DE3925584A1 - Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der
allgemeinen Formel I
in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆- Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆- Cycloalkylidengruppe darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇- Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A die Gruppe -CO-NH-, -NH-CO-NH- oder -O-CO-NH- bedeutet,
X einen Valenzstrich, eine C₁-C₄-Alkylengruppe oder eine C₂-C₄- Alkenylengruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆- Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆- Cycloalkylidengruppe darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇- Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A die Gruppe -CO-NH-, -NH-CO-NH- oder -O-CO-NH- bedeutet,
X einen Valenzstrich, eine C₁-C₄-Alkylengruppe oder eine C₂-C₄- Alkenylengruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II
darstellt, wobei R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein
können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-,
Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-,
Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇-
alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-trifluormethan
sulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇-
Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfinylmethyl- oder C₁-C₇-
Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇-
Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁-
C₇-alkylami-nogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch
eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-,
Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder
Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonyl-gruppe, eine
C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-,
Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe,
eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇-
Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-,
Benzyloxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-
C₇-Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-,
Carboxy-C₁-C₇-alkoxy-, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxy
carbonyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-
alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder
Imidazolylgruppe sein können oder R₃ einen
Methylendioxyphenylring oder Ethylendioxyphenylring
bedeutet,
oder R³ einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit 1-4 bzw. 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆- Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkyl amino-, Halogen- oder Cyanogruppen substituiert sein können,
wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindulin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8- Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft sein kann, oder deren physiologisch verträglichen Salze.
oder R³ einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit 1-4 bzw. 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆- Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkyl amino-, Halogen- oder Cyanogruppen substituiert sein können,
wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindulin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8- Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft sein kann, oder deren physiologisch verträglichen Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen sowohl die
Erythrozytenaggregation als auch die Thrombozytenaggregation in
geringen Konzentrationen. Dies konnte anhand von in-vitro-
Untersuchungen belegt werden.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind diese Substanzen geeignet zur
Behandlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese die
Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine wichtige Rolle
spielen, wie zum Beispiel periphere, coronare und cerebrale Durch
blutungsstörungen, Schockzustände, degenerative Gefäßerkrankungen,
rheumatische Erkrankungen, verschiedene Arten von Ulcera,
nekrotischen Prozessen in Tumoren, degenerative Störungen der
Retina, Nerven und Muskeln oder von verschiedenen Hautkrankheiten.
Insbesondere kommt die Behandlung von arteriellen
Verschlußkrankheiten, ischämischen Zuständen, venöser Insuffizienz
oder Diabetes mellitus in Frage.
Bedeutet R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II, so kann
der Alkylteil der bei R⁴, R⁵ und R⁶ genannten Substituenten 1-7
Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome.
Bevorzugt in diesem Sinne sind beispielsweise die
Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, n-Propansulfonyloxy-,
Isopropansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-,
Methylsulfenylmethyl-, Ethylsulfenylmethyl-, n-Propyl
sulfenylmethyl-, Methylsulfinylmethyl-, Ethylsulfinylmethyl-, n-
Propylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Ethylsulfonyl
methyl-, n-Propylsulfonylmethyl-, Methansulfonylamino-,
Ethansulfonyl-, n-Propansulfonylamino-,
Trifluormethansulfonylamino-, N-Methyl-methansulfonylamino-, N-
Ethyl-methansulfonylamino-, N-Methyl-ethansulfonylamino-, N-Ethyl
ethansulfonylamino-, N-Isopropyl-ethansulfonylamino-, N-Methyl-n-
propansulfonylamino-, N-n-Propyl-n-propansulfonylamino-, N-Methyl
trifluormethansulfonylamino-, N-Ethyl-trifluormethansulfonyl
amino-, N-Isopropyl-trifluormethansulfonylamino-, Methoxy
carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-,
Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl,
Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Methyl-ethylaminocarbonyl-,
Trifluormethyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, n-
Propylaminosulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-, n-
Pentylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-,
Diethylaminosulfonyl-, Di-n-propylaminosulfonyl-, N-Methyl
isopropylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Propionylamino-,
Methylcarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino- oder
Propylaminocarbonylaminogruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-
Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, 3-
Butinyloxy-, Cyanmethyloxy-, Cyanethyloxy-, Methoxycarbonyl
methyloxy-, Methoxycarbonylethyloxy-, Methylmercapto-,
Ethylmercapto-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl
oder die Ethylsulfonylgruppe.
Insbesondere sind bevorzugt
für R⁴ Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluor methylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkyloxy-, Cyanmethyloxy- oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein Halogenatom, für R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und
für R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe.
für R⁴ Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluor methylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkyloxy-, Cyanmethyloxy- oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein Halogenatom, für R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und
für R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe.
Der Phenylteil kann 1 bis 3 der genannten Substituenten tragen.
Bevorzugte monosubstituierte Phenylverbindungen sind die Hydroxy-,
C₁-C₇ Alkyl-, C₁-C₇ Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-,
Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Halogen-,
Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Amino-,
Trifluormethyl-, C₁-C₃ Alkylcarbonyloxy-, C₁-C₃ Dialkylamino-, C₁-
C₃ Alkylmercapto-, C₁-C₃ Alkylsulfinyl-, C₁-C₃ Alkylsulfonyl-, C₁-
C₃ Alkylsulfonyloxy- und die 1-Imidazolyl-phenyle, wobei der
Substituent in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann.
Bevorzugte disubstituierte Phenyle enthalten als Substituenten
eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-,
Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-,
Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-,
Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl-
trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-,
Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte
Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder
Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine
Alkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder
N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Hydroxy-, Alkyl-,
Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-,
Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Halogen-, Nitro-, Amino-,
Dialkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-,
Alkylcarbonyloxy- oder eine 1-Imidazolylgruppe, wobei die beiden
Substituenten gleich oder verschieden sein können und in 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, und 3,5-Stellung, bevorzugt jedoch in 2,4-,
2,5-, und 3,4-Stellung stehen können und die vorgenannten
Alkylreste, allein oder in Kombination mit anderen Resten, 1-3 C-
Atome aufweisen können.
Bevorzugte trisubstituierte Phenyle enthalten Hydroxy- und
Methoxygruppen als Substituenten.
Bedeutet R³ einen heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen,
wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten und gegebenenfalls
an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen
kann, so sind in diesem Sinne bevorzugt der Pyrrol-, Furan-,
Thiophen-, Pyrazol-, Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-,
Isoxazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Oxadiazolrest.
Bedeutet R³ einen heterocyclischen Sechsring, so sind der
Pyridin-, N-Oxy-pyridin-, Pyrimidin-, N,N′-Dioxy-pyrimidin,
Pyrazin-, N,N′-Dioxy-pyrazin, Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-,
Triazin-, Tetrazin- und Chinolinrest bevorzugt.
Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercapto-Substituenten in den
heterocyclischen Fünf- und Sechsringen können 1-6, vorzugsweise 1-
4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist der Methyl-, Ethyl-,
Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto- und Ethylmercaptorest. Unter
Halogen ist allgemein Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor zu
verstehen.
Für X sind in der Formel I ein Valenzstrich, eine Methylen-,
Ethylen-, Propylen-, Butylen- oder die Vinylengruppe bevorzugt.
Der Substituent R³-X-A- steht vorzugsweise in 5- oder 6-Stellung
des 2,3-Dihydroindolin-2-ons bzw. in 6- oder 7-Stellung des
1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-ons.
Bedeutet R¹ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe und R²
eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine durch eine
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte
Carbonylgruppe, so kann jeder der vorgenannten Alkyl- oder
Alkenylteile geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6
Kohlenstoffatome und der genannte Cycloalkylteil 3-7
Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugt in diesem Sinne ist für R¹ ein Kohlenstoffatom, die
Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyclopentyl- oder
Cyclohexylgruppe. R² kann vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-,
Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyan-, Carboxy-, Acetyl-, Propinyl-,
Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- und
Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Bilden R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden
sind, einen Cycloalkylring, so handelt es sich dabei vorzugsweise
um die Spirocyclopropyl-, Spirocyclobutyl-, Spirocyclopentyl- und
Spirocyclohexylgruppe. Bilden R¹ und R² zusammen eine Alkyliden-
oder Cycloalkylidengruppe, so ist dabei die Isopropyliden- oder
Cyclohexylidengruppe bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R³ den Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet, in dem
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyl oxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonyl-methylamino-, Trifluormethansulfonyl-methylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl-methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1- Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Di- methylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist oder
R³ den Chinolin-, Methylendioxyphenyl-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Imidazol-, Thiadiazol- oder Pyridazinrest darstellt sowie deren Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto- und chlorsubstituierten Derivate, und
n die Zahl 0 oder 1,
X eine Bindung, die Ethylen-, Propylen- oder Vinylengruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen, wobei der Substituent in 6- Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on bzw. in 7-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft ist.
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyl oxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonyl-methylamino-, Trifluormethansulfonyl-methylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl-methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1- Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Di- methylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist oder
R³ den Chinolin-, Methylendioxyphenyl-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Imidazol-, Thiadiazol- oder Pyridazinrest darstellt sowie deren Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto- und chlorsubstituierten Derivate, und
n die Zahl 0 oder 1,
X eine Bindung, die Ethylen-, Propylen- oder Vinylengruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen, wobei der Substituent in 6- Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on bzw. in 7-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft ist.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der
allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten
pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und
Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees
ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser
oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in
flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert
werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur
Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie
Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol,
Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht
toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges
Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe
sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum,
hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearin
säure), Gelantine, Agrar-Agar Calciumphosphat, Magnesiumstearat,
tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere
(wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete
Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe
enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro
Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es,
2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500
mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein,
wodurch nur noch 1 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg
Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch
Injektion 1-8 mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden,
wobei Mengen von 10-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw.
deren tautomeren Formen in ihre pharmakologisch unbedenklichen
Salze, setzt man diese vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder
organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure,
Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure oder Cyclohexyl
sulfaminsäure um.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt, indem man Lactame der allgemeinen
Formel III
mit Chlormethyl(dimethyl)phosphanoxid alkyliert, wie es beispiels
weise mit anderen Lactamen als die der allgemeinen Formel III im
DE-A-2,022,503 beschrieben ist. Diese Alkylierungen werden vor
zugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon,
Ether, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid bei Tempera
turen zwischen -30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels,
vorzugsweise bei 0°C-80°C, in Gegenwart einer Base wie
Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt.
In den Patentanmeldungen DE-A-32 04 892, JP 12 515/1978 und JP
1 18 771/1976 sind Carbostyrilderivate beschrieben (allgemeine
Formel III, R¹=H, X=Bindung oder Methylengruppe, n=1, A=NH-CO-,
R3=substituierte Phenyle). In der Deutschen Patentanmeldung, DE-
A-38 18 830.9 sind Verbindungen der allgemeinen Formel III
beschrieben, in der A die -HN-CO-Gruppe darstellt. In der
Deutschen Patentanmeldung P 38 03 775.0 sind Verbindungen der
allgemeinen Formel III beschrieben, in denen A die -COHN-Gruppe
und die NHCONH-Gruppe bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in andere
Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
- a) Die nachträgliche Umwandlung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Phenylring mit einem Benzyloxysusbstituenten bedeutet, zu solchen, in denen der Phenylring durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Diese Umwandlung geschieht durch Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin oder durch Natrium in flüssigem Ammoniak.
- b) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Hydroxyphenylring bedeutet, zu solchen, in denen R₃ eine Phenylgruppe mit Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkenylloxy-, Alkinyl oxy-, Cyanalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Phenylalkoxy-, oder Alkoxycarbonylalkoxy-substituanten bedeutet. Diese Alkylierungen werden bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100°C in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid und eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten durchgeführt.
- c) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen
Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und R₄ eine
Alkylsufinyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, durch
nachträgliche Oxidation einer Verbindung, in der R₄ eine
Alkylmercaptogruppe ist. Die Oxidation wird vorzugsweise in
einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser,
Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure
oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidati
onsmittel, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80°C
und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorper benzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20°C bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bis -15°C bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert. Butyl-hypochlorid in Methanol bei -80°C bis -30°C, mit Jodbenzoldichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlorkomplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Alylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C; mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C. - d) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen
Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und R₄ eine
Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-,
Alkansulfonylamino- oder Trifluormethansulfonylaminogruppe
darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer
Verbindung, in der R₄ eine Hydroxygruppe ist, mit einer
Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV
R₇-SO₃H (IV)in der R₇ eine Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe
darstellt, in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder die
Säure oder das Amin aktivierenden Mittels oder mit deren
reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, z. B. mit deren Anhydrid oder Halogenid, wie Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt. - e) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen
Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und R₄ eine durch
eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe
substituierte Carbonylgruppe darstellt, durch die
nachträgliche Umsetzung einer Verbindung in der R₄ eine
Carboxylgruppe darstellt oder einem reaktionsfähigen Derivat
hiervon, wie z. B. Ester oder Säurechlorid mit einem Amin der
allgemeinen Formel V
HNR₈R₉ (V)in der R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen oder mit einem
reaktionsfähigen Derivat hiervon, falls R₄ die Carboxylgruppe
darstellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem
Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethanol, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden
Mittels oder ein wasserentziehenden Mittels, z. B. in
Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid,
Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo
hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol
oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenyl
phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Amingruppe
aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und
gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie
Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie
Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als
Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25
und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen
-10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
durchgeführt, desweiteren kann während der Umsetzung
entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch
Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe
eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb
abgetrennt werden.
Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. dem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid, und einem entsprechenden Amin, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt. - f) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Hydrazinocarbonylgruppe bedeutet. Dazu setzt man in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Eisessig mit einem geringen Überschuß an Hydrazinhydrat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels um.
- g) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Fünf- oder Sechsring mit einem oder mehreren Stickstoffatomen bedeutet, zu den entsprechenden N-Oxiden. Die Oxidation erfolgt vorzugsweise mit einem oder mehreren Äquivalenten eines Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C.
Besonders bevorzugt sind neben den in den Beispielen genannten
Verbindungen die folgenden:
N-(4-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl-
oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Aminophenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl-
oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Methylthio-phenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dime
thyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Methylsulfonyl-phenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dime
thyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-[4-(1-Imidazolyl)phenyl]-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(2-Methylphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl
oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl
oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl
oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(3-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl
oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Cyanophenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl
oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid
N-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolincarboxamid
N-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolincarboxamid
N-(4-Cyanophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolincarboxamid
N-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolincarboxamid
N-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolincarboxamid
N-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolincarboxamid
N-(4-Cyanophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolincarboxamid
N-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolincarboxamid
N-(4-Fluorphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(di
methyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-5-yl]-harnstoff
N-(4-Chlorphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(di
methyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-5-yl]-harnstoff
N-(4-Cyanophenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(di
methyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-5-yl]-harnstoff
N-(3-Chlorphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(di
methyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-5-yl]-harnstoff
N-(4-Fluorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-harn
stoff
N-(4-Chlorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-harn
stoff
N-(4-Cyanophenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-harn
stoff
N-(3-Chlorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-harn
stoff
N-(4-Fluorphenyl-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolinyl]-harn
stoff
N-(4-Chlorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolinyl]-harn
stoff
N-(4-Cyanophenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolinyl]-harn
stoff
N-(3-Chlorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-
(dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolinyl]-harn
stoff
N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophos
phinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-4-fluor-benzamid
N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophos
phinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-4-chlor-benzamid
N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophos
phinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-3-chlor-benzamid
N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophos
phinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-4-cyano-benzamid
Man rührte eine Mischung aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-phenyl-2-
oxo-(1H)-indol-6-carboxamid (2,80 g, 10 mmol, Herstellung
beschrieben in der Deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18
830.9 vom 3. Juni 1988), 2-Chlormethyl-dimethylphosphonoxid (2,50
g, 20 mmol) Kaliumcarbonat (2,80, 20 mmol) in Dimethylformamid (50
ml) drei Stunden bei 70°C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen,
gab Wasser zu und filtrierte. Das Filtrat reinigte man säulen
chromatographisch (RP 18, mit Wasser und anschließend mit Methanol
eluiert). Nach Entfernen des Lösungsmittels des Eluats verblieben
3,30 g Rückstand, den man aus Ethanol umkristalisierte. Man
erhielt 2,5 g (67%) der Titelverbindung als farblose Kristalle
mit dem Fp.=262-263°C.
Man rührte eine Mischung aus N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-
(1H)-indol-6-yl]-N′-(3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff (3,40 g,
10 mmol, Herstellung beschrieben in der Deutschen Patentanmeldung
Aktenzeichen P 38 03 775.0, 9.2.88), Chlormethyl-
dimethylphosphanoxid (2,50 g, 20 mmol), Kaliumcarbonat (2,80 g, 22
mmol) in Dimethylformamid (50 ml) drei Stunden bei 80°C. Man
kühlte auf Raumtemperatur ab, filtrierte und reinigte das Filtrat
säulenchromatographisch (RP 18, mit Wasser gewaschen und mit
Methanol eluiert). Nach Eindampfen des Eluats verblieben 3,0 g
Rückstand, den man aus Ethanol umkristallisierte. Man erhielt 1,8
g (40%) der Titelverbindung als farblose Kristalle mit dem Fp.
185-187°C.
2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(4-fluorphenyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-
carboxamid (1,90 g, 6,4 mmol), Kaliumcarbonat (1,76 g, 12,8 mmol)
und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (1,62 g, 12,8 mmol) rührte
man 6 h bei 80°C, groß auf Eiswasser und extrahierte dreimal mit
Essigester. Die organischen Phasen trocknete man mit
Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak,
digerierte den Rückstand mit Ether, saugte das Kristallisat ab und
wusch mit Ether. Man erhielt 2,1 g (84%) der Titelverbindung mit
dem Fp. 213-214°C.
Mit dem Fp.=307-310°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 67%
Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(4-cyanophenyl)-2-oxo-
(1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Mit dem Fp.=281-284°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 29%
Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(4-chlorphenyl)-2-oxo-
(1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Mit dem Fp.=215-216°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 62%
Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-chlorphenyl)-2-oxo-
(1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Mit dem Fp.=233-237°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 85%
Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-
(1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Mit dem Fp.=234-245°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 31%
Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-
(1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Mit dem Fp.=216-217°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 80%
Ausbeute nach Umkristallisation aus Essigester aus 3-Chlor-N-[2,3-
dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)-6-indolyl]-zimtsäureamid und
Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Mit dem Fp.=234-236°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 25%
Ausbeute nach Umkristallisation aus Ethanol aus N-Phenyl-4,4-
dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarboxamid und
Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Zu einer Lösung von N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)-6-
indolyl]-benzamid (5,96 g) in trockenem Dimethylformamid (50 mL)
gab man portionsweise Natriumhydrid (0,78 g) und danach
Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (3,3 g). Man rührte 3 h bei 70°C,
goß auf Wasser (400 mL), saugte ab und wusch mit Wasser und
Aceton. Den Rückstand (7,0 g, Fp.=277°C) kristallisierte man aus
Methanol um und erhielt 6,06 g der Titelverbindung mit dem Fp.=
280°C.
Mit dem Fp.=217-218°C erhielt man in 15% Ausbeute analog dem
Beispiel 11 aus N-[2,3-Dihydro-3-methyl-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-
(1H)-6-indolyl]benzamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Mit dem Fp.=209-221°C erhielt man in 62% Ausbeute analog dem
Beispiel 11 aus 2-Methyl-N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)-6-
indolyl]benzamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
Mit dem Fp.=241°C erhielt man in 75% Ausbeute analog dem
Beispiel 11 aus 4-Benzyloxy-N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-
(1H)-6-indolyl]benzamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.
4-Benzyloxy-N-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-
methyl)-2-oxo(1H)-6-indolyl]benzamid (0,3 g, aus Beispiel 14) in
Methanol (30 ml) hydrierte man bei Raumtemperatur in Gegenwart von
0,1 g 10% Pd auf C bis 20 ml Wasserstoff aufgenommen waren. Man
filtrierte, entfernte das Methanol i. Vak., kristallisierte den
Rückstand aus Essigester um und erhielt 0,21 g der Titelverbindung
mit dem Fp. 320°C.
Claims (5)
1. Verbindung der Formel I
in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆- Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkyliden gruppe darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇- Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A die Gruppe -CO-NH-, -NH-CO-NH- oder -O-CO-NH- bedeutet,
X einen Valenzstrich, eine C₁-C₄-Alkylengruppe oder eine C₂-C₄- Alkenylengruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II darstellt, wobei R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇- alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-trifluormethan sulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇- Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfinylmethyl- oder C₁-C₇- Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇- Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁- C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇- Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyl oxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇- Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy- C₁-C₇-alkoxy-, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl- C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder R₃ einen Methylendioxyphenylring oder Ethylendioxyphenylring bedeutet,
oder R³ einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit 1-4 bzw. 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Hetero-atome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆- Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, Hydroxy-C₁-C₆- alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁- C₆-alkylamino-, Halogen- oder Cyanogruppen substituiert sein können,
wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8- Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft sein kann,
und deren physiologisch verträglichen Salze.
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆- Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkyliden gruppe darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇- Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A die Gruppe -CO-NH-, -NH-CO-NH- oder -O-CO-NH- bedeutet,
X einen Valenzstrich, eine C₁-C₄-Alkylengruppe oder eine C₂-C₄- Alkenylengruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II darstellt, wobei R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇- alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-trifluormethan sulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇- Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfinylmethyl- oder C₁-C₇- Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇- Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁- C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇- Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyl oxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇- Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy- C₁-C₇-alkoxy-, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl- C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder R₃ einen Methylendioxyphenylring oder Ethylendioxyphenylring bedeutet,
oder R³ einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit 1-4 bzw. 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Hetero-atome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆- Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, Hydroxy-C₁-C₆- alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁- C₆-alkylamino-, Halogen- oder Cyanogruppen substituiert sein können,
wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8- Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft sein kann,
und deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1
in der R³ den Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet, in dem
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethan sulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansul fonylamino-, Methansulfonyl-methylamino-, Trifluormethan sulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsul fonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylamino-sulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmer-capto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl- methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazo lylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Di methylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist oder
R³ den Chinolin-, Methylendioxyphenyl-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Imidazol-, Thiadiazol- oder Pyridazinrest dar stellt sowie deren Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto- und chlorsubstituierten Derivate, und
n die Zahl 0 oder 1,
X eine Bindung, die Ethylen-, Propylen- oder Vinylengruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen, wobei der Substituent in 6-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2- on bzw. in 7-Stellung mit dem 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft ist.
in der R³ den Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet, in dem
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethan sulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansul fonylamino-, Methansulfonyl-methylamino-, Trifluormethan sulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsul fonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylamino-sulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmer-capto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl- methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazo lylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Di methylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist oder
R³ den Chinolin-, Methylendioxyphenyl-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Imidazol-, Thiadiazol- oder Pyridazinrest dar stellt sowie deren Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto- und chlorsubstituierten Derivate, und
n die Zahl 0 oder 1,
X eine Bindung, die Ethylen-, Propylen- oder Vinylengruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen, wobei der Substituent in 6-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2- on bzw. in 7-Stellung mit dem 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft ist.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man Lactame der allgemeinen
Formel III
mit Chlormethyl(dimethyl)phosphanoxid alkyliert und an
schließend die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch
verträgliche Salz und/oder Verbindungen der Formel I über
führt.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1
oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Be
handlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese die
Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine Rolle spielt.
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---|---|---|---|
DE19893925584 DE3925584A1 (de) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
PCT/EP1990/001220 WO1991001986A1 (de) | 1989-08-02 | 1990-07-25 | N-(dialkyloxophosphinylalkyl)-lactame, vefahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
AU61480/90A AU6148090A (en) | 1989-08-02 | 1990-07-25 | N-(dialkyloxophosphinylalkyl)-lactams, process for preparing them and drugs containing them |
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DE3925584A1 true DE3925584A1 (de) | 1991-02-07 |
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DE (1) | DE3925584A1 (de) |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014040969A1 (en) | 2012-09-13 | 2014-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of cns disorders |
US10752640B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
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1989
- 1989-08-02 DE DE19893925584 patent/DE3925584A1/de not_active Withdrawn
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1990
- 1990-07-25 WO PCT/EP1990/001220 patent/WO1991001986A1/de unknown
- 1990-07-25 AU AU61480/90A patent/AU6148090A/en not_active Abandoned
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014040969A1 (en) | 2012-09-13 | 2014-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of cns disorders |
US10752640B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6148090A (en) | 1991-03-11 |
WO1991001986A1 (de) | 1991-02-21 |
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