DE2202744A1

DE2202744A1 - Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-pyridazin-amide

Info

Publication number: DE2202744A1
Application number: DE19722202744
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Phil Berger; Rudi Dr Phil Gall; Winfriede Dr Med Vet Sauer; Max Dr Rer Nat Thiel; Wolfgang Dr Med Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1972-01-21
Filing date: 1972-01-21
Publication date: 1973-07-26
Also published as: ATA1041373A; AT327185B; GB1351921A; NL7300613A; ES410659A1; AU466339B2; CH577507A5; AT327184B; AT319224B; US3903086A; HU164579B; ATA1041573A; ATA1041473A; FR2181673B1; CH577509A5; CH577510A5; CH577512A5; AU5134473A; FR2181673A1; ZA73419B

Description

Nitrofuryl-triazolo [4, 3-b] -pyridazin-amide

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitrofuryl-triazolo-[4,3-bJpyridazin-amide der allgemeinen Formel I

CO-NH-R₁

(D,

in welcher R, Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität im Urin aufweisen und deshalb zur Behandlung von Harnweg-Infektionen besonders geeignet sind. Die Verbindungen I zeigen in vitro und in vivo teilweise Hemmwerte, insbesondere gegenüber Escherichia coli. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Proteus mirabilis, die das bisher wirksamste im Handel befindliche Harnantxseptikum Nitrofurantoin so erheblich übertreffen, daß sie eine wertvolle Bereicherung für die ärztliche Praxis, insbesondere für die Bekämpfung der gefährlichen chronischen Infektionen des Harntrakts, z.B. der Pyelonephritis, bedeuten.

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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder:

ι 1. Die Säure der Formel II

COOH

(II),

N—N

bzw. deren reaktive Derivate,mit Aminen der allgemeinen Formel III

H₂N R₁ (III),

in welcher R-, die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, ,oder

2. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

rN—NH—// \—

CH=N-NH (/ ¹^-CO-NH-R₁ (IV),

P=N

in welcher R^ die obengenannte Bedeutung hat, oxidativ cyclisiert, oder

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_ O

3. 2-Nitrofurancarbonsäure(5) mit Hydrazinopyridazin-Derivaten der allgemeinen Formel (V)

H₂N NH- ά β CO-NH-R₁

in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, unter Cyclisierung kondensiert, oder

4. Verbindungen der allgemeinen Formel VI

CO—NH—R,

(VI),

Kf—N

in welcher R₁ die obengenannte Bedeutung hat,

nitriert, oder

5. Verbindungen der allgemeinen Formel VII

O_?N

■>—CO—NH—R₁ (VII),

in welcher R₁ die oben genannte Bedeutung hat, mit Ammoniak-abspaltenden Mitteln behandelt.

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Als Säurederivate der Formel II kommen alle Verbindungen in Frage, die mit Aminen zu Amiden umgesetzt werden können. So läßt sich beispielsweise das Nitril direkt oder über die Amidine in Amide überführen. Im einfachsten Fall wird man Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride einsetzen, die aus der Carbonsäure durch Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid erhalten werden können. Weitere reaktive Derivate sind Säureester, z.B. der Äthylester, oder Säureimidazolide. Die Umsetzung erfolgt in wässrigen Lösungsmitteln im allgemeinen leicht und mit guten Ausbeuten. Die Säure selbst kann mit Aminen in Gegenwart von Carbodümiden umgesetzt werden.

Die als Ausgangsprodukt verwendete Carbonsäure II erhält man am einfachsten durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils, das seinerseits durch oxydative Cyclisierung von 6-Cyano-3-[2-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydraziho]-pyridazin erhalten wird.

Die oxyiative Cyclisierung des obengenannten Ausgangsprodukts sowie der Verbindungen IV erfolgt bei wenig erhöhter Temperatür vorzugsweise in Trifluoressigsäure» Eisessig oder in deren Mischungen. Als Oxydationsmittel hat sich Bleitetraazetat besonders bewährt.

Die Verbindungen der Formel IV werden am einfachsten über das Nitril oder andere reaktive Carbonsäurederivate in Analogie zum Verfahren 1. erhalten.

Zur Kondensation der Verbindungen V mit 2-Nitrofurancarbonsäure-(5) werden die Komponenten einfach in einem inerten, höher siedenden Lösungsmittel (z.B. Diäthylenglykoldimethyläther) erhitzt- durch anschließende Zugabe von Wasser, Alkalisieren und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel können die Verfahrensprodukte isoliert werden.

Die Nitrierung der Verbindungen VI erfolgt in üblicher Weise z.B. mit Salpetersäure in Acetanhydrid in der Kälte. Die

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_ Ij _

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gangsprodukte VI erhält man beispielsweise durch Cyclisierung von 6-Cyano-3-(2-furfuryliden-hydrazino)-pyridazin und Umsetzung des daraus erhaltenen Reaktionsprodukts in Analogie zu Verfahren 1. der vorliegenden Patentanmeldung.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Amidrazone der allgemeinen Formel VII werden durch Kondensation von 5-Nitro-2-furan-imidoäther mit den entsprechenden 3-Hydrazino-pyridazinDerivaten erhalten. Die erfindungsgemäße Cyclisierung der Verbindungen VII kann durch einfaches Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel bewirkt werden; die Ammoniak-Abspaltung erfolgt aber auch bei Behandlung der Amidrazone VII mit wässrigen Mineralsäuren bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erwärmen.

Nitrile als Vorstufenzu den Verbindungen II, IV, V, VI und VII können aus den entsprechenden Halogenverbindungen in Analogie zur Kolbe¹sehen Nitrilsynthese erhalten werden.

Ausgehend von den Nitrilen der vorstehend genannten Verbindungen gelangt man durch Kochen in alkoholischer Salzsäure zunächst zu den entsprechenden Carbonsäureestern, die dann in wässriger Ameisensäure unter Zusatz von Methansulfosäure zu den Carbonsäuren verseift werden können.

Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser in Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und

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pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie PoIyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungs- gemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben ver wendet werden; sie werden dazu z.B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert

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Beispie;! 1

3-(5-Nitro-2-furyl)-6-carbamoyl-s-triazolof4,3-b]pyridazin

0^-47 g 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-chlorof ormyl-s-triazolo[4, 3-b] pyridazin rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur mit 1 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak, saugt dann das Ungelöste ab, wäscht mit Wasser und erhält O,1 g 3-(5-Nitro~2-furyl)-6-carbamoyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, welches aus 4 ml Dioxan-Dimethylformamid 9:1 unter Kohlezusatz umkristallisiert wird. Man erhält 0,06 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-carbamoyl-striazolof4,3-bJpyridazin als hellgelbes Produkt. Fp. 274 276°C (Zers.).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl-6-chloroformyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazin wird wie folgt hergestellt:

230 g S-Chlbr-e-cyano-pyridazin suspendiert man in 2500 ml Äthanol, gibt bei Raumtemperatur 198 ml Hydrazinhydrat unter Kühlung zu, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, saugt dann das angefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Äthanol, reibt es dann mit wenig Eiswasser an, saugt ab, wäscht mit Eiswasser und erhält so 195 g rohes 3-Hydrazino-6-cyano- pyridazin (Fp. 186 - 192°C).

19,5 g 3-Hydrazino-6-cyano-pyridazin löst man in 365 ml Wasser und 192 ml Methanol in der Wärme. Bei 50⁰C gibt man 20 ml 2n- Salzsäure und eine Lösung von 22,3 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 192 ml Methanol zu, rührt 15 Minuten bei dieser Temperatur und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Dann saugt man das feste Material ab, wäscht mit 5O%igem, wässrigem Methanol, zuletzt mit Äther und erhält so 35,17 g rohes 6-Cyano-3-[2-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazino]pyridazin, welches man Minuten mit 220 ml Dioxan auskocht; bei 50 C wird abgesaugt und man erhält so 23,6 g der reinen Verbindung (Fp. 275 278°C#Zers.).

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23,6 g 6-Cyano-3-[2-(5-nitro-2-furfury.liden) -hydrazinojpyridazin vom Fp. 275 - 278^: (Zers.) löst man in 320 ml heißer Trifluoressigsäure, verdünnt mit 320 ml Eisessig und trägt zwischen 45 C und 50 C portionsweise unter Rühren 46,5 g Bleitetraacetat ein, läßt 30 Minuten bei 50°C nachrühren, saugt rasch von wenig Ungelöstem ab, dampft das Filtrat im Vacuum schonend ein, reibt rtftn Eindampfrückstand mit Eiswasser an und erhält so 19,7 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyano-s-triazolof4,3-b}pyridazin (Fp. 186/ 190/198°C).

Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-Dioxan 1:1 unter Kohlezusatz schmilzt die Verbindung bei 212 - 214°C (Zers.).

15,8 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-cyano-s-triazolo["4, 3-bJpyridazin kocht man mit 369 ml 19%iger äthanolischer Salzsäure zwei Stunden unter Rückfluß, läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, saugt dam 1,7 g festes Material ab, dampft das Filtrat im Vacuum zur Trockene, trägt den Eindampfrückstand portionsweise in gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat ein, saugt das ausgeschiedene Produkt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 35O ml Dioxan-Äthanol 6:4 um, wobei 6,4 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-ö-äthoxycarbonyl-s-triazoloH,3-b]pyridazin (Fp. 22 5 - 228°C) erhalten werden.

Diesen Carbonsäureester kocht man nun zwecks saurer Verseifung in 21,2 ml 90%iger, wässriger Ameisensäure, der 2 g Methansulfosäure zugesetzt worden sind, zwei Stunden unter Rückfluß, gibt nochmals 1 ml Methansulfosäure zu und hält weitere zwei Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten fällt man das Reaktionsprodukt, nämlich die freie Carbonsäure mittels Wasser aus, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält so 5,5 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-carboxy-s-triazolo[4,3-bJpyridazin (Fp. 268 - 273°C), das nach dem Umkristallisieren unter Kohlezusatz aus Dioxan-Dimethylformamid 9:1 bei 280 - 282°C (Zers.) schmilzt.

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Das so erhaltene 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-carboxy-s-triazolo [4,3-b]pyridazin kocht man mit 55 ml Thionylchlorid acht Stunden unter Rückfluß, dampft dann die Lösung zur Trockene ein, reibt den Rückstand mit Trichloräthylen gut durch und erhält so 5,6 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chloroformyl-s-triazolo 1^4, 3-bJpyridazin, welches im Gegensatz zur freien Säure in Dioxan gut löslich ist.

Beispiel

3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(N-n-butyl-carbamoyl·)-s-triazolof4_<3-b] pyridazin

0,88 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chloroformyl-s-triazolo [4,3-b)pyridazin rührt man bei Raumtemperatur eine Stunde mit 11 ml 6%iger, wässriger n-Butylaminlösung, saugt dann das Reaktionsprodukt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert es aus 18 ml 80%igem, wässrigem Methanol unter Kohlezusatz um, wobei 0,55 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(N-n-butyl-carbamoyl)-striazolo[4,3-b]pyridazin als geIblieh-weiße Substanz vom Fp. 156 - 157°C anfallen.

Beispiel

3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (N-allylcarbamoyl) -s-triazolo^, 3-b") pyridazin

0, 8 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-chloroformyl-s-triazolo[4, 3-b] pyridazin trägt man in eine gerührte 6%ige, wässrige Allylaminlösung ein, läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren, saugt die feste Substanz ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 85 ml 80%igem, wässrigem Methanol unter Kohlezusatz, wobei 0,42 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(N-allylcarbamoyl) -s-triazolo14,3-b)pyridazin als gelbes Produkt (Fp. 183 - 185°C) erhalten werden. 309830/1152

Claims

Patentansprüche

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). Nitrofuryl-triazoloL4, 3-b]pyridazin-amide der allgemeinen

Formel I

0—NH—R,

(D,

in welcher R, Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit ? bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Nitrofuryl-triazolo£4,3-b} pyridazin-amide der allgemeinen Formel I

CO—NH—Ri

(D,

in welcher R- Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit ? bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

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a) Die Säure der Formel II

COOH

'N N

bzw. deren reaktive Derivate_/mit Aminen der allgemeinen Formel III

H₂N -R_{1 {iii)i}

in welcher R₁ die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, oder

h\ Verbindungen der allgemeinen Formel IV

CH=N-NH

CO-NH-R₁ (IV),

in welcher Rt die obengenannte Bedeutung hat, oxidativ cyclisiert, oder

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C-) 2-Nitrofurancarbonsüure-(5) mit Ilydrazinopyridazin-Derivatcn der allgemeinen Formel (V)

CO—NH—R₁

in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, unter Cyclisierung kondensiert, oder

d-) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

CO—NH—R₁

(VI),

in welcher R₁ die obengenannte Bedeutung hat, nitriert, oder

e) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

= N NI

NH

CO-NH-R₁

(VII),

in welcher R₁ die oben genannte Bedeutung hat, mit Ammoniak-abspaltenden Mitteln behandelt.

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3. Arzneimittel, bestehend aus üblichen TrägerStoffen und galenischen Hilfsmitteln, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobxeller Wirkung .

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