CS244682B2

CS244682B2 - Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu

Info

Publication number: CS244682B2
Application number: CS838726A
Authority: CS
Inventors: Geza Szillagyi; Endre Kasztreiner; Judit Kosary; Pater Matyus; Zsuzsa Huszti; Gyorgy Cseh; Agnes Kenessy; Laszlo Tardos; Edit Kosa; Lazloe Jaszlits; Sandor Elk; Istvan Elekes; Istvan Polgari
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1977-06-13
Filing date: 1983-11-23
Publication date: 1986-08-14

Abstract

Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I R CH^COOR1 X jakož i jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, přičemž se derivát hydrazinu obecného vzorce II (I) , nechá reagovat s eterem obecného vzorce III R-C=C-COOR1 (III), a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou. Vyráběné sloučeniny maj

Description

R

CH^COOR¹

X jakož i jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, přičemž se derivát hydrazinu obecného vzorce II

nechá reagovat s eterem obecného vzorce III

R-C=C-COOR¹ (III), a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.

Vyráběné sloučeniny mají výrazný účinek na snížení krevního tlaku.

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I

R

X ~ ve kterém

X znamená atom chloru nebo morfolinovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhj-íku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové částí a r! znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s fyziologicky vhodnými kyselinami.

V knize od S. M. Rapaporta Med. Biochemie, nakl. VEB-Verlag Volk und Gesundheit, Berlín, 1965, str. 720 se uvádí, že v lidském organismu i v organismu vyšších zvířat je hlavně noradrenalin regulátorem krevního tlaku. Dále je uvedeno v knize od O. Sohiera a A. Marxera Arzneimittelforschung, nakl. Birkháuser, Basilej, 1969, sv. 13, str. 107, že je možno snížit abnormálně vysoký krevní tlak inhibicí biosynthezy noradrenalinu; při této biosyntheze se v prvním stupni hydrolyzuje tyrosin, kterážto reakce je katalyzována enzymem tyrosinhydroxylázou, třetím stupněm této biosynthezy je fi -hydroxylace dopaminu, při níž jako katalyzátor slouží enzym dopamin-y/-hydroxyláza.

Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty pyridazinylhydrazonu, připravené způsobem podle vynálezu, se překvapivě vyznačuji inhibičním účinkem na oba výše uvedené enzymy - tyrosinhydroxylázu a i dopamin-yí-hydroxylázu, čímž je možno zbrzdit biosyntézu noradenalinu, takže se těmito novými sloučeninami obecného vzorce I dosáhne velmi význačného a trvalého účinku při snižováni krevního tlaku.

Předmětem vynálezu je proto způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I, popřípadě jejioh fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, kterýžto způsob se vyznačuje tím, že se derivát hydrazinu obecného vzorce II

ve kterém X má výše uvedený význam, nechá reagovat s esterem obecného vzorce III

R-CMC-COOR¹ (III), ve kterém

R a r! mají výše uvedený význam, a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.

Způsobem podle vynálezu je možno připravit zejména i léčiva s účinkem převážně na snížení krevního tlaku tím, že se alespoň jeden ze získaných nových derivátů pyridazinylhydra zónu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky vhodná adiční sůl s kyselinou, popřípadě společně s jinými farmakologický účinnými sloučeninami a/nebo s obvyklými nosiči, popřípadě pomocnými látkami, převede známým způsobem na léčiva v podobě tablet, Čípků, injekčních roztoků, emulzí, suspenzí apod.

Z výchozích látek obecného vzorce II, používaných při způsobu podle vynálezu, jsou z literatury známy: 3-chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin (Yakugaku Zasshi, 75, 1955, str. 779, popřípadě Chemical Abstracts 5Q, 1956, str. 4 970b). 4-hydrazino-3,6-dichlorpyridazin (Pharm. Bull., J5,, 1957, str. 376) j pyrida2in-3-yl-hydrazin (Bull. Soc. Chim. France,

1959, str. 1793); 3-metylpyridazin-6-yl-hydrazin (J. Pharm. Soc. Jap., 1955, str. 776);

3-kyanopyridazin-6-yl-hydrazin (madarský patentový spis č. 165 304 a kromě toho pyridazinylhydraziny substituované aminoskupinou (např. J. Med. Chem., 18_, 1975, str. 741). V níže uvedených příkladech je blíže pojednáno i o pyridazinylhydrazinech, které nebyly až dosud popsány.

Estery obecného vzorce III, používané jako výchozí látky, se obecně připraví tak, že se acetáty alkyltrifenylfosforanilidů nechají reagovat s chloridy kyselin a vzniklé acyl-ylídy se podrobí pyrolýze (Liebigs Annalen 1977, str. 282).

K výrobě adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se volná zásada účelně rozpustí v rozpouštědle, např. v éteru, metanolu, etanolu nebo isopropylalkoholu, a ke vzniklému roztoku se za chlazení přikape metanolický, etanolický nebo éterický roztok příslušné anorganické kyseliny nebo se přidá roztok organické kyseliny v metanolu, etanolu, isopropylalkoholu éteru nebo acetonu. Vyloučená sůl se odfiltruje a překrystaluje.

Jako anorganické kyseliny se výhodně používá kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, jako organické kyseliny výhodně kyseliny vinné, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny metansulfonové, kyseliny etansulfonové nebo kyseliny 4-toluensulfonové.

Účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, spočívající v inhibici tyrosinhydroxylázy in vitro, byl stanoven metodou Nagatsuho (Anal. Biochem, str. 122 fl964j) na homogenizátu z nadledvinek krysy. Radioaktivní tyrosin byl přečištěn postupem podle Ikedy (J. Biol. Chem., 241, str. 4 452, /l966j). Tyrosinhydroxylázová aktivita homogenizátu z nadledvinek krysy činila 0,64 + 0,08 nmolu/mg bílku a 1 hodinu. Aktivita dopamin-^-hydroxylázy byla stanovena na částečně přečištěném preparátu z hovězích nadledvinek, přičemž bylo použito poněkud upravené metody Nagatsuho (Β. B. Acta, 139, str. 319 [1967]). Preparát z hovězích nadledvinek měl měrnou aktivitu 780 + 50 nmolů/mg bílku a 1 hodinu.

Inhibující účinek několika sloučenin podle vynálezu je uveden v následující tabulce I.

Tabulka I

Sloučenina z příkladu	Koncentrace sloučeniny (mol/litr)	Inhibiční vliv na působení
tyrosin- hydroxylázy	dopamin-/^- hydroxylázy (%>
	10-⁴	36	50
1	10-⁵	10	0
	10⁴	100	100
2		50	87
	10 ⁵
	10^-4	-	73
3	10^-5	-	44

Tabulka I pokračování

Sloučenina z příkladu

Koncentrace sloučeniny (mol/litr)

Inhibiční vliv na působení tyrosin- dopamin-^hydroxylázy hydroxylázy (%)

10'⁴ 0 100 kyselina fusarová

10^-5 0 100

DL-/-metyl- 10

-4-hydroxyfenylalanin 10

100 0

0

Účinek sloučenin podle vynálezu na snížení krevního tlaku byl zkoumán na spontánně hypertenzivních krysách (Wistar-Okamoto) (Arzn. Forsch. , _6_, str. 222[Ϊ95δ]). Systolioký krevní tlak v ocasní tepně neuspaných zvířat byl měřen nepřímou metodou 4, 24, 48 a 72 hodiny po orální aplikaci zkoumaných sloučenin. Účinek několika sloučenin podle

vynálezu na snížení krevního tlaku je uveden v tabulce II.
Tabulka II	Sníženi krevního tlaku 4 hodiny 24 hodiny po aplikaci	Akutní toxicita LD₅₍₎ na myši (mg/kg p.o.)
Sloučenina z příkladu	Dávka mg/kg
1	50	-25 -11	,200
2	50	-25 -25	530
3	50	-18 -23	>200
kyselina
fusarová	50	-33 0	80 (i.p.)

Výsledky biochemických a farmakologických pokusů dokazují, že k dlouhodobému a značnému snížení krevního tlaku dochází současně s inhibičním účinkem na působení enzymu. Therapeuticky účinná denní dávka sloučenin obecného vzorce I činí 50 až 3 000 mg/kg.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedeni.

Příklad 1

1,2-bis-(metoxykarbonyl)etyliden-(3-ohlorpyridazin-6-yl)-hydrazin.

Ke směsi 14,45 g (0,1 molu) 3-chlorpyridazin-6-yl-hydrazinu se 100 ml dioxanu se za míchání při teplotě místnosti přikape během 30 minut 14,21 g (0,1 molu) dimetylesteru acetylendikarboxylové kyseliny v 75 ml dioxanu. Směs se michá ještě 5 hodin, načež se dioxan odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z alkoholu. Výtěžek činí 19,5 g (68,5 %) teplota tání 138 až 141 °C.

Stejným postupem se připraví i 3-etoxykarbonylprop-2-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin (příklad 2) v 38,5% výtěžku.

Příklad 2

3-etoxykarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin

Směs 1,45 g (10 mmolů) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 1,12 g (10 mmolů) etylesteru kyseliny tetrolové, 20 ml etanolu a 2 kapek 10% etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem k varu, načež se ponechá stát přes noc a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozetře s éterem, zfiltruje a vysuší. Výtěžek Činí 0,98 g (38,5 %). Teplota tání 124 až 126 °C.

Příklad 3

2-etoxykarbonyl-et-l-yliden-(3-chlorpyridazin-6-yl)hydrazin

Postupuje se jako v příkladu 1, jen se jako výchozí látky použije etylesteru kyseliny propiolové. Výtěžek činí 65 %, teplota tání je 115 až 117 °C.

Přiklad 4

2-etoxykarbonyl-et-l-yliden-(3-morfolinopyridazin-6-yl)hydrazin

Postupuje se jako v příkladu 1, jen se jako výchozí sloučeniny použije 3-raorfolinopyridazin-6-yl-hydrazinu, který se nechá reagovat s etylesterem kyseliny propiolové.

Výtěžek činí 43 %, teplota tání je 180 až 184 °C.

Claims

Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I =c ve kterém

X znamená atom chloru nebo morfolinovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se derivát hydrazinu obecného vzorce II

NH-NHo ve kterém

X má výše uvedený význam, nechá reagovat s esterem obecného vzorce III

R-CsC-COOR¹ (II) (III,,

V ve kterém

R a R^ mají výše uvedený význam, a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v adiční sůl s kyselinou.