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Nitrofuryl-triazolo[4,4-blpyridazinderivat Aus der DOS 1.670.095 sind
Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate bekannt, welche durch eine gegebenenfalls
acylierte.Aminogruppe substituiert sind und antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere
eine antibakterielle Aktivität im Urin aufweisen Es wurde gefunden, daß man die
Harnwirksarieit von Nitrofuryltriazolo[4,3-b]pyridazinderivaten in einem für den
Fachmann unerwarteten und überraschenden Ausmaß steigern kann, wenn man die obengenannte
Aminogruppe mit variablen Alkylresten substituiert.
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Gegenstand der Hauptanmeldung sind Nitrofuryl-triazolo[4,3-b] py;ridazinderivate
der allgemeinen Formel T
in welcher X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, n die Zahlen 0 oder 1, Het das Triazolot-4,3-b]pyridazinsystem
und R1 und R2 einen Cycloalkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten
oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest darstellt, welche gegebenenfalls
durch Fjydrox-yi-, Mercapto-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercapto-, Morpholino-,
Furyl- oder gegebenenfalls alkylierte Aminogruppen substituiert sein können, wobei
die beiden Reste R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gegebenenfalls
durch eine Hydroxyl-, Carboxyl-, Alkyl oder Hydroxyalkygruppe substituierten Piperdin-,
Piperazin-, Pyrrolidin- oder Morpholinriny bilden können und wobei gegebenenfalls
einer der Reste R1 und R2 auch Wasserstoff sein kann,
deren physiologisch
verträgliche Salze, Verfahren zur Herbst lung derselben sowie deren Verwendung zur
Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung. Ein weiterer Gegenstand
der Hauptanmeldung sind Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
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Das Triazolo[4,3-b]pyridazinringsystem ist in der Formel I vorzugsweise
in der 3- bzw. 6-Stellung substituiert.
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Die Verbindungen I besitzen erfindungsgemäß besonders interessante
antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere gegenüber Escherichia coli, Staphylococcus
aureus, Pseudomonas aeruginosa und Proteus mirabilis. Da diese Verbindungen überraschenderweise
eine extrem hohe antibaterielle Aktivität im Harn aufweisen, sind sie zur.Behandlung
von Harnweg-Infektionen hervorragend geeignet.
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Die Verbindungen I werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt,
daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
in welcher X, n und Het die obengenannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom
darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
in welcher R4 und R5 Wasserstoff oder die'Reste R1 und R2 darstellen, und Y Wasserstoff
oder eine Formylgruppe sein kann, umsetzt und für den Fall, daß R4 und/oder R5 Wasserstoff
ist, die Aminogruppe gewünschtenfalls anschließend durch einer oder zwei der Reste
R1 und R2 substituiert,
h) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in welcher X, n, Het, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben nitriert, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel V
in welcher X, n, R1 und R die oben angegebene 2 Bedeutung haben und R3 Wasserstoff,
eine Hydrox-oder eine Aminogruppe darstellt, eyclisiert, oder d) für den Fall, daß
n=l sein soll, Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VI'
in welcher R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,
mit Aldehyden
der allgemeinen Formel VII,
in welcher X die ohen angegebene Bedeutung hat, bzw. mit einem reaktiven Derivat
derselben kondensiert und gewunschtenfalls anschließend in deren physiologisch verträgliche
Salze überf2hrt Die Umsetzung der Verbindungen II mit Verbindungen III erfolgt üblicherweise
in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Man kann jedoch in vielen Fällen auf ein Lösungsmittel verzichten und die Verbindungen
II in einem Überschuß des Amins III zur Reaktion bringen. Als polares Lösungsmittel
verwendet man beispielsweise einen niederen Alkohol, wie Methanol oder einen acyclischen
Äther, wie Dioxin.
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Wenn Y in den Verbindungen III eine Formylgruppe darstellt, so wird
diese während der Reaktion abgespalten, so daß diese im Endprodukt nicht mehr auftritt.
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Die Substitution der primären oder sekundären Aminogruppe erfolgt
in üblicher Weise1 zum Beispiel mit entsprechenden Halogeniden der Reste R1 und
R2. Die anschließende Substitution durch einen oder zwei der Reste R1 und R2 kann
auch in mehreren Verfahrensschritten, z.B. durch separate Alkylierungs- und/oder
Aminierungsschritte erfolgen.
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Die Nitrierung der Verbindungen IV erfolgt mit konzentrierter Salpetersäure
in Anwesenheit von einem dehydratisierenden Mittel, wi.e z.B. konzentrierter Schwefelsäure
oder Acetanhydrid, möglichst bei nicdrigen Reaktionstemperaturen. Eventuell in das
MOlekül eingeführte Acetylgruppen können anschließend in einfacher Weise durch saure
Hydrolyse wieder abgespalten werden.
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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel V erheilt
man, für den Fall, daß R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise durch Kondensation
der entsprechenden Aldehyde mit 6-substituierten
3-Hydrazinopyridazinen.
Die oxydative Cyclisierung wird durch milde Oxydationsmittel bewirkt, wobei sich
Bleitetraacetat und Eisen-(III)-chlorid besonders bewährt haben. Die Reaktion wird
in polaren organischen Lösungsmitteln wie z.B. Eisessig oder Alkohol bei Raumtemperatur
oder unter Erwärmen durchgeführt.
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Die Verbindungen der Formel V, in denen R3 eine Aminogruppe da stellt,
werden durch Kondensation der entsprechenden Imidoäther mit entsprechend 6-substituierten
3-Hydrazino-pyridazinen erhalten.
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Die Cyclisierung kann in diesem Fall durch einfaches Erhitzen in einem
indifferenten Lösungsmittel, oder durch Behandlung mit wäs.srigen Mineralsäuren
teilweise schon bei Raumtemperatur bewirkt werden.
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Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel V, in denen R3 eine Hydroxylgruppe
bedeutet, wird vorzugsweise durch Erhitzen mit wasserbindenden Mitteln wie Essigsa.ureanhydrid
oder Polyphosphorsäure durchgeführt. Sie kann in vielen Fällen jedoch bereits, durch
Kochen in höhersiedenden, inerten Lösungsmitteln wie-Toluol oder Xylol erfolgen.Die
Verbindungen V, in denen R3 eine Hydroxygruppe' darstellt, werden durch Acylierung
der entsprechenden flydrazinopyridazine mit den korrespondierenden Carbonsäuren
bzw. mit reaktiven Derivaten derselben hergestellt.
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Als reaktives Derivat der i.n der Reaktion d) verwendeten Aldehyde
VII verwendet man z.B. Diacylderivate, vorzugsweise Diacetate, welche mit den Verbindungen
VI beispielsweise in Acetanhydrid umgesetzt werden können.
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Als physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen I kommen beispielsweise
die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Citrate oder Acetate infrage, die
in an sich bekannter Weise (z.B. durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren)
hergestellt werden. Verbindungen der Formel I, welche in den Resten R1 und/ oder
R2 Carboxylgruppen enthalten, bilden mit den basischen Gruppen des Moleküls innere
Salze. Für den Fall, daß die sauren Gruppen jedoch überwieyen, können diese zur
Herstellung pharmakologisch unbedenklicher Salze mit anorganischen oder organischen
Basen, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder Carbonaten, bzw. mit Aminen:
neutralisiert werden.
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In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die gewünschten Substituenten
erst nach Herstellung des Nitrofuryl-triazolo-pyridazinsystems aus weniger empfindlichen
Substituenten herzustellen.
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So läßt sich eine Hydroxylgruppe z.B. durch Hydrolyse einer Acyloxygruppe
bzw. eines Halogenatoms oder durch Diazotieren und Verkochen einer Aminogruppe herstellen.
Eine Aminogruppe wird während der Reaktion vorzugsweise durch Acetylierung geschützt
oder nachträglich durch Aminolyse eines Halogensubstituenten eingeführt. Umgekehrt
können Acylamino- bzw. Acyloxygruppen in üblicher Weise durch nachträgliches Acylieren
von Amino- bzw. Hydroxylgruppen hergestellt werden. Der Alkoxyrest läßt sich am
einfachsten durch Alkoholyse eines llalogensubsti tuenten einführen.
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Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium komst vorzugsweise Wasser in Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B.
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Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner
(wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid)
zur Viskositätsregulierung.
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Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation
geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in.
Form von Pudern und Salben verwendet werden, sie werden dazu z.B.'mit pulverförmigen,
physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw.
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üblichen Salbengrundlagen vermischt.
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Es wurde nun gefunden,-daß das Nitrofuryl-triazoloL4,3-b pyridazinderivat
der Formel I'
in welcher X ein Sauerstoffatom, n die Zahl 0, Het das 3, 6-substituierte Triazolo-[4,3-b]pyridazinsystem,
R 1 eine Methylgruppe und R21 e ine Dimethylamino-äthylgruppe darstellt, ebenfalls
eine hervorragende antimikrobielle Wirkung besitzt.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach das 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[N-methyl-N-(ß-dimethylamino-äthyl)-amino]-s-triazolo
L4,3-b3pyridazin, Verfahren zur Herstellung desselben, sowie dessen Verwendung zur
Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
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Die Herstellung der Verbindung I' und von Arzneimitteln, die die Verbindung
I' enthalten, erfolgt nach den in der Hauptanmeldung angegebenen Verfahren.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung näher:
Beispiel
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[N-methyl-N-(ß-dimethylamino-äthyl)-amino]-s-triazolo[4, 3-b
pyridazin 1 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-blpyridazin und 0,81 g
N,N,N'-Trimethyläthylendiamin werden in 10 ml Dimethylformamid bei 700C gelöst und
30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, wobei Kristallisation einsetzt. Man versetzt
die abgekühlte Suspension mit Eiswasser, saugt ab und wäscht mit Wasser neutral.
Man erhält 0,9 g des gewünschten Produkts.
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Nach Umkristallisieren aus Alkohol unter Kohlezusatz schmelzen die
gelben Kristalle bei 150 - 1550C.