CS244682B2 - Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244682B2 CS244682B2 CS838726A CS872683A CS244682B2 CS 244682 B2 CS244682 B2 CS 244682B2 CS 838726 A CS838726 A CS 838726A CS 872683 A CS872683 A CS 872683A CS 244682 B2 CS244682 B2 CS 244682B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyridazinylhydrazone
- derivatives
- acid
- iii
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- -1 salts salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 5
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFNIBVUJKINNKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 AFNIBVUJKINNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 2
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYLIKWAFORVLP-UHFFFAOYSA-N (3,6-dichloropyridazin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC(Cl)=NN=C1Cl FPYLIKWAFORVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEDFVRFAQARPW-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)N=N1 FIEDFVRFAQARPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1CCOCC1 PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTGIICUZPIRPG-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinylpyridazine-3-carbonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)N=N1 QCTGIICUZPIRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001562081 Ikeda Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- QLJNDAMRMAPAKK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]butanedioate Chemical compound COC(=O)CC(C(=O)OC)=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 QLJNDAMRMAPAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MINRDQDGBLQBGD-UHFFFAOYSA-N pent-2-ynoic acid Chemical compound CCC#CC(O)=O MINRDQDGBLQBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical class NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=C1 RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu
obecného vzorce I
R
CH^COOR1
X
jakož i jejich fyziologicky vhodných adičních
solí s kyselinami, přičemž se derivát hydrazinu
obecného vzorce II
(I) ,
nechá reagovat s eterem obecného vzorce III
R-C=C-COOR1 (III),
a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí
s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční
sůl s kyselinou.
Vyráběné sloučeniny maj
Description
R
CH^COOR1
X jakož i jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, přičemž se derivát hydrazinu obecného vzorce II
nechá reagovat s eterem obecného vzorce III
R-C=C-COOR1 (III), a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.
Vyráběné sloučeniny mají výrazný účinek na snížení krevního tlaku.
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I
R
X ~ ve kterém
X znamená atom chloru nebo morfolinovou skupinu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhj-íku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové částí a r! znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s fyziologicky vhodnými kyselinami.
V knize od S. M. Rapaporta Med. Biochemie, nakl. VEB-Verlag Volk und Gesundheit, Berlín, 1965, str. 720 se uvádí, že v lidském organismu i v organismu vyšších zvířat je hlavně noradrenalin regulátorem krevního tlaku. Dále je uvedeno v knize od O. Sohiera a A. Marxera Arzneimittelforschung, nakl. Birkháuser, Basilej, 1969, sv. 13, str. 107, že je možno snížit abnormálně vysoký krevní tlak inhibicí biosynthezy noradrenalinu; při této biosyntheze se v prvním stupni hydrolyzuje tyrosin, kterážto reakce je katalyzována enzymem tyrosinhydroxylázou, třetím stupněm této biosynthezy je fi -hydroxylace dopaminu, při níž jako katalyzátor slouží enzym dopamin-y/-hydroxyláza.
Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty pyridazinylhydrazonu, připravené způsobem podle vynálezu, se překvapivě vyznačuji inhibičním účinkem na oba výše uvedené enzymy - tyrosinhydroxylázu a i dopamin-yí-hydroxylázu, čímž je možno zbrzdit biosyntézu noradenalinu, takže se těmito novými sloučeninami obecného vzorce I dosáhne velmi význačného a trvalého účinku při snižováni krevního tlaku.
Předmětem vynálezu je proto způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I, popřípadě jejioh fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, kterýžto způsob se vyznačuje tím, že se derivát hydrazinu obecného vzorce II
ve kterém X má výše uvedený význam, nechá reagovat s esterem obecného vzorce III
R-CMC-COOR1 (III), ve kterém
R a r! mají výše uvedený význam, a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.
Způsobem podle vynálezu je možno připravit zejména i léčiva s účinkem převážně na snížení krevního tlaku tím, že se alespoň jeden ze získaných nových derivátů pyridazinylhydra zónu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky vhodná adiční sůl s kyselinou, popřípadě společně s jinými farmakologický účinnými sloučeninami a/nebo s obvyklými nosiči, popřípadě pomocnými látkami, převede známým způsobem na léčiva v podobě tablet, Čípků, injekčních roztoků, emulzí, suspenzí apod.
Z výchozích látek obecného vzorce II, používaných při způsobu podle vynálezu, jsou z literatury známy: 3-chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin (Yakugaku Zasshi, 75, 1955, str. 779, popřípadě Chemical Abstracts 5Q, 1956, str. 4 970b). 4-hydrazino-3,6-dichlorpyridazin (Pharm. Bull., J5,, 1957, str. 376) j pyrida2in-3-yl-hydrazin (Bull. Soc. Chim. France,
1959, str. 1793); 3-metylpyridazin-6-yl-hydrazin (J. Pharm. Soc. Jap., 1955, str. 776);
3-kyanopyridazin-6-yl-hydrazin (madarský patentový spis č. 165 304 a kromě toho pyridazinylhydraziny substituované aminoskupinou (např. J. Med. Chem., 18_, 1975, str. 741). V níže uvedených příkladech je blíže pojednáno i o pyridazinylhydrazinech, které nebyly až dosud popsány.
Estery obecného vzorce III, používané jako výchozí látky, se obecně připraví tak, že se acetáty alkyltrifenylfosforanilidů nechají reagovat s chloridy kyselin a vzniklé acyl-ylídy se podrobí pyrolýze (Liebigs Annalen 1977, str. 282).
K výrobě adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se volná zásada účelně rozpustí v rozpouštědle, např. v éteru, metanolu, etanolu nebo isopropylalkoholu, a ke vzniklému roztoku se za chlazení přikape metanolický, etanolický nebo éterický roztok příslušné anorganické kyseliny nebo se přidá roztok organické kyseliny v metanolu, etanolu, isopropylalkoholu éteru nebo acetonu. Vyloučená sůl se odfiltruje a překrystaluje.
Jako anorganické kyseliny se výhodně používá kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, jako organické kyseliny výhodně kyseliny vinné, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny metansulfonové, kyseliny etansulfonové nebo kyseliny 4-toluensulfonové.
Účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, spočívající v inhibici tyrosinhydroxylázy in vitro, byl stanoven metodou Nagatsuho (Anal. Biochem, str. 122 fl964j) na homogenizátu z nadledvinek krysy. Radioaktivní tyrosin byl přečištěn postupem podle Ikedy (J. Biol. Chem., 241, str. 4 452, /l966j). Tyrosinhydroxylázová aktivita homogenizátu z nadledvinek krysy činila 0,64 + 0,08 nmolu/mg bílku a 1 hodinu. Aktivita dopamin-^-hydroxylázy byla stanovena na částečně přečištěném preparátu z hovězích nadledvinek, přičemž bylo použito poněkud upravené metody Nagatsuho (Β. B. Acta, 139, str. 319 [1967]). Preparát z hovězích nadledvinek měl měrnou aktivitu 780 + 50 nmolů/mg bílku a 1 hodinu.
Inhibující účinek několika sloučenin podle vynálezu je uveden v následující tabulce I.
Tabulka I
| Sloučenina z příkladu | Koncentrace sloučeniny (mol/litr) | Inhibiční vliv na působení | |
| tyrosin- hydroxylázy | dopamin-/^- hydroxylázy (%> | ||
| 10-4 | 36 | 50 | |
| 1 | 10-5 | 10 | 0 |
| 104 | 100 | 100 | |
| 2 | 50 | 87 | |
| 10 5 | |||
| 10-4 | - | 73 | |
| 3 | 10-5 | - | 44 |
Tabulka I pokračování
Sloučenina z příkladu
Koncentrace sloučeniny (mol/litr)
Inhibiční vliv na působení tyrosin- dopamin-^hydroxylázy hydroxylázy (%)
10'4 0 100 kyselina fusarová
10-5 0 100
DL-/-metyl- 10
-4-hydroxyfenylalanin 10
100 0
0
Účinek sloučenin podle vynálezu na snížení krevního tlaku byl zkoumán na spontánně hypertenzivních krysách (Wistar-Okamoto) (Arzn. Forsch. , _6_, str. 222[Ϊ95δ]). Systolioký krevní tlak v ocasní tepně neuspaných zvířat byl měřen nepřímou metodou 4, 24, 48 a 72 hodiny po orální aplikaci zkoumaných sloučenin. Účinek několika sloučenin podle
| vynálezu na snížení krevního tlaku je uveden v tabulce II. | |||
| Tabulka II | Sníženi krevního tlaku 4 hodiny 24 hodiny po aplikaci | Akutní toxicita LD5() na myši (mg/kg p.o.) | |
| Sloučenina z příkladu | Dávka mg/kg | ||
| 1 | 50 | -25 -11 | ,200 |
| 2 | 50 | -25 -25 | 530 |
| 3 | 50 | -18 -23 | >200 |
| kyselina | |||
| fusarová | 50 | -33 0 | 80 (i.p.) |
Výsledky biochemických a farmakologických pokusů dokazují, že k dlouhodobému a značnému snížení krevního tlaku dochází současně s inhibičním účinkem na působení enzymu. Therapeuticky účinná denní dávka sloučenin obecného vzorce I činí 50 až 3 000 mg/kg.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedeni.
Příklad 1
1,2-bis-(metoxykarbonyl)etyliden-(3-ohlorpyridazin-6-yl)-hydrazin.
Ke směsi 14,45 g (0,1 molu) 3-chlorpyridazin-6-yl-hydrazinu se 100 ml dioxanu se za míchání při teplotě místnosti přikape během 30 minut 14,21 g (0,1 molu) dimetylesteru acetylendikarboxylové kyseliny v 75 ml dioxanu. Směs se michá ještě 5 hodin, načež se dioxan odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z alkoholu. Výtěžek činí 19,5 g (68,5 %) teplota tání 138 až 141 °C.
Stejným postupem se připraví i 3-etoxykarbonylprop-2-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin (příklad 2) v 38,5% výtěžku.
Příklad 2
3-etoxykarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin
Směs 1,45 g (10 mmolů) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 1,12 g (10 mmolů) etylesteru kyseliny tetrolové, 20 ml etanolu a 2 kapek 10% etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem k varu, načež se ponechá stát přes noc a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozetře s éterem, zfiltruje a vysuší. Výtěžek Činí 0,98 g (38,5 %). Teplota tání 124 až 126 °C.
Příklad 3
2-etoxykarbonyl-et-l-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin
Postupuje se jako v příkladu 1, jen se jako výchozí látky použije etylesteru kyseliny propiolové. Výtěžek činí 65 %, teplota tání je 115 až 117 °C.
Přiklad 4
2-etoxykarbonyl-et-l-yliden-(3-morfolinopyridazin-6-yl)hydrazin
Postupuje se jako v příkladu 1, jen se jako výchozí sloučeniny použije 3-raorfolinopyridazin-6-yl-hydrazinu, který se nechá reagovat s etylesterem kyseliny propiolové.
Výtěžek činí 43 %, teplota tání je 180 až 184 °C.
Claims (1)
- Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I =c ve kterémX znamená atom chloru nebo morfolinovou skupinu,R znamená atom vodíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části aR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se derivát hydrazinu obecného vzorce IINH-NHo ve kterémX má výše uvedený význam, nechá reagovat s esterem obecného vzorce IIIR-CsC-COOR1 (II) (III,,V ve kterémR a R^ mají výše uvedený význam, a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1372A HU176972B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
| CS783848A CS244653B2 (en) | 1977-06-13 | 1978-06-13 | Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244682B2 true CS244682B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=25745901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838726A CS244682B2 (cs) | 1977-06-13 | 1983-11-23 | Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244682B2 (cs) |
-
1983
- 1983-11-23 CS CS838726A patent/CS244682B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002297A3 (cs) | 1,3-Disubstituované močoviny jako inhibitory ACAT a způsob jejich přípravy | |
| US4244871A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives | |
| GB2037766A (en) | 1,4-dihydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US4148801A (en) | 3-[(Chlorophenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid derivatives | |
| US4835154A (en) | 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
| JPS6261960A (ja) | 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| US3930017A (en) | Lowering blood cholesterol and lipid levels | |
| CS244682B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu | |
| NO154392B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyridazinylhydrazoner. | |
| US4073909A (en) | Isoquinoline compounds | |
| US3458515A (en) | Piperazine substituted pyrroles | |
| US3509141A (en) | 2-amino-quinazolines | |
| US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4080452A (en) | N-acyl anilines, useful for gastro-enterological disorders | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| US4574127A (en) | Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety | |
| US3629433A (en) | Antidepressant compositions of cycloalkano(c)pyrazole ethers | |
| US5071857A (en) | 2,6-dioxopiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5985885A (en) | Quinazoline-4-amino-2-(piperidine-1-yl-4-substituted) derivatives having antihypertensive activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use | |
| SU625606A3 (ru) | Способ получени производных хиназолина или их солей | |
| AT370727B (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyridazinyl -hydrazon-derivate und der physiologisch vertraeglichen saeureadditions-salze dieser verbindungen | |
| IE44999B1 (en) | Hydrazinopyridazine dervatives | |
| AU623659B2 (en) | New benzazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds and use thereof |