SK285198B6 - Homopiperazínový derivát, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a jeho použitie - Google Patents

Homopiperazínový derivát, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285198B6
SK285198B6 SK614-2000A SK6142000A SK285198B6 SK 285198 B6 SK285198 B6 SK 285198B6 SK 6142000 A SK6142000 A SK 6142000A SK 285198 B6 SK285198 B6 SK 285198B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridyl
homopiperazine
methyl
fumaric acid
acid salt
Prior art date
Application number
SK614-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6142000A3 (en
Inventor
Dan Peters
Gunnar M. Olsen
Simon Feldbaek Nielsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of SK6142000A3 publication Critical patent/SK6142000A3/sk
Publication of SK285198B6 publication Critical patent/SK285198B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Homopiperazínový derivát vzorca (II), akékoľvek jeho enantioméry alebo akákoľvek zmes jeho enantiomérov, jeho izotopy alebo jeho farmaceuticky prijateľné soli, kde R predstavuje vodík, C1-7-alkyl alebo benzyl; a R1 predstavuje aminofenyl; nitrofenyl; hydroxyfenyl alebo alkoxyfenyl; alebo 3-pyridylovú, alebo pyrazinylovú skupinu, kde táto heterocyklická skupina môže byť jeden- alebo viackrát substituovaná substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej C2-6-alkinyl, C1-7-alkoxy, C3-7-cykloalkoxy,C1-7-alkoxy- C1-7-alkoxy, C 2-6-alkénoxy, halogén, CF3, trifluórmetán-sulfonyloxy a -CONR2R3, kde R2 a R3 predstavujú vodík; a fenyl prípadne substituovaný nitro skupinou, tiofenyl, tiobenzyl, pyrolidinyl, piridyl, pyrolyl a indolyl, alebo R1 predstavuje 4-izochinolylovú skupinu. Zlúčeniny vzorca (II) sú užitočné ako nikotínové acetylcholínové receptorové ligandy.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových heteroarylových diazacykloalkánových derivátov, ktoré sú cholinergnými Ugandami v nikotínových ACh receptoroch. Zlúčeniny vynálezu sú použiteľné na ošetrenie stavov alebo porúch, alebo ochorení zahrnujúcich cholinergný systém centrálneho alebo periférneho nervového systému, bolesť, zápalové ochorenia, ochorenia zapríčinené kontrakciami hladkých svalov a ako pomoc v prerušení nadmerného užívania chemickej látky.
Doterajší stav techniky
Endogénny cholinergný neurotransmiter, acetylcholín, je biologicky aktívny prostredníctvom dvoch typov cholinergných receptorov; muskarínové acetylcholínové (Ach) receptory a nikotínové ACh receptory. Je to dobre doložené, že muskarínové ACh receptory kvantitatívne prevládajú nad nikotínovými ACh receptormi v mozgovej oblasti dôležitej pre pamäť a poznávanie, viaceré výskumy smerujú k vývoju prostriedkov na ošetrenie porúch tykajúcich sa pamäti, ktoré sú založené na syntéze muskarínových ACh reccptorových modulátorov. Nedávno boli objavené nikotínové ACh receptorové modulátory. S degeneráciou cholinergného systému sa spájajú tieto ochorenia ako napríklad senilná demencia Alzheimerovho typu, vaskuláma demencia a kognitívna porucha spôsobená organickým poškodením mozgu, ku ktorému dochádza pri alkoholizme. Naozaj niekoľko CNS porúch môže byť prisudzovaných cholinergnej deficiencii, dopaminergnej deficiencii, adrenergnej deficiencii alebo serotonergnej deficiencii. Alzheimerová choroba je charakterizovaná hlbokou stratou pamäti a kognitívnych funkcií, ktoré sú spôsobené ťažkou depléciou cholinergných neurónov, ako napríklad neurónov, ktoré uvoľňujú acetylcholín. Pozorovalo sa tiež zníženie počtu nikotínových ACh receptorov s postupom Alzheimerovej choroby. Dokázalo sa, že neuróny v mozgovej kôre odumierajú s postupom Alzheimerovej choroby, k tomu dochádza kvôli nedostatočnej stimulácii nikotínových ACh receptorov. Predpokladá sa, že liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou nikotínovými ACh receptorovými modulátormi nebude len zlepšovať pamäť pacientov, ale navyše spôsobí udržanie týchto neurónov nažive. Tak sa zdá, že fajčenie skutočne chráni jednotlivcov pred neurodegeneráciou a zlúčeniny správajúce sa ako tento receptor môžu mať všeobecne veľmi podobný neuroochranný účinok.
Ale degenerácia cholinergného systému sa nevzťahuje len na jednotlivcov trpiacich na Alzheimerovú chorobu, ale je tiež pozorovaná u zdravých starších dospelých jedincov a krýs. To potom poukazuje na to, že cholinergný systém sa zúčastňuje a je čiastočne zodpovedný za poruchy pamäti, ktoré sa prejavujú u starých živočíchov a ľudí. Nikotínový receptorový modulátor môže byť potom použitý na liečbu Alzheimerovej choroby, straty pamäti, poškodenia pamäti, AIDS-demencic, senilnej demencie alebo neurodegenerativnych porúch.
V Parkinsonovej chorobe dochádza ku degenerácii dopaminergných neurónov. Jedným prejavom ochorenia je strata nikotínových receptorov asociovaná s dopaminergnými neurónmi a možná interferencia s procesom uvoľňovania dopamínu. Ak podporné podávanie nikotínu zvýši počet prítomných receptorov, podávanie nikotínových receptorových modulátorov môže zlepšiť prejavy Parkinsonovej choroby. Iný stav alebo poruchy, alebo ochorenie ako sú napríklad návyk na drogy, depresia, obezita a narkolepsia sú pripísané nedostatkom v dopaminergnom systéme.
Tourettov syndróm je neuropsychiatrická porucha prejavujúca sa skupinou neurologických a behaviorálnych symptómov. Predpokladá sa, že neurotransmiterová dysfunkcia sa týka predsa len ešte neznámej patofyziológic a že nikotín bude užitočný v liečbe ochorenia (Devor a kol. The Lancet, vol. 8670 p. 1046,1989).
Schizofrénia je ťažké psychiatrické ochorenie. Neuroleptické zlúčeniny sa používajú na liečbu ochorenia, účinok zlúčenín pravdepodobne spočíva v interakcii s dopaminergným systémom. Nikotín bol navrhnutý ako účinný v liečbe schizofrénie (Adler a kol. Biol. Psychiatry, Vol. 32, p. 607-616,1992).
Je známe, že nikotín má účinok na neurotransmiterové uvoľnenie v niekoľkých systémoch. Uvoľnenie acetylcholínu a dopamínu neurónmi pri podávaní nikotínu je spomínané v (J. Neurochem. vol. 43, 1593 - 1598, 1984) a uvoľnenie norepinefrínu je referované Hallom a kol. (Biochem. Pharmacol. vol. 21, 1829 - 1838, 1972). Uvoľnenie serotonínu je referované Herym a kol. (Árch. Int. Pharmacodyn. Ther. vol. 296. p. 91 - 97, 1977). Uvoľnenie glutamátu je referované Tothom a kol. (Neurochem. Res. vol. 17, p. 265-271, 1992).
Serotonínový systém a dysfunkcie serotonergného systému sa pravdepodobne predpokladajú v ochoreniach alebo v stavoch, alebo poruchách takých ako: anxiozita (úzkosť), depresia (skľúčenie), poruchy stravovania, obsedantnokompulzívna porucha, panika, nadmerné užívanie chemických látok, alkoholizmus, bolesť, deficit pamäti a pseudodemencia (nepravá demencia), Ganserov syndróm, migrénová bolesť, bulímia, obezita, predmenštruačný syndróm alebo syndróm neskorej luteálnej fázy, nadmerné požívanie tabaku, posttraumatický syndróm, sociálna fóbia, syndróm chronickej únavy, predčasná ejakulácia, ťažkosti s erektivitou, mentálna anorexia, poruchy spánku, autizmus, trichománia.
Nikotín zvyšuje koncentráciu a pracovnú výkonnosť. Preto zlúčeniny prejavujúce nikotínové receptorové modulačné vlastnosti budú pravdepodobne tými zlúčeninami, ktoré sa použijú na liečbu poruchy učenia, poruchy poznávania, poruchy pozornosti, poruchy pozomosti-hyperaktivity a dyslexie.
Užívanie tabaku a zvlášť fajčenie cigariet je uznávané ako vážny zdravotný problém. Ale symptómy pri poklese nikotínu spojené s prestaním fajčenia spôsobujú ťažkosti pri odstraňovaní zlozvyku. Symptómy pri poklese nikotínu zahrnujú hnev, anxiozitu, ťažkosti s koncentráciou, nepokoj, zníženú srdcovú frekvenciu, zvýšenú chuť do jedla a priberanie na váhe. Nikotín sám sa prejavuje ľahkými abstinenčnými príznakmi.
Abstinenčné príznaky z návykových substancií ako napríklad opiáty, benzodiazepíny, etanol, tabak alebo nikotín, sú vo všeobecnosti traumatickou skúsenosťou charakterizovanou úzkosťou a frustráciou. Nikotín je účinný v ovládaní hnevu, popudlivosti, frustrácie a pocitov napätia bez spôsobenia všeobecnej reakcie ako je depresia, ospalosť alebo upokojenie a zlúčeniny majúce rovnaké charakteristiky ako nikotín majú rovnaké účinky.
Mierne zmierňovanie bolesti je normálne realizované s NSAID (nesteroidné protizápalové liečivá), hoci opiáty sú výhodnejšie používané na zmierňovanie ťažkej bolesti. Opiáty majú určité dobre známe vedľajšie účinky, ktoré zahrnujú chemickú závislosť a potenciálne nadmerné užívanie, tak ako aj depresívny účinok na respiračný a gastrointestinálny systém. Tu teda potom existuje silná potreba analgetík, ktoré sa neprejavujú vedľajšími účinkami a ktoré môžu zmierňovať mierne a ťažké bolesti akútneho, chronického alebo recidivujúceho charakteru, tak ako aj migrénová bolesť a pooperačná bolesť, fantómová bolesť končatiny.
Epibatidín, zlúčenina izolovaná z kože jedovatej žaby, je veľmi nádejné analgetikum s približne 500-násobnou účinnosťou než morím. Analgetický účinok nie je ovplyvňovaný naloxónom, čo indikuje zanedbateľnú príbuznosť s opiátovými receptormi. Epibatidín je nikotínový cholinergný receptorový agonista a potom je veľmi pravdepodobné, že zlúčeniny, ktoré majú receptorový modulačný charakter, budú tiež prejavovať silnú analgetickú odozvu. Zlúčeniny predkladaného vynálezu majú dokázané použitie na moduláciu kontrakcií hladných svalov a môžu potom byť použité na liečbu alebo prevenciu stavu alebo porúch, alebo ochorení inherentných z kontrakciami hladkého svalu ako napríklad konvulzívne poruchy, srdcová angína, predčasný pôrod, konvulzia, hnačka, astma, epilepsia, oneskorená diskinéza, hyperkinéza.
Ďalej je dobre známe, že nikotín má účinok na chuť do jedla a predpokladá sa, že modulátory v nikotínovom ACh receptore môžu byť použité ako látky potlačujúce chuť do jedla na liečbu obezity a porúch stravovania.
Cholinergné receptory hrajú dôležitú úlohu v činnosti svalov, orgánov a všeobecne centrálnom alebo periferálnom systéme. Tam sú tiež celkové interakcie medzi cholinergnými receptormi a činnosťou receptorov druhých neurotransmiterov takých ako dopamín, serotonín a noradrenalín.
Je pravdepodobné, že nikotínový receptorový modulátor môže byť účinný v prevencii alebo v liečbe stavov, alebo porúch, alebo ochorení takých ako: zápal, zápalové stavy kože, Chronova porucha, zápalové poruchy čreva, citlivé hrubé črevo, ulcerázna kolitída, hnačka, neurodegenerácia, perferická neuropatia, amyotrofická laterálna skleróza, nocicepcia, endokrinné poruchy, tyrotoxikóza, feochromocytóma, hypertenzia, arytmia, mánia, manická depresia, Huntingtonová choroba.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú nikotínové receptorové modulátory a majú potenciál na preukázanie nikotínovej farmakológie, prednostne bez vedľajších účinkov spojených s nikotínom samotným. Dodatočne, od zlúčenín sa očakáva, že budú mať potenciál ako zvyšovače neurotransmitorovej sekrécie a budú potláčať symptómy spojené s nízkou aktivitou neurotransmiterov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nové heteroarylové diazacykloalkánové deriváty, ktoré sú použiteľné na liečbu skupiny ochorení a porúch, ktoré sú charakterizované znížením cholinergnej funkcie alebo reagovaním na aktivitu nikotínových ACh receptorových antagonistov.
Ďalším predmetom vynálezu sú nové farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny, tak ako aj spôsoby ich prípravy a spôsoby na ošetrenie.
Ešte ďalším predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré majú niektoré, ak nie všetky nasledujúce vhodné charakteristiky:
- Selektívna väzba na receptorové subtypy neurónového nAChR's, ako napríklad non-a7 subtypy.
- Nízka afinita ku svalovému subtypu.
- Orálna účinnosť v in vivo (krysí model) vzbudenia/pozomosti.
- Nízka toxicita in vivo.
- Bez škodlivých vplyvov na srdcovú frekvenciu alebo krvný tlak in vivo.
- Zlúčeniny sú nemutagénne.
Iné predmety vynálezu budú ďalej zrejmé odborníkom v odbore.
Vynález potom, medzi iným, obsahuje nasledujúce samotné alebo v kombinácii:
Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom (II)
R akýkoľvek z jej enantiomérov alebo akákoľvek zmes jej enantiomérov, jej izotopy alebo jej farmaceutický prijateľná soľ;
kde
R predstavuje vodík, C1.7alkyl, alebo benzyl; a
R1 predstavuje aminofenyl; nitrofenyl; hydroxyfenyl alebo C].7alkoxyfenyl; alebo 3-pyridylovú, alebo pyrazinylovú skupinu, kde táto heterocyklická skupina môže byť jeden alebo viackrát substituovaná substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej C2_6-alkinyl, C^-alkoxy, C3.--cykloalkoxy, C|.7-alkoxy-Ci.7-alkoxy, C2.6-alkénoxy, halogén, CF3, trifluórmetánsulfonyloxy a -CONR2R3, kde R2 a R3 predstavujú vodík; a fenyl prípadne subtituovaný nitro skupinou, tiofenyl, tiobcnzyl, pyrolidinyl, pyridyl, pyrolyl a indolyl, alebo R1 predstavuje 4-izochinolylovú skupinu.
Farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo uvedenej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Použitie uvedenej zlúčeniny na výrobu lieku na liečbu ochorenia živočíchov, vrátane človeka, pričom ochorenie je citlivé na aktivitu nikotínových ACh receptorových modulátorov.
Uvedená zlúčenina používaná ako liečivo na liečbu ochorenia živočíchov vrátane človeka, pričom ochorenie je citlivé na aktivitu nikotínových ACh receptorových modulátorov.
Preferovaným predmetom vynálezu sú uvedené zlúčeniny vzorca (II), kde R je definované a R1 predstavuje 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-metoxyfenyl alebo 3-hydroxyfenyl.
Ďalším preferovaným predmetom vynálezu je uvedená zlúčenina vzorca (II), kde R1 predstavuje 3-pyridyl, 5-metoxy-3-pyridyl, 5-chloro-3-pyridyl, 5-etoxy-3-pyridyl, 6-metoxy-3-pyridyl, 5-propoxy-3-pyridyl, 5-fenyl-3-pyridyl, 5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl, 6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl, 6-fenyl-3-pyridyl, 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl, 5-butoxy-3-pyridyl, 5-metoxyetoxy-3-pyridyl, 5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl, 5-(3-metyl-butoxy)-3-pyridyl, 5-propoxy-3-pyridyl, 5-hexyloxy-3-pyridyl, 5-(2-etoxy-etoxy)-3-pyridyl, 5-pentyloxy-3-pyridyl, 5-heptyloxy-3-pyridyl, 5-(propyl-l-én-oxy)-3-pyridyl, 5-tiobenzyl-3-pyridyl, 5-karboxylamido-3-pyridyl, 5-tiofenyl-3-pyridyl, 5-(3-pyridyl)-3-pyridyl, 5-(l-pyrolyl)-3-pyridyl, 5-(l-indolyl)-3-pyridyl, 5,6-dimetoxy-3-pyridyl, 5-etenyloxy-3-pyridyl, 5-cyklopentyloxy-3-pyridyl, 5-(etoxy-d5)-3-pyridyl, 5-trifluorometánsulfonyl-oxy-3-pyridyl, 5-etinyl-3-pyridyl, 5-trifluorometyl-3-pyridyl, 6-bromo-3 -pyridyl alebo 6-chloro-3-pyridyl.
Ešte ďalším preferovaným predmetom vynálezu je uvedená zlúčenina vzorca (II), kde R1 predstavuje 6-chloro-2-pyrazinyl, 3,6-dimetyl-2-pyrazinyl alebo 4-izochinolyl.
Najpreferovanejšim predmetom vynálezu je zlúčenina vzorca (II), ako je uvedené, ktorou je: 4-metyl-1 -(3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-metoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; l-(5-etoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-metyl-1 -(5-fenyl-3 -pyridyl)-homopiperazín; l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; l-(5-metoxyetoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-metyl-l-[5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperaz(n; 4-metyl-1 -(5-propoxy-3 -pyridyl)-homopiperazín; l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-metyl-1 -[5-(3 -metyl-butoxy)-3 -pyridyl] -homopiperazín; 4-metyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-metyl-1 -(5 -propyl-1 -én-oxy-3 -pyridyl)-homopiperazín; 4-metyl-l-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazín; 4-metyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazín; 4-metyl-1 -(3 -nitrofenyl)-homopiperazín; l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazín;
4-etyl -1 -(3-pyridyl)-homopiperazín;
-(3-pyridyl)-homopiperazín; l-(6-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-[6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazín; l-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridylJ-4-homopiperazín; l-(5-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazín;
-(5 -etoxy-3 -pyridyl)-homopiperazín; l-(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazm; l-(5-metoxyetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-[5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-[5-(3-metyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(5-propoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-[5-(2-etoxy-etoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-[5-(propyl-l-én-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-karboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-tiofenyl-3-pyridyl)-liomopiperazín; l-[(5-metoxy-metoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín;
-[5 -(3 -pyri dyl) - 3 -pyridylj-homopiperazín; 1 -(5-( l-pyrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin; 1 -(5-(1 -indolyl)-3-pyridyl)-homopipcrazín; l-(5,6-dimetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-etenyloxy-3-pyridyl)homopiperazín; l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazín; l-[5-(etoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(4-izochinolyl)-homopiperazín; l-(5-trifluórmetánsulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-etinyl-3-pyridyl)-homopiperazín;
-(3-nitrofenyl)-homopiperazín;
-(3-aminofenyl)-homopiperazín;
-(3 -metoxyfenyl)-homopiperazín;
-(3 -hydroxyfenyl)-homopiperazín; l-(6-chloro-2-pyrazinyl)-homopiperazin; l-(3,6-dimetyl-2-pyrazinyl)-homopiperazín; l-(5-trifluórmetyl-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(6-bromo-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(6-chloro-3-pyridyl)-homopiperazín; alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ.
Farmaceutický prijateľné adičné soli
Chemická zlúčeniny podľa vynálezu môže byť v akejkoľvek forme vhodnej na zamýšľané podávanie. Vhodné formy zahrnujú farmaceutický (napríklad fyziologicky) prijateľné soli a prekurzorové formy chemickej zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zahrnujú, bez obmedzenia, netoxické anorganické a organické adičné soli také ako acetáty odvodené od kyseliny octovej, akonitáty odvodené od kyseliny akonitovej, askorbáty odvodené od kyseliny askorbovej, benzénsulfonáty odvodené od kyseliny benzénsulfónovej, benzoáty odvedené od kyseliny benzoovej, cinnamáty odvodené od kyseliny škoricovej, citráty odvodené od kyseliny citrónovej, embonáty odvodené od kyseliny embónovej, enantháty odvodené od kyseliny enanthovej (kyseliny heptánovej), formiáty odvodené od kyseliny mravčej (kyseliny metánovej), glutamáty odvodené od kyseliny glutámovej, glykoláty odvodené od kyseliny glykolovej, hydrochloridy odvedené od kyseliny chlorovodíkovej, hydrobromidy odvodené od kyseliny bromovodíkovej, laktáty odvodené od kyseliny mliečnej, maleáty odvodené od kyseliny maleínovej, malonáty odvodené od kyseliny malónovej, mandeláty odvodené od kyseliny mandľovej, metánsulfonáty odvodené od kyseliny metán sulfónovej, naftalén-2-sulfonáty odvodené od kyseliny naftalén-2-sulfónovej, dusičnany od kyseliny dusičnej, chloristany odvodené od kyseliny chloristej, fosforečnany odvodené od kyseliny fosforečnej, flaláty odvodené od kyseliny fialovej, salicyláty odvodené od kyseliny salicylovej, sorbáty odvodené od kyseliny sorbátovej, stearáty odvodené od kyseliny steárovej, sukcináty odvodené od kyseliny jantárovej, sírany odvodené od kyseliny sírovej, tartaráty odvodené od kyseliny vínnej, toluén-p-sulfonáty odvodené od kyseliny p-toluén sulfónovej a podobne. Tieto soli sa môžu pripraviť postupmi dobre známymi v stave techniky.
Iné kyseliny takc ako kyselina oxalová (šťaveľová), ktoré nie sú považované za farmaceutický prijateľné, môžu byť použité na prípravu solí potrebných ako medziprodukty v syntéze chemickej zlúčeniny podľa vynálezu a jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli.
Kovové soli chemickej zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú soli alkalických kovov, také ako sodné soli chemickej zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúcej karboxy skupinu.
Chemická zlúčenina podľa vynálezu môže byť poskytnutá v rozpustnej alebo nerozpustnej forme spoločne s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami takými ako voda, etanol a podobne. Vo všeobecnosti, rozpustné formy sú považované za ekvivalentné s rozpustnými formami na ciele tohto vynálezu.
Stérické (priestorové) izoméry
Chemické zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu existovať v (+) a (-) formách tak isto ako v racemických formách. Racemáty týchto izomérov a jednotlivé izoméry sú v rámci predmetu predkladaného vynálezu.
Racemické formy môžu byť rozdelené na optické enantioméry dobre známymi metódami a technikami.
Jeden spôsob oddeľovania diastereomémych soli vedie cez použitie opticky aktívnej kyseliny a uvoľňovanie opticky aktívnej amino zlúčeniny prebieha spracovaním s bázou. Ďalšia metóda na delenie racemátov na optické enantioméry je založená na chromatografii na opticky aktívnej matrici. Racemické zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť teda delené na ich optické enantioméry napríklad frakčnou kryštalizáciou d- alebo 1 - (tartaráty, mandeláty alebo gáforsulfonáty) solí.
Chemické zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež delené tvorbou diastereomémych amidov, ktoré vznikajú reakciou chemických zlúčenín predkladaného vynálezu s opticky aktívnou karboxylovou kyselinou takou, ktorá je odvodená od (+) alebo (-) fenylalanínu, (+) alebo (-) fenylglycínu, (+) alebo (-) kyseliny kamfánovej alebo tvorbou diastereomémych karbamátov, ktoré vznikajú reakciou chemickej zlúčeniny predkladaného vynálezu s opticky aktívnym chloroformiátom alebo podobne.
Doplnkové metódy na delenie optických izomérov sú známe v technike. Takéto metódy sú opisované v práci: Jaques J., Collet A, & Wilen S v „Enantiomers, Racemates and Resolution“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Okrem toho, určité chemické zlúčeniny vynálezu obsahujú dvojnásobné väzby a môžu teda existovať v dvoch formách, formy cis- a trans- (Z- a E-forma) v závislosti od usporiadania substituentov okolo dvojnásobnej väzby -C=C-. Chemická zlúčenina predkladaného vynálezu môže teda byť vo forme cis- alebo trans- (Z- a E- forma) alebo môže byť zmesou týchto dvoch foriem.
Definícia substituentov
Halogén je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Alkyl znamená nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec jedného až ôsmich uhlíkových atómov, ktorý zahrnuje, ale nie je obmedzený len na, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl a hexyl.
Cykloalkyl znamená cyklický alkyl troch až siedmich uhlíkových atómov, ktorý zahrnuje, ale nie je obmedzený len na, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkenyl znamená skupinu s dvoma až šiestimi uhlíkovými atómami, ktorý zahrnuje aspoň jednu dvojnásobnú väzbu, ale nie je obmedzený len na, napríklad etenyl, 1,2alebo 2,3-propenyl, 1,2-, 2,3-, alebo 3,4-butenyl.
Alkinyl znamená skupinu s dvoma až šiestimi uhlíkovými atómami, ktorý zahrnuje aspoň jednu trojnásobnú väzbu, ale nie je obmedzený len na, napríklad etinyl, 1,2alebo 2,3-propinyl, 1,2- alebo 2,3- alebo 3,4-butinyl.
Alkoxy je O-alkyl, kde alkyl je definovaný.
Cykloalkoxy je O-cykloalkyl, kde cykloalkyl je definovaný.
Alkénoxy je O-alkenyl, kde alkenyl je definovaný.
Amino je NH2 alebo NH-alkyl, alebo N-(alkyl)2, kde alkyl je definovaný.
Izotopy znamenajú, že jeden alebo viac atómov v zlúčenine je substituovaných prírodnými izotopovými atómami a zahrnujú, aj keď sa neobmedzujú na, deutérium, trícium, 13C, l4C, 13II, 125I, t231,18F.
Ďalej zlúčeniny tohto vynálezu môžu existovať v nerozpustných tak ako aj v rozpustných formách vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách takých ako voda, etanol a podobne. Vo všeobecnosti rozpustné formy sú považované za ekvivalentné z nerozpustnými formami pre ciele tohto vynálezu.
Odborníci v odbore ocenia, že zlúčeniny predkladaného vynálezu obsahujú niekoľko chirálnych centier a že zlúčeniny existujú vo forme izomérov (ako napríklad enantioméry). Vynález zahrnuje všetky také izoméry a akékoľvek ich zmesi zahrnujúce racemické zmesi.
Racemické formy môžu byť delené na optické enantioméry známymi metódami, napríklad, separáciou ich diastereomémych solí opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej amino zlúčeniny spracovaním s bázou. Ďalšia metóda na oddeľovanie racemátov na optické enantioméry je založená na chromatografii na opticky aktívnej matrici. Racemické zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu teda byť delené na ich optické enantioméry, na príklad fŕakčnou kryštalizáciou d- alebo 1 - (tartaráty, mandeláty alebo gáforsulfonáty) solí. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu tiež byť delené vytvorením diastereomérnych amidov reakciou zlúčenín predkladaného vynálezu s opticky aktívnou karboxylovou kyselinou, ktorá je odvodená od (+) alebo (-) fenylalanínu, (+) alebo (-) fenylglycínu, (+) alebo (-) kamfánovej kyseliny alebo vytvorením diastereomémych karbamátov reakciou zlúčenín predkladaného vynálezu s opticky aktívnym chloroformiátom a podobne.
Môžu sa použiť aj doplnkové metódy na oddelenie optických izomérov, známe odborníkom v odbore. Takéto metódy sú diskutované J. Jaquesom, A. Colletom, a S. Wilenom v „Enatiomers, Racemates, and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktívne zlúčeniny môžu byť tiež pripravené z opticky aktívnych východiskových materiálov.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť pripravené akoukoľvek konvenčnou metódou využiteľnou na prípravu analogických zlúčenín a sú opísané v uvedených príkladoch.
Východiskové materiály na postupy opísané v prítomnej patentovej prihláške sú známe alebo môžu byť pripravené známymi postupmi z komerčne dostupných materiálov.
Zlúčenina podľa vynálezu môže byť konvertovaná na ďalšiu zlúčeninu podľa vynálezu použitím konvenčných metód.
Opísané produkty reakcií sú izolované konvenčnými postupmi takými ako extrakcia, kryštalizácia, destilácia, chromatografia a podobne.
Biológia
Nikotínové ACh receptory v mozgu sú pentamerické štruktúry zložené zo subjednotiek rozdielnych od tých, ktoré sú nájdené v kostrových svalov. Bola opísaná existencia siedmich α-subjednotiek (a2-a7, a9) a troch β-subjednotiek v mozgu cicavcov.
Dominantný subtyp s vysokou afinitou k nikotínu obsahuje a4 a β2 subjednotky.
Afinita zlúčenín vynálezu k nikotínovým ACh receptorom sa skúmala v troch testoch na in vitro inhibíciu viazania 3H-epibatidinu, viazania 3H-a-bungarotoxínu a viazania 3H-cytizínu ako je opísané:
In vitro inhibícia naviazania 3H-cytizínu
Dominantný subtyp s vysokou afinitou ku nikotínu obsahuje ct4 a β2 subjednotky. nAChRs tohto typu môžu byť selektívne označené nikotínovým agonistom 3H-cytizínom.
Príprava tkaniva: Prípravy sú vykonávané pri 0 - 4 °C s výnimkou, ak je inak uvedené. Mozgová kôra získaná zo samcov krýs Wistar (150 - 250 g) sa homogenizovala 20 sekúnd v 15 ml trisu, HCI (50 mM, pH 7,4) obsahujúceho 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2 a 2,5 mM CaCl2 použitím homogenizátora „Ultra-Turrax“,. Homogenát sa centrifugoval pri 27 000 x g počas 10 minút. Supematant (kvapalina nad usadeninou) sa odstránil a pelet sa resuspendoval v čerstvom pufre a centrifugoval druhý raz. Konečný pelet sa resuspendoval v čerstvom pufre (35 ml na gram pôvodného tkaniva) a použil sa na väzbové skúšky.
Skúška: Podiely 500 μΐ homogenátu sa pridali ku 25 μΐ testového roztoku a 25 μΐ 3H-cytizínu (1 nM, konečná koncentrácia), miešali sa a inkubovali počas 90 minút pri 2 °C. Nešpecifická väzbovosť je určená použitím (-)-níkotínu (100 μΜ, konečná koncentrácia). Po inkubácii sa k vzorkám pridalo 5 ml ľadovo studeného pufra a naliali sa priamo na filtre so skleneným vláknom Whatman GF/C za odsávania a hneď sa premyli 2 x 5 ml ľadovo studeného pufra. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa určilo pomocou konvenčného kvapalného scintilačného čítača. Špecifická väzbovosť je celková väzbovosť mínus nešpecifická väzbovosť.
In vitro inhibícia naviazania 3H-a-bungarotoxínu krysím mozgom α-Bungarotoxín je peptid izolovaný z jedu hada Elepidae Bungarus multicinctus (Mebs a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3). 711 (1971)) a má vysokú afinitu ku neurónovým a neuromuskulámym nikotínovým receptorom, kde pôsobí ako účinný antagonista. 3H-a-bungarotoxín sa viaže na jedno miesto v krysom mozgu so špecifickým distribučným modelom v krysom mozgu (Čiarke akol., J. Neurosci. 5., 1307- 1315 (1985)).
3H-a-bungarotoxin označený nAChR tvorený a7 subjednotkou izoformou nájdenou v mozgu a a, izoformou v neuromuskulámom spojení (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21 - 168 (1990). Funkčne, a7 homo-oligomér exprimovaný do oocytov má väčšiu priepustnosť pre vápnik než neuromuskuláme receptory a v určitých prípadoch väčšiu priepustnosť než NMDA kanály (Seguela a kol., J. Neurosci. 13, 596 - 604 (1993).
Príprava tkaniva: Prípravy sú vykonávané pri 0 - 4 °C s výnimkou, ak je inak uvedené. Mozgová kôra získaná zo samcov krýs Wistar (150 - 250 g) sa homogenizovala 10 sekúnd v 15 ml 20 mM „Hepes“ pufra, ktorý obsahuje 118 mM NaCÍ, 4,8 mM KC1, 1,2 mM MgSO4 a 2,5 mM CaCl2 (pH 7,5) použitím homogenizátora „Ultra-Turrax“. Tkanivová suspenzia sa centrifugovala pri 27 000 x g počas 10 minút. Supematant (kvapalina nad usadeninou) sa odstránil a pelet sa dvakrát premyl centrifugáciou pri 27 000 x x g počas 10 minút v 20 ml čerstvého pufra a konečný pelet sa resuspendoval v čerstvom pufre obsahujúcom 0,01 % BSA (35 ml na gram pôvodného tkaniva) a použil sa na väzbové skúšky.
Skúška: Podiely 500 μΐ homogenátu sa pridali ku 25 μΐ testového roztoku a 25 μΐ 3H-a-bungarotoxínu (2 nM, konečná koncentrácia), miešali sa a inkubovali počas 2 hodín pri 37 °C. Nešpecifická väzbovosť je určená použitím (-)-nikotínu (1 mM, konečná koncentrácia). Po inkubácii sa k vzorkám pridalo 5 ml ľadovo studeného „Hepes“ pufra obsahujúceho 0,05 % PEI a naliali sa priamo na filtre so skleneným vláknom Whatman GF/C (namáčané v 0,1 % PEI na aspoň šesť hodín) za odsávania a hneď sa premyli 2 x 5 ml ľadovo studeného pufra. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa určilo pomocou konvenčného kvapalného scintilačného čítača. Špecifická väzbovosť je celková väzbovosť mínus nešpecifická väzbovosť.
In vitro inhibícia naviazania 3H-epibatidínu
Epibatidín je alkaloid, ktorý bol prvý raz izolovaný z kože žaby Ecuadoran Epipedobates tricolor a zistilo sa, že má veľmi vysokú afinitu ku neurónovým nikotínovým receptorom, kde pôsobí ako účinný antagonista. 3H-epibatidín sa viaže na dve miesta v krysom mozgu, obidve tieto miesta majú farmakologické profily zodpovedajúce neurónovým nikotínovým receptorom a podobnú mozgovú lokálnu distribúciu (Hougling a kol., Mol. Pharmacol. 48, 280-287(1995)).
Vysoko afinitné väzbové miesto pre 3H-epibatidín je rozhodne viazané na subtyp α4β2 nikotínových receptorov. Totožnosť nízko afmitného miesta je ešte neznáma; teda či je toto miesto predstavované druhým nikotínovým receptorom alebo druhým miestom na tom istom receptore. Neschopnosť α-bungarotoxínu súťažiť o 3H-epibatidinové väzbové miesta poukazuje na to, že žiadne merané miesta nepredstavujú nikotínový receptor zložený z a7 subjednotiek.
Príprava tkaniva: Prípravy sú vykonávané pri 0 - 4 °C s výnimkou ak je inak uvedené. Predný mozog získaný zo samcov krýs Wistar (150 - 250 g) sa homogenizoval 10 - 20 sekúnd v 20 ml Trisu, HCI (50 mM, pH 7,4) použitím homogenizátora „Ultra-Turrax“. Tkanivová suspenzia sa centrifugovala pri 27 000 x g počas 10 minút. Supematant (kvapalina nad usadeninou) sa odstránil a pelet sa trikrát premyl centrifugáciou pri 27 000 x g počas 10 minút v 20 ml čerstvého pufra a konečný pelet sa resuspendoval v čerstvom pufre (400 ml na gram pôvodného tkaniva) a použil sa na väzbové skúšky.
Skúška: Podiely 2,0 ml homogenátu sa pridali ku 0,100 ml testového roztoku a 0,100 ml 3H-epibatidínu (0,3 nM, konečná koncentrácia), miešali sa a inkubovali počas 60 minút pri izbovej teplote. Nešpecifická väzbovosť je určená použitím (-)-nikotínu (30 μΜ, konečná koncentrácia). Po inkubácii sa vzorky naliali priamo na filtre so skleneným vláknom Whatman GF/C (namáčané v 0,1 % PEI na aspoň 20 minút) za odsávania a hneď sa premyli 2 x x 5 ml ľadovo studeného pufra. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa určilo pomocou konvenčného kvapalného scintilačného čítača. Špecifická väzbovosť je celková väzbovosť mínus nešpecifická väzbovosť.
Zlúčenina JH-cytizín ICS0(pM) JH-epibatidín IC50(pM) JH-bungarotoxín IC50(pM)
soľ kyseliny 4-metyl-l-(3-pyridyl)piperazín fumarovej (IA) 0,06 0,38 6,80
4-metyl-l-(5-metoxy-3-pyridyl)piperazín (3 A) 0,068 0,38 32,50
soľ kyseliny l-(5-chloro-3-pyridyl)-4- metyl-piperazín fumarovej (5 A) 0,08 0,65 73,40
soľ kyseliny 4-metyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazín fumarovej (6A) 0,08 1,10 >30
soľ kyseliny l-(5-etoxy-3-pyridyl)-4-metyl-piperazín fumarovej (7A) 0,006 0,09 >30
soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)-4-metyl-l,5-diazacyklooktán fumarovej (11 A) 0,04 1,2 >30
soľ kyseliny l-(3-pyridyl)-piperazín fumarovej (1B) 0,13 0,63 >30
soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)piperazín fumarovej (3B) 0,80 4,50 >30
soľ kyseliny l-(5-chloro-3-pyridyl)piperazín fumarovej (4B) 0,31 3,00 >30
soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)-1,5-diazacyklooktán fumarovej (6B) 0,001 0,0032 2,5
soľ kyseliny l-(6-chloro-3-pyridazinyl)-l,5-diazacyklooktán fumarovej (7B) 0,03 0,15 0,46
Zlúčenina 3H-cytizín IC50(pM) 3H-epibatidín IC50(pM) JH-bungarotoxín IC50(pM)
soľ kyseliny l-(6-chloro-3-pyridazinyl)-l ,4-diazacyklooktán filmárovej (8B) 0,55 0,92 5,50
soľ kyseliny l-(5-etoxy-3-pyridyl)piperazín fumarovej (ID) 0,50 1,00 >30
soľ kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)piperazín fumarovej (2D) 0,18 1,40 >30
soľ kyseliny l-(5-etoxy-3-pyridyl)-4-etyl-piperazín fumarovej (9D) 0,07 0,21 >30
4-metyl-1 -(3-pyridyl)-homopiperazín (1 E) 0,15 0,4 4,6
soľ kyseliny 4-metyl-l-(3-chinolinyl)-homopiperazín fumarovej (2E) 0,34 4,90 1,80
soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (3 E) 0,094 0,75 26,00
soľ kyseliny l-(5-etoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (4E) 0,05 0,30 >30
soľ kyseliny 4-metyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (5E) 0,20 1,50 16,0
soľ kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (6E) 0,045 0,24 >30
l-(5-metoxyetoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín (7E) 0,07 0,55 >30
soľ kyseliny 4-metyl-1 -[5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (8 E) 0,07 0,45 >30
soľ kyseliny 1 -(5-cyklopropylmetoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiparazín fumarovej (9E) 0,078 4,80 >30
soľ kyseliny 4-metyl-l-(5-propoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (10E) 0,06 0,29 >30
soľ kyseliny l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (11 E) 0,80 0,25 >30
soľ kyseliny 4-metyl-l-[5-(3-metyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (12E) 0,055 0,27 >30
soľ kyseliny 1 -(5 -cyklohexylmetoxy-3 -pyridyl)-4-metyl-homopiperazin fumarovej (14E) 0,20 0,48 >30
soľ kyseliny 4-metyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (15 E) 0,03 0,21 >30
soľ kyseliny l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (16E) 0,28 0,70 >30
soľ kyseliny trans-4-metyl-1 -(5-propyl-1 -en-oxy-3 -pyridylj-homopiperazín fumarovej (17E) 0,02 0,09 >30
soľ kyseliny 4-metyl-l-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (18E) 0,60 0,80 15,0
soľ kyseliny 4-metyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazm fumarovej (19 E) 0,17 1,80 >30
soľ kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (25 E) 0,08 0,61 >30
soľ kyseliny 1 -(3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (1F) 0,002 0,005 0,19
soľ kyseliny l-(3-chinolinyl)-homopiperazín fumarovej (2F) 0,006 0,084 5,90
soľ kyseliny l-(6-chloro-5-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (5F) 0,0007 0,005 0,90
soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (IH) 0,002 0,02 3,00
soľ kyseliny l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (2H) 0,003 0,02 37,00
soľ kyseliny l-(5-etoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (3H) 0,002 0,02 20,00
soľ kyseliny l-(5-metoxyetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (5H) 0,002 0,02 19,00
soľ kyseliny l-[5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (6H) 0,002 0,01 >30
soľ kyseliny l-(5-cyklopropylmetoxy-3-pyridyl)-homopiperazm fumarovej (9H) 0,001 0,006 >30
soľ kyseliny l-(5-propoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (10H) 0,0009 0,0054 >30
soľ kyseliny l-(6-chloro-3-pyridazinyl)-homopiperazín fumarovej (1K) 0,01 0,06 1,40
soľ kyseliny l-(6-chloro-2-pyrazinyl)-homopiperazín fumarovej (3K) 0,02 0,16 5,60
soľ kyseliny 1 -(6-metyl-3-pyridazinyl)-homopiperazín fumarovej (5K) 0,16 0,74 4,80
soľ kyseliny l-(5-triflóurometyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (6K) 0,009 0,04 6,40
soľ kyseliny l-(6-bromo-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (8K) 0,001 0,01 0,62
1 -(3-pyridazinyl)-homopiperazín (1 L) 0,03 0,25 1,60
soľ kyseliny l-(2-chinoxalinyl)-homopiperazín fumarovej (2L) 0,26 2,00 27,00
soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)-3-metyl-imidazolidín fumarovej (IM) 0,59 8,80 >30,0
soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)-3-metyl-l,3-diazacyklohexán fumarovej (2M) 0,09 2,70 >30
Farmaceutické kompozície
Ak je to možné, na využitie v terapii, môže byť podávaná zlúčenina vynálezu ako surová chemická zlúčenina, čo je výhodnejšie pre prítomnosť účinnej zložky ako farmaceutickej formulácie.
Vynález teda ďalej poskytuje farmaceutické formulácie obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo derivát spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a, prípadne, iné terapeutické a/alebo profylatické zložky. Nosič (nosiče) musia byť „prijateľné“ v zmysle kompaktibility s inými zložkami formulácie a nesmú byť škodlivé pre ich príjemcu.
Farmaceutické formulácie sú vhodné na orálne, rektálne, nazálne, lokálne podanie (zahrnujúce bukálne a sublinguálne), vaginálne alebo parenterálne (zahrnujúce vnútrosvalové, podkožné a vnútrožilové) podanie alebo vo forme vhodnej na podanie pomocou inhalácie alebo insuflácie.
Zlúčeniny podľa vynálezu, spoločne s konvenčným adjuvans, nosičom alebo riedidlom môžu byť umiestnené do podoby farmaceutických kompozícií a jednotkových dávok, ktoré sa môžu použiť vo forme pevnej látky takej ako tablety alebo plnené kapsuly alebo v kvapalnej forme takej ako roztoky, suspenzie, emulzie, tinktúry alebo plnené kapsuly, všetky určené na orálne použitie, vo forme čapíkov určených na rektálne podanie; alebo vo forme sterilných injekčných roztokov určených na parenterálne (podkožné) použitie. Takéto farmaceutické kompozície a ich jednotkové dávkové formy môžu obsahovať konvenčné zložky v konvenčných pomeroch s alebo bez doplnkových účinných zlúčenín alebo účinných látok a takéto jednotkové dávkové formy môžu obsahovať akékoľvek vhodné účinné množstvo účinnej zložky úmerné so zamýšľanou dennou dávkou na použitie. Formulácie obsahujúce desať (10) miligramov účinnej zložky alebo všeobecnejšie 0,1 až sto (100) miligramov na tabletu, sú teda vhodné charakteristické jednotkové dávkové formy.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť podávané v širokej palete orálnych a parenterálnych dávkových foriem. Je teda zrejmé pre odborníkov v odbore, že nasledujúce dávkové formy môžu obsahovať ako účinnú zložku zlúčeninu podľa vynálezu alebo aj farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vynálezu.
Farmaceutický prijateľné nosiče na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín predkladaného vynálezu môžu byť buď pevné látky, alebo kvapalné látky. Pevná forma preparátov (liekov) zahrnuje prášky, tabletky, pilulky, tobolky, kapsuly, čapíky a disperzné granuly. Pevný nosič môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, príchuťové agens, solubilizátory, rozptyľovacie agens, spojivá, konzervačné prostriedky, agens na rozpad tablety alebo baliaci materiál.
V práškoch je nosič jemne rozomletá pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou účinnou zložkou.
V tabletkách účinná zložka je zmiešaná s nosičom majúcim nevyhnutnú väzbovú kapacitu vo vhodných pomeroch a je stlačená do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tabletky prednostne obsahujú od päť alebo desať do asi sedemdesiat percent účinnej zlúčeniny. Vhodné nosiče sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, traganth, želatína, metylcelulóza, natrium karboxymetylcelulóza, nízko taviaci sa vosk, kakaové maslo a podobne. Termín „prípravok (liek)“ je zamýšľaný tak, aby obsahoval formuláciu účinnej zlúčeniny s obaľujúcim materiálom ako nosičom na vytvorenie tobolky, v ktorej je účinná zložka s alebo bez nosičov uzavretá pomocou nosiča, ktorý je teda v spojení s účinnou zlúčeninou. Podobne sú vytvorené kapsuly a pastilky. Tabletky, prášky, tobolky, pilulky, kapsuly a pastilky môžu byť použité ako pevné formy vhodné na orálne podanie.
Na prípravu čapíkov sa ako prvý roztopil ľahko roztopiteľný vosk s prísadou takou ako glyceridy alebo kakaové maslo a účinná zložka sa homogénne dispergovala pomocou miešania. Roztavená homogénna zmes je potom naliata do veľkostne vhodných lisovacích foriem a nechaná vychladnúť, čím stuhne.
Formulácie vhodné na vaginálne podanie môžu byť navrhnuté ako pesary, tampóny, krémy, gély, pasty, peny alebo spreje obsahujúce ako prídavok ku účinnej zložke také nosiče, ktoré sú známe v odbore ako vhodné.
Kvapalná forma prípravkov zahrnuje roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad, vodu alebo roztoky voda-propylén glykolu. Napríklad, parenterálne injekčné kvapalné prípravky môžu byť formulované ako roztoky vo vodnom roztoku polyetylén glykolu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť teda formulované na parenterálne podanie (to znamená napríklad injekčné, napríklad bolusná injekcia alebo nepretržitá infúzia) a môžu byť predstavované v jednotkovej dávke vo forme ampuliek, pred naplnenej injekčnej striekačky, málo objemovej infúzie alebo v mnoho dávkových kontajneroch s pridanou konzervačnou látkou. Kompozície sa môžu udržovať v takých formách ako suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejových alebo vodných pomocných látkach a môžu obsahovať podporné agens také ako suspenzačné, stabilizačné a/alebo disperzné agens. Alternatívne, účinná zložka môže byť v práškovej forme získanej aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou z roztoku, pred použitím sa spojí s vhodnou pomocnou látkou, ako napríklad sterilnou, bez pyrogénu vodou.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním požadovaných vhodných farbív, ochucovacích prostriedkov, stabilizačných a zahusťovacích agens.
Vodné suspenzie vhodné na orálne použitie môžu byť vyrobené dispergovaním jemne rozomletej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom takým ako prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, natrium karboxymetylcelulóza alebo iné dobre známe suspendačné agens.
Tiež sú zahrnuté pevné formy prípravkov, pri ktorých je zamýšľaná konverzia, krátko pred použitím, na kvapalnú formu prípravku na orálne podanie. Takéto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať, ako prídavok ku účinnej zložke, farbivá, ochucovacie prostriedky, stabilizátory a prírodné sladidlá, dispergátory, zahusťovadlá, solubilizačné agens a podobne.
Pre lokálne podanie na pokožku, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované ako masti, krémy alebo pleťové vody alebo ako transdermálna náplasť. Masti a krémy môžu, napríklad, byť formulované s vodnou alebo olejovou bázou s prídavkom vhodného zahusťovacie a/alebo gélovacie agens. Pleťové vody môžu byť formulované s vodnou alebo olejovou bázou a vo všeobecnosti budú tiež obsahovať jeden alebo viacero emulgačných, stabilizačných, disperzných, suspenzačných, zahusťovacích alebo farbiacich agens.
Prípravky vhodné na lokálne podanie ústami zahrnujú pastilky obsahujúce účinný prostriedok v príchuťovej báze, zvyčajne v sacharóze a arabskej gume alebo tragante: pastilky obsahujú účinnú zložku v inertnej báze takej ako želatína a glycerín alebo sacharóza a kloktadlá obsahujúce účinnú zložku vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Roztoky alebo suspenzie sú aplikované priamo do nazálnej dutiny konvenčnými prostriedkami napríklad kvapSK 285198 B6 kadlom, pipetou alebo sprejom. Formulácie môžu byť poskytované v jednodávkovej alebo viacdávkovej forme. V prípade kvapkadla alebo pipety môže byť dosiahnuté podávanie vhodného, určeného objemu roztoku alebo suspenzie pacientovi. V prípade spreju, toto môže byť dosiahnuté napríklad prostriedkami dávkovacieho rozprašovacieho sprejového čerpadla (rozprašovača).
Podanie do dýchacieho traktu (dýchacích ciest) môže byť dosiahnuté prostredníctvom aerosólovej formulácie, v ktorej účinná zložka je poskytovaná v natlakovanom balení s vhodnou hnacou látkou takou ako chlorofluorouhlík (CFC) napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán alebo dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Aerosól môže tiež vhodne obsahovať povrchovo aktívnu látku takú ako lecitín. Dávka liečiva môže byť regulovaná pomocou dávkovacieho ventilu.
Inak účinné zložky môžu byť poskytnuté vo forme suchého prášku, napríklad, prášková zmes zlúčeniny vo vhodnej práškovej báze takej ako laktóza, deriváty škrobu také ako hydroxypropylmetyl celulóza a polyvinylpyrolidón (PVP). Vhodne bude práškový nosič vo forme gélu v nosnej dutine. Prášková kompozícia môže byť podaná vo forme jednotkovej dávky napríklad v kapsulách alebo patrónach zo želatíny alebo nafúknutých obalov, z ktorých prášok môže byť podávaný prostredníctvom inhalátora.
Formulácie určené na podávanie do respiračného traktu zahrnujú intranazálne formulácie, zlúčenina bude zvyčajne vo forme malých častíc napríklad rádovo 5 mikrometrov alebo menej. Takáto veľkosť častíc sa získa prostredníctvom známych techník, ako je napríklad mikromletie.
Ak je to vyžadované, môžu sa využiť formulácie prispôsobené na trvalé uvoľňovanie účinnej zložky.
Farmaceutické prípravky sú prednostne v jednotkových dávkových formách. V takejto forme je prípravok rozdeľovaný do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvá účinnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť vo forme baleného preparátu, balenie potom obsahuje jednotlivé množstvá prípravku, také ako zabalené tablety, kapsuly a prášky v nádobkách alebo ampulách. Taktiež, jednotková dávková forma môže byť samotná tobolka, tableta, kapsula alebo pastilka, alebo ich akýkoľvek počet v balenej forme.
Tablety alebo tobolky na orálne podanie a kvapaliny na intravenózne podanie sú uprednostňovanými kompozíciami.
Metódy ošetrovania
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú cenné nikotínové ACh receptorové modulátory a sú preto použité na liečenie skupiny ochorení, ktoré zahrnujú cholinergnú dysfunkciu tak dobre ako skupinu porúch citlivých na aktivitu nikotínových ACh receptorových modulátorov. Zlúčeniny môžu byť použité na liečenie, prevenciu, profylaxiu alebo zmierňovanie ochorenia, poruchy alebo stavu centrálneho alebo periferálneho systému ako napríklad: neurodegeneratívne poruchy, poznávacia alebo pamäťová dysfunkcia, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterálna skleróza, Gilles de la Tourettesov syndróm, porucha nedostatku pozornosti pri hyperaktivite, úzkosť, depresia, mánia, manická depresia, schizofrénia, obsedantno-kompulzívne poruchy, poruchy stravovania ako napríklad mentálna anorexia, bulímia, obezita, narkolepsia, nocipercepcia, strata pamäti, pamäťová dysfunkcia, AIDS-demencia, senilná demencia, periférna neuropatia, deficit učenia, deficit poznávania, deficit pozornosti, autizmus, dyslexia, oneskorená dyskinéza, hyperkinéza, epilepsia, bulímia, post-traumatický syndróm, so ciálna fóbia, syndróm chronickej únavy, poruchy spánku, pseudodemencia, Ganserov syndróm, predmenštruačný syndróm, syndróm neskorej luteálnej fázy, syndróm chronickej únavy, predčasná ejakulácia, ťažkosti s crektivitou, mutizmus a trichománia.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť tiež použité na liečenie zápalových stavov ako napríklad: zápalové stavy kože ako napríklad akné a rozacea, Chronova choroba, zápalové črevné ochorenia, ulcerózna kolitída, podráždený tračník, hnačka.
Taktiež zlúčeniny vynálezu môžu byť použité na liečenie ochorení spojených s kontrakciami hladkého svalu ako napríklad: konvulzivne poruchy, angína pektoris, predčasné pôrodné sťahy, konvulzia, hnačka, astma, epilepsia, tardívna dyskinéza, hyperkinéza.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité na liečenie bolesti, ako napríklad chronická, akútna a opakujúca sa bolesť, postoperačná bolesť, migrénová bolesť alebo fantómová bolesť končatiny. Zlúčeniny predkladaného vynálezu tiež môžu byť použité na podporu zastavenia nadmerného užívania chemických látok, ako napríklad odvykanie od fajčenia, tak ako aj odvykanie od iných produktov, ktoré obsahujú nikotín, odvykanie od užívania opiátov takých ako heroín, kokaín a morfín a odvykanie od užívania benzodiazepínov alebo alkoholu. V kontexte predkladaného vynálezu „liečenie“ znamená tak liečenie ako aj prevenciu, profylaxiu a zmierňovanie symptómov pri odvykaní a abstinencii tak dobre ako liečenie, ktoré vedie k spontánnemu zmenšeniu užívania návykovej substancie.
Vhodné množstvo dávky je 0,1 - 500 miligramov denne, a najmä 10-70 miligramov denne. Dávka je podávaná jeden alebo dvakrát za deň, čo závisí ako zvyčajne od exaktného spôsobu podávania, formy, v ktorej sa dávka podáva, od postupu liečenia, ku ktorému je určené podávanie, od subjektu a od telesnej hmotnosti subjektu, a ďalej od preferencie a skúsenosti lekára alebo veterinára.
I.p. znamená intraperetoneálne, čo je dobre známy spôsob podávania.
P.o. znamená perorálne, čo je dobre známy spôsob podávania. Vynález potom zahrnuje nasledujúce samotne alebo v kombinácii:
Použitie ako je uvedené, kde ošetrované ochorenie je bolesť, ochorenie v centrálnom alebo periferálnom systéme, ochorenie spôsobené kontrakciou hladkého svalu, ncurodegenerácia, zápalové ochorenie, nadmerné užívanie chemickej látky alebo abstinenčné príznaky spôsobené odvykaním sa od užívania chemickej látky, také ako pri odvykaní od fajčenia.
Použitie ako je uvedené, kde ochorenie v centrálnom alebo periferálnom systéme je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, pamäťová dysfunkcia alebo porucha pozornosti pri hyperaktivite.
Spôsob ako je uvedený, kde je ošetrovaná bolesť, ochorenie v centrálnom alebo periferálnom systéme, ochorenie spôsobené kontrakciou hladkého svalu, neurodegenerácia, zápalové ochorenie, nadmerné užívanie chemických látok alebo abstinenčné príznaky spôsobené prerušením užívania chemických látok také ako pri odvykaní od fajčenia.
Spôsob ako je uvedený, kde je ošetrované nadmerné užívanie chemickej látky alebo abstinenčné príznaky spôsobené prerušením užívania chemickej látky, uvedené nadmerne užívanie chemickej látky je fajčenie alebo užívanie iných nikotín obsahujúcich produktov a abstinenčné príznaky spôsobené prerušením užívania nikotín obsahujúcich produktov.
Spôsob ako je uvedený, kde je ošetrované ochorenie v centrálnom alebo periferálnom systéme, uvedené ochorenie
SK 285198 Β6 jc Alzhcimcrova choroba, Parkinsonova choroba, pamäťová dysfunkcia alebo porucha pozornosti pri hyperaktivite.
Nasledujúce príklady budú ďalej ilustrovať vynález, ale nie sú uvedené ako limitujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecne: Všetky reakcie týkajúce sa na vzduch citlivých reagentov alebo medziproduktov prebiehali pod dusíkom a v bezvodých rozpúšťadlách. V pracovných postupoch je síran horečnatý použitý ako vysušovači prostriedok a rozpúšťadlá sa vyparovali za zníženého tlaku.
Spôsob E
4-Mety-1 -(3-pyridyl)-homopiperazín (I E)
Zmes l-(3-pyridyl)-homopiperazínu (0,42 g, 2,4 mmol), kyseliny mravčej (3,3 g, 71,7 mmol), formaldehydu (2,1 g, 37 %) a vody (10 ml) sa miešala pod refluxom počas 15 hodín. Zmes sa odparovala a pridal sa hydroxid sodný (15 ml, 4 M) a produkt sa extrahoval dvakrát etylacetátom (15 ml). Produkt sa získal ako olej. Výťažok 0,46 g, 100 %.
Soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (3E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 145 - 147 °C.
Soľ kyseliny 1 -(5-etoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (4E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 150- 152 °C.
Soľ kyseliny 4-metyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (5 E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 161 - 162 °C.
Soľ kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (6E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 127- 129 °C.
-(5-Metoxyetoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín (7E)
Bol pripravený podľa spôsobu E. Izoloval sa ako olej.
Soľ kyseliny 4-metyl-l-[5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridylJ-homopiperazín fumarovej (8E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 145,7- 146,9 °C.
Soľ kyseliny 1 -(5-cyklopropylmetoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (9E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia
160,4-161,9 °C.
Soľ kyseliny 4-metyl-l-(5-propoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (10E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia
148,8 - 153,5 °C.
Soľ kyseliny l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (11E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia
128,7 - 130,8 °C.
Soľ kyseliny 4-metyl-l -[5-(3-metyl-butoxy)-3-pyridyl]homopiperazín fumarovej kyseliny (12E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia
130.4- 131,9 °C.
Soľ kyseliny l-(5-cyklohexylmetoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (14E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia
160.4- 162,0 °C.
Soľ kyseliny 4-metyI-1 -(5 -pentyloxy-3 -pyridyl)-homopiperazín fumarovej (15E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 129,0- 130,8 °C.
Soľ kyseliny l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín fumarovej (16E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 120,0-121,8 °C.
Soľ kyseliny trans-4-metyl-l-(5-propyl-l-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarovej (17E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 126,0- 128 °C.
Soľ kyseliny 4-metyl-l-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (18E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 131 -133 °C.
Soľ kyseliny 4-metyl-l-[5-(3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (19E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia
165,5 - 167,5 °C.
4-Metyl-l-(3-nitrofenyl)-homopiperazín (20E)
Bol pripravený podľa spôsobu E. Teplota topenia 163,1 - 164,4 °C.
Soľ kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopipcrazín fumarovej (25 E)
Bola pripravená podľa spôsobu E. Teplota topenia 123 - 125 °C.
Soľ kyseliny 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (26E) l-(3-Pyridyl)-homopiperazín (0,54 g, 3,0 mmol), uhličitan draselný (0,42 g, 3,0 mmol), benzylbromid (0,56 g,
3.3 mmol) v dimetalformamide (40 ml) sa miešali pri 80 °C počas jednej hodiny. Pridala sa voda (100 ml) a zmes sa extrahovala dvakrát etylacetátom (25 ml). Výťažok 0,39 g, 49 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej fumárovou kyselinou. Teplota topenia 148,4 - 149,0 °C.
Soľ kyseliny 4-etyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (27E)
Bola pripravená podľa 4-benzyl-l-(3-pyridyI)-homopiperazínu z l-(3-pyridyl)homopiperazínu. Teplota topenia
145.3 - 147,5 °C.
Spôsob F
Soľ kyseliny l-(3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (1F)
Roztok l-(3 -pvridyl)-4-tov-butoxykarbonylhomopiperazínu (0,91 g, 3,3 mmol), trifluóroctovej kyseliny (7,5 g, mmol) a dichlórmetánu (30 ml) sa miešal počas 15 hodín. Zmes sa odparovala. Pridal sa hydroxid sodný (30 ml, 4M). Produkt sa extrahoval dvakrát dichlórmetánom (30 ml) a izoloval sa ako olej. Výťažok 0,50 g, 85 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej fumárovou kyselinou. Teplota topenia 172,1 - 172, 9 °C.
Soľ kyseliny l-(6-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (3F)
Bola pripravená podľa spôsobu F. Teplota topenia 127 -
- 128 °C.
Soľ kyseliny l-(2-chloro-5-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (4F)
Bola pripravená podľa spôsobu F. Teplota topenia 117-
- 118 °C.
Soľ kyseliny l-(6-chloro-5-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (5F)
Bola pripravená podľa spôsobu F. Teplota topenia 196 -
- 197 °C.
Soľ kyseliny l-(6-bromo-5-etoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (6F)
Bola pripravená podľa spôsobu F. Teplota topenia 181,7-183,2 °C.
Soľ kyseliny l-[6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (7F)
Bola pripravená podľa spôsobu F. Teplota topenia 148,6- 150,5 °C.
Soľ kyseliny l-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazín fumarovej (8F)
Bola pripravená podľa spôsobu F. Teplota topenia 180 -182 °C.
Soľ kyseliny l-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazín fumarovej (9F)
Bola pripravená podľa spôsobu F. Teplota topenia 186 -
- 188°C.
Spôsob G l-(3-Pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhomopiperazín
Zmes 3-bromopyridínu (3,95 g, 25,0 mmol), 1-terc-butoxykarbonyl-homopiperazínu (5,0 g, 25,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (145 mg, 0,125 mmol), kálium terc-butoxidu (6,1 g, 50,0 mmol) a bezvodého toluénu (75 ml) sa miešala pri 80 °C počas 4 hodín. Pridala sa voda (100 ml) a zmes sa extrahovala trikrát etylacetátom (50 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu ako olej. Výťažok 0,92 g, 13 %.
l-(6-Metoxy-3-pyridyl)-4-ŕerc-butoxykarbonylhomopiperazín
Bol pripravený podľa spôsobu G. Izoloval sa ako olej.
l-(3-Chinolinyl)-4-íerc-butoxykarbonylhomopiperazin
Bol pripravený podľa spôsobu G. Izoloval sa ako olej.
Spôsob H
Soľ kyseliny l-(5-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (IH)
Zmes 3-bromo-5-metoxypyridínu (5,6 g. 30,0 mmol), homopiperazínu (15,0 g, 150 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (173 mg, 0,15 mmol), kálium-ŕerc-butoxidu (6,7 g, 60 mmol) a bezvodého toluénu (150 ml) sa miešala pri 80 °C počas 4 hodín. Pridala sa voda (100 ml) a zmes sa extrahovala sedemkrát etylacetátom (150 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu. Výťažok 3,5 g, 56 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej fumárovou kyselinou. Teplota topenia 161 -162 °C.
Soľ kyseliny l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (2H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia 185 - 186 °C.
Soľ l-(5-etoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (3H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia
157,5 - 159 °C.
Soľ kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (4H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia 150-151 °C.
Soľ kyseliny l-(5-metoxyetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (5 H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia 126- 127 °C.
Soľ kyseliny l-[5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (6H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia 121,9-123,3 °C.
Soľ kyseliny l-[5-(3-metyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (8H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia
139,9 - 142,0 °C.
Soľ kyseliny l-(5-cyklopropylmetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej kyseliny (9H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia 154- 156 °C.
Soľ kyseliny l-(5-propoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (10H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia
156.2- 157,8 °C.
Soľ kyseliny l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (11 H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia
149,5-151,8 °C.
Soľ kyseliny l-(5-cyklohexylmetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (12H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia
163.3- 164,5 °C.
Soľ kyseliny l-[5-(2-etoxy-etoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarovej (14H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia
139,3 - 140,4 °C.
Soľ kyseliny l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín filmárovej (15H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia
155,5 - 156,7 °C.
Soľ kyseliny l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin filmárovej (16H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia
132,8 - 136,6 °C.
Soľ kyseliny trans-l-[5-(propyl-l-én-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazín filmárovej (17H)
Bola pripravená podľa spôsobu H, z 3-chloro-5-(propyl-2-én-oxy)-pyridínu zahrnujúceho izomerizáciu dvojnásobnej väzby. Teplota topenia 124 - 126 °C.
Soľ kyseliny 1 -(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazín filmárovej (18H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia 148 - 150 °C.
Soľ kyseliny l-(5-karboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazín filmárovej (19H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia 149-151 °C.
Soľ kyseliny l-(5-tiofenyl-3-pyridyl)-homopiperazín filmárovej (20H)
Bola pripravená podľa spôsobu H. Teplota topenia 177- 179 °C.
Spôsob 1
Soľ kyseliny l-[(5-metoxy-metoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (II)
Zmes 3-chloro-5-metoxymetoxypyridínu (10,0 g, 57,6 mmol), homopiperazínu (28,8 g, 288 mmol), l,3-bis(difenylfosfíno)propánpaládium-dichloridu (170 mg, 0,29 mmol), kálium terc-butoxidu (12,9 g, 115 mmol) a 1,2-dimetoxyetánu (100 ml) sa miešala pod refluxom počas 3 hodín. Pridal sa hydroxid sodný (1 M, 100 ml) a zmes sa extrahovala dvakrát etylacetátom (150 ml). Chromatografía na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu ako voľnú bázu. Výťažok 9,7 g, 71 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej filmárovou kyselinou. Teplota topenia 129,5 - 131 °C.
Soľ kyseliny l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (21)
Bola pripravená podľa spôsobu 1. Teplota topenia 160 - 162°C.
Spôsob J
Soľ kyseliny 1-(5-( l-pyrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (1J)
Zmes 3-chloro-5-(l-pyrolyl)-pyridín (6,3 g, 35,3 mmol), homopiperazínu (7,06 g, 70,5 mmol), kálium terc-butoxidu (7,91 g, 70,5 mmol) a 1,2-dimetoxyetánu (100 ml) sa miešala pod refluxom počas 3 hodín. Pridal sa hydroxid sodný (1 M, 120 ml) a zmes sa extrahovala trikrát etylacetátom (100 ml). Chromatografía na silikagéli dichlórmetánom, metanolom, kone, amoniakom (89 :10:1) poskytla titulnú zlúčeninu. Výťažok 3,45 g, 40 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou filmárovou. Teplota topenia 174 - 175 °C.
Soľ kyseliny 1-(5-( l-indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (2J)
Bola pripravená podľa spôsobu J z 3-chloro-5-(l-indolyl)-pyridínu. Teplota topenia 193 - 195 °C.
Soľ kyseliny l-(5,6-dimetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (3J)
Bola pripravená podľa spôsobu J z 3-chloro-5,6-dimetoxypyridínu. Teplota topenia 150 - 152 °C.
Soľ kyseliny l-(5-etenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin fumarovej (4 J)
Bola pripravená podľa spôsobu J z 3-chloro-5-etenyloxypyridinu. Teplota topenia 143 -144 °C.
Soľ kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazín fumarovej (5 J)
Bola pripravená podľa spôsobu J. Teplota topenia 148 -150 °C.
Soľ kyseliny l-[5-(etoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazín fumarovej (6 J)
Bola pripravená podľa spôsobu J použitím 3-chloro-5-(penta-deutérium-etoxy)-pyridínu ako východiskový materiál. Teplota topenia 163 - 165 °C.
Soľ kyseliny 1 -(4-izochinolinyl)-homopiperazín fumarovej (91)
Zmes 4-bromoizochinolínu (0,80 g, 3,85 mmol) a homopiperazínu (3,85 g, 38,5 mmol) sa miešala pri 170 °C cez noc. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml, 1 M). Zmes sa extrahovala trikrát etylacetátom (30 ml). Chromatografía na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu. Výťažok 0,40 g, 46 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej filmárovou kyselinou. Teplota topenia 160 - 162 °C.
3-Chloro-5 -(1 -pyro 1 y l)-pyridí n
Zmes 3,5-dichlórpyridínu (10,0 g, 67,6 mmol), pyrolu (5,50 g, 81,1 mmol), hydridu sodného 60 % (3,52 g,
87,9 mmol) a dimetylsulfoxidu (50 ml) sa miešala pri 70 °C počas dvoch hodín. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml, 1 M) a zmes sa extrahovala trikrát dietyléterom (100 ml). Zmes sa odparovala, čistila chromatografiou na silikagéli dichlórmetánom a etanolom (4 %) ako rozpúšťadlom. Výťažok 6,3 g, 52 %. Teplota topenia 70,5 - 72,0 °C.
3-Chloro-5 -(1 -indoly l)-pyr idfn
Bol pripravený podľa 3-chloro-5-(l-pyrolyl)-pyridínu. Výťažok 5,9 g, 38 %. Teplota topenia 56 - 57 °C.
3-Chloro-5 -ctcnyloxypyridín
Tionyl chlorid (58,6 g, 492, 6 mmol) sa pridal ku zmesi l[3-chloro-5-(2-hydroxyetoxy)]pyridínu (14,5 g, 82,1 mmol) a tetrahydrofuránu (100). Zmes sa miešala počas 1 hodiny pri 50 °C. Zmes sa odparovala. Pridal sa hydroxid draselný (9,0 g, 164 mmol) a ŕerc-butanol (100 ml) a zmes sa miešala počas 3 dní pri 100 °C, rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa voda (150 ml) a extrahovala sa dvakrát dietyléterom (100 ml). Výťažok 6,77 g, 53 %.
SK 285198 Β6
Soľ kyseliny l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazín chlorovodíkovej (1 OJ) l-(5-Metoxymetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín (8,5 g,
35,9 mmol) sa miešal v kyseliny chlorovodíkovej (4 M, 100 ml) pri izbovej teplote počas jednej hodiny. Nadbytok kyseliny chlorovodíkovej sa odparil. Kryštalický produkt sa získal trituráciou zmesou 5 % metanolu a éteru. Výťažok 9,56 g, 100 %. Teplota topenia 290 - 300 °C.
Soľ kyseliny l-(5-trifluorometánsulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (11 J)
Ku zmesi l-(5-trifluorometánsulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonyl-homopiperazínu (0,82 g, 1,9 mmol) a dichlorometánu (10 ml) sa pridala trifluóroctová kyselina (2,18 g, 19,2 mmol) pri izbovej teplote. Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas troch hodín. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a zmes sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom (30 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10: : 1) poskytla titulnú zlúčeninu. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej fumárovou kyselinou. Teplota topenia 154 - 156 °C. Výťažok 0,29 g, 35 %.
l-(5-Trifluórmetánsulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-íerc-butoxykarbonylhomopipcrazín
Ku zmesi l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonyl-homopiperazínu (4,0 g, 13,6 mmol), pyridínu (3,23 g,
40,8 mmol) a dichlórmetánu (40 ml) sa pridal: anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (3.85 g, 13,6 mmol) pri 0 °C. Zmes sa nechala reagovať pri izbovej teplote cez noc. Organická fáza sa premyla dvakrát vodným roztokom hydroxidu sodného (1 M, 30 ml). Chromatografia na silikagéli etylacetát - toluénom (2 : 1). Výťažok 2,26 g, 56 %.
l-(5-Hydroxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonyl-homopiperazín
Zmes soli kyseliny l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazín hydrochlórečnej (15,5 g, 58,1 mmol), anhydridu terc-butoxykarbonylu (12,7 g, 58,1 mmol), vodného roztoku hydrogenuhličitanu (1 M, 290 mmol) a dichlórmetánu (290 ml) sa miešala cez noc. Organická fáza sa oddelila a čistila chromatograflou na silikagéli, použitím 6 % etanolu a dichlórmetánu ako eluentu. Produkt sa izoloval ako olej. Výťažok 8,17 g, 48 %.
Soľ kyseliny l-(5-etinyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (12J)
Zmes 1 -(5 -etinyl-3 -pyridyl)-4-terc-butoxykarbonyl-homopiperazínu (0,13 g, 0,43 mmol), trifluóroctovej kyseliny (0,98 g, 8,6 mmol) a dichlórmetánu (10 ml) sa miešala počas 5 hodín. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 15 ml). Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom (15 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9 : 1) nasýtenej kyselinou fumárovou. Výťažok 30 mg, 22 %. Teplota topenia 172,5 - 174,0 °C.
l-(5-Etinyl-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl-homopiperazín.
Zmes l-[5-(3-metyl-3-hydroxy-butín-l-yl)-3-pyridyl]-4-íerc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (0,40 g, 1,1 mmol), hydridu sodného 60 % (4,5 mg, 0,11 mmol) a toluénu (10 ml) sa miešala pri 110 °C počas 3 hodín. Surová zmes sa čistila chromatograflou na silikagéli etylacetátom : toluénom, (3 : 1), ktorá poskytla titulnú zlúčeninu. Výťažok 0,13 g, 39%.
l-[5-(3-Metyl-3-hydroxy-butin-l-yl)-3-pyridyl]-4-íerc-butoxykarbonyl-homopiperazín
Zmes l-(5-trifluórmetánsulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-rerc’-butoxykarbonyl-homopiperazínu (8,15 g, 1,9 mmol), uhličitanu draselného (0,66 g, 4,8 mmol), jodidu med’ného (37 mg, 0,19 mmol), paládia na uhlíku (5 %, 10 mg), trifenylfosfínu (50 mg, 0,19 mmol), chloridu lítneho (81 mg, 1,9 mmol) a 1,2-dimetoxyetánu (15 ml) sa miešala pri izbovej teplote počas 30 minút. 2-Metyl-3-butin-5-ol (1,62 g, 3,8 mmol) rozpustený v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml) sa pridal ku zmesi, ktorá sa miešala pod refluxom cez noc. Surová zmes sa filtrovala cez celit a pridala sa kyselina chlorovodíková (20 ml, 2M) a toluén (30 ml). Organická fáza sa odstránila a zmes sa zalkalizovala vodným roztokom hydroxidu sodného a následne extrahovala etylacetátom (30 ml). Zmes sa čistila chromatograflou na silikagéli etylacetátom : toluénom (3:1), ktorá poskytla titulnú zlúčeninu. Výťažok 0,40 g, 58 %.
l-(2-Chloro-5-metoxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhomopiperazín a l-(6-chloro-5-metoxy-3-pyridyl)-4-ferobutoxykarbonylhomopiperazín
Vodný roztok chlómanu sodného (16,3 ml, 8,14 mmol) sa pridal ku zmesi l-(5-metoxy-3-pyridyl)-4-íerc-butoxykarbonylhomopiperazínu (2,5 g, 8,14 mmol) a dimetylformamidu (185 ml) pri izbovej teplote a miešala počas 0,5 hodiny pri izbovej teplote. Pridala sa voda (300 ml) a zmes sa extrahovala dvakrát dietyléterom (200 ml). Zmes sa oddelila chromatograflou na silikagéli etylacetátom : : toluénom (2 : 1). Titulné zlúčeniny sa vylúčili v určenom poradí 2,0 g a 0,5 g, celkový výťažok 90 %.
l-[5-(3-Nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazin (13J)
Zmes (5-trifluorometánsulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-íerc-butoxykarbonyl-homopiperazínu (3,0 g, 7,1 mmol), 1,3-propándiolu (2,68 g, 35,3 mmol), chloridu lítneho (0,90 g, 21,2 mmol), uhličitanu draselného (10,6 ml, 2M), tetrakis(trifenylfosin)paládia(0) (244 mg, 0,21 mmol), kyseliny 3-nitrofenylboritej (1,77 g, 10,6 mmol) a 1,2-dimetoxyetánu sa miešala pod refluxom dve hodiny. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného. Zmes sa extahovala dvakrát etylacetátom (40 ml). Zmes sa oddelila chromatograflou na silikagéli petroléterom a etylacetátom, (2 : 1). Produkt sa izoloval v kvantitatívnom výťažku. Teplota topenia 129 -130 °C.
Soľ kyseliny 1-(3-nitrofenyl)-homopiperazinu fumarovej (14J)
Zmes l-fluoro-3-nitrobenzénu (10,0 g, 71 mmol) a homopiperazínu (21,3 g, 213 mmol) v dioxáne (100 ml) sa refluxovala počas 15 hodín. Pridala sa voda (100 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (100 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu. Výťažok 0,69 g, 4 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumárovou. Teplota topenia 163,1 - 164,4 °C.
Soľ kyseliny l-(3-aminofcnyl)-homopipcrazin fumarovej (15J)
Zmes l-(3-nitrofenyl)-homopiperazínu (2,4 g, 12,2 mmol), paládia na uhli (0,25 g, 5 %) a etanolu (75 ml) sa miešala pod vodíkom počas 24 hodín. Surová zmes sa filtrovala cez celit. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) a zmes sa extrahovala dvakrát dietyléterom (50 ml). Výťažok 0,61 g, 26 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumárovou. Teplota topenia 165,4 - 167,7 °C.
Soľ kyseliny 1 -(3-metoxyfenyl)-homopiperazín fumarovej (16J)
Zmes 3-bromoanizolu (10,0 g, 53,4 mmol), homopiperazínu (10,7 g, 106,9 mmol), kálium ŕerc-butoxidu (10,6 g,
106,9 mmol), tetrakis(trifenyl-fosfín)paládia(0) (62 mg, 0,53 mmol) a 1,2-dimetoxyetánu (100 ml) sa miešala pod refluxom počas jednej hodiny. Pridal sa tetrakis(trifenylfosfin)paládium(O) (286 mg, 0,247 mmol), hydroxid sodný (1 M, 100 ml) a zmes sa extrahovala dvakrát etylacetátom (150 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu ako voľnú bázu. Výťažok 0,79 g, 7 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumárovou. Teplota topenia 164,1 - 165,7 °C.
Soľ kyseliny l-(3-hydroxyfenyl)-homopiperazín fumarovej (17J)
Tribromid boru (11,1 g, 44,4 mmol) sa pridal ku zmesi l-(3-metoxyfenyl)-homopiperazínu (0,54 g, 2,8 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) pri -70 °C. Reakcia sa nechala dobehnúť pri izbovej teplote cez noc. Precipitované kryštáliky sa filtrovali a čistili chromatografiou na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1), ktorá poskytla titulnú zlúčeninu ako voľnú bázu. Výťažok 0,22 g, 41 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9 : 1) nasýtenej kyselinou fumárovou. Teplota topenia 165 °C, rozkl.
Všeobecný postup pre 3-bromo a 3-chloro-5 alebo 6-alkoxypyridíny:
3-bromo-5-metoxypyridín
Sodík (2,33 g, 101,3 mmol) sa pridal ku metanolu (50 ml) a nechali sa zreagovať. Zmes sa odparila. Pridal sa
3,5-dibromopyridín (20,0 g, 84,4 mmol) a dimetyl sulfoxid (100 ml). Zmes sa miešala pri 90 °C počas dvoch hodín. Pridal sa hydroxid sodný (400 ml, 1 M) a zmes sa extrahovala dvakrát dietyléterom (200 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom a 3 % etanolom ako rozpúšťadlami poskytla zlúčeninu. Výťažok 10,6 g, 67 %. Teplota topenia 30 - 32 °C.
Všeobecný postup pre 3-bromo a 3-chloro-5-arylpyridíny:
Zmes 3,5-dibromopyridínu (10,0 g, 42,2 mmol), kyseliny fenylboritej (4,6 g, 38,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (1,45 g, 1,25 mmol), uhličitanu draselného (17,5 g, 127 mmol), vody (63 ml) a 1,2-dimetoxyetánu (126 ml) sa miešala pod refluxom cez noc. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 60 ml) a nasledovala extrakcia dvakrát dietyléterom (100 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom ako rozpúšťadlom poskytla titulnú zlúčeninu. Výťažok 6,1 g, 68 %. Teplota topenia 42 - 44 °C.
3-Bromo-6-tioetoxypyridín
Zmes tioetoxidu sodného (7,81 g, 92,9 mmol), 2,5-dibromopyridínu (20,0 g, 84,4 mmol) a dimetyl sulfoxidu (100 ml). Zmes sa miešala pri 20 °C cez noc. Pridal sa hydroxid sodný (300 ml, 1 M) a zmes sa extrahovala dvakrát dietyléterom (200 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom : petroléterom, (1:2) ako eluentmi, poskytla titulnú zlúčeninu ako olej. Výťažok 16,8 g, 85 %.
-Bromo-5 -tioetoxypyridín
Bol pripravený podľa postupu pre 3-bromo-6-tioetoxypyridín, použitím reakčnej teploty 40 °C. Titulnú zlúčenina sa získala ako olej.
Spôsob K
Soľ kyseliny l-(6-chloro-3-pyridazinyl)-homopiperazín fumárovej (1K)
Zmes 3,6-dichloropyridazínu (5,0 g, 33,5 mmol), homopiperazínu (3,36 g, 33,5 mmol) a 50 ml toluénu sa miešala pod refluxom počas 0,5-hodiny. Pridal sa hydroxid sodný (50 ml, 1 M) a zmes sa extrahovala trikrát etylacetátom (100 ml). Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu ako voľnú bázu. Výťažok 2,2 g, 31 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumárovou. Teplota topenia 165 - 166 °C.
Soľ kyseliny 1-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazín fumarovej (2K)
Bola pripravená podľa spôsobu K z 2-chloro-6-fenylpyridazínu. Teplota topenia 187 - 189 °C.
Soľ kyseliny l-(6-chloro-3-pyrazinyl)-homopiperazín fumarovej (3K)
Bola pripravená podľa spôsobu K z 2,6-dichlórpyrazínu. Teplota topenia 180 -181 °C.
Soľ kyseliny l-(3,6-dimetyl-2-pyrazinyl)-homopiperazín fumarovej (4K)
Bola pripravená podľa spôsobu K za neprítomnosti rozpúšťadla z 2-chloro-3,6-dimetylpyrazínu pri 130 °C. Teplota topenia 149 -151 °C.
Soľ kyseliny 1 -(5-trifluómetyl-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (6K)
Bola pripravená podľa spôsobu K za neprítomnosti rozpúšťadla pri 140 °C cez noc z 3-chloro-5-trifluorometylpyridinu. Teplota topenia 164 - 166 °C.
Soľ kyseliny 1 -(6-bromo-3-pyridyl)-homopiperazín fumarovej (8K) l-(3-Pyridyl)-homopiperazín (0,885 g, 5,0 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (50 ml). N-bromosukcínimid (1,7 g, 10,0 mmol) sa pridal a zmes sa miešala počas 15 minút. Surová zmes sa odparila. Chromatografia na silikagéli dichlórmetánom, metanolom a kone, amoniakom (89 : 10 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu ako voľnú bázu. Výťažok 0,50 g, 39 %. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9 : 1) nasýtenej kyselinou fumárovou. Teplota topenia 164 - 166 °C.
-(6-Bromo-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonyl homopiperazín
-(3-Pyridyl)-4-rerc-butoxykarbonyl homopiperazín (25,0 g, 90,1 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (400 ml) a ochladil na 0 °C. Pridal sa N-bromosukcínimid (19,3 g, 108,2 mmol) v priebehu 10 minút. Pridala sa voda (400 ml) a zmes sa extrahovala dvakrát dietyléterom (200 ml). Chromatografia na silikagéli zmesou petroléter : etylacetát (1:1) poskytla zlúčeninu ako voľnú bázu. Výťažok 18,7 g, 58 %.
-(6-Chloro-3 -pyridyl)-4-/<?rc-butoxykarbonyl homopiperazín
Miešaný roztok l-(6-bromo-3-pyridyl)-4-íerc-butoxykarbonyl homopiperazínu (3,6 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa ochladila na -78 0 C. Pridal sa terc-butyllítium (14,7 ml, 1,5 M) v pentáne v priebehu 10 minút, nasledovalo miešanie počas 5 minút pri -78 °C. Pridal sa l,3-dichloro-5,5-dimetylhydantoín (1,97 g, 10 mmol) po malých častiach. Zmes sa miešala počas 0,5 minúty. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 4 M) a reakcia sa nechala dobehnúť pri izbovej teplote. Zmes sa extrahovala dvakrát dietyléterom (100 ml). Chromatografia na silikagéli zmesou petroléter: etylacetát (1:1) poskytla titulnú zlúčeninu ako voľnú bázu. Výťažok 1,7 g, 55 %.
-(6-Chloro-3 -pyridylj-homopiperazín (9K)
Zmes l-(6-chloro-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl homopiperazínu (1,7 g, 5,5 mmol), kyseliny trifluóroctovej (4,5 ml, 55 mmol) a dichlorometánu pri izbovej teplote počas jednej hodiny. Zmes sa odparila. Chromatografia na silikagéli zmesou petroléter: etylacetát (1 : 1) poskytla titulnú zlúčeninu ako voľnú bázu. Zodpovedajúca soľ sa získala pridaním zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumárovou. Teplota topenia 165 - 167 °C. Výťažok 0,72 g, 40 %.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Homopiperazínový derivát všeobecného vzorca (II)
R akékoľvek jeho enantioméry alebo akákoľvek zmes jeho enantiomérov, jeho izotopy alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
kde
R predstavuje vodík, C |.7-alkyl alebo benzyl; a
R1 predstavuje aminofenyl; nitrofenyl; hydroxyfenyl alebo C[.7alkoxyfenyl; alebo 3-pyridylovú, alebo pyrazinylovú skupinu, kde táto heterocyklickú skupina môže byť jeden alebo viackrát substituovaná substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej C26-alkinyl, C^-alkoxy, C3.7-cykloalkoxy, C|_7-alkoxy-Cb7-alkoxy, C2.6-alkcnoxy, halogén, CF3, trifluórmetánsulfonyloxy a -CONR2R3, kde R2 a R3 predstavujú vodík; a fenyl prípadne subtituovaný nitro skupinou, tiofenyl, tiobenzyl, pyrolidinyl, pyridyl, pyrolyl a indolyl, alebo R1 predstavuje 4-izochinolylovú skupinu.
2. Homopiperazínový derivát podľa nároku 1, kde R1 predstavuje 3-nitro-fenyl, 3-aminofenyl, 3-metoxyfenyl alebo 3 hydroxyfenyl.
3. Homopiperazínový derivát podľa nároku 2, ktorým je
4-metyl-1 -(3 -nitrofenyl)-homopiperazín;
1 -(3-nitrofenyl)-homopipcrazín;
1 -(3-aminofenyl)-homopiperazín;
1 -(3-metoxyfenyl)-homopiperazín alebo l-(3-hydroxyfenyl)-homopiperazín, alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ.
4. Homopiperazínový derivát podľa nároku 1, kde R1 predstavuje 3-pyridyl, 5-metoxy-3-pyridyl, 5-chloro-3-pyridyl, 5-etoxy-3-pyridyl, 6-metoxy-3-pyridyl, 5-propoxy-3-pyridyl, 5-fenyl-3-pyridyl, 5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl, 6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl, 6-fenyl-3-pyridyl, 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl, 5-butoxy-3-pyridyl, 5-metoxyetoxy-3-pyridyl, 5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl, 5-(3-metyl-butoxy)-3-pyridyl, 5-propoxy-3-pyridyl, 5-hexyloxy-3-pyridyl, 5-(2-etoxy-etoxy)-3-pyridyl, 5-pentyloxy-3-pyridyl, 5-heptyloxy-3-pyridyl, 5-(propyl-l-én-oxy)-3-pyridyl, 5-tiobenzyl-3-pyridyl, 5-karboxylamido-3-pyridyl, 5-tiofenyl-3-pyridyl, 5-(3-pyridyl)-3-pyridyl, 5-( 1 -pyrolyl)-3-pyridyl, 5-(l-indolyl)-3-pyridyl, 5,6-dimetoxy-3-pyridyl, 5-etenyloxy-3-pyridyl, 5-cyklopentyloxy-3-pyridyl, 5-(etoxy-d5)-3-pyridyl, 5-trifluorometánsulfonyl-oxy-3-pyridyl, 5-etinyl-3-pyridyl, 5-trifluorometyl-3-pyridyl, 6-bromo-3-pyridyl alebo 6-chloro-3-pyridyl.
5. Homopiperazínový derivát podľa nároku 4, ktorým je
4-metyl-1 -(3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-metoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín;
1 -(5-etoxy-3 -pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-metyl-1 -(5 -fenyl-3 -pyridylj-homopiperazín; l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; l-(5-metoxyetoxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-metyl-l-[5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; 4-mctyl-l-(5-propoxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-metyl-l-[5-(3-metyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; 4-metyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-metyl-1 -(5-propyl-1 -én-oxy-3 -pyridylj-homopiperazín; 4-metyl-l-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazín; 4-metyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazín; 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazín; 4-etyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazín;
1 -(3 -pyridylj-homopiperazín; l-(6-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-[6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazín;
1 -[5-(3 -nitrofenyl)-3 -pyridyl] -4-homopiperazín; l-(5-metoxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-etoxy-3-pyridyl)-homopiperazm; l-(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazín;
1 -(5-metoxyetoxy-3 -pyridylj-homopiperazín; l-[5-(2-metyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-[5-(3-metyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopipcrazín; l-(5-propoxy-3-pyridyl)-homopiperazfn; l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-[5-(2-etoxy-etoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazín;
1 -(5-heptyloxy-3 -pyridylj-homopiperazín;
1 -[5-(propyl-l -én-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-karboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazm;
1 -(5-tiofenyl-3 -pyridylj-homopiperazín;
l-[(5-metoxy-metoxy)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(5-(l-pyrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-(5-(1 -indolyl)-3 -pyridyl)-homopiperazín; l-(5,6-dimetoxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-etenyloxy-3-pyridyl)homopipcrazín; l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazín; l-[5-(etoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazín; l-(5-trifluórmetánsulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-etinyl-3-pyridyl)-homopiperazín; l-(5-trifluórmetyl-3-pyridyl)-homopiperazín;
1 -(6-bromo-3-pyridyl)-homopiperazín alebo l-(6-chloro-3-pyridyl)-homopiperazín, alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ.
6. Homopipcrazínový derivát podľa nároku 1, kde R1 predstavuje 6-chloro-2-pyrazinyl alebo 3,6-dimetyl-2-pyrazinyl.
7. Homopiperazinový derivát podľa nároku 6, ktorým je l-(6-chloro-2-pyrazinyl)-homopiperazín alebo l-(3,6-dimetyl-2-pyrazinyl)-homopiperazín, alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ.
8. Homopiperazinový derivát podľa nároku 1, kde R1 predstavuje 4-izochinolyl.
9. Homopiperazinový derivát podľa nároku 8, ktorým je 1 -(4-izochinolyl)-homopiperazín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ.
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo homopiperazínového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ spoločne s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
11. Použitie homopiperazínového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na prípravu liečiva na liečenie ochorenia žijúceho živočícha, vrátane človeka, kde ochorenie je citlivé na aktivitu nikotínových acetycholínových receptorových modulátorov.
12. Použitie podľa nároku 11, kde liečeným ochorením je bolesť, ochorenie v centrálnom alebo periférnom systéme, ochorenie spôsobené kontrakciou hladkého svalu, neurodcgcnerácia, zápaly, nadmerné užívanie chemickej látky alebo abstinenčné príznaky spôsobené prerušením užívania chemickej látky, tak ako pomoc pri odvykaní od fajčenia.
13. Použitie zlúčeniny podľa nároku 12, kde ochorením v centrálnom alebo periférnom systéme je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, pamäťová dysfunkcia alebo porucha nedostatku pozornosti pri hyperaktivite.
SK614-2000A 1997-10-27 1998-10-27 Homopiperazínový derivát, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a jeho použitie SK285198B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK122597 1997-10-27
DK40998 1998-03-24
DK79698 1998-06-19
PCT/DK1998/000465 WO1999021834A1 (en) 1997-10-27 1998-10-27 Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6142000A3 SK6142000A3 (en) 2000-09-12
SK285198B6 true SK285198B6 (sk) 2006-08-03

Family

ID=27220661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK614-2000A SK285198B6 (sk) 1997-10-27 1998-10-27 Homopiperazínový derivát, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a jeho použitie

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6825189B1 (sk)
EP (2) EP1027336B1 (sk)
JP (1) JP4570773B2 (sk)
KR (1) KR100607838B1 (sk)
CN (1) CN1131211C (sk)
AT (2) ATE491689T1 (sk)
AU (1) AU744539B2 (sk)
BR (1) BR9813279B1 (sk)
CA (1) CA2306093C (sk)
CZ (1) CZ299499B6 (sk)
DE (2) DE69842058D1 (sk)
DK (1) DK1027336T3 (sk)
EE (1) EE04588B1 (sk)
ES (1) ES2230723T3 (sk)
HK (1) HK1031378A1 (sk)
HU (1) HU226859B1 (sk)
IL (2) IL135108A0 (sk)
IS (1) IS5420A (sk)
NO (1) NO317094B1 (sk)
NZ (1) NZ503520A (sk)
PL (1) PL203140B1 (sk)
PT (1) PT1027336E (sk)
RU (1) RU2205179C2 (sk)
SK (1) SK285198B6 (sk)
TR (1) TR200001171T2 (sk)
WO (1) WO1999021834A1 (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
DE69842058D1 (de) * 1997-10-27 2011-01-27 Neurosearch As Heteroaryl Diazacycloalkane als cholinergische Ligande für Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren
JP2002543070A (ja) 1999-04-26 2002-12-17 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ヘテロアリールジアザシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
EP1177196B1 (en) 1999-05-04 2004-03-10 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
GB9914026D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001044243A2 (en) * 1999-12-14 2001-06-21 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
ES2269467T3 (es) * 2000-10-13 2007-04-01 Neurosearch A/S Tratamiento de transtornos afectivos por la accion combinada de un agonista del receptor nicotinico y una sustancia monoaminergenica.
CA2341952A1 (en) 2001-03-23 2002-09-23 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8039459B2 (en) 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
NZ551552A (en) 2002-07-05 2008-03-28 Targacept Inc N-Aryl diazaspirocyclic compounds capable of affecting nicotinic cholinergic receptors and methods of preparation and use thereof
AU2003254016A1 (en) 2002-07-19 2004-02-09 Catholic Healthcare West Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits
US7098331B2 (en) 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1678172B1 (en) 2003-10-15 2009-12-09 Targacept, Inc. Azabicyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders
AU2005284908B2 (en) 2004-09-13 2011-12-08 Morningside Venture Investments Limited Biosynchronous transdermal drug delivery
TW200624427A (en) 2004-09-20 2006-07-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
CN101948462A (zh) 2004-09-20 2011-01-19 塔加西普特公司 具有烟碱性胆碱能受体活性的氮杂螺烯和氮杂螺烷化合物
WO2006034315A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
EP1827438B2 (en) * 2004-09-20 2014-12-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazin derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034338A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
UA88792C2 (ru) 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
AU2006209216A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Galenea Corp Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
FR2885615B1 (fr) 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885616B1 (fr) 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
CA2618700A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Targacept, Inc. Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes, methods for its preparation and use thereof
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
US8017785B2 (en) 2006-05-09 2011-09-13 Astrazeneca Ab Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
BRPI0711740A2 (pt) * 2006-05-30 2011-12-06 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura,composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, método para o tratamento ou prevenção de obesidade, de diabetes do tipo ii, e uso dos compostos na manufatura de medicamentos
EP2083921A2 (en) 2006-09-04 2009-08-05 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US7718677B2 (en) 2007-04-02 2010-05-18 Parkinson's Institute Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
WO2009046025A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
BRPI0923051B1 (pt) 2008-12-19 2022-07-19 Centrexion Therapeutics Corporation Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas do receptor de ccr2 para o tratamento de inflamação, asma e copd, seu uso, formulação e combinação farmacêutica que os compreende
WO2011071758A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Targacept, Inc. 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
PT2513093E (pt) 2009-12-17 2014-10-22 Boehringer Ingelheim Int Novos antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
CN102905527B (zh) * 2010-01-11 2016-08-24 阿斯特来亚治疗有限责任公司 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂
MX2012008550A (es) * 2010-02-05 2012-09-07 Merck Patent Gmbh Derivados de hetaril-[1, 8]naftiridina.
EP2377860A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-19 AC Immune S.A. Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
JP5646736B2 (ja) 2010-05-12 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
KR20130081221A (ko) 2010-05-20 2013-07-16 아스트라제네카 아베 아릴 치환된 올레핀계 아민의 신규 제조 방법
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
JP5721242B2 (ja) 2010-06-01 2015-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト
WO2012105815A2 (ko) * 2011-02-01 2012-08-09 전북대학교산학협력단 양이온성을 지닌 생분해성 ｐａｏｘ 고분자 미립구
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
CN102924390B (zh) * 2012-09-07 2014-12-31 苏州康润医药有限公司 1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
JP2017524736A (ja) 2014-07-11 2017-08-31 アルファーマゲン，エルエルシー アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物
JP2018511355A (ja) 2015-01-28 2018-04-26 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 薬剤送達方法及びシステム
PL3317270T3 (pl) 2015-07-02 2020-11-16 Centrexion Therapeutics Corporation Cytrynian (4-((3r,4r)-3-metoksytetrahydropiran-4-yloamino)piperydyn-1-ylo)(5-metylo-6-(((2r,6s)-6-(p-tolilo)tetrahydro-2h-piran-2-ylo)metylamino)pirymidyn-4-ylo)metanonu
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
AU2019279884A1 (en) 2018-05-29 2020-12-10 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
JPS4966691A (sk) * 1972-10-30 1974-06-27
US4017622A (en) 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AT330777B (de) 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
SE421695B (sv) * 1975-04-21 1982-01-25 Merck & Co Inc Sett att framstella piperazinylpyraziner
US3994898A (en) * 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
GB1542030A (en) * 1976-08-19 1979-03-14 Sterling Drug Inc Cyclic alkylidenyl n-(pyridazinyl)aminomethylenemalomates and their preparation
DE2708187A1 (de) * 1977-02-25 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrido-pyridazin-one
HU176972B (hu) * 1977-06-13 1981-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4179563A (en) * 1978-05-19 1979-12-18 Warner-Lambert Company 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4251530A (en) 1980-02-19 1981-02-17 Merck & Co., Inc. 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
PL147465B1 (en) * 1984-03-26 1989-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel pyridazionoamine compounds
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
SE8701375D0 (sv) 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
US4876256A (en) 1988-04-29 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
JPH02167265A (ja) * 1988-09-30 1990-06-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な３，４―ジアミノキノリン及びピリジン系化合物
EP0361489A3 (en) * 1988-09-30 1991-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
EP0370560B1 (en) 1988-11-24 1994-01-12 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines
JP2843632B2 (ja) * 1989-03-01 1999-01-06 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
HUT61296A (en) * 1989-12-28 1992-12-28 Upjohn Co Process for producing substituted diaromatic compounds against aids and pharmaceutical compositions comprising same
DE69217224T2 (de) * 1991-07-03 1997-06-05 Upjohn Co Substituierte indole als anti-aids pharmaceutische zubereitungen
JPH05345764A (ja) * 1991-11-26 1993-12-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途
SE9201239D0 (sv) 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
TW279864B (sk) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
CA2156064A1 (en) * 1993-03-17 1994-09-29 Megumi Kawai Substituted alicyclic amine-containing macrocyclic immunomodulators
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
AU4420296A (en) 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Aminomethyl aryl compounds; dopamine receptor subtype selective ligands
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
US5929281A (en) * 1996-04-19 1999-07-27 Tosoh Corporation Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine
SE9601708D0 (sv) 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
GB9614236D0 (en) * 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3216566B2 (ja) * 1996-07-15 2001-10-09 東ソー株式会社 複素環式芳香族アミン類の製造方法
WO1998031679A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de thiophene et leur application medicinale
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU8457298A (en) * 1997-08-15 1999-03-08 Pfizer Products Inc. 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives interacting with the dopamine D4 receptor
JP3329337B2 (ja) * 1997-10-14 2002-09-30 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペラジン化合物およびその医薬としての用途
DE69842058D1 (de) * 1997-10-27 2011-01-27 Neurosearch As Heteroaryl Diazacycloalkane als cholinergische Ligande für Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren
GB9726736D0 (en) 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69826883D1 (de) 2004-11-11
AU744539B2 (en) 2002-02-28
US6897219B2 (en) 2005-05-24
HK1031378A1 (en) 2001-06-15
EP1027336A1 (en) 2000-08-16
US20040072823A1 (en) 2004-04-15
EP1491532A1 (en) 2004-12-29
EE200000178A (et) 2001-04-16
DK1027336T3 (da) 2005-01-24
EE04588B1 (et) 2006-02-15
DE69826883T2 (de) 2005-02-03
ATE491689T1 (de) 2011-01-15
HUP0100426A3 (en) 2002-03-28
CZ20001507A3 (cs) 2000-08-16
EP1027336B1 (en) 2004-10-06
RU2205179C2 (ru) 2003-05-27
CZ299499B6 (cs) 2008-08-13
JP4570773B2 (ja) 2010-10-27
KR100607838B1 (ko) 2006-08-04
CA2306093A1 (en) 1999-05-06
NO317094B1 (no) 2004-08-09
KR20010031461A (ko) 2001-04-16
WO1999021834A1 (en) 1999-05-06
PL203140B1 (pl) 2009-08-31
DE69842058D1 (de) 2011-01-27
US6825189B1 (en) 2004-11-30
JP2001521025A (ja) 2001-11-06
BR9813279B1 (pt) 2010-11-16
IS5420A (is) 2000-03-28
HUP0100426A2 (hu) 2002-02-28
CN1277604A (zh) 2000-12-20
ES2230723T3 (es) 2005-05-01
SK6142000A3 (en) 2000-09-12
NZ503520A (en) 2002-08-28
IL135108A0 (en) 2001-05-20
TR200001171T2 (tr) 2000-10-23
PT1027336E (pt) 2005-01-31
AU9736898A (en) 1999-05-17
HU226859B1 (en) 2009-12-28
PL340224A1 (en) 2001-01-15
CA2306093C (en) 2011-01-04
CN1131211C (zh) 2003-12-17
EP1491532B1 (en) 2010-12-15
NO20002132L (no) 2000-04-26
NO20002132D0 (no) 2000-04-26
IL135108A (en) 2006-12-31
ATE278670T1 (de) 2004-10-15
BR9813279A (pt) 2000-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285198B6 (sk) Homopiperazínový derivát, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a jeho použitie
US7282494B2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
US20070161614A1 (en) Pyridylether derivatives, their preparation and use
US6420395B1 (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and use in therapy
MXPA00004062A (es) Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos en receptores de acetilcolina nicotinicos
MXPA00004396A (en) Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
UA72190C2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands with nicotinic acetyl choline receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111027