CN1204327A - 药用活性喹唑啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

已发现可用作药物的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐,其中R1和R19独立代表氢、1—6个碳的烷基、1—6个碳的烷氧基、1—6个碳的烷硫基、卤素、羟基或氨基;R2代表H或烷基;R3代表苯基,一个含有1个或2个氮原子的6元杂环芳环,或者含有选自O、N和S的1—3个杂原子的5元杂环芳环,这些苯基或杂环芳环可由取代基任选取代,所述取代基包括:1—6个碳的烷基、1—6个碳的烷氧基、卤素、羟基、1—6个碳的烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基、氨基、基团－(CH2)cNHCO2R10、基团－(CH2)cNR5R6或基团－CO2R11,或者R3代表氢或1—8个碳的烷基,这些烷基可由氨基或基团－NHCO2R10任选取代;R4代表氢或1—6个碳的烷基;或者R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b;C代表0—2的一个整数。所述化合物尤其可以用于治疗炎症疾病。

Description

药用活性喹唑啉类化合物
本发明涉及新的化合物，此类化合物的制备过程，含有此类化合物的组合物及其药物用途。
根据本发明，我们提供用作药物的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9619899800111
Ⅰ其中：
R1和R19独立代表氢、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、1-6个碳的烷硫基、卤素、羟基或氨基；
R3代表苯基、含1或2个氮原子的六元芳环，或者含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环，该苯环或杂芳环可由下列取代基任选取代：1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、卤素、羟基、1-6个碳的烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基、氨基、基团-(CH2)cNHCO2R10、基团-(CH2)cNR5R6或基团-CO2R11，
或R3代表氢或1-8个碳的烷基、此烷基可任选被氨基或-NHCO2R10取代；及
R4代表氢或1-6个碳的烷基；
或R3和R4一起代表一个基团(CH2)a·Z·(CH2)b；
C代表一个0-2的整数；
a和b独自代表1-3的一个整数；
Z代表CH2、NH、基团＞N(CH2)nYR13、基团＞NCO-X(CH2)nYR13、基团＞NCSX(CH2)nYR13或基团＞NCNHX(CH2)nYR13；
X代表O、S或一个键；
Y代表O、S、SO、SO2、NR9或一个键；
n代表0-6的整数；
R13代表1-6个碳的烷基、被一个或多个卤原子、氰基、喹啉基、苯基、萘基取代的1-6个碳的烷基、含有1或2个氮原子的6元杂芳环、含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环或者与一个含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环稠合的苯环；
或R13可被定义为除了当它含有1个或多个芳环时，该环可由一个或多个基团任选取代，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨磺酰基、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；
或R13可代表苯环、含1个或2个氮原子的6元杂芳环、或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环(可由苄氧基或任选取代的苯基取代)或含有选自O、N和硫的1-3个杂原子的任选取代的5元杂芳环，
其中可任选的取代基为1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
或者R13可定义为除了当它含有一个含至少一个氮原子的杂芳环时，该环可由一个或多个与氮原子相邻的桥氧基任选取代，此环通过所述氮原子之一与分子的剩余部分相连接或反之；
R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15和R16独自代表氢或1-6个碳的烷基；
另外，当Y代表NR9时，-NR9R13可共同代表一个吡咯烷环或哌啶环；
R10代表1-6个碳的烷基；和
R7和R8独自代表氢，1-6个碳的烷基或由一个或多个基团可任选取代的苯基，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
以下列作为条件-
(a)当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCOX(CH2)nYR13、＞NCSX(CH2)nYR13或＞NCNHX(CH2)nYR13，其中X和Y都不代表一个键，而n是2-4的整数；和
(b)当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCOX(CH2)nYCN、＞NCSX(CH2)nYCN或＞NCNHX(CH2)nYCN,Y代表一个键而X也代表一个键或X不代表一个键，n代表1-4的整数。
式A化合物：
Figure 9619899800131
A其中R3代表苯基或苄基，已经由Finch等[(1971),J.Org.Chem.,36,1463-1465]所公开。同样，式B化合物：
Figure 9619899800132
B其中R1代表氢或氯，已经由Carrington[(1995),J.Chem.Soc.2527-2528]所公开。两篇论文均未给出这类化合物的任何有用的药物特性。
因此，在本发明的另一个方面，我们提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：Ⅰ其中：
R1和R19独自代表氢、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、1-6个碳的烷硫基、卤素、羟基或氨基；
R3代表苯基、含有1或2个氮原子的6元杂芳环或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环，所述苯基或杂芳环可由下列基团任选取代：1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、卤素、羟基、1-6个碳的烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基、氨基、基团-(CH2)c·NHCO2R10、-(CH2)c·NR5R6或-CO2R11，
或者R3代表氢或1-8个碳的烷基，该烷基可由氨基或-NHCO2R10任选取代；
R4代表氢或1-6个碳的烷基；
或R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b；
C代表O-2的整数；
a和b独自代表1-3的整数；
Z代表CH2、NH、＞N(CH2)nYR13、＞NCOX(CH2)nYR13、＞NCSX(CH2)nYR13或＞NCNHX(CH2)nYR13基团；
X代表O、S或一个键；
Y代表O、S、SO、SO2、NR9或一个键；
n代表0-6的整数；
R13代表1-6个碳的烷基，由一个或多个卤原子、氰基、喹啉基、苯基、萘基取代的1-6个碳的烷基，含有1个或2个氮原子的6元杂芳环，含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环，或与含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环稠合的苯环；
或者R13可定义为除了当它含有1个或多个芳环时，该环可由1个或多个基团任选取代，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨磺酰基、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；
或者R13可以代表苯环、含有1个或2个氮原子的6元杂芳环或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环(可被苄氧基或可任选取代的苯基取代)或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的可任选取代的5元杂芳环，其中可任选的取代基为1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
或者R13可定义为除了当它含有1个包含至少一个氮原子的杂芳环时，该环可由一个或多个与所述氮原子相邻的桥氧基任选取代，此环通过所述氮原子之一与分子的剩余部分相连接或反之；
R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15和R16独自代表氢或1-6个碳的烷基；
另外，当Y代表NR9时，-NR9R13可共同代表一个吡咯烷或哌啶环；
R10代表1-6个碳的烷基；和
R7和R8独自代表氢、1-6个碳的烷基或由一个或多个基团可任选取代的苯环，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以下列作为条件-(a)当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCOX(CH2)nYR13、＞NCSX(CH2)nYR13或＞NCNHX(CH2)nYR13，其中X和Y都不代表一个键，而n是2-4的整数；和(b)当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCOX(CH2)nYCN、＞NCSX(CH2)nYCN或＞NCNHX(CH2)nYCN,Y代表一个键而X也代表一个键或X不代表一个键，n代表1-4的整数；(c)当R1、R19、R2和R4代表氢时，R3不代表苯基；和(d)当R1代表氢或氯，而R19和R2代表氢时，R3和R4两者都不代表甲基。
我们优选R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCO(CH2)nR13、＞NCS(CH2)nR13或＞NCNH(CH2)nR13，及R13代表可任选取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。在这种情况下，我们优选n代表零、R13代表取代苯基，其中取代基在对位上。
我们建议R1和R19独自代表氢或卤素，更优选至少R1和R19之一代表氟或氯。R1可以特别代表5-氟或5-氯，特别是R1可代表5-氟而R19代表8-氟。
当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，我们优选a和b各自代表2。
我们优选R2代表氢。
当R4代表氢时，我们优选R3代表乙基、异丙基、环丙基或环丁基；或呋喃基、噻吩基或取代苯基，其中所述取代基为氟或羟基。
另外，当R3和R4共同可代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCO2(CH2)nYR13、＞NCSO(CH2)nYR13。在这种情况下，我们优选n代表0,Y代表一个键而R13代表1-6个碳的烷基或3-6个碳的氯代烷基；或n可代表2,Y代表氧而R13代表可任选取代的苯基。
在本发明的一个特别的方面，我们提供式ⅠA化合物和其药学上可接受的盐：其中：
R1代表氢、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基或卤素；
a和b独自代表1-3的整数；
X代表O、S或一个键；
Y代表O、S、NR9或一个键；
n代表0-4的整数；
R13代表1-6个碳的烷基、氰基、三氟甲基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、苯基、含有1或2个氮原子的6元杂芳环，含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环、或与一个含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环稠合的苯环；
或者R13可被定义为除了当它含有1个或多个芳环时，此环可由一或多个基团任选取代，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磺酰甲基、磺酰氨基、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；
或者R13可代表被苄氧基或可任选取代的苯基取代的苯环或含有自选自O、N和S的1-3个杂原子的可任选取代的5元杂芳环，其中可任选取代基为1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R2、R14、R15、R16和R9独自代表氢或1-6个碳的烷基；
另外，当Y代表NR9时，-NR9R13可共同代表一个吡咯烷或哌啶环；和
R7和R8独自代表氢、1-6个碳的烷基或由一个或多个基团可任选取代的苯基，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的的烷氧基和三氟甲基；以下列作为条件-
(a)当X和Y都不代表一个键时，n为2-4的整数；
(b)当R13代表氰基时，Y代表一个键而X也代表一个键或者X不代表一个键，n为1-4的整数。
在本发明的另一个方面，我们提供用作药物的式ⅠB化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9619899800181
ⅠB其中：
R1代表氢、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、1-6个碳的烷硫基或卤素；
R3代表苯基或含有1-3个氮原子的6元杂芳环，此苯环或杂芳环可由下列基团任选取代：1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、卤素、羟基、1-6个碳的烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基或-NR5R6基团；
或者R3代表由1-6个碳的烷基或卤素任选取代的含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂芳环，
或者R3代表氢或1-8个碳的烷基；和
R2、R4、R5和R6独自代表氢或1-6个碳的烷基。
根据本发明，我们亦提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，它包括：
(a)式Ⅱ化合物或其酸盐：
Figure 9619899800182
Ⅱ其中R1、R2和R19同以上所定义，与式Ⅲ化合物或其被保护的衍生物反应：Ⅲ其中，R3和R4如以上所定义；
(b)通过其中R2为氢的相应式Ⅰ化合物的烷基化而制备其中R2为1-6个碳的烷基的式Ⅰ化合物；
(c)通过相应的硝基或叠氮基化合物的还原而制备其中取代基中一个或多个含有氨基的式Ⅰ化合物；
(d)通过其中R13含有取代基-COOH的式Ⅰ化合物与胺R7R8NH的反应而制备其中R13含有取代基-CONR7R8的式Ⅰ化合物；
(e)通过其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b和Z代表＞NH的式Ⅰ化合物与式Ⅳ化合物的反应而制备其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b和Z代表＞NCOX(CH2)nYR13的式Ⅰ化合物：
            R13Y(CH2)nXCOL    Ⅳ
其中R13、X、Y和n的定义同上，L为离去基团；
(f)通过其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b和Z代表＞NH的式Ⅰ化合物与式Ⅴ化合物的反应而制备其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b及Z为＞NSO2R13的式Ⅰ化合物：
            R13SO2L    Ⅴ其中R13的定义同上及L为离去基团；
(g)通过其中R11或R16代表氢的所述化合物的酯化而制备其中R3和R13分别代表由基团-COOR11或-COOR16取代的环及R11或R16代表1-6个碳的烷基的式Ⅰ化合物；
(h)其中一个或多个原子被保护的式Ⅰ化合物的脱保护反应；
(i)式ⅩⅫ化合物或其被保护的衍生物：
Figure 9619899800201
ⅩⅫ其中R1、R2、R3、R4和R19的定义同上及L为离去基团，与氨或其去质子化衍生物反应；
(j)使式ⅩⅩⅧ(a)或ⅩⅩⅧ(b)的互变异构化合物或其被保护的衍生物的发生脱氧作用
Figure 9619899800202
ⅩⅩⅧ(a)ⅩⅩⅧ(b)其中R1、R2、R3、R4和R19的定义同上；或
(k)通过式ⅩⅩⅨ化合物或其被保护的衍生物的还原而制备其中R2和R4都代表氢的式Ⅰ化合物：
Figure 9619899800211
ⅩⅩⅨ其中R1、R3和R19的定义同上；
若需要，可将式Ⅰ生成物或其另一种盐转换成其药学上可接受的盐，或反之亦然。
在过程(a)中，式Ⅱ和式Ⅲ化合物反应可在一惰性溶剂中，在室温到所述溶剂的沸点范围内，或无溶剂下在室温至200℃范围内，搅拌反应物1-72小时，或直至反应完成。我们已发现用缩醛或缩酮作为羰基的保护形式通常较为理想；我们发现乙二醇缩酮特别适用于酮类。乙二醇缩酮可由酮与乙二醇在本领域所熟知的条件下缩合而制得。
在过程(b)中，烷基化反应可按照本领域所熟知的方法进行。例如，所述胺可与烷基卤，特别是溴化物或碘化物反应。
在过程(c)中，还原反应可在惰性溶剂中搅拌反应物，在氢气下，在金属催化剂的存在下，或例如通过在酸如盐酸中的金属或金属卤化物(如铁、锡或氯化锡(Ⅱ))的作用下催化而进行。
在过程(d)中，酸和胺的反应可以在惰性溶剂中，在缩合剂如N,N’-羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺的存在下进行，或者可先将酸在与胺反应前通过转化为如酰氯而活化。
在过程(e)和(f)中，通过将反应物在惰性溶剂中，室温下，在碱如吡啶或三乙胺存在下化合而使反应进行。虽然许多离去基团L可能都适合，但我们优选L代表卤素，特别是氯或溴。
在过程(g)中，酯化反应可在本领域技术熟练人员所熟知的条件下进行。例如可任选活化(如作为酰氯)的酸可与适宜的醇在酸或碱催化下进行反应。
在过程(h)中，胺和羟基的保护基团包括烷基、芳烷基、酰基、烷氧酰基、烷磺酰基、芳磺酰基和三烷基硅烷基。当保护基为烷基、酰基或烷氧酰基时，该基团可通过水解除去。芳烷基可通过氢解除去。烷磺酰基或芳磺酰基可通过用如锌和乙酸或钠和氨还原而除去。三烷基硅烷基可通过与氟化四正丁基铵反应而除去。其它的保护基团及其列详细的除去方法可参考标准版本“Prtecting Groups in QnganicSynthesis”第二版(1991)，由Greene和Wats编写。
在过程(i)中，适宜的离去基团L”包括氯、烷氧基、烷硫基和三氟甲烷磺酰氧基。所述反应可以在溶剂中与氨，或与氨化金属盐而进行。
在过程(j)和(k)中，可以应用任何适宜的还原方法，例如催化氢化或氢化物试剂反应。
式Ⅰ化合物的盐可以通过使其游离碱或盐与一个当量或多个当量的适当的酸反应而制得。所述反应可以在一种该盐在其中不溶的溶剂或介质中进行，例如乙醚，或者在一种该盐在其中溶解的溶剂中进行，如二噁烷、乙醇、四氢呋喃或水，或者混合溶剂，此溶剂可真空或冷冻干燥除去。所述反应可以是置换过程或可以在离子交换树脂上进行。
式Ⅱ化合物可以通过式Ⅳ化合物的还原而制得：
Figure 9619899800221
Ⅵ其中R1、R2和R19定义同上。
通过将此化合物用雷尼(Raney)镍和氢气在极性溶剂中，如乙醇中，在升温升压，一般为65℃,3个大气压条件下处理可使反应过程进行。我们认为更适合另一反应步骤包括将式Ⅵ化合物在氢气中用炭上的钯或矾土上的铑处理。
式Ⅵ化合物可以通过式Ⅶ化合物：
Figure 9619899800231
Ⅶ其中R1、R2和R19定义同上，与盐酸羟胺反应制得。
在此反应中，这两种反应物可在碱如甲醇钠存在下，在溶剂如甲醇中加热。
式Ⅱ化合物的另一些制备方法包括：式Ⅶ化合物与氯化铵在三烷基铝存在下的反应，或者式Ⅶ化合物与伯醇如乙醇在酸存在下反应，然后用氯化铵处理。
其中R19为5-羟基的式Ⅱ化合物可由式Ⅷ苯骈异噁唑衍生物的还原而制得：
Figure 9619899800232
Ⅷ其中R代表-NO2，得到其中R2代表氢或-NHR2及R1和R2如前面所定义的化合物。
在此反应中，通过搅拌式Ⅷ化合物和雷尼镍，在通氢气下，在极性溶剂如乙醇中，在升高温度和压力下，一般为65℃,3个大气压进行还原反应。
式Ⅷ化合物可以由式Ⅸ化合物与N-羟基氨基甲酸烷基酯的反应而制得：Ⅸ其中R和R1如上定义，L1为离去基团，尤其为卤素或硝基。此过程优选在对质子惰性的、极性溶剂如DMF中与碱性催化剂如碱金属氢氧化物进行。我们发现N-羟基氨基甲酸的叔丁酯特别适合此过程。
其中R2代表1-6个碳的烷基的式Ⅶ化合物可通过其中R2为氢的相应化合物的烷基化而制得。另外其中R2为1-6个碳的烷基的式Ⅶ化合物也可通过式Ⅶ’酰胺的烷基化，然后水解该酰胺而制备。
Figure 9619899800242
Ⅶ其中R1和R19如上所定义及R2代表氢。
此烷基化反应可以通过用卤代烷处理其中R2为氢的式Ⅶ或Ⅶ’化合物，在极性溶剂如DMF中，在碱性催化剂如碱金属的羰酸盐、氢氧化物、醇盐或氢化物存在下而进行。水解反应可在本领域技术熟练人员所熟知的条件下进行。
其中R2代表氢的式Ⅶ和式Ⅶ’化合物以及式Ⅸ化合物或者是众所周知的化合物，或者可通过自身熟知的方法来制备。
式Ⅲ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b及Z代表＞NCOX(CH2)nYR13或＞NSO2R13，可通过式Ⅹ化合物或其被保护的衍生物：
Figure 9619899800251
Ⅹ其中a和b定义同上，分别与式Ⅳ或式Ⅴ试剂反应而制备。
该过程是在惰性溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、或DMF中，在碱如吡啶存在下进行的。
式Ⅲ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b及Z代表＞NCO2(CH2)nYR13，可通过式Ⅹ化合物与式Ⅺ的咪唑衍生物反应而制备：Ⅺ其中R13、X、Y和n定义同上。
此过程可以通过将反应物在惰性溶剂如二氯甲烷或乙腈中化合而进行。
式Ⅲ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b及Z代表＞NCONR9R13，可通过式Ⅹ化合物与式Ⅻ’的咪唑衍生物反应而制备：Ⅻ’其中R9和R13定义同上，A代表一烷基、Hal代表一卤原子。
此过程通过将反应物在惰性溶剂如二氯甲烷或乙腈中化合而进行。式Ⅻ’的季铵盐化合物可通过式Ⅻ化合物：Ⅻ其中R9和R13定义同上，
与卤代烷或卤代芳烷如碘甲烷或溴化苄在惰性溶剂中反应而制得。
式Ⅺ化合物，其中Ⅹ代表一个键，可通过式ⅩⅢ的一个酸：
      R13Y(CH2)nCO2H ⅩⅢ其中R13、Y和n如上定义，与N,N’-羰基二咪唑在惰性溶剂中反应而形成。
式Ⅺ化合物，其中Ⅹ代表氧，可通过式ⅩⅣ的一个醇：
        R13Y(CHX2)nOH ⅩⅣ其中R13、Y和n定义同上，与N,N’-羰基二咪唑在惰性溶剂中反应而形成。
式Ⅻ化合物可通过式ⅩⅤ的伯胺或仲胺：
R13R9NH ⅩⅤ其中R9和R13定义同上，与N,N’-羰基二咪唑在惰性溶剂中反应而形成。
另外，式Ⅻ化合物可通过式ⅩⅥ化合物或其被保护的衍生物：
Figure 9619899800262
ⅩⅥ其中a和b定义同上，A为一烷基或芳烷基，Hal为一卤原子，与式ⅩⅤ化合物反应而制备。
此过程通过将反应物在惰性溶剂如二氯甲烷或乙腈中化合而进行。
式ⅩⅥ化合物可通过卤代烷或卤代芳烷(如碘甲烷或溴化苄)与式ⅩⅥ’化合物反应而制备：
Figure 9619899800271
ⅩⅥ’其中a和b定义同上。
式ⅩⅥ’化合物可通过式Ⅹ化合物或其被保护的衍生物在惰性溶剂中与N,N’-羰基二咪唑反应而制备。
式Ⅲ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b及Z代表＞NCNHX(CH2)nYR13，可通过式Ⅹ化合物与式ⅩⅦ化合物或其盐反应而制得：
Figure 9619899800272
ⅩⅦ其中R13、X、Y和n定义同上，A代表-烷基。
式Ⅲ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCSN(CH2)nYR13，可通过式Ⅹ化合物与式ⅩⅧ化合物反应而制备：
         R13Y(CH2)nXCSL ⅩⅧ其中R13、X、Y和n定义同上，L是离去基团。
此过程可以在质子溶剂如水中进行。式ⅩⅥ化合物可通过氯化剂如在烷基黄原酸盐ⅩⅨ上的次氯酸钠作用在原处很方便地产生：
       R13Y(CH2)nXCS2M ⅩⅨ其中R13、X、Y和n定义同上，M为碱金属，如钠或钾。
式Ⅲ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b而及代表＞NCONHR13或＞NCSNHR13，可通过式Ⅹ化合物分别与式ⅩⅩ或式ⅩⅪ化合物反应而制备：
R13NCO ⅩⅩ    R13NCS ⅩⅪ其中R13定义同上。
此过程可以在惰性溶剂如苯或甲苯中，在室温到所述溶剂回流温度之间的某一温度下进行。
另外，式Ⅲ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b而Z代表＞NCSX(CH2)nYR13，也可通过式Ⅲ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b而Z代表基团＞NCOX(CH2)nYR13，与硫杂化剂如五硫化二磷或Lawesson’s试剂反应而制备。
式ⅩⅫ化合物，其中L”代表烷氧基，可通过将式ⅩⅩⅢ化合物或其被保护的衍生物：
Figure 9619899800281
ⅩⅩⅢ其中R1、R2、R3、R4和R19定义同上，用适宜的烷化剂，如Meerwein的盐(三甲基氧鎓四氟硼酸盐)处理得到L”为甲氧基的化合物而制备。
式ⅩⅫ化合物，其中L”代表三氟甲磺酰氧基，可由式ⅩⅩⅢ化合物，其中R1、R2、R3、R4和R19定义同上，或其被保护的衍生物，经三氟乙酸酐(triflic anhydride)在适当的催化剂存在下处理而制备。
式ⅩⅩⅢ化合物可由式Ⅶ化合物，其中R1、R2和R19定义同上或其被保护的衍生物，通过与式Ⅲ化合物，其中R3和R4定义同上，或其被保护的衍生物用碱如甲醇钠在适当的溶剂中反应而制备。另外，式Ⅱ化合物可先水解成相应的式ⅩⅩⅣ酰胺或其被保护的衍生物：
Figure 9619899800291
ⅩⅩⅣ其中R1、R2和R19定义同上，然后闭环得到式ⅩⅩⅢ化合物，此闭环步骤需使用式Ⅲ化合物，其中R3和R4定义同上，或其被保护的衍生物，可任选在酸性催化剂存在下，在适当的溶剂中进行。
式ⅩⅫ化合物，其中L”代表烷硫基，可通过式ⅩⅩⅤ化合物或其被保护的衍生物：
Figure 9619899800292
ⅩⅩⅤ其中R1、R2、R3、R4和R19同上定义，与适宜的烷化剂如卤代烷作用，可选在碱存在下，在适当的溶剂中而制备。
式ⅩⅩⅤ化合物可通过式ⅩⅩⅢ化合物，其中R1、R2、R3、R4和R19定义同上，或其被保护的衍生物在溶剂中使用Lawesson’s试剂或五硫化二磷反应而制备。另外，式ⅩⅩⅤ化合物可通过式ⅩⅩⅥ化合物或其被保护的衍生物：ⅩⅩⅥ其中R1、R2和R19定义同上，用将式ⅩⅩⅣ化合物转化成式ⅩⅩⅢ化合物类似的条件来制备。
式ⅩⅩⅥ化合物可通过式ⅩⅩⅣ化合物，其中R1、R2和R19定义同上或其被保护的衍生物，在溶剂中用Lawesson’s试剂或五硫化二磷反应而制备。
式ⅩⅫ化合物，其中L”代表式R1S的烷硫基，也可以通过式ⅩⅩⅦ化合物或其被保护的衍生物：ⅩⅩⅦ其中R1、R2和R19定义同上，与式Ⅲ化合物，其中R3和R4定义同上，或其被保护的衍生物反应而制备。此反应在加热下，在适宜的溶剂中，可选在酸性催化剂存在下进行。
式ⅩⅩⅦ化合物可通过式ⅩⅩⅥ化合物，其中R1、R2和R19定义同上，或其被保护的衍生物与适宜的烷基化试剂例如卤代烷作用，可任选在碱存在下，在适宜的溶剂中反应而制备。
式ⅩⅩⅧ(a)和ⅩⅩⅧ(b)的互变异构化合物可以通过式Ⅵ化合物，其中R1、R2和R19定义同上，或其被保护的衍生物Ⅲ化合物，其中R3和R4定义同上，或其被保护的衍生物反应而制得。此反应可在加热下，在适宜的溶剂中，可任选酸性催化剂存在下而进行。所生成的两对互变异构体ⅩⅩⅧ(a)和ⅩⅩⅧ(b)的准确比例依赖于溶剂和温度。
式ⅩⅩⅨ化合物可根据D.Korbonits等在Chem.Ber.117,1984,3183页中所用的方法来制备，其中制备了R1和R19代表氢和R3代表苯基的化合物。
式Ⅹ、ⅩⅢ到ⅩⅤ、ⅩⅦ和ⅩⅨ到ⅩⅪ化合物或者是已知的化合物，或者可通过本身已知的方法来制备。
中间体化合物可以以被保护的形式使用。例如，可以以上面所提到的缩酮使用酮。其它保护基和这些基团的除去方法可参考Greene和Wuts编写的标准文本“Protecting groups in Organic Synthesis”，第二版(1991)的内容。
式Ⅰ化合物可以以对映体形式存在。因此所有的对映体、非对映体、外消旋体及其混合物都包含在本发明范围内。各种光学异构体可用常用的技术如分级结晶或HPLC，通过化合物的外消旋混合物的分离而得到。
中间体化合物也可以以对映体形式存在，可作为被纯化的对映体、非对映体、外消旋体或其混合物来使用。
式Ⅰ化合物可以以另一个互变异构体形式ⅠT存在：
Figure 9619899800321
ⅠT其中R1、R2、R3、R4和R19定义同上。所提供的式Ⅰ化合物或为互变异构形式或为其混合物。
“1-6个碳的烷基”和“1-8个碳的烷基”包括含1-6个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烷基。术语“1-6个碳的烷氧基”可以类似地解释。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐由于在动物上具有药理活性，故都是有用的。特别是这些化合物作为氧化氮合成酶的酶的诱发异构体的抑制剂是有活性的，因此希望其是有用的抗炎剂。
根据本发明的化合物的活性经过了下列筛选检验：
根据Forstermann等，[(1992),Eur.J.Pharm.225,161-165]的方法，可以筛选式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐对氧化氮合成酶抑制的活性。氧化氮合成酶将[3H]-L-精氨酸转化成[3H]-L-瓜氨酸，后者可通过阳离子交换色谱分离并由液体闪烁计数器计数。
酶是在诱导后，从培养的鼠巨噬细胞系列J774A-1(来自Imperial Cancer Research Fund的实验室)中制得。J774-1细胞是在Dulbeccos Modified Eagles Medium(DMEM)加上10％的牛胎血清，4mML-谷氨酰胺和抗菌素(100单位/毫升青霉素G、100微克/毫升链霉素以及0.25微克/毫升两性霉性B)中培养的。细胞一般生长在保持37℃温度，含5％的CO2的潮湿空气下，含35ml培养基的225cm3瓶中。
氧化氮合成酶是由J774A-1细胞响应干扰素-γ(IFN-γ)和脂多糖(LPS)而产生。从融合的培养瓶中移出培养基，再加上25ml(每瓶)含1微克/毫升LPS和10单位/毫升HFNγ的新鲜培养基。培养17-20小时后，从所述瓶表面到培养基中刮取细胞层来收获细胞。通过离心1000g10分钟收集细胞，向细胞沉积物(pellet)中加入包含50mMTris-盐酸(20℃下，pH7.5)、10％(V/V)甘油、0.1％(V/V)TritonX-100、0.1mM二硫苏糖醇和含亮肽素(2μg/ml)蛋白酶抑制剂和混合液、大豆胰蛋白酶抑制剂(10μg/ml)、抑酞酶(5μg/ml)和苯甲磺酰氟(50μg/ml)的溶液来制备溶解产物。
在测试中，将25μl基质混合液(50mM Tris-盐酸(pH7.5,20℃下)、400μMNADPH、20μM黄素腺嘌呤二核苷酸、20μM黄素单核苷酸、4μM四氢生物蝶呤，12μML-精氨酸和0.025mCiL-[3H]精氨酸)加到含有25ml溶于50mMTris-HCl中的待测化合物溶液的96孔过滤盘(孔径0.45μm)的各孔中。加入50μl细胞溶解产物(上面制得)后开始反应，室温下孵育1小时后，加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mMEDTA的水溶液终止反应。
用DowexAG-50W从标记的L-精氨酸中分离出标记的L-瓜氨酸。将150μl的25％的Dowex50W(Na+形式)的含水浆液加入被分析物中，然后将其全部过滤到96孔板中。从滤液中取样75μl加入到含固体闪烁剂的96孔盘的各孔中。样品干燥后用闪烁计数器计算L-瓜氨酸的量。
在一般试验中，基础活性为每75μl样本300dpm，它可在试剂对照中增加到1900dpm。化合物的活性用IC50来表示(即测试中药物产生50％酶抑制时的浓度)，作为验证此过程的标准，试验了氨基胍，此化合物产生10μM的IC50(50％抑制浓度)。检验不同浓度的化合物，从得到的抑制值中计算IC50。在100μM下抑制至少25％的酶化合物被认为有活性，再进行至少一次复试。
在上面的筛选中，测试的大多数化合物都产生少于25μm的IC50值，表明它们显示了有用的治疗活性。
此类化合物亦显示对人的诱发氧化氮合成酶的抑制活性，可由下面试验证明。
酶是在诱导后从培养的人结肠腺癌细胞系DLDI(来自EuropeanCollection ofAnimal Cell Culture-细胞系号码90102540)中制得。DLDI细胞在是RPMI1640培养基加入10％牛胎血清、4mML-谷氨酰胺和抗菌素(100单位/毫升青霉素G、100μg/ml链霉素和0.25μg/ml两性霉素B)中培养的。细胞一般生长在保持37℃温度，含5％的CO2的潮湿空气下的含35ml培养基的225cm3的烧瓶中。
氧化氮合成酶是由细胞响应干扰素-γ(IFN-γ)和白介素-1β(IL-1β)而产生的。从融合的培养瓶中移出培养基，再加入25ml(每瓶)含250单位/毫升的IL-1β和1000单位/毫升IFN-γ的新鲜培养基。培养17-20小时后，从所述瓶表面到培养基中刮取细胞单层来收获细胞。通过离心1000g,10分钟收集细胞并向细胞沉积物中加入包含50mMTris-HCl(20℃下，pH7.5)、10％(V/V)甘油、0.1％(V/V)TritonX-100、0.1mM二硫苏糖醇和含亮肽素(2μg/ml)的蛋白酶抑制剂的混合液、大豆胰蛋白酶抑制剂(10μg/ml)、抑酞酶(5μg/ml)和苯甲磺酰氟(50μg/ml)的溶液来制备溶解产物。
在测试中，将25μl基质混合液(50mMTris-HCl(pH7.5)、400μMNADPH、20μM黄素腺嘌呤二核苷酸、20μM黄素单核苷酸和4μM四氢生物蝶呤)加入到96孔过滤盘的各孔中。待测化合物与40μl细胞溶解产物(上面制得)一起加入的酶预孵育并在37℃孵育1小时后，加入10μl30μM的L-精氨酸和0.025mCi的L-[3H]精氨酸的50mMTris-HCl液以便开始酶反应。继续在37℃下再孵育1小时。加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mMEDTA的水溶液终止反应。
用DowexAG-50W从标记的L-精氨酸中分离出标记的L-瓜氨酸。将120μl的25％的Dowex50W含水浆液加入96孔滤盘中(0.45μm孔径)。再向其中加入120μl的终止测试混合物。从滤液中取样75μl并加入含固体闪烁剂的96孔盘的各孔中。将样品干燥后，用闪烁计数器计算L-瓜氨酸的量。
在一般试验中，基础活性为每75μl试剂对照样品300dpm，在酶存在下可增加到3000dpm。化合物的活性用IC50来表示(即测试中药物产生50％酶抑制时的浓度)，作为验证此过程的标准，试验了L-NMMA，得到约为0.4μM的IC50。对化合物进行不同浓度下的试验，从得到的抑制值中计算IC50。
在上述筛选过程中，测试了实施例1、3-7、10-18、20-23、27-49、52、54-62、64-67、69-72、74-82、84-88、90-93、98-170、173-180、182-242、245-251以及253-257中的化合物，得到其IC50值均小于25μM，表明它们显示有用的治疗活性。
表明这些化合物可用于治疗或预防以氧化氮合成酶的合成或过量合成作为部分起因的疾病或症状。特别是表明这些化合物可用于哺乳动物包括人类的炎症的治疗。
特别提到的疾病包括：
骨关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎以及其它关节炎、红肿的关节；
湿疹、牛皮癣、皮炎或其它及肤炎症如晒伤；
眼部炎症包括葡萄膜炎和结膜炎；
包括炎症的肺病，例如气喘、支气管炎、鸽迷病、农夫肺、急性呼吸抑制综合症、菌血症、内毒血症(败血病的休克)和胰腺炎。
胃肠系统的疾病包括：小溃疡、龈炎、Crohn氏疾病(小肠，有时也是大肠的症状)、萎缩性胃炎、胃炎性varialoforme(胃的症状)、溃疡性结肠炎(大肠、有时也是小肠的症状)、腹腔疾病(小肠的症状)、节段性回肠炎(回肠端部节段性炎症)、消化性溃疡(胃及十二指肠的症状)和刺激性肠综合症；疼痛；由感染导致的胃肠道伤害，例如由Helicobacterpylori或用非甾体抗炎药物引起的伤害；以及其它与炎症有关的疾病。
式Ⅰ化合物还可用于除了上面提到之外的疾病或症状的治疗。例如式Ⅰ化合物可用于与败血症性或中毒性休克有关的低血压的治疗，用于免疫系统机能障碍的治疗，作为一种短期免疫抑制法的辅助药物用于器官移植的治疗上，用于治疗与糖尿病有关的血管并发症，用在使用细胞活素例如TNF或白介素的联合治疗中。
因而按照本发明的一个方面，提供治疗或预防上面提到的某一种疾病的方法，它包括给予患者治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
特别是本发明提供了治疗或预防炎症的方法，此方法包括给患有炎症或易感染炎症的患者治疗上有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一个方面，提供作为药物用于治疗或预防上面提到的疾病或症状的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一个方面，提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述疾病或症状的药物方面的用途。
对于上面提到的治疗适应症而言，给药剂量当然将随着所用的化合物、给药的方式以及治疗的要求而改变。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可以以其本身形式，或者以适当的药用组合物的形式使用。
根据本发明，也提供了药用组合物，此药用组合物优选含有低于80％，更优选低于50％的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐并与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
这些稀释剂或载体的实例对于本领域的技术熟练人员来讲是熟知的。
也提供制备该药用组合物的方法，它包括混合所述成分的过程。
式Ⅰ化合物具有的优点为：毒性较小，更加有效，作用时间较长，有较宽的活性范围，更有效力，更有选择性，产生更少的副作用或比类似结构的化合物更易吸收，或具有其它有用的药理活性。
用下面实施例说明本发明，但决不仅限于此：
中间体的制备
实施例A
2-氨基苯甲脒二盐酸盐
(a)2-氨基苄胺肟
将2-氨基苄腈(10g,0.084mol)、甲醇钠(4.65g,0.084mol)和盐酸羟胺(5.88g,0.048mol)的甲醇混悬液加热回流18小时。将混合液浓缩至油状物，将此油状物在乙酸乙酯和10％的氢氧化钠溶液之间分配。分离碱液层，用乙酸乙酯提取三次。合并有机层，用饱和的盐水冲洗三次，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到一油状产物，用闪蒸柱色谱法纯化。在硅石上，用二氯甲烷/乙醇作为洗脱剂洗脱得到一油状物(7.3g):MS(+FAB)152([M+H]+),1H NMR(CDCl3)7.3-6.7(4H,m),5.1-4.7(4H,br.s).
(b)2-氨基苯甲脒二盐酸盐
将2-氨基苄胺肟(4.0g,0.026mol)和湿的雷尼镍(大约2g)的乙醇混悬液在3个大气压的氢气、60℃下搅拌16小时。过滤除去催化剂，蒸去溶剂得到油状产物，将其溶于少量乙醇中。搅拌下加入1NHCl的乙醚液(60ml)，过滤收集固体产物，得到灰白色粉末(4.5g),m.p.222-225℃。
实施例B
2-氨基-6-氯苯甲脒二盐酸盐
(a)2-氨基-6-氯苄胺肟
此化合物的制备按照实施例A步骤(a)的方法。得到一黄色固体：
MS(+CI)188/186([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.33(1H,br.s),7.02(1H,t,J8.1Hz),6.62(1H,d.J10.7Hz),6.59(1H,d,J8.4Hz),5.76(2H,s),5.12(2H,s).
(b)2-氨基-6-氯苯甲脒二盐酸盐
将此化合物按照实施例A步骤(b)的方法制备，得到一灰白色粉末，m.p.287-289℃(分解)。
实施例C
2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸盐
(a)2-氨基-6-氟苄胺肟
此化合物的制备按照实施例A的步骤(a)的方法，得到一白色固体，m.p.166-167℃。
(b)2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸盐
此化合物按照实施例A的步骤(b)方法制备，得到浅黄色结晶，m.p.215-217℃。
实施例D
2-氨基-6-羟基苯甲脒二盐酸盐
(a)3-氨基-4-硝基苯并[d]异噁唑
将2,6-二硝基苄腈(2.0g,10.3mmol)加入氢氧化钾(0.58g,10.3mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.38g,10.3mmol)的DMF(30ml)溶液中，将混合物搅拌20小时。加入水。用乙醚提取全部溶液，干燥醚液(硫酸钠)，蒸除醚。用硅胶闪柱色谱纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到产物(0.4g):MS(+CI)180([M+H]+),1H NMR(CDCl3)8.13(1H,d),7.78(1H,d),7.68(1H.dd),5.43(2H,s).
(b)2-氨基-6-羟基苯甲脒二盐酸盐
此化合物按照实施例A的步骤(b)的方法制备，得到一固体(0.82g):MS(+ESI)152([M+H]+),1H NMR(CDCl3)10.2(1H,s),9.13(1H,s),8.99(1H,s),7.30(1H,dd),6.35(2H,2d),6.3(1H,s).
实施例E
2-氨基-6-甲氧基苯甲脒二盐酸盐
(a)2-氨基-6-甲氧基苄胺肟
此化合物按照实施例A的步骤(a)的方法制备,得到一白色固体(0.4g):MS(+EI)182([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.23(1H,s),6.97(1H,dd),6.29(1H,d),6.20(1H,d),5.55(2H,s),5.18(2H,s),3.67(3H,s).
(b)2-氨基-6-甲氧基苯甲脒二盐酸盐
此化合物按照实施例A的步骤(b)的方法制备，得到一固体(0.2g):MS(+CI)166([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.15(2H,s),8.92(2H,s),7.16(1H,dd),6.40(1H,d),6.31(1H,d),5.86(3H,s),3.73(3H,5).
实施例F
2-氨基-6-(甲硫基)苯甲脒二盐酸盐
将三甲基铝(2.0M在甲苯中，9ml)加入5℃的氯化铵(0.98g,18mmol)甲苯液中。搅拌该溶液2小时至停止冒泡。加入2-氨基-6-(甲硫基)-苄腈(1.0g,6.1mmol)，在80℃下搅拌20小时。冷却反应液，加入氧化铝(30g)的氯仿液(30ml)，搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，蒸除溶剂，用乙醚研磨得标题的中间体：
MS(+FAB)182([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.33(1H,s),9.26(1H,s),7.18(1H,t),6.63(1H,d),6.62(1H,d),5.48(2H,s),2.43(3H,s).
实施例G
2-氨基-3,6-二氟苯甲脒二盐酸盐
(a)2-氨基-3,6-二氟苄腈
将2,3,6-三氟苄腈(1.76ml,15.2mmol)的氨水液(20ml)和乙腈(10ml)搅拌7天。加入水。用乙醚提取混合液，干燥醚层(用硫酸钠)，蒸除溶剂。用硅胶闪柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到产物(1.2g):MS(+EI)154(M+),1H NMR(CDCl3)7.07-7.16(1H,m),6.36-6.43(1H,m),4.62(2H,s).
(b)2-氨基-3,6-二氟苄胺肟
此化合物按照实施例A的步骤(a)的方法制备，得到一固体(1.15g),MS(+EI)187(M+),1H NMR(CDCl3)6.9(1H,s),6.9(1H,ddd),6.36(1H,ddd),5.15(4H,s).
(c)2-氨基-3,6-二氟苯甲脒二盐酸盐
此化合物按照实施例A的步骤(b)的方法制备，得到一固体(1.12g),MS(+CI)172([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.48(2H,s),9.16(2H,s),7.25(1H,ddd),6.46(1H,dt),6.00(2H,s).
实施例H
2-氨基-4,6-二氟苯甲脒二盐酸盐
(a)2-氨基-4,6-二氟苄腈
此化合物按照实施例G的步骤(a)的方法制备，得到一橙色固体(1.5g),MS(APCI-)153(M-H),1H NMR(CDCl3)6.18-6.29(2H,m),4.70(1H,s),4.48(1H,s)
(b)2-氨基-4,6-二氟苄胺肟
此化合物按照实施例A的步骤(a)的方法制备，得到一固体：MS(+CI)188([M+H]+),1H NMR(CDCl3)6.33(1H,s),6.10-6.22(2H,m),5.17(2H,s),5.07(2H,s).
(c)2-氨基-4,6-二氟苯甲脒二盐酸盐
此化合物按照实施例A的步骤(b)的方法制备，得到一固体(0.64g),MS(+CI)172([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.40(2H,s),9.11(2H,s),6.49(1H,dt),6.36(1H,d),5.01(2H,s).
实施例1
2-氨基-3-氯-6-氟苯甲脒二盐酸盐
(a)3-氯-2,6-二氟苯甲醛
将正丁锂(1.43M在己烷中，20.2mmol,14.1ml)在0℃下滴加到二异丙胺(2.91ml,22.2mmol)的THF(80ml)溶液中。在0℃下保持30分钟，再将溶液温度降低到-78℃，滴加1-氯-2,4-二氟苯(3g,20.2mmol)的THF(10ml)溶液。30分钟后，加入4-甲酰基吗啉(4.1ml)，在超过1小时时间里将混合物升至室温，用1N HCl稀释，用乙酸乙酯提取2次，用盐水冲洗提取液，用硫酸钠干燥，蒸发得到一流动的黄色油状物(2.2g):               MS(+EI)178/177/176/175(M+),1H NMR(CDCl3)10.34(1H,s),7.66-7.60(1H,m),7.00(1H,dr,J6.9Hz,1.2Hz).
(b)3-氯-2,6-二氟苄腈
将3-氯-2,6-二氟苯甲醛(2.10g,11.9mmol)和胲基-O-磺酸(1.9g,17mmol)的水(60ml)混悬液加热到80℃16小时，然后冷却，用乙酸乙酯提取二次，用盐水冲洗提取液，用硫酸钠干燥，蒸发得到一黄色固体产物(2.1g):MS(+EI)175/173(M+)；1H NMR(CDCl3)7.39(1H,dd,J5.7,9.0Hz),6.46(1H,dd,J8.4,9.0Hz),4.95(2H,br.s).
(c)2-氨基-3-氯-4-氟苄腈
将氨水(比重0.880,2ml)加入3-氯-2,6-二氟苄腈(1.93g,11.1mmol)的乙腈(10ml)溶液中，将混合物加热到60℃16小时。将得到的褐色溶液蒸发，用闪色谱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷，增加梯度到20％的乙酸乙酯/己烷来洗脱，得到一白色固体(410mg):
MS(+EI)173/171(M+)；1H NMR(CDCl3)7.39(1H,dd,J5.7,9.0Hz),6.46(1H,t,J8.7Hz),4.95(2H,br.s).
(d)2-氨基-3-氯-6-氟苄胺肟
按照实施例A的步骤(a)的方法从2-氨基-3-氯-6-氟苄腈制备本化合物,得到一白色固体：MS(+CI)206/204(M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.61(1H,s),7.27(1H,dd.J5.4,8.7Hz),6.45(1H.dd.J9.0.9.6Hz),5.93(2H,s),5.57(2H,s).
(e)2-氨基-3-氯-6-氟苯甲脒二盐酸盐
按照实施例A的步骤(b)的方法，从2-氨基-3-氯-6-氟苄胺肟来制备本化合物，得到一灰白色固体：MS(+CI)190/188([M+H]+)；1H NMR(d6-DMSO)9.52(2H,s),9.26(2H,s),7.47(1H,dd,J6.0,9.0Hz),6.57(1H,t,J9.0Hz),6.07(1H,br.s),3.56(2H,br.s).
实施例J
2-(甲基氨基)苯甲脒二盐酸盐
(a)N-(2-氰基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将三氟乙酸酐(5.9ml,0.04mmol)加入2-氨基苄腈(5g,0.04mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，搅拌16小时。加入二氯甲烷(200ml)，用盐水洗涤溶液，干燥(硫酸钠)，蒸发得到产物，为一白色固体(8g):MS(EI)214(M+),1H NMR(CDCl3)8.35(2H,d),7.71(1H,s),7.71(1H,dd),7.36(1H,dd).
(b)N-(2-氰基苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
将N-(2-氰基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3g,0.014mol)在通氮气下加入氢化钠(60％在油中，0.62g,0.026mol)的THF(40ml)溶液中，搅拌4小时。加入碘甲烷(8.7ml,0.14mol)，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，蒸发得到产品(3),MS(+EI)228(M+),1H NMR(CDCl3)7.8(1H,d),7.7(1H,dd),7.4(1H,dd),7.4(1H,d),3.43(3H,s).
(c)2-(甲氨基)苄腈
将N-(2-氰基苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(3g,0.01mol)溶解在碳酸氢钠/水/乙醇的混合液中，回流5小时并蒸发。加入水，用乙酸乙酯提取混合液，用硫酸钠干燥，蒸发得产品(2.5g):MS(+EI)132(M+),1H NMR(CDCl3)7.45(2H,t),6.69(1H,d),6.62(1H,t),6.19(1H,s),2.76(3H,d).
(d)2-(甲基氨基)苄胺肟
此化合物按照实施例A的步骤(a)的方法制备，得到棕色油状物(1.4g):MS(+EI)166([M+H]+),1H NMR(CDCl3)9.66(1H,s),7.44(2H,t),7.16(1H,t),6.6(2H,t),5.78(1H,d).2.78(3H,d).
(e)2-(甲基氨基)苯甲脒二盐酸盐
此化合物按照实施例A的步骤(b)的方法制备，得到一固体(1.14g,MS(+EI)149(M+)。
实施例K
2-氟-6-(甲基氨基)苯甲脒二盐酸盐
(a)N-(2-氰基-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
此化合物按照实施例J的步骤(a)的方法制备，得到一白色固体(10.6g),m.p.134-136℃。
(b)N-(2-氰基-3-氟苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
此化合物按照实施例J的步骤(b)的方法制备，得到不纯的棕色固体(3.7g)，被用作粗品，MS(+EI)含246(M+)。
(c)2-氟-6-(甲基氨基)苄腈
此化合物按照实施例J的步骤(c)的方法制备，得到无色片状物(2.0g):MS(+EI)150(M+),1H NMR(CDCl3)7.35(1H,q),6.42(2H,m),4.74(1H,s),2.94(3H,d).
(d)2-氟-6-(甲基氨基)苄胺肟
此化合物按照实施例A的步骤(a)的方法制备，得到一蜡状固体(1.0g):MS(+EI)183(M+),1H NMR(CDCl3)7.18(1H,q),6.39(2H,m),5.07(1H,d),5.07(1H,s),2.82(3H,s).
(e)2-氟-6-(甲基氨基)苯甲脒二盐酸盐
按照实施例A的步骤(b)的方法制备本化合物，得到无色片状物(1.1g):MS(+CI)168([M+H]-),1H NMR(d6-DMSO)9.48(2H,s),9.38(2H,s),7.36(1H,q),6.51(2H,m),2.73(3H,s).
实施例L
2-(2-叠氮基乙基)苯甲醛缩乙二醇
(a)2-乙烯基苯甲醛缩乙二醇
将2-乙烯基苯甲醛(2.9g,22mmol)和氯化三甲基硅烷(11ml)的乙二醇(95ml)混合液搅拌16小时，用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，用乙醚提取，用硫酸钠干燥，蒸发得到一无色油状物(2.7g):
MS(+EI)176(M+),1H NMR(CDCl3)7.57(1H,m),7.53(1H,dd,J1.5,7.5Hz),7.36-7.30(2H,m),7.14(1H,dd,J11,17.4Hz),6.04(1H,s),5.69(1H,dd,J1.3,17.4Hz),5.34(1H,dd,J1.3,11.0Hz),4.18-4.04(2H,m),3.77-3.65(2H,m).
(b)2-(2-羟乙基)苯甲醛缩乙二醇
将甲硼烷-甲硫醚复合物(2.0M在THF中，7.67ml,15.3mmol)滴加到冷却至0℃的2-乙烯基苯甲醛缩乙二醇(2.7g,15.3mmol)的THF(80ml)溶液中。继续在室温下搅拌4小时，冷却至0℃，滴加10％的氢氧化钠水溶液(3ml)，然后加入过氧化氢(30％按体积计，1.8ml)。室温1小时后，用水稀释混合液，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，蒸发得到无色粘滞胶浆(2.2g):
MS(+EI)194(M+),1H NMR(CDCl3)7.48(1H,d,J6Hz),7.3-7.1(3H,m),5.91(1H,s),4.1-3.9(4H,m),3.78(2H,t,J6.5Hz),2.93(2H,t,J6.5Hz).
(c)2-(2-(4-甲基苯基磺酰氧基)乙基)苯甲醛缩乙二醇
将对甲苯磺酰氯(4.4g,23mmol)分批添加到2-(2-羟基)乙基苯甲醛缩乙二醇(4.47g,23mmol)的吡啶(50ml)溶液中，将混合液在0℃放置16小时，用水稀释，用乙醚提取两次，用冰冷的4NHCl水溶液，然后饱和碳酸氢钠冲洗两次，经硫酸钠干燥，蒸发得到产品，为无色胶浆(2.4g):MS(+FAB)349([M+H]+),1H NMR(CDCl3)7.72(2H,d,J7Hz),7.53-7.23(5H,m),7.14-7.12(1H,m),5.82(1H,s),4.29-4.16(2H,m),4.1-3.95(4H,m),3.11(2H,d,J6.3Hz),2.56(3H,s).
(d)2-(2-叠氮基乙基)苯甲醛缩乙二醇
将2-(2-(4-甲基苯基磺酰氧基)乙基)苯甲醛缩乙二醇(1.43g,4.10mmol)和叠氮化钠(0.53g,8.2mmol)的DMSO(20ml)溶液搅拌16小时，用水稀释，用乙醚提取3次，用盐水冲洗，用硫酸钠干燥，蒸发得到黄色油状物(0.86g):MS(+EI)190[(M-NH2)+],1H NMR(d6-DMSO)7.53-7.25(4H,m),5.92(1H,s),4.19-3.95(4H,m),3.53(2H,t,J7.2Hz),2.98(2H,t,J7.2Hz).
实施例M
N-(4,4-二乙氧基丁基)氨基甲酸乙酯
将氯甲酸乙酯(0.3ml,3.1mmol)滴加到冷至5℃的4-氨基丁醛缩二乙醇(0.5ml,2.9mmol)和吡啶(0.28ml,3.5mmol)的二氯甲烷溶液中。搅拌混合液30分钟。加入水，用乙醚提取混合液。干燥醚层(用硫酸钠)，蒸发得产物，为黄色油状物：
MS(+EI)232([M-H]+),1H NMR(CDCl3)4.69(1H,s),4.4(1H,t),4.00(2H,q),3.5-3.65(2H,m),3.35-3.5(2H,m),3.05-3.15(2H,m),1.5-1.6(4H,m),1.1-1.2(9H,m).
实施例N
N-(3,3-二乙氧基丙基)氨基甲酸乙酯
此化合物按照实施例M的方法制备：MS(+EI)174([M-OEt]+),1H NMR(CDCl3)5.05(1H,s),4.55(1H,t),4.05-4.15(2H,m),3.6-3.72(2H,m),3.45-3.57(2H,m),3.2-3.32(2H,m),1.28-1.38(2H,m),1.2-1.3(9H,m).
实施例O
N-(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯
此化合物按照实施例M的方法制备：MS(+EI)146([M-OMe]+),1H NMR(CDCl3)4.84(1H,s),4.38(1H,t),4.11(2H.q).3.6(6H,s),3.32(2H,t),1.25(3H,t).
实施例P
2-甲酰基-1H-吡咯-1-羧酸乙酯
将2-吡咯甲醛(1.0g,10.5mmol)加入0℃的氢化钠(50％油中，0.5g,10.5mmol)的DMF溶液中。室温搅拌1、时，加入氯甲酸乙酯(1.0g,10.5mmol)，搅拌20小时。加入水，用乙醚提取该混合物。干燥醚层(用硫酸钠)，蒸发得产物，为一固体，m.p.218-220℃。
实施例Q
3-甲酰基-1H-吡咯-1-羧酸乙酯
将2,5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(2.0g,12mmol)和氨基甲酸乙酯(1.1g,12mmol)在乙酸(20ml)中回流1小时。冷却反应液，用水稀释。用乙醚提取3次，用硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶闪色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一油状产物(0.25g),MS(+EI)167(M+)。
实施例R
3-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯
(a)3-羟基吡咯烷-1-羧酸乙酯
本化合物按照实施例M(用DMAP而不是吡啶)的方法制备：MS(+EI)159(M+),1H NMR(d6-DMSO)4.92(1H,t),4.23(1H.s),4.00(2H,q),3.25-3.4(3H,m),3.15(1H,d),1.70-1.95(2H,m),1.17(3H.t).
(b)3-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯
在冷至0℃的以上制得的醇(0.43mg,2.7mmol)的乙醚(12ml)溶液中分批滴加Jones试剂，直至无醇保留。加水，用乙醚提取混合液。干燥醚提取液(用硫酸钠)蒸发得到产品：
MS(+EI)157(M+),1H NMR(CDCl3,rotamers)4.39(1H,q),4.1-4.25(3H,m),3.96(1H,t),3.7-3.9(5H,m),3.3-3.6(2H,m),2.5-2.7(4H,m),1.2-1.4(6H,m).
实施例S
1-(1-氧代丁基)-4-哌啶酮缩乙二醇
将丁酰氯(0.539,5mmol)的干燥二氯甲烷(5ml)溶液在搅拌下滴加到4-哌啶酮缩乙二醇(0.72g,5mmol)和吡啶(0.5ml)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应液在20℃下搅拌过夜，然后连续用稀HCl、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得产物，为一澄清的糠浆状物(0.66g):MS(+EI)213(M+),1H NMR(CDCl3)3.98(4H,s),3.70(2H,t),3.53(2H,t),2.33(2H,t),1.61-1.83(6H,m),0.97(3H,t).
实施例T
1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
在4-哌啶酮缩乙二醇(1.43g,10mmol)和三乙胺(10mmol,1.4ml)溶液中滴加4-甲基苯甲酰氯(1.55g,10mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液，将其混合物搅拌2小时。用水洗涤混合物两次，然后用盐水洗，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一灰白色固体，m.p.59-61℃。
实施例U
下面化合物按照实施例T的方法，用4-哌啶酮缩乙二醇和适当的酰氯来制备：
(a)1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色固体，m.p.58-59℃。
(b)1-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.122-123℃。
(c)1-(4-硝基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色固体；m.p.120-121℃。
(d)1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色固体；m.p.78-79℃。
(e)1-(4-乙基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色固体；MS(+EI)275(M+)。
(f)1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.106-107℃。
(g)1-(2-硝基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色固体；m.p.78-79℃。
(h)1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色固体；m.p.129-130℃。
(i)1-(2-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物；MS(+BI)261(M+)。
(j)1-(3-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，桔黄色油状物；MS(+EI)261(M+)。
(k)1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，黄色固体，m.p.97-99℃。
(l)1-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，棕灰色固体；MS(+EI)305(M+)。
(m)1-(3-乙酰氧基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，棕灰色固体；MS(+EI)305(M+)。
(n)1-(5-异噁唑基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，黄色固体；MS(+EI)238(M+)。
实施例V
1-(5-溴-2-呋喃基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
将1,1’-羰基二咪唑(356mg,2.2mmol)加入到5-溴糠酸(383mg,2mmol)的DMF(6ml)溶液中，将反应液室温下搅拌30分钟。滴加4-哌啶酮缩乙二醇(0.26ml,2mmol)，继续搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，蒸发得白色固体(614mg),MS(+EI)317/315(M+)。
实施例W
下列化合物按照实施例V的方法，用4-哌啶酮缩乙二醇和适当的羧酸来制备：
(a)1-(4-1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，白色固体；MS(+EI)331。
(b)1-(4-(溴代苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物，MS(+EI)327/325。
(c)1-(4-(碘代苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.109-111℃。
(d)1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.93-94℃。
(e)1-(4-甲磺酰基)苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；MS(+EI)325(M+)。
(f)1-(4-氟代苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.74-75℃。
(g)1-([1,1’-联苯基]-4-基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.138-139℃。
(h)1-(4-(氨基磺酰基)苯甲酰基-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.228-230℃。
(i)1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.93-94℃。
(j)1-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，黄色油状物；MS(+EI)287/289(M+)。
(k)1-(3-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体；m.p.139-140℃。
(l)4-(4-氧代哌啶子基羰基)缩乙二醇苯甲酸甲酯，白色固体；MS(+EI)305(M+)。
(m)1-(4-1H-吡咯-1-基)苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，棕灰色固体；MS(+EI)312(M+)。
(n)1-(6-氯-3-吡咯基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色固体；MS(+EI)282(M+)。
(o)1-(5-溴-3-噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物；MS(+EI)353(M+)。
(p)1-(4-苯基甲氧基)苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物；MS(+EI)353(M+)。
(q)1-(4-(4,4-二甲基噁唑啉-2-基)苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，黄色固体；MS(+FAB)345([M+H]+)。
(r)1-(2-吡啶基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅绿色油状物，MS(+EI)248(M+)。
(s)1-(4-吡啶基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅绿色油状物，MS(+EI)248(M+)。
(t)1-(3-哒嗪基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色粉末，MS(+EI)249(M+)。
(u)1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物，MS(+EI)275(M+)。
(v)1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，白色粉末，m.p.85.5-88℃。
(w)1(3,5-二氟苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，白色粉末，m.p.95-97℃。
(x)1-(3,4-二氯代苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色固体，MS(+EI)315(M+)。
(y)1-(4-溴-2-噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物，MS(+EI)333/331(M+)。
(z)1-(5-苯并呋喃并噁烷基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，黄色胶浆物，MS(+EI)305(M+)。
(aa)1-(2-吡嗪基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色固体，MS(+EI)249(M+)。
(bb)1-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色粘稠油状物，MS(+EI)331(M+)。
(cc)1-(5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯基)羰基)-4-哌啶酮缩乙醇，浅黄色胶浆物，MS(+EI)291(M+)。
(dd)1-((1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-5-基)羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，白色固体，MS(+EI)316(M+)。
(ee)1-(3-噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物，MS(+CI)254([M+H]+)。
(ff)1-(5-甲基-2-吡嗪基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色粘稠油状物，MS(+EI)263(M+)。
(gg)1-(6-喹啉基)羰基-4-哌啶酮缩乙二醇，白色固体，MS(+CI)299([M+H]+)。
(hh)1-(4-乙炔基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅桔黄色固体，MS(+EI)271(M+)。
(ii)1-(4-苯氧基丁酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物，MS(+CI)306([M+H]+)。
(jj)1-(2-噻唑基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，黄色固体，MS(+CI)255([M+H]+)。
(kk)1(((2-三氟甲基)苯基)乙酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色固体，m.p.65-67℃。
(ll)1-(1-甲基-2-吡咯基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，棕色油状物，MS(+EI)250(M+)。
(mm)1-(2-(5-甲基噻吩基羰基))-4-哌啶酮缩乙二醇，黄色油状物，MS(+CI)268([M+H]+)。
(nn)1-(2-氟苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色固体，m.p.90-92℃。
(oo)1-(3-异噁唑基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色油状物，MS(+EI)238(M+)。
(pp)1-(2-(3-溴-2-噻吩基))-5-噻唑基羰基))-4-哌啶酮缩乙二醇，黄色固体，MS(+CI)239([M+H]+)。
(qq)1-(2-萘基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，m.p.96-98℃。
(rr)1-(4-氯-3-碘代苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，MS(+EI)407/409(M+)。
(ss)1-(4-乙基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物，MS(+EI)275(M+)。
(tt)1-(4-丙基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物，MS(+EI)289(M+)。
(uu)1-(4-丁基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，无色油状物，MS(+EI)303(M+)。
(vv)1-(4-异噻唑基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅棕色油状物，MS(+CI)255([M+H]+)。
(ww)1-(1,2,3,-噻二唑-4-基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色固体，MS(+EI)255(M+)。
(xx)1-(2-苯并[b]噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅橙色固体，m.p.103-104℃。
(yy)1-(5-乙基-2-噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，(本化合物由5-乙基噻吩-2-羰酸制备：D.W.Knight和A.P.Nott,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1983,791)黄色油状物，MS(+CI)282([M+H]+)。
(zz)1-(5-溴-2-噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色固体，m.p.92-94℃。
实施例X
1-(2,2,2,-三氟乙酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
将三氟乙酸酐(1.47g,7.0mmol)加入4-哌啶酮缩乙二醇(1.0g,7.0mmol)的乙腈(20ml)溶液中，搅拌4小时。加入水，用乙酸乙酯提取混合物，用硫酸钠干燥有机层，蒸发，得产物：MS(+EI)239(M+),1H NMR(CDCl3)3.99(s,4H),3.79(2H,dd),3.67(2H,dd),1.77(4H,dd).
实施例Y
1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
(a)4-氰基-3-甲基苯甲酸
将正丁基锂(1.38M在己烷中,5.54ml,7.65mmol)滴加到-100℃的2-甲基-4-溴代苄腈(1.5g,7.65mmol)的THF(40ml)溶液中。将得到的暗红色溶液搅拌5分钟，小心加入固体二氧化碳骤冷，然后加热至室温。用10％的氢氧化钠水溶液稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。水层用冰冷的4N HCl水溶液酸化，用二氯甲烷提取，然后用硫酸钠干燥提取液，蒸发，得白色固体(880mg):MS(+EI)233([M+TMS]+),1H NMR(d6-DMSO)13.50(1H,br.s),8.00(1H,s),7.92-7.86(2H,m),2.55(3H,s).
(b)1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
本化合物按照实施例V的方法制备，灰白色固体，MS(+EI)286(M+)。
实施例Z
1-(4-氰基-3-氟代苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
用实施例Y的方法，制备下列化合物。
(a)4-氰基-3-氟苯甲酸：MS(+EI)165(M+),1H NMR(CDCl3)8.04(1H,d,J10.2Hz),7.97(1H,d,J10.2Hz),7.78(1H,dd,J6.2,8.0Hz).
(b)1-(4-氰基-3-氟代苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇，蜡状黄色固体，MS(+EI)290(M+)。
实施例AA
N-(2-羟基苯基)-4-(4-氧代哌啶子基羰基)苯甲酰胺缩乙二醇
(a)4-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲酸缩乙二醇
将4-(4-氧代哌啶子基羰基)苯甲酸甲酯缩乙二醇(1.5g,4.9mmol)和氢氧化锂单水合物(309mg,7.4mmol)的THF/水(1∶1)(50ml)溶液搅拌18小时，然后用稀HCl酸化。用乙酸乙酯提取产物，用硫酸钠干燥提取液，浓缩得到白色固体(1.4g):
MS(+CI)292([M+H]+),1H NMR(CDCl3)8.10(2H,d,J8.2Hz),7.45(2H,d,J8.3Hz),3.99(4H,s),3.86(2H,br.s),3.44(2H,br.s),1.81(2H,br.s),1.65(2H,br.s)
(b)N-(2-羟基苯基)-4-(4-氧代哌啶子基羰基)苯甲酰胺缩乙二醇
在4-(4-氧代哌啶子基羰基)苯甲酸缩乙二醇(291mg,1mmol)的DMF(3ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(162mg,1mmol)处理，搅拌30分钟。加入2-氨基苯酚(109mg,1mmol)，继续搅拌22小时。用稀HCl酸化混合液，用乙酸乙酯提取，用盐水冲洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物用硅胶闪柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到一澄明玻璃状物，MS(+CI)383([M+H]+)。
实施例BB
N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氧代哌啶子基羰基)苯甲酰胺缩乙二醇
本化合物按照实施例AA的步骤(b)的方法制备，得到白色泡沫状物。MS(+CI)397([M+H]+)。
实施例CC
1-(4-(2-噻吩基)苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
将1-(4-溴代苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(652mg,2mmol)和三甲基-2-噻唑基锡烷(595mg,2.4mmol)的脱气甲苯溶液与四(三苯膦)化钯(0)(200mg,0.17mmol)加热回流16小时。冷却混合液，通过硅藻土过滤，蒸发。残留物经硅胶闪色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体(480mg),MS(+CI)331([M+H]+)。
实施例DD
1-(1H-吡咯-2-基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
(a)1-(1H-吡咯-2-羰基)咪唑
将1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-羧酸(W.Chen,M.P.Cava,Tetrahedron Lett.1987,28,6025)(2.34g,10mmol)的DMF(20ml)溶液用1,1’-羰基二咪唑(1.62g,10mmol)处理。30分钟后，滴加4-哌啶酮缩乙二醇(1.28ml,10mmol)，继续搅拌90分钟。用水稀释反应液，用乙酸乙酯提取，用水和盐水冲洗，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物通过硅胶闪色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶1，增加梯度到1∶1)洗脱，得到亮棕色固体(0.54g)MS(+CI)162([M+H]+)。
(b)1-(1H-吡咯-2-基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
将1-(1H-吡咯-2-羰基)咪唑(0.54g,3.4mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(0.43ml,3.4mmol)的THF(10ml)溶液加热回流1小时。冷却混合液，蒸发，用乙酸乙酯稀释，用稀HCl冲洗，用硫酸钠干燥，蒸发，得一棕灰色固体(0.56g):MS(+CI)237([M+H]+),1H NMR(CDCl3)9.47(1H,br.s),6.92(1H.m),6.53(1H,m),6.25(1H,m),4.00(4H,s),3.91(4H,t,J5.4Hz),1.78(4H,t,J5.8Hz).
实施例EE
1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
将4-哌啶酮缩乙二醇(1.43g,10mmol)和1,1’-羰基二咪唑(1.62g,10mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液在20℃搅拌2小时。用水(50ml)洗反应液，蒸发有机层。残留物用甲苯重结晶，得到标题化合物(1.85g)，针状，m.p.126-128℃。
实施例FF
4-哌啶酮-1-羧酸3-(甲硫基)丙酯缩乙二醇
在3-(甲硫基)-1-丙醇(1.3g,12.3mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(2g,12.3mmol)，搅拌所形成的溶液5小时。加入4-哌啶酮缩乙二醇(1.77g,12.3mmol)，将溶液在60℃加热20小时。冷却，蒸除溶剂，得产物：MS(+EI)275(M+),4.06(2H,m),3.9(4H,s),3.43(4H,t),2.51(2H,t),1.99(3H,s),1.84(2H,m),1.56(4H,t).
实施例GG
4-哌啶酮-1-羧酸3-(甲磺酰基)丙酯缩乙二醇
在1-(3-甲硫基)丙氧基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(实施例FF,1g,3.6mmol)的丙酮(100ml)和水(10ml)溶液中，加入OxoneTM(12.9g,5.8当量)，搅拌此混合液20小时，然后倒入10％的亚硫酸氢钠的水溶液中，用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥提取液，蒸发，得产物：
MS(+CI)308([M+H]+),1H NMR(CDCl3)4.09(2H,m),3.9(4H,s),3.44(4H,m),3.16(2H,m),2.99(3H,s),2.00(2H,m),1.57(4H,t).
实施例HH
4-氧代哌啶-1-硫代羰酸O-乙酯缩乙二醇
将次氯酸钠(1M在0.1NNaOH中，13.3ml)加入4-哌啶酮缩乙二醇(4.26ml,4.76g,33.3mmol)在乙基黄原酸钾(2.35g,14.7mmol)的水(100ml)溶液中，搅拌30分钟。用乙醚提取混合液，用HCl(1M)冲洗醚提取层，干燥(用硫酸钠)，蒸发，得产物：
MS(+EI)231(M+),1H NMR(CDCl3)4.51(2H,q),4.19(2H,dd),3.99(4H,s),3.81(2H,dd),1.78(2H.dd),1.69(2H.dd),1.35(3H,t).
实施例II
1-(2-噻吩基(亚氨基甲基))-4-哌啶酮缩乙二醇氢碘化物
将S-甲基-2-噻吩甲酰亚胺氢碘化物(1.0g,3.5mmol)(Fisons plcWO95/05363)和4-哌啶酮缩乙二醇(0.47ml,3.6mmol)的乙腈(10ml)溶液搅拌20小时，蒸发。硅胶闪色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到产物，为白色固体，m.p.217-218℃。
实施例JJ
4-氧代哌啶-1-甲酰胺缩乙二醇
用注射器将三甲基硅烷异氰酸酯(0.6g,0.7ml,5.2mmol)滴加到充分搅拌的4-哌啶酮缩乙二醇(0.71g,5mmol)的干燥甲苯(5ml)溶液中。在20℃下搅拌其混合物24小时，然后加入己烷(25ml)。继续搅拌1小时，在此过程中有白色固体析出。过滤收集固体，用己烷冲洗，干燥得标题化合物(0.45g),m.p.201-203℃。
实施例KK
1-(1-吡咯烷基)羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
(a)将1-(1H-咪唑-1-基-羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(实施例EE)(950mg,4mmol)和溴苄(510mg,4mmol)的干燥乙腈(10ml)溶液在20℃下搅拌18小时。蒸除溶剂，用乙醚研磨残留物得到粗品季盐，为一吸湿性固体(1.35g,82％)。将此固体加入到二氯甲烷(20ml)中，加稍过量的吡咯烷(0.25g,3.5mmol)处理，室温下过夜。将此溶液连续用稀HCl和水冲洗，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得标题化合物，为无色胶浆状物(0.7g)，放置慢慢结晶得到蜡状固体，m.p.61-64℃。
实施例LL
N-乙基-4-氧代哌啶-1-甲酰胺缩乙二醇
将异氰酸乙酯(0.85ml,0.76g,10.7mmol)滴加到搅拌的4-哌啶酮缩乙二醇(1.43g,10mmol)的干燥二氯甲烷(30ml)溶液中。将此生成的浅黄色溶液在20℃下搅拌24小时，然后蒸发得到黄色固体。用乙醚研磨得到标题化合物，为白色结晶状固体(1.85g),m.p.120-122℃。
实施例MM
(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-哌啶酮缩乙二醇
将3-甲基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑(Moussebois和Eloy,Helv.Chim.Acta1964,47,838)(1g,5mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(1.5g,10mmol)的乙醇(20ml)溶液加热回流过夜。蒸发溶剂，其残留物用二氯甲烷溶解并过滤。将滤液用稀HCl冲洗，用硫酸钠干燥，蒸发得浅黄色油状物(0.22g)。上面的酸洗液用固体碳酸氢钠中和，用二氯甲提取，蒸发得更多的油状物(0.17g，共0.39g)，MS(+EI)225(M+)。
实施例NN
(2-噻唑基)-4-哌啶酮缩乙二醇
将4-哌啶酮缩乙二醇(2.0ml,16mmol)、2-溴噻唑(2.68g)和碳酸铯(8.9g)的DMF(20ml)溶液在90-100℃加热16小时。用水稀释冷却的混合物，用乙醚提取两次，醚层用水洗6次，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物通过硅胶闪色谱纯化，用50％的乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(2.2g):MS(+EI)226(M+),1H NMR(CDCl3)7.17(1H,d,3.6Hz),6.55(1H,d,3.6Hz),4.00(4H,s),3.65-3.61(4H,m),1.83-1.80(4H,m).
实施例OO
1-(4-硝基苯基)磺酰基-4-哌啶酮缩乙二醇
在4-哌啶酮缩乙二醇(1.28ml,10mmol)和三乙胺(1.4ml,10mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中滴加4-硝基苯磺酰氯(1.4ml,10mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液处理，室温下搅拌2小时。将混合液用水、稀HCl、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、蒸发、留下标题化合物，为一固体(2.8g):MS(+EI)328(M+),1H NMR(CDCl3)8.38(2H,d,J8.8Hz),7.96(2H,d.J8.8Hz),3.90(4H,s),3.22(4H,t,J5.7Hz),1.80(4H,t,J5.7Hz).
实施例PP
下列化合物按照实施例OO的方法制备：
(a)1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-4-哌啶酮缩乙二醇，灰白色固体：MS(+EI)313(M+),1H NMR(CDCl3)7.70(2H,d,J8.8Hz),6.99(2H,d,J8.8Hz),3.90(4H,s),3.87(3H,s),3.13(4H,t,J5.6Hz),1.78(4H,t,J3.6Hz).
(b)1-甲磺酰基-4-哌啶酮缩乙二醇，浅黄色蜡状固体。
实施例QQ
1-((4-氰基苯基)硫代甲基-4-哌啶酮缩乙二醇
将1-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(1.00g,3.68mmol)和Lawesson’s试剂(1.2g,2.9mmol)的二噁烷(20ml)溶液加热回流1小时，冷却，蒸发。残留物用硅胶预吸收，通过闪色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷，增加梯度到40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物，为黄色固体(353mg):MS(+EI)288(M+),1H NMR(CDCl3)7.67(2H,d,J7Hz),7.36(2H,d,J7Hz),4.5-4.45(2H,m),4.06-3.98(4H,m),3.58(2H,dd,J6.4.2Hz),1.94(2H,t,J6Hz),1.69(2H,t,J6Hz).
实施例RR
1-(6-氰基-3-吡啶基)羰基-4-哌啶酮缩乙二醇
将搅拌的氰化铜(Ⅰ)(0.66g,7.4mmol)和1-(6-溴-3-吡啶基)羰基-4-哌啶酮缩乙二醇(2.2g,6.7mmol，用6-溴-3-吡啶羧酸，按实施例V方法制得)的DMF(30ml)混悬液加热到150℃3小时。冷却混合液，用水稀释，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶闪色谱纯化，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色结晶状固体(0.96g,52％),m.p.133-135℃。
实施例SS
1-(5-噻唑基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
(a)5-噻唑羧酸
将2-(三甲硅烷基)-噻唑(2g,12.7mmol)的乙醚(10ml)液在超过20分钟时间内滴加到正丁基锂(1.43M在己烷中，9.33ml)的乙醚(20ml)溶液中。于-78℃，搅拌1小时，用固体二氧化碳骤冷。在超过16小时时间里将将反应混合液升至室温，用10％的氢氧化钠稀释，用乙酸乙酯提取两次。水层用冰冷的稀HCl酸化，用乙酸乙酯提取，有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，蒸发，得浅黄色固体(870mg):1H NMR(d6-DMSO)13.58(1H,br.s),9.33(1H,s),8.45(1H,s).
(b)1-(5-噻唑基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇
本化合物按照实施例V的方法制备，得到黄色油状物，MS(+CI)255([M+H]+)。
产物的制备
实施例1
1,2-二氢-2-苯基-4-喹唑啉胺盐酸盐
将2-氨基苯甲脒二盐酸化物(实施例A)(1.0g,4.8mmol)和苯甲醛(0.48ml,5.8ml)的乙醇(30ml)溶液加热回流2小时。冷却，蒸除溶剂得到一油状物，将此油状物在氧化铝(Brockman 1，活化中性)上通过闪层析纯化，用二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到固体，用异丙醇重结晶得到标题化合物，为一固体(0.65g),m.p.212-214℃。
实施例2-26化合物按照实施例1的方法，用2-氨基苯甲脒二盐酸化合物和一适当的醛或酮来制备：
实施例2
1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用甲醛水溶液制备；无定形固体：MS(+FAB)148([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.70(1H,s),9.09(1H,s),8.88(1H,s),7.83(1H,d),7.46(1H,dd),7.40(1H,s),6.90(1H,d),6.84(1H,dd),4.55(1H,s).
实施例3
1,2-二氢-2-甲基-4-喹唑啉胺盐酸盐
用乙醛制备；m.p.210-212℃
实施例4
2-乙基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用丙醛制备；m.p.139-141℃。
实施例5
2-环丙基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用环丙烷甲醛制备；m.p.192-193℃。
实施例6
2-环丁基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用环丁烷甲醛制备；m.p.200-202℃。
实施例7
2-环戊基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用环戊烷甲醛制备；m.p.242-244℃(分解)。
实施例8
1,2-二氢-2,2-二甲基-4-喹唑啉胺盐酸盐
用丙酮制备；m.p.251-253℃。
实施例9
2-乙基1,2-二氢-2-甲基-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-丁酮制备；m.p.113-115℃。
实施例10
1,2-二氢-2-甲基-2-苯基-4-喹唑啉胺盐酸盐
用苯乙酮制备；m.p.155-157℃。
实施例11
2-(2-呋喃基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-呋喃甲醛制备；m.p.239-240℃。
实施例12
1,2-二氢-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-噻吩甲醛制备；m.p.243-245℃。
实施例13
1,2-二氢-2-(4-吡啶基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-吡啶甲醛制备；m.p.193-195℃。
实施例14
1,2-二氢-2(1H-咪唑-2-基)-4-喹唑啉胺二盐酸盐
用1H-咪唑-2-甲醛制备；m.p.168-170℃。
实施例15
1,2-二氢-2-(2-噻唑基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-噻唑甲醛制备；无定形固体：MS(+FAB)231([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.45(1H,s),9.08(1H,s),8.45(1H,s),7.87(1H,d),7.80(1H,d),7.74(1H,d),7.49(1H,t),6.96(1H,d),6.84(1H,t),6.39(1H,s).
实施例16
2-(4-氰基苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-氰基苯甲醛制备；m.p.201-203℃。
实施例17
2-(4-二甲氨基苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-(二甲氨基)苯甲醛制备；m.p.213-215℃。
实施例18
1,2-二氢-2-(4-硝基苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-硝基苯甲醛制备；m.p.223-225℃。
实施例19
2-(9-蒽基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用蒽-9-甲醛制备；m.p.＞250℃,MS(+FAB)324([M+H]+)。
实施例20
2-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基)苯甲醇盐酸盐
用1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇制备；m.p.120℃(分解)。
实施例21
1,2-二氢-2-(2-硝基苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-硝基苯甲醛制备：MS(+FAB)269([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.00(1H,s),9.47(1H,s),8.95(1H,s),8.14(1H,dd),7.91(1H,dd),7.88(1H,s),7.79-7.84(3H,m),7.71(1H,t),7.48(1H,t),6.96(1H,d),6.86(1H,d),6.55(1H,s).
实施例22
1,2-二氢-2-(5-硝基-2-噻吩基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用5-硝基-2-噻吩甲醛制备；m.p.215-217℃。
实施例23
2-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐
用2-甲酰基吡咯-1-羧酸乙酯(实施例P)制备；MS(+FAB)285([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.85(1H,s),9.31(1H,s),8.92(1H,s),7.88(1H,d),7.74(1H,s),7.48(1H,t),7.38(1H,t),7.00(1H,d),6.83(1H,t),6.45(1H,s),6.19(2H,d),4.44(2H,q),1.38(3H,t).
实施例24
1,2-二氢-2-(三甲基硅烷基乙炔基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用3-(三甲基硅烷基)丙炔醛制备：MS(-FAB)244[(M+H)+],1H NMR(d6-DMSO)7.7(1H,d),7.5(1H,br.s),7.35(1H,dd),6.82-6.7(2H,dt).5.64(1H,s),0.00(9H,s).
实施例25
螺[环戊烷-1,2’-(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用环戊酮制备；m.p.208.5-210℃。
实施例26
螺[环己烷-1,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用环己酮制备；m.p.256-258℃。
实施例27和28的化合物用实施例1的方法，由2-氨基-6-氯苯甲脒二盐酸化物(实施例B)和适当的醛来制备。
实施例27
5-氯-2-(2-呋喃基)-1,2二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-呋喃甲醛制备；黄色结晶，m.p.235-237℃。
实施例28
2-氯-1,2-二氢-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-噻吩甲醛制备；黄色结晶：MS(+FAB)264/266([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)8.60(1H,s),7.59(1H.d),7.46(1H,t),7.20(1H,d),7.06(1H,dd),6.98(1H,s).6.97(1H,s),6.22(1H,s).
实施例29-44的化合物按照实施例1的方法用2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸化物(实施例C)和适当的醛或酮来制备。
实施例29
5-氟-1,2-二氢-2-苯基-4-喹唑啉胺盐酸盐
用苯甲醛制备；m.p.253-255℃。
实施例30
5-氟-2-(2-呋喃基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-呋喃甲醛制备；黄色结晶，m.p.228-229℃。
实施例31
5-氟-1,2-二氢-2-(2-羟基苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用水杨醛制备；m.p.240℃。
实施例32
5-氟-1,2-二氢-2-(3-羟基苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用3-羟基苯甲醛制备；m.p.235-237℃(分解)。
实施例33
5-氟-1,2-二氢-2-(4-羟基苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-羟基苯基甲醛制备；m.p.270-272℃。
实施例34
3-(4-氨基-5-氟-1,2-二氢喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐
用3-甲酰基吡咯-1-羧酸乙酯制备(实施例Q)；m.p.165-167℃。
实施例35
5-氟-1,2-二氢-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-噻吩甲醛制备；m.p.204-205℃。
实施例36
5-氟-1,2-二氢-2-(2-噻唑基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-噻唑甲醛制备；m.p.191-192℃。
实施例37
5-氟-2-(4-氟苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-氟苯甲醛制备；m.p.191-193℃。
实施例38
5-氟-1,2-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-甲氧基苯甲醛制备；m.p.185-187℃。
实施例39
5-氟-1,2-二氢-2-(4-(甲硫基)苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-(甲硫基)苯甲醛制备；m.p.157-159℃。
实施例40
5-氟-1,2-二氢-2-(2-(三氟甲基)苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-(三氟甲基)苯甲醛制备；m.p.241-243℃。
实施例41
5-氟-1,2-二氢-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-(三氟甲基)苯甲醛制备；m.p.220-222℃。
实施例42
5-氟-1,2-二氢-2-(1-甲基乙基)-4-喹唑啉胺盐酸盐
用4-异丁醛制备；m.p.159-161℃。
实施例43
2-环丁基-5-氟-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用环丁烷甲醛制备；m.p.209-210℃。
实施例44
5-氟-2-(2-呋喃基)-1,2-二氢-2-甲基-4-喹唑啉胺盐酸盐
用2-乙酰呋喃制备；m.p.224-226℃(分解)。
实施例45
2-(2-呋喃基)-5-(硫甲基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
本化合物用实施例1的方法，由2-氨基-6-(甲硫基)苯甲脒二盐酸化物(实施例F)和2-呋喃甲醛制备，得到黄色结晶，m.p.207-208℃。
实施例46-47化合物用实施例1的方法，由2-(甲氨基)苯甲脒二盐酸化物(实施例I)和适当的醛来制备。
实施例46
1,2-二氢-1-甲基-2-苯基-4-喹唑啉胺盐酸盐
用苯甲醛制备；m.p.＞250℃,MS(+ESI)238([M+H]+)。
实施例47
2-环丙基-1,2-二氢-1-甲基-4-喹唑啉胺盐酸盐
用环丙烷甲醛制备；m.p.＞250℃,MS(+ESI)202([M+H]+)。
实施例48-98的化合物用实施例1的方法，由2-氨基苯甲脒二盐酸化物(实施例A)和缩醛或缩酮来制备。
实施例48
4-氨基-1,2-二氢-2-喹唑啉丙胺盐酸盐
用4-氨基丁醛缩二乙醇制备：MS(+EI)206([M+H]+),1HNMR(d6-DMSO)10.08(1H,s),9.19(1H,s),8.77(1H,s),8.06(2H,s),7.85(1H,d),7.45(1H,t),6.90(1H,d),6.79(1H,t),4.92(1H,s),2.80(2H,d),1.75(4H,m).
实施例49
4-氨基-1,2-二氢-2-喹唑啉乙胺盐酸盐
用3-氨基丙醛缩二乙醇制备：MS(+FAB)191([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.21(1H,s),9.27(1H,s),8.82(1H,s),8.18(3H,s),7.87(1H,d),7.76(1H,s),7.47(1H,t),6.93(1H,d),6.82(1H,t),5.05(1H,t),2.97(2H,s),2.04-2.08(2H,m).
实施例50
2-(2-(2-叠氮基乙基)苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
用实施例L中间体制备：MS(+FAB)291([M+H]+),1HNMR(d6-DMSO)7.90(1H,d),7.66(2H,m),7.37-7.53(4H,m),6.83-6.91(2H,m),6.18(1H,s),3.58-3.63(2H,m),3.04-3.07(2H,m).
实施例51
N-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基丙基)氨基甲酸乙酯盐酸盐
用实施例M中间体来制备：MS(+FAB)277([M+H]+),1HNMR(d6-DMSO)9.79(1H,s),9.08(1H,s),8.55(1H,s),7.81(1H,d),7.47(1H,s),7.43(1H,t),7.16(1H,t),6.87(1H,d),6.79(1H,t),4.83(1H,t),3.97(2H,q),2.98(2H,dt),1.66-1.71(2H,m),1.48-1.59(2H,m),1.14(3H,t).
实施例52
N-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基乙基)氨基甲酸乙酯盐酸盐
用实施例N中间体来制备：MS(+FAB)263([M+H]+),1HNMR(d6-DMSO)9.83(1H,s),9.13(1H,s),8.64(1H,s),7.83(1H,d),7.51(1H,s),7.46(1H,t),7.23(1H,t),6.89(1H,d),6.81(1H,t),4.87(1H,t),3.97(2H,q),3.13(2H,dt),1.84(2H,dt),1.14(3H,t).
实施例53
N-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基甲基)氨基甲酸乙酯
用实施例O中间体来制备。用反相HPLC色谱纯化并得到其三氟乙酸盐形式：MS(+FAB)249([M+H]+),1HNMR(d6-DMSO)9.50(1H,s),9.00(1H,s),8.58(1H,s),7.78(1H,d),7.54(1H,s),7.45(1H,t),7.34(1H,t),6.77-6.84(2H,m),4.83(1H,s),3.98(2H,q),3.05-3.252H,m),1.15(3H,t).
实施例54
1-(2-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(jj)的中间体来制备；m.p.217-219℃。
实施例55
1-(4-甲氧基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(a)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)349(M+)。
实施例56
1-(4-氰基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U的(b)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)345(M+)。
实施例57
1-(4-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(c)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)365(M+)。
实施例58
1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(d)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)311(M+)。
实施例59
1-(4-乙基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(e)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)348(M+)。
实施例60
1-(4-氯苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(f)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)354/356(M+)。
实施例61
1-(2-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(g)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)365(M+)。
实施例62
1-(3-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(h)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)366(M+)。
实施例63
1-(2-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(i)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.206-207℃。
实施例64
1-(3-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(j)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)334(M+)。
实施例65
1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(k)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.253-255℃。
实施例66
1-((4-羟基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(l)的中间体制备；亮黄色结晶，m.p.＞250℃；M+(+EI)336(M+)(在反应中自动发生乙酰氧基断裂)。
实施例67
1-(3-羟基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例U(m)的中间体制备；黄色泡沫状物，
MS(+FAB)337([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.51(1H,s),9.80(1H,br.s),9.26(1H,s),8.67(1H,s),7.85(1H,d,J8.0Hz),7.72(1H,s),7.48(1H,t,J7.7Hz),7.25(1H,t,J7.7Hz),6.93(1H,d,J8.3Hz),6.81(4H,m),3.68(2H,br.s),3.53(2H,br.s),1.97(4H,br,s).
实施例68
1-(4-(苯基甲氧基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(p)的中间体制备；黄色泡沫状物，MS(+FAB)427([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)7.75(1H,d,J7.9Hz),7.47-7.32(9H,m),7.07(2H,d,J8.7Hz),6.87(1H,d,J8.2Hz),6.77(1H,t,J7.4Hz),5.15(2H,s),4.35-3.5(4H,br.s),1.97-1.65(2H,br.s).
实施例69
1-(4-(4,4-二甲基噁唑啉-2-基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(q)中间体制备；黄色结晶，m.p.224℃(分解)。
实施例70
1-(2-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(r)中间体制备；黄色玻璃状物：MS(+EI)321(M+),1H NMR(d6-DMSO)10.36(1H,br.s),8.59(1H,d.J4.2Hz),7.95(1H,t,J7.7Hz),7.84(1H,d,J8.0Hz),7.70(1H,s),7.39(1H,d,J7.7Hz),7.49(2H,m),6.93(1H,d,J8.3Hz),6.82(1H,t,J7.6Hz),3.89(1H,br.s),3.77(1H,br.s),3.58(2H,br.s),2.01(2H,br.s),1.90(2H,br.s).
实施例71
1-(4-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(s)中间体制备；黄色玻璃状物：MS(+EI)321(M+),1H NMR(d6-DMSO)8.69(2H,d,J5.7Hz),7.84(1H,d,J7.8Hz),7.71(1H,s),7.48(1H,t,J7.3Hz),7.39(2H,d,J5.9Hz),6.94(1H,d,J8.2Hz),6.82(1H,d,J7.5Hz),3.88(2H,br.s),3.78(2H,br.s),2.03(1H,br.s),1.92(2H,br.s),1.82(1H,br.s).
实施例72
1-(3-哒嗪基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(t)中间体制备；黄色玻璃状物：MS(+FAB)323([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.48(1H,br.s),9.37(1H,d,J5.2Hz),9.29(1H,s),7.83(1H,d,J8.0Hz),7.75-7.71(2H,m),7.47(1H,t,J15.4Hz),6.94(1H,d,J8.3Hz),6.81(1H,t,J7.5Hz),3.97-3.88(2H,m),3.86-3.75(2H,m),3.48(2H,br.s),2.1-1.8(4H,m).
实施例73
1-(3,5-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(u)中间体制备；黄色结晶，m.p.195-197℃(分解)。
实施例74
1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(v)中间体制备；黄色结晶，m.p.271-273℃(分解)。
实施例75
1-(3,5-二氟苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(w)中间体制备；黄色结晶，m.p.259-261℃(分解)。
实施例76
1-(4-1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(a)中间体制备；黄色结晶，m.p.220℃(分解)。
实施例77
1-(4-溴代苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(b)中间体制备；黄色结晶，m.p.194-196℃。
实施例78
1-(4-碘代苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(c)中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+EI)446(M+)。
实施例79
1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(d)中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+EI)388(M+)。
实施例80
1-(4-(甲磺酰基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(e)中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+EI)398(M+)。
实施例81
1-(4-氟苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(f)中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+EI)338(M+)。
实施例82
1-(5-溴-2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(f)中间体制备；黄色结晶，m.p.251-253℃。
实施例83
1-([1,1’-联苯基]-4-基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(g)中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+EI)323(M+)。
实施例84
1-(5-氯-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’-(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(j)中间体制备；黄色结晶，m.p.243-245℃。
实施例85
1-(3-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
用实施例W(i)中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+EI)321(M+)。
实施例86
1-(4-氨基磺酰基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(h)的中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+EI)326(M+)。
实施例87
1-(4-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例T的中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+EI)334(M+)。
实施例88
1-(3-氨基-4-氯苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺
从实施例W(k)的中间体制备；通过转化成马来酸盐纯化；黄色结晶，m.p.约125℃。
实施例89
1-((2-(三氟甲基)苯基)乙酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(k)的中间体制备；黄色固体：MS(+EI)402(M+)；1H NMR(d6-DMSO)10.51(1H,br.s),8.78(2H,br.s),7.85(1H,d,J8.1Hz),7.70(1H,s),7.69(1H,d,J8.2Hz),7.62(1H,t,J7.5Hz),7.48(2H,m),7.38(1H,d,J7.6Hz),6.94(1H,d,J8.3Hz),6.82(1H,t,J7.6Hz),3.93(2H,s),3.77(3H,m),3.56(1H,m),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.74(1H,m).
实施例90
4-(4’-氨基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐
从实施例W(l)的中间体制备；得到一混合物，含多达25％的对应乙酯，为黄色玻璃状物：
MS(+FAd3)393([M+H]+，乙酯),379([M+H]+，甲酯)；1H NMR(d6-DMSO)7.95(2H,d,J7.9Hz),7.73(1H,d,J7.9Hz),7.56(1H,br.s),7.44(2H,d,J7.8Hz),7.38(1H,t,J7.8Hz),6.83(1H,d,J8.3Hz),6.72(1H,t,J7.6Hz),3.78(3H,s),3.60(2H,br.s),3.34(2H,br.s),1.93(1H,br.s),1.83(2H,br.s),1.71(1H,br.s).也有乙酯峰4.26(2H,q,J7.0Hz),1.23(3H,t,J7.0Hz).
实施例91
1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(m)的中间体制备；黄色泡沫状物：MS(+FAB)386([M+H]+)；1H NMR(d6-DMSO)10.28(1H,br.s),7.76(1H,d,J8.0Hz),7.60(3H,d,J8.4Hz),7.41(2H,d,J8.5Hz),7.37(3H,t,J2.1Hz),6.86(1H,d,J8.3Hz),6.74(1H,t,J7.6Hz),6.22(2H,t,J2.0Hz),3.52(4H,br.s),1.90(2H,br.s),1.79(2H,br.s).
实施例92
4’-氨基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-甲酰胺盐酸盐
从实施例JJ中间体制备；黄色固体，m.p.245-248℃(分解)。
实施例93
1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例MM的中间体制备；吸湿性黄色粉末：MS(+EI)298(M+)；1H NMR(d6-DMSO)10.59(1H,br.s),9.31(1H,br.s),8.68(1H,br.s),7.87(1H,d),7.77(1H,s),7.49(1H,t),6.95(1H,d),6.83(1H,t),3.82-3.70(4H,m),2.13(3H,s),2.08(2H,m),1.93(2H,m).
实施例94
1-(2-噻唑基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例NN的中间体制备；黄芭结晶，m.p.256-257℃。
实施例95
1-(4-硝基苯磺酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例OO中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+FAB)402([M+H]+)。
实施例96
1-(4-甲氧基苯碘酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例PP(a)的中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+FAB)387([M+H]+)。
实施例97
1-(甲基磺酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例PP(b)的中间体制备；黄色结晶，m.p.267-269℃(分解)。
实施例98
1-(1-氧代丁基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例S的中间体制备，通过转化成马来酸盐纯化，m.p.163-164℃(从乙醇和乙醚中)。
实施例99
5’-氯-1-(4-氰基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
本化合物通过实施例1的方法，用2-氨基-6-氯苯甲脒二盐酸化(实施例B)和1-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(实施例U(b))来制备，得到标题化合物，为浅黄色结晶，m.p.289-291℃。
按照实施例99的方法制备实施例100和101的化合物。
实施例100
5’-氯-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(k)的中间体制备；黄色结晶，m.p.247-249℃。
实施例101
5’-氯-1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(d)的中间体制备；黄结结晶，m.p.234-236℃。
实施例102
1-(4-氰基苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
本化合物通过实施例1的方法，用1-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(实施例U(b))和2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸化合物(实施例C)来制备，得到浅黄色结晶标题化合物，m.p.299-300℃。
实施例103-158化合物按照实施例102的方法，用适当的缩酮来制备。
实施例103
5’-氟-1-(2-氟代苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(nn)的中间体制备；黄色玻璃状物：MS(+CI)357([M+H]+)；
1H NMR(d6-DMSO)7.37(5H,m),6.57(1H,d,J7.8Hz),6.44(1H,dd,J11.4,8.4Hz),
3.98(1H,m),3.58(1H,m),3.34(2H,m),1.74(4H,m).
实施例104
1-(4-氯苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(f)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.306-307℃。
实施例105
1-(4-溴代苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(b)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.315-316℃。
实施例106
5’-氟-1-(4-碘代苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(c)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.315-316℃。
实施例107
5’-氟-1-(4-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(c)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.＞320℃,MS(+FAB)384([M+H]+)。
实施例108
1-(4-乙基苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(d)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.287-289℃。
实施例109
5’-氟-1-(4-丙基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(tt)的中间体制备；黄色结晶，m.p.246-248℃。
实施例110
1-(4-丁基苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(uu)的中间体制备；黄色泡沫状物：MS(+CI)395([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)7.4-7.2(5H,br.m),6.62(1H,d,J8.4Hz),6.49(1H,dd,J8.1,12Hz),3.93(1H,br.s),3.51(3H,br.s),2.61(2H,t,J7.8Hz),2.0-1.6(4H,br.m),1.56(2H,五重峰，J8Hz),1.31(2H，五重峰J8HZ),0.90(3H,t,J7.5Hz).
实施例111
1-(4-乙炔基苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(hh)的中间体制备；黄色结晶，m.p.302-305℃(分解)。
实施例112
5’-氟-1-((4-氨基磺酰基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(h)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.287-289℃。
实施例113
5’-氟-1-((4-甲磺酰基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(e)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.297-298℃。
实施例114
5’-氟-1-(4-三氟甲氧基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(bb)的中间体制备；黄色泡沫状物：
MS(+FAB)423([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)7.53(2H,d,J8.6Hz),7.45(2H,d,J8.2Hz),7.34(1H,d,J6.6Hz),6.65(1H,d,J8.2Hz),6.50(1H,dd,J8.3,11.8Hz),3.95(1H,br.s),3.65-3.4(3H,br.m),2.0-1.71(4H,m).
实施例115
4-(4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-基羰基)-苯甲酸甲酯盐酸盐
从实施例W(l)的中间体制备；黄色玻璃状物：
MS(+FAB)397([M+H]+),1HNMR(d6-DMSO)8.03(2H,d,J8.0Hz),7.72(2H,d,J80Hz),7.26(2H,d,J6.4Hz),6.59(1H,d,J8.2Hz),6.45(1H,t,J8.4Hz),3.96(1H,br.s),3.87(3H,s),3.58(1H,br.s),3.35(2H,br.s),1.90(1H,br.s),1.77(2H.br.s),1.62(2H.br.s).
实施例116
4-(4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-基羰基)-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺盐酸盐
从实施例AA的中间体制备；黄色结晶，m.p.273-275℃。
实施例117
4-(4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-基羰基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺盐酸盐
从实施例BB中间体制备；黄色结晶，m.p.243-245℃。
实施例118
5’-氟-1-(4-(2-噻唑基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例CC中间体制备；黄色结晶，m.p.＞270℃,MS(+CI)422([M+H]+)。
实施例119
1-(3,4-二氯苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(x)的中间体制备；黄色结晶，m.p.262-264℃。
实施例120
1-(4-氯-3-碘代苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(rr)中间体制备；黄色结晶，m.p.264-266℃。
实施例121
1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例Y中间体制备；黄色结晶，m.p.302-303℃。
实施例122
1-(4-氰基-3-氟苯甲酰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例Z中间体制备；黄色结晶，m.p.301-303℃。
实施例123
5’-氟-1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(d)的中间体制备；黄色结晶，m.p.231-233℃。
实施例124
5’-氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(k)的中间体制备；黄色结晶，m.p.264-265℃。
实施例125
5’-氟-1-(3-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(ee)的中间体制备；黄色结晶，m.p.285-287℃。
实施例126
1-(4-溴-2-噻吩基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(y)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.209-211℃。
实施例127
1-(5-溴-3-噻吩基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(o)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.251-252℃。
实施例128
5’-氟-1-(5-氯-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(j)的中间体制备；黄色结晶，m.p.257-259℃。
实施例129
1-(5-溴-2-噻吩基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(zz)的中间体制备；黄色结晶，m.p.258-259℃。
实施例130
5’-氟-1-(5-甲基-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(mm)的中间体制备；黄色泡沫状物：MS(+CI)359([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)7.31(1H,q,J7.6Hz),7.22(1H,d,J3.6Hz),6.83(1H,d,J3.6Hz),6.63(1H,d,J8.4Hz),6.51(1H,dd,J10.5,8.7Hz),3.84(2H,m),3.66(2H,m),2.50(3H,s),1.88(2H,m),1.73(2H,m).
实施例131
1-(5-乙基-2-噻吩基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(yy)的中间体制备；黄色结晶，m.p.252-254℃。
实施例132
5’-氟-1-(1H-吡咯-2-基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例DD中间体制备；亮棕色结晶，m.p.255-257℃。
实施例133
5’-氟-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(ll)的中间体制备；浅棕色玻璃状物：MS(+ESI)342([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)7.53(1H,br.s),7.34(1H.q,J6.4Hz),6.90(1H,s),6.65(1H,d,J8.3Hz),6.52(1H,dd,J11.6,8.4Hz),6.29(1H,s),6.03(1H,t,J3.2Hz),3.87(2H,m),3.67(3H,s),3.64(2H,m),1.89(2H,m),1.73(2H,m).
实施例134
5’-氟-1-(3-异噁唑基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(oo)的中间体制备；黄色玻璃状物：MS(+CI)330([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.10(1H,d,J1.8Hz),7.27(1H,q,J7.4Hz),6.83(1H,d,J1.8Hz),6.59(1H,d,J8.1Hz),6.46(1H,dd,J11.7,8.1Hz),3.99(1H,m),3.64(3H,m),1.89(2H,m).
实施例135
5’-氟-1-(5-异噁唑基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(n)的中间体制备；粉红色结晶，m.p.220-221℃。
实施例136
5’-氟-1-(2-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(jj)的中间体制备；黄色结晶，m.p.247℃(分解)。
实施例137
5’-氟-1-(5-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例SS中间体制备；黄色结晶，m.p.257-259℃。
实施例138
1-(2-(3-溴代-2-噻吩基)-5-噻唑基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(pp)中间体制备；黄色结晶，m.p.231-233℃。
实施例139
5’-氟-1-(4-异噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(vv)中间体制备；亮棕色结晶，m.p.267-269℃(分解)。
实施例140
5’-氟-1-(1,2,3-噻二唑-4-基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(ww)中间体制备；黄色结晶，m.p.254-255℃。
实施例141
5’-氟-1-(4-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(s)的中间体制备；黄色结晶，m.p.283-285℃。
实施例142
5’-氟-1-(3-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(i)的中间体制备；黄色结晶，m.p.220-223℃。
实施例143
1-(6-氯-3-吡啶基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(n)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.297-298℃。
实施例144
1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例RR中间体制备；黄色结晶，m.p.274-276℃。
实施例145
5’-氟-1-(2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(aa)的中间体制备；黄色玻璃状物：MS(+FAB)341([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)8.84(1H.d.J1.2Hz),8.75(1H,d,J2.5Hz),8.68(1H,d,J1.5Hz),7.30(1H,d,J7.0Hz),6.62(1H.d,J8.1Hz),6.48(1H,dd,J8.4,11.5Hz),4.08-4.00(1H,m),3.66-3.50(3H,m),2.0-1.73(4H,m).
实施例146
5’-氟-1-(5-甲基-2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(ff)的中间体制备；黄色结晶，m.p.282-283℃。
实施例147
5’-氟-1-(2-萘基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(qq)的中间体制备；浅黄色结晶，m.p.199-201℃。
实施例148
5’-氟-1-(2-苯并[b]噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(xx)的中间体制备；黄色结晶，m.p.267-268℃(分解)。
实施例149
5’-氟-1-(6-喹啉基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(gg)的中间体制备；黄色结晶，m.p.267-269℃。
实施例150
1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(cc)的中间体制备；黄色结晶，m.p.294-296℃。
实施例151
1-(5-苯并呋喃并噁烷基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(z)的中间体制备；黄色结晶，m.p.280-282℃。
实施例152
1-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-5-基羰基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(dd)的中间体制备；黄色结晶，m.p.312-315℃。
实施例153
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’-(1’H)-喹唑啉]-1-硫代羧酸O-乙酯盐酸盐
从实施例HH中间体制备；亮黄色粉末，m.p.224-225℃。
实施例154
5’-氟-1-(2-噻吩基)亚胺基甲基螺[哌啶-4,2’-(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
从实施例II中间体制备；黄色结晶，m.p.＞270℃,MS(APCI+)344([M+H]+)。
实施例155
1-((4-氰基苯基)硫代甲基)-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例QQ中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+CI)380([M+H]+)。
实施例156
5’-氟-1-(三氟乙酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例X中间体制备；黄色结晶，m.p.＞250℃,MS(+CI)331([M+H]+)。
实施例157
5’-氟-1-(4-苯氧基丁酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(ii)中间体制备；亮黄色结晶，m.p.114-116℃。
实施例158
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’-(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(甲磺酰基)丙酯盐酸盐
从实施例GG中间体制备；为一黄色泡沫体：MS(+CI)399([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.53(1H,s),8.86(1H,s),8.06(1H,s),7.25(1H,dd),6.76(1H,d),6.66(1H,dd),4.12(2H,t),3.68-3.51(4H,m),3.2(2H,t),2.99(3H,s),2.0(4H,m),1.78(2H,m).
实施例159-162化合物按实施例102方法，用2-氟-6-(甲氨基)苯甲脒二盐酸化物(实施例J)和适当的缩酮来制备。
实施例159
5’-氟-1’-甲基-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
黄色玻璃体：MS(+CI)359([M+H])；1H NMR(d6-DMSO)7.75(1H,d,J5.1Hz),7.43(1H,m),7.39(1H,q,J7.2Hz),7.12(1H,m),6.69(1H.d,J8.5Hz),6.59(1H,dd,J11.0,8.6Hz),4.21(2H,br.s),3.35(2H,br.s),1.91(2H,brs),1.74(2H,br.s).
实施例160
5’-氟-1’-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
亮黄色固体，m.p.303-304℃。
实施例161
1-((4-氨基磺酰基)苯甲酰基)-5’-氟-1’-甲基-螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
亮黄色固体，m.p.274-276℃(分解)。
实施例162
1-(4-氰基苯甲酰基)-5’,8’-二氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
本化合物按实施例1的方法，用2-氨基-3,6-二氟代苯甲脒二盐酸盐(实施例G)和1-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇来制备，产生为黄色固体的标题化合物，m.p.＞270℃,MS(+CI)382([M+H]+)。
实施例163-167化合物按照实施例162的方法制备。
实施例163
1-(4-氯代苯甲酰基)-5’,8’-二氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(f)的中间体制备；m.p.＞250℃,MS(+CI)391([M-HCl+H]+)。
实施例164
5’,8’-二氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(k)的中间体制备；m.p.＞250℃,MS(APCI+)363([M+H]+)。
实施例165
5’,8’-二氟-1-(2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(aa)的中间体制备；m.p.140℃(分解)。
实施例166
1-(6-氯-3-吡啶基羰基)-5’,8’-二氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(n)的中间体制备；m.p.＞246℃,MS(+CI)392/394([M+H]+)。
实施例167
1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5’,8’-二氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例RR中间体制备；m.p.297-298℃。
实施例168
1-(4-氰基-苯甲酰基)-5’,7’-二氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
按照实施例1的方法，用2-氨基-4,6-二氟苯甲脒二盐酸化物(实施例H)和1-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(实施例U(b)来制备得到标题化合物，m.p.＞250℃,MS(+CI)382([M+H]+)。
实施例169
5’,7’-二氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
按照实施例168的方法，用1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(实施例U(k)来制备本化合物。黄色固体，m.p.241-243℃。
实施例170
1-(4-氰基苯甲酰基)-5’-甲氧基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
通过实施例1的方法，用2-氨基-6-甲氧基苯甲脒二盐酸化物(实施例E)和1-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶酮缩乙二醇来制备产生为黄色固体的标题化合物，m.p.252-253℃。
实施例171和172的化合物按照实施例1的方法，用2-氨基-6-羟施基苯甲脒二盐酸化物(实施例D)和适当的缩酮来制备。
实施例171
1-(4-溴代苯甲酰基)-5’-羟基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例W(b)的中间体制备；黄色固体：MS(+CI)415/417([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)8.61(1H,s),8.27(1H,s),7.68(2H,d),7.54(1H,s),7.36(2H,d),7.25(1H,t),6.35(1H,d),6.27(1H,d),3.2-3.9(4H,m),1.5-2.1(4H,m)
实施例172
1-(4-氰基苯甲酰基)-5’-羟基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从实施例U(b)的中间体制备；黄色固体：MS(APCI+)362([M-HCl+H]+),1H NMR(d6-DMSO)11.80(H,s),8.65(H.s),8.46(H,s),7.96(2H,d),7.58(2H,d),7.54(H,s),7.24(H,t),6.35(H,d),6.27(H,d),3.8-4.0(2H,m),3.6-3.8(2H,m),1.6-2.1(4H,m).
实施例173
4’-氨基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
将2-氨基苯甲脒二盐酸化物(416mg,2mmol)和1-乙氧甲酰基-4-哌啶酮(342mg,2mmol)的乙醇(10ml)溶液加热回流4小时。将其溶液冷却，蒸除溶剂。残留物用乙醇和乙醚研磨，得到标题化合物(550mg)，为亮黄色粉末，m.p.192-194℃(分解)。
实施例174-177化合物用实施例173的方法制备。
实施例174
1-乙酰基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺
用1-乙酰基4-哌啶酮制备；制成马来酸盐纯化；m.p.213-215℃。
实施例175
4’-氨基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸甲酯盐酸盐
用4-氧代哌啶-1-羧酸甲酯制备；m.p.195-197℃。
实施例176
4’-氨基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸1-甲基乙酯盐酸盐
从4-氧代哌啶-1-羧酸异丙酯制备；m.p.229-232℃。
实施例177
1-苯甲酰基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从1-苯甲酰基-4-哌啶酮制备；m.p.210-212℃。
实施例178
4’-氨基-5’-氯螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例173的方法，用2-氯-6-氨基苯甲脒二盐酸化物(实施例B)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯来制备，得到标题化合物，m.p.181-183℃。
实施例179和180化合物按照实施例173的方法，用2-氟-6-氨基苯甲脒二盐酸化物(实施例C)和适当的酮来制备。
实施例179
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
从4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯来制备；m.p.187-189℃。
实施例180
1-苯甲酰基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
从1-苯甲酰基-4-哌啶酮来制备；m.p.268-270℃。
实施例181
4’-氨基-5’-羟基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例173的方法，用2-羟基-6-氨基苯甲脒二盐酸化物(实施例D)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯来制备，得到标题化合物，为一黄色固体：
MS(+CI)305([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)11.80(1H,s),9.96(1H,s),8.64(1H,s),8.54(1H,s),7.49(1H,s),7.23(1H,t),6.31(1H,d),6.27(1H,d),4.02-4.08(2H,m),3.5-3.7(2H,m),3.3-3.5(2H,m),1.8-2.0(2H,m),1.6-1.8(2H,m),1.19(3H,t).
实施例182
4’-氨基-5’-甲氧基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例173的方法，用2-甲氧基-6-氨基苯甲脒二盐酸化物(实施例E)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯来制备，得到标题化合物，为黄色固体：MS(+CI)319([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.97(1H,s),8.69(1H,s),8.64(1H,s),7.70(1H,s),7.40(1H,dd),6.48(1H,d),6.42(1H,d),4.05(2H,q),3.88(3H,s),3.6-3.72(2H,m),3.4-3.55(2H,m),1.85-2.0(2H,m),1.63-1.80(2H,m),1.19(3H,t).
实施例183
4’-氨基-5’,8’-二氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例173的方法,用2-氨基-3,6-二氟苯甲脒二盐酸化物(实施例G)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯来制备，得到标题化合物，m.p.228-229℃。
实施例184
4’-氨基-5’,7’-二氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例173的方法，用2-氨基-4,6-二氟苯甲脒二盐酸盐(实施例H)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯来制备，得到标题化合物，m.p.245-246℃。
实施例185
4’-氨基-8’-氯-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯
将2-氨基-3-氯-6-氟苯甲酰胺二盐酸化物[实施例I(d)](100mg,0.38mmol)和1-乙氧甲酰基-4-哌啶酮(0.1ml)一起在160℃加热3小时。将混合物冷却并用乙醚溶解。倾出醚溶液，剩余固体用中性氧化铝闪色谱纯化，用1％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到一玻璃体，用二氯甲烷/乙醚研磨得到标题化合物，为一浅黄色/橙色粉末，m.p.182-184℃。
实施例186
4’-氨基-5’-氟-1’-甲基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例173的方法，用2-氟-6-(甲氨基)苯甲脒二盐酸化物(实施例K)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯来制备，得到标题化合物，m.p.234-235℃。
实施例187
4’-氨基螺[哌啶-3,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例173的方法，用3-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(P.Duhamel etal.,Tetrahedron Lett.,1993,34,3863)和2-氨基苯甲脒盐酸盐来制备，得到标题化合物：MS(+EI)288(M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)(旋转异构体)9.83(1H,s),9.20(1H,s),8.37(1H,s),7.86(1H,d),7.68(1H,s),7.50(1H,t),6.91(1H,d),6.84(1H.t),4.1-3.8(2H,m),3.6-3.4(2H,m),2.1-1.7(2H,m),1.3-0.9(5H,m).
实施例188
4’-氨基螺[吡咯烷-3,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例173的方法，用2-氨基苯甲脒盐酸盐和3-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯来制备，得到标题化合物：MS(+EI)274([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)(旋转异构体)10.48(1H,s),9.2-8.2(2H,m),7.94(1H,s),7.88(1H,d),7.49(1H,t),6.89(1H,d),6.85(1H,t),4.04(2H,dt),3.6-3.4(4H,m),2.86-2.7(1H,m),2.09-2.02(1H,m),1.18(3H,dq).
实施例189
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
将氯甲酸丙酯(0.47ml,4.2mmol)滴加到4-哌啶酮缩乙二醇(0.57ml,1.0当量)和吡啶(0.67ml,2.0当量)的二氯甲烷溶液中。将该溶液搅拌2小时，用HCl(1.0M)水溶液稀释，用乙醚提取。将有机提取液干燥(硫酸钠)，蒸发得到粗品4-氧代哌啶-1-羧酯丙酯缩乙二醇，为一无色油状物。将2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸化物(200mg,0.88mmol)和所述粗品缩酮(500mg)的乙醇液(10ml)以及HC(3ml,1M乙醚中)的溶液回流12小时，冷却并蒸发。残留物用闪柱色谱纯化，在未处理的氧化铝上用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到黄色泡沫体，用乙醇/二氯甲烷/乙醚研磨得产物，为一亮黄色粉末，m.p.209-210℃。
实施例190-194化合物按照实施例189的方法制备。
实施例190
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯盐酸盐
从氯甲酸甲酯制备；亮黄色粉未，m.p.252-253℃。
实施例191
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-甲基丙基酯盐酸盐
从氯甲酸异丁酯制备；亮黄色粉末，m.p.202-203℃。
实施例192
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸环戊酯盐酸盐
从氯甲酸环戊酯来制备；亮黄色粉末，m.p.180-181℃。
实施例193
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-甲氧基乙酯盐酸盐
从氯甲酸2-甲氧基乙酯制备；亮黄色粉末，m.p.102-103℃。
实施例194
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’-(1’H)-喹唑啉]-1-硫代羧酸S-乙酯盐酸盐
从(乙硫基碳酰氯制备；亮黄色粉末，m.p.255-256℃。
实施例195
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-苯氧基乙酯盐酸盐
将2-苯氧基乙醇(0.47ml,4.2mmol)和1,1’-羰基二咪唑(1.16g,1.0eq)的乙腈(10ml)溶液搅拌5小时。加入4-哌啶酮缩乙二醇(0.82ml,1.0eq)，将该溶液加热至70℃17小时，然后冷却，蒸发得粗品4-氧代哌啶-1-羧酸2-苯氧基乙酯缩二醇。将2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸化物(200mg,0.88mmol)和所述粗品缩酮的乙醇(10ml)和HCl(3ml,1N乙醚中)溶液回流12小时，冷却，蒸发。残留物用闪柱色谱纯化，在未处理的中性氧化铝上用二氯甲烷，及在二氧甲烷中增加梯度至10％甲醇来洗脱，得到黄色泡沫，用乙醇/二氯甲烷/乙醚研磨得到亮黄色粉末，m.p.105-106℃；MS(+FAB)399([M+H]+)。
实施例196-235化合物按照实施例195的方法，用适当的醇来制备。
实施例196
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸1-甲基乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.260-261℃。
实施例197
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸丁酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.121-122℃。
实施例198
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸戊酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.95-96℃。
实施例199
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸己酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.80-81℃。
实施例200
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸环丁酯盐酸盐
黄色固体，m.p.205-206℃。
实施例201
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸丙-2-炔-1-酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.145-150℃。
实施例202
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸丁-3-炔-1-酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.209-210℃。
实施例203
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸戊-4-炔-1-酯盐酸盐
亮黄色泡沫：1MS(+CI)345([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.46(1H,s),8.84(1H,s),8.56(1H,s),8.05(1H,s),7.5(1H,m),6.76(1H,d),6.65(1H,dd),4.06(2H,t),3.64-3.5(4H,m),2.84(1H,t),2.24(2H,m),1.96(2H,m),1.76(2H,m).
实施例204
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸己-5-炔-1-酯盐酸盐
亮黄色泡沫：MS(+CI)359([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.46(1H,s),8.84(1H,s),8.56(1H,s),8.04(1H,s),7.5(1H,m),6.76(1H,d),6.65(1H,dd),4.04(2H,t),3.66-3.5(4H,m),2.8(1H,t),2.19(2H,t),1.77-1.96(4H,m),1.66(2H,m),(1.52 2H,m).
实施例205
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.175-176℃。
实施例206
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸4,4,4-三氟丁酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.206-207℃。
实施例207
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-氯丙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.183-184℃。
实施例208
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸4-氯丁酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.206-207℃。
实施例209
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸5-氯戊酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.170-172℃。
实施例210
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸6-氯己酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.75-76℃。
实施例211
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-氰基乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.182-183℃。
实施例212
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(甲硫基)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.111-113℃。
实施例213
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(甲硫基)丙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.108-109℃。
实施例214
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-苯基乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.110-112℃。
实施例215
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-苯基丙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.111-113℃。
实施例216
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸4-苯基丁酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.103-104℃。
实施例217
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-吡啶基)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.142-143℃。
实施例218
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(3-吡啶)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.224-225℃。
实施例219
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(2-吡啶)丙酯盐酸盐
吸湿性黄色粉末：MS(FAB+)398([M+H]+),1H NMR(D6-DMSO)10.5(1H,s),8.5(1H,s),8.49(1H,d),8.00(1H,s),7.69(1H,t),7.47(1H,q),7.27(1H,d),7.20(1H,dd),6.75(1H,d),6.64(1H,dd),4.05(2H,t),3.55-3.7(2H,m),3.4-3.5(2H,m),2.80(2H,t),1.9-2.1(4H,m),1.7-1.8(2H,m).
实施例220
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-吡啶硫代)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.112-114℃。
实施例221
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基硫代)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.116-117℃。
实施例222
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基氨基)乙酯盐酸盐
亮黄色泡沫：MS(+CI)398([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.72(1H,s),9.0(1H,s),8.56(1H,s),8.12(1H,s),7.5(1H,ddd),7.24(1H,t),6.95(1H,m),6.76(1H,d),6.64(1H,dd),4.26(2H,t),3.69(2H,s),3.45(4H,m),1.96(2H,m),1.72(2H,m).
实施例223
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.203-204℃。
实施例224
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(4-氯苯氧基)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.201-202℃。
实施例225
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-苯并呋喃基甲酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.126-127℃。
实施例226
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-苯氧基丙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.100-101℃。
实施例227
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-噻吩基)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.160-161℃。
实施例228
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(2-噻吩基)丙酯盐酸盐
本化合物从2-(3-羟基丙基)噻吩来制备：(A.A.Macco et al.,J.Org.Chem.1978,43,1591)；亮黄色粉末；m.p.93-94℃。
实施例229
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸4-(2-噻吩基)丁酯盐酸盐
本化合物从2-(4-羟基丁基)噻吩来制备：(R.M.Acheson和M.W.Cooper,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1980,1185)为亮黄色泡沫：
MS(+CI)417([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.42(1H,s),8.91(1H,s),8.56(1H,s),8.04(1H,s),7.5(1H,m),7.32(1H,m),6.95(1H,m),6.85(1H,d),6.76(1H,d),6.66(1H,dd),4.03(2H,t),3.64-3.45(4H,m),2.83(1H,t),1.96-1.76(2H,m),1.64(2H,m).
实施例230
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基甲氧基)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.64-65℃。
实施例231
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.199-201℃。
实施例232
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(2-氧代-1(2H)-吡啶)丙酯盐酸盐
本化合物从1-(3-羟基丙基)吡啶-2-酮制备(H.Sliwa,Bull.Soc.Chim,Fr1970,631),m.p.194-195℃。
实施例233
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基甲氧基)苯酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.213-214℃。
实施例234
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸5-溴-2-甲氧基苯基甲酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.239-240℃。
实施例235
4’-氨基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(4-甲基-5-噻唑基)乙酯盐酸盐
亮黄色粉末；m.p.115-116℃。
实施例236
4’-氨基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸苯酯盐酸盐
本化合物从2-氨基苯甲脒二盐酸化物(实施例A)和苯酚，按照实施例195的方法来制备，得到黄色结晶：MS(+EI)336([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.38(1H,s),924(1H,s),8.59(1H,s),7.86(1H,d),7.72(1H,s),7.50(1H,dd),7.40(2H,dd),7.24(1H,dd),7.13(2H,d),6.95(1H,d),6.84(1H,dd),3.5-3.9(4H,m),1.8-2.1(4H,m).
实施例237
4’-氨基-5’,8’-二氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸-4-氯丁酯盐酸盐
本化合物按照实施例195的方法，用2-氨基-3,6-二氟苯甲脒盐酸盐(实施例G)和4-氯丁醇来制备，得到黄色结晶，m.p.189-190℃。
实施例238
4’-氨基-5’-氟-1’-甲基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸4-氯丁酯盐酸盐
本化合物按照实施例195的方法，用2-(甲氨基)-6-氟苯甲脒盐酸盐(实施例K)和4-氯丁醇来制备，得到黄色结晶，m.p.178-180℃。
实施例239
4’-氨基-5’-氟-1-(1H-咪唑-1-基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]盐酸盐
将1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(实施例EE,156mg,0.66mmol)加入2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸化物(150mg,0.66mmol)的乙醇液(10ml)和过量的HCl(1M乙醚中)液中。将混合液加热至55℃过夜，真空浓缩，用闪柱色谱纯化，用二氯甲烷，及增加梯度至二氯甲烷/甲醇(10∶1)来洗脱，得到固体，用乙醇/乙醚研磨得黄色结晶，m.p.260℃(分解)。
实施例240
5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
在2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸化物(实施例C,226mg,1mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(143mg,1mmol)的干燥乙醇(10ml)液中，加入1NHCl的乙醚液(1ml,1mmol)，将混合液加热回流36小时。过滤收集冷却析出的固体，用乙醇重结晶得到标题化合物(260mg)，为黄色结晶，m.p.305-307℃(分解)。
实施例241
螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
本化合物按照实施例240的方法，用2-氨基苯甲脒二盐酸化物(实施例A)来制备，从丙-2-醇中得到浅黄色结晶，m.p.271-272℃(分解)。
实施例242
1-(苯甲基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
将2-氨基苯甲脒二盐酸化物(2.0g,9.6mmol)和N-苄基-4-哌啶酮(2.1ml,11.5mmol)的乙醇液(40ml)和HCl(1M乙醚中，5ml)加热至70℃20小时。蒸发，用闪柱色谱纯化，在未处理的氧化铝上用DCM/甲醇(10∶1)洗脱，用乙醚研磨后得到黄色固体：MS(+EI)307([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.99(1H,s),9.1(1H,s),8.5(1H,s),7.81(1H,d),7.53(1H,s),7.46(1H,t),7.2-7.4(5H,m),6.89(1H,d),6.79(1H,dd),3.52(2H,s),2.4-2.6(4H,m),1.91(2H,m),1.82(2H,m).
实施例243-244化合物按照实施例242的方法来制备。
实施例243
1-(苯甲基)螺[哌啶-3,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
黄色固体：MS(+ESI)307([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)9.56(1H,s),9.19(1H,s),8.69(1H,s),7.78(1H,d),7.52(1H,s),7.2-7.4(6H,m),6.89(1H,d),6.75(1H,dd),3.58(2H,dd),2.69(2H,s),2.30(1H,s),2.19(1H,s),1.96(1H,s),1.71(1H,s),1.55(1H,s).
实施例244
1-(苯甲基)螺[吡咯烷-3,2’-(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
黄色固体，m.p.242-243℃。
实施例245
5’-氟-1-(苯甲基)螺[哌啶-4,2’-(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
本化合物按照实施例242的方法，用2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸盐(实施例C)来制备，得到黄色固体产物，m.p.215-216℃。
实施例246
5’-氟-1-(1-吡咯烷基羰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
将1-(1-吡咯烷基羰基)-4-哌啶酮缩乙二醇(120mg,0.5mmol)和2-氨基-6-氟苯甲脒盐酸化物(113mg,0.5mmol)的干燥乙腈(10ml)溶液加热回流18小时。将该混合物冷却，过滤，滤液中加入等体积的干燥乙醚处理。冰箱中放置过夜，过滤析出的黄色固体，用干燥乙醚冲洗，干燥得到标题化合物(55mg),m.p.246-248℃(分解)。
实施例247
4’-氨基-N-乙基-5’-氟螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-甲酰胺盐酸盐
本化合的按照实施例246的方法，用实施例LL的中间体来制备，得到浅黄色无定形粉末，m.p.200℃(分解)，MS(+CI)306([M+H]+)。
实施例248
4’-氨基-5’-氟螺[氮杂环丁烷-3,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯
将3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯(Y.Nitta,T.Yamagouchi,T.Tanaka；Heterocycles,1986,24,25)(175mg,1.22mmol)和2-氨基-6-氟苯甲脒二盐酸化物(实施例C,280mg,1.22mmol)的干燥DMF(10ml)溶液加热到80℃4小时。冷却反应液，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取反应液。浓缩提取液，残留物用闪色谱纯化，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物，为一固体(0.13g)，m.p.210-212℃。
实施例249
4’-氨基-5’-氟螺[氮杂环丁烷-3,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸苯甲酯
本化合物按照实施例248的方法，用3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯来制备，得到一固体，m.p.157-159℃。
实施例250
5’-氟螺[氮杂环丁烷-3,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺
将4’-氨基-5’-氟螺[氮杂环丁烷-3,2’(1’H)-喹唑啉]-1-羧酸苯甲酯(实施例249,1g,294mmol)的含10％钯炭催化剂的乙醇(50ml)溶液在通氢气(3个大气压)下搅拌48小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩，留下粗品标题化合物，为一胶浆体(0.6g),MS(+CI)207([M+H]+)。
实施例251
5’-氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[氯杂环丁烷-3,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺
将5’-氟螺[氮杂环丁烷-3,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺(实施例250,206mg,1mmol)和三乙胺(0.28ml,2mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)溶液中，于20℃下搅拌，加入噻吩-2-酰氯(0.12ml,1.1mmol)。将混合液在室温下搅拌3小时，然后浓缩至干，用闪色谱分离，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇混合液洗脱。洗脱的极性较强的部分提供标题化合物(50mg)，为一固体，m.p.214-215℃。
实施例252
1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
在螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸化物(实施例241)(0.20g,0.70mmol)的吡啶(10ml)混悬液中加入固体3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(0.14g,0.70mmol)处理，搅拌该混合物24小时。蒸除溶剂，残留物溶于甲醇中，搅拌16小时，并蒸发。生成的残留物通过闪色谱纯化，在中性氧化铝上用25％乙醇/二氯甲烷洗脱，得黄色玻璃体：MS(+CI)376([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)7.81(1H,d,J8.0Hz),7.60(1H,br.s),7.46(1H,t,J7.6Hz),6.88(1H,d,J8.3Hz),6.80(1H,t,J7.6Hz),3.32(4H,m),2.64(3H,s).
实施例253
2-乙炔基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
在1,2-二氢-2-(三甲基硅烷基乙炔基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(实施例24,0.6g,2.14mmol)的THF(30ml)混悬液中加入氟化叔丁铵(1.0M在THF中，2.36ml)处理，搅拌2小时。将混合液蒸发，用闪色谱纯化，在未处理中性氧化铝上用20％甲醇/二氯甲烷洗脱，用乙醇/乙醚结晶后，得产物，为黄色粉末(90mg),m.p.198-200℃(分解)。
实施例254
2-(2-(2-氨乙基)苯基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐
在2-(2-(2-叠氮基乙基)苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺盐酸盐(实施例50,0.38g,1.16mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入二氯化锡(0.33g,1.73mmol)，搅拌该混合物2小时(起泡)。蒸发并用RPHPLC纯化，用三氟乙酸/水/甲醇(1∶90∶10，增加其梯度到1∶5∶95)洗脱，得产物：
MS(+FAB)266([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.07(1H,s),9.29(1H,s),8.51(1H,s),7.98(2H,s),7.91(1H,d),7.77(1H,s),7.69(1H,d),7.33-7.55(4H,m),6.7-7.0(2H,m),6.17(1H,s),2.9-3.1(4H,m).
实施例255
1-(4-氨基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺二盐酸盐
将1-(4-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐(实施例57)(181mg,0.45mmol)和10％钯炭(18mg,10mmol％)的乙醇(20ml)悬浮液，在氢气(3个大气压)下搅拌20小时。将该混合物过滤，真空浓缩。用RPHPLC纯化，用三氟乙酸/水/甲醇(1∶90∶10，增加梯度到1∶5∶95)洗脱，得到一黄色泡沫体：
MS(+FAB)336([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)10.64(1H,s),9.30(1H,s),8.75(1H,s),7.86(1H,d,J8.0Hz),7.78(1H,s),7.48(1H.t J7.7Hz),7.42(2H,d,J8.2Hz),7.23(2H,d,J8.1Hz),6.94(1H,d,J8.3Hz),6.81(1H,t.J7.6Hz),4.05(2H,br.s),3.75(2H,br.s),3.63(2H,br.s),1.97(2H,br.s),1.84(2H,br.s).
实施例256
1-(3-氨基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐
本化合物按照实施例255的方法，用1-(3-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺盐酸盐(实施例62)来制备，得一黄色泡沫体：
MS(+EI)335(M+),1H NMR(d6-DMSO)8.79(3H,br.s),7.87(1H,d,J8.0Hz),7.66(1H,s),7.47(1H,t,J7.7Hz),7.07(1H,t,J7.7Hz),6.92(1H,d,J8.3Hz),6.81(1H,t,J7.6Hz),6.61(1H,d,J8.0Hz),6.54(1H,s),6.46(1H,d,J7.2Hz),5.30(2H,s),3.86(1H,br.s),3.64(1H,br.s),3.54(2H,br.s),1.94(4H,br.s).
实施例257
4-(4’-氨基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸盐酸盐
将4-(4’-氨基螺[哌啶-4,2’(1’H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸盐酸盐(实施例90)(417mg)和氢氧化锂单水合物(39mg)的水(1ml)溶液室温下搅拌16小时。再加入26mg在水(2ml)中的氢氧化锂，将混合液加热至60℃8小时，冷却，用4NHCl酸化，浓缩，得一棕色泡沫体：
MS(+FAB)365([M+H]+),1H NMR(d6-DMSO)13.19(1H,br.s),10.72(1H,s),9.34(1H,s),8.79(1H,s),8.01(2H,d,J8.1Hz),7.87(1H,d,J7.9Hz),7.80(1H,s),7.50(1H,d,J8.1Hz),7.47(1H,t,J8.0Hz),6.95(1H,d,J8.3Hz),6.81(1H,t,J7.6Hz),4.13(2H,br.s),4.04(1H,br.s),3.72(1H,br.s),1.93(4H,br.s).

Claims (18)

1．用作药物的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9619899800021
其中：
R1和R19独立代表氢、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、1-6个碳的烷硫基、卤素、羟基或氨基；
R3代表苯基、1个含1个或2个氮原子的六元杂环芳环，或者一个含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环芳环，其中苯基或杂环芳环可由下列基团任选取代：1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、卤素、羟基、1-6个碳的烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基、氨基、基团-(CH2)cNHCO2R10、基团-(CH2)cNR5R6或基团-CO2R11，
或R3代表氢或1-8个碳的烷基，此烷基可任选被氨基或基团-NHCO2R10取代；和
R4代表氢或1-6个碳的烷基；
或R3和R4一起代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b；
C代表0-2的一个整数；
a和b独自代表1-3的一个整数；
Z代表CH2、NH、基团＞N(CH2)nYR13、基团＞NCO-X(CH2)nYR13、基团＞NCSX(CH2)nYR13或基团＞NCNHX(CH2)nYR13；
X代表O、S或一个键；
Y代表O、S、SO、SO2、NR9或一个键；
n代表0-6的一个整数；
R13代表1-6个碳的烷基、由一个或多个卤原子、氰基、喹啉基、苯基、萘基取代的1-6个碳的烷基，含有1个或2个氮原子的6元杂环芳环，含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环芳环或者与一个含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环芳环稠合的苯环；
或R13可被定义为除了当它含有1个或多个芳环时，该环可由一个或多个基团任选取代，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨磺酰基、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；
或R13可代表苯环、含1个或2个氮原子的6元杂环芳环或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环芳环(可由苄氧基或任选取代的苯基取代)或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的任选取代的5元杂环芳环，
其中所述可任选的取代基为1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
或者R13可定义为除了当它含有一个含至少一个氮原子的杂芳环时，该环可由一个或多个与所述氮原子相邻的氧代基任选取代，此环通过所述氮原子之一与分子的剩余部分相连接或反之；
R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15和R16独自代表氢或1-6个碳的烷基；
另外，当Y代表NR9时，-NR9R13可共同代表一个吡咯烷环或哌啶环；
R10代表1-6个碳的烷基；和
R7和R8独自代表氢，1-6个碳的烷基或由一个或多个基团可任选取代的苯基，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
以下列作为条件-
(a)当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCOX(CH2)nYR13、基团＞NCSX(CH2)nYR13或基团＞NCNHX(CH2)nYR13，其中X和Y都不代表一个键，而n代表2-4的整数；和
(b)当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCOX(CH2)nYCN、基团＞NCSX(CH2)nYCN或基团＞NCNHX(CH2)nYCN,Y代表一个键而X也代表一个键或X不代表一个键，n代表1-4的整数。
2．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：其中-
R1和R19独自代表氢，1-6个碳的烷基，1-6个碳的烷氧基，1-6个碳的烷硫基，卤素，羟基或氨基；
R3代表苯基，含有1个或2个氮原子的6元杂环芳环或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环芳环，所述苯基或杂环芳环可由下列基团任选取代：1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、卤素、羟基、1-6个碳的烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基、氨基、基团-(CH2)c·NHCO2R10、基团-(CH2)c·NR5R6或基团-CO2R11，
或者R3代表氢或1-8个碳的烷基，该烷基可由氨基或基团-NHCO2R10任选取代；和
R4代表氢或1-6个碳的烷基；
或R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z-(CH2)b；
C代表0-2的一个整数；
a和b独自代表1-3的一个整数；
Z代表CH2、NH、基团＞N(CH2)nYR13、基团＞NCOX(CH2)nYR13、基团＞NCSX(CH2)nYR13或基团＞NCNHX(CH2)nYR13；
X代表O、S或一个键；
Y代表O、S、SO、SO2、NR9或一个键；
n代表0-6的一个整数；
R13代表1-6个碳的烷基，由一个或多个卤原子、氰基、喹啉基、苯基、萘基取代的1-6个碳的烷基，含有1个或2个氮原子的6元杂环芳环，含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环芳环，或与含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环芳环稠合的苯环；
或者R13可定义为除了当它含有1个或多个芳环时，该环可由1个或多个基团任选取代，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨磺酰基、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；
或者R13可以代表苯环、含有1个或2个氮原子的6元杂环芳环或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5元杂环芳环(可被苄氧基或可任选取代的苯基取代)或含有选自O、N和S的1-3个杂原子的可任选取代的5元杂环芳环，其中可任选的取代基为1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
或者R13可被定义为除了当它含有1个含至少一个氮原子的杂环芳环时，该环可由一个或多个与所述氮原子相邻的氧代基任选取代，此环通过所述氮原子之一与分子的剩余部分相连接或反之；
R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15和R16独自代表氢或1-6个碳的烷基；
另外，当Y代表NR9时，-NR9R13可共同代表一个吡咯烷或哌啶环；
R10代表1-6个碳的烷基；和
R7和R8独自代表氢、1-6个碳的烷基或由一个或多个基团可任选取代的苯基，这些基团选自1-6个碳的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、1-6个碳的烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以下列作为条件-(a)当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团NCOX(CH2)nYR13、基团＞NCSX(CH2)nYR13或基团＞NCNHX(CH2)nYR13，其中X和Y都不代表一个键，而n代表2-4的整数；和(b)当R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z代表基团＞NCOX(CH2)nYCN、基团＞NCSX(CH2)nYCN或基团＞NCNHX(CH2)nYCN,Y代表一个键而X也代表一个键或X不代表一个键，n代表1-4的整数；(c)当R1、R19、R2和R4代表氢时，R3不代表苯基；和(d)当R1代表氢或氯，而R19和R2代表氢时，R3和R4两者都不代表甲基。
3．根据权利要求1或权利要求2的式Ⅰ化合物，其中R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b，其中Z代表基团＞NCO(CH2)nR13、基团＞NCS(CH2)nR13或基团＞NCNH(CH2)nR13，而R13代表可任选取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。
4．根据权利要求3的式Ⅰ化合物，其中R13代表取代的苯基，其中所述取代基在其对位上。
5．根据权利要求3或权利要求4的式Ⅰ化合物，其中n代表0。
6．根据前面任何一个权利要求的式Ⅰ化合物，其中R1和R19独立代表氢或卤素。
7．根据权利要求6的式Ⅰ化合物，其中R1和R19至少有一个代表氟或氯。
8．根据权利要求7的式Ⅰ化合物，其中R1代表5-氟或5-氯。
9．根据权利要求8的式Ⅰ化合物，其中R1代表5-氟而R19代表8-氟。
10．根据前面任何一个权利要求的式Ⅰ化合物，其中R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b，其中a和b各自代表2。
11．根据前面任何一个权利要求的式Ⅰ化合物，其中R2代表氢。
12．根据权利要求1、2、6-9和11中的任一项的式Ⅰ化合物，其中R4代表氢，而R3代表乙基、异丙基、环丙基、环丁基、呋喃基、噻吩基或取代的苯基，其中所述取代基为氟或羟基。
13．根据权利要求1、2、6-9和11中任一项的式Ⅰ化合物，其中R3和R4共同代表基团(CH2)a·Z·(CH2)b，其中Z代表基团＞NCO2(CH2)nYR13或基团＞NCSO(CH2)nR13。
14．根据权利要求13的式Ⅰ化合物，其中n代表0,Y代表一个键而R13代表1-6个碳的烷基或3-6个碳的氯代烷基。
15．根据权利要求13的式Ⅰ化合物，其中n代表2,Y代表氧而R13代表可任选取代的苯基。
16．根据权利要求1的式Ⅰ化合物在制备用于治疗炎症疾病的药物上的用途。
17．药用制剂包括治疗有效量的权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及与其混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
18．制备根据权利要求2的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括：
(a)使式Ⅱ化合物或其酸性盐：
Figure 9619899800071
Ⅱ其中R1、R2和R19同以上所定义，与式Ⅲ化合物或其被保护的衍生物反应：Ⅲ其中，R3和R4定义同上；
(b)通过相应的式Ⅰ化合物(其中R2为氢)的烷基化而制备式Ⅰ化合物，其中R2代表1-6个碳的烷基；
(c)通过相应的硝基或叠氮基化合物的还原而制备式Ⅰ化合物，其中其取代基中一个或多个含有氨基；
(d)通过使式Ⅰ化合物(其中R13含有取代基-COOH)与胺R7R8NH的反应而制备式Ⅰ化合物，其中R13含有取代基-CONR7R8；
(e)通过式Ⅰ化合物(其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b而Z代表＞NH)与式Ⅳ化合物反应而制备式Ⅰ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b和Z代表＞NCOX(CH2)nYR13，
      R13Y(CH2)nXCOL    Ⅳ其中R13、X、Y和n的定义同上，L为离去基团；
(f)通过式Ⅰ化合物(其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b和Z代表＞NH)与式Ⅴ化合物反应而制备式Ⅰ化合物，其中R3和R4共同代表(CH2)a·Z·(CH2)b而Z为＞NSO2R13,
      R13SO2L    Ⅴ其中R13的定义同上，L为离去基团；
(g)通过其中R11或R16代表氢的化合物的酯化而制备式Ⅰ化合物，其中R3和R13分别代表由基团-COOR11或-COOR16取代的环而R11或R16代表1-6个碳的烷基；
(h)式Ⅰ化合物(其中一个或多个原子被保护)的脱保护反应；
(i)使式ⅩⅫ化合物或其被保护的衍生物：ⅩⅫ其中R1、R2、R3、R4和R19的定义同上，L”为离去基团，与氨或其去质子衍生物反应；
(j)式ⅩⅩⅧ(a)或ⅩⅩⅧ(b)的互变异构化合物或其被保护的衍生物的脱氧反应：
Figure 9619899800092
ⅩⅩⅧ(a)
Figure 9619899800093
ⅩⅩⅧ(b)其中R1、R2、R3、R4和R19的定义同上；或
(k)通过式ⅩⅩⅨ化合物或其被保护的衍生物还原而制备的式Ⅰ化合物，其中R2和R4都代表氢：
Figure 9619899800101
ⅩⅩⅨ其中R1、R3和R19的定义同上；
若必要时可将式Ⅰ生成物或其另一种盐转变成其药学上可接受的盐，反之亦然。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100447136C (zh) * 2001-03-21 2008-12-31 沃尼尔·朗伯有限责任公司 螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9702534D0 (sv) * 1997-07-01 1997-07-01 Astra Pharma Prod Compounds
DE19731783A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamiden und neue Zwischenprodukte
EP1087770A4 (en) 1998-06-15 2001-11-14 Merck & Co Inc INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASE
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
PL346860A1 (en) * 1998-09-08 2002-03-11 Monsanto Co Methods of treating osteoarthritis with inducible nitric oxide synthase inhibitors
SE0000477D0 (sv) * 2000-02-14 2000-02-14 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US6534220B2 (en) * 2000-12-29 2003-03-18 3M Innovative Properties Company High-boiling electrolyte solvent
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
WO2004022554A1 (en) * 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005092899A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
KR101562549B1 (ko) 2005-05-10 2015-10-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 및 이의 사용방법
ES2476027T3 (es) 2005-10-25 2014-07-11 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminodihidrotriazina
TW200804290A (en) * 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
TWI382974B (zh) 2005-12-20 2013-01-21 Incyte Corp 作為吲哚胺２，３-二氧化酶調節劑之ｎ-羥基甲脒基雜環化物
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2007138612A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
US20080125470A1 (en) 2006-09-19 2008-05-29 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
ES2476605T3 (es) 2007-04-24 2014-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
AU2009258496B8 (en) 2008-06-13 2014-06-26 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
PE20110308A1 (es) 2008-07-08 2011-06-10 Incyte Corp 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
US8999980B2 (en) 2009-12-11 2015-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives
EP2518059A4 (en) * 2009-12-24 2013-05-29 Shionogi & Co 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2794565B1 (en) * 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
EP3066085B1 (en) 2013-11-08 2020-05-13 Incyte Holdings Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100447136C (zh) * 2001-03-21 2008-12-31 沃尼尔·朗伯有限责任公司 螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用

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HUP9900028A2 (hu) 1999-04-28

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