HU176972B

HU176972B - Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona

Info

Publication number: HU176972B
Application number: HU77GO1372A
Authority: HU
Inventors: Geza Szilagyi; Endre Kasztreiner; Judit Kosary; Peter Atyus; Zsuzsa Huszti; Gyoergy Cseh; Agnes Kenessey; Laszlo Tardos; Edit Kosa; Laszlo Jaszlits; Sandor Elek; Istvan Elekes; Istvan Polgari
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1977-06-13
Filing date: 1977-06-13
Publication date: 1981-06-28
Also published as: NL7806381A; DD138901A5; SE7806577L; PL113062B1; GB2000125B; ES470751A1; SU867300A3; YU40710B; NO154392C; PL207592A1; JPS5416486A; US4308386A; FR2394535A1; US4259328A; CS244653B2; DE2825861C2; GB2000125A; BG33283A3; DK148683C; YU140178A

Description

Eljárás új piridazinil-hidrazon származékok előállítására

A találmány az I általános képlett! új piridazinil-hidrazon származékok, továbbá azok gyógyászatilag felhasználható sóinak előállítására vonatkozik - ahol ha K jelentése II általános képletű csoport, akkor

Ί

R·*’ .jel^Dntáse hidrogénatom, k^ó^tom, 1-4

-t-ny+ql τηη’Τ''. plIr-iT — _f V, - v’.'syn 1 — , r>-i rjyyn — Vp.gy karba— moil —ocrrort;

8

R jelentése hidrogénatom, klcratom vág/· -NR R csoport, ahol

R és R° jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom., 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, valamint. 2-4 szénatomot tartalmazó hidroxialkil-csoport; továbbá

-Nr7r® együttesen morfolino-csoportot is jelenthet;

R³ .jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, fenil-, nitrofenil-, tri176972 .

metoxifenilpiridil-, valamint 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport;

λ εζ

R⁴ és R~ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport;

jelentése hidrogénatom, továbbá karboxil-, karbaq q moil- vagy -COOR csoport, ahol R' jelpntese 1-9 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ciklohexil-csoport; n jelentése Ο, 1, 2, 3 és 4;

ha K jelentése III általános képletű csoport, akkor

R¹ jelentése hidrogénatom vagy klóratom;

p

R jelentése hidrogénatom, klóratom, morfolino- vagy metil-piperazino-csoport;

R jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy -COOR·' csoport, ahol R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport;

R¹¹ jelentése 1-3 db 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport;

Q jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó bicikioalkilidén-,

4-8 szénatomot tartalmazó cikioalkilidén- és cikloalkenilidén-csoport, 4-8 szénatomos cikloalkilvagy cikioalkenil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilidén-csoport azzal a megkötéssel, hogy amikor R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, R⁴ és R^ jelentése hidrogénatom, n jelentése pedig 0, akkor R^ nem jelenthet 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot.

- 3 A fentieknek megfelelően R¹ jelentőse például hidrogénatom lehet;

R jelenthet például klóratomot, bisz-/2-hidroxietil/-amiuo-, dibenzol-amino- vagy morfolino-csoportot;

R jelenthet polcául metil-, fenil- vagy piridil-csoportot;

R* és R jelenthet például hidrogénatomot vagy metil-csoportot;

R^ jelenthet például karboxil-, karbonsavészter- vagy karbonsavamid-csoportot;

Q jelenthet például ciklohexán- vagy bornán-gyurüt;

R jelenthet például metil-csoportot; és n jelentése például 0, 1 vagy 2 lehet.

Ismeretes, hogy az emberi és magasabb rendit állati szerve zetben a noradrenalin a vérnyomás fő szabályozó anyaga· /3. m. Rapoport: med. Biochemie, VEB Verlag Volk und

Gesundheit, Berlin, 1965, 720. oldal/. A noradrenalinbioszintézis fékezése a kórosan magas vérnyomás csökkenéséhez vezethet /0. Schier és A. Líarxer: Arzneimittelforschung, 13, kötet, Birkhauser-Verlag, Basel, 1969,

107. oldal/. A bioszintózis első lépése a tirozin hidroxilezése, melynek biokatalizátora a tirozin-hic.roxilúz enzim, harmadik lépése pedig a dopamin-bóta-hidroxilezése, melynek biokatalizátora a dopamin-béta-hidroxiláz enzim.

Azt találtuk, hogy az I általános képletű uj piridazinil-hidrazon származókok meglepő módon jelentős tirozin-hidroxiláz ’és dopamin-béta-hidroxiláz bénitó hatással rendelkeznek, i^y fékezik a noradrenalin bioszintózisét, s egyúttal jelentős ós tartós vérnyomáscsökkentő hatásnak. Az eljárás abban áll, hogy a/ olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ο ahol K jelentése II általános képletű csoport és R , R , r\ R⁴, R^, R⁶ és n jelentése a tárgyi körben megadott,

2 valamely IV általános képletű hidrazint - ahol R és R jelentése a fenti - valamely V általános képletű ketonnal - ahol r\ _r6 _n j_ei_en-tése a fenti - reagál tatunk; vagy b/ olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén,

2 ahol. K jelentése III általános képletű csoport és R , R ,

R¹¹ és Q jelentése a tárgyi körben megadott, valamely IV általános képletű hidrazint - ahol R és R .jelentése a fenti - valamely VI általános képletű ketonnal - ahol R^^G, R¹¹ és Q jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy c/ olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, 12 ahol K jelentése II általános képletű csoport és R , R , R^, R⁴, r⁵ és n jelentése a tárgyi körben megadott, R^ jelentese pedig -COOR általános képletű csoport - ahol

R jelentese a tárgyi körben megadott valamely IV általános képletű hidrazint - ahol R~ és R jelentése a fenti - valamely VII általános képletű ketoaasnral - ahol R , R , R és n jelentése a fenti - reagáltatunk, és az igy kapott VIII általános képletű savat - ahol R¹, R^, r\ R⁴, és n jelentése a fenti - R^OH általános képletű alkohollal — ahol R^ jelentése a fenti -, tercier butilészterek előállítása esetén izobutilénnel vagy tercier butanollal hozunk kölcsönhatásba; vagy

- 5 176972 d/ olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol K jelentése II általános képletű csoport és R¹, R^ jelentése a tárgyi körben megadott, 1P jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxikarbonil-csoport, R és R jelentése hidrogénatom, n jelentése 0, jelentése pedig -COOR^ csoport - ahol R^ 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent -, valamely IV általános képletű hidrazint - ahol R és R jelentése a fenti - valamely IX általános képletű észterrel - ahol R^ és R^ jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a szabad bázist kívánt esetben gyógyászatilag elfogadhat ósavval savaddiciós sóvá alakítjuk.

A IV és V általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké alakítását célszerűen úgy végezzük, hogy a két komponenst vízben vagy szerves oldószerben, előnyösen valamely éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, alacsony molekulasulyu alifás alkoholokban vagy aromás szénhidrogénekben, például benzolban, toluolban vagy xilolban reagáltatjuk 10-140°C hőmérsékleten. Előnyös a reakcióhoz esetenként sav természetű katalizátort, igy például 4-toluolszulfonsavat vagy sósavat adni.

A IV általános képletű vegyületek közül ismeretesek az irodalomban a 3-klór-6-piridaziril-hidrazin /Yakugaku Zasshi, 75, 778 /1955/, CA 50, 4970 b /1956//, a

4-hidrazino-3,6-diklór-piridazin /Pharm. Bull, 5.» 376 /1957//, a 3-piridazinil-hicLrazin /Bull. soc. chim. Francé, 1959’, 1793/, a 3-nietil-6-piridazinil-hidrazin /J. Pharm. Soc. Jap., 75, 776 /1955//, a 3-ciano-6165 3o4 la jstromszárná , , , . _

-piridazinil-hidrazin .. magyar szabadalmi leírás· /1973// ős az amino-csoportcal helyettesített piridazinil-hidrazinok /lásd például J. tied. Chem., 18, 741 /1975//, az irodalomban nem ismert piridazinil-hidrazinokat pedig a kisőrleti részben írjuk le.

Az V általános kéiletü vegyületek szintén ismertek az irodalomból, a karbonsavószterek például a megfelelő ciánvegyület Grignard reakciójával vagy

L·.

Chem. Soc., 6£, 2252 /1941/ és.67, 2197 /1945Λ vagy vegyes anliidridek Grignard reakciójával /Tetraliédron, 33, 595 /1977// állíthatók elő. A savamidok a megfelelő karbonsavószterek aminolckal, való kölcsönhatása utján készíthetők /lásd például Chem. Bér., 35, 583 /1902/, Beilsteins Handbuch dér organischen Chemie, 676/.

A IV os VI általános képletű vegyületek reagáltatásakor célszerűen ugyanúgy járunk el, mint a IV általános képletül vegyületek ís az V általános képletű vegyületek r e agáitatás akor.

A VI Általános képletű vegyületek közül a 2-es helyzetben alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített cikloalkanon származékokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő cikloalkanont dialkil-oxaláttal reagáltatjuk nátriumaikn- 7 176972 holát jelenlétében /lásd például Org. Synth., II, 531/.

A cikloalkanon-2-karbonsavamidok készítése úgy történik, hogy a cikloalkanont karbamiddal kondenzáljuk, majd az így nyert spirovegyületet savval hidrolizáljuk /lásd például J. fúr Prakt. Chemie, 318, 773 /1976//.

Azok a VI általános képletű vegyületek, melyekben d jelentése hidrogénatom, a kereskedelmi forgalomban általánosan beszerezhető ciklusos ketonok /így például a kámfor, karvon, 2-me til-c iklohexanon/.

A IV általános képletű vegyületek

a VII

nos kép

savak VIII általános képletű savakká alakítása során célszerűen Ugyanúgy járunk el, mint a IV általános képletű vegyületek és az V általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké alakításakor.

A VII és IX általános képletű savak általában a megfelelő karbonsavészterek enyhe körülmények között kivitelezett lúgos hidrolízisével állíthatók elő /lásd például J. Am. Chem. Soc., 81, 2598 /1959/, I. Ann., 699, 33 /1966/ és 317, 98 /1901/, Chem. Bér., 72, 919 /1939//.

A VIII általános képletű savak I általános képletű vegyületekké alakítását célszerűen a következőképpen hajtjuk végre.

Ha a cél karbonsavészter előállítása, témát az I általános képletű vegyületben K jelentése II képletű csoport és Ά& q q jelentése QOgR csoport, ahol R jelentése a fenti,

- 8 akkor a VIU általános képletű vegyületből előbb savkloridot készítünk. A savklorid készítéséhez tionilkloridot használunk. Oldószerként előnyösen alkalmazható a tionilklorid feleslege, vagy klórozott szénhidrogén, igy kloroform vagy diklóretán, vagy szénhidrogén tipusu oldószer, például benzol. Az igy kapott savkloridot R^OH általános képletű alkohollal vagy ennek alkálifémmel képzett alkoholétjavai reagáltatjuk, előnyösen az alkohol feleslegét használva oldószerként, O°C-tól az alkohol forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.

metil- és etilészterek készítése céljából úgy is eljárhatunk, hogy a VIII általános·képletű savat sósavgázt tartalmazó metanollal vagy etanollal reagáltatjuk.

AIX általános képletű észtereket általában úgy állítjuk elő, hogy az alkil trifenil-foszforanilidón-acetótokat savkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott acil-ilideket pirolizisnek vetjük alá /Liebigs Annáién, 1977, 282/.

Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói előnyösen úgy készíthetők, hogy az I általános képletű bázist például éterben, metanolban, etanolban vagy izopropanolban oldjuk, és az oldathoz hűtés közben csepegtetjük a kívánt szervetlen sav metanolos, etanolos vagy éteres, illetve a kívánt szerves sav metanolos, etanolos, izopropanolos, éteres vagy acetonos oldatát.

A kicsapódott sót szűréssel elkülönítjük és átkristályositjuk.

_ 9 176972

Szervetlen savként előnyösen használható sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav; szerves savként borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy 4-toluolszulfonsav.

A tál .lmány szerinti eljárással előállított uj vegyületek in vitro tirozin-hidroxiláz gátló hatását a Zíagatsumódszerrel határoztuk meg /Anal. Biochem., 9, 122 /1964// patkány-mellókvese homogenizátűmön. λ radioaktív tirozin tisztítását Ilceda módszerével végeztük /J. Bioi. Chem., 241, 4452 /1966//. A patkány-mellékvese homogenizátum TII aktivitása 0,64+8 nmól/mg fehérje/60’-nek adódott.

A dopamin-béta-hidroxiláz aktivitás mérést részlegesen tisztított marha-mellékvese preparátumon végeztük,

Hágátsu módszerének kisebb módosításával /3. B. Acta, 139, 319 /1967//. A marha-mellékvese preparátum specifikus aktivitása 7SO+5O nmól/mg fehérje/βΟ* volt.

néhány vegyület gátló hatását az I. táblázatban mutatjuk be:

I. táblázat

A néIda	Vegyület konc.	Enzimgátló	hatás, %
sorszáma	1-/1	TH	DBII
2.	10^-4	100	80
	10“⁵	75	0
12	10'⁴	100	84
	1O⁵	85	10
22	10⁴	95	90
	10-5	40	10

A példa sorszáma	Vegyület konc. M/l	Enzimgátló hatás, %
TH	DBH
15	^f· 1 o 1—í	100	88
10⁵	50	32
17	1 O 1	85	70
	10”⁵	33	10
18	10“⁴	100	88
	ΙΟ’⁵	50	32
19	10“⁴	82	75
10~⁵	30	10
20	io“⁴	100	100
	10“⁵	50	87
11	10⁴	92	0
	10-5	50	0
22	10⁴	100	100
10~⁵	50	56
22	10“⁴		70
	10“⁵	-	50
24	10“⁴	<	100
	10⁵	-	50
t8	10⁴		100
	10⁵	—	40

- 11. 176972

A példa aórazárna	Vegyület konc. M/l	Enzimgátló TH	hatás, % DBH
29	10“⁴	50	70
	ΙΟ⁵	0	47
22	10^-4	50	70
	10~⁵	0	22
21	10“⁴		100
	10⁵	-	40
2Z	1 o rH		100
	10^_íí	-	41
49	io~⁴	—	66
	10⁵	-	50
£0	o 1 1	—	73
	10⁵	-	0
52	10“⁴	65	30
	ΙΟ’⁵	40	0
55	10~⁴	—	50
	10^-5	-	0
62	10’⁴	—	60
	10-⁵	-	-
	10’⁴	36	50
	10⁵	10	0

A példa sorszáma	Vegyület konc. M/l	Enzimgátló hatás, %
TH	DBH
65	10⁴	—	73
	10~⁵	-	44
Fuzársav	10“⁴	0	100
	10“⁵	0	100
D,L-alf a-ine t il-4-	10’⁴	100	0
-hidroxi-fenil-alanin	10~⁵	60	0

A találmány szerinti eljárással készült vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását spontán hipertenziv patkányokon /Wistar-Okamoto/ vizsgáltuk /Arzn. Forsch., 6, 222 /1956//. Éber állatokon orális kezelés után 4, 24, 48 és 72 órával indirekt módszerrel mértük a szisztolés vérnyomást az artéria caudalis-ban. Néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatását a II. táblázatban matatjuk be;

- 13 176972

II. táblázat

A példa sorszáma	Vérnyomáscsökkenés % /50 mg/kg/	Akut toxicitás /LD_5q/ egéren mg/kg p.o.
4 óra	. 24 óra
10	-41’	-26*	<200
ÍZ	-23	-13	300
19	-8	-9	>200
20	-25	-25	530
23	-21	-8	200
25	-33	-17	200
26	-38	-29	200
28	-29	-25	^>200
29	-30	-15	250
22	-31	-14	250
2θ	-34	-27	200
12	-32	-18	200
48	-33*	-8*	200
19	-22⁺	-13⁺	< 200
50	-28⁺	-3O⁺	200
52	-21^x	-9^X	400
52	-32	-27	200
55	-39⁺	-14⁺	>200
56	-20⁺	0⁺	_> 200
21	-28*	-16*	200

A példa sorszáma	Vérnyomáscsökkenés % /50 mg/kg/	Akut toxicitás /ΙΒ^θ/ egéren mg/kg p.o.
4 óra	24 óra
62	-29	-26	200
64	-25	-11	>200
65	-18	-23	>200
Fuzársav	-33	0	80 /i.p./

χ = 1,25 mg/kg * = 2,5 mg/kg + = 20 mg/kg

A vizsgált vegyületek közül szignifikáns /=^-15 %/ vérnyomáscsökkentő hatást a 10, 17» 20» 23, 25, 26, 28, 29, 22, 2θ, 42, 18, 42, 50, 52, 22, Ά 56, 57, 62, 6£ és 65 jelű származékok mutattak. A 29 és 30 jelű vegyületek hatása 50 mg/kg dózisban 72 óráig, 20 mg/kg dózisban pedig 48 órán át tart; patkányokon mért akut p.o. toxicitásuk, s igy terápiás indexük is kedvező.

A.biokémiai ss farmakológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy tartós és erős vérnyomáscsökkentő hatás együttesen lépett fel az erős enzimbénitó hatásokkal.

Az I általános képletű vegyületek terápiában hatásos napi adagja 50-3000 mg .között van.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.

- 15 176972

1. példa

1,7,7-Trimetil-2-biciklo/2.2.17heptilidén-/3-klór-6-piridazinil/-hidrazin a/ Módszer

30,4 g /0_t2 mól/ kámfor, 29 g /0,2 mól/ 3-klór-6-piridazinil-hidrazin, 500 ml alkohol és 50 ml jégecet elegyét órán át forráshőmérsékleten, hevítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a lepárlási maradékot 200 ml vízzel elkeverjük, és 10 %-os szódaoldattal - hűtés közben - semlegesítjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd alkoholból átkristályositjuk. Hozam: 37,8 g /67,5 %/\ op.: 1O3-1O5°C.

A sósavas só elkészítése céljából a bázist éterben szuszpendúljuk, majd telítésig száraz sósavgázt vezetünk át rajta. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk.

Az igy nyert sósavas só 178°C-on bomlással olvad.

b/ Módszer

3,04 g /20 mmól/ kámfor, 2,9 g /20 mmól/ 3-klór-6-piridazinil-hidrazin, 50 ml alkohol és 2 csepp tömény sósav elegyét másfél órán át forraljuk, majd az a/ módszerben leírtak szerint dolgozzuk fel. Hozam: 3,2 g /57 %/; op.: 102-105°0.

— 16 c/ Módszer

3,04 g /20 mmól/ kámfor, 2,9 g /20mmól/ 3-klór-6-piridazinil-hidrazin, 70 ml benzol és 0,1 g 4-toluolszulfonsav elegyét Dean-Stark-féle vizleválasztó feltéttel ellátva addig forraljuk, mig az elméletileg szükséges viz leválik, mcjd az a/ módszerben leírtak szerint dolgozzuk fel. Hozam: 3,3 g /58,5 %/; op.: 103-105°C.

A fenti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat a III» táblázatban mutatjuk be:

III. táblázat

A példa sorszáma	A vegyület neve	Olvadáspont oC	Hozam* %
2	2,2-Dimetil-3-bicik-
	lo/2.2*l/heptilidén-A	168 /b/**	78,5
2	1,7,7-Trimetil-2-bicik-
	lo/2.2.l/heptiliden-B	133-5	60
	1-/2,6,6-Trimetil-l-ciklo-
	hexenil/-l-e tilidén-A	180-2	58,5
2	1-Me til-4-izopropenil-2-
	-ciklohex-6-enilidén-A	137-8	57
6	l,7,7-Trimetil-2-bicik-
	lo/z.2.17heptilidén-/3-/4-met xl-l-pipe razinil/-6-piridazinil/-hidrazin	201-4	40,5

A példa sorszáma	A vegyület neve	Olvadáspont °C	Hozam* %
7	l-/2-Biciklo/2.2.17hept-
	-5-enil/-l-etilidén-A	91-3	30,5
8	1-Metil-4-izopropil-3-
	-ciklohexilidén-A	130-2	38,5
9	l-Metil-4-izopropilidén- -3-oiklohexilidén-A	132-5	32
10	Giklohexilidén-D	159-161	42,5
11	2-/Etoxi-karbonil/-l-	58-60**
	-ciklohexilidén-D	79
12	Ciklohexilidén-B	134-6	17
12	1-Benil-l-e tIlidén-B	153-6	44,5
14	Ciklohexilidén-C	104-5	58
15	2-Me til-1-cikloh.exilidén-A	115-8	63
16	2,6-Dime til-l-ciklohexilidén-A	92-3	58,5
17	2-/Et oxi-karbonil/-l-ciklohexilidén-A	115-7	55,5
18	2-Karboxi-l-ciklohexilidén-A	238-241	22,5
19	2-Karboxi-l-ciklohexilidén-B	2o8-9	18,5

Megjegyzések:. A = 3-klór-6-piridazinil-hidrazin ' B = 3-piridazinil-hidrazin

G β 3,6-diklór-4-piridazinil-hidrazin

- 18 176972

D = 3-morfolino-6-piridazinil-hidrazin

X = preparatív hozamok /átkristályositás után/ · ss = HC1 só b « bomlás

20. példa

3-/Etoxi-karbonil/-2-propilidén-/3-klór—6-pirida zin.il/-hidra.zin a/ Módszer

4,35 g /30 mmól/ 3-klór-6-piriclazinil-hidrazin, 3,93 g /30 mmól/ acetecetsav-etilészter és 36 ^ml alkohol elegyét 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az alkoholt vákuumban lepároljuk, a maradékot éterrel eldolgozzuk, szűrjük és szárítjuk.

Hozam: 5,6 g /72,5 %/; op.: 124-7°C.

A sósavas sót az 1. példa a/ módszere szerint készítjük; olvadáspontja 143-145°C.

A fenti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket a IV. táblázatban mutatjuk be:

A példa sorszáma	A vegyület neve	Olvadás-	X Hozam %
21	1-/Me toxi-karbonil/-l-et ilidén-A	203-5	41
22	3-/Etoxi-karbonil/-2-propilidén-/3-piridazinil/-	170-3	28,5
	-hidrazin

- 19 176972

torízáL ^A neve	Olvadáspont °C	X Hozam %
22	4-/Me toxi-karbonil/-2-butilidén-A	121-3	62,5
24	3-/Me t oxi-karbonil/-2-propilidén-A	124-5	70
25	3-/Etoxi-karbonil/-2-buti- 1idén-A	79-81	49
26	5-/Etoxikarbonil/-2-penti- lidén-A	55-6	69,5
27	l-/Etoxi-karbonil/-2-butilidén-A	107-8	32,5
28	3-/Propoxi-karbonil/-2-propilidén-A	101-3	67,5
29	3-/Izopropoxi-karbonil/-2- -propilidén-A	128-9	59,5
30	3-/terc-Butoxi-karbonil/- -2-propilidén-A	136-7	66
21	3-/0ktiloxi-karbonil/-2- -propilidén-A	69-72	57
32	3-/Ciklohexiloxi-karbonil/-2-propilidén-A	106-8	70
33	l-/Etoxi-kai'bonil/-3,3,3- “triflu.or-2-propilidén-A	158-160	64,5
M	l-/Etoxi-karbonil/-2-fenil- -2-etilidén-A	131-2 -	66
25	l-/Etoxi-karbonil/-2“/4-nitiO- -fenil/-2-etilidén-A	183-5	74,5
	l-/Etoxi-karbonil/-2-/3, 4,5- -trimetoxi-fenil/-2-etilidén-A	139-141	47,5
27	1-/Et oxi-karbonil/-2-/3-pir i- dil/-2-etilidén-A	145-6	60

- 20 176972

A példa sorszáma

A vegyület neve

Olvadáspont °C

Hozam

38	4-Karboxi-2-butilidén-A	194-6	68
39	6-Karboxi-2-hexilidén-A	184-7	67
40	l-/Etoxi-karbonil/-l-etilidén- -B	175-6	50
41	3-/Etoxi-karbonil/-2-propilidén-/3,6-diklór-4-piridazinil/-hidrazin	82-3	60,5
42	3-/Etoxi-karbonil/-2-propi- lidén-/3-klór-5-e til-amino-6-piridazinil/-hidrazin	88-90	40
43	4-/terc-Butoxi-karbonil/- -2-butilidén-A	96-9	73,5
44	/Etoxi-karbonil/-metilidén-A	224-6	79

Karboxi-metilidén-A

235-6 80

4-/Me toxi-karbonil/-2-butilidéh-B

4-/terc-Butoxi-karbonil/

-2-butilidén-B

124-7 34

107-110 43

4-Karboxi-2-butilid.én-B

192-3

59,5

6-/Etoxi-karbonil/-2-hexilidén-A

50	5-Karboxi-2-pent ilidén-A	170-3	68
51	3-/Izopropoxi-karbonil/-2-propilidén-B	120-2	35,5
52	3-/terc-Butoxi-karbonil/-2- -propilidén-B	143-5 187-9**	73

- 21 176972

A példa sorszáma	A vegyület neve	Olvadáspont °c	Hozam* %
52	3-/terc-Butoxi-karbonil/-2-propilidén-/3-me til-6-piridazinil/-hidrazin	98-9	38
54	3-/Etoxi-karbonil/-2-propilidén-/3-hidroxi-6-piridazinil/-hidrazin	175-8	31
55	4-/Karboxi-2-butilidén- -/3-nie til-6-piridazinil/-hidrazin	164-7	42
56	3-/terc-Butoxi-karbonil/- -2-propilidén-/3-karbamoil-6-piridazinil/-hidrazin	204-7	92
57	5-Karboxi-2-pentilidén-B	183-6	34,5
58	5-/terc-Butoxi-karbonil/- -2-pentilidén-B	olaj
59	3-/terc-Butoxi-karbonil/-2-propilidén-/3-ciano-6-piridazinil/-hidrazin	^η7-60	42,5
60	3-/t erc-But oxi-karbon.il/-2-propílidén-23-bisz/hidroxi-e t il-amino/-6-piridazinil^-hidrazin	98-9	57,5
61	3-/terc-Butoxi-karbonil/- -2-propiliden-£3-/2-/hidroxi-propil/-metil-amino/-6-piridazinil7“hidrazin. Hcl	só ?8-80	56

Megjegyzések: A = 3-klór-6-piridazinil-hidrazin

B = 3-morfolino-6-piridazinil-hidrazin * = preparativ hozamok /átkristályosítás után/ » = HC1 só b/ Módszer

0,72 g /5 mmól/ 3-klór-6-piridazinil-hidrazin, 1,02 g /5 mmól/ kálium-hidrogén-ftalátot tartalmazó 100 ml vizes o|dat és 0,65 g /5 mmól/ acetecetsav-etilészter elegyét percen át szobahőmérsékletén keverjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 1,0 g /77,5 %/.

62. példa

4-/Etoxi-karbonil/-2-butilidén-/3-klor-6-piridazinil/-hidrazin

1,21 g /5 mmól/ 4-karboxi-2-butilidén-/3-klór-6-piridazínil/-hidrazin és 10 ml 10 %-os alkoholos sósavoldat elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 25 ml vízbe öntjük, pH-ját ammóniával semlegesre állítjuk be, majd a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és alkoholból átkristályositjuk. Hozam: 0,8 g /59 %/; op.: 98-99°C.

63» példa l-/Etoxi-karbonil/-l-etilidén-/3-klór-6-piridazinil/-hidrazin a/ Módszer

1,45 g /10 mmól/ 3-klór-6-piridazinil-hidrazinból és

1,16 g /10 mmól/ piroszőlősav-etiléazterből kiindulva a 20* példa a/ módszere szerint eljárva 1,17 g /52 %/ végterméket nyerünk, op.: 174-177°C.

- 23 176972

64« pélúa

1,2-di-/Met oxi-karbonil/-et ilidén-/3-klór-6-piridazinil/-hidrazin

14,45 g /0,1 mól/ 3-klór-6-piriclazinil-hidrazin és 100 ml dioxán elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten 14,21 g /0,1 mól/ acetilén-dikarbonsav-dimetilészter és 75 ml dioxán elegyét 30 perc alatt becsepegte tjük, majd további 5 órán át keverjük. A dioxánt vákuumban lepároljuk, és a maradékot alkoholból átkristályositjuk. Hozam: 19,5 g /68,5 %/; op.: 138-141°C.

A fenti eljárással előállítottuk az-

3-/Etoxi-karbonil/-2-propílidén-/3-klór-6-piridazinil/-hidrazint is /20. példa/, hozam: 38,5 % - a 2-/Etoxi-karbonil/-l-etilidén-/3-klór-6-piridazinil/-hidrazint is azzal az eltéréssel, hogy propiolsav-etilészterből indultunk ki /65. példa/, op.: 115-H7°C, hozam: 65 %, továbbá a

2- /Etoxi-karbonil/-l-etilidén/3-morfolino-6-piridazinil/-hidrazint azzal az eltéréssel, hogy 3-morf olino-6-piridazinil-hidrazinból és propionsav—etilészterból indultunk ki /66« példa/, op.: 180-184 °C, hozam: 43 %.

67. példa

3- Karbamoil-2-propilidén-/3-klór-6-piridazinil/-hid.razin

0,725 g /5 mmól/ 3-klór-6-piridazinil-hidrazin, 0,5 g /5 mmól/ acetecetsav-amid és 40 ml tetrahidrofurán elegyét

- 24 176972 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és szárítjuk. Hozam; 0,48 g /42 %/;

op.; 178-180°C.

68· példa

2-/Etoxi-karbonil/-l-ciklopentilidén-/3-niorfolino-6-piridazinil/-hidrazin

1,96 g /10 mmól/ 3-morfolino-6-piridazinil-hidrazin, 20 ml viz és 1,56 g /10 mmól/ 2-/etoxi-karbonil/-ciklopentanon elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kiváló olajat éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk. Hozam: 1,95 g /55 %/, olaj.

69. példa

200 mg hatóanyagtartalmu, orális adagolásra alkalmas, gyógyászati célokat szolgáló tablettákat az alábbi össze tétellel állíthatunk össze:

3-/terc-Butoxi-karbonil/-2-propilidén-/3-

-morfolino-6-piridazinil/-hidrazin

200 mg mikrokristályos cdllulóz

146,4 mg kolloidális sziliciumdioxid magné ziumstearát

1,8 mg

1,8 mg /350 mg átlagsulyu tablettánként/ A tablettákat filmbevonattal látjuk el.

- 25 176972

Injekció: parenteralis célra ampullánként 25 mg /bázisban kifejezett/ hatóanyagot tartalmazó steril liofilizátumot készítünk el.

70. pélőa

4- Κ8τ8οχί-2^ηΐί1ίάόη-/3-]<1όη-6-ρίΓίά.Αζίηί1/-4ιίάΓ8ζίη

2,9 g /20 mmól/ 3—klór—6-piridazinil-hidrazin, 2,32 g /20 mmól/ levulinsav és 30 ml alkohol elegyét 1 órán át keverés közben forraljuk. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

Hozam: 3,3 g /68 % /; op.:194-6°C, .71· példa

5— Karboxi —2-pent ilidén-/3-morf olino -6 -piridaz inil/-hidr az in

1,70 g /8,8 mmól/ 3-morf olino-6-piridazinil-hidrazin,

1,14 g /8,8 mmól/ 5-oxo-hexánsav és 40 ml tetrahidrofurán elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, egy éjjelen át állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnál mossuk és szárítjuk.

Hozam: 1,12 g /41,5 % /; op.: 183-6°C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű új piridazinil-hidrazon származékok, továbbá gyógyászatilag felhasználható sóik előállítására - ahol ha K jelentése II általános képletű csoport, akkor

R¹ jelentése hidrogénatom, klóratom, 1-4 szénatomot tartalmazó aikil-, hidroxil-, ciano- vagy karbamoil-csoportí

- 26 176972
2 7 8

R jelentése hidrogénatom, klóratom vagy -NR R csoport, ahol

R? és Ηθ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, vaiamint 2-4 szénatomot tartalmazó hidroxialkil-csoport; továbbá

NR^rS együttesen morfolino-csoportot is jelenthet;

jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, fenil-, nitrofenil-, trimetoxifenil-, piridil-, valamint 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport;

R^ és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport;

R^ jelentése hidrogénatom, továbbá karboxil-, karbaq 9 z moil- vagy -COOR csoport, ahol R jelentese 1-9 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ciklohexil-csoport;

n jelentése 0, 1, 2, 3 és 4 ;

ha K jelentése III általános képletű csoport, akkor r! jelentése hidrogénatom vagy klóratom;

R jelentése hidrogénatom, klóratom, morfolino- vagy metil-piperazino-csoport;

rIQ jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy -COOR^ g csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport;

jelentése 1-3 db 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport;

Q jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó bicikloalkilidén-,

4-8 szénatomot tartalmazó ni ki nqi ki ~l i dén— és ciklo—

- 27 176972 alkenilidén-csoport, 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilidén-csoport azzal a megkötéssel, hogy amikor R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, R⁴ és R⁶ jelentése hidrogénatom, n jelentése pedig 0, akkor R^ nem jelenthet 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot azzal jellemezve, hogy a/ olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol K jelentése II általános képletű csoport és R , R , r\ r⁴, R^_f r^ és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely IV általános kénletü hidrazint - ahol R és R jelentése a tárgyi körben megadott - valamely V általános képletű ketonnal - ahol r\ R⁴, r\ r^ és n jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy b/ olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén,

1 2 ahol K jelentése III általános képletű csoport és R , R , R¹⁰, R¹¹ és Q jelentése a tárgyi körben megadott, valamely IV általános képletű hidrazint - ahol R és R jelentése a fenti - valamely VI általános képletű ketonnal - ahol R¹⁰, R¹¹ és Q jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy c/ olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén,

1 2 ahol K jelentése II általános képletű csoport és R , R , R^, r\ r5 g_{g n} j_ei_entése a tárgyi körben megadott, R^ jelentése pedig -COOR^ általános képletű csoport - ahol jelentése a tárgyi körben megadott -, valamely IV általános képletű hidrazint - ahol R¹ és R^ jelentése a fenti 3 4 5 valamely VII általános képletű savval - ahol R , R , R

- 28 és n jelentése a fenti - reagáltatunk, és az igy kapott VIII általános képletű savat - ahol R , R , R , R , R⁵ és n jelentése a fenti - R^OH általános képletű alkohollal

- ahol R^ jelentése a fenti tercier butilészterek előállítása esetén izobutilénnel vagy tercier butanollal, hozunk kölcsönhatásba; vagy cl/ olyan I.általános képletű vegyületek előállítása esetén,

1 2 ahol K jelentése II általános képletű csoport és R , R jelentése a tárgyi körben megadott, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxikarbonil-csoport, R^ és R^ jelentése hidrogénatom, n je-

6 9 9 lentése 0, R jelentése pedig -GOOR csoport - ahol R

1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent valamely IV általános képletű hidrazint - ahol R és R jelentése a fenti - valamely IX általános képletű észterrel

- ahol R^ és jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a szabad bázist kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

/Elsőbbség: 1978. 04. 11./

2. Eljárás I általános kepletü uj piridazinil—hidrazon származékok, továbbá gyógyászatilag felhasználható sóik előállítására - ahol ha K jelentése II általános képletű csoport, akkor R jelentése hidrogénatom, klóratom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil—, hidroxil—, ciano—csoport;

R jelentése hidrogénatom, klóratom vagy -NR?R⁸csoport, ahol

- 29 176972

R es R jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil—, valamint 2-4 szénatomot tartalmazó hidroxialkil-. csoport; továbbá

7 ő

NR R együttesen morfolino-csoportot is jelenthet;

R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, fenil-, nitrofenil-, trimetoxifenil-, piridil-, valamint 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil--csoport;

R és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport;

R jelentése hidrogénatom, továbbá karboxil-, karbaQ Q moil- vagy -COOR csoport, ahol R- jelentése 1-9 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ciklohexil-csoport; n jelentése 0, 1, 2, 3 és 4 ;

ha K jelentése III általános képletű csoport, akkor r! jelentése hidrogénatom vagy klóratom;

R jelentése hidrogénatom, klóratom, morfolino- vagy metil-piperazino-csoport;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy -COOR⁹csoport, ahol R⁹ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport;

R¹¹ jelentése 1-3 db 1-4 szenatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport;

Q jelentése 6-lo szénatomot tartalmazó bicikioalkilidén-,

4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilidén- és cikloalkenilidén-csoport, 4-8 szénatomos cikioalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilidén-csoport azzal a megkötéssel, hogy amikor R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, R⁴ és R⁶ jelentése hidrogénatom, n jelentése pedig 0, akkor R nem jelenthet 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot-, azzal jellemezve, hogy a/olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén,

1 2 ahol K jelentése II általános képletű csoport es R , R , r\ R⁴, R^, R⁶ és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely TV általános képletű hidrazint - ahol R és R jelentése a fenti - valamely V általános képletű ketonnal - ahol r\ R⁴, R⁵, R⁶ és n jelentése a fenti - reagáltatunk;

vagy b/olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, z 1 2 ahol K jelentése III általános képletű csoport és R , R , Ε¹θ, R¹¹ és Q jelentése a tárgyi körben megadott, valamely IV általános képletű hidrazint - ahol R és R jelentése a fenti - valamely VI általános képletű ketonnal

- ahol Β^θ, R¹¹ és Q jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy c/olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol K jelentése II általános képletű csoport és R¹, R², r\ R⁴, R⁵ és n jelentése a tárgyi körben megadott, R^ jelentése pedig —COOR^ általános képletű csoport - ahol R jelentése a tárgyi körben megadott -, valamely TV általános kepletü hidrazint — ahol R^ és R² jelentése a fenti

- valamely VII általános képletű savval - ahol r\ R⁴, R⁵es n jelentese a fenti — reagáltatunk, és az igy kapott VIII általános képletű savat - ahol R¹, R², R^, R⁴, R^ és

- 31 176972 n jelentése a fenti - R^OH általános képletű alkohollal

- ahol R^ jelentése a fenti tercier butilészterek előállítása eseten izobutilennel vagy tercier butanollal, hozunk kölcsönhatásba; vagy d/olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol K jelentése II általános képletű csoport és R¹, R^ jelentése a tárgyi körben megadott, R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxikarbonil-csoport, R és R jelentése hidrogénatom, n jelentése 0, R^ jelentése pedig -COOR^ csoport - ahol R^ 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent-, valamely IV általános

1,2 képletű hidrazint - ahol R és R jelentése a fenti - valamely IX általános képletű észterrel - ahol R^J és R jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a szabad bázist kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval savaddiciós sóvá alakítjuk.

/Elsőbbség: 1977.06.13./ b^változatej
3. Az 1. igénypontWszerinti eljárás foganatositási mód- letü vegyület általános képletű vegyület D<1.

10 * > ,

R , n és Q jelentess a fenés valamely V vagy VI

- ahol 11°,

-ti _ reakcióját vizes oldatban a bázis savi disszociációs állandó negatív logaritmusával, a pK_a~val azonos pH-η hajtjuk végre /KLsőbbség: 1978. 04. 11- /.

32 176972 a/ vagy b/ változata

I Ilii —ÍÉIÉF
4. A 2. igénypont'szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű Ί 2 vegyület - ahol R és R jelentése a fenti - és valamely V vagy VI általános képletű vegyület - ahol

R«,

R~', ΐΐ\ R⁵, r1°, n és Q jelentése a fenti - re akcióját vizes oldatban,a bázis savi disszociációs állandó negativ logaritmusával, a pK -val azonos pH-n cl hajtjuk végre.

/Elsőbbség: 1977. 06. 13./

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése elsősorban vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, melyre jellemző, hogy egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyászatilag felhasználható sóit - ahol R , R és K je-
6. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése elsősorban vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, melyre jellemző, hogy egy vagy * r ’ több I általános képletű vegyületet vagy ezek gyogya1 2 szatilag felhasználható sóit - ahol R , R és K jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - adott esetben egyéb gyógyászati hatékonyságú az I általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató vegyüjetekkel és—vagy gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt a gyogyszerkeszitésoen szokásos módon tabletta, kapszula, kúp, injekciós oldat, emulzió, szuszpenzic alakjában gyógyszerré alakítunk.

/Elsőbbség: 1978 . 04. 11/. , lentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti- adott esetben egyéb gyógyászati hatékonyságú az I általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató vegyuletekkel es/vagy gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt a gyógyszerké— szitésben szokásos módon tabletta, kapszula, kúp, injekciós oldat, emulzió, szuszpenzió alakjában gyógyszerré alakítunk.