CS244653B2 - Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives - Google Patents
Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS244653B2 CS244653B2 CS783848A CS384878A CS244653B2 CS 244653 B2 CS244653 B2 CS 244653B2 CS 783848 A CS783848 A CS 783848A CS 384878 A CS384878 A CS 384878A CS 244653 B2 CS244653 B2 CS 244653B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- -1 methoxy, hydroxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 4
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 4
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 4
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 4
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 4
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCCC1O NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGMFAUFXBQRRE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(methylideneamino)pyridazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C(N=N1)NN=C UDGMFAUFXBQRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001562081 Ikeda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- PEGGUTXAVHNFEI-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(6-chloropyridazin-3-yl)-N-(ethylideneamino)carbamate Chemical compound C(C)OC(=O)N(N=CC)C1=CC=C(N=N1)Cl PEGGUTXAVHNFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JCEBXSUFUCRSGW-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylideneamino)-6-morpholin-4-ylpyridazin-3-amine Chemical compound C1CCCCC1=NNC1=CC=C(N2CCOCC2)N=N1 JCEBXSUFUCRSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSCGDTPPBPSESF-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylideneamino)pyridazin-3-amine Chemical compound C1CCCCC1=NNC1=CC=CN=N1 MSCGDTPPBPSESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrozonu obecného vzorce I
NHN = K (i), jehel i jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami, přičemž se sloučenina obecného vzorce IV
4RrN™“' necna reagovat s ketonem obecného vzorce V nebo VI a na vzniklóu sloučeninu obecného vzorce I,'kde К znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená karboxylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, se popřípadě působí alkoholem obecného vzorce R^OH, ve kterém R? má shora uvedený význam, nebo isobutylenem, mají-li se* připravit terč, butylestery, načež získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě přemění v ediční sůl s kyselinou reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s ' kyselinami.
Zejména se vynález týká způsobu výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I
(I), ve kterém
R' znamená vodík, chlor, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoslcupinu nebo skupinu -NR‘RS, kde každý ze symbolů R a R^ znamená nezávisle na toutám syimbolu •lkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo
8
R' a R společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří morfolinový, piperidinový nebo N-methylpiperazinový kruh, a K znamená huS skupinu obecného vzorce IIznebo skupinu obecného vzorce III
(II)
(III) ve kteýých R3 znamená vod^, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, t^^uormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovsnou nitroskupinu nebo alespon jednou methoxyskupinou, pyridylovou skupinu nebo alkoxykarbonylevou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
5 každý ze symbolů л a R , znamená vodík nebe alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r6 znamená kartoxy^vou skupinu nebo skupinu -C°OR9, kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, q zaámená monocyklickou nebo bicyklickou alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, r10 znamená vodík, &lkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo skupinu -COOR12, kde R12 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a znamená vodík, jednu nebo dvě alkylové skupiny, z nichž každá má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jednu nebo dvě alkenylové skupiny, z nicM každá má 2 až 6 atomů uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodných edičních selí s kyselinami.
Výhodnými přestaviteli sloučenin obecného vzorce I jsou ty deriváty pyridazinylhydrazonu, u nichž
Rp ^ai^ná m^hjrlovou, fenylovou nebo pyrWylwou skupinu, každý ze symbolů R4 a r5 zanmená vodík nebo me^toovou skupinu,
R® znemaná kartoxjrlovou skupinu,
Q znamená cyklohexýnový nebo boraa^vý kruh, rO znamená methylovou skupinu a q znamená 0,1 nebo 2.
Ve Švýcarském patentu δ. 549576 a v patentu US δ. 3 717 632 se popisují pyridazinhydrazony, které obsahují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v hydrazonové části. Tyto sloučeniny vykazují antiflogistické a antihypertenzivní účinky.
Je známo, že v lidském organismu a v organismu vyšších zvířat je noradrenalin nejdůležitšjším regulátorem krevního tlaku (viz.S. M. Rapoport Med. Biochem^ nakí.. Verlag Volk und Gesundheit VEB, Berlin, str. 720/1965/). Pathologicky vysoký krevní tlak je proto možno snížit inhibicí biosynthésy noradrenalinu (0. Schier a A. Marxer: Arzneimittelsv. 13, nakl. Birkhauser, Basilej, str. 107 /1969/). Prvý stupen. této bloeynthesy spočívá v hydroxylací tyrosinu, přičemž tyrosinhydroxylázový enzym působí jako btakatalyzátor, za^mco ve třetím stupni, je dopamin ^-hjdrox^ov^ v přítomnosti dopandn-/thyároxylázového enzymu, jafožto b^katalyzéítoru.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nové deriváty pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I se neočekávaně vyznačují značným inhibičnín účinkem vůči tyrosinhydroxyláze a dopamin-β-hydooxyláze, čímž inhibují biosynthézu noradrenaHnu a mají významnou a dlouhotovající účinnost, vyvolávající snížení krevního tlaku.
Způsob podle vynálezu k přípravě sloučenin obecného vzorce I a jejich . farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
R1 má výše uvedený význam, nechá reagovat s ketonem obecného vzorce V nebo VI
0Ji и , Z RJ - C - (CHg)n - СГ« \6
(V) (VI), ve kterých
R^, R4, R^, r10, r”, q a n mají výše uvedený význam, 'a ne vzniklou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém К znamemá skupinu obecného vzorce II, kde R^ znamená kartoxy^vou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, se popřípadě působí Q O alkoholem obecného vzorce ROH, ve kterém R má výše uvedený význam, nebo isobutylenem, mají-li se připravit terč, butvlestery, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě přemění v ediční sůl s kyselinou reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce IV a V nebo VI přemění ve sloučeniny obecného vzorce I tím, že se obě reakční složky nechají reagovat ve vodě nebo v organické® rozpouštědle, s výhodou v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, nižších alifatických alkoholech nebo aromatických uhlovodících, jako je benzen, toluen nebo xyleny při teplotě v rozmezí I0 až I40 °C. V ně^erých případech je výhodné přidat k reakční směsi kyselý katalyzátor, například kyselinu 4-toluensulfonovou nebo kyselinu chlorovodíkovou.
Z výchozích sloučenin opačného vzorce IV byly popsány v literatuře níže uvedené sloučeniny:
3-chlor-6-pyridazinylhydra^n /Yakugaku Zasshi, 22» str. 778 (1955); C.A. 20. str. 4970b (1956)/;
3yrodichColo4oplridadinlChldradin /Pharm, Bull. 2, str. 376 (1957)/,
Зlliradizlnhlhrddizi.n /Bull. soc. chim. France, sta. 1793 (1959)/,
3-mhlCoro6iiyridizlnhlhridizin /J. Pharm. Soc. Jap., 72, str· 776 (1955)/, ^tyao^ó^yrWinta^b^dinin /maáareký patent č. 165 304/ a aminosubstituované piriradinyChydradini (vid. např. časpois J. Med. Chem. str. 741 (1974)/r
Jiné 6yridazinllhyrradizy, spadající pod obecný vzorec IV, které jsou nové podle dosavadního stavu techniky, Jsou popsány níže při uvádění experimentálních výsledků.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé. Estery karboxylové kyseliny je možno 1 připravit například Grignardovou reakcí z příslušné kyanosloučezizy nebo alkorlkarbozylací příslušného methylketonového derivátu /viz časopis J. Am. Chem, Soc, 63. str. 2252 (1941)/, a 6Z. str. 2197 (1945)/. Při jiné známé metodě pro přípravu sloučenin obecného vzorce V se příslušné smíšené anhydrity podrobí Grignardově reakci /viz Tetrahedron, 22» str. 595 (1977)/.
Amidy kyseliny a Iyyrazidy kyseliny je možno získat reakcí esterů příslušných karboxylových kyselin s vhodnými aminy nebo hydrazinem /viz např. Chem. Ber. 35. str. 583 (1902), Bailsteine Handbuch der Organischen Chemie, 2, str· 676/.
Ze sloučenin obecného vzorce VI se clkloalkazonové ,deriváty, substituované alkoxykarboo nyCovou skupinou v poloze 8 připraví reakcí příslušného cykloalkanonu s aCkyloxaCátem v v přítomnosti aCkohoCátu sodného (viz např. Org. Synth. II, str. 531).
CykCoaCkanono2okarboxamity se připravují kondenzací příslušného cykCoaCkazozu s močovinou a násCednou hydrolýzou vzniklé spirosloučeniny kyselinou (J. fur Prakt. Chemie, 388. 8tr. 773 (1976]).
Sloučeniny obecného vzorce VI, ve/kt.rém symbol znamená vodík, jsou snasno komerčně dostupné cyklické ketony, jako je kafr, karvon nebo 2omethylcykCohexanon.
Sloučeniny obecného vzorce I se výhodně přemění ve své adiční soli s kyselinami tím, že se rozpustí báze obecného vzorce I například v etheru, methanolu nebo isopnopyCelkohoCu, načež se k získanému roztoku za chlazení přikape roztok příslušné anorganické kyseliny v methanoCu, ethanolu nebo etheru nebo roztok vhodné organicé kyseliny v methanoCu, ežhanoCu Уs06ro6yCaCkohoCu, etheru nebo acetonu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a popřípadě překrystaCuje.
Výhodnými představiteli vhodných anorganických kyselin jsou: kyselina' chlorovodíková/ bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Kyseliny vinná, maCeinová, fUmarOvá, methansulfonová, ethansulfonová a 4otoCuensuCfozová se s výhodou používají jakožto organické kyseliny.
Inhibiční vliv nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, Xn vitro na působení tyrosinhydroxylásy byl zkoumán postupem, popsaným Nagatsu /Anal. Biochem. 2, str. 122 (1964)/ ne homogenizátu z zadCedvinek krysy. Radioaktivní tyrosin se přečistí metodou vypracovanou Ikedou /J. Biol. Chem. 241. str, 4452 (1966)/. Tyrosinhydroxylázový účinek homogenizátu z zarledvizek krysy odpovídá 0,64 i 0,08 nmolů/mg proteina^O min.
Inhibiční vliv sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, na působení doparnin-/?- hydroxylázy se zkouší na přípravcích z hovězích nadledvinek upravenou metodou Nagatsu (В, B. Acta, I.39 atr. 319 (1967)/. Bylo zjištěnoj že měrná účinnost přípravku z nadledvinek hovězího dobytka odpovídá 780 i 50 nmolů/mg proteinu/60 min.
Inhibiční účinek několika sloučenin, spadajících pod obecný vzorec I, ve srovnání s několika sloučeninami je uveden v násldeující tabulce I.
Tabulka I sloučenina Koncentrace Inhibiční vliv
| z příkladu č. | zkoumané sloučeniny /počet molů /litr/ | na působení enzymu | |
| ΪΉ | DBH+ | ||
| 3 | 104 | 1 00 | 80 |
| 10-5 | 75 | 0 | |
| 1 0 | 104 | 100 | 84 |
| 10- 5 | 85 | 10 | |
| 12 | io“4 | 100 | 88 |
| 40 5 | 50 | 32 | |
| 14 | 10-4 v | 85 | 70 |
| 105 | - - 33 | 1 0 | |
| 15 | 10“4 | 100 | 88 |
| 1 o5 | 50 | 32 | |
| 16 | 10-4 | 82 | 75 |
| 10“5 | - 30 | 10 | |
| 17 | 10“4 | 100 | 100 |
| 10-5 | 50 | 87 | |
| 18 * | 10~4 | 100 | 100 |
| 10-5 | 50 | 56 | |
| 19 | 10“4 | 70 | |
| 10“5 | - | 50 | |
| 20 | 1 o“4 | 100 | |
| i°-5 | - | 50 | |
| 24 | 10“4 | 0 | 90 |
| 1 0“5 | 0 | 71 | |
| 25 | 104 | 50 | 70 |
| 1 O-5 | 0 | 47 | |
| 26 | 1 o-4 | ? ’ ‘1 | 70 |
| 10“5 | 0 | 22 |
Tabulka I pokračování sloučenina z příkladu č.
Koncentrace zkoumané sloučeniny /počet molů /litr/
Inhibiční vliv na působení enzymu TH DBH*
| 30 | 10’4 | 100 | |
| 10’5 | - | 40 | |
| 33 | 10’4 | 100 | |
| 10-5 | - | 41 | |
| 42 | 10’4 | 66 | |
| 105 | - | 50 | |
| 43 | 10’4 | 73 | |
| 10’5 | - | 0 | |
| 45 | JO’4 | 65 | 30 |
| 10’5 | 40 | 0 | |
| 48 | Ю’4 | 50 | |
| 10’5 | - | 0 | |
| 55 | Ю-4 | 60 | |
| 10-5 | - | - | |
| 56 | o 1 1 4“ | 36 | 50 |
| ΙΟ*5 | 10 | 0 | |
| 57 | 10“4 | 73 | |
| ΙΟ’5 | - | 44 | |
| kyselina | 10’4 | 0 | 100 |
| fumarová | ΙΟ’5 | 0 | 100 |
| D, methyl—4— | 10’4 | 100 | 0 |
| -hydroxy-fenylelamin | 10’5 | 60 | 0 |
* tyroainhydroxyláza = TH * DBH s dopamin-^hydroláza
Účinek nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, vyvolávající snížení krevního tlaku, byl zkoumán na spontánně hypertensních krysách (Wistar-Okamoto) postupem popsaným v Časopisu Arzn. Forsch. 6, str. 222 (1956). Systolický krevní tlak neuspaných zvířat se měří v ocasní tepně 4, 24, 48 a 72 hodiny o aplikaci zkoumané sloučeniny· Získané výsledky'jsou uvedeny v následující tabulce II·
la II
sloučenina z příkladu δ.
snížení krevního tlaku v %, při dávce 50 mg/kg hoOiny 24 hodiny po aplikaci akutní toxicita LDjq na myši mg/kg p.o.
| 8 | -41' | -26' | <200 |
| 14 | -23 | -13 | 300 |
| 16 | -8 | -9 | >200 |
| 17 | -25 | -35 | 530 |
| 19 | -21 | -8 | 200 |
| 21 | . -33 | -17 | 200 |
| 22 | -38 | -29 | 200 |
| 24 | -29 | -25 | >200 |
| 25 | -30 | -15 | 250 |
| 26 | -31 | -14 | 250 |
| 34 | -34 | -27 | 200 |
| 37 | -32 | -28 | 200 |
| 41 | -331 | -8* | 200 |
| 42 | -222 | -132 | <200 |
| 43 | -2Θ2 | -302 | 200 |
| 45 | -213 | -93 | 400 |
| 46 | -32 | -27 | 200 |
| 48 | -392 | -142 | >200 |
| 49 | -202 | O2 | >200 |
| 50 | -281 | -161 | 200 |
| 55 | -29 | -26 | 200 |
| 56 | -25 | -1 1 | 200 |
| 57 | -18 | -23 | 200 |
| kyselina | -33 | 0 | 80 (i.p.) |
| fusarová |
=2,5 mg/kg = 2,0 mg/kg = 1,25 mg/kg
Ze zkoumaných sloučenin se vyznačují výraznou účinností, vyvolávající snížení krevního tlaku (- -15 %) sloučeniny připravené postupy, popsanými v příkladech 8, 14, 17, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 34, 37, 41, 42, 43, 45, 46, 48, 49, 50, 55, 56 a 57. Účinek sloučenin, vyrobených podle :příkladů 25 a 26, vydrží po dobu 72 hodiny, použijí-li se v dávce 50 mg/kg. Toto období se zkrátí na 48 hodin, je-li použitou dávkou 20 mg/kg. Akutní orální toxicita a tím i therapeutický index těchto sloučenin, zkoušených na krysách, jsou rovněž příznivé.
Z výsledků biochemických a farmakologických pokusů vyplývá, že dlouhodobý a silný vliv těchto sloučenin na snížení krevního tlaku sejobjevuje společně se silným inhibičním účinkem na působení enzymu. Sloučenin obecného vzorce I je možno používat při léčení v . denní dávce 50 až 3
000 mg.
Vynález je omezen.
blíže popsán a objasněn dále uvedenýmj'příklady, ne které však nikterak není
Příklad
1,7,7,-tiimetyl2-biccykoo £2,2, j ^^yHden-O-c^or-ó-pyr^az^y^hytoazbn
Postup A)
Směs 30,4 g (0,2 molu).:kafru, *9 g (0,2 ' molů) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 500 ml ethanolu a 50 ml ledově kyseliny octové se zahřívá po 3 hodiny při teplotě varu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, k odparku se přidá 200 ml vody a vzniklý roztok se za chlazení zneutralizuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje do neutrální reakce vodou a vysuěí. Po překrystalování a z etanólu se získá 37,8 g (výtěžek 67,5 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmSzí 103 až 105 °C.
Hydrochlorid této sloučeniny se připraví tím, že se zásada suspenduje v eteru a euspense se nasytí plynným bezvodým chlorovodíkem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promrje etherem . a vysuší Teplota tání z^kané adiční sáli s kyseHnou je 178 °C (za rozkladu).
Postup B)
Směs 3,04 g (20 mmolů)kafru, 2,9 g (20 mmolů) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 50 ml ethanolu a 2-kapky koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po dobu 1,5 hodiny k varu. Postupem popsaným v odstavci A) se získá 3,2 g (výtěžek 57 % teorie) v záhlaví uvedené slouče^ny o teplot tání v rozmezí 1°2 až 105 °C.
Postup C) V baňce, opatřené Dean-Starkovým odlučovačem vody, se zahřívá k varu směs 3,04 g (20 mmolů) kafru, 2,9 g (20 mmolů) 3-chlor-6-pyridazinyl-hydrazinu, 70 ml benzenu a 0,1 g kyseliny 4-toluensulfonové tak dlouho, až vznikne vypočtené množství vody. Pak se postupuje podle odstavce A), čímž se získá 3,3 g (výtěžek 58,5 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 103 až 105 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, které je možno připravit výše popsaným způsobem, jsou uvedeny st následující tabulce III.
Tabulka III
| sloučenlna z příkladu č. | sloučenina | Teplota tání | výtěžek x % | |
| 0 C | ||||
| 2 | 2,2-dimetyl-3-bicyklo- . £2,2,1? heptyliden-3-chlor-6-pyridazinyl-hydrazin | 168XX ( | za rozkl.) | 78,5 |
| 3 | 1,7,7-trimethyl-2-bicyklo[2,2,l] heptyliůtn-l-pyridazinylhydrazin | 133 až | 135 | 60 |
| 4 | 1-metyl-4-isopropyl-2-cyklohex-6-enyliden-3-chlor-6-pyridazinylhydrazin | 137 až | 138 | 57 |
| 5 | 1,7,7-trimetyl-2-bicyklof^2í,2, j heptyliden-[3- (4-metyl-1 -piperazinyl)-6-pyridaziiyllJ hydrazin | 201 až | 204 | 40,5 |
| 6 | 1-metyl-4-isopropyl-3-cyklohexyliden-3-chlor-6-pyridazinylhydrazin | 130 až | 132 | 38,5 |
| sloučenina z příkladu č. | sloučenina | Teplot 0 C | a tání | výtěžek* % | |
| 7 | 1-metyl-4-isopropyliden-3- - -cyklohexyliden-3-chlor-6-pyridazinylhydrazin | 132 | až | 135 | 32 |
| 8 | cyklohexyliden-3-morfolino-6-pyridazinylhydrazin | 138 | až | 161 | 42,5 |
| 9 | 2- (etooxykarbonyl)- 1-cyklohexyliden-3-morfolino-6-pyridazinylhydrazin | 58 | až | 60xx | 79 |
| 10 | cyklohexyliden-3-pyridazinylhydrazin | 134 | až | 136 | 17 |
| 11 | cyklohexiliden-3,6-dichlor-4~pyridazinylhydrazin | 104 | až | 105 | 58 |
| 12 | 2-metyl-1-cyklohexyliden-3- -chlor-6-pyridazinylhydrazin | 115 | až | 118 | 63 |
| 13 | 2,6-dimetyl-1-cyklohexyliden-3-chlor-6-pyridazinylhydrazin | 92 | až | 93 | 58,5 |
| 14 | 2-(etoxykarbonyl)-1-cyklohexyliden-3-chlor-6-pyridazinylhydrazin | 115 | až | 117 | 55,5 |
| 15 | 2-karobxy-1-cyklohexyliden-3-chlor-6-pyridazinylhydrazin | 238 | až | 241 | 22,5 |
| 16 | 2-karbbxy-1-cyklohexyliden-3-pyridaz inylhydraz in | 208 | až | 209 | ’β,5 |
x = výtěžek po překrystalování xx = hydrochlorid
Příklad 17
3-(etoixykarboinyl) -2-propyliden-(3-chlor-6-pyrldazinyl)hydraiin
Postup A)
Směs 4,35 g (30 mmolů) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 3,93 g (30 aectátu a 36 ml ethandlu se míchá při teplotě místnosti 8 hodin, načež noc. Pak se etanol oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozetře s a vysuší. Získá se 5,6 g (72,5 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v v roztátí 124 až 127 °C.
mmolů) ethylacetose nechá stát přes eterem, zflitruje
Příslušná hydrochloridová ediční sůl odst. A). Teplota tání hydrochloridu je se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, v rozmezí 143 až 14-5 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I uvedené postupemí v následující tabulce IV se připraví výše popsaným
Tabulka IV
| sloučenina z příkladu S. | sloučenina | Teplots 0 C | i tání | výtčžek* % |
| 18 | 3- (etoxykarbonyl) «^ppopylíden(3-pyridaz inyl)hydraz in | 170 až | 173 | 28,5 |
| 19 | 4-(rne<boxykarbony1) p2-butylidenp3pchlot-6ppyridazinylhydrazin | 121 až | 123 | 62,5 |
| 20 | 3p(metoxykaobonyl)p2ppropylidenp3-chPor-6ppyoidazinylhydrazin | 124 až | 125 | 70 |
| 21 | 3-(etoxykarbonyl)-2pbutylidenp p3pchlorp6ppyrldazinylhydrazin | 79 až | 81 | 49 |
| 22 | 5-(eto:χyknгbOlnyL)-2ppentylidenp p3-chlorp6ppyoidazinylhydrazini | 55 až | 56 | 69,5 |
| 23 | 1·(etoχykaobonyl)-2pbutyliden-3pchloo-¢-pyoidazinylhydoazin | 107 až | 108 | 32,6 |
| 24 | 3- (pгopo:χJrkaгbonyl«^-2-propyliden-3-chPoo-6-ryridazinylhydoazin | 101 až | 103 | 67,5 |
| 25 | 3-(i8oprop<xykkobboyy)) -2-propyli.í. | |||
| denp3pchloo-6ppyoidazinylhydoazin | 128 až | 129 | 59,5 | |
| 26 | 3-(terč.butoχokaobonol)p2ppooρop Piden-3-chlorp6-pyridazinylhydrazin | >136 až | 137 | 66 |
| 27 | 3- (oktylox/karbojnol) p2ppoopoPidenp3-chlorp6ppyridazinylhydraziní | 69 až | 72 | 57 |
| 28 | 3- (cyklohe^loxfkarbonyl) -2-rrop pyliden-3pchlorp6ppyoidazinylp hydrazin | 106 až | 108 | 60 |
| 29 | 1 p (etoxykarboiKyl )-3,3,3- trifluorp 2-roopyliden-3pchPor-б-ρyoidazinylhydrazin | 158 až | 160 | 64,5 |
| 30 | 1 p (etoxykarbóxnrP) -2-fenyl-2e tyliden-3-chloo-6pryoidaz inylp hydrazin | 131 až | 132 | 66 |
| 31 | 1 p( etoxykarbbnyl )-2- (4pni trefeny1)p2-etyliden-3-chlor-6pyridaz inylhydraz in | 183 až | 185 | 74,5 |
| 32 | 1 p( etoxykarbonyl)-2- (3,4,5-trip metoxyfenyl)-2-etyliden-3-chlor-6ppyoidazinylhydoazin | 139 až | 141 | 47,5 |
| 33 | 1 p(e toxykarbony1) -2- (Jppyridyl )* p2petyPiden-3pchPoo-6ppyoidazinylp hydrazin | 145 až | 146 | 60 |
Tabulka IV pokračování
| sloučenina z příkladu Č. | sloučenina | Teploti 0 C | a tání | výtč^k* % | |
| 34 | 4-karboxyy2-butyliden-3-chlor- -6-pyridazinylhydrazin | 194 | až | 196 | 68 |
| 35 | 6-karboxy-2-hexyliden-3-chlor- -6-pyridazinylhydrazin | 184 | až | 187 | 67 |
| 36 | 3-(terč.butoxykarbonyl)-2-propyliden- -3-piperidino-6-pyridazinylhydrazin | 116 | až | 118 | 56,5 |
| 37 | 4-(terc-butoxykarbonyl)-2-butyliden-3-chlor-6-pyr idaz iiyrUyfdrazini. | 96 | až | 99 | 73,5 |
| 38 | (e t оздка rbonyl)-metyliden-3-chlor-6-pyridazinylhydrazin | 224 | až | 226 | 79 |
| 39 | 4- (me toxykarbonyl)-2-butyliden-3-morfolZno-6-pyridazinylhydrazZn | 124 | až | 127 | 34 |
| 40 | 4-(terč.butoxykarbonyl)-2-butyliden-3-morfolZno-6-ρyrZdazinylhydrazin | 107 | až | 110 | 43 |
| 41 | 4-karbox.v-2-butylZden-3-morfolino- ^-pyridazinylhydrazin | 192 | až | 193 | 59,5 |
| 42 | 6-(etoxykarbbnyl)-2-hexyliden-3-chlor-6-pyridazinylhydraz in | 33 | až | 35 | 33 |
| 43 | 5-karboxy-2-pentylZden-3-chlor- -6-pyridazinylhydrazin | 170 | až | 173 | 68 |
| 44 | 3-(isopropoxykarbonyl)-2-propylZden-3-morfolZno-6-pyrZdazinylhydrazin | 120 | až | 122 | 35,5 |
| 45 | 3-(terč.butoxykarbonyl)-2-propy- lZden-3-morfolino-6-pyridazinyl- | 143 | až | 145 | 73 |
| hydrazin | 187 | až | 189” | ||
| 46 | 3-(terč.butoxykarbonyl)-2-propyliden- | ||||
| -(3-metyl-6-pyridezi]nfl) hydrazin | 98 až | 99 | 38 | ||
| 47 | 3-(etoxykarbbnyl)-2-propyliden-(3-hydroxy-6-pyrZdazZnyl>hydrazin | 175 | až | 178 | 31 |
| 48 | 4-karboxy-2-butyliden-(3-metyl- -6-pyridaz inyl)hydraz in | 164 | až | 167 | 42 |
| 49 | 3-(terc.butoxykerbonyl)-2-propyliden-.( 3-karbamoyl-6<-pyrZdazZnyl )- | ||||
| hydrazin | 204 až | 207 | 92 | ||
| 50 | 5-karboxy-2-ρentylZden-3-motfolino- -6-ρyrZdazZnylhydrazZn | 183 | až | 186 | 34,5 |
| Tabulka | IV pokračování | ||
| sloučenina z příkladu č. | sloučenina - | Teplota tání 0 C | výtíž.k* % |
| 51 | 5- (terc. butoKykarbirnyl) ^-pentynilib-3-meflelibo-6-pyrilizibynhyllizib | olej | 29 |
| 52 | 3-(^γο. butetykirbebyl)-2-plopyIíIíj^- (3lkyibOl6-pyridazinyl )hydrazin | 57 až 60 | 42,5 |
| 53 | 3-(terc,butotykarbony!)-2-plopynilen-fзlbisl(hydlotyitynimjne)l -6lpylidazibylJ hytoazin | 98 až 99 | 37.5 |
| 54 | 3-(^γο. butotykarbebyl)-2lplopyUton- f3-(2l/hylleiyplepyl/metyll μΙμ)-6^^!1^!^!/ h^razin | 78 až 80 | 36 |
x = výtěžek po překrystalovění xx = hydrochlorid
Postup B)
Směs 0,72 g (5 mmolů) 3-chlor-6-pyrldazinylhydrazinu, 100 ml vodného roztoku, obsahujícího 1,02 g (5 mmolů) hydrogenftalátu draselného, a 0,65 g (5 mmolů) etyl-acetoaeetátu se míchá 40 minut při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 1,0 g (yýtěžek 77,5 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny.
Příklad 55
4-(etokyrbobonyl)-b-tutyliden-(c-chlO6-p-pydidazinyl)-hydnazin
Směs 1,21 g (5 mmolů) 4-kαlboty-2lbutylidin-43-c)nLor-б-pyildazinu a 10 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 25 ml vody. Roztok se z^^^lizuje amoniakem sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z ethanol^ Získá se 0,8 g (59 % teorie) v záhlaví uvedené sleučebiby o tep^tě tání v rozmezí 98 až 99 °C.
Příklad 56 ,2-di·i(metO2dlkarbonyl)etyliden-(3-chlor-6-pJdaidazi]y)lddlidrazin
Ke směsí 14,45 g (0,1 molu) 3-chlolo6lpyrilαzibylhydrizinu a 100 ml diotanu se za míchání při teplotě místnosti během 30 minut přikape směs 14,21 g (0,1 molu) dimethylesteru kyseliny acétylebdikalbetylevé a 75 ml ^otanu. Reakční směs se míchá dalších 5 hodin. Pak se dio^n odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přiklystilyzuji z etano^ čímž se získá 19,5 g ((výtěžek 68,5 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 138 íž-MI °C.
Stejným postupem se připraví 3-(itoiykarbenyl)l2-plepylilinl(3lchlell6lpylilαzibyl) hydrizib (z příkladu 17) ' .za výtěžku, odpovídajícího 38,5 % teorie.
Příklad 57
2-(etoxykarbonyl)-1-ethyliden-(3-chlor-6-pyridazinyl)hydrazin
Postupuje se jak popsáno v příkladu 56, jen se jako výchozí látky použije etylpropiolátu. Výtěžek: v záhlaví uvedené sloučeniny o tepiotě tání v rozmezí 115 až 117 0 C odpovídá 65 % teorii.
Příklad 58
2-(etoxykarbonyl·)-1-e tyliden-(3-moffolino-6-pyridazinyl)hydraz in
Postupuje se jak popsáno vjpříkladu 56, jen ee jako výchozí sloučeniny použije etylpropiolátu. Získá se v záhlaví svedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 180 až 184 0 C ve výtěžku, odpovídajícím 43 % teorie.
Příklad 59
Tablety pro orální pplikaci, každá s obsahem 200 mg aktivní složky, se připraví z těchto složek:
3(terč. butoxykarbonyl)-2-propyliden-ů3-mor£olino-6-pyridazinyl)hydrazin 200 mg mikrokrystalidká ce^oza 114,4 mg koloidní kysličník kfiemjčitý 1,8 mg stearan hořečnatý 118 mg
Tablety se opatří povlakem.
Průměrná hmotnost: 350 mg.
Injekční prostředek:
Ampulky pro parenterální použití, obsahující 25 mg aktivní složky (počítáno jako zásada). Aktivní složka je přítžmna v sterilní formě, suěená vymrazováním.
Claims (1)
- Pí E D MĚ T VYNÁLEZUZpůsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu obecného vzorce I (I), ve kterémR' každý ze symbolů R7 a R8R7 a R8K znamená vodík, chlffc, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -1®7R8, kde nezávisle na druhém symbolu znamená ' alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, ne nějž jsou vázány, tvoří morfolinový, pioeridinový nebo N-metyl-oiperazinový kruh, a znamená bu5 skupinu obecného vzorce 11 nebo skupinu obecného vzorce III (II) (III), ve kterých každý ze symbolů r4 aR6 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormetylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou nebo alespon jednou methoxyskupinou, dále pyridylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu -COOR^ kde
Rg znamená alkylovu skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, a Q znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, znamená monocyklickou nebo bicyklickou.alkylovu skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, znamená vod^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy u^íku, l. karboxylovou skupou nebo skuptau -Coor1^, kde R42 Я11 altylovou sluipinu s 1 až 4 a tony uhlíku, a znamená vod^ r jednu n^^^o dvě slunný r z nichž každá má 1 až 4 atomn¢khlíku, nebo jednu nebo dvě alkenylové skupiny, z nichž každá má 2 až 6 atomů uhlíku, jakůl i jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV nhnh2 (IV), ve kterém r1 má výše uvedený význam, nechá reagovat s ketonem obecného vzorce V nebo VI (V) (VI), ve kterýchR3, R4, R^, r®, r0®, r11, Qag mají výěe uvedený význam, a na vznittou s^u^ninu obecného vzorce I, kde K znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém R znamená karboxylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, pe popřípadě působí9 9 alkoholem obecného vzorce R OH, ve kterém R mé výěe uvedený význam, nebo isobutylenem, mají-li se připravit terč, butylestery, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě přemění v ediční sůl s kyselinou reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS838726A CS244682B2 (cs) | 1977-06-13 | 1983-11-23 | Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1372A HU176972B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244653B2 true CS244653B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=10996833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS783848A CS244653B2 (en) | 1977-06-13 | 1978-06-13 | Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4259328A (cs) |
| JP (2) | JPS6019754B2 (cs) |
| AT (1) | AT359075B (cs) |
| AU (1) | AU521639B2 (cs) |
| BE (1) | BE868027A (cs) |
| BG (2) | BG33284A3 (cs) |
| CA (1) | CA1077937A (cs) |
| CH (1) | CH638189A5 (cs) |
| CS (1) | CS244653B2 (cs) |
| DD (1) | DD138901A5 (cs) |
| DE (1) | DE2825861A1 (cs) |
| DK (1) | DK148683C (cs) |
| ES (1) | ES470751A1 (cs) |
| FI (1) | FI64149C (cs) |
| FR (1) | FR2394535A1 (cs) |
| GB (1) | GB2000125B (cs) |
| HU (1) | HU176972B (cs) |
| IL (1) | IL54899A (cs) |
| NL (1) | NL7806381A (cs) |
| NO (1) | NO154392C (cs) |
| PL (2) | PL113062B1 (cs) |
| SE (1) | SE445216B (cs) |
| SU (3) | SU867300A3 (cs) |
| YU (1) | YU40710B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5470229A (en) * | 1977-11-11 | 1979-06-05 | Toray Ind Inc | Separation of 8c aromatic hydrocarbons |
| HU178552B (en) * | 1978-07-14 | 1982-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
| HU179191B (en) * | 1979-05-07 | 1982-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 6-/substituted amino/-3-pyridazinyl-hydrazines and salts thereof |
| FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
| US5417208A (en) * | 1993-10-12 | 1995-05-23 | Arrow International Investment Corp. | Electrode-carrying catheter and method of making same |
| IL135108A0 (en) * | 1997-10-27 | 2001-05-20 | Neurosearch As | Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157642A (en) * | 1965-10-08 | 1969-07-09 | Lepetit Spa | 3-Hydrazino-6-Amino-Pyridazines |
| US3528969A (en) * | 1967-11-30 | 1970-09-15 | Sandoz Ag | Benzylidene hydrazones |
| US3642792A (en) * | 1968-02-26 | 1972-02-15 | Lepetit Spa | Pyridazine derivatives |
| US3706744A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-19 | Sandoz Ag | Hydrazone derivatives of 3-substituted amino-6-hydrazino pyridazines |
| US3717632A (en) * | 1971-01-29 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Substituted-3-hydrazino pyridazines |
| US3717635A (en) * | 1971-02-22 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Hydrazino and substituted hydrazino pyridazine-n-oxides |
| DE2202744A1 (de) * | 1972-01-21 | 1973-07-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-pyridazin-amide |
| US3978057A (en) * | 1972-04-05 | 1976-08-31 | Sandoz, Inc. | Substituted amino-hydrazinopyridazines |
| ES431009A1 (es) * | 1974-05-09 | 1976-10-16 | Isf Spa | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina. |
| FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1372A patent/HU176972B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-05 SE SE7806577A patent/SE445216B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 AT AT424078A patent/AT359075B/de active
- 1978-06-12 BE BE1008927A patent/BE868027A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 FR FR7817430A patent/FR2394535A1/fr active Granted
- 1978-06-12 GB GB7826696A patent/GB2000125B/en not_active Expired
- 1978-06-12 US US05/914,778 patent/US4259328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-12 BG BG041016A patent/BG33284A3/xx unknown
- 1978-06-12 DD DD78205942A patent/DD138901A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 DK DK262978A patent/DK148683C/da active
- 1978-06-12 CH CH636778A patent/CH638189A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 NO NO782042A patent/NO154392C/no unknown
- 1978-06-12 BG BG040049A patent/BG33283A3/xx unknown
- 1978-06-12 CA CA305,202A patent/CA1077937A/en not_active Expired
- 1978-06-12 SU SU2627503A patent/SU867300A3/ru active
- 1978-06-13 JP JP53070438A patent/JPS6019754B2/ja not_active Expired
- 1978-06-13 IL IL54899A patent/IL54899A/xx unknown
- 1978-06-13 PL PL1978207592A patent/PL113062B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 NL NL7806381A patent/NL7806381A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-13 YU YU1401/78A patent/YU40710B/xx unknown
- 1978-06-13 FI FI781886A patent/FI64149C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 PL PL1978217661A patent/PL113210B1/pl unknown
- 1978-06-13 ES ES470751A patent/ES470751A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 DE DE19782825861 patent/DE2825861A1/de active Granted
- 1978-06-13 CS CS783848A patent/CS244653B2/cs unknown
- 1978-06-13 AU AU37066/78A patent/AU521639B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-07-05 SU SU2782352A patent/SU890977A3/ru active
- 1979-07-05 SU SU792782304A patent/SU936811A3/ru active
- 1979-10-31 US US06/089,859 patent/US4308386A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-07 JP JP56123924A patent/JPS6021983B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
| NZ264063A (en) | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO301929B1 (no) | 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater | |
| HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| GB1603958A (en) | 3-(1-pyrazolyl)-pyridazine derivatives and process for their preparation | |
| CA1120471A (en) | Adamantylmethyl hydrazines, their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| CS244653B2 (en) | Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| Ainsworth et al. | Anthelmintic activity of 1, 2, 4-oxadiazoles | |
| CZ279340B6 (cs) | Hydrazony | |
| FR2631827A1 (fr) | Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0134928A1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| HU196188B (en) | Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them | |
| US20040152709A1 (en) | New compound for the treatment of impotence | |
| US4224325A (en) | 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives and hypotensive compositions thereof | |
| GB2088872A (en) | 1-benzylimidazole derivatives | |
| Komarova et al. | Synthesis of derivatives of a new heterocyclic system pyrazolo [3, 4-b] pyrido [1′, 2′: 1, 2] imidazo [4, 5-d] pyridine | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| JP2000504715A (ja) | グラニセトロンの製造方法 | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| Smirnov et al. | Reactions of N"-acyl-and N"-tosyl-substituted hydrazides of 2-aminobenzoic acid with carbonyl compounds | |
| US5663181A (en) | Naphthyridine derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as antiproliferative drugs | |
| EP0469992B1 (fr) | Dérivés d'alkyl-6 pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant |