-metil-4-oxo-l-pipendin-karboxilátot kapunk.
Fp.: 136-1373 ’C (133.103 Pa-on).
e) 180 rész 1,2-dimetoxi-etánhoz részletekben 15,1 rész 50%-os uátrium-hidridet adunk. Az oldatot jeges vizes hűtőfolyadékkal lehűtjük, majd az elegyhez 70,6 rész etü-(dimetoxi-foszfiml)-acetátnak 180 rész 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát csepegtetjük úgy, hogy az oldatot erőteljesen keverjük 5 ’C alatti hőmérsékleten. A reakció lejátszódása után további 30 percig keveijük az elegyet hűtés alkalmazása mellett, majd további 15 órán át keveijük az elegyet szobahőmérsékleten. Ezután 51 rész metil-3-metil-4-oxo-l-piperidin-karboxilátnak 180 rész 13-dhneto»-etánnal készült oldatát adjuk az elegyhez (jeges vizes fürdőt alkalmazunk továbbra is, a hőmérsékletet 10 ’C-on tartjuk). A reakció lezajlását követően az elegyet egész éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Erőteljes keverés mellett vizet adunk az olajos réteghez, majd az elegyet kétszer 2,2’-oxi-biszpropánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott anyagot 6,65 Pa-n ledesztilláljuk. 56,9 rész (78,6%) me25
-25HU 200762 Β til-4-(2-etoxi-2-oxo-etilidén)-3-metil-l-piperidmkarboxilátot kapunk. Fp.: 100 ’C.
f) 56,9 rész metil-4-(2-etoxi-2-oxo-etilidén)-3metil-l-piperidin-karboxilát és 400 rész etanol keverékét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 3 rész csontszénre felvitt palládium katalizátor alkalmazása mellett hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, majd a szűrletet bepároljuk. 57 rész (99%) etil-cisz-l-(metoxi-karboni)-3-metil-4-piperidin-acetátot kapunk.
g) Keverés közben 20 perc alatt 26,1 rész káliumhidroxidnak 230 rész vízzel készült 15 ’C-os oldatához 57 rész etil-cisz-l-(metoxi-karbonil)-3-metil-4piperidin-acetátnak 91 rész etanollal készült oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot egész éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 50 °C-t megközelítő hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot darált jégre öntjük, hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd az így kapott terméket metil-benzollal extraháljuk (a vizes réteget félretesszük). Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az előzőekben félretett vizes részt Údrogén-kloriddal savanyítjuk, majd az így kapott elegyet triklőr-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A kapott anyagokat egyesítjük, így 54,2 rész (100%) cisz-l-(metoxi-karbonil)-3-metil-4-piperidm-ecet savat kapunk.
h) Keverés közben 50 rész cisz-l-(metoxi-karbonil)-3-metil-4-piperidin-ecetsavnak 910 rész diklór-metánnal készült oldatához 55,8 rész tionil-kloridot csepegtetünk szobahőmérsékleten. A reakció lejátszódása után az elegyet egész éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően az elegyet bepároljuk. 48,8 rész (88,7%) metil-cisz-4-(2-klör2-oxo-etil)-3-metil-l-piperidin-karboxilátot kapunk.
i) Keverés közben 7,9 rész nátrium-tetrahidroborátnak 480 rész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, jeges fürdővel 10 ’C-ra lehűtött elegyéhez
48,8 rész metil-cisz-4-(2-kl6r-2-oxo-etil)-3-metil-lpiperidin-karboxilátot csepegtetünk (exoterm reakció). A reakció lejátszódását követően az elegyet egész éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. 34 rész (80,4%) metÚ-cisz-4-(2-hidroxi-etíl)-3-metíl-l-pÍperidin-karboxilátot kapunk.
j) 25 rész metil-cisz-4-(2-hidroxí-etil)-3-metil-lpiperidin-karboxilát és 350 rész 35%-os hidrogénklorid oldat elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott elegyet bepároljuk. 22 rész (100%) (cisz+transz)-3-metil-4-piperidin-etanol-Údrog én-kloridot kapunk.
k) 20,7 rész 3,6-diklór-piridazin, 22,3 rész (cisz+transz)-3-metil-4-piperidin-etanol-hidrog én-klorid, 29,7 rész nátrium-karbonát és 188 rész Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 60 ’C hőmérsékleten egész éjjelen át keverjük. Ezt követően az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A máraSékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Szffikagél töltet alkalmazása mellett először trilór-metán és metanol 96:4 arányú elegyével, majd ezt követően etil-acetát, ciklohexán és etanol 80:19:1 arányú elegyével, mint eluenssel végezzük a kromatografálást. A megfelelő frakciókról az eluenst elpárologtatjuk. 11,6 rész (36,6%) cisz-l-(6klór-3-piridazinil)-3-metil-4-piperidm-etanolt kapunk.
1) Keverés közben 3,8 rész cisz-l-(6-klór-3-piridazinil)-3-metil-4-piperidin-etanol, 23 rész etíl-4hidroxi-benzoát, 3,9 rész trifenil-foszfin és 89 rész tetrahidrofurán 10 ’C-os keverékéhez 23 rész dietil-azo-dikarboxilátnak kevés tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Egész éjjelen át tartó szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (töltet: szilikagél; eluens: CHCI3/CH3OH = 99:1). A megfelelő frakciókról az eluenst lepároljuk, majd a maradékot 2propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket szüljük, 2-propanollal, majd 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk. 2,3 rész (38%) etU-cisz-4-[2-[l-(6-klór-3-piridazinil)3-metil-4-piperidinil]-etoxi]-benzoátot kapunk. Op.: 110,7’C.
A fentiekhez hasonló módon állítjuk elő az etiltransz-4-[2-[l-(6-klór-3-piridazii»il)-3-metil-4-pip eridinil]-etoxi]-benzoátot. Op.: 112,1 ’C.
C. Biológiai példák
Az (I) általános képletű vegyületek erős antivirális aktivitását a következő kísérletben bemutatott eredményekkel bizonyítjuk. Ezek az adatok csak példaszerűen mutatják az (I) általános képletű vegyületek hatásosságát, találmányunkat nem korlátozzuk az ott bemutatott vírusokra és (I) általános képletű vegyületekre.
47. példa
Picomavírus minimális gátló koncentrációjának vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek minimális gátló koncentrációját a Humán Rhinovirus törzs (HRV)-2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 és 89 törzseken a szokásos citopatikus hatást csökkentő vizsgálatban határozzuk meg. A 96 üreget tartalmazó mikrotitrátor szövettenyészet lemezének minden üregébe beviszünk 60 μΐ Ohio Hela sejtfenntartó közeget (Eagle’s Basái közeg, amely 5% Foetal Calf Serum-ot (FCS) tartalmaz).
Két üregbe beviszűnk még 61 μΐ megfelelően hígított (I) általános képletű vegyületet és kétszeresre való hígítással további koncentrációit hozzuk létre az (1) általános képletű vegyületeknek. Ezután az üregekbe beviszünk 120 μΐ fertőzött vírus-oldatot Eagle’s Basal közegben, amely 2% Hepes puffért, 2% FCS-t és 30 mmól magnézram-kloridot tartalmaz, kivéve a sejtkontrollt és a vegyületkontrollt. A fertőzött vírus-oldat TCIDso-értéke (szövettenyészet fertőzési adag) mintegy 100.
A TCIDso-érték a vírusnak az a mennyisége, amely a beoltott sejtben 50%-ban fejt ki citopatikus hatást. A kapott vírusvegyület-elegy 150 μΐ-ét ez-26HU 200762 Β után olyan mikrotítrátor-lemezre visszük, amely Ohio Hela sejtszuszpenziót tartalmaz, amelyet 100 μΐ fenntartási közegben tenyésztettünk. Minden vizsgálatban megfelelő víruskontrollt, sejtkontrollt és vegy&letkontrollt alkalmazunk. A lemezeket 3-5 napi, 33 °C hőmérsékleten inkubáljuk 5%-os széndioxid atmoszférában. Naponta vizsgáljuk a lemezeket fénymikroszkóppal színezés nélkül, és leolvassuk azt az értéket, amikor a víruskontroll 100%os citopatikus hatást (CPE) mutat és a vírus-viszszatitrálás azt mutatja, hogy a TCIDso-érték 32 és 256 közötti.
A vírusvegyületek ICso-értékét ng/ml mennyiségben fejezzük ki, amely a sejteket 50%-ban védi a citopatikus hatástól a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva. A vizsgálatban a vegyületeket két sorozat rhinovírussal szemben vizsgáltuk, az első sorozatban a HRV-2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -44 vércsoportba, a másik vizsgálatban a HRV-42, -45, -14, -70, -72 és -86 vércsoportba tartozó vírusokat vizsgáltuk.
Meghatároztuk minden rhinovfrus esetén az ICso-értéket és a vegyületek hatásosságát Medi-érték és Med2-értékként adjuk meg, amelyek az 1. és
2. sorozatból származó ICso-értékek átlagértékei.
Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg:
Táblázat
A vegyületek antirhinovirális aktivitása
A vegyület szám Medi (ng/ml) Med2 (ng/ml)
1. 2 39
7. 725 404
8. 750 21
23. 13 119
24. 675 115
33. 55 142
34. 6 81
35. 1 294
38. 6 97
42. 86 188
47. 100 250
50. 63 24
73. 11 750
74. 27 102
76. 2 110
77. 25 125
78. 3 103
80. 25 200
92. 213 125
94. 163 69
95. 350 838
100. 12 139
101. 108 225
102. 3 53
103. 7 694
108. 5 181
109. 6 42
117. 12 132
119. 175 850
121. 44 678
129. 23 175
131. 21 161
133. 50 175
137. 6 113
138. 50 188
142. 13 650
145. 6 188
146. 100 86
147. 88 105
148. 12 225
149. 50 172
154. 100 102
162. 6 23
165. 8 29
170. 4 —
171. 27 59
D Készítményelőállítási példák
A következő készítményekkel gyógyászati készítmény adagolási egységeket mutatunk be, amelyek állatoknál és embereknél szisztemikus adagolásra alkalmasak.
A példákban a hatóanyag kifejezés az (I) általános képletü vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók és sztereokémiái izomerjeit jelöli.
48. példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,512-hidroxi-propánsavban és 13 1 polietilén-glikolban 60-80 ’C hőmérsékleten. 30-40 °C hőmérsékletre való lehűlés után az oldathoz hozzáadunk 351 polietilén-glikolt és az elegyet alaposan összekeverjük. A kapott oldathoz 1750 g nátrium-szaccharint adunk 23 liter tisztított vízben, és ezután keverés közben hozzáadunk 23 liter kakaóízesítést és polietilén-glikolt 501 térfogatig, így orális cseppoldatot állítunk elő, amely 0,01 g hatóanyagot tartalmaz ml-enként. A kapott oldatot megfelelő edényekbe töltjük.
49. példa
Orális oldat előállítása g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 rész propil-4hidroxi-benzoátot feloldunk 41 forró, tisztított vízben. A kapott oldat 3 literében feloldunk először 10 g 23-dihidroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot. A kapott oldatot egyesítjük az előző oldat maradékával, és az így kapott elegyhez hozzáadunk 12
11,23-propán-trioít és 3 170%-os szorbit-oldatot. 40 g nátrium-szaccharint feloldunk 031 vízben, és hozzáadunk 2 ml málna és 2 ml egres-sűrítményt. Ezt az oldatot egyesítjük az előző oldattal, vizet adunk hozzá 201 össztérfogatíg, és így olyan orális oldatot kapunk, amely 0,005 g hatóanyagot tartalmaz kávéskanalanként (5 ml). A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.
50. példa
Kapszulák előállítása g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid sziliciumoxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erélyesen
-27HU 200762 Β összekeverünk. A kapott keveréket ezután 1000 megfelelő keményzselatin kapszulába töltjük, ezek mindegyike 0,02 g hatóanyagot tartalmaz.
51. példa
Filmmel bevolt tabletták előállítása
A tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét alaposan összekeverjük, majd megnedvesítjük 5 g nátrium-dodecil-szulfátnak és 10 g polivinilpirroüdonnal (Kollidon-K 90®) mintegy 200 ml vízben készített oldatával. A kapott nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután a keverékhez 100 mg mikrokristályos cellulóz (Avicéi®! és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex®) adunk. A kapott keveréket tablettákká sajtoljuk, így 10000 tablettát kapunk, amelynek mindegyike 0,01 g hatóanyagot tartalmaz.
A bevonat előállítása _ g metil-cellulóznak (Methocel 60 HG®), 75 ml denaturált alkoholban készített oldatáhcg hozzáadjuk 5 g etil-cellulóznak (Ethocel 22 cps®) 150 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott elegyhez hozzáadunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,23-propán-triolt. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk, és feloldunk 75 ml diklór-metánban. A kapott oldatot hozzáadjuk az előző elegyhez, majd beadagolunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109®) és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagokat bevonjuk az így kapott eleggyel bevonóberendezésben.
52. példa
Injektálható oldat előállítása
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot feloldunk mintegy 0,5 1 forró, injekciós célra szolgáló vízben, mintegy 50 ’C-ra vzdó lehűlés után az oldathoz keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adunk. A kapott oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és injekciós célra szolgáló vízzel 11-re egészítjük ki. így olyan oldatot kapunk, amely 0,004 g hatóanyagot tartalmaz ml-enként. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk. (U.S.P. XVII p.811) és steril tartályokba töltjük.
53. példa
Kúpok előállítása g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-bután-disavnak 25 ml polietilén-glikol-400-ban készít3ett_oldatában. 12 g felületaktív anyagot (SPAN®) és triglicerideket (Witepsol 555®) 300 g összmennyiségig összeolvasztunk. Ezt az elegyet alaposan összekeveijük az előző oldattal. A kapott elegyet 37-38 ’C hőmérsékletű formákba öntjük, így 100 kúpot kapunk, amelyeknek mindegyike 0,03 g hatóanyagot tartalmaz.
54. példa
Aeroszolok előállítása
a) 0,1 g hidroxi-propil-p-ciklodextrinnek (MS = 0,43) 0,7 ml desztillált vízben készített oldatához adunk 730 gg 0,1 n sósav-oldatot és 2(5 mg hatóanyagot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük szo60 bahőmérsékleten, pH-értékét beállítjuk 5,5-re 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután az elegyhez 4 mg nátrium-kloridot és 0,15 mg fenil-higany-acetátot adunk és az egészet oldattá keverjük. A kapott oldathoz desztillált vizet adunk 1,0 ml-ig. Az így kapott elegyet üvegedényekbe töltjük és mechanikus pumpával lezáquk, amely 0,1 ml anyagot adagol egyszeri adagolásra.
b) 0,1 g dimetil-ö-ciklodextrinnek 0,7 ml desztillált vízben készített oldatához hozzáadunk 600 gg 0,1 n sósav-oldatot és 2 mg hatóanyagot. Az elegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 mg polivrail-alkoholt feloldunk a kapott elegyben és pH-értékét 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 5,5-re állítjuk be. A kapott elegyhez egymást követően 4 mg nátrium-kloridot és 2 mg fenil-etilalkoholt adunk és az egészet összekeverjük, és így oldatot állítunk elő. A kapott oldathoz desztillált vizet adunk 1,0 ml mennyiségig, majd az anyagot üvegedényekbe töltjük, mechanikus pumpával lezárjuk, amely 0,1 ml anyagot tesz szabaddá egyszeri adagolásnál.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
    R2 és R3 együtt kétértékű -CH = CH-CH = CHképletfi csoportot alkot,
    G jelentése kétértékű (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) vagy (a-7) általános képletű csoport, ahol az (a-l)-(a-5) csoportok egyszeresen helyettesítve lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, és m és nértéke egymástól függetlenül 1-4, azzal a kikötéssel, hogy m és n összege a kétértékű (a-1)(a-5) általános képletfi csoportokban 3, 4 vagy 5, vagy8-aza-biciklo-p,2,l]-oktán-3,8-diil-csoport·,
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy feniI-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
    Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-csoport;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, NH-csoport
    R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport;
    továbbá R4 és R5 jelentésétől függetlenül R6 jelenthet adott esetben két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4,5-dihidro-2-oxazolilvagy 5,6-dihidro-4H-13-oxazin-2-il-csoportot vagy fenilcsoportot vagy (b) jelű csoportot — a képletben
    Z1 jelentése oxigénatom, -NR9 általános képletű csoport, metiléncsoport vagy közvetlen kötés;
    -28HU 200762 Β
    Z2 jelentése oxigénatom vagy -NR10 általános képletű csoport vagy közvetlen kötés — a fenti képletekben R9 és R™ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szenatomos alkilcsoport —;
    R12 jelentése hidrogénatom, fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
    azzal a kikötéssel, hogy R° jelentése hidrogénvagy halogén atomtói, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól, trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttól eltérő, ha X jelentése közvetlen kötés —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomeijeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű amint egy (ΙΠ) általános képletű piridazinnal — a képletben W jelentése reakcióképes lehasadó csoport — N-alkilezünk kívánt esetben inért oldószerben, bázis jelenlétében megemelt hőmérsékleten, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben D1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- általános képletű csoport, a további jelölések jelentése a tárgyi körben megadott—egy (V) általános képletű fenolt, tiofenolt, vagy anilint egy (IV) általános képletű piridazm-amin-származékkal—a képletben W jelentése reakcióképes, lehasadó csoport — alkilezünk kívánt esetben inért oldószerben bázis jelenlétében megemelt hőmérsékleten, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-b-1) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben X2 jelentése oxigénatom vagy kénatom, a további jelölések jelentése a tárgyi körben megadott — egy (VH) általános képletű fenolt vagy tiofenolt egy (VI) általános képletű alkohollal reagáltatunk inért oldószerben dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében, vagy
    d) az (I) általános képletű vegyület szűkebb körét képező (I-c) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben G1 jelentése kétértékű (a-5) vagy (a-7) általános képletű csoport, a további jelölések jelentése a tárgyi körben megadott — egy (X) általános képletű amint egy (XI) általános képletű reagenssel — a képletben W jelentése reakcióképes lehasadó csoport—N-alkilezünk kívánt esetben inért oldószerben és bázis jelenlétében megemelt hőmérsékleten, vagy
    e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-c) általános képletú vegyületek előállítása esetén — a képletben alkalmazott jelölések a d) pontban megadottak—egy (X) általános képletű amint egy (XII) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel — a képletben O=Alk’- jelentése H-Alk- általános képletű csoport, ahol két geminális hidrogénatomot oxigénatom helyettesít —, redukciósán N-alkilezünk redukálószer jelenlétében, és kívánt esetben (i) egy kapott G jelentésében (a-2)-csoportot tartalmazó vegyületet G jelentésében (a-3)-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk át vízelvonással; és/vagy (ii) egy kapott R° jelentésében 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet R6 jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk; vagy (iii) egy kapott R6 jelentésében 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet R6 jelentésében hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületté amináljuk;vagy (iv) egy kapott R° jelentésében hidroxi-etil-amino-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet R6 jelentésében 4,5-dihidro-2-oxazolil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk át gyűrűzárással; és/vagy (v) egy kapott R1 jelentésében halogénatomot tartalmazó vegyületet R1 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületté redukáljuk. (Elsőbbsége: 1988.11.22.)
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont a), b), c), d) vagy e) eljárása szerint előállított (I) általános képletú vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját vagy sztereokémiái izomerjét—a képletben R \ R2, R3, R4, R5, R6, X, G és Alk jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.11.22.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos aSdl-szulfmil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
    G jelentése kétértékű (a-l), (a-2), (a-3), (a-5), (a-6) vagy (a-7) általános képletű csoport, ahol az (a-l)-(a-5) csoportok egyszeresen helyettesítve lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, és m és n értéke egymástól függetlenül 1-4, azzal a kikötéssel, hogy m és n összege a kétértékű (a-l)-(a-5) általános képletű csoportokban 3,4 vagy 5,
    Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-csoport;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, NH-csoport vagy kötés;
    R4, R3 és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport;
    azzal a kikötéssel, hogy R6 jelentése hidrogénvagy halogénatomtól, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól, trifluor-metil-, nitro-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporltói eltérő, ha X jelentése közvetlen kötés —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomeijeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű piridazinnal — a képletben W jelen29
    -29HU 200762 Β íése reakcióképes lehasadó csoport — N-alkilezünk kívánt esetben inért oldószerben, bázis jelenlétében megemelt hőmérsékleten, vagy
    b) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-b) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben X1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- általános képletű csoport, a további jelölések jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletű fenolt, tiofenolt, vagy anilint egy (IV) általános képletű piridazin-amin-származékkal — a képletben W jelentése reakcióképes, íehasadó csoport — alkilezünk kívánt esetben inért oldószerben bázis jelenlétében megemelt hőmérsékleten, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyűlet szűkebb körét képező (I-c) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben G1 jelentése kétértékű (a-5) vagy (a-7) általános képletű csoport, a további jelölések jelentése a tárgyi körben megadott — egy (X) általános képletű amint egy (XI) általános képletű reagenssel — a képletgen W jelentése reakcióképes lehasadó csoport—N-alkile58 zünk kívánt esetben inért oldószerben és bázis jelenlétében megemelt hőmérsékleten, és kívánt esetben (i) egy kapott G jelentésében (a-2)-csoportot tartalmazó vegyületet G jelentésében (a-3)-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk át vízelvonással; és/vagy (ii) egy kapott R1 jelentésében halogénatomot tartalmazó vegyületet R1 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületté redukáljuk. (Elsőbbsége: 1987.11.23.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamilyen, a 3. igénypont
    a), b) vagy c) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját vagy sztereokémiái izomerjét — a képletben R, R2, R , R4, R5, R°, X, G és Alk jelentése az 3. igénypont tárgyi körében megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU885991A 1987-11-23 1988-11-22 Process for producing new pyridazineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU200762B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12453087A 1987-11-23 1987-11-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48617A HUT48617A (en) 1989-06-28
HU200762B true HU200762B (en) 1990-08-28

Family

ID=22415413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885991A HU200762B (en) 1987-11-23 1988-11-22 Process for producing new pyridazineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0320032B1 (hu)
JP (1) JPH0629255B2 (hu)
KR (1) KR0125280B1 (hu)
CN (1) CN1021328C (hu)
AT (1) ATE117296T1 (hu)
AU (1) AU611504B2 (hu)
BG (1) BG60676B1 (hu)
CA (1) CA1327573C (hu)
DE (1) DE3852816T2 (hu)
DK (1) DK651288A (hu)
ES (1) ES2070126T3 (hu)
FI (1) FI92584C (hu)
GR (1) GR3015816T3 (hu)
HU (1) HU200762B (hu)
IE (1) IE65768B1 (hu)
IL (1) IL88429A (hu)
JO (1) JO1552B1 (hu)
MA (1) MA21446A1 (hu)
MY (1) MY104343A (hu)
NO (1) NO171980C (hu)
NZ (1) NZ226920A (hu)
PH (1) PH26670A (hu)
PT (1) PT89047B (hu)
SU (1) SU1724013A3 (hu)
TN (1) TNSN88128A1 (hu)
ZA (1) ZA888744B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6498159B1 (en) 1998-02-19 2002-12-24 Eisai Co., Ltd. Phthalazine derivatives and remedies for erectile dysfunction

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
MX9100513A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
CA2099630A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-03 Guy Dominic Diana Heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines as antiviral agents
US5364865A (en) * 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
SK120895A3 (en) * 1993-03-29 1996-06-05 Zeneca Ltd Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
SK285198B6 (sk) * 1997-10-27 2006-08-03 Neurosearch A/S Homopiperazínový derivát, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a jeho použitie
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6316500B1 (en) * 1999-01-05 2001-11-13 Isp Investments Inc. Aliphatically unsaturated hydroxy benzoates and preservative compositions thereof
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
EP1423120A4 (en) 2001-08-15 2005-12-28 Icos Corp 2H-PHTALAZINE-1-ONES AND METHODS OF USE THEREOF
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
ATE522502T1 (de) * 2002-11-25 2011-09-15 Mochida Pharm Co Ltd Therapeutisches mittel gegen atemwegserkrankungen,das ein 4-hydroxypiperidinderivat als wirkstoff enthält
EP3042895A1 (en) 2003-07-30 2016-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
SG145699A1 (en) 2003-07-30 2008-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
MXPA06014542A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
BRPI0613505A2 (pt) * 2005-06-30 2011-01-11 Prosidion Ltd agonistas de gpcr
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
CN101460487A (zh) 2006-05-29 2009-06-17 高点制药有限责任公司 3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪、其盐和溶剂合物及其作为组胺h3受体拮抗剂的用途
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CN101864003B (zh) * 2010-06-11 2012-05-02 漆又毛 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法
CN102344416B (zh) 2010-08-02 2015-09-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
CN102485717B (zh) * 2010-12-06 2015-12-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
CN118047485B (zh) * 2024-04-08 2024-06-25 西安文理学院 一种污水治理的复合微生物菌剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6498159B1 (en) 1998-02-19 2002-12-24 Eisai Co., Ltd. Phthalazine derivatives and remedies for erectile dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
SU1724013A3 (ru) 1992-03-30
HUT48617A (en) 1989-06-28
KR890008126A (ko) 1989-07-08
IL88429A (en) 1993-05-13
DE3852816T2 (de) 1995-06-08
FI885409A0 (fi) 1988-11-22
NO171980C (no) 1993-05-26
BG86132A (bg) 1993-12-24
CN1033274A (zh) 1989-06-07
PT89047B (pt) 1993-03-31
CA1327573C (en) 1994-03-08
PH26670A (en) 1992-09-15
JO1552B1 (en) 1989-12-16
FI885409A (fi) 1989-05-24
KR0125280B1 (ko) 1997-12-05
NZ226920A (en) 1990-06-26
NO885190D0 (no) 1988-11-22
DK651288A (da) 1989-05-24
GR3015816T3 (en) 1995-07-31
NO885190L (no) 1989-05-24
EP0320032B1 (en) 1995-01-18
IE65768B1 (en) 1995-11-15
JPH01207278A (ja) 1989-08-21
IE883486L (en) 1989-05-23
AU611504B2 (en) 1991-06-13
BG60676B1 (bg) 1995-12-29
CN1021328C (zh) 1993-06-23
IL88429A0 (en) 1989-06-30
JPH0629255B2 (ja) 1994-04-20
DK651288D0 (da) 1988-11-22
AU2575188A (en) 1989-05-25
EP0320032A1 (en) 1989-06-14
ATE117296T1 (de) 1995-02-15
FI92584B (fi) 1994-08-31
MY104343A (en) 1994-03-31
TNSN88128A1 (fr) 1990-07-10
MA21446A1 (fr) 1989-07-01
NO171980B (no) 1993-02-15
PT89047A (pt) 1988-12-01
DE3852816D1 (de) 1995-03-02
ZA888744B (en) 1990-07-25
FI92584C (fi) 1994-12-12
ES2070126T3 (es) 1995-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200762B (en) Process for producing new pyridazineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US20090291963A1 (en) Substituted indoles
US4992433A (en) Novel pyridazinamine derivatives
KR0183968B1 (ko) 항피코르나바이러스성 피리다진아민
US5231184A (en) Pridazinamine derivatives
JPH1072445A (ja) 置換インダゾール誘導体
JPH0347174A (ja) 抗ライノウイルス性のピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルアルキルフエノールエーテル類
HU201926B (en) Process for producing new n-(3-hydroxy-4-piperidyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5100893A (en) Antipicornaviral pyridazinamines
IL94383A (en) ) Thio (morpholinyl and piprazinyl alkylphenol sites, their preparation and antiviral preparations containing them
US5070090A (en) Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
JP2851921B2 (ja) 抗ライノウイルス性ピリダジンアミン類
US5112825A (en) Antirhinoviral heteroamine-substituted pyridazines
US5106973A (en) Pyridzainamine derivatives
US5196535A (en) Intermediates for producing antipicornaviral pyridazinamines
US8785642B2 (en) Process for preparing 6-substituted-1-(2H)-isoquinolinones and intermediate compound

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee