AT370727B - Verfahren zur herstellung neuer pyridazinyl -hydrazon-derivate und der physiologisch vertraeglichen saeureadditions-salze dieser verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer pyridazinyl -hydrazon-derivate und der physiologisch vertraeglichen saeureadditions-salze dieser verbindungen

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AT370727B AT0802679A AT802679A AT370727B AT 370727 B AT370727 B AT 370727B AT 0802679 A AT0802679 A AT 0802679A AT 802679 A AT802679 A AT 802679A AT 370727 B AT370727 B AT 370727B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinyl-Hydrazon-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, worin
X ein Chloratom oder eine Morpholinogruppe ;
R ein Wasserstoffatom, eine    C1-4 -Alkylgruppe   oder eine    (C 1-3 -Alkoxy) -carbonylgruppe   und   feineC-Alkylgruppe   bedeuten. 



   Im Buch von S. M. Rapport :"Med. Siochemie", VEB-Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1965, S. 720 ist angegeben, dass sowohl im menschlichen Organismus als auch in demjenigen höherer Tiere im wesentlichen durch Noradrenalin der Blutdruck geregelt wird. Weiters ist in 0. Schier und A. Marxer   :"Arzneimittel-Forschung",   Birkäuser, Basel, 1969, Bd. 13, S. 107 beschrieben, dass durch Hemmung der Biosynthese des Noradrenalins abnormal hoher Blutdruck gesenkt werden kann ; bei dieser Biosynthese wird im ersten Schritt das Tyrosin hydroxyliert und dabei durch das Enzym Tyrosin-Hydroxylase katalysiert ; der dritte Schritt der Biosynthese ist die   ss -Hydroxylierung   des Dopamins, wobei als Bio-Katalysator das Enzym Dopamin-ss-hydroxylase wirkt. 



   Nach der Erfindung wird nun das Verfahren zur Herstellung der neuen Pyridazinyl-Hydrazon- - Derivate der allgemeinen Formel (I) bzw. der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen derart durchgeführt, dass ein Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 mit einem Ester der allgemeinen Formel   R-C = C-COOR' (III)    umgesetzt wird und dass gegebenenfalls die so erhaltene Base durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure in ein Säureadditionssalz des betreffenden neuen Pyridazinyl-Hydrazons der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird. 



   Es wurde nämlich gefunden, dass durch nach diesem Herstellungsverfahren gewonnene, neue Pyridazinyl-Hydrazon-Derivate der allgemeinen Formel (I) in überraschender Weise auf beide eingangs erwähnten   Enzyme-u.   zw. Tyrosin-hydroxylase und auch   Dopamin-ss-hydroxylase-eine   hemmende Wirkung ausgeübt wird, wodurch die Biosynthese des Noradrenalins gebremst wird-so dass durch diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine sehr bedeutende und anhaltende blutdrucksenkende Wirkung erreicht wird. 



   Nach dem erfindungsgemässen Herstellungsverfahren können insbesondere auch Arzneimittelpräparate mit überwiegend blutdrucksenkender Wirkung dadurch hergestellt werden, dass eine oder mehrere der erhaltenen neuen Pyridazinyl-Hydrazone der allgemeinen Formel (I) bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen - allenfalls gemeinsam mit andern pharmakologisch wirksamen Verbindungen und/oder mit üblichen Trägerstoffen bzw. Hilfsstoffen in durchaus bekannter Weise in Arzneimittelpräparate in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Injektionslösungen, Emulsionen, Suspensionen   u. a. m.   übergeführt wird bzw. werden. 



   Von den bei Durchführung des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens von neuen Pyrid- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 azinyl-Hydrazon-Derivaten der allgemeinen Formel   (I)   verwendeten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) sind aus der Literatur insbesondere die folgenden bekannt :
Yakugaku Zasshi   J75/1955,   S. 778 bzw.   C. A. 50/1956,   S. 4970 b-3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydra- zin ;   Pharm. Bull. /1957, S. 376 - 4-Hydrazino-3, 5-dichlorpyridazin ;   
Bull-Soc. Chim. France/1959, S. 1793- Pyridin-3-yl-hydrazin ;
J. Pharm. Soc. Jap.   75/1955.   S.   776- 3-Methyl-pyridazin-6-yl-hydrazin ;   
 EMI2.1 
 
165304/1973-3-Cyano-pyridazin-6-yl-hydrazin ;azinyl-hydrazine. 



   In den unten angegebenen Beispielen werden auch solche Pyridazinyl-hydrazine näher behandelt, die bisher noch nicht veröffentlicht sind. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester der allgemeinen Formel (III) werden im allgemeinen-wie in Liebigs Annalen 1977, S. 282 beschrieben-dadurch hergestellt, dass die Alkyltriphenylphosphoraniliden-acetate mit Säurechloriden umgesetzt und die erhaltenen Acyl-ylide einer Pyrolyse unterworfen werden. 



   Zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird zweckmässig die freie Base in einem Lösungsmittel,   z. B. Äther,   Methanol, Äthanol oder Isopropanol gelöst und zu der Lösung unter Kühlen tropfenweise die methanolische, äthanolische oder ätherische Lösung der gewünschten anorganischen Säure bzw. die mit Methanol, Äthanol, Isopro-   panol,   Äther oder Aceton bereitete Lösung der gewünschten organischen Säure zugegeben. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und umkristallisiert. 



   Als anorganische Säure werden vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als organische Säure vorzugsweise Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure verwendet. 



   Die in vitro tyrosinhydroxylasehemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde mit der Methode von Nagatsu (Anal. Biochem. 9, 122 [1964]) an einem Homogenisat aus Rattennebennieren bestimmt. Das radioaktive Tyrosin wurde mittels der Methode von Ikeda (J. Biol. Chem. 241,4452   [1966])   gereinigt. Die TH-Aktivität der Rattennebenniere ergab sich zu   0,   64   0, 08   nMol/mg Eiweiss und Stunde. Die Aktivität der Dopamin-ss-hydroxylase (DBH) wurde an einem teilweise gereinigten Präparat aus Rindernebennieren gemessen, wobei die Methode von Nagatsu in etwas modifizierter Form Anwendung fand (B. B. Acta 139, 319 [1967]). Das Rindernebennierenpräparat hatte eine spezifische Aktivität von 780 50 nMol/mg Eiweiss und Stunde. 



   Die hemmende Wirkung einiger der erfindungsgemässen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt. 



   Tabelle I 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> gemäss <SEP> Konzentration <SEP> enzymhemmende <SEP> Wirkung
<tb> Beispiel <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> (%)
<tb> (Mol/l) <SEP> TH <SEP> DBH
<tb> 1 <SEP> 10- <SEP> 36 <SEP> 50
<tb> 10-5 <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 10""MO <SEP> MO <SEP> 
<tb> 10-5 <SEP> 50 <SEP> 87 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 10-4-73
<tb> 10 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 44 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle I (Fortsetzung) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> gemäss <SEP> Konzentration <SEP> enzymhemmende <SEP> Wirkung
<tb> Beispiel <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> (%)
<tb> (Mol/l) <SEP> TH <SEP> DBH
<tb> Fumarsäure <SEP> 10'"0 <SEP> 100 <SEP> 
<tb> in-,

   <SEP> 0 <SEP> 100
<tb> DL-a-Methyl-4-hy- <SEP> 10-'100 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> droxy-phenylalanin <SEP> 10-5 <SEP> 60 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an spontan hypertensiven Ratten (Wistar-Okamoto) untersucht (Arzn. Forsch.   6, 222 [1956]).   An nicht eingeschläferten Tieren wurde 4,24, 48 und 72 h nach der oralen Behandlung der systolische Blutdruck in der Arteria caudalis mit einer indirekten Methode gemessen. Die blutdrucksenkende Wirkung einiger der erfindungsgemässen Verbindungen ist in Tabelle II gezeigt. 



   Tabelle II 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> gemäss <SEP> Dosis <SEP> Blutdrucksenkung <SEP> Akute <SEP> Toxizität <SEP> LD <SEP> so
<tb> Beispiel <SEP> mg/kg <SEP> (%) <SEP> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> 
<tb> an <SEP> Mäusen
<tb> 4 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 50-M-11 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 50 <SEP> -25 <SEP> -25 <SEP> 530 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 50 <SEP> -18 <SEP> -23 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 
<tb> Fumarsäure <SEP> 50 <SEP> -33 <SEP> 0 <SEP> 80 <SEP> (i. <SEP> p.) <SEP> 
<tb> 
 
Die biochemischen und pharmakologischen Untersuchungen beweisen, dass die anhaltende und starke Senkung des Blutdruckes mit der starken enzymhemmenden Wirkung zusammen auftritt. Die pharmazeutisch wirksame tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liegt zwischen 50 und 3000 mg/kg. 



   Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. 



   Beispiel 1   : 1, 2-bis- (Methoxycarbonyl) -äthyliden- (3-chlor-pyridazin-6-yl) -hydrazin  
Zu einem Gemisch aus 14, 45 g (0, 1 Mol)   3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin   und 100 ml Dioxan werden unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 30 min 14, 21 g (0, 1 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethylester in 75 ml Dioxan tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 5 h lang nachgerührt, dann das Dioxan im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. 



     Ausbeute : 19, 5   g   (68, 5%), Schmp. :   138 bis   141 C.   



   Auf die gleiche Weise kann auch das   3-Äthoxycarbonyl-pro-2-yliden- (3-chlor-pyridazin-6-yl)-   - hydrazin (Beispiel 2) in 38, 5% iger Ausbeute hergestellt werden. 



   Beispiel 2: 3-Äthoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin
Ein Gemisch von 1, 45 g (10 mMol) 3-Chlor-6-pyridazinyl-hydrazin,   1, 12   g (10 mMol) Tetrolsäureäthylester, 20 ml Äthanol sowie 2 Tropfen 10%iger äthanolischer Salzsäure wird 5 h unter Rückfluss und Rühren gesiedet, eine Nacht stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert und getrocknet. 



   Ausbeute : 0, 98 g   (38, 5%), Schmp. :   124 bis   126 C.   



   Beispiel 3: 2-Äthoxycarbonyl-äth-1-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man vom 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Propiolsäureäthylester ausgeht. 



   Ausbeute : 65%, Schmp. : 115 bis   117 C.   



   Beispiel 4: 2-Äthoxycarbonyl-äthyl-1-yliden-(3-morpholino-pyrdazin-6-yl)-hydrazin
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man vom 3-Morpholino-pyridazin-6-yl-hydrazin ausgeht und dieses mit Propiolsäureäthylester umsetzt. 



   Ausbeute : 43%, Schmp. : 180 bis 184 C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinyl-Hydrazon-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, worin X ein Chloratom oder eine Morpholinogruppe ; R ein Wasserstoffatom, eine C 1-4 -Alkylgruppe oder eine (C 1-3 -Alkoxy) -carbonylgruppe und R1 eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel EMI4.2 mit einem Ester der allgemeinen Formel R-C=C-COOR' (III) umgesetzt wird und dass gegebenenfalls die so erhaltene Base durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure in ein Säureadditionssalz des betreffenden neuen Pyridazinyl-Hydrazons der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird.
AT0802679A 1977-06-13 1979-12-19 Verfahren zur herstellung neuer pyridazinyl -hydrazon-derivate und der physiologisch vertraeglichen saeureadditions-salze dieser verbindungen AT370727B (de)

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