SK45898A3 - Pharmaceutically active quinazoline compounds - Google Patents

Pharmaceutically active quinazoline compounds Download PDF

Info

Publication number
SK45898A3
SK45898A3 SK458-98A SK45898A SK45898A3 SK 45898 A3 SK45898 A3 SK 45898A3 SK 45898 A SK45898 A SK 45898A SK 45898 A3 SK45898 A3 SK 45898A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
prepared
group
Prior art date
Application number
SK458-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter R J Hamley
Austen D Pimm
Alan C Tinker
Haydn G Beaton
Thomas Mcinally
Original Assignee
Astra Pharma Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9521231.2A external-priority patent/GB9521231D0/en
Priority claimed from GBGB9602668.7A external-priority patent/GB9602668D0/en
Priority claimed from GBGB9614386.2A external-priority patent/GB9614386D0/en
Application filed by Astra Pharma Prod filed Critical Astra Pharma Prod
Publication of SK45898A3 publication Critical patent/SK45898A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický účinné zlúčeniny na báze chinazolínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín, spôsobu ich prípravy, kompozícií, v ktorých sú obsiahnuté a ich využitia ako farmaceutických prípravkov.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I,
kde
R1 a R19 nezávisle predstavujú vodík, alkyl skupiny alkoxy C1_6, alkyltio 01-6, halogén, hydroxyl alebo amino;
R3 predstavuje fenyl, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, alebo
5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané ako O, N alebo S, kedy fenyl alebo heterocyklické aromatické jadro sa môže voliteľne substituovať skupinami ako sú alkyl ci_6, alkoxy halogén, hydroxyl, alkyltio ci_6, kyano, trifluormetyl, nitro, hydroxymetyl, amino, skupina -(CH2)c.NHCO2R10, skupina -(CH2)c.NR5R6 alebo skupina -CC^R11, alebo R3 predstavuje vodík alebo alkyl kedy táto alkylová skupina sa môže voliteľne substituovať aminoskupinou alebo skupinou -NHCO2R10; a
R4 predstavuje vodík alebo alkyl C
1-6 ; alebo
R2 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2 ) a. Z . (CH2 ) j^;
c predstavuje celé číslo od 0 do 2;
a a b nezávisle predstavujú celé čísla od 1 do 3;
Z predstavuje CH2, NH, skupinu >N(CH2)nYR13, skupinu >NCOX(CH2)nYR13, skupinu >NCSX(CH2)nYR13 alebo skupinu >NCNHX(CH2)hYR13;
í X predstavuje O, S alebo väzbu;
í Y predstavuje O, S, SO, S02, NR9 alebo väzbu;
n predstavuje celé číslo od 0 do 6;
R13 predstavuje alkyl εχ_6, alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinu kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S, alebo benzénové jadro kondenzované s 5-členným heterocyklickým aromatickým jadrom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S, calebo R13 môže spĺňať definície uvedené vyššie, Ý okrem toho, že pokiaí obsahuje jedno alebo dve aromatické jadrá, môžu byť uvedené jadrá voliteíne substituované jednou alebo viacerými skupinami zvolenými ako alkyl C1_6, halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy ci_g, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, metánsulfonyl, sulfamoyl,
-NR14R15, -C00R16 alebo -CONR7R8;
alebo R13 môže predstavovať fenylové jadro, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané ako O, N a S substituované 3 skupinou benzyloxy alebo voliteľne substituovaným fenylom, alebo, voliteľne substituované 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S, kde voliteľnými substituentami sú alkyl ο1-6, halogén, skupiny kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C-^g, trifluórmetyl a trifluórmetoxy;
alebo R moze splnat definície uvedené vyššie, okrem toho, že pokiaľ obsahuje heterocyklické aromatické jadro obsahujúce aspoň jeden atóm dusíka, môže byt uvedené jadro voliteľne substituované jednou alebo viacerými oxo skupinami susediacimi s dusíkom, kedy je jadro pripojené k zvyšku molekuly prostredníctvom jedného z atómov dusíka alebo inak;
R2,R5,R6,R9,R14,R15 a R16 nezávisle predstavujú vodík alebo alkyl C-^g;
okrem toho, pokiaľ Y predstavuje NR9, môže -NR9R13 spolu predstavovať pyrolidínové alebo piperidínové jadro;
R10 predstavuje alkyl C-L.g; a
R7 a R8 nezávisle predstavujú vodík, alkyl C^g alebo fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými ako alkyl ci-6' halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C-^g, trifluórmetyl a trifluórmetoxy;
za predpokladu, že (a) ked R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2, kde Z predstavuje skupinu >NCOX(CH2)nYR13, skupinu >NCSX(CH2 )nYR13 alebo skupinu >NCNHX(CH2 )nYR'1·3, kde X ani Y nepredstavujú väzbu, potom n predstavuje celé číslo od 2 do 4; a (b) keď R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)^, kde Z predstavuje skupinu >NCOX(CH2)nYCN, skupinu >NCSX(CH2)nYCN alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYCN, potom Y predstavuje väzbu a X buď tiež predstavuje väzbu alebo X nepredstavuje väzbu a n predstavuje celé číslo od 1 do 4;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorú je možné použiť ako farmaceutický prípravok.
Zlúčeniny vzorca A:
R' kde RJ predstavuje fenyl alebo benzyl, boli opísané Finchom a kol. (1971), 1463-1465.
J.Org. Chem. 36,
Podobné zlúčeniny vzorca B:
kde R1 predstavuje vodík alebo skupinu chloro, boli opísané Carringtonom (1955), J.Chem.Soc.2527-2528.
Žiadny z dokumentov neuvádza žiadne farmaceutické vlastnosti týchto zlúčenín.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín vzorcal
kde
1 Q
R a R nezávisle predstavujú vodík, alkyl Cx_g, alkoxy Cx_g, alkyltio Cx_6, halogén, hydroxyl alebo aminoskupinu;
R predstavuje fenyl, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, alebo
5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N alebo S, kedy tento fenyl alebo heterocyklické aromatické jadro sa môžu voliteíne substituovať skupinami ako sú alkyl Ωχ_θ, alkoxy Cx_g, halogén, hydroxyl, alkyltio Cx_6, kyano, trifluórmetylén, nitro, hydroxymetyl, amino, skupina -(CE^c-NHCC^R10, skupina -(CH2)c.NR5R6 alebo skupina -CC^R11, alebo R3 predstavuje vodík alebo alkyl Cx_g, kedy táto alkylová skupina sa môže voliteíne substituovať aminoskupinou alebo skupinou -NHCO2R^°; a ť
R4 predstavuje vodík alebo alkyl Cx_6; alebo
R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z. (CH2)k,· c predstavuje celé číslo od 0 do 2;
a a b nezávisle predstavujú celé čísla od 1 do 3;
Z predstavuje CH2, NH, skupinu >N(CH2)nYR3'3 , skupinu >NCOX(CH2)nYR13, skupinu >NCSX(CH2)nYR13 alebo skupinu >NCNHX(ch2)nYR13;
X predstavuje O, S alebo väzbu;
Y predstavuje O, S, SO, SO2, NR9 alebo väzbu;
n predstavuje celé číslo od 0 do 6;
R13 predstavuje alkyl C1_6, alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupiny kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, 5-členné heterocyklické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, N a S, alebo benzénové jadro kondenzované s 5-členným heterocyklickým aromatickým jadrom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S.
alebo R13 môže spĺňať definíciu uvedenú vyššie, okrem toho, že pokial obsahuje jeden alebo viac aromatických jadier, môžu sa uvedené jadrá voliteľne substituovať jednou alebo viacerými skupinami zvolenými ako alkyl C-L_g, halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy c2_g, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, metánsulforiyl, sulfamoyl, -NR14R15, -COOR16 alebo -C0NR7R8;
alebo R13 môže predstavovať fenylové jadro, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S a substituované skupinou benzyloxy alebo voliteľne substituovaným fenylom, alebo voliteľne substituované 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S, kde voliteľnými substituentami sú alkyl 01-6, halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C^_g, trifluórmetyl a trifluórmetoxy;
alebo R3·3 môže spĺňať definície uvedené vyššie, okrem toho, že pokial obsahuje heterocyklické aromatické jadro obsahujúce aspoň jeden atóm dusíka, môže sa uvedené jadro volitelne substituovat jednou alebo viacerými oxo skupinami susediacimi s dusíkom, kedy toto jadro je pripojené k zvyšku molekuly prostredníctvom jedného z atómov dusíka alebo inak;
R2 ,R5 ,R6 ,Ιί11 ,R9 ,R14 ,R15 a R16 nezávisle predstavujú vodík alebo alkyl C^g,· okrem toho, keď Y predstavuje NR9, môže -NR9R13 spolu predstavovať pyrolidínové alebo piperidínové jadro;
n
R predstavuje alkyl Cj.g,· a
8
R a R nezávisle predstavujú vodík, alkyl alebo fenyl volitelne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými ako alkyl ci-6' halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C^g, trif luórmetyl a trif luórmetoxy;
za predpokladu, že (a) keď R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, kde
Z predstavuje skupinu >NCOX(CH2)nYR13, skupinu >NCSX(CH2)nYR13 alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYR13, kde X ani
Y nepredstavujú väzbu, potom n predstavuje celé číslo od 2 do 4; a (b) keď R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(0Η2)^, kde
Z predstavuje skupinu >NCOX(CH2)nYCN, skupinu >NCSX(CH2)nYCN alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYCN, potom
Y predstavuje väzbu a X buď tiež predstavuje väzbu alebo X nepredstavuje väzbu a n predstavuje celé číslo od 1 do 4;
(c) keď R1, R19, R2 a R4 predstavuje vodík, R3 nepredstavuje fenyl; a (d) keď R1 predstavuje vodík alebo skupinu chloro a R19 a R2 predstavuje vodík, R3 a R4 ani jeden z nich nepredstavuje metyl;
alebo jej farmaceutický prijatelnú sol.
Preferuje sa, ked R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a·Z.(ČH2)^, kde Z predstavuje skupinu >NCO(CH2)nR13, skupinu >NCS(CH2)nR13 alebo skupinu >NCNH(CH2)nR13 a R13 predstavuje volitelne substituovaný fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl alebo pyrazinyl. V takom prípade sa preferuje, keď n je 0 a R13predstavuje substituovaný fenyl, v ktorom substituent je v pozícii para.
Výhodné je, ked R1 a R19 nezávisle predstavujú vodík alebo halogén, ešte výhodnejšie keď aspoň jeden z R1 a R19 predstavuje skupinu fluoro alebo chloro. R3- môže predovšetkým predstavovať 5-fluoro alebo 5-chloro a predovšetkým R1 môže predstavovať 5-fluoro a R19 8-fluoro.
Keď R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a·Z.(CH2)^, preferuje sa, aby a a tiež b boli 2.
Výhodné je, ked R2 predstavuje vodík.
Keď R4 predstavuje vodík, preferujeme, aby R3 bol etyl, izopropyl, cyklopropyl alebo cyklobutyl; alebo furyl, tienyl alebo substituovaný fenyl, kde substituentom je skupina fluoro alebo hydroxyl.
Alternatívne, ked R3 a R4 môžu spolu predstavovať skupinu (CH2)a-Z.(CH2)k, kde Z predstavuje skupinu >NCO2(CH2)nYR13 alebo >NCSO(CH2)nYR13. V takom prípade sa preferuje,aby n bolo 0, Y bola väzba a R3-3 bol alkyl alebo chlóralkyl C3_6;
alebo n môže byť 2, Y môže predstavovať kyslík a R13 môže predstavovať volitelne substituovaný fenyl.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina vzorca IA
kde r! predstavuje vodík, alkyl C-^.g, alkoxy C^_g alebo halogén; a a b nezávisle predstavujú celé číslo od 1 do 3;
X predstavuje 0, S alebo väzbu;
Y predstavuje 0, S, NR9 alebo väzbu;
n predstavuje celé číslo od 0 do 4;
o
R predstavuje alkyl c^_g, skupinu kyano, trifluórmetyl, ftalimido, chinolyl, fenyl, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S, alebo benzénové jadro kondenzované s 5-členným heterocyklickým aromatickým jadrom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, N a S;
alebo R·*·2 môže spĺňať definície uvedené vyššie, okrem toho, že pokiaľ obsahuje jedno alebo viac aromatických jadier, môžu sa uvedené jadrá voliteľne substituovat jednou alebo viacerými skupinami vybranými ako alkyl C-^-g, halogén, kyano, nitro, hydroxy, alkoxy C-j__g, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, sulfonylmetyl, sulfonylamino, -NR14R15, -C00R16 alebo -C0NR7R8;
alebo R13 môže predstavovať fenylové jadro substituované skupinou benzyloxy alebo voliteľne substituovaným fenylom alebo voliteľne substituované 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, N a S, kde voliteľnými substituentami sú alkyl C1_5, halogén, skupiny kyano, nitro, hydroxy, alkoxy C1-6, trifluórmetyl alebo triluórmetoxy;
R2 * ,R14,R15,R16 a R9 nezávisle predstavujú vodík alebo alkyl cl-6; okrem toho, keď Y predstavuje NR9, môže -NR9R13 spolu predstavovať pyrolidínové alebo piperidínové jadro; a
Q
R a R nezávisle predstavujú vodík, alkyl alebo fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými ako alkyl halogén, kyano, nitro, hydroxy, alkoxy C-L_6 a trif luórmetyl ;
za predpokladu, že (a) pokiaľ X ani Y nepredstavujú väzbu, potom n predstavuje celé číslo od 2 do 4;
(b) pokiaľ R13 predstavuje kyano, potom Y predstavuje väzbu a X buď tiež predstavuje väzbu, alebo X nepredstavuje väzbu a n je celé číslo od 1 do 4;
a jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález sa ďalej týka zlúčeniny vzorca IB
kde
R1 predstavuje vodík, alkyl ύ1-6, alkoxy C1-6, alkyltio C-^g alebo halogén;
R predstavuje fenyl alebo 6-členne heterocyklické aromatic11 ké jadro obsahujúce 1 až 3 atómy dusíka, kedy tento fenyl alebo heterocyklické aromatické jadro sa môže voliteine substituovať skupinami ako je alkyl ci-g/ alkoxy C1-6, halogén, hydroxy, alkyltio C1_6, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxymetyl alebo skupina -NR5R6, alebo R3 predstavuje päťčlenné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N alebo S voliteíne substituované alkylom C-^_g alebo halogénom, alebo R3 predstavuje vodík alebo alkyl C-L_8; a
R2,R4,R5 a R6 nezávisle predstavujú vodík alebo alkyl C1_6;
alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, ktorú je možné využiť ako farmaceutický prípravok.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý zahŕňa tieto kroky:
(a) reakciu zlúčeniny vzorca II
II
1 Q kde R ,R a R spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej kyslé soli, so zlúčeninou vzorca III
Λkde R3 a R4 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo ich chráneným derivátom;
n (b) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R predstavuje alkyl alkylaciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, kde R‘ je vodík;
(c) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej jeden alebo viac substituentov obsahuje amino skupinu redukciou zodpovedajúcou nitro alebo azido zlúčeniny;
(d) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R13 obsahuje substituent
Q 17'
-CONR R reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorej R - obsahuje substituent -COOH s amínom R7R8NH;
(e) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)aZ(CH2A a Z predstavuje skupinu >NCOX(CH2)nYR13 reakciou zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R4 spolu predstavujú (CH2)aZ(CH2)j3 a Z predstavuje >NH so zlúčeninou vzorca IV;
R13Y(CH2)nXCOL IV kde Rx , X, Y a n spĺňajú definície uvedené vyššie a L je zvyšková skupina;
(f) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R4 spolu predstavujú 'CH2>az^CH2>b a z predstavuje >NSO2R13 reakciou zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)aZ(CH2)b a Z predstavuje skupinu >NH so zlúčeninou vzorca V:
r13so2l V kde RXJ spĺňa definíciu uvedenú vyššie a L je zvyšková skupina;
(g) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R3 alebo R13 predstavujú jadro substituované skupinou -COOR11, resp. -COOR16, R11 alebo R16 predstavujú alkyl C-^g, esterifikáciou zlúčení13 ny, kde R11 alebo R16 predstavuje vodík;
(h) zbavenie ochrany zlúčeniny vzorca I, kde jeden alebo viac atómov je chránených;
(i) reakciu zlúčeniny vzorca XXII
XXII kde
R1,R2,R3,R4 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie a Ľ' je zvyšková skupina, alebo jej chráneného derivátu, s amoniakom alebo jeho derivátom zbaveným protónov;
XXVIIIfb) kde R1,R2,R3,R4 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo ich chráneného derivátu; alebo (k) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R2 jú vodík redukciou zlúčeniny vzorca a R4 obidva predstavuXXIX
XXIX kde R1,R3 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu;
a tam, kde je to žiadúce alebo nevyhnutné premena výslednej zlúčeniny vzorca I, alebo jej ďalšej soli na jej farmaceutický prijateľnú soí; alebo vice verša.
V kroku (a) sa môže reakcia zlúčenín vzorcov II a III uskutočniť tým, že sa miešajú reagujúce látky v inertnom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa medzi laboratórnou teplotou a bodom varu rozpúšťadla, alebo bez rozpúšťadla pri teplote pohybujúcej sa medzi laboratórnou teplotou a 200 °C počas 1 až 72 hodín, alebo pokiaľ nie je reakcia ukončená. Zistilo sa, že je často žiadúce používať karbonylovú zlúčeninu III v chránenej forme ako acetal alebo ketal; zistilo sa že etylénketal je vhodný najmä pre ketóny. Etylénketaly je možné ľahko tvoriť kondenzáciou ketónu s etylénglykolom pri podmien. kach dobre známych v odbore.
V kroku (b) sa môže alkylačná reakcia uskutočniť spôsobom dobre známym v odbore. Napríklad amín môže reagovať s alkylhalogenidom, najmä bromidom alebo jodidom.
V kroku (c) sa môže redukcia uskutočniť katalytickým spôsobom miešaním reagujúcej látky v inertnom rozpúšťadle vo vodíkovom prostredí s prítomnosťou kovového katalyzátora, alebo napríklad pôsobením kovu alebo halogenidu kovu (napr. železa, cínu alebo cín(II)chloridu) v kyseline, napr. v kyseline chlorovodíkovej.
V kroku (d) reakcia kyseliny a amínu sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle s prítomnosťou kondenzačného činidla, napr. N,N'-karbonyldiimidazolu alebo dicyklohexylkarbodiimidu, alebo kyselina sa môže pred reakciou s amínom najskôr aktivovať premenou napr. na acylchlorid.
V krokoch (e) a (f) sa môže reakcia uskutočniť zlúčením reagujúcich látok v inertnom rozpúšťadle pri teplote okolitého vzduchu s prítomnosťou zásady, napr. pyridínu alebo trietylamínu. Aj ked vhodných by mohlo byť niekoľko zvyškových skupín L, preferuje sa, aby L bol halogén, najmä chlór alebo bróm.
V kroku (g) podmienkach, ktoré môže esterifikačná reakcia prebiehať pri sú dobre známe skúseným pracovníkom v odbore. Napríklad kyselina, ktorá môže byt voliteľne oživená (napr. ako acylchlorid) môže reagovať s príslušným alkoholom pri podmienkach kyslej alebo zásaditej katalýzy.
V kroku (h) chrániace skupiny pre amíny a hydroxylové skupiny zahŕňajú alkyl, aralkyl, acyl, alkoxyacyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a trialkylsilyl. Keď je skupinou alkyl, acyl alebo alkoxyacyl, môže sa táto skupina odštiepiť hydrolýzou. Aralkylové skupiny sa môžu odštiepiť hydrogenolýzou. Alkyl sulfonylové alebo arylsulfonylové skupiny sa môžu odštiepiť redukciou napr. so zinkom a kyselinou octovou alebo sodíkom * a amoniakom. Trialkylsilylové skupiny sa môžu odštiepiť reakciou s fluoridom tetra-n-butylamonným. Ďalšie chrániace skupiny a ďalšie podrobnosti procesu ich odštiepenia je možné nájsť v štandardnom texte Chrániace skupiny v organickej syntéze, 2. vydanie (1991) od Greena a Wutsa.
V kroku (i) zahŕňajú vhodné zvyškové skupiny Ľ' chlór, alkoxy, alkyltio a trifluórmetánsulfonyloxy. Reakcia sa môže uskutočňovať s amoniakom ako rozpúšťadlom, alebo s kovovou amidovou soľou.
V kroku (j) a (k) sa môžu použiť všetky vhodné spôso16 by redukcie, ako je katalytická hydrogenácia alebo reakcia s hydridovým činidlom.
Soli zlúčenín vzorca I sa môžu pripraviť reakciou voľnej zásady alebo jej soli s jedným alebo viacerými ekvivalentami príslušnej kyseliny. Reakcia môže prebiehať v rozpúšťadle alebo v takom prostredí, kde je soľ nerozpustná, napr. v dietylétere alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, napr. dioxáne, etanole, tetrahydrofuráne alebo vo vode, alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktoré môžu byť odštiepené vo vákuu alebo vysušením pri teplote pod bodom 0 ’C. Reakcia môže byt podvojnou zámenou alebo môže byť uskutočnená na iónexovej živici.
Zlúčeniny vzorca II sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín vzorca VI
kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie.
•
Tento reakčný proces môže prebehnúť pomocou upravenia • zlúčeniny Raneyovým niklom a vodíkovým plynom v polárnom rozpúšťadle, napr. v etanole pri zvýšenej teplote a tlaku, bežne 65 ’C a tlak 3 atmosféry. Alternatívne reakčné procedúry, ktoré sú považované za vhodné, zahŕňajú úpravu zlúčeniny vzorca VI vo vodíkovom prostredí s paládiom na drevenom uhlí alebo ródiom na kysličníku hlinitom.
Zlúčeniny vzorca VI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VII:
r>^/nhr!
I vn ri9/YY:n kde R1,R2 a R9 spĺňajú definície uvedené vyššie s hydroxylamínhydrochloridom.
V tejto reakcii sa môžu dve reagujúce látky zohrievať pri prítomnosti zásady, akou je metylát sodný, v rozpúšťadle, napr. v metanole.
Alternatívne metódy prípravy zlúčenín vzorca II zahŕňajú reakciu zlúčeniny vzorca VII s chloridom amónnym s prítomnosťou trialkylhlinitého činidla, alebo reakciu zlúčeniny vzorca VII s primárnym alkoholom, napr. s etanolom s prítomnosťou kyseliny a s následným ošetrením chloridom amónnym.
Q
Zlúčeniny vzorca II, kde R je 5-hydroxy, sa mozu pripraviť redukciou benzizoxazolových derivátov vzorca VIII
VIII kde R predstavuje -N02 a predstavuje vodík alebo -NHR2 definície.
n výsledkom je zlúčenina, kde R‘ a R1 a R2 spĺňajú predchádzajúce
Pri tejto reakcii sa môže redukcia uskutočniť miešaním zlúčeniny vzorca VIII s Raneyovým niklom pri vodíkovej atmosfére v polárnom rozpúšťadle, napr. v etanole pri zvýšenej teplote a tlaku, bežne 65 °C a tlak 3 atmosféry.
Zlúčeniny vzorca VIII sa môžu pripraviť reakciou ny vzorca IX zlúčenír;
IX
CN kde R a R1 spĺňajú definíciu uvedenú vyššie a Ľ je zvyšková skupina, najmä halogén alebo nitro, s alkylesterom kyseliny N-hydroxykarbamínovej . Tento proces preferovane prebieha v aprotickom polárnom rozpúšťadle, napr. v DMF so zásaditým katalyzátorom, napr. s hydroxidom alkalického kovu. Zistilo sa, že pre tento proces je priaznivý najmä terc-butylester kyseliny N-hydroxykarbamínovej.
Zlúčeniny vzorca VII, kde R2 predstavuje alkyl C-L.g, sa môžu pripraviť alkyláciou zodpovedajúcich zlúčenín, kde R^ predstavuje vodík. Alternatívne sa môže zlúčenina vzorca VII, kde R2 predstavuje alkyl Cx_6, pripraviť alkyláciou amidu vzorca VII'
Vlľ kde R1 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie a R2 predstavuje vodík, potom nasleduje hydrolýza amidu.
Alkylačná reakcia sa môže uskutočniť úpravou zlúčeniny vzorca VII alebo Vlľ, kde R2 predstavuje vodík, alkylhalogenidom v polárnom rozpúšťadle, napr. v DMF, voliteľne v prítomnosti zásaditého katalyzátora, napr. karbonátu alkalického kovu, hydroxidu, alkoxidu alebo hydridu. Hydrolytická reakcia sa môže uskutočniť pri podmienkach dobre známych tým, ktorí majú skúsenosti v odbore.
Zlúčeniny vzorca VII a Vlľ, kde R2 predstavuje vodík a zlúčeniny vzorca IX sú buď známe alebo sa môžu vyrobit známymi metódami.
Zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 spolu predstavujú (CH2)aZ(CH2)b a Z predstavuje >NCOX(CH2)nYR13 alebo > NSO2R13, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca X kde a a b spĺňajú definície uvedené vyššie, j alebo jej chráneného derivátu, s reagujúcou zlúčeninou vzorca IV, resp. V.
Tento proces prebieha v inertnom rozpúšťadle, napr. v etylacetáte, dichlórmetáne alebo DMF s prítomnosťou zásady, napr. pyridínu.
Zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 spolu predstavujú (CH2)aZ(CH2)b a z predstavuje >NCOX(CH2)nYR13 sa môžu pripra. viť reakciou zlúčeniny vzorca X s imidazolovým derivátom vzorca XI // W 'tyl''
XI
COX{CH2)nYR13 kde R13, X, Y a n spĺňajú definície uvedené vyššie.
Tento proces sa môže uskutočňovať zlúčením reagujúcich látok v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo aceto20 nitril.
Zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 spolu predstavujú (CH2)aZ(CH2)]-, a Z predstavuje >NCONR9R·*·3 sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca X s imidazolovým derivátom vzorca XII' \ ♦ // w
Hal
N
I
CONFVR
9„ 13
XH' kde R9 a R13 spĺňajú definície uvedené vyššie, A predstavuje alkylovú skupinu a Hal predstavuje atóm halogénu.
Tento proces sa môže uskutočňovať zlúčením reagujúcich látok v inertnom rozpúšťadle, ako sú dichlórmetán alebo acetonitril. Kvartérna soľná zlúčenina vzorca Xlľ sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XII
XII kde R9 a R13 spĺňajú definície uvedené vyššie, . s alkylovým alebo aralkylovým halogenidom, napr. metyljodidom alebo benzylbromidom v inertnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca XI, kde X predstavuje väzbu, sa môžu pripraviť reakciou kyseliny vzorca XIII:
R13Y(CH2)nCO2H XIII kde R13, Y a n spĺňajú definície uvedené vyššie, s N,N'-karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca XI, kde X predstavuje kyslík, sa môžu pripraviť reakciou alkoholu vzorca XIV:
R13Y(CH2)nOH XIV kde R13, Y a n spĺňajú definície uvedené vyššie, s N,N'-karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca XII sa môžu pripraviť reakciou primárneho alebo sekundárneho amínu vzorca XV:
R13R9NH XV kde R9 a R13 spĺňajú definície uvedené vyššie, s N,N'-karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle.
Alternatívne sa zlúčeniny vzorca XII môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVI
XVI kde a a b spĺňajú definície uvedené vyššie, A je alkylová alebo arylalkylová skupina a Hal je atóm halogénu,alebo jej chráneného derivátu, so zlúčeninou vzorca XV.
Tento proces môže prebehnúť zlúčením reagujúcich látok v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo acetonitril.
Zlúčeniny vzorca XVI sa môžu pripraviť reakciou alkylového alebo arylalkylového halogenidu (napr. metyljodid alebo benzylbromid) so zlúčeninou vzorca XVI'
kde a a b spĺňajú definície uvedené vyššie.
Zlúčeniny vzorca XVľ sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca X alebo jej chránených derivátov s N,N'-karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 predstavujú spolu (CH2 ) aZ (CH2 ) a z predstavuje >NCNHX(CH2)nYR13 sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca XVII
NH
A-S X(CH2)nYRM XVII kde R , X , Y a n spínajú definície uvedene vyššie a A predstavuje alkylovú skupinu, alebo jej soli.·
Zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 predstavujú spolu (CH2)aZ(CH2)k a Z predstavuje >NCSX(CH2)nYR13 sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca XVIII
R13Y(CH2)nXCSL XVIII
- . . ~ .
kde R , X, Y a n splnagu definície uvedene vyššie a L predstavuje zvyškovú skupinu.
Tento proces sa môže uskutočniť v protickom rozpúšťadle, napr. vo vode. Zlúčenina vzorca XVI sa môže lahko pripraviť in situ pôsobením chlorovacieho činidla, napr. chlórnanu sodného na soľ alkylxantogénanu, XIX
R13Y(CH2)nXCS2M XIX *1 o kde R , X, Y a n spĺňajú definície uvedene vyššie a M je alkalický kov, napr. sodík alebo draslík.
Zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 predstavujú spolu (CH2)aZ(CH2)b a Z predstavuje >NCONHR13 alebo >NCSNHR13 sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca XX, resp. XXI
R13NCO XX R13NCS XXI kde R13 spĺňa definície uvedené vyššie.
Tento postup môže prebiehať v inertnom rozpúšťadle, napr. v benzéne alebo toluéne, pri teplote pohybujúcej sa medzi laboratórnou teplotou a refluxnou teplotou rozpúšťadla.
Alternatívne, sa môžu zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 spolu predstavujú (CH2)aZ(CH2a Z predstavuje >NCSX(CH2)nYR13, pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 spolu predstavujú (CH2)aZ(CH2a Z predstavuje >NCOX(CH2)nYR13, s tio činidlom, napr. sírnikom fosforečným alebo Lawessonovým činidlom.
Zlúčeniny vzorca môžu pripraviť tak, že
XXII, kde Ľ' predstavuje zlúčenina vzorca XXIII alkoxyl, sa
O
XXIII kde R1,R2,R3,R4 a R^^ spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chránený derivát, je upravená vhodným alkylačným činidlom, ako je Meerweinova soí (trimetyloxóniumtetrafluórboritan), čo dáva zlúčeninu, v ktorej Ľ' predstavuje skupinu metoxy.
Zlúčeniny vzorca XXII, v ktorých Ľ' predstavuje skupinu trifluórmetánsulfonyloxy, sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca XXIII, kde R1,R2,R3,R4 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu, úpravou triflicanhydridom s prítomnosťou vhodného katalyzátora.
Zlúčeniny vzorca XXIII sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca VII, kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu, reakciou so zlúčeninou vzorca III, kde R3 a R4 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej
chráneného derivátu, pomocou zásady, ako je metylát sodný, vo
vhodnom rozpúšťadle. Alternatívne sa môže zlúčenina vzorca II
najskôr hydrolyzovať na zodpovedajúci amid vzorca XXIV
RV R2 ^NH
ίίΊ
\^NH2
n XXIV
o
T O 1 Q * kde RA,R4 a R spínajú definície uvedene vyššie, alebo jeho chránený derivát;
a krok uzatvárajúci jadro, ktorý dáva zlúčeninu vzorca XXIII, je uskutočnený s pomocou zlúčeniny vzorca III, kde R3 a R4 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu; voliteíne s prítomnosťou kyslého katalyzátora, vo vhodnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca XXII, kde Ľ' predstavuje skupinu alkyltio, sa môžu pripraviť tak, že zlúčenina vzorca XXV
XXV
kde R1,R2,R3,R4 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chránený derivát, je upravená vhodným alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid, voliteíne s prítomnosťou zásady, vo vhodnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca XXV sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca XXIII, kde R1,R2,R3,R4 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu, pomocou Lawessonovho činidla alebo sírnika fosforečného v rozpúšťadle. Alternatívne sa môžu zlúčeniny vzorca XXV pripraviť zo zlúčeniny vzorca XXVI
kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu, pri podmienkach analogických tým, ktoré sa používajú pri premene zlúčenín vzorca XXIV na zlúčeninu vzorca XXIII.
Zlúčeniny vzorca XXVI sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca XXIV, kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu, pomocou Lawessonovho činidla alebo sírnika fosforečného v rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca XXII, kde Ľ' predstavuje alkyltiovú skupinu vzorca R'S, sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXVII
kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu, so zlúčeninou vzorca III, kde R3 a R4 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneným derivátom. Reakcia sa môže uskutočniť zohrievaním vo vhodnom rozpúšťadle, voliteľne s prítomnosťou kyslého katalyzátora.
Zlúčeniny vzorca XXVII sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca XXVI, kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu, úpravou vhodným alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid, voliteľne s prítomnosťou zásady, vo vhodnom rozpúšťadle.
Tautomérne zlúčeniny vzorca XXVIII(a) a XXVIII(b) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI, kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneného derivátu, so zlúčeninou vzorca III, kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneným derivátom. Reakcia sa môže uskutočniť zohrievaním vo vhodnom rozpúšťadle, voliteľne s prítomnosťou kyslého katalyzátora. Presné pomery dvoch párov tautomérnych druhov XXVIII(a) a XXVIII(b), ktoré vzniknú, závisia na rozpúšťadle a na teplote.
Zlúčeniny vzorca XXIX sa môžu pripraviť podľa metódy používanej D.Korbonitsom a kol. v Chem.Ber. 117, 1984, strana 3183, kedy je pripravená zlúčenina, v ktorej R a R predstavujú vodík a R3 predstavuje fenyl.
Zlúčeniny vzorca X, XIII až XV, XVII a XIX až XXI sú buď známe zlúčeniny alebo sa môžu vyrobiť známymi metódami.
Medziprodukty sa môžu používať v chránenej forme.
Napríklad ako bolo uvedené vyššie, ketóny sa môžu používať ako ketaly. Ďalšie chrániace skupiny a podrobnosti procesov ich odštiepenia je možné nájsť odkazom na štandardný text Chrániace skupiny v organickej syntéze, 2.vydanie (1991) od Greena a Wutsa.
Zlúčeniny vzorca I môžu existovať v enantiomérnych formách. Preto teda všetky enantioméry, diastereoméry, racemáty a ich zmesi sú zahrnuté v rámci tohto vynálezu. Najrôznejšie optické izoméry sa môžu izolovať separáciou racemickej zmesi . zlúčenín pomocou bežných techník, napr. frakčnou kryštalizáciou alebo HPCL.
tiež existovať v enantiomérnych forako čistené enantioméry, diastereoméry,
Medziprodukty môžu mách a môžu sa použiť racemáty alebo zmesi.
Zlúčeniny vzorca mérnej forme IT
I môžu existovať v alterntívnej tauto•kde R1,R2,R3,R4
Zlúčeniny vzorca I sú bud v tautomérnej forme alebo ako ich zmes.
Alkyl a alkyl C1_8 zahŕňajú priamy, rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka. Termín alkoxy Cj_g sa môže interpretovať podobne.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, sú užitočné, pretože sú vlastníkmi farmakologickej aktivity u zvierat. Najmä sú zlúčeniny aktívne ako inhibítory vyvolateľnej izoformy enzymatickej syntézy kysličníka dusnatého a ako pri takých sa očakáva, že budú užitočné ako protizápalové činidlá.
Aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu sa testovala nasledujúcim spôsobom:
Aktivita zlúčenín vzorca I, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, sa môže skúmat kvôli inhibičnej aktivite syntézy kysličníka dusnatého procesom, ktorý vychádza z práce Forstermanna a kol. (1992), Eur.J.Pharm. 225, 161-165. Syntéza kysličníka dusnatého mení [ H]-L-arginin na [ H]-L-citrulín, ktorý je možné odštiepiť katexovou chromatografiou a kvantifikovať pomocou kvapalného scintilátora.
Enzým je pripravený, po indukcii, z kultivovaného bunkového radu myšacieho makrofága J774A-1 (získanej z laboratórií Imperiál Cancer Research Fund). Bunky J774A-1 sú kultivované v Dulbeccos Modified Eagles Médium (DMEM) s pridaním 10 % plodového hovädzieho séra, 4mM L-glutamínu a antibiotík (100 jedriotiek/ml penicilínu G, 100 μg/ml streptomycínu a 0,25 μg/ml amfotericínu B).Bunky obvykle rastú v banke s objemom 225 cm3, ktorá obsahuje 35 ml živného prostriedku pri teplote 37 “C a vo zvlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 % CO2·
Syntézu kysličníka dusičného uskutočňujú bunky J774A-1 ako reakciu na interferón-τ (IFNt) a lipopolysacharid (LPS). Živný prostriedok z konfluentnej kultivačnej banky sa odstráni a nahradí sa 25 ml (na banku) čerstvým živným prostriedkom, ktorý obsahuje 1 μg/ml LPS a 10 jednotiek/ml IFNt. Po 17 až 20 hodinách kultivácie sa odoberajú bunky tak, že sa zoškrabe vrstva buniek z povrchu banky do kultivačnej pôdy. Bunky sa zberajú pomocou odstreďovania (1000 g za 10 minút) a lyzát sa pripraví pridaním roztoku, ktorý obsahuje 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 pri 20 °C), 10 % (v/v) glycerolu, 0,1 % (v/v)
Triton-X-100, 0,1 mM ditiotreitolu a zmes proteolytických inhibí torov obsahujúcich leupeptín (2 μg/ml), tripsínový inhibítor sójového bôbu (10 μς/ιηΐ), aprotinín (5 μ9/πι1) a fenylmetylsulfonylfluorid (50 μ9/πι1), k bunkovému peletu.
Pre skúšku sa 25 μΐ živnej zmesi (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 pri 20 °C), 400 NADPH, 20 μΜ flavínadeníndinukleotidu, 20 μΜ flavínmononukleotidu, 4 μΜ tetrahydrobiopterinu, 12 μΜ L-argininu a 0,025 mCi L-[3H]-argininu) pridalo do kalíštekov 96 jamkovej filtračnej dosky (0,45 μη veľkosť otvoru) obsahujúcich 25 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny v 50 mM Tris-HCl. Reakcia sa naštartuje pridaním 50 μΐ bunkového lyzátu (pripra• vený viď vyššie) a po 1 hodinovej inkubácii pri laboratórnej teplote sa ukončí pridaním 50 μΐ vodného roztoku 3 mM nitroar* ginínu a 21 mM EDTA.
Označený L-citrulín sa oddelí od označeného L-arginínu pomocou Dowex AG-50 W. 150 μΐ 25 % vodnej kaše Dowex 50 W (forma Na+) sa pridá ku skúške, po ktorej sa všetko prefiltruje do 96 jamkových platní. 75 μΐ filtrátu sa zoberie ako vzorka a pridá sa do kalíštekov 96 jamkových platní obsahujúcich tuhý scintilant. Potom, ako vzorky vyschnú, je množstvo L-citrulínu kvantifikované pomocou scintilačného počtu.
V bežnom pokuse je bazálna aktivita 300 dpm na 75 μΐ vzoriek, ktorá sa zvýši na 1900 dpm v reagenčných regulátoroch. • Aktivita zlúčeniny je vyjadrená ako IC5Q (koncentrácia liečivej látky, ktorá dáva pri skúške 50 % enzymatickú inhibiciu) a aminoguanidín, ktorý dáva IC50 (50 % inhibičnú koncentráciu) pri 10 μΜ sa testuje ako štandard, ktorý by mal overiť tento postup. Zlúčeniny sa testujú pre rôzne koncentrácie a zo získanej inhibície sa vypočítajú hodnoty IC50. Zlúčeniny, ktoré inhibujú enzým aspoň z 25 % pri 100 μΜ sa klasifikujú ako aktívne a znova sa podrobia aspoň jednému testu.
Vo vyššie uvedenom skúmaní sa zlúčeniny testovali a väčšina z nich dala hodnoty IC50 menšie ako 25 μΜ, čo naznačuje, že by mali preukázať užitočnú liečebnú aktivitu.
Zlúčeniny tiež ukázali aktivitu proti ľudskej forme indu30 kovanej syntézy kysličníka dusného, ako je možné preukázať na nasledujúcej skúške.
Enzým je pripravený, po indukcii, z kultivovaného ľudského bunkového radu adenokarcinómu hrubého čreva DLD1 (získaného z Európskej zbierky zvieracích bunkových kultúr - bunkový rad č. 90102540). Bunky DLD1 sa kultivujú v živnej pôde RPMI 1640 doplnenej 10 % plodovým hovädzím sérom, 4 mM L-glutamínu a antibiotikami (100 jednotiek/ml penicilín G, 100 μg/ml streptomycín a 0,25 μ9^1 amfotericín B). Bunky obvykle rastú v banke s objemom 225 cm3, ktorá obsahuje 35 ml živnej pôdy, pri 37 °C a vo vlhkej atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Syntézu kysličníka dusičného uskutočňujú bunky ako reakciu na interferón-τ (IFNt) interleukín-ΐβ (IL-Ιβ). Živný prostriedok z konfluentnej kultivačnej banky sa odstráni a nahradí 25 ml (na banku) čerstvého živného prostriedku, ktorý obsahuje 250 jednotiek/ml IL-Ιβ a 1000 jednotiek/ml IFNt. Po 17 až 20 hodinách kultivácie sa odoberajú bunky tak, že sa zoškriabe monomolekulárna vrstva buniek z povrchu banky do kultivačnej pôdy. Bunky sa zberajú pomocou odstreďovania (1000 g za 10 minút) a lyzát sa pripraví pridaním roztoku, ktorý obsahuje 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 pri 20 °C), 10 % (v/v) glycerolu,
0,1 %(v/v)Triton-X-100, 0,1 mM ditiotreitu a zmes proteolytic’ kých inhibítorov obsahujúcu leupeptín (2 μg/ml), trypsínový inhibítor sójového bôbu (10 μg/ml), aprotonín (5 μg/ml) a fenylmetylsulfonylfluorid (50 μς/ιηΐ), k bunkovému zbalku.
Na skúšku sa 25 μΐ živnej zmesi (50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 400 μΜ NADPH, 20 μΜ flavinadeníndinukleotídu, 20 μΜ flavínmononukleotídu a 4 μΜ tetrahydrobiopterínu) pridá do kalíštekov 96 jamkovej filtračnej dosky. Testované zlúčeniny sa vopred inkubujú s enzýmom tak, že sa pridajú do 40 μΐ bunkového lyzátu (pripravený viď vyššie) a prebieha 1 hodinová inkubácia pri 37 C, po uplynutí tejto doby sa pridá 10 μΐ 30 μΜ L-arganínu a 0,025 μΰί L-[3H]-arginínu v 50 mM Tris-HCl na naštartovanie enzymatickej reakcie. Inkubácia pokračuje ďalšiu 1 hodinu pri 37 °C. Reakcia sa ukončí pridaním 50 μΐ vodného roztoku 3 mM nitroarginínu a 21 mM EDTA.
Označený L-citrulín sa oddelí od označeného L-arginínu pomocou Dowex AG-50 W. 120 μΐ 25 % vodnej kaše Dowex 50 W sa pridá do 90 jamkových filtračných platní (veľkosť otvorov 0,45 μπι).Do toho sa pridá 120 μΐ zmesi ukončenej skúšky. 75 μΐ filtrátu sa zoberie ako vzorka a pridá sa do kalíštekov 96 jamkových platní obsahujúcich tuhý scintilant. Potom, ako vzorky vyschnú, sa množstvo L-citrulínu kvantifikuje pomocou scintilačného počtu.
•
V bežnom pokuse je bazálna aktivita 300 dpm na 75 μΐ vzo• riek reagenčných regulátorov, ktorá sa zvýši na 3000 dpm s prítomnosťou enzýmu. Aktivita zmesi sa vyjadrí ako IC5Q (koncentrácia liečivej látky, ktorá dáva 50 % enzymatickú inhibíciu pri skúške) a L-NMMA, ktorá dáva hodnotu IC5Q asi 0,4 μΜ sa testuje ako štandard, ktorý by mal overiť tento pos tup. Zlúčeniny sa testujú pre rôzne koncentrácie a zo získanej inhibície sa vypočítajú hodnoty IC50.
Vo vyššie uvedenom skúmaní sa zlúčeniny z Príkladu 1, 3 až 7, 10 až 18, 20 až 23, 27 až 49, 52, 54 až 62, 64 až 67, až 72, 74 až 82, 84 až 88, 90 až 93, 98 až 170, 173 až 180, 182 až 242, 245 až 251 a 253 až 257 testovali a poskytli hod* noty IC50 menšie ako 25 μΜ, čo indikuje, že by mali preukázať užitočnú liečebnú aktivitu.
é
Zlúčeniny sa indikujú na použitie pri liečení alebo profylaxii ochorení alebo stavov (podmienok), na ktorých sa podiela syntéza alebo príslušná syntéza syntázy kysličníka dusičného. Najmä sú zlúčeniny indikované na liečbu zápalových stavov u cicavcov, vrátane človeka.
Stavy, ktoré je možné konkrétne uviesť, sú:
osteoartróza, reumatická artróza, reumatický zápal stavcov (spondylitída), dnová artróza a ďalšie artritické stavy, zápaly kĺbov;
ekzém, lupienka, zápal kože (dermatitída) alebo ďalšie zápalové stavy kože ako je spálenie od slnka;
zápalové stavy očí vrátane zápalov uveálneho traktu a očných spojiviek;
plúcne ochorenia, pri ktorých prebieha zápal, napr. astma, brončhitída, ochorenia holubárov, farmárove píúca, syndróm akútnej dýchacej nedostatočnosti, bakteriémia, endotoxémia (septický šok) a zápal slinivky brušnej (pankreatitída);
stavy gastrointestinálneho (tráviaceho) traktu vrátane aftóznych vredov, zápalov ďasien, Crohnove ochorenia (stav tenkého a niekedy tiež hrubého čreva), atrofická gastritída (zápal žalúdka) a gastritická varialoforma (stav žalúdka), vredová kolitída (stav hrubého čreva a niekedy aj tenkého čreva), celiakia (stav tenkého čreva), miestna iletída (miestny zápalový stav bedrového kĺba), peptické zvredovatenie (stav žalúdka a dvanástnika) a syndróm črevného dráždenia; bolesť; poškodenie gastrointestinálneho traktu následkom infekcie; napr. Helicobacter pylori alebo liečenie pomocou nesteroidných protizápalových liekov; a ďalšie stavy spojené so zápalom.
-w
Zlúčeniny vzorca I môžu byt tiež užitočné na liečenie * iných ochorení alebo stavov okrem tých, ktoré boli uvedené vyššie. Napríklad zlúčeniny vzorca I môžu byt vhodné na liečenie nízkeho tlaku, ktorý súvisí so septickým a/alebo toxickým šokom, na liečenie poruchy činnosti imunitného systému, ako pomocná látka pri krátkodobej imunosupresii, na liečenie pri transplantácii orgánov, na liečenie cievnych komplikácií pri cukrovke a pri spoločnom liečení s cytokinínmi, napr. TNF alebo interleucínmi.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia alebo profylaxie jedného z vyššie uvedených ochorení, ktorý zahŕňa podávanie liečebne účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, pacientovi.
Ďalej je predmetom vynálezu najmä spôsob liečenia alebo profylaxie zápalu, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijatelnej soli pacientovi, ktorý trpí zápalovým stavom alebo je k tomuto stavu náchylný.
Vynález sa týka zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnú soľ, na použitie ako liečebného prípravku pri • liečení alebo profylaxii vyššie uvedených ochorení alebo stavov .
Vynález sa ďalej týka využitia zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liekov na liečenie alebo profylaxiu vyššie uvedených ochorení a stavov.
Pre vyššie uvedené terapeutické indikácie sa bude podávané množstvo lieku samozrejme odlišovať podľa používanej zlúčeniny, spôsobom podávania a v závislosti na žiadúcej liečbe.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu používať samé alebo vo forme príslušných farmaceutických kompozícií.
*
Podľa vynálezu je chránená farmaceutická kompozícia obsahujúca preferovane menej ako 80 %, a ešte výhodnejšie menej ako 50 % zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v prímesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Príklady týchto riedidiel a nosičov budú dobre známe všetkým, ktorí majú skúsenosť v odbore.
Taktiež sa vynález týka spôsobu prípravy týchto farmaceutických kompozícií, ktoré vznikajú po zmiešaní jednotlivých zložiek.
Zlúčeniny vzorca I majú tú výhodu, že sú menej toxické, majú vyššiu účinnosť, dlhšiu pôsobnosť, širšie spektrum aktivity, sú silnejšie, viac selektívne, produkujú menej vedľajších účinkov a sú lahšie absorbované ako zlúčeniny, ktoré majú podobnú štruktúru, a/alebo majú ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ďalej opísaný prostredníctvom nasledujúcich príkladov, ktoré neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príprava medziproduktov
Príklad A
Dihydrochlorid-2-aminobenzamidínu (a) 2-aminobenzamidoxím
Suspenzia 2-aminobenzonitrilu (10 g, 0,084 mol), metylátu sodného (4,65 g, 0,084 mol) a hydrochloridu hydroxylamínu (5,88 g, 0,048 mol) v metanole sa zohrievala pri podmienkach spätného toku počas 18 hodín. Zmes sa zkoncentrovala na olej, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát a 10 % roztok hydroxidu sodného. Zásaditá fáza sa oddelila a trikrát extrahovala pomocou etylacetátu. Chemicky viazaný organický roztok sa trikrát prepláchol nasýteným solným roztokom a vysušil prostredníctvom síranu horečnatého. Po odparení rozpúšťadla vznikol produkt vo forme oleja, ktorý sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a vypieral sa pomocou roztoku dichlórmetán/etanol ako eluentu, aby vznikol produkt vo forme oleja (7,3 g), MS(+FAB) 152([M+H]+), 1H NMR (CDC13) 7,3-6,7 (4H,m), 5,l-4,7(4H,br.s.).
(b) dihydrochlorid 2-aminobenzamidínu
Suspenzia 2-aminobenzamidoxímu (4,0 g, 0,026 mol) a vlh35 kého Raneyovho niklu (cca 2 g) v etanole sa miešala pri tlaku vodíka 3 atm a pri teplote 60 ’C počas 16 hodín. Katalyzátor sa zachytil filtráciou, rozpúšťadlo sa odparilo a vznikol produkt vo forme oleja, ktorý sa rozpustil v malom množstve etanolu. Roztok 1 N HC1 v étere (60 ml) sa pridal pri ďalšom miešaní a vytvorená tuhá látka sa zachytila filtráciou, aby poskytla bielo sfarbený prášok (4,5 g), bod topenia pri 222-225 ’C.
Príklad B ·' Dihydrochlorid 2-amino-6-chlórbenzamidínu (a) 2-amino-6-chlórbenzamidoxím
Zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu z príkladu A, krok (a) a vznikla žltá tuhá látka, MS (4-CI) 188/186 ([M+H]+),1H NMR (dg-DMSO) 9,33 (lH,br.S.), 7,02 (lH,t,J 8,1
Hz), 6,62 (lH,d,J 10,7 Hz), 6,59 (lH,d,J 8,4 Hz), 5,76 (2H,s), 5,12 (2H,s).
(b) dihydrochlorid 2-amino-6-chlórbenzamidínu
Zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu z príkladu A, krok (b) a vznikol sfarbený prášok, bod topenia pri 287-289 ’C • (rozklad).
Príklad C
Dihydrochlorid 2-amino-6-fluórbenzamidínu (a) 2-amino-6-fluórbenzamidoxím
Zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu z príkladu A, krok (a) a vznikla biela tuhá látka s bodom topenia pri 166-167 ’C.
(b) dihydrochlorid 2-amino-6-fluórbenzamidínu
Zlúčenina sa pripravila podlá spôsobu z príkladu A, krok (b) a vznikli bledožlté kryštály s bodom topenia pri
215-217 C (rozklad).
Príklad D
Dihydrochlorid 2-amino-6-hydroxybenzamidínu (a) 3-amino-4-nitrobenz[d]izoxazol
K hydroxidu draselnému (0,58 g, 10,3 mmól) a terc-butyl-N-hydroxykarbaminanu (1,38 g, 10,3 mmól) v DMF (30 ml) sa pridal 2,6-dinitrobenzonitril (2,0 g, 10,3 mmól) a zmes sa mie sala počas 20 hodín. K zmesi sa pridala voda. Celá zmes sa extrahovala éterom, éter sa vysušil (síran sodný) a odparil. Rýchla stĺpcová chromatografia na silikagéli a prepieranie etylacetátom/dichlórmetánom dalo produkt (0,4 g). MS (+CI)180 ([M+H]+), 1H NMR (CDC13) 8,13 (lH,d), 7,78 (lH,d), 7, 68 (1H, dd), 5,43 (2H,s).
(b) dihydrochlorid 2-amino-6-hydroxybenzamidínu
Zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu z príkladu A, krok (b) a vznikla tuhá látka (0,82 g), MS (+ESI) 152 ([M+H]+), 1H NMR (CDC13) 10,2 (lH,s), 9,13 (lH,s), 8,99 (lH,s), 7,30 (lH,dd), 6,35 (2H,2d), 6,3 (lH,s).
Príklad E
Dihydrochlorid 2-amino-6-metoxybenzamidínu (a) 2-amino-6-metoxybenzamidoxím
Zlúčenina sa pripravila podía spôsobu z príkladu A, krok (a) a vznikla biela tuhá látka (0,4 g), MS (+EI) 182 ([M+H]+),
1H NMR (dg-DMSO) 9,23 (lH,s), 6,97 (lH,dd), 6,29 (lH,d), 6,20 (lH,d), 5,55 (2H,S), 5,18 (2H,s), 3,67 (3H,s).
(b) dihydrochlorid 2-amino-6-metoxybenzamidínu
Zlúčenina sa pripravila podía spôsobu z príkladu A, krok (b) a vznikla tuhá látka (0,2 g), MS(+CI) 166 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,15 (2H,s), 8,92 (2H,s), 7,16 (lH,dd), 6,40 (lH,d),
6,31 (lH,d), 5,86 (3H,s), 3,73 (3H,S.).
Príklad F
Dihydrochlorid 2-amino-6-(metyltio)benzamidínu
Trimetylhliník (2,0 M v toluéne, 9 ml) sa pridal k chloridu amónnemu (0,98 g, 18 mmól) v toluéne (20 ml) pri 5 ’C. Roztok sa miešal počas 2 hodín, do tejto doby ustúpila tvorba bublín. Pridal sa 2-amino-6-(metyltio)-benzonitril (1,0 g, 6,1 mmól) a zmes sa miešala pri teplote 80 ’C počas 20 hodín. Zmes sa ochladila a pridala k roztoku kysličníka hlinitého (30 g) v chloroforme (30 ml) a ďalších 30 minút prebiehalo miešanie. Potom nasledovala filtrácia cez celit, odparenie a rozotretie s éterom, aby sme dostali medziprodukt uvedený v názve, MS (+FAB) 182 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,33 (lH,s), 9,26 (lH,s), 7,18 (lH,t), 6,63 (lH,d), 6,62 (lH,d),
5,48 (2H,s), 2,43 (3H,s).
Príklad G
Dihydrochlorid 2-amino-3,6-difluórbenzamidínu (a) 2-amino-3,6-difluorobenzonitril
2,3,6-Trifluórbenzonitril (1,76 ml, 15,2 mmól) vo vodnom roztoku čpavku (20 ml) a acetonitrilu sa miešal počas 7 dní.
K zmesi sa pridala voda. Celá zmes sa extrahovala éterom, éter sa vysušil (síranom sodným) a odparil sa. Následná rýchla stĺpcová chromatografia na silikagéli a prepláchnutie dichlórmetánom poskytlo produkt (1,2 g), MS (+EI) 154 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,07-7,16 (lH,m), 6,36-6,43 (lH,m), 4,62 (2H,s).
(b) 2-amino-3,6-difluórbenzamidoxím
Zlúčenina sa pripravila podía spôsobu z príkladu A, krok (a) a vznikla tuhá látka (1,15 g), MS (+EI) 187 (M+), 1H NMR (CDC13) 6,9 (lH,s), 6,9 (lH,ddd), 6,36 (lH,ddd), 5,15 (4H,s).
(c) hydrochlorid-2-amino-3,6-difluórbenzamidínu
Zlúčenina sa pripravila podlá spôsobu z príkladu A, krok (b) a vznikla tuhá látka (1,12 g), MS (+CI) 172 ([M+H]+),
1H NMR (dg-DMSO) 9,48 (2H,s), 9,16 (2H,s), 7,25 (lH,ddd), 6,46 (lH,dt), 6,00 (2H,s).
Príklad H ,
Dihydrochlorid 2-amino-4,6-difluórbenzamidínu (a) 2-amino-4,6-difluórbenzonitril
Zlúčenina sa pripravila podlá spôsobu z príkladu G, krok (a) a vznikla oranžová tuhá látka (1,5 g), MS (APCI-) 153 (M-H), 1H NMR (CDC13) 6,18-6,29 (2H,m), 4,70 (lH,s), 4,48 (1H,S).
(b) 2-amino-4,6-difluórbenzamidoxím
Zlúčenina sa pripravila podía spôsobu z príkladu A, krok (a) a vznikla tuhá látka, MS (+CI) 188 ([M+H] + ), 1H NMR (CDC13) 6,33 (lH,s), 6,10-6,22 (2H,m), 5,17 (2H,s), 5,07 (2H,s).
(c) dihydrochlorid 2-amino-4,6-difluórbenzamidínu
Zlúčenina sa pripravila podlá spôsobu z príkladu A, krok (b) a vznikla biela tuhá látka (0,64 g), MS (+CI) 172 ([M+H]+)
1H NMR (dg-DMSO) 9,40 (2H,s), 9,11 (2H,s), 6,49 (lH,dt), 6,36 (lH,d), 5,01 (2H,s).
Príklad I
Dihydrochlorid 2-amino-3-chloro-6-fluórbenzamidínu (a) 3-chloro-2,6-difluorobenzaldehyd
N-Butyllítium (1,43 M v hexáne, 20,2 mmól, 14,1 ml) sa pridával po kvapkách pri teplote 0 °C do roztoku diizopropylamínu (2,91 ml, 22,2 mmól) v THF (80 ml). Po 30 minútach pri teplote 0 °C sa roztok ochladil na -78 °C a po kvapkách sa do neho pridával l-chloro-2,4-difluórbenzén (3 g, 20,2 mmól) v THF (10 ml). Po 30 minútach sa pridal 4-formylmorfolín (4,1 ml) a zmes sa počas 1 hodiny zohrievala na laboratórnu teplotu, rozriedila sa IN HC1, dvakrát sa extrahovala etylacetátom, extrakty sa premyli soľným roztokom, vysušili pomocou síranu sodného a odparili sa, získal sa lahký žltý olej (2,2 g) MS (+EI) 178/177/176/175 (M+), IH NMR (CDC13) 10,34 (1H,S), 7,66-7,60 (ΙΗ,Ιϊΐ) , 7,00 (lH,dt, J 6,9 Hz,
1,2 Hz).
(b) 3-chloro-2,6-difluórbenzonitril
Suspenzia 3-chloro-2,6-difluorobenzaldehydu (2,10 g, 11,9 mmól)a kyseliny hydroxylamín-O-sulfónovej (1,9 g,17 mmól) vo vode (60 ml) sa zohrievala pri teplote 80 ’C počas 16 hodín, ochladila sa, dvakrát extrahovala etylacetátom, extrakty sa premyli soľným roztokom, vysušili sa pomocou síranu sodného a odparili. Výsledkom bol produkt vo forme žltej tuhej látky (2,1 g), MS (+EI) 175/173 (M+); IH NMR (CDC13)
7,39 (lH,dd, J 5,7, 9,0 Hz), 6,46 (lH,dd,J 8,4, 9,0 Hz), 4,95 (2H,br.s).
(c) 2-amino-3-chloro-6-fluorobenzonitril
Vodný roztok čpavku (d 0,880, 2 ml) sa pridal do roztoku 3-chloro-2,6-difluorobenzonitrilu (1,93 g, 11,1 mmól) v aceto nitrile (10 ml) a zmes sa zohrievala pri teplote 60 ’C počas hodín. Výsledný hnedý roztok sa rýchlou chromatografiou a premýval acetát/hexán, gradient sa zvýšil na a získala sa biela tuhá látka (410 mg), MS (+EI) 173/171 (M+); IH NMR (CDC13) 7,39 (lH,dd,J 5,7, 9,0 Hz), 6,46 (lH,t,J 8,7
Hz), 4,95 (2H,br.s).
odparoval a čistil 5 % roztokom etyl20 % etylacetát/hexán (d) 2-amino-3-chloro-6-fluorobenzamidoxím
Zlúčenina sa pripravila z 2-amino-3-chloro-6-fluorobenznitrilu spôsobom podlá príkladu A, krok (a) a získala sa biela tuhá látka, MS (+CI) 206/204 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,61 (lH,s), 7,27 (lH,dd,J 5,4, 8,7 Hz), 6,45 (lH,dd,J 9,0, 9,6Hz), 5,93 (2H,s), 5,57 (2H,s).
(e) dihydrochlorid 2-amino-3-chloro-6-fluorobenzamidínu
Zlúčenina sa pripravila z 2-amino-3-chloro-6-fluorobenzamidoxímu spôsobom podlá príkladu A, krok (b) a získala sa bielo zafarbená tuhá látka, MS (+CI) 190/188 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,52 (2H,S), 9,26 (2H,s), 7,47 (lH,dd,J 6,0, 9,0Hz), 6,57 (lH,t,J 9,0 Hz), 6,07 (lH,br.s), 3,56 (2H,br.s).
Príklad J
Dihydrochlorid 2-(metylamino)benzamidínu (a) N-(2-kyanofenyl)-2,2,2-trifluóracetamid
Anhydrid kyseliny trifluóroctovej (5,9 ml, 0,04 mol) sa pridal do 2-aminobenzonitrilu (5 g, 0,04 mol) v dichlórmetáne (200 ml) a zmes sa miešala počas 16 hodín. K zmesi sa pridalo 200 ml dichlórmetánu a roztok sa premýval solným roztokom, vysušil (síran sodný) a odparil, aby sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky (8 g), MS (+EI) 214 (M+); 1H NMR (CDC13) 8,35 (2H,d), 7,71 (lH,s), 7,71 (lH,dd), 7,36 (lH,dd).
(b) N-(2-kyanofenyl)-2,2,2-trifluoro-N-metylacetamid
N-(2-kyanofenyl)-2,2,2-trifluóracetamid (3 g, 0,014 mol) sa pridal do hydridu sodíka (60 % v oleji, 0,62 g, 0,026 mol) v THF (40 ml) v dusíkovej atmosfére a všetko sa miešalo počas 4 hodín. Metyljodid (8,7 ml, 0,14 mol) sa pridal a miešanie pokračovalo cez noc. Zmes sa naliala do solného roztoku a extrahovala sa etylacetátom, vysušila sa pomocou síranu sodného a odparila, získal sa produkt (3 g), MS (+EI) 228 (M+); 1H NMR (CDC13) 7,8 (lH,d), 7,7 (lH,dd), 7,4 (lH,dd), 7,4 (lH,d), 3,43 (3H,s).
(c) 2-(metylamino)benzonitril
N-(2-kyanofenyl)-2,2,2-trifluoro-N-metylacetamid (3 g,
0,01 mol) sa rozpustil v zmesi jedlá sóda/voda/etanol, zmes sa refluxovala počas 5 hodín a odparila sa. K zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom, vysušila sa pomocou síranu sodného a odparila tak, aby sa získal produkt (2,5 g), MS (+EI) 132 (M+); 1H NMR (CDC13) 7,45 (2H,t), 6,69 (lH,d),
6,62 (lH,t), 6,19 (lH,s), 2,76 (3H,d).
(d) 2-(metylaminoJbenzamidoxím
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu A, krok (a) a vznikol hnedý olej (1,4 g) MS (+EI) 166 ([M+H]+), 1H NMR (CDC13) 9,66 (1H,S), 7,44 (2H,t), 7,16 (lH,t), 6,6 (2H,t),
5,78 (lH,d), 2,78 (3H,d).
(e) dihydrochlorid 2-(metylamino)benzamidínu
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu A, krok (b) a získala sa tuhá látka (1,14 g) MS (+EI) 149 (M+).
Príklad K
Dichlórhydrid 2-fluoro-6-(metylamino)benzamidínu (a) N-(2-kyano-3-fluorofenyl)-2,2,2-trifluóracetamid
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu J, krok (a) a získala sa biela tuhá látka (10,6 g) s bodom topenia pri 134-136 °C.
(b) N-(2-kyano-3-fluorofenyl)-2,2,2-trifluoro-N-metylacetamid
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu J, krok (b) a získala sa nečistá hnedá tuhá látka (3,7 g), ktorá sa použila surová, MS (+EI) obsahuje 246 (M+).
(c) 2-fluoro-6-(metylamino)benzonitril
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu J krok (c) a získali sa bezfarebné doštičky (2,0 g), MS (+EI) 150 (M+);
1H NMR (CDC13) 7,35 (lH,q), 6,42 (2H,m), 4,74 (lH,s), 2,94 (3H,d).
(d) 2-fluoro-6(metylamino)benzamidoxím
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu A, krok (a) a získala sa voskovitá tuhá látka (1,0 g) MS (+EI) 183 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,18 (lH,q), 6,39 (2H,m), 5,07 (lH,d), 5,07 (lH,s), 2,82 (3H,s).
(e) dihydrochlorid 2-fluoro-6-(metylamino)benzamidínu
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu A, krok (b) a získali sa bezfarebné doštičky (1,1 g) MS (+CI) 168 ([M+H] + ),' 1H NMR (dg-DMSO) 9,48 (2H,s), 9,38 (2H,s), 7,36 (lH,q), 6,51 (2H,m), 2,73 (3H,s).
Príklad L
2-(2-Azidoetyl)benzaldehydetylénacetál (a) 2-vinylbenzaldehydetylénacetál
Zmes 2-vinylbenzaldehydu (2,9 g, 22 mmól) a trimetylsilylchloridu (11 ml) v etylénglykole (95 ml) sa miešala počas 16 hodín, zriedila sa nasýteným roztokom jedlej soli, extrahovala éterom, vysušila sa pomocou síranu sodného a odparila, získal sa bezfarebný olej (2,7 g), MS (+EI) 176 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,57 (lH,m), 7,53 (lH,dd,J 1,5, 7,5 Hz), 7,36-7,30 (2H,m), 7,14 (lH,dd,J 11, 17,4 Hz), 6,04 (lH,s) 5,69 (lH,dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,34 (lH,dd,J 1,3, 11,0 Hz), 4,18-4,04(2H,m), 3,77-3,65 (2H,m).
(b) 2-(2-hydroxyetyl)benzaldehydetylénacetál
Komplex borovodík-dimetylsulfid (2,0 M v THF, 7,67 ml, 15,3 mmól) sa pridával po kvapkách do 2-vinylbenzaldehydety43 lénacetálu (2,7 g, 15,3 mmól) v THF (80 ml) pri teplote 0 “C. Miešanie pokračovalo pri laboratórnej teplote počas 4 hodín, zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridával 10 % vodný hydroxid sodný (3 ml), nasledovaný peroxidom vodíka (30 % objemu, 1,8 ml). Po 1 hodine pri laboratórnej teplote sa zmes rozriedila vodou, extrahovala etylacetátom, vysušila sa pomocou síranu sodného a odparila, získala sa bezfarebná viskózna guma (2,2 g), MS (+EI) 194 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,48 (lH,d,J 6 Hz), 7,3-7,1 (3H,m), 5,91 (lH,s), 4,1-3,9 (4H,m), 3,78 (2H,t,J 6,5 Hz), 2,93 (2H,t, J 6,5 Hz).
(c) 2-(2-(4-metylfenylsulfonyloxy)etyl)benzaldehydetylénacetál
P-Toluénsulfonylchlorid (4,4 g, 23 mmól) sa pridal po častiach do roztoku 2-(2-hydroxy)etylbenzaldehydetylénacetálu (4,47 g, 23 mmól) v pyridíne (50 ml) a zmes stála pri teplote 0 °C počas 16 hodín, potom sa rozriedila vodou, dvakrát extrahovala éterom, extrakty sa dvakrát prepláchli ladovým roztokom 4N vodnej HC1 a nasýteným roztokom jedlej soli, vysušil sa pomocou síranu sodného a odparil sa, aby sa získal produkt vo forme bezfarebnej gumy (2,4 g), MS (+FAB) 349 ([M+H]+), 1H NMR (CDC13) 7,72 (2H,d,J 7 Hz), 7,53-7,23 (5H,m), 7,14-7,12 (lH,m), 5,82 (lH,s), 4,29-4,16 (2H,m), 4,1-3,95 (4H,m), 3,11 (2H,d,J 6,3 Hz), 2,56 (3H,s).
(d) 2-(2-azidoetyl)benzaldehydetylénacetál
Roztok 2-(2-(4-metylfenylsulfonyloxy)etyl) benzaldehydetylénacetálu (1,43 g, 4,10 mmól) a azidu sodného (0,53 g, 8,2 mmól) v DMSO (20 ml) sa miešal počas 16 hodín, rozriedil vodou, trikrát sa extrahoval éterom, prepláchol solným roztokom, vysušil sa pomocou síranu sodného a odparil tak, aby sa získal produkt vo forme žltého oleja (0,86 g), MS (+EI) 190 ([M-NH2]+), 1H NMR (dg-DMSO) 7,53-7,25 (4H,m), 5,92 (lH,s), 4,19-3,95 (4H,m), 3,53 (2H,t,J 7,2 Hz), 2,98 (2H,t, J 7,2 Hz).
Príklad M
Etyl N-(4,4-dietoxybutyl)karbamát
Chloromravčnan etylnatý (0,3 ml, 3,1 mmól) sa pridával po kvapkách do roztoku 4-aminobutanaldietylacetálu (0,5 ml, 2,9 mmól) a pyridínu (0,28 ml, 3,5 mmól) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote 5 °C. Zmes sa miešala počas 30 minút. K zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala éterom. Éter sa vysušil (síran sodný) a odparil tak, aby sa získal produkt vo forme žltého oleja, MS (+ El) 232 ([M-H]+), 1H NMR (CDCl3) 4,69 (1H, s), 4,4 (1H, t), 4,00 (2H, q), 3,5-3,65 (2H, m),
3,35-3,5(2H, m), 3,05-3,15(2H, m), 1,5-1,6 (4H, m), 1,1-1,2 (9H,m).
)
Príklad N
Etyl N-(3,3-dietoxypropyl)karbamát
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu M, MS (+ El) 174 ([M-OEt]+), 1H NMR (CDC13) 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, t),
4,05-4,15 (2H, m), 3,6-3,72 (2H, m), 3,45-3,57 (2H, m),
3,2-3,32 (2H, m), 1,28-1,38 (2H, m), 1,2-1,3 (9H, m).
Príklad 0
Etyl N-(2,2-dimetoxyetyl)karbamát *
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu M, MS (+ El) • 146 ([M-0Me]+), 1H NMR (CDC13) 4,84 (1H, s), 4,38 (1H, t),
4,11 (2H, q), 3,6 (6H, s), 3,32 (2H, t), 1,25 (3H, t).
Príklad P
Etyl 2-formyl-lH-pyrol-l-karboxylát
2-Pyrolkarboxaldehyd (1,0 g, 10,5 mmól) sa pridal do roztoku hydridu sodíka (50 % v oleji, 0,5 g, 10,5 mmól) v DMF pri teplote o C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, potom sa pridal chloromravčan etylnatý (1,0 ml, 10,5 mmól) a zmes sa ďalej miešala počas 20 hodín. K zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala éterom. Éter sa vysušil (síran sodný) a odparil, aby sa získal produkt vo forme tuhej látky s bodom topenia pri 218 - 220 C.
Príklad O
Etyl 3-formyl-lH-pyrol-l-karboxylát
2,5-Dimetoxy-3-tetrahydrofuránkarboxaldehyd (2,0 g, mmól) a uretán (1,1 g, 12 mmól) sa refluxovali v kyseline octovej (20 ml) počas 1 hodiny. Roztok sa ochladil, zriedil vodou, trikrát extrahoval éterom, vysušil pomocou síranu horečnatého a odparil. Čistenie pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli a vymývanie pomocou 20 % roztoku etylacetát/hexán poskytlo produkt vo forme oleja (0,25 g), MS (+EI) 167 (M+).
Príklad R
Etyl 3-oxopyrolidín-l-karboxylát (a) Etyl 3-hydroxypyrolidín-l-karboxylát
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu M (použitie DMAP namiesto pyridínu), MS (+ EI) 159 (M+), 1H NMR(dg-DMSO) 4,92 (1H, t), 4,23 (1H, s), 4,00 (2H, g), 3,25 - 3,4 (3H, m), 3,15 (1Η, d), 1,70-1,95 (2H, m), 1,17 (3H, t).
(b) Etyl 3-oxopyrolidín-l-karboxylát
K vyššie uvedenému alkoholu (0,43 mg, 2,7 mmól) v étere (12 ml) pri teplote 0 ’C sa po častiach pridávalo Jonesovo činidlo tak dlho, pokial nezostal žiadny alkohol. K zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala éterom. Éterový extrakt sa vysušil (síranom sodným) a odparil, aby sa získal produkt, MS (+ EI) 157 (M+), 1H NMR (CDCl3, rotaméry) 4,39 (1H, q),
4,1-4,25 (3H, m), 3,96 (1H, t), 3,7-3,9 (5H, m), 3,3-3,6 (2H,
m), 2,5-2,7 (4H, m), 1,2-1,4 (6H, m).
Príklad S
1-(1-Oxobutyl)-4-piperidónetylénketal
Butyrylchlorid (0,53 g, 5 mmól) v suchom dichlórmetáne (5 ml) sa po kvapkách pridal pri stálom miešaní do roztoku 4-piperidónetylénketalu (0,72 g, 5 mmól) a pyridínu (0,5 ml) v suchom dichlórmetáne (10 ml). Roztok sa miešal pri teplote 20 ’C celú noc a potom sa prepieral postupne zriedenou HCI, nasýteným roztokom jedlej sódy a vodou a vysušil (síran sodný). Odparenie rozpúšťadla poskytlo produkt vo forme číreho sirupu (0,66 g) MS (+ El) 213 (M+), 1H NMR (CDC13) 3,98 (4H, s), 3,70 (2H, t), 3,53 (2H, t), 2,33 (2H, t), 1,61-1,83 (6H,
m), 0,97 (3H, t).
Príklad T
1-(4-Metylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal
Do roztoku 4-piperidónetylénketalu (1,43 g, 10 mmól) a trietylamínu (10 mmól, 1,4 ml) sa po kvapkách pridal roztok 4-metylbenzoylchloridu (1,55 g, 10 mmól) v etylacetáte (20 ml) a zmes sa miešala počas 2 hodín. Zmes sa potom preprala dvakrát vodou a potom soľným roztokom, vysušila síranom sodným a odparila tak, aby vznikla bielo sfarbená tuhá látka, s bodom topenia pri 59 - 61 ’C.
Príklad U
Zo 4-piperidónetylénketalu a príslušného acylchloridu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny spôsobom z príkladu T:
(a) l-(4-metoxybenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebná tuhá látka s bodom topenia pri 58 - 59 ’C.
(b) l-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka, s bodom topenia pri 122 - 123 ’C.
(c) l-(4-nitrobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bledožltá tuhá látka, s bodom topenia pri 120 - 121 ’C.
(d) l-(2-furylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebná tuhá látka s bodom topenia pri 78 - 79 ’C.
(e) l-(4-etylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bledo žltý olej; MS (+ El) 275 (M+).
(f) l-(4-chlórobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená
Μ tuhá látka, s bodom topenia pri 106-107 °C.
(g) l-(2-nitrobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bledožltá tuhá látka, s bodom topenia pri 78 - 79 ’C.
(h) l-(3-nitrobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bledožltá tuhá látka, s bodom topenia pri 129 - 130 ’C.
(i) l-(2-metylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej; MS (+EI) 261 (M+).
(j) l-(3-metylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, oranžový olej; MS (+EI) 261 (M+).
(k) 1-(2-tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, žltá tuhá látka, s bodom topenia pri 97 - 99 ’C.
(l) 1-(4-acetoxybenzoyl)-4-piperidónetylénketal, béžová tuhá látka; MS (+EI) 305 (M+).
(m) 1-(3-aceťoxybenzoyl)-4-piperidónetylénketal, béžová tuhá látka, MS (+ EI) 305 (M+).
(n) 1-(5-izoxazolylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, žltá tuhá látka; MS (+EI) 238 (M+).
Príklad V
1-(5-Bromo-2-furylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal
1,1'-Karbonyldiimidazol (356 mg, 2,2 mmól) sa pridal do kyseliny 5-bromofuroovej (338 mg, 2 mmól) v DMF (6 ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 30 minút. * 4-Piperidónetylénketal (0,26 ml, 2 mmól) sa pridal po kvapkách a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. Roztok sa rozriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Organické extrakty sa premyli solným roztokom, vysušili síranom sodným a odparili tak, aby vznikla biela tuhá látka (614 mg), MS (+ EI) 317/315 (M+).
Príklad W
Zo 4-piperidónetylénketalu a príslušnej kyseliny karbónovej sa pripravili nasledujúce zlúčeniny spôsobom podlá príkladu V:
a) 1-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)benzoyl)-4-piperidónetylénketal, biela pevná látka; MS (+ EI) 331
b) 1-(4-(bromobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej; MS ( + El) 327/325.
c) 1-(4-(jodobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka; s bodom topenia pri 109 - 111 C.
d) 1-(4-(trifluórmetylJbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka, s bodom topenia pri 93 - 94 °C.
e) ľ(4-(metánsulfonyl)benzoyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka; MS (+ El) 325 (M+).
f) l-(4-(fluórbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka; s bodom topenia pri 74 - 75 ’C.
g) 1—([1,1’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka; s bodom topenia pri 138-139 ’C.
h) 1-4-(aminosulfonyl)benzoyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka; s bodom topenia pri 228 - 230 “C.
i) 1-(3-pyridylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka; s bodom topenia pri 93 - 94 ’C.
j) l-(5-chloro-2-tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, žltý olej; MS (+ El) 287/289 (M+).
k) 1-(3-amino-4-chlorobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka; s bodom topenia pri 139 - 140 ’C.
l) metyl-4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzoanetylénketal, biela tuhá látka; MS (+ El) 305 (M+).
m) 1-(4-(ΙΗ-pyrol-l-yl)benzoyl)-4-piperidónetylénketal, béžová tuhá látka; MS (+ El) 312 (M+).
n) 1-(6-chloro-3-pyridylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bledo žltá tuhá látka; MS (+ El) 282 (M+).
o) ľ(5-bromo-3-tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej; MS (+ EX) 353 (M+).
p) 1-(4-(fenylmetoxyJbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej; MS (+ El) 353 (M+).
q) 1-(4-(4,4-dimetyloxazolin-2-yl)benzoyl)-4-piperidónetylénketal, žltá tuhá látka; MS (+ FAB) 345 ([M+H]+H).
r) l-(2-pyridylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bledo zelený olej, MS (+ El) 248 (M+).
s) 1-(4-pyridylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bledo zelený olej, MS (+ El) 248 (M+).
t) l-(3-pyridazinylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbený prášok, MS (+ El) 249 (M+).
u) 1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej, MS (+ EI).
v) 1-(3-fluoro-4-metylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, biely prášok, s bodom topenia pri 85,5 - 88 ’C.
w) l-(3,5-difluorobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, biely prášok, s bodom topenia pri 95 - 97 °C.
x) l-(3,4-dichlorobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebná tuhá látka, MS (+ EI) 315 (M+).
y) 1-(4-bromo-2-tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej, MS (+ EI) 333/331 (M+).
z) 1-(5-benzofuroxanylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, žltá guma, MS (+ EI) 305 (M+) .
aa) 1-(2-pyrazinylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebná tuhá látka, MS (+ EI) 249 (M+).
bb) 1-(4-(trifluorometoxy)benzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný viskózny olej, MS (+ EI) 331 (M+).
cc) 1-(5-(1,3-benzdioxolyl)karbonyl)-4-piperidónetylénketal, bledo žltá guma, MS (+ EI) 291 (M+).
dd) 1-((1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-5-yl)karbonyl)-4-piperidón etylketal, biela tuhá látka, MS (+ EI) 316 (M+).
ee) l-(3-tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej, MS (+ Cl) 254 ([M+H]+).
ff) 1-(5-metyl-2-pyrazinylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný viskózny olej, MS (+ EI) 263 (M+).
* gg) l-(6-chinolyl)karbonyl-4-piperidónetylénketal, biela tuhá látka, MS (+ Cl) 299 ([M+H]+).
hh) l-(4-etynylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bledo oranžová tuhá látka, MS (+ EI) 271 (M+).
ii) 1-(4-fenoxybutanoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej, MS (+ Cl) 306 ([M+H]+).
jj) l-(2-tiazolylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, žltá tuhá látka, MS (+ Cl) 255 ([M+H]+).
kk) 1-(((2-trifluorometyl)fenyl)acetyl)-4-piperidónetylénketal, bledo žltá tuhá látka, s bodom topenia pri 65 - 67 °C
11) 1-(l-metyl-2-pyrolylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, hnedý olej, MS (+ EI) 250 (M+).
mm) 1-(2-(5-metyltienylkarbonyl))-4-piperidónetylénketal, žltý olej, MS (+ Cl) 268 ([M+HJ+).
ηη) 1-(2-fluorobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebná tuhá látka, s bodom topenia pri 90 - 92 ’C.
oo) 1-(3-izoxazolylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bledo žltý Olej, MS (+ El) 238 (M+).
pp) 1-(2-(3-bromo-2-tienyl))-5-tiazolylkarbonyl))-4-piperidónetylénketal, žltá tuhá látka, MS (+ Cl) 239 ([M+H]+).
qq) l-(2-riaftylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, s bodom topenia pri 96 - 98 ’C.
rr) l-(4-chloro-3-jodobenzoyl)-4-piperidónetylénketal, MS (+ El) 407/409 (M+).
ss) 1-(4-etylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej, MS (+ El) 275 (M+).
tt) l-(4-propylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej, MS (+ El) 289 (M+).
uu) 1-(4-butylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal, bezfarebný olej, MS (+ El) 303 (M+).
vv) 1-(4-izotiazolylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bledo hnedý olej, MS (+ Cl) 255 ([M+H]+).
ww) 1-(1,2,3-tiadiazol-4-ylkarbonyl-4-piperidónetylénketal, bledo žltá tuhá látka, MS (+ El) 255 (M+).
xx) l-(2-benzo[b]tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bledo oranžová tuhá látka, s bodom topenia pri 103 - 104 ’C.
yy) l-(5-etyl-2-tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, (táto zlúčenina sa pripravila z kyseliny 5-etyltiofén-2-karbóno‘ vej: D.W.Knight a A.P.Nott, J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1,
1983, 791) žltý olej, MS (+ Cl) 282 ([M+H]+).
zz) l-(5-(bromo-tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal, bledo žltá tuhá látka, s bodom topenia pri 92 - 94 ’C.
Príklad X
1-(2,2,2-Trifluóracetyl)-4-piperidónetylénketal
Anhydrid kyseliny trifluóroctovej (1,47 g, 7,0 mmól) sa pridal do roztokou 4-piperidónetylénketalu (1,0 g, 7,0 mmól) v acetonitrile (20 ml) a zmes sa miešala počas 4 hodín. K zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom, organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila, aby sa získal produkt, MS (+ El) 239 (M+), 1H NMR (CDClg) 3,99 (s, 4H), 3,79 (2Η, dd), 3,67 (2H, dd), 1,77 (4H, dd).
Príklad Y
1-(4-Kyano-3-metylbenzoyl-4-piperidónetylénketal (a) kyselina 4-kyano-3-metylbenzoová
N-Butyllítium (1,38 M v hexáne, 5,54 ml, 7,65 mmól) sa po kvapkách pridával do roztoku 2-metyl-4-bromobenzonitrilu (1,5 g, 7,65 mmól) v THF (40 ml) pri teplote -100 °C. Výsledný tmavočervený roztok sa miešal, prudko ochladil opatrným pridaním tuhého kysličníka uhličitého a zohrial na laboratórnu teplotu. Roztok sa zriedil 10 % vodným hydroxidom sodným a extrahoval etylacetátom. Vodná vrstva sa acidifikovala ladovou 4N vodnou HCI, extrahovala dichlórmetánom a extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili tak, aby sa získala biela tuhá látka (880 mg), MS (+ EI) 233 ([M+TMS]+), 1H NMR (dg-DMSO) 13,50 (1H, br.s.), 8,00 (1H, s), 7,92-7,86 (2H, m),
2,55 (3H, s).
(b) 1-(4-kyano-3-metylbenzoyl)-4-piperidónetylénketal
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu V, bielo sfarbená tuhá látka, MS (+ EI) 286 (M+).
Príklad Z
1-(4-Kyano-fluorobenzoyl)-4-piperidónetylénketal
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili spôsobom z príkladu
Y.
(a) kyselina 4-kyano-3-fluorobenzoová, MS (+ EI) 165 (M+), 1H
NMR (CDC13) 8,04 (1H, d, J 10,2 Hz), 7,97 (1H, d, J, 10,
Hz), 7,78 (1H, dd, J 6,2, 8,0 Hz).
(b) l-(4-kyano-fluorobenzoyl)-4-piperidónetylénketal,voskoví tá žltá tuhá látka, MS (+ EI) 290 ((M+).
Príklad AA
N-(2-Hydroxyfenyl)-4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzamidetylénketal (a) etylénketal kyseliny 4-(4-oxopiperidin-l-ylkarbonyl)benzoovej
Roztok 4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzoanetylénketalu metylnatého (1,5 g, 4,9 mmól) a monohydrátu hydroxidu lítneho (309 mg, 7,4 mmól) v THF/voda (1:1) (50 ml) sa počas 18 hodín miešal, potom sa zmes acidifikovala zriedenou HC1. Produkt sa extrahoval do etylacetátu a extrakt sa vysúšal síranom sodným a koncentroval tak, aby zostala biela tuhá látka (1,4 g), MS(Cl)292([M+H]+), 1H NMR (CDC13) 8,10 (2H,d,J 8,2 Hz), 7,45 (2H,d,J 8,3 Hz), 3,99 (4H,s), 3,86 (2H,br.s), 3,44 (2H,br.s),
1,81 (2H,br.s), 1,65 (2H,br.s).
(b) N-(2-hydroxyfenyl)-4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzamidetylénketal
Roztok etylénketalu kyseliny 4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzoovej (291 mg, 1 mmól) v DMF (3 ml) sa upravil l,l'-karbonyldiimidazolom (162 mg, 1 mmól) a miešal sa počas 30 minút. Potom sa pridal do zmesi 2-aminofenol (109 mg, 1 mmól) a miešanie pokračovalo ďalších 22 hodín. Zmes sa acidifikovala zriedenou HC1, extrahovala etylacetátom, prepierala soľným roztokom, vysúšala síranom sodným a koncentrovala sa pri podmienkach vákua. Zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, vypieral etylacetátom a výsledkom bolo číre sklo, MS(+CI)383([M+H]+).
Príklad BB
N-(4-metoxyfenyl)-4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzamidetylénketal
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu AA, krok (b) a vznikla biela pena, MS(+CI)397([M+H]+).
Príklad CC l-(4-(2-Tiazolyl)benzoyl)-4-piperidónetylénketal
Roztok 1-(4-bromobenzoyl)-4-piperidónetylénketalu(652 mg, 2 mmól) a trimetyl-2-tiazolylcínanu (595 mg, 2,4 mmól) v odplynenom toluéne sa zohrieval pri spätnom toku s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(O) (200 mg, 0,17 mmól) počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, prefiltrovala cez celit a odparila sa. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli a vypieral 50 % roztokom etylacetát/hexán a výsledkom bola
- biela tuhá látka (480 mg), MS(+CI) 331 ([M+H]+).
ϋ Príklad DD
1-(lH-Pyrol-2-ylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal (a) l-(lH-pyrol-2-karbonyl)imidazol
Roztok kyseliny 1-(t-butoxykarbonyl)pyrol-2-karbónovej (W.Chen, M.P.Cava, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6025) (2,34 g, 10 mmól) v DMF (20 ml) sa upravil 1,1'-karbonyldiimidazolom (1,62 g, 10 mmól). Po 30 minútach sa po kvapkách pridával 4-piperidónetylénketal (1,28 ml, 10 mmól) a miešanie pokračovalo dalšíčh 90 minút. Zmes sa rozriedila vodou, extrahovala etylacetátom, prepierala vodou a solným roztokom, vysušila sa Λ síranom sodným a odparila. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli a prepieral roztokom dichlórmetán/etylacetát (3:1, zvýšenie gradientu na 1:1) a výsledkom bola svetlohnedá tuhá látka (0,54 g), MS (+CI) 162 ([M+HJ+).
(b) l-(lH-pyrol-2-ylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal
Roztok 1-(lH-pyrol-2-karbonyl)imidazolu (0,54 g,
3,4 mmól) a 4-piperidónetylénketalu (0,43 ml, 3,4 mmól) v THF (10 ml) sa zohrieval pri spätnom toku počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila a odparila, zriedila etylacetátom, premývala sa zriedenou HC1, vysúšala síranom sodným a odparovala. Výsledkom bola béžová tuhá látka (0,56 g), MS(+CI) 237 ([M+HJ+), 1H NMR (CDC13) 9,47 (lH,br.s), 6,92 (lH,m), 6,53 (lH,m), 6,25 (lH,m),
4,00 (4H,s), 3,91 (4H,t,J 5,4 Hz), 1,78 (4H,t,J 5,8 Hz).
Príklad EE
1-(lH-Imidazol-l-ylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal
Roztok 4-piperidónetylénketalu (1,43 g, 10 mmól) a l,ľ-karbonyldiimidazolu (1,62 g, 10 mmól) v dichlórmetáne (35 ml) sa miešal pri teplote 20 °C počas 2 hodín. Roztok sa potom premýval vodou (50 ml) a organická fáza sa odparila. Zvyšok prešiel rekryštalizáciou pomocou toluénu a výsledkom bola zlúčenina uvedená v názve (1,85 g) vo forme ihličiek, s bodom topenia pri 126-128 “C.
Príklad FF
3-(Metyltio)propyl 4-piperidón-l-karboxylanetylénketal
Do roztoku 3-(metyltio)-1-propanolu (1,3 g, 12,3 mmól) v acetonitrile (50 ml) sa pridal 1,1'-karbonyldiimidazol (2 g, 12,3 mmól) a výsledný roztok sa miešal počas 5 hodín. Do zmesi sa pridal 4-piperidónetylénketal (1,77 g, 12,3 mmól) a roztok sa zohrieval na 60 ’C a miešal počas 20 hodín. Po ochladení sa roztok odparoval na výsledný produkt, MS(+EI) 275 (M+), 4,06 (2H,m), 3,9 (4H,s), 3,43 (4H,t), 2,51 (2H,t), 1,99 (3H,s),
1,84 (2H,m), 1,56 (4H,t).
Príklad GG
3-(Metánsulfonyl)propyl 4-piperidón-l-karboxylanetylénketal
Do roztoku l-(3-metyltio)propoxykarbonyl)-4-piperidínetylénketalu (príklad FF, 1 g, 3,6 mmól) v acetóne (100 ml) a vode (10 ml) sa pridal OXON™ (12,9 g, 5,8 ekviv.) a výsledná zmes sa miešala počas 20 hodín, potom sa preliala do 10 % vodného roztoku kyslého síranu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa sušil (síran sodný) a odparoval na výsledný produkt, MS (+CI) 308 ([M+H]+), 1H NMR (CDC13), 4,09 (2H,m), 3,9 (4H,s), 3,44 (4H,m), 3,16 (2H,m), 2,99 (3H,s), 2,00 (2H,m), 1,57 (4H,t).
Príklad HH
Ο-Etyl 4-oxopiperidín-l-karbotianetylénketal
Chlórnan sodný (IM v O,1N NaOH, 13,3 ml) sa pridal do roztoku 4-piperidónetylénketalu (4,26 ml, 4,76 g, 33,3 mmól) a etylxantogénanu draselného (2,35 g, 14,7 mmól) vo vode (100 ml) a zmes sa miešala počas 30 minút. Zmes sa potom extrahovala éterom, éterový extrakt sa premýval HC1 (IM), sušil (síran sodný) a odparil na výsledný produkt, MS (+EI) 231 (M+), 1HNMR (CDC13), 4,51 (2H,q), 4,19 (2H,dd), 3,99 (4H, • s), 3,81 (2H,dd), 1,78 (2H,dd), 1,69 (2H,dd), 1,35 (3H,t).
Príklad II
Hydroj odid 1-(2-tienyl(iminometyl))-4-piperidónetylénketalu
Roztok hydrojodidu S-metyl-2-tiofénkarboxímidu (1,0 g,
3,5 mmól) (Fisons plc WO 95/05363) a 4-piperidónetylénketalu (0,47, 3,6 mmól) v acetonitrile (10 ml) sa miešal počas hodín a odparoval sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a prepieraní roztokom dichlórmetán/metanol (20:1) sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky s bodom topenia pri 217-218 ’C.
Príklad JJ
4-0xopiperidín-l-karboxamidetylénketal
Trimetylsilylizokyanát (0,6 g, 0,7 ml, 5,2 mmól) sa po kvapkách pridával pomocou striekačky do dobre premiešaného roztoku 4-piperidónetylénketalu (0,71 g, 5 mmól) v suchom toluéne (5 ml). Zmes sa pri teplote 20 ’C miešala počas 24 hodín a potom sa do zmesi pridal hexán (25 ml). Miešanie pokračovalo ďalšiu 1 hodinu, v priebehu ktorej sa oddelila biela tuhá látka. Tuhá látka sa zachytila filtráciou, premývala hexánom a sušila, až vznikla zlúčenina, ktorá je uvedená v názve (0,45 g), s bodom topenia pri 201-203 ’C.
Príklad KK
1-(1-Pyrolidinyl)karbonyl)-4-piperidónetylénketal
Roztok 1-(ΙΗ-imidazol-l-ylkarbonyl)-4-piperidónetylénketalu (Príklad EE) (950 mg, 4 mmól) a benzylbromidu (510 mg, 4 mmól) v suchom acetonitrile (10 ml) sa miešal pri 20 ’C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozotieral s éterom a vznikla surová kvartérna sol ako hygroskopická tuhá látka (1,35 g, 82 %). Látka sa vložila do dichlórmetánu (20 ml), upravila sa malým nadbytkom pyrolidínu (0,25 g,
3,5 mmól) a udržiavala cez noc pri laboratórnej teplote.Roztok sa následne premýval zriedenou HCl a vodou a sušil síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného sirupu (0,7 g), ktorý pomaly kryštalizuje pri státí na voskovitú tuhú látku, s bodom topenia pri 61-64 ’C.
Príklad LL
N-Etyl-4-oxopiperidín-l-karboxamidetylénketal
Izokyanát etylnatý (0,85 ml, 0,76 g, 10,7 mmól) sa pridal po kvapkách pri stálom miešaní do 4-piperidónetylénketalu (1,43 g, 10 mmól) v suchom dichlórmetáne (30 ml). Výsledný bledožltý roztok sa miešal pri teplote 20 ’C počas 24 hodín, potom sa odparil na žltú tuhú látku. Rozotretím s éterom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej kryštalickej tuhej látky (1,85 g) s bodom topenia pri 120-122 ’C.
Príklad MM (3-Metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidónetylénketal
Roztok 3-metyl-5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazolu (Mousseois and Eloy, Helv. Chim. Acta, 1964, 47, 838) (1 g, 5 mmól) a 4-piperidónetylénketalu (1,5 g, 10 mmól) v etanole (20 ml) sa cez noc zohrieval pri podmienkach spätného toku. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vložil do dichlórmetánu a prefiltroval sa. Filtrát sa premýval zriedenou HCl, vysušil síranom sodným a odparil na bledožltý olej (0,22 g). Kyslý odtekajúci filtrát sa neutralizoval tuhou jedlou sódou a extrahoval dichlórmetánom. Po odparovaní vznikol ďalší olej (0,17 g, celkom 0,39 g), MS (+EI) 225 (M+).
Príklad NN (2-Tiazolyl)-4-piperidónetylénketal
Zmes 4-piperidónetylénketalu (2,0 ml, 16 mmól), 2-brómtiazolu (2,68 g) a uhličitanu cesného (8,9 g) v DMF (20 ml) sa zohrievala na 90-100 °C počas 16 hodín. Ochladená zmes sa rozriedila vodou, dvakrát extrahovala éterom, éterové vrstvy sa šesťkrát premyli vodou, vysušili síranom sodným a odparili sa. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli a premýval 50 % roztokom éter/hexán, aby vznikla zlúčenina ·· uvedená v názve vo forme svetložltého oleja (2,2 g), MS (+EI) 226 (M+), 1H NMR (CDC13), 7,17 (lH,d,3,6 Hz), 6,55 * (lH,d,3,6 Hz), 4,00 (4H,s), 3,65-3,61 (4H,m),1,83-1,80 (4H,m).
Príklad OO
1-(4-Nitrofenyl)sulfonyl-4-piperidónetylénketal
Do roztoku 4-piperidónetylénketalu (1,28 ml, 10 mmól) a trietylamínu (1,4 ml, 10 mmól) v etylacetáte (20 ml) sa po kvapkách pridával 4-nitrofenylsulfonylchlorid (1,4 ml, 10 mmól) v etylacetáte (20 ml) a zmes sa počas dvoch hodín miešala pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom premyla vodou, zriedila HC1, nasýteným roztokom jedlej sódy a solným roztokom, vysušila síranom sodným a odparila na výslednú zlúčeninu ' uvedenú v názve vo forme tuhej látky (2,8 g), MS (+EI) 328 (M+), 1H NMR (CDC13) 8,38 (2H,d,J 8,8 Hz), 7,96 (2H,d,J
8,8 Hz), 3,90 (4H,s), 3,22 (4H,t,J 5,7 Hz), 1,80 (4H,t,J
5,7 Hz).
Príklad PP
Podía spôsobu z príkladu 00 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(a) l-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-piperidónetylénketal, bielo sfarbená tuhá látka, MS (+EI) 313 (M+), 1H NMR (CDC13),
7,70 (2H,d,J 8,8 Hz), 6,99 (2H,d,J 8,8 Hz), 3,90 (4H,s),
3,87 (3H,s), 3,13 (4H,t,J 5,6 Hz), 1,78 (4H,t,J 3,6 Hz).
(b) l-metánsulfonyl-4-piperidónetylénketal, bledožltá voskoví tá tuhá látka.
Príklad QQ
1-((4-Kyanofenyl)tioxometyl)-4-piperidónetylénketal
Roztok l-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidónetylénketalu(1,00 g, 3,68 mmól) a Lawssonovho činidla (1,2 g, 2,9 mmól) v dioxáne (20 ml) sa zohrieval pri podmienkach spätného toku počas 1 hodiny, potom sa ochladil a odparil. Zvyšok sa predbežne absorboval na silikagéli a čistil rýchlou chromatografiou s preplachovaním 25 % roztokom etylacetát/hexán, gradient sa zvýšil na 40 % etylacetát/hexán a výsledkom bol produkt vo forme žltej tuhej látky (353 mg), MS (+EI) 288 (M+), 1H NMR (CDC13), 7,67 (2H,d,J 7 Hz), 7,36 (2H,d,J 7 Hz), 4,5-4,45 (2H, m), 4,06-3,98 (4H,m), 3,58 (2H,dd,J 6, 4,2 Hz), 1,94 (2H,t, J 6 Hz), 1,69 (2H,t,J 6 Hz).
Príklad RR
1—(6-Kyano-3-pyridyl)karbonyl-4-piperidónetylénketal
Premiešaná suspenzia kyanidu med’ného (0,66 g, 7,4 mmól) a 1-(6-bromo-3-pyridyl)karbonyl-4-piperidónetylénketalu (2,2 g,
6,7 mmól pripravený podlá príkladu V z kyseliny 6-bromo-3-pyridínkarbónovej) v DMF (30 ml) sa počas 3 hodín zohrievala na 150 ’C. Zmes sa potom ochladila, rozriedila vodou, extrahovala etylacetátom, sušila síranom sodným a odparila sa. Čistením pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli a prepieraním 20 % roztokom etylacetát/hexán sa získal výsledný produkt vo forme bielej kryštalickej tuhej látky (0,96 g, 52 %) s bodom topenia pri 133-135 °C.
Príklad SS
1-(5-Tiazolylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal (a) kyselina 5-tiazolkarbónová
Roztok 2-(trimetylsilylJtiazolu (2 g, 12,7 mmól) v étere (10 ml) sa po kvapkách pridával do roztoku n-butyllítia (1,43 M v hexáne, 9,33 ml) v étere (20 ml) počas 20 minút pri teplote -78 ’C, zmes sa miešala počas 1 hodiny a rýchlo sa ochladila tuhým kysličníkom uhličitým. Počas 16 hodín sa zmes udržiavala pri laboratórnej teplote, rozriedila 10 % hydroxidom sodným a dvakrát extrahovala etylacetátom. Vodná vrstva sa acidifikovala zriedenou ľadovou HCl, extrahovala etylacetátom, organický extrakt sa premýval soľným roztokom, vysušil pomocou síranu sodného a odparil na výsledný produktu vo forme bledožltej tuhej látky (870 mg), 1H NMR (dg-DMSO) 13,58 • (lH,br.S.),9,33 (1H,S), 8,45 (lH,s).
(b) 1-(5-tiazolylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu V ako výsledný produkt vo forme žltého oleja, MS (+CI) 255 ([M+H]+).
Príprava produktov
Príklad 1
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-fenyl-4-chinazolínamínu
Roztok dihydrochloridu 2-aminobenzamidínu (Príklad A) (1,0 g, 4,8 mmól) a benzaldehydu (0,48 ml, 5,8 mmól) v etanole - (30 ml) sa zohrieval pri podmienkach spätného toku počas hodín. Roztok sa ochladil a rozpúšťadlo sa odparilo, výsledkom bol olej, ktorý sa čistil rýchlou chromatografiou na kysličníku hlinitom (Brockman 1, aktivovaný neutrál) s pomocou roztoku dichlórmetán/metanol ako eluentu a vzniká tuhá látka, ktorá po rekryštalizácii z izopropylalkoholu poskytuje zlúčeninu uvedenú v názve vo forme tuhej látky (0,65 g), s bodom topenia pri 212-214 ’C.
Zlúčeniny z príkladov 2-26 sa pripravili z dihydrochloridu 2-aminobenzamidínu a príslušného aldehydu alebo ketónu spôsobom rovnakým ako v príklade 1:
Príklad 2
Hydrochlorid 1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Zlúčenina sa pripravila pomocou vodného roztoku formaldehydu; amorfná tuhá látka. MS (+FAB) 148 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,70 (lH,s), 9,09 (lH,s), 8,88 (lH,s), 7,83 (lH,d),
7,46 (lH,dd), 7,40 (lH,s), 6,90 (lH,d), 6,84 (lH,dd), 4,55 (lH,s).
Príklad 3
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-metyl-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou acetáldehydu; bod topenia pri 210-212 °C.
Príklad 4
Hydrochlorid 2-etyl-l,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou propiónaldehydu; bod topenia pri 139-141 ’C.
Príklad 5
Hydrochlorid 2-cyklopropyl-l,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou cyklopropánkarboxaldehydu; s bodom topenia pri 192-193 ’C.
Príklad 6
Hydrochlorid 2-cyklobutyl-l,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou cyklobutánkarboxaldehydu; bod topenia pri 200-202 ’C.
Príklad 7
Hydrochlorid 2-cyklopentyl-l,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou cyklopentánkarboxaldehydu; bod topenia pri 242-244 ’C.
Príklad 8
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou acetónu; bod topenia pri 251-253 ’C.
Príklad 9
Hydrochlorid 2-etyl-l,2-dihydro-2-metyl-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-butanónu; bod topenia pri 113-115 ’C.
Príklad 10
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-metyl-2-fenyl-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou acetofenónu; bod topenia pri 155-157 ’C.
Príklad 11
Hydrochlorid 2-(2-furyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-furánkarboxaldehydu; bod topenia pri 239-240 ’C.
Príklad 12
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-(2-tienyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-tiofénkarboxaldehydu; bod topenia pri 243-245 ’C.
Príklad 13
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-(4-pyridyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-pyridínkarboxaldehydu; bod topenia pri 193-195 ’C.
Príklad 14
Dihydrochlorid 1,2-dihydro-2-(lH-imidazol-2-yl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou lH-imidazol-2-karboxaldehydu; bod topenia pri 168-170 ’C.
Príklad 15
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-(2-tiazolyl)-4-chinazolínamínu
Produkt amorfná tuhá 10,45 (lH,s) (lH,d), 7,74 6,39 (1H,S).
9,08 (lH,s), 8,45 (lH,d), 7,49 (lH,t), sa pripravil pomocou 2-tiazolkarboxaldehydu; látka, MS (+FAB) 231 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) (lH,s), 7,87 (lH,d), 7,80
6,96 (lH,d), 6,84 (lH,t),
Príklad 16
Hydrochlorid 2-(4-kyanofenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-kyanobenzaldehydu; bod topenia pri 201-203 ’C.
Príklad 17
Hydrochlorid 2-(4-dimetylaminofenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-(dimetylamino)benzaldehydu; bod topenia pri 213-215 ’C.
Príklad 18
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-(4-nitrofenyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-nitrobenzaldehydu; bod topenia pri 223-225 ’C.
Príklad 19
Hydrochlorid 2-(9-antracenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou antracén-9-karboxaldehydu; bod topenia >250 'C, MS(+FAB)324([M+H]+).
Príklad 20
Hydrochlorid 2-(4-amino-l,2-dihydrochinazolin-2-ylJbenzénmetanolu
Produkt sa pripravil pomocou 1,3-dihydroizobenzfuran-l-olu; bod topenia pri 120 °C (rozklad).
Príklad 21
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-(2-nitrofenyl)-4-chinazolínamínu e
Produkt sa pripravil pomocou 2-nitrobenzaldehydu; MS (+FAB) 269 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,00 (lH,s), 9,47 (1H,S), 8,95 (lH,s), 8,14 (lH,dd), 7,91 (lH,dd), 7,88 (lH,s), 7,79-7,84 (3H,m), 7,71 (lH,t), 7,48 (lH,t), 6,96 (lH,d), 6,86 (lH,d), 6,55 (lH,s).
Príklad 22
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-(5-nitro-2-tienyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 5-nitro-2-tiofénkarboxalde• hydu; bod topenia pri 215-217 °C.
Príklad 23
Hydrochlorid 2-(4-amino-l,2-dihydrochinazolin-2-yl)-lH-pyrol-ľkarboxylátu etylnatého
Produkt sa pripravil pomocou 2-formylpyrol-l-karboxylátu etylnatého (príklad P); MS (+FAB) 285 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,85 (lH,s), 9,31 (lH,s), 8,92 (lH,s), 7,88 (lH,d),
7,74 (lH,s), 7,48 (lH,t), 7,38 (lH,t), 7,00 (lH,d), 6,83 (lH,t), 6,45 (lH,s), 6,19 (2H,d), 4,44 (2H,q), 1,38 (3H,t).
Príklad 24
Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-(trimetylsilyletynyl)-4-chinazolín64 amínu
Produkt sa pripravil pomocou 3-(trimetylsilyl)propynalu; MS (+FAB) 244 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 7,7 (lH,d), 7,5 (1H, br.s), 7,35 (lH,dd), 6,82-6,7 (2H,dt), 5,64 (lH,s), 0,00 (9H,
s).
Príklad 25
Hydrochlorid spiro[cyklopentan-1,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou cyklopentanónu; bod topenia pri 208,5-210 °C.
Príklad 26
Hydrochlorid spiro[cyklohexán-1,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou cyklohexanónu; bod topenia pri 256-258 °C.
Zlúčeniny z príkladov 27 a 28 sa pripravili z dihydrochloridu 2-amino-6-chlórbenzamidínu (príklad B) a príslušných aldehydov, spôsobom uvedeným v príklade 1.
Príklad 27
Hydrochlorid 5-chloro-2-(2-furyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-furankarboxaldehydu; žlté kryštály, s bodom topenia pri 235-237 ’C.
Príklad 28
Hydrochlorid 5-chloro-l,2-dihydro-2-(2-tienyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-tiofénkarboxaldehydu; žlté kryštály. MS (+FAB) 264/266 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 8,60 (lH,s), 7,59 (lH,d), 7,46 (lH,t), 7,20 (lH,d), 7,06 (lH,dd),
6,98 (lH,s), 6,97 (lH,s), 6,22 (lH,s).
Zlúčeniny z príkladov 29 - 44 sa pripravili z dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidínu (príklad C) a príslušných aldehydov alebo ketónov spôsobom z príkladu 1.
Príklad 29
Hydrochlorid 5-fluoro-1, 2-dihydro-2-fenyl-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou benzaldehydu; s bodom topenia pri 253-255 ’C.
. Príklad 30
Hydrochlorid 5-fluoro-2-(2-furyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamí• nu
Produkt sa pripravil pomocou 2-furankarboxaldehydu; žlté kryštály, s bodom topenia pri 228-229 ’C.
Príklad 31
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(2-hydroxyfenyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou salicylaldehydu; s bodom topenia pri 240 °C.
. Príklad 32
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(3-hydroxyf enyl)-4-china4 zolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 3-hydroxybenzaldehydu; s bodom topenia pri 235-237 ’C (rozklad).
Príklad 33
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(4-hydroxyfenyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-hydroxybenzaldehydu, s bodom topenia pri 270-272 ’C.
Príklad 34
Hydrochlorid 3-(4-amino-5-fluoro-1,2-dihydrochinazolin-2-yl)-ΙΗ-pyrol-l-karboxylátu etylnatého
Produkt sa pripravil pomocou 3-formylpyrol-l-karboxylátu etylnatého (príklad Q); s bodom topenia pri 165-167 ’C.
Príklad 35
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(2-tienyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-tiofénkarboxaldehydu; s bodom topenia pri 204-205 ’C.
Príklad 36
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(2-tiazolyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-tiazolkarboxaldehydu; s bodom topenia pri 191-192 ’C.
Príklad 37
Hydrochlorid 5-fluoro-2-(4-fluórfenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-fluorobenzaldehydu; s bodom topenia pri 191-193 ’C.
Príklad 38
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(4-metoxyfenyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-metoxybenzaldehydu; s bodom topenia pri 185-187 ’C.
Príklad 39
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(4-(metyltio)fenyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-(metyltio)benzaldehydu; s bodom topenia pri 157-159 °C.
Príklad 40
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(2-(trifluorometyl)fenyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-(trifluórmetyl)benzaldehydu; s bodom topenia pri 241-243 ’C.
• Príklad 41
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(4-(trifluórmetyl)fenyl) • -4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-(trifluórmetylJbenzaldehydu; s bodom topenia pri 220-222 ’C.
Príklad 42
Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(1-metyletyl)-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou izobutyraldehydu; s bodom topenia pri 159-161 'C.
• Príklad 43
Hydrochlorid 2-cyklobutyl-5-fluoro-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou cyklobutánkarboxaldehydu; s bodom topenia pri 209-210 ’C.
Príklad 44
Hydrochlorid 5-fluoro-2-(2-furyl)-1,2-dihydro-2-metyl-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou 2-acetylfuránu; s bodom topenia pri 224-226 ’C (rozklad).
Príklad 45
Hydrochlorid 2-(2-furyl )-5-(metyltio)-l,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou dihydrochloridu 2-amino-6-(metyltio)benzamidínu (príklad F) a 2-furánkarboxaldehydu spôsobom podía príkladu 1 a výsledkom boli žlté kryštály s bodom topenia pri 207-208 °C.
Zlúčeniny z príkladov 46 a 47 sa pripravili z dichloridu 2-(metylamino)benzamidínu (príklad 1) a príslušných aldehydov spôsobom podía príkladu 1.
Príklad 46
Hydrochlorid 1,2-dihydro-l-metyl-2-fenyl-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou benzaldehydu: s bodom topenia >250 ’C, MS (+ESI) 238 ([M+H]+).
Príklad 47
Hydrochlorid 2-cyklopropyl-l,2-dihydro-l-metyl-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou cyklopropánkarboxaldehydu; s bodom topenia >250 ’C, MS (+ESI) 202 ([M+H]+).
Zlúčeniny z príkladov 48-98 sa pripravili z dihydrochloridu 2-aminobenzamidínu (príklad A) a acetálu alebo ketalu spôsobom z príkladu 1.
Príklad 48
Hydrochlorid 4-amino-l,2-dihydro-2-chinazolínpropánamínu
Produkt sa pripravil pomocou 4-aminobutyraldehyddietylacetálu; MS (+EI) 206 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,08 (lH,s),
9,19 (1H,S), 8,77 (lH,s), 8,06 (2H,s), 7,85 (lH,d), 7,45 (IH, t), 6,90 (lH,d), 6,79 (lH,t), 4,92 (lH,s), 2,80 (2H,d), 1,75 (4H,m).
Príklad 49
Hydrochlorid 4-amino-l,2-dihydro-2-chinazolínetanamínu
Produkt sa pripravil pomocou 3-aminopropiónaldehyddietylacetálu; MS (+FAB) 191 ([M+H]+),1H NMR (dg-DMSO) 10,21 (lH,s), 9,27 (lH,s), 8,82 (lH,s), 8,18 (3H,s), 7,87 (lH,d), 7,76 (1H,
S), 7,47 (lH,t), 6,93 (lH,d), 6,82 (lH,t), 5,05 (lH,t), 2,97 (2H,s), 2,04-2,08 (2H,m).
Príklad 50
Hydrochlorid 2-(2-(2-azidoetyl)fenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu L; MS (+FAB) 291 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 7,90 (lH,d), 7,66 (2H,m), 7,37-7,53 (4H,m), 6,83-6,91 (2H,m), 6,18 (lH,s), 3,58-3,63 (2H,m), 3,04-3,07 (2H,m).
Príklad 51
Hydrochlorid N-(4-amino-l,2-dihydrochinazolin-2-ylpropyl)karbaminanu etylnatého
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu M; MS (+FAB) 277 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,79 (lH,s), 9,08 (lH,s), 8,55 (lH,s), 7,81 (lH,d), 7,47 (lH,s), 7,43 (lH,t),
7,16 (lH,t),6,87 (l,d), 6,79 (lH,t), 4,83 (lH,t), 3,97 (2H,q), 2,98 (2H,dt), 1,66-1,71 (2H,m), 1,48-1,59 (2H,m), 1,14 (3H,t).
Príklad 52
Hydrochlorid N-(4-amino-l,2-dihydrochinazolin-2-yletyl)karbaminanu etylnatého
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu N; MS (+FAB) 263 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,83 (lH,s), 9,13 (1H,S), 8,64 (lH,s), 7,83 (lH,d), 7,51 (lH,s), 7,46 (lH,t),
7,23 (lH,t), 6,89 (lH,d), 6,81 (lH,t), 4,87 (lH,t), 3,97 (2H,
q), 3,13 (2H,dt), 1,84 (2H,dt), 1,14 (3H,t).
Príklad 53
Etyl N-(4-Amino-l,2-dihydrochinazolin-2-ylmetyl)karbát
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu O. Vyčistil sa chromatografiou HPLC so spätnou fázou a získal vo forme trifluóracetátovej soli: MS (+FAB), 249 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,50 (1H,S), 9,00 (lH,s), 8,58 (lH,s), 7,78 (lH,d),
7,54 (1H,S), 7,45 (lH,t), 7,34 (lH,t), 6,77-6,84 (2H,m), 4,83 (lH,s), 3,98 (2H,q), 3,05-3,25 (2H,m), 1,15 (3H,t).
Príklad 54
Hydrochlorid 1-(2-tiazolylkarbonyl)spiro [piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (jj); s bodom topenia pri 217-219 ’C.
Príklad 55
Hydrochlorid l-(4-metoxybenzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (a); jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; MS (+EI)349 (M+).
Príklad 56
Hydrochlorid l-(4-kyanobenzoyl) spiro [piperidín-4,2'(1 Ή)chinazolín ]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (b); jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; MS (+EI)345 (M+).
Príklad 57
Hydrochlorid l-(4-nitrobenzoyl) spiro [piperidín-4,2'(1 Ή) -chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (c) ; jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; MS (+EI)365 (M+) .
Príklad 58
Hydrochlorid 1-(2-furylkarbonyl) spiro [pyperidín-4,2'(ľ H)chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (d) ; jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; MS (+EI)311 (M+).
Príklad 59
Hydrochlorid ľ(4-etylbenzoyl) spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (e); jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; MS (+EI)348 (M+) .
Príklad 60
Hydrochlorid l-(4-chlórbenzoyl) spiro [piperidín-4,2'(l'H)chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U -i, (f); jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; MS (+EI)
354/356 (M+).
Príklad 61
Hydrochlorid l-(2-nitrobenzoyl) spiro [piperidin-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (g); jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; MS (+EI)365 (M+).
Príklad 62
Hydrochlorid l-(3-nitrobenzoyl) spiro [piperidín-4,2’(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (h) ; jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 C; MS (+EI)366 (M+).
Príklad 63
Hydrochlorid l-(2-metylbenzoyl) spiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (i) ; jasnožlté kryštály, s bodom topenia pri 206-207 ’C.
Príklad 64
Hydrochlorid 1-(3-metylbenzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (j) ; jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; MS (+EI)334 (M+).
Príklad 65
Hydrochlorid l-(2-tienylkarbonyl) spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (k) ; jasnožlté kryštály, s bodom topenia pri 253-255 ’C.
Príklad 66
Hydrochlorid 1-((4-hydroxy)benzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (l) ; jasnožlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C; M+ (+EI)336 (M+) (štiepenie acetoxy skupiny sa objavuje spontánne v priebehu reakcie).
Príklad 67
Hydrochlorid l-(3-hydroxybenzoyl) spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U (m); žltá pena, MS (+FAB) 337 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,51 (lH,s), 9,80 (lH,br.s), 9,26 (lH,s), 8,67 (lH,s), 7,85 (lH,d,
J 8,0 Hz), 7,72 (1H,S), 7,48 (lH,t,J 7,7 Hz), 7,25 (lH,t,J 7,7 Hz), 6,93 (lH,d,J 8,3 Hz), 6,81 (4H,m), 3,68 (2H,br.s), 3,53 (2H,br.s), 1,97 (4H,br.s).
Príklad 68
Hydrochlorid l-(4-(fenylmetoxy)benzoyl) spiro [piperidín-4,2'-(1'H)-chinazolín]-4’-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (p) ; žltá pena, MS (+FAB) 427 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 7,75 (lH,d,J 7,9 Hz), 7,47-7,32 (9H,m), 7,07 (2H,d,J 8,7 Hz), 6,87 (lH,d,J 8,2 Hz), 6,77 (lH,d,J 7,4 Hz), 5,15 (2H,s), 4,35-3,5 (4H,br.s), 1,97-1,65 (2H,br.s).
Príklad 69
Hydrochlorid l-(4-(4,4-dimetyloxazolin-2-yl)benzoyl) spiro[pyperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (q) ; žlté kryštály, s bodom topenia 224 C (rozklad).
•ý Príklad 70
Hydrochlorid l-(2-pyridylkarbonyl) spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (r) ; žlté sklo, MS (+EI) 321 (M+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,36 (1H, br.s), 8,59 (lH,d,J 4,2 Hz), 7,95 (lH,t,J 7,7 Hz), 7,84 (lH,d, J 8,0 Hz), 7,70 (1H,S), 7,39 (lH,d,J 7,7 Hz), 7,49 (2H,m),
6,93 (lH,d,J 8,3 Hz), 6,82 (lH,t,J 7,6 Hz), 3,89 (lH,br.s),
3,77 (lH,br.s), 3,58 (2H,br.s), 2,01 (2H,br.s),1,90 (2H,br.s).
Príklad 71
Hydrochlorid 1-(4-pyridylkárbonyl) spiro [piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (s) ; žlté sklo, MS (+EI) 321 (M+), 1H NMR (dg-DMSO) 8,69 (2H, d,J 5,7 Hz), 7,84 (lH,d,J 7,8 Hz), 7,71 (lH,s), 7,48 (lH,t,J
7,3 Hz), 7,39 (2H,d,J 5,9 Hz), 6,94 (lH,d,J 8,2 Hz), 6,82 (1H, d,J 7,5 Hz), 3,88 (2H,br.s), 3,78 (2H,br.s), 2,03 (lH,br.s),
1,92 (2H,br.s), 1,82 (lH,br.s).
Príklad 72
Hydrochlorid 1-(3-pyridazinylkarbonyl) spiro [piperidín-4,2'-(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (t) ; žlté sklo, MS (+FAB) 323 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,48 (lH,br.s), 9,37 (lH,d,J 5,2 Hz), 9,29 (lH,s), 7,83 (lH,d,J
8,0 Hz), 7,75-7,71 (2H,m), 7,47 (lH,t,J 15,4 Hz), 6,94 (lH,d, J 8,3 Hz), 6,81 (lH,t,J 7,5 Hz), 3,97-3,88 (2H,m), 3,86-3,75 (2H,m), 3,48 (2H,br.s), 2,1-1,8 (4H,m).
Príklad 73
Hydrochlorid 1-(3,5-dimetylbenzoyl)spiro [piperidín-4,2 ' (1 Ή)chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (u) ; žlté kryštály, s bodom topenia pri 195-197 “C (rozklad).
Príklad 74
Hydrochlorid l-(3-fluoro-4-metylbenzoyl)spiro [piperidín-4,2 ' -(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (v) ; žlté kryštály, s bodom topenia pri 271-273 C (rozklad).
Príklad 75
Hydrochlorid l-(3,5-difluórbenzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (w) ; žlté kryštály, s bodom topenia pri 259-261 ’C (rozklad).
Príklad 76
Hydrochlorid 1-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)benzoy1)spiro[piperidín-4,2’(1'H)-chinazolínJ-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (a); žlté kryštály, s bodom topenia pri 220 °C (rozklad).
Príklad 77
Hydrochlorid 1-(4-brómbenzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W - (b); žlté kryštály, s bodom topenia pri 194-196 ’C.
Príklad 78
Hydrochlorid 1-(4-jódbenzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (c) ; žlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C, MS(+EI) 446 (M+).
Príklad 79
Hydrochlorid 1-(4-(trifluórmetyl)benzoyl)spiro[piperidín-4, 2' -(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (d) ; žlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C, MS(+EI) 388 (M+) .
Príklad 80
Hydrochlorid 1-(4-(metánsulfonyl)benzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (e) ; žlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C, MS(+EI) 398 (M+).
Príklad 81
Hydrochlorid l-(4-fluorobenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (f) ; žlté kryštály, s bodom topenia >250 C, MS(+EI) 338 (M+).
Príklad 82
Hydrochlorid 1-(5-bromo-2-furylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'-(1Ή)-chinazolín-4’-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu V; žlté kryštály, s bodom topenia pri 251-253 °C.
Príklad 83
Hydrochlorid 1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (g) ; žlté kryštály, s bodom topenia > 250 ’C, MS (+EI)323(M+).
Príklad 84
Hydrochlorid 1-(5-chloro-2-tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (j); žlté kryštály, s bodom topenia pri 243-245 C.
. Príklad 85
Hydrochlorid 1-(3-pyridylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)i -chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (i); žlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C, MS(+EI)321(M+).
Príklad 86
Hydrochlorid 1-(4-(aminosulfonyl)benzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1' H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (h) ; žlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C, MS(+EI)326(M+). Príklad 87
Hydrochlorid 1-(4-metylbenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu T; žlté kryštály, s bodom topenia >250 °C, MS(+EI)334(M+).
Príklad 88
Hydrochlorid 1-(3-amino-4-chlórbenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (k) a čistil sa premenou na maleínan; žlté kryštály, s bodom topenia asi 125 ’C.
Príklad 89
Hydrochlorid 1-((2-(trifluórmetyl)fenyl)acetyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (kk); žltá tuhá látka, MS(+EI)402(M+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,51 (lH,br.s), 8,78 (2H,br.s), 7,85 (lH,d,J 8,1 Hz), 7,70 (lH,s), 7,69 (lH,d,J 8,2 Hz), 7,62 (lH,t,J 7,5 Hz), 7,48 (2H,m), 7,38 (lH,d,J 7,6 Hz), 6,94 (lH,d,J 8,3 Hz), 6,82 (lH,t,J 7,6 Hz) ,
3.93 (2H,s), 3,77 (3H,m), 3,56 (lH,m), 1,98 (lH,m), 1,82 (2H,
m), 1,74 (lH,m).
Príklad 90
- Hydrochlorid 4-(4'-aminospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-ylkarbonyl)benzoanu metylnatého
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (l) a získal sa vo forme zmesi s až 25 % zodpovedajúceho etylesteru ako žlté sklo. MS (+FAB) 393 ([M+H] + ,etylester), 379 ([M+H]+,metylester), 1H NMR (dg-DMSO) 7,95 (2H,d,J 7,9 Hz), 7,73 (lH,d,J 7,9 Hz), 7,56 (lH,br.s), 7,44 (2H,d,J
7,8 Hz), 7,38 (lH,t,J 7,8 Hz), 6,83 (lH,d,J 8,3 Hz), 6,72 (lH,t,J 7,6 Hz), 3,78 (3H,s), 3,60 (2H,br.s), 3,34 (2H,br.s.),
1.93 (lH,br.s), 1,83 (2H,br.s), 1,71 (lH,br.s). Tiež vrcholy pre etylester: 4,26 (2H,q,J 7,0 Hz), 1,23 (3H,t,J 7,0 Hz).
Príklad 91
Hydrochlorid 1-(4-(ΙΗ-pyrol-l-yl)benzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W (m) ako žltá pena, MS (+FAB) 386 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,28 (lH,br.s), 7,76 (lH,d,J 8,0 Hz), 7,60 (3H,d,J 8,4 Hz), 7,41 (2H,dyJ 8,5 Hz), 7,37 (3H,t,J 2,1 Hz), 6,86 (lH,d,J
8,3 Hz), 6,74 (lH,t,J 7,6 Hz), 6,22 (2H,t,J 2,0 Hz), 3,52 (4H, br.s), 1,90 (2H,br.s), 1,79 (2H,br.s).
Príklad 92
Hydrochlorid 4'-aminospiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]1-karboxamidu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu JJ; žltá tuhá látka, s bodom topenia pri 245-248 ’C (rozklad).
Príklad 93
Hydrochlorid 1-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu MM; hygroskopický žltý prášok, MS (+EI) 298 (M+), 1H NMR (dg-DMSO) , 10,59 (lH,br.s), 9,31 (lH,br.s), 8,68 (lH,br.s), 7,87 (lH,d),
7,77 (1H,S), 7,49 (lH,t), 6,95 (lH,d), 6,83 (lH,t), 3,82-3,70 ‘ (4H,m), 2,13 (3H,s), 2,08 (2H,m), 1,93 (2H,m).
Príklad 94
Hydrochlorid l-(2-tiazolyl)spiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu NN; žlté kryštály, s bodom topenia pri 256-257 ’C.
Príklad 95
Hydrochlorid 1-(4-nitrofenylsulfonyl)spiro [piperidín-4,2'-(l'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu 00; žlté kryštály, s bodom topenia >250 “C, MS (+FAB)402([M+H]+).
Príklad 96
Hydrochlorid 1-(4-metoxyfenylsulfonyl)spiro [piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu PP (a) ; žlté kryštály, s bodom topenia >250 “C, MS (+FAB) 387 ([M+H]+).
Príklad 97 * Hydrochlorid 1-(4-metánsulfonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu PP (b) ; žlté kryštály, s bodom topenia pri 267-269 °C (rozklad).
Príklad 98
1-(l-0xobutyl)spiro [piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amín
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu S a čistil sa premenou na maleínan, s bodom topenia pri 163-164 “C (z etanolu a éteru).
Príklad 99
Hydrochlorid 5'-chloro-l-(4-kyanobenzoyl)spiro [piperidín-4,2' (1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou dihydrochloridu 2-amino-6-chlórbenzamidínu (príklad B) a l-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidónetylénketalu (príklad U(b)) spôsobom z príkladu 1 a vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme bledožltých kryštálov, s bodom topenia pri 289-291 C.
Zlúčeniny z príkladov 100 a 101 sa pripravili spôsobom z príkladu 99.
Príklad 100
Hydrochlorid 5'-chloro-1-(2-tienylkarbonyl)spiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U(k); žlté kryštály, s bodom topenia pri 247-249 ’C.
Príklad 101
Hydrochlorid 5'-chloro-1-(2-furylkarbonyl)spiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U(d); žlté kryštály, s bodom topenia pri 234-236 ’C.
Príklad 102
Hydrochlorid 1-(4-kyanobenzoyl)-51-fluorospiro[piperidín-4,2 ' (1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil z l-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidónetylénketalu príklad U(b)) a dihydrochloridu 2-amino-6-fluórbenzamidínu (príklad C) spôsobom z príkladu 1 a vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme bledožltých kryštálov, s bodom topenia pri 299-300 ’C.
Zlúčeniny z príkladov 103-158 sa pripravili spôsobom z príkladu 102 pomocou príslušného ketalu.
Príklad 103
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(2-fluorobenzoyl)spiro [piperidín-4,2'(l'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(nn); žlté sklo, MS (+CI) 357 ([M+H]+); 1H NMR (dg-DMSO) 7,37 (5H,m), 6,57 (lH,d,J 7,8 Hz), 6,44 (lH,dd,J 11,4, 8,4 Hz),
3,98 (lH,m), 3,58 (lH,m), 3,34 (2H,m), 1,74 (4H,m).
Príklad 104
Hydrochlorid l-(4-chlórbenzoyl)-5'-fluorospiro [piperidín-4,2' (1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U(f); bledožlté kryštály, s bodom topenia pri 306-307 ’C.
Príklad 105
Hydrochlorid l-(4-brómbenzoyl)-5'-fluorospiro [piperidín-4,2 '(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu • W(b); bledožlté kryštály, s bodom topenia pri 315-316 ’C.
* Príklad 106
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(4-jodobenzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(c); bledožlté kryštály, s bodom topenia pri 315-316 ’C.
Príklad 107
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(4-nitrobenzoyl)spiro [piperidín-4,2' (1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu • U(c); bledožlté kryštály, s bodom topenia >320 ’C, MS (+FAB)
384 ([M+H]+).
Príklad 108
Hydrochlorid 1-(4-etylbenzoyl)-5'-fluorospiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U(e); žlté kryštály, s bodom topenia pri 287-289 ’C.
Príklad 109
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(4-propylbenzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(tt); žlté kryštály, s bodom topenia pri 246-248 ’C.
Príklad 110
Hydrochlorid l-(4-butylbenzoyl)-5'-fluorospiro [ piperidín-4,2 ' (1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu
W(uu); žltá pena, MS (+CI) 395 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 7,4-7,2 (5H,br.s), 6,62 (lH,d,J 8,4 Hz), 6,49 (lH,dd,J 8,1 12 Hz)
3,93 (lH,br.s), 3,51 (3H,br.s), 2,61 (2H,t,J 7,8 Hz), 2,0-1,6 (4H,br.m), 1,56 (2H,kvintet, J 8 Hz), 1,31 (2H,kvintet,J 8 Hz) 0,90 (3H,t,J 7,5 Hz).
Príklad 111
Hydrochlorid 1-(4-etynylbenzoyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(hh); žlté kryštály,s bodom topenia pri 302-305 °C (rozklad).
Príklad 112
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-((4-aminosulfonyl)benzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(h); bledožlté kryštály, s bodom topenia pri 287-289 ’C.
Príklad 113
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-((4-metánsulfonylJbenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(e); bledožlté kryštály, s bodom topenia pri 297-298 ’C.
Príklad 114
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(4-(trifluórmetoxy)benzoyl)spiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(bb); žltá pena, MS (+ FAB) 423 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO), 7,53 (2H,d,J 8,6 Hz), 7,45 (2H,d,J 8,2 Hz), 7,34 (lH,d,J
6,6 Hz), 6,65 (lH,d,J 8,2 Hz), 6,50 (lH,dd,J 8,3, 11,8 Hz), 3,95 (lH,br.s), 3,65-3,4 (3H,br.m), 2,0-1,71 (4H,m).
Príklad 115
Hydrochlorid 4-(4'-amino-5'-fluorospiro [piperidín-4,2'(ľ H)-chinazolín]-1-ylkarbonyl)-benzoanu metylnatého
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(l); žlté sklo, MS (+ FAB) 397 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO), 8,03 (2H,d,J 8,0 Hz), 7,72 (2H,d,J 8,0 Hz) , 7,26 (2H,d,J 6,4 Hz), 6,59 (lH,d,J 8,2 Hz), 6,45 (lH,t,J 8,4 Hz), 3,96 (1H, br.s), 3,87 (3H,s), 3,58 (lH,br.s), 3,35 (2H,br.s), 1,90 (1H, br.s), 1,77 (2H,br.s), 1,62 (2H,br.s).
Príklad 116
Hydrochlorid 4-(4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-1-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyfenyl)benzamidu
Produkt sa pripravil’pomocou medziproduktu z príkladu AA; žlté kryštály, s bodom topenia pri 273-275 °C.
. Príklad 117
Hydrochlorid 4-(4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)* -chinazolín]-1-ylkarbonyl)-N-(4-metoxyfenyl)benzamidu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu BB; žlté kryštály, s bodom topenia pri 243-245 °C.
Príklad 118
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(4-(2-tiazolyl)benzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu CC; žlté kryštály, s bodom topenia >270 “C, MS (+CI) 422 ([M+H]+).
Príklad 119
Hydrochlorid 1-(3,4-dichlórbenzoyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(x); žlté kryštály, s bodom topenia pri 262-264 ’C.
Príklad 120
Hydrochlorid l-(4-chloro-3-jodobenzoyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(rr); žlté kryštály, s bodom topenia pri 264-266 “C.
Príklad 121
Hydrochlorid 1-(4-kyano-3-metylbenzoyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu Y; žlté kryštály, s bodom topenia pri 302-303 ’C.
Príklad 122
Hydrochlorid l-(4-kyano-3-fluorobenzoyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu Z; žlté kryštály, s bodom topenia pri 301-303 ’C.
Príklad 123
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(2-furylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U(d); žlté kryštály, s bodom topenia pri 231-233 ’C.
Príklad 124
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu
85. U(k); žlté kryštály, s bodom topenia pri 264-265 ’C.
Príklad 125
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(3-tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(ee); žlté kryštály, s bodom topenia pri 285-287 ’C.
Príklad 126
- Hydrochlorid 1-(4-bromo-2-tienylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(y); žlté kryštály, s bodom topenia pri 209-211 ’C.
Príklad 127
Hydrochlorid 1-(5-bromo-3-tienylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(o); bledožlté kryštály, s bodom topenia pri 251-252 ’C.
Príklad 128
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(5-chloro-2-tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(j); žlté kryštály, s bodom topenia pri 257-259 ’C.
Príklad 129
Hydrochlorid 1-(5-bromo-2-tienylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(ľ H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(zz); žlté kryštály, s bodom topenia pri 258-259 ’C.
Príklad 130
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(5-metyl-2-tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(mm); žltá pena, MS (+CI) 359 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO),
7,31 (lH,q,J 7,6 Hz), 7,22 (lH,d,J 3,6 Hz), 6,83 (lH,d,J
3,6 Hz), 6,63 (lH,d,J 8,4 Hz), 6,51 (lH,dd,J 10,5, 8,7 Hz), 3,84 (2H,m), 3,66 (2H,m), 2,50 (3H,s), 1,88 (2H,m), 1,73 (2H,m).
Príklad 131
Hydrochlorid 1-(5-etyl-2-tienylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(yy); žlté kryštály, s bodom topenia pri 252-254 “C.
Príklad 132
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(ΙΗ-pyrol-2-ylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu DD; svetlohnedé kryštály, s bodom topenia pri 255-257 ’C.
Príklad 133
Hydrochlorid 5'-fluoro-ľ(l-metyl-lH-pyrol-2-ylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(ll); bledohnedé sklo, MS (+ESI) 342 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO), 7,53 (lH,br.s), 7,34 (lH,q,J 6,4 Hz), 6,90 (lH,s), 6,65 (lH,d,J 8,3 Hz), 6,52 (lH,dd,J 11,6, 8,4 Hz),6,29 (lH,s), 6,03 (lH,t,J 3,2 Hz), 3,87 (2H,m), 3,67 (3H,s), 3,64 (2H,m),
1,89 (2H,m), 1,73 (2H,m).
Príklad 134
Hydrochlorid 5'-fluoro-ľ(3-izoxazolylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(ľ H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(oo); žlté sklo, MS (+CI) 330 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO), 9,10 (lH,d,J 1,8 Hz), 7,27 (lH,q,J 7,4 Hz), 6,83 (lH,d,J
1,8 HZ), 6,59 (lH,d,J 8,1 Hz), 6,46 (lH,dd,J 11,7, 8,1 Hz) ,
3,99 (lH,m), 3,64 (3H,m), 1,89 (2H,m).
Príklad 135
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(5-izoxazolylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu U(n); ružové kryštály, s bodom topenia pri 220-221 ’C.
Príklad 136
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(2-tiazolylkarbonyl)spiro[piperi. dín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W( j j ); žlté kryštály, s bodom topenia pri 247 ’C (rozklad).
Príklad 137
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(5-tiazolylkarbonyl) spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu SS; žlté kryštály, s bodom topenia pri 257-259 ’C.
Príklad 138 • Hydrochlorid 1-(2-(3-bromo-2-tienyl)-5-tiazolylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(pp); žlté kryštály, s bodom topenia pri 231-233 ’C.
Príklad 139
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(4-izotiazolylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(w); svetlohnedé kryštály, s bodom topenia pri 267-269 ’C (rozklad).
' Príklad 140
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(1,2,3-tiadiazol-4-ylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(ww); žlté kryštály, s bodom topenia pri 254-255 °C.
Príklad 141
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(4-pyridylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(s); žlté kryštály, s bodom topenia pri 283-285 ’C.
Príklad 142
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(3-pyridylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(i); žlté kryštály, s bodom topenia pri 220-223 °C.
Príklad 143
Hydrochlorid 1-(6-chloro-3-pyridylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidíh-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(n); bledožlté kryštály, s bodom topenia pri 297-298 ’C.
Príklad 144
Hydrochlorid 1-(6-kyano-3-pyridylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu RR; žlté kryštály, s bodom topenia pri 274-276 ’C.
Príklad 145
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(2-pyrazinylkarbonyl)spiro[piperidín4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(aa); žlté sklo, MS (+ FAB) 341 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO), 8,84 (lH,d,J 1,2 Hz), 8,75 (lH,d,J 2,5 Hz), 8,68 (lH,d,J 1,5 Hz), 7,30 (lH,d,J 7,0 Hz), 6,62 (lH,d,J 8,1 Hz), 6,48 (1H, dd,J 8,4, 11,5 Hz), 4,08-4,00 (lH,m), 3,66-3,50 (3H,m), 2,0-1,73 (4H,m).
Príklad 146
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(5-metyl-2-pyrazinylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1 'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(ff); žlté kryštály, s bodom topenia pri 282-283 C.
Príklad 147
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(2-naftylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(qq); žlté kryštály, s bodom topenia pri 199-201 ’C.
Príklad 148
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(2-benzo[b]tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(ľ H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(xx);žlté kryštály, s bodom topenia pri 267-268 “C (rozklad).
Príklad 149
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(6-chinolylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(gg); žlté kryštály, s bodom topenia 267-269 C.
Príklad 150
Hydrochlorid 1-(1,3-benzdioxol-5-ylkarbonyl)-5'-fluorospiro-[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(cc); žlté kryštály, s bodom topenia pri 294-296 ’C.
Príklad 151
Hydrochlorid 1-(5-benzfuroxanylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-41-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(z); žlté kryštály, s bodom topenia pri 280-282 ’C.
Príklad 152
Hydrochlorid 1-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-5-ylkarbonyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(dd); žlté kryštály, s bodom topenia pri 312-315 ’C.
Príklad 153
Hydrochlorid 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2' (1 Ή)-chinazolín ]-l-karbotioánu-O-etylnatého
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu HH; jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 224-225 ’C.
Príklad 154
Dihydrochlorid 5'-fluoro-l-(2-tienyl)iminometylspiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu II; s bodom topenia >270 ’C, MS (APCI+) 344 ([M+H]+).
Príklad 155
Hydrochlorid l-((4-kyanofenyl)tioxometyl)-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu QQ; žlté kryštály, s bodom topenia >250 ’C, MS (+CI) 380 ([M+H]+).
Príklad 156
Hydrochlorid 5'-fluoro-l-(trifluóracetyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu X; žlté kryštály,s bodom topenia >250 °C, MS (+CI) 331 ([M+H)]+).
Príklad 157
Hydrochlorid 5'-fluoro-1-(4-fenoxybutanoyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu W(ii); jasnožlté kryštály, s bodom topenia pri 114-116 ’C.
Príklad 158
Hydrochlorid 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín ]-1-karboxylátu 3-(metánsulfonyl)propylu
Produkt sa pripravil pomocou medziproduktu z príkladu GG vo forme žltej peny, MS (+CI) 399 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,53 (lH,s), 8,86 (lH,s), 8,06 (lH,s), 7,25 (lH,dd), 6,76 (lH,d), 6,66 (lH,dd), 4,12 (2H,t), 3,68-3,51 (4H,m), 3,2 (2H,t), 2,99 (3H,s), 2,0 (4H,m), 1,78 (2H,m).
Zlúčeniny z príkladov 159-162 sa pripravili spôsobom z príkladu 102 pomocou dihydrochloridu 2-fluoro-6-(metylamino)-benzamidínu (príklad J) a príslušných ketalov.
Príklad 159
Hydrochlorid 5'-fluoro-1'-metyl-l-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Žlté sklo, MS (+CI) 359 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 7,75 (lH,d,J 5,1 Hz), 7,43 (lH,m), 7,39 (lH,q,J 7,2 Hz), 7,12 (1H, m), 6,69 (lH,d,J 8,5 Hz), 6,59 (lH,dd,J 11,0, 8,6 Hz), 4,21 (2H,br.s), 3,35 (2H,br.s), 1,91 (2H,br.s), 1,74 (2H,br.s).
Príklad 160
Hydrochlorid 5'-fluoro-1'-(4-kyanobenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Jasnožltá tuhá látka s bodom topenia pri 303-304 °C.
Príklad 161
Hydrochlorid l-((4-aminosulfonyl)benzoyl)-5'-fluoro-1'-metylspiro[piperidín-4,2 ' (1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Jasnožltá tuhá látka s bodom topenia pri 274-276 ’C (roz• . klad).
Príklad 162
Hydrochlorid l-(4-kyanobenzoyl)-5',8’-difluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila s dihydrochloridom 2-amino-3,6-difluórbenzamidínu (príklad G) a 1-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidónetylénketalu spôsobom z príkladu 1, a výsledkom je zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky, s bodom topenia >270 ’C, MS (+CI) 382 ([M+H]+).
Zlúčeniny z príkladov 163-167 sa pripravili spôsobom z príkladu 162.
«
Príklad 163
Hydrochlorid l-(4-chlórbenzoyl)-5',8'-difluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila z medziproduktu z príkladu U(f); bod topenia >250 °C, MS (+CI) 391 ([M+H]+).
Príklad 164
Hydrochlorid 5',8'-difluoro-1-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila z medziproduktu z príkladu U(k);
bod topenia >250 ’C, MS (+APCI) 363 ([M-HCl+H]+).
Príklad 165
Hydrochlorid 5',8'-difluoro-1-(2-pyrazinylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila z medziproduktu z príkladu W(aa); s bodom topenia pri 140 ’C (rozklad).
Príklad 166
Hydrochlorid 1-(6-chloro-3-pyridylkarbonyl)-5',8'-difluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu «
Zlúčenina sa pripravila z medziproduktu z príkladu W(n); bod topenia >246 ’C, MS (+CI) 392/394 ([M+H]+).
Príklad 167
Dihydrochlorid 1-(6-kyano-3-pyridylkarbonyl)-5',8'-difluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila z medziproduktu z príkladu RR; s bodom topenia pri 297-298 ’C.
Príklad 168
Hydrochlorid 1-(4-kyanobenzoyl)-5',7'-difluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila s dihydrochloridom 2-amino-4,6i
-difluorobenzamidínu (príklad H) a l-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidónetylénketalom (príklad U(b)) spôsobom podľa príkladu 1, kedy vznikla zlúčenina uvedená v názve, s bodom topenia >250 ’C, MS (+CI) 382 ([M+H]+).
Príklad 169
Hydrochlorid 5’,7’-difluoro-l-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidín-4, 2 ' (1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 168 pomocou 1-(2-tienylkarbonyl)-4-piperidónetylénketalu (príklad U(k)). Žltá tuhá látka, s bodom topenia pri 241-243 ’C.
Príklad 170
Hydrochlorid 1-(4-kyanobenzoyl)-5'-metoxyspiro[piperidín-4, 2 ' (1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila s dihydrochloridom 2-amino-6-metoxybenzamidínu (príklad E) a 1-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidónetylénketalom spôsobom z príkladu 1, kedy vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky, s bodom topenia pri 252-253 ’C.
Zlúčeniny z príkladov 171 a 172 sa pripravili spôsobom z príkladu 1 pomocou dihydrochloridu 2-amino-6-hydroxybenzamidínu (príklad D) a príslušného ketalu.
Príklad 171
Hydrochlorid l-(4-brómbenzoyl)-5'-hydroxyspiro[piperidín-4, 2 ' (1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila z medziproduktu z príkladu W(b); je to žltá tuhá látka, MS (+CI) 415/417 ([M+H] + ), 1H NMR (d6-DMS0) 8,61 (lH,s), 8,27 (lH,s), 7,68 (2H,d), 7,54 (lH,s),
7,36 (2H,d), 7,25 (lH,t), 6,35 (lH,d), 6,27 (lH,d), 3,2-3,9 (4H,m), 1,5-2,1 (4H,m).
' Príklad 172
Hydrochlorid 1-(4-kyanobenzoyl)-5'-hydroxyspiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila z medziproduktu z príkladu U(b); je to žltá tuhá látka, MS (APCI+) 362 ( [M-HC1+HJ +) , 1H NMR (dg-DMSO) 11,8 (1H,S), 8,65 (lH,s), 8,46 (lH,s), 7,96 (2H,d),
7,58 (2H,d), 7,54 (lH,s), 7,24 (lH,t), 6,35 (lH,d), 6,27 (lH,d), 3,8-4,0 (2H,m), 3,6-3,8 (2H,m), 1,6-2,1 (4H,m).
Príklad 173
Hydrochlorid 4'-aminospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-l-karboxylátu etylnatého
Roztok dihydrochloridu 2-aminobenzamidínu (416 mg, 2 mmól) a l-karbetoxy-4-piperidónu (342 mg, 2 mmól) v etanole (10 ml) sa zohrieval pri podmienkach spätného toku počas 4 hodín. Roztok sa ochladil a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozotrel s etanolom a éterom a vznikla zlúčenina uvedená v názve (550 mg) vo forme jasnožltého prášku, s bodom topenia pri 192-194 ’C (rozklad).
Zlúčeniny z príkladov 174-177 sa pripravili spôsobom z príkladu 173.
Príklad 174 l-Acetylspiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amín
Vznikol z l-acetyl-4-piperidónu;vyčistil sa ako maleínan, bod topenia pri 213-215 ’C.
Príklad 175
Hydrochlorid 4'-aminospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu metylnatého
Vznikol zo 4-oxopiperidín-l-karboxylátu metylnatého; bod topenia pri 195-197 ’C.
Príklad 176
Hydrochlorid 4'-aminospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu-l-metyletylu
Vznikol zo 4-oxopiperidín-l-karboxylátu izopropylu; bod topenia pri 229-232 ’C.
Príklad 177
Hydrochlorid l-benzoylspiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolínJ-4'-amínu
Vznikol z l-benzoyl-4-piperidónu, bod topenia pri 210-212 ’C.
Príklad 178
Hydrochlorid 4'-amino-5'-chlorospiro[piperidín-4,21(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila spôsobom z príkladu 173 pomocou dihydrochloridu 2-chloro-6-aminobenzamidínu (príklad B) a 4-oxopiperidín-l-karboxylátu etylnatého; bod topenia pri 181-183 °C.
Zlúčeniny z príkladov 179 a 180 sa pripravili spôsobom podlá príkladu 173 pomocou dihydrochloridu 2-fluoro-6-aminobenzamidínu (príklad C) a príslušného ketónu.
Príklad 179
Hydrochlorid 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4, 2 ' (1Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina sa pripravila zo 4-oxopiperidín-l-karboxylátu etylnatého; bod topenia pri 187-189 ’C.
Príklad 180
Hydrochlorid l-benzoyl-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1 * H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila z l-benzoyl-4-piperidónu; bod topenia pri 268-270 ’C (rozklad).
Príklad 181
Hydrochlorid 4'-amino-5'-hydroxyspiro[piperidín-4,2' (l'H)-chinazolín]-1-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila spôsobom z príkladu 173 pomocou dihydrochloridu 2-hydroxy-6-aminobenzamidínu (príklad D) a 4-oxopiperidín-l-karboxylátu etylnatého a vznikla žltá tuhá látka, MS (+CI) 305 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 11,80 (1H,S), 9,96 (lH,s), 8,64 (lH,s), 8,54 (lH,s), 7,49 (1H,S), 7,23 (lH,t), 6,31 (lH,d), 6,27 (lH,d), 4,02-4,08 (2H,m), 3,5-3,7 (2H,m), 3,3-3,5 (2H,m), 1,8-2,0 (2H,m),
1,6-1,8 (2H,m), 1,19 (3H,t).
Príklad 182
Hydrochlorid 4 '-amino-5'-metoxyspiro[piperidín-4,2'(l'H)-chinazolín] -1-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila spôsobom z príkladu 173 pomocou dihydrochloridu 2-metoxy-6-aminobenzamidínu (príklad E) a 4-oxopiperidín-l-karboxylátu etylnatého a vznikla žltá tuhá látka, MS (+CI) 319 ([M+H] + ), 1H NMR (dg-DMSO) 9,97 (lH,s), 8,69 (lH,s), 8,64 (lH,s), 7,70 (lH,s),
7,40 (lH,dd), 6,48 (lH,d), 6,42 (lH,d), 4,05 (2H,q), 3,88 (3H, s), 3,6-3,72 (2H,m), 3,4-3,55 (2H,m), 1,85-2,0 (2H,m), 1,63-1,80 (2H,m), 1,19 (3H,t).
Príklad 183
Hydrochlorid 4'-amino-5',8'-difluorospiro[piperidín-4,2'(l'H)-chinazolín]-1-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 173 pomocou dihydrochloridu 2-amino-3,6-difluorobenzamidínu (príklad G) a 4-oxopiperidín-l-karboxylátu etylnatého a vznikla zlúčenina uvedená v názve, s bodom topenia pri 228-229 °C.
> Príklad 184
Hydrochlorid 4'-amino-5',7'-difluorospiro[piperidín-4,2'(l'H)-chinazolín]-1-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 173 pomocou dihydrochloridu 2-amino-4,6-difluorobenzamidínu (príklad H) a 4-oxopiperidín-l-karboxylátu etylnatého a vznikla zlúčenina uvedená v názve, s bodom topenia 245-246 ’C.
Príklad 185
Hydrochlorid 4'-amino-8 ’ -chloro-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'-(1Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu etylnatého
Dihydrochlorid 2-amino-3-chloro-6-fluorobenzamidu (pri98 klad I(d)) (100 mg, 0,38 mmól) a l-karbetoxy-4-piperidón (0,1 ml) sa spolu zohrievali bez prímesi pri 160 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladila a vložila do éteru. Éterový roztok sa dekantoval a výsledná tuhá látka sa čistila pomocou rýchlej chromatografie na neutrálnom kysličníku hlinitom, premývala sa 1 % roztokom metanol/dichlórmetán a vzniklo sklo, ktoré sa roztieralo s roztokom dichlórmetán/éter a vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme bledožltého/oranžového prášku, s bodom topenia pri 182-184 ’C.
Príklad 186
Hydrochlorid 4'-amino-5'-fluoro-1'-metylspiro[piperidín-4, 2' -(1Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 173 pomocou dihydrochloridu 2-fluoro-6-(metylamino)benzamidínu (príklad K) a 4-oxopiperidín-l-karboxylátu etylnatého a vznikla zlúčenina uvedená v názve, s bodom topenia pri 234-235 ’C.
Príklad 187
Hydrochlorid 4'-aminospiro[piperidín-3,2'-(1Ή)-chinazolín]-l-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 173 pomocou 3-oxopiperidín-l-karboxylátu etylnatého (P.Duhamel a kol., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3863) a hydrochloridu 2-aminobenzamidínu a vznikla zlúčenina uvedená v názve, MS (+EI) 288 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) (rotaméry) 9,83 (lH,s), 9,20 (1H, S), 8,37 (lH,s), 7,86 (lH,d), 7,68 (lH,s), 7,50 (lH,t), 6,91 (lH,d), 6,84 (lH,t), 4,1-3,8 (2H,m), 3,6-3,4 (2H,m), 2,1-1,7 (2H,m), 1,3-0,9 (5H,m).
Príklad 188
Hydrochlorid 4'-aminospiro[piperidín-3,2'-(1Ή)-chinazolín]-l-karboxylátu etylnatého
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 173 pomocou hydrochloridu 2-aminobenzamidínu a 3-oxopyrolidín-l-karboxylá99 tu etylnatého a vznikla zlúčenina uvedená v názve, MS (+EI)
274 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) (rotaméry) 10,48 (1H,S), 9,2-8,2 (2H,m), 7,94 (lH,s), 7,88 (lH,d), 7,49 (lH,t), 6,89 (1H, d), 6,85 (lH,t), 4,04 (2H,dt), 3,6-3,4 (4H,m), 2,86-2,7 (1H, m), 2,09-2,02 (lH,m), 1,18 (3H,dq).
Príklad 189
Hydrochlorid propyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2 ' -(1 Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Propyl chlórmravčan (0,47 ml, 4,2 mmól) sa po kvapkách pridával do roztoku 4-piperidónetylénketalu (0,57 ml, 1,0 ekviv.) a piridinu (0,67 ml, 2,0 ekviv.) v dichlórmetáne. Roztok sa miešal počas 2 hodín, rozriedil vodnou HC1 (l,0M) a extrahoval sa dietyléterom. Organické extrakty sa vysušili (síranom sodným) a odparili . Vznikol surový propyl 4-oxopiperidín-l-karboxylátetylénketal ako bezfarebný olej.
Roztok dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidínu (200 mg, 0,88 mmól) a surového ketalu (500 mg) v etanole (10 ml) a HC1 (3 ml, IM v étere) sa refluxoval počas 12 hodín, ochladil a odparil. Zvyšok sa vyčistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na neupravenom kysličníku hlinitom a vypieral sa roztokom dichlórmetánu a dichlórmetán/metanol (10:1). Vznikla žltá pena, ktorá sa roztierala so zmesou etanol/dichlórmetán/ /éter a vznikol produkt vo forme jasnožltého prášku, s bodom topenia 209-210 ’C.
Zlúčeniny z príkladov 190-194 sa pripravili podlá spôsobu z príkladu 189.
Príklad 190
Hydrochlorid 41-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1’H)-chinazolín]-1-karboxylátu metylnatého
Zlúčenina sa pripravila z chlórmravčanu metylnatého; jasnožltý prášok, s bodom topenia 252-253 C.
100
Príklad 191
Hydrochlorid 2-metylpropyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Zlúčenina sa pripravila z izobutylchloromravčanu; jasnožltý prášok, s bodom topenia 202-203 C.
Príklad 192
Hydrochlorid cyklopentyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2’(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Zlúčenina sa pripravila z cyklopentylchloromravčanu; jasnožltý prášok, s bodou topenia 180-181 C.
Príklad 193
Hydrochlorid 2-metoxyetyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Zlúčenina sa pripravila z 2-metoxyetylchloromravčanu; jasnožltý prášok, s bodom topenia 102-103 ’C.
Príklad 194
Hydrochlorid S-etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2 ' (l'H)-chinazolín]-l-karbotioátu
Zlúčenina sa pripravila z (etyltio)karbonylchloridu; jasnožltý prášok, s bodom topenia 255-256 C.
Príklad 195
Hydrochlorid 2-fenoxyetyl 4'-amino-5'-fluorospiro [piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Roztok 2-fenoxyetanolu (0,47 ml, 4,2 mmól) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (1,16 g, 1,0 ekviv.) v acetonitrile (10 ml) sa miešal počas 5 hodín. Do roztoku sa pridal 4-piperidónetylénketal (0,82 ml, 1,0 ekviv.) a roztok sa zohrieval na teplotu 70 C počas 17 hodín , potom sa ochladil a odparoval, pokial vznikol surový 2-fenoxyetyl 4-oxópiperidín-l-karboxylátetylén101 ketal. Roztok dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidínu (200 mg, 0,88 mmól) a surového ketalu (500 mg) v etanole (10 ml) a HCl (3 ml, IN v étere) sa refluxoval počas 12 hodín, potom sa ochladil a odparil. Zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na neupravenom kysličníku hlinitom a prepieral dichlórmetánom, a po zvýšení gradientu 10 % metanolom v dichlórmetáne vznikla žltá pena, ktorá sa roztierala so zmesou etanol/dichlórmetán/éter a vznikol jasnožltý prášok s bodom topenia pri 105-106 ’C; MS (+ FAB) 399 ([M+H]+).
Zlúčeniny z príkladov 196-235 sa pripravili spôsobom z príkladu 195 pomocou príslušného alkoholu.
Príklad 196
Hydrochlorid 1-metyletyl 4 '-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(ľ H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 260-261 ’C.
Príklad 197
Hydrochlorid butyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 121-122 ’C.
*
Príklad 198
Hydrochlorid pentyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(ľ H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 95-96 ’C.
Príklad 199
Hydrochlorid hexyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(ľ H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 80-81 ’C.
Príklad 200
102
Hydrochlorid cyklobutyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2 ' (1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Žltá tuhá látka, s bodom topenia pri 205-206 ”C.
Príklad 201
Hydrochlorid prop-2-yn-l-yl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2 ' (1 ’H)-chinazolín]-ľkarboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 145-150 ’C.
Príklad 202
Hydrochlorid but-3-yn-l-yl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2 ' (1 ’H)-chinazolín]-ľkarboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 209-210 ’C.
Príklad 203
Hydrochlorid pent-4-yn-l-yl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(l'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltá pena, MS (+ Cl) 345 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,46 (lH,s), 8,84 (lH,s), 8,56 (lH,s), 8,05 (lH,s), 7,5 (1H,
m), 6,76 (lH,d), 6,65 (lH,dd), 4,06 (2H,t), 3,64-3,5 (4H,m),
2,84 (lH,t), 2,24 (2H,m), 1,96 (2H,m), 1,76 (2H,m).
Príklad 204
Hydrochlorid hex-5-yn-ľyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltá pena, MS (+ Cl) 359 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,46 (lH,s), 8,84 (lH,s), 8,56 (lH,s), 8,04 (lH,s), 7,5 (1H,
m), 6,76 (lH,d), 6,65 (lH,dd), 4,04 (2H,t), 3,66-3,5 (4H,m),
2,8 (lH,t), 2,19 (2H,t), 1,77-1,96 (4H,m), 1,66 (2H,m), 1,52 (2H,m).
Príklad 205
Hydrochlorid 2,2,2-trifluórety1 4'-amino-5'-fluorospiro[pipe103 ridín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 175-176 C.
Príklad 206
Hydrochlorid 4,4,4-trifluórbutyl 4'-amino-5'-fluorospiro[pipe ridín-4,2 '.(1 'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 206-207 °C.
Príklad 207
Hydrochlorid 3-chloropropyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín -4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 183-184 °C.
Príklad 208
Hydrochlorid 4-chlorobutyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 206-207 °C.
Príklad 209
Hydrochlorid 5-chloropentyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín ’ -4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 170-172 C.
Príklad 210
Hydrochlorid 6-chlorohexyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 75-76 C.
Príklad 211
Hydrochlorid 2-kyanoetyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
104
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 182-183 ’C.
Príklad 212
Hydrochlorid 2-(metyltio)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 111-113 ’C.
Príklad 213
Hydrochlorid 3-(metyltioJpropyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 108-109 ’C.
Príklad 214
Hydrochlorid 2-fenyletyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 110-112 °C.
Príklad 215
Hydrochlorid 3-fenylpropyl 4 ’-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 111-113 ’C.
Príklad 216
Hydrochlorid 4-fenylbutyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(ľ H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 103-104 ’C.
Príklad 217
Hydrochlorid 2-(2-pyridyl)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperi dín-4,2' (i'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 142-143 ’C.
105
Príklad 218
Hydrochlorid 2-(3-pyridyl)etyl 4 ' -amino-5'-fluorospiro[piperidín-4, 2 ' (1 Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 224-225 °C.
Príklad 219
Hydrochlorid 3-(2-pyridyl)propyl 4 '-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Hygroskopický žltý prášok, MS (+ FAB) 398 ([M+H]+),1H NMR (d6-DMSO) 10,5 (1H,S), 8,5 (lH,s), 8,49 (lH,d), 8,00 (lH,s),
7,69 (lH,t), 7,47 (lH,q), 7,27 (lH,d), 7,20 (lH,dd), 6,75 (IH, d), 6,64 (lH,dd), 4,05 (2H,t), 3,55-3,7 (2H,m), 3,4-3,5 (2H,
m), 2,80 (2H,t), 1,9-2,1 (4H,m), 1,7-1,8 (2H,m).
Príklad 220
Hydrochlorid 2-(2-pyridyltio)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 112-114 ’C.
Príklad 221
Hydrochlorid 2-(fenyltio)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2’(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 116-117 ’C.
Príklad 222
Hydrochlorid 2-(fenylamino)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltá pena, MS (+CI) 398 ([M+H]+), IH NMR (dg-DMSO)
10,72 (1H,S), 9,0 (1H,S), 8,56 (1H,S), 8,12 (lH,s), 7,5 (IH, ddd), 7,24 (lH,t), 6,95 (lH,m), 6,76 (lH,d), 6,64 (lH,dd),
4,26 (2H,t), 3,69 (2H,s), 3,45 (4H,m), 1,96 (2H,m), 1,72 (2H,
m) .
106
Príklad 223
Hydrochlorid 2-(N-etyl-N-fenylamino)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 203-204 ’C.
Príklad 22.4
Hydrochlorid 2-(4-chlorofenoxy)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(l'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 201-202 ’C.
Príklad 225
Hydrochlorid 2-benzofuranylmetyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 126-127 “C.
Príklad 226
Hydrochlorid 3-fenoxypropyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(11H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 100-101 ’C.
Príklad 227
Hydrochlorid 2-(2-tienyl)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 160-161 ’C.
Príklad 228
Hydrochlorid 3-(2-tienyl)propyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Táto zlúčenina sa pripravila z 2-(3-hydroxypropyl)tiofénu: A.A.Macco a kol., J.Org.Chem. 1978, 43, 1591); jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 93-94 “C.
107
Príklad 229
Hydrochlorid 4-(2-tienyl)butyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Zlúčenina sa pripravila z 2-(4-hydroxybutyl)tiofénu (R.M. Acheson a M.W.Cooper, J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1980,1185) ako jasnožltá pena, MS (+ Cl) 417 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMS0) 10,42 (lH,s), 8,91 (lH,s), 8,56 (lH,s), 8,04 (lH,s), 7,5 (1H,
m), 7,32 (lH,m), 6,95 (lH,m), 6,85 (lH,d), 6,76 (lH,d), 6,66 (lH,dd), 4,03 (2H,t), 3,64-3,45 (4H,m), 2,83 (lH,t), 1,96-1,76 (2H,m), 1,64 (2H,m).
Príklad 230
Hydrochlorid 2-(fenylmetoxy)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2 ' (1Ή)-chinazolín ] -1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 64-65 ’C.
Príklad 231
Hydrochlorid 3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)propyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 199-201 ’C.
Príklad 232
Hydrochlorid 3-(2-oxo-l(2H)-pyridyl)propyl 4’-amino-5'-fluorospiro [piperidín- 4 ,2'(1 Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Zlúčenina sa pripravila z l-(3-hydroxypropyl)-pyridin-2-ónu: H.Sliwa, Bull.Soc.Chim.Fr. 1970, 631), s bodom topenia pri 194-195 ’C.
Príklad 233
Hydrochlorid 2-(fenylmetoxy)fenyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 213-214 ’C.
108
Príklad 234
Hydrochlorid 5-bromo-2-metoxyfenylmetyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-karboxylátu
Jasnožltý prášok, s bodom topenia pri 239-240 ’C.
Príklad 235
Hydrochlorid 2-(4-metyl-5-tiazolyl)etyl 4'-amino-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Jasnožltý prášok s bodom topenia pri 115-116 C.
Príklad 236
Hydrochlorid fenyl 4'-aminospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín ]-1-karboxylátu
Zlúčenina sa pripravila z dihydrochloridu 2-aminobenzamidínu (príklad A) a fenolu spôsobom z príkladu 195 a vznikli žlté kryštály. MS (+ EI) 336 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,38 (lH,s), 9,24 (lH,s), 8,59 (lH,s), 7,86 (lH,d), 7,72 (lH,s),
7,50 (lH,dd), 7,40 (2H,dd), 7,24 (lH,dd), 7,13 (2H,d), 6,95 (lH,d), 6,84 (lH,dd), 3,5-3,9 (4H,m), 1,8-2,1 (4H,m).
Príklad 237
Hydrochlorid 4-chlorobutyl 4'-amino-5',8'-difluorospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-1-karboxylátu
Zlúčenina sa pripravila z hydrochloridu 2-amino-3,6-difluórbenzamidínu (príklad G) a 4-chlórbutanolu spôsobom z príkladu 195 a vznikli žlté kryštály s bodom topenia pri 189-190 ’C.
Príklad 238
Hydrochlorid 4-chlorobutyl 4'-amino-5'-fluoro-1'-metylspiro[piperidín-4,2'(1’H)-chinazolín]-1-karboxylátu
Zlúčenina sa pripravila z hydrochloridu 2-(metylamino)-6-fluorobenzamidínu (príklad K) a 4-chlorobutanolu spôsobom
109 z príkladu 195 a vznikli žlté kryštály s bodom topenia pri 178-180 C.
Príklad 239
Hydrochlorid 4·-amino-5'-fluoro-1-(lH-imidazol-l-ylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolínu]
1-(lH-Imidazol-l-ylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal (príklad EE, 156 mg, 0,66 mmól) sa pridal do dihydrochloridu
2-amino-6-fluorobenzamidínu (150 mg, 0,66 mmól) v etanole (IM v étere). Zmes sa zohriekoncentrovala pri podmienkach chromatografiou, prepierala (10 ml) spolu s prebytočnou HC1 vala cez noc na teplotu 55 ’C, vákua a čistila sa rýchlou dichlórmetánom, potom sa gradient zvýšil na dichlórmetán/ /metanol (10:1) a vznikla tuhá látka, ktorá sa rozotierala roztokom etanol/éter a vznikali žlté kryštály s bodom topenia pri 260 ’C (rozklad).
Príklad 240
Dihydrochlorid 5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín] -4'-amínu
Do roztoku dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidínu (príklad C, 226 mg, 1 mmól) a 4-piperidónetylénketalu (143 mg, 1 mmól) v suchom etanole (10 ml) sa pridal roztok IN HC1 v étere (1 ml, 1 mmól) a výsledná zmes sa zohrievala pri podmienkach spätného toku počas 36 hodín. Tuhá látka, ktorá sa oddelila pri ochladení, zachytila sa filtráciou a rekryštalizovala z etanolu a vznikla zlúčenina uvedená v názve (260 mg) vo forme žltých kryštálov s bodom topenia pri 305-307 ’C (rozklad) .
Príklad 241
Dihydrochlorid spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila z dihydrochloridu 2-aminobenzamidínu (príklad A) spôsobom z príkladu 240 a vznikli bledožlté kryštály z propan-2-olu s bodom topenia pri 271-272 ’C (roz110 klad).
Príklad 242
Dihydrochlorid 1-(fenylmetyl)spiro[piperidín-4,2'(11H)-chinazolín ]-4 '-amínu
Roztok dihydrochloridu 2-aminobenzamidínu (2,0 g, 9,6 mmól) a Ň-benzyl-4-piperidónu (2,1 ml, 11,5 mmól) v etanole (40 ml) a HCl (IM v Et2O, 5 ml) sa zohrieval pri teplote 70 ’C počas 20 hodín. Po odparení a rýchlej stĺpcovej chromátografii na neupravenom kysličníku hlinitom a po prepláchnutí roztokom DCM/metanol (10:1) vznikla po rozotretí s éterom žltá tuhá látka, MS (+ El) 307 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,99 (1H, s), 9,1 (lH,s), 8,5 (1H,S), 7,81 (lH,d), 7,53 (lH,s), 7,46 (lH,t), 7,2-7,4 (5H,m), 6,89 (lH,d), 6,79 (lH,dd), 3,52 (2H,
s), 2,4-2,6 (4H,m), 1,91 (2H,m), 1,82 (2H,m).
Zlúčeniny z príkladov 243 a 244 sa pripravili spôsobom z príkladu 242.
Príklad 243
Dihydrochlorid 1-(fenylmetyl)spiro[piperidín-3,2'(1'H)-chinazolín] -4 '-amínu
Žltá tuhá látka, MS (+ESI) 307 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 9,56 (lH,s), 9,19 (lH,s), 8,69 (lH,s), 7,78 (lH,d), 7,52 (1H,S), 7,2-7,4 (6H,m), 6,89 (lH,d), 6,75 (lH,dd) 3,58 (2H,dd) 2,69 (2H,s), 2,30 (lH,s), 2,19 (lH,s), 1,96 (lH,s), 1,71 (1H,
s), 1,55 (lH,s).
Príklad 244
Dihydrochlorid 1-(fenylmetyl)spiro[piperidín-3,2'(ľ H)-chinazolín]-4 '-amínu
Žltá tuhá látka s bodom topenia pri 242-243 ’C.
Príklad 245
Dihydrochlorid 5'-fluoro-1-(fenylmetyl)spiro[piperidín-4,2'111 (1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 242 pomocou dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidínu (príklad C) a získal sa produkt vo forme žltej tuhej látky s bodom topenia pri 215-216 ’C.
Príklad 246
Hydrochlorid 5 ' -f luoro-ľ (ľpyrolidinylkarbonyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
1-(1-Pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidónetylénketal (120 mg, 0,5 mmól) a hydrochlorid 2-amino-6-fluorobenzamidínu (113 mg, 0,5 mmól) v suchom acetonitrile (10 ml) sa zohrievalo pri podmienkach spätného toku počas 18 hodín. Zmes sa ochladila a filtrovala a filtrát sa upravil rovnakým objemom suchého éteru. Po státí v chladničke cez noc sa bledožltá tuhá látka, ktorá sa oddelila, prefiltrovala, premyla suchým éterom a vysušila sa. Vznikla zlúčenina uvedená v názve (55 mg) s bodom topenia pri 246-248 ’C (rozklad).
Príklad 247
Hydrochlorid 4'-amino-N-etyl-5'-fluorospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxamidu
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 246 pomocou medziproduktu z príkladu LL a vznikol bledožltý amorfný prášok s bodom topenia pri 200 °C (rozklad), MS (+ CI), ([M+H]+).
Príklad 248
4'-amino-5'-fluorospiro[azetidín-3,2'(1'H)-chinazolín]-1-karboxylát etylnatý
3-Oxoazeťidín-ľkarboxylát etylnatý (Y.Nitta, T.Yamagouchi, T.Tanaka: Heterocykly, 1986, 24, 25) (175 mg, 1,22 mmól) a dihydrochlorid 2-amino-6-fluorobenzamidínu (príklad C, 280 mg, 1,22 mmól) v suchom DMF (10 ml) sa zohrieval pri teplote 80 ’C počas 4 hodín. Výsledný roztok sa ochladil
112 a prelial do vodného roztoku jedlej sódy a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa koncentroval a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli a premýval roztokom dichlórmetán/metanol (10:1) a vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky (0,13 g) s bodom topenia pri 210-212 ’C.
Príklad 249
Fenylmetyl 4'-amino-5'-fluorospiro[azetidín-3,2 ' (1Ή)-chinazolín ]-1-karboxylát
Zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 248 pomocou benzyl 3-oxoazetidín-l-kárboxylátu a vznikla tuhá látka s bodom topenia pri 157-159 °C.
Príklad 250
5'-Fluorospiro[azetidín-3,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amín
Fenylmetyl 4'-amín-5'-fluorospiro[azetidín-3,2'(1’H)-chinazolín] -1-karboxylát (príklad 249, 1 g, 2,94 mmól) v etanole (50 ml) obsahujúci 10 % paládium na uhlíkovom katalyzátore (0,1 g) sá miešal vo vodíkovom prostredí pri tlaku 3 atmosféry počas 48 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou, filtrát sa koncentroval a vznikla surová zlúčenina uvedená v názve vo forme gumy (0,6 g), MS (+ Cl) 207 ([M+H]+).
»
Príklad 251
5'-Fluoro-1-(2-tienylkarbonyl)spiro[azetidín-3,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amín
5’-Fluorospiro[azetidín-3,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amín (príklad 250, 206 mg, 1 mmól) a trietylamín (0,28 ml, 2 mmól) v suchom dichlórmetáne (15 ml) sa miešali pri teplote 20 °C a k nim sa pridal tiofén-2-karbonyl chlorid (0,12 ml, 1,1 mmól). Zmes sa miešala pri podmienkach teploty okolitého vzduchu počas 3 hodín, potom sa koncentrovala nasucho a separovala sa rýchlou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetán/metanol ako eluentu. Vypieraná viacpolárna frakcia poskyt113 la zlúčeninu uvedenú v názve (50 mg) vo forme tuhej látky s bodom topenia pri 214-215 ’C.
Príklad 252
Hydrochlorid l-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)sulfonyl)spiro[piperidín-4,2'(1 Ή)-chinazolín]-4'-amínu
Suspenzia dihydrochloridu spiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín] -4'-amínu (príklad 241, 0,20 g, 0,70 mmól) v pyridíne (10 ml) sa upravila tuhým 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylchloridom (0,14 g, 0,70 mmól) a zmes sa miešala počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa dal do metanolu, miešal sa počas 16 hodín a odparil sa. Výsledný roztok sa čistil rýchlou chromatografiou na neutrálnom kysličníku hlinitom, premýval 25 % roztokom etanol/dichlórmetán a výsledkom bolo žlté sklo, MS (+CI) 376 ([M+H] + ), 1H NMR (dg-DMSO) 7,81 (lH,d,J 8,0 Hz) , 7,60 (lH,br.s), 7,46 (lH,t,J 7,6 Hz), 6,88 (lH,d,J 8,3 Hz) 6,80 (lH,t,J 7,6 Hz), 3,32 (4H,m), 2,64 (3H,s).
Príklad 253
Hydrochlorid 2-etynyl-l,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Suspenzia hydrochloridu 1,2-dihydro-2-(trimetylsilyletynyl)-4-chinazolínamínu (príklad 24, 0,6 g, 2,14 mmól) v THF * (30 ml) sa upravila fluoridom terc-butyl-amónnym (1,0M v THF,
2,36 ml) a miešala sa počas 2 hodín. Zmes sa odparila a čistila rýchlou chromatografiou na neupravenom neutrálnom kysličníku hlinitom á prepierala sa roztokom 20 % metanol/dichlórmetán a výsledkom bol, po kryštalizácii pomocou roztoku etanol/voda, produkt vo forme žltého prášku (90 mg) s bodom topenia pri
198-200 ’C (rozklad).
Príklad 254
Dihydrochlorid 2-(2-(2-aminoetyl)fenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolínamínu
Do roztoku hydrochloridu 2-(2-(2-azidoetyl)fenyl)-l,2-dihydro-4-chinazolínamínu (príklad 50, 0,38 g, 1,16 mmól) v
114 metanole (10 ml) sa pridával chlorid cínatý (0,33 g, 1,73 mmól) a zmes sa miešala počas 2 hodín (silné vrenie). Odparovanie, čistenie prostredníctvom RPHPLC a premývanie roztokom kyselina trifluóroctová/voda/metanol (1:90:10, zvýšenie gradientu na 1:5:95) poskytlo výsledný produkt, MS (+ FAB) 266 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,07 (lH,s), 9,29 (lH,s), 8,51 (1H,S), 7,98 (2H,s), 7,91 (lH,d), 7,77 (lH,s), 7,69 (lH,d), 7,33-7,55 (4H,m), 6,7-7,0 (2H,m), 6,17 (lH,s), 2,9-3,1 (4H,m).
Príklad 255
Dihydrochlorid l-(4-aminobenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Suspenzia hydrochloridu l-(4-nitrobenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(l'H)-chinazolín]-4'-amínu (príklad 57) (181 mg,
0,45 mmól) a 10 % paládia na drevenom uhlí (18 mg, 10 mol %) v etanole (20 ml) sa miešalo vo vodíkovom prostredí pri tlaku 3 atmosféry počas 20 hodín. Zmes sa filtrovala a koncentrovala vo vákuu. Po čistení prostredníctvom RP-HPCL a premývaní roztokom kyselina trifluóroctová/voda/metanol (1:90:10, zvýšenie gradientu na 1:5:95) vznikol produkt vo forme žltej peny, MS ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO) 10,64 (lH,s), 9,30 (lH,s), 7,86 (lH,d,J 8,0 Hz), 7,78 (lH,s), 7,48 (lH,t,J 7,7 Hz), 7,42 (2H,d,J 8,2 Hz), 7,23 (2H,d,J 8,1 Hz),
6,94 (lH,d,J 8,3 Hz), 6,81 (lH,t,J 7,6 Hz), 4,05 (2H,br.s), 3,75 (2H,br.s), 3,63 (2H,br.s), 1,97 (2H,br.s), 1,84 (2H, br.
s) .
(+ FAB) 336 (lH,s), 8,75
Príklad 256
Hydrochlorid l-(3-aminobenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu
Produkt sa pripravil spôsobom z príkladu 255 pomocou hydrochloridu 1-(3-nitrobenzoyl)spiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-4'-amínu (príklad 62) a vznikla žltá pena, MS (+EI) 335 (M+), 1H NMR (dg-DMSO) 8,79 (3H,br.s), 7,87 (lH,d,J 8,0 Hz), 7,66 (1H,S), 7,47 (lH,t,J 7,7 Hz), 7,07 (lH,t,J 7,7 Hz), 6,92 (lH,d,J 8,3 Hz), 6,81 (lH,t,J 7,6 Hz), 6,61 (1H,
115 d,J 8,0 Hz), 6,54 (lH,s), 6,46 (lH,d,J 7,2 Hz), 5,30 (2H,s), 3,86 (lH,br.s), 3,64 (lH,br.s), 3,54 (2H,br.s),1,94 (4H,br.s).
Príklad 257
Hydrochlorid kyseliny 4-(4'-aminospiro[piperidín-4,2'(1'H)-chinazolín]-l-ylkarbonyl)benzoovej
Roztok hydrochloridu 4-(4'-aminospiro[piperidín-4,2'(1Ή)-chinazolín]-1-ylkarbonyl) benzoanu metylnatého (príklad 90) (417 mg) a monohydrátu hydroxidu lítneho (39 mg) vo vode • (1 ml) sa miešal počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Ďalších 26 mg hydroxidu lítneho vo vode (2 ml) sa pridalo k roztoku a zmes sa zohrievala na teplotu 60 °C počas 8 hodín, ochladila, acidifikovala 4N HCl a koncentrovala. Výsledkom bola hnedá pena, MS (+ FAB) 365 ([M+H]+), 1H NMR (dg-DMSO)
13,19 (lH,br.s), 10,72 (1H,S), 9,34 (lH,s), 8,79 (lH,s), 8,01 (2H,d,J 8,1 Hz),7,87 (lH,d,J 7,9 Hz), 7,80 (lH,s), 7,50 (lH,d, J 8,1 Hz), 7,47 (lH,t,J 8,0 Hz), 6,95 (lH,d,J 8,3 Hz), 6,81 (lH,t,J 7,6 Hz), 4,13 (2H,br.s), 4,04 (lH,br.s), 3,72 (lH,br.
s), 1,93 (4H,br.s).

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorec I kde
    R1 a R19 nezávisle predstavujú vodík, alkyl skupiny alkoxy C1_6, alkyltio C-^g, halogén, hydroxyl alebo amino;
    O x
    RJ predstavuje fenyl, 6-clenne heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané ako 0, N alebo S, kedy fenyl alebo heterocyklické aromatické jadro sa môže volitelne substituovať skupinami ako sú alkyl alkoxy C1_6, halogén, hydroxyl, alkyltio C1_g, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxymetyl, amino, skupina -(CH2)c.NHCO2R10, skupina -(CH2)c.NR5R6 alebo skupina -CC^R11, alebo RJ predstavuje vodík alebo alkyl C^_8, kedy táto alkylová skupina sa môže volitelne substituovať aminoskupinou alebo skupinou -NHC02R10; a
    R4 predstavuje vodík alebo alkyl alebo
    R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2 )a- Z . (CH2 ) j-,;
    predstavuje celé číslo od 0 do 2;
    117 a a b nezávisle predstavujú celé čísla od 1 do 3;
    Z predstavuje CH2, NH, skupinu >N(CH2)nYR13, skupinu >NCOX(CH2)nYR13, Skupinu >NCSX(CH2)nYR13 alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYR13;
    X predstavuje 0, S alebo väzbu;
    Y predstavuje 0, S, SO, S02, NR9 alebo väzbu;
    n predstavuje celé číslo od 0 do 6;
    1 3
    R predstavuje alkyl alkyl Cj_g substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinu kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, N a S, alebo benzénové jadro kondenzované s 5-členným heterocyklickým aromatickým jadrom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, N a S, alebo R13 môže spĺňať definície uvedené vyššie, okrem toho, že pokiaí obsahuje jedno alebo dve aromatické jadrá, môžu byt uvedené jadrá voliteíne substituované jednou alebo viacerými skupinami zvolenými ako alkyl C1-6, halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C1_6, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, metánsulfonyl, sulfamoyl, -NR14R15, -COOR16 alebo -CONR7R8;
    alebo R13 môže predstavovať fenylové jadro, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané ako O, N a S substituované skupinou benzyloxy alebo voliteíne substituovaným fenylom, alebo
    118 voliteľne substituované 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce l až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S, kde voliteľnými substituentami sú alkyl ci-g, halogén, skupiny kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C3_g, trifluórmetyl a trifluórmetoxy;
    alebo R13, môže spĺňať definície uvedené vyššie, okrem toho, že pokiaľ obsahuje heterocyklické aromatické jadro obsahujúce aspoň jeden atóm dusíka, môže byť uvedené jadro voliteľne substituované jednou alebo viacerými oxo skupinami susediacimi s dusíkom, kedy je jadro pripojené k zvyšku molekuly prostredníctvom jedného z atómov dusíka alebo inak;
    R2,R5,R6,Ρ11,R9,R14,R15 a R16 nezávisle predstavujú vodík alebo alkyl 01-6;
    okrem toho, pokiaľ Y predstavuje NR9, môže -NR9R13 spolu predstavovať pyrolidínové alebo piperidínové jadro; R10 predstavuje alkyl Cj.g,· a
    R a R° nezávisle predstavujú vodík, alkyl C-^g alebo fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými ako alkyl 01-6, halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C1_6, trifluórmetyl a trifluórmetoxy;
    za predpokladu, že (a) ke<í R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, kde Z predstavuje skupinu >NC0X(CH2)nYR13, skupinu >NCSX(CH2)nYR13 alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYR^3, kde X ani Y nepredstavujú väzbu, potom n predstavuje celé číslo od 2 do 4; a (b) keď R3 a R4 spolu predstavujú skupinu
    119 (CH2)a.Z.(CH2)b, kde Z predstavuje skupinu >NCOX(CH2)nYCN, skupinu >NCSX(CH2)nYCN alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYCN, potom Y predstavuje väzbu a X buď tiež predstavuje väzbu alebo X nepredstavuje väzbu a n predstavuje celé číslo od 1 do 4 ;
    alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorú je možné použit ako farmaceutický prípravok.
  2. 2. Zlúčenina vzorca I
    R1 kde
    Ί Ί Q , ,
    R a R nezávisle predstavujú vodík, alkyl C-^g, skupiny alkoxy C1_6, alkyltio halogén, hydroxyl alebo amino;
    R predstavuje fenyl, 6-členne heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, alebo
    5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N alebo S, kedy tento fenyl alebo heterocyklické aromatické jadro sa môžu voliteľne substituovať skupinami ako sú alkyl C-^_g, alkoxy C^_g, halogén, hydroxyl, alkyltio C^g, kyano, trifluórmetylén, nitro, hydroxymetyl, amino, skupina -(CH2)c.NHCO2R10, skupina -(CH2)c.NR5R6 alebo skupina -CC^R11, alebo RJ predstavuje vodík alebo alkyl C^-g, kedy táto alkylová skupina sa môže voliteľne substituovať aminoskupinou alebo skupinou -NHCO2R10; a
    R4 predstavuje vodík alebo alkyl C^.g;
    alebo R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)^;
    120 c predstavuje celé číslo od 0 do 2;
    a a b nezávisle predstavujú celé čísla od 1 do 3;
    Z predstavuje CH2, NH, skupinu >N(CH2)nYR13, skupinu >NCOX(CH2)nYR13, skupinu >NCSX(CH2)nYR13 alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYR13;
    X predstavuje 0, S alebo väzbu;
    Y predstavuje 0, S, SO, S02, NR9 alebo väzbu;
    n predstavuje celé číslo od 0 do 6;
    R predstavuje alkyl alkyl Cj_6 substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupiny kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, 5-členné heterocyklické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, N a S, alebo benzénové jadro kondenzované s 5-členným heterocyklickým aromatickým jadrom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0, N a S.
    alebo R13 môže spĺňať definíciu uvedenú vyššie, okrem toho, že pokiaí obsahuje jeden alebo viac aromatických jadier, môžu sa uvedené jadrá voliteľne substituovať jednou alebo viacerými skupinami zvolenými ako alkyl C1_6, halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C^g, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, metánsulfonyl, sulfamoyl, -NR14R15, -COOR16 alebo -CONR7R8;
    alebo R13 môže predstavovať fenylové jadro, 6-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, N a S a substituované skupinou benzyloxy alebo voliteíne substituovaným fenylom, alebo
    121 voliteľne substituované 5-členné heterocyklické aromatické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z 0,
    N a S, kde voliteľnými substituentami sú alkyl Cx_6, halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy C^_g, trifluórmetyl a trifluórmetoxy ;
    alebo R13 môže spĺňať definície uvedené vyššie, okrem toho, že pokiaľ obsahuje heterocyklické aromatické jadro obsahujúce aspoň jeden atóm dusíka, môže sa uvedené jadro voliteľne substituovať jednou alebo viacerými oxo skupinami susediacimi s dusíkom, kedy toto jadro je pripojené k zvyšku molekuly prostredníctvom jedného z atómov dusíka alebo inak;
    R2,R5,R6jR11,R9,R14,R15 a R16 nezávisle predstavujú vodík alebo alkyl Cx_6;
    okrem toho, keď Y predstavuje NR9, môže -NR9R13 spolu predstavovať pyrolidínové alebo piperidínové jadro;
    R10 predstavuje alkyl Cx_6; a
    R7 a R8 nezávisle predstavujú vodík, alkyl Cx_6 alebo fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými ako alkyl Cx_6, halogén, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cx_g, trifluórmetyl a trifluórmetoxy;
    za predpokladu, že (a) keď R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, kde Z predstavuje skupinu >NC0X(CH2)nYR13, skupinu >NCSX(CH2)nYR13 alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYR13, kde X ani Y nepredstavujú väzbu, potom n predstavuje celé číslo od 2 do 4; a (b) keď R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2 )b, kde Z predstavuje skupinu >NCOX(CH2)nYCN, skupinu
    122 >NCSX(CH2)nYCN alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYCN, potom Y predstavuje väzbu a X buď tiež predstavuje väzbu alebo X nepredstavuje väzbu a n predstavuje celé číslo od 1 do 4;
    (c) keď R1, R19, R2 a R4 predstavuje vodík, R3 nepredstavuje fenyl; a (d) keď R1 predstavuje vodík alebo skupinu chloro a R19 a R2 predstavuje vodík, R3 a R4 ani jeden z nich nepredstavuje metyl;
    alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
  3. 3. Zlúčenina vzorca I, podlá nároku 1 alebo nároku 2, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, kde Z predstavuje skupinu >NCO(CH2)nR13, skupinu >NCS(CH2)nR13 alebo skupinu >NCNH(CH2)nR13 a R13 predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl alebo pyrazinyl.
  4. 4. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 3, kde R13 predstavuje substituovaný fenyl, kde tento substituent je v pozícii para.
  5. 5. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 3 alebo nároku 4, kde n je
    0.
  6. 6. Zlúčenina vzorca I podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 a R19 nezávisle predstavujú vodík alebo halogén.
  7. 7. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 6, kde aspoň jeden z dvojice R1 alebo R19 predstavuje skupinu fluoro alebo chloro.
  8. 8. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 7, kde RF predstavuje 5-fluoro alebo 5-chloro.
    123
  9. 9. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 8, kde R1 predstavuje 5-fluoro a R-*-9 predstavuje 8-fluoro.
  10. 10. Zlúčenina vzorca I podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, kde a a b každé predstavuje 2.
  11. 11. Zlúčenina vzorca I, podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 predstavuje vodík.
    ŕ
  12. 12. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,2,6 až : 9 a 11, kde R4 predstavuje vodík a R3 predstavuje etyl, ’ izopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, furyl, tienyl alebo substituovaný fenyl, kde substituentom je skupina fluoro alebo hydroxyl.
  13. 13. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,2,6 až
    9 a 11, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, kde Z predstavuje skupinu >NCO2(CH2)nR13 alebo skupinu >NCSO(CH2)nR13.
  14. 14. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 13, kde n predstavuje O,
    Y predstavuje väzbu a R13 predstavuje alkyl alebo chlóralkyl C3_g.
    »
  15. 15. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 13, kde n predstavuje 2,
    Y predstavuje kyslík a R·1·3 predstavuje voliteľne substituovaný fenyl.
  16. 16. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu ochorení alebo stavov, pri ktorých je užitočná inhibícia enzymatickej syntézy kysličníka dusnatého.
  17. 17. Farmceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje liečebne účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v prímesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom
    124 alebo nosičom.
  18. 18. Spôsob liečenia alebo profylaxie ochorení alebo stavov, pri ktorých je užitočná inhibícia enzymatickej syntézy kysličníka dusnatého, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podía nároku 1, pacientovi, ktorý trpí týmto ochorením alebo stavom alebo je v nebezpečí, že by nimi mohol trpieť.
  19. 19. Použitie zlúčeniny vzorca I podía nároku 1 na výrobu lieku na liečenie zápalových porúch.
  20. 20. Použitie zlúčeniny vzorca I podía nároku 1 na výrobu lieku na liečenie bolesti.
  21. 21. Spôsob liečenia alebo profylaxie zápalových stavov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podía nároku 1, pacientovi, ktorý trpí touto poruchou alebo je nebezpečie, že by ňou mohol trpieť.
  22. 22. Spôsob liečenia alebo profylaxie bolesti, vyznačujúci sa tým že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podá nároku 1, pacientovi, ktorý trpí týmto stavom alebo je nebezpečie, že by ním mohol trpieť.
  23. 23. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I podía nároku 2, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:
    (a) reakciu zlúčeniny vzorca II:
    nh2
    125 kde R1,R2 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej kyslé soli, so zlúčeninou vzorca III
    H m kde R3 a R4 spĺňajú definície uvedené vyššie, alebo jej chráneným derivátom;
    (b) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R2 predstavuje alkyl cl-6 alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, kde R2 je vodík;
    (c) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej jeden alebo viac substituentov obsahuje amino skupinu, redukciou zodpovedajúcej nitro alebo azido zlúčeniny;
    (d) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R33 obsahuje substituent -CONR7R8 reakciou zlúčeniny vzorca I, kde R33 obsahuje substituent -COOH s amínom R7R8NH;
    (e) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a-Z. (CH2)jj a Z predstavuje skupinu >NCOX(CH2)nYR33 reakciou zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2) a Z predstavuje skupinu >NH, so zlúčeninou vzorca IV:
    R13Y(CH2)nXCOL IV η n * kde Rx , x, Y a n spĺňajú definície uvedené vyššie a L je zvyšková skupina;
    (f) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a-Z.(CH2)b a Z predstavuje skupinu >NSO2R33 reakciou zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)aZ(CH2 )j~, a Z pred126 stavuje skupinu >NH, so zlúčeninou vzorca v r13so2l v kde R spĺňa definície uvedené vyššie a L je zvyšková skupina;
    (g) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R3 alebo R13 predstavujú jadro substituované skupinou -COOR11, resp. -COOR16 a R11 alebo R16 predstavujú alkyl 01-6, esterifikáciou zlúčeniny, kde R11 alebo R16 predstavujú vodík;
    (h) odstránenie ochrany zlúčeniny vzorca I, kde jeden alebo viac atómov je chránených;
    (i) reakciu zlúčeniny vzorca XXII kde R1,R2,R3,R4 a R19 spĺňajú definície uvedené vyššie a Ľ' je zvyšková skupina, alebo jej chráneného derivátu, s amoniakom alebo jeho derivátom zbavených protónov;
    (j) odkysličenie tautomérnych zlúčenín vzorca XXVIII (a)
    XXVIII(a)
    127
    XXVIII(b) kde R3,R2,R3,R4 a R^9 spĺňajú definície uvedené vyššie alebo ich chráneného derivátu;
    (k) prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R2 a R4 obidva predstavujú vodík redukciou zlúčeniny vzorca XXIX
    XXIX kde R ,R a R spínajú definície uvedene vyššie, alebo jej chráneného derivátu;
    a tam, kde je to žiadúce alebo nevyhnutné premena výslednej zlúčeniny vzorca I, alebo je ďalšej soli, na jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo vice verša.
SK458-98A 1995-10-17 1996-10-14 Pharmaceutically active quinazoline compounds SK45898A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9521231.2A GB9521231D0 (en) 1995-10-17 1995-10-17 Pharmaceutically active compounds
GBGB9602668.7A GB9602668D0 (en) 1996-02-09 1996-02-09 Pharmaceutically active compounds
GBGB9614386.2A GB9614386D0 (en) 1996-07-09 1996-07-09 Pharmaceutically active compounds
PCT/GB1996/002496 WO1997014686A1 (en) 1995-10-17 1996-10-14 Pharmaceutically active quinazoline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK45898A3 true SK45898A3 (en) 1999-01-11

Family

ID=27267949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK458-98A SK45898A3 (en) 1995-10-17 1996-10-14 Pharmaceutically active quinazoline compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5883102A (sk)
EP (1) EP0858451A1 (sk)
JP (1) JPH11513679A (sk)
KR (1) KR19990064276A (sk)
CN (1) CN1204327A (sk)
AR (1) AR004219A1 (sk)
AU (1) AU704133B2 (sk)
BR (1) BR9610988A (sk)
CA (1) CA2235304A1 (sk)
CZ (1) CZ119398A3 (sk)
EE (1) EE9800116A (sk)
HU (1) HUP9900028A3 (sk)
IS (1) IS4715A (sk)
NO (1) NO310620B1 (sk)
NZ (1) NZ319673A (sk)
PL (1) PL326353A1 (sk)
SK (1) SK45898A3 (sk)
TR (1) TR199800697T2 (sk)
WO (1) WO1997014686A1 (sk)
ZA (1) ZA968767B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9702534D0 (sv) * 1997-07-01 1997-07-01 Astra Pharma Prod Compounds
DE19731783A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamiden und neue Zwischenprodukte
EP1087770A4 (en) 1998-06-15 2001-11-14 Merck & Co Inc INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASE
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
PL346860A1 (en) * 1998-09-08 2002-03-11 Monsanto Co Methods of treating osteoarthritis with inducible nitric oxide synthase inhibitors
SE0000477D0 (sv) * 2000-02-14 2000-02-14 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US6534220B2 (en) * 2000-12-29 2003-03-18 3M Innovative Properties Company High-boiling electrolyte solvent
AP1699A (en) * 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
WO2004022554A1 (en) * 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005092899A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
KR101562549B1 (ko) 2005-05-10 2015-10-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 및 이의 사용방법
ES2476027T3 (es) 2005-10-25 2014-07-11 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminodihidrotriazina
TW200804290A (en) * 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
TWI382974B (zh) 2005-12-20 2013-01-21 Incyte Corp 作為吲哚胺２，３-二氧化酶調節劑之ｎ-羥基甲脒基雜環化物
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2007138612A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
US20080125470A1 (en) 2006-09-19 2008-05-29 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
ES2476605T3 (es) 2007-04-24 2014-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
AU2009258496B8 (en) 2008-06-13 2014-06-26 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
PE20110308A1 (es) 2008-07-08 2011-06-10 Incyte Corp 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
US8999980B2 (en) 2009-12-11 2015-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives
EP2518059A4 (en) * 2009-12-24 2013-05-29 Shionogi & Co 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2794565B1 (en) * 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
EP3066085B1 (en) 2013-11-08 2020-05-13 Incyte Holdings Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EE9800116A (et) 1998-10-15
NO981710D0 (no) 1998-04-16
HUP9900028A3 (en) 1999-11-29
CZ119398A3 (cs) 1998-09-16
AR004219A1 (es) 1998-11-04
CN1204327A (zh) 1999-01-06
MX9802926A (sk) 1998-08-01
TR199800697T2 (xx) 1998-07-21
PL326353A1 (en) 1998-09-14
WO1997014686A1 (en) 1997-04-24
JPH11513679A (ja) 1999-11-24
KR19990064276A (ko) 1999-07-26
IS4715A (is) 1998-04-15
NO310620B1 (no) 2001-07-30
NZ319673A (en) 2000-06-23
BR9610988A (pt) 1999-04-06
NO981710L (no) 1998-06-03
AU7224396A (en) 1997-05-07
AU704133B2 (en) 1999-04-15
US5883102A (en) 1999-03-16
EP0858451A1 (en) 1998-08-19
CA2235304A1 (en) 1997-04-24
ZA968767B (en) 1997-04-17
HUP9900028A2 (hu) 1999-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK45898A3 (en) Pharmaceutically active quinazoline compounds
CA2997382C (en) Substituted amino triazoles useful as human chitinase inhibitors
CA2745004C (en) Pyridine-3-carboxyamide derivative
ES2335519T3 (es) Derivados del pirrol que tienen actividad antagonista del receptor crth2.
CA2701150C (fr) Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs applications therapeutiques
WO2019094920A1 (en) Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
JP6601818B2 (ja) ポリエンマクロライド誘導体
JP2005511475A6 (ja) メラノコルチン受容体のモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
JP2005511475A (ja) メラノコルチン受容体のモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
CA2691776A1 (en) Substituted imidazoheterocycles
WO2005118573A1 (en) Novel diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
FI66180B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner
JP2006516653A (ja) キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
US20210267993A1 (en) Thiadiazine derivatives
US20210330650A1 (en) Spirochromane derivatives
JP6673932B2 (ja) インドール及びアザインドール誘導体、並びに神経変性疾患におけるそれらの使用
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
Kashaw et al. Design, synthesis and potential CNS activity of some novel 1-(4-substituted-phenyl)-3-(4-oxo-2-propyl-4H-quinazolin-3-yl)-urea
WO2004081005A1 (en) Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
WO2004080411A2 (en) Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
MXPA98002926A (en) Pharmaceutically active quinazoline compounds
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
EA043926B1 (ru) Производные спирохромана