Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu
CS244682B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Geza Szillagyi Endre Kasztreiner Judit Kosary Pater Matyus Zsuzsa Huszti Gyorgy Cseh Agnes Kenessy Laszlo Tardos Edit Kosa Lazloe Jaszlits Sandor Elk Istvan Elekes Istvan Polgari
- Info
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
R
CH^COOR1
X jakož i jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, přičemž se derivát hydrazinu obecného vzorce II
nechá reagovat s eterem obecného vzorce III
R-C=C-COOR1 (III), a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.
Vyráběné sloučeniny mají výrazný účinek na snížení krevního tlaku.
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I
R
X ~ ve kterém
X znamená atom chloru nebo morfolinovou skupinu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhj-íku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové částí a r! znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s fyziologicky vhodnými kyselinami.
V knize od S. M. Rapaporta Med. Biochemie, nakl. VEB-Verlag Volk und Gesundheit, Berlín, 1965, str. 720 se uvádí, že v lidském organismu i v organismu vyšších zvířat je hlavně noradrenalin regulátorem krevního tlaku. Dále je uvedeno v knize od O. Sohiera a A. Marxera Arzneimittelforschung, nakl. Birkháuser, Basilej, 1969, sv. 13, str. 107, že je možno snížit abnormálně vysoký krevní tlak inhibicí biosynthezy noradrenalinu; při této biosyntheze se v prvním stupni hydrolyzuje tyrosin, kterážto reakce je katalyzována enzymem tyrosinhydroxylázou, třetím stupněm této biosynthezy je fi -hydroxylace dopaminu, při níž jako katalyzátor slouží enzym dopamin-y/-hydroxyláza.
Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty pyridazinylhydrazonu, připravené způsobem podle vynálezu, se překvapivě vyznačuji inhibičním účinkem na oba výše uvedené enzymy - tyrosinhydroxylázu a i dopamin-yí-hydroxylázu, čímž je možno zbrzdit biosyntézu noradenalinu, takže se těmito novými sloučeninami obecného vzorce I dosáhne velmi význačného a trvalého účinku při snižováni krevního tlaku.
Předmětem vynálezu je proto způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I, popřípadě jejioh fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, kterýžto způsob se vyznačuje tím, že se derivát hydrazinu obecného vzorce II
ve kterém X má výše uvedený význam, nechá reagovat s esterem obecného vzorce III
R-CMC-COOR1 (III), ve kterém
R a r! mají výše uvedený význam, a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.
Způsobem podle vynálezu je možno připravit zejména i léčiva s účinkem převážně na snížení krevního tlaku tím, že se alespoň jeden ze získaných nových derivátů pyridazinylhydra zónu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky vhodná adiční sůl s kyselinou, popřípadě společně s jinými farmakologický účinnými sloučeninami a/nebo s obvyklými nosiči, popřípadě pomocnými látkami, převede známým způsobem na léčiva v podobě tablet, Čípků, injekčních roztoků, emulzí, suspenzí apod.
Z výchozích látek obecného vzorce II, používaných při způsobu podle vynálezu, jsou z literatury známy: 3-chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin (Yakugaku Zasshi, 75, 1955, str. 779, popřípadě Chemical Abstracts 5Q, 1956, str. 4 970b). 4-hydrazino-3,6-dichlorpyridazin (Pharm. Bull., J5,, 1957, str. 376) j pyrida2in-3-yl-hydrazin (Bull. Soc. Chim. France,
1959, str. 1793); 3-metylpyridazin-6-yl-hydrazin (J. Pharm. Soc. Jap., 1955, str. 776);
3-kyanopyridazin-6-yl-hydrazin (madarský patentový spis č. 165 304 a kromě toho pyridazinylhydraziny substituované aminoskupinou (např. J. Med. Chem., 18_, 1975, str. 741). V níže uvedených příkladech je blíže pojednáno i o pyridazinylhydrazinech, které nebyly až dosud popsány.
Estery obecného vzorce III, používané jako výchozí látky, se obecně připraví tak, že se acetáty alkyltrifenylfosforanilidů nechají reagovat s chloridy kyselin a vzniklé acyl-ylídy se podrobí pyrolýze (Liebigs Annalen 1977, str. 282).
K výrobě adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se volná zásada účelně rozpustí v rozpouštědle, např. v éteru, metanolu, etanolu nebo isopropylalkoholu, a ke vzniklému roztoku se za chlazení přikape metanolický, etanolický nebo éterický roztok příslušné anorganické kyseliny nebo se přidá roztok organické kyseliny v metanolu, etanolu, isopropylalkoholu éteru nebo acetonu. Vyloučená sůl se odfiltruje a překrystaluje.
Jako anorganické kyseliny se výhodně používá kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, jako organické kyseliny výhodně kyseliny vinné, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny metansulfonové, kyseliny etansulfonové nebo kyseliny 4-toluensulfonové.
Účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, spočívající v inhibici tyrosinhydroxylázy in vitro, byl stanoven metodou Nagatsuho (Anal. Biochem, str. 122 fl964j) na homogenizátu z nadledvinek krysy. Radioaktivní tyrosin byl přečištěn postupem podle Ikedy (J. Biol. Chem., 241, str. 4 452, /l966j). Tyrosinhydroxylázová aktivita homogenizátu z nadledvinek krysy činila 0,64 + 0,08 nmolu/mg bílku a 1 hodinu. Aktivita dopamin-^-hydroxylázy byla stanovena na částečně přečištěném preparátu z hovězích nadledvinek, přičemž bylo použito poněkud upravené metody Nagatsuho (Β. B. Acta, 139, str. 319 [1967]). Preparát z hovězích nadledvinek měl měrnou aktivitu 780 + 50 nmolů/mg bílku a 1 hodinu.
Inhibující účinek několika sloučenin podle vynálezu je uveden v následující tabulce I.
Tabulka I
| Sloučenina z příkladu | Koncentrace sloučeniny (mol/litr) | Inhibiční vliv na působení | |
| tyrosin- hydroxylázy | dopamin-/^- hydroxylázy (%> | ||
| 10-4 | 36 | 50 | |
| 1 | 10-5 | 10 | 0 |
| 104 | 100 | 100 | |
| 2 | 50 | 87 | |
| 10 5 | |||
| 10-4 | - | 73 | |
| 3 | 10-5 | - | 44 |
Tabulka I pokračování
Sloučenina z příkladu
Koncentrace sloučeniny (mol/litr)
Inhibiční vliv na působení tyrosin- dopamin-^hydroxylázy hydroxylázy (%)
10'4 0 100 kyselina fusarová
10-5 0 100
DL-/-metyl- 10
-4-hydroxyfenylalanin 10
100 0
0
Účinek sloučenin podle vynálezu na snížení krevního tlaku byl zkoumán na spontánně hypertenzivních krysách (Wistar-Okamoto) (Arzn. Forsch. , _6_, str. 222[Ϊ95δ]). Systolioký krevní tlak v ocasní tepně neuspaných zvířat byl měřen nepřímou metodou 4, 24, 48 a 72 hodiny po orální aplikaci zkoumaných sloučenin. Účinek několika sloučenin podle
| vynálezu na snížení krevního tlaku je uveden v tabulce II. | |||
| Tabulka II | Sníženi krevního tlaku 4 hodiny 24 hodiny po aplikaci | Akutní toxicita LD5() na myši (mg/kg p.o.) | |
| Sloučenina z příkladu | Dávka mg/kg | ||
| 1 | 50 | -25 -11 | ,200 |
| 2 | 50 | -25 -25 | 530 |
| 3 | 50 | -18 -23 | >200 |
| kyselina | |||
| fusarová | 50 | -33 0 | 80 (i.p.) |
Výsledky biochemických a farmakologických pokusů dokazují, že k dlouhodobému a značnému snížení krevního tlaku dochází současně s inhibičním účinkem na působení enzymu. Therapeuticky účinná denní dávka sloučenin obecného vzorce I činí 50 až 3 000 mg/kg.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedeni.
Příklad 1
1,2-bis-(metoxykarbonyl)etyliden-(3-ohlorpyridazin-6-yl)-hydrazin.
Ke směsi 14,45 g (0,1 molu) 3-chlorpyridazin-6-yl-hydrazinu se 100 ml dioxanu se za míchání při teplotě místnosti přikape během 30 minut 14,21 g (0,1 molu) dimetylesteru acetylendikarboxylové kyseliny v 75 ml dioxanu. Směs se michá ještě 5 hodin, načež se dioxan odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z alkoholu. Výtěžek činí 19,5 g (68,5 %) teplota tání 138 až 141 °C.
Stejným postupem se připraví i 3-etoxykarbonylprop-2-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin (příklad 2) v 38,5% výtěžku.
Příklad 2
3-etoxykarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin
Směs 1,45 g (10 mmolů) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 1,12 g (10 mmolů) etylesteru kyseliny tetrolové, 20 ml etanolu a 2 kapek 10% etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem k varu, načež se ponechá stát přes noc a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozetře s éterem, zfiltruje a vysuší. Výtěžek Činí 0,98 g (38,5 %). Teplota tání 124 až 126 °C.
Příklad 3
2-etoxykarbonyl-et-l-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin
Postupuje se jako v příkladu 1, jen se jako výchozí látky použije etylesteru kyseliny propiolové. Výtěžek činí 65 %, teplota tání je 115 až 117 °C.
Přiklad 4
2-etoxykarbonyl-et-l-yliden-(3-morfolinopyridazin-6-yl)hydrazin
Postupuje se jako v příkladu 1, jen se jako výchozí sloučeniny použije 3-raorfolinopyridazin-6-yl-hydrazinu, který se nechá reagovat s etylesterem kyseliny propiolové.
Výtěžek činí 43 %, teplota tání je 180 až 184 °C.
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
- Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I =c ve kterémX znamená atom chloru nebo morfolinovou skupinu,R znamená atom vodíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části aR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se derivát hydrazinu obecného vzorce IINH-NHo ve kterémX má výše uvedený význam, nechá reagovat s esterem obecného vzorce IIIR-CsC-COOR1 (II) (III,,V ve kterémR a R^ mají výše uvedený význam, a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.