DE3830060A1 - 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Phenylbenzimidazole
der allgemeinen Formel I,
in der
R₁, R₂, R, gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Benzyl-, Pyridinyl-, Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch eine Alkyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Formylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei jedoch R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,
R₄ eine Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
R₆ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bedeuten,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
R₁, R₂, R, gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Benzyl-, Pyridinyl-, Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch eine Alkyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Formylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei jedoch R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,
R₄ eine Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
R₆ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bedeuten,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Für den Fall, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
ein Asymmetriezentrum oder eine Asymmetrieebene besitzen,
sind auch die optisch aktiven Formen und racemischen Gemische
dieser Verbindungen Gegenstand der Erfindung.
Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
wirken sie hemmend auf die Erythrozytenaggregation und
können somit Verwendung finden zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen in der Pathogenese die Erythrozytenaggregation
eine wichtige Rolle spielt, wie z. B. periphere,
coronare und cerebrale Durchblutungsstörungen,
Schockzustände, usw. Die Verbindungen beeinflussen
darüber hinaus die Thrombozytenfunktion, steigern die Herzkraft
und wirken blutdrucksenkend.
Einige Verbindungen ähnlich der allgemeinen Formel I, die
von der vorliegenden Erfindung nicht umfaßt werden, sind
als Arzneimittel bekannt.
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
und der Methylester dieser Verbindung sind beschrieben
in den Patentanmeldungen BE 9 04 421 (30.Juni 1986), BE
9 03 251 (18.März 1986), DE 35 33 308 (27.März 1986), BE
9 03 254 (18.März 1986), alle vom Centre International de
Recherches Dermatoloiques). Die Verbindungen sind dermatologisch
wirksam.
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-1H-benzimidazol ist in der
Patentanmeldung DE 27 54 299 (8.Juni 1978, Kanebo Ltd.)
mit entzündungshemmender Wirkung und in I. Batula (Rhein-
Chemie, Rheinau), Croat. Chim. Acta. 45, 297, als Zwischenprodukt
beschrieben.
Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu
und Gegenstand dieser Erfindung.
Bedeuten in der allgemeinen Formel I einer oder mehrerer
der Substituenten R₁, R₂, R₃ eine Alkyl-, Alkinyl-,
Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkylsulfonyloxy-,
Hydroxyalkoxy-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylcarbonyloxy-,
Cyanalkyloxy-, Carboxyalkyloxy-, Alkylcarbonylalkyloxy-,
Alkoxyalkyloxy-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Alkylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-,
Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-,
Dialkylaminocarbonyl-, Alkylaminosulfonyl-,
Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, so
versteht man unter den Begriffen "Alkyl-", "Alkenyl-" oder
"Alkinyl-" verzweigte oder unverzweigte Ketten mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt versteht man darunter die
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-,
tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe, die Methoxy-,
Ethoxy-, n-Propyloxy-, i-Propyloxy-, Allyloxy-, i-Butenyloxy-,
Propinyloxy-, n-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, i-Butyloxy-,
n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, Methylsulfonyloxy-,
Ethylsulfonyloxy-, n-Propylsulfonyloxy-, i-Propylsulfonyloxy-,
Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-,
Cyanethyloxy-, Carboxyethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-,
Methoxycarbonylethoxy-, Methoxyethyloxy-,
Dimethylamino-, Diethylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-,
Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, n-
Propylsulfonylamino-, i-Propylsulfonylamino-, Acetylaminocarbonylamino-,
Propionylaminocarbonylamino-, Acetyl-,
Propionyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-,
Propylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-,
Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-,
Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Methylsulfinyl-,
Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-
oder Propylsulfonylgruppe.
Weitere Substituenten R₁, R₂, R₃, die bevorzugt sind, sind
die Phenylgruppe, die Phenyloxy-, Pyridinyloxy- und die
Benzyloxygruppe, Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom,
die Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyano-,
Formylamino-, Piperidinosulfonyl-, Morpholinosulfonyl- und
die Thiomorpholinosulfonylgruppe und das Wasserstoffatom.
Bilden ortho-ständige Substituenten R₁ und R₂ zusammen mit
den C-Atomen, an die sie gebunden sind einen fünf- oder
sechsgliedrigen Ring, so resultieren daraus Bicyclen unter
denen man die Methylendioxyphenyl, die Ethylendioxyphenyl-
und die Tetrahydronaphthylgruppe versteht.
Insbesondere sind bevorzugt für
R₁ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-
Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-,
Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Formyl-, Cyano-,
Formylamino-, Carboxy-, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy-, Allyloxy-,
i-Butenyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-,
Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonyl-, C₁-C₃-Dialkylamino-,
C₁-C₃-Alkyl-mercapto-, C₁-C₃-Alkylsulfinyl-, C₁-
C₃-Alkylsulfonyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyloxy-, die Trifluormethyl-,
die Phenyl-, Phenyloxy-, Pyridinyloxy- und die
Benzyloxygruppe,
R₂ das Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄- Alkoxy, C₁-C₃-Dialkylamino-, Fluor-, Chlor-, Brom- und die Hydroxygruppe,
R₃ das Wasserstoffatom, eine Hydroxy- und Methoxygruppe.
R₂ das Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄- Alkoxy, C₁-C₃-Dialkylamino-, Fluor-, Chlor-, Brom- und die Hydroxygruppe,
R₃ das Wasserstoffatom, eine Hydroxy- und Methoxygruppe.
Bevorzugte monosubstituierte Benzimidazole sind Fluor-,
Chlor-, Brom-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-,
C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkenyloxy-,
Propargyloxy-, Cyanmethoxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-,
Nitro-, Aminocarbonyl-, C₁-C₃-Dialkylamino-, C₁-C₃-
Alkylmercapto-, C₁-C₃-Alkylsulfinyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyl-,
C₁-C₃-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxygruppe.
Bevorzugte disubstituierte Benzimidazole enthalten als
Substituenten C₁-C₄-Alkyl-, Chlor-, Hydroxy-, C₁-C₄-
Alkoxy-, Methylendioxy-, C₁-C₄-Alkylsulfonyloxy-,
Trifluorsulfonyloxy-, C₁-C₄-Alkylthio-, C₁-C₄-
Alkylsulfinyl-, C₁-C₄-Alkylsulfonyl-, C₁-C₄-
Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-,
Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxygruppe oder
-gruppen, wobei die Gruppen gleich oder verschieden sein
können.
Bevorzugte trisubstituierte Benzimidazole weisen als
Substituenten C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkenyl-, C₁-C₄-
Alkenyloxy- und Chlorgruppen auf, wobei die Reste gleich
oder verschieden sein können und in 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,
2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Stellung stehen können.
Bedeutet in der allgemeinen Formel I R₆ eine Cycloalkylgruppe,
so sind bevorzugt die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl- und die Cyclohexylgruppe.
Bilden in der allgemeinen Formel I R₅ und R₆ zusammen mit
dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring,
so sind bevorzugt der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl- und Cyclohexylring.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der
allgemeinen Formel I
in der
R₁ ein Wasserstoffatom, die Nitro-, Amino-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Cyano-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i- Butyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Pyridinyloxy-, Ethoxycarbonylmethyloxy-, Hydroxymethyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- und die Trifluormethylsulfonylaminogruppe bedeuten kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, Chlor-, Methyl-, Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R₃ ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet,
R₄ die Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
R₆ die Methylgruppe, Ethylgruppe oder Cyclopentylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, die Cyclopentylgruppe bedeuten.
R₁ ein Wasserstoffatom, die Nitro-, Amino-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Cyano-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i- Butyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Pyridinyloxy-, Ethoxycarbonylmethyloxy-, Hydroxymethyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- und die Trifluormethylsulfonylaminogruppe bedeuten kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, Chlor-, Methyl-, Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R₃ ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet,
R₄ die Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
R₆ die Methylgruppe, Ethylgruppe oder Cyclopentylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, die Cyclopentylgruppe bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden. Einen Überblick geben E. S. Schipper, A. R. Day in
Heterocyclic Compounds (R. C. Elderfield), Vol. 5, Seite
267ff, J. Wiley and Sons, New York 1957.
Besonders vorteilhaft sind die in Schema 1 und 2 gezeigten
Verfahren.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung von Verbindungen
der allgemeinen Formel II, in der R₁, R₂, R₃ die
oben angegebenen Bedeutungen haben, mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel III, in der R₄, R₅ und R₆ die oben
angegebenen Bedeutungen haben und X ein Wasserstoffatom,
die Hydroxygruppe, ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid
oder Bromid, eine Alkoxygruppe, vorzugsweise die Methoxy-
oder Ethoxygruppe oder eine Alkylcarbonyloxygruppe darstellt.
Ist die Verbindung der allgemeinen Formel III ein Aldehyd
(X=H), so findet die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen
Formel II unter oxidierenden Bedingungen statt,
vorzugsweise in alkoholischem Medium unter Erwärmen zum
Rückfluß in Gegenwart von Luftsauerstoff und katalytischen
Mengen Säuren, wie Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart von
Luftsauerstoff und eines Katalysators wie Braunstein in
saurem Milieu wie z. B. Eisessig bei Raumtemperatur. Vielfach
ist es von Vorteil, den Aldehyd zuerst durch Umsetzung
mit NaHSO₃ in das Bisulfit-Addukt zu überführen,
welches unter den eben für den Aldehyd beschriebenen Bedingungen
weiter umgesetzt wird.
Ist die Verbindung der allgemeinen Formel III eine Carbonsäure
(X=OH), so findet die Umsetzung mit Verbindungen
der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels, vorzugsweise in Polyphosphorsäure bei
Temperaturen zwischen 50 und 250°C, vorzugsweise zwischen
100 und 200°C statt.
Ist die Verbindung der allgemeinen Formel III ein Carbonsäurederivat,
so findet die Umsetzung mit Verbindungen der
allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise
in Methylenchlorid oder Pyridin statt. Zur Vervollständigung
der Cyclisierung erhitzt man anschließend
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie
Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol,
Glycol, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan oder Dimethylformamid
auf Temperaturen zwischen 50 und 250°C,
vorzugsweise jedoch auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels
oder Lösungsmittelgemisches, gegebenenfalls in
Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid,
Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder gegebenenfalls
auch in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid,
Kaliummethylat oder Kalium-tert.-butylat. Die
Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder
Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren von Verbindungen der
allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung von Verbindungen
der allgemeinen Formel IV mit den Carbonsäuren oder
davon abgeleiteten Derivaten der allgemeinen Formel V zu
den Amiden der allgemeinen Formel VI, in welcher die
Nitrogruppe reduziert wird und dabei Ringschluß zu den
Benzimidazolen der allgemeinen Formel I eintritt.
In der allgemeinen Formel IV haben R₁, R₂, R₃ die oben
angegebenen Bedeutungen. In der allgemeinen Formel V haben
R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen und Y bedeutet
die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe,
eine Alkylcarbonyloxy- oder Arylcarbonyloxygruppe, oder
ein Halogenid. In der allgemeinen Formel VI haben R₁, R₂,
R₃, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen.
Bedeutet in der allgemeinen Formel V Y die Hydroxygruppe,
so sind die Verbindung der allgemeinen Formel V Carbonsäuren.
Die bevorzugte Methode zur Umsetzung mit den
Aminen der allgemeinen Formel IV besteht in der Reaktion
von etwa äquimolaren Mengen des Amins und der Säure in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels. Dafür kommt
beispielsweise Polyphosphorsäure in Betracht, die dann
gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Reaktionen
laufen zwischen 50° und 200°C ab. Die Produkte der allgemeinen
Formel I fallen im allgemeinen nach Zugabe von
Wasser aus und werden nach Filtration durch Umkristallisation
oder säulenchromatographisch gereinigt.
Eine weitere bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel VI besteht in der Umsetzung
von etwa äquimolaren Mengen des Amins und der
Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit etwa einer
äquivalenten Menge eines Halogenierungsmittels, wie Phosphortrichlorid,
Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid,
bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur
der Mischung. Geeignete Lösungsmittel sind
Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diethylether,
Toluol, Xylol oder Chlorbenzol. Im allgemeinen fällt das
Produkt aus der Lösung aus und wird durch Filtration gewonnen.
Falls erforderlich , kann die Reaktionsmischung
konzentriert werden, bis zu einem Punkt, bei dem das Produkt
aus der Lösung auszufallen beginnt. Als weitere
Kondensationsmittel bei dieser Reaktion kommen saure
Kationenaustauscher, Sulfoniumsalze, Schwefelsäurehalogenide,
2-Halogenpyridiniumsalze, Phosphoniumsalze und
Dicyclohexylcarbodiimid in Betracht.
Bedeutet in der allgemeinen Formel V Y eine Alkoxy- oder
Aryloxygruppe, so handelt es sich bei den Verbindungen um
Carbonsäureester. Man arbeitet in Gegenwart oder Abwesenheit
spezieller Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich
von 20°C bis zur Siedehitze des Gemisches. Bevorzugt ist
dabei die Reaktion etwa äquimolarer Mengen des Amins und
des Esters in Polyphosphorsäure bei 50°C-200°C, jedoch
kann man auch in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Benzol, Toluol, Chlorbenzol am besten in Gegenwart
von etwas mehr als einem Äquivalent einer Base wie
Natriumethanolat oder Butyllithium, oder von Natriumhydrid
in Dimethylsulfoxid arbeiten.
Bedeutet in der allgemeinen Formel V Y eine Alkylcarbonyloxy-
oder Arylcarbonyloxygruppe, so handelt es sich bei
den Verbindungen um Anhydride. Da Anhydride im allgemeinen
reaktiver sind als Carbonsäuren oder Carbonsäureester,
kann man die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen
Formel IV schon bei etwas niedrigeren Temperaturen vornehmen.
Bevorzugt arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan, Diethylether, Benzol, Toluol,
bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 60°C. Man
gibt dabei das Amin und das Anhydrid in etwa äquimolaren
Mengen zusammen, wobei im allgemeinen eine exotherme
Reaktion umsetzt. Nach Abklingen wird zur Vervollständigung
der Reaktion noch einige Zeit gelinde erwärmt.
Bedeutet in der allgemeinen Formel V Y eine Halogenid, so
handelt es sich bei den Verbindungen um Carbonsäurehalogenide.
Darunter versteht man in erster Linie Säurechloride
und -bromide. Da die Säurehalogenide reaktiver
sind als die Carbonsäuren, -ester, oder -anhydride, ist es
meist notwendig, die Reaktionsmischung zu kühlen. Man arbeitet
am besten bei Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur.
Bevorzugt geht man dabei so vor, daß nach
Schotten-Baumann zur wäßrigen Lösung des Amins der allgemeinen
Formel IV, welche noch eine Base wie Alkalihydroxide,
Natriumcarbonat oder Pyridin enthält, das
Säurechlorid unter Eiskühlung langsam zutropft, und anschließend
noch einige Zeit bei Raumtemperatur stehen
läßt. Diese Reaktion ist nicht nur in Wasser möglich, sondern
auch in organischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid,
Ether, Benzol oder Toluol. Auch ohne säurebindende
Mittel lassen sich die Amine durch Carbonsäurechloride
nahezu quantitativ acylieren, in dem man das Amin und das
Carbonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Benzol oder Toluol bis zur Beendigung der
Gasentwicklung kocht, was 1-24 Stunden dauert. Gibt man
jedoch ein säurebindendes Mittel wie Triethylamin oder
Pyridin in geringem Überschuß zu, so läuft die Reaktion
schon bei Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur
ab.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Wasser, Methanol, Ethanol, Eisessig, Essigsäureethylester
oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Katalysators wie Raney Nickel, Platin oder
Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in
Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)-sulfat,
Zinn(II)-chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder
Natriumdithionit oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-
Nickel bei Temperatur zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise
jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Dabei entstehen
meist unmittelbar die cyclisierten Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
Die Cyclisierung kann gewünschtenfalls vervollständigt
werden, indem man nach der Reduktion vorzugsweise in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol,
Eisessig, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Glycol,
Ethylenglycoldimethylether, Sulfolan oder Dimethylformamid
auf Temperaturen zwischen 50 und 220°C, vorzugsweise jedoch
auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie
Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäure,
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure
oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie
Natriumhydroxid, Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat
erhitzt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel
und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel VI sowie deren Herstellung
sind in der deutschen Patentanmeldung P (int.
Nr. 3088) beschrieben, die am gleichen Tag wie die
vorliegende Anmeldung getätigt wurde.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in
andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt
werden. Dies trifft zu für
- a) die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁, R₂ oder R₃ eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet, zu den entsprechenden Alkoxy- oder Alkylthioverbindungen.
- Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydrid und eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten durchgeführt,
- b) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, durch nachträgliche Oxidation einer Verbindung in der R₁ eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C durchgeführt.
- Zur Herstellung einer Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m- Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N- Bromid-succinimid in Ethanol, mit tert.-Butyl-hypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlorkomplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
- Zur Herstellung einer Alkylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem bzw. mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/ Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
- c) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Alkansulfonylamino- oder Trifluormethansulfonylaminogruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung in der R₁ eine Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel VII R₇-SO₃H (VII)in der R₇ eine Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe darstellt, in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder die Säure oder das Amin aktivierenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
- Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, z. B. mit deren Anhydrid oder Halogenid wie Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
- d) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Formylgruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung in der R₁ eine Carboxylgruppe darstellt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon wie z. B. Ester oder Säurechlorid mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII in der R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppe darstellen, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, falls R₁ die Carboxylgruppe darstellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N- Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′- Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
- Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. dem Carbonsäurechlorid und einem entsprechenden Amin, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, und bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt.
- e) die Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ oder R₄ eine Cyanogruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ oder R₄ die Aminocarbonylgruppe bedeuten. Man arbeitet in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure, oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Ethanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan unter Zusatz eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, unter Zusatz von Wasserstoffperoxid, wobei man bei Raumtemperatur arbeiten kann,
- f) die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Substituenten R₁, R₂ oder R₃ eine Nitrogruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁, R₂ oder R₃ eine Aminogruppe bedeuten. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Eisessig, Essigester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn, oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)-sulfat, Zinn(II)-chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen
der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit
geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks-
und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als
Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender
Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl,
suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze
können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise
Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen
üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer,
Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure
und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere
(wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose,
Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren,
hochmolekulare Fettsäuren (wie Staerinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat,
tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare
Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation
geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-
und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von
10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert.
Bevorzugt ist es, 2-3mal pro Tag 1-2 Tabletten
mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen.
Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur
noch 1mal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff
gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch
Injektion 1-8mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben
werden, wobei Mengen von 10-1000 mg pro Tag normalerweise
ausreichen.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den
Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-chlor-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-methyl-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-nitro-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-amino-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-4-methyl-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-ethoxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-4,6-dichlor-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-allyloxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1-Cyano-1-ethyl)phenyl)-5-(3-pyridinyloxy)-1H-benzimidazol
2-(4-(1-Cyano-1-ethyl)phenyl)-5-methoxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1-Cyano-1-methylethyl)phenyl)-5-(3-pyridinyloxy)-1H-benzimidaz-ol
2-(4-(1-Cyano-1-methylethyl)phenyl)-5-methoxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1-Cyano-cyclopentyl)phenyl)-5-(3-pyridinyloxy)-1H-benzimidazol-
2-(4-(1-Cyano-cyclopentyl)phenyl)-5-methoxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-methyl-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-nitro-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-amino-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-4-methyl-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-ethoxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-4,6-dichlor-1H-benzimidazol
2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-5-allyloxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1-Cyano-1-ethyl)phenyl)-5-(3-pyridinyloxy)-1H-benzimidazol
2-(4-(1-Cyano-1-ethyl)phenyl)-5-methoxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1-Cyano-1-methylethyl)phenyl)-5-(3-pyridinyloxy)-1H-benzimidaz-ol
2-(4-(1-Cyano-1-methylethyl)phenyl)-5-methoxy-1H-benzimidazol
2-(4-(1-Cyano-cyclopentyl)phenyl)-5-(3-pyridinyloxy)-1H-benzimidazol-
2-(4-(1-Cyano-cyclopentyl)phenyl)-5-methoxy-1H-benzimidazol
0,80 g (2 mmol) 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(2-nitro-4-(3-
pyridinyloxy)phenyl)benzamid hydrierte man in 100 ml
Ethanol in Gegenwart von 0,2 g Palladium auf Kohle (10%)
bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nachdem 135 ml Wasserstoff
aufgenommen waren, wurde filtriert, das Lösungsmittel
i. Vak. entfernt, 35 ml Eisessig zugegeben und 6 h
unter Rückfluß erhitzt. Man entfernte das Lösungsmittel
i. Vak., digerierte mit wäßriger Ammoniaklösung, nahm den
Rückstand in Dichlormethan auf, behandelte mit Aktivkohle,
saugte ab, engte das Filtrat i. Vak. zur Trockene ein und
kristallisierte den Rückstand aus Toluol um. Man erhielt
193 mg der Titelverbindung, der noch ½ Mol Toluol pro
Mol Substanz anhaftete. Fp. 72°C.
Zu einer Suspension von 3,2 g (18,0 mmol) 4-Methoxy-2-
amino-anilin und 7,3 ml (52,5 mmol) Triethylamin in 200 ml
Dichlormethan tropfte man unter Eiskühlung einer Lösung von
6,7 ml (34,5 mmol) 4-(1,1-Dimethylethyl)benzoesäurechlorid
in 60 ml Dichlormethan. Die Lösung extrahierte man mit
Wasser, trennte die organische Phase ab, trocknete über
Natriumsulfat, filtrierte und engte das Filtrat i. Vak. zur
Trockene ein. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde in 200 ml
Ethanol und 50 ml konz. Salzsäure unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Nach 48 h entfernte man das Lösungsmittel
i. Vak., digerierte mit wäßriger Ammoniaklösung und extrahierte
den Rückstand mit Dichlormethan. Man entfernte das
Lösungsmittel i. Vak. und reinigte das zurückbleibende
grünliche Öl säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Dichlormethan :
methanolischer Ammoniaklösung=98 : 2). Fraktionen
der gewünschten Verbindung engte man i. Vak. ein und
kristallisierte den Rückstand aus Essigester um. Man erhielt
2,5 g der Titelverbindung (50% Ausbeute) mit dem
Fp. 176-178°C.
Claims (6)
1. 2-Phenylbenzimidazole der Formel I
in der
R₁, R₂, R₃, gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Benzyl-, Pyridinyl-, Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch eine Alkyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Formylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei jedoch R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,
R₄ eine Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
R₆ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bedeuten,
deren Tautomere und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie deren optische Isomeren.
R₁, R₂, R₃, gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Benzyl-, Pyridinyl-, Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch eine Alkyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Formylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei jedoch R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,
R₄ eine Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
R₆ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bedeuten,
deren Tautomere und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie deren optische Isomeren.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I
in der
R₁ ein Wasserstoffatom, die Nitro-, Amino-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Cyano-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Pyridinyloxy-, Ethoxycarbonylmethyloxy-, Hydroxymethyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- und die Trifluormethylsulfonylaminogruppe bedeuten kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, Chlor-, Methoxy-, Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R₃ ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet,
R₄ die Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
R₆ die Methylgruppe, Ethylgruppe oder Cyclopentylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, die Cyclopentylgruppe bedeuten.
R₁ ein Wasserstoffatom, die Nitro-, Amino-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Cyano-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Pyridinyloxy-, Ethoxycarbonylmethyloxy-, Hydroxymethyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- und die Trifluormethylsulfonylaminogruppe bedeuten kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, Chlor-, Methoxy-, Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R₃ ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet,
R₄ die Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
R₆ die Methylgruppe, Ethylgruppe oder Cyclopentylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, die Cyclopentylgruppe bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylbenzimidazolen
der Formel I
in der
R₁, R₂, R₃, gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Benzyl-, Pyridinyl-, Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch eine Alkyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Formylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei jedoch R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,
R₄ eine Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
R₆ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bedeuten,
deren Tautomere und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie deren optische Isomeren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
R₁, R₂, R₃, gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Benzyl-, Pyridinyl-, Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch eine Alkyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Formylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei jedoch R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,
R₄ eine Methyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Aminomethylgruppe bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
R₆ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bedeuten,
deren Tautomere und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie deren optische Isomeren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
- a) eine Verbindung der Formel II
in der R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben
mit einer Verbindung der Formel III
in der R₄, R₅ und R₆ die angegebene Bedeutung haben
und X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy
oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyloxy darstellt,
umsetzt, gegebenenfalls oxidiert, und anschließend cyclisiert, oder - b) eine Verbindung der Formel VI
in der R₁ bis R₆ die angegebene Bedeutung haben,
reduziert und cyclisiert,
und anschließend gewünschtenfalls Verbindungen der
Formel I in andere Verbindungen der Formel I umwandelt,
die Verbindungen in unbedenkliche Salze überführt sowie
die optischen Isomeren in üblicher Weise isoliert.
4. Arzneimittel, enthaltend neben üblichen Träger- und
Hilfsstoffen eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2.
5. Verwendung von Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als
Inhibitoren der Erythrozytenaggregation.
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