Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pirydazynylohydrazonów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla lub grupe metoksylowa, wodorotlenowa, karbamylowa lub cyjanowa; R2 oznacza atom wodoru lub chloru lub grupe o wzorze NR7R8, w którym R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydroksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R8 lacznie z atomem azotu, z któ¬ rym sa zwiazane, tworza pierscien morfolinowy, piperydy- nowy, piperazynowy lub N-metylopiperazynowy; a K oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których to wzorach R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 10 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach wegla, trójfluoro- metylowy, fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chloru, grupa nitrowa, grupa metoksylowa lub kilkoma grupami metoksylowymi, rodnik pirydylowy lub grupe alkoksykarbonyIowa, majaca w czesci alkoksylowej 1 do 4, atomów wegla, R4 i Rs niezaleznie oznaczaja atom wodoru rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla lub alkoksykarbo nylowy, majacy w czesci alkoksylowej 1 do 4 atomów wegla, R6 oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa lub grupe o wzorze C02R9, w którym R9, oznacza rodnik alkilowy o 1 do 9 atomach wegla, hydroksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach we¬ gla lub grupe —CONHNH2 lub —CONH2, n oznacza liczbe calkowita 0 do 5, Q oznacza jedna- lub dwupierscie- niowy rodnik alkilowy o 3 do 10 atomach wegla, a R10 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, z tym ograniczeniem, ze jezeli R3 oznacza atom 10 15 20 25 30 wodoru lub rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, R4 i R6 razem oznaczaja atom wodoru a n oznacza liczbe 0, to R5 nie moze oznaczac rodnika alkilowego o 1 do 4 ato¬ mach wegla; oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków.Korzystnymi pirydazynylohydrazonami o wzorze 1 sa te, w których R2 jst atomem chloru lub grupa dwu(2-hydroksy- etylo)aminowa, dwubenzyloaminowa lub morfolinowa, R3 jest rodnikiem metylowym, fenylówym lub pirydylo- wym, R4 i Rs sa atomami wodoru lub grupami metylowymi, R6 jest grupa karboksylowa, estrowa lub karboksyamidowa, Q jest pierscieniem cykloheksanu lub bornanu, R10 jest atomem wodoru lub rodnikiem metylowym, a n jest licz¬ ba 0, 1 lub 2.Wiadomo, ze najwazniejszym czynnikiem regulujacym cisnienie krwi w ogranizmie czlowieka i wyzszych zwierzat jest noradrenalina (patrz S.M.-Rapoport: Med. Biochemie^ VEB Verlag Volk und Gesundheit Berlin, 720/1965/).Patologicznie wysokie cisnienie krwi mozna wiec obnizyc inhibitujac biosynteze noradrenaliny (O. Schier i A. Mar- xer: Arzneimittelforschung, Vel. 13., Birkhauser Verlag, Bazylea, str. 107 (1969/). Pierwszym etapem biosyntezy jest hydroksylacja tyrozyny z udzialem enzymu — hydro- ksylazy tyrozynowej, spelniajacego role biokatalizatora, natomiast w trzecim etapie .nastepuje fi-hydroksylacja dopaminy, w której biokatalizatorem jest ~ enzym — p- hydroksylazadopaminowa.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pirydazynylo- hydrazony o wzorze 1 wykazuja znaczna czynnosc in- hibitowania hydroksylazy tyrozynowej i p-hydroksylazy 113 062113 062 3 dopaminowej, przez co inhibituja biosynteze noradrenaliny i przejawiaja utrzymujaca sie dlugi czas czynnosc obnizania cisnienia krwi.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 i dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków wytwarza sl^ w ten sposób, ze na zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, dziala sie zwiazkiem o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach R3, R4, R5, R6, R10, Q i n maja wyzej podane znaczenia, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których to wzorach R3, R4, R5, R6, R10, Q i n maja wyzej podane znaczenia; lub w przypadku gdy na zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, dziala sie zwiazkiem o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach R3, R4, R5, R10, Q i n maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe karboksylowa, wówczas na otrzymany kwas o wzorze 7 lub 8, w których to wzorach R1, R2, R3, R4, R5, R10, Q i n maja wyzej podane znaczenia lub na reaktywna pochodna tego kwasu dziala alkoholem o wzorze R9OH, w którym R9 ma wyzej podane znaczenie — w przypadku wytwarzania estrów Illrz. butylowych izobutylenem lub Illrz. butano¬ lem — lub hydrazyna lub amoniakiem, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których to wzorach R3, R4, R5, R10, Q i n maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe o wzorze C02R9, w którym R9 ma wyzej podane znaczenie lub grupe —CONHNH2 lub —CONH2, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w addycyjna sól z dopu¬ szczalnym w farmacji kwasem.W korzystnym wykonaniu sposobu wedlug wynalazku, Zwiazki o wzorach 4 i 5 lub 6 przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 1 doprowadzajac do reakcji obu reagentów w wo¬ dzie lub' w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze, jak eter dwuetylowy lub czterowodorofuran, w nizszych alifatycznych alkoholach lub .w aromatycznych weglowolorach, jak benzen, toluen lub ksylen, w tempera¬ turze 10 do 140°C. W pewnych przypadkach korzystne jest dodanie do mieszaniny reakcyjnej kwasowego kataliza¬ tora, np. kwasu 4-toluenosulfonowego lub solnego.Sposród materialów wyjsciowych o wzorze 4, w litera¬ turze opisano nastepujace zwiazki: 3-chloro-6-pirydazynylo- hydrazyne [Yakugaku Zasshi, 75, 778 (1955); CA. 50, 4970b (1956)] ; 3,6-dwuchloro - 4 - pirydazynylohydrazyne [Pharm. Buli., 5, 376 (1957) [; 3-pirydazynylohydrazyne [Buli. soc. chim. France, 1793 (1959) [; 3-metylo-6-piry- dazynylohydrazyne ] [J. Pharm. Soc. Jap., 75, 776 (1955)] ; 3-cyjano-6-pirydazynylohydrazyne [wegierski opis paten¬ towy nr. 165 304) oraz pirydazynylohydrazyny podstawione grupami aminowymi (patrz np. J. Med. Chem., 18, 741 (1975)]. Inne pirydazynylohydrazyny o wzorze 4, które wedlug obecnego stanu techniki sa nowe, opisane sa poni¬ zej przy omawianiu wyników doswiadczalnych.Zwiazki o wzorze 5 sa znane. Estry kwasów karboksy- lowych mozna otrzymac przykladowo w reakcji Grignarda odpowiednich zwiazków cyjanowych lub przez alkoksy- 55 karbonylowanie odpowiednich pochodnych metyloketonów [patrz J. Am. Chem. Soc, 63, 2252 (1941) oraz 67, 2197 (1945)]. Inny znany sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 5 polega na poddaniu odpowiednich mieszanych bezwodników reakcji Grignarda (Tetrahedron, 33, 595 60 (1977)].Amidy kwasowe i hydrazydy kwasowe mozna otrzymac dzialajac na odpowiedni aster odpowiednia amina lub hy¬ drazyna [patrz np. Chem. Ber., 35, 583 (1902); Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 3, 676). 65 4 Sposród zwiazków o wzorze 6, cykloalkanony podstawione w polozeniu 2 grupa alkoksykarbonylowa otrzymuje sie dzialajac na odpowiedni cykloalkanon szczawianem alkilu w obecnosci alkoholanu sodu (patrz np. Org. Synth., 5 11,531). 2-karboksyamidocykloalkanony otrzymuje sie kondensu- jac odpowiedni cykloalkanon z mocznikiem i hydrolizujac otrzymany zwiazek spiro za pomoca kwasu (J. fuer Prakt.* Chemie, 318, 773 (1976)]. 10 Zwiazki o wzorze 6, w których R6 jest atomem wodoru, sa latwo dostepnymi w handlu cyklicznymi ketonami, jak kamfora, karwon lub 2-metylocykloheksanon.Reakcje zwiazków o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze 5 lub 6, w których R6 oznacza grupe karboksylowa prowadzaca 15 do kwasów o wzorze 7 lub 8, korzystnie prowadzi sie w spo¬ sób analogiczny do reakcji o wzorze 4 ze : wiazkami o wzorze 5,prowadzacej do zwiazków o wzorze 1.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 i 6, w których R6 oznacza grupe karboksylowa zwykle otrzymuje sie w drodze la- 20 godnej hydrolizy zasadowej odpowiednich estrów karboksy- lowych [patrz np. J. Am. Chem. Soc, 81, 2598 (1959); Liebigs Ann., 699, 33 (1966) oraz 317, 98 (1901); Chem.Ber., 72,919 (1939)].Zwiazki o wzorze 7 lub- 8 korzystnie przeprowadza sie 25 w zwiazki o wzorze 1 jak nizej opisano.. Przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 o charakterze estru, tj. zwiazków, w których K jest grupa o wzorze 2 lub 3, a R6 oznacza grupe CÓ2R9 ma wyzej podaneznaczenie, w pierwszym etapie zwiazki o wzorze 7 lub 8 przeprowadza 30 sie w chlorki kwasowe, stosujac w tym celu chlorek tionylu.Jako rozpuszczalnik mozna zastosowac nadmiar chlorku tionylu lub przeprowadzic reakcje w chlorowanym weglowo¬ dorze, jak chloroform lub dwuchloroetan lub w weglowo¬ dorze, jak benzen. Na otrzymany chlorek kwasowy dziala 35 sie alkoholem o wzorze R9OH lub alkoholanem metalu alkalicznego o tym samym rodniku R9, korzystnie w nadmia¬ rze alkoholu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia alkoholu.Estry matylowe lub etylowe mozna równiez otrzymac dzialajac na kwas o wzorze 7 lub 8 matanolem lub etanolem zawierajacym gazowy chlorowodór.W celu wytworzenia hydrazydu kwasowego, tj. zwiazku o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, a R6 oznacza grupe o wzorze —CONHNH2,zaleca sie dzialac na ester metylowy lub etylowy, otrzymany z odpo¬ wiedniego zwiazku o wzorze 7 lub 8, jak wyzej opisano, hydrazyna w roztworze metanolowym lub etanolowym.W celu wytworzenia amidu kwasowego, tj. zwiazku o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, a R6 oznacza grupe CONH2, na ester metylowy lub etylowy, sporzadzony z odpowiedniego kwasu o wzorze 7 lub 8, jak wyzej opisano, dziala sie amoniakiem w roztworze metanu lowym lub etanolowym.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie przeprowadza sie w addy¬ cyjne sole z kwasami przez rozpuszczenie zasady o wzorze 1 np. w eterze, metanolu lub w izopropanolu i dodanie do otrzymanego roztworu, roztworu odpowiedniego nieorga¬ nicznego kwasu w metanolu etanolu lub eterze lub roztworu odpowiedniego organicznego kwasu w metanolu, etanolu, izopropanolu, eterze lub acetonie. Dodawanie kwasu prowadzi sie powoli, oziebiajac roztwór. Wytracony osad odsacza sie i jezeli to jest konieczne, przekrystalizowuje.Korzystnymi sposród odpowiednich kwasów nieorga¬ nicznych sa kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy, a sposród kwasów organicz-113 062 nych winowy, maleinowy, fumarowy, metanosufolnowy, etanosulfonowy i 4-toluenosulfonowy.Aktywnosc inhibitowania hydroksylazy tyrozynowej in vitro (aktywnosc inhibitowania TH) nowych iwlazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano spo¬ sobem wedlug Nagatsu, Anal. Biochem., 9, 122 (1964) na homogenacie nadnercza szczura. Radioaktywna tyrozyne oczyszczano sposobem opracowanym przez Ikede (J. Biol.Chem., 241, 4452 (1966)]. Aktywnosc TH homogenatu nadnercza szczura wynosila 0,64±8 nmoli/mg bialka/ 60 minut.Aktywnosc inhibitowania (3-hydroksylazy dopaminowej (aktywnosc inhibitowania DBH) badano na preparatach nadnercza wolu (gru< zole), zmodyfikowana wersja metody Nagatsu (B.B. Acta, 139, 319 (1967)]. Aktywnosc wlasciwa preparatu nadnercza wolu wynosila 780 ±50 nmoli/mg bialka/60 minut.Porównanie czynnosci inhibitujacej zwiazków o wzorze 1 z czynnoscia zwiazków znanych przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 cd. Tablicy 1 Zwiazek z przykladu nr 1 1 III XII XIII XV XVII XVIII XIX XX XLI XXII XXIII XXIV XXVIII XXIX xxx XXXIV XXXVII Stezenie zwiazku mol/litr 2 10-4 10-5 10-4 | 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-* ' 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-s | Aktywnosc inhibitowania enzymu % TH 3 1 100 75 100 - 85 95 40 100 50 85 33 100 50 82 30 100 50 92 50 100 50 -,. 0 0 50 0 50 0 —' — DBH | 4 | 80 0 | 84 10 | 90 10 | 88 32 | 70 10 | 88 1 32 | 75 10 | 100 87 1 0 o 1 100 56 | 70 50 | 100 50 | 90 71 | 70 47 | 70 22 | 100 40 100 41 | 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1 1 XLIX L LII LV LXII kwas fuzarowy D,L-a-metylo-4- hydrdksyfenyloala- nina 2 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 10-4 10-5 3 — 65 40 0 0 100 60 4 66 50 73 0 30 0 50 0 | 60 100 100 | 0 0 | Czynnosc obnizania cisnienia krwi nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach z samoistnie podwyzszonym cisnieniem krwi (szczury rasy Wistar-Okamoto), sposobem opisanym w Arzn. Forsch., 6, 222 (1956). Skurczowe cisnienie krwi nie spiacych zwierzat mierzono w tetnicy ogona, w 4, 24, 48 i 72 godziny po doustnym podaniu badanego zwiazku.Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 2.Zwiazek z przykladu nr.X XVII XIX XX XXIII XXV XXVI XXVIII XXIX xxx XXXVIII XLIII XLVIII XLIX L LII LIIII LV LVI LVII LXII kwas fuzarowy Tabl i c a 2 Obnizenie cisnienia krwi, % dawka 50 mg/kg 4 go¬ dziny —41x —23 —8 —25 —21 —33 —38 —29 —30 —31 —34 —32 —33x —22+ —28+ —21- —32 —39* —20+ —28x —29 —33 24 go¬ dziny —26x —13 —9 —25 —8 —17 —29 —25 —15 —14 —27 —18 —8X —13+ —30+ —9- —27 —14- 0+ —16x —26 0 Toksycznosc ostra (LD50) u myszy mg/kg, doustnie <200 300 200 ' 530 200 200 200 200 250 250 200 . 200 200 <200 200 400 200 200 200 200 200 80 (do- otrzewnowo)! . = 1,25 mg/kg * = 2,5 mg/kg + = 20 mg/kg113 062 Sposród badanych zwiazków, otrzymane^w przykladach X, XVII, XX, XXIII, XXV, XXVI, XXVIII, XXX, XXXVIII, XLIII, XLVIII, XLIX, L, LII, LIII, LV, LVI, LVII, LXII, wykazuja znaczna czynnosc obnizania cisnienia krwi (^ —15%). Dzialanie zwiazków z przykla¬ dów XXIX i XXX trwalo w ciagu 72 godzin, przy podaniu ich w dawce 50 mg/kg. W dawce 20 mg/kg dzialaly w ciagu 48 godzin. Toksycznosc ostra przy podawaniu doustnym, a stad wskaznik terapeutyczny u szczura równiez jest ko¬ rzystny.Badania biochemiczne i farmakologiczne wykazaly dlugo utrzymujaca sie i silna aktywnosc obnizania cisnienia krwi i silne inhibitowanie enzymów. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecznictwie w dawce 50 do 3000 mg dziennie.Przyklad I. l,7,7-trójmetylo-2-bicyklo [2.2.1] hepty- lideno- (3- chloro-6-pirydazynylo)hydrazyna.Sposób a). Mieszanine 30,4 g (0,2 mola) kamfory, 29 g (0,2 mola) 3-chloro-6-pirydazynylohydrazyny, 500 ml etanolu i 50 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w ciagu trzech godzin w temperaturze wrzenia. Pod zmniej¬ szonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc miesza z 200 ml wody i przy oziebieniu do¬ prowadza do odczynu obojetnego, za pomoca 10% roztworu weglanu sodu. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda do odczynu obojetnego i suszy.-Krystalizacja z etanolu daje 37,8 g (67,5%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 103—105°C. ^ Chlorowodorek otrzymanego zwiazku sporzadza, sie zawieszajac zasade w eterze i wysycajac zawiesine suchym gazowym chlorowodorem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa eterem i suszy.Temperaturatopnienia otrzymanej soli addycyjnej wynosi 178 °C (z rozkladem).Sposób b). Mieszanine 3,04 g (20 moli) kamfory, 2,9 g (20 mmoli) 3-chloro-6-pirydazynylohydrazyny, 50 ml etanolu i,2 kropel stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w stanie wrzenia. Przerabiajac mieszani¬ ne jak w sposobie a) otrzymuje sie 3,2 g (57%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 102^105 C.Sposób c). W naczyniu wyposazonym w oddzielacz wody Dean-Starka utrzymuje sie w stanie wrzenia miesza¬ nine 3,04 g (20 mmoli) kamfory, 2,9 g (20 mmoli) 3-chloro- -6-pirydazynylohydrazyny, 70 ml benzenu i 0,1 g kwasu 4-toluenosulfoniwego, do oddzielenia obliczonej ilosci wody. Przerabiajac mieszanine jak w sposobie a) otrzymuje sie 3,3 g (58,5%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 103—105 °C.W tablicy 3 zestawiono zwiazki o wzorze 1 i addycyjne sole tych zwiazków z kwasami, otrzymane wyzej podanym sposobem.Tablica 3 Przyklad nr 1 II III Zwiazek 2. 2,2-dwumetylo-3-bicyklo- [2.2.1] heptylideno-A l,7,7-trójmetylo-2-bicyklo- [2.2.1] heptylideno-B Temperatura topnienia (°C) 3 ' 168 (b)** 133—135 Wydajnosc* (%) 4 | 78,5 | 60 1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 1 iv V VI VII VIII 1 IX 1 x 1 XI | XII | XIII | XIV XV XVI XVII XVIII XIX 2 1- (2,6,6-trójmetylo-l-cy- kloheksenylo)-1-etylideno- -A 1-metylo-4-izopropenylo- 2-cykloheks-6-enylideno-A 1,7,7-trójmetylo-2-bicyklo- [2.2.1] heptylideno-/3- - (4-metyio-l-piperazynyio/ -6-pirydayznylo /hydrazyna l-(2-bicyklo [2.2.1] hept- 5-enylo)-l-etylideno-A 1-metylo-4-izopropylo-3- cykloheksylideno-A l-metylo-4-izopropylide- no-3-cykloheksylideno-A cykloheksylideno-D 2-(etoksykarbonylo)-l- cykloheksylideno-D cykloheksylideno-B 1 -fenylo-1-etylideno-B cykloheksylideno-C 2-metylo-1-cykloheksyli- deno-A 2,6-dwumetylo-1-cyklo- heksylideno-A 2- (etoksykarbonylo)-l- cykloheksylideno-A 2-karboksy-l-cykloheksy- 1ideno-A 2-karboksy-1-cykloheksy- lideno-B Tablica3 3 180—182 137—138 201—204 91—93 130—132 132—135 159—161 58—60** 134r-136 153—156 104^105 115—118 92—93 115—117 238—241 208—209 ciag dalszy 4 | 58,5 | 57 1 40,5 30,5 | 38,5 | 32 | 42,5 | 79 | 17 | 44,5 58 | 63 | 58,5 1 55,5 22,5 [ 18,5 | A = 3-chloro-6-pirydazynylohydrazyna B = 3-pirydazynylohydrazyna C = 3,6-dwuchloro-4-pirydazynylohydrazyna D = 3-morfolino-6-pirydazynylohydrazyna * = wydajnosc po krystalizacji ** ¦ = chlorowodorek b = rozklad Przyklad XX. 3-cetoksykarbonylof-2-propylidenoT (3-chloro-6-pirydazynylo)hydrazyna.Sposób a). 4,35 g (30 mmoli) 3-chloro-6-pirydazynylo- hydrazyny, 3,93 g (30 mmoli) acetylooctanu etylu i 36 ml etanolu miesza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie pozostawia w ciagu nocy w spoczynku.Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie etanol, a pozostalosc rozciera z eterem, przesaczali suszy. Otrzy¬ muje sie 5,6 g (72,5%) zwiazku tytulowego o'temperaturze topnienia 124-127 C.Qdpowiedni chlorowodorek sporzadza sie jak opisano w przykladzie I, sposób a). Temperatura topnienia 143 —145°C.Opisanym sposobem wytwarza sie zwiazki przedstawione; 65 w tablicy 4.113 062 10 Tablica4 ciag dalszy | 1 | 2 XLII' XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII i » LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX 3-(etoksykarbonylo)- 2-propylideno-(3- chloro-5-etyloamino- 6-pirydazynylo)hydra- zyna 4- (Illrz.butoksykar- bonylo)-2-buty1ide- no-A (etoksykarbonylo)me- tylideno-A 4- (metoksykarbonylo)- 2-butylideno-B 4- (Illrz. butoksykar- bonylo)-2-butylideno-B 4-karboksy-2-butyli- deno-B 6-(etoksykarbonylo)- 2- heksylideno-A 5-karboksy-2-pentyli- deno-A 3- (izopropoksykarbo- nylo)-2-propylideno-B 3- (Illrz. butoksykarbo- nylo)-2-propylideno-B 3- (Illrz. butoksykarbo- nylo)-2-propylideno- (3-metylo-6-pirydazy- nylo)hydrazyna 3- (etoksykarbonylo)-2- propylideno- (3-hydro- ksy-6-pirydazynylo) hydrazyna 4-karboksy-2-butyli- deno- (3-irietylo-6- pirydazynylo)-hydra- zyna 3- (Illrz". butoksykar- bonylo)-2-propylideno- (3-karbamylo-6-piryda- zynylo)hydrazyna 5-karboksy-2-penty- lideno-B 5- (Illrz. butoksykarbo- nylo)-2-pentylideno-B 3- (Illrz. butoksykar- bonylo)-2-propylideno- (3-cyjano-6-pirydaT zynylo)hydrazyna 3- (Illrz. butoksykar- bonylo-2-propylideno-) 3-bis (hydroksyetylo- amino)-6-pirydazyny- lo/hydrazyna 3- (Illrz. butoksykarbo- nylo)-2-propylideno-/ /3- (2-(hydroksyprópy- lo)metyloamino)-6- pirydazynylo/hydrazyna 3 88—90 96—99 - 224—226 124^127 107—110 192—193 33—35 170—173 120—122 143—145 187-189** 98—99 175—178 164—167 204^207 183—186 olej x / olej olej 4 40 73,5 79 34 43 59,5 | 33 1 68 | 35,5 73 38 | 31 | 42 | 92 1 34,5 | 29 | 37,5 1 36 [ Przyklad nr | 1 XXI 1 XXII 1 XXIII 1 xxiv 1 XXV 1 XXVI 1 XXVII I XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX 1 } XL XLI Zwiazek 2 1- (metoksykarbonylo)-. -1-etylideno-A 3- (etoksykarbonylo)-2- propylideno-(3-piry- dazynylo)-hydrazyna 4- (metoksykarbonylo)- 2-butylideno-A 3- (metoksykarbonylo(- 2-propylideno-A 3- (etoksykarbonylo)- 2-butylideno-A 5- (etoksykarbonylo)-2- pentylideno-A — 1- (etoksykarbonylo)- 2-butylideno-A 3- (propoksykarbonylo)- 2-propylideno-A 3-(izopropoksykarbo- nylo)-2-propylideno-A 3- (Illrz. butoksykar- bonylo)-2-propylide- no-A 3- (oktyloksykarbo- nylo)-2-propylideno-A 3- (cykloheksyloksy karbonylq)-2-propyli- deno-A 1- (etoksykarbonylo)- 3,3,3-trójfluoro-2-pro- pylideno-A 1- (etoksykarbonylo)- 2-fenylo-2-etylideno-A 1-etoksykarbonylo -2^ (4-nitrofenylo)-2-ety- lideno-A_ 1- (etoksykarbonylo)- 2- (3,4,5-trójmetoksy- fenylo)-2-etylideno-A 1- (etoksykarbony)o)- 2- (3-pirydylo)-2-etyli- deno-A 4-karboksy-2-butyli- deno-A 6-karboksy-2-heksyli- deno-A 1- (etoksykarbonylo)- 1-etylideno-B 3- (etoksykarbonylo)- 2-propylideno-(3,6- dwuchloro-4-piryda- zynylo)hydrazyna Tempera¬ tura topnie¬ nia (°C) 3 203—205 170—173 121—123 124—125 79—81 55—56 107—108 101—103 128—129 136—137 69—72 106—108 158—160 131—132 183—185 139—141 145—146 194^196 184—187 175—176 82—83 ?Wydajnosc* % . 4" - 41 28,5 62,5 70 49 ' 69,5 32,5 67,5 59,5 66 57 70 64,5 66 74,5 47,5 60 68 | 67 | 50 j 60,5 111 A = 3-chloro-6-pirydazynylohydrazyna B = 3-morfolinó-6-pirydazynylohydrazyna ¦ ' * = wydajnosc po krystalizacji **" = chlorowodorek Sposób b). 7,72 g (5 mmoli) 3-chloro-6-pirydazynylo- hydrazyny, 100 ml wodnego roztworu zawierjacego 1,02 g (5 mmoli) kwasnego, ftalanu potasu 0,65 g (5 mmoli) ocetylooctanu etylu miesza sie w ciagu 40 minut w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 1,0 g c77,5% zwiazku tytulowego.Przyklad LXI. 4- (etoksykarbonylo)-2-butylideno- (3-chloro-6-pirydazynylo)hydrazyna. 1,21 g (5 mmoli) 4-karboksy-2-butylideno-(3-chloro- 6-pirydazynylo)hydrazyny i 10 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 25 ml wody, zobojetnia amoniakiem, a wytracony osad odsacza przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 0,8 g (59% ) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 98—99 °C.Przyklad LXII. 1- (etoksykarbónylo)-l-etylideno- (3-chloro-6-pirydazynylo)hydrazyna.Sposób a). Postepujac jak opisano w przykladzie XX, sposób a), wychodzac z 1,45 g (10 mmoli) 3-chloro-6-piry- dazynylohydrazyny i 1,16 g (10 mmoli) pirogronianu etylu otrzymuje sie. 1,17 g (52%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 174—177 °C.Sposób b). 2,15 g (10 mmoli) 1-karboksy-l-etylideno- (3-chloro-6-pirydazynylo)hydrazyny, 1,19 g (11 mmoli) bromku etylu, 1,1 g (11 mmoli) trójetyloaminy i 20 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 10 godzin we* wrzeniu, przy mieszaniu. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do tem¬ peratury pokojowej, wytracony osad odsacza, a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Pozostalosc rozciera sie z 6 ml wody, wytracone krysztaly odsacza, przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 0,85 g (35%) zwiazku tytulowego.Przyklad LXIII. 3-karbamylo-2-propylideno-(3- chloro-6-pirydazynylo)hydrazyna. 0,725 g (5 mmoli) 3-chloro-6-pirydazynylohydrazyny, 0,5 g (5 mmoli) acetamidu i 40 ml czterowodorofuranu miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie pozostawia w spoczynku w ciagu nocy. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa czterowodorofuranem i suszy. Otrzymuje sie 0,48 g (42%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 178—180°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirydazynylohydra- zonów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla, grupe metoksylowa, wodorotlenowa, karbamylowa lub cyjanowa; R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe o wzorze NR7R8, w którym R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydroksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R8 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, towrza pierscien morfolinowy, piperydynowy, piperazynowy lub N-metylopiperazynowy; av K oznacza grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 10 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach wegla, trójfluorometylowy, fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chloru, grupa nitrowa, grupa metoksylowa lub kilkoma grupami metoksylowymi, rodnik pirydylowy lub grupe alkoksykarbonylowa, majaca w czesci alkoksylowej 5 062 12 1 do 4 atomów wegla^ R4 i Rs niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla lub alko- ksykarbpnylowy, majacy w czesci alkoksylowej 1 do 4 atomów wegla, R6 oznacza atom wodoru, grupe karboksylo- 5 wa lub grupe o wzorze —C02R9, w którym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 9 atomach wegla, hydroksyalkilowy. o 2 do 4 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach wegla lub grupe —CONHNH2 lub —CONH2, n oznacza liczbe calkowita 0 do 5, z tym ograniczeniem, ze jezeli R3 10 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, RM R6 kazdy oznaczaja atom wodoru a n oznacza liczbe O, to Rs nie moze oznaczac rodnika alkilowego o 1 do 4 atomach wegla, oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 4, w którym 15 R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, dziala sie zwiazkiem o wzorze 5, w którym R3, R4, R5, R6 i n niaja wyzej podane znaczenia, otrzymujac zwiazki o wzorze f, w którym K oznacza grupe o wzorze 2 i w których R3, R4, Rs, R6 i n maja wyzej podane znaczenia; i jezeli to jest pozadane, 20 otrzymany zwiazek o wzorze I przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczalnym w farmacji kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w wodnym roztworze o wartosci pH odpowiadajacej ujemnemu logarytmowi kwasowej stalej 25 dysocjacji zasady (pKa). 3. Sposób wytwarzania "nowych pirydazynylohydrazo- nów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla, grupe metoksy¬ lowa, wodorotlenowa, karbamylowa lub cyjanowa; R2 30 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe o wzorze NRH8, w którym R7 i R8" niezaleznie oznaczaja atom wodoru, ro¬ dnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydroksy¬ alkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R8 lacznie z ato¬ mem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien 35 morfolinowy, piperydynowy, piperazynowy, lub N-mety¬ lopiperazynowy; a K oznacza grupe o wzorze 3, w którym R6 oznacza atoma wodoru, grupe karboksylowa lub grupe o wzorze —C02 R9, w którym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 9 atomach wegla, hydroksyalkilowy o 2 do 4 atomach - 40 wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach wegla lub grupe —CONHNH2 lub —CONH2, Q oznacza jedno- lub dwu- pierscieniowy rodnik alkilowy o 3 do 10 atomach wegla, a R10 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych 45 zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, dziala sie zwiazkiem o wzorze 6, w którym R6, R10 i Q maja wyzej podane znaczenia, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 3, w którym R6, R10 i Q maja 50 wyzej podane znaczenia; i jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w addycyjna sól z do¬ puszczalnym w farmacji kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje przeprowadza sie w wodnym roztworze o wartosci 55 pH odpowiadajacej ujemnemu logarytmowi. kwasowej stalej dysocjacji zasady (pKa). 5. Sposób wytwarzania nowych pirydazynylohydrazonów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla, grupe metoksy- 60 Iowa, wodorotlenowa, karbamylowa lub cyjanowa; Ra oznacza atom wodoru, chloru lub grupe o wzorze NR^8, w którym R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodotu, rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach weglalub rodnik hydroksy¬ alkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R8 lacznie z ato- ^5 mem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien morfo-113 13 linowy, piperydynowy, piperazynowy lub N-metylopi- perazynowy; a K oznacza grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 10 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach wegla, trójfluoro- metylowy, fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem 5 chloru, grupa nitrowa, grupa metoksylowa lub kilkoma grupami metoksylowymi, rodnik pirydylowy lub grupe alkoksykarbonylowa, majaca w czesci alkoksylowej 1 do 4 atomów wegla, R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla lub alkoksykarbo- 10 nylowy, majacy w czysci alkoksylowej 1 do 4 atomów we¬ gla, R6 oznacza grupe o wzorze —C02R9, w którym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 9 atomach wegla, hydroksy- alkilowy o 2 do 4 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 0 do 5, oraz 15 dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R8 maja wyzej podane znaczenie, dziala sie zwiazkiem o wzorze 5, w którym R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe karboksylowa i na otrzymany kwas 20 o wzorze 7, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenia lub na reaktywna pochodna tego kwasu dziala alkoholem o wzorze R9OH, w którym R9 ma wyzej podane znaczenie i w przypadku wytwarzania estrów Ill-rz. butylowych izobutylenem lub Ill-rz. butanolem, 25 otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 2, w którym R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe o wzorze C02R9, w którym R9 ma wyzej podane znaczenie i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza 30 - w addycyjna sól z dopuszczalnym w farmacji kwasem. 6. Sposób wytwarzania nowych pirydazynylohydrazo- nów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla, grupe metoksy¬ lowa, wodorotlenowa, karbamylowa lub cyjanowa; R2 35 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe o wzorze NR7R8, w którym R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydro- ksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R8 lacznie z a- tomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien 49 morfolinowy, piperydynowy, piperazynowy lub N-metylo¬ piperazynowy; a K oznacza grupe o wzorze 3, w którym R6 oznacza grupe o wzorze —C02R9, w którym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 9 atomach wegla, hydroksalkilowy o 2 do 4 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach 45 wegla, Q oznacza jedno- lub dwupierscieniowy rodnik alkilowy o 3 do 10 atomach wegla, a R10 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja 50 wyzej podane znaczenie, dziala sie zwiazkiem o wzorze 6 w którym R10 i Q maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe karboksylowa, i na otrzymany kwas o wzorze 8, w którym R10 i Q maja wyzej podane znaczenie lub na reaktywna pochodna tego kwasu dziala alkoholem o wzorze 55 R9OH, w którym R9 ma wyzej podane znaczenie — w przy¬ padku wytwarzania estrów Ill-rz. butylowych izobutyle¬ nem lub Ill-rz. butanolem — otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 3, w którym R10 i Q maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe o wzorze 60 C02R9, w którym R9 ma wyzej podane znaczenie, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza w addycyjna sól z dopuszczalnym w farmacji kwasem. 062 14 7. Sposób wytwarzania nowych pirydazynylohydrazonów o wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru, chloru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomów wegla, grupe metoksylowa wodorotlenowa, karbamylowa lub cyjanowa ; R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe o wzorze NR7R8, w którym R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydroksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R8 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien morfolinowy, pi¬ perydynowy, piperazynowy lub N-metylopiperazynowy; a K oznacza grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 10 atomach wegla, cyklo¬ alkilowy o 3 do 7 atomach wegla, trójfluorometylowy, fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chloru, grupa- nitrowa, grupa metoksylowa lub kilkoma grupami metoksy¬ lowymi, rodnik pirydylowy lub grupe alkoksykarbonylowa, majaca w czesci alkoksylowej 1 do 4 atomów wegla, R4 i Rs niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla lub alkoksykarbonylowy,, majacy w czesci alkoksylowej 1 do 4 atomów wegla, R6 oznacza grupe —CONHNH2 lub —CONH2; n oznacza liczbe calkowita 0 do 5 oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, dziala sie zwiazkiem o wzorze 5 w którym R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe karboksylowa, i na otrzymany kwas o wzorze 7, w którym R1, R2, R33 R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenia lub- na reaktywna pochodna tego kwasu dziala hydrazyna lub amoniakiem, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 2, w którym R3 R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe o wzorze —CONHNH2 lub—CONH2 i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczalnym w farmacji kwasem. 8. Sposób wytwarzania nowych pirydazynylohydrazo¬ nów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wddoru, ro¬ dnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla, grupe metoksylowa, wodorotlenowa, karbamylowa lub cyjanowa; R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe o wzorze NR7R8, w któ¬ rym R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydroksyal¬ kilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R8 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien morfolinowy, piperydynowy, piperazynowy lub N-metylopiperazynowy: a K oznacza grupe o wzorze 3, w którym R6 oznacza grupe —CONHNH2 lub —CONH2, Q oznacza jedno- lub dwu¬ pierscieniowy rodnik alkilowy o 3 do 10 atomach wegla, a R10 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 do 6 a- tomach wegla, oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, dziala sie zwiazkiem o wzorze 6, w którym R10 i Q maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe karboksylowa i na otrzymany kwas o wzorze 8, w którym R10 i Q maja wyzej podane znaczenie lub na reaktywna pochodna tego kwasu dziala hydrazyna lub amoniakiem, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym K oznacza grupe o wzorze 3, w którym R10 i Q maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza grupe o wzorze —CONHNH2 lub CONH2, jezeli jest to poza¬ dane otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w addy¬ cyjna sól z dopuszczalnym w farmacji kwasem.113 062 N? NL O-"' R SNHN=K WZÓR 1 R* R (CHJ -C -R- 2n V WZÓR 2 =q: / R 'R 10 WZÓR 3 ,R O=0N R 10 WZÓR 6 R0 NHN=C R, V., ,/ C02H TH2)n -Cv R5 R4 WZÓR 7 N R / ^O^R1 rj-c-(chj -c—r- 2\ Jl 2n Ve R "NHNH- 0 R WZÓR k WZÓR 5 Of-R, ^H r2 nhn=q; WZÓR 8 ^R 10 LDD Z-d 2, z. 1087/1400/B1, n. 90 + 20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL