DD268940A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 3-(hydroxymethyl)-isochinolin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(Hydroxymethyl)-isochinolin-Derivaten. Erfindungsgemaess werden neue 3-(Hydroxymethyl)-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I)hergestellt, worinR und R1 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Nitro- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen,R2ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,R3 und R4gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten,mit der Beschraenkung, dass R2 nur eine von Wasserstoffatom abweichende Bedeutung haben kann, wenn R eine 3-Methoxygruppe, R1 eine 4-Methoxygruppe, R3 und R4 gleichzeitig eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeuten. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-(Hydroxymethyl)-isochinolin-Derivate mit wertvollen pharmakologischön Eigenschaften, insbesondere mit positiv inotroper Wirkung · weiterhin pharmazeutische Kompositionen, die diese Verbindungen enthalten.
Aus dem DE-PS 2 246 307 sind Chlorhydrate und methansulfonsaure Salze von Verbindungen ähnlicher Struktur bekannt» die schwache spasmolytische Wirkung ausüben, die niedriger als die dee Papaverine ist.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit kardiotonischer Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue 3-(Hydroxymethyl)-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze
-Ia-
CH2-OH
(I)
hergestellt <, worin
R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Nitro- oder
Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1-4 C-Atomen,
R^ und R^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten, mit der Beschränkung, dass
"α nur eine von Wasserstoff atom abweichende Bedeutung haben kann, wenn R eine 3-Methoxygruppe, R eine 4-r.letlioxygruppe, Ä- und Ιΐ · gleichzeitig eine Methyl- oder Athylrrunpe bedeuten.
In den vorgehenden Definitionen bedeuten die Ausdrücke "Halogenatom" ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, "Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen" normale oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen (z.B. Methyl-, /thyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppe usw.), und "Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen" normale oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen (z.B. Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy, Isopropoxygruppe usw.).
Bevorzugte Mitglieder der Verbindungen der allgemeinen Formel (l) sind jene, die in den Beispielen beschrieben wurden.
Besonders bevorzugte Mitglieder der erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden Derivate:
l-(3-Chlorphenyl)-3-( hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-iso-
chinolin, l-(3-Nitrophenyl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-iSO-chinolin, 5 l-( 3,4-Dichlo rphenyl)-3- (hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-i so-
chinolin,
1-(4-Nitrophenyl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin,
l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-4-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin und pharmazeutisch v/irksame Säureadditionssalze derselben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu, mit der Ausnahme von zwei Verbindungen (DE-PS Nr. 2 246 307), und weisen eine positiv isotrope (kardiotonische) Wirkung auf, die nicht in der Literatur beschrieben ist. Die Chlorhydrate und methansulfonsaure Salze der bekannten Verbindungen üben schwache spasmolytische Wirkung aus, die niedriger als die des Papaverine ist (DE-PS Nr. 2 246 307).
Die neuen erfindungsgenäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle positiv inotrope (kardiotonische) Wirkungen auf, sie steigern die Herzkontraktionskraft (MCF), und können zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz, ischämischen Herzkrankheiten und Koronarströmungen eingesetzt werden.
Das Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist auch neu.
Die O-Acyl-Derivate der allgemeinen Formel (III), die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind auch neu. In der Formel (III) ist die Bedeutung von R, R ,
2 3 4 R , R und R wie oben angegeben.
- 3a -
H2-O-ACyI
(III)
Die 3-(Hydroxymethyl)-isochinoline können mit den folgenden, in der Literatur veröffentlichten Methoden hergestellt werden:
1. Die Xther-Spaltung der l-Aryl-3-phenoxymethyl-3,4-dihydro-isochinoline wird in der Gegenwart von Luft, unter Rückfluss mit 48 %-iger, wässriger Bromwasserstoff säure durchgeführt /j. Ind. Chem. Soc. 38, 216 (1961)7.
2. 3-Methyl-isochinolin wird erst bei 25O0C mit Selendioxid zu Isochinolin-3-aldehyd oxydiert, dann in der Gegenwart von Kaliumhydroxid mit 40 %-igem Formalin zu 3-(Hydroxymethyl)-isochinolin reduziert (J. Chem. Soc. 1951. 1145).
3. Aus 3-Methyl-isochinolin wird mit N-Brom-succinimid 3-(Brommethyl)-isochinolin dargestellt, das in einer Reaktion mit Silberacetat 3-Acetoxymethyl-isochinolin ergibt. Der Ester wird dann in wässrigem Methanol mit Kaliumhydroxid verseift /HeIv. Chim. Acta 31,, 1978
20 (1948)/.
4. l-(3»4-Dirnethoxyphenyl)-3-(methoxycarbonyl)-6,7-dimethoxy(diäthoxy)-3,4-dihydro-isochinolin wird mit Schwefel bei 1500C dehydriert, dann wird die Estergruppe in Stellung 3 entweder mit Lithiumaluminium-
25 hydrid oder Alkali-borhydrid (Deutsches Patent
Nr. 2 246 307) reduziert.
Λ £. O rt
Es wurde gefunden, dass die 3-(Hydroxyraethyl)- -isochinoline der allgemeinen Formel (i) auch direkt durch die Hydrolyse der neuen 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden können, die aus Isochinolin-N-oxiden der allgemeinen Formel (il) mit einem Carbonsäureanhydrid gewonnen werden können.
Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber Literaturverfahren sind die folgenden:
Es ist nicht nötig, 3-Methyl-3, 4-dihydrc-isochinolin·- oder 3-Methyl-isochinolin-Derivate als Ausgangsrna'te» rialien einzusetzen, welche nur mit niedriger Ausbeute hergestellt werden können, und wo die Dehydrierung nur bei hoher Temperatur (mit Schwefel bei 1500C), und die Oxidation mit teuerem Selendioxid (bei 250 C) durchgeführt werden muss.
Es ist nicht nötig, mit dem teueren N-Brom-succinimid hohen Molekulargewichts zu bromieren, noch
2 6 8 9 - 6 -
mit komplexen Metallhydriden in waseex'freien Lösungsmitteln zu reduzieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können mit hoher Ausbeute hergestellt werden, und - aus ihnen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einfachen Reaktionen bei Anwendung nicht kostspieliger Hilfsstoffe gewonnen werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Forrael (I) - worin R, R , R , R^ und R die obige Bedeutung haben - und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivat der allgemeinen Formel (ill) - worin R, R , R die obige Bedeutung haben, R und R die obige Bedeutung haben, aber auch eine Acylgruppe bedeuten können - hydrolysiert wird, und das gewonnene Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird, falls erwünscht, in die freie Base oder in ein anderes Säureaddxtionssalz übergeführt.
Gemäss einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) unter Rückfluss mit verdünnter, wässriger Salzsäure hydrolisiert. Die Chlorhydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wenig löslich in Wasser und können so direkt gewonnen werden. Falls ein Chlorhydrat einer Verbindung der allgemeinen Formel (l) doch wasserlöslich ist, kann es erst vorzugsweise mit einem Alkali in die freie Base übergeführt werden.
τ. 7 —
Die freie Base kann unmittelbar aue dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, nachdem es vorzugsweise nach Abkühlen mit einer verdünnten wässrigen, anorganischen Base, wie Natriumhydroxid-LJsung oder organischen Base, wie Triäthylamin, versetzt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, und falls erwünscht, mit Umkristallisieren gereinigt. Die gewonnene Base kann, falls erwünscht, mit einer wässrigen Säurelösung in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.
Gemäss einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) unter Rückfluss mit einer verdünnten, wässrigen Base, vorteilhaft Natriumhydroxid-Lösung, hydrolisiert, das Produkt wird isoliert,
15 und falls erwünscht, umkristallisiert.
In der obigen Reaktion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als freie Basen gewonnen. Für die Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) wird die Base vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, sum Beispiel in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Wasser, gelöst oder suspendiert, dann mit einer entsprechenden Sä'ire oder Säurelösung, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure versetzt. Die Salze können direkt durch Filtrieren, oder nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden, oder, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die 3-Acyloxymethyl —isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (III), die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden, sind auch neu. Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden sie hergestellt, indem ein 3-Methyl-isochinolin-N-oxid der allgemeinen Formel (II) - worin P, R , R , r' und R4 die obige Bedeutung haben mit einem Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, 1-5 Stunden lang unter Rückfluss versetzt wird. Das gebildete 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivat der allgemeinen Formel (III) wird entweder nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Abkühlen des Konzentrats, oder durch direktes Kristallisieren, falls erwünscht, wiederholtes Umkristallisieren, isoliert» Als Lösungsmittel der Umkristallisation wird vorzugsweise Äthanol benützt. In den angewandten Acylierungsumständen wird das Isochinolin-Skelett in beiden 6 und 7 - Stellungen acyliert, so stehen R* und R^ in den Intermediären der allgemeinen Formel (III) auch für Acetyl- oder Propionyl-gruppen. Während der Hydrolyse werden auch diese Acylgruppen abgespalten. In dem obigen Verfahren werden auch die Intermediären der allgemeinen Formel (Hl) mit sehr guter Ausbeute gewonnen (70-94 %), und werden auch mit sehr hoher Ausbeute in die 3-(Hydroxymethyl)-isochinoline der allgemeinen Formel (I) übergeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannte und teilweise neue Verbindungen,
die gGmäss folgenden Literaturmethoden aus 2-Aroyl-phenylaceton-Derivaten in einer Reaktion mit Hydroxylamin hergestellt werden könnenr E. Ochai: "Aromatic Amine Oxides", Elsevier Publishing Co., Amsterdam, London, New York, 1967, S. 19-66; ausschliesslich die Reaktion von Homophthalaldehyd mit Hydroxylamin beschrieben: J. Am. Chem. Soc. -Jl* 1118 (l95O)j J. Org. Chem. 19_, 1533 (1954).
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle positiv inotrope (kardiotonische) Wirkungen auf, die in in vivo Versuchen in den folgenden Testen erwiesen wurden. Die bekannten Verbindungen Isoproterenol (N-Isopropyl-noradrenalinchlorhydrat) und Amrinon (inocor: 5-Amino-3,4'-dipyri-
15 dyl-6[lHJ-on) dienten als Referenzsubstanzen.
A ) "Strain-gauge" Methode an narkotisierten Katzen mit offenem Brustkorb
Männliche und weibliche Katzen (Gewicht: 2-5 kg) wurden mit einem Gemisch (1:5) von Chloralose-Urethan narkotisiert und die künstliche Beatmung wurde durch eine tracheale Kanüle, mit einem Harvard 665 A Respirator gesichert. Nach Eröffnung des Brustkorbes wurde ein "strain-gauge" auf die epikardiale Oberfläche der linken Kammer genäht / Walton and Brodie: J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 (1947)/, und die Herzkontraktionskraft (MCF: myocardial contractile force) gemessen. Die Wirk-
- ίο -
stoffe wurden durch intravenöse und intraduodenale Kanüle, i.v. und i.d. verabreicht. Der Blutdruck wurde so gemessen, dass ein mit einem Drucküberträger und ELektromanometer verbundenes Katheter in die Oberschänkelarterie eingeführt wurde vStatham P 23 Db). Der Puls wurde kontinuierlich mit einem Pulsotachometer registriert. Fünfzehn Minuten vor Versuchsbeginn wurde i.v. 0.2 ug/kg Isoproterenol als innerer Standard gegeben, um die rayokardiale Reaktivität der Katze zu kontrollieren. In diesen Versuchen diente Isoproterenol nicht als die übliche Referenz sub stanz. Sie wurde teilweise benutzt, um die Antwortfähigkeit des Testsystems zu kontrollieren, und teilweise um die Aktivität der Prüfsubstanzen ermessen zu können. Die MCF-Antworten wurden in den perzentuellen Änderungen der Beginnwerte ausgedrückt: die Wirkung von 5 mg/kg i.v. der Prüfsubstanz wurde mit der von 0,2 ug/kg i.v. Isoproterenol im gleichen Tier verglichen und in einem Quotient ausgedrückt. Die erhaltenen Werte sind gute Indikatoren der positiv inotropen Wirkung einer Verbindung, da dadurch die individuelle Empfindlichkeit des Tieres ausgeschlossen werden kann. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Verbindung von Beispiel 1 erwies sich auch bei i.d. Verabreichung als wirksam. Die Dosis von
25 5 mg/kg steigerte MCF um 75 % (Tabelle 1).
| Positiv | inotrope Wirkung | MCF | in | Tabelle 1 | Dauer der HF '«'iriiung lMin· Min."1 | + 20 | PA Hgmm | 3 | |
| Verabrei chungs- art | Dosis mg/kg | + 50 | 60 | -r 12 | - 25 | ||||
| Verbindung Beispiel Nr. | i.v. | 5 | + 75 | α r\ | + 45 | - 5 | |||
| 1 | i .d. | 5 | + 60 | 110 | - 45 | - 63, | 6 | ||
| i.v, | 5 | + 45 | ,9 | narkotisierten Katzen mit offenem Brustkorb | 34 | 0 | - 45 | 05 | |
| 2 | i.v. | 5 | + 36 | ,45 | Relative Aktivi- vität mit Isopro- terenol verglichen | 26 | + 15 | - 15 | 3 |
| 9 | i.v. | 5 | ,25 | 2,2 | 11 | '+ 44,5 | - 46, | ||
| 17 | i.v. | 5 | 4,76 | + 40 | - 33, | ||||
| 18 | i.v. | 0,2 ^g/kg | 1,14 | >60 | - 28, | ||||
| Isoprote- renol | i.v. | 5 | 0,89 | ||||||
| Amrinon | 0,79 | ||||||||
| 1 | |||||||||
| 1 | |||||||||
| 1,5 |
MCF: Herzkontraktionskraft - Steigerung HF : Änderung in der Herzfrequenz P : Senkung im systemischen arteriellen Blutdruck
- 12 -
offenem Brustkorb
Die koronarvaskulären und myokardialen Wirkungen (Wirkung auf die Koronarströmung) der erfindungsgernässen Verbindung von Beispiel. 1 wurden an mit 30 mg/kg ?entobarbital-na ;rium narkotisierten männlichen und weiblichen Bastardhunden gemäss Methode A ) untersucht, die Koronarströmung wurde mit einem Narcomatic RT-50 Gerät, der systemische, arterielle Blutdruck, Herzfrequenz und MCF wurden entsprechend gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Positiv inotrope Wirkung an narkotisierten Hunden mit
offenem Brustkorb
| Verbindung | Dosis | MCF | Dauer der | HF | PA | Strömung |
| Beispiel | Wirkung | |||||
| Nr. | mg/kg | % | Minute | Min."1 | Hgmm | % |
| 1 | 0,5 | + 42 | 40* | + 2? | -16 | +27 |
| 1,0 | + 57 | 18 | + 40 | -23 | + 58 | |
| 2,0 | + 70 | 70 | + 25 | -33 | +112 | |
| 4,0 | +61 | 58 | +36 | -45 | +151 | |
| Amrinon | 2,0 | +64 | 33 | +25 | -28 | + 77 |
MCF : MCF-Steigerung
HF : Herzfrequenzsteigerung
P^ : systemische arterielle
Blutdrucksenkung
Strömung:
Änderung im Koronarblutstrom
unsignifikant
Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die NCF-steigernde Wirkung der erfindungsgemassen Verbindungen entweder gleich oder höher ist als die der Referenzsubstanz Isoproterenol. Mit Isoproterenol verglichen is auch die Dauer der Wirkung signifikant. Bei Isoproterenol betrug sie 4-5 Minuten, während bei den Verbindungen von Tabellen 1 und 2 bis zu 110 Minuten.
In einem anderen Experiment wurde rayokardiale akute Ischämie durch die Kompression des linken abs beißenden Segaients der Korcnararterie hervorgerufen (40 Minuten lang). Tabelle ;5 zeigt die Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 in dieser akuten Übergangsischämie. Die positiv inotrope Wirkung war etwas schwacher als die im intakten Myocardium, doch blieb die Wirkung der hohen Dosis signifikant. Die Verbindung hatte selbst bei i.d. Verabreichung positive inotrope Aktivität: eine Dosis von 1 mg/kg verursachte eine 20 %ige und eine Dosis von 5 mg/kg eine 5O96ige Steigerung im MCP.
C ) Untersuchungen an narkotisierten Hunden mit
partiellem Herzinfarkt
An den Hunden wurde Herzinfarkt durch Abbindung des linken absteigenden Segments der Koronararterie hervorgerufen. Die sechs Wochen lang überlebenden Tiere wurden wieder narkotisiert und den obigen pharmakologischen Testen unterworfen. In Infarkt betroffene Teil des Myocardiums wurde die ventrikuläre Wand ganz dünn und wurde zu einem inaktiven, bindegewebe-ähnlichen Stoff.
Positiv inotrope Wirkung an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb und akuter myocaräialer
Ischämie
| Verbindung | Dosis | MCF | Dauer der | HF | ,S | Pn | Blutströmung |
| Beispiel | Wirkung | Hgmm | D | ||||
| Nr. | mg / kg | I | Min. | Min."1 | -13,0xx | Ilgmm | 1 |
| + 23,9 | 25,66 | +16,Ox | I- | -21.Ox | +3 4,2« | ||
| ι | 0,5 | + | ±12,3 | -f | -23,3x | - 4^9 | - 6i7 |
| + 30,9x | 21,3x | +3 5,8x | ± 4,4 | + 4 8,7ϊί | |||
| 1,0 | ±6,4 | ±4,0 | ±10,4 | - 8,0 | ± 3,8 | ±16,1 | |
| + 27,9 | 12,6 | + 14,0 | -14,0 | + 25,9 | |||
| U, J | ±13,0 | ±4,2 | ± 2,9 | ± 2,4 | ± 7,9 | ||
| Amrinon | -13,0 | ||||||
| +39,7x | +11,8x | + 16,0 | ± 3,7 | -17,0 | +44,5κκ | ||
| 1,0 | ±10,0 | ±3,5 | ±2,4 | ±2,0 | ±7,8 | ||
p<C0,05 Kit p^cO,Ol
: Steigerung der Herzkontraktionskraft : Steigerung der Herzfrequenz : Senkung des systolisehen Blutdruckes : Senkung des diastolischen Blutdruckes
Blutströmung: Steigerung der Koronarblutströmung
OO
- 15 -
Tabelle 4 demonstriert, dass die Verbindung von Beispiel 1 selbst an Hunden mit Herzinfarkt die MGF signifikant steigern konnte.
Positiv inotrope Wirkung an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb und Herzinfarkt
Verbindung Dosis MCF Dauer der HF Po P^ Strömung
10 Beispiel Wirkung
Nr. mg/kg % Minuten Min." Hgmm %
+56,7* 33 +31,3* -15,0* -42,5* +66,6*
0,5
±16,9 i 5,5 - 2,9 - 9,5 - 6,9
+91,2** 45 +71,2 -37,5 -55,O**+74,3*
* ±15,5 * 3,1 -13,7 - 5,0 ± 9,7
* ρ <0,05 ** P <C0,01
MCF = Steigerung der Herzkontraktionskraft
HF = Steigerung der Herzfrequenz
Po = Steigerung des systoi:sehen Blutdruckes
20 b
PA - Steigerung des diastolischen Blutdruckes
Strömung= Steigerung der Koronarströmung
D ) Prüfung an chronisch katheter!sierten, wachen Kataen
Die Katzen wurden nach der Methode von Rabloczky und Mader ("Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals", Vortrag an der J.nterna-
- 16 -
tionalen Union der Pharmakologen, Kongress, Budapest, 1980) oder nach einer Modifikation derselben geprüft. Die Aorta und Lungenarterie wurden chronisch zur Messung des Blutdruckes katheteri3iert. Gemäss der Modifizierur.g wurde auch die rechte Kammer katheterisiert, um den dp/Jt Wert zu bestimmen, der ein Indikator der MCF-Antwort repräsentiert. Die Verbindung von Bespiel 1 wurde in einer peroralen Dosis von 1 und 2 mg/kg verabreicht. Die Verbindung verursachte andauernde (Dauer: 45 Minuten) 30 - 50 %ige MCF-Steigerung, während weder im systemischen Blutdruck, noch in der Herzfrequenz signifikante Änderung eintrat.
Die obige Prüfung wurde auch an wachen Katzen mit partiellem Herzinfarkt durchgeführt. Akuter Herzinfarkt wurde durch Abbindung des absteigenden Segments der linken Koronararterie hervorgerufen. Nach vier Wochen wurden die Tiere katheterisiert und geprüft. Die Ergebnisse in Tabelle 5 demonstrieren, dass die Verbindung von Beispiel 1 auch an wachen Katzen mit Herzinfarkt signifi-
20 kante MCF-Steigerung verursacht.
i'o::itiv inotrope Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 an der wachen Katze mit Herzinfarkt
und mit intaktem Myokard (1 mg/kg p.o.)
| Zeit | ps | PD | HF | MCF | |
| M i η . | I ig mm | Hgmm | Min."1 | I | |
| Base | 118-16 | 76-12 | 170-5,7 | 100 | |
| Wache Katze | 15 | 106-23' | 70-17 | 165-9,6 | 113,7-4 ,6 |
| mi t | 30 | 108-16 | 88-16 | 182-13,1 | 140,7^11,6- |
| ! i ο r;: i η f a r k t | 45 | 111-12 | 75^7 | 170-10,0 | 138,7-7,4 s |
| 60 | 115±7 | 76-6 | 182-10,3 | 152,5-24 ,0 | |
| 75 | 115-10 | 7 3-8 | 175-11 | 141 ,0-19 ,8 | |
| 90 | 118-6 | 78-6 | 175-12,5 | 123 ,5-14 ,6 | |
| Wache Katze | Böse 15 | 124^3 120-3 | 84-2 80-2 | 170-9,6 183-15,2 | 100 117^7 |
| mi t in taktem Myokard | 30 45 60 | 121-4 128^4 131±3 | OO OO CO co to O I + I + I + U) tO tO | 195^15,6 19Oi14,2 188-15,7 | 134-13 μ 132-9 >ΐ 137-11 η |
| 75 | 127-4 | 85^3 | 190-15,1 | 124^4 χ | |
| 90 | 122-3 | 81±2 | 176-11,1 | 105^3 | |
| MCF = | P «^0,05 Herzkontraktionskraft | Pe = systoli | scher Blutdruck |
HF = Herzfrequenz
= diastolischer Blutdruck
- 18 -
An der narkotisierten Katze erwies sich die Verbindung von Beispiel 1 wirksamer, als Amrinon, ihre i.d. Aktivität übertraf diejenige der i.v. Verabreichung, was auf gute perorale Absorptionsfähigkeit zurückzuführen ist. In den biochemischen Testen hemmte die Verbindung von Beispiel 1 Phosphodiesterase-Aktivität. Diene Aktivität allein könnte für die positiv inotrope Wirkung verantwortlich gemacht werden, dazu kam aber noch die gefässerweiternde Wirkung im Koronarsystem, die zur Hauptwirkung des Stoffes beiträgt. In der chronischen Phase des Herzinfarkts im Hunde war das Herzgewebe mehr empfindlich für die positiv inotrope Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 als das intakte Herzgewebe.
Im Gegensatz zu anderen Verbindungen wurde die Herzfrequenz durch die Verbindung von Beispiel 9 nicht erhöht sondern vermindert (Bradycardia).
Weiterhin betrifft die Erfindung auch neue pharmazeutische Kompositionen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (i) zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfstoffen sowie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Kompositionen können auch weitere biologisch aktive Stoffe, besonders andere Kardiotonika enthalten.
Die pharmazeutischen Kompositionen können in fester Form (Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) oder in flüssiger Form (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) formuliert werden. Geeignete Trägerstoffe sind übliche
2^8940
- 19 -
pharmazeutische Hilfsstoffe sowie Stärke, Magnesium-Stoarat, Magnosium-karbonat, Talkum, Stearin., Gelatin, Lactose, Cellulose, Calcium-karbonat, Polyvinyl-pyrrolidon, Wasser, Polyalkylen-glycol usw.). Als Zusatzstoffe können geeignete Cmulgier- und Dispergiermittel sowie Stabilisatoren, Puffer und andere therapeutisch wertvolle Stoffe eingesetzt werden.
Die Kompositionen können in Präparate umgewandelt werden, die peroral oder parenteral verabreicht werden können.
Die pharmazeutischen Kompositionen werden mittels in der Arzneimittelherutellung üblicher Methoden hergestellt.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 2 - 200 mg/kg eingesetzt. Die Höhe der Dosis hängt vom Körpergewicht, Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mittels Elementaranalyse, IR, H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert.
Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
- 20 -
l-(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-i so-
chinolin -hydrochlorid
15,67 g (0,042 M) l~(3-Chlorphenyl)-3-(acetoxymethyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin (Verbindung von Beispiel 21) werden in 160 ml wässriger 5 %iger Salzsäure eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Aus der anfangs klaren Löeung beginnen die Kristalle des Endproduktes rasch auszuscheiden. Nach Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert die Kristalle werden dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und bei 90-1000C getrocknet. Das Rohprodukt wog 15,21 g, Zersp. 210-2140C Zwecks Reinigung wird dieses Rohprodukt in 180 ml 99,5 %-igem Äthanol unter Rückfluss erhitzt, dann wird die Suspension abgekühlt und 10 Stunden lang bei +50C stehen gelassen.
Nachfolgend wird sie filtriert, dreimal mit je 5 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute. 12,67 g (82,4 %), Schmp. 219-2210C (Zers.).
Die Hydrochlorid-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurden, sind in Tabelle 6 dargestellt.
Beispiel Nr.
R4 Ausbeute Sohrap. (0C)
% ( UmVcristallisierungslösungsmittel)
| 3-!ΐΰ2 | Z. | II | H | Me | -CH. t | Me· | ?- | Et | 2" | 92, | C: |
| H | H | K | Me | Et | Me | Me | 2~ | Ü9, | 4 | ||
| 3-NO2 | 4-Cl | H | Me | Me | Me | Et | 2" | 84, | 4 | ||
| 2-Cl | 4-NO2 | H | Me | Et | Me | Et | 64, | 0 | |||
| 3-Cl | H | H | H | Et | Me | Et | 49, | 5 | |||
| 4-NO2 | II | H | Et | 61, | 3 | ||||||
| 3-Cl | H | H | -CH | 69, | 0 | ||||||
| 3-Cl | 4-Cl | H | -CH | 87, | ,3 | ||||||
| H | H | H | -CH | 33, | J | ||||||
| 3-Cl | 4-Cl | H | ,5 | ||||||||
| 4-Br | Π | II | 69, | ,4 | |||||||
| H | II | H | 67. | >' | |||||||
| 4-Br | II | H | 57, | ,8 | |||||||
| 3-0Me | 4-0Me | H | 50, | ,7 | |||||||
| = Zersetzung |
228-230 z. (digeriert in Äthanol)
230-P32 Z. (abs. Äthanol)
222-224 z· (digeriert in Äthanol)
221-223 Z.. (digeriert in Äthanol)
217-219 Z. (EtOH/EtOAc)
224-226 Z. (digeriert in Äthanol)
219-221 Z. (abs. Äthanol)
227-229 Z. (digeriert in Äthanol)
215-217 z· (abs. Äthanol)
232-234 Z. (digeriert in Äthanol)
216-218 Z. (abs. Äthanol)
190-192 Z. (Isopropanol)
219-221 Z. (ab3. Äthanol)
247-249 Z. (Dimethylformamide)
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l-(3-Chlcrphenyl)-3-(hydroxyraethyl)-6,7-dimethoxy-iso-
chinolin
Ein Gemisch von 24,77 g (0,0676 M) l-(3-ChlorphenylJ-^-ihydroxymethyl^-ö^-dimethoxy-isochinolin-hydro- chlorid (Verbindung von Beispiel 1), 150 ml Chloroform und 10,1 g (13,9 ml, 0,1 M) Triäthylamin werden 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung dreimal mit je 50 ml Wasser extrahiert, die Chloroform-Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird in kristalliner Basisform gewonnen. Zwecks Reinigung wird es in 25 ml heissem, 99,5 % igem Äthanol gelöst, nach Abkühlen wird die Kristallmasse mit 25 ml Diäthyläther vermischt, abgekühlt, filtriert, dreimal mit je 5 ml eines Gemisches von Athanol-Ather (1:1) gewaschen und nachfolgend zwischen 60 und 800C getrocknet. Ausbeute 13,73. g (75,1 %), Schmp. 118-1200C.
20 Beispiel 17
l-(4-Nitrophenyl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-iso-
chinolin
3,96 g (10,36 mM) l-(4-Nitrophenyl)-3-(acetoxymethyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin (Verbindung von Beispiel 23) wird mit dem Verfahren von Beispiel 1 hydrolisiert und das Hydrochlorid Salz des Produktes filtriert. Aus diesem Salz wird die Base mit dem Verfahren von Bei-
- 23 -
spiel 16 freigesetzt, 3,35 g (95 %) des Rohproduktes,
Schmp, 260-263° C, werden gewonnen. Umkristallisieren aus 15 ml Dimethylformamid liefert das Endprodukt. Ausbeute 2,94 g (83,4 %), Schmp. 267-2690C.
i-(3,4-Dirnethoxyphenyl)-3-(hydroxvmethyl)-4-äthyl-6,7-di-
methoxy-.i sochinolin
Ein Gemisch von 394,0 g (0,926 M) i_(3t4_Dimethoxyphenyl)-3-(acetoxymethyl)-4-äthyl-6,7-dimethoxy- -isochinolin (Verbindung von Beispiel 20) oder 407,0 g (0,926 M) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-propionyloxymethyl- -4-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin (Verbindung von Beispiel 38) und 2,76 Liter einer 5 %igen wässrigen SaIzsäure-Lösung wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktiensgemisch wird abgekühlt und einer Lösung von 1,98 Liter 10 %iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt, filtriert, und die Kristalle werden viermal mit je 300 ml Wasser gewaschen, und bei 80-1000C getrocknet. Ausbeute 365-375 g ies Rohproduktes, Schmp. 160-1630C. Dieses Produkt wird aus einem Liter Athylacetat umkristallisiert. Ausbeute 322,5 g (91,0 %), Schmp. 164-1660C.
2 5 Herstellung des Hydrochlorid-Salzes
2,5 g der obigen Base, 80 ml 99 %iges
Äthanol und 3 ml 20 %ige Salzsäure werden 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, die Lösung wird eingedampft und
- 24 -
der Rückstand wird aus 35 ml 99 tigern Xthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,43 g (88,7 %), Schmp. 204-2060C, Z.
l-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-3-( hydroxymethyl)-6,7-diäthoxy-
-isochinolin
4,98 g (0,0112 M) l-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-3- -(acetoxymethyl)-6,7-diäthoxy-isochinolin werden in 50 ml 10 96-iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Während der Hydrolyse scheidet sich das Produkt allmählich aus. Die gewonnene Suspension wird abgekühlt, filtriert, und die Kristalle werden zwecks E ,femung des Natriumhydroxids mit viel Wasser gewaschen. Dieses Rohprodukt (4,27 g) wird mit 45 ml heissem, wasserfreiem Äthanol digeriert, die Suspension wird mit Eiswasser abgekühlt, filtriert, das Produkt wird dreimal mit je 5 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,94 g (87,4 96), Schmp. 187-1880C.
20 Herstellung des Hydrochlorid-Salzes
Die obige Base wird mit 60 ml einer 5 %~igen, wässrigen Salzsäure-Lösung unter Rückfluss erhitzt, die Suspension wird mr u, £i3wasser abgekühlt, filtriert, die Kristalle worden viermal mit je 10 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 80-1000C getrocknet. Ausbeute 4,08 g (83 %), Schmp. 219-2210C (Zors.).
- 25 -
Die neuen 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (III), dia als Ausgangsstoffe in dem Verfahren für die Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Beispielen 1-19 dienten, werden mit den folgenden Verfahren von Beispielen 20-37 synthetisiert.
l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(acetoxymethyl)-4-äthyl-6,7-di-
10 methoxy-isochirolin
421,5 g (1,1 M) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin-N-oxid werden in 1,1 Litar Esd.ganhydrid 2,5 Standen lang unter Rückfluss erhitzt, dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird erst aus 1,2 Liter 99 %-igem Äthanol (Ausbeute 414,5 g, Schmp. 115-12O0C), dann aus einem Liter 99 %igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 393,7 g (84,1 %), Schmp. 129-1310C
Die weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die mit dem Verfahren von Beispiel 20 hergestellt werden, sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Beispiel R R1 R2 R5 R4 Ausbeute Sehrap. (0C)
Nr. % (Umkristallisierungslösungsmittel)
21 3-Cl H II Me Me 70,4 94-96 I (abs. Äthanol)
22 ^-NO0 H H Me Me 72,4 16U-17O ι (a^o. Äthanol)
23 4-NO2 H II Me Me 91 »0 202-204 ' (abs. Äthanol)
24 HHH Me Me 79,1 158-lCJ (abs. Äthanol)
25 3-NO2 4-Cl H Me Me 85,0 179-181 (digeriert in Äthanol)
26 3-Cl 4-NO2 H Me Me 0379 185-187 (digeriert in Äthanol)
27 3-Cl H H Ac Me 40,7 120-122 (Äthanol) ^
28 4-NO2 H H -CH2- 86,7 192-194 (digeriert in Äthanol) '
29 3-Cl H H Et Et 86,8 87-89 (abs. Äthanol)
30 3-Cl 4-Cl H Me Me 82,2 144-146 (abs. Äthanol)
31 HHH Et Et 75,8 114-116 (abs. Äthanol)
32 3-Cl " 4-Cl H Et Et 88,0 154-156 (abs. Äthanol)
33 3-NO2 4-Cl H Et Et 80,9 152-154 (digeriert in Äthanol)
34 4-Br H H Et Et 90,9 149-151 (abs. Äthanol)
35 η H H -CH2- 81,3 117-119 (abs. Äthanol) ^
36 4-Br H H -CH2- 85,0 128-130 (abs. Äthanol) cd
37 3-OMe 4-OMe H -CH0- 82,5 230-231Z. (Chlorhydrat) **
208940
- 27 -
l-(3t4-Dimethoxyphenyl)-3-(propionyloxymethyl)-4-äthyl-
-6,7-dimethoxy-isochinolin
3,83 g (10 mM) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-M-äthyl-ö^-dimethoxy-isochinolin-N-oxid weiden 1,5 Stunden lang mit 20 ml Propionsäureanhydrid unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert, filtriert, dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, und im Vakuum, bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt wird aus 7 ml 99,5 96-
!I
igem Äthanol umkristallisiert, filtriert, dreimal mit je 8 ml Äthanol gewaschen und bei 80-90 C getrocknet. Ausbeute 2,70 g (61,5 %), Schmp. 125-1270C.
15 Beispiel 39 Herstellung von Tabletten
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten berechnet) g
l-(3-Chlorphenyl)-3- hydroxymethyi-6,7-
-dimethoxy-isochinoin-hydrochlorid 10
Laktose 185
Mikrokristalline Cellulose 25
Talkum 5
Maisstärke 73
Magnesium-stearat 2
Total: 300
Die Komponenten werden Vtrnas^nt, homogenisiert und zu Tabletten gepresst, die je ,0 mg des Wirkstoffes enthalten.
2^8940
- 28 -
Herstellung einer Injektionslösung Zusammensetzung (für 2 Liter Lösung berechnet)
l-(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyi)-6,7-
dimethoxy-isochinolin-hydrochlorid 20 g
Natriumchlorid 20 g
Wasser für Injektionszwecke q,s. ad 2000 ml
10 Die obige Lösung wird in Ampullen gefüllt, die
je 2 ml der Lösung enthalten.
Claims (3)
- Patentansprüche1. Verfahren für die Herstellung von 3-(Hydroxymethyl)· isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),,2CH2-OH(I)R3 und R4worinR und R gleich oder verschieden sind und ein Wasser-stoffatom oder Halogenatom, eine Nitro- oderAlkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppemit 1-4 C-Atomen,gleich oder verschieden sind und ein Wasoer-stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppebedeuten,mit der Beschränkung, daß R nur eine vom Wasserstoffatom abweichende Bedeutung haben kann, wenn R eine 3-Methoxygruppe, R eine 4-Methoxygruppe, R und R gleichzeitig eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und pharmazeutisch wirksame Säareadditlonssalze der-- 30"selben, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-{Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivat der allgemeinen Formel (III),,2CH2-O-ACyI(III)ΊΟ Ι Λ- worin R, R , R die obige Bedeutung haben, R und R die obige Bedeutung haben, aber auch eine Acylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeuten können - hydrolysiert wird, und die gewonnene Base der allgemeinen Formel (I), falls erwünscht, in ein Säureadditionssalz überführt, oder, falls erwünscht, die Base aus dem Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) freigesetzt und in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einer Säure hydrolysiert werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einer Base hydrolysiert werden.
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