EP0496753A1 - 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
EP0496753A1
EP0496753A1 EP90914918A EP90914918A EP0496753A1 EP 0496753 A1 EP0496753 A1 EP 0496753A1 EP 90914918 A EP90914918 A EP 90914918A EP 90914918 A EP90914918 A EP 90914918A EP 0496753 A1 EP0496753 A1 EP 0496753A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
oxo
alkylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP90914918A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Von Der Saal
Harald Zilch
Erwin BÖHM
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH, Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Publication of EP0496753A1 publication Critical patent/EP0496753A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to compounds of the
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 7 cycloalkyl group,
  • R 2 is a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or cyano group, one is substituted by a hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino or hydrazino group substituted carbonyl group, or R 1 and R 2 together represent a C 2 -C 6 alkylidene or C 3 -C 6 cycloalkylidene group represent, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 7 spirocycle.
  • n can be 0 or 1
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, benzyl, Caürboxy C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl or
  • R 4 , R 5 , R 6 may be the same or different and each
  • the compounds of general formula I inhibit or reduce both erythrocyte aggregation and platelet aggregation in low concentrations. Due to these properties, these substances are suitable for the treatment of diseases in which the erythrocyte and platelet aggregation play an important role in the pathogenesis, such as peripheral and cerebral circulatory disorders, shock conditions, degenerative vascular diseases, rheumatic diseases, various types of ulcers, necrotic processes in tumors, degenerative disorders of the retina, nerves and muscles or of various skin diseases. In particular, the treatment of arterial occlusive diseases, ischemic conditions, is more venous
  • JP 86-257720 (Yoshitomi) (C.A. 109 (19); 170432 d) already known. These are not benzimidazoles, but imidazopyridines of the general formula II
  • the compounds of the general formula II have an inhibitory effect on platelet aggregation, are anti-allergic, anti-inflammatory, soothing and vasodilating.
  • the substituents R 4 , R 5 or R 6 can, independently of one another, be in the 4-, 5-, 6- or 7-position of the benzimidazole ring, this in total 1-3, preferably 1 or 2, substituents can carry.
  • the alkyl part of these substituents can contain 1-7 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms and be straight-chain or branched.
  • R 4 particular preference is given to hydrogen, an alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy, alkylsulfonylmethyl, alkylsulfinylmethyl, alkylsulfonylmethyl, alkylsulfonylamino, N-alkyl-alkylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, N-alkyltronyloxy group, a hydroxylamino group, Amino, alkylamino or dialkylamino group substituted carbonyl group or a sulfonyl group substituted by an amino, dialkylamino or morpholino group, where each of the alkyl parts mentioned above can preferably contain 1-4, in particular 1 or 2 carbon atoms, a nitro, cyano or alkylaminosulfonyl group with 1-4 carbon atoms, an alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy
  • Trifluoromethyl group the 1-imidazolyl group or a
  • Halogen atom for R 5 hydrogen, a hydroxy group, an alkyl group with 1-3 carbon atoms, an alkoxy or dialkylamino group with preferably 1-4, in particular 1 or 2 carbon atoms in each alkyl part or a halogen atom and for R 6 hydrogen or an alkoxy group, in particular the methoxy group.
  • Preferred monosubstituted benzimidazoles are the hydroxy, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, allyloxy, propargyloxy, cyanomethyloxy, benzyloxy, methoxycarbonylmethyloxy, halogen, nitro, cyano, aminocarbonyl -, Methoxycarbonyl-, amino-, trifluoromethyl-, C 1 -C 3 alkylcarbonyloxy-, C 1 -C 3 dialkylamino-, C 1 -C 3 alkylmercapto-, C 1 -C 3 alkylsulfinyl-, C 1 -C 3 -alkylsulfonyl -, C 1 -C 3 alkylsulfonyloxy and the 1-imidazolyl group where the substituent can preferably be in the 4- or 5-position.
  • Preferred disubstituted benzidimidazoles contain as substituents an alkanesulfonyloxy-, trifluoromethylsulfonyloxy-, alkylsulfonylmethyl-, alkylsulfinylmethyl-, alkylsulfonylmethyl-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsufonylamino-, trifluoromethylsulfonylamino-auronylamino-methyl-sulfonylamino-a-n-methyl-sulfonylamino-a-methyl-sulfonylamino-a-methyl-sulfonylamino-a-methyl-sulfonylamino-a-trifluoromethyl-sulfonylamino-a-trifluoromethyl-sulfonylamino-a-trifluoromethyl-sulfonylamino-
  • R 1 is an alkyl, alkenyl or cycloalkyl group and R 2 is an alkyl, alkenyl or a carbonyl group substituted by an alkyl, alkoxy, alkylamino or dialkylamino group
  • each of the abovementioned alkyl or alkenyl parts can be straight-chain or branched and 1-6 or 2-6 carbon atoms and said cycloalkyl part contain 3-7 carbon atoms.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, the methyl, ethyl, isopropyl, 3-pentyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • R 2 may preferably represent a methyl, ethyl, isopropyl, 3-pentyl, cyano, carboxy, acetyl, propinyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl and hydrazinocarbonyl group.
  • R 1 and R 2 form a cycloalkyl ring together with the C atom to which they are attached, this is preferably the spirocyclopropyl, spirocy ⁇ lobutyl, spirocyclopentyl and spirocyclohexyl group. If R 1 and R 2 together form an alkylidene or cycloalkylidene group, the isopropylidene or cyclohexylidene group is preferred.
  • R 3 can be straight-chain or branched and in particular contain 1-4 carbon atoms.
  • R 3 preferably denotes a hydrogen atom or a C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl group.
  • radicals for R3 are the hydrogen atom, the methyl, ethyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, allyl, isobutenyl, propargyl -, cyclopropyl, cyclobutyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carboxypropyl, carboxybutyl, carboxypentyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycabonylmethyl, methoxycarbonylethyl,
  • R 4 is hydrogen, the methanesulfonyloxy-, trifluoromethanesulfonyloxy-, methanesulfonylamino-, trifluoromethanesulfonylamino-, methanesulfonylmethylamino-, trifluoromethanesulfonylmethylamino-, methylsulfinylmethyl-, methylsulfonylmethyl-, aminocarbonyl-, aminosulfonyl-, aminosulfonyl-, aminocarbonyl-, aminosulfonyl- , Methylsulfonyl, hydroxy, allyoxy, methyl, methoxy, propargyloxy, cyanomethyloxy, methoxycarbonylmethyloxy, cyan, chlorine, nitro, amino, dimethylamino, trifluoromethyl or the 1-imidazolyl group,
  • R 5 is hydrogen, which is methyl, methoxy, hydroxyl, dimethylamino or chlorine,
  • R 6 is hydrogen or the methoxy group
  • R 1 represents a hydrogen atom or the methyl group
  • R 2 represents the methyl, ethyl or isopropyl group, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached represent a spirocyclopentyl ring,
  • R 3 represents the hydrogen atom, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutenyl, allyl, ethoxycarbonyl or the dimethyloxophosphinylmethyl group.
  • the substances of the general formula I are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers, flavorings, flavors and colors and are shaped, for example, as tablets or dragées or, with the addition of appropriate auxiliaries, suspended in water or oil, such as, for example, olive oil, or solved.
  • suitable pharmaceutical carriers flavorings, flavors and colors
  • auxiliaries suspended in water or oil, such as, for example, olive oil, or solved.
  • the substances of the general formula I and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizing agents, solubilizers or buffers.
  • Such additives are e.g. Tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts) and high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation.
  • Solid carriers are e.g. Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, high molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular polymers (such as polyethylene glycols).
  • Preparations suitable for oral administration can be any suitable for oral administration.
  • the compounds are usually applied in amounts of 10-1500 mg per day based on 75 kg of body weight. It is preferred to administer 1-2 tablets with an active substance content of 5-500 mg 2-3 times a day.
  • the tablets can also be delayed, which means that 1-2 tablets with 20-700 mg of active ingredient only have to be given once a day.
  • the active ingredient can also be given by injection 1-8 times a day or by continuous infusion, with amounts of
  • these are preferably set in an organic solvent with the equivalent amount of an inorganic or organic acid, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, Tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid or cyclohexylsulfamic acid.
  • an inorganic or organic acid for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, Tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid or cyclohexylsulfamic acid.
  • the compounds III and IV are reacted with a dehydrating agent.
  • a dehydrating agent primarily polyphosphoric acid comes into consideration, advantageously with the addition of diphosphorus pentoxide.
  • a phosphate of the desired compound usually precipitates out in the aqueous workup.
  • the free base is obtained therefrom by alkalization, preferably with aqueous ammonia.
  • This method can be used not only to convert the acids of the general compound IV, but also by derivatives thereof, such as esters (ethyl or methyl esters), amides and the corresponding nitriles.
  • the reaction can also be carried out entirely without solvent if ar is in the melt works.
  • Solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, glycol, sulfolane or dimethylformamide at temperatures between 0 ° C and 250 ° C, but preferably at the boiling point of the solvent, optionally in the presence of a condensing agent such as phosphoryl chloride, thionyl chloride, p-toluenesulfanic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, polyphosphoric acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium methylate, instead.
  • a condensing agent such as phosphoryl chloride, thionyl chloride, p-toluenesulfanic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, polyphosphoric acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium methylate, instead.
  • Another preferred process for the preparation of the compounds of the general formula I consists in the reductive ring closure of N- (ortho-nitrophenyl) amides of the general formula V,
  • the reduction of the nitro group is preferably carried out in a solvent such as water, ethanol, glacial acetic acid, ethyl acetate or dimethylformamide with hydrogen in the presence of a catalyst such as Raney nickel, platinum or palladium or with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid, with salts such as Iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sulfate, sodium hydrogen sulfide or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 250 ° C., preferably at room temperature, carried out.
  • a catalyst such as Raney nickel, platinum or palladium or with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid
  • salts such as Iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sulfate, sodium hydrogen sulfide or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and
  • Another preferred process for the preparation of the compounds of the general formula V consists in the nitration of compounds of the general formula VII,
  • R 1 -R 6 and n have the meanings given above.
  • the nitration is preferably carried out using nitric acid in sulfuric acid at temperatures between -20 ° C and + 50 ° C. It can also be carried out without sulfuric acid or in its place in water, glacial acetic acid or acetic anhydride or with N 2 O 5 in CCI 4 in the presence of P 2 O 5 .
  • Anhydrides such as acetyl nitrate or nitryl halides with FeCl 3 , methyl nitrate with BF 3 or sodium salts such as NO 2 BF 4 , NO 2 PF 6 or NO 2 CF 3 SO 3 can also be used.
  • a mixture of nitric acid and nitrous acid, which serves as an N 2 O 4 supplier, can also be used for the nitration.
  • Benzyloxy, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cyanoalkoxy, carboxyalkoxy, phenylalkoxy, or alkoxycarbonylalkoxy group means.
  • This alkylation is preferred in a solvent such as acetone, ether, benzene, toluene or dimethylformamide at temperatures between -30 ° C and + 100 ° C, preferably between room temperature and 100 ° C in the presence of a base such as potassium hydroxide and an alkylating agent such as alkyl halides or alkyl sulfates carried out.
  • the subsequent conversion also relates to the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 represents an alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group, by subsequent oxidation of a compound in which R 4 is an alkyl mercapto group.
  • Oxidation is preferred as in a solvent or solvent mixture, such as water, water / pyridine, acetone, glacial acetic acid, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, advantageously carried out at temperatures between -80 ° C and 100 ° C.
  • the oxidation is conveniently carried out with one equivalent of the oxidizing agent used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride or chloroform at -20 ° C to 60 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 ° C to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert-butyl hypochlorite in methanol at - 80 ° C to -30 ° C, with iod
  • the thioether-chlorine complex obtained is expediently hydrolyzed with aqueous ethanol.
  • the oxidation is advantageously carried out with two or more equivalents of the oxidizing agent used, for example hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C. or in acetone at 0 to 60 ° C.; with a peracid such as performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C.
  • the oxidizing agent used for example hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C. or in acetone at 0 to 60 ° C.
  • a peracid such as performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride
  • the subsequent conversion also relates to the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 represents an alkanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy alkanesulfonylamino or trifluoromethanesulfonylamino group by the subsequent reaction of a compound in which R 4 is a hydroxy group with a
  • reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane or benzene, optionally in the presence of an acid-binding agent such as sodium carbonate, triethylamine or pyridine, the latter two also being able to be used simultaneously as solvents, in the presence of an acid activating or dehydrating agents such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride, but preferably with a reactive derivative of a compound of general formula VIII, for example with its anhydride or halide, such as methanesulfonic acid chloride or ethanesulfonic acid chloride, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between room temperature and 50 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane or benzene
  • an acid-binding agent such as sodium carbonate, triethyl
  • the subsequent conversion also relates to the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 represents a carbonyl group substituted by an amino, alkylamino or dialkylamino group, by the subsequent reaction of a compound in which R 4 represents a carboxyl group, or one reactive derivative thereof, such as ester or acid chloride an amine of the general formula IX HNR 8 R 9 (IX) in which R 8 and R 9 are the same or different
  • reaction may represent hydrogen atoms or alkyl groups, or with a reactive derivative thereof if R 4 represents the carboxyl group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, ethanol, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or dimethylformamide, optionally in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of ethyl chloroformate, thionyl chloride , Phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, or an agent which
  • the reaction with a corresponding halide for example the carboxylic acid or sulfonic acid chloride, and a corresponding amine, which can simultaneously serve as a solvent, is carried out particularly advantageously at temperatures between 0 and 50.degree. f)
  • the subsequent conversion also relates to the conversion of compounds of the general formula I in which R 2 is the alkoxycarbonyl group to compounds of the general formula I in which R 2 is the hydrazinocarbonyl group. This is done in a solvent such as ethanol, methanol or glacial acetic acid with a small excess of hydrazine hydrate at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the subsequent conversion also relates to the alkylation of compounds of the general formula I in which R 3 is a hydrogen atom, to those in which R 3 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, benzyl, carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl- or the dimethyloxophosphinylmethyl group means.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, benzyl, carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl- or the dimethyloxophosphinylmethyl group means.
  • These alkylations are preferably carried out in a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, ether, benzene, toluene, xylene or
  • Dimethylformamide at temperatures between -30 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at 0 ° C-80 ° C, in the presence of a base such as sodium hydride, sodium hydroxide or potassium carbonate.
  • a base such as sodium hydride, sodium hydroxide or potassium carbonate.
  • 4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-quinolinecarboxylic acid was prepared analogously to the instructions for 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro -2-oxo-7-quinolinecarboxylic acid (DE-A-3,818,830) as follows: 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-2-oxo-7-quinolinecarbonitrile (2.0 g, 10.0 mmol ), Iodoethane (1 ml, 12.0 mmol) and potassium carbonate (1.70 g, 12.0 mmol) were stirred for one hour at 60 ° C., again iodoethane (2 ml, 24.0 mmol) and potassium carbonate (2.5 g, 25 mmol) were added and the mixture was stirred one hour at 60 ° C.
  • the preliminary stage was obtained as follows:
  • This compound (8.2 g, 28 mmol) was stirred for 2 h at 80 ° C in 2N KOH (150 ml). The mixture was acidified with 2N HCl, the precipitate was filtered off with suction, dried in air and 4, 4-dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-oxo-7-quinolinecarboxylic acid (7.7 g, 88 %) with mp. 235-238 ° C.
  • the preliminary stage is made as follows:
  • Determination of the erythrocyte aggregation as a parameter for the hemorheology The determination was carried out using the mini erythrocyte aggregometer from Myrenne, Roetgen 1 ). As a measure, this device specifies a dimensionless index that increases as the tendency to aggregate increases.
  • the tests were carried out with the human blood from healthy donors.
  • the blood adjusted to a hematocrit of 45% was incubated with the controil solution or the substance solutions.
  • the erythrocyte aggregation was then measured.
  • Each substance was examined at a concentration of 10 -5 M.
  • Two tests were carried out for each substance with the blood of different donors. The difference in the aggregation indices between the initial value of the controil solution and the values with the substance solution was calculated. These values are listed in the following table.
  • Venoruton R a mixture of various O- ( ⁇ -hydroxyethl) rutosides, is said to counter the tendency of erythrocyte aggregation inhibit 2) .
  • the aggregation index only changes by -0.4 units.
  • the change is only -3.9 +/- 0.9.
  • the substances mentioned inhibit erythrocyte aggregation significantly more.

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Description

2-Bicyclo-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der
allgemeinen Formel I
in welcher
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C7-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R2 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R1 und R2 zusammen eine C2-C6-Alkyliden- bzw. C3-C6-Cycloalkylidengruppe darstellen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C7- Spirocyclus bilden. n gleich 0 oder 1 sein kann,
R3 ein Wasserstoff atom, eine C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Benzyl-, Caürboxy-C1- C6-alkyl , C1-C6-Alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl- oder
Di-C1-C6-alkyl-oxophosphinyl-C1-C6-alkylgruppe bedeutet, R4,R5,R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils
Wasserstoff, eine C1-C7-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C1-C7-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C1-C7-Alkyl-C1-C7-alkansulfo- nylamino-, N-C1-C7-Alkyl-trifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C1-C7-Alkylsulfenylmethyl-, C1-C7- Alkylsulfinylmethyl- oder C1-C7-Alkylsulfonylmethyl- gruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-C7-Alkoxy-, C1-C7- Alkyl, Amino-, C1-C7-Alkylamino- oder Di-C1-C7-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C1-C7-Alkylamino-, Di-C1-C7-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C1-C7-Alkylcarbonylamino-, C1-C7-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C1-C7-Alkylaminocarbonylamino- gruppe, eine C1-C7-Alkylmercapto-, C1-C7-Alkylsulfinyl- oder C1-C7-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C1-C7-Alkoxy-, C1-C7-Alkyl-, C2-C7- Alkenyl-, C2-C7-Alkenyloxy-, C2-C7-Alkinyloxy-, Cyan-C1- C7-alkoxy-, Carboxy-C1-C7-alkoxy-, Phenyl-C1-C7-alkoxy-, C1-C7-Alkoxy-carbonyl-C1-C7-alkoxy-, C1-C7-Alkylamino-, Di-C1-C7-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogenoder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R4, R5 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden, wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6-, oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindol-2-on verknüpft sein kann, oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8- Stellung oder, falls R3 kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung, mit dei 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- on erfolgt, oder deren physiologisch verträgliche Salze und optische Isomere, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen oder vermindern sowohl die Erythrozytenaggregation als auch die Thrombozytenaggregation in geringen Konzentrationen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind diese Substanzen geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine wichtige Rolle spielen, wie zum Beispiel periphere und cerebrale Durchblutungsstörungen, Schockzustände, degenerative Gefäßerkrankungen, rheumatische Erkrankungen, verschiedene Arten von Ulcera, nekrotischen Prozessen in Tumoren, degenerative Störungen der Retina, Nerven und Muskeln oder von verschiedenen Hautkrankheiten. Insbesondere kommt die Behandlung von arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämischen Zuständen, venöser
Insuffizienz oder Diabetes mellitus in Frage.
Verbindungen ähnlicher Struktur wie die der allgemeinen
Formel I sind aus der japanischen Patentanmeldung
JP 86-257720 (Yoshitomi) (C. A. 109(19); 170432 d) bereits bekannt. Dabei handelt es sich nicht um Benzimidazole, sondern um Imidazopyridine der allgemeinen Formel II
in der jeweils eines der Atome Y oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, während das andere die Gruppe CH darstellt, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II wirken hemmend auf die Plättchenaggregation, antiallergisch, entzündungshemmend, beruhigend und vasodilatierend.
In der Europäischen Patentanmeldung EP-A-0,290,153 werden Chinolinon-Derivate beschrieben, die in 6-Stellung durch eine heterobicyclische Gruppe substituiert sind. Diese Verbindungen wirken positiv inotrop.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können die Substituenten R4, R5 oder R6 können unabhängig voneinander in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzimidazolringes stehen, wobei dieser insgesamt 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten tragen kann. Der Alkylteil dieser Substituenten kann 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt in diesem Sinne sind beispielsweise die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, n-Propansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methylsulfenylmethyl-, Ethylsulfenylmethyl-, n-Propylsulfenylmethyl-, Methylsulfinylmethyl-, Ethylsulfinylmethyl-, n-Propylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Ethylsulfonylmethyl-, n- Propylsulfonylmethyl-, Methansulfonylamino-, Ethansulfonylamino-, n-Propansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-Methyl-methansulfonylamino-, N-Ethyl-methansulfonylamino-, N-Methyl-ethansulfonylamino-, N-Ethyl-ethansulfonylamino-, N- Isopropyl-ethansulfonylamino-, N-Methyl-n-propansulfonylamino-, N-n-Propyl-n-propansulfonylamino-, N-Methyl-trifluormethansulfonylamino-, N-Ethyl-trifluormethansulfonylamino-, N-Isopropyl-trifluormethansulfonylamino-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-,
Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dirnethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Methyl-ethylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, n-Propylaminosulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-, n- Pentylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Di-n-propylaminosulfonyl-, N-Methyl-isopropylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methylcarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino- oder Propylaminocarbonylaminogruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, 3-Butinyloxy-, Cyanmethyloxy-, Cyanethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Methoxycarbonylethyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl oder die Ethylsulfonylgruppe.
Insbesondere sind bevorzugt für R4 Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyltrifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile bevorzugt 1- 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile bevorzugt 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-C1-C4-alkoxy-, Cyanmethyloxy- oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die
Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein
Halogenatom, für R5 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit bevorzugt 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und für R6 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe, insbesondere die Methoxygruppe.
Bilden zwei zueinander orthg-ständige Substituenten mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, heterocyclische 5- oder 6-Ringe, so resultieren daraus tricyclische Systeme, wie beispielsweise Methylendioxybenzimidazole, Ethylendioxybenzimidazole und 1,5-Dihydro-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one, wobei der zuletzt genannten Rest durch C1-C4-Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe, ein- oder zweifach substituiert sein kann. Eine bevorzugte Gruppe in diesem Sinne ist der 7,7-Dimethyl-1,5-dihydro-pyrrolo [2,3-f] benzimidazol-6- on-rest.
Bevorzugte monosubstituierte Benzimidazole sind die Hydroxy-, C1-C7-Alkyl-, C1-C7 Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Amino-, Trifluormethyl-, C1-C3 Alkylcarbonyloxy-, C1-C3 Dialkylamino-, C1-C3 Alkylmercapto-, C1-C3 Alkylsulfinyl-, C1-C3-Alkylsulfonyl-, C1-C3 Alkylsulfonyloxy- und die 1-Imidazolylgruppe wobei der Substituent bevorzugt in 4- oder 5-Stellung stehen kann.
Bevorzugte disubstituierte Benzidimidazole enthalten als Substituenten eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsufonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl-trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder eine 1-Imidazolylgruppe, wobei die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorgenannten Alkylreste insbesondere 1-3 C-Atome aufweisen. Bedeutet R1 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe und R2 eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, so kann jeder der vorgenannten Alkyl- oder Alkenylteile geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6 Kohlenstoffatome und der genannte Cycloalkylteil 3-7 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugt in diesem Sinne ist für R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. R2 kann vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyan-, Carboxy-, Acetyl-, Propinyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- und Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Bilden R1 und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, so handelt es sich dabei vozugsweise um die Spirocyclopropyl-, Spirocyσlobutyl-, Spirocyclopentyl- und Spirocyclohexylgruppe. Bilden R1 und R2 zusammen eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe, so ist dabei die Isopropyliden- oder Cyclohexylidengruppe bevorzugt.
Die bei R3 genannten Alkylteile können geradkettig oder verzweigt sein und insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt bedeutet R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1- C8-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe. Besonders bevorzugte Reste für R3 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, Isobutenyl-, Propargyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Carboxybutyl-, Carboxypentyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Methoxycabonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-,
Methoxycarbonylpropyl-, Methoxycarbonylbutyl-, Methoxycarbonylpentyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylpropyl-, Ethoxycarbonylbutyl-, Ethoxycarbonylpentyl-, Benzyl- und die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R4 Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- , Acetyl amino- , Methylmercapto- , Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl- methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R5 Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R6 Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R2 die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R1 und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen,
R3 das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacksund Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst. Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Staerinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können
gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch 1 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8 mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei Mengen von
10-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren tautomeren Formen in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze, setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure oder Cyclohexylsulfaminsäure um. Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannter Weise hergestellt. Besonders vorteilhaft ist die Herstellung aus den ortho-Phenyldiaminen der allgemeinen Formel
III und den bicyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel
IV :
In den allgemeinen Formeln III und IV haben die Substituenten R1-R6 und n die oben angegebenen Bedeutungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt
(z. B. aus EP-A-0,161,632) oder käuflich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beschrieben in der deutschen Patentanmeldung DE-A-3,818,830 oder können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Außerdem können Verbindungen der Formel III und IV nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (W. Seidenfaden et al., Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, Bd. X/l, S. 461, Thieme Verlag Stuttgart 1971).
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Verbindungen III und IV mit einem wasserentziehenden Mittel umgesetzt. Als solches kommt in erster Linie Polyphosphorsäure, vorteilhaft unter dem Zusatz von Diphosphorpentoxid in Betracht. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C. Bei der wässrigen Aufarbeitung fällt gewöhnlich ein Phosphat der gewünschten Verbindung aus. Die freie Base erhält man daraus durch Alkalisieren, vorzugsweise mit wässrigem Ammoniak. Nach dieser Methode lassen sich nicht nur die Säuren der allgemeinen Verbindung IV umsetzen, sondern durch Derivate davon wie Ester (Ethyl- oder Methylester), Amide und die entsprechenden Nitrile. Die Reaktion ist auch gänzlich ohne Lösungsmittel durchführbar, wenn man in der Schmelze ar beitet. Verwendet man an Stelle der Säuren der allgemeinen Formel IV deren Säurechloride, die aus den Säuren durch Umsetzung mit Thionylchlorid, PhosphorylChlorid oder Phosphorpentachlorid erhalten werden, so findet die Umsetzung mit den ortho-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel III in inierten Lösungsmitteln, vorzugsweise Dichlormethan oder Pyridin, statt und die Cyclisierung in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Glycol, Sulfolan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittel wie Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfansäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder auch in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliummethylat, statt.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht im reduktiven Ringschluß von N-(ortho-Nitrophenyl)-Amiden det allgemeinen Formel V,
in der die Substituenten R1 - R6 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reduktion der Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Eisessig, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium oder mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen (II)-sulfat, Zinn (II)-chlorid, Natriumsulfat, Natriumhydrogensulfid oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen O und 250°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Gewöhnlich tritt bereits unter den Reaktionsbedingungen der Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein. Gewünschtenfalls kann die Reaktion vervollständigt werden unter Anwendung eines wasserentziehenden Mittels, wie dies oben für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man durch Umsetzung der ortho-Nitroaniline der allgemeinen Formel VI
in der R4 -R6 die oben angegebene Bedeutungen haben, mit den Säuren der allgemeinen Formel IV oder deren aktivierten
Derivaten, wie z. B. Säurechloriden. Diese Umsetzungen sind beschrieben in DE-A-3,818,830.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V besteht in der Nitrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in der R1-R6 und n die oben angegebene Bedeutungen haben. Die Nitrierung führt man bevorzugt mit Salpetersäure in Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen -20°C und +50°C durch. Sie kann auch ohne Schwefelsäure oder an deren Stelle in Wasser, Eisessig oder Acetanhydrid oder mit N2O5 in CCI4 in Gegenwart von P2O5 durchgeführt werden. Als Nitrierungsreagenzien können auch Anhydride wie Acetylnitrat oder Nitrylhalogenide mit FeCl3, Methylnitrat mit BF3 oder Natriumsalze wie NO2BF4, NO2PF6 oder NO2CF3SO3 dienen. Zur Nitrierung kann auch eine Mischung aus Salpetersäure und salpetriger Säure benutzt werden, welche als N2O4-Lieferant dient.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nachträglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. a) Die nachträgliche Umwandlung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I in der einer der Substituenten R4, R5 oder R6 einen Benzyloxysubstituenten bedeutet, zu solchen, in denen R4, R5 oder R6 eine Hydroxygruppe bedeutet. Diese Umwandlung geschieht durch Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin oder durch Natrium in flüssigem Ammoniak. b) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R4, R5 oder R6 eine Hydroxygruppe bedeutet zu solchen, in denen R4, R5 oder R6 eine Benzyloxy-, Alkoxy-, eine
Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cyanalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Phenylalkoxy-, oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe bedeutet. Diese Alkylierung werden bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100°C in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid und eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten durchgeführt. c) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, durch nachträgliche Oxidation einer Verbindung, in der R4 eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Oxidation wird Vorzugs weise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Wasser, Wasser/Pyridin, Aσeton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsaure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsaure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60 ºC, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsaure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20°C bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Ethanol bei -15°C bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wässriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.-Butyl-hypochlorit in Methanol bei -80°C bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit SulfurylChlorid in
Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlorkomplex wird zweckmäßigerweise mit wässrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Alylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsaure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C; mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsaure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C. d) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-Alkansulfonylamino- oder Trifluormethansulfonylaminogruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung, in der R4 eine Hydroxygruppe ist mit einer
Sulfonsäure der allgemeinen Formel VIII.
R7 - SO3H (VIII), in der R7 eine Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe darstellt, in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder die Säure oder das Amin aktivierenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, z.B. mit deren Anhydrid oder Halogenid, wie Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt. e) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung in der R4 eine Carboxylgruppe darstellt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, wie z.B. Ester oder Säurechlorid mit einem Amin der allgemeinen Formel IX HNR8R9 (IX) in der R8 und R9, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, falls R4 die Carboxylgruppe darstellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z.B. dem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid, und einem entsprechenden Amin, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt. f) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydrazinocarbonylgruppe bedeutet. Dazu setzt man in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Eisessig mit einem geringen Überschuß an Hydrazinhydrat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels um. g) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, zu solchen, in denen R3 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyσloalkyl-, Benzyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet. Diese Alkylierungen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ether, Benzol, Toluol, Xylol oder
Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0°C-80°C, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Bei Verwendung von Zwei-Phasen-Gemischen wie etwa Toluol/Natriumhydroxid oder in Natriumhydroxidlösung ist die Verwendung eines Phasentransferkatalysators von Vorteil.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt:
1. 2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
2. 2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
3. 2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(lH)-6-indolyl)- benzimidazol
4. 2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-benzimidazol
5. 2-(2',3'-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spiro [cyclopropan-1,3'- indol] -6-yl)-benzimidazol 6. 2-(2'-3'-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spiro [cyclobutan-1,3'- indol]-6-yl)-benzimidazol
7. 2-(2'3-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spiro [cyclohexan-1,3'- indol]-6-yl)-benzimidazol
8. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
9. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
10. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
11. 2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
12. 2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
13. 2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
14. 2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5- indolyl)-benzimidazol
15. 2-(2',3'-Dihydro-2'-oxo-(1,H)-spiro cyclopropan-1,3'- indol -5-yl)-benzimidazol
16. 2-(2'-3'-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spiro cyclobutan-1,3'- indol 5-yl)-benzimiazol
17. 2-(2'3-Dihydro-2'-oxo-(1,H)-spiro cyclohexan-1,3'-indol -5-yl)-benzimidazol
18. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
19. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- methylbenzimidazol
20. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
21. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methoxybenzimidazol
22. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-4- methoxybenzimidazol
23. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- chlorbenzimidazol
24. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- fluorbenzimidazol 25. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methylbenzimidazol
26. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
27. 2-(1,4,4 Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-methoxybenzimidazol
28. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-4-methoxybenzimidazol
29. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-chlorbenzimidazol
30. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-fluorbenzimidazol
31. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-methylbenzimidazol
32. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
33. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methoxybenzimidazol
34. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-4-methoxybenzimidazol
35. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
36. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methylbenzimidazol
37. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-fluorbenzimidazol
38. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methoxybenzimidazol
39. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-4-methoxybenzimidazol
40. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
41. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methylbenzimidazol
42. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-fluorbenzimidazol
43. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methoxybenzimidazol 44. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4-methoxybenzimidazol
45. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
46. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methylbenzimidazol
47. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-fluorbenzimidazol
48. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methoxybenzimidazol
49. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-4-methoxybenzimidazol
50. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
51. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methylbenzimidazol
52. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-fluorbenzimidazol
Beispiel 1
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)- benzimidazol ortho-Phenylendiamin (1.30 g, 12.0 mmol) und 4,4-Dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (2.60 g,
12.0 mmol; Herstellung siehe DE-A-3,818,830) rührte man in einer Mischung aus Polyphosphorsäure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) 3 Stunden bei 160 °C. Man ließ auf 80 - 90 °C abkühlen, gab vorsichtig Eis und Wasser zu und saugte den Niederschlag ab. Man nahm in Wasser (200 ml) auf, gab konz. Ammoniak zu (10 ml), saugte ab, löste den Rückstand in heißem Ethanol, filtrierte und ließ kristallieren. Die farblosen Kristalle trocknete man bei 120 °C i.Vak. und erhielt 1.30 g (37%) der Titelverbindung mit dem Fp. 314 - 316 °C, der pro Mol noch ein halbes Mol Wasser anhaftete. Beispiel 2
2-(4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7- chinolinyl)-benzimidazol
Aus ortho-Phenylendamin (0.7 g, 6.7 mmol) und 4,4-Dimethyl-1- ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (1.6 g, 6,5 mmol), Polyphosphorsäure (30 g) und Diphosphorpentoxid (7 g) erhielt man nach der Vorschrift aus Beispiel 1 1.3 g (62%) der Titelverbindung mit dem Fp.= 257 - 259 °C.
4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolin- carbonsäure stellte man analog der Vorschrift für 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (DE-A- 3,818,830) wie folgt her: 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-2- oxo-7-chinolincarbonitril (2.0 g, 10.0 mmol), Iodethan (1 ml, 12.0 mmol) und Kaliumcarbonat (1.70 g, 12.0 mmol) rührte man eine Stunde bei 60 °C, gab nochmals Iodethan (2 ml, 24.0 mmol) und Kaliumcarbonat (2.5 g, 25 mmol) zu und rührte eine Stunde bei 60 °C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, rührte die Lösung in Wasser ein, saugte den Niederschlag ab und trocknete im Vakuum. Man erhielt 4,4-Dimethyl-1-ethyl1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (1.1 g, 48%) mit dem Fp. = 120 - 121 °C.
4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolin- carbonitril (3.70 g, 16,2 mmol) rührte man 2 h In 2N KOH (100 ml) bei 80 °C. Man säuerte mit 2N HCl an, saugte den Niederschlag ab, trocknete an der Luft und erhielt 4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (3.80 g, 95%) mit dem Fp. = 202 - 204 °C.
Beispiel 3
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonitril (2.6 g, Herstellung beschrieben in DE-A-3 ,818,830) und ortho- Phenylendiamin (2.6 g) erhitzte man in Polyphosphorsaure 6 h auf 160 °C. Man ließ auf 80 - 90 °C abkühlen, gab Eis zu, verdünnte mit Wasser auf ein Volumen von 1,21 und neutralisierte mit konz. Ammoniak. Man extrahierte mit einer Mischung aus Dichlormethan: Methanol = 10:1, entfernte das Lösungsmittel i.Vak. und reinigte den Rückstand säulendermato- graphisch (Kieselgel 60, Dichlormethan : methanol. Ammoniak = 20:1). Man erhielt 0,4 g graue Kristalle, die man aus
Ethanol/Wasser umkristallisierte. Man erhielt 195 mg der Titelverbindung mit dem Fp. 326 - 330 °C.
Beispiel 4
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-( 1H)-6-indolyl)- benzimidazol
Nach der Vorschrift aus Beispiel 1 erhielt man aus ortho- Phenylendiamin (1.5 g, 14.0 mmol), 3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (3.30 g, 14.0 mmol), Polyphosphorsaure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) 2.80 g (65%) der Titelverbindung mit dem Fp. 261 - 263 °C.
Beispiel 5
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp. 296 - 298 °C erhielt man in 84% Ausbeute analog dem Beispiel 1 aus ortho-Phenylendiamin (1.62 g, 15.4 mmol), 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolcarbonsäure
(3.08 g, 15.4 mmol, hergestellt nach R.F. Moore, S.G.P.
Plant., J. Chem. Soc. 1951, 3475), Polyphosphorsaure (63.5 g) und Diphosphorpentoxid (12.5 g) Beispiel 6
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-7,7- dimethyl-1,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
5,6-Diamino-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol
(1.90 g, 10,0 mmol, Herstellung beschrieben in EP-A-0,161, 632 und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (2.1 g, 10 mmol) setzte man wie in Beispiel 1 beschrieben miteinander um und erhielt 1.0 g (28%) der Titelverbindung mit dem Fp. 266 - 268 °C, der pro Mol Substanz noch ein Mol
Wasser anhaftete.
Beispiel 7
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-chlorbenzimidazol mit dem Fp. 287 - 289 °C erhielt man in 61% Ausbeute nach der Vorschrift von Beispiel 1 aus 4-Chlor-ortho-phenylendiamin und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure.
Beispiel 8
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol (2.00 g, 7.20 mmol), Chlormethyl-dimethyl-phosphanoxid (1.82 g, 14.4 mmol) und Kaliumcarbonat (1.99 g, 14.4 mmol) rührte man in 12 h bei 90 °C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, rührte in Wasser (100 ml) ein und gab die Wasserphase auf eine Chromatographiesäule (40 x 250 mm, Lichropep R RP - 18, Korngröße 15 - 25/um, Fa. Merck, Darmstadt). Salze wurden durch Eluieren mit Wasser entfernt, die Substanz wurde mit einer Mischung Methanol/Wasser (60:40,V:V) getrennt. Man entfernte das Elutionsmittel i.Vak. und erhielt 1.9 g (73%) der Titelverbindung mit dem Fp. 317 -321 °C. Beispiel 9
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (60 g) und Thionylchlorid rührte man 16 h bei Raumtemperatur, entfernte überschüssiges Thionylchlorid i.Vak. und gab den braunen Rückstand portionsweise zu einer Suspension von 4- Methoxy-ortho-phenylendiamin (0.61 g) in Dichlormethan
(20 ml), das Triethylamin (1.4 ml) enthielt. Man entfernte das Lösungsmittel i.Vak., gab Ethanol (10 ml) und konz.
Salzsäure (2 ml) zu und erhitzte 1 h unter Rückfluß zum
Sieden. Man entfernte das Lösungsmittel i.Vak. und reinigte den Rückstand (0.65 g) säulenchromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan / methanol. Ammoniak). Nach Eindampfen entsprechender Fraktionen erhielt man 330 mg der Titelverbindung mit dem Fp. 85 - 90 °C.
Beispiel 10
2-(2',3'-Dihγdro-2'-oxo-(1'H)-spiro[cyclopentan-1,3'-indol]- 6-yl)-benzimidazol
Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 2',3'-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spirocyclopentan-1,3'-indol- 6'-carbonsäure (2 g, Herstellung beschrieben in der DE-A- 3,818,830), Thionylchlorid (10 ml), ortho-Phenyldiamin
(1.43 g), Dichlormethan (50 ml), Triethylamin (3.4 ml), Ethanol (20 ml) und konz. Salzsäure (2 ml) die Titelverbindung (0.46 g) mit dem Fp. 165 - 170 °C.
Beispiel 11
2-(4,4-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-benzimidazol ortho-Phenylendiamin (0.9 g, 7.8 mmol) und 4,4-Dimethyl-1- dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7- chinolincarbonsäure (2.4 g, 7.8 mmol) rührte man in einer Mischung aus Polyphosphorsaure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) drei Stunden bei 160 °C. Man ließ auf 80 - 90 °C abkühlen, gab Wasser zu und extrahierte dreimal mit n-Butanol. Man extrahierte die Butanolphase nacheinander mit wäßrigem Ammoniak und Wasser trocknete sie über Natriumsulfat. Man filtrierte, entfernte das Lösungsmittel im Vakuum, kristallisierte den Rückstand aus Essigester um und erhielt 0.8 g (27%) der Titelverbindung mit dem Fp. 380-384 °C.
Die Vorstufe erhielt man wie folgt:
4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (7.5 g, 37.5 mmol), Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (9.5 g, 75 mmol), und Kaliumcarbonat (10.4 g, 75 mmol) rührte man 2.5 h bei 110 °C in Dimethylformamid (100 ml), goß es auf Wasser, saugte den Niederschlag ab, trocknete i.Vak. und erhielt 4,4-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4- tetrahydro-7-chinolincarbonitril (8.5 g, 75%) mit dem Fp. 183-186 °C. Diese Verbindung (8.2 g, 28 mmol) rührte man 2 h bei 80 °C in 2N KOH (150 ml). Man säuerte mit 2N HCl an, saugte den Niederschlag ab, trocknete an der Luft und erhielt 4 , 4-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (7.7 g, 88%) mit dem Fp. 235-238 °C.
Beispiel 12
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2.3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp. 263-265 °C erhielt man in 90% Ausbeute analog dem Beispiel 5. Beispiel 13
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-( 1H )-6-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp. 197-200 °C erhielt man in 17% Ausbeute analog dem Beispiel 4.
Beispiel 14
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihγdro-2- oxo-(1H)-6-indolyl) benzimidazol mit dem Fp. 304-307 °C erhielt man in 39% Ausbeute analog dem Beispiel 11 aus ortho-Phenylendiamin und 3,3-Dimethyl-1- dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6- carbonsäure (Fp. 300-303 °C), die man analog dem Beispiel 11 in 82% Ausbeute aus 3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophos-phinylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6-carbonitril (Fp. 169- 170 °C) erhielt, welches ebenfalls analog dem Beispiel 11 in 81% Ausbeute aus 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6- carbonitril erhalten wurde.
Beispiel 15
2-(3,3-Dimethyl-2.3-dihydro-2-oxo-( 1H )-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol mit dem Fp. 222-225 °C erhielt man in 45% Ausbeute analog dem Beispiel 9 durch Umsetzung mit 3-Methoxy-1,2-diaminobenzol.
Beispiel 16
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol mit dem Fp 268-270 °C erhielt man in 33% Ausbeute analog dem Beispiel 9 durch Umsetzung mit 4-Trifluormethyl-1,2- diaminobenzol.
Beispiel 17
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol mit dem Fp 329-332 °C erhielt man in 30% Ausbeute analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung mit 4-Fluor-1,2-diaminobenzol.
Beispiel 18
2-(1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp 266-269 °C erhielt man in 80% Ausbeute analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung mit ortho-Phenylendiamin mit
1,3,3,-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure.
Die Vorstufe stellt man wie folgt her:
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-carbonitril (28 g, 154 mmol) und konzentrierte Natronlauge (56 ml) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (55 ml) und Toluol (70 ml) versetzte man tropfenweise mit Iodmethan (14.1 ml, 225 mmol), wobei man die Temperatur auf 45 °C hielt. Man rührte 2 h bei dieser Temperatur, goß auf Eiswasser (500 ml), saugte das ausgefallene Produkt ab und wusch mit Wasser. Man erhielt 22.3 g (74 %) 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonitril mit dem Fp. 143-145 °C. Diese Verbindung (19 g, 95 mmol) rührte man in 2 N KOH (700 ml) 2 h bei 80 °C. Man säuerte mit 6 N HCl an, saugte das ausgefallene Produkt ab und wusch mit Wasser. Man erhielt 20.1 g (97%) 1,3,3- Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure mit dem Fp. 253-255 °C. Beispiel 19
2- (1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-( 1H)-5-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp. 243 - 245 °C erhielt man analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung von 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5- indolcarbonsäure mit ortho-Phenylendiamin.
Beispiel 20
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo(1H)-6-indolyl-5- methylbenzimidazol mit dem Fp. 256-259 °C erhielt man in 46% Ausbeute analog dem Beispiel 4.
Beispiel 21
Hämorheologische Befunde
Bestimmung der Erythrozyten-Aggregation als Parameter für die Hämorheologie: Die Bestimmung erfolgte mit dem Mini-Erythrozyten- Aggregometer der Fa. Myrenne, Roetgen1). Als Maß gibt dieses Gerät einen dimensionslosen Index an, der mit steigender Aggregationstendenz zunimmt.
Die Untersuchungen wurden mit dem Humanblut gesunder Spender durchgeführt. Das auf einen Haematokrit von 45% eingestellte Blut wurde mit der Kontroilösung oder den Substanzlösungen inkubiert. Anschließend wurde die Erythrozyten-Aggregation gemessen. Jede Substanz wurde bei einer Konzentration von 10-5 M untersucht. Pro Substanz wurden zwei Versuche mit dem Blut verschiedener Spender durchgeführt. Es wurde die Differenz der Aggregationsindices zwischen dem Ausgangswert der Kontroilösung und den Werten mit der Substanzlösung errechnet. Diese Werte sind in der folgenden Tabelle aufgelistet.
VenorutonR, ein Gemisch aus verschiedenen O-(β-Hydroxyethl)rutosiden, soll die Tendenz der Erythrozyten-Aggregation hemmen2). In der obigen Versuchsanordnung bewirkt es bei einer vergleichbaren Konzentration von 1.7x10-5 M eine Änderung des Aggregationsindex lediglich um -0.4 Einheiten. Selbst bei einer Konzentration von 1.7x10-3 M beträgt die Änderung nur -3.9+/-0.9. Im Vergleich zu VenorutonR hemmen die genannten Substanzen die Erythrozyten-Aggregation deutlich stärker.
Literatur:
1) Kiesewetter, H. et al., nas Mini-Erythrozyten-Aggregometer: Ein neues Gerät zur schnellen Quantifizierung des Ausmaßes der Erythrozyten-Aggregation. Biomed. Technik 27 (1982), Heft 9, S. 209-213.
2) Schmid-Schönbein, H. et al., Effeσt of O-(β-Hydroxyethyl)rutosides on the Microrheology of Human Blood under Defined Flow Conditions. VASA 4 (1975) 263-270.
Tabelle: Differenz der Aggregationsindices (A2-A1)

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclo-benzimidazole der Formel I
in welcher
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C7-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R2 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder Cyangruppe,
eine durch eine Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R1 und R2 zusammen eine C2-C6-Alkyliden- bzw. C3- C6-Cycloalkylidengruppe darstellen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C7-Spirocyclus bilden, n gleich 0 oder 1 sein kann.
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkyl-, C2-C6-
Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyloxycarbonyl-C1-C6- alkyl- oder Di-C1-C6-alkyl-oxophosphinylmethylgruppe bedeutet, R4,R5,R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C1-C7-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C1-C7-Alkansulfonylamino-,
Trifluormethansulfonylamino-, N-C1-C7-Alkyl-C1-C7- alkansulfonylamino-, N-C1-C7-Alkyltrifluormethan- sulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C1-C7- Alkylsulfenylmethyl-, C1-C7-Alkylsulfinylmethyl- oder C1-C7-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine
Hydroxy-, C1-C7-Alkoxy-, C1-C7-Alkyl, Amino-, C1-C7- Alkylamino- oder Di-C1-C7-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C1-C7- Alkylamino-, Di-C1-C7-alkylamino-, Morphoino-,
Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C1-C7-Alkylcarbonylamino-, C1-C7-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C1-C7-Alkylamino- carbonylaminogruppe, eine C1-C7-Alkylmercapto-, C1-C7- Alkylsulfinyl- oder C1-C7-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C1-C7-Alkoxy-, C1-C7-Alkyl-, C2-C7- Alkenyl-, C2-C7-Alkenyloxy-, C2- C7-Alkinyloxy-, Cyan-C1-C7-alkoxy-, Carboxy-C1-C7- alkoxy-, Phenyl-C1-C7-alkoxy-, C1-C7-Alkoxy-carbonyl- C1-C7-alkoxy-, C1-C7-Alkylamino-, Di-C1-C7-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R4, R5 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden, wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6-, oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindol-2-on verknüpft sein kann, oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8-Stellung oder, falls R3 kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung, mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on erfolgt, oder deren physiologisch verträglichen Salze und optischen Isomere.
2. Bicyclobenzimidazole der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R1 oder R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C7-Spirocyclus darstellen.
3. Bicyclobenzimidazole der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n die Zahl 0 bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- C3-C7-Cydoalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl- oder Di-C1-C6-alkyl-oxo-phosphinyl-C1-C6-alkylgruppe bedeutet, wobei der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung, insbesondere in 5- oder 6-Stellung mit dem 2,3- Dihydroindol-2-on verknüpft ist.
4. Bicyclobenzimidazole der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n die Zahl 1 bedeutet, und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- C3-C7-Cydoalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl- oder Di-C1-C6-alkyl-oxo-phosphinyl-C1-C6-alkylgruppe bedeutet, wobei der Benzimidazolring in 5-, 7- oder 8-Stellung, insbesondere in 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindol-2-on verknüpft ist.
5. Bicyclobenzimidazole der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n die Zahl 1 bedeutet, und
R3 eine C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- C3-C7- Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C1-C6-alkyl-, C1-C6- Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl- oder Di-C1-C6-alkyl-oxophosphinyl-C1-C6-alkylgruppe bedeutet, wobei der Benzimidazolring in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung, insbesondere in 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindol-2-on verknüpft ist.
6. Bicyclobenzimidazole der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkylalkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl-trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder
Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile bevorzugt 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1- 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-,
Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile bevorzugt 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-C1-C4-alkoxy-, Cyanmethyloxy- oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die
Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein Halogenatom,
R5 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1- 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit bevorzugt 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und R6 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe bedeutet, oder zwei orthoständige Substituenten R4, R5 einen heterocyclischen Ring darstellen, wobei dieser Ring ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylendioxybenzimidazol, Ethylendioxybenzimidazol und gegebenenfalls durch C1-C6- Alkyl ein- oder zweifach substituiertes 1,5-Dihydro-pyrrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on.
7. Bicyclo-benzimidazole gemäß einem der Ansprüche 1-5,
dadurch gekennzeichnet, daß
R4 Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R5 Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R6 Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R2 die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R1 und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen, R3 das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
8. Bicyclo-benzimidazole der Formel I gemäß einem der
Ansprüche 1-7, ausgewählt aus der Gruppe der folgenden
Verbindungen:
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)- benzimidazol,
2-(4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7- chinolinyl)-benzimidazol,
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol,
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol,
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-chlorbenzimidazol oder
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol.
9. Verfahren zur Herstellung von Bicyclobenzimidazolen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-8, dadurch
gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel III
in der R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit bicyclischen Carbonsäuren der Formel IV in der R1-R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln nach an sich bekannten Methoden umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel V
durch Reduktion gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels cyclisiert, und gegebenenfalls so hergestellte Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I umwandelt.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-8 neben pharmakologisch üblichen Träger- oder Hilfsstoffen.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Verminderung der Erythrozyten- oder Thrombozytenaggregation angezeigt ist.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I,
in welcher
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C7-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R2 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R1 und R2 zusammen eine C2-C6-Alkyliden- bzw. C3-C6- Cycloalkylidengruppe darstellen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C7-Spirocyclus bilden, n gleich 0 oder 1 sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkyl-, C2-C6-
Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl- oder Di-C1-C6-alkyl-oxophosphinylmethylgruppe bedeutet,
R4,R5,R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C1-C7-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C1-C7-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C1-C7-Alkyl-C1-C7-alkansulfonylamino-, N-C1-C7-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C1-C7-Alkylsulfenylmethyl-, C1-C7- Alkylsulfinylmethyl- oder C1-C7-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-C7-Alkoxy-, C1-C7-Alkyl,
Amino-, C1-C7-Alkylamino- oder Di-C1-C7-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C1- C7-Alkylamino-, Di-C1-C7-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C1-C7- Alkylcarbonylamino-, C1-C7-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C1-C7-Alkylaminocarbonylamino-gruppe, eine C1-C7-Alkylmercapto-, C1-C7-Alkylsulfinyl- oder C1-C7- Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-,
Benzyloxy-, C1-C7-Alkoxy-, C1-C7-Alkyl-, C2-C7- Alkenyl-, C2-C7-Alkenyloxy-, C2-C7-Alkinyloxy-, Cyan-C1-C7-alkoxy-, Carboxy-C1-C7-alkoxy-, Phenyl-C1-C7-alkoxy-, C1-C7-Alkoxy- carbonyl-C1-C7-alkoxy-, C1-C7-Alkylamino-, Di-C1-C7- alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder
Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R4, R5 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden, oder deren physiologisch verträglichen Salze und optischen Isomere, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Verminderung der Erythrozyten- oder Thrombozytenaggregation angezeigt ist.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
DE69819311T2 (de) 1997-03-07 2004-07-29 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase
EP1091939A1 (de) * 1998-06-30 2001-04-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituierte chinolon-2-on-derivate verwendbar als hiv reverse transcriptase inhibitoren
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6417214B1 (en) * 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
JP4341949B2 (ja) 2000-09-01 2009-10-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
EP1317442B1 (de) * 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1377549A1 (de) * 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Funktionalisierte heterocyclen als modulatoren der chemokinrezeptor-funktion und deren anwendung
US6696473B2 (en) * 2001-12-21 2004-02-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Heterocyclic modulators of nuclear receptors
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
JP4613130B2 (ja) * 2002-08-23 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
JP2006511616A (ja) * 2002-11-13 2006-04-06 カイロン コーポレイション 癌の処置方法およびその関連方法
KR20060111520A (ko) * 2003-11-07 2006-10-27 카이론 코포레이션 Ｆｇｆｒ3의 억제 및 다발성 골수종의 치료
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
EP1845990B1 (de) * 2005-01-27 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Behandlung metastasierter tumore
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
KR101319122B1 (ko) 2005-05-13 2013-10-23 노파르티스 아게 약물 저항성 암을 치료하는 방법
ES2376347T3 (es) * 2005-05-17 2012-03-13 Novartis Ag Métodos para sintetizar compuestos heteroc�?clicos.
MX2007014782A (es) * 2005-05-23 2008-02-19 Novartis Ag Formas cristalinas y otras formas de las sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2 -il]-1h quinolin-2-ona.
MX2009003876A (es) 2006-10-12 2009-05-11 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos.
ES2320955B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
GB0708507D0 (en) * 2007-05-02 2007-06-13 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonates and their use
US8273749B2 (en) 2007-10-04 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted oxindoline derivatives as calcium channel blockers
JP2010540628A (ja) 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
EP2108641A1 (de) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. Neue substituierte Spiro[Cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-on-Derivate und ihre Verwendung als p38 mitogen-activated Kinase Inhibitoren
EP2113503A1 (de) * 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. Neue substituierte Indolin-2-on- Derivate und ihre Verwendung als p39 mitogen-activated Kinase Inhibitoren
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
KR101286323B1 (ko) 2008-10-17 2013-07-15 제논 파마슈티칼스 인크. 스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
CN105726531A (zh) 2010-02-26 2016-07-06 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
WO2014202493A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin/pyrimidin-2-one derivatives
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
CA3002489C (en) 2015-11-06 2023-11-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3639466A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9104974A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1991004974A1 (de) 1991-04-18
DE3932953A1 (de) 1991-04-11
JPH05501249A (ja) 1993-03-11
US5414088A (en) 1995-05-09
CA2066690A1 (en) 1991-04-04
AU6526190A (en) 1991-04-28

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