DK148683B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinylhydrazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinylhydrazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148683B DK148683B DK262978AA DK262978A DK148683B DK 148683 B DK148683 B DK 148683B DK 262978A A DK262978A A DK 262978AA DK 262978 A DK262978 A DK 262978A DK 148683 B DK148683 B DK 148683B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- carbon atoms
- compounds
- pyridazinyl
- pyridazinylhydrazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical class NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1CCOCC1 PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 4
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 4
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 4
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 3
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 3
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- YBOYTYNTGAYYRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 YBOYTYNTGAYYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIEDFVRFAQARPW-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)N=N1 FIEDFVRFAQARPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PZKHQOXMOXYSAF-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 PZKHQOXMOXYSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFRWZJVUWDCEQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(7,7-dimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanylidene)amino]-n-methylpyridazin-3-amine Chemical compound C1C(C2(C)C)CCC2C1=NN(C)C1=CC=C(Cl)N=N1 ASFRWZJVUWDCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001562081 Ikeda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLJNDAMRMAPAKK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]butanedioate Chemical compound COC(=O)CC(C(=O)OC)=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 QLJNDAMRMAPAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCIUKRXZONCLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]pentanoate Chemical compound C(C)OC(=O)CCCC=NNC1=CC=C(N=N1)Cl QPCIUKRXZONCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGGUTXAVHNFEI-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(6-chloropyridazin-3-yl)-N-(ethylideneamino)carbamate Chemical compound C(C)OC(=O)N(N=CC)C1=CC=C(N=N1)Cl PEGGUTXAVHNFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMKKLIIIMBHMR-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(ethylideneamino)-N-(6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)carbamate Chemical compound C(C)OC(=O)N(N=CC)C1=CC=C(N=N1)N1CCOCC1 XRMKKLIIIMBHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
148683 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyridazinylhydrazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede pyridazinylhydrazinderivater har den almene formel
NHN=K
fy 2 148683 hvor E"*· betyder hydrogen, chlor, alkyl med 1-4 carbonatomer, 7 carbamoyl eller morpholino, K betyder enten en gruppe med den almene formel" (II) eller en gruppe med "den almene formel (III)
R3 R11 V
(ch2),-ch2r6 XR10 (II) (III) 3 hvor R betyder hydrogen, methyl, phenyl, pyridyl eller alkoxy-carbohyl med 1-4 carbonatomer i alkoxydelen, R^ betyder carboxyl d 9 : eller gruppen -CX^R , hvor R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, n er 0, 1, 2, 3 eller 4, Q betyder bicycloalkyliden med 6-8 carbonatomer eller cycloalkyliden med 5-9 carbonatomer, R^^ betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, carboxyl eller gruppen 0 12 12 COOR , hvor R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, 11 og R betyder, hydrogen eller en eller to alkylgrupper med 1-4 carbonatomer.
.Foretrukne.repræsentanter for forbindelserne med den almene formel (I) ef sådanne pyridazinylhydraziner, hvor R^ be- 3 tyder chlor eller morpholino, R betyder methyl, phenyl eller pyri-dyl, R betyder carboxyl eller en carboxylsyreestergruppe, Q betyder cyclohexyliden, R10 betyder hydrogen eller methyl, og n er 0, 1 eller 2.
Det er velkendt, at norandrenalin er det vigtigste blodtryksregulerende middel i den menneskelige organisme og i højerestående dyreorganismer [jvf. S.M. Rapoport: Med. Bioche-mie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 720 (1965)]. Patologisk højt blodtryk kan derfor sænkes ved inhibering af biosyntesen af noradrenalin [0, Schier og A. Marxer: Arzneimittel-forschung, bind 13, Birkhåuser Verlag, Basel, side 107 (1969)].
Første trin af denne biosyntese består i hydroxylering af tyrosin, hvor tyrosin-hydroxylaseenzymet virker som en biokatalysator, medens dopamin på tredje trin β-hydroxyleres i nærværelse af dopamin-Ø-hydroxylaseenzymet som biokatalysator.
3 148633
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte pyridazinylhydrazinderivater med den almene formel (I) uventet har en betydelig tyrosin-hydroxylase- og dopamin-&-hydroxy-lase-inhiberende virkning, idet de derved inhiberer biosyntesen af noradrenalin og udøver en signifikant og langvarig blodtrykssænkende aktivitet.
Endvidere kendes fra US-patentskrift nr. 3.642.792 3-substituerede pyridazinylhydrazoner, som i deres hydrazondel indeholder en carboxygruppe eller en alkylgruppe, og som strukturelt er nærtbeslægtede med forbindelserne med formel (I).
Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbindelser med formel (I) har et langt bedre terapeutisk indeks (større aktivitet, mindre toksicitet) end de kendte forbindelser, jfr. nedenstående tabeller II og Ila.
Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelser med den almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel .N .NHNH, NV' Y ά I li (IV) hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, med en keton med den almene formel S3 - C - (CH2)n - ch2r6 (V) o eller
,RU
o = </ (VI) \10 4 148683 hvor R3, R6, R10, R11, Q og n har den ovenfor angivne - betydning/ og eventuelt behandler den på denne måde fremkomne "6 ~ forbindelse med den almene formel (I) hvor R betyder carboxyl, Q 9 med en alkohol med den almene formel R OH, hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller med isobutylen, når der skal fremstilles tert. buty lestere, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel (IV), - hvor R har den. ovenfor angivne betydning, med en ester med den almene formel > ' R3 - C = C - C02R9 (XI) 3 g hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, til fremstilling af en ..forbindelse med den almene formel (I), hvor K betyder en 3 gruppe med den almene formel (II), hvor R har- den ovenfor angiv- 6 ne betydning, n er 0, og R betyder en gruppe med den almene 9 9 formel -COjR , hvor R har den ovenfor angivne betydning, og, om ønsket, omdanner en fremkommet forbindelse med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt der- af.
Ved en foretrukken udføreIsesform for opfindelsen omdannes forbindelser med den almene formel (IV) og (V) eller (VI) til forbindelser med den almene formel (I) ved omsætning af de to reaktanter i vand eller et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en ether, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, lavere alipha-tiske alkoholer eller aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, ved en temperatur på 10-140°C. I nogle tilfælde er det fordelagtigt at sætte en sur katalysator, f.eks. 4-toluensulfon-syre eller saltsyre, til reaktionsblandingén.
Af udgangsmaterialerne med den almene formel (IV) er nedenstående forbindelser beskrevet i litteraturen: 3-Chlor-6-pyridazinylhydrazin [Yakugaku Zasshi, 75, 778 (1955), C.A. 50, 4970b (1956)1, 3-pyridazinylhydrazin [Bull. soc. chim. France, 1793 (1959)] , 3-methyl-6-pyridazinylhydrazin [J. Pharm. Soc. Jap., 75, 776 (1955)], 5 148683
Andre pyridazinylhydraziner, der er omfattet af den almene formel (IV), og som er hidtil ukendte ifølge teknikkens kendte stade, beskrives nedenfor ved angivelsen af forsøgsresultater.
Forbindelser med den almene formel (V) er kendte. Carb-oxylsyreesterne kan f.eks. fremstilles ved en Grignard-reaktion af den tilsvarende cyanoforbindelse eller ved alkoxycarbonylering af det tilsvarende methylketonderivat [jvf. J. Am. Chem. Soc., 63, 2252 (1941) og j57, 2197 (1945)]. En anden kendt metode til fremstilling af forbindelser med den almene formel (V) består i at underkaste de tilsvarende blandede anhydrider en Grignard-reaktion [Tetrahedron, 33^, 595 (1977)].
Syreamider og syrehydrazider kan opnås ved omsætning af de tilsvarende carboxylsyreestere med egnede henholdsvis aminer eller hydraziner [jvf. f.eks. Chem. Ber., 35, 583 (1902), Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 3, 676].
Ud fra forbindelser med den almene formel (VI) fremstilles cycloalkanonderivater, der er substituerede med en alkoxy-carbonylgruppe i 2-stillingen, ved omsætning af en tilsvarende cyclo-alkanon med et alkyloxalat i nærværelse af natriumalkoholat (jvf. f.eks. Org. Synth., II_, 531).
Cycloalkanon-2-carboxamider fremstilles ved kondensering af en tilsvarende cycloalkanon med urinstof og påfølgende hydrolyse af den fremkomne spiroforbindelse med en syre [J. fur Prakt. Chemie, 318, 773 (1976)].
g
De forbindelser med den almene formel (VI), hvor R betyder hydrogen, er kommercielt lettilgængelige cycliske ketoner, såsom campher, carvcn eller 2-methylcyclohexanon.
Estere med den almene formel (XI) fremstilles almindeligvis ved omsætning af hensigtsmæssige alkyltriphenylphosphoraniliden-acetater med et syrechlorid og ved at underkaste det fremkomne acylylid en pyrolytisk sønderdeling [Liebigs Annalen, 282 (1977)].
Forbindelser med den almene formel (I) omdannes fortrinsvis til deres syreadditionssalte ved opløsning af en base med den almene formel (I) i f.eks. ether, methanol, ethanol eller isopropanol og dråbevis tilsætning under afkøling af en opløsning af den tilsvarende, uorganiske syre i methanol, ethanol eller ether eller af den hensigtsmæssige, organiske syre i methanol, ethanol, isopropanol, ether eller acetone til den fremkomne opløsning. Præcipitatet frafiltreres og omkrystalliseres om nødvendigt.
6 148683
Foretrukne repræsentanter for de hensigtsmæssige, uorganiske syrer er saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphor-syre. Vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, ethansulfon-syre og 4-toluensulfonsyre anvendes fordelagtigt som organiske syrer.
De her omhandlede, hidtil ukendte forbindelsers in vitro--tyrosin-hydroxylase-inhiberende aktivitet (TH-inhiberende aktivitet) afprøves ved metoden ifølge Nagatsu [Anal. Biochem., j), 122 (1964)] på rotteadrenalhomogenat. Radioaktivt tyrosin renses ved den metode, der er udarbejdet af Ikeda [J. Biol. Chem., 241, 4452 (1966)]. Rotteadrenalhomogenatets TH-aktivitet beløber sig til 0,64 - 8 nmol pr. mg protein pr. 60 minutter.
De her omhandlede forbindelsers dopamin-p-hydroxylase--inhiberende aktivitet (DBH-inhiberende aktivitet) afprøves på okseadrenalpræparater ved en modificeret version af Nagatsus metode [B.B. Acta, 139, 319 (1967)]. Okseadrenalpræparatets specifikke aktivitet konstateres som 780 - 50 nmol pr. mg protein pr. 60 minutter .
Den inhiberende virkning af forskellige forbindelser, der er omfattet af den almene formel (I), i sammenligning med nogle kendte forbindelser er angivet i nedenstående tabel I.
7 148683
Tabel I
Koncentration af Enzyminhiberende
Eksempel forsøgsforbindelsen aktivitet, %
nr._(mol/liter)_TH_DBH
3 10-4 100 80 10"5- 75 0 7 10-4 100 84 10"5 85 10 8 10-4 100 88 10-5 50 32 10 10"4 85 70 10“5 33 10 11 lo-4 100 88 10“5 50 32 12 10 4 82 75 10“5 30 10 18 10"4 100 100 10-5 50 87 19 10-4 100 100 10-5 50 56 20 10~4 - 70 10-5 - 50 21 10-4 - 100 10"5 - 50
Tabel I (fortsat) 148683 δ
Koncentration af Enzyminhiberende
Eksempel forsøgsforbindelsen aktivitet, %
nr._(mol/liter)_TH_DBH
25 10 4 0 90 10"5 0 71 26 10"4 50 70 10~5 0 47 27 10-4 50 70 10~5 0 22 28 10’4 - 100 10~5 - 40 29 10"4 - 100 10~5 - 41 35 10-4 - 66 10"5 - 50 36 10-4 - 73 10-5 - 0 38 10-4 65 30 10~5 40 0 40 10“4 - 50 io“5 - o 1 10"4 - 60 10-5 f 9 148683
Tabel I (fortsat)
Koncentration af Enzyminhiberende
Eksempel forsøgsforbindelsen aktivitet, %
nr.________(mol/liter)_TH_DBH
45 10"4 36 50 10"5 10 0 46 10"4 - 73 10-5 - 44 -4
Fusarsyre 10 0 100 lo“5 .0 100 D,L-α-Methy1- 10-4 100 0
-4-hydroxyphenyl- 1()-5 6Q Q
alanin
De her omhandlede, hidtil ukendte forbindelsers blodtrykssænkende aktivitet afprøves på spontant hypertensive rotter (Wistar-Okamoto-rotter) ved den i Arzn. Forsch., 6,222 (1956) beskrevne metode. Vågne dyrs systoliske blodtryk måles i arteria caudalis 4, 24, 48 og 72 timer efter den orale indgift af forsøgsforbindelserne. De fremkomne resultater er angivet i nedenstående tabel II.
Tabel II
148683 ίο
Reduktion i blodtryk, % Akut toksicitet
Eksempel 50 mg/kg-dosis [LD^g] P® mus nr._4 timer_24 timer_mg/kg peroralt 5 -41* -26* < 200 10 -23 -13 300 12 -8 -9 >200 18 -25 -25 530 20 -21 -8 200 22 -33 -17 200 23 -38 -29 200 25 -29 -25 >200 26 -30 -15 250 27 -31 -14 250 30 -34 -27 200 32 -32 -18 200 33 -519^ -49bK -24* 200 34 -35ax -33bx -8X 200 35 -22+ -13+ < 200 36 -28+ -30+ 200 38 -21X -9X 400 38 -38aX -41bx -35* 400 (fortsættes) x = 1,25 mg/kg x = 2,5 mg/kg + = 20 mg/kg a = efter 2 timer b = efter 5 timer 11
Tabel II (fortsat) 148683
Reduktion i blodtryk, % Akut toksicitet
Eksempel 50 mg/kg-dosis [LD50] på mus nr._4 timer_24 timer_mg/kg peroralt 39 -32 -27 200 40 -39+ -14+ > 200 41 -20+ 0+ > 200 42 -28* -16* 200 43 -32a* -28b* -16* 200 44 “25 -26 200 45 -25 -11 >200 46 “18 “23 >200
Fusarsyre -33 0 80 (i.p.) A (sammenlig- 0ax -10bx 0 100 ningsforbindelse; x = 2,5 mg/kg + - 20 mg/kg a = efter 2 timer b = efter 5 timer c » kendt fra OS-patentskrift nr. 3.642.792, eksempel 3, kan gengives ved formel (I), hvor R1 = morpholino, K = formel (II), O g hvor R = CH^, CI^R = COOH, og n = 0.
Af de afprøvede forbindelser har de forbindelser, der er fremstillet ifølge eksempel 5, 10, 18, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 39, 40 , 41, 42, 44, 45 og 46 en signifikant blodtrykssænkende aktivitet (> -15%). Virkningen af forbindelserne 29 og 30 varer i 72 timer, når de anvendes i en dosis på 50 mg/kg. Virkeperioden varer 48 timer, når den anvendte dosis er 20 mg/kg.
Disse forbindelsers akut, oral toksicitets- og følgelig terapeutiske indeks er også gunstigt ved afprøvning på rotter.
Af tabel II vil det ses, at de omhandlede forbindelser har en overraskende kraftigere virkning end den kendte sammenligningsforbindelse A, specielt forbindelser fremstillet ifølge eksempel 5, 33, 34, 38 og 43, og denne fordel er generelt ledsaget af en væsentligt ringere toksicitet.
12 148683
Disse fordele understreges yderligere af et sammenligningsforsøg, som er foretaget på rotter. De afprøvede forbindelser er ovennævnte forbindelse A, en yderligere sammenligningsforbin-delse B (US-patentskrift nr. 3.642.792, eksempel 1, kan gengives ved formel (I), hvor R = morpholino, K = formel (II) med 3 6 R = CH^, R = H, og n = O) samt forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 38. Forsøgsresultaterne er vist i tabel Ila.
Tabel Ila
Forbindelse Minimal virksom dosis Toksicitet (mg/kg peroralt) på (LD__) på rotter hypertoniske rotter (mg/Jcg peroralt) A x) 120 B 0,25 100
Eks. 38 0,125 1200 x Ingen signifikant (mindst 15%) blodtrykssænkende virkning ved en dosis på 2,5 mg/kg peroralt, jfr. tabel II.
Disse resultater bekræfter resultaterne ifølge tabel II, nemlig at de omhandlede forbindelser sammenlignet med de kendte har en bedre virkning og en overraskende ringe toksicitet, idet de kendte forbindelser er 10 gange så toksiske på rotter.
Biokemiske og farmakologiske forsøg viser, at der fremkommer en varig og stærk blodtrykssænkende virkning sammen med den stærke enzyminhiberende virkning. Forbindelserne med den almene formel (I) kan anvendes i terapien i en daglig dosis på 50-3000 mg.
yderligere detaljer ved opfindelsen er angivet i nedenstående 'eksempler.
13 148683
Eksempel 1 1,7,7-Trimethyl~2-bicyclo[2,2,1]heptyliden-(3-chlor-6--pyridazinyl)-hydrazin_
Fremgangsmåde a)
En blanding af 30,4 g (0,2 mol) campher, 29 g (0,2 mol) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazin, 500 ml ethanol og 50 ml iseddikesyre holdes ved kogetemperatur i 3 timer. Dernæst afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og inddampningsresten blandes med 200 ml vand og indstilles på neutral pH-værdi med en 10% natriumcarbonat-opløsning under afkøling. Det fremkomne præcipitat frafiltreres, vaskes neutralt med vand og tørres. Omkrystallisation fra ethanol giver 37,8 g (67,5%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 103-105°C.
Hydrochloridet af det fremkomne produkt fremstilles ved suspendering af basen i ether og mætning af suspensionen med gas-formig, tør saltsyre. Det fremkomne præcipitat frafiltreres, vaskes med ether og tørres. Det fremkomne syreadditionssalt smelter ved 178°C (sønderdeling).
Fremgangsmåde b)
En blanding af 3,04 g (20 mmol) campher, 2,9 g (20mmol) 3- chlor-6-pyridazinylhydrazin, 50 ml ethanol og 2 dråber koncentreret saltsyreopløsning koges i 1 1/2 time. På den under fremgangsmåde a) beskrevne måde fås dernæst 3,2 g (57%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 102-105°C.
Fremgangsmåde c) I en kolbe, der er udstyret med en Dean-Stark-vandfra-skiller koges en blanding af 3,04 g (20 mmol) campher, 2,9 g (20 mmol) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazin, 70 ml benzen og 0,1 g 4- toluensulfonsyre, indtil den beregnede mængde vand er fraskilt.
Når der derefter gås frem på den under fremgangsmåde a) beskrevne måde,fås 3,3 g (58,5%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 103-105°C.
Forbindelser med den almene formel (I) og syreadditionssalte deraf, der kan fremstilles ved ovenstående fremgangsmåde, er angivet i nedenstående tabel III.
., 148683 14
Tabel III
Eks. nr. Forbindelse_Smp. (°C) Udbytte (%)x 2 2,2-Dimethyl-3-bicyclo- 168 (b)Xii 78,5
[2.2.1] heptyliden-A
3 1,7,7 -Triroetkyl-2-.bicyclp- 133-135 60
[2.2.1] heptyliden-B
5 Cyclohexyliden-D 159-161 42,5 6 2-(Ethoxy-carbonyl)-1- 58-60 79
-cyclohexyliden-D
7 Cyclohexyliden-B 134-136 17 8 2-Methyl-l-cyclohexyliden-A 115-118 63 9 2,6-Dimethyl-l-cyclohexyl- 92-93 58,5
iden-A
(fortsættes)
Bemærkninger: A = 3-chlor-6-pyridazinylhydrazin B = 3-pyridazinylhydrazin D = 3-morpholino-6-pyridazinylhydrazin x = udbytteværdier efter omkrystallisation xx = hydrochlorid b = sønderdeling 15 148683
Tabel III (fortsat)
Eks.nr. Forbindelse_Smp. (°C) Udbytte (%)* 10 2-(Ethoxycarbonyl)-l-cyclo- 115-117 55,5
hexyliden-A
2- Carboxy-l-cyclohexvliden-A 238-241 22,5 12 2-Carboxy-l-cyclohexyliden-B 208-209 18,5 13 2-Methyl-l-cyclohexyliden-D 87-89 61,5 14 Cyclopentyliden D 183-185 50,0 15 Cycloheptyliden-D 152-153 55,5 16 Cyclooctyliden-D 121-123 48,5 17 Cyclononyliden-D 161-163 56,0
Bemærkninger: A = 3-chlor-6-pyridazinylhydrazin B = 3-pyridazinylhydrazin D = 3-morpholino-6-pyridazinylhydrazin it = udbytteværdier efter omkrystallisation.
Eksempel 18 3- (Ethoxycarbonyl)-2-propyliden-(3-chlor-6-pyridazinyl)- -hydrazin_________ F r e rag an g s må de a)
En blanding af 4,35 g (30 mmol) 3-chlor-6-pyridazinyl-hydrazin, 3,93 g (30 mmol) ethylacetoacetat og 36 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur i 8 timer og får dernæst lov at henstå natten over. Dernæst afdampes ethanolen i vakuum, og remanensen tri-tureres med ether, filtreres og tørres. Der fås 5,6 g (72,5%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 124-127 C.
Det tilsvarende hydrochlorid fremstilles som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåde a). Smp.: 143-145°C.
De i nedenstående tabel IV angivne forbindelser med den almene formel (I) fremstilles ved ovenstående fremgangsmåde.
16 148683
Tabel XV
Eks. Smp. Udbytte* nr. Forbindelse___( c) -LU- 19 3-(Ethoxycarbonyl)-2-propyliden-(3-pyrid- 170-173 28,5 azinyl)-hydrazin 20 4-(Methoxycarbonyl)-2-butyliden-A 121-123 62,5 21 3-(Methoxycarbonyl)-2-propyliden-A 124-125 70 22 3-(Ethoxycarbonyl)-2-butyliden-A 79-81 49 23 5-(Ethoxycarbony])-2-pentyliden-A 55-56 69,5 24 1-(Ethoxycarbonyl)-2-butyliden-A 107-108 32,5 25 3-(Propoxycarbonyl)-2-propyliden-A 101-103 67,5 26 3-(Isopropoxycarbonyl)-2-propyliden-A 128-129 59,5 27 3-(tert.Butoxycarbonyl)-2-propyliden-A 136-137 66 28 1-(Ethoxycarbonyl)-2-pheny1-2- 131-132 66 -ethyliden-A 1 2 3 1-(Ethoxycarbonyl)-2-(3-pyridyl)-2- 145-146 60
-ethyliden-A
2 4-Carboxy-2-butyliden-A 194-196 68 3 6-Carboxy-2~hexyliden-A 184-187 67 (fortsættes)
Bemærkninger: A = 3-chlor-6-pyridazinylhydrazin B = 3-morpholino-6-pyridazinylhydrazin = udbytteværdier efter omkrystallisation 17 148683
Tabel IV (fortsat)
Eks. Smp. Udbytte nr. Forbindelse_(°C)_(%) 32 4-(tert.Butoxycarbonyl)-2-butyliden-A 96-99 73,5 33 4-(tert.Butoxycarbonyl)-2-butyliden-B 107-110 43 34 4-Carboxy-2-butyliden-B 192-193 59,5 35 6-(Ethoxycarbonyl)-2-hexyliden-A 33-35 33 36 5-Carboxy-2-pentyliden-A 170-173 68 37 3-(Isopropoxycarbonyl)-2-propyliden-B 120-122 35,5 38 3-(tert.Butoxycarbonyl)-2-propyliden-B 143-145 73
187-189XX
39 3-(tert.Butoxycarbonyl)-2-propyliden- 98-99 38 -(3-methyl-6-pyridazinyl)-hydrazin 40 4-Carboxy-2-butyliden-(3-methyl-6-pyrid- 164-167 42 azinyl)-hydrazin 41 3-(tert.Butoxycarbonyl)-2-propyliden- 204-207 92 -(3-carbamoyl-6-pyridazinyl)-hydrazin 42 5-Carboxy-2-pentyliden-B 183-186 34,5 43 5-(tert.Butoxycarbonyl)-2-pentyliden-B 57-60 42,5
Bemærkninger: A = 3-chlor-6-pyridazinylhydrazin B = 3-morpholino-6-pyridazinylhydrazin x = udbytteværdier efter omkrystallisation xx = hydrochlorid 18 148683
Eksempel 44 4-(Ethoxycarbonyl)-2-butyliden-(3-chlor-6-pyridazinyl)--hydrazin__
En blanding af 1,21 g (5 mmol) 4-carboxy-2-butyliden--(3-chlor-6-pyridazinyl)-hydrazin og 10 ml af en 10%'s ethano-lisk saltsyreopløsning omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i 25 ml vand, dens pH-værdi indstilles på neutral med ammoniak, og det fremkomne præcipitat frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol. Der fås 0,8 g (59%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 98-99°C.
Eksempel 45 1,2-di-(Methoxycarbonyl)-ethyliden-(3-chlor-6-pyridazinyl)--hydrazin______________
Til en omrørt blanding af 14,45 g (0,1 mol) 3-chlor-6--pyridazinylhydrazin og 100 ml dioxan sættes dråbevis en blanding af 14,21 g (0,1 mol) dimethylacetylendicarboxylat og 75 ml dioxan ved stuetemperatur i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 5 timer. Dioxanet afdampes dernæst i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 19,5 g (68,5%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 138-141°C.
3-(Ethoxycarbonyl)-2-propyliden-(3-chlor-6-pyridazinyl)--hydrazin (eksempel 16) fremstilles på samme måde. Udbytte: 38,5%.
Eksempel 46 2-(Ethoxycarbonyl)-1-ethyliden-(3-chlor-6-pyridazinyl)--hydrazin___________________
Der gås frem på den i eksempel 45. beskrevne måde med den forskel, at der anvendes ethylpropiolat som udgangsmateriale.
Udbytte: 65%, smp. 115-117°C.
148683 19
Eksempel 47 2-(Ethoxycarbonyl)-1-ethyliden-(3-morpholino-6-pyridazinyl)--hydrazin_________
Der gås frem på den i eksempel 45 angivne måde med den forskel, at der anvendes ethylpropionat og 3-morpholino-6-pyrid-azinylhydrazin som udgangsmaterialer.
Udbytte: 43%, smp. 180-184°C.
Claims (2)
148683 Patent krav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazi-nylhydrazinderivater med den almene formel VNV NHN=K hvori R1 betyder hydrogen, chlor, alkyl med 1-4 carbonatomer, carbamoyl eller morpholino, K betyder enten en gruppe med den almene formel (II) eller en gruppe med den almene formel (III) R3 R11 X* R = < - qC Nch2) n- CH2R6 \r10 (II) (III) 3 hvor R betyder hydrogen, methyl, phenyl, pyridyl eller alkoxy- g carbonyl med 1-4 carbonatomer i alkoxydelen, R betyder carboxyl 9 9 eller gruppen -C02R , hvor R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, n er 0, 1, 2, 3 eller 4, Q betyder bicycloalkyliden med 6-8 carbonatomer eller cycloalkyliden med 5-9 carbonatomer, R3-® betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, carboxyl eller grup- 12 12 11 pen COOR , hvor R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og R betyder hydrogen eller én eller to alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel JL VNHNH„ JJ hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, med en keton med den
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001372 | 1977-06-13 | ||
| HU77GO1372A HU176972B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK262978A DK262978A (da) | 1978-12-14 |
| DK148683B true DK148683B (da) | 1985-09-02 |
| DK148683C DK148683C (da) | 1986-02-24 |
Family
ID=10996833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK262978A DK148683C (da) | 1977-06-13 | 1978-06-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinylhydrazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4259328A (da) |
| JP (2) | JPS6019754B2 (da) |
| AT (1) | AT359075B (da) |
| AU (1) | AU521639B2 (da) |
| BE (1) | BE868027A (da) |
| BG (2) | BG33284A3 (da) |
| CA (1) | CA1077937A (da) |
| CH (1) | CH638189A5 (da) |
| CS (1) | CS244653B2 (da) |
| DD (1) | DD138901A5 (da) |
| DE (1) | DE2825861A1 (da) |
| DK (1) | DK148683C (da) |
| ES (1) | ES470751A1 (da) |
| FI (1) | FI64149C (da) |
| FR (1) | FR2394535A1 (da) |
| GB (1) | GB2000125B (da) |
| HU (1) | HU176972B (da) |
| IL (1) | IL54899A (da) |
| NL (1) | NL7806381A (da) |
| NO (1) | NO154392C (da) |
| PL (2) | PL113210B1 (da) |
| SE (1) | SE445216B (da) |
| SU (3) | SU867300A3 (da) |
| YU (1) | YU40710B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5470229A (en) * | 1977-11-11 | 1979-06-05 | Toray Ind Inc | Separation of 8c aromatic hydrocarbons |
| HU178552B (en) * | 1978-07-14 | 1982-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
| HU179191B (en) * | 1979-05-07 | 1982-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 6-/substituted amino/-3-pyridazinyl-hydrazines and salts thereof |
| FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
| US5417208A (en) * | 1993-10-12 | 1995-05-23 | Arrow International Investment Corp. | Electrode-carrying catheter and method of making same |
| JP4570773B2 (ja) * | 1997-10-27 | 2010-10-27 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157642A (en) * | 1965-10-08 | 1969-07-09 | Lepetit Spa | 3-Hydrazino-6-Amino-Pyridazines |
| US3528969A (en) * | 1967-11-30 | 1970-09-15 | Sandoz Ag | Benzylidene hydrazones |
| US3642792A (en) * | 1968-02-26 | 1972-02-15 | Lepetit Spa | Pyridazine derivatives |
| US3706744A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-19 | Sandoz Ag | Hydrazone derivatives of 3-substituted amino-6-hydrazino pyridazines |
| US3717632A (en) * | 1971-01-29 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Substituted-3-hydrazino pyridazines |
| US3717635A (en) * | 1971-02-22 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Hydrazino and substituted hydrazino pyridazine-n-oxides |
| DE2202744A1 (de) * | 1972-01-21 | 1973-07-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-pyridazin-amide |
| US3978057A (en) * | 1972-04-05 | 1976-08-31 | Sandoz, Inc. | Substituted amino-hydrazinopyridazines |
| ES431009A1 (es) * | 1974-05-09 | 1976-10-16 | Isf Spa | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina. |
| FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1372A patent/HU176972B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-05 SE SE7806577A patent/SE445216B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 AT AT424078A patent/AT359075B/de active
- 1978-06-12 SU SU2627503A patent/SU867300A3/ru active
- 1978-06-12 NO NO782042A patent/NO154392C/no unknown
- 1978-06-12 BE BE1008927A patent/BE868027A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 BG BG041016A patent/BG33284A3/xx unknown
- 1978-06-12 CA CA305,202A patent/CA1077937A/en not_active Expired
- 1978-06-12 FR FR7817430A patent/FR2394535A1/fr active Granted
- 1978-06-12 GB GB7826696A patent/GB2000125B/en not_active Expired
- 1978-06-12 US US05/914,778 patent/US4259328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-12 BG BG040049A patent/BG33283A3/xx unknown
- 1978-06-12 DD DD78205942A patent/DD138901A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 DK DK262978A patent/DK148683C/da active
- 1978-06-12 CH CH636778A patent/CH638189A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 NL NL7806381A patent/NL7806381A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-13 JP JP53070438A patent/JPS6019754B2/ja not_active Expired
- 1978-06-13 PL PL1978217661A patent/PL113210B1/pl unknown
- 1978-06-13 FI FI781886A patent/FI64149C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 DE DE19782825861 patent/DE2825861A1/de active Granted
- 1978-06-13 YU YU1401/78A patent/YU40710B/xx unknown
- 1978-06-13 IL IL54899A patent/IL54899A/xx unknown
- 1978-06-13 CS CS783848A patent/CS244653B2/cs unknown
- 1978-06-13 PL PL1978207592A patent/PL113062B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 AU AU37066/78A patent/AU521639B2/en not_active Expired
- 1978-06-13 ES ES470751A patent/ES470751A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-07-05 SU SU792782304A patent/SU936811A3/ru active
- 1979-07-05 SU SU2782352A patent/SU890977A3/ru active
- 1979-10-31 US US06/089,859 patent/US4308386A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-07 JP JP56123924A patent/JPS6021983B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2878361B2 (ja) | アルコキシ―４（１ｈ）―ピリドン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| NO301929B1 (no) | 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater | |
| RU1836344C (ru) | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
| US4698344A (en) | 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments | |
| NO168645B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-6-(2-(3-eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-1-yl)alkyl)-4-hydroksypyran-2-on-derivater | |
| US4251658A (en) | 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives | |
| He et al. | Design and optimization of N-acylhydrazone pyrimidine derivatives as E. coli PDHc E1 inhibitors: Structure-activity relationship analysis, biological evaluation and molecular docking study | |
| SU1757464A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных бензоксазолона | |
| CA1092111A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| DK148683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinylhydrazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| US4874773A (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same | |
| CZ112699A3 (cs) | Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| US4224325A (en) | 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives and hypotensive compositions thereof | |
| US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
| Hovakimyan et al. | Synthesis of pyridazinone derivatives | |
| US4356177A (en) | Myocardium-protecting pyridine derivatives having an anti-arrhythmic activity and an activity as blood-platelets antiaggregants | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| Dalla Croce et al. | Reactions of hydrazonoyl halides with imidazoles and benzimidazoles | |
| CS244811B2 (en) | Production method of new amides of substituted piperazin-1.yl-acetic acid | |
| JPH01102063A (ja) | ジヒドロピリジンエーテル類 | |
| Binns et al. | The reactions of some 1, 4-diketones with 2, 4-dinitrophenylhydrazine | |
| US3467662A (en) | 1-para-chlorophenyl-3-hydrazino - 1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo(1,5-a)pyridine and process for its preparation | |
| US4744819A (en) | 4-oxo pyridinecarboxamide derivatives as plant growth regulators | |
| Guryn et al. | Non-imidazole histamine H3 ligands. Part VI. Synthesis and preliminary pharmacological investigation of thiazole-type histamine H3-receptor antagonists with lacking a nitrogen nucleus in the side chain |