JP4613130B2 - ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、広くは種々の患者および細胞被験体を処置するための方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、新脈管形成阻害、癌の処置、糖尿病の処置、インシュリン依存性プロセスの刺激、アルツハイマー病の処置、双極性障害の処置、中枢神経系障害の処置、免疫応答の延長、中心体分裂の減少、ＤＮＡ修復のブロック、細胞周期停止の調節、および酵素（例えば、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼ）の阻害のための、新規の物質の組成物および方法を提供する。したがって、本発明は、腫瘍学、糖尿病、免疫学、および医化学の分野において適用される。
（発明の背景）
毛細血管は、人体のほぼ全ての組織へ到達し、そしてこの組織に酸素および栄養素を補給し、そして老廃物を除去する。代表的な条件下では、毛細血管の内側を覆う内皮細胞は分裂せず、従って、毛細血管は、ヒトの成体においては、数も大きさも通常は増大しない。しかし、特定の正常条件下、例えば、組織が損傷された場合、または月経周期の特定の部分の間には、毛細血管は、急速に増殖し始める。元々存在する血管から新規毛細血管を形成するこのプロセスは、新脈管形成または新生血管形成として公知である。Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ ２７５，１５０−１５４（１９９６）を参照のこと。創傷治癒の間の新脈管形成は、成人の生涯の間の病態生理学的な新生血管形成の一例である。創傷治癒の間、さらなる毛細血管は、酸素および栄養素の供給を提供し、組織の肉芽化を促進し、老廃物の除去を補助する。治癒プロセスの完了後、毛細血管は、通常は消退する。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．「Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｅｍｂｒｙｏｓ，Ａｄｕｌｔｓ，ａｎｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，（１９９９）。
新脈管形成はまた、癌細胞の増殖において重要な役割を果たす。一旦、癌細胞の巣が特定の大きさ（ほぼ直径１〜２ｍｍ）に達すると、癌細胞は、腫瘍がより大きく増殖するために血液供給を発達させなければならないことが公知である。なぜなら、拡散は、癌細胞に十分な酸素および栄養素を供給するためには不十分だからである。従って、新脈管形成の阻害は、癌細胞の増殖を停止させることが期待される。
レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発生段階の細胞の増殖、ならびに成体組織の、分化、再構築および再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。Ｍｕｓｔｏｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １２９、８９５−８９８（１９９５）；ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｅｅｒ，Ｐ．ら、Ａｎｎ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０、２５１−３３７（１９９４）。増殖因子またはサイトカインとして公知のポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。ＲＴＫのシグナル伝達には、リガンド結合およびレセプターの二量体化を生じるレセプターの外部ドメインのコンホメーションの変化が関与する。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．「Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｅｍｂｒｙｏｓ，Ａｄｕｌｔｓ，ａｎｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、（１９９９）；Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ ６１、２０３−２１２（１９９０）。ＲＴＫに対するリガンドの結合は、特定のチロシン残基でのレセプターのリン酸基転移、および細胞質基質のリン酸化のための触媒ドメインの引き続く活性化を生じる。同書。
ＲＴＫの２つのサブファミリーは、血管内皮に特異的である。これらとしては、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅレセプターサブファミリーが挙げられる。クラスＶのＲＴＫとしては、ＶＥＧＦＲ−１（ＦＬＴ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））およびＶＥＧＦＲ−３（ＦＬＴ−４）が挙げられる。Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５、５１９−５２５（１９９０）；Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６、１６７７−１６８３（１９９１）；Ａｐｒｅｌｉｋｏｖａ，Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２、７４６−７４８（１９９２）。
ＶＥＧＦサブファミリーのメンバーは、血管浸透性および内皮細胞増殖を誘導することができると記載され、そしてさらに、新脈管形成および新生血管形成の主要な誘導因子として同定されている。Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｒｅｖ．１８、４−２５（１９９７）。ＶＥＧＦは、ＦＬＴ−１およびＦｌｋ−１を含むＲＴＫに特異的に結合することが知られている。ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５、９８９−９９１（１９９２）；Ｑｕｉｎｎ，Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０、７５３３−７５３７（１９９３）。ＶＥＧＦは、内皮細胞の移動および増殖を刺激し、そしてインビトロおよびインビボの両方で新脈管形成を誘導する。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４、２００１７−２００２４（１９８９）；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４、１４７０−１４７８（１９８９）；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ．Ｒｅｗ．１８、４−２５（１９９７）；Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６、１３０６−１３０９（１９８９）；Ｐｌｏｕｅｔ，Ｊ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ ８、３８０１−３８０６（１９８９）。
新脈管形成は、癌の増殖に重要であり、かつＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫによって制御されることが公知であるので、新脈管形成を阻害または遅延し、そしてＶＥＧＦ−ＲＴＫを阻害する化合物を開発するために、かなりの試みが行われてきた。
血小板由来成長因子レセプターキナーゼ（ＰＤＧＦＲ）は、ＲＴＫの別の型である。ＰＤＧＦ発現は、多くの異なる固形腫瘍（グリア芽細胞腫から、前立腺癌まで）において示されてきた。これらの種々の腫瘍型において、ＰＤＧＦシグナル伝達の生物学的役割は、癌細胞増殖のオートクライン刺激から、隣接する支質および新脈管形成に関与するより微妙なパラクリン相互作用まで、様々である。したがって、低分子によってＰＤＧＦＲキナーゼ活性を阻害することは、腫瘍増殖および新脈管形成を妨害し得る。
Ｔｉｅ−２は、膜ＲＴＫである。そのリガンドに結合した状態で、Ｔｉｅ−２は、活性化され、その下流シグナルタンパク質をリン酸化する。次いで、Ｔｉｅ−２キナーゼ活性は、癌の血管の安定化の原因となる細胞応答の経路を誘発し得る。したがって、Ｔｉｅ−２のキナーゼ活性のブロッキングは、ＶＥＧＦおよびＦＧＦＲ−１レセプターキナーゼのような他の新脈管形成キナーゼの活性のブロックとの相乗効果で、癌細胞への血液供給の遮断および疾患の処置に有効であり得る。
ＦＬＴ−３は、患者の大多数において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞で発現されるＰＤＧＦレセプターファミリーに属するレセプターチロシンキナーゼであり、野生型形態で提示され得るか、もしくは恒常的に活性なキナーゼ機能をもたらす活性化突然変異を有し得る。内部縦列反復（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ）（ＩＴＤ）変異は、ＡＭＬ患者の約２５％で発現され、そしてＡＭＬ患者の悪い予後に関連している。Ｌｅｖｉｓ，Ｍら、Ｂｌｏｏｄ ９９，１１：２００２。
ｃ−Ｋｉｔは、ＰＤＧＦレセプターファミリーに属する別のレセプターチロシンキナーゼであり、そして通常、造血性前駆体、肥満細胞、および生殖細胞で発現される。Ｃ−ｋｉｔ発現は、肥満細胞白血病、生殖細胞腫瘍、小細胞肺癌、胃腸の間質性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽腫、黒色腫、卵巣癌、乳癌、を含む多くの癌に関係している。Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．ら；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２０，６ １６９２−１７０３，２００２（総論）；Ｓｍｏｌｉｃｈ，Ｂ Ｄ．ら、Ｂｌｏｏｄ，９７，５；１４１３−１４２１。
ｃ−ＡＢＬは、もとはエーベルソンマウス白血病ウイルスのゲノムから癌遺伝子産物として同定された、チロシンキナーゼである。約９０％の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、２０％〜３０％の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および１％の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が、９番染色体と２２番染色体との間の相互転座を有する。この転座は、「フィラデルフィア」染色体をもたらし、そしてキメラＢＣＲ／ＡＢＬ転写物の発現の原因である。
ＦＧＦＲ３は、種々の癌に関連するチロシンキナーゼである。線維芽細胞成長因子レセプター３（ＦＧＦＲ３）は、クラスＩＶレセプターチロシンキナーゼである。ＦＧＦＲ３は、多発性骨髄腫患者の約１５％において、ｔ（４，１４）転座に起因して、調節解除される。この転座は、例えば骨微小環境において、ＦＧＦ１に応答し得る機能的ＦＧＦＲ３の発現を引き起こす。いくつかの場合では、ＦＧＦＲ３リガンド非依存性にさせる活性化変異が同定されている。これらの活性化ＦＧＦＲ３変異がＲａｓ様腫瘍進行を引き起こすことが見出され、そして同様のシグナル伝達経路が利用されるという証拠が存在する（Ｃｈｅｓｉら、Ｂｌｏｏｄ ２００１ ９７ ７２９−７３６）。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３）は、２つのアイソフォームαおよびβが同定されているセリン／スレオニンキナーゼである。Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６：１７７−８１（１９９１）。両方のＧＳＫ−３アイソフォームは、休止細胞において、恒常的に活性である。ＧＳＫ−３は、もとは、直接的リン酸化によってグリコーゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして、同定された。インシュリン活性化状態で、ＧＳＫ−３は不活性化され、それによってグリコーゲンシンターゼ、および他のインシュリン依存性現象（例えば、グルコース輸送）の活性化を可能にする。続いて、ＧＳＫ−３活性はまた、インシュリンのように、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を通じてシグナル伝達する他の成長因子によって、不活性化される。このようなシグナル伝達分子の例としては、ＩＧＦ−１およびＥＧＦが挙げられる。Ｓａｉｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３：２７−３１（１９９４）；Ｗｅｌｓｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９４：６２５−２９（１９９３）；および、Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３：２１−２６ （１９９４）。
ＧＳＫ−３活性を阻害する薬剤は、ＧＳＫ−３活性によって媒介される障害の処置に有用である。加えて、ＧＳＫ−３活性の阻害は、成長因子シグナル伝達経路の活性を模倣し、そして結果として、ＧＳＫ−３インヒビターは、このような経路が十分に活性されていない疾患の処置に有用である。ＧＳＫ−３インヒビターによって処置され得る疾患の例は、以下に記載される。
糖尿病は、慢性的に上昇した血中グルコースレベルの存在（高血糖）によって定義される、深刻な代謝性疾患である。高血糖のこの状態は、ペプチドホルモン、インシュリンの活性の相対的もしくは絶対的欠乏の結果である。インシュリンは、膵臓のβ細胞によって産生され、分泌される。インシュリンが、グルコース利用、タンパク質合成、ならびにグリコーゲンのような炭水化物エネルギーの形成および貯蔵を促進することが報告されている。グルコースは、グリコーゲン、重合グルコースの一形態、として体内に保存され、これは、代謝的要求を満たすため、変換されてグルコースに戻り得る。正常状態下では、インシュリンは、基礎速度でおよびグルコース刺激に続く増強された速度での両方で分泌され、全ては、グルコースのグリコーゲンへの変換によって、代謝性ホメオスタシスを維持する。
語句、糖尿病は、いくつかの異なる高血糖状態を含む。これらの状態としては、１型（インシュリン依存性糖尿病もしくはＩＤＤＭ）糖尿病、および２型（インシュリン非依存性糖尿病もしくはＮＩＤＤＭ）糖尿病が挙げられる。１型糖尿病を有する個体に存在する高血糖は、血中グルコースレベルを生理学的範囲内に維持するのに不十分な、インシュリンレベルの欠乏、減少、もしくは非存在に関連する。慣習的に、１型糖尿病は、一般的に非経口的経路（ｐａｒｅｎｔａｌ ｒｏｕｔｅ）による、インシュリンの補充用量の投与によって処置される。ＧＳＫ−３阻害は、インシュリン依存性プロセスを刺激するため、１型糖尿病の処置に有用である。
２型糖尿病は、加齢によって増加性に広がる疾患である。これは、初期に、インシュリンへの感受性の減少および補完的な循環インシュリン濃度の上昇によって、特徴付けられ、その後期には、正常な血中グルコースレベルの維持が必要とされる。インシュリンレベルの上昇は、膵臓のβ細胞からの分泌の増加によって引き起こされ、そして結果として生じる高インシュリン血症は、糖尿病の心血管性合併症に関連する。インシュリン抵抗性が悪化するに従って、膵臓のβ細胞における要求は、膵臓がもはや適切なレベルのインシュリンを提供し得なくなるまで着実に増大し、結果として血中グルコースレベルの上昇をもたらす。最終的に、顕性の高血糖および高脂血症が起こり、糖尿病に関連する破滅的な長期合併症（心血管性疾患、腎不全、および失明を含む）が生じる。２型糖尿病を引き起こす正確な機構は、未知であるが、骨格筋へのグルコース輸送の障害および肝臓のグルコース生成の増加、加えて不適切なインシュリン応答をもたらす。食事の変更は、しばしば有効でなく、したがって、大多数の患者は、糖尿病の合併症の進行を予防および／もしくは遅延させる目的で、最終的に薬学的処置を必要とする。多くの患者は、インシュリン分泌を増加させるため、１つ以上の多くの利用可能な経口抗糖尿病剤（スルホニル尿素を含む）によって処置され得る。スルホニル尿素薬の例としては、肝臓のグルコース生成を抑制するためのメトホルミン、およびインシュリン感受性薬剤、トログリタゾンが挙げられる。これらの薬剤の利用にもかかわらず、３０％〜４０％の糖尿病は、これらの薬剤を用いて適切に制御されず、インシュリンの皮下投与を必要とする。加えて、これらの治療の各々は、関連する副作用を有する。例えば、スルホニル尿素は、低血糖を引き起こし得、トログリタゾンは重篤な肝毒性をもたらし得る。現在、前糖尿病もしくは糖尿病患者の処置のための、新しい、改善された薬物の必要性がある。
上記のように、ＧＳＫ−３阻害は、インシュリン依存性プロセスを刺激し、結果として、２型糖尿病の処置に有用である。リチウム塩を用いて得られた最近のデータは、この考えに対する証拠を提供する。リチウムイオンがＧＳＫ−３活性を阻害することが、最近報告された。Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ ９３：８４５５−９（１９９６）。１９２４年から、リチウムは抗糖尿病効果（血漿グルコースレベルを減少させる能力、グリコーゲン取り込みを増加させる能力、インシュリンを増強する能力、グルコースシンターゼ活性をアップレギュレートする能力、ならびに皮膚、筋肉、および脂肪細胞におけるグリコーゲン合成を刺激する能力を含む）を有することが報告されている。しかし、リチウムは、ＧＳＫ−３活性の阻害における使用に広く受け入れられてはこなかった、これはおそらく、それがＧＳＫ−３以外の分子標的に及ぼす効果を示すからである。プリンアナログ５−ヨードツベルシジンもまたＧＳＫ−３インヒビターであり、同様にグリコーゲン合成を刺激し、そしてラット肝臓細胞において、グルカゴンおよびバソプレッシンによるグリコーゲンシンターゼの不活性化をアンタゴナイズする。Ｆｌｕｃｋｉｇｅｒ−Ｉｓｌｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９２：８５−９１（１９９３）；および、Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９９：１２３−８（１９９４）。しかし、この化合物が、他のセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼをまた阻害することが示された。Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９９：１２３−８（１９９４）。
糖尿病を有する患者の管理における主なゴールは、できる限り正常に近い血中グルコースレベルを実現することである。一般的に、正常な食後血中グルコースレベルを得ることは、正常な空腹時高血糖を得るよりも困難である。加えて、いくつかの疫学的研究は、食後高血糖（ＰＰＨＧ）もしくは高インシュリン血症が、糖尿病の大血管性合併症の発生に関する独立した危険因子であることを示唆する。近年、異なる薬力学的プロフィールを有するいくつかの薬物が開発され、これらはＰＰＨＧを標的とする。これらとしては、インシュリンリスプロ、アミリンアナログ、α−グルコシダーゼインヒビター、およびメグリチニドアナログが挙げられる。インシュリンリスプロは、レギュラーヒトインシュリンと比較して、作用のより速い開始、およびより短い持続時間の効力を有する。臨床試験では、インシュリンリスプロの使用は、ＰＰＨＧの制御の改善および低血糖発症の発生の減少に関連していた。レパグリニド（メグリチニドアナログ）は、短時間作用性インシュリン分泌剤であり、これは、食事前に与えられた場合、内的なインシュリン分泌を刺激し、食後高血糖の軌跡を低下する。インシュリンリスプロおよびレパグリニドの両方は、食後高インシュリン血症に関連する。対照的に、アミリンアナログは、胃腸を空にすることおよび腸の吸収表面への栄養の送達を遅らせることによって、ＰＰＨＧを減少させる。α−グルコースインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）もまた、主に炭水化物消化酵素を妨害すること、およびグルコース吸収を遅延させることによって、ＰＰＨＧを減少させる。Ｙａｍａｓａｋｉら、Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９７；１８３（３）：１７３−８３。本発明のＧＳＫインヒビターもまた、単独で、および上記に示された薬剤と組み合わせて、食後高血糖の処置および空腹時高血糖の処置に有用である。
ＧＳＫ−３はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）に関する生物学的経路に関与する。ＡＤの特徴的な病理学的特色は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の異常に処理された形態の細胞外プラーク（いわゆる、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ））、および主に過リン酸化されたｔａｕタンパク質からなる、対になったらせん状細線維（ＰＨＦ）を含む細胞内神経原線維変化の発生である。ＧＳＫ−３は、インビトロでＰＨＦ ｔａｕの特徴を示す異常部位においてｔａｕタンパク質をリン酸化することが見出されている、多くのキナーゼの１つであり、かつ生細胞および動物においてこれを行うことをまた示された、唯一のキナーゼである。Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：１０７７−８６（１９９４）；および、Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８：３２５１−３２５５（１９９７）。さらに、ＧＳＫ−３キナーゼインヒビター、ＬｉＣｌは、細胞におけるｔａｕの過リン酸化をブロックする。Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６：１６６４−８（１９９６）。したがって、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の生成、および結果として疾患の進行に寄与し得る。近年、ＧＳＫ−３βが、ＡＤの病因における別の重要なタンパク質、プレセニリン１（ＰＳ１）に関連することが示された。Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ ９５：９６３７−９６４１（１９９８）。ＰＳ１遺伝子の突然変異はβ−ＡＰの生成の増加をもたらすが、著者らはまた、変異ＰＳ１タンパク質が、ＧＳＫ−３βにより強く結合し、ＰＳ１の同じ領域に結合するｔａｕのリン酸化を増強することを示す。
別のＧＳＫ−３基質、β−カテニンがＰＳ１に結合することが、また示されている。Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３９５：６９８−７０２（１９９８）。サイトゾルのβ−カテニンは、ＧＳＫ−３によるリン酸化において分解の標的とされ、β−カテニン活性の減少は、β−ＡＰ誘導性ニューロンアポトーシスに対する神経細胞の感受性の増加に関連する。結果として、ＧＳＫ−３βと変異ＰＳ１との会合の増加は、ＰＳ１変異ＡＤ患者の脳で観察されたβ−カテニンのレベルの減少およびニューロンの細胞死の増加に関する疾患を説明し得る。これらの観察と一致して、ＧＳＫ−３アンチセンス（センスではない）の注入が、インビトロでのニューロンに対するβ−ＡＰの病理学的効果をブロックし、結果として、細胞死の開始を２４時間遅らせ、１時間での細胞生存を１２％〜３５％増加させたことが示された。Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ ９０：７７８９−９３（１９９３）。これらの後者の研究において、細胞死に対する効果は、細胞内ＧＳＫ−３活性の倍加に（β−ＡＰ投与の３時間〜６時間以内で）先行され、このことは、その基質に対するＧＳＫ−３の近接性を増大させる遺伝的機構に加えて、β−ＡＰが、ＧＳＫ−３活性を実際に増加させ得ることを示唆する。ＡＤにおけるＧＳＫ−３の役割に関するさらなる証拠は、ＧＳＫ−３のタンパク質発現レベルが、ＡＤ脳組織の後シナプトソーム（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ）上清において、正常脳組織に対して５０％増加するという観察によって提供される。Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ．，５６：７０−７８（１９９７）。したがって、ＧＳＫ−３の特定のインヒビターは、アルツハイマー病の進行を遅らせるはずである。
上記に記載されるリチウムの効果に加えて、双極性障害（躁うつ病）を処置するためのリチウムの使用についての長い歴史がある。リチウムに対するこの臨床性応答は、双極性障害の病因におけるＧＳＫ−３活性の関与を反映し得、この場合、ＧＳＫ−３インヒビターはその発生に関連し得る。この考えを支持するため、最近、バルプロエート、双極性障害の処置に一般に使用される別の薬物、もまたＧＳＫ−３インヒビターであることが示された。Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２：１３２７−１３３０（１９９９）。リチウム、および双極性障害を処置するように作用し得る他のＧＳＫ−３インヒビターによる機構の１つは、神経伝達物質、グルタミン酸、によって誘導された異常に高レベルの興奮にさらされるニューロンの生存を、増加させることである。Ｎｏｎａｋａら、ＰＮＡＳ ９５：２６４２−２６４７（１９９８）。グルタミン酸誘導性のニューロンの興奮毒性はまた、急性損傷（例えば、大脳虚血、外傷性脳傷害、および細菌感染）に関連する神経変性の主な原因と考えられる。さらに、過剰なグルタミン酸シグナル伝達は、アルツハイマー病、ハンティングトン（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ）病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多発性硬化症（ＭＳ）において見られる慢性神経損傷の因子である考えられる。Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４３：１２７９−８９（１９９５）。結果として、ＧＳＫ−３インヒビターは、これらの、および他の神経変性障害における有用な処置を提供するはずである。
ＧＳＫ−３は、カルシニューリンの効果に対抗して、転写因子ＮＦ−ＡＴをリン酸化し、そして核からのその輸送を促進する。Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：１９３０−３３（１９９７）。したがって、ＧＳＫ−３は、ＮＦ−ＡＴを介して初期免疫応答遺伝子活動をブロックし、そしてＧＳＫ−３インヒビターは、免疫応答の活性化を許容もしくは延長する傾向があり得る。したがって、ＧＳＫ−３インヒビターは、特定のサイトカインの免疫刺激性効果を延長し、増強すると考えられ、そしてこのような効果は、腫瘍の免疫治療に関して、または実際、一般的な免疫治療に関して、それらのサイトカインの潜在能力を増強し得る。
リチウムは、他の生物学的効果を有する。これは、インビトロおよびインビボの両方における、造血の強力な刺激因子である。Ｈａｍｍｏｎｄら、Ｂｌｏｏｄ ５５：２６−２８（１９８０）。イヌでは、炭酸リチウムは、再発性好中球減少を解消し、そして他の血液細胞数を正常化させる。Ｄｏｕｋａｓら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１４：２１５−２２１（１９８６）。これらのリチウムの効果がＧＳＫ−３の阻害を通じて媒介される場合、ＧＳＫ−３インヒビターは、より広範な適用さえも有し得る。ＧＳＫ−３のインヒビターは多くの疾患の処置に有用であるため、新しいＧＳＫ−３のインヒビターの同定が非常に望まれる。
ＮＥＫ−２は、哺乳動物のセリンスレオニンキナーゼであり、構造的に、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ菌由来のＮｉｍＡキナーゼに関連する。ＮｉｍＡの突然変異は、細胞のＧ２期停止をもたらし、そしてｗｔ ＮｉｍＡの過剰発現は、哺乳動物細胞で異所性に発現される場合でさえ、早過ぎるクロマチン凝縮をもたらす。タンパク質およびキナーゼの両者のレベルは、細胞周期のＳ／Ｇ２期においてピークに達する。ＮｉｍＡはまた、核および紡錘極体（ｓｐｉｎｄｌｅ ｐｏｌｅ ｂｏｄｙ）へのｃｄｋ１／サイクリンＢ複合体の局在のために必要とされるように見える。ヒストンＨ３は、このキナーゼのインビトロ基質であることが示されており、これがまた、インビボでの事例でもある場合、クロマチン凝縮におけるこのキナーゼの役割を説明する。これまでに、哺乳動物において６つのＮｉｍＡキナーゼが同定されており、これらの中で、ＮＥＫ−２は、ＮｉｍＡと最も緊密に関係するように見える。この活性はまた、細胞周期調節性であり、Ｓ／Ｇ２期にピークに達する。しかし、ＮＥＫ−２の過剰発現は、おそらく中心小体／中心小体接着の欠如に起因して、クロマチン凝縮に影響しないが、代わりに細胞中心体の顕著な分裂を生じる。ＮＥＫ−２が、リン酸化によって調節され、そしてタンパク質ホスファターゼＰＰ１と相互作用し得るという証拠がある。ＮＥＫ−２は、遍在性に発現され、そして精巣において最も大量にあるように見える。ＮＥＫ−２配列のみを含むＨｙｓｅｑクラスター３７４１１３は、リンパ節転移において（１３．３倍）、そして一次腫瘍において（６．５倍）、ＮＥＫ−２の劇的な過剰発現を示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＮＥＫ−２の阻害は、細胞増殖を阻害し、軟寒天中で細胞が増殖する能力を低減させる。加えて、シスプラチンの存在下および非存在化の両方において、細胞死の増加が観察された。
紫外線光、電離放射線、環境要因、および細胞毒性薬物は、細胞ＤＮＡの統合性に対する損傷をもたらす。このような損傷がＤＮＡ複製もしくは細胞分裂中に生じる場合、これは潜在的に破局的であり、細胞死をもたらし得る。細胞の反応は、２つのチェックポイント（Ｇ１／ＳもしくはＧ２／Ｍ）のうちの１つで細胞周期を停止させ、ＤＮＡの修復またはアポトーシスの開始のいずれかをもたらすはずである。
Figure 0004613130
Ｇ１／Ｓチェックポイントは、ｐ５３転写活性因子タンパク質によって調節され、そしてこの重要なタンパク質の欠損は、しばしば腫瘍形成の重要な工程である。したがって、ｐ５３を腫瘍抑制因子として定義する。実際、全ての癌の約５０％は、変異に起因してｐ５３欠損性である。Ｔ．Ｓｏｕｓｓｉ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，９１０，１２１（２００１）。ＤＮＡ損傷に対して、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ−２）はｐ５３をリン酸化し、タンパク質の安定化およびｐ５３レベルの上昇をもたらす。Ａ．Ｈｉｒａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７，１８２４（２０００）。結果として、負の細胞周期調節因子（例えば、ｐ２１Ｗａｆ１／Ｃｉｐ１）は、Ｇ１／Ｓチェックポイントで活性化され、細胞中期を停止させる。Ｂ．Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ，４０８，３０７（２０００）。
Ｇ２／Ｍチェックポイントは、セリン／スレオニンチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）によってモニタリングされる。ＤＮＡ損傷下で、プロテインキナーゼＡＴＲ（ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ−ｒａｄ５３ ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ）が活性化される。Ｈ．Ｚｈａｏら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２１，４１２９（２００１）；Ｑ．Ｌｉｕら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１４，１４４８（２０００）。ＣＨＫ１のＳＡＴＲ依存性リン酸化は、Ｃｄｃ２５およびＷｅｅ１のそのリン酸化を促進し、最終的にＣｄｃ２を不活性化する。したがって、Ｃｄｃ２５のＣＨＫ１リン酸化は、細胞質への核の輸送に関してそれを標的し、結果としてＣｄｃ２５ｃホスファターゼは、脱リン酸化によってＣｄｃ２を活性化できなくされる。Ｙ．Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４９７（１９９７）；Ｃ．Ｙ．Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１５０１（１９９７）；Ｔ．Ａ．Ｃｈｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ，４０１，６１６（１９９９）；およびＡ．Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９７，１７２（１９９９）。加えて、ＣＨＫ１は、プロテインキナーゼＷｅｅ１を活性化し、そしてＣｄｃ２をリン酸化して不活性化する。Ｊ．Ｌｅｅら、Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，１２，５５１（２００１）；Ｌ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７，１９５５（１９９２）。したがって、これらの２つの経路は、細胞周期の停止に収束する。細胞周期の停止は、腫瘍細胞が、細胞毒性薬剤によって誘導される損傷を克服し得る強力な機構である。それ故、新規の治療剤によるこれらのチェックポイントの抑止は、化学療法に対する腫瘍の感受性を増大させるはずである。２つのチェックポイントの存在は、癌の５０％における、ｐ５３変異によるこれらのうちの１つの腫瘍特異的抑止と相まって、腫瘍感受性薬剤の設計に利用され得る。したがって、ｐ５３（−）腫瘍において、Ｇ２／Ｍ停止の治療的阻害は、癌細胞にＤＮＡ損傷修復に対する選択肢を残さず、アポトーシスを引き起こす。正常細胞は野生型ｐ５３を有し、そして無傷のＧ１／Ｓチェックポイントを保持する。したがって、これらの細胞は、ＤＮＡ損傷を正す機会を有し、生存する。Ｇ２／Ｍチェックポイントを抑止する化学増感剤の設計のための１つのアプローチは、主要なＧ２／Ｍ調節性キナーゼ、ＣＨＫ１のインヒビターを同定することである。
Figure 0004613130
ＰＡＲ−１（ＨＤＡＫとしても知られる、極性の調節因子）は、Ｗｎｔ−β−カテニンシグナル伝達のモジュレーターであり、２つの重要な発達経路の間の連結を示す。Ｓｕｎ，Ｔ−Ｑ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，６２８−６３６（２００１）を参照のこと。β−カテニンの重要な機能（すなわち、細胞シグナル伝達におけるその役割）は、過去数年に解明された。β−カテニンは、ショウジョウバエセグメント・ポラリティ遺伝子（ｓｅｇｍｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｇｅｎｅ）アルマジロ（ａｒｍａｄｉｌｌｏ）の脊椎動物ホモログで、Ｗｉｎｇｌｅｓｓ／Ｗｎｔ（Ｗｇ／Ｗｎｔ）シグナル伝達経路における重要な要素である。Ｗｉｎｇｌｅｓｓは、多くの重要な発達プロセスを誘発する、ショウジョウバエにおける細胞−細胞シグナルであり、Ｗｎｔは、脊椎動物ホモログである。細胞外からの有糸分裂シグナルの欠損下で、β−カテニンは、大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子産物、セリンスレオニングリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３）および、アダプタータンパク質のアキシン（もしくは、ホモログのコンダクチン）との複合体中に隔離されて、ユビキチン−プロテアソーム系による遊離β−カテニンのリン酸化および分解を可能にする。この複合体中におけるタンパク質の機能およびタンパク質間の相互作用は、最近まである種の謎であった。アキシン（近年認識されたこの複合体の構成成分）は、多タンパク質構造における骨格タンパク質として作用する。アキシン調節性複合体の形成は、ＧＳＫ−３β活性およびβ−カテニンのリン酸化および分解に重要である。なぜなら、ＧＳＫ−３βは、β−カテニンに直接的に結合しないが、両方のタンパク質に結合するアキシンの存在を必要とするからである。この複合体形成は、遊離の細胞質β−カテニンの低いレベルの維持をもたらす。残りのカテニンは、接着結合およびアクチン細胞骨格でカドへリンに結合することによって、細胞を結合する。
有糸分裂シグナルが、Ｗｎｔ経路によって送達される場合、分泌された糖タンパク質のＷｇ／Ｗｎｔファミリーおよびそれらの膜レセプターｆｒｉｚｚｌｅｄの会合によって、ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（Ｄｓｈ）タンパク質の活性化がもたらされ、これは、細胞膜に回収される。活性化されたＤｓｈは、このタンパク質複合体をダウンレギュレートし、それによってもはやβ−カテニンをリン酸化し得ず、したがってこれは分解されない。Ｗｎｔシグナル伝達がどのくらい正確にβ−カテニンの安定化をもたらすのかは（重要な工程は、おそらく、Ｄｓｈの助けによるアキシンからのＧＳＫ−３βの解離であるが）、不明なままである。ＧＳＫ−３βは、もはやアキシンに結合しないことによって、β−カテニンをリン酸化し得ず、このことは、β−カテニンレベルの増大をもたらす。別の提唱されるモデルは、ＧＳＫ−３β活性の阻害が、ＤｓｈによるＷｎｔシグナル伝達下で、アキシンの脱リン酸化をもたらして、結果としてβ−カテニンへの結合の効率の減少をもたらす、というモデルである。複合体のリン酸化および分解に由来するβ−カテニンの放出は、β−カテニンの安定化およびシグナル伝達を増強する。結果として起こる遊離のサイトゾルのβ−カテニンの増加は、次いで核に入る。これは、核に転移し、そして転写因子ＬｅｆおよびＴｃｆに直接的に結合する遊離のサイトゾルのβ−カテニンの増加をもたらして、遺伝子発現の活性化を引き起こす。近年、これらの転写因子の標的遺伝子が同定された。これらは、アポトーシスを阻害すること、および細胞増殖および移動を促進することに関与すると考えられ、そしてこれらとしては、ｃ−ｍｙｃ癌遺伝子、および細胞周期調節因子の１つ、サイクリンＤ１が挙げられる。
成体哺乳動物細胞の悪性腫瘍細房への形質転換は、少なくともいくつかの腫瘍において、Ｗｇ／Ｗｎｔ経路の強調を反映すると考えられる。ＰＡＲ−１遺伝子は、Ｗｇ／Ｗｎｔ活性レベル、および細胞内での遊離β−カテニンの生成に関与する。Ｗｇ／Ｗｎｔのダウンレギュレーションが、β−カテニンを制限し、抗アポトーシスシグナル伝達に関与することが示された。本明細書中で開示されるような、ＰＡＲ−１を阻害し得る低分子インヒビターは、癌細胞株において有効であることが示された。ＰＡＲ−１（ＨＤＡＫ）阻害をモニタリングするスクリーニングは、細胞ベースのアッセイにおいて、１０μＭより低いＥＣ５０値で、Ｗｎｔ活性の効果的な減少を示す。したがって、細胞アポトーシスの刺激を介して腫瘍細胞株および腫瘍の増殖を低下させるため、Ｗｇ／Ｗｎｔシグナル伝達およびβ−カテニン生成を阻害し得る、ＰＡＲ−１の低分子インヒビターに対する必要性が残る。
種々のインドリル置換化合物が、近年、ＷＯ ０１／２９０２５、ＷＯ ０１／６２２５１、およびＷＯ ０１／６２２５２に開示され、そして種々のベンゾイミダゾリル化合物が、近年、ＷＯ ０１／２８９９３に開示された。これらの化合物は、報告によれば、レセプター型チロシンキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼの両方のシグナル伝達を阻害、調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）および／または調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）し得る。開示された化合物のいくつかは、インドリル基またはベンゾイミダゾリル基に結合したキノロンフラグメントを含む。
４−ヒドロキシキノロン誘導体および４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は、多くの参考文献（これらは、本明細書で全体が示されているかのように、その全体が参考として援用されるべきである）中に開示されている。例えば、Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成を開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４２、７７４７−７７４８（１９９５）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、２、２３９−２４１（１９９２）。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓはまた、他の４−ヒドロキシキノロンおよびチオアナログ（例えば、１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリン）の合成、抗痙攣性活性および抗甲状腺活性を開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、１、１０５−１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、８、１１０５−１１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐ．３３、６００−６０４（１９９７）。
種々のキノリン誘導体の合成は、ＷＯ ９７／４８６９４に開示される。これらの化合物は、核ホルモンレセプターに結合し得、そして骨芽細胞増殖および骨成長を刺激するために有用であると開示されている。これらの化合物はまた、核ホルモンレセプターファミリーに関連する疾患の処置または予防において有用であると開示されている。
キノロンのベンゼン環が硫黄基で置換されている種々のキノリン誘導体は、ＷＯ ９２／１８４８３に開示されている。これらの化合物は、薬学的処方物および医薬品として有用であると開示されている。
キノロン誘導体およびクマリン誘導体は、医薬品および薬学的処方物に無関係な種々の適用における用途を有すると開示されている。光重合性組成物に使用するためまたは発光特性のためのキノロン誘導体の調製を記載する参考文献としては、以下が挙げられる：Ｏｋａｍｏｔｏらに発行された米国特許第５，８０１，２１２号；ＪＰ ８−２９９７３；ＪＰ ７−４３８９６；ＪＰ ６−９９５２；ＪＰ ６３−２５８９０３；ＥＰ ７９７３７６；およびＤＥ ２３ ６３ ４５９（これらは、本明細書で全体が示されているかのように、本明細書でその全体が参考として援用される）。
新脈管形成を阻害することに有用な種々のキノリノンベンゾイミダゾール化合物、および血管内皮成長因子レセプターチロシンキナーゼは、以下に開示される：米国特許出願第０９／９５１，２６５号およびＷＯ ０２／２２５９８（２００２年３月２１日公開）、米国特許出願第０９／９４３，３８２号およびＷＯ ０２／１８３８３（２００２年３月７日公開）、ならびに出願された米国特許出願第１０／１１６，１１７（ＵＳ ２００３００２８０１８ Ａ１として、２００３年２月６日公開）、これらの各々は、本明細書で全体が示されているかのように、本明細書でその全体が参考として援用される。
この出願が優先権を主張する以下の文書の各々もまた、これらの参考文献が本明細書で全体的に示されているかのように、本明細書でその全体が参考として援用される：Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４０５，７２９（２００２年８月２３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４２６，１０７（２００２年１１月１３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４２６，２２６（２００２年１１月１３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４２６，２８２（２００２年１１月１３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４２８，２１０（２００２年１１月２１日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４６０，３２７（２００３年４月３日出願）Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４６０，３２８（２００３年４月３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４６０，４９３（２００３年４月３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４７８，９１６（２００３年６月１６日出願）；およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４８４，０４８（２００３年７月１日出願）。
毛細血管の増殖を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、癌を処置し、糖尿病を処置し、インシュリン依存性プロセスを刺激し、アルツハイマー病を処置し、中枢神経系障害を処置し、免疫応答を延長させ、中心体の分裂を減少させ、ＤＮＡ修復をブロックし、細胞周期の停止を調節し、かつ／または酵素（例えば、ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ，Ｆｌｋ−１）、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、およびＰＤＧＦＲβ）を阻害する化合物、ならびにこのような化合物を含む薬学的処方物および医薬品の必要性が引き続いて存在する。それらを必要とする患者または被験体にこのような化合物、薬学的処方物、および医薬品を投与するための方法についての必要性もまた存在する。
（発明の要旨）
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害する方法、ならびにセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態処置する方法を提供する。特に、本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、およびＰＡＲ−１を含む）を阻害する方法、ならびにチロシンキナーゼ（細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）；ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ（Ｆｙｎ）に関連するＦＹＮオンコジーンキナーゼ；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）（Ｌｃｋ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ならびにＩｇ相同ドメインおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）を含む）を阻害する方法、を提供する。本発明はまた、セリン／スレオニンキナーゼ（ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、およびＰＡＲ−１を含む）に媒介される生物学的状態を処置する方法、ならびにチロシンキナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、およびＴｉｅ−２を含む）に媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。最後に、本発明は、上記の方法で使用される化合物、およびその化合物を含む薬学的処方物を提供する。
（セリン／スレオニンキナーゼ阻害）
１局面において、本発明は、被験体においてセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。この方法は、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を、該被験体に投与する工程を包含する。セリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法において、このセリン／スレオニンキナーゼは、投与後、被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式：
Figure 0004613130
 を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−アリール基、置換および非置換の−Ｓ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個以上の環を形成し；そして
Ｒ１０は−Ｈであるか、あるいはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個以上の環を形成する。
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用してセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法の幾つかの実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３、サイクリン依存性キナーゼ２、サイクリン依存性キナーゼ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１、リボソームＳ６キナーゼ２またはＰＡＲ−１から選択される。
（チロシンキナーゼ阻害）
別の局面において、本発明は、被験体においてチロシンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。このチロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｐ６０ｓｒｃ、ｃ−ＡＢＬ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、またはＴｉｅ−２である。幾つかの実施形態において、このチロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、またはＴｉｅ−２であり、幾つかの他の実施形態において、チロシンキナーゼは、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、またはＦＬＴ−３である。この方法は、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を、該被験体に投与する工程を包含する。チロシンキナーゼを阻害する方法において、チロシンキナーゼは、投与後、被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式：
Figure 0004613130
 を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ） ２ −ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル） ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｎ（Ｈ）（アルキル） ２ 基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、または１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２ または置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択され；そして
Ｒ１０は−Ｈである。
本発明は、構造ＩＢの化合物を使用してセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害する方法、ならびに構造ＩＢの化合物を使用してそのようなキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置する方法をさらに提供する。幾つかのこのような実施形態において、本発明は、ＧＳＫ−３を阻害する方法、および被験体におけるＧＳＫ−３によって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。本発明はまた、被験体において、ＧＳＫ−３のようなセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼを阻害するのに使用するため、および／またはＧＳＫ−３のようなセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置するのに使用するための、医薬を調製する際における構造ＩＢの化合物の使用を提供する。１局面において、セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼを阻害するか、またはセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置する方法は、構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を、該被験体に投与する工程を包含する。幾つかの実施形態において、ＧＳＫ−３のようなセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼのようなキナーゼは、投与後、被験体において阻害される。構造ＩＢは、以下の式：
Figure 0004613130
 を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、炭素および窒素からなる群から選択され、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つが窒素であり；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ１は、Ｗが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ２は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択され；あるいはＸおよびＹが両方とも炭素である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；あるいはＲ２は、Ｘが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択され；あるいはＸおよびＹが両方とも炭素である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；あるいはＲ３は、Ｙが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ ４は、Ｚが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０が一緒に結合して、５、６、または７環員を有する環を形成し；あるいは、
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成する。
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼのいずれかを阻害するため、あるいはそのようなキナーゼによって媒介される任意の生物学的状態を処置する際に使用するための、医薬の調製および製造における、構造ＩおよびＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物の使用を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、この化合物は、バイアル、アンプル、または他の薬学的処方物貯蔵デバイスのような容器において医薬を調製するために使用され得、このような貯蔵デバイスは、ラベルを含み得、このラベルは、キナーゼを阻害するための指示、またはキナーゼによって媒介される生物学的状態を有する被験体を処置するための指示などの、適用のための指示を含み得る。
本発明はまた、本明細書中において記載されたキナーゼを阻害するために使用され得るか、またはこのようなキナーゼによって媒介された生物学的状態を処置するために使用され得る、構造ＩおよびＩＢの新規化合物を提供する。
本発明のさらなる目的、特徴および利点は、前述の詳細な説明から明らかである。

（発明の詳細な説明）
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼのインヒビター（ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、およびＴｉｅ−２のインヒビターを含む）として作用する、新規の分類の化合物に関する。本発明は、これらの方法で使用される化合物に、さらに関連する。これらの化合物は、このようなインヒビターを必要とする患者（例えば、癌に罹患する患者）を処置することに有用な薬学的処方物中に、処方され得る。本明細書に記載される化合物はまた、毛細血管増殖を減少させるため、ならびに癌およびヒトもしくは細胞被験体における他の症状もしくは細胞の状態の処置に有用である。
以下の略語および定義は、この出願全体に渡って使用される。
「ＡＬＳ」とは、筋萎縮性側索硬化症を意味する略語である。
「ＡＤ」とは、アルツハイマー病を意味する略語である。
「ＡＰＰ」とは、アミロイド前駆体タンパク質を意味する略語である。
「ｂＦＧＦ」とは、塩基性線維芽細胞成長因子を意味する略語である。
「ＦＧＦＲ１」は、ｂＦＧＦＲとも呼ばれ、線維芽細胞成長因子ＦＧＦと相互作用するチロシンキナーゼを意味する略語である。
「Ｃｄｃ２」とは、ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｃｙｃｌｅ２を意味する略語である。
「Ｃｄｋ２」とは、サイクリン依存性キナーゼ２を意味する略語である。
「Ｃｄｋ４」とは、サイクリン依存性キナーゼ４を意味する略語である。
「Ｃｈｋ１」とは、チェックポイントキナーゼ１を意味する略語である。
「ＣＫ１ε」とは、カゼインキナーゼ１（イプシロン）を意味するセリン／スレオニンキナーゼである。
「ｃ−ＡＢＬ」とは、エーベルソン白血病ウイルスから最初に単離された癌遺伝子産物を意味するチロシンキナーゼに対する略語である。
「Ｃ−Ｋｉｔ」はまた、幹細胞因子レセプターまたは肥満細胞増殖因子レセプターとしても公知である。
「ＦＧＦ」とは、ＦＧＦＲ１と相互作用する線維芽細胞成長因子に対する略語である。
「ＦＧＦＲ３」とは、多発性骨髄腫型の癌でしばしば発現されるチロシンキナーゼ線維芽細胞成長因子レセプター３を意味する略語である。
「Ｆｌｋ−１」とは、胎生肝チロシンキナーゼ１（ｆｅｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ １）を意味する略語であり、キナーゼ挿入ドメインチロシンキナーゼ（ｋｉｎａｓｅ−ｉｎｓｅｒｔ ｄｏｍａｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）もしくはＫＤＲ（ヒト）としても公知であり、血管内皮成長因子レセプター−２もしくはＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））としても公知である。
「ＦＬＴ−１」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｍｓ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ−１）を意味する略語であり、血管内皮成長因子レセプター−１もしくはＶＥＧＦＲ１としても公知である。
「ＦＬＴ−３」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３（ｆｍｓ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ−３）を意味する略語であり、幹細胞因子チロシンキナーゼＩ（ＳＴＫ Ｉ）としても公知である。
「ＦＬＴ−４」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−４（ｆｍｓ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ−４）を意味する略語であり、ＶＥＧＦＲ３としても公知である。
「Ｆｙｎ」とは、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼを意味する略語である。
「ＧＳＫ−３」とは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を意味する略語である。
「ｐ６０ｓｒｃ」とは、ラウス肉腫ウイルスのｖ−ｓｒｃ癌遺伝子として最初に同定されたチロシンキナーゼである。
「ＰＡＲ−１」とは、ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ）関連キナーゼとしても公知であり、ＨＤＡＫとしても公知であるキナーゼを意味する略語である。
「Ｌｃｋ」とは、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）を意味する略語である。
「ＭＥＫ１」とは、Ｒａｆ−ＭＥＫ１−ＥＲＫの形態をなすモジュール中の、ＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）シグナル伝達経路におけるセリンスレオニンキナーゼを意味する略語である。ＭＥＫ１は、ＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ））をリン酸化する。
「ＭＳ」とは、多発性硬化症を意味する略語である。
「ＮＥＫ−２」とは、ＮＩＭ−Ａ関連キナーゼを意味する略語である。
「ＮＩＭ−Ａ」とは、ｎｅｖｅｒ ｉｎ ｍｉｔｏｓｉｓを意味する略語である。
「ＰＤＧＦ」とは、血小板由来成長因子を意味する略語である。ＰＤＧＦは、チロシンキナーゼＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβと相互作用する。
「ＰＨＦ」とは、対になったらせん状細線維を意味する略語である。
「ＰＳ１」とは、プレセネリン１（ｐｒｅｓｅｎｅｌｉｎ １）を意味する略語である。
「Ｒｓｋ２」とは、リボソームＳ６キナーゼ２を意味する略語である。
「Ｒａｆ」とは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路におけるセリン／スレオニンキナーゼである。
「ＲＴＫ」とは、レセプターチロシンキナーゼを意味する略語である。
「Ｔｉｅ−２」とは、ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼを意味する略語である。
「ＶＥＧＦ」とは、血管内皮成長因子を意味する略語である。
「ＶＥＧＦ−ＲＴＫ」とは、血管内皮成長因子レセプターチロシンキナーゼを意味する略語である。
一般的に、特定の元素（例えば、水素もしくはＨ）の参照は、その元素の全ての同位体を含む。例えば、Ｒ基が水素もしくはＨを含むことを定義される場合、これはまた、重水素および三重水素を含むことを意味する。
語句「非置換アルキル」とは、ヘテロ原子を含まないアルキル基をいう。従って、この語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの、直鎖アルキル基を含む。この語句はまた、例として提供される以下のもの：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、などを含むがこれらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む。この語句はまた、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）のような環式アルキル基、ならびに上で定義されるような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換されたそれらの環を含む。この語句はまた、アダマンチル、ノルボルニルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルなどであるがこれらに限定されない多環式アルキル基、ならびに上で定義されるような直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されたそれらの環を含む。従って、語句、非置換アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物における、１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合し得る。好ましい非置換アルキル基としては、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基ならびに環状アルキル基が挙げられる。より好ましくは、このような非置換アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有し、なおより好ましいこのような基は、１〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基としては、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基が挙げられ、そしてメチル、エチル、プロピル、および−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
語句「置換アルキル」は、炭素または水素への１つ以上の結合が、以下のような（しかしこれらに限定されない）非水素原子および非炭素原子への結合によって置換される、上に定義されたような非置換アルキル基をいう：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのようなハロゲン化物におけるハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基のような基における酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンのような基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基のような基におけるケイ素原子；ならびに種々の他の基における他のヘテロ原子。置換アルキル基はまた、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、以下のようなヘテロ原子への結合によって置換される基を含む：カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基における窒素。好ましい置換アルキル基は、とりわけ、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、フッ素原子への１つ以上の結合によって置換されるアルキル基を含む。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基は、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、酸素原子への結合によって置換されるものを含み、その結果、この置換アルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含む。なお他の置換アルキル基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基を含む。
語句「非置換アリール」は、ヘテロ原子を含まないアリール基をいう。従って、この語句は、例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルのような基を含むがこれらに限定されない。語句「非置換アリール」は、ナフタレンのような縮合環を含む基を含むが、これは、環員の１つに結合されるアルキル基またはハロ基のような他の基を有するアリール基を含まない。なぜなら、トリルのようなアリール基は、以下に記載されるような置換アリール基であると本明細書中で考えられるからである。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。しかし、非置換アリール基は、親化合物における１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合され得る。
語句「置換アリール基」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アリール基に関して有する。しかし、置換アリール基はまた、芳香族炭素の１つが上記の非炭素原子または非水素原子の１つに結合されるアリール基を含み、そしてまた、アリール基の１つ以上の芳香族炭素が、本明細書中で定義されるような、置換および／もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基に結合されるアリール基を含む。この語句は、アリール基の２つの炭素原子が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の２つの原子に結合されて、縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配置を含む。従って、語句「置換アリール」としては、とりわけトリルおよびヒドロキシフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。
語句「非置換アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在することを除き、上に定義されるような非置換アルキル基に関して記載されるもののような直鎖および分枝鎖ならびに環状の基をいう。例としては、とりわけビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
語句「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アルケニル基に関して有する。置換アルケニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素に二重結合した炭素に結合したアルケニル基、および非炭素原子または非水素原子の１つが別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合されるアルケニル基を含む。
語句「非置換アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除き、上に定義されたような非置換アルキル基に関して記載されたような直鎖および分枝鎖の基をいう。例としては、とりわけ−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
語句「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アルキニル基に関して有する。置換アルキニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素へ三重結合する炭素に結合されたアルキニル基、および非炭素原子または非水素原子が別の炭素への三重結合に関与しない炭素に結合されるアルキニル基を含む。
語句「非置換アラルキル」は、非置換アルキル基の水素原子または炭素原子が、上に定義されたアリール基への結合と置換された、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、フェニル基への結合と置換される場合（例えば、メチルの炭素がベンゼンの炭素に結合される場合）、この化合物は、非置換アラルキル基（すなわち、ベンジル基）である。従って、この語句は、とりわけベンジル、ジフェニルメチル、および１−フェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ３））のような基を含むがこれらに限定されない。
語句「置換アラルキル」は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アラルキル基に関して有する。しかし、置換アラルキル基はまた、この基のアルキル部分の炭素結合または水素結合が非炭素原子または非水素原子への結合によって置換される基を含む。置換アラルキル基の例としては、とりわけ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）、および−ＣＨ２（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
語句「非置換ヘテロシクリル」は、以下のような、しかしこれらに限定されない、単環式、二環式、および多環式の環状化合物を含む、芳香族環状化合物および非芳香族環状化合物の両方をいう：１つ以上がＮ、Ｏ、およびＳのような（しかしこれらに限定されない）ヘテロ原子である、３以上の環員を含むキヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）。語句「非置換ヘテロシクリル」は、ベンゾイミダゾリルのような縮合ヘテロシクリル環を含むが、これは、環員の１つに結合されたアルキル基またはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。なぜなら、２−メチルベンゾイミダゾリルのような化合物は、置換ヘテロシクリル基であるからである。ヘテロシクリル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜４個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルのような、しかしこれらに限定されない１〜４個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルのような、しかしこれらに限定されない、１〜４個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基；オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；モルホリニルのような、しかしこれに限定されない１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど））；チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；チアゾロジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｄｉｎｙｌ）のような、しかしこれに限定されない、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランのような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３〜８員環；ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式環；フリルのような、しかしこれに限定されない、酸素原子を含む、不飽和の３〜８員環；ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｙｌ）など）のような１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環；ジヒドロオキサチイニルのような、しかしこれに限定されない、酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の３〜８員環；１，４−オキサチアンのような１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む飽和の３〜８員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルのような１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の縮合環；およびベンゾキサチイニルのような酸素原子および１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環。ヘテロシクリル基はまた、環における１つ以上のＳ原子が１または２個の酸素原子に二重結合した、上記の基（スルホキシドおよびスルホン）を含む。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５または６個の環員を含む。より好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１つ以上のＯ原子に結合されているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
語句「置換ヘテロシクリル」は、環員の１つ以上が置換アルキル基および置換アリール基に関して上記されたような非水素原子に結合される、上に定義されるような非置換のヘテロシクリル基をいう。例えば、これらとしては、とりわけ、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンゾチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジンＮ−オキシド、２−フェノキシ−チオフェン、および２−クロロピリジル）が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、置換へテロシクリル基はまた、その非水素原子への結合が、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、または非置換ヘテロシクリル基の一部である炭素原子への結合であるヘテロシクリル基を含む。例としては、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニチオモルホリニル（３−ｐｈｅｎｙｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジニル、および４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、置換モルホリン基、ならびにピペラジンＮ−オキシド基（例えば、ピペラジンＮ−オキシドおよびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド）のような基は、いくつかの置換へテロシクリル基の例である。置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジンなどのようなＮ−アルキル置換ピペラジン基）、置換モルホリン基、ピペラジンＮ−オキシド基、およびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド基のような基は、Ｒ６およびＲ７基として特に適したいくつかの置換へテロシクリル基の例である。
語句「非置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が、上に定義されるようなヘテロシクリル基への結合と置換される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、ヘテロシクリル基への結合によって置換される場合（例えば、メチルの炭素が、ピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合された炭素の１つ）またはピリジンの炭素３もしくは炭素４に結合される場合）、この化合物は、非置換のヘテロシクリルアルキル基である。
語句「置換ヘテロシクリルアルキル」は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に関して有するのと同じ意味を、非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、非水素原子が、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環における窒素原子のような（しかしこれに限定されない）、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基におけるヘテロ原子に結合される基を含む。加えて、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、この基のアルキル部分の炭素結合もしくは水素結合が、置換および非置換アリールまたは置換および非置換アラルキル基への結合によって置換される基を含む。例としては、フェニル−（ピペリジン−１−イル）−メチルおよびフェニル−（モルホリン−４−イル）−メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
語句「非置換アルキルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、水素原子および上に定義されるような非置換アルキル基に結合された窒素原子への結合によって置換された、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、水素原子およびエチル基に結合される窒素原子への結合によって置換される場合、得られる化合物は、非置換アルキルアミノアルキル基である−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
語句「置換アルキルアミノアルキル」は、１つまたは両方のアルキル基における炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、置換アルキル基に関して上記されたような非炭素原子または非水素原子への結合によって置換される点を除いて、上に定義されるような非置換アルキルアミノアルキル基をいう。ただし、全てのアルキルアミノアルキル基における窒素原子への結合は、それ自体では、全てのアルキルアミノアルキル基を置換されているとみなさない。しかし、置換アルキルアミノアルキル基は、この基の窒素原子へ結合した水素が非炭素原子および非水素原子と置換される基を含む。
語句「非置換ジアルキルアミノアルキル」とは、炭素結合または水素結合が、窒素原子（２つの他の類似のもしくは異なる、上記で規定されている置換アルキル基に結合される）に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
語句「置換ジアルキルアミノアルキル」とは、そのアルキル基のうちの１以上における炭素原子または水素原子に対する１以上の結合が、置換アルキル基に関して記載されている非炭素原子および非水素原子に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換ジアルキルアミノアルキル基をいう。全てのジアルキルアミノアルキル基におけるその窒素原子に対する結合は、単独で、全てのジアルキルアミノアルキル基を置換されるように修飾するのではない。
語句「非置換アルコキシ」とは、その水素原子に対する結合が、上記で規定される別の非置換アルキル基の炭素原子に対する結合で置き換えられるヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
語句「置換アルコキシ」とは、水素原子に対する結合が、上記に規定されている別の置換アルキル基の炭素原子に対する結合で置き換えられている、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
語句「非置換ヘテロシクリルオキシ」とは、水素原子に対する結合が、上記に規定される別の非置換ヘテロシクリル基の環原子に対する結合で置き換えられている、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
語句「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、水素原子に対する結合が、上記に規定されている別の非置換ヘテロシクリル基の環原子に対する結合で置き換えられている、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
語句「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」とは、炭素結合または水素結合が、酸素原子（上記で規定されている非置換ヘテロシクリル基に対して結合される）に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
語句「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」とは、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基に対する結合が、置換アルキル基に関して上記に記載されている非炭素原子および非水素原子に結合されているか、またはヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が、上記で規定されている置換ヘテロシクリル基である、上記で規定されている非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基をいう。
語句、「非置換ヘテロシクリルアルコキシ」とは、炭素結合または水素結合が、酸素原子（これは、その親化合物に結合される）に対する結合で置き換えられ、かつ非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、上記で規定されている非置換ヘテロシクリル基に結合されている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
語句「置換ヘテロシクリルアルコキシ」とは、そのヘテロシクリルアルコキシ基のアルキル基の炭素基または水素基に対する結合が、置換アルキル基に関して上記に記載されている非炭素原子および非水素原子に対して結合されているか、またはそのヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル基が、上記で規定されている置換ヘテロシクリル基である、上記で規定されている非置換ヘテロシクリルアルコキシ基をいう。さらに、置換ヘテロシクリルアルコキシ基はまた、その基のアルキル部分に対する炭素結合または水素結合が、１以上のさらなる置換複素環および非置換複素環で置換されて得る基を含む。例としては、ピリド−２−イルモルホリン−４−イルメチルおよび２−ピリド−３−イル−２−モルホリン−４−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
語句「非置換アリールアミノアルキル」とは、炭素結合または水素結合が、窒素原子（上記で規定されている少なくとも１つの非置換アリール基に結合される）に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
語句「置換アリールアミノアルキル」とは、そのアリールアミノアルキル基のアルキル基が上記で規定されている置換アルキル基である場合も、そのアリールアミノアルキル基のアリール基が置換アリール基である場合も除いて、上記で規定されている非置換アリールアミノアルキル基をいう。ただし、全てのアリールアミノアルキル基における窒素原子に対する結合が、単独で、全てのアリールアミノアルキル基を置換されるように修飾するのではない。しかし、置換アリールアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合した水素が、非炭素原子および非水素原子で置き換えられている基を含む。
語句「非置換ヘテロシクリルアミノアルキル」とは、炭素結合または水素結合が、窒素原子（上記で規定されている少なくとも１つの非置換ヘテロシクリル基に結合される）に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
語句「置換ヘテロシクリルアミノアルキル」とは、そのヘテロシクリル基が上記で規定されている置換ヘテロシクリル基であるか、そして／またはそのアルキル基が上記で規定されている置換アルキル基である、上記に規定されている非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基をいう。全てのヘテロシクリルアミノアルキル基における窒素原子に対する結合は、単独で、全てのヘテロシクリルアミノアルキル基を置換されるように修飾するのではない。しかし、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合した水素が、非炭素原子および非水素原子で置換されている基を含む。
語句「非置換アルキルアミノアルコキシ」とは、炭素結合または水素結合が、酸素原子（親化合物に結合される）に対する結合で置き換えられ、かつその非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、窒素原子（水素原子および上記で規定されている非置換アルキル基に結合される）に結合されている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
語句「置換アルキルアミノアルコキシ」とは、酸素原子（親化合物に結合される）に結合したアルキル基の炭素原子または水素原子に対する結合が、置換アルキル基に関して上記で議論されている、非炭素原子および非水素原子に対する１以上の結合により置き換えられているか、そして／またはアミノ基に結合した水素が非炭素原子および非水素原子に結合される場合、および／またはそのアミンの窒素に結合したアルキル基が、置換アルキル基に関して上記で規定されている非炭素原子および非水素原子に結合される場合に、上記で規定されている非置換アルキルアミノアルコキシ基をいう。全てのアルキルアミノアルコキシ基におけるアミン官能基およびアルコキシ官能基の存在は、単独で、置換アルキルアミノアルコキシ基のような基全てを修飾するのではない。
語句「非置換ジアルキルアミノアルコキシ」とは、炭素結合または水素結合が、酸素原子（親化合物に結合される）に対する結合で置き換えられ、かつその非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、窒素原子（上記で規定されている２つの他の類似または異なる非置換アルキル基に結合される）に結合される、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
語句「置換ジアルキルアミノアルコキシ」とは、酸素原子（親化合物に結合される）に結合したアルキル基の炭素原子または水素原子に対する結合が、置換アルキル基に関して上記で議論される非炭素原子および非水素原子に対する１以上の結合で置き換えられているか、そして／またはそのアミンの窒素に結合したそのアルキル基の１以上が、置換アルキル基に関して上記で記載されている非炭素原子および非水素原子に結合される場合、上記で規定されている非置換ジアルキルアミノアルコキシ基をいう。全てのジアルキルアミノアルコキシ基におけるアミン官能基およびアルコキシ官能基の存在が、単独で、置換ジアルキルアミノアルコキシ基のような基を全て修飾するのではない。
ヒドロキシル基、アミン基およびスルフヒドリル基に関して、用語「保護された」とは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第３版，１９９９）に記載されるもののような、そこに記載される手順を使用して付加または除去されうる当業者に公知の保護基で、所望でない反応から保護されるこれらの官能基の形態をいう。保護されたヒドロキシル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シリルエーテル（例えば、ヒドロキシル基と試薬との反応によって得られるもの（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランが挙げられるが、これらに限定されない））；置換メチルエーテルおよび置換エチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない）；エステル（例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートが挙げられるが、これらに限定されない）。保護されたアミン基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオスクシンイミド）；など。保護されたスルフヒドリル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオアセタール、ジチオアセタールおよびアミノチオアセタール）；など。
「薬学的に受容可能な塩」は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性もしくは酸性のアミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム）；およびアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害する方法、ならびにセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。特に、本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、およびＰＡＲ−１を含む）を阻害する方法、ならびにチロシンキナーゼ（細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＦＹＮオンコジーンキナーゼ（ＳＲＣ、ＦＧＲ、およびＹＥＳ（Ｆｙｎ）に関連する）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、ならびにＩｇドメインおよびＥＧＦ相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）を含む）を阻害する方法を提供する。本発明はまた、セリン／スレオニンキナーゼ（ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、およびＰＡＲ−１を含む）により媒介される生物学的状態を処置する方法、ならびにチロシンキナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、およびＴｉｅ−２を含む）によって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。
（セリン／スレオニンキナーゼに関する方法）
一局面において、本発明は、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性により媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。この方法は、その被験体に、構造Ｉの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を投与する工程を包含する。セリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法において、そのセリン／スレオニンキナーゼは、投与後に被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式を有する：
Figure 0004613130
 ここでＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換アルキル基および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−アリール基、置換および非置換の−Ｓ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択されるか；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個以上の環を形成し；そして
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個以上の環を形成する。
被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介される生物学的状態を処置方法のいくつかの実施形態において、そのセリン／スレオニンキナーゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３、サイクリン依存性キナーゼ２、サイクリン依存性キナーゼ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１、リボソームＳ６キナーゼ２またはｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ関連キナーゼ（ＰＡＲ−１）から選択される。
（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用する、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、そのセリン／スレオニンキナーゼは、ＧＳＫ−３である。いくつかのこのような方法において、そのＧＳＫ−３は、投与後の被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式を有する：
Figure 0004613130
 ここでＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、−ＣＯ２Ｈ基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；
Ｒ２は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のシクロアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基であり；あるいはＲ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換のアミジン基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ） ２ −アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：−Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個の環を形成し；そして
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個の環を形成する。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；
Ｒ２は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択され；あるいはＲ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基からから選択され；Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、または１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０が一緒に結合して、５、６、または７個の環員を有する環を形成し得；あるいは
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成する。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ならびに１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のシクロアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基から選択される；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（へテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（へテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換のＣ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基から選択される；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、または、置換および非置換のヘテロシクリル基から選択されるか；あるいは、Ａが、窒素である場合、Ｒ５は、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（へテロシクリル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル
）基から選択され；あるいは、Ｂが、窒素である場合、Ｒ５は、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（へテロシクリル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択され；あるいは、Ｃが、窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよく；ならびに
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、または置換および非置換のへテロシクリル基から選択され；あるいは、Ｄが、窒素である場合、Ｒ８は、存在しなくてもよい。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素である。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一つは、窒素であり、そしてＢおよびＣは、共に炭素である。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基（このヘテロシクリル基は、飽和である）、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基（このヘテロシクリル基は、不飽和である）、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、または置換および非置換のアルキル−（ＳＯ２）−アルキル基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そして、Ｒ９は、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換の飽和のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のアミノアルキル基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基、またはアミノシクロヘキシル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、
キヌクリジニル基であり、そして、さらにこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル基である。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式、二環式、または多環式の飽和ヘテロシクリル基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ基、−Ｆ基、−Ｃｌ基、または−ＣＨ３基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆであり、そしてさらこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン基、置換および非置換のチオフェン基、置換および非置換のイミダゾール基、置換および非置換のピロール基、置換および非置換の３−ピリジニル基、置換および非置換の４−ピリジニル基、フェニル、２−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、４−置換フェニル基、３−置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、３，４−二置換フェニル基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、または置換および非置換のアルキルアミノ基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ウレイドフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルボメトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−カルボメトキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、または３，４−（メチレンジオキシ）フェニルから選択される、置換および非置換のアリール基である。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、または−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｆである。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性に
より媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、−Ｈ、飽和へテロシクリル基から独立して選択されるか、または、非存在である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、−Ｈ、または飽和へテロシクリル基から独立して選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、ＡおよびＤは、共に炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そして、Ｒ８は、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨまたは置換および非置換のへテロシクリル基から独立して選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６は、−Ｈであり、そして、Ｒ７は、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、全て−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、ヒドロキシアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノ基、アセトアミドアルキルアミノ基、シアノアルキルアミノ基、チオアルキルアミノ基、（メチルスルホニル）アルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のピペリジニル基、置換および非置換のイミダゾリル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピロリル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換および非置換のアルキルアミノ基、または置換および非置換のジアルキルアミノ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、ジメチルアミノ基である。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、全て−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、ＧＳＫ−３に関して、１０μＭ未満であるか、もしくは１０μＭに等しい。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であり、そしていくつかのこのような実施形態においては、ヒトである。
被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、その生物学的状態は、糖尿病であり、そしていくつかのこのような実施形態において、その生物学的状態は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。ほかのこのような実施形態において、その生物学的状態は、アルツハイマー症、または双極性障害である。
（サイクリン依存性キナーゼ２に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、もしくはそれらの混合物を使用する、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼの阻害方法、および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性により媒介される生物学的状態の処置方法のいくつかの実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼは、Ｃｄｋ２である。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｄｋ２は、投与後、被験体において阻害される。Ｃｄｋ２の阻害方法において、構造Ｉは、以下の化学式を有する：
Figure 0004613130
 ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、−Ｈまたは、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基から独立して選択され；またはＡが窒素である場合、Ｒ５は、存在しなくてもよく；またはＤが窒素である場合、Ｒ８は、存在しなくてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換
のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される；またはＢが窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；またはＣが窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、または置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、から独立して選択されるか、または、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく、そして、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素である。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一つは、窒素であり、そして、ＢおよびＣは、共に炭素である。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１から１２個の炭素原子を有する置換鎖および非置換鎖のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基から選択される。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の分枝鎖のアルキル基、置換および非置換の飽和のへテロシクリル基、置換および非置換のへテロシクリルアルキル基（このヘテロシクリル部分は、飽和である）、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基（このへテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換の飽和のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基（このヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、またはキヌクリジニルから選択される。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のアリール基、または置換および非置換のピリジニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ジハロフェニル、カルボキシフェニル、アミノフェニル、アミノカルボキシフェニル、メチルカルボキシフェニル、またはヒドロキシフェニル、から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノ−４−メチルカルボキシフェニ
ル、３−メチルカルボキシフェニル、または３−ヒドロキシフェニルから選択される。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基からなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アミノアルキルアミノ基、または置換アリール基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、２−アミノプロピルアミノ基、もしくは４−カルボキシアミドフェニルから選択されるか、または、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＨ３から選択される。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ５もしくはＲ８は、−Ｈであるか、または共に−Ｈである。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）、置換および非置換のピペリジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、または置換および非置換のピペラジニル基から独立して選択される；または、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；または、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、置換および非置換の−Ｎ（メチル）（４−（Ｎ−メチルピペリジニル））、Ｎ−モルホリニル基、もしくは４−Ｎ−メチルピペリジニル基から独立して選択される；または、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；または、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい。他のこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、共に−Ｈであり、そしてＢおよびＣは、共に炭素である。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、共に−Ｈであり、そしてＡおよびＤは、共に炭素である。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、Ｃｄｋ２に関して、１０μＭ未満であるか、もしくは１０μＭに等しい。他のこのような実施形態において、そのＩＣ５０値は、１μＭ未満であるか、もしくは１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、その被験体は、哺乳動物であるか、または、ヒトである。
被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの
実施形態において、その生物学的状態は、癌である。
（チェックポイントキナーゼ１に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用する、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼの阻害方法、および／もしくは、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性により媒介される生物学的状態の処置方法のいくつかの実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼは、ＣＨＫ１である。いくつかのこのような実施形態において、ＣＨＫ１は、投与後、被験体において阻害される。ＣＨＫ１の阻害方法において、構造Ｉは、以下の化学式を有する：
Figure 0004613130
 ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立して選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換の非置換アリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のへテロシクリルオキシ基、置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリー
ル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ア
ルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から独立して選択される；
Ｒ４は、−Ｈまたは１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、−Ｈ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、から独立して選択される；または、Ａが、窒素である場合、Ｒ５は、存在しなくてもよく；または、Ｄが、窒素である場合、Ｒ８は、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置
換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から独立して選択される；または、Ｂが、窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；または、Ｃが、窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、もしくは−ＮＨ２、から選択されるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、共に結合してそれぞれ５、６、もしくは７個の環員を有する一以上の環を形成し；ならびに
Ｒ１０は、−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は、共に結合してそれぞれ５、６、もしくは７個の環員を有する一以上の環を形成する。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換およ
び非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のへテロシクリルオキシ基、置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置
換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から独立して選択される；または、Ｂが、窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；または、Ｃが、窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素である。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性によ
り媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一つは、窒素であり、そしてＢおよびＣは、ともに炭素である。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、または置換および非置換のアミノアルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、２−アミノ−４−メチル−ペンチル、２−アミノ−３−メチル−ブチル、２−アミノ−ブチル、２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル、１−アミノメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、または２−アミノ−エチル、から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換のフェニルプロピル基、置換および非置換のフェニルメチル基、または置換および非置換のフェニル基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、フェニル、４−アミノメチル−フェニルメチル、２−（２−アミノ−エチルオキシ）−フェニルメチル、４−（２−アミノ−エチルオキシ）−フェニルメチル、４−スルホンアミド−フェニルメチル、１−ベンジル−２−アミノ−エチル、または２−アミノ−３−フェニル−プロピル、から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換のシクロヘキシル基、置換および非置換のシクロヘキシルアルキル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピロリジニルアルキル基、置換および非置換のテトラヒドロフラニルアルキル基、置換および非置換のピぺリジニル基、置換および非置換のピぺリジニルアルキル基、置換および非置換のピぺラジニルアルキル基、置換および非置換のモルホリニルアルキル基、または置換および非置換のキヌクリジニル基、から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イルメチル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、１−メチル−ピロリジン−２−イルエチル、ピロリジン−１−イルプロピル、２−オキソ−
ピロリジン−１−イルプロピル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−２−イルエチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、またはキヌクリジン−３−イルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イルである。さらにこのような実施形態において、Ｒ９は、ピペリジン−３−イルメチルである。他のこのような実施形態において、Ｒ９は、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イルメチルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換のイミダゾリルアルキル基、置換および非置換のピリジニル基、置換および非置換のピリジニルアルキル基、置換および非置換のピリジニルアミノアルキル基、置換および非置換のピリミジニルアルキル基、置換および非置換のピラジニルアルキル基、置換および非置換のインドリルアルキル基、置換および非置換のベンズイミダゾリルアルキル基、から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−４−イル）−プロピル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−５−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−５−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イルエチル、２−（５−トリフルロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル、２−（２−カルボキシアミド−ピリジン−５−イルアミノ）−エチル、２−（４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル、ピリジン−２−イルプロピル、ピラジン−２−イル、２−メチル−４−アミノ−ピラジン−５−イル、５−フルオロ−インドール−３−イルエチル、ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル、２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル、およびベンゾイミダゾール−２−イルエチルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式飽和へテロシクリル基、二環式飽和へテロシクリル基、および多環式の飽和へテロシクリル基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、共に結合してそれぞれ５、６、または７個の環員を有する一以上の環を形成する。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から４個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のへテロシクリルオキシ基、置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、置換および非置換のピペラジニル基、−ＯＣＨ３、置換および非置換のフェニルオキシ基、置換および非置換のピペリジニルオキシ基、置換および非置換のキヌクリジニルオキシ基、置換および非置換のモルホリニルア
ルコキシ基、または−ＮＣＨ３から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１は、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−アミノ−フェニルオキシ、３−ジメチルアミノ−フェニルオキシ、３−アセトアミド−フェニルオキシ、４−アセトアミド−フェニルオキシ、または２−（モルホリン−４−イル）−エチルオキシから選択される。さらに他のこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から独立して選択される；
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換の１〜８個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：２−置換フェニル基、３−置換フェニル基、４−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、置換または非置換のピロール基、置換および非置換のチオフェン基、置換および非置換のテトラヒドロピリジン基、あるいは置換および非置換のピリジン基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される置換および非置換のアリール基である：フェニル、２−クロロフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）フェニル、４−カルボキシフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−エチルフェニル、４−ホルミルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルスルホニル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、あるいは２，６−ジフルオロフェニル。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、および４−メトキシフェニルから選択される。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される置換および非置換のヘテロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基である：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピロール−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール（ｄｉｏｘｏｌ）−５−イル、またはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２ＣＨ３。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（メチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（Ｈ）（２−メチル−プロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２，２−ジメチル−プロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチル−ブチル）、−Ｎ（Ｈ）（ヘプチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（メチル）（イソブチル）、−Ｎ（メチル）（シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ベンジル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジメチルアミノメチル−フラン−５−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−フェニルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−エチル−５−メチル−イミダゾール−４−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（５−メチル−イソキサゾール（ｉｓｏｘａｚｏｌ）−３−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（チアゾール−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピラジン−２−イルメチル）、または−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖の１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロヘキシル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フラン基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−チオフェニルアルキル基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−プロピル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−イソプロピル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ベンジルオキシメチル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ベンジルアミノメチル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロヘキシル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−４−エチル−フェニル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−４−シアノ−フェニル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−２−フェニル−エチル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フラン−２−イル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−チオフェン−２−イルメチル基、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジン−２−イル。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基（ここで、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖の１〜１２個の炭素を有するアルキル基である）、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニル）基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニルアルキル）基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（イソプロピル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘプチル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−エトキシフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−メチルチオフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３−トリフルオロメチルフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３，５−ジメチルフェニル）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ベンジル）。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の直鎖または分枝鎖の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の直鎖または分枝鎖の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、２−ジメチルアミノ−エトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、または２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシから選択される。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：２−置換フェニル基、３−置換フェニル基、４−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、置換および非置換のピロール基、置換および非置換のチオフェン基、置換および非置換のピペリジン基、置換および非置換のピペラジン基、置換および非置換のモルホリン基、置換および非置換のアゼパン基、置換および非置換のピロール基、置換および非置換のイミダゾール基、置換および非置換のピリジン基、または置換および非置換のベンゾジオキソール基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される置換および非置換のアリール基である：２−メトキシ−フェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−メトキシカルボニル−フェニル、３−カルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェニル、または２−アミノ−４−メトキシカルボニル−フェニル。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される置換および非置換のヘテロシクリル基である：ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−アセトアミド−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メチルスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−トリフルオロアセトアミド−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル、３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、３−メトキシカルボニル−ピペリジン−ｌ−イル、３−（ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル、４−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル、４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、ピロール−１−イル、３−アセチル−ピロール−１−イル、３−カルボキシ−ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−メチル−イミダゾール−１−イル、２−エチル−イミダゾール−１−イル、２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル、またはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（メチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アセトアミドエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−シアノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジエチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ヒドロキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メトキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−チオエチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ジメチルアミノプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ヒドロキシプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（３−メトキシプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチルスルホニル−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−Ｎ（Ｈ）（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−Ｎ（メチル）（エチル）、−Ｎ（メチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（モルホリン−４−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−１−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（１−メチル−ピロリジン−２−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−１−イルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−１−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−３−イルエチル）、または−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−４−イルエチル）。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−ＣＯ２Ｈ。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）２、または−ＣＯ２Ｈから選択される。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、−Ｈもしくは飽和ヘテロシクリル基から独立して選択されるか、または存在しない。いくつかのこのような実施形態において、ＡおよびＤは、両方とも炭素であり、Ｒ５は−Ｈであり、そしてＲ８は−Ｈである。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および非置換の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しなくてもよいか；あるいはＣが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＣＨ３から独立して選択される。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、置換および非置換のヘテロシクリル基または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６存在しなくてもよいか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピペリジニルアルキル基、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のチオモルホリニル基、置換および非置換のジアゼパニル（ｄｉｚａｅｐａｎｙｌ）基、置換および非置換のオキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）基、またはピリジニルアルキル基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−（Ｎ−オキシド−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル、１−アセチル−ピペラジン−４−イル、１−カルボキシメチル−ピペラジン−４−イル、１−メチル−ピペラジン−４−イル、１−エチル−ピペラジン−４−イル、１−シクロヘキシル−ピペラジン−４−イル、１−イソプロピル−ピペラジン−４−イル、モルホリン−４−イル、２−ジメチルアミノ−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−モルホリン４−イル、２−ジメチルアミノ−５−メチル−モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル−１−オキシド、１−メチル−［１，４］ジアゼパニル−１−イル、２−ジメチルアミノメチル−［１，４］オキザゼパン−４−イル、またはピリジン−４−イルメチル。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ ６ およびＲ７は、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ ２ 、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しなくてもよいか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシアルコキシ基、置換および非置換のピロリジニルオキシ基、置換および非置換のテトラヒドロフラニルオキシ基、置換および非置換のピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基、置換および非置換のピリジニルオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピリジニルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：−ＯＨ、メチルオキシ、２−メチルオキシ−エチルオキシ、４−アセトアミド−フェニルオキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エチルオキシ、３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（２−（メチルオキシメチル）−ピロリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イル）、−Ｎ（Ｈ）（１，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（１−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−１−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−１−イルエチル）、または−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルメチル）。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈまたは−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−１−イル）から独立して選択される。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｃ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または−ＣＯ２Ｈから独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しなくてもよいか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ ６ およびＲ７は、以下から独立して選択される：置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジニル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ジアザビシクロヘプタニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピリジニル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（メチル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−（ジメチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−アセチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−シクロヘキシル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−ヒドロキシエチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−イソプロピル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−メチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−２−メチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−２−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（エチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−（ピロリジン−１−イル）−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−（ピペリジン−１−イル）−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピロリジン−３−イル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＢおよびＣは両方とも炭素であり、Ｒ６は−Ｈであり、Ｒ７は−Ｈである。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は全て−Ｈである。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は全て−Ｈである。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、ＣＨＫ１に関して１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、０．０１０μＭ以下、または０．００１μＭ以下である。
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この被験体は、哺乳動物またはヒトである。
被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、生物学的状態は癌である。
（リボソームＳ６キナーゼ２に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、このセリン／スレオニンキナーゼは、Ｒｓｋ２である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒｓｋ２は、投与後に被験体において阻害される。Ｒｓｋ２を阻害する方法において、構造Ｉは以下の式を有する：
Figure 0004613130
 ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立して選択され；
Ｒ１は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−アリール基、置換および非置換の−Ｓ−アラルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から独立して選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して環式基を形成する。
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ ８ は、−Ｈまたは置換および非置換の直鎖および分枝鎖の１〜８個炭素原子を有するアルキル基から独立して選択されるか；あるいは、Ａが窒素である場合、Ｒ５は存在しなくてもよいか；あるいは、Ｄが窒素である場合、Ｒ８は存在しなくてもよい。
Ｒ６は以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基，−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；あるいは、Ｒ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成し；そして
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成する。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、または−ＣＯ２Ｈから独立して選択されるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得る；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および非置換の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および非置換の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基からなる群より選択されるか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素である。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤは窒素であり、ＢおよびＣは両方とも炭素である。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の直鎖または分枝鎖の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和されている）、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基（ここで、ヘテロシクリル部分は飽和されている）から選択される。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、Ｒ９は、−Ｈ、非置換の直鎖または分枝鎖の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、非置換のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アミノシクロヘキシル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され、ここで、ヘテロシクリル部分は飽和されている。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、キヌクリジニル、またはアミノシクロヘキシル基から選択される。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のモルホリニルアルキル基、または置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換のアリール基、または置換および非置換のピリジニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、または４−ヒドロキシフェニルから選択される。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ３、−ＯＣＨ３、置換および非置換のイミダゾリル、置換および非置換のジアルキルアミノアルコキシ、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は−Ｈまたは−Ｆから選択される。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈであるか；または存在しなくてもよい。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基、置換および非置換のピペリジニル基、または置換および非置換のピペラジニル基から選択されるか；あるいは存在しなくてもよい。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｍｅ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピペリジニル基、または置換および非置換のピペラジニル基から選択されるか；あるいは存在しなくてもよい。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであるか；または存在しなくてもよい。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、ＣＨＫ１に関して１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、０．０１０μＭ以下、または０．００１μＭ以下である。
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この被験体は、哺乳動物またはヒトである。
被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、生物学的状態は癌である。
（ＰＡＲ−１に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、このセリン／スレオニンキナーゼは、ＰＡＲ−１である。いくつかのこのような方法において、ＰＡＲ−１は、投与後に被験体において阻害される。ＰＡＲ−１を阻害する方法において、構造Ｉは以下の式を有する：
Figure 0004613130
 ここで、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立して選択され；
Ｒ１は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ２は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基；
Ｒ３は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、−Ｈまたは置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基から独立して選択されるか；あるいは、Ａが窒素である場合、Ｒ５は存在しなくてもよいか；あるいは、Ｄが窒素である場合、Ｒ８は存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しないか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しない；
Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；そして
Ｒ１０は−Ｈである。
被験体においてＰＡＲ−１を阻害する方法、および／または被験体においてＰＡＲ−１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ｒ３は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しないか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しない。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、すべて炭素である。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、いずれも炭素である。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基および置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、あるいは置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アルキルアミノアルキル基および非置換アルキルアミノアルキル基、置換アミノアルキル基および非置換アミノアルキル基、あるいは置換アルキルスルホニルアルキル基および非置換アルキルスルホニルアルキル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換アルキルアミノアルキル基および非置換アルキルアミノアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アルキルスルホニルアルキル基および非置換アルキルスルホニルアルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換飽和ヘテロシクリル基および非置換飽和ヘテロシクリル基、あるいは置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択され、ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換メチルアミノエチル基および非置換メチルアミノエチル基、置換ジメチルアミノエチル基および非置換ジメチルアミノエチル基、置換メチルスルホニルエチル基および非置換メチルスルホニルエチル基、置換キヌクリジニル基および非置換キヌクリジニル基、置換ピペラジニルアルキル基および非置換ピペラジニルアルキル基、置換ピペリジニル基および非置換ピペリジニル基、置換ピペリジニルアルキル基および非置換ピペリジニルアルキル基、置換ピロリジニル基および非置換ピロリジニル基、置換ピロリジニルアルキル基および非置換ピロリジニルアルキル基、置換イミダゾリルアルキル基および非置換イミダゾリルアルキル基、あるいは置換シクロヘキシル基および非置換シクロヘキシル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルスルホニルエチル、１−アミノシクロヘキシル、キヌクリジニル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピル、１−ベンジルピペリジニル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、イミダゾール−５−イルエチル、ピロリジン−１−イルエチル、１−メチルピロリジン−２−イルエチル、もしくはピロリジン−３−イルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジニル基である。他のこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル基である。なお他のこのような実施形態において、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式、二環式、または多環式の飽和ヘテロシクリル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基および置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、あるいは置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、あるいは置換ピペラジニルおよび非置換ピペラジニルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ １ は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、あるいは４−エチルピペラジン−１−イルから選択される。なお他のこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基および置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換アリール基および非置換アリール基、あるいは置換アラルキル基および非置換アラルキル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、あるいは置換フェニル基および非置換フェニル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、２−アミノ−４−カルボキシメチルフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−メチルカルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−シアノフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルカルボキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、あるいはフェニルから選択される、置換アリール基または非置換アリール基である。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、メチル、メトキシ、あるいは−ＣＯ２Ｈから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換アリール基および非置換アリール基、置換アラルキル基および非置換アラルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換アルコキシ基および非置換アルコキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテロシクリルアルコキシ基および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換−Ｎ（アルキル）２基および非置換−Ｎ（アルキル）２基、あるいは置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、−ＯＨ、非置換直鎖アルコキシ基または非置換分枝鎖アルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、あるいは置換ピロリジニルアルコキシ基および非置換ピロリジニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、メトキシ、２−（ジメチルアミノ）エチル−１−オキシ、およびピロリジン−２−イルメチルオキシから選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換フェニル基および非置換フェニル基、あるいは置換不飽和ヘテロシクリル基および非置換不飽和ヘテロシクリル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、３−アセタミドフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−エチル−イミダゾル−１−イル、２−メチル−イミダゾル−１−イル、イミダゾル−１−イル、ならびに３−アセチルピロール−１−イルから選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、飽和ヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、置換チオモルホリニル基および非置換チオモルホリニル基、置換ピペラジニル基および非置換ピペラジニル基、置換ピペリジニル基および非置換ピペリジニル基、あるいは置換ピロリジニル基および非置換ピロリジニル基から選択される飽和ヘテロシクリル基である。他のこのような実施形態において、Ｒ３は、３−フェニルチオモルホリン−４−イル基、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチルカルボキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、あるいは３−アセトアミドピロリジン−１−イルから選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換−Ｎ（アルキル）２基および非置換−Ｎ（アルキル）２基、あるいは置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択され、ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和している。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アミノアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アミノアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（ジアルキルアミノアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（ジアルキルアミノアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルカルボキサミドアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルカルボキサミドアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アルコキシアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルコキシアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アリールスルホニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリールスルホニルアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルスルホニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルスルホニルアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（モルホリニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（モルホリニルアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）、あるいは置換−Ｎ（Ｈ）（ピロリジノニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピロリジノニルアルキル）から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）（２−ヒドロキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ジメチルアミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジエチルアミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ジメチルアミノプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アセタミドエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メトキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−（メチルスルホニル）エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−（フェニルスルホニル）エチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロプロピル）、−Ｎ（メチル）（エチル）、−Ｎ（メチル） ２ 、−Ｎ（Ｈ）（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ピペリジン−１−イルエチル）、あるいは−Ｎ（Ｈ）（３−ピロリジノン−１−イルプロピル）から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡおよびＤは、いずれも炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換アルコキシ基および非置換アルコキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換ヘテロシクリルアルコシキ基および非置換ヘテロシクリルアルコシキ基から選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素の場合は存在しないか；あるいはＲ７は、Ｃが窒素の場合は存在しない。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、または置換ヘテロシクリルアルコキシ基および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素の場合は存在しないか；あるいはＲ７は、Ｃが窒素の場合は存在しない。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、置換モルホリニル基および非置換モルホリニル基、置換ピペラジニル基および非置換ピペラジニル基、置換ピロリジニル基および非置換ピロリジニル基、−ＯＨ、またはピロリジニルアルコキシから選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素の場合は存在しないか；あるいはＲ７は、Ｃが窒素の場合は存在しない。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、メチル、モルホリン−４−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、−ＯＨ、および３−（ピロリジン−１−イル）プロピル−１−オキシから選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素の場合は存在しないか；あるいはＲ７は、Ｃが窒素の場合は存在しない。他のこのような実施形態において、ＢおよびＣは、いずれも炭素であり、そしてＲ６およびＲ７は、いずれも−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、すべて炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、すべて−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、ＰＡＲ−１に関して１０μＭ以下である。他のこのような実施形態のいて、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物またはヒトである。
被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、生物学的状態は、Ｗｎｔ経路および／または平面細胞極性経路によって制御される。いくつかの場合において、生物学的状態は、癌であり、これは、いくつかの実施形態において、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＷｎｔ経路の異常な調節によって引き起こされる。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、被験体におけるＷｎｔ経路を調節する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、Ｗｎｔ βカテニンシグナル伝達を調節する方法を提供する。
（チロシンキナーゼに関する方法）
別の局面では、本発明は、被験体においてチロシンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてチロシンキナーゼによって媒介された生物学的状態を処置する方法を提供する。このチロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、またはＴｉｅ−２である。いくつかの実施形態では、上記チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、またはＴｉｅ−２であり、いくつかの他の実施形態では、上記チロシンキナーゼは、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３である。上記の方法は、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を、上記被験体に投与する工程を包含する。チロシンキナーゼを阻害する上記方法においては、このチロシンキナーゼは、投与後に上記被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式：
Figure 0004613130
 を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および
非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、または１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；またはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；またはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシク
リル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在せず；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在せず；
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択され；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体においてチロシンキナーゼを阻害する上記方法、および／または、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてチロシンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する上記方法のいくつかの実施形態では、上記チロシンキナーゼはＦＬＴ−３である。他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはｃ−Ｋｉｔである。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはｃ−ＡＢＬである。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはＦＧＦＲ３である。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはｐ６０ｓｒｃである。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ３である。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはＰＤＧＦＲαである。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはＰＤＧＦＲβである。
被験体においてチロシンキナーゼを阻害する上記方法、および／または、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてチロシンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する上記方法のいくつかの実施形態では、上記構造Ｉの化合物は、以下の式：
Figure 0004613130
 を有する。
（細胞分裂周期２キナーゼに関する方法）
被験体においてチロシンキナーゼを阻害する上記方法、および／または、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてチロシンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する上記方法のいくつかの実施形態では、上記チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、またはＦＬＴ−３である。いくつかのそのような方法では、上記Ｃｄｃ２または他のキナーゼは、投与後に被験体において阻害される。Ｃｄｃ２を阻害する方法においては、構造Ｉは、以下の式：
Figure 0004613130
 を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換お
よび非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、または１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；またはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；またはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子
を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在せず；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在せず；
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択され；そして
Ｒ１０は−Ｈである。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、ならびに置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ
、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロ
シクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在せず；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤはすべて炭素である。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一つは窒素であり，ＢおよびＣはともに炭素である。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、または置換および非置換のアミノアルキル基から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
、−Ｈ、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換の縮合不飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基であって、そのへテロシクリル部分が飽和であるヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のアミノアルキル基から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、４−アミノメチルベンジル基、ベンズイミダゾリル基、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基、ピロリジニルアルキル基、Ｎ−アルキルピロリジニルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、テトラヒドロフラニルアルキル基、アミノシクロヘキシル基、ヒドロキシシクロヘキシル基、または２，２−ジメチル−３−アミノプロピル基から選択される。いくつかのそのような実施形態においては、Ｒ９はキヌクリジニル基である。他のそのような実施形態においては、Ｒ９はキヌクリジン−３−イル基である。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式飽和ヘテロシクリル基、二環式飽和ヘテロシクリル基、および多環式飽和ヘテロシクリル基から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルコキシ、置換および非置換のピペリジニルオキシ、置換および非置換のモルホリニル、または置換および非置換のピペラジニルから選択される。いくつかのそのような実施形態においては、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジン−４−イル、またはＮ−エチルピペラジン−４−イルである。他のそのような実施形態においては、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、または−ＣＯ２Ｈから選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のフェニル基、置換および非置換のチオフェン基、ならびに置換および非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、置換および非置換のピリジニル基、置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルコキシ基、置換および非置換のピリジニルアルコキシ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、または−ＣＯ２Ｈから選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボキサミドフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−カルボキシフェニルから選択される、置換および非置換のアリール基である。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メチル、メトキシ、または−ＣＯ２Ｈから選択される。いくつかのそのような実施形態においては、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈである。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、ならびに置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のフェニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、非置換の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換のピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換のピロリジノンアルコキシ、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニルアルキル）基から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、３−アセトアミドフェニル基、４−カルボキサミドフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−アルキルイミダゾリル基、Ｎ−アルキルピペラジニル基、３−置換ピロリジニル基、４−カルボキシアミドピペリジニル基、ジメチルアミノ基、または−Ｎ（Ｈ）（シクロヘキシルアルキル）基であって、そのシクロヘキシル部分がヒドロキシで置換されている−Ｎ（Ｈ）（シクロヘキシルアルキル）基から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の
活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、およびジメチルアミノ基から選択される。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかのそのような実施形態においては、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または飽和ヘテロシクリル基から選択され；またはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在せず；またはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しない。いくつかのそのような実施形態においては、ＡおよびＤはともに炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、Ｒ８は、−Ｈである。
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在せず；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換へテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルコキシ基、置換および非置換のピロリジニルオキシ基、置換および非置換のピペリジニルオキシ基、置換および非置換のピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換のテトラヒドロフラニルアルコキシ基、置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在しないか；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくは、ＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のジアゼピニル基、置換および非置換のトリアゾリル基、置換および非置換のチオモルホリン１オキシド基、置換および非置換のピリジニルアルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在しないか；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨから独立に選択されるか；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しないか；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。他のこのような実施形態において、ＢおよびＣは、両方とも炭素であって、Ｒ６およびＲ７は、両方とも−Ｈである。
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素であって、そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、全て−Ｈである。
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３に関して、１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または、０．０１０μＭ以下である。
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であるか、またはヒトである。
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その生物学的状態は、癌である。
（ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼに関連する方法）
被験体内で、チロシンキナーゼを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬剤的に受容可能な塩、この互変異性体の薬剤的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用する被験体内でのチロシンキナーゼ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、そのチロシンキナーゼは、Ｆｙｎである。このような方法のいくつかにおいて、Ｆｙｎは、投与後に、被験体内で阻害される。Ｆｙｎを阻害する方法において、構造Ｉは以下の化学式を有し：
Figure 0004613130
 ここで、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、または、置換および非置換のアラルキル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈまたは１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、−Ｈもしくは１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ５は、Ａが窒素である場合、存在し得ないか；または、Ｒ８は、Ｄが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、もしくは、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ないか；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシから選択され；そして、
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ ２ 、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、もしくは、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ないか；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素である。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＢの１つが窒素であって、そして、ＢおよびＣは、両方とも炭素である。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１〜８個の炭素を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基から選択される。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、アルキルアミノアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、または、置換および非置換のヘテロシクリル部分が飽和しているヘテロシクリルアルキル基から選択され、る。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換のキヌクリジニル基、置換および非置換のピペリジニル基、置換および非置換のＮ−アルキルピペリジニル基、置換および非置換のピペリジニルアルキル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のＮ−アルキル−ピロリジニル、または、置換および非置換のピロリジニルアルキル基から選択される。このようないくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、３−ピペリジニルメチル、またはピロリジン−３−イルから選択される。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、−Ｈまたは−Ｆから独立に選択される。このようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖アルキル基、または、置換および非置換のアリール基から選択される。このようないくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜４個の炭素を有する置換直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換アリール基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択される。さらなる他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈである。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｆである。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈであるか；または、Ｂが窒素である場合、Ｒ５は存在しない。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、 置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、もしくは、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキルから独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、もしくは、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリル部分が飽和である−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択され；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。他のこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌから独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず、；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。このような他の実施形態において、Ｂは、炭素であって、かつＲ６は−Ｈであるか；または、Ｃは炭素であって、Ｒ７は−Ｈである。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性のよって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ 6 およびＲ７は、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、もしくは、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、４−アルキルピペラジン−１−イル基、４−アルキル−２−アルキル−ピペラジン−１−イル基、４−アルキル−３−アルキルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジアルキルアミノアルキル−５−アルキルモルホリン−４−イル基、３−ジアルキルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジアルキルアミノアルキルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（アルキル）（１−アルキルピペリジニル）基、もしくは、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない．
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジメチルアミノメチル−５−メチルモルホリン−４−イル基、３−ジメチルアミノピロリドン−１−イル基、３−ジメチルアミノメチルピロリドン−１−イル基、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）基、もしくは、−Ｎ（メチル）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、Ｆｙｎに関して、１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ ５０ 値は、１μＭ以下であるか、０．１μＭ以下であるか、０．０５０μＭ以下であるか、０．０３０μＭ以下であるか、０．０２５μＭ以下であるか、または、０．０１０μＭ以下である。
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であるか、またはヒトである。
被験体内で、Ｆｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その生物学的状態は、自己免疫疾患であって、そして、いくつかのこのような実施形態において、その生物学的状態は、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスである。他のこのような実施形態において、その生物学的状態は、移植臓器拒絶である。
（リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼに関連する方法）
被験体内でチロシンキナーゼを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または構造Ｉの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用する被験体内でのチロシンキナーゼ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、そのチロシンキナーゼは、Ｌｃｋである。いくつかのこのような方法において、Ｌｃｋは、被験体内で、投与後に阻害される。Ｌｃｋを阻害する方法において、構造Ｉは、以下の化学式
Figure 0004613130
 を有し、ここで、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、炭素または窒素から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、または１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、−Ｈまたは１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ５は、Ａが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ８は、Ｄが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択され；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず； または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基から選択され、；そして、
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず； または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素である。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤの一つは、窒素であって、そして、ＢおよびＣは、両方炭素である。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１〜８個の炭素を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基から選択される。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、または、ヘテロシクリル部分が飽和している置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−アルキルピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基、またはピロリジニルアルキル基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、−Ｈまたは−Ｆから独立に選択される。このようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１〜４個の炭素を有する置換および非置換の直鎖または分岐鎖アルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよびメチルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される。なお他のこのような実施形態において、Ｒ ２ は、−Ｈである。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａは、炭素であって、かつＲ５は−Ｈであるか；または、Ｄは炭素であって、かつＲ８は−Ｈである。いくつかのこのような実施形態において、ＡおよびＤは両方とも、炭素であって、かつＲ５およびＲ８は両方とも−Ｈである。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキルから独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、ヘテロシクリル部分が飽和である置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。このようないくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌから独立に選択され；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。他のこのような実施形態において、Ｂは、炭素であって、かつ、Ｒ６は、−Ｈであるか；または、Ｃは、炭素であって、かつ、Ｒ７は−Ｈである。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、または、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択され；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず、；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、４−アルキルピペラジン−１−イル基、４−アルキル−２−アルキル−ピペラジン−１−イル基、４−アルキル−３−アルキルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジアルキルアミノアルキル−５−アルキルモルホリン−４−イル基、３−ジアルキルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジアルキルアミノアルキルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（アルキル）（１−アルキルピペリジニル）基、もしくは−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず、；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジメチルアミノメチ−５−メチルモルホリン−４−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）基、もしくは−Ｎ（メチル）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、Ｌｃｋに関して、１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または、０．０１０μＭ以下である。
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であるか、またはヒトである。
被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その生物学的状態は、自己免疫疾患であって、そして、いくつかのこのような実施形態において、その生物学的状態は、リウマチ様関節炎または全身性エリテマトーデスである。他のこのような実施形態において、その生物学的状態は、移植臓器拒絶である。
（Ｔｉｅ−２に関連する方法）
被験体内で、チロシンキナーゼを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または構造式Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体内でチロシンキナーゼ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、このチロシンキナーゼは、Ｔｉｅ−２である。いくつかのこのような方法において、Ｔｉｅ−２は、投与後に、被験体内で阻害される。Ｔｉｅ−２を阻害する方法において、構造Ｉは、以下の化学式を有し：
Figure 0004613130
 ここで、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立に選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択されるか；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、環基を形成し得る；
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、または１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、もしくは１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から選択されるか；または、Ｒ５は、Ａが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、もしくは、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
Ｒ８は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択されるか；または、Ｒ８は、Ｄが窒素である場合、存在し得ない。
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および日置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、もしくは置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して５、６または７員環を有する環を形成し；そして、
Ｒ １０ は、−Ｈである。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、もしくは置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のシクロアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；
Ｒ６は、−Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択されるか；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素である。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤの一つは窒素であり、そして、ＢおよびＣは両方とも炭素である。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ２、または置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択される。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、ヘテロシクリル部分が飽和である置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、ヘテロシクリル部分が飽和である置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、またはヘテロシクリル部分が飽和である置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択される。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、または置換および非置換のアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、−Ｈまたはキヌクリジニルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ９は−Ｈである。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、置換および非置換のピペリジニルオキシ基、置換および非置換のピペリジニルアルコキシ基、置換および非置換のモルホリニルオキシ基、または置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃｌから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、ならびに置換および非置換のピリジニルアルコキシ基から選択される。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈである。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈである。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈであるか、またはＡが窒素である場合、存在しない。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換のピペリジニル基、置換および非置換のピペリジニルオキシ基、置換および非置換のピペラジニル基、もしくは置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基から選択されるか；または、Ｂが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピリジニルアルキル基、もしくは置換および非置換のピペラジニル基から選択されるか；または、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｈであるか、またはＤが窒素である場合、存在しない。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その化合物のＩＣ５０値は、Ｔｉｅ−２に関して１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であるか、またはヒトである。
被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その生物学的状態は、癌である。
被験体内でセリン／スレオニンキナーゼ活性またはチロシンキナーゼ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物は、薬学的な処方物または薬学的に受容可能なキャリアを含む薬剤の成分である。いくつかのこのような実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼ活性は、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、またはＰＤＧＦＲβ活性から選択される。他のこのような実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼ活性またはチロシンキナーゼ活性は、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、またはＴｉｅ−２活性から選択される。別のこのような実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼ活性は、ＣＨＫ１活性である。
他の局面において、本発明は、構造Ｉの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびこれらの混合物を提供する。本発明はまた、上記の種々の実施形態に記載される任意のＲ１〜Ｒ１０値を有する化合物を提供する。
本発明はさらに、医薬の調製、およびＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、またはＰＤＧＦＲβ活性によって仲介される生物学的状態の処置における構造Ｉの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびこれらの混合物の使用を提供する。
本発明はさらに、ＧＳＫ−３を阻害し、構造ＩＢの化合物を使用して被験体におけるＧＳＫ−３により媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。本発明はまた、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する際に使用するため、および／またはＧＳＫ−３により媒介される生物学的状態を処置する際に使用するための医薬の調製における構造ＩＢの化合物の使用を提供する。１つの局面において、ＧＳＫ−３を阻害する方法またはＧＳＫ−３によって媒介される生物学的状態を処置する方法は、構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を被験体に投与する工程を包含する。本発明はさらに、本明細書中に記載される任意の他のキナーゼを阻害する方法、および、構造ＩＢの化合物を使用してこのようなキナーゼにより媒介される任意の生物学的状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＧＳＫ−３は、投与後に被験体において阻害される。構造ＩＢは、以下の式：
Figure 0004613130
 を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素もしくは窒素からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、炭素もしくは窒素からなる群から選択され、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つが窒素であり；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基からなる群から選択され；またはＲ１は、Ｗが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ２は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基からなる群から選択され；またはＸおよびＹが両方とも炭素である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；またはＲ２は、Ｘが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基からなる群から選択され；またはＸおよびＹが両方とも炭素である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；またはＲ３は、Ｙが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基からなる群から選択され；またはＲ４は、Ｚが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基からなる群から選択され；またはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基からなる群から選択され；またはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクリルアルキル基、または１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基からなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０が一緒に結合して、５、６、または７環員を有する環を形成し得；または
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成する。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、ＧＳＫ−３を阻害する方法および／またはこの被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択され；あるいはＲ１は、Ｗが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ２は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のアリール基から選択され；またはＲ２は、Ｘが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基から選択され；あるいはＲ３は、Ｙが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択され；あるいはＲ４は、Ｚが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、または１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基から選択され；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよい。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、ＧＳＫ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは全て炭素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５は、−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈであり、Ｒ７は−Ｈであり、そして、Ｒ８は−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの１つは、窒素であり、そして、ＢおよびＣは両方とも炭素である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｗは窒素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｘ、ＹおよびＺは全て炭素である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｘは窒素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｗ、ＹおよびＺは全て炭素である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｙは窒素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｗ、ＸおよびＺは全て炭素である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｚは窒素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｗ、ＸおよびＹは全て炭素である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／またはこの被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つは、窒素原子である。いくつかのこのような実施形態において、ＸおよびＺは窒素原子であり、ＷおよびＹは炭素原子である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、そして、Ｒ９は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、または、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択される。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され、ここで、ヘテロシクリル基は、飽和の、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基であり、このヘテロシクリル基は、不飽和の、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、または置換もしくは非置換のアルキル−（ＳＯ ２）−アルキル基である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１０が−Ｈであり、Ｒ９は、置換もしくは非置換の飽和のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択される。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基およびアミノシクロヘキシル基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ９はキヌクリジニル基であり、このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ９はキヌクリジン−３−イル基である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式、二環式、もしくは多環式の飽和のヘテロシクリル基から選択される。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆである。このような他の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、置換もしくは非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン基、置換もしくは非置換のチオフェン基、置換もしくは非置換のイミダゾール基、置換もしくは非置換の３−ピリジル基、置換もしくは非置換の４−ピリジル基、２−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、４−置換フェニル基、３−置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、フェニル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、または置換もしくは非置換のアルキルアミノ基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＣＨ３から選択される。このような他の実施形態において、Ｒ２は−Ｆである。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ウレイドフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルボメトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−カルボメトキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニルまたは３，４−（メチレンジオキシ）フェニルから選択される置換もしくは非置換のアリール基である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈまたは−ＣＨ３である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４は−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は独立して、−Ｈもしくは飽和のヘテロシクリル基から選択されるか、または存在しない。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５およびＲ８は独立して−Ｈまたは飽和のヘテロシクリル基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５は−Ｈであり、そしてＲ８は−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ６は−Ｈであり、そしてＲ７は−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈであり、Ｒ７は−Ｈであり、そしてＲ８は−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、ヒドロキシアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルアミノ基、アセトアミドアルキルアミノ基、シアノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、チオアルキルアミノ基、（メチルスルホニル）アルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、置換もしくは非置換のピペリジニル基、置換もしくは非置換のイミダゾリル基、置換もしくは非置換のモルホリニル基、置換もしくは非置換のピロリル基、置換もしくは非置換のピロリジニル基、置換もしくは非置換のピペラジニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基または置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３はジメチルアミノ基である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は全て−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、ＧＳＫ−３に関しての１０μＭ以下である。このような他の実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下であるか、０．１μＭ以下であるか、０．０５０μＭ以下であるか、０．０３０μＭ以下であるか、０．０２５以下であるか、または０．０１０μＭ以下である。
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であり、そして、いくつかの実施形態において、ヒトである。
構造ＩＢの化合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、生物学的状態は糖尿病であり、そして、このような実施形態のいくつかにおいて、生物学的状態は、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。このような他の実施形態において、生物学的状態は、アルツハイマー病であるか、または、二極性障害である。
ヘテロシクリル基を含む基において、ヘテロシクリル基は、種々の方法で結合され得る。例えば、ヘテロシクリルアルコキシ基において、ヘテロシクリル基は、種々の環メンバーを介して、ヘテロシクリルアルコキシ基のアルコキシ基のメチレン炭素に結合し得る。ヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル基がテトラヒドロフランである非限定的な例の方法によって、この基は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）によって表され得、これは、以下の２つの構造
Figure 0004613130
 に対応し、これらの構造において、構造ＩＩは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−テトラヒドロフラニル）基または−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラン−２−イル）基と呼ばれ得る基を表し、構造ＩＩＩは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（３−テトラヒドロフラニル）基または−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラン−３−イル）基と呼ばれ得る基を表す。ヘテロシクリル基がＮ含有複素環（例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンなどであるがこれらに限定されない）である場合、複素環は、環の炭素原子を介して、または、Ｎ含有複素環の環の窒素原子を介してメチレン炭素と結合し得る。これらの両方が好ましい。ヘテロシクリル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基についてピペリジンである場合、以下の構造が可能であり、そして好ましい：
Figure 0004613130
 構造ＩＶは、−Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（１−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−１−イル）基の例である。構造Ｖは、−Ｏ（ＣＨ２）３−（２−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−２−イル）基の例である。構造ＶＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（３−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−３−イル）基の例である。構造ＶＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（４−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−４−イル）基の例である。ヘテロシクリル基が、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基についてピペラジンである場合、以下の構造が可能であり、そして好ましい：
Figure 0004613130
 構造ＶＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２ （２−ピペラジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （ピペラジン−２−イル）基の例であり、構造ＩＸは、−Ｏ（ＣＨ２）２ （１−ピペラジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （Ｎ−ピペラジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （ピペラジン−１−イル）基の例である。ヘテロシクリル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基についてモルホリンである場合、以下の構造が可能であり、そして好ましい：
Figure 0004613130
 構造Ｘは、−Ｏ（ＣＨ２）２ （３−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （モルホリン−３−イル）基の例であり、構造ＸＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２ （４−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （Ｎ−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （モルホリン−４−イル）基の例であり、そして構造ＸＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２ （２−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （モルホリン−２−イル）基の例である。ヘテロシクリル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基においてピロリジンである場合、利用可能な構造としては、−Ｏ（ＣＨ２）２ （１−ピロリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （Ｎ−ピロリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （ピロリジン−１−イル）基、−Ｏ（ＣＨ２）２ （２−ピロリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （ピロリジン−２−イル）基および−Ｏ（ＣＨ２）２ （３−ピロリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２ （ピロリジン−３−イル）基が挙げられる。
構造ＩおよびＩＢの化合物は、スキーム１〜６および実施例に示すように、単純な出発分子から合成され得る。スキーム１に示すように、構造Ｉの化合物のヒドロキシ誘導体は一般に、アミン基およびカルボン酸基で置換された芳香族化合物を使用して調製され得る。次いで、これらの化合物が、スキーム３および５ならびに実施例に記載される方法を試用して、構造Ｉの化合物に変換され得る。構造Ｉの複素環アナログのヒドロキシ誘導体（例えば、構造ＩＢの化合物）は、スキーム２に示されるような化合物の適切な複素環式芳香族アナログを使用して簡単に調製され得る。これらは、スキーム４および５に記載される方法を私用して、構造Ｉの複素環式アナログ（例えば、構造ＩＢの化合物）に変換され得る。
（スキーム１）
Figure 0004613130
 スキーム１に示されるように、置換芳香族化合物（例えば、置換もしくは非置換の２−アミノ安息香酸）を、アシルハロゲン化物（例えば、メチル ２−（クロロカルボニル）アセテート）と反応させて、アミドを生じ得、このアミドが、置換もしくは非置換の１，２−ジアミノベンゼンと反応する。得られた生成物は、構造Ｉの化合物の４−ヒドロキシ置換アナログである。
（スキーム２）
Figure 0004613130
 スキーム２に示されるように、置換ピリジン（例えば、置換もしくは非置換の３−アミノ−ピリジン−４−カルボン酸）をアシルハロゲン化物（例えば、メチル ２−（クロロカルボニル）アセテート）と反応させて、アミドを生じ得、このアミドは、置換もしくは非置換の１，２−ジアミノベンゼンまたはピリジンのアナログと反応する。得られた生成物は、構造ＩまたはＩＢの化合物の４−ヒドロキシ置換複素環式アナログである。異なる置換パターンを有する出発ピリジン（例えば、２−アミノニコチン酸（２−アミノピリジン−４−カルボン酸））を使用することにより、窒素が、最終化合物のピリジン環中の異なる位置にある化合物を生じる。当業者は、スキーム２に示される手順が、構造ＩおよびＩＢの化合物の種々の４−ヒドロキシ複素環式アナログを生じるように改変され得ることを認識する。
スキーム３は、構造Ｉの種々の化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を例示する。スキーム３を見ると、構造Ｉの化合物の４−ヒドロキシ置換アナログが、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応により、４−クロロ誘導体に変換され得ることを示している。次いで、４−クロロ誘導体が、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、シクロアルキルアミン、芳香族アミンなどのような適切なアミンと反応されて、構造Ｉの対応する保護化合物を生じ得る。脱保護により、所望の構造Ｉの最終化合物を得る。
イサト酸無水物を合成するのに使用される種々の２−アミノ安息香酸出発物質は、商業用の供給源から入手され得るか、または、当業者に公知の方法により調製され得る。一般的なイサト酸無水物の合成方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４（６），７３５およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１２（３），５６５に記載され、これらは共に、その全内容が本明細書中に示されるかのように、本明細書によって全体が参考として援用される。
（スキーム３）
Figure 0004613130
 スキーム４は、構造ＩＢの種々の複素環式化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を例示する。スキーム４を見ると、構造ＩＢの４−ヒドロキシ置換アナログが、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応によって４−クロロ誘導体に変換され得ることを示している。次いで、４−クロロ誘導体が、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、シクロアルキルアミン、芳香族アミンなどのような適切なアミンと反応されて、構造ＩＢの対応する保護化合物を生じ得る。脱保護により、構造Ｉの所望の最終複素環式アナログを得る。
（スキーム４）
Figure 0004613130
 スキーム５は、構造Ｉの種々の化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を示す。スキーム５を見ると、構造Ｉの４−ヒドロキシ置換アナログのヒドロキシ基が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）のようなトリフレート化剤を用いるトリフレート化により脱離基に変換され得ることを示している。次いで、得られるトリフレートは、広範な種々の窒素求核試薬（例えば、３−アミノキヌクリジン）および他のアミンと反応されて、構造Ｉの化合物の保護アナログを生じ得る。得られた生成物の脱保護により、構造Ｉの所望の化合物を得る。類似の手順が、構造Ｉの複素環式化合物を調製するために使用され得る。
（スキーム５）
Figure 0004613130
 複素環式芳香族ジアミンは、簡単に調製され得、構造ＩおよびＩＢの化合物の前駆体、ならびに、構造ＩおよびＩＢの化合物の複素環式アナログとして使用され得る。ここで、スキーム６に示されるように、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのうちの１つ以上が窒素である。
（スキーム６）
Figure 0004613130
 スキーム６に示されるように、エチルシアノアセテートのような化合物は、２つのオルトアミノ基を含有する置換もしくは非置換の複素環（例えば、置換もしくは非置換の１，２−ジアミノピリジン）と縮合されて、置換もしくは非置換の２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタンニトリルを得ることができ、これは引き続いて、酸性媒体中で加水分解されて、置換もしくは非置換のエチル ２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートを得る。代替的な経路として、置換もしくは非置換のエチル ２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートは、３−エトキシ−３−イミノプロパノエートの塩酸塩および置換もしくは非置換の１，２−ジアミノピリジンのような化合物から得られ得る。置換もしくは非置換のエチル ２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートの適切な芳香族化合物との反応により、構造Ｉの化合物および構造Ｉの化合物の複素環式アナログを得、これらの化合物において、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのうちの１つ以上は窒素原子である。
（スキーム７）
Figure 0004613130
 ベンゾイミダゾール環上の置換基の導入は、合成の初期段階に限定される必要はなく、キノリノン環の形成後に達成され得る。例えば、アミドが、種々のアミンとスキーム７に示される上級酸中間体とをカップリングすることによって得られ得る。
（スキーム８）
Figure 0004613130
 Ｃ−６ハロゲン化物またはＣ−７ハロゲン化物の酸基への変換を、以下の参考文献における手順を使用して達成した。これらの文献は、その全体が本明細書中に示されるかのように、あらゆる目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される：Ｋｏｇａ，Ｈ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９５，３６，１，８７−９０；およびＦｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３１２５−３１２６。
（スキーム９）
Figure 0004613130
 Ｃ−６ハロゲン化物またはＣ−７ハロゲン化物のシアノ基への変換を、以下の参考文献における手順を使用して達成した。これらの文献は、その全体が本明細書中に示されるかのように、あらゆる目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される：Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８２２４−８２８。スキーム９についての好ましい反応条件を、以下の方法２６に記載する。
（スキーム１０）
Figure 0004613130
 Ｃ−６ハロゲン化物またはＣ−７ハロゲン化物のアリール基への変換を、以下に記載されるような標準的なＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅの手順を使用して達成した。
（スキーム１１）
Figure 0004613130
 ジハロキノロンを使用する官能基付加を、アミン、アルコールおよびチオールのような求核試薬とのジハロキノロンの反応により、スキーム１１に示されるようにして達成した。
構造ＩおよびＩＢの化合物、これらの化合物の互変異性体、これらの化合物の薬学的に受容可能な塩、これらの互変異性体の薬学的に受容可能な塩、ならびに、これらの混合物は、本明細書中に記載される目的のために使用され得る医薬を調製するために使用され得、そして、本明細書中に記載されるような種々の生物学的状態を処置するために使用され得る。
薬学的処方物としては、本明細書中に記載されるような薬学的に受容可能なキャリアと組み合せた、上記の実施形態のいずれかの化合物のいずれかが挙げられ得る。
本発明はまた、本発明の１種以上の化合物またはその互変異性体の薬学的に受容可能な塩、あるいはこれらの混合物を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して調製され、ＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関連する種々の障害（より具体的には、癌に関連するか、またはＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２，ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβの活性に関連する脈管新生）を処置または緩和し得る組成物を提供する。本発明の組成物は、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する医薬および薬学的処方物のような処方物を作製するために使用され得、そして、このようなキナーゼにより媒介される生物学的状態を処置するために使用され得る。このような組成物は、例えば、顆粒、散剤、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、エマルジョン、エリキシル剤、懸濁剤または溶剤の形態であり得る。本発明の組成物は、種々の投与経路（例えば、経口投与、経鼻投与、直腸投与、皮下投与、静脈内注射、筋肉内注射または腹腔内注射）のために処方され得る。以下の投薬形態は、一例として示され、本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。
経口、頬側および舌下投与について、散剤、懸濁剤、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ゲルカプセルおよびカプレットが固体投薬形態として適している。これらは、例えば、１種以上の本発明の化合物、薬学的に受容可能な塩、互変異性体、またはこれらの混合物を、デンプンまたは他の添加剤のような少なくとも１種の添加剤と混合することによって調製され得る。適切な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、アガー、アルギン酸、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマーもしくはグリセリドである。必要に応じて、経口投薬形態は、投与を補助する他の成分（たとえば、不活性な希釈剤または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）または保存剤（例えば、パラベンまたはソルビン酸）または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステイン）、崩壊剤、結合剤、濃厚剤、緩衝剤、甘味料、矯味剤または芳香剤）を含み得る。錠剤および丸剤はさらに、当該分野で公知の適切なコーティング物質で処置され得る。
経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に受容可能なエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁剤および溶液の形態であり得、これらは、水のような不活性な希釈剤を含み得る。薬学的処方物および医薬は、滅菌溶液（例えば、オイル、水、アルコール、およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない）を使用して、液体懸濁物または溶液として調製され得る。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤が、経口投与または非経口投与のために添加され得る。
上記のように、懸濁液としてはオイルが挙げられ得る。このようなオイルとしては、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられるがこれらに限定されない。懸濁調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリステアリン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドのような脂肪酸のエステルを含み得る。懸濁処方物としては、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない）を含み得る。エーテル（例えば、ポリ（エチレングリコール））、石油炭化水素（例えば、鉱油および石油）および水がまた、懸濁処方物中で使用され得る。
経鼻投与について、薬学的処方物および医薬は、適切な溶剤および必要に応じて他の化合物（例えば、安定化剤、抗真菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改善剤およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない）を含有するスプレーまたはエアロゾルであり得る。エアロゾル処方物についての噴霧剤としては、圧縮した空気、窒素、二酸化炭素または炭化水素ベースの低揮発性溶剤が挙げられ得る。
注射用投薬形態は一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製され得る水性懸濁液またはオイル懸濁液が挙げられる。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤を用いて調製される、溶液相または懸濁液の形態であり得る。受容可能な溶剤またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液または等張水性生理食塩水溶液が挙げられる。あるいは、滅菌オイルが、溶剤または懸濁剤として使用され得る。好ましくは、オイルまたは脂肪酸は、非揮発性であり、これらとしては、天然または合成のオイル、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドが挙げられる。
注射のために、薬学的処方物および／または医薬は、上記の適切な溶液を用いる再構成に適した粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥された粉末、回転乾燥された粉末または噴霧乾燥された粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるがこれらに限定されない。注射のために、上記処方物は、必要に応じて、安定化剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー改変剤およびこれらの組み合わせを含み得る。
直腸投与について、薬学的処方物および医薬は、腸、Ｓ状結腸および／または直腸内に化合物を放出するための、坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であり得る。直腸坐剤は、本発明の１つ以上の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは互変異性体を、受容可能なビヒクル（例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール）と混合することによって調製され、このビヒクルは、通常の保存温度では固相で存在し、そして体の内側（例えば、直腸内）で薬物を放出するのに適切な温度において液体相で存在する。油もまた、軟質ゼラチン型の処方物および坐剤の調製において使用され得る。水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにグリセロールが、懸濁剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、ならびに緩衝剤および保存剤もまた含み得る、懸濁液処方物の調製において使用され得る。
上記の代表的な投薬形態に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアは、当業者に一般に公知であり、従って、本発明に含まれる。このような賦形剤およびキャリアは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）（これは、本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が本明細書中で参考として援用される）に記載される。
本発明の処方物は、以下に記載のように、短時間作用性、迅速放出、長時間作用性および持続放出のために設計され得る。従って、薬学的処方物はまた、制御放出または遅延放出のために処方され得る。
本発明の処方物は、以下に記載のように、短期作用性、迅速放出、長期作用性および持続放出のために設計され得る。従って、薬学的処方物はまた、制御放出または遅延放出のために処方され得る。
本発明の組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化形態を含み得るか、あるいは、長期の貯蔵および／または送達効果を提供するための長期放出形態で投与され得る。従って、薬学的処方物および医薬は、ペレットまたは円柱へと圧縮され得、そして蓄積注射物としてかまたは移植物（例えば、ステント）として、筋肉内または皮下に移植され得る。このような移植物は、シリコーンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性材料を使用し得る。
特定の投薬量は、疾患の状態、被験体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事、投薬間隔、投与経路、排泄速度、ならびに薬物の組み合わせに依存して、調整され得る。有効量を含む上記投薬量形態のいずれもが、十分に慣用的な実験の範囲内であり、従って、十分に本発明の範囲内である。
治療的有効用量は、投与経路および投薬形態に依存して変化し得る。本発明の好ましい化合物は、高い治療指数を示す処方物である。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表わされ得る、毒性の影響と治療効果との間の用量比である。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死性である用量であり、そしてＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定される。
本発明の状況において、「処置（する）」とは、障害または疾患に関連する症状の軽減、あるいはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、あるいはこの疾患または障害の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を意味する。例えば、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのインヒビターを必要とする患者を処置する状況において、首尾良い処置としては、腫瘍または疾患組織に栄養を供給する（ｆｅｅｄｉｎｇ）毛細管の増殖における減少；癌性増殖もしくは腫瘍、毛細管の増殖、または疾患組織に関連する症状の軽減；毛細管増殖の停止；あるいは疾患（例えば、癌）の進行または癌性細胞の増殖の停止が挙げられ得る。処置はまた、他の治療と組み合わせて、本発明の薬学的処方物を投与することを含み得る。例えば、本発明の化合物および薬学的処方物は、外科的手順および／または放射線療法の前に、その間に、またはその後に、投与され得る。本発明の化合物はまた、アンチセンス治療および遺伝子治療に使用される薬物を含む他の抗癌剤と組み合わせて、投与され得る。適切な組み合わせは、腫瘍学および医学の分野の当業者によって、決定され得る。
本発明の薬学的処方物および医薬は、上記の化合物のいずれをも、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、含む。従って、本発明の化合物は、医薬および薬学的処方物を調製するために使用され得る。いくつかのそのような実施形態において、上記医薬および薬学的処方物は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。本発明はまた、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかもしくはその薬学的に受容可能な塩を、酵素（例えば、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、およびＦＤＧＦＲβ）の阻害のため、または下記により詳細に記載されるようなこれらの酵素のいずれかに関連する疾患もしくは状態の処置のために使用することを、提供する。本発明はまた、酵素阻害剤（例えば、チロシンキナーゼインヒビターまたはセリン／スレオニンキナーゼンインヒビター）、酵素（例えば、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、およびＦＤＧＦＲβ）を阻害するかまたは下記により詳細に記載されるようなこれらの酵素のいずれかに関係する疾患もしくは状態を処置する薬学的処方物もしくは医薬の製造のための、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかもしくはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
脈管形成内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を処置するための方法は、本発明の薬学的処方物、医薬、あるいは構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを、その必要がある患者に有効量投与する工程を包含する。
患者において腫瘍増殖を阻害するための方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物のいずれかの化合物のいずれかもしくはその薬学的に受容可能な塩を有効量、腫瘍を有する患者に投与する工程を包含する。
患者において新脈管形成および腫瘍増殖を阻害するための方法は、上記の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を有効量、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
本発明は、種々の腫瘍型を有する被験体を処置する方法を提供する。この方法は、上記被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、癌患者を処置する方法を包含する。
本発明は、酵素（例えば、チロシンキナーゼ）を阻害する方法を提供する。この方法は、被験体（例えば、ヒト被験体、哺乳動物被験体、または細胞被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦである。
本発明は、ＩＩ型糖尿病を有する被験体を処置する方法を提供する。この方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、糖尿病前症患者または糖尿病患者を処置する方法を包含する。
本発明は、患者においてインスリン依存性プロセスを刺激する方法を提供する。上記の方法は、患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、血漿中グルコースレベルを減少する方法、グリコーゲン取込みを増加する方法、インスリンを増強する方法、グルコースシンターゼ活性をアップレギュレートする方法、およびグリコーゲン合成を、例えば、皮膚細胞、筋肉細胞、および脂肪細胞において、刺激する方法を包含する。
本発明は、アルツハイマー病を有する被験体を処置する方法を提供する。上記方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、ｔａｕリン酸化を減少する工程、神経細線維変化の生成を減少する工程、およびアルツハイマー病の進行を遅くする工程を包含する。
本発明は、中枢神経系障害を有する被験体を処置する方法を提供する。上記方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、双極性障害を処置する方法、グルタミン酸により誘導された異常に高レベルの励起に供されたニューロンの生存を増加する方法、急性損傷（例えば、大脳虚血、外傷性脳損傷、および細菌性損傷）に関係する神経変性を減少する方法；ならびにアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多発性硬化症に関連する慢性ニューロン損傷を減少する方法を包含する。
本発明は、被験体における免疫応答を延長する方法を提供する。上記方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、サイトカインの免疫刺激効果を延長および／または増強する工程、ならびに免疫治療（例えば、腫瘍免疫治療）のためにサイトカインの能力を増強する工程を包含する。
本発明は、被験体の細胞においてセントロメアの分裂を減少する方法を提供する。上記方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記被験体は、癌患者である。
本発明は、癌患者の癌細胞においてＤＮＡ修復をブロックする方法を提供する。上記方法は、患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
本発明は、患者において、Ｃｄｃ２５およびＷｅｅ１のリン酸化を促進する方法を提供する。上記方法は、患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
本発明は、細胞における細胞周期停止を調節および／または防止する方法を提供する。上記方法は、上記細胞を、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する。一方法において、上記細胞は、ｐ５３遺伝子を欠損しており、かつ／またはｐ５３変異を有し、かつ／またはｐ５３を欠損している。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞（例えば、ｐ５３を欠損している癌細胞）である。いくつかの実施形態において、Ｇ２／Ｍチェックポイントにおける停止が、防止または阻害される。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者（例えば、ヒト患者）を、本発明の化合物のいずれかで処置する工程を包含し、いくつかのそのようなさらなる実施形態において、上記方法は、上記患者を別の治療剤（例えば、化学療法剤または放射線または熱）を用いて処置する工程をさらに包含する。
薬学的処方物および医薬を調製する方法は、上記の化合物のいずれかを、薬学的に受容可能なキャリアと混合する工程を包含する。
上記のように、構造Ｉおよび構造ＩＢの化合物、構造Ｉおよび構造ＩＢの化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの混合物は、ＣＨＫ１の有用なインヒビターである。これらの化合物のうちの多くの利点の１つは、これらの化合物が、他の酵素（例えば、ＣＨＫ２およびＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２およびＦＧＦＲ１）を超える選択性をＣＨＫ１に対して示すことである。いくつかの実施形態において、ＣＨＫ１に対するＩＣ ５０ 値は、本発明のインヒビターが、ＣＨＫ２と比較してＣＨＫ１に対して１，０００倍、１００倍、または１０倍選択的であることを示す。本発明のＣＨＫ１インヒビターは、癌患者に、単独でかまたは他の抗癌薬物もしくは抗癌治療と組み合わせて、投与され得る。本ＣＨＫ１インヒビターは、ｐ５３癌に対して特に有用である。いくつかの実施形態において、本発明のＣＨＫ１インヒビターが処置に有用な癌としては、乳癌（特に、ヒト乳癌）および結腸癌が挙げられる。
本発明のＣＨＫ１インヒビターは、併用治療において使用するために特に適切である。なぜなら、それらは、抗癌薬物（例えば、カンプトテシン、ドキソルビシン、シスプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩインヒビターおよびトポイソメラーゼＩＩインヒビター、ならびに放射線処置）と組み合わせて使用した場合に、相乗効果を示すことが示されているからである。本発明のＣＨＫ１のインヒビターが、抗癌薬物（例えば、カンプトテシン、シスプラチン、イリノテカン、またはドキソルビシン）との併用治療において使用される場合、アイソボログラムは、上記抗癌薬物の量が、上記ＣＨＫ１インヒビターと従来抗癌薬物との間の相乗的相互作用（相乗性）に起因して減少され得ることを示す。従って、本発明は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物を抗癌薬物と組み合わせて含む薬学的処方物、そのような処方物および医薬を製造する際の上記化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、種々の被験体において、キナーゼを阻害するため、およびキナーゼにより媒介される生物学的状態を処置するために使用され得る。適切な被験体としては、動物（例えば、哺乳動物およびヒト）が挙げられる。適切な哺乳動物としては、霊長類（例えば、キツネザル、類人猿、およびサルであるが、これらに限定されない）；齧歯類（例えば、ラット、マウス、およびモルモット）；ウサギおよび野ウサギ；ウシ；ウマ；ブタ；ヤギ；ヒツジ；有袋動物；ならびに肉食動物（例えば、ネコ、イヌ、およびクマ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記被験体または患者は、ヒトである。他の実施形態において、上記被験体または患者は、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）である。いくつかの実施形態において、上記被験体または患者は、ヒト以外の動物であり、いくつかのそのような実施形態において、上記被験体または患者は、ヒト以外の哺乳動物である。
本発明に従う有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書における化学構造は、可能な互変形態のうちの１つを単に示し得るに過ぎないので、本発明は、示された構造の任意の互変形態を包含することが、理解されるべきである。例えば、構造Ｉは、１つの互変異生体（互変異生体Ｉａ）とともに下記に示される：
Figure 0004613130
 構造Ｉの他の互変異性体（互変異生体Ｉｂおよび互変異生体Ｉｃ）が、下記に示される：
Figure 0004613130
 特に、同じ型の互変異性体が、構造ＩＢの化合物に関して存在する。
従って一般的に記載される本発明は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解される。以下の実施例は、例示として提供されるのであり、本発明の限定であることは意図されない。
実施例の化合物についての命名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ ＮａｍＥｘｐｅｒｔから入手可能なＡＣＤ Ｎａｍｅ バージョン５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）およびＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．から入手可能なＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒＴＭブランドのソフトウェアおよびＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から入手可能なＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａソフトウェアパッケージバージョン７．０において入手可能なＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２を使用して、提供された。上記化合物および出発材料のうちのいくつかは、標準的ＩＵＰＡＣ命名法を使用して、名付けた。
以下の略語が、化学用語に関して本願全体にわたって使用される：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＴＰ： アデノシン三リン酸
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＳＡ： ウシ血清アルブミン
Ｃｂｚ： カルボベンジルオキシ
ＤＥＡＤ： ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ： １，１’（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ： ＤＬ−ジチオスレイトール
ＥＤ５０： 集団のうちの５０％において治療上有効な用量
ＥＤＣまたはＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロキシド
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
Ｆｍｏｃ： ９−フルオレニルメチル
ＨＢＴＵ： Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０値： 測定した活性における５０％の減少を引き起こすインヒビターの濃度
ＫＨＭＤＳ： カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣ／ＭＳ： 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ： リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ： メタノール
ＮＭＰ： Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｂａ）２： ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＰＰＴＳ： ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート
Ｐｙｒ： ピリジン
ＳＥＭＣｌ： ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＢＡＦ： テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＴＥＳ： トリエチルシリル
ＴＦＡＡ： トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＭＳ： トリメチルシリル。
（化合物の精製および特徴付け）
本発明の化合物を、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）とともに使用する高速液体クロマトグラフィーによって、特徴付けた。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から得たＡｌｌｔｉｍａ Ｃ−１８逆相，４．６×２５０ｍｍであった。勾配溶出を使用し、代表的には、５％アセトニトリル／９５％水で開始、４０分間の期間にわたって１００％アセトニトリルまで進行させた。すべての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んだ。化合物を、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかでの紫外光（ＵＶ）吸収によって、検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から得た。いくつかの場合、純度を、裏がガラスまたはプラスチックであるシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ １Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下で可視的に容易に検出したか、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することによって容易に検出した。
質量分光分析を、２つのＬＣＭＳ機器：Ｗａｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉｃａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計；カラム：楕円形ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中０．０５％ ＴＦＡを含む５〜９５％のアセトニトリル；流量０．８ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）、またはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｙｓｔｅｍ（シリーズ１１００ ＨＰＬＣ；カラム：楕円形ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ ＴＦＡを含む水中１〜９５％アセトニトリル；流量０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）のうちの１つにおいて実施した。すべての質量は、プロトン化した親イオンの質量として表す。
ＧＣＭＳ分析を、Ｈｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ機器（Ｍａｓｓ ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＤｅｔｅｃｔｏｒ ５９７３を備えたＨＰ６８９０シリーズガスクロマトグラフ；注入体積：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；立ち上げ時間：２０分間；ガス流量：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、モデル＃ＨＰ １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５μｍ×０．２５μｍ）にて実施した。
調製分離を、Ｆｌａｓｈ ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用してか、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣによってかのいずれかで、実行した。Ｆｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅシステムのために使用した代表的溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、およびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣのために使用した代表的溶媒は、０．１％のトリフルオロ酢酸を備えた、種々の濃度のアセトニトリルであった。
種々の官能化アリールジアミンを、市販の供給源から得たか、当業者にとって公知である方法により調製したか、または以下の一般的方法により調製した。上記アリールジアミンのうちのいくつかおよび実施例を、米国特許仮出願番号６０／４０５，７２９号に示される方法によって調製した。従って、米国特許仮出願番号６０／４０５，７２９は、これが本明細書中に完全に示されたかのように、方法および示される実施例を含んで、すべての目的のために本明細書中にてその全体が参考として援用される。
（方法１）
Figure 0004613130
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０当量）を、アセトンおよびドライアイスを充填したドライアイス冷却器を備えた乾燥丸底フラスコ中に配置した。アンモニアを、このフラスコ中で凝縮させ、生じた溶液を、還流して７時間攪拌した。黄色沈殿物が、１時間以内に形成した。７時間後、この冷却器を取り外し、液体アンモニアを数時間かけて蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ ヘキサン：酢酸エチル；Ｒｆ＝０．３２での生成物；Ｒｆ＝０．５１での混入物）によって精製した；ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５６．１（Ｍ＋）、Ｒｔ １１．１６分。
生じた５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）およびアミン（１．１当量）（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を、ＮＭＰ中に溶解し、トリエチルアミン（２．０当量）を添加した。反応混合物を、１００℃にて３時間加熱した。その後、この溶液を室温まで冷却し、水で希釈した。生じた沈殿物を、濾過し、減圧下で乾燥して、２−ニトロアミン生成物を得た。あるいは、同じ生成物を、市販の５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンから、１３０℃で１〜２日間加熱すること以外は同一の条件下で得た。いくつかの場合、５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンまたは５−クロロ−２−ニトロフェニルアミンのいずれかにおける置換を、それぞれ、１００℃または１３０℃にてニートなアミン（５当量）にて実施し得る。その生成物を、同じ様式で単離する。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３０４分。
ニトロアミン（１．０当量）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、無水エタノール中で室温にて懸濁した。反応フラスコを、真空にした後、Ｈ２を充填した。その後、生じた混合物を、水素大気下で一晩攪拌した。生じた溶液を、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
（方法２）
Figure 0004613130
 丸底フラスコに、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニルアミン（１当量）および十分量のＮＭＰを充填して、粘性スラリーを生成した。アミン（５当量）（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を添加し、その溶液を１００℃で加熱した。２時間後、その溶液を冷却し、水中に注いだ。淡黄色固体が形成した。これを濾過して乾燥させた。そのニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．３３５分。
（方法３）
Figure 0004613130
 １，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンの０．１Ｍ ＤＭＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を添加し、その後、アミン（１当量）（例えば、モルホリン）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ
２２７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５２２分。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。アンモニアを、上記粗生成物を含む圧力溶液中に凝縮させた。その圧力容器をシールし、１００℃まで加熱した（４００ｐｓｉを超える）。７２時間後、圧力容器を冷却させ、そのアンモニアを蒸発させて、赤色固体を得た。そのニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１９９分。
（方法４）
Figure 0004613130
 ＮａＨ（１．３当量）を含む攪拌ＮＭＰ溶液に、アルコール（１．０当量）（例えば、２−メチルオキシエタノール）を添加した。その後、生じた混合物を、３０分間攪拌した。その後、ＮＭＰ中の５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンのスラリーをゆっくり添加した。その後、この混合物を１００℃まで加熱した。２時間後、その反応混合物を冷却し、水を添加した。その後、この混合物を濾過し、捕捉した固体を水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２４分。このニトロアミンを方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．９８４分。
（方法５）
Figure 0004613130
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１当量）を、３−アミノ−４−ニトロフェノール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）およびアルコール（例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン）（１．０当量）のテトラヒドロフラン中の攪拌溶液（０℃）に滴下した。この混合物を、室温まで加温し、１８時間攪拌した。その溶媒を、蒸発させ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）により精製して、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２ニトロフェニルアミンを暗赤褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．０１分。このニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．２９５分。
（方法６）
Figure 0004613130
 ４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、および２−ブタノンを充填したフラスコに、アルキルジブロミド（例えば、１，３−ジブロモプロパン）（１．５当量）を添加した。その後、生じた混合物を８０℃にて１８時間加熱した。冷却後、その混合物を濾過し、濃縮し、そして水で希釈した。その後、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、合わせた有機層を濃縮して固体を得た。その後、その固体をペンタンで洗浄した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．７４分。
上記で調製したブロミド、アミン（例えば、ピロリジン）（５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）およびＢｕ４ＮＩ（０．１当量）のアセトニトリル溶液を、７０℃にて４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し、濃縮して、望ましいニトロアミンである２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニルアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５１分。このニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
（方法７）
Figure 0004613130
 アセトニトリル中の６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１当量）の懸濁物を、アミン（例えば、モルホリン）（４当量）に添加した。生じた反応混合物を、７０℃で５時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をエーテルで粉砕して、望ましい化合物を淡黄色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７９分。このニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
（方法８）
Figure 0004613130
 フェノール（１当量）および５−クロロ−２−ニトロアミン（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３（２当量）を一度に添加した。その反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦのほとんどを蒸発させ、水を残渣に添加して、沈殿物を得た。その固体を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、望ましい生成物を得た。そのニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
（方法９）
Figure 0004613130
 モルホリン（１当量）および５−クロロ−２−ニトロアニリン（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解し、ＴＥＡ（２当量）を添加した。その反応混合物を１２０℃にて一晩加熱した。その後、その反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦの大部分を蒸発させ、そして水を残渣に添加して、粗生成物を沈殿物として得た。その固体を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、望ましい生成物である５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミンを得た。
イサトイン酸無水物を合成するために使用される種々の２−アミノ安息香酸出発物質を、市販の供給源から得ても、当業者に公知の方法により調製しても、または以下の一般的方法により調製してもよい。一般的イサトイン酸無水物合成方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４（６）７３５およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１２（３）５６５に記載される。
（方法１０）
Figure 0004613130
 化合物１〜３を、米国特許第４，２８７，３４１号（これは、それが完全に本明細書中に示されるかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中で援用される）における手順と同様の手順を使用して生成した。化合物３を、ＮＨ４ＯＨ中の１０％
Ｐｄ／Ｃの標準的水素化条件を使用して４８時間かけて５０℃にて還元した。その生成物を、氷酢酸を中和することによって沈殿させ、濾過し水およびエーテルで洗浄した。収率は、約５０％であった。化合物５を、米国特許第５，７１６，９９３号（これは、それが完全に本明細書中に示されるかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中で援用される）における手順と同様の手順を使用して生成した。
（方法１１）
Figure 0004613130
 アニリン含有化合物のヨウ素化：ヨウ素化を、参考文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，６，９１７〜９２２（これは、それが完全に本明細書中に示されるかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中で援用される）における手順と同様の手順を使用して達成した。ＥｔＯＨ中のアントラニルエステルを、硫酸銀（１当量）およびＩ２（１当量）の混合物に添加した。その反応は、代表的には、室温で３時間後に行なった。この反応をセライトに通して濾過し、濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×）、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物（約５ｇ）を、ＭｅＯＨ（６０〜１００ｍＬ）、ＮａＯＨ ６Ｎ（２５ｍＬ）、および水（２５０ｍｌ）中に溶解した。その反応は、代表的には、７０〜８０℃にて４時間加熱した後に行なった。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、ＨＣｌ水溶液で中和し、濾過して、固体を収集した。その固体生成物を、水で洗浄した。その生成物を真空中で乾燥させた。
（方法１２）
Figure 0004613130
 （２−アミノ−６−メトキシ−ベンゾニトリル）
表題化合物を、以下の参考文献（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）に示される文献手順に従って、２，６−ジニトロベンゾニトリルから調製した：Ｈａｒｒｉｓ，Ｖ．Ｎ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｃ；Ｂｏｗｄｅｎ，Ｋ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，４３４；およびＳｅｌｌｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，９２６．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．４（ＭＨ＋），Ｒｔ １．１７１分。
（方法１３）
（２−アミノ−４−フルオロベンゼンカルボンニトリル）
表題化合物を、以下の参考文献（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）において以前に記載された通りに、濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２を用いる還元を介して、市販の２−ニトロ−４−フルオロベンゼンカルボニトリルから得た：Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｆ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８１，１６（５）、３９１．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １３６．１（Ｍ＋，１００％），Ｒｔ ９．２６分。
（方法１４）
（２−アミノ−５−フルオロベンゼンカルボニトリル）
表題化合物を、以下の参考文献（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）において以前に記載された通りに、濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２を用いる還元を介して、市販の２−ニトロ−５−フルオロベンゼンカルボニトリルから得た：Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｆ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８１，１６（５）、３９１．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １３６．１（Ｍ＋，１００％），Ｒｔ ８．８７分。
（方法１５）
Figure 0004613130
 記載した化合物を、ＷＯ ９７／１４６８６（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）における手順に従って合成した。２，４，６−トリフルオロベンゾニトリルを、ＣＨ３ＣＮと濃ＮＨ４ＯＨ水溶液との（１：２）混合物中に溶解し、室温で２日間攪拌した。有機抽出物を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゾニトリルと４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルとの約１：１混合物を得た。望ましい２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゾニトリルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：２）によって、より高いＲｆを有する化合物として単離した；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５５．１（ＭＨ＋），Ｒｔ ２．０８分。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５４．１（Ｍ＋），Ｒｔ ９．３５分。
（方法１６）
（２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゼンカルボニトリル）
２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼンカルボニトリルを、ＥｔＯＨ中の飽和ＮＨ３溶液中で１００℃にて加熱した。その反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：５）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８６．１（Ｍ＋），Ｒｔ １０．１分。
（方法１７）
（５−アセチル−２−アミノベンゼンカルボニトリル）
表題化合物を、Ｇｏｉｄｌ，Ｊ．Ｏ．およびＣｌａｕｓ，Ｔ．Ｈ．，米国特許第４，８１４，３５０号（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）において記載された通りに、市販の前駆体から得た：ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １６０（Ｍ＋，４５％），Ｒｔ １５．０４分。；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １６１．２（Ｍ＋，１００％），Ｒｔ １．７５分。
（方法１８）
（ジメチル（１，４−オキサザペルヒドロエピン−２−イルメチル）アミン）
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリンについて上記に概説した合成経路に従って、３−アミノプロパン−１−オールから得た。これはまた、Ｈａｒａｄａ Ｈ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９５，４３（８）、１３６４およびＦｒｅｉｆｅｌｄｅｒ Ｍ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，８０，４３２０（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）参照のこと。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５９．１（ＭＨ＋），Ｒｔ ０．３９分。
（方法１９）
Figure 0004613130
 （工程１：２−ニトロ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼンカルボジイミド）
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボニトリルおよび３−アセトアミドフェノールを、ＤＭＦ中に溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３（２当量）を一度に添加した。その反応混合物を、１２０℃で一晩加熱した。その反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＭＦのほとんどを蒸発させ、水を残渣に添加した。そのようにして得た固体を、濾過し、乾燥させて、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．１（ＭＨ＋），Ｒｔ ２．５５分。
（工程２：２−アミノ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼンカルボニトリル）
２−ニトロ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼンカルボニトリルを、ＥｔＯＨ中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。その反応フラスコを蒸発させ、そしてＨ２で３回パージした。その反応混合物を、１気圧のＨ２下で一晩攪拌し、その後、濾過して濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．２（ＭＨ＋），Ｒｔ ２．２８分。
（方法２０）
Figure 0004613130
 ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１）（１当量）を、ピリジン（２０当量）存在下で、塩化メチルまたはクロロホルム（０．０１Ｍ）中に懸濁した。その混合物を加温して、最大可溶化を確保した。その後、その混合物を−５℃まで冷却し、トリフリック酸無水物（８当量）を滴下した。その反応混合物を、反応が完了するまで（１〜４時間）、−５℃にて攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を収集し、１Ｍクエン酸溶液（×１）、１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液、水（１×）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物である６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキノリル（トリフルオロメチル）スルホネート（２）を固体として得た。
６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキノリル（トリフルオロメチル）スルホネート（２）（１当量）、適切なアミン（１．２棟梁）と、Ｈｕｎｉｇ塩基（４当量）とのアセトニトリル（０．１５Ｍ）溶液を、８０℃にて２０時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、そのようにして得た生成物（３）を、次の工程において直接使用した。化合物３を、トリフルオロ酢酸と濃ＨＣｌ（７：１）との混合物中で溶解し、９０℃にて一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、その後、水を添加した。その水溶液を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して塩基性にした。そのようにして形成した沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、望ましい生成物（４）を得た。
（方法２１）
Figure 0004613130
 粗メチルエステル（１）を、ＥｔＯＨと３０％ ＫＯＨ水溶液との１：１混合物中に溶解し、７０℃にて一晩攪拌した。その後、その反応混合物を、冷却し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化して、沈殿物を得た。その固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸を、褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１（ＭＨ＋），Ｒｔ ２．２６分。
２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１当量）、上記アミン（１当量）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）（１．２当量）、およびトリエチルアミン（２．５当量）のＤＭＦ中の混合物を、２３℃にて２０時間攪拌した。その反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。水を添加し、そのようにして形成した沈殿物を、濾過し、乾燥して、望ましいアミド生成物（２）を得た。
（方法２２）
ＥｔＯＨ：ＮＭＰ（１：１）中の８Ｍ ＭｅＮＨ２溶液中の７−フルオロキノリノン誘導体を、マイクロ波照射に４回、２２℃にて５分間供した。冷却した後、水を添加し、その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下でのその溶媒の蒸発、および逆相調製ＨＰＬＣによるその残渣の精製によって、望ましい生成物を得た。他の一級アミンおよび二級アミンを、そのまま、ＮＭＰと１：１で使用した。
（方法２３）
Figure 0004613130
 Ｃ−６ハライドまたはＣ−７ハライドからアリール基への転換を、下記に記載されるような、標準的なＳｕｚｕｋｉ手順またはＳｔｉｌｌｅ手順を使用して達成した。
Ｓｕｚｕｋｉ法：１ドラム（４ｍＬ）のバイアルに、上記キノロン（１当量）、ボロン酸（１．２〜１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｃｌ２ＣＨ２（０．２当量）、ＤＭＦ（０．５〜１ｍＬ）およびＴＥＡ（４当量）を連続して添加した。その反応を、アルゴンでフラッシュし、フタをし、８５℃にて１２時間加熱した。一旦完了すると、その反応を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。その後、清澄な溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、調製ＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を、乾燥するまで凍結乾燥した。
Ｓｔｉｌｌｅ法：１ドラム（４ｍＬ）バイアルに、上記キノロン（１当量）、スズ試薬（１．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｃｌ２ＣＨ２（０．２当量）、およびＤＭＦ（０．５〜１ｍＬ）を連続添加した。その反応を、アルゴンでフラッシュし、フタをし、そして６０〜８５℃にて４時間加熱した。一旦完了すると、その反応を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。その後、清澄な溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、調製ＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を、乾燥するまで凍結乾燥した。
（方法２４）
Figure 0004613130
 ジハロキノロン（例えば、ジフルオロキノロン）（１２〜１５ｍｇ）を、１ドラム（２ｍＬ）バイアル中に配置した。ＮＭＰ（乾燥しており、アルゴンで５分間プレパージした）を、このバイアルに（０．５ｍＬ）添加した。選択したアミン試薬（４０〜５０ｍｇ）を、次に添加した。このアミンがＨＣｌ塩である場合、その反応を、ＴＥＡ（約１．２〜１．５当量）で中和した。その反応を、再びアルゴンで約５分間パージし、すぐにフタをした。その反応を、代表的には、９０〜９５℃にて１８時間、加熱ブロック中で加熱した。その反応の後、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳを行なった。ＨＰＬＣ用にサンプルを得た後、そのバイアルを、再びアルゴンでパージし、フタをした。いくつかのカップリングパートナーは、完了に達するのに２４〜４８時間かかった。より少ない求核アミン（例えば、ピロール）しか、完了を達成するのみ強塩基の添加を必要としなかった。これらの場合、炭酸セシウム（使用したアミンに基づいて２当量）を、この反応に添加した。一旦完了すると、その反応を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。その後、清澄な溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、調製ＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を、乾燥するまで凍結乾燥した。
（実施例１：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−（４−メチルピペラジニル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート）
１，２−フェニレンジアミン（１．０当量）およびエチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（１．３当量）のエタノール溶液を、９０℃にて一晩攪拌した。その反応を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を残渣に添加した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。回収した固体を、精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ
１．４４分。
（工程２：５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル）
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０２当量）およびＮ−メチルピペラジン（１．０当量）を、ＮＭＰ中で溶解した。トリエチルアミン（２．１当量）を添加し、生じた溶液を、１００℃にて１時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。沈殿物が形成した。この沈殿物を、濾過して、望ましい生成物を、緑色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４７．３（ＭＨ＋），Ｒｔ １．４６分。
（工程３：２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル）
５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。そのフラスコを、窒素でパージし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。そのフラスコを真空にし、Ｈ２で３回パージした。生じた混合物を、室温にて３日間攪拌した。その混合物をセライトに通して濾過し、そのフィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。その溶媒を真空中で除去して、黄色固体を得た。この黄色固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９５ ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、望ましい生成物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１７．３（ＭＨ＋），Ｒｔ ０．９５分。
（工程４：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−（４−メチルピペラジニル）ヒドロキノリン−２−オン）
エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．１当量）および２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を、１，２−ジクロロエタン中に溶解し、その後、ＳｎＣｌ４（１１等量）を添加した。冷却した際、その混合物を真空中で濃縮した。ＮａＯＨ（３Ｍ）をその固体に添加し、その混合物を８０℃にて０．５時間加熱した。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびアセトンで連続洗浄した。ＬＣ／ＭＳは、その生成物が、アセトン層および上記固体中に存在することを示した。これらの画分を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中で５〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．４（ＭＨ＋），Ｒｔ １．６５分。
（実施例２：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ヒドロキノリン−２−オン）
（工程１：６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリル）
４−（ヒドロキシエチル）モルホリン（１．０２当量）を、ＮＭＰ中のＮａＨ（１．２当量）に添加した。１０分間後、６−アミノ−２−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を、ＮＭＰ中で添加した。生じた混合物を、１００℃にて１時間加熱した。その後、その混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、褐色ガム状物を得た。その粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９５ ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４８．３（ＭＨ＋），Ｒｔ １．２６分。
（工程２：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１（工程４）に記載される通りに、６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリルを使用して、合成した。ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚ ４０６．４（ＭＨ＋），Ｒｔ １．６７分。
（実施例３：４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−ニトロヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミン）
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１当量）を、４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．０当量）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、０℃にて滴下した。その混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌して放置した。その溶媒を蒸発させ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、暗赤褐色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．０（ＭＨ＋），Ｒｔ １．０１分。
（工程２：４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン）
ＥｔＯＨ中の４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。その反応溶液を、繰返し水素でパージし、その後、水素大気（１ａｔｍ）下で１８時間攪拌した。その生成物をセライトプラグに通して濾過し、そのプラグを、ＥｔＯＨで洗浄した。そのジアミンを、精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３８．３（ＭＨ＋），Ｒｔ ０．２９５分。
（工程３：エチル２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
表題化合物を、実施例１に記載される通りに、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用して合成した。その有機層を濃縮し、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、暗赤褐色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．４（ＭＨ＋），Ｒｔ １．０８分。
（工程４：４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−ニトロヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１（工程４）に記載される通りに、エチル２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテートおよび５−ニトロアントラニロニトリルを使用して合成した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２（ＭＨ＋），Ｒｔ １．８９分。
（実施例４：４−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
表題化合物を、実施例１（工程１）に記載される通りに、エチル２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテートおよび６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリルを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．４（ＭＨ＋），Ｒｔ １．４４分。
（実施例５：［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドの合成）
（工程１：２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸）
表題化合物を、実施例１に記載される通りに、３．４−ジアミノ安息香酸を使用して合成した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：９５ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、望ましい生成物を白色〜灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４９．１（ＭＨ＋），Ｒｔ １．３５分。
（工程２：エチル２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．０当量）を、ＴＨＦ中に溶解した。ＨＢＴＵ（１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を添加し、その後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．１当量）を添加した。この反応を、室温にて一晩攪拌し、その後、濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：９５ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．２（ＭＨ＋），Ｒｔ １．１８分。
（工程３：［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキノリル））ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）
表題化合物を、実施例１（工程４）に記載される通りに、エチル２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテートおよびアントラニルニトリルを使用して、合成した。生じた固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、その後、アセトンで洗浄して、望ましい生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．３（ＭＨ＋），Ｒｔ １．８７分。
（実施例６：４−アミノ−３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．０当量）を、ＴＨＦ中に溶解した。ＨＢＴＵ（１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を、添加し、その後、モルホリン（１．１当量）を添加した。その反応を、室温で３日間攪拌し、その後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製した。この生成物を含む下区分を、濃縮し、無水１，２−ジクロロエタン中に溶解した。アントラにロニトリル（１．０当量）を添加し、その後、ＳｎＣｌ４（５．０当量）を添加し、その反応を、９０℃にて一晩加熱した。その反応混合物を濃縮し、生じた残渣を、ＮａＯＨ（２Ｍ）中に再溶解し、９０℃にて４時間加熱した。室温まで冷却した後、生じた固体を、収集し、水で洗浄し、その後、アセトンで洗浄して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２（ＭＨ＋），Ｒｔ １．９５分。
（実施例７：４−アミノ−３−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン）
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．０当量）およびＳｎＣｌ２（２．２当量）のＥｔＯＨ溶液を、３時間還流にて加熱した。この後、溶液を氷の上に注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ１０にして、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。得られる褐色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、黄白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８７．１（ＭＨ＋）、Ｒ ｔ １．３３分。
（工程２：２−ニトロ−４−（２−チエニル）フェニルアミン
４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．０当量）およびＮａ ２ ＣＯ ３ （２．０当量）を、室温でＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）に溶解した。窒素を、この反応混合物に通して５分間バブリングして、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１当量）を加えた。２３℃で約１０分間攪拌した後、ＤＭＦ中の２−チオフェンボロン酸（１．１当量）を加え、反応物を、９０℃で１２時間加熱した。この後、溶液を濃縮して、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機相を分離して、水相をＥｔＯＨで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られる黒色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、オレンジ色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２１．１（ＭＨ＋）、Ｒ ｔ ２．６７分。
（工程３：２−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル）
２−ニトロ−４−（２−チエニル）フェニルアミン（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で無水エタノールに懸濁した。反応フラスコを排気して、続いて、Ｈ２で充填した。得られる混合物を、水素雰囲気下で３時間攪拌した。次いで、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を加えて、この反応混合物を、還流にて１２時間加熱した。この後、溶液をセライトの栓に通してろ過して、濃縮して、５０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌに溶解して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ１２にして、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、褐色油状物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（５：９５ メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄色個体を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（ＭＨ＋）、Ｒ ｔ １．９８分。
（工程４：４−アミノ−３−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン）
２−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、表題化合物を、実施例１（工程４）に記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．２（ＭＨ＋）、Ｒ ｔ ２．６８分。
（実施例８：４−アミノ−３−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン）
方法１に従って合成を行なった。粗製物を、シリカゲル（８５：１５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３２にて生成物、Ｒｆ＝０．５１にて混入物）。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ
１５６．１（Ｍ＋）、ＲＴ １１．１６分。
（工程２：２−ニトロ−５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］フェニルアミン）
５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０当量）およびＮＭＰ中のＮａＨ（３．０当量）を１００℃にて１時間加熱する。溶液を室温まで冷まして、氷水にゆっくりと注いだ。得られる沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して所望の生成物を得た。得られる固体をエタノールから再結晶化して、淡黄色固体として純粋な生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８８分。
（工程３：２−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチル）
表題化合物を、２−ニトロ−５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］フェニルアミンを使用して実施例７に記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．１（ＭＨ＋）、Ｒ ｔ １．１９分。
（工程４：４−アミノ−３−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、２−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、実施例１（工程４）に記載されるように合成した。粗製固体を集めてシリカゲルクロマトグラフィー（９２：７：１ ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：Ｅｔ３Ｎ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．０１分。
（実施例９：４−アミノ−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセトアミド）
−７８℃にてＬｉＨＭＤＳ（２．５当量）を、２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル（１．０当量）のＴＨＦに加えた。１時間後、ＴＨＦ中２−アミノ５−クロロベンゼンカルボニトリル（０．８２当量）を加えた。この反応物を２３℃まで温め、一晩攪拌させた。得られる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過して、減圧下濃縮して褐色固体を得た。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７９分。Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセトアミド（１．０当量）を、ＮａＯＭｅ（メタノール中０．５Ｍ、１８当量）中で７０℃にて２時間加熱した。得られる混合物を冷まして、得られる固体をろ過し、水で洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．１３分。
（実施例１０： ４−アミノ−３−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ２−ニトロ−５−ピペリジルフェニルアミン）
表題化合物を、ピペリジン（３．０当量）を使用して方法１に記載されるように合成した。所望の生成物は、黄色の結晶性固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５３分。
（工程２： ２−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
表題化合物を、２−ニトロ−５−ピペリジルフェニルアミンを使用して実施例７に記載されるように合成した。所望の生成物は、黄色オイルとして得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３１分。
（工程３： ４−アミノ−３−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、２−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して実施例９に記載されるように合成した。この非環式アミドを、ＮａＯＭｅ環化工程において粗製使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５ ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：Ｅｔ３Ｎ、Ｒｆ ０．２）により精製後、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６０．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８３分。
（実施例１１： ４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−クロロヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミン）
表題化合物を、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（３．０当量）を使用して方法１に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２５分。
（工程２： ２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチル）
表題化合物を、［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミンを使用して実施例７に記載されるとおりに合成した。所望の生成物は黄色オイルとして得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３６分。
（工程３： ４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−クロロヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンズイミダゾー
ル−２−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）アセトアミドを使用して実施例７に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ
１．７１分。
（実施例１２： ４−アミノ−３−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル）
表題化合物を、（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ジメチルアミンを使用して実施例７に記載されるとおりに合成した。得られる黄褐色フィルムを、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９４ メタノール：Ｅｔ３Ｎ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２４分。
（工程２： ４−アミノ−３−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン）
標題化合物を、２−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセトアミドを使用して実施例９に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７２分。
（実施例１３：２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルの合成）
（工程１： ２−（５−シアノベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
表題化合物を、４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを使用して実施例７に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２９分。
（工程：２ ２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル）
表題化合物を、２−（５−シアノベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルおよびアントラニロニトリル（非環式アミドは得られなかったので、ＮａＯＭｅ工程は必要なかった）を使用して、実施例９に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．６２分。
（実施例１４： ２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジンの合成）
ＥｔＯＨ中の２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１３）（１．０当量）を、ガラス圧力容器中に置き、０℃まで冷まして、ＨＣｌ（気体）を、１５分間にわたってバブリングした。次いで、この圧力容器を密閉して、室温にして一晩攪拌した。溶媒を、減圧下除去した。この残渣を、ガラス圧力容器中でエタノールに溶解して、０℃まで冷ました。ＮＨ３（気体）を、１５分間にわたってバブリングして、この圧力容器を密閉して５時間８０℃まで加熱した。溶媒を減圧下除去して、粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７０分。
（実施例１５： ４−アミノ３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
表題化合物を、アントラニロニトリルを使用して実施例９（工程１）に記載されるとおりに合成した。この粗製非環式アミドを、ＮａＯＭｅ環化工程において精製せずに使用した。粗製最終生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５６分。
（実施例１６： ４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン）
表題化合物を、モルホリンを使用して方法９に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８９分。
（工程２：２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
方法９に記載されるとおりに調製された５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、無水エタノール中に室温で懸濁した。この反応フラスコを排気して、その後、Ｈ２で充填した。得られる混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌した。次いで、３−エトキシ−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を加えて、得られる混合物を一晩還流にて加熱した。得られる溶液をセライトに通して濾過して減圧下でエバポレートした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁して、濃ＮＨ４ＯＨを、ｐＨ１１に達するまで添加した。形成されるＮＨ４Ｃｌを濾過した。２相を分離して、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレートおよびエーテルによる残渣の粉砕により、淡緑色粉末として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３１分。
（工程３： ４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
−７８℃で、エチル２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１当量）を添加して、この溶液を１時間攪拌した。次いで、１−ベンジルベンゾ［ｄ］１，３−オキサザペルヒドロイン（ｏｘａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎｅ）−２，４−ジオン（１．０５当量）の無水ＴＨＦ溶液を、滴下して加え、そして得られた溶液を、０℃まで１時間にわたって加温した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、有機層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質をトルエンに溶解して、還流で１６時間加熱した。トルエンを減圧で除去し、そして粗物質をさらに精製せずに使用した。生成物を、白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．９１分。粗４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）を、トリフルオロメタンスルホン酸に溶解して、４０℃で１６時間加熱した。得られた溶液を水で希釈して、そして６ＮのＮａＯＨ（水溶液）で中和すると、黄色の沈殿が形成した。この粗固体を遠心分離によって単離し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７７分。
（実施例１７： ３−［５−（３−アミノピロリジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン）
（工程１： Ｎ−［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド）
表題化合物を、実施例１に記載されるように、ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を用いて３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１．０１当量）を使用して、合成した。生成物を、橙色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５３分。
（工程２： エチル２−（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ピ
ロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート）
表題化合物を、実施例７に記載されるように、Ｎ−［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを用いて合成した。この生成物を、黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５３分。
（工程３： ３−［５−（３−アミノピロリジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６記載される手順に従って、エチル ２−（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテートを用いて合成した。ベンジル基を開裂させた後、この生成物を、黄色固体として得た（実施例１５中の手順を参照のこと）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５５分。
（実施例１８： ３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： （３−アミノ−４−ニトロフェニル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミン）
表題化合物を、実施例８に記載されるように、ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を用いて１，１，４−トリメチルエチレンジアミン（１．０１当量）を使用して合成した。この生成物を、明黄色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２９分。
（工程２：エチル２−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート）
表題化合物を、実施例７に記載されるように、（３−アミノ−４−ニトロフェニル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミンを用いて合成した。所望の生成物を、黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１７分。
（工程３：３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載されるように、エチル ２−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテートを用いて合成した。この生成物を、淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２６分。
（工程４：３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載されるように、３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。この粗物質を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９９分。
（実施例１９： ４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
乾燥した丸底フラスコ中で、４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）およびＰＯＣｌ３の溶液を８０℃で２時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去して、そして粗物質を水でクエンチした。この粗生成物を濾過によって集め、シリカゲルクロマトグラフィー（１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを、赤色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．３５分。
（工程２： ４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）およびエタノールの溶液を、２−メトキシエチルアミン（１０当量）を用いて室温で処理した。得られた溶液を、還流で１６時間加熱し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。この粗固体を、水中で超音波処理して、濾過し、ヘキサン中で超音波処理して、そして再び濾過した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２０分。
（工程３： ４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを、実施例１６に記載される手順を用いて脱ベンジル化し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５７分。４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンを、副生成物として生成した（以下を参照のこと）。
（実施例２０： ４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の副生成物として得て、これを、逆相ＨＰＬＣによって黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３９分。
（実施例２１：（４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用いて合成した。この生成物を精製せずに使用した。
（工程２： ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分。
（実施例２２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
生成物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。このｔ−ブトキシカルボニル基を、反応条件下で除去する。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分。
（実施例２３： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルピペリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７１分。
（実施例２４： ４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１，１−ジメチルエチレンジアミンを用いて、合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５５分。
（実施例２５： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、２−アミノメチルテトラヒドロフランを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．１９分。
（実施例２６： ４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチレンジアミンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン））
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ｔ−ブトキシカルボニル基を、反応条件下、除去する。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．４（ＭＨ＋），Ｒｔ １．５０分。
（実施例２７： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５０分。
（実施例２８： ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチルアミンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を使用して、４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７８分。
（実施例２９：４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ｔ−ブトキシカルボニル保護された４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチルアミンを用いて合成した。生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ｔ−ブトキシカルボニル基を、反応条件下、除去する。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．９６分。
（実施例３０： ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
（工程１： ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、密閉されたガラス管中のアンモニアを用いて合成した。生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後に明黄色固体として得て、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６１分。
（実施例３１： ３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載されるように、エチル ２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテートを用いて合成した。生成物を、白色固体として得て、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．９９分。
（工程２： ３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。粗生成物を、精製せずに使用した。
（実施例３２： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化された表題化合物を、実施例１９に記載されるように、メチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。この生成物を、実施例１６に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ
１．６４分。
（実施例３３： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（エチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化された表題化合物を、実施例１９に記載されるように、エチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ
２．０１分。
（実施例３４： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化された表題化合物を、実施例１９、方法Ｄに記載されるように、２−アミノメチルテトラヒドロフランおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７４分。
（実施例３５： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
保護した表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱保護および脱ベンジル化した後、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２９分。
（実施例３６： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化した表題化合物を、４−フルオロアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９２分。
（実施例３７： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化した表題化合物を、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７７分。
（実施例３８： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化した表題化合物を、５−アミノベンゾイミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−ｌ−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４１分。
（実施例３９： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化した表題化合物を、アニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．３８分。
（実施例４０： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化した表題化合物を、３−アミノキヌクリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分。
（実施例４１： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化した表題化合物を、４−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３４分。
（実施例４２： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（モルホリン−４−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化した表題化合物を、４−アミノモルホリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４２分。
（実施例４３： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドラジノヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化した表題化合物を、ヒドラジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１９分。
（実施例４４： ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−２−オキソヒドロキノリン−４−カルボニトリルの合成）
３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１当量）を、ＤＭＡ中に溶解し、ＣｕＣＮ（１０当量）をいっぺんに加えた。この反応混合物を、９０℃にて一晩攪拌した。得られた混合物を、室温まで冷却し、水を加え、そして橙色の沈殿物を、濾過によって取り出した。この固形物を、水和ＦｅＣｌ３溶液で７０℃にて１時間処理した。この懸濁液を遠心分離し、溶液を除去した。残存する固形物を６Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２回）、水（２回）で洗浄し、そして凍結乾燥した。得られた粉末を、１ｍＬのトルフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ
ａｃｉｄ）中に溶解し、そして６０℃にて一晩加熱した。得られた混合物を、０℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。飽和ＬｉＯＨを、ｐＨが８になるまでこの懸濁液に滴下し、次いで、この固形物を濾過し、そして水で洗浄した（３回）。逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８９分。
（実施例４５： ３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： エチル２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート）
表題化合物を、４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１に記載されるように合成した。この粗黄色油状物を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）により、次いでトルエンから再結晶することによって精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分。
（工程２： ３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、エチル２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテートを使用して、実施例１６に記載されるように合成した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（９８．５：１．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ３．６０分。
（工程３： ３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。この表題化合物を、橙色から黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．４７分。
（工程４： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（９９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ３．０５分。
（工程５： ３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジン−カルボキシレートを、実施例１６に記載されるように脱ベンジル化した。この粗製物質を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、薄黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６１分。
（実施例４６： ４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
（工程１： ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセトニトリル）
シアノ酢酸エチル（１．５当量）および２，３−ジアミノピリジン（１当量）を、１８５℃にて３０分加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして黒色固体をエーテルで粉砕した。それによって、黒褐色粉末として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ
１５９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．４４分。
（工程２： エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセテート）
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセトニトリルを、ＥｔＯＨ中に懸濁し、そしてガス状ＨＣｌを、３時間にわたってバブリングした。この懸濁液は、初めは溶解したように見えたが、ほとんどすぐに沈殿物が形成し始めた。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３冷却飽和溶液を慎重に加えた。固形ＮａＨＣＯ３もまた加えて、ｐＨを７．６の値にした。次いで、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、薄褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．９７分。
（工程３： ４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．０当量）を、ＴＨＦ中−７８℃にて、エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセテート（１．０当量）に加えた。２０分後、２−アミノベンゼンカルボニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、３時間攪拌し、次いで、一晩還流した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。形成された沈殿物を濾過し、それをエーテルで繰返し洗浄して、薄褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分。
（実施例４７： ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１： ６−モルホリン−４−イル−３−ニトロピリジン−２−アミン）
モルホリン（４当量）を、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１当量）のＣＨ３ＣＮ懸濁液に加え、そしてこの反応混合物を、７０℃にて５時間攪拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そして残渣をエーテルで粉砕して、山吹色粉末として所望の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７９分。
（工程２： エチル（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アセテート）
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０当量）のＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。この反応容器を、水素で繰返しパージし、次いで、水素雰囲気下（１気圧）で１８時間攪拌した。エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（２．０当量）をいっぺんに加え、そしてこの反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、そしてこのプラグをＥｔＯＨで洗浄した。減圧下で、この溶媒をエバポレートした後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中５％ メタノール）によって精製して、褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７１分。
（工程３： ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
表題化合物を、改変したワークアップ手順を用いて、エチル２−（５−モルホリン−４−イルイミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセテートおよび２−アミノベンゼンカルボニトリルを使用して、実施例４６に記載されるように合成した。塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした後、２相に分離させ、この水相をＥｔＯＡｃで抽出した。静置している際に、固形物が形成され、有機抽出物から沈殿した。暗褐色固体の、この沈殿物を、濾過し、そして乾燥した。逆相クロマトグラフィーによって精製して、赤みを帯びた固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２０分。
（実施例４８： ４−アミノ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
ＬｉＨＭＤＳ（３．０当量）を、ＴＨＦ中−７８℃にて、エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセテート（１．０当量）に加えた。２０分後、２−アミノ−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ベンゾニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、２時間攪拌し、次いで６０℃まで一晩加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５回）、そして有機抽出物を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。この粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．３５分。
（実施例４９： ４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１： エチル｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセテート）
６−クロロ−３−ニトロ−２−アミノピリジン（１．０当量）および３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１．１当量）を、ＣＨ３ＣＮ中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加えた。この反応混合物を、７０℃にて一晩加熱した。この溶液を、室温まで冷却し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残渣を、エーテルおよび水で粉砕し、そして減圧下で乾燥した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．０９分）。単離した生成物（１．０当量）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温にて、無水ＥｔＯＨに懸濁した。この反応フラスコを排気し、その後Ｈ２で満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌した。次いで、エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（２．０当量）を加え、そして得られた混合物を、還流で一晩加熱した。次いで、この溶液を、セライトを通して濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、そしてｐＨが１１に達するまで、濃ＮＨ４ＯＨを加えた。それによって形成されたＮＨ４Ｃｌを濾過した。２相に分離させ、この有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶媒をエバポレートし、残渣をエーテルで粉砕することによって、薄緑色粉末を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１１分。
（工程２： ４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．５当量）を、ＴＨＦ中−４０℃にて、エチル｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセテート（１．０当量）に加えた。１０分後、２−アミノベンゼンカルボニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、１時間攪拌し、次いで６０℃まで一晩加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５回）。この生成物を、抽出の間に、有機溶液で粉砕した。減圧下でこの溶媒をエバポレートすることによって、褐色固体を得、これを、ＭｅＯＨおよびアセトンで繰返し粉砕して、黄緑色粉末を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４８分。
（実施例５０： ４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１： ２−（４−エチルピペラジニル）−６−ニトロベンゼンカルボニトリル）
２，６−ジニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）およびエチルピペラジン（３．６当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。得られた溶液を、９０℃にて２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ中に注いだ。形成された沈殿物を濾過して、褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６９分。
（工程２： ６−アミノ−２−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル）
２−（４−エチルピペラジニル）−６−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃ中に溶解した。このフラスコを、Ｎ２でパージし、そして１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。このフラスコを排気し、そしてＨ２で３回パージした。得られた混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその濾過パッドを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４２分。
（工程３： ４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ｔ−ＢｕＬｉ（３．１当量）を、ＴＨＦ中０℃にて、エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．０当量）および６−アミノ−２−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル（１．０当量）に加えた。この反応物を、一晩攪拌した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して褐色固体を得た。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで粉砕して、黄褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８０分。
（実施例５１： ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
（工程１： ３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸）
アセトン中、３−アミノピリジン−４−カルボン酸（１．０当量）、メチル２−（クロロカルボニル）アセテート（１．１当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４０分。
（工程２： ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン）
３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸（１．１当量）を、１，２−フェニレンジアミン（１．０当量）と合わせて１５０℃で３時間加熱した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分。
（実施例５２：４−ヒドロキシ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
表題化合物を、３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸および４−メチル−１，２−フェニレンジアミンを用いて、実施例５０に記載されるように合成した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９９分。
（実施例５３： ４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いて、４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例５２）の副生成物として得、逆相ＨＰＬＣにより黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３９分。
（実施例５４： ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、求核試薬としてＯ−メチルヒドロキシルアミンを用いて、実施例１９に記載されるように合成した。生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いて、４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分。
（実施例５５： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
生成物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。このｔ−ブトキシカルボニル基を、反応条件下で除去する。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分。
（実施例５６： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルピペリジンをアミンとして用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７１分。
（実施例５７： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、２−アミノメチルテトラヒドロフランをアミンとして用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．１９分。
（実施例５８： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１： ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンをアミンとして用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
（工程２： ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５０分。
（実施例５９：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（エチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしてのエチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．０１分。
（実施例６０：３−ベンズイミダゾール−２−イル−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての２−アミノメチルテトラヒドロフランおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．７４分。
（実施例６１：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
保護された表題化合物を、アミンとしての１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、スキーム１１に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱保護および脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３７４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．２９分。
（実施例６２：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての４−フルオロアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．９２分。
（実施例６３：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしてのＯ−メチルヒドロキシルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いて、脱ベンジル化の後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．７７分。
（実施例６４：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての５−アミノベンゾイミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．４１分。
（実施例６５：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキ
ノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしてのアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．３８分。
（実施例６６：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての３−アミノキヌクリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．８２分。
（実施例６７：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての４−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．３４分。
（実施例６８：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（モルホリン−４−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての４−アミノモルホリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．４２分。
（実施例６９：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドラジノヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、求核剤としてのヒドラジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．１９分。
（実施例７０：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
表題化合物を、ジアミンとして４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを用いて実施例１６に記載の通りに合成した。粗製の黄色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ）によって精製し、次いでトルエンからの再結晶によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．７３分。
（工程２：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルを用いて、実施例１６に記載の通りに合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（９８．５：１．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ３．６０分。
（工程３：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。表題化合物を、オレンジ色から黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．４７分。
（工程４：３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
表題化合物を、アミンとしての１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンおよび３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（９９：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ３．０５分。
（工程５：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１６に記載の通りに脱ベンジル化した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．６１分。
（実施例７１：４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
バイアルに、４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩（１．０当量）および４−メトキシフェニルボロン酸（１．３当量）を充填した。この溶液に、ＤＭＥおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を添加した。溶液を通してアルゴンを５分間発泡させることによりこの混合物を脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）をこの脱気した溶液に添加した。この混合物を９０℃にて１６時間加熱し、そして頂部の有機層を分離して濾過した。溶媒を除去し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７２：４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例７０）を３０％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨ中に溶解し、そして反応が完了するまで６０℃にて加熱した。得られた混合物を冷却し、次いで２Ｍ ＮａＯＨで中和し
た。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７３：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オンの合成）
（工程１：５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル）
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１当量）を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ中に溶解した。この混合物を５０℃まで加熱して、出発物質を完全に溶解させた。次いで、溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣＨＮ２（ＴＨＦ中２Ｍ、２当量）を添加した。反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応物を濃縮して、メチルエステル（１００％）を褐色固体として得た。
（工程２：５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル）
丸底フラスコ中のＮａＨ（オイル中６０％、１．５当量）をヘキサンで洗浄して、鉱油を除去した。次いで、ＤＭＦを添加して、ＮａＨを洗浄した。添加漏斗中のＤＭＦ中の５−［（ｔｅｆｆ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）の溶液を、ＤＭＦ中のＮａＨの混合物に添加し、次いで室温にて１５分間攪拌した。この混合物を５０℃にて１．５時間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてＤＭＦ中に溶解した塩化４−メトキシベンジル（１．３当量）を添加漏斗を通して添加した。この反応物を５０℃にて一晩攪拌した。冷却したら、水を反応混合物に添加した。次いで、酢酸エチルを添加し、そして混合物を１５分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）−メチル］−カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（８１％）を褐色オイルとしてを得た。
（工程３：２−クロロ−５−｛（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸メチル）
ＣＨ２Ｃｌ２中の粗製５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（２当量）を添加した。反応物を一晩攪拌し、次いで濃縮して、粗製２−クロロ−５−｛（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸メチル（８０％）を得た。
（工程４：２−クロロ−５−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸）
ＭｅＯＨ中の５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）−メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３当量）の水溶液を添加した。沈澱が速やかに形成された。この反応物を、この溶液が透明になるまで加熱し、次いで室温にて１時間攪拌した。次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ）を添加して、生成物を溶液から析出させた。次いで、この生成物を収集して、表題化合物を７７％の収率で得た。
（工程５：６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジノ［３，４−ｄ］−１，３−オキサザペルヒドロイン−２，４−ジオン）
ジオキサン中の２−クロロ−５−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ｝ピ
リジン−４−カルボン酸（１当量）の溶液に、ホスゲン／トルエン（過剰量）を添加した。個の反応物を一晩攪拌し、次いでエバポレートして、所望の生成物（６３％）を得た。
（工程６：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
−７８℃の、ＤＭＦおよびＴＨＦ（２：１）中の２−ベンゾイミダゾール−２−イル酢酸エチル（１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３当量）を滴下した。１時間攪拌した後、ＤＭＦおよびＴＨＦ（１：２）中の６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジノ−［３，４−ｄ］−１，３−オキサザペルヒドロイン−２，４−ジオンの溶液を滴下し、そしてこの反応物を１．５時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。トルエンを残渣に添加し、そして反応物を一晩還流した。次いで、混合物を冷却して、生成物を析出させた。反応物を濾過し、そして生成物をトルエンおよびＥｔＯＨで洗浄して、生成物（４５％）を得た。
（工程７：６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート）
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン（１当量）の溶液を−１０℃まで冷却し、そしてピリジン（１６当量）を添加した。次いで、温度が−４℃を超えないように、シリンジを用いてトリフルオロメタン−スルホン酸無水物（８当量）をゆっくりと滴下した。反応物を−４℃にて２時間攪拌した。反応物を室温まで温め、そして透明になるまで攪拌した（４時間）。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１．０Ｍクエン酸、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、生成物（９６％）を黄色固体として得た。
（工程８：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンズイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
ＣＨ３ＣＮ中の６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（４当量）、続いて（３Ｓ）−アミノキヌクリジン（３当量）を添加した。次いで、反応物を８０℃にて２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、そしてエバポレートした。粗製物質を次の工程において続行した。
（工程９：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
粗製４−［（（３Ｓ）キヌクリジン−３−イル）アミノ］−６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オンを、ＴＦＡおよびＨＣｌ（８：１比、事前混合）の混合物中に溶解した。反応物を８０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートした。粗製生成物を中和し、続いて分取ＨＰＬＣを用いて精製した。分取ＬＣからの合わせた画分を、最初にＮａＯＨを用い、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）を用いて塩基性にして、遊離塩基を沈澱
させた。３０分後、沈澱物を収集し、そして水で数回洗浄した。沈澱物をフラスコ中に入れ、そしてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：１）の溶液を添加した。この溶液にＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、そして溶液を凍結乾燥して、生成物の塩（２工程について１７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７４：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（工程１：４（Ｒ）−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３））
Figure 0004613130
 類似の手順については、以下の参考文献およびその中の参考文献を参照のこと。これらの参考文献は、あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、その全体が、全ての目的のために、本明細書中に参考として援用される：Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００，４１，３７０５−３７０８。パラジウム触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の６−ヨードキノリノン（１）（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および４−トリメチルスタンニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（２４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の、攪拌してアルゴンをスパージング（１分間）した溶液にいっぺんに添加した。反応物をアルゴン下で８５℃まで２時間加熱した。生成物を、逆相Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラムを用い、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、２１％の収率および９７％より高い純度において６ｍｇの白色粉末を得た。
（工程２：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）
Figure 0004613130
 １Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を、凍結乾燥したＢｏｃ−ピペリジンキノロン（３）粉末（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を５０℃において３時間攪拌した。生成物を、逆相Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラムを用い、２％勾配（ＡｃＣＮ
／水、０．１％ ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、７８％の収率および９８％より高い純度において４ｍｇの白色粉末を得た。
（実施例７５：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
Figure 0004613130
 ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）（５ｍＬ）を、８ｍＬバイアル中の６，７−ジメトキシキノロン（１）粉末（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に添加した。このバイアルにキャップをし、そして得られた溶液を４０℃にて２日間攪拌した。反応の進行を、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。必要な場合、より多くのＢＣｌ３を添加した。反応物を乾燥するまで濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。生成物を、逆相Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラムを用い、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、３２％の収率および９８％より高い純度において６ｍｇの白色粉末を得た。
（実施例７６：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
Figure 0004613130
 （工程１：４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸）
あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、全ての目的についてその全体が本明細書中に参考として援用される以下の参考文献における手順の改変版を用いた：Ｂｏｏｊａｍｒａ，Ｃ．Ｇ．；Ｂｕｒｏｗ，Ｋ．Ｍ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｅｌｌｍ
ａｎ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１２４０−１２５６。水（６５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて４８％ＨＢｒ水溶液（４０ｍＬ）および水（８２ｍＬ）中の４−アミノ−２−ニトロ−安息香酸（１）（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液中に添加した。濁った反応混合物は、約１５分後に、透明な橙色から黄色の溶液に変わった。２５分間攪拌した後、この溶液を、０℃での４８％ＨＢｒ水溶液（９０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（５．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。黄色の泡状体が発達し、そして気体が紫色から褐色の混合物から発生した。０℃において１時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまで濃縮して、暗色固体を得た。粗製生成物を、フロリジル（約２０ｇ）のプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。合わせた有機画分を約２００ｍＬになるまでエバポレートし、そして１Ｍ
ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、６．１ｇの淡黄色固体生成物（２）を、９１％の収率およびＨＰＬＣによれば９０％より高い純度において得た。
（工程２：２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸）
あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、全ての目的についてその全体が本明細書中に参考として援用される以下の参考文献における手順の改変版を用いた：Ｂｏｏｊａｍｒａ，Ｃ．Ｇ．；Ｂｕｒｏｗ，Ｋ．Ｍ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１２４０−１２５６。水（６０ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｆｅ（ＩＩ）（ＳＯ４）２・６Ｈ２Ｏ（２４．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温における、濃ＮＨ ４ ＯＨ水溶液（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸（２）（３．０５ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。硫酸鉄溶液フラスコをさらなる部分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、これを反応物に添加した。１６時間後、反応物は、暗緑色の溶液からさび色の褐色混合物に変化し、これを、Ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、そして濃ＮＨ ４ ＯＨ水溶液（８０ｍＬ）および水（４×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性画分を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ１〜２にし、そしてＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機画分を減圧下でエバポレートして、褐色固体とした。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、２．４７ｇの生成物（３）を、褐色として、９１％の収率およびＨＰＬＣによって９０％より高い純度において得た。
（工程３：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ブロモ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
（Ｒ）−キノロン４を、本明細書中の他の実施例に記載の標準的方法を用いて調製した。
（工程４：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボニトリル）
あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、全ての目的についてその全体が本明細書中に参考として援用される以下の参考文献における手順の改変版を用いた：Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ａ．；Ｂｅｌｌ，Ｅ．Ｃ．；Ｇｉｎａｈ，Ｆ．Ｏ．；Ｈａｒｎ，Ｎ．Ｋ．；Ｐａｇｈ，Ｌ．Ｍ．；Ｗｅｐｓｉｅｃ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８２２４−８２２８。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＮ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−（Ｒ）−キノロン（４）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥アルゴン（１分間）をスパージングし
、そして均質な曇った黄色懸濁物が形成されるまで超音波処理した。反応物を、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳを用いて決定した場合に完了になるまで、アルゴン下にて８５℃で４日間攪拌した。乳緑色がかった黄色の混合物を濾過し、そしてフィルターをＡｃＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、黄色固体を得た。粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。生成物を、逆相Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラムを用い、１％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ ＴＦＡ）を泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。次いで、精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、７０％の収率および９８％より高い純度において６０ｍｇの５を白色固体として得た。
（工程５ａ：４−（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸）
ＴＦＡ（３．７５ｍＬ）中の６−シアノ−キノロン（５（Ｓ））（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液、濃ＨＣｌ水溶液（１．２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を７５℃にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の酸（６）および一級アミドの形成を示した。大部分の一級アミドが加水分解されるまで、黄色溶液を７５℃にてさらに２０時間攪拌した。反応物を減圧下でエバポレートして、黄色ガラスを得た。粗製生成物を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。生成物を、逆相ＢＤＸ Ｃ１８（２０×５０ｍｍ）カラムを用い、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ ＴＦＡ）で泳動して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製された画分を乾燥するまで凍結乾燥して、２．５ｍｇの黄色固体６（Ｓ）を１６％の収率および９５％を超える純度において得た。
（工程５ｂ：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸）
ＴＦＡ（７．５ｍＬ）中の６−シアノ−キノロン（５（Ｒ））（５６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液、濃ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）を、８５℃にて４０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析およびＬＣＭＳ分析は、生成物の酸（６（Ｒ））（８５％）および一級アミド（約１５％）の形成を示した。黄色溶液を減圧下でエバポレートして、黄色固体を得た。粗製生成物をＡｃＣＮ／水（１：１）から２回凍結乾燥して、５１ｍｇの黄色固体を、ＴＦＡ塩として、６９％の収率および８５％の純度で得た。
（工程６：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）
モルホリン（３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６−カルボキシ−（Ｒ）−キノロン（６）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の予め混合した（２０分間の攪拌）溶液に添加した。１２時間攪拌した後、粗製生成物を、逆相ＢＤＸ Ｃ１８カラムを用い、１．５％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、４ｍｇの生成物７を、白色固体のＴＦＡ塩として、１９％の収率および９７％の純度で得た。
（実施例７７：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
Figure 0004613130
 （工程１：６，７−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）
トルエン（６０ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１）（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アジド（４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて３時間攪拌した。次いで、曇った溶液を１１０℃にて１６時間加熱した。冷却した後、ＬＣＭＳによれば、反応は、所望の生成物（３）の一部を生成した。ＴＭＳ−アジドのさらなるアリコート（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを再度、攪拌しながら窒素下で８０℃まで２時間および１１０℃まで１６時間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応がほぼ完了まで進行したことを示した。反応物を減圧下で濃縮して、黄色スラリーを得て、このスラリーを無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）で希釈した。アイボリー色の固体が形成され、そして吸引濾過によって収集した。固体を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）によって洗浄し、そして減圧下で乾燥して、２．９ｇの純粋な生成物３を６３％の収率で得た。
（工程２：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４）を、上記の実施例において記載される標準的な方法を用いて調製した。
（工程３：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−キノロン（４）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１ｍＬ）のアルゴンスパージングした（１分間）溶液を、１２０℃にて４８時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応がほぼ６０％完了まで進行したことを示した。１２０℃での加熱は、塩素の一部の喪失を引き起こすようであった。反応物にアルゴンを再度スパージングし、キャップをし、そしてＬＣＭＳによって決定したときに完了となるまで、１００℃にて３日間加熱した。粗製生成物を、逆相ＢＤＸ Ｃ１８カラムを用い、４％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ ＴＦＡ）で泳動して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、７ｍｇの生成物５を、白色固体のＴＦＡ塩として、２５％の収率および９７％の純度において得た。
（実施例７８：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
Figure 0004613130
 ＮＭＰ（８００μＬ）中の６，７−ジクロロ−キノロン（４）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１００μＬ）のアルゴンスパージングした（１分間）溶液を、９５℃にて４８時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了まで進行したことを示した。粗製生成物を、逆相ＢＤＸ Ｃ１８カラムを用い、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、９ｍｇの生成物２を、白色固体のＴＦＡ塩として、３５％の収率および９７％の純度で得た。
（実施例７９：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
Figure 0004613130
 ＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン（１）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に添加した。ＴＥＡ（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、そして反応物を６０℃まで１．５時間加熱した。褐色溶液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下でエバポレートして淡黄色固体を得、この固体をＤＭＡ（５ｍＬ）中に溶解した。３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３０μＬ）を添加した後、溶液を６５℃にて１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物が形成されたことを示した。粗製生成物を、逆相ＢＤＸ Ｃ１８カラムを用い、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製された画分を乾燥するまで凍結乾燥して、生成物２を黄色固体のＴＦＡ塩として得た。
（実施例８０：４−アミノ−３−｛６−［（２，４−ジメチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリン）
市販の２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリンを、ＥｔＯＨ中のＮＨ２Ｍｅの８Ｍ溶液に溶解し、そしてガラス圧力容器中で１１０℃にて一晩加熱した。溶媒を減圧下にて除去し、そしてこの化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程において用いた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：２２１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．５５分。
（工程２：２−［（３−アミノ−４−ニトロフェニル）メチルアミノ］−２−メチルモルホリン−４−イルフェニルケトン）
表題化合物を、実施例４６に記載の手順を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３５７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．９８分。
（工程３：２−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
表題化合物の合成を、実施例４６に記載の手順を用いて行った。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３１７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．４５分。
（工程４：４−アミノ−３−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
４−アミノ−３−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成を、実施例１９に記載の一般的合成手順に従って実施した。
（工程５：４−アミノ−３−｛６−［（２，４−ジメチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オン）
ａ）上記工程４の化合物の脱ベンジル化を、以下の手順を用いて達成した。このベンジル化化合物（１．０当量）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温にて、１：１のエタノールおよび１ＮＨＣｌ水溶液中に懸濁した。反応フラスコを排気し、続いてＨ２を充填した。得られた混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌した。得られた溶液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、３０％ＫＯＨ水溶液で水を塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２：２：１）中に溶解した。
ｂ）メチル化を、以下の手順を用いて達成した。パラホルムアルデヒド（１．２当量）およびＢＨ３ピリジン（３当量、８Ｍ溶液）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、そして水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物を得た。
（実施例８１：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の合成）
（工程１：２−［５−（メトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
３，４−ジアミノ安息香酸メチル（１当量）を、７０℃で一晩、ＥｔＯＨ中の３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩（２当量）と混合した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣を水中に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去した。固体をＥｔ２Ｏで粉砕して、所望の２−［５−（メトキシカルボニル）−ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルを、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．８０分。
（工程２：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル）
実施例９に記載される手順と同様の手順において、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｎ溶液、４．０当量）を、炎で乾燥した０℃の丸底フラスコ中に、無水ＴＨＦ中で２−［５−（メトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート（１．０当量）および２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．１当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで５５℃にて８時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチングした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして有機抽出物を収集し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＭｅＯＨで粉砕して、５０％の２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチルおよび５０％のその非環化異性体を含む白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．１４分。
（工程３：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸）
工程２で得た粗製生成物を、ＥｔＯＨおよび３０％ＫＯＨ水溶液の１：１混合物中に溶解し、そして７０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。析出が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、１９０ｍｇ（４０％）の２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．４１分。
（工程４：２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のアミド官能基化）
２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１当量）、一級アミンもしくは二級アミン（１当量）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１．２当量）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１．２当量）、およびトリエチルアミン（２．５当量）の混合物を２３℃にて２０時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。水を添加し、このようにして形成された沈澱物を濾過し、そして乾燥した。粗製生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して所望のカルボキサミドを得た。
（実施例８２および実施例８３：３−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン（７ａ）および３−（６−｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンズイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：（２Ｒ）−２−［ベンジルアミノ］プロパン−１−オール）
（２Ｒ）−２−アミノプロパノール（１．２当量）、ベンズアルデヒド（１当量）、ＮａＨＣＯ３（１．５当量）、およびＭｅＯＨ（約１Ｍ）の混合物を、還流において４時間加熱し、次いで０℃に冷却した。ホウ化水素ナトリウム（４．８当量）を、２時間の期間の間、約１０℃にて、攪拌した反応混合物に少しずつ添加した。全体を室温にて４時間攪拌した。不溶性物質を濾別し、次いで濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして溶液を水（２×）およびブライン（１×）で順次洗浄した。有機抽出物を収集し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートして、所望の生成物を無色オイルとして得た。このオイルを静置して凝固させ、ししてさらなる精製を行わずに次の工程において用いた。ＧＣ／ＭＳ：１３４（１００％、Ｍ＋−ＣＨ２ＯＨ）、Ｒｔ１１．５７分。
（工程２ａおよび工程２ｂ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
Figure 0004613130
 （２Ｒ）−２−［ベンジルアミノ］プロパン−１−オール（１当量）およびエピクロロヒドリン（２当量）の混合物を４０℃にて２．５時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を０℃に冷却し、そして冷たいトリフルオロメタンスルホン酸（３当量）を非常にゆっくりと添加した。フラスコは、還流凝縮器を備えており、混合物を１６０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのようにして得られた黒色のタールをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして磁気攪拌棒を備えた三角フラスコに移した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、氷水をゆっくりと添加した。暗い二相性混合物を３０％ＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ＝１２）にした。この２相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで処理し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して暗褐色オイルを得た。粗製生成物混合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンの混合物を含んでおり、これらを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０〜１：８）によって分離した。（２Ｓ，５Ｒ）異性体：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：８）：Ｒｆ＝０．７５；ＧＣ／ＭＳ：２３９（１０％，Ｍ＋）、Ｒｔ１５．１７分；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．６０分。（２Ｒ，５Ｒ）異性体：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：８）：Ｒｆ０．６０；ＧＣ／ＭＳ：２３９（１５％，Ｍ＋）、Ｒｔ１５．０８分；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．５６分。
（工程３ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
Figure 0004613130
 エタノール中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリン（１当量）およびジメチルアミン（３３％、約５．６Ｍ、５当量）の混合物を、ガラス圧力容器中で１５０℃にて２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、そして減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、そしてこの溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を３０％ＮａＯＨ溶液で（ｐＨ＝１２に）塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を収集し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションにより、（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリンが褐色オイルとして得られ、これを次の工程において、精製せずに用いた。ＧＣ／ＭＳ：２４７（２％、Ｍ−Ｈ）、２０４（５５％、Ｍ−ＮＭｅ２）、Ｒｔ１５．５分；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．７２分。
（工程４ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリン）
Figure 0004613130
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン（２８ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（１Ｍ）中に溶解し、そしてこの溶液を、圧力計を備えたステンレススチール製の高圧力容器に移した。１０％ Ｐｄ／Ｃを添加し（２．８ｇ、１０ｗｔ．％）、そして容器にＨ２を充填した。反応混合物を１３０℃および２００ｐｓｉのＨ２にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてエバポレートした。所望のアミンを、黄色オイルとして定量的収率で得た。ＧＣ／ＭＳ：１２８（１０％、Ｍ＋−２×ＣＨ３）、５８（１００％、ＮＨＣＨ２ＣＨＯ）、Ｒｔ８．１６分。
（工程３ｂ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
Figure 0004613130
 この表題化合物を、上記（工程３ａ）ジアステレオマーの通り（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンをＥｔＯＨ中のジメチルアミンで処理することによって得た。ＧＣ／ＭＳ：２４７（２％、Ｍ−Ｈ）、２０４（５５％、Ｍ−ＮＭｅ２）、Ｒｔ１５．４０分；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．７９分。
（工程４ｂ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリン）
Figure 0004613130
 表題生成物を、上記（工程４ａ）に記載の通りに（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリンを脱ベンジル化することによって得た。ＧＣ／ＭＳ：１５８（１％、Ｍ＋）、１２８（３％、Ｍ＋−２×ＣＨ３）、５８（１００％、ＮＨＣＨ２ＣＨＯ）、Ｒｔ７．６４分。
同じ手順を用いて、（２Ｓ，５Ｓ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリンおよび（２Ｒ，５Ｓ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリンを調製し得るが、ただし、（２Ｓ）−２−アミノプロパノールを出発物質として用いる。
（工程５ａ：｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン）
Figure 0004613130
 ５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．１当量）、［（（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルモルホリン−２−イル）メチル］ジメチルアミン（１当量）、トリエチルアミン（３当量）、およびＮＭＰを、密封した高圧力容器中で１４０℃にて４８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。この溶液を水（２×）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、所望の生成物を暗黄色泡状体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９５．２（ＭＨ＋）Ｒｔ１．８６分。
（工程６ａ：２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
Figure 0004613130
 この表題化合物を、室温が２日間であること以外は、ベンゾイミダゾールの合成についての一般的手順を用いて合成した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、精製された生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．２（ＭＨ＋）Ｒｔ１．２７分。
（工程５ｂ：｛［（２Ｒ，５Ｒ）−４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン）
Figure 0004613130
 ５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．１当量）、［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチルモルホリン−２−イル）メチル］ジメチルアミン（１当量）、トリエチルアミン（３当量）、およびＮＭＰの混合物を、密封した高圧力容器中で１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。この溶液を水（２×）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。
シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン中１０％ ＭｅＯＨ）によって、所望の生成物を暗黄色泡状体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９５．１（ＭＨ＋）Ｒｔ１．８５分。
（工程６ｂ：２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
Figure 0004613130
 この表題化合物を、室温が２日間であること以外は、ベンゾイミダゾールの合成についての一般的手順を用いて調製した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、精製された生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．２（ＭＨ＋）Ｒｔ１．２０分。
（工程７ａ；３−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン）
Figure 0004613130
 この表題化合物を、実施例４６に従って合成した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１（ＭＨ＋）Ｒｔ１．５８分）。
（工程７ｂ：３−（６−｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン）
Figure 0004613130
 この表題化合物を、実施例４６に従って合成した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１（ＭＨ＋）Ｒｔ１．５８分）。
（実施例８４：４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリルの合成）
Figure 0004613130
 あたかも文献が本明細書中に記載されたかのように、その全体が全ての目的のために本明細書中に参考として援用される以下の文献に記載される文献の手順を用いて、乾燥した丸底フラスコに２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１当量）およびシアン化亜鉛（２当量）およびＤＭＦを添加した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４０６３。窒素をこの溶液を通して５分間泡立て、そしてＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４を１回で添加した。この反応混合物を９０℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却した後、飽和したＮａＨＣＯ３を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を収集し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションおよびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノール）による精製により、所望の４−アミノベンゼン−１，３−ジカルボニトリルを白色固体として得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：１４３（Ｍ＋、１００％）、Ｒｔ１４．７分。
（４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリル）
Figure 0004613130
 ４−アミノ−イソフタロニトリルおよび２−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルを、実施例４６に従って反応させた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４００．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．５４分。
（実施例８５：４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボン酸の合成）
Figure 0004613130
 ４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリル（実施例８４）誘導体を、ＥｔＯＨおよび３０％水性ＮａＯＨの１：１混合物中に溶解した。この溶液を１００℃にて２時間加
熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そして生成物が溶液から沈澱するまで１Ｎ ＨＣｌで中和した。この固体を水で２回洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を得た。次いで、ＣＨ３ＣＮおよび１Ｎ ＨＣｌの１：１混合物から、ＨＣｌ塩を凍結乾燥によって得た（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．３（ＭＨ＋）Ｒｔ１．６０分）。
（実施例８６：｛４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソ（６−ヒドロキノリル］｝−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの合成）
Figure 0004613130
 ４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボン酸（実施例８５）（ＨＣｌ塩として）（１当量）を、ＤＭＦ中に懸濁した。Ｅｔ３Ｎ（２当量）および一級アミンまたは二級アミン（１．２当量）を添加し、続いてＥＤＣ（１．２当量）およびＨＯＡＴ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温にて２日間攪拌した。水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
（実施例８７：４−アミノ−３−（６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
Figure 0004613130
 ジメチル（ピロリジン−３−イルメチル）アミンを、市販のメチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）ピロリジンカルボキシレートから、文献（Ｄｏｍａｇａｌａ，Ｊ．Ｍ．、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように、全ての目的についてその全体が本明細書中に参考として援用される、米国特許第５，２８１，６１２号）に以前に記載の手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１（ＭＨ＋）、１．６２分。付随した４−アミノ−３−（６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンへの変換を、実施例８における手順に従って実施した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．６４分）。
（実施例８８：３−［６−（（１Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−イル］−４−アミノ−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンの合成）
Figure 0004613130
 （６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、その全体が、全ての目的のために、本明細書中に参考として援用される以下の参考文献に記載の文献の手順を用いて、市販のシクロ−Ｇｌｙ−ＰｒｏのＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）還元によって上記に示す通りに合成した：ｄｅ
Ｃｏｓｔａ Ｂ．Ｒ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２３１１。付随した３−［６−（（１Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−アミノ−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンへの変換を、実施例８に記載の手順に従って実施した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．９６分）。
（実施例８９：４−アミノ−３−［６−（２，４−ジメチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンの合成）
２−メチルピペラジン（２当量）の攪拌されたジクロロメタン溶液に、−１０℃にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（１当量）を加えた。混合物を、−１０℃にて１０分間攪拌して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。２つの層を分離して、有機層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を集めて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジン−カルボキシレート（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２０１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６７分）を得た。４−［２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ（３−ヒドロキノリル））ベンゾイミダゾール−６−イル］−３−メチルピペラジンカルボキシレートへの変換を、実施例８（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ４９３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．４５分）の手順に従って行なった。メタノール溶液にＨＣｌガスを飽和するまで発泡させることによって、Ｂｏｃ基の順次の除去を行なった（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３９３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９５分）。このフリーアミンを、モレキュラーシーブで８０℃にて、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（５：１）中のパラホルムアルデヒド（５当量）およびＮａＣＮＢＨ４（４当量）と順次に反応させた。１０時間後、混合物を冷却して、濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、所望の４−アミノ−３−［６−（２，４−ジメチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロヒドロキノリン−２−オン（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ４０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．０３分）を得た。さらなる精製を、逆相分取ＨＰＬＣを介して行なった。
（実施例９０：４−アミノ−３−［６−（３，４−ジメチルピペラジニル）ベンズイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジンカルボキシレート（実施例８９を参照のこと；１当量）およびパラホルムアルデヒド（５当量）をモレキュラーシーブ上ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（５：１）の混合物に溶解した。ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を、２５℃にてこの懸濁液に加えた。その後、スラリーを８０℃まで加熱した。１０時間後、この混合物を冷却して、濾過して、濃縮した。この残渣を、ジクロロメタンに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗製アミンをメタノール中の飽和ＨＣｌで、室温にて３０分間処理することによって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、過剰ＨＣｌを除去した。所望の１，２−ジメチルピペラジンを、ビスＨＣｌ塩として得た（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ１１５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．３３分）。ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキノリル））ベンゾイミダゾール−６−イル］−３−メチルピペラジンカルボキシレートへの共存変換を、実施例８の手順に従って行なっ
た（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３８９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８４分）。
（実施例９１：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−アミノメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの一般的合成）
Figure 0004613130
 メチルエステルＩを、微細粉末としてトルエン中に懸濁した。この室温懸濁液に、ガス放出が安定して調節可能な速度で付加漏斗を介して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０当量、トルエン中１Ｍ）を加えた。完全に添加した後、均質な溶液を１０時間攪拌させた。この時間後、ＮａＦ（４０当量）および水（１０当量）を加えた。得られる混合物を、固体沈殿物が形成される間４時間室温にて攪拌した。この固体を集めて、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中１２０℃にて２時間加熱して、その後、残存する固体を濾過して、得られる溶液を濃厚なオイルまで濃縮した。得られるオイルを、水で処理して、得られる固体を集めて乾燥させ、黄色固体として化合物ＩＩを得た。ＭＨ＋＝３２５．１。
アルコールＩＩを、室温にてＤＭＡ中に溶解して、ＭｎＯ２（１５当量）で処理した。反応物を１２０℃にて３時間加熱して、混合物をセライトのパッドを通して熱濾過した。得られる溶液を減圧下で濃縮して、アルデヒドＩＩＩ（ＭＨ＋＝３２３．１）として同定された黄色固体を得た。
アルデヒドＩＩＩをＤＭＡに溶解して、適切なアミン（２．０当量）で処理して、その後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．５当量）で処理した。反応物を、室温にて１２時間攪拌して、濃縮して濃厚なオイルを得た。このオイルを、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
（実施例９２：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−アミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの一般的合成）
Figure 0004613130
 アミンＩを、ＤＭＡに溶解して、室温にてブロモアセチルクロライド（１．５当量）およびトリエチルアミン（５当量）で順次に処理した。反応物を２時間攪拌して、次いで、水中に注いだ。得られる固体を集めて乾燥させ、所望のブロミドＩＩを得た。ＭＨ＋＝４４４。
ブロミドＩＩを、ＤＭＡに溶解して適切なアミン（１０当量）を室温にて加えた。反応物を１２時間攪拌して、次いで、暗色オイルまで濃縮して、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。
（実施例９３：４−｛［２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
Figure 0004613130
 ４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０当量）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０当量）を、ＤＭＦ中２時間攪拌した。この混合物に、（４−クロロ（２−ピリジル））−Ｎ−メトキシカルボキサミド（１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加えた。混合物を９０℃にて一晩加熱した。次いで、溶液を除去して、混合物をＨ２Ｏで希釈した。この水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して濃縮して、褐色固体を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィ（２％Ｅｔ３Ｎを有する５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により
精製して、化合物Ｉを得た。ＭＨ＋＝２８９．２。
化合物Ｉ（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温にて無水ＥｔＯＨに懸濁した。反応フラスコを排気させて、その後、Ｈ２で満たした。得られる混合物を水素雰囲気下で２日間攪拌させた。次いで、エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエート塩酸塩（２．０当量）を加えて、得られる混合物を一晩加熱還流した。この後、溶液を、セライトのプラグを通して濾過して、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ（３×）およびブラインで洗浄して、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して濃縮して、褐色ゴムを得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィ（２％Ｅｔ３Ｎを有するＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄褐色固体として生成物ＩＩを得た。ＭＨ＋＝２８７．１。
ＫＨＭＤＳ（４．２当量）を、室温にてＤＭＦ中化合物ＩＩ（１．４当量）および２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）に加えた。この反応物を５０℃で一晩加熱した。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃに注いで、Ｈ２Ｏ（３×）で抽出した。この有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗製物質を、５％アセトン／９４．５％Ｅｔ２Ｏ／０．５％ＭｅＯＨで超音波処理して、黄褐色固体として所望の生成物を得た。この固体をさらに逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＨ＋＝４４５．２。
（実施例９４：４−アミノ−３−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 ピペラジンＩを、ＥｔＯＨ：ＤＭＡ（１０：１）に懸濁した。過酸化水素（１０当量）を加えて、均質な溶液が形成される間、反応物を８５℃まで加熱した。１時間後、反応は、ＬＣ／ＭＣにより完結した。反応物を、沈殿物が形成される間室温にて一晩攪拌した。固体を濾過して、ＥｔＯＨおよび、次いでＥｔ２Ｏで洗浄して、４−アミノ−３−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＨ＋＝４２３．３。
（実施例９５：４−アミノ−６−クロロ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 キノリノンＩ（１０ｍｇ、１当量）を、１ｍＬのジクロロメタン中２，４−ジメトキシベンジルアミン（１０μＬ、２．７当量）で室温にて一晩反応させた。後で、溶媒をエバポレートして、生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、次いで乾燥させた。ベンジル化した物質を、１ｍＬのジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、エバポレートした。最終生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として５ｍｇのアミノキノリン生成物を得た。ＭＨ＋＝４１０．２。
（実施例９６：４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 キノリノンＩ（２０ｍｇ、１当量）を、１ｍＬのジクロロメタン中２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ，２当量）で、室温にて一晩反応させた。後で溶媒をエバポレートして、生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水で洗浄して、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、次いで乾燥させた。ベンジル化した物質を、１ｍＬのジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、エバポレートした。最終生成物を、ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として１７．２ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝３２５．１。
（実施例９７：４−アミノ−６−クロロ−１−メチル−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 キノリノンＩ（２０ｍｇ、１当量）を、１ｍＬのジクロロメタン中２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ、２当量）で、室温にて一晩反応させた。後で、溶媒をエバポ
レートして、生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、次いで乾燥させた。ベンジル化した物質を、１ｍＬのジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、エバポレートした。最終生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として、１１．５ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝４２３．１。
（実施例９８：４−アミノ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 キノリノン出発物質Ｉ（２０ｍｇ、１当量）を、１ｍＬのジクロロメタン中２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ、２当量）で室温にて一晩反応させた。後で溶媒を、エバポレートし、生成物を酢酸エチルに溶解させた。水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、次いで乾燥させた。ベンジル化した物質を、１ｍＬのジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、エバポレートした。最終生成物を、ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として、１６．６ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝３７６．３。
（実施例９９：４−アミノ−５−フルオロ−３−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 ４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを、トリフルオロ酢酸およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解した。得られる溶液を、密閉されたチューブ中３０分間１３０℃にて加熱した。反応物を室温まで冷却して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによってクエンチして、その後、この混合物を水中に注いだ。得られる固体を濾過により集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、４−アミノ−５−フルオロ−３−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｒｔ２．６３分、ＭＨ＋＝４５７．
１）を得て、これを即座にＴＨＦに溶解した。ボラン−ＴＨＦ複合体（３．３当量）を加えて、次いで反応物を、室温にて一晩攪拌した。過剰ボランを水でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、褐色固体になるまで濃縮して、これを、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得たＭＨ＋＝４６１．１。
（実施例１００：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−｛メチル［（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 キノリノンＩを、実施例４９の一般的な手順に従って、市販の２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン、メチルアミン、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよび２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルから合成した。（２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリンを、ＥｔＯＨ中ＮＨ２Ｍｅの８Ｍ溶液に溶解して、ガラスボンベ中１１０℃にて一晩加熱して、溶媒を除去して、生成物２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリンを得た。）化合物Ｉ（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、１：１エタノールおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に室温にて懸濁した。反応フラスコを排気して、その後、Ｈ２で満たした。得られる混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌して、セライトを通して濾過して、減圧下で濃縮した。溶液を、３０％ＫＯＨ溶液で塩基性にして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２：２：１）に再懸濁した。次いで、パラホルムアルデヒド（１．２当量）およびＢＨ３・ピリジン（３当量、８Ｍ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下にて除去して、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出して、合わせた有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝４３７．４。
（実施例１０１：４−アミノ−３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン−プロピオンアミドの一般的合成）
Figure 0004613130
 ＤＭＦ中の化合物Ｉ（１当量）のＤＭＦ溶液に、アミン（１．１当量）およびＥＤＣ（１．１当量）を加えた。溶液を２時間室温にて攪拌させた。反応混合物を、水でクエンチして濾過して、所望の生成物ＩＩを得た。
マイクロ波管中に、化合物ＩＩ（１当量）を、ベンジルアミンに懸濁して、マイクロ波中１５０℃にて５分間加熱した。得られる粗製生成物ＩＩＩを、エーテル中で超音波処理して濾過した。
化合物ＩＩＩ（１当量）のＥｔＯＨ溶液で満たした高圧ステンレススチール容器に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えて、次いで、１２０ｐｓｉ Ｈ２を加えた。混合物を、１日間１００℃にして、その後、３−エトキシ−３−イミノプロパノエート塩酸塩（２．５当量）を加えた。反応物を、さらに１日間窒素下で８０℃にした。次いで、パラジウムを、セライトパッドを通して、濾過して、得られるＥｔＯＨ混合物を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から化合物ＩＶを得て、これを、実施例４９の一般的手順に従って２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリルとカップリングして、プロピオンアミドＶを得た。
（実施例１０２：４−アミノ−３−［５−（１−エチルピペラジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 化合物Ｉ（１当量）を、ＤＭＦに溶解して、Ｅｔ３ＳＯ４（４当量）を０℃にてゆっくりと加えた。溶液を一晩室温にて攪拌させた。得られる混合物を、攪拌しながらＥｔ２Ｏ中に注いだ。固体の化合物ＩＩを濾過して、ＥｔＯＨで１回洗浄して、ＥｔＯＨで再懸濁した。この混合物に、５％ＰｔＯ２を加えて、得られる混合物を、Ｈ２の１気圧下で放置した。セライトのパッドを使用してＰｔＯ２を濾過して、橙色固体ＩＩＩとして所望の生成物を得て、これを、さらに精製せずに使用した。化合物ＩＩＩをニトロ化して、さらに精製せずに次の工程に使用した。化合物ＩＶのＭｅＯＨ溶液に、過剰３０％ＫＯＨを加えて、淡黄色溶液を得て、これを一晩攪拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、水で抽出して化合物Ｖを得て、次いで、実施例４９に記載される手順に従って所望の生成物ＶＩＩに変換した。生成物を、エーテル：アセトン：エタノール（１０：１：１）中に超音波処理することにより精製して、次いでアセトニトリル中で一晩還流した。ＭＨ＋＝４０６．３。
（実施例１０３：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロアニリンの合成）
Figure 0004613130
 工程１：Ｎ−（４−（４−ピリジル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコを２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（４当量）およびＴＨＦで満たして、混合物を、分散チューブを通してＮ２で散布した。４−ブロモピリジン・ＨＣｌ（１当量）およびＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（１．２当量）を順次に加えて、その後、Ｐｄ（ｄｐｐ）２Ｃｌ２（２．５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を一晩還流して、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。２相を分離して、有機相を、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄して乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去およびシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、白色固体として所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝２１３．１。
工程２：Ｎ−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（４−（４−ピリジル）フェニル）アセトアミド（１０当量）を、ＤＭＦに溶解して、硫酸ジメチル（１．５当量）を滴下した。最初の誘導期間後、固体を粉砕した。反応混合物を６時間室温にて攪拌して、次いで、ジエチルエーテル中に注いだ。粘着性固体を、粉砕した後、エーテルをデカントして、残渣をＥｔＯＨで粉砕して淡黄色固体を得た。次いで、得られたピリジニウム塩（ＭＨ＋＝２２７．３）をＥｔＯＨに懸濁し、ＰｔＯ２（５ｍｏｌ％）を添加し、そして混合物を大気圧にて３日間水素添加した。触媒を、セライトのパッドで濾過した後、フィルタケークを水で繰り返し洗浄して、得られるＥｔＯＨ／水混合物を減圧下で濃縮した。溶液を、３０％ ＮａＯＨで塩基性にしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下でのエバポレーションにより、白色固体として所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝２３３．１。
工程３：Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド
丸底フラスコを、氷酢酸および酢酸で満たして、混合物を氷／塩浴を用いて−１０℃まで冷却した。ＨＮＯ３（２当量）を加えて、次いで、Ｈ２ＳＯ４を２滴加えた。酢酸（Ａｃ２ＯとＡｃＯＨとの間で最終１：１比を得られるような量）中Ｎ−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド（１当量）を冷溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温めて、６時間攪拌した。次いで、反応物をジエチルエーテル中に注いだ。粘着性固体を、粉砕して、エーテルをデカントして残渣を水に溶解した。水溶液を３０％ＮａＯＨで塩基性にし、橙色固体を沈殿させた。固体を濾過して、乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝２７８．３。
工程４：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロアニリン
Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））−２−ニトロフェニル］アセトアミド（１当量）を、メタノールに溶解して、激しく攪拌しながら３０％ＫＯＨ（２．５当量）を滴下した。反応混合物を室温にて３時間攪拌して、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機溶液を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、橙褐色固体として所望の生成物をえた。ＭＨ＋＝２３６．２。
（実施例１０４：５−アミノプロピルベンゾイミダゾールの一般的合成）
Figure 0004613130
 プロパルジルアミンは市販され得るか、または以下に示されるように調製され得る（Ｂａｈｏｌｚｅｒ，Ｒら、米国特許第４，６９９，９１０号を参照のこと。これは、本明細書中においてこの全部に援用され、全ての目的について本明細書中に十分に記載される）。プロパルジルブロミド（トルエン中７０％、１．１当量）、アミン１（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）のアセトニトリル混合物（約０．２Ｍ）を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過した。溶液を、減圧下でエバポレートして、残渣をＥｔＯＡｃ（またはＣＨ２Ｃｌ２）に溶解して、水で洗浄した。有機溶液を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を、減圧下でエバポレートして、褐色オイルとして所望のプロパルジルアミンＩＩを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
アリールアルキンを、改変した手順に従って作成し得る（Ｊｏｎ Ｌ．Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３４０８−３４１９、これは、本明細書中においてこの全部に援用され、全ての目的について本明細書中に十分に記載される）。丸底フラスコを、ＴＨＦで満たして、溶媒を、分散チューブを使用して１０分間窒素で散布した。溶媒を通して窒素をさらにバブリングしながら、プロパルジルアミンＩＩ（１当量）、ピロリジン（２当量）および２−ニトロ−４−ブロモアニリンＩＩＩ（１当量）を加えた。後で、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（２．５ｍｏｌ％）を加えて、次いで、散布を中断した。フラスコをリフラックスコンデンサーに取り付け、反応混合物を、窒素下で一晩還流して、次いで、室温に冷却した。ＴＨＦをエバポレートして、粗製生成物のシリカゲルクロマトグラフィ（通常、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）により所望の生成物ＩＶを得た。
ＩＶを、代表的には触媒的水素化条件に曝露して、完全に還元したアルカンを得て、次いで、実施例４９に記載されるようにエステルＶに変換した。
（実施例１０５：４−アミノ−５−フルオロ−３−｛５−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 ベンジルキノリノンＩ（１．０当量）を、ＥｔＯＨに懸濁して、１Ｎ ＨＣｌ（１．１当量）を加えて、透明溶液を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｗｔ％）を加えて、反応混合物を、スチールボンベ中２００ｐｓｉのＨ２および６０℃にて２日間水素化した。この反応混合物を、室温まで冷却して、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝３６６．１。
（実施例１０６：４−アミノ−５−フルオロ−３−（５−｛３−［メチル（１−メチルピペラジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
Figure 0004613130
 キノリノンＩ（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液に、１−メチル−４−ピペリジノン（１．５当量）を加えて、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３当量）を加えた。次いで、反応混合物を一晩還流して、室温まで冷却した。１５％ＮａＯＨを加えて、反応混合物を、１時間室温にて攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、残渣をＤＭＳＯに溶解して逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝４６３．２。
（実施例１０７〜２１１）
以下の表において、各々の化合物を、上記の実施例および方法に記載された手順に従って合成した。以下の化合物を合成するために使用された出発物質は、先の開示に照らして当業者に容易に認識され得る。
（表１．実施例１０７〜２１１の表）
Figure 0004613130
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 （実施例２１２〜３３８）
表２に列挙した実施例２１２〜３３８を、市販の材料を使用して、上記の方法（例えば、方法１〜２４、ならびにスキームおよび他の実施例で示した方法）、あるいは当業者に明らかなように改良した方法を用いて合成した。
（表２．実施例２１２〜３３８の表）
Figure 0004613130
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 （実施例３３９〜１２７３）
表３に列挙した実施例３３９〜１２７３を、市販の材料を使用して、上記の方法（例えば、方法１〜２４、ならびにスキームおよび他の実施例で示した方法）、あるいは当業者に明らかなように改良した方法を用いて合成した。
（表３．実施例３３９〜１２７３の表）
Figure 0004613130
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 （実施例１２７４〜１４０４）
表４に列挙した実施例１２７４〜１４０４を、市販の材料を使用して、上記の方法（例えば、方法１〜２４、ならびにスキームおよび他の実施例で示した方法）、あるいは当業者に明らかなように改良した方法を用いて合成した。
（表４．実施例１２７４〜１４１５の表）
Figure 0004613130
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 （実施例１４１６〜１４５７）
表５に列挙した実施例１４１６〜１４５７を、市販の材料を使用して、上記の方法（例えば、方法１〜２４、ならびにスキームおよび他の実施例で示した方法、あるいは当業者に明らかなように改良した方法）を使用して合成した。
（表５．実施例１４１６〜１４５７の表）
Figure 0004613130
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 （アッセイ手順）
（セリン／スレオニンキナーゼ）
種々のタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰ、およびリン酸化のためのセリンまたはスレオニンアミノ酸残基を含む適切なペプチドまたはタンパク質を提供し、セリン残基またはスレオニン残基へのリン酸部分の移動についてアッセイすることにより測定した。ＧＳＫ−３、ＲＳＫ−２、ＰＡＲ−１、ＮＥＫ−２およびＣＨＫ１酵素のキナーゼドメインを含有する組換えタンパク質を、バキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＳｆ９昆虫細胞中に発現させ、Ｇｌｕ抗体相互作用（Ｇｌｕエピトープタグ化構築物について）または金属イオンクロマトグラフィー（Ｈｉｓ６（配列番号１）タグ化構築物について）によって精製した。Ｃｄｃ２（ＧＳＴ融合構築物）およびサイクリンＢを、バキュロウイルス発現系を使用してＳｆ９昆虫細胞中に同時発現させた。組換え型の活性Ｃｄｋ２／サイクリンＡは市販されており、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。このアッセイにおいて使用した精製Ｃｄｃ２酵素は市販されており、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏ Ｌａｂから購入され得る。各アッセイについて、試験化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋５〜１０ｎＭの３３Ｐγ標識したＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、１５０μＬの最終容量にした。反応物を、室温にて３〜４時間インキュベートし、次いで、１００μＬの停止反応緩衝液を含むストレプトアビジンコーティングした白色のマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）に移すことによって停止した。停止反応緩衝液は、５０ｍＭの未標識ＡＴＰおよび３０ｍＭのＥＤＴＡから構成される。１時間のインキュベーションの後、ストレプトアビジンプレートをＰＢＳで洗浄し、２００μＬのＭｉｏｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０シンチレーション流体を各ウェルに添加した。プレートをシールし、ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して計数した。５０％阻害についての各化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰を採用して算出した。
反応緩衝液は、３０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ２（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、４ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５μＭ ペプチド基質および１μＭ未標識ＡＴＰを含有した。ＧＳＫ−３酵素を２７ｎＭにて、ＣＨＫ１を５ｎＭにて、Ｃｄｃ２を１ｎＭにて、Ｃｄｋ２を５ｎＭにて、そしてＲｓｋ２を０．０４４単位／ｍＬにて使用した。ＧＳＫ−３アッセイについて、ビオチン−ＣＲＥＢペプチド（ビオチン−ＳＧＳＧＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲ−ＮＨ２（配列番号４））を使用した。ＣＨＫ１アッセイについて、ビオチン−Ｃｄｃ２５ｃペプチド（ビオチン−［ＡＨＸ］ＳＧＳＧＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ［ＣＯＮＨ２］（配列番号５））を使用した。Ｃｄｃ２アッセイおよびＣｄｋ２アッセイについて、ビオチン−ヒストンＨ１ペプチド（［ｌｃビオチン］ＧＧＧＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ［ＣＯＮＨ２］（配列番号６））を使用した。Ｒｓｋ２アッセイにおいて、ビオチン−ｐ７０ペプチド、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、２．７μＭ ＰＫＣインヒビターペプチドおよび２．７μＭ ＰＫＡインヒビターペプチドを使用した。
（チロシンキナーゼ）
多数のタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰ、およびリン酸化のためのチロシンアミノ酸残基を含む適切なペプチドまたはタンパク質を提供し、チロシン残基へのリン酸部分の移動についてアッセイすることによって測定した。ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびＦＧＦＲ１レセプターの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質を、バキュロウイルス発現系（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＳｆ９昆虫細胞に発現させ、これは、Ｇｌｕ抗体相互作用（Ｇｌｕ−エピトープタグ化構築物について）または金属イオンクロマトグラフィー（Ｈｉｓ６（配列番号１））により精製され得る。各アッセイについて、試験化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋ＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、５０〜１００μＬの最終容量にし、反応物を室温にて１〜３時間インキュベートし、次いで、２５〜５０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）を添加することによって停止した。停止した反応混合物（７５μＬ）を、ストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレート（Ｂｏｈｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に移し、１時間インキュベートした。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液に、抗体の希釈のために１ｍＭ ＭｇＣｌ２を補充して改変を加え、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ標識した抗リン酸チロシン抗体ＰＴ６６を使用して、リン酸化ペプチド生成物をＤＥＬＦＩＡ時間−分解蛍光システム（ＷａｌｌａｃまたはＰＥ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。時間分解蛍光を、Ｗａｌｌａｃ １２３２ＤＥＬＦＩＡ蛍光測定器またはＰＥ Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩ複数シグナルリーダーで読み取った。５０％阻害についての各化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰分析を採用して算出した。
ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２およびＦＧＦＲ１キナーゼを、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２μＭ ＡＴＰおよび０．２０〜０．５０μＭの対応するビオチン化ペプチド基質中でアッセイした。ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２およびＦＧＦＲ１キナーゼを、それぞれ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬまたは０．１ｇ／ｍＬで添加した。ＰＤＧＦＲキナーゼアッセイについて、ＡＴＰおよびペプチド基質の濃度を１．４μＭのＡＴＰおよび０。２５μＭのビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２）ペプチド基質に変更すること以外は、上記と同じ緩衝液濃度の１２０μｇ／ｍＬを使用した。上記の化合物の各々は、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３およびＦＧＦＲ１に関して１０μＭよりも低いＩＣ５０値を示した。
組換え型かつ活性なチロシンキナーゼである、ＦｙｎおよびＬｃｋは市販されており、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。各アッセイについて、試験化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋１０ｎＭ ３３Ｐγ標識したＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、１５０μＬの最終容量にした。反応物を室温にて３〜４時間インキュベートし、次いで、１００ｍＭのＥＤＴＡおよび５０μＭの未標識ＡＴＰの停止緩衝液１００μＬを含む、ストレプトアビジンでコーティングした白色マイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｍｔｅｍｓ）に移すことによって停止した。１時間のインキュベーション後、ストレプトアビジンプレートをＰＢＳで洗浄し、２００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０シンチレーション流体を各ウェルに添加した。プレートをシールし、ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して計数した。５０％阻害についての各化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰分析を採用して算出した。
Ｆｙｎ、Ｌｃｋおよびｃ−ＡＢＬについてのキナーゼ反応緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＣＩ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ ＭｎＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ β−リン酸グリセロール、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５Ｍの適切なペプチド基質（ＦｙｎおよびＬｃｋについてビオチン化Ｓｒｃペプチド基質：ビオチン−ＧＧＧＧＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ−ＮＨ２（配列番号３））、１ｎＭの未標識ＡＴＰおよび１ｎＭキナーゼを含んだ。
ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ−３のキナーゼ活性を、ＡＴＰ、および、リン酸化のためのチロシンアミノ酸残基を含むペプチドまたはタンパク質を提供し、チロシン残基へのリン酸部分の移動についてアッセイすることによって測定した。ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ−３レセプターの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質を購入した（Ｐｒｏｑｕｉｎａｓｅ）。試験のために、例示的な化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）をＤＭＳＯ中に希釈し、次いで、以下に記載するキナーゼ反応緩衝液＋ＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質（ｃ−ＫｉｔまたはＦＬＴ−３）およびビオチン化ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２））を添加し、１００μＬの最終容量にした。これらの反応物を室温にて２時間インキュベートし、次いで、５０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を添加することによって停止した。この停止反応混合物（７５μＬ）をストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に移し、１時間インキュベートした。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液に、抗体の希釈のために１ｍＭ ＭｇＣｌ２を補充して改変を加え、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ標識した抗リン酸チロシン抗体ＰＴ６６を使用して、リン酸化したペプチド生成物をＤＥＬＦＩＡ時間−分解蛍光システム（ＷａｌｌａｃまたはＰＥ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。時間分解蛍光を、Ｗａｌｌａｃ １２３２ＤＥＬＦＩＡ蛍光測定器またはＰＥ Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩ複数シグナルリーダーで読み取った。５０％阻害についての各化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰分析を採用して算出した。
ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔキナーゼを、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、８μＭ ＡＴＰおよび１μＭの対応するビオチン化ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２））中でアッセイした。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔキナーゼの濃度を２ｎＭにてアッセイした。
実施例において生成した化合物の各々を、上記の手順を使用して合成およびアッセイした。例示的な化合物のほとんどは、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２、ＧＳＫ−３ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβに関して１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。さらに、例示的な化合物の多くは、ｎＭ範囲のＩＣ５０値を示し、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ｃ−Ｋｉｔ，ｃ−ＡＢＬ、ＦＬＴ−３、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２、ＧＳＫ−３、ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβに関して、１μＭ未満のＩＣ５０値の強力な活性を示す。他の例もまた、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＬＴ−３、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２，ＧＳＫ−３、ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ｓ、Ｒａｆ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１，ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβに関してこのような活性を示したか、または、このような活性を示すことを示される。例示的な化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２に関して阻害活性を示した。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、互変異性体の薬学的に受容可能な塩、この化合物の鏡像異性体またはジアステレオマー、互変異性体の鏡像異性体またはジアステレオマー、この化合物の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体またはジアステレオマー、互変異性体の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体またはジアステレオマー、あるいは、この化合物、鏡像異性体、互変異性体または塩の混合物を提供し、ここで、化合物は、実施例５１〜９０、実施例９３〜１００、実施例１０２、実施例１０４、実施例１０５および実施例３３９〜１４５７の表題化合物からなる群から選択される。このような実施形態は、特定の化合物、塩、鏡像異性体、表題化合物の混合物に関し、このような化合物を作製するために使用される手順（例えば、実施例５１〜９０、９３〜１００、１０２、１０４および１０５に記載される手順）に限定されない。このような実施形態のいくつかにおいて、本発明は、実施例５１〜９０、実施例９３〜１００、実施例１０２、実施例１０４、実施例１０５および実施例３３９〜１４５７からなる群から選択される、化合物、化合物の互変異性体、化合物の薬学的に受容可能な塩、または互変異性体の薬学学的に受容可能な塩を提供する。このような実施形態のいくつかにおいて、化合物は、表３、表４および表５に示されるものから選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表３に示されるものから選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表４に示されるものから選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表５に示されるものから選択される。本発明はさらに、本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼもしくはチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害するための医薬もしくは薬学的処方物の製造におけるこのような化合物の使用；本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼもしくはチロシンキナーゼのいずれかにより媒介される生物学的状態を処置するための医薬もしくは薬学的処方物の製造におけるこのような化合物の使用を提供する。本発明はさらに、これらの化合物を利用して、本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼもしくはチロシンキナーゼのいずれかを阻害するための方法、および、これらの化合物を利用して、本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼもしくはチロシンキナーゼのいずれかにより媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ−４）を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ１を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＮＥＫ−２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の有効量の化合物を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−３を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−３またはＳｔａｔ５のリン酸化を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ｃ−Ｋｉｔを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ｃ−ＡＢＬを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ｐ６０ｓｒｃを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＥｒＢ２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、Ｃｄｋ２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、Ｃｄｋ４を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＭＥＫ１を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＮＥＫ−２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＣＨＫ２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、ＣＫ１εを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、Ｒａｆを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
上記のように、例示的な化合物は、１つ以上の重要なアッセイにおいて活性を示したか、または、このような活性を示すことが見出される。この理由から、例示的な化合物の各々は、共に、個々に好ましく、そして、群としても好ましい。本発明の１、２またはそれ以上の化合物は、薬学的処方物、医薬において、そして、被験体を処置する方法において組み合わせて使用され得る。さらに、例示的な化合物のＲ１〜Ｒ１０基は、個々に好ましく、そして、群のメンバーとしても好ましい。
（脈管新生および腫瘍細胞増殖に関連する増殖因子チロシンキナーゼレセプターの低分子インヒビター）
（キナーゼの阻害）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、経口的に生物学的に利用可能なベンゾイミダゾール−キノリノンであり、内皮と腫瘍細胞の増殖を駆動するレセプターチロシンキナーゼの強力な阻害を提示する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの９つのチロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲβ、ｃ−Ｋｉｔ、ｐ６０ｓｒｃおよびＦＬＴ−３）に対する阻害効果を、上記のアッセイ手順を使用して決定した。これらのチロシンキナーゼに対するＩＣ５０は、３０ｎＭ未満であることが分かった。これらの化合物はまた、ｆｙｎ、ｐ ５６ １ｃｋ、ｃ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＰＡＲ−１、ＭＥＫおよびＲＳＫ２に対して１μＭ未満のＩＣ５０を示す。４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、これらの濃度ではＥＧＦＲファミリーキナーゼまたはインシュリンレセプターキナーゼを有意に阻害しない（ＩＣ ５０ ＞２μＭ）。４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのＭＶ４−１１細胞（腫瘍細胞株）中のＦＬＴ−３のリン酸化に対する阻害効果を以下に記載する。
（細胞株における抗増殖効果）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６６）の抗増殖活性を、２７の異なる癌細胞および原発細胞株においてアッセイし、２７の細胞株のうち２６で１０μＭ未満のＥＣ５０値を示した。例示的な化合物の抗増殖活性を、代謝的に活性な細胞によって、可溶性の着色ホルマザン生成物に生体還元されるＭＴＳテトラゾリウム化合物（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから入手可能）を添加することによって試験し、分光光度計で４９０ｎｍにて吸光度を測定することによって記録した。各細胞株における例示的な化合物についてのＥＣ５０値を決定するために、適切な数の細胞を決定し、最適なシグナル（表６を参照のこと）を得、９６ウェルプレート中１００μＬの増殖培地中にプレーティングした。ＤＭＳＯのストック溶液中に段階希釈した例示的な化合物を、代表的に２０μＭの出発濃度において１００μＬの増殖培地の入ったプレートに添加し、３７℃および５％ ＣＯ２にて７２時間インキュベートした。ＤＭＳＯの最終濃度は、各細胞について０．５％以下であった（表６を参照のこと）。例示的な化合物のＥＣ５０値を決定するために使用した細胞株を表６に列挙し、これらは、他に記さない限り、ヒト起源であった。ＨＭＶＥＣ細胞株およびＴＦ−１細胞株について、ＥＣ５０を、それぞれ、ＶＥＧＦおよびＳＣＦ（幹細胞因子）媒介性の増殖の阻害として決定した。７２時間のインキュベーション後、４０μＬのＭＴＳ溶液をウェルに添加し、３〜５時間後に４９０ｎｍにてＯＤを測定した。ＥＣ５０値を、非線形回帰を使用して算出した。例示的な化合物は、Ｕ８７ＭＧ細胞株（ＥＣ５０が例示的な化合物について約１０μＭと算出された）を除いて、試験した全ての細胞株について＜１０μＭのＥＣ５０を有する抗増殖効果を有した。
（表６．例示的な化合物の抗増殖活性を決定するために採用した細胞株および条件）
Figure 0004613130
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 ＊起源は、他に示さない限りヒトであった。
有意な抗増殖効果を、内皮細胞および腫瘍細胞株のサブセットにおいて観察した。いくつかのヒト癌細胞株を、試験された細胞株の残りよりも、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの抗増殖効果に対して少なくとも１０倍以上感受性であると同定した。この化合物は、２５ｎＭのＩＣ５０でＨＭＶＥＣ（ヒト微小脈管内皮細胞）においてＶＥＧＦ媒介性の増殖を阻害し、この化合物は、９ｎＭのＥＣ５０で、用量依存性の様式で、ＫＭ１２Ｌ４ａ（ヒト結腸癌細胞株）を阻害した。ＴＦ−１細胞株のＳＣＦ（幹細胞因子）媒介性の増殖を、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンにより阻害し、このことは、ｃ−ＫｉｔのＲＴＫ活性が調節されることを示す。この化合物は、ＦＬＴ−３の変異株および野生株において抗増殖活性を示した：ＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＤＴ変異株）に対して１３ｎＭ、そして、ＲＳ４（ＦＬＴ−３野生型）に対して５１０ｎＭのＥＣ５０。減少した腫瘍細胞の増殖を、Ｋｉ６７を用いる免疫組織化学染色によってインビボで立証した。従って、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、一般的な「非特異的な」細胞傷害剤ではないが、多くの癌細胞株に対して強力な活性を有する。
（細胞ベースのアッセイにおけるリン酸化の阻害）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンでの処置後のマウスから回収した血漿および腫瘍を用いる研究を行い、潜在的な薬力学的指標を評価した。４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン処置後のＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍における標的の調節の分析は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβおよびＦＧＦＲ１のリン酸化が、時間依存性かつ用量依存性の様式で阻害されたことを示した。例えば、ＨＭＶＥＣ細胞は、約０．１μＭのＩＣ５０のＶＥＧＦ媒介性のＶＥＧＦＲ２リン酸化の阻害を示した。さらに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを用いる内皮細胞の処理は、ＶＥＧＦにより媒介されるＭＡＰＫおよびＡｋｔのリン酸化を阻害した。
さらに、ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）活性化（レセプターチロシンキナーゼの下流の標的）の時間依存性かつ用量依存性の阻害は、ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞において０．１〜０．５μＭの範囲のＩＣ５０で観察された（ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞は、表面上にＰＤＧＦＲβおよびＶＥＧＦＲ１／２を発現する）。レセプターリン酸化およびＥＲＫ活性化に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの阻害効果は、処置後２４時間維持された。ＭＶ４−１１細胞におけるＥＲＫ１／２のリン酸化は、用量依存性の様式で、０．０１〜０．１μＭのＩＣ５０にて例示的な化合物により阻害された。
ＦＬＴ−３およびＳｔａｔ５のリン酸化は、ＭＶ４−１１細胞が１時間処理される場合、０．１μＭおよび０．５μＭの濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで阻害された。例示的な化合物の用量応答研究は、０．１μＭにおいてＭＶ４−１１細胞におけるＳｔａｔ５のリン酸化の完全な阻害を示した。例示的な化合物を用いるＭＶ４−１１細胞におけるパルスウォッシュアウト実験は、少なくとも４時間、Ｓｔａｔ５のリン酸化の完全な阻害を示し、そして、２４時間および４４時間において、部分的な阻害を示した。ＲＳ４細胞におけるＦＬＴ−３のリン酸化は、０．１μＭ、１μＭおよび３μＭの濃度の例示的な化合物で阻害された。
有意な活性が、ＨＣＴ１６６ヒト結腸腫瘍モデルにおいてインビボで観察された。ＨＣＴ１６６腫瘍において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、用量依存性かつ時間依存性の様式で、ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）のリン酸化を阻害し、腫瘍の組織学的分析において有意な変化が観察された。
前臨床モデルにおけるこれらのＰＫ／ＰＤの評価は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、標的レセプターおよび下流のシグナル伝達分子であるＥＲＫ（ＭＡＰＫ）の両方の用量依存性かつ時間依存性の阻害を示したことを示唆する。これらの研究は、臨床治験における４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの生物学的活性のモニタリングを支持するための強力なバイオマーカーの指標において役立つ。
（インビボ腫瘍モデル研究）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのインビボ毎日経口投与により、広範なヒトおよびマウスの腫瘍モデルにおいて有意な抗腫瘍活性を生じた。前立腺、結腸、卵巣および血液学由来の癌細胞の確立された腫瘍移植片は全て、４〜６５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のＥＤ５０にて、用量依存性の様式で処置に対する応答を示した。インビボ活性は、増殖阻害から安定な疾患および腫瘍退行までの範囲に及ぶ。例えば、化合物は、ｎｕ／ｎｕマウスにおける皮下のＫＭ１２Ｌ４ａヒト結腸腫瘍移植片において退行および増殖阻害を誘導する。図１は、種々の用量の４アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンにおける経時的な腫瘍容積を示す。腫瘍移植片が１２５ｍｍ３に達したときに投薬を開始した。結果は、３０ｍｇ／ｋｇ以上の４回の投薬後に、有意な腫瘍増殖の阻害を示し、６０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇにおいて腫瘍の退行を示した。より大きなＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍移植片を有する動物の９０〜１００％において同様の結果が観察された。腫瘍サイズが５００ｍｍ３および１０００ｍｍ３に達したときに処置を開始した。組織濃度研究は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが投薬後２４時間での血漿よりも６５〜３００倍高いレベルで腫瘍において保持されたことを示した。さらに、標的調節研究は、阻害が２４時間以上維持されたことを示した。
実施例１６６はまた、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスにおける皮下ＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＴＤ変異株）腫瘍モデルにおいて４ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示した（腫瘍容積が３００ｍｍ３に達したときに処置を開始した；図１１を参照のこと）。３０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬が、より大きいＭＶ４−１１腫瘍（処置開始時に、５００ｍｍ３について＞８６％；１０００ｍｍ３について＞８０％の腫瘍容積）の増殖を阻害し、いくつかの完全な退行を生じた（図１２を参照のこと）。退行は、投薬の中断後安定であることが分かった。再発した腫瘍において、第２サイクルの３０ｍｇ／ｋｇ／日の例示的な化合物が、再度、部分的な退行を生じ、これは、化合物に対する獲得抵抗性がないことを示唆する。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンはまた、腫瘍転移研究においても効果を提供し、この研究において、４Ｔ１マウス乳癌細胞を、ＢＡＬＢ／ｃマウスの皮下に移植した。腫瘍が１５０ｍｍ３に達した後、処置を開始し、マウスに、１７日間にわたって毎日経口投与した。細胞移植から３０日後の研究の指標は、ビヒクルに対する、原発性腫瘍増殖阻害であり、広範な肝転移の肉眼的な計数であった。実施例１６６は、原発性腫瘍を８２％まで阻害し、１０ｍｇ／ｋｇ／日を超える全ての用量において、肝転移を７５％以上阻害した。
（脈管形成効果）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、内皮細胞遊走およびフィブリンゲル上の管形成を含む、インビトロ脈管形成アッセイ（図９Ａおよび９Ｂを参照のこと）、ならびにエキソビボでのラット大動脈リングアッセイ（図１０を参照のこと）のいくつかにおいてアッセイした。これらは、コントロールと比較して、それぞれのアッセイ指標の用量依存性の阻害を示した。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、インビトロマトリゲルモデルにおいて脈管形成の用量依存性の阻害を誘導する。ｂＥＧＦを補充したマトリゲルを、マウスの皮下に注射した。化合物をマウスに８日間経口投与した。マトリゲルプラグを取り除き、その中のヘモグロビン濃度を定量した。図２に示すように、脈管新生の有意な阻害が観察された（３ｍｇ／ｋｇ／日のＥＤ５０）。さらに、全ての用量が、８日間の研究において動物により十分許容された。
（投薬計画の効果）
投薬計画研究を行い、抗腫瘍効果に対する延長した腫瘍半減期および延長した生物学的活性との相関関係を評価した。有意な活性が、いくつかの断続的かつ周期的な投薬レジメンで観察された。例えば、断続的な投薬レジメンにおいて、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、皮下にＰＣ３ヒト前立腺腫瘍移植片を有するＳＣＩＤマウスに投与した。腫瘍が１５０ｍｍ３のサイズに達したときに、処置を開始した。投薬を、経口で１００ｍｇ／ｋｇにて、ｑｄ、ｑ２ｄ、ｑ３ｄおよびｑ４ｄで行った。図３に示すように、有意かつ同様の腫瘍阻害が、全ての処置群において観察された。
周期的な投薬実験において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンをＫＭ１２Ｌ４ａヒト結腸腫瘍移植片を有するｎｕ／ｎｕマウスに投与した。腫瘍が５００ｍｍ３のサイズに達したときに、処置を開始した。投薬を、経口で１００ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇにて、１〜５日、１８〜２２日および２６〜３０日に行った。ビヒクルと比較して、５０％以上の腫瘍退行が見られた。より高い用量において、腫瘍は、退行し続け、次いで、約１０日間安定であった。別の投薬研究において、例示的な化合物の効果を、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスにおけるヒトＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＴＤ変異株）皮下腫瘍モデルにおいて試験した。代替的な投薬計画（ｑ．ｏ．ｄ．または７日投与／７日中断）の３０ｍｇ／ｋｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、同等に強力であった（図１３を参照のこと）。
（併用療法の結果）
標準的な細胞毒素であるイリノテカンおよび５−ＦＵを使用して、ＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍モデルにおいて併用療法研究を行った。活性の有意な相乗効果が見られ、図５に示すように、低く、不活性な用量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンにおいて最も劇的な効果が見られた。イリノテカンと組み合せた、５０ｍｇ／ｋｇの化合物の周期的な投薬レジメンは優秀な結果を得、図６に示すように、３つの完全な退行と７つの部分的な退行を生じた。相乗的かつ付加的以上の効果がまた、ｅｒｂＢ２過剰発現卵巣腫瘍モデル（ＳＫＯＶ３ｉｐ１）における、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンと併用したトラスツズマブで見られた（図７を参照のこと）。さらに、腫瘍の応答および退行は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンをＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）と組み合せた場合に、Ａ４３１類表皮腫瘍モデルにおいて各単一薬剤での処置よりも有意に改善された（図８を参照のこと）。これらのデータは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、固形癌および血液癌に対して広範に提供可能な、有効な治療であるという可能性を有することを示唆する。
（代謝および薬力学的研究）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンについて代謝および薬力学的研究を行った。化合物は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて安定であった。これらは、各々２５μＭより大きいＩＣ５０を有するＣＹＰアイソザイム（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に由来する５つの共有なｃＤＮＡの阻害について有意な可能性を示さなかった。さらに、化合物は、１日１回の投薬について適切な半減期を示す。従って、化合物は、好ましい代謝および薬力学的特徴を示す。
以下の化合物の各々を合成し、本明細書中に記載される手順を使用してアッセイした：３−｛５−［２−（エチルアニリノ）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；３−｛６−［［２−ｄ（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；４−ヒドロキシ−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；３−｛５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボニトリル；４−アミノ−３−｛５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−３−５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシイミダミド；４−アミノ−３−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−｛５−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−｛５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（１−メチル−３−ピペリジニル）オキシ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−６−クロロ−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−６−クロロ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−６−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−３−｛５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−３−｛５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２−ピリジンｙｌメトキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−６−フルオロ−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（メチルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（エチルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−｛［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（４−フルオロアニリノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アニリノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（メトキシアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（４−モルホリニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドラジノ−２（１Ｈ）−キノリノン；４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−［６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−（メトキシアミノ）−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−（３−ピペリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［（３−ピペリジニルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−（３−ピロリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）４−（３−ピペリジンイルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−１１５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシベンゾ［ｇ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［６−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オ



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；４−アミノ−３−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；メチル２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート；４−アミノ−３−［５−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５，６−ビス（メチルオキシ）−３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−３−｛５−（（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；エチル４−｛［２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；４−アミノ−３−［５−（｛（５Ｒ）−５−［（メチルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５−フルオロ−３−｛５−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；エチル４−｛［２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−３−（５−チエン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；４−アミノ−６−ヨード−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−クロロ−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−７−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノｌ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；１−［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ニトロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−６，７−ジフルオロ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（３−ニトロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；１−［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−（３−アセチルフェニル）−４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−６−フルオロ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；Ｎ−｛３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−６−フルオロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−ピペリジン−１−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；エチル１−［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（１−ベンゾチエン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−ピロリジン−１−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル


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ェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；エチル１−［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−３−カルボキシレート；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−エチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−［（２−メチルプロピル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［４−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］ベンズアミド；Ｎ−｛３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；Ｎ−｛３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−クロロ−６−（２−メチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ベンズアミド；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−７−（ジメチルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（ジメチルアミノ）−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン；３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−７−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（メチルオキシ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−メチル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル］アミノ｝−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（１Ｒ）−１−（アミノメチル）プロピル］アミノ｝−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−｛［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［（２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダ



ゾール−２−イル）−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝−６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−｛［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（２−ピペリジン−２−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−７−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；７−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−｛［２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−（｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；および６−（３−アミノフェニル）−４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
いくつかの実施形態において、本発明は以下を提供する：セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼを阻害する方法（このチロシンキナーゼは、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ−３またはＴｉｅ−２から選択される）；セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼにより媒介される生物学的状態を処置する方法（このチロシンキナーゼは、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ−３またはＴｉｅ−２から選択される）；およびセリン／スレオニンキナーゼにより媒介される生物学的状態を阻害または処置するための医薬の製造における使用（このチロシンキナーゼは、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ−３またはＴｉｅ−２から選択される）。このような実施形態において、化合物は、上に列挙した化合物のうちの１つ、化合物の互変異性体、化合物の薬学的に受容可能な塩、互変異性体の薬学的に受容可能な塩、化合物の鏡像異性体またはジアステレオマー、互変異性体の鏡像異性体またはジアステレオマー、化合物の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体またはジアステレオマー、互変異性体の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体またはジアステレオマー、あるいは、化合物、鏡像異性体、互変異性体または塩の混合物から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、本発明は、化合物、化合物の互変異性体、化合物の薬学的に受容可能な塩、または互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物を使用して、本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼのいずれかを阻害する方法、およびこれらの化合物を利用してセリン／スレオニンキナーゼのいずれかにより媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。
本発明は、本明細書中に例示のために示される実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲内に入るようなそのあらゆる形態を包含することが理解される。
図１は、ｎｕ／ｎｕマウスでのＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍モデルにおける、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。 図２は、インビボでのマトリゲル新脈管形成モデルにおける、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での、新脈管形成の阻害のグラフである。 図３は、ＳＣＩＤマウスでのＰＣ３ヒト前立腺腫瘍モデルにおける、断続的に投与された４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。 図４は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。 図５は、ｎｕ／ｎｕマウスでのＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍モデルにおける、イリノテカンと組み合わせて投与された４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）の存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。 図６は、ｎｕ／ｎｕマウスでのＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍モデルにおける、イリノテカンと組み合わせて投与された４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ／ｋｇ／日）の存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。 図７は、ｅｒｂＢ２−過剰発現卵巣腫瘍モデル、ＳＫＯＶ３ｉｐ１において、ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂと組み合わせて投与された４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ／ｋｇ／日）の存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。 図８は、Ａ４３１類表皮腫瘍モデルにおける、ＺＤ１８３９と組み合わせて投与された４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ／ｋｇ／日）の存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。 図９Ａは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での、ＨＵＶＥＣのＶＥＧＦ媒介性移動の阻害を示すグラフである。 図９Ｂは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での、ＶＥＧＦ媒介性管形成の阻害を示すグラフである。 図１０は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下における、ラット大動脈環からの内皮細胞の出芽（ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ）の阻害を示すグラフである。 図１１は、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスでのＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ＩＴＤ変異体）腫瘍モデルにおける、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、および７０ｍｇ／ｋｇ／日）の存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。 図１２は、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスでのＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ＩＴＤ変異体）腫瘍モデルにおける、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の存在下での、異なる腫瘍の大きさ（３００、５００、１０００ｍｍ３）で開始した腫瘍増殖阻害のグラフである。 図１３は、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスでのＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ＩＴＤ変異体）腫瘍モデルにおいて、毎日、一日おき、もしくは７日オン／７日オフで投与された４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の存在下での、腫瘍増殖阻害のグラフである。

Claims (11)

  1. 結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、下垂体がんおよび血液がんからなる群より選択されるがんの退縮および増殖阻害のための組成物であって、該組成物は、以下の化合物：
    Figure 0004613130
    を含む、組成物。
  2. 前記がんは、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記組成物は、経口、経鼻、経直腸、経皮、静脈内、筋肉内および腹腔内からなる群より選択される経路によって投与されるように用いられることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  4. 公知の抗がん薬と組み合わせて投与される請求項１に記載の組成物。
  5. 前記公知の抗がん薬は、カンプトテシン、ドキソルビシン、シスプラチン、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、５−ＦＵ、イリノテカンおよびトラスツズマブからなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、下垂体がんおよび血液がんからなる群より選択されるがんの退縮および増殖阻害のための抗がん組み合わせ治療薬であって、該薬は、以下の化合物：
    Figure 0004613130
    と、公知の抗がん薬とを含む、薬。
  7. 前記がんは、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、請求項６に記載の薬。
  8. 前記組成物は、経口、経鼻、経直腸、経皮、静脈内、筋肉内および腹腔内からなる群より選択される経路によって投与されるように用いられることを特徴とする請求項６に記載の薬。
  9. 前記公知の抗がん薬は、カンプトテシン、ドキソルビシン、シスプラチン、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、５−ＦＵ、イリノテカンおよびトラスツズマブからなる群より選択される、請求項６に記載の薬。
  10. 放射線療法とともに投与されるように用いられることをさらに特徴とする請求項６に記載の薬。
  11. 固形がんおよび血液がんの退縮および増殖阻害のための抗がん組み合わせ治療薬であって、該薬は、以下の化合物：
    Figure 0004613130
    と、イリノテカンとを含む、薬。
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