JPH08507788A - 置換脂環式アミン含有大環状免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）を有する化合物並びにその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ〔式中、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方は水素であり、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の他方は式（II）を有する基である〕、並びに、かかる化合物を含む医薬組成物、及びそれらを使用する免疫調節療法。

Description

【発明の詳細な説明】 置換脂環式アミン含有大環状免疫調節剤 発明の分野 本発明は、免疫調節活性を有する新規の化学物質、特にマクロライド免疫抑制 剤に係わる。特に本発明は、アスコマイシン及びＦＫ−５０６の半合成類似物、 それらの製造手段、かかる化合物を含む医薬組成物、並びにそれらを使用する治 療方法に係わる。発明の背景 化合物シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は、臓器移植及び免疫調節の分野 で採用されて以来広範囲の用途が見い出され、移植手術の成功率を有意に増加さ せている。しかしながらシクロスポリンには好ましくない副作用、例えば腎毒性 などがあるために、効能及び安全性が更に優れた免疫抑制化合物が引き続き探し 求められている。 最近、強力な免疫調節活性を有する数種の大環状化合物が発見された。Ｏｋｕ ｈａｒａらは１９８６年６月１１日公開欧州特許出願公開第１８４１６２号明細 書に、Streptomyces属から単離した一連の大環状化合物を開示している。S．tsu kubaensis株から単離された免疫抑制剤ＦＫ−５０６は後述の式１ａで表わされ る２３員大環状ラクトンである。 Ｃ−２１にあるアルキル置換基がＦＫ−５０６とは異なる他の関連天然産物、例 えばＦＲ−９００５２０（１ｂ）及びＦＲ−９００５２３（１ｃ）が、S．hygro scopicus yakushimnaensisから単離されている。S．tsukubaensisによって産生 される更に別の類似物ＦＲ−９００５２５は、ピペコリン酸部分がプロリン基で 置換されている点でＦＫ−５０６とは異なる。 アスコマイシン（ascomycin）の名でも知られるＦＲ−９００５２０はＡｒａ ｉらによって１９６６年４月５日発行米国特許第３，２４４，５９２号明細書に 記載されているが、そこでは該化合物は抗真菌剤とされている。一方でＭｏｎａ ｇｈａｎ，Ｒ．Ｌ．らは１９８９年７月１２日公開欧州特許出願公開第３２３８ ６５号明細書においてアスコマイシンの免疫抑制剤としての使用を記載している 。 ＦＫ−５０６の免疫抑制活性は臨床的に確認されているものの、哺乳動物にお いては毒性があるため有用性が限られている。しかしながらＦＫ−５０６の高活 性に鑑み、より優れた特性を有するＦＫ型化合物の新規の類似物を発見しようと する努力がなされており、新規の発酵産物を単離すること、既存の化学物質を微 生物により変換すること、 かかる大環状化合物を化学変性すること、より小さな合成フラグメントをつなぎ 合わせてハイブリッド種を合成することなどが行われている。 ＦＫ型化合物の発酵産物としては、ＦＫ−５０６のＣ−２１−エピ誘導体；Ｆ Ｋ−５０６の３１−脱メチル化誘導体；３１−オキソ−ＦＫ−５０６；並びに、 ヒドロキシ保護基が導入されていること、炭素２３と２４の間で水が除去されて 二重結合を形成していること、炭素２４にあるヒドロキシ基がケトンに酸化され ていること、及び炭素２１ にあるアリル側鎖が水素化によって還元されていることをそれぞれ特徴とする、 ＦＫ−５０６、ＦＲ−９００５２３及びＦＲ−９００５２５から誘導される化合 物が挙げられる。他の文献記載の誘導体としては、ＦＫ−５０６及びＦＲ−９０ ０５２０から誘導された、ラクトン環が縮小して炭素原子が２つ少ない大環状環 となっているものがある。 ＦＫ型化合物の炭素１３における微生物による変換が幾つか文献に記載されて おり、例えばＦＲ−９００５２０の微生物による脱メチル化により形成される、 ＦＲ−９００５２０をビス−脱メチル化した１３，３１−ジヒドロキシ環再構成 誘導体；ＦＫ−５０６及びＦＲ−９００５２０それぞれの微生物によるモノ脱メ チル化；ＦＲ−９００５２０のＣ−３１における微生物による脱メチル；並びに 、多数の他の大環状微生物変換生成物などが記載されている。 ＦＫ型化合物では多数の化学的変性が試みられており、ＦＫ型誘導体の小合成 フラグメントの製造；大環状環を２炭素拡大するＦＫ−５０６の種々の誘導体の 熱転位；Ｃ−３２及び／またはＣ−２４にメチルエーテルを形成すること、Ｃ− ３２アルコールをケトンに酸化すること、Ｃ−９にエポキシドを形成することを 含む変性などが行われてい る。 これら変性化合物の幾つかは免疫抑制活性を示すが、免疫抑制療法にしばしば 伴なう激しい副作用のない大環状免疫抑制剤が尚必要とされている。従って本発 明の１つの目的は、所望の免疫調節活性を有し、望ましくない副作用を最少限に 抑えた新規の半合成マクロライドを提供することである。 本発明の別の目的は、発酵によって得られる出発材料からかかる化合物を製造 する合成方法及びかかる合成方法に有用な化学中間体を提供することである。 本発明の更に別の目的は、有効成分として上記化合物の１つを含む医薬組成物 を提供することである。本発明の更に別の目的は、移植後の組織の拒絶反応や自 己免疫性機能不全を含む種々の疾患状態を治療する方法を提供することである。発明の要約 本発明の１つの態様においては、式： 〔式中、Ｒ¹⁰⁰は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＲ¹³または−ＯＲ₁₄であり ； Ｒ¹⁰¹はメチル、エチル、アリルまたはプロピルであり Ｒ¹⁰²は水素であり、Ｒ¹⁰³は、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル及び（ｃ）ヒ ドロキシ保護基で保護されたヒドロキシルから選択されるか、またはＲ¹⁰²とＲ^{1 03} は一緒になって結合を形成し； Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方は水素であり、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の 他方は式： ［ここで、ｍ及びｎは独立に０、１または２であり； Ｘは、酸素、−Ｓ（Ｏ）_s−（ここでｓは０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ¹ ）−及び−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ²′）−からなる群から選択されるか、または不在であ り； Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、（ａ）水素；（ｂ）アルキル；（ｃ）ハロアルキ ル；（ｄ）シクロアルキル；（ｅ）シクロアルキルアルキル；（ｆ）アルケニル ；（ｇ）アルキニル；（ｈ）ヒドロキシアルキル；（ｉ）ヒドロキシルアルコキ シアルキル；（ｊ）Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換されたアリール；（ｊ′）Ｒ⁶、Ｒ⁷ 及びＲ⁸で置換されたアリールアルキル；（ｋ）アルコキシカルボニル；（ｌ） アルコキシカルボニルアルキル；（ｍ）カルボキシアルキル；（ｎ）アミノアル キル；（ｏ）チオールアルキル（thiolalkyl）；（ｑ）複素環；（ｒ）（複素環 ）アルキル；（ｓ）（複素環）アルキルアミノアルキル；（ｐ）アシル；（ｕ） Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキ ル；（ｖ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアルキル；（ｗ ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアリールカルボキサミドアルキル；（ｘ）ホルミ ル；（ｘ′）保護されたホルミル；（ｚ）（複素環）アルケニル；及び（aa）（ 複素環）アルキニルからなる群から選択されるか、或いはＲ³とＲ⁵は一緒になっ てメチレン−ＣＨ₂−を形成し、式（II）の基は二環式基となってもよい］を有 する基である〕 を有する化合物並びにその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラ ッグが開示される。 上記において、Ｒ¹は、（ａ）水素；（ｂ）アルキル；（ｃ）ハロアルキル； （ｄ）シクロアルキル；（ｅ）シクロアルキルアルキル；（ｆ）アルケニル；（ ｇ）アルキニル；（ｈ）ヒドロキシアルキル；（ｉ）ヒドロキシルアルコキシア ルキル；（ｊ）Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換されたアリール；（ｊ′）Ｒ⁶、Ｒ⁷及び Ｒ⁸で置換されたアリールアルキル；（ｋ）アルコキシカルボニル；（ｌ）アル コキシカルボニルアルキル；（ｍ）カルボキシアルキル；（ｎ）アミノアルキル ；（ｏ）チオールアルキル；（ｐ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ⁹［ここでＸは１または２で あり、Ｒ⁹は、アルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択さ れる］；（ｑ）複素環；（ｒ）（複素環） アルキル；（ｓ）（複素環）アルキルアミノアルキル；（ｔ）アシル；（ｕ）Ｎ −モノ−またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；（ｖ）Ｎ−モノ−またはＮ ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアルキル；（ｗ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ アリールカルボキサミドアルキル；（ｘ）ホルミル；（ｘ′）保護されたホルミ ル；（ｙ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）（ＯＲ¹⁰′）［ここでＲ¹⁰及びＲ¹⁰′は独立に 、低級アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される］； （ｚ）（複素環）アルケニル；（aa）（複素環）アルキニル；（bb）尿素；（cc ）ニトロ；及び（dd）ポリヒドロキシルアルキルからなる群から選択される。 上記にあるＲ²及びＲ²′は独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、 アミドアルキル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、及 び−（ＣＨ₂）_m′−Ｎ［ここでｍ′は４または５である］から選択されるか、ま たはＲ²とＲ²′は一緒になってオキソ、チオオキソまたは−Ｏ（ＣＨ₂）_iＯ−［ ここでｉは２、３または４である］である。 上記にあるＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、（ｉ）水素；（ii）−（Ｃ_1-7アルキル ）；（iii）−（Ｃ２−６アルケニル）；（iv）ハロ ゲン；（ｖ）−（ＣＨ₂）_mＮＲ¹¹Ｒ¹¹′［ここでｍは１〜１０の整数であり、Ｒ¹¹ 及びＲ¹¹′は独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環 、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル及び（複素環）アルキニルからな る群から選択される］；（vi）−ＣＮ；（vii）−ＣＨＯ；（viii）モノ−、ジ −、トリ−またはペルハロゲン化アルキル；（ix）−Ｓ（Ｏ）_sＲ¹¹［ここでｓ は０、１または２である］；（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹′；（xi）−（ＣＨ₂ ）_mＯＲ¹¹；（Xii）−ＣＨ（ＯＲ¹²）（ＯＲ¹²′）［ここでＲ¹²及びＲ¹²′は独 立に−（Ｃ_1-3アルキル）であるか、または一緒になってエチレンもしくはプロ ピレン架橋を形成する］；（xiii）−（ＣＨ₂）_mＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹；（xiv）−（ ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹；（xv）−ＯＲ¹³；（xvi）−Ｓ（Ｏ）_tＮＲ¹¹Ｒ¹¹′［ ここでｔは１または２である］；（xvii）−ＮＯ₂；（xviii）−Ｎ₃；並びに（x viv）低級アルキル、アリール、アシル、アリールスルホニル、アルコキシカル ボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアルキ ルスルホニルからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよいグアニ ジノから選択される。或いは、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のうちの隣り合った任意の２つ とそれらが結合している原子とが、必要 によっては−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_s−［ここでｓは０、１または２である］及び− ＮＲ¹¹−からなる群から独立に選択される１または２つのヘテロ原子を更に含ん でいてもよい５、６または７個の環構成原子を有する炭素環または複素環を形成 してもよい。 上記にあるＲ¹³は、（ｉ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-Ｍ⁺、（ii）−ＳＯ₃ ^-Ｍ⁺、及び （iii）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｏ^-Ｍ⁺［ここでＭ⁺はプロトンまたは正電 荷を有する無機もしくは有機対イオンであり、ｍは１〜１０の整数である］から 選択される。 上記にあるＲ¹⁴は、（ｉ）アシル；（ii）−（Ｃ_1-7アルキル）；（iii）−（ Ｃ_2-6アルケニル）；（vi）−（ＣＨ₂）_mＮＲ¹¹Ｒ¹¹′［ここでｍは１〜１０の 整数である］；（ｖ）−Ｓ（Ｏ）_sＲ¹¹［ここでｓは０、１または２である］； （vi）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹′；（vii）−（ＣＨ₂）_mＯＲ¹¹；（viii）−ＣＨ （ＯＲ¹²）（ＯＲ¹²′）；（ix）−（ＣＨ₂）_mＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹；（ｘ）−（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹；及び（xi）−Ｓ（Ｏ）_tＮＲ¹¹Ｒ¹¹′［ここでｔは１また は２である］から選択される。 本発明の別の態様においては、本発明化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に 含む医薬組成物が開示される。 本発明の更に別の態様においては、免疫調節療法が必要な患者を治療する方法 であって、かかる患者に、所望の治療効果を得るのに必要な期間、治療上有効量 の本発明化合物を投与することからなる方法が開示される。発明の詳細 好ましい本発明化合物は、 ｍ及びｎが独立に０または１であり； Ｘが−Ｓ（Ｏ）_s−及び−Ｎ（Ｒ¹）−からなる群から選択され；及び／または Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が独立に、（ａ）水素；（ｂ）アルキル；（ｃ）シクロ アルキル；（ｄ）シクロアルキルアルキル；（ｅ）ヒドロキシアルキル；（ｆ） ヒドロキシルアルコキシアルキル；（ｇ）Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換されたアリー ル；（ｈ）Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換されたアリールアルキル；（ｉ）アルコキシ カルボニル；（ｊ）アルコキシカルボニルアルキル；（ｋ）カルボキシアルキル ；（ｌ）アミノアルキル；（ｍ）チオールアルキル；（ｎ）複素環；（ｏ）（複 素環）アルキル；（ｐ）（複素環）アルキルアミノアルキル；（ｑ）アシル；（ ｒ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；（ｓ）Ｎ−モノ−ま たはＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアル キル；（ｔ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアリールカルボキサミドアルキル；及 び（ｕ）ホルミルからなる群から選択される式（Ｉ）を有するものである。 式（II）の複素環のＸが−Ｎ（Ｒ¹）−及び−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ²′）−からなる 群から選択され、ｍとｎの和が０、１または２である（即ち複素環は５〜７員環 である）化合物も好ましい。 代表的な本発明化合物は後述の実施例５、７、９、１１〜２２、２７、２８、 ３１、３８、３９、４４、５８、６１、６２、６７、７６及び１０５〜１１１に 示すものであるが、このうち最も好ましく、最良の態様と考えられるものは実施 例１７に記載の化合物である。 本明細書及び請求の範囲において使用される場合、下記の用語は以下に示す意 味を有する： 本明細書において使用される「アシル」なる用語は、カルボニル基に結合して いる後述のごときアリールまたはアルキル基を指し、限定的ではないが、アセチ ル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含む。 本明細書において使用される「アルケニル」なる用語は、炭素−炭素二重結合 を含む炭素原子２〜１２個の直鎖また は分枝鎖基を指し、限定的ではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペ ニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む。 本明細書において使用される「アルコキシ」なる用語は、酸素原子を介して分 子の残りの部分に結合している後述のごとき低級アルキル基を指し、限定的では ないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ 、イソブトキシ、tert−ブトキシなどを含む。 本明細書において使用される「アルコキシアルキル」なる用語は、アルキル基 に結合している上述のごときアルコキシ基を指し、限定的ではないが、メトキシ メチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｉ−プロピルオキ シメチル、ｎ−ブトキシエチルなどを含む。 本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」なる用語は、カルボニ ル基を介して結合している上述のごときアルコキシ基を指し、限定的ではないが 、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカル ボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどを含む。 本明細書において使用される「アルコキシカルボニルア ルキル」なる用語は、アルキル基を介して結合している上述のごときアルコキシ カルボニル基を指し、限定的ではないが、メチルオキシカルボニルメチル、エチ ルオキシカルボニルエチル、tert−ブチルオキシカルボニルメチル、シクロヘキ シルオキシカルボニルメチルなどを含む。 本明細書において使用される「アルキル」なる用語は、炭素原子１〜１２個の 一価直鎖または分枝鎖基を指し、限定的ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロ ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルな どを含む。 本明細書において使用される「アルキルアミノ」及び「低級アルキルアミノ」 なる用語は、構造−ＮＨ−（低級アルキル）〔ここで、低級アルキル部分は後述 の通りである〕を有する基を指す。アルキルアミノ及び低級アルキルアミノ基と しては例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられ る。 本明細書において使用される「アルキルスルホニル」なる用語は、二酸化硫黄 ジラジカルを介して結合している上述のごときアルキル基を指し、限定的ではな いが、メタンスルホニル、ショウノウスルホニルなどを含む。 本明細書において使用される「アルキルチオエーテル」、「チオアルコキシ」 及び「チオ低級アルコキシ」なる用語は、硫黄原子を介して結合している前述の ごとき低級アルキル基を指し、限定的ではないが、チオメトキシ、チオエトキシ 、チオイソプロポキシ、ｎ−チオブトキシ、sec−チオブトキシ、イソチオブト キシ、tert−チオブトキシなどを含む。 本明細書において使用される「アルキニル」なる用語は、炭素−炭素三重結合 を含む炭素原子２〜１２個の直鎖または分枝鎖基を指し、限定的ではないが、ア セチレニル、プロパルギルなどを含む。 本明細書において使用される「アミドアルキル」なる用語は、前述のごとき低 級アルキル基に結合している構造−Ｎ（Ｒ⁴⁰¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴⁰²を有する基を指す 。基Ｒ⁴⁰¹及びＲ⁴⁰²は独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキ ル、及びハロ置換アルキルから選択される。或いはＲ401とＲ402は一緒になって −（ＣＨ₂）_aa−［ここでaaは２〜６の整数である］であってもよい。 本明細書において使用される「アミノアルキル」なる用語は、前述のごとき低 級アルキル基に結合している構造− ＮＲ⁴⁰³Ｒ⁴⁰⁴を有する基を指す。基Ｒ⁴⁰³及びＲ⁴⁰⁴は独立に、水素、低級アルキ ル、アリール、及びアリールアルキルから選択される。或いはＲ⁴⁰³とＲ⁴⁰⁴は一 緒になって−（ＣＨ₂）_bb−［ここでbbは２〜６の整数である］であってもよい 。 本明細書において使用される「アリール」なる用語は、炭素環式芳香族基を指 し、限定的ではないが、フェニル、１−または２−ナフチル、フルオレニル、（ １，２）−ジヒドロナフチル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニルなどを含む。 本明細書において使用される「アリールアルコキシ」及び「アリールアルキル エーテル」なる用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している後述のごと きアリールアルキル基を指す。アリールアルコキシとしては、限定的ではないが 、ベンジルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシなどが挙 げられる。 本明細書において使用される「アリールアルコキシカルボニル」なる用語は、 カルボニル基を介して結合している上述のごときアリールアルコキシ基を指し、 限定的ではないが、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチ ルオキシカルボニルなどを含む。 本明細書において使用される「アリールアルキル」なる用語は、アルキル基に 結合している前述のごときアリール基を指し、限定的ではないが、ベンジル、１ −及び２−ナフチルメチル、ハロベンジル、アルコキシベンジル、ヒドロキシベ ンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニル メチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチ ル、１−ナフチルエチルなどを含む。 本明細書において使用される「アリールエーテル」及び「アリールオキシ」な る用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している前述のごときアリール基 を指す。アリールオキシ及びアリールエーテルとしては、限定的ではないが、フ ェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシなどが挙げられる。 本明細書において使用される「アリールオキシカルボニル」なる用語は、カル ボニル基を介して結合している上述のごときアリールオキシ基を指し、限定的で はないが、フェニルオキシカルボニルを含む。 本明細書において使用される「アリールオキシカルボニ ルアミノ」なる用語は、アミノ基に結合している上述のごときアリールオキシカ ルボニル基を指し、限定的ではないが、フェニルオキシカルボニルアミノを含む 。 本明細書において使用される「アリールスルホニル」なる用語は、二酸化硫黄 ジラジカルを介して結合している上述のごときアリール基を指し、限定的ではな いが、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルなどを含む。 本明細書において使用される「アリールチオエーテル」及び「チオアリールオ キシ」なる用語は、硫黄原子を介して結合している上述のごときアリール基を指 す。 本明細書において使用される「カルボキサミド」なる用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｈ₂を有する、カルボニル基を介して結合しているアミノ基を指す。 本明細書において使用される「カルボキシアルキル」なる用語は、前述のごと き低級アルキル基に結合しているカルボキシル基−ＣＯ₂Ｈを指す。 本明細書において使用される「シクロアルケニル」なる用語は、１つ以上の炭 素−炭素二重結合を有する炭素原子５〜１０個の環式基を指し、限定的ではない が、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。ここで、結合箇 所は炭素環上で結合に使用可能な原子価を有する任意の箇所とし得る。 本明細書において使用される「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子３〜８ 個の環式基を指し、限定的ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロヘキシルなどを含む。 本明細書において使用される「シクロアルキルアルケニル」なる用語は、上述 のごときアルケニル基に結合している上述のごときシクロアルキル基を指す。 本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」なる用語は、低級ア ルキル基に結合しているシクロアルキル基を指し、限定的ではないが、シクロヘ キシルメチル及びシクロヘキシルエチルを含む。 本明細書において使用される「シクロアルキルアルキニル」なる用語は、上述 のごときアルキニル基に結合している上述のごときシクロアルキル基を指す。 本明細書において使用される「グアニジノアルキル」なる用語は、前述のごと き低級アルキル基に結合している構造−Ｎ（Ｒ⁴⁰⁵）Ｃ（＝ＮＲ⁴⁰⁶）ＮＨＲ⁴⁰⁷ の基を指す。Ｒ⁴⁰⁵、Ｒ⁴⁰⁶及びＲ⁴⁰⁷は独立に、水素、低級アルキル、複素環、 アミノアルキル、及びアリールから選択される。或いはＲ⁴⁰⁶とＲ⁴⁰⁷は一緒にな って−（ＣＨ₂）_cc［ここでccは２〜６の整数である］であってもよい。 本明細書において使用される「ハロ」及び「ハロゲン」なる用語は、フッ素、 塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。 本明細書において使用される「ハロアルキル」なる用語は、前述のごときアル キル基に結合しているハロゲンを指す。 本明細書において使用される「複素環」なる用語は、特に定義されている場合 を除き、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有す る、任意の芳香族または非芳香族の５、６もしくは７員環または融合６員環を含 む二もしくは三環式基を指すが、ここで、（ｉ）各５員環は０〜２つの二重結合 を有し、各６員環は０〜３つの二重結合を有し、（ii）窒素及び硫黄ヘテロ原子 並びに炭素原子は必要によっては不飽和化及び／またはヒドロキシ、チオール、 オキソもしくはチオオキソによる置換によって酸化されていてもよく、（iii） 窒素ヘテロ原子は必要によっては四級化されていてもよく、（iv）上記複素環の いずれか がベンゼン環に融合していてもよい。代表的な複素環としては、限定的ではない が、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、シ トシニル、チオシトシニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル 、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダ ジニル、キサンテニル、キサントニル、キサントプテリニル、オキサゾイル、オ キサゾリジニル、チオウラシリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、 モルホリニル、インドリル、キノリニル、ウラシリル、ウラゾリル、ウリシル、 チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソキノ リニル、チミニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリ ル、フリル、チエニル及びベンゾチエニルが挙げられる。 本明細書において使用される「（複素環）アルキル」なる用語は、前述のごと きアルキル基に結合している複素環式基を指す。 本明細書において使用される「（複素環）アルキルアミノアルキル」なる用語 は、前述のごときアミノアルキル基に結合している（複素環）アルキル基を指す 。 本明細書において使用される「（複素環）アルキルエーテル」なる用語は、酸 素原子を介して結合している上述のごとき（複素環）アルキル部分を指す。 本明細書において使用される「（複素環）アルケニル」なる用語は、前述のご ときアルケニル基に結合している複素環式基を指す。 本明細書において使用される「（複素環）アルキルチオエーテル」なる用語は 、硫黄原子を介して結合している上述のごとき（複素環）アルキル部分を指す。 本明細書において使用される「（複素環）アルキニル」なる用語は、前述のご ときアルキニル基に結合している複素環式基を指す。 本明細書において使用される「（複素環）エーテル」なる用語は、酸素原子を 介して結合している上述のごとき複素環部分を指す。 本明細書において使用される「（複素環）チオエーテル」なる用語は、硫黄原 子を介して結合している上述のごとき複素環部分を指す。 本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、上述のごと き低級アルキル基に結合している− ＯＨを指す。 本明細書において使用される「ヒドロキシアルキルオキシアルキル」なる用語 は、上述のごときアルキルオキシアルキル基に結合している−ＯＨを指す。 本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」なる用語は、合成過程にお いて不要の反応が生じぬようヒドロキシル基を保護し、選択的に除去可能である ことが当分野において公知の基を指し、限定的ではないが、ジメチルテキシルシ リル、トリ置換シリル、例えばトリ（低級）アルキルシリル（例えばトリメチル シリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−ｉ−プロピルシリル、te rt−ブチル−ジメチルシリル、トリ−tert−ブチルシリル、トリフェニルメチル −ジメチルシリルなど）；低級アルキルジアリールシリル（例えばメチル−ジフ ェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、tert −ブチル−ジフェニルシリルなど）など；トリアリールシリル（例えばトリフェ ニルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリルなど）；トリアリールアルキルシリル（ 例えばトリベンジルシリルなど）、芳香族基で置換されたアシルなどを含む。有 用となり得る他のクラスのヒドロキシ保護基と しては、限定的ではないが、クロロカーボネート類縁物、例えばトリメチルシリ ルエトキシカルボニル、メチルチオメトキシエトキシカルボニルまたはベンゼン スルホニルエトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキシメチルなどが挙げら れる。 本明細書において使用される「低級アルキル」なる用語は、炭素原子１〜８個 の上述のごときアルキル基を指す。 「モノアルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」なる用語は、アミノ基に結 合しているそれぞれ１個及び２個の上述のごときアルキルまたはシクロアルキル 基を指し、限定的ではないが、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキ シルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルイソプロピルアミノ；ビス−（シ クロヘキシル）アミノなどを含む。 本明細書において使用される「Ｎ−アルキルカルボキサミド」なる用語は、式 ＨＮ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−を有する、カルボニル基を介して結合している上述 のごときアルキルアミノ基を指す。 本明細書において使用される「Ｎ−アリールカルボキサミド」なる用語は、式 ＨＮ（アリール）Ｃ（Ｏ）−を有する、 カルボニル基を介して結合している上述のごときアリールアミノ基を指す。 本明細書において使用される「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド」なる用語 は、カルボニル基を介して結合しており式Ｎ（アルキル）（アルキル′）Ｃ（Ｏ ）−を有する、上述のごとき２つのアルキル基（ここで２つのアルキル基は同一 である必要はない）で置換されたアミノ基を指す。 本明細書において使用される「Ｎ，Ｎ−ジアリールカルボキサミド」なる用語 は、カルボニル基を介して結合しており式Ｎ（アリール）（アリール′）Ｃ（Ｏ ）−を有する、上述のごとき２つのアリール基（ここで２つのアリール基は同一 である必要はない）で置換されたアミノ基を指す。 本明細書において使用される「Ｎ−アルキルカルボキサミドアルキル」なる用 語は、式ＨＮ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル−を有する、アルキル基を介して 結合している上述のごときアルキルカルボキサミド基を指す。 本明細書において使用される「Ｎ−アリールカルボキサミドアルキル」なる用 語は、式ＨＮ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アルキル−を有する、アルキル基を介して 結合している上述のごときアリールカルボキサミド基を指す。 本明細書において使用される「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアルキル」 なる用語は、カルボニル基を介して結合しており式Ｎ（アルキル）（アルキル′ ）Ｃ（Ｏ）−アルキル−を有する、上述のごとき２つのアルキル基（ここで２つ のアルキル基は同一である必要はない）で置換されたアミノ基を指す。 本明細書において使用される「Ｎ，Ｎ−ジアリールカルボキサミド」なる用語 は、カルボニル基を介して結合しており式Ｎ（アリール）（アリール′）Ｃ（Ｏ ）−アルキル−を有する、上述のごとき２つのアリール基（ここで２つのアリー ル基は同一である必要はない）で置換されたアミノ基を指す。 本明細書において使用される「オキソ」なる用語は、カルボニル基を形成する 酸素原子を指す。 本明細書において使用される「ポリヒドロキシアルキル」なる用語は、上述の ごときアルキル基に結合している２つ以上のヒドロキシル基を指す。 本明細書において使用される「保護されたホルミル基」なる用語は、合成過程 において不要の反応が生じぬようホルミル基を保護し、選択的に除去可能である ことが当分野 において公知の基を指し、限定的ではないが、ジメチルアセタール、ジエチルア セタール、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アセタール、ジベンジルアセ タール、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジ ブロモ−１，３−ジオキサン、Ｏ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルアセ タール、１，３−オキサチオランなどを含む。 本明細書において使用される「チオアルコキシアルキル」なる用語は、低級ア ルキル基に結合している上述のごときチオアルコキシ基を指す。 本明細書において使用される「チオアルキル」なる用語は、硫黄原子を介して 結合している上述のごときアルキル基を指す。 本明細書において使用される「チオオキソ」なる用語は、チオカルボニル基を 形成する硫黄原子を指す。 本明細書において使用される「医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプ ロドラッグ」なる用語は、良識ある医学的判断のなかで、過度の毒性、刺激及び アレルギー応答などなしにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し ており、有益性／危険性の比が合理的であり、予 定された用途に対して有効であり、可能であるならば本発明化合物の双性イオン 形態である本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及 びプロドラッグを指す。「塩」なる用語は、本発明化合物の比較的無毒性の無機 及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、該化合物を最終的に単離及び精製する 際にその場で製造することもできるし、別個に、遊離塩基形態の精製化合物を適 当な有機または無機酸と反応させ、このように形成した塩を単離することにより 製造することもできる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、 重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、 パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸 塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸 塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩 、ラクチオビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などの塩が挙げられる。これら は、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの アルカリ及びアルカリ土類金属をベースとするカチオン、並びに、限定的ではな いが、アンモニウム、テトラメチルア ンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリ メチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む無毒性アンモニウム 、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含み得る（例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇ ｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ ｉ .，６６：１−１９（１９７７）参照。該文献は参照により本明細書に包含さ れるものとする）。 本発明化合物の医薬上容認可能な無毒性エステルの例としては、アルキル基が 直鎖または分枝鎖であるＣ_1-6アルキルエステルが挙げられる。容認可能なエス テルとして更にＣ_5-7シクロアルキルエステル及び限定的ではないがベンジルの ごときアリールアルキルエステルが挙げられる。Ｃ_1-4アルキルエステルが好ま しい。本発明化合物のエステルは慣用方法に従って製造し得る。 本発明化合物の医薬上容認可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第 一級Ｃ_1-6アルキルアミン及び第二級Ｃ_1-6ジアルキルアミン〔ここでアルキル基 は直鎖または分枝鎖である〕から誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミン の場合には、アミンは１つの窒素原子を含む５ または６員複素環の形態であってもよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ_1-3 アルキル第一級アミド及びＣ_1-2ジアルキル第二級アミドが好ましい。本発明 化合物のアミドは慣用方法に従って製造し得る。 「プロドラッグ」なる用語は、血液中で加水分解されるなどして、in vivoで 迅速に変換されて上記式の親化合物を与える化合物を指す。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ 及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖ ｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍ ｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒ ｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅ ｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に十分な議論がなされており、これ らの文献は参照により本明細書に包含されるものとする。 適当であるならば、本発明化合物の誘導体のプロドラッグを任意の適当な方法 により製造することができる。プロドラッグ部分がアミノ酸またはペプチド官能 基である化合物に対しては、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシ クロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステ ル法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法など ）、ウッドワード試薬Ｋ法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリア ゾール）法などの慣用縮合法に従い、アミノ基とアミノ酸及びペプチドを縮合し 得る。“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版，Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ ，Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ（１９７６）に古典的 なアミノ酸縮合反応方法が記載されている。 通常のペプチド合成におけるように、必要であれば、アミノ酸のα及びω位置 にある分枝鎖アミノ及びカルボキシル基を保護及び脱保護し得る。使用し得るア ミノ基に対する保護基としては例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｏ− クロロベンジルオキシカルボニル（（２−Ｃｌ）Ｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル（Ｚ（ＮＯ₂））、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ ＯＭｅ））、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルネアルオキシカ ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−（４−ビフェニル ）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニル−メトキシ カルボニ ル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、トリフルオ ロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルホニル（Ｎｐｓ）、 ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）、及びジメチルホスフィノ−チオイル （Ｍｐｔ）が挙げられる。 カルボキシル基に対する保護基の例としては、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ） 、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢｚｌＮＯ₂）、 ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）な どが挙げられる。 ある種の本発明化合物ではその合成過程において、必要であれば、分枝鎖中の アミノ基及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸、例えばアル ギニン、システイン、セリンなどを適当な保護基を用いて保護することもできる 。好ましいことに、例えばアルギニン中のグアニジノ基（ＮＧ）はニトロ、ｐ− トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチ ルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メト キシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｓ）などで保護し得、システ イン中のチオール 基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトアミドメチ ル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚｌ）、２，４，６− トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）などで保護し得、セリン中のヒドロキシ基はベン ジル（Ｂｚｌ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）など で保護し得る。 本発明化合物には多数の不斉中心が存在する。特に記載のない限り、本発明は 種々の立体異性体及びそれらの混合物を包含するものとする。従って、結合が波 線で表わされている箇所では、両立体配向が示唆されているものとする。 構造式中の所定の可変要素、例えば基Ｒ¹¹及びＲ¹²または整数ｍ、ｓ及びｔは 、特定の式中に２回以上出現し得ることにも留意されたい。そのような場合、一 つの式内でこれら変数の値は同じでもよいし、その都度異なってもよいものとす る。 限定的ではないが実施例で規定されるものを含む本発明化合物は、動物におけ る免疫調節活性を有する。免疫抑制剤として、本発明化合物は、心臓、腎、肝、 骨髄、皮膚、角膜、肺、膵、小腸（intestinum tenue）、四肢、筋肉、神経、十 二指腸、小腸（small-bowel）、脾島細胞などの 臓器または組織移植による抵抗；骨髄移植によって惹起される移植組織対宿主疾 患；自己免疫性疾患、例えば慢性関節リューマチ、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺 炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊 髄炎、糸球体腎炎など；病原性微生物によって惹起されるその他の感染症といっ た免疫仲介疾患の治療及び予防に有用となり得る。更なる用途として、炎症性及 び過増殖性（hyperproliferative）皮膚病並びに免疫仲介疾患の皮膚での症状出 現、例えば幹癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎及び他の湿疹性皮膚炎、脂漏性 皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管浮腫、 脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡及び円形脱毛症；種々の眼 病（自己免疫その他）、例えば角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴なう ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑 、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス眼病（Graves' opthalmopathy ）、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシスなど；喘息（例えば気管 支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性 または難治性喘息（例えば遅発性喘息及 び気道反応過多）、気管支炎などの症状を含む可逆性閉塞性気道障害；粘膜及び 血管の炎症、例えば胃潰瘍、虚血性障害及び血栓症によって惹起される血管損傷 、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱性熱傷に伴なう腸病変及びロ イコトリエンＢ₄仲介疾患；腸炎症／アレルギー、例えば腹腔疾患、直腸炎、好 酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎；胃腸管以外の箇所で 症状が現れる（例えば偏頭痛、鼻炎及び湿疹）食物関連アレルギー疾患；腎疾患 、例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血−尿毒症候群及び糖尿病性 腎症；神経疾患、例えば多発性筋炎、ギラン−バレ症候群、メニエール病、多発 性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単神経炎及 び神経根症；内分泌性疾患、例えば甲状腺機能亢進症及びバセドー病；血液性疾 患、例えば純粋赤血球無形成、再生不能性貧血、再生不良性貧血、突発性血小板 減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血 及び赤血球生成欠如；骨疾患、例えば骨粗鬆症；呼吸系疾患、例えばサルコイド ーシス、肺線維症及び突発性間質性肺炎；皮膚疾患、例えば皮膚筋炎、尋常性白 斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過 敏症及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；循環系疾患、例えば動脈硬化症、アテローム性動 脈硬化症、大動脈炎、結節性多発性関節炎及び心筋症；コラーゲン疾患、例えば 強皮症、ベゲネル肉芽腫及びシェーグレン症候群；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周 疾患、例えば歯肉、歯根膜、歯槽骨及びセメント質の病変；ネフローゼ症候群、 例えば糸球体腎炎；抜毛予防もしくは毛芽付与並びに／または毛髪生成及び成長 の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症及び セザリー症候群；アジソン病；活性酸素仲介疾患、例えば保存、移植または虚血 性疾患（例えば血栓症及び心筋梗塞）の際に生じる臓器（例えば心臓、肝、腎及 び消化管）の虚血−再潅流傷害のごとき臓器損傷；腸疾患、例えば内毒素ショッ ク、偽膜性大腸炎、及び薬物や放射線によって惹起される大腸炎；腎疾患、例え ば虚血性急性腎不全及び慢性腎不全；肺疾患、例えば肺−酸素または薬剤（例え ばパラコート及びブレオマイシン）によって惹起される中毒症、肺癌及び肺気腫 ；眼病、例えば白内障、シデローシス、網膜炎、pigmentosa、老人性黄斑変性、 硝子体瘢痕及び角膜アルカリ熱傷；皮膚炎、例えば多形紅斑、線状ＩｇＡ水疱性 皮膚炎及びcement皮膚炎；その他、歯肉 炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば空気汚染）、老化、発癌性物質に よって惹起される疾患、癌転移及び高山病；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄ 放出によって惹起される疾患；ベチェット病、例えば腸、血管または神経性ベ チェット病、及び、口腔、皮膚、眼、外陰、関節、副睾丸、肺、腎などに影響を 及ぼすベチェット病の治療及び予防を挙げ得る。更に本発明化合物は、免疫原性 疾患（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎のごとき 慢性自己免疫性肝疾患）、肝一部切除、急性肝壊死（例えば毒素、ウイルス性肝 炎、ショックまたは無酸素症によって惹起される壊死）、Ｂ型ウイルス性肝炎、 非Ａ／非Ｂ型肝炎、硬変（例えばアルコール性肝硬変）及び、肝不全、例えば劇 症肝不全、遅発性肝不全及び「慢性急性」肝不全（慢性肝疾患における急性肝不 全）のごとき肝疾患の治療及び予防にも有用であり、更には、化学療法効果の増 強、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の予防または治療活性、抗炎 症活性などの有用な活性の故に、種々の疾患に有用である。 更に、化合物によってはＦＫ−５０６アンタゴニスト性を有すると見られる。 従って本発明化合物は、免疫抑制ま たは免疫抑制を含む障害の治療に使用し得る。免疫抑制を含む障害の例としては ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆症、（創傷治癒、手術及びショックを含む）外傷、慢 性細菌感染、及びある種の中枢神経性障害が挙げられる。治療すべき免疫抑制は 、免疫抑制性大環状化合物、例えばＦＫ−５０６またはラパマイシンのごとき１ ２−（２−シクロヘキシル−１−メチルビニル）−１３，１９，２１，２７−テ トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^{4, 9} ］オクタコス−１８−エンの誘導体の過剰服用によって惹起され得る。指定さ れた時間に薬を服用するのを忘れたことに気付いた患者が薬を過剰服用すること はかなりよくあり、これが重大な副作用をもたらし得る。 本発明化合物は、薬物耐性標的細胞の化学的感作にも有用となり得る。シクロ スポリンＡ及びＦＫ−５０６は、抗癌剤に結合してその作用を阻害する化合物で あるＰ−糖タンパク質の有効な調節物質であることが公知である。Ｐ−糖タンパ ク質を阻害することにより、化学療法剤に対する複数薬物耐性（ＭＤＲ）細胞の 感受性を増加し得る。本発明化合物は同様に、５−フルオロウラシル、シスプラ チン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン及び アドリアマイシン、コルチシン及びビンクリスチンといった臨床上有効な抗腫瘍 剤に対して発現される抵抗性を克服することにおいても有効となり得る。 本発明化合物を使用して免疫抑制を治療し得る別の状況はワクチン接種である 。疾患に対する免疫を取得するために体内に導入された抗原が免疫抑制剤として も作用し、従って体内で抗体が産生されず、免疫が得られないということは度々 見られる。本発明化合物を体内に（ワクチンとして）導入することにより、所望 されない免疫抑制が解消され、免疫が取得され得る。 本発明の水性液体組成物は、（例えば円錐角膜、角膜炎、角膜表皮変性症、白 斑、モーレン潰瘍、強膜炎及びグレイヴス眼病を含む）自己免疫性疾患及び角膜 移植拒絶反応のごとき種々の眼病の治療及び予防に特に有効となり得る。 上記及び他の治療に使用する場合、治療上有効量の各本発明化合物を、純粋な 形態、または存在するならば医薬上容認可能な塩、エステルもしくはプロドラッ グの形態で使用し得る。或いは本発明化合物は、当該化合物を１種以上の医薬上 容認可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物として投与することもできる。本発明 化合物の「治療上有効量」 とは、任意の医療処置に適用可能な合理的な有益性／危険性比で、胃腸障害を治 療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組 成物の合計日用量は、良識のある医学的判断のなかで担当医師によって決定され ることが理解されよう。特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、 種々の要因、例えば治療される障害の種別及び障害の重症度；使用される特定の 化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的体調、性別 及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び分泌速度；治療期 間；使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬剤；及び医薬分野に おいて公知の同様の要因などに従う。例えば、所望の治療効果を得るのに必要な より低いレベルで化合物の服用を開始し、所望の治療効果が得られるまで徐々に 用量を増加することも当分野の技法の範囲内にある。 ヒトまたは下等動物に投与される本発明化合物の合計日用量は約０．００１〜 約３ｍｇ／ｋｇ／日とし得る。経口投与においてより好ましい用量は約０．００ ５〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。所望であれば、有効日用量を投与の目 的で複数の服用量に分割してもよい。これに伴い、 １回に服用される組成物は、日用量を満たす量を含むこともあるし、またはその 約量を含むこともある。 本発明の医薬組成物は本発明化合物と医薬上容認可能な担体または賦形剤とを 含み、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、（粉末、軟膏、ドロップまた は経皮パッチにより）局所、頬側に投与することもできるし、口腔または鼻腔ス プレーとして投与することもできる。「医薬上容認可能な担体」とは、無毒性固 体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル封入材料または任意のタイプの 調合助剤を意味する。本明細書において使用される「非経口」なる用語は、静脈 内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与形態を指 す。 非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上容認可能な滅菌水性または非水 性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、及び、使用直前に滅菌注射溶液ま たは分散液に再構成するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性担体、 希釈剤、溶剤またはベヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例え ばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カル ボキシメチルセルロース及びこれらの適当な混合物、植物油 （例えばオリーブ油）、並びにオレイン酸エチルのごとき注射可能な有機エステ ルが挙げられる。レシチンのようなコーティング材料を使用したり、分散液の場 合には要求される粒径を維持したり、界面活性剤を使用することにより、適正な 流動性を維持し得る。 かかる組成物は、保存剤、水和剤、乳化剤及び分散剤のごときアジュバントを 含んでもよい。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール 、フェノールソルビン酸などを含めることにより、微生物の作用を確実に防止し 得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも場合によっては望ましい。 モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのごとき吸収を遅延する薬剤を包含 することにより注射用医薬剤の吸収を遅延し得る。 場合によっては、薬剤の効果を持続するため、皮下または筋肉内注射からの薬 剤の吸収を遅くすることも望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質 材料の懸濁液を使用することにより行い得る。薬剤の吸収速度は溶解速度に従う が、溶解速度は更に結晶サイズ及び結晶形状に従い得る。或いは薬剤を油性ベヒ クル中に溶解または懸濁することにより、非経口投与された薬剤の吸収を遅延し 得る。 ポリラクチド−ポリグリコシドのごとき生分解性ポリマーで薬剤のマイクロカ プセル基剤を形成することにより、デポー注射剤を製造し得る。薬剤対ポリマー 比と使用する特定のポリマーの特性とに従い、薬剤放出速度を制御し得る。他の 生分解性ポリマーの例としてはポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙 げられる。デポー注射剤は、体組織と相容性のリポソームまたはマイクロエマル ジョン中に薬物を封入することによっても製造される。 例えば細菌保持フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水または他の滅菌注 射用溶媒中に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合するこ とにより、注射用組成物を滅菌することができる。 経口投与用固体剤形としてはカプセル、錠剤、丸剤、粉剤及び粒剤が挙げられ る。このような固体剤形においては、有効化合物を少なくとも１種の不活性の医 薬上容認可能な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カ ルシウム、及び／またはａ）充填剤もしくは増量剤〔例えば澱粉、ラクトース、 スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸〕、ｂ）結合剤〔例えばカル ボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニル ピロリドン、スクロース及びアカシアゴム〕、ｃ）湿潤剤〔例えばグリセロール 〕、ｄ）崩壊剤〔例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉 、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム〕、ｅ）溶解遅延剤〔例え ばパラフィン〕、ｆ）吸収促進剤〔例えば第四級アンモニウム化合物〕、ｇ）水 和剤〔例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール〕、ｈ）吸収 剤〔例えばカオリン及びベントナイトクレー〕、及びｉ）滑沢剤〔例えばタルク 、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリ コール、ラウリル硫酸ナトリウム〕、並びにこれらの混合物と混合する。カプセ ル、錠剤及び丸剤の場合には製剤は更に緩衝剤を含んでもよい。 ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使 用し、同様の固体組成物を、軟及び硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使 用することもできる。 固体剤形たる錠剤、糖剤、カプセル、丸剤及び粒剤は、腸溶剤皮または医薬製 剤分野において良く知られた他のコーティングなどの剤皮または殻を付けて製造 することがで きる。剤皮または殻は必要によっては乳白剤を含み得、有効成分のみを、好まし くは消化管の所定の部位で、必要によっては遅延して放出する組成物とし得る。 使用し得る包埋組成物の例としてはポリマー物質及びろうが挙げられる。 有効化合物は、１種以上の上記賦形剤を適宜用いてマイクロカプセル入りとす ることもできる。 経口投与用液体剤形としては医薬上容認可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、 シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。有効化合物のほかに、液体剤形は当分 野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化 剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル 、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール 、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花 生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセロール、 テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの 脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含み得る。 不活性希釈剤のほかに、経口組成物は更に、水和剤、乳 化及び懸濁剤、甘味料、着香料及び香料といったアジュバントを含み得る。 懸濁液は、有効化合物のほかに、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリル アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質 セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴ ム、並びにこれらの混合物を含み得る。 局所投与には、肺及び眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与が含まれる。吸 入用のものを含む局所投与用組成物は、圧縮されていてもいなくてもよい乾燥粉 末として製造し得る。非圧縮粉末組成物においては、微粉末形態の有効成分を、 粒径が例えば１００μｍまでの粒子からなる大きめの医薬上容認可能な不活性担 体と混合して使用し得る。適当な不活性担体としてはラクトースのごとき糖が挙 げられる。有効成分の粒子の少なくとも９５重量％が０．０１〜１０μｍの有効 粒径を有するのが望ましい。 或いは組成物を加圧し、窒素のような圧縮ガスまたは液化ガス噴射剤を含むこ ともできる。液化噴射剤溶媒、実際には組成物全体は、有効成分が実質的に溶解 しないようなものであることが好ましい。加圧組成物は界面活性剤を含 んでもよい。界面活性剤は液体または固体非イオン性界面活性剤でもよいし、固 体アニオン性界面活性剤でもよい。ナトリウム塩の形態の固体アニオン性界面活 性剤を使用することが好ましい。 別の形態の局所投与は、自己免疫性疾患、アレルギーまたは炎症症状及び角膜 移植のような眼の免疫仲介症状の治療のために眼に投与されるものである。本発 明化合物は医薬上容認可能な眼用ベヒクルに入れて送達され、化合物が眼の角膜 及び内部領域、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様 体、水晶体、脈絡膜／網膜、及び強膜に浸透し得るのに十分な時間、化合物は眼 表面に接触したまま維持される。医薬上容認可能な眼用ベヒクルは例えば軟膏、 植物油またはカプセル封入材料であり得る。 直腸及び膣投与用の組成物は、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤または担 体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または、室温では固体であ るが体温では液体であって直腸または膣腔内で溶融して有効化合物を放出する坐 剤ろうと混合することにより製造し得る坐剤であるのが好ましい。 本発明化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当分野において公 知のように、リポソームは通常はリン脂質または他の脂質から誘導される。リポ ソームは、水性溶媒中に分散された単または多重ラメラ水和液晶によって形成さ れる。リポソームを形成し得る任意の無毒性の生理上容認可能及び代謝可能な脂 質を使用し得る。リポソーム形態の本発明化合物は、本発明化合物のほかに、安 定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は天然及び合成のリン脂質 及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当 分野において公知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ，Ｖｏｌ．XIV，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ ｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ３３以降参照。 本発明化合物は、１つ以上の下記の方法を使用して製造し得る。かかる方法に 使用する出発材料は、欧州特許出願公開第０１８４１６２号明細書に記載のＳｔ ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ 属の微生物の発酵による公知の方法に従って得られる培地 から単離されたマクロライドの１つであるのが好ましい。このサンプルは、ブダ ペスト条約に従って茨城県 筑波市にある微生物工学研究所受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−９２７で入手可能であ る。この株はブダペスト条約に従って１９８９年４月２７日付けでＡｇｒｉｃｕ ｌｔｕｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｉ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｙ，Ｐｅｏｒｉａ，Ｉｌｌｉｎ ｏｉｓ ６１６０４，ＵＳＡに受託番号ＮＲＲＬ １８４８８で再寄託されてい る。アスコマイシンの名でも公知のマクロライドＦＲ−９００５２０（欧州特許 出願公開第０１８４１６２号明細書）は、（ｉ）Ｈ．Ｈａｔａｎａｋａ，Ｍ．Ｉ ｗａｍｉ，Ｔ．Ｋｉｎｏ，Ｔ．Ｇｏｔｏ及びＭ．Ｏｋｕｈａｒａ，ＦＲ−９００ ５２０ ａｎｄ ＦＲ−９００５２３，Ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅ ｓｓａｎｔｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ａ．ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ． Ｉ．Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓｔｒａｉｎ．Ｊ ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９８８．ＸＬＩ（１１），１５８６−１５９１；（ii ）Ｈ．Ｈａｔａｎａｋａ，Ｔ．Ｋｉｎｏ，Ｓ．Ｍｉｙａｔａ，Ｎ．Ｉｎａｍｕｒ ａ，Ａ．Ｋｕｒｏｄａ，Ｔ．Ｇｏｔｏ，Ｈ．Ｔａｎａｋａ及びＭ．Ｏｋｕｈａｒ ａ，ＦＲ−９００５２０ ａｎｄ ＦＲ−９００５２３，Ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ａ． ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ．II．Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｉｓｏｌａｔｉｏ ｎ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａ ｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９８８．Ｘ ＬＩ（１１），１５９２−１６０１；（iii）Ｔ．Ａｒａｉ，Ｙ．Ｋｏｙａｍａ ，Ｔ．Ｓｕｅｎａｇａ及びＨ．Ｈｏｎｄａ，Ａｓｃｏｍｙｃｉｎ，Ａｎ Ａｎｔ ｉｆｕｎｇａｌ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９６２． １５（２３１−２）；及び（iv）Ｔ．Ａｒａｉの米国特許第３，２４４，５９２ 号明細書の文献明記の方法に従って調製し得る。次いで下記の方法の１つ以上を 使用して所望の本発明化合物を生成し得る。 かかる方法は、 （ａ）対応化合物において、ビス（ＣＨ−ＯＲ）基を含む式Ｉの化合物〔ここ でＲは保護基である〕を生成し、 （ｂ）対応化合物において選択的に脱保護することにより、モノ（ＣＨ−ＯＲ ）基を含む式Ｉの化合物〔ここでＲは保護基である〕を生成し、 （ｃ）対応化合物において特定のＣＨ−ＯＨ基を選択的 に活性化することにより、ＣＨ−ＯＲ基を含む式Ｉの化合物〔ここで−ＯＲは求 核性攻撃によって容易に置き換えられる離脱基である〕を生成し、 （ｄ）対応化合物において特定のＣＨ−ＯＲ基を選択的に置換することにより 、ＣＨ−Ｒ¹⁰⁰基を含む式Ｉの化合物〔ここで−Ｒ¹⁰⁰は求核性である〕を生成し 、 （ｅ）対応化合物において選択的に最終脱保護することにより、ＣＨ−ＯＨ基 を含む式Ｉの化合物を生成することからなる。 プロセス（ａ）において、ヒドロキシルに適した保護基としては、ジメチルテ キシルシリル、トリ置換シリル例えばトリ（低級）アルキルシリル（例えばトリ メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−ｉ−プロピルシリ ル、tert−ブチル−ジメチルシリル、トリ−tert−ブチルシリル、トリフェニル メチル−ジメチルシリルなど）；低級アルキルジアリールシリル（例えばメチル −ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル 、tert−ブチル−ジフェニルシリルなど）など；トリアリールシリル（例えばト リフェニルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリルなど）；トリアリールアルキルシ リ ル（例えばトリベンジルシリルなど）などといった当分野において公知の基が挙 げられるが、ここで好ましいものはトリ（Ｃ_1-4）アルキルシリル及びＣ_1-4アル キルジフェニルシリルであり、最も好ましいものはtert−ブチルジメチルシリル であろう。 適当なｏ−シリル化は、広範囲の種々の有機ケイ素試薬、限定的ではないが例 えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド、Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル ）−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（Ｍａｗｈｉｎｎｅｙ，Ｔ．及びＭａ ｄｉｓｏｎ，Ｍ．Ａ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，１９８２，４７，３３３６）、 tert−ブチルクロロジフェニルシラン（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．及びＬａｖａ ｌｌｅｅ，Ｐ Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ.，１９７５，６３，２９７５）、tert− ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（Ｍａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｎ ．及びＳｅｔｈｉ，Ｓ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，１９８４， ２５，５９５３）、ジメチルテキシルシリルクロリドまたはジメチルテキシルシ リルトリフルオロメタンスルホネート（Ｗｅｔｔｅｒ，Ｈ．及びＯｅｒｔｌｅ， Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，１９８５，２６，５５１５）、１− （tert−ブチ ルジメチルシリル）−イミダゾールなどを使用して行い得る。 カーボネートヒドロキシ保護基は、広範囲の種々のハロホルメート、例えばメ チル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、イソブチル、ビニル、アリル、 ２−（トリメチルシリル）エチル、２−（ベンゼンスルホニル）エチル、２−（ トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル及び置換ベンジルクロロホルメー ト〔ここでベンジル置換基としてはｐ−メトキシ、３，４−ジメトキシ及びｐ− ニトロが挙げられる〕を、第三級塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、イ ミダゾール、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で使用して導入し得る（ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，１９８０，２１，３３４３；ibid.，１９ ８１，２２，３６６７；ibid．１９８１，２２，９６９；ibid．１９８１，２２ ，１９３３）。 反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジエチルエーテル、ジクロロ メタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド、またはこれらの混合物）中で実施し得る。選択した活性化方法に従って反 応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反 応は好ましくは、アルカリ土類金属（例えばカルシウムなど）、アルカリ金属水 素化物（例えば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化 ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム 、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金 属アルカン酸塩（例えば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン（例えばト リエチルアミンなど）、ピリジン化合物（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン 、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、キノリンなどの有機または無機 塩基の存在下で、より好ましくはイミダゾール、トリエチルアミンまたはピリジ ンといった有機塩基の存在下で実施される。 また反応は、炭素中心において反対の立体配置を有する出発材料を使用して実 施してもよい。この場合、エピマーヒドロキシル部分を有する出発材料を得るた めに更に２つのステップ、即ち（１）アルコールをその対応ケトンに酸化するス テップ、及び（２）得られたケトンを選択条件下 で還元するステップが必要とされる。［Ｒ］または［Ｓ］立体配置を有する両キ ラル中心を選択的に個々に得ることができる。 プロセス（ｂ）においてＣ−３２からの保護基の選択的な脱保護は、適当な試 薬として、限定的ではないが、フッ化水素のアセトニトリル水溶液（Ｎｅｗｔｏ ｎ，Ｒ．Ｆ.，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｄ．Ｐ.，Ｆｉｎｃｈ，Ｍ．Ａ．Ｗ.，Ｋｅｌ ｌｙ，Ｄ．Ｒ．及びＲｏｂｅｒｔｓ，Ｓ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ.，１９７９，３８９１）、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラアルキルア ンモニウム（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．及びＳｎｉｄｅｒ，Ｂ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ ｅｍ．Ｓｏｃ.，１９７２，９４，２５４９，Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．及びＶｅｎ ｋａｔｅｓｗａｒｌｕ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１９７２，９４， ６１９０）またはアセトニトリル中の塩化テトラアルキルアンモニウム−フッ化 カリウム（Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｌ．Ａ．及びＳａｕ，Ａ．Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ.，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，５１４）〔ここでアルキル基は前記 定義の通りである〕、ｐ−トルエンスルホン酸、無水メタノール中の炭酸カリウ ム（Ｈｕｒｓｔ，Ｄ．Ｔ．及びＭａＩｎｎｅｓ，Ａ．Ｇ．Ｃａ ｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ.，１９６５，４３，２００４）、メタノール中のクエン酸（ Ｂｕｎｄｙ，Ｇ．Ｌ．及びＰｅｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，１９７８，４１）、酢酸：水（３：１）（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ． 及びＶａｒｍａ，Ｒ．Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１９７１，９３．７ ３１９）、メタノール中のＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ.， Ｐｏｎｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．及びＵｌｒｉｃｈ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ ｔｔ.，１９８０，２１，１３７）、クロロホルム中の三フッ化ホウ素エーテル 化合物（Ｋｅｌｌｙ，Ｄ．Ｒ.，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．Ｓ．及びＮｅｗｔｏｎ， Ｒ．Ｆ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，９，２９５）、メタノール性フ ッ化水素（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．及びＬａｖａｌｌｅｅ，Ｐ．Ｃａｎ．Ｊ． Ｃｈｅｍ.，１９７５，５３，２９７５；ibid.，１９７７，５５，５６２）、及 びテトラヒドロフラン中のフッ化ピリジニウム（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ.， Ｓｅｉｔｚ，Ｓ．Ｐ.，Ｐａｖｉａ，Ｍ．Ｒ．及びＰｅｔａｓｉｓ，Ｎ．Ａ．Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，１９７９，４４，４０１１）、エタノール中のピリジニ ウムｐ−トルエンスルホネート（Ｐｒａｋａｓｈ，Ｃ.，Ｓａｌｅｈ，Ｓ．及び ＢＩａｉｒ， Ｉ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，１９８９，３０，１９）、ジメ チルスルホキシド中のＮ−ブロモ−スクシンイミド（Ｂａｔｔｅｎ，Ｒ．Ｊ．ら ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，２３４）及び触媒量のトリメチルシリルトリ フレートの存在下のテトラエチルジボロキサン（Ｄａｈｌｈｏｆｆ，Ｗ．Ｖ．及 びＴａｂａ，Ｋ．Ｍ.，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，５６１）を使用して慎 重に実施し得る。 反応は通常は冷却下から加熱下まで、好ましくは０℃から５０℃で実施される 。選択した試薬及び温度に従って反応には２０分間から１日が必要となり得る。 プロセス（ｃ）においてアルコールの活性化に適した試薬としては、無水酢酸 、無水トルフルオロメタンスルホン酸（triflic anhydride）、無水フルオロス ルホン酸、メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）、ｐ−トルエンスルホニル クロリド（塩化トシル）、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロアセチルクロリ ド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、１−メチル−２−フルオロピリジ ニウム塩などが挙げられる。 活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジエ チルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物）中で実施し得る。選択し た活性化方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は好 ましくは、アルカリ土類金属（例えばカルシウムなど）、アルカリ金属水素化物 （例えば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリ ウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド 、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属アル カン酸塩（例えば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン（例えばトリエチ ルアミンなど）、ピリジン化合物（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、４− Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、キノリンなどの有機または無機塩基の 存在下で、より好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンといった有機塩基の 存在下で実施される。 反応は通常は冷却下から加熱下まで、好ましくは−７０ ℃から５０℃で実施される。選択した試薬及び温度に従って反応には２０分間か ら１日が必要となり得る。 プロセス（ｄ）においては、置換反応により種々の化合物を製造し得る。活性 化されたヒドロキシル基を（前述または後述のごとき）第一級または第二級アミ ンと反応させることができる。置換反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例 えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチル スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドな ど、またはこれらの混合物）中で実施し得る。反応は周囲温度またはそれより低 いもしくは高い温度で、好ましくは０℃〜５０℃で実施し得る。選択した試薬に 従って反応には２０分間から１週間が必要となり得る。 プロセス（ｅ）においては、プロセス（ｃ）に記載の方法に従ってＣ−２４保 護基を最終的に脱保護し得る。 本発明を説明するものであって、本発明の範囲を制限するものではない以下の 実施例に関連し、本発明の化合物、方法及び使用はより理解されるであろう。本 明細書において引用した文献は参照により特に本明細書に包含されるものとする 。実施例１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ アスコマイシン（２５ｇ、０．０３２モル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（５００ｍｌ）中のイミダゾール（４３．０３ｇ、０．６４モル）の溶液に 溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４７．６４ｇ、０．３２モル）を少 量ずつ添加し、室温で２４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び過 剰なｔ−ブチルジメチルクロロシランを高真空下で蒸発によって除去した（３５ ℃の水浴）。固体残留物を酢酸エチル３５０ｍｌに溶解し、酢酸エチル層を塩化 アンモニウム飽和水溶液（２００ｍｌ×３）、１０％のＮａＨＳＯ₄（２００ｍ ｌ×３）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍｌ×３）及びブライン（２０ ０ｍｌ×３）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で脱水後、溶剤を真空下で除去し、固体 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、次にＨＰＬＣによってヘキサン中の５ ％のアセトンで溶離精製して表題化合物（２７ｇ）を８４％の収率で得た。ＭＳ （ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０５８。実施例２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²=Ｈ ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ₁₀＝Ｈ ４８％のフッ化水素水溶液（５ｍｌ）の溶液に、アセトニトリル（５００ｍｌ ）中の実施例１（３２ｇ、０．０３１モル）を添加し、混合物を室温で９０分間 撹拌した。氷浴で０℃に冷却し、固体のＮａＨＣＯ₃を反応混合物に添加した。 １時間撹拌し、固体をろ過によって除去した。アセトニトリルを真空下で除去し 、酢酸エチル（５００ｍｌ）を残留物に添加し、有機層を１０％のＮａＨＣＯ₃ （３００ｍｌ×３）、ブライン（２５０ｍｌ）、１０％のＮａＨＳＯ₄（３００ ｍｌ×３）及びブライン（３５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で 乾燥した。溶剤の蒸発によって粗な表題化合物３５ｇを得、それをシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー、次にＨＰＬＣによってヘキサン中の２５％のアセトン で溶離精製した。純粋な化合物２４．２８ｇ（８５％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８４４。 表題化合物の他に、未反応の出発材料（実施例１、１．５ｇ）及びアスコマイ シン（５００ｍｇ）を純粋な形で単離した。実施例３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ 実施例２の生成物（４．０ｇ、４．４２ミリモル）を０℃で塩化メチレン２０ ｍｌに溶解した。ピリジン（３．５７ｍｌ、４４．２ミリモル）、次に無水トリ フルオロメタンスルホン酸（０．７４ｍｌ、４．４２ミリモル）を反応混合物に 慎重に添加した。それを０℃で２０分間撹拌し、溶剤を除去した。酢酸エチル（ ５０ｍｌ）を残留物に添加した。有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍ ｌ×３）、ブライン（２０ｍｌ）、１０％のＮａＨＳＯ₄（２０ｍｌ×３）、ブ ライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶剤を除 去した後、表題化合物を定量的収量（４．２ｇ）で得た。この化合物を更に精製 したりキャラクタリゼーションしたりせずに置換反応に使用した。実施例４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ メチル 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）を新 しく蒸留した塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、１−メチルピペラジン（１．２４ ｍｌ、１０．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミ リモル）を添加し、次いで反応物を５０℃で５時間、室温で一晩撹拌した。反応 混合物を直接シリカゲルカラムに装填し、溶離して半純粋な表題化合物（９２５ ｍｇ）を収率４６％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０２６。Ｍ＋Ｈ ＝９８８。実施例５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴ ＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝メチル 実施例４の生成物（９２０ｍｇ、０．９３ミリモル）をアセトニトリル：水（ ９：１）の１０ｍｌに溶解し、４８％のフッ化水素水溶液［４８％−ＨＦ］（０ ．６ｍｌ）を添加し、次いで反応物を室温で５時間撹拌した。氷浴で０℃に冷却 し、固体のＮａＨＣＯ₃を反応混合物に添加した。それを０．５時間撹拌し、固 体をろ過によって除去した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物を逆相Ｈ ＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって、アセトニトリル〜水〜０．０１％のトリフ ルオロ酢酸系で溶離精製した。純粋な表 題化合物２９０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝８７４。Ｍ＋Ｋ＝ ９１２。融点１３２℃（分解）。実施例６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ ベンジル 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）を新しく蒸留した塩化メチ レン８ｍｌに溶解し、１−ベンジルピペラジン（１．０６ｍｌ、６．１ミリモル ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．１ミリモル）を添加し、次いで４ ５℃で５時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムに装填し、溶離して 半純粋な表題化合物（１．５２ｇ）を得た。次いでＨＰＬＣによって、３０％の アセトン〜ヘキサンで溶離精製した。純粋な表題化合物６６０ｍｇを３１％の収 率で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１１０２。Ｍ＋Ｈ＝１０６４。実施例７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴ ＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ベンジル 実施例６の生成物（１．３ｇ、１．２２ミリモル）をアセトニトリル３５ｍｌ に溶解し、４８％のフッ化水素水溶 液［４８％−ＨＦ］（２．２ｍｌ）を添加し、次いで反応物を室温で８時間撹拌 した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を添加することによって反応を停止し、生成物を酢 酸エチル５０ｍｌ（×２）で抽出した。酢酸エチル層を１０％のＮａＨＣＯ₃、 ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶剤を蒸発して粗な表題 化合物１ｇを得た。これをＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリル〜水〜０．０ １％のトリフルオロ酢酸系で溶離精製した。純粋な表題化合物３３０ｍｇを得た 。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９５０。Ｍ＋Ｋ＝９８８。融点＝１１４〜１ １６℃。実施例８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ フェニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−フェニルピペラ ジンに置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成 物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−フェニルピペラジン（１．５３ｍｌ、 ６．０７ミリモル）及びトリエチルアミン（１．１７ｍｌ、５．０５ミリモル） を使用した。純粋な表題化合物６６０ｍｇを収率３２％で単離した。ＭＳ（ＦＡ Ｂ） ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０８８。Ｍ＋Ｈ＝１０５０。実施例９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴ ＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝フェニル 実施例５の手順によって、実施例８の生成物（２５０ｍｇ、０．２４ミリモル ）、アセトニトリル１０ｍｌ中の４８％のＨＦ（０．５ｍｌ）を使用した。ＲＰ −ＨＰＬＣによって精製後に純粋な表題化合物２０２ｍｇを単離した。ＭＳ（Ｆ ＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９７４。Ｍ＋Ｈ＝９３６。融点＝１１９℃（分解）。実施例１０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹ ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル 実施例６の手順によって、但し、１−ベンジルピペラジンを１−ｔ−ブチルオ キシカルボニルピペラジンに置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍ ｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−ｔ−ブチルオキ シカルボニルピペラジン（１．１３ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミ ン（０．８５ｍｌ、６．０ ９ミリモル）を使用した。６７０ｍｇの純粋な表題化合物が３１％の収率で単離 された。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１１１２。Ｍ＋Ｈ＝１０７４。実施例１１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ｔ−ブチルオキシカルボニ ル 実施例５の手順によって、アセトニトリル３０ｍｌ中、実施例１０の生成物（ ６６０ｍｇ、０．６５ミリモル）、４８％のＨＦ（３ｍｌ）を使用した。ＲＰ− ＨＰＬＣによって精製後、純粋な表題化合物２７９ｍｇを単離した。ＭＳ（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９９８。実施例１２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝［４−ニトロベンジル］ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−［４−ニトロベ ンジル］ピペラジンに置換して所望の化合物を得た。エタノール１０ｍｌ中のピ ペラジン（２ｇ、０．０２３モル）の溶液に温エタノール２０ｍｌ中の臭化４− ニトロベンジル（５ｇ、０．０２３モル）の溶液を添加した。１時間静かに還流 し、室温で一晩撹拌した。 生じた白い沈殿物をろ過し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥して臭化水素酸 １−［４−ニトロベンジル］ピペラジン（３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝ ２２２。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄中）δ＝２．７（ｔ、４Ｈ、ピペラジン） 、３．２５（ｔ、４Ｈ、ピペラジン）、３．７５（ｓ、２Ｈ、ベンジル）、７． ６２（ｄ、２Ｈ、芳香族）、８．２０（ｄ、２Ｈ、芳香族）。生じた臭化水素酸 １−［４−ニトロベンジル］ピペラジン（３ｇ、９．９３ミリモル）を３Ｎの水 酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌに溶解し、室温で３０分間撹拌した。生成物を酢 酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し 、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶剤を除去して１−［４−ニトロベンジル ］ピペラジン１．７ｇを収率７８％で得た。ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝２２２。Ｈ¹ −ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄中）δ＝２．４５（ｔ、４Ｈ、ピペラジン）、２．９ ０（ｔ、４Ｈ、ピペラジン）、３．５５（ｓ、２Ｈ、ベンジル）、７．５２（ｄ 、２Ｈ、芳香族）、８．５０（ｄ、２Ｈ、芳香族）。 塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル） 、１−［４−ニトロベンジル］ピペ ラジン（１．７ｇ、８．１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６ ．０９ミリモル）を使用した。反応は４５℃で１５時間実施した。半純粋な化合 物１．０７ｇを収率４８％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１１４ ７。Ｍ＋Ｈ＝１１０９。 生じた生成物（１．０ｇ、０．９ミリモル）を実施例５に記載の手順により、 但し４５℃で３時間撹拌してアセトニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ ）で処理した。純粋な表題化合物５５４ｍｇをＲＰ−ＨＰＬＣ後に収率５０％で 単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０３３。Ｍ＋Ｈ＝９９６。融点＝ １１３℃（分解）。実施例１３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝β−ナフチルメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−β−ナフチルメ チルピペラジンで置換して所望の化合物を得た。エタノール１５ｍｌ中のピペラ ジン（２．０ｇ、０．０２３モル）の溶液に温エタノール１５ｍｌ中の（２−ブ ロモメチル）ナフタレン（５ｇ、０．０２３モル）の溶液を添加した。５５℃で １時間撹拌し、室温で一晩 撹拌した。生じた沈殿物をろ過し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥 して臭化水素酸１−ナフチルメチルピペラジン（２．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ ：Ｍ＋Ｈ＝２２７。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄中）δ＝２．８５（ｔ、４Ｈ、 ピペラジン）、３．２０（ｔ、４Ｈ、ピペラジン）、３．７２（ｓ、２Ｈ、ベン ジル）、７．４５（ｍ、３Ｈ、芳香族）、７．７０（ｓ、２Ｈ、芳香族）、７． ８０（３、３Ｈ、芳香族）。生じた臭化水素酸１−ナフチルメチルピペラジン（ ２．２ｇ、７．１６ミリモル）を３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌに溶解 し、室温で３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、 合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。 溶剤を除去して１−［ナフチルメチル］ピペラジン１．２ｇを収率７５％で得た 。ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝２２７。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄中）δ＝２．５（ ｍ、４Ｈ、ピペラジン）、２．９５（ｔ、４Ｈ、ピペラジン）、３．５５（ｓ、 ２Ｈ、ベンジル）、７．７４（ｍ、３Ｈ、芳香族）、７．７２（ｓ、２Ｈ、芳香 族）、７．７９（ｍ、３Ｈ、芳香族）。 塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ 、２．０３ミリモル）、１−ナフチルメチルピペラジン（１．８４ｇ、８．１ミ リモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用した 。純粋な化合物８６０ｍｇを収率３８％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ ＋Ｈ＝１１１４。 生じた生成物（８５０ｍｇ、０．７６ミリモル）を実施例５に記載の手順で、 アセトニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理した。ＲＰ−ＨＰＬ Ｃによって精製後に純粋な表題化合物４１３ｍｇを収率４１％で単離した。ＭＳ （ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０３８。Ｍ＋Ｈ＝１０００。融点＝１２５〜１２ ６℃。実施例１４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをピペリジンで置換し て所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ 、２．０３ミリモル）、ピペリジン（０．６ｍｌ、６．０９ミリモル）及びトリ エチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用した。純粋な化合物１ ．０１ｇを収率５５％で単 離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９７３。Ｍ＋Ｋ＝１０１１。 生じた生成物（１．０ｇ、１．０３ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセ トニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ（３ｍｌ）で処理した。純粋な表題化合物 ５６０ｍｇを収率５６％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８９７。 Ｍ＋Ｈ＝８５９。融点＝１００〜１０１℃。実施例１５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ：Ｒ¹＝ホルミル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−ピペラジンカル ボキシアルデヒドで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実 施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−ピペラジンカルボキシア ルデヒド（０．６２ｍｌ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用した。それを４５℃で１５時間撹拌した。純粋 な化合物２７０ｍｇを収率１３％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝ １００２。Ｍ＋Ｋ＝１０４０。 生じた生成物（２６０ｍｇ、０．２６ミリモル）を実施 例５に記載の手順でアセトニトリル１５ｍｌ中の４８％のＨＦ（１ｍｌ）で処理 した。純粋な表題化合物１７６ｍｇを収率６８％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝８８８。Ｍ＋Ｋ＝９２６。融点＝１２６〜１２８℃。実施例１６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ：Ｒ²及びＲ²′は一緒に−Ｏ（ＣＨ ₂）_iＯ（式中、ｉ＝２）を形成する 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを４−ピペリドンエチ レンケタールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例 ３の生成物（２．０ｇ、１．９ミリモル）、４−ピペリドンエチレンケタール（ ０．７４２ｍｌ、５．７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８１ｍｌ、６． ０９ミリモル）を使用した。純粋な化合物１．０３ｇを収率５４％で単離した。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１０３１。Ｍ＋Ｋ＝１０６９。 生じた生成物（１．０ｇ、０．９７１ミリモル）を実施例５に記載の手順でア セトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（３ｍｌ）で処理した。純粋な表題化合 物５７４ｍｇ を収率５７％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９１７。Ｍ＋Ｋ＝９ ５５。融点＝１０９〜１１０℃。実施例１７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ：Ｒ¹＝２−ヒドロキシエチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−［２−ヒドロキ シエチル］ピペラジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中 、実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９ミリモル）、１−［２−ヒドロキシエチ ル］ピペラジン（０．７１ｍｌ、５．７ミリモル）及びトリエチルアミン（０． ８１ｍｌ、５．７ミリモル）を使用した。純粋な化合物９７０ｍｇを収率４９％ で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１０１８。Ｍ＋Ｋ＝１０５６。 生じた生成物（９６０ｍｇ、０．９４ミリモル）を実施例５に記載の手順でア セトニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理した。純粋な表題化合 物４１４ｍｇを収率４９％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９０４ 。Ｍ＋Ｋ＝９４２。実施例１８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝ Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｘ＝酸素 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをモルホリンで置換し て所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．０ｇ 、１．９ミリモル）、モルホリン（０．５１ｍｌ、５．７ミリモル）及びトリエ チルアミン（０．８１ｍｌ、５．７ミリモル）を使用した。純粋な化合物７８０ ｍｇを収率４２％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９７５。Ｍ＋Ｋ ＝１０１３。 生じた生成物（７８０ｍｇ、０．８０ミリモル）を実施例５に記載の手順でア セトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（３ｍｌ）で処理した。純粋な表題化合 物４５７ｍｇを収率５９％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝８６１ 。Ｍ＋Ｋ＝８９９。融点＝１０７〜１０８℃。実施例１９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴Ｒ⁵＝Ｈ：Ｒ¹＝２−（２−ヒドロキシエトキ シ）エチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−［２−（２−ヒ ドロキシエトキシ）エチル］ピペラ ジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成 物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ チル］ピペラジン（０．９９８ｍｌ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン （０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用した。純粋な化合物１．２ｇを収率 ５６％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１０６２。Ｍ＋Ｋ＝１１０ ０。 生じた生成物（１．２ｇ、１．１３ミリモル）を実施例５に記載の手順で、但 し反応時間を２．５時間にしてアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ ｌ）で処理した。純粋な表題化合物５８０ｍｇを収率５３％で単離した。ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９４８。Ｍ＋Ｋ＝９８６。融点＝１０２〜１０４℃。実施例２０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリジル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（２−ピリジル ）ピペラジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例 ３の生成物（ ２．０ｇ、１．９３ミリモル）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０．８８１ ｍｌ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８１ｍｌ、５．７９ミリ モル）を使用し、４５℃で一晩撹拌した。純粋な化合物５８０ｍｇをシリカゲル カラムクロマトグラフィー、次に順相ＨＰＬＣ精製後に収率２９％で単離した。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１０５１。Ｍ＋Ｋ＝１０８９。 生じた生成物（５７０ｍｇ、０．５４３ミリモル）を実施例５に記載の手順で 、但し反応時間を４時間にしてアセトニトリル２５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ ｌ）で処理した。純粋な表題化合物４００ｍｇを収率６３％で単離した。ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９３７。Ｍ＋Ｋ＝９７５。融点＝１１０℃（分解）。実施例２１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリミジル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（２−ピリミジ ル）ピペラジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施 例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−（２−ピリミジル ）ピペラジン（０．９９６ｍｌ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０ ．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用した。純粋な化合物８７０ｍｇをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー、次に順相ＨＰＬＣ精製後に収率４１％で単離し た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１０５２。Ｍ＋Ｋ＝１０９０。 生じた生成物（０．８６ｇ、０．８２ミリモル）を実施例５に記載の手順で、 但し反応時間を３．５時間にしてアセトニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ ｍｌ）で処理した。純粋な表題化合物３８０ｍｇを収率４０％で単離した。ＭＳ （ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９３８。Ｍ＋Ｋ＝９７６。融点＝１１０〜１１１℃ 。実施例２２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ 市販のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（０．５ｇ、２．６８ミリ モル）をＴＨＦ：水（１：１）５ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。ジエチルエー テル中のトリエチルアミン（０．７４８ｍｌ、５．４ミリモル）、次に塩化ベン ジルオキシカルボニル（０．５７５ｍｌ、３．２ １ミリモル）を徐々に反応混合物に添加した。それを０℃で１．５時間撹拌した 。溶剤を除去し、酢酸エチル５０ｍｌを残留物に添加した。酢酸エチル層を飽和 ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ×３）、ブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸 ナトリウム上で蒸発した。蒸発乾固後、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ′ −ベンジルオキシカルボニルピペラジン（１．０ｇ）を定量的収率で得た。ＭＳ ：Ｍ＋ＮＨ₄＝３３８。Ｍ＋Ｈ⁺＝３２１。 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニルピペラジ ン（１．８ｇ、３．１３ミリモル）を４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍｌに溶解 した。それを室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、１ＮのＮａ ＯＨ溶液を混合物に添加してｐＨを１０より大きく調整した。酢酸エチル（５０ ｍｌ×３）を使用して化合物を抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗 浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶剤を除去後、Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニルピペラジン１．１ｇを定量的収率で得た。 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをＮ−ベンジルオキシ カルボニルピペラジンで置換して所 望の化合物を得た。塩化メチレン５ｍｌ中、実施例３の生成物（１．１ｇ、１． ０６ミリモル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペラジン（７００ｍｇ、３． １８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．１５ミリモル）を使 用した。純粋な化合物３３９ｍｇ（Ｃ−３２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ ペラジニル−Ｃ−２４−ＴＢＤＭＳ−アスコマイシン）を収率２９％で単離した 。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１１０８。Ｍ＋Ｋ＝１１４６。 上記で生じた生成物（３２９ｍｇ、０．２９７ミリモル）を実施例５に記載の 手順で、アセトニトリル１０ｍｌ中の４８％のＨＦ（０．５５ｍｌ）で処理した 。半純粋な化合物（Ｃ−３２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペラジニルアス コマイシン）３１６ｍｇを単離した。これを更に精製せずに直接次の反応で使用 した。 理論量の水素ガスが消費されるまで、１０％の木炭担持パラジウムの存在下、 メタノール４０ｍｌ中で生じた生成物（３１７ｍｇ、０．３２ミリモル）に慎重 に水素添加した。粗な生成物２９０ｍｇを逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋 な表題化合物１１７ｍｇを収率４７％で得た。Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝８６０。Ｍ＋Ｋ＝８９８。融点＝１３２℃（分解 ）。実施例２３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴ ＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝３−ピリジル 出発材料がＴＬＣ上で消滅するまで、３−ブロモピリジン（０．９６３ｍｌ、 １０ミリモル）及びピペラジン（０．８６１ｇ、１０ミリモル）を無水エタノー ル２０ｍｌ中で静かに撹拌する。エタノールを真空下で除去し、塩酸１−［３− ピリジル］ピペラジンを得る。塩酸塩を実施例２２に記載の手順によって除去し て１−［３−ピリジル］ピペラジンを得る。実施例６の手順によって、但し１− ベンジルピペラジンを１−［３−ピリジル］ピペラジンで置換して所望の化合物 を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリ モル）、１−［３−ピリジル］ピペラジン（６．０９ミリモル）及びトリエチル アミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．２ ｇ、１．１３ミリモル）を実施例５に記載の手順で、アセトニトリル３５ｍｌ中 の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理する。純粋な表題化合物を単離す る。実施例２４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝４−ピリジル 塩酸４−ブロモピリジン（２．２５ｇ、１１．６１ミリモル）及びピペラジン （５ｇ、５８．０５ミリモル）を無水エタノール１０ｍｌに溶解し、封管に入れ た。９５℃の油浴に５時間保持し、室温に一晩静置させた。白い沈殿物をろ別し 、少量の冷エタノールで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して未反応のピペラジンに 汚染された臭化水素酸１−［４−ピリジル］ピペラジン塩酸塩を得た。ＭＳｍ／ ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１６５。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）δ＝２．９５（ｍ、４Ｈ）、 ３．３６（ｔ、４Ｈ）、６．８２（２Ｈ、芳香族）、８．１０（２Ｈ、芳香族） 。生じた臭化水素酸１−［４−ピリジル］ピペラジン塩酸塩（１．０ｇ）を３Ｎ の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。生成物 を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた酢酸エチル層をブライン（５ ０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶剤を真空下で除去 し、１−［４−ピリジル］ピペラジン４５０ ｍｇを収率７７％で得た。ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１６５。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃中）δ＝３．００（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｔ、４Ｈ）、６．６５（２Ｈ、 芳香族）、８．２５（２Ｈ、芳香族）。実施例６の手順によって、但し１−ベン ジルピペラジンを１−［４−ピリジル］ピペラジンで置換して所望の化合物を得 る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル ）、１−［４−ピリジル］ピペラジン（９９９ｍｇ、６．０９ミリモル）及びト リエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物 （１．２ｇ、１．１３ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例２５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝メタンスルホニル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．０ｇ、５．３４ミリモル） をＴＨＦ：水（１：１）５ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。エーテル５ｍｌ中の トリエチルアミン（１．４５ｍｌ、１０．６８ミリモル）、次に塩化メ タンスルホニル（０．５０ｍｌ、６．４４ミリモル）を添加し、０℃で１時間、 室温で２時間撹拌した。溶剤を除去し、酢酸エチル４０ｍｌを残留物に添加した 。酢酸エチル層をブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で 脱水した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル− Ｎ′−メタンスルホニルピペラジン１．３１４ｇを収率９３％で得た。ＭＳｍ／ ｚ：Ｍ＋ＮＨ₄＝２８２。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ 、Ｂｏｃ）、２．７９（ｓ、３Ｈ、Ｓ−ＣＨ₃）、３．１８（ｔ、４Ｈ、ピペラ ジン）、３．５５（ｔ、４Ｈ、ピペラジン）。生じたＮ−ｔ−ブチルオキシカル ボニル−Ｎ′−メタンスルホニルピペラジン（１．３ｇ、４．９７ミリモル）を 塩化メチレン中の２０％のトリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶解し、室温で３０分間 撹拌した。溶剤及びトリフルオロ酢酸を除去してＮ−メタンスルホニルピペラジ ントリフルオロ酢酸塩を定量的収率で得た。ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１６５、Ｈ¹ −ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄中）δ＝２．９５（ｓ、３Ｈ、Ｓ−ＣＨ₃）、３．３５ （ｍ、４Ｈ、ピペラジン）、３．５（ｍ、４Ｈ、ピペラジン）。生じたＮ−メタ ンスルホニルピペラジントリフルオ ロ酢酸塩（２．２ｇ）をアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。固 体の重炭酸ナトリウムをアセトニトリル溶液に添加し、２時間撹拌した。固体を ろ別し、ろ液を真空下で濃縮してＮ−メタンスルホニルピペラジンを定量的収率 で得た。ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１６５、Ｍ＋ＮＨ₄＝１８２；Ｈ¹−ＮＭＲ（Ｍｅ ＯＨ−ｄ₄中）δ＝２．８５（ｓ、３Ｈ、Ｓ−ＣＨ₃）、２．９５（ｔ、４Ｈ、ピ ペラジン）、３．２２（ｔ、４Ｈ、ピペラジン）。 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−メタンスルホニ ルピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例 ３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−メタンスルホニルピペラジン （９９９ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６． ０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順 でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化 合物を単離して純粋な表題化合物を得る。実施例２６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ジエチルホスホリル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．０ｇ、５．３４ミリモル） をＴＨＦ：水（１：１）５ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。エーテル５ｍｌ中の トリエチルアミン（１．４５ｍｌ、１０．６８ミリモル）、次にジエチルクロロ ホスフェート（１．１６ｍｌ、８．０１ミリモル）を添加し、０℃で１時間、室 温で２時間撹拌した。溶剤を除去し、酢酸エチル４０ｍｌを残留物に添加した。 酢酸エチル層をブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱 水した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮しＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ′ −ジエチルホスホリルピペラジン１．５ｇを収率８８％で油として得た。ＭＳｍ ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝３２３、Ｍ＋ＮＨ₄＝３４０；Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）δ＝ １．３２（ｔ、６Ｈ、２×ＣＨ₃）、１．４８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、３．１（ ｍ、４Ｈ、ピペラジン）、３．３７（ｔ、４Ｈ、ピペラジン）、４．０５（ｍ、 ４Ｈ、２×ＯＣＨ₂）。生じたＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ′−ジエチ ルホスホリルピペラジン（１．５ｇ、４．６６ミリモル）を塩化メチレン中の１ ０％のトリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶解し、室温で３０分間 撹拌した。溶剤及びトリフルオロ酢酸を除去してＮ−ジエチルホスホリルピペラ ジンントリフルオロ酢酸塩１．６ｇを定量的収率で得た。ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝ ２２３、Ｈ¹−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄中）δ＝１．３５（ｍ、６Ｈ、２×ＣＨ₃ ）、３．１９（ｍ、４Ｈ、ピペラジン）、３．３７（ｍ、４Ｈ、ピペラジン）、 ４．０５（ｍ、４Ｈ、２×ＯＣＨ₂）。 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−ジエチルホスホ リルピペラジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施 例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した塩の遊離形のＮ− ジエチルホスホリルピペラジン（１．３５８ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエ チルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１ ．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（ ４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を単離して純粋な表題化合物を得た。実施例２７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝１−ピロリジノカルボニル メチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−［１−ピロリジ ノカルボニルメチル］ピペラジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン １０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、１−［１−ピ ロリジノカルボニルメチル］ピペラジン（１．１４ｇ、５．７９ミリモル）及び トリエチルアミン（０．８１ｍｌ、５．７９ミリモル）を使用した。純粋な化合 物１．４ｇを収率６７％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１０８５ 。Ｍ＋Ｋ＝１１２３。 生じた生成物（１．２ｇ、１．１１ミリモル）を実施例５に記載の手順で、但 し反応時間を３．５時間にしてアセトニトリル４５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ ｌ）で処理した。純粋な表題化合物６２０ｍｇを収率５２％で単離した。ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９７１。Ｍ＋Ｋ＝１００９。融点＝１１０〜１１２℃ 。実施例２８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝１−モルホリノカルボニル メチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−［１−モルホリ ノカルボニルメチル］ピペラジンで 置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２ ．０ｇ、１．９３ミリモル）、１−［１−ピロリジノカルボニルメチル］ピペラ ジン（１．２３ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８１ｍｌ、 ５．７９ミリモル）を使用した。純粋な化合物１．１ｇを収率５５％で単離した 。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１１０１。 生じた生成物（１．０ｇ、０．９０９ミリモル）を実施例５に記載の手順でア セトニトリル４５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理した。純粋な表題化合 物６２４ｍｇを収率５６％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９８７ 。Ｍ＋Ｋ＝１０２５。融点＝１１２〜１１３℃実施例２９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝シクロプロピル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−シクロプロピル ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３ の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−シクロプロピルピペラ ジン（６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリ モル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセト ニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得 る。実施例３０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝シクロブチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−シクロブチルピ ペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の 生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した遊離塩基形の１−シクロ ブチルピペラジン（８５４ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０ ．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施 例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理 して純粋な表題化合物を得る。実施例３１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝シクロペンチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−シクロペンチル ピペラジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３ の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した遊離塩基形の１−シク ロペンチルピペラジン（９３４ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン （０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用した。それを４５℃で一晩静かに還 流した。シリカゲルクロマトグラフィー後にＣ−２４−ＴＢＤＭＳ基を有する表 題化合物１．０７ｇを収率５１％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝ １０４２。生じた生成物（１．０５ｇ、１．００８ミリモル）を実施例５に記載 の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で４時間処理した 。逆相ＨＰＬＣによって精製後、純粋な所望の表題化合物（４５９ｍｇ）を収率 ３９％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９６６。融点＝１２４〜１２５ ℃。実施例３２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰ 4＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝シクロヘキシル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジン を１−シクロヘキシルピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン １０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した 遊離塩基形の１−シクロヘキシルピペラジン（１．０２４ｇ、６．０９ミリモル ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じ た生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４ ８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して、純粋な表題化合物を得る。実施例３３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝シクロヘプチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−シクロヘプチル ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３ の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した遊離塩基形の１−シク ロヘプチルピペラジン（１．１１０ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミ ン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ） を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％ のＨＦ（４ｍｌ）で処理して、純粋な表題化合物を得る。実施例３４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝シクロオクチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−シクロオクチル ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３ の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した遊離塩基形の１−シク ロオクチルピペラジン（１．１９６ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミ ン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ） を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ） で処理して、純粋な表題化合物を得る。実施例３５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰ 4＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｎ−モルホリノカルボニル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．０ｇ、５．３４ミリモル） をＴＨＦ：水（１：１）５ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。エーテル５ｍｌ中の トリエチルアミン（１．４５ｍｌ、１０．６８ミリモル）、次に塩化４ −モルホリノカルボニル（０．７５２ｍｌ、６．４ミリモル）を添加し、０℃で １時間及び室温で２時間撹拌した。溶剤を除去し、酢酸エチル４０ｍｌを残留物 に添加した。酢酸エチル層をブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナト リウム上で脱水した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮してＮ−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル−Ｎ′−モルホリノカルボニルピペラジン１．３９ｇを収率８７％で固 体として得た。ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝３００、Ｍ＋ＮＨ₄＝３１７；Ｈ¹−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃中）δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、３．２５（ｍ、８Ｈ、４ ×ＣＨ₂）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）。生じたＮ−ｔ−ブ チルオキシカルボニル−Ｎ′−モルホリノカルボニルピペラジン（１．３８ｇ、 ４．６２ミリモル）を塩化メチレン中の２０％のトリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶 解し、室温で１時間撹拌した。溶剤及びトリフルオロ酢酸を除去してＮ−モルホ リノカルボニルピペラジントリフルオロ酢酸塩を定量的収率で得た。ＭＳｍ／ｚ ：Ｍ＋Ｈ＝２００、Ｈ¹−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄中）δ＝３．２２（ｍ、４Ｈ） 、３．３（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）。生じた Ｎ−モルホリノカルボニルピペラジ ントリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、氷浴で冷却する。固 体の重炭酸ナトリウムをアセトニトリル溶液に添加し、更に２時間撹拌する。固 体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮してＮ−モルホリノカルボニルピペラジンを得 る。 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−モルホリノカル ボニルピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実 施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−モルホリノカルボニルピ ペラジン（１．２１２ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に 記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ１）で処理して純 粋な表題化合物を得る。実施例３６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ²＝Ｒ²′＝ＯＨ 市販の塩酸４，４−ピペリジンジオール（３．７２ｇ、２０ミリモル）をアセ トニトリル３０ｍｌに溶解し、氷浴で冷却する。固体の重炭酸ナトリウムをアセ トニトリル溶 液に添加し、更に２時間撹拌する。固体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮して４， ４−ピペリジンジオールを得る。実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピ ペラジンを４，４−ピペリジンジオールで置換して所望の化合物を得る。塩化メ チレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、４，４ −ピペリジンジオール（７１３．４ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルア ミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ ）で処理して純粋な表題化合物を得る。 また、表題化合物は実施例１６の化合物からも合成される。出発材料がＴＬＣ プレート上で消滅するまで実施例１６の化合物（９１６ｍｇ、１ミリモル）を冷 ジオキサン：ＨＣｌ（１：１）１０ｍｌで処理する。実施例７に記載したとおり 溶液を慎重に蒸発乾固し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。実施例３７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝メチル 封管中でエタノール１０ｍｌ中のホモピペラジン（５ｇ、５０ミリモル）の溶 液にエタノール５ｍｌ中のヨウ化メチル（０．６２ｍｌ、１０ミリモル）の溶液 を添加した。それを９５℃で５時間静かに撹拌した。生じた白い沈殿物をろ過し 、少量の冷エタノールで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮してヨウ化水素酸１−メチ ルホモピペラジンンを得た。ＭＳｍ／ｚＭ＋Ｈ＝１１５。生じたヨウ化水素酸１ −メチルホモピペラジンを実施例２５に記載の手順によって遊離塩基に変換する 。実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−メチルホモピペ ラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生 成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−メチルホモピペラジン（７００ｍｇ 、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル ）を使用する。反応を４５℃で１５時間実施する。半純粋な化合物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーから単離する。 生じた生成物（１．０ｇ、０．９ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセト ニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理する。純粋な表題化合物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に逆相ＨＰＬＣによって単離 する。実施例３８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ピペロニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−ピペロニルピペ ラジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生 成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、１−ピペロニルピペラジン（１．２７５ ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８１ｍｌ、５．７９ミリモ ル）を使用し、４５℃で一晩撹拌した。純粋な化合物１．２ｇをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー、次に順相ＨＰＬＣによって収率５６％で単離した。ＭＳ （ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１１０８。Ｍ＋Ｋ＝１１４６。生じた生成物（１． ２ｇ、１．０８ミリモル）を実施例５に記載の手順で、但し反応時間は５時間で アセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理した。純粋な表題化 合物７０２ｍｇをＲＰ−ＨＰＬＣ精製後に収率５３％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９９４。Ｍ＋Ｋ＝１０３２。融点＝１１５〜１１７℃。実施例３９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝４−アセチルフェニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−ピペラジンアセ トフェノンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３ の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−ピペラジンアセトフェノン（１ ．２４４ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６３ｍｌ、４． ０６ミリモル）を使用した。反応を４５℃で一晩、撹拌しながら実施した。反応 混合物をシリカゲルカラム上で精製し、化合物をヘキサン中の１０％のアセトン で溶離して半純粋な生成物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ ＝１１３０。Ｍ＋Ｈ＝１０９２。生じた生成物（２．０ｇ、１．０９ミリモル） を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ） で処理し、精製して純粋な表題化合物（４６２ｍｇ）を収率４３％で得た。ＭＳ （ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０１６。融点＝１１６〜１１７℃。実施例４０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝ Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝（１ ，３−ジオキソラン）メチル 市販のグリセロールホルマール（２．６ｍｌ、３０ミリモル）を塩化メチレン ４０ｍｌ中の四臭化炭素（１１．９４ｇ、３６ミリモル）及びトリフェニルホス フィン（１１．８０ｇ、４５ミリモル）で処理する。分別蒸留によって所望の臭 化物誘導体を得る。生じたブロモ誘導体をピペラジンと反応させてその臭化水素 酸塩を得、実施例２５に記載の方法によって固体の重炭酸ナトリウムで処理して 遊離塩基を遊離する。 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを上記のピペラジン誘 導体で置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成 物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、３−（１−ピペラジニル）−１，３−ジオ キソランメチル（１．０４９ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０ ．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施 例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理 して純粋な表題化合物を得る。実施例４１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝ Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝［２ ，３−ビスヒドロキシ］プロピル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを３−（１−ピペラジ ニル）−１，２−プロパンジオールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレ ン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、３−（１− ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール（９７５．７ｍｇ、６．０９ミリモ ル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生 じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の ４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例４２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴ ＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリジルメチル 市販の２−ピリジルカルビノール（２．８９ｍｌ、３０ミリモル）を塩化メチ レン４０ｍｌ中の四臭化炭素（１１．９４ｇ、３６ミリモル）及びトリフェニル ホスフィン（１１．８０ｇ、４５ミリモル）で処理して臭化２−ピリジルメチル を得る。生じた臭化２−ピリジルメチルをピペラ ジンと反応させてその臭化水素酸塩を得、実施例２５に記載の方法によって固体 の重炭酸ナトリウムを処理して遊離塩基を遊離する。実施例６の手順によって、 但し１−ベンジルピペラジンを１−［２−ピリジルメチル］ピペラジンで置換し て所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ 、２．０３ミリモル）、１−［２−ピリジルメチル］ピペラジン（１．０７６ｇ 、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル ）を使用する。純粋なＣ−２４−ＴＢＤＭＳ化合物を単離する。生じた生成物（ １．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ （４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例４３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ²及びＲ²′は一緒に−Ｏ（ＣＨ ₂）_iＯ（式中、ｉ＝３）を形成する 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを４−ピペリドンプロ ピレンケタールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施 例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、４−ピペリドンンプロ ピレンケタール（９７５．２ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（ ０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実 施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ１）で処 理して純粋な表題化合物を得る。実施例４４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ²＝Ｎ−ピロリジノ；Ｒ²′＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを４−ピロリジノピペ リジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生 成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、４−ピロリジノピペリジン（８９１ｍｇ 、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３７ｍｌ、３．８６ミリモ ル）を使用した。反応を３５℃で撹拌しながら５時間実施した。反応混合物をシ リカゲルカラム上で精製した。副生物をヘキサン中の１０％のアセトンで溶離し た後、化合物を塩化メチレン中の５％のメタノールで溶離して半純粋な生成物（ １．２ｇ）を収率６０％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０８０。Ｍ ＋Ｈ＝１０４２。生じた生成物（１．１８ｇ、１．１ ３ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨ Ｆ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得た。２５３ｍｇ（２４％）、ＭＳ （ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９２８。Ｍ＋Ｈ＝９６６。融点＝１２２〜１２５℃ 。実施例４５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ²＝Ｎ−ピペリジノ；Ｒ²′＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−ピペリジノピペ リジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生 成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−ピペリジノピペリジン（１．０２５ ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモ ル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニ トリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る 。実施例４６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ²＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ； Ｒ²′＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを４−ジメチルアミノ ピペリジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３ の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、４−ジメチルアミノピペリジン（１ ．１１０ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０ ９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順で アセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合 物を得る。実施例４７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｈ；Ｒ³＝Ｎ−ピロリジノエチル；Ｒ⁴＝ Ｒ⁵＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを２−（２−Ｎ−ピロ リジノエチル）ピペリジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍ ｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、２−（２−Ｎ−ピロ リジノエチル）ピペリジン（１．１１０ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチル アミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４ ８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例４８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²：Ｒ²′＝Ｈ；Ｒ³＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル ；Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを２−（２−ジメチル アミノエチル）ピペリジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍ ｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、２−（２−ジメチル アミノエチル）ピペリジン（９５１．７ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチ ルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１． ０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例４９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｈ；Ｒ³＝（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−ピペ リジノメチル；Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを（Ｓ）−Ｎ−メチル −２−［２′−ピペリジノメチル］ピロリジンで置換して所望の化合物を得る。 塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、 （Ｓ）−１−メチル−２−（２′−ピペリジノメチル）ピロリジン（１．１１０ ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモ ル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニ トリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る 。実施例５０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝０；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｈ；Ｒ³＝（Ｓ）−１−［２−（ピロリジ ノメチル）］；Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを（Ｓ）−（＋）−１ −（２−（ピロリジノメチル）ピロリジンで置換して所望の化合物を得る。塩化 メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、（Ｓ ）−（＋）−１−（２−（ピロリジノメチル）ピロリジン（９３９．４ｍｇ、６ ．０９ミリモル）及びトリ エチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（ １．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ （４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例５１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｈ；Ｒ³＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル ；Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをＮ−（２−ピペリジ ルメチル）ジメチルアミンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍ ｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、Ｎ−（２−ピペリジ ルメチル）ジメチルアミン（８６６ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルア ミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例５２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｈ；Ｒ⁴＝Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボニル； Ｒ³＝Ｒ⁵＝ Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをＮ，Ｎ−ジエチルニ ペコタニドで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３ の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルニペコタニド（１ ．１２２ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０ ９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順で アセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合 物を得る。実施例５３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ：ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｘ＝硫黄 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをチオモルホリンで置 換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２． １ｇ、２．０ミリモル）、チオモルホリン（１．１２２ｇ、６．０９リモル）及 びトリエチルアミン（６１２．５μｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた 生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８ ％の ＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例５４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝３−フロイル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（３−フロイル ）ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例 ３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−（２−フロイル）ピペラジン （１．０９７ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６ ．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手 順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題 化合物を得る。実施例５５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝アリル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−アリルピペラジ ンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物 （２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した塩の遊離形の１−アリ ルピペラジン（７６９ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８ ５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５ に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して 純粋な表題化合物を得る。実施例５６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝プロパルギル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−プロパルギルピ ペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の 生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した塩の遊離形の１−プロパ ルギルピペラジン（７５６ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０ ．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施 例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理 して純粋な表題化合物を得る。実施例５７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピラジニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（２−ピラジニ ル）ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施 例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−（２−ピラジニル）ピペラ ジン（１．０ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６ ．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手 順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題 化合物を得る。実施例５８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰I＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝エトキシカルボニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−エトキシカルボ ニルピペラジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施 例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−エトキシカルボニルピペラ ジン（０．８８９ｍｌ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６３ ｍｌ、４．０６ミリモル）を使用した。反応を４５℃で一晩撹拌しながら実施し た。反応混合物を直接シリカゲルカラムに装填し、化合物をヘ キサン中の２０％のアセトンで溶離して半純粋な生成物（９５２ｍｇ）を収率４ ５％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０８４。Ｍ＋Ｈ＝１０４６。生 じた生成物（９００ｍｇ、０．８６ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセト ニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得 た。２７５ｍｇ（３４％）、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９７０。Ｍ＋Ｈ＝ ９３２。融点＝１１０〜１１２℃。実施例５９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰ 4＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝エトキシカルボニルメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをＮ−（カルボエトキ シメチル）ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中 、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、Ｎ−（カルボエトキシメ チル）ピペラジン（１．０４９ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（ ０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実 施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処 理して純粋な表題化合物を得る。実施例６０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア ミノ）エチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−［２−（ジエチ ルアミノ）エチル］ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１ ０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した塩 の遊離形の１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（１．１２９ｇ、 ６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル） を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリ ル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例６１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝アセチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−アセチルピペラ ジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成 物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−アセチルピペラジン（７８０ ．６ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６３ｍｌ、４．０ ６ミリモル）を使用した。反応を４５℃で一晩撹拌しながら実施した。反応混合 物をシリカゲルカラム上で精製した。カラムをヘキサン中の１０％のアセトンで 洗浄して副生物を除去し、化合物をヘキサン中の２０％のアセトン、次に塩化メ チレン中の２．５％のメタノールで溶離して生成物（０．６４０ｇ）を収率３１ ％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０５４。Ｍ＋Ｈ＝１０１６。生じ た生成物（６３８ｍｇ、０．６２９ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセト ニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（３ｍｌ）で処理し、精製して純粋な表題化 合物（３９４ｍｇ）を収率７０％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９４ ０。Ｍ＋Ｈ＝９０２。融点＝１１９〜１２０℃（分解）。実施例６２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０：ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝イソプロピルアミノカルボ ニルメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをイソトロペレノール （ｉｓｏｔｒｏｐｅｒｅｎｏｌ）で置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン １０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、塩基処理した塩の遊離形の イソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）（１．０７ｇ、５．７９ミ リモル）及びトリエチルアミン（０．５３７ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し た。反応を４５℃で一晩撹拌しながら実施した。反応混合物をシリカゲルカラム 上で精製した。カラムをヘキサン中の１０％のアセトンで洗浄して副生物を除去 し、化合物を塩化メチレン中の１０％のメタノールで溶離して半純粋な生成物（ ２．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１１１１。Ｍ＋Ｈ＝１０７ ２。生じた生成物（２．０ｇ、１．８６ミリモル）を実施例５に記載の手順でア セトニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ（５ｍｌ）で処理し、精製して純粋な表 題化合物（６７９ｍｇ）を収率３８％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝ ９９７。Ｍ＋Ｈ＝９５９。融点＝１１４〜１１８℃。実施例６３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｎ−メチル−Ｎ−フェ ニルアミノカルボニルメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジン をピペラジノ酢酸Ｎ−メチルアニリドで置換して所望の化合物を得る。塩化メチ レン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、ピペラジ ノ酢酸Ｎ−メチルアニリド（１．４２１ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチル アミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ ｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例６４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ³＝Ｎ−ピロリルメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（２−ピペリジ ルメチル）ピロールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した塩の遊離形の １−（２−ピペリジルメチル）ピロール（１．０ｇ、６．０９ミリモル）及びト リエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物 （１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨ Ｆ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合 物を得る。実施例６５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ⁴＝Ｎ−ピロリル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをＮ−［３−ピペリジ ル］ピロールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例 ３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、Ｎ−［３−ピペリジル］ピロール （９１５ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６． ０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順 でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化 合物を得る。実施例６６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝２−ヒドロキシエチル；Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝ Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを４−ピペリジンエタ ノールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生 成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、４−ピペリジンエタノール（７ ８７ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でア セトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物 を得る。実施例６７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝ヒドロキシ；Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを４−ヒドロキシピペ リジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生 成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、４−ヒドロキシピペリジン（０．５８５ ｍｌ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６７２ｍｌ、４．８３ミ リモル）を使用した。生じた生成物（１．２４ｇ、６５％、Ｍ＋Ｈ⁺＝９８９） を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ） で処理して純粋な表題化合物（３６０ｍｇ）を収率３３％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ⁺=９１３。Ｍ＋Ｈ⁺＝８７５。融点＝９８〜１０４℃。実施例６８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂；Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを４−ピペリジンカル ボキサミドで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３ の生成物（２ ．１ｇ、２．０３ミリモル）、４−ピペリジンカルボキサミド（７８０．６ｍｇ 、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル ）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニト リル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例６９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ⁴＝エトキシカルボニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをエチルニペコテート で置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（ ２．１ｇ、２．０３ミリモル）、エチルニペコテート（９５７．４ｍｇ、６．０ ９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用 する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例７０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝３−クロロフェニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（３−クロロフ ェニル）ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した塩の遊離形の １−（３−クロロフェニル）ピペラジン（１．１９８ｇ、６．０９ミリモル）及 びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生 成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％ のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例７１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−シアノフェニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（２−シアノフ ェニル）ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−（２−シアノフェニル ）ピペラジン（１．１４０ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０． ８５ｍｌ、６．０９ミリモ ル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニ トリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る 。実施例７２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝３，４−ジメトキシフェニ ル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（３，４−ジメ トキシフェニル）ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、塩基処理した塩の 遊離形の１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン（１．３５３ｇ、６． ０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使 用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３ ５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例７３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝３，４，５−トリメトキシ フェニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジン を１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジンで置換して所望の化合 物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミ リモル）、塩基処理した塩の遊離形の１−（３，４，５−トリメトキシフェニル ）ピペラジン（１．５３２ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０． ８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例 ５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理し て純粋な表題化合物を得る。実施例７４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝０；Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ²＝アセトアミド 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを３−アセトアミドピ ロロジン（３−ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｅ）で置換して所望の 化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０ ３ミリモル）、３−アセトアミドピロロジン（７８０．６ｍｇ、６．０９ミリモ ル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生 じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニト リル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例７５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝０；Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ²＝トリフルオロアセト アミド 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを３−［トリフルオロ アセトアミド］ピロロジン（３−［ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ］ｐ ｙｒｒｏｌｏｄｉｎｅ）で置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ 中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、３−［トリフルオロア セトアミド］ピロロジン（１．１０９ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルア ミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例７６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝０；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ³＝ヒドロキシメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジン を（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールで置換して所望の化合物を得た。 塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、 （Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．５７１ｍｌ、５．７９ミリモ ル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用した。 生じた生成物（１．１３ｇ、６０％、Ｍ＋Ｈ⁺＝９８９）を実施例５に記載の手 順でアセトニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題 化合物（２６０ｍｇ）を収率２７％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ⁺＝ ９１３。Ｍ＋Ｈ⁺＝８７５。融点＝９０℃（分解）。実施例７７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ニトロ ピペラジンを水性媒体中の亜硝酸ナトリウム及び塩酸で処理して塩酸Ｎ−ニト ロピペラジンを得る。生じた塩酸Ｎ−ニトロピペラジン（２．２ｇ）をアセトニ トリル３０ｍｌに溶解し、氷浴で冷却する。固体の重炭酸ナトリウムをアセトニ トリル溶液に添加し、２時間撹拌する。固体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮して Ｎ−ニトロピペラジンを得 る。実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−ニトロピペラ ジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成 物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−ニトロピペラジン（７９２．４ｍｇ、 ６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル） を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリ ル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例７８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝０；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｘ＝不在 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをアゼチジンで置換し て所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ 、２．０３ミリモル）、アゼチジン（４１０．６μｌ、６．０９ミリモル）及び トリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成 物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％の ＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例７９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝０；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｘ＝硫黄 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをチアゾリジンで置換 して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ ｇ、２．０３ミリモル）、チアゾリジン（４８０．１μｌ、６．０９ミリモル） 及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた 生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８ ％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例８０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝０；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｎ−アミノカルボニルアミ ノ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−イミダゾリジニ ル尿素で置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生 成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−イミダゾリジニル尿素（７９２．１ ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリ モル）を使用する。生じた 生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８ ％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例８１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁴ ＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリミジル 実施例１０３の生成物（７７５ｍｇ、１ミリモル）を実施例３に記載の手順に よって無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、生じた生成物を実施例４に 記載の方法によって１−（２−ピリミジル）ピペラジンと反応させる。生じた粗 な生成物を実施例５に記載の方法によって精製して表題化合物を得る。実施例８２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²とＲ¹⁰³は一緒になって結 合を形成する；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピ リミジル 実施例１０２の生成物（７７３ｍｇ、１ミリモル）を実施例３に記載の手順に よって無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、生じた生成物を実施例４に 記載の方法によって１−（２−ピリミジル）ピペラジンと反応させる。生じた粗 な生成物を実施例５に記載の方法によって精製し て表題化合物を得る。実施例８３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ヒドロキシエチル 化合物［式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴ ＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ］（２５．４ｇ、０．０３１６モル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（５００ｍｌ）中のイミダゾール（４３．０３ｇ、０．６４モル ）の溶液に溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４７．６４ｇ、０．３２ モル）を少量ずつ添加し、室温で２４時間撹拌する。次いで実施例１に記載した のと同様に処理して化合物［式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ^{1 03} ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ］を得る。生じた化合物を実施例２に記載されたのと同じ方法で 処理して化合物［式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ］を得る。 上記の反応の生成物（４．１ｇ、４．４２ミリモル）を塩化メチレン２０ｍｌ に０℃で溶解する。ピリジン（３． ５７ｍｌ、４４．２ミリモル）、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０． ７４ｍｌ、４．４２ミリモル）を反応混合物に慎重に添加する。０℃で２０分間 撹拌し、実施例３に記載されたの同じ手順によって処理して化合物［式Ｉ：Ｒ^{10 0} ＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ； Ｒ¹⁰⁴＝Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ］を得る。 上記の反応の生成物（２．２ｇ、２．０３ミリモル）を新しく蒸留した塩化メ チレン１０ｍｌに溶解し、１−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン（０．７１ ｍｌ、５．７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモ ル）を添加し、次いで反応物を５０℃で５時間、室温で一晩撹拌する。反応混合 物を実施例６に記載したのと同様に処理して化合物［式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝ アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ^{1 05} ＝４−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジニル］を得る。上記の生成物（９６ ２ｍｇ、０．９４ミリモル）を実施例５に記載の方法によって４８％のフッ化水 素水溶液［４８％−ＨＦ］と反応させて表題化合物を得る。実施例８４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリミジル 表題化合物を実施例８３の手順によって、但し化合物［式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ^{1 01} ＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ］を化合物［式 Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝メチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵ ＝Ｈ］で置換して製造する。実施例８５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝メチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリミジル 表題化合物を実施例８３の手順によって、但し１−［２−ヒドロキシエチル］ ピペラジンを１−［２−ピリミジル］ピペラジンで置換して製造する。実施例８６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝ｎ−プロピル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ヒドロキシエチ ル 表題化合物を実施例８３の手順によって、但し化合物［式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ^{1 01} ＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ］を実施例１０ ４の生成物で 置換し、１−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジンを１−［２−ヒドロキシエチ ル］ピペラジニルで置換して製造する。実施例８７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝プロピル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリミジル 表題化合物を実施例８３の手順によって、但し化合物［式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ^{1 01} ＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ］を実施例１０ ４の生成物で置換して製造する。実施例８８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝３−クロロプロピル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（３−クロロプ ロピル）ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−（３−クロロプロピル ）ピペラジン（１．１５８ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０． ８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例 ５に 記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純 粋な表題化合物を得る。実施例８９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝ピロリジノカルボニルメチ ル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（ピロリジノカ ルボニルメチル）ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−（ピロリジノ カルボニルメチル）ピペラジン（１．２０１ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエ チルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１ ．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（ ４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例９０：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−アミノエチル １−（２−アミノエチル）ピペラジン（１．２９ｇ、１０ミリモル）をジオキ サン：水（１：１）の混合物２０ｍ ｌに溶解し、２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセト ニトリル（２．４６ｇ、１０ミリモル）を添加する。次いで出発材料が薄層クロ マトグラフィー上で検出されなくなるまで混合物を撹拌する。生じた混合物をシ リカゲルクロマトグラフィー、次にＲＰ−ＨＰＬＣによって分別分離して１−［ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］ピペラジンを得る。 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−［２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノエチル］ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化 メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１− ［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］ピペラジン（１．３９６ｇ、６． ０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使 用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順、でアセトニトリル ３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理し、次に１０％のトリフルオロ酢酸 でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル基を慎重に脱保護して純粋な表題化合物を得る。実施例９１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝ Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝Ｎ− ピペラジノエチル １，１′−エチレンジピペラジン（１．９８ｇ、１０ミリモル）をジオキサン ：水（１：１）の混合物２０ｍｌに溶解し、２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ シイミノ−２−フェニルアセトニトリル（２．４６ｇ、１０ミリモル）を添加す る。次いで出発材料が薄層クロマトグラフィー上で検出されなくなるまで混合物 を撹拌する。生じた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー、次にＲＰ−ＨＰＬ Ｃによって分別分離してＮ−［４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノ］エチル ピペラジンを得る。 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをＮ−［４−ｔ−ブト キシカルボニルピペラジノ］エチルピペラジンで置換して所望の化合物を得る。 塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、 Ｎ−［４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノ］エチルピペラジン（１．８１７ ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモ ル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニ トリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ ｌ）で処理し、次に１０％のトリフルオロ酢酸でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル基 を慎重に脱保護して純粋な表題化合物を得る。実施例９２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝０；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ³＝−Ｃ（Ｏ）ＯＨ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをプロリンで置換して 所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ｇ、 ２．０３ミリモル）、プロリン（７００ｍｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチ ルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１． ０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例９３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−シクロヘキシルエチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−［２−シクロヘ キシルエチル］ピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍ ｌ中、実施例 ３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−［２−シクロヘキシルエチル ］ピペラジン（１．１９５ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０． ８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例 ５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理し て純粋な表題化合物を得る。実施例９４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−［３−ピリジルメチル アミノ］エチル １−（２−［３−ピリジルメチルアミノ］エチル）ピペラジン（２．２０ｇ、 １０ミリモル）をジオキサン：水（１：１）の混合物２０ｍｌに溶解し、２−（ ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（２．４ ６ｇ、１０ミリモル）を添加する。次いで出発材料が薄層クロマトグラフィー上 で検出されなくなるまで混合物を撹拌する。生じた混合物をシリカゲルクロマト グラフィー、その次にＲＰ−ＨＰＬＣによって分別分離して１−（２−［Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニル−３−ピリジルメチルアミノ］エチル）ピペラジンを得る 。 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（２−［Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニル−３−ピリジルメチルアミノ］エチル）ピペラジンで置換 して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ ｇ、２．０３ミリモル）、１−（２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピリ ジルメチルアミノ］エチル）ピペラジン（１．９５１ｇ、６．０９ミリモル）及 びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生 成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％ のＨＦ（４ｍｌ）で処理し、次に１０％のトリフルオロ酢酸でＮ−ｔ−ブトキシ カルボニル基を慎重に脱保護して純粋な表題化合物を得る。実施例９５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝３−クロロプロピル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（３−クロロプ ロピル）ホモピペラジンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ 中、実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、１−（３−ク ロロプロピル）ホモピペラジン（１．０２１ｇ、６．０９ミリモル）及びトリエ チルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生成物（１ ．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（ ４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例９６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝５−ヨードナフタレン−１ −スルホニル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを１−（５−ヨードナ フタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンで置換 して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．１ ｇ、２．０３ミリモル）、１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１ Ｈ−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン（２．５３５ｇ、６．０９ミリモル）及 びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用する。生じた生 成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％ のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例９７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝ Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝２；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝ Ｈ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンをヘプタメチレンイミ ンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物 （２．１ｇ、２．０３ミリモル）、ヘプタメチレンイミン（７６９μｌ、６．０ ９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を使用 する。生じた生成物（１．０ｇ）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例９８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ：Ｒ^{10 4}とＲ¹⁰⁵は一緒にオキソ基を形成する 塩化メチレン（４ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（０．４４ｇ）の撹拌溶液 に塩化オキサリル（０．３２ｇ）を添加し、−７０℃で０．５時間撹拌すること によって硫化メチル−塩素複合体を製造した。複合体の溶液を塩化メチレン（５ ｍｌ）中のアスコマイシン（１．６ｇ）の撹拌した溶液に−７０℃で徐々に滴下 添加した。０．２５時間撹 拌後、トリエチルアミン（１．４ｇ）を−７０℃で添加した。−７０℃で０．５ 時間、次いで室温で１時間撹拌を継続した。次いで反応混合物をエーテル（１０ ０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（水性）（２×３０ｍｌ）、飽和ブライン（３ ０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して溶剤を除去した。生成物をシ リカゲル（７０ｇ）上でエーテルで溶離精製した。収量：０．９５ｇ；ＭＳ（Ｆ ＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝７９０。実施例９９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵＝ＯＨ 水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム（０．２ｍｌ、ＴＨＦ中の１ Ｍ）を窒素下、−７０℃で乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例４８の生成物（０． ０５６ｇ）の撹拌溶液に徐々に添加した。−７０℃で３時間撹拌後、それをエー テル（５０ｍｌ）と１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を硫酸マグ ネシウム上で脱水し、溶剤を除去して生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中の３５％ のアセトン）によって精製した。収量：０．０２５ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ： Ｍ＋Ｋ＝８３０。実施例１００：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰² ＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル 実施例９９の生成物（４．０ｇ、４．４２ミリモル）を０℃で塩化メチレン２ ０ｍｌに溶解する。ピリジン（３．５７ｍｌ、４４．２ミリモル）、次に無水ト リフルオロメタンスルホン酸（０．７４ｍｌ、４．４２ミリモル）を慎重に反応 混合物に添加する。０℃で２０分間撹拌し、溶剤を除去する。酢酸アセテート（ ５０ｍｌ）を残留物に添加する。有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍ ｌ×３）、ブライン（２０ｍｌ）、１０％のＮａＨＳＯ₄（２０ｍｌ×３）、ブ ライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水する。溶剤を除 去後、表題化合物を得る。 この化合物を更に精製したりキャラクタリゼーションしたりせずに置換反応に 使用した。実施例１０１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；ｍ ＝０：ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝メチル；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ 実施例１００の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）を新しく蒸留した塩化 メチレン１０ｍｌに溶解し、１−メ チルピペラジン（１．２４ｍｌ、１０．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（ ０．８５ｍｌ、６．０９ミリモル）を添加し、次いで反応物を５０℃で５時間、 室温で一晩撹拌する。反応混合物を直接シリカゲルカラム上に注ぎ、溶離して純 粋な表題化合物を得る。実施例１０２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²とＲ¹⁰³は一緒に結合を 形成する；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ アスコマイシン（１０ｇ、１２．６ミリモル）及びピリジニウムｐ−トルエン スルホン酸塩（１ｇ、３．９８ミリモル）を２００ｍｌのトルエンに溶解し、７ ０℃で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーによって精製し、ヘキサン中の５〜１０％のアセトンで溶離した。表題化合 物８．８９ｇを９１％の収率で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８１ ２。実施例１０３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｈ；Ｒ^{10 4}＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ 実施例１０２の生成物（２．２ｇ、２．８ミリモル）をエタノール１００ｍｌ 中の５％のアルミナ担持ロジウムの 存在下、室温で１時間水素添加した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮して表題化合 物を定量的収率で得た。次いで生じた生成物をシリカゲルカラムに装填し、ヘキ サン中の５〜１０％のアセトンで溶離して純粋な表題化合物を７５〜８０％の収 率で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８１４。実施例１０４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝ｎ−プロピル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｏ Ｈ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ ＦＫ−５０６（１５０ｍｇ、０．２ミリモル）を酢酸エチル６ｍｌに溶解し、 １０％の木炭担持パラジウム３０ｍｇを添加した。それを１気圧下で室温で２０ 分間水素添加した。触媒をろ過後、溶剤を蒸発乾固して粗な生成物１５０ｍｇを 得、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、クロロホルム ：アセトン（５：１）混合物で溶離精製した。純粋な表題化合物１１４ｍｇを７ ６％の収率で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８４４。実施例１０５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝Ｒ²′＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ³＝ヒドロキシメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを（＋／−）−２−ピ ペリジンメタノールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、（＋／−）−２−ピペリジ ンメタノール（７００ｍｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８ ４６ｍｌ、６．０８ミリモル）を使用した。反応を４５℃で一晩撹拌しながら実 施した。反応混合物をシリカゲルカラム上で精製した。カラムをヘキサン中の１ ０％のアセトンで洗浄して副生物を除去後、化合物を塩化メチレン中の１０％の メタノールで溶離して生成物（８５０ｍｇ）を収率４２％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０４１、Ｍ＋Ｈ＝１００３。生じた生成物（８５０ｍｇ、 ０．８５ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８ ％のＨＦ（３．５ｍｌ）で処理し精製して純粋な表題化合物（２９０ｍｇ）を収 率３９％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９２７、Ｍ＋Ｈ＝８８９。融 点＝９８〜１００℃。実施例１０６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝ Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ⁴＝ヒドロキシメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを（＋／−）−３−ピ ペリジンメタノールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、（＋／−）−３−ピペリジ ンメタノール（７００ｍｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８ ４６ｍｌ、６．０８ミリモル）を使用した。反応を４５℃で一晩撹拌しながら実 施した。反応混合物をシリカゲルカラム上で精製した。カラムをヘキサン中の１ ０％のアセトンで洗浄して副生物を除去後、化合物を塩化メチレン中の１０％の メタノールで溶離して生成物（１．３４ｇ）を収率６６％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０４１、Ｍ＋Ｈ＝１００３。生じた生成物（１．３４ｇ、 １．３３ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８ ％のＨＦ（４ｍｌ）で処理し精製して純粋な表題化合物（２４７ｍｇ）を収率２ ０％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９２７、Ｍ＋Ｈ＝８８９。融点＝ １１０〜１１２℃。実施例１０７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝ Ｒ²′＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ³＝２−ヒドロキシエチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを（＋／−）−２−ピ ペリジンエタノールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、（＋／−）−３−ピペリジ ンエタノール（７８５ｍｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８ ４６ｍｌ、６．０８ミリモル）を使用した。反応を４５℃で一晩撹拌しながら実 施した。反応混合物をシリカゲルカラム上で精製した。カラムをヘキサン中の１ ０％のアセトンで洗浄して副生物を除去後、化合物を塩化メチレン中の１０％の メタノールで溶離して生成物（１．３２ｇ）を収率６４％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１０１７。生じた生成物（１．３ｍｇ、１．２８ミリモル） を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ） で処理し精製して純粋な表題化合物（６１５ｍｇ）を収率５３％で得た。ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９４１、Ｍ＋Ｈ＝９０３。融点＝８５〜９０℃。実施例１０８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝ Ｒ²′＝Ｒ³＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ⁴＝ヒドロキシ 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを（＋／−）−３−ヒ ドロキシピペリジンで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中、 実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、（＋／−）−３−ヒドロキ シピペリジン（０．５８５ｍｌ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０ ．６７２ｍｌ、４．８３ミリモル）を使用した。反応を４５℃で一晩撹拌しなが ら実施した。反応混合物をシリカゲルカラム上で精製した。カラムをヘキサン中 の１０％のアセトンで洗浄して副生物を除去後、化合物を塩化メチレン中の１０ ％のメタノールで溶離して生成物（１．１１ｇ）を収率５８％で得た。ＭＳ（Ｆ ＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９８９。生じた生成物（１．１０ｇ、１．１１３ミリモ ル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ ｌ）で処理し精製して純粋な表題化合物（１４９ｍｇ）を収率１５％で得た。Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ⁺=９１３、Ｍ＋Ｈ⁺＝８８９。実施例１０９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝０；ｎ＝１；Ｒ²＝ Ｒ²′＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ³＝ヒドロキシメチル 実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを（Ｓ）−（＋）−２ −ピロリジンメタノールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ 中、実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、（Ｓ）−（＋）−２− ピロリジンメタノール（０．５７１ｍｌ、５．７９ミリモル）及びトリエチルア ミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用した。反応を４５℃で一晩撹 拌しながら実施した。反応混合物をシリカゲルカラム上で精製した。カラムをヘ キサン中の１０％のアセトンで洗浄して副生物を除去後、化合物を塩化メチレン 中の１０％のメタノールで溶離して生成物（１．２４ｇ）を収率６５％で得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９８９。生じた生成物（１．０４ｇ、１．０６ ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ （４ｍｌ）で処理し精製して純粋な表題化合物（２１２ｍｇ）を収率２３％で得 た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ⁺=９１３、Ｍ＋Ｈ⁺=８７５。融点＝７５〜９ ５℃実施例１１０（ａ）：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｒ ¹⁰⁴＝ジメチルテキシルシリルオキ シ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ アスコマイシン（１ｇ，１．２６ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（１０ｍｌ）中のイミダゾールの溶液（０．８６ｇ、１２．６ミリモル）の 溶液に溶解し、ジメチルテキシルクロロシラン（１．２４ｇ、６．３ミリモル） を少量ずつ添加し、室温で３日間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を 反応混合物に添加し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ×３）、 １０％のＮａＨＳＯ₄（３０ｍｌ×３）、ブライン（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃（３０ｍｌ×３）及びブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で 脱水後、溶剤を真空下で除去し、固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ ５６９ｍｇ）、次にＨＰＬＣによって、ヘキサン中の１０％のアセトンで溶離精 製して表題化合物（３７２．５ｍｇ）を収率２７％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｚ：Ｍ＋Ｋ⁺＝１１１４、融点＝１００〜１０４℃実施例１１０（ｂ）：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｏ Ｈ；Ｒ¹⁰⁴＝ジメチルテキシルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ 実施例１１０（ａ）の粗な生成物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィーによって精製する間、純粋なモノ置換の表題化合物（４５６ｍ ｇ）を３９％の収率で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ⁺＝９７２、融 点＝９２〜９４℃。実施例１１１：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ジメチル テキシルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ₁₀＝Ｈ ４８％のフッ化水素水溶液（０．２ｍｌ）の溶液に、アセトニトリル（１０ｍ ｌ）中の実施例１１０（ａ）（０．２ｇ、０．１８６ミリモル）を添加し、混合 物を室温で３０分間撹拌した。それを氷浴で０℃に冷却し、固体のＮａＨＣＯ₃ を反応混合物に添加した。それを１時間撹拌して固体をろ過によって除去した。 アセトニトリルを除去し、粗な表題化合物シリカゲルカラムクロマトグラフィー によって精製した。純粋な化合物１４０ｍｇ（８１％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９７２。実施例１１２：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁰＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝０；Ｒ³及びＲ⁵は一緒にＣＨ₂を形成する；Ｒ¹＝ベンジ ル；Ｒ⁴＝Ｈ 実施例６に手順によって、但し１−ベンジルピペラジン を（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプ タンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成 物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２，５− ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン（１．０９ｇ、５．７９ミリモル）及び トリエチルアミン（０．６７２ｍｌ、４．８３ミリモル）を使用する。生じた生 成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍ ｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例１１３：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝Ｏ；Ｒ³及びＲ⁵は一緒にＣＨ₂を形成する；Ｒ⁴＝Ｈ；Ｘ ＝酸素 実施例６に手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを（１Ｓ，４Ｓ）−２ −オキサ−５−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタンで置換して所望の化合物を 得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモ ル）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン （５８７ｍｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３ ．８ ６ミリモル）を使用する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリ ル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例１１４：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝Ｏ；Ｒ³及びＲ⁵＝Ｈ；Ｘ＝酸素；Ｒ⁴＝Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノメチル ２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］モルホリンを文献（Ａｒａｋｉ， Ｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１３５６〜１３６３（１９９３））に記載 の方法によって製造する。実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジ ンを２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］モルホリンで置換して所望の化 合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ ミリモル）、２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］モルホリン（５．７９ ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６７２ｍｌ、４．８３ミリモル）を使用 する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８ ％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な表題化合物を得る。実施例１１５：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝Ｏ；Ｒ³及びＲ⁵＝Ｈ；Ｘ＝酸素；Ｒ⁴＝アセトアミドエチ ル ２−（２−アセトアミドエチル）モルホリンを文献（Ａｒａｋｉ，Ｋら、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１３５６〜１３６３（１９９３））に記載の方法によ って製造する。実施例６の手順によって、但し１−ベンジルピペラジンを２−（ ２−アセトアミドエチル）モルホリンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチ レン１０ｍｌ中、実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、２−（２ −アセトアミドエチル）モルホリン（５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン （０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用する。生じた生成物を実施例５に 記載の手順でアセトニトリル３０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純 粋な表題化合物を得る。実施例１１６：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｈ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝Ｏ；Ｒ³及びＲ⁵＝Ｈ；Ｘ＝酸素；Ｒ⁴＝２−［（エトキシ カルボニル）アミノ］メチル ２−｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝モル ホリンを文献（Ａｒａｋｉ，Ｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１３５６〜１ ３６３（１９９３））に記載の方法によって製造する。実施例６の手順によって 、但し１−ベンジルピペラジンを２−｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチ ル｝モルホリンで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中、実施 例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、２−｛［（エトキシカルボニル ）アミノ］メチル｝モルホリン（５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０ ．６７２ｍｌ、４．８３ミリモル）を使用する。生じた生成物を実施例５に記載 の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理して純粋な 表題化合物を得る。実施例１１７：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝ＯＨ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｈ；Ｒ ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝Ｏ；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｘ＝酸素；Ｒ¹＝２−ピリミジ ル 実施例８１の生成物（５ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解する。これ を２，２，４−トリメチルペンタン（６．６５ｍｌ、２０ミリモル）中のｔ−ブ チルヒドロペルオキシド及び酸化セレニウム（８３０ｍｇ、７．５ミリモル）を 含む塩化メチレン５ｍｌの溶液に添加する。反応 を薄層クロマトグラフィーによってモニターする。出発材料が消滅するまで混合 物を室温で撹拌する。溶剤を除去し、酢酸エチル約１００ｍｌを残留物に添加す る。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水する。高速 液体クロマトグラフィーによって表題化合物を精製する。実施例１１８：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝Ｆ；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｈ；Ｒ^{10 4}＝Ｈ；ｍ＝Ｏ；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリミジル 塩化メチレン１ｍｌ中の実施例１１７の生成物（１００ｍｇ）の溶液をドライ アイス／イソプロパノール浴で−７８℃に冷却する。この撹拌溶液に三フッ化ジ エチルアミノ硫黄（１０μｌ）を添加する。３分後、飽和重炭酸ナトリウム（１ ｍｌ）、次に酢酸エチル５ｍｌを添加し、混合物を室温に加温する。酢酸エチル から抽出し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、高速液体クロマトグラフィーに よって精製して純粋な表題化合物を得る。実施例１１９：式Ｉ：Ｒ¹⁰⁰＝ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃；Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ ¹⁰³＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；ｍ＝Ｏ；ｎ＝１；Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ¹＝２−ピリミジ ル ピリジン１ｍｌ中の実施例１１７の生成物（１００ｍｇ）の溶液を氷浴中で０ ℃に冷却する。この撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３μｇ）、 次に無水酢酸（２０μｌ）を添加する。０℃で５時間撹拌後、室温で一晩撹拌す る。酢酸エチルから抽出し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、高速液体クロマ トグラフィーによって精製して純粋な表題化合物を得る。実施例１２０：生物学的活性のin vitroアッセイ 参照によって本明細書に包含されるＫｉｎｏ，Ｔ．ら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ＸＩＸ（５）：３６−３９，Ｓｕｐｐｌ ．６（１９８７）に記載のヒトリンパ球混合培養反応（ＭＬＲ）アッセイを使用 し、本発明化合物の免疫抑制活性を測定した。表１に示すアッセイ結果から、試 験した化合物はμｍｏｌ以下、場合によってはｎｍｏｌ以下の濃度で有効な免疫 調節剤であることが判る。 上記説明及び付随の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を制 限するものではなく、本発明は請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ規定 されることが理解されよう。上記実施例の種々の変更及び変形が当業者には明ら かである。限定的ではないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成 、処方及び／または使用方法に係わるものを含む変更及び変形は本発明の主旨及 び範囲を離れずとも行い得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、Ｒ¹⁰⁰は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＲ¹³及び−ＯＲ¹⁴からな る群から選択され； Ｒ¹⁰¹は、メチル、エチル、アリル及びプロピルからなる群から選択され； Ｒ¹⁰²は水素であり、Ｒ¹⁰³は、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル及び（ｃ）ヒ ドロキシ保護基で保護されたヒドロキシルから選択されるか、またはＲ¹⁰²とＲ^{1 03} は一緒になって結合を形成し； Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方は水素であり、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の他方は式： ［ここで、ｍ及びｎは独立に０、１または２であり； Ｘは、酸素、−Ｓ（Ｏ）_s−（ここでｓは０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ¹ ）−及び−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ²′）−からなる群から選択されるか、または不在であ り； Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、 （ａ）水素； （ｂ）アルキル； （ｃ）ハロアルキル； （ｄ）シクロアルキル； （ｅ）シクロアルキルアルキル； （ｆ）アルケニル； （ｇ）アルキニル； （ｈ）ヒドロキシアルキル； （ｉ）ヒドロキシルアルコキシアルキル； （ｊ）Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換されたアリール； （ｊ′）Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換されたアリールアルキル； （ｋ）アルコキシカルボニル； （ｌ）アルコキシカルボニルアルキル； （ｍ）カルボキシアルキル； （ｎ）アミノアルキル； （ｏ）チオールアルキル； （ｐ）アシル； （ｑ）複素環； （ｒ）（複素環）アルキル； （ｓ）（複素環）アルキルアミノアルキル； （ｕ）Ｎ−モノアルキルアミノアルキル； （ｕ′）Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル； （ｖ）Ｎ−モノアルキルカルボキサミドアルキル； （ｖ′）Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアルキル； （ｗ）Ｎ−モノアリールカルボキサミドアルキル； （ｗ′）Ｎ，Ｎ−ジアリールカルボキサミドアルキル； （ｘ）ホルミル； （ｘ′）保護されたホルミル； （ｚ）（複素環）アルケニル；及び （aa）（複素環）アルキニル からなる群から選択されるか、またはＲ³とＲ⁵は一緒になってメチレン基−ＣＨ₂ −を形成し、 Ｒ¹は、 （ａ）水素； （ｂ）アルキル； （ｃ）ハロアルキル； （ｄ）シクロアルキル； （ｅ）シクロアルキルアルキル； （ｆ）アルケニル； （ｇ）アルキニル； （ｈ）ヒドロキシアルキル； （ｉ）ヒドロキシルアルコキシアルキル； （ｊ）Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換されたアリール； （ｊ′）Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換されたアリールアルキル； （ｋ）アルコキシカルボニル； （ｌ）アルコキシカルボニルアルキル； （ｍ）カルボキシアルキル； （ｎ）アミノアルキル； （ｏ）チオールアルキル； （ｐ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ⁹［ここでｘは１または２であり、Ｒ⁹は、アルキル、 アリール及びアリールアルキルからなる群から選択される］； （ｐ′）アシル； （ｑ）複素環； （ｒ）（複素環）アルキル； （ｓ）（複素環）アルキルアミノアルキル； （ｕ）Ｎ−モノアルキルアミノアルキル； （ｕ′）Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル； （ｖ）Ｎ−モノアルキルカルボキサミドアルキル； （ｖ′）Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアルキル； （ｗ）Ｎ−モノアリールカルボキサミドアルキル； （ｗ′）Ｎ，Ｎ−ジアリールカルボキサミドアルキル； （ｘ）ホルミル； （ｘ′）保護されたホルミル； （ｙ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）（ＯＲ¹⁰′）［ここでＲ¹⁰及びＲ¹⁰′は独立に、 低級アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される］； （ｚ）（複素環）アルケニル； （aa）（複素環）アルキニル； （bb）尿素； （cc）ニトロ；及び （dd）ポリヒドロキシルアルキル からなる群から選択され； Ｒ²及びＲ²′は独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミドアル キル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、及び−（ＣＨ₂ ）_m′−Ｎ［ここでｍ′は４及び５から選択される整数である］からなる群から 選択されるか、またはＲ²とＲ²′は一緒になって、オキソ、チオオキソまたは− Ｏ（ＣＨ₂）_iＯ−［ここでｉは２、３または４である］からなる群から選択され る二価基であり； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、 （ｉ）水素； （ii）−（Ｃ_1-7アルキル）； （iii）−（Ｃ_2-6アルケニル）； （iv）ハロゲン； （ｖ）−（ＣＨ₂）mＮＲ¹¹Ｒ¹¹′［ここでｍは１〜１０の整数であり、Ｒ¹¹及 びＲ¹¹′は独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、（ 複素環）アルキル、 （複素環）アルケニル及び（複素環）アルキニルからなる群から選択される］； （vi）−ＣＮ； （vii）−ＣＨＯ； （viii）モノ−、ジ−、トリ−またはペルハロゲン化アルキル； （ix）−Ｓ（Ｏ）_sＲ¹¹［ここでＳは０、１または２である］； （ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹′； （xi）−（ＣＨ₂）_mＯＲ¹¹； （xii）−ＣＨ（ＯＲ¹²）（ＯＲ¹²′）［ここでＲ¹²及びＲ¹²′は独立に−（ Ｃ_1-3アルキル）であるか、または一緒になってエチレンもしくはプロピレン架 橋を形成する］； （xiii）−（ＣＨ₂）_mＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹； （xiv）−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹； （xv）−ＯＲ¹³［ここでＲ¹³は、 （Ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-Ｍ⁺、 （Ｂ）−ＳＯ₃ ^-Ｍ⁺、及び （Ｃ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｏ^-Ｍ⁺（ここでＭ⁺はプロトンま たは正電荷を有する無機もしくは有機対イオン である）からなる群から選択される］； （xvi）−Ｓ（Ｏ）、ＮＲ¹¹Ｒ¹¹′［ここでｔは１または２である］； （xvii）−ＮＯ₂； （xviii）−Ｎ３；並びに （xviv）低級アルキル、アリール、アシル、アリールスルホニル、アルコキシ カルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びア ルキルスルホニルからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよいグ アニジノ からなる群から選択されるか、 或いは、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のうちの隣り合った任意の２つとそれらが結合して いる原子とが、必要によっては−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_s−［ここでｓは０、１また は２である］及び−ＮＲ¹¹−からなる群から独立に選択される最高２つまでのヘ テロ原子を更に含む５〜７個の環構成原子を有する炭素環または複素環を形成し ； Ｒ¹⁴は、（ｉ）アシル；（ii）−（Ｃ_1-7アルキル）；（iii）−（Ｃ_2-6アル ケニル）；（vi）−（ＣＨ₂）_mＮＲ¹¹Ｒ¹¹′［ここでｍは１〜１０の整数である ］；（ｖ）−Ｓ（Ｏ）_sＲ¹¹［ここ でｓは０、１及び２からなる群から選択される］；（vi）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹ ′；（vii）−（ＣＨ₂）_mＯＲ¹¹；（viii）−ＣＨ（ＯＲ¹²）（ＯＲ¹²′）；（i x）−（ＣＨ₂）_mＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹；（ｘ）−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹；及び（x i）−Ｓ（Ｏ）_tＮＲ¹¹Ｒ¹¹′［ここでｔは１及び２からなる群から選択される］ からなる群から選択される〕 を有する化合物またはその医薬上容認可能な塩、エステル、アミドもしくはプロ ドラッグ。 ２．Ｒ¹⁰⁰が水素である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ¹⁰¹がエチルである請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ¹⁰²が水素である請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ¹⁰³が、水素及びヒドロキシルからなる群から選択される請求項１に記載 の化合物。 ６．Ｒ¹⁰³が、ヒドロキシ保護基によって保護されたヒドロキシルである請求項 １に記載の化合物。 ７．Ｒ¹⁰⁴が水素である請求項１に記載の化合物。 ８．ｍ及びｎが、０及び１からなる群から独立に選択される整数である請求項１ に記載の化合物。 ９．Ｒ¹⁰⁵が式： を有する基である請求項１に記載の化合物。 １０．Ｘが、−Ｓ（Ｏ）_s−、−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ²′）−及び−Ｎ（Ｒ¹）−からな る群から選択される請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が独立に、 （ａ）水素； （ｂ）アルキル； （ｃ）シクロアルキル； （ｄ）シクロアルキルアルキル； （ｅ）ヒドロキシアルキル； （ｆ）ヒドロキシルアルコキシアルキル； （ｇ）Ｒ6、Ｒ7及びＲ8で置換されたアリール； （ｈ）Ｒ6、Ｒ7及びＲ8で置換されたアリールアルキル； （ｉ）アルコキシカルボニル； （ｊ）アルコキシカルボニルアルキル； （ｋ）カルボキシアルキル； （ｌ）アミノアルキル； （ｍ）チオールアルキル； （ｎ）複素環； （ｏ）（複素環）アルキル； （ｐ）（複素環）アルキルアミノアルキル； （ｑ）アシル； （ｒ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル； （ｓ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアルキル； （ｔ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアリールカルボキサミドアルキル；及び （ｕ）ホルミル からなる群から選択される請求項９に記載の化合物。 １２．Ｘが、−Ｎ（Ｒ¹）−及び−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ²′）−からなる群から選択さ れる請求項９に記載の化合物。 １３．整数ｍとｎの和が、０、１及び２からなる群から選択される整数である請 求項９に記載の化合物。 １４．本明細書の実施例５、７、９、１１〜２２、２７、２８、３１、３８、３ ９、４４、５８、６１、６２、６７、 ７６及び１０５〜１１１に記載の化合物からなる群から選択される化合物または その医薬上容認可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。 １５．請求項１に記載の化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む医薬組成物 。 １６．請求項１４に記載の化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む医薬組成 物。 １７．免疫調節療法が必要な患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求 項１に記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。 １８．免疫調節療法が必要な患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求 項１４に記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。