JP6601818B2 - ポリエンマクロライド誘導体 - Google Patents
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- FVJKQAODYBEHTM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NNC(C1(CO)CC1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NNC(C1(CO)CC1)=O)=O FVJKQAODYBEHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCTUNWIRUAKAI-UHFFFAOYSA-N CNC(NCCC(O)=O)=O Chemical compound CNC(NCCC(O)=O)=O OVCTUNWIRUAKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJQAMOFRYLTL-UHFFFAOYSA-N NNC(C1(CO)CC1)=O Chemical compound NNC(C1(CO)CC1)=O LYGJQAMOFRYLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
[1]
式(I):
(式中、
Xは、式:
で示される基、式:−N(RF)−CO−X1で示される基、ヒドロキシアルキル、または式:−CO−NH(RX)(式中、RXは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルである)で示される基であり、
C環は置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
RFは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X1は式:
のいずれかで示される基であり、
L、J1およびV1はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
J2およびV2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
または、J1とJ2および/またはV1とV2は一緒になってオキソを形成しても良く、
Ra1およびRb1はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ホルミル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のウレイド、グアニジノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアンモニウム、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、置換もしくは非置換のジアルキニルホスホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ra2およびRb2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキニルであり、
Ra3およびRb3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキニルであり、
または、Ra2とRa3および/またはRb2とRb3はそれぞれ独立して、一緒になってオキソ、置換もしくは非置換のイミノもしくはチオキソを形成しても良く、または、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、
Ra4、Rb4およびRc4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
Rb5は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
A環およびB環はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換の含窒素芳香族複素環または置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環であり、
Tは単結合、−N(Ra5)−または−O−であり、
Ra5は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルであり、
mおよびnはそれぞれ独立して0〜10の整数であり、
Yは式:
のいずれかで示される基であり、
RAは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
RBおよびRCはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
または、RBとRCは一緒になってオキソ、置換もしくは非置換のイミノもしくはチオキソを形成しても良く、または、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、
RDは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のグアニジノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
REは水素、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
qは0〜10の整数である)
で示される化合物(但し、
(i)Xが−CH2−OHであり、Yが−NH2である化合物、および
(ii)Xが式:
のいずれかで示される基であり、Yが−NH2である化合物を除く)またはその製薬上許容される塩。
[2]
Xが、式:
で示される基または式:−N(RF)−CO−X1で示される基である、前記[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[3]
J1、LおよびV1がヒドロキシであり、
J2およびV2が水素である、前記[1]または[2]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[4]
Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(III)で示される基であり、Tが単結合である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[5]
Ra1がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換のアルキルアンモニウム、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のウレイド、グアニジノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、置換スルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
上記置換もしくは非置換アミノが、アミノ、ヒドロキシアミノ、スルファモイルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、および置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノからなる群から選択され、
上記置換もしくは非置換のウレイドが、ウレイド、置換もしくは非置換のアルキルウレイド、置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイド、および置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイドからなる群から選択され、
上記置換スルファモイルが、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファモイルである、前記[4]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[6]
Ra2がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルカルボニルであり、
Ra3がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルであり、
または、Ra2とRa3が一緒になってオキソを形成しても良く、または、隣接する原子と一緒になって非芳香族炭素環もしくは非芳香族複素環を形成しても良い、前記[4]または[5]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[7]
Ra4が水素、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、前記[4]〜[6]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[8]
Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(III)で示される基であり、
Tが−N(Ra5)−または−O−である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[9]
Ra1がヒドロキシ、カルボキシ、置換アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、ホルミル、カルバモイル、シアノ、グアニジノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換ウレイドであり、
上記置換アミノが、ヒドロキシアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルアミノであり、
上記置換ウレイドが、置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイドである、前記[8]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[10]
Ra2がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ra3がそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
または、Ra2とRa3が一緒になってオキソもしくはチオキソを形成しても良く、または、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成しても良い、前記[8]または[9]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[11]
Ra4が水素である、前記[8]〜[10]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[12]
Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(IV)で示される基である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[13]
Rb1がヒドロキシである、前記[12]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[14]
nが1または2であり、Rb2がそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
Rb3が水素である、前記[12]または[13]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[15]
Rb4が水素であり、Rb5が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、前記[12]〜[14]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[16]
Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(V)で示される基である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[17]
A環が置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環である、前記[16]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[18]
Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(VI)で示される基である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[19]
B環が置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環である、前記[18]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[20]
Rc4が水素である、前記[18]または[19]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[21]
RFが水素である、前記[1]〜[20]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[22]
Xが式(II)で示される基であり、該基が式:
で示される基であり、
D環およびE環がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Zが単結合、アルキレン、−O−、−S−または−N(H)−である、
前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[23]
D環が置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、E環が置換もしくは非置換の芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、前記[22]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[24]
Zが単結合である、前記[22]または[23]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[25]
E環の置換基がアルキルアミノである、前記[22]〜[24]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[26]
RAがそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
RBがそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または置換または非置換のアミノであり、
RCがそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換のアミノであり、
または、RBとRCが一緒になってオキソ、または置換もしくは非置換のイミノ、ヒドロキシイミノまたはシアノイミノを形成しても良く、
RDが水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルバモイル、グアニジノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
REがアミノであり、
上記置換もしくは非置換のアミノが、アミノまたは置換もしくは非置換のアルキルアミノであり、
上記置換もしくは非置換のイミノが、イミノ、ヒドロキシイミノまたはシアノイミノである、前記[1]〜[25]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[27]
YがNH2である、前記[1]〜[25]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[28]
Xがヒドロキシアルキルであり、qが1〜10の整数である、前記[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[29]
Xが式:−CO−NH(RX)(式中、RXは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルである)で示される基である、前記[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[30]
Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、
X1が式(III)で示される基であり、
Tが−N(H)−であり、
Ra1がカルボキシ、カルバモイルまたは置換アミノであり、
Ra2がそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ra3およびRa4が水素であり、
mが2であり、
YがNH2であり、
上記置換アミノが、置換もしくは非置換のアルキルアミノである、
前記[3]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[31]
前記[1]〜[30]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[32]
抗真菌作用を有する、前記[31]記載の医薬組成物。
[33]
式:
のいずれかで示される化合物またはその製薬上許容される塩。
[34]
前記[33]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を用いることを特徴とし、Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基である、前記[1]〜[30]のいずれかに記載の化合物の製造方法。
[35]
置換もしくは非置換のアミノが、アミノ、ヒドロキシアミノ、スルファモイルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノである、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[36]
置換もしくは非置換のカルバモイルが、非置換カルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルカルバモイルである、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[37]
置換もしくは非置換のスルファモイルが、非置換スルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファモイルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファモイルである、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[38]
置換もしくは非置換のウレイドが、非置換ウレイド、置換もしくは非置換のアルキルウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイドまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環ウレイドである、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[39]
置換もしくは非置換のアルキルオキシが、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシである、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[40]
置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが、非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルスルホニルである、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[41]
置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシが、非置換アルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルカルボニルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルカルボニルオキシである、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[42]
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基が、非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルアミノ芳香族炭素環式基である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[43]
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が、非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルアミノ非芳香族炭素環式基である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[44]
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が、非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルアミノ芳香族複素環式基である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[45]
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が、非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルアミノ非芳香族複素環式基である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[46]
mが0〜6の整数である、前記[4]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[47]
nが0〜6の整数である、前記[12]〜[15]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[48]
抗真菌的に有効量の前記[1]〜[30]のいずれかに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを特徴とする、真菌感染症の治療方法。
[49]
医薬治療における使用のための前記[1]〜[30]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[50]
真菌感染症の予防または治療のための医薬を製造するための前記[1]〜[30]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
a)腎毒性の懸念が少ない。
b)肝毒性の懸念が少ない。
c)急性毒性の懸念が少ない。
d)水溶性が高い。
e)溶血毒性の懸念が少ない。
f)細胞障害性の懸念が少ない。
また、本発明は、抗真菌剤の効率的な合成に有用な中間体を提供する。該中間体を使用することにより、化合物(I)を簡便に、収率良く、短工程で合成できる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルが挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼンが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダン、インデン、アセナフチン、テトラヒドロナフチン、フルオレニン等が挙げられる。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾリン、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している基またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族複素環としては、3〜16員が好ましく、より好ましくは3〜12員、さらに好ましくは3〜8員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソラン、オキセピン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜16員が好ましく、より好ましくは3〜12員、さらに好ましくは3〜8員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、上記「非芳香族炭素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」とは、上記「芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピラジンカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の非芳香族炭素環式基は、同一でも異なっていても良い。
「芳香族複素環アミノ」とは、上記「芳香族複素環式基」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の芳香族複素環式基は、同一でも異なっていても良い。例えば、ピリジルアミノ、ピリダジニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、上記「非芳香族複素環式基」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の非芳香族複素環式基は、同一でも異なっていても良い。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の非芳香族炭素環式基は、同一でも異なっていても良い。例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロへキセニルカルボニルアミノ、等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の芳香族複素環式基は、同一でも異なっていても良い。例えば、ピリジルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピラジンカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の非芳香族複素環式基は、同一でも異なっていても良い。例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファモイル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルファモイル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファモイル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルファモイル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルファモイル、ピラジルスルファモイル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファモイル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルファモイル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファモイル、ピペラジニルスルファモイル、ピロリジンスルファモイル、テトラヒドロフリルスルファモイル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環ウレイド」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の非芳香族炭素環式基は、同一でも異なっていても良い。
「芳香族複素環ウレイド」とは、上記「芳香族複素環式基」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の芳香族複素環式基は、同一でも異なっていても良い。
「非芳香族複素環ウレイド」とは、上記「非芳香族複素環式基」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。2個の非芳香族複素環式基は、同一でも異なっていても良い。
「非芳香族炭素環アルキル」とは、1以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキル」とは、1以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキル」とは、1以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、ヒドロキシの水素原子が上記「非芳香族炭素環アルキル」で置換された基を意味する。
「芳香族複素環アルキルオキシ」は、ヒドロキシの水素原子が上記「芳香族複素環アルキル」で置換された基を意味する。
「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、ヒドロキシの水素原子が上記「非芳香族複素環アルキル」で置換された基を意味する。
「芳香族炭素環アルキルスルホニル」は、上記「芳香族炭素環アルキル」が置換したスルホニルを意味する。
「非芳香族炭素環アルキルスルホニル」は、上記「非芳香族炭素環アルキル」が置換したスルホニルを意味する。
「芳香族複素環アルキルスルホニル」は、上記「芳香族複素環アルキル」が置換したスルホニルを意味する。
「非芳香族複素環アルキルスルホニル」は、上記「非芳香族複素環アルキル」が置換したスルホニルを意味する。
「芳香族炭素環アルキルカルボニルオキシ」は、上記「芳香族炭素環アルキル」が置換したカルボニルオキシを意味する。
「非芳香族炭素環アルキルカルボニルオキシ」は、上記「非芳香族炭素環アルキル」が置換したカルボニルオキシを意味する。
「芳香族複素環アルキルカルボニルオキシ」は、上記「芳香族複素環アルキル」が置換したカルボニルオキシを意味する。
「非芳香族複素環アルキルカルボニルオキシ」は、上記「非芳香族複素環アルキル」が置換したカルボニルオキシを意味する。
特に好ましくは、ヒドロキシ、スルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基から選択される同一または異なる1〜2個の基が挙げられる。
より好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、スルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニルおよび非芳香族複素環カルボニル等から選択される同一または異なる1〜2個の基が挙げられる。
芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族炭素環式基、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族炭素環式基、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族複素環式基、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族複素環式基、
芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族炭素環アルキルオキシ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族炭素環アルキルオキシ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族複素環アルキルオキシ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族複素環アルキルオキシ、
芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族炭素環オキシ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族炭素環オキシ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族複素環オキシ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族複素環オキシ等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、アルキルスルホニル、アルキルオキシ、アミジノ、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシアルキル、非芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族複素環オキシアルキル、非芳香族炭素環オキシアルキル、
芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、
ハロゲン、アルキル、アルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族炭素環式基、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族炭素環式基、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族複素環式基、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、ハロアルキルで置換された芳香族炭素環アルキルオキシ、ハロアルキルで置換された非芳香族炭素環アルキルオキシ、ハロアルキルで置換された芳香族複素環アルキルオキシ、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、ヒドロキシおよび/またはヒドロキシアルキルで置換された芳香族炭素環オキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで置換された非芳香族炭素環オキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで置換された芳香族複素環オキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで置換された非芳香族複素環オキシ等が挙げられる。環上の置換可能な任意の位置が、これらから選択される1以上、好ましくは1〜4個の同一または異なる基で置換されていてもよい。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族炭素環式基、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族炭素環式基、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された芳香族複素環式基、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび/またはアミノで置換された非芳香族複素環式基等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルイミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルキルオキシ芳香族炭素環式基、アルキルオキシ非芳香族炭素環式基、アルキルオキシ芳香族複素環式基およびアルキルオキシ非芳香族複素環式基等が挙げられる。特に好ましくは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基等が挙げられる。任意の位置がこれらから選択される1以上、好ましくは1〜4個の同一または異なる基で置換基を有していてもよい。
で示される基、式:−N(RF)−CO−X1で示される基、ヒドロキシアルキル、または式:−CO−NH(RX)(式中、RXは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルである)で示される基である。
Xは、好ましくは、式:−N(RF)−CO−X1で示される基、ヒドロキシアルキル、または式:−CO−NH(RX)(式中、RXは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルである)で示される基である。
Xは、より好ましくは、式:−N(RF)−CO−X1で示される基、またはヒドロキシアルキルである。
Xは、特に好ましくは、式:−N(RF)−CO−X1で示される基である。
J1は、より好ましくは、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
J1は、さらに好ましくは、ヒドロキシである。
J1が置換基を有する場合、好ましい置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル等である。
J2は、より好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
J2は、さらに好ましくは、水素である。
J2が置換基を有する場合、好ましい置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル等である。
Lは、より好ましくは、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
Lは、さらに好ましくは、ヒドロキシである。
Lが置換基を有する場合、好ましい置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル等である。
V1は、より好ましくは、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
V1は、さらに好ましくは、ヒドロキシである。
V1が置換基を有する場合、好ましい置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル等である。
V2は、より好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
V2は、さらに好ましくは、水素である。
V2が置換基を有する場合、好ましい置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル等である。
Tは、より好ましくは、単結合または−N(Ra5)−である。
Tは、さらに好ましくは、−N(Ra5)−である。
Ra1は、より好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のウレイド、グアニジノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルアンモニウム、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノである。
Ra1は、さらに好ましくは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のアルキルアンモニウム、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
Ra1が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra1が置換基を有する場合、より好ましい置換基は、非置換アルキル、非置換ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、非置換ヒドロキシアルキル、非置換カルバモイルアルキル、非置換アルキルオキシ、非置換アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、非置換アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、非置換ヒドロキシアルキルアミノ、非置換アルキルイミノ、スルファモイル、非置換アルキルスルホニル、シアノ、非置換芳香族炭素環式基、非置換芳香族複素環式基、非置換アルキル芳香族複素環式基、非置換アルキルオキシ芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシ、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基またはアミノで置換されていても良い芳香族複素環式基である。
Ra1が置換基を有する場合、特に好ましい置換基は、ヒドロキシまたは非置換ヒドロキシアルキルアミノである。
Ra2は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルである。
Ra2は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
Ra2が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra3は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルである。
Ra3は、さらに好ましくは、水素である。
Ra3が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra2とRa3は、それぞれ独立して、一緒になってオキソ、もしくはチオキソを形成しても良く、または隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良い。
Ra2とRa3は、それぞれ独立して、一緒になってオキソを形成しても良く、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良い。
Ra4は、より好ましくは、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である。
Ra4は、さらに好ましくは、水素またはヒドロキシである。
Ra4が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
(水素、−、−、水素、0)、(水素、水素、水素、ヒドロキシ、1)、(水素、水素、水素、ヒドロキシ、2)、(水素、水素、水素、ヒドロキシ、3)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、1)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、2)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、3)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、4)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、5)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、ヒドロキシ、1)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、ヒドロキシ、2)、(水素、カルボキシ、ヒドロキシ、水素、1)、(水素、カルボキシ、ヒドロキシ、水素、2)、(水素、カルボキシ、ヒドロキシ、水素、3)、(ハロゲン、−、−、水素、0)、(ハロゲン、水素、水素、水素、1)、(ハロゲン、水素、水素、水素、2)、(ハロゲン、水素、水素、水素、3)、(ハロゲン、ハロゲン、ハロゲン、水素、1)、(ハロゲン、ハロゲン、ハロゲン、水素、2)、(ヒドロキシ、−、−、水素、0)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、5)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、6)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシ、1)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシ、2)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシ、3)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、置換もしくは非置換のアミノ、1)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、置換もしくは非置換のアミノ、2)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、置換もしくは非置換のアミノ、3)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、2)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、置換もしくは非置換のアミノ、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、置換もしくは非置換のアミノ、2)、(ヒドロキシ、カルボキシ、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、カルボキシ、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、カルボキシ、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、−、−、ヒドロキシ、0)、(ヒドロキシ、水素、水素、ヒドロキシ、1)、(ヒドロキシ、水素、水素、ヒドロキシ、2)、(ヒドロキシ、−、−、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、0)、(ヒドロキシ、水素、水素、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、1)、(ヒドロキシ、水素、水素、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、2)、(ヒドロキシ、−、−、置換もしくは非置換のアミノ、0)、(ヒドロキシ、水素、水素、置換もしくは非置換のアミノ、1)、(ヒドロキシ、水素、水素、置換もしくは非置換のアミノ、2)、(カルボキシ、−、−、水素、0)、(カルボキシ、水素、水素、水素、1)、(カルボキシ、水素、水素、水素、2)、(カルボキシ、水素、水素、水素、3)、(カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、1)、(カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、2)、(カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、3)、(カルボキシ、ヒドロキシ、水素、水素、1)、(カルボキシ、ヒドロキシ、水素、水素、2)、(カルボキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシ、1)、(カルボキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシ、2)、(カルボキシ、カルボキシ、水素、水素、1)、(カルボキシ、カルボキシ、水素、水素、2)、(カルボキシ、カルボキシ、水素、水素、3)、(カルボキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、水素、1)、(カルボキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、水素、2)、(カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、1)、(カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、2)、(カルボキシ、水素、水素、ヒドロキシ、1)、(カルボキシ、水素、水素、ヒドロキシ、2)、(カルボキシ、水素、水素、置換もしくは非置換のカルボキシアルキル、1)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシ、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシ、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、−、−、ヒドロキシ、0)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、ヒドロキシ、1)、(置換もしくは非置換のアルキル、−、−、置換もしくは非置換のアルキル、0)、(置換もしくは非置換のアミノ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアミノ、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、−、−、ヒドロキシ、0)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、ヒドロキシ、1)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、ヒドロキシ、2)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、水素、水素、2)、(ヒドロキシアミノ、−、−、水素、0)、(ヒドロキシアミノ、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシアミノ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のウレイド、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のウレイド、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のウレイド、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のウレイド、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルウレイド、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルウレイド、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルウレイド、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、4)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシアルキル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、水素、水素、4)、(シアノ、−、−、水素、0)、(シアノ、水素、水素、水素、1)、(グアニジノ、−、−、水素、0)、(グアニジノ、水素、水素、水素、1)、(グアニジノ、水素、水素、水素、2)、(グアニジノ、水素、水素、水素、3)、(グアニジノ、水素、水素、水素、4)、(スルホ、−、−、水素、0)、(スルホ、水素、水素、水素、1)、(スルホ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のスルファモイル、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のスルファモイル、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のスルファモイル、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、−、−、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳
香族複素環式基、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、水素、1)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイド、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイド、水素、水素、水素、1)または(置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイド、水素、水素、水素、2)。
Ra1は、より好ましくは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、ホルミル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。
Ra1は、さらに好ましくは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、ホルミル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。
Ra1が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra1が置換基を有する場合、より好ましい置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイルまたは非置換非芳香族複素環式基である。
Ra1が置換基を有する場合、特に好ましい置換基は、ヒドロキシである。
Ra2は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。
Ra2が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra3は、より好ましくは、水素である。
Ra3が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra2とRa3は、それぞれ独立して、一緒になってオキソ、もしくはチオキソを形成しても良く、または隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成しても良い。
Ra2とRa3は、それぞれ独立して、より好ましくは、それぞれ独立して、一緒になってオキソまたは隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成しても良い。
Ra4は、より好ましくは、水素である。
Ra4が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra5は、より好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
Ra5が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
(水素、−、−、水素、水素、0)、(水素、水素、水素、水素、水素、1)、(水素、水素、水素、水素、水素、2)、(水素、水素、水素、水素、水素、3)、(水素、水素、水素、水素、水素、4)、(水素、水素、水素、水素、アルキル、1)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、水素、1)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、水素、2)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、水素、3)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、水素、4)、(水素、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、水素、5)、(ヒドロキシ、−、−、水素、水素、0)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、水素、5)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、水素、6)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、5)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、6)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、置換もしくは非置換のアルキル、1)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、置換もしくは非置換のアルキル、2)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、置換もしくは非置換のアルキル、3)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、置換もしくは非置換のアミノ、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、置換もしくは非置換のアミノ、水素、2)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、3)、(カルボキシ、−、−、水素、水素、0)、(カルボキシ、水素、水素、水素、水素、1)、(カルボキシ、水素、水素、水素、水素、2)、(カルボキシ、水素、水素、水素、水素、3)、(カルボキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、1)、(カルボキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、2)、(カルボキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、3)、(カルボキシ、−、−、水素、置換もしくは非置換のカルボキシアルキル、0)、(カルボキシ、水素、水素、水素、置換もしくは非置換のカルボキシアルキル、1)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のカルバモイル、水素、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、水素、水素、水素、水素、2)、(ヒドロキシアミノ、−、−、水素、水素、0)、(ヒドロキシアミノ、水素、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシアミノ、水素、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、水素、4)、(ホルミル、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、水素、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、水素、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、水素、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、水素、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイド、−、−、水素、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイド、水素、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイド、水素、水素、水素、水素、2)または(置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、−、−、水素、水素、0)。
Ra1は、より好ましくは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、シアノ、グアニジノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである。
Ra1は、さらに好ましくは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、グアニジノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
Ra1が置換基を有する場合、Ra1の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra1が置換基を有する場合、より好ましい置換基は、ヒドロキシ、アミノまたは非置換ヒドロキシアルキルである。
Ra2は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルである。
Ra2は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルである。
Ra2が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra3は、より好ましくは、水素である。
Ra3が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Ra2とRa3は、それぞれ独立して、一緒になってオキソを形成しても良い。
Ra4は、より好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
Ra4が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
(水素、−、−、水素、0)、(水素、水素、水素、水素、1)、(水素、水素、水素、水素、2)、(水素、水素、水素、水素、3)、(水素、水素、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、−、−、水素、0)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、5)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、6)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、5)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、6)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、水素、水素、3)、(シアノ、ヒドロキシ、水素、水素、1)、(シアノ、ヒドロキシ、水素、水素、2)、(シアノ、ヒドロキシ、水素、水素、3)、(グアニジン、−、−、水素、0)、(グアニジン、水素、水素、水素、1)、(グアニジン、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルアミノ、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、水素、水素、水素、4)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、水素、水素、水素、1)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、水素、水素、水素、2)、(置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、水素、水素、水素、3)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、−、−、水素、0)、(置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、水素、水素、水素、1)または(置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、水素、水素、水素、2)。
mは、より好ましくは、0〜6の整数である。
mは、さらに好ましくは、0〜4の整数である。
Rb1は、より好ましくは、ヒドロキシである。
Rb1が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Rb2は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである。
Rb2が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Rb3は、より好ましくは、水素である。
Rb3が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Rb4は、より好ましくは、水素である。
Rb4が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
Rb5は、より好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
Rb5が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
nは、より好ましくは、0〜6の整数である。
nは、さらに好ましくは、0〜2である。
(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、1)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、2)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、3)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、4)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、5)、(ヒドロキシ、ヒドロキシ、水素、水素、水素、6)、(ヒドロキシ、水素、水素、水素、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、1)または(ヒドロキシ、水素、水素、水素、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、2)。
A環は、より好ましくは、3〜16員、より好ましくは3〜12員、さらに好ましくは3〜8員の、置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環である。
A環が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
A環が置換基を有する場合、より好ましい置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、非置換カルボキシアルケニル、非置換ヒドロキシアルキル、非置換アルキルアミノ、非置換ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイル、非置換芳香族炭素環式基、非置換芳香族炭素環アルキル、非置換非芳香族複素環アルキル、非置換芳香族炭素環オキシアルキルまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
A環が置換基を有する場合、特に好ましい置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
B環は、より好ましくは、3〜16員、より好ましくは3〜12員、さらに好ましくは3〜8員の、置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環である。
B環が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
B環が置換基を有する場合、より好ましい置換基は、非置換アルキルまたはヒドロキシアルキルである。
Rc4は、より好ましくは、水素である。
Rc4が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
C環は、より好ましくは、5員または6員の置換もしくは非置換の芳香族複素環である。
C環が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
C環が置換基を有する場合、より好ましい置換基は、非置換芳香族炭素環式基または非置換芳香族複素環式基である。
D環は、より好ましくは、5員または6員の非置換芳香族複素環である。
D環が置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
E環は、より好ましくは、5員または6員の置換もしくは非置換の芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である。
E環が置換基を有する場合、E環の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
E環が置換基を有する場合、E環のより好ましい置換基は、非置換アルキルアミノである。
Zは、より好ましくは、単結合である。
RAは、より好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
RAが置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
RBは、より好ましくは、水素、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
RBが置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
RCは、より好ましくは、水素である。
RCが置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
RBとRCは、より好ましくは、それぞれ独立して、一緒になってオキソ、非置換イミノ、シアノイミノまたはヒドロキシイミノを形成しても良い。
RDは、より好ましくは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、グアニジノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
RDが置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
RDが置換基を有する場合、より好ましい置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアミジノである。
qは、より好ましくは、0〜6の整数である。
REは、より好ましくは、置換もしくは非置換のアミノである。
REが置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
RFは、より好ましくは、水素である。
RFが置換基を有する場合、好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、シアノ、スルファモイル、アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルイミノ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキルで置換されていても良い芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されていても良い芳香族炭素環式基、アミノで置換されていても良い芳香族複素環式基、ハロゲンで置換されていても良い芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換されていても良い芳香族炭素環アルキルオキシまたはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていても良い非芳香族複素環オキシである。
化合物(I)は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。J1、J2、V1、V2およびLの化学修飾は、アムホテリシンBの誘導体として既に行われているので(例えば、The journal of antibiotics (1993) No3, 486-493、NATURE CHEMISTRY (2012) vol4 (996), 996-1003、Angewandte Chemie International Edition(2008) 47, 4339-4342等がある)、それらに準じて行うことができる。以下においては、J1、LおよびV1をヒドロキシ、J2およびV2を水素として説明する。
出発原料化合物は、市販試薬を使用するか当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
Alloc:アリルオキシカルボニル
Alloc−OSu:アリル N−スクシンイミジル カーボネート
Alloc−Cl:アリルオキシカルボニルクロリド
AMB:アムホテリシンB
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
CSA:カンファ−スルホン酸
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DMAD:ジメチルアゾジカルボキシレート
DMSO:ジメチルスルホキシド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMA:ジメチルアセトアミド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
NMP:N−メチルピロリドン
Fmoc:フルオレニルメチルオキシカルボニル
Teoc:トリメチルシリルエチルオキシカルボニル
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド
TFA:トリフルオロ酢酸
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPTS:ピリジニウム p−トルエンスルホネート
PyBOP:ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム
第一工程
市販化合物であるアムホテリシンBに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DIEA、ピリジンなどの3級アミン、および、N−[2−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミドを滴下し、20〜30℃にて、0.5時間〜24時間、好ましくは、1時間〜5時間反応させることにより、化合物aaを得ることができる。
第二工程
化合物aaにメタノールを含むテトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒またはそれらの混合溶中、氷冷下、カンファ―スルホン酸を加え、−30℃〜10℃、好ましくは、−15℃〜0℃にて、10分間〜6時間、好ましくは、30分間〜3時間反応させることにより、化合物abを得ることができる。
第三工程
化合物abにDMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DIEA、ピリジンなどの3級アミン、および、ジフェニルホスホリルアジドを反応させ、20〜30℃にて、0.5時間〜2時間、続いて、40℃〜70℃、好ましくは、40℃〜60℃にて、1時間〜6時間、好ましくは、3時間〜4時間反応させることにより、化合物(XII)を得ることができる。
第四工程
化合物(XII)に、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成できる1級アミン、2級アミン、もしくは、ヒドラジン、置換基を有するヒドラジン、アルコキシアミン、もしくは、アミノ酸など、X1で表せるアミノ基を有する化合物を加え、20〜70℃、好ましくは、20℃〜40℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより、化合物adを得ることができる。
第五工程
化合物adに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、水を加え、PPTSを加えて、20℃〜40℃、好ましくは、20℃〜30℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、1時間〜6時間反応させることにより、化合物aeを得ることができる。
第六工程
化合物aeに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、カルバメート系保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物afを得ることができる。
第一工程
市販化合物であるアムホテリシンBに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DIEA、ピリジンなどの3級アミン、および、アリルオキシカルボニルオキシスクシンイミドを滴下し、20〜30℃にて、0.5時間〜24時間、好ましくは、1時間〜5時間反応させることにより、化合物baを得ることができる。
第二工程
化合物baにメタノールを含むテトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒またはそれらの混合溶中、氷冷下、カンファースルホン酸を加え、−30℃〜10℃、好ましくは、−15℃〜0℃にて、10分間〜6時間、好ましくは、30分間〜3時間反応させることにより、化合物bbを得ることができる。
第三工程
化合物bbにDMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DIEA、ピリジンなどの3級アミン、および、ジフェニルホスホリルアジドを反応させ、20〜30℃にて、0.5時間〜2時間、続いて、40℃〜70℃、好ましくは、40℃〜60℃にて、1時間〜6時間、好ましくは、3時間〜4時間反応させることにより、化合物(XIII)を得ることができる。
第四工程
化合物(XIII)に、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成できる1級アミン、2級アミン、もしくは、ヒドラジン、置換基を有するヒドラジン、アルコキシアミン、もしくは、アミノ酸など、X1で表せるアミノ基を有する化合物を加え、20〜70℃、好ましくは、20℃〜40℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより、化合物bdを得ることができる。
第五工程
化合物bdに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、水を加え、PPTSを加えて、20℃〜40℃、好ましくは、20℃〜30℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、1時間〜6時間反応させることにより、化合物beを得ることができる。
第六工程
化合物beに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、カルバメート系保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物afを得ることができる。
第一工程
市販化合物であるアムホテリシンBに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DIEA、ピリジンなどの3級アミン、および、アリルオキシカルボニルクロリドを滴下し、0℃〜20℃、好ましくは、0℃〜4℃にて、0.5時間〜6時間、好ましくは、2時間〜3時間反応させ、反応系中で、酸無水物中間体caに変換する。次に、20℃〜40℃、好ましくは、20℃〜30℃に昇温し、0.5時間〜6時間、好ましくは、2時間〜4時間反応させることにより、分子内のAlloc基の転位を伴い、化合物(X)を得ることができる。
第二工程
化合物(X)に、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DIEA、ピリジンなどの3級アミン、および、ジフェニルホスホリルアジドを反応させ、20〜30℃にて、0.5時間〜2時間、続いて、40℃〜60℃にて、1時間〜6時間、好ましくは、2時間〜4時間反応させることにより、化合物(XI)を得ることができる。なお、化合物(XI)は、単離せずに、反応系中で発生させ、第3工程にワンポットで用いることもできる。
第三工程
化合物(XI)に、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成できる1級アミン、2級アミン、もしくは、ヒドラジン、置換基を有するヒドラジン、アルコキシアミン、もしくは、アミノ酸など、アミノ基を有する有機化合物を加え、−20〜50℃、好ましくは、20℃〜40℃で、0.1時間〜4日間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより、化合物cdを得ることができる。
第四工程
化合物cdに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、アリルオキシカルボニル基などの保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物afを得ることができる。
第一工程
化合物afに、DMF、DIEA、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成できる1級アミン、2級アミン、ヒドラジン、置換基を有するヒドラジン、アルコキシアミンまたはアミノ酸等のアミノ基を有する化合物を加え、−20℃〜50℃、好ましくは、20℃〜40℃で、0.1時間〜4日間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより、化合物agを得ることができる。
Xが式(II)で示される基である化合物(I)についても、カルボキシ基、イソシアネート基から誘導して合成することができる。
第一工程
市販化合物であるアムホテリシンBに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DIEA、ピリジンなどの3級アミン、および、アリルオキシカルボニルクロリドまたはアリルオキシカルボニルスクシイミジルエステルを滴下し、20℃〜40℃、好ましくは、20℃〜30℃で、0.5時間〜6時間、好ましくは、2時間〜4時間反応させることにより、化合物daを得ることができる。
第二工程
化合物daに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DIEA、ピリジンなどの3級アミン、および、PyBOP、BOP、BrOP、PyBrBOPなどのホスホニウム系縮合剤を反応させ、0〜20℃にて、好ましくは、0〜10℃にて、0.5時間〜4時間、好ましくは、0.5〜1時間反応させることにより、活性エステルを形成させる。その後、水素化ホウ素ナトリウムまたはそれと同等のホウ素系還元剤を加えて、0〜20℃にて、好ましくは、0〜10℃にて、0.5時間〜4時間、好ましくは、0.5〜1時間反応させることにより、化合物dbを得ることができる。
第三工程
化合物dbに、DMF、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、アリルオキシカルボニル基などの保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物dcを得ることができる。
第四工程
化合物dcに、DMF、DIEA、DMA、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成できる1級アミン、2級アミン、ヒドラジン、置換基を有するヒドラジン、アルコキシアミンまたはアミノ酸等のアミノ基を有する化合物を加え、−20℃〜50℃、好ましくは、20℃〜40℃で、0.1時間〜4日間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより、化合物ddを得ることができる。
工程1 化合物I−aの合成
アムホテリシンB(5g、5.41mmol)をDMF(25mL)に溶解し、トリエチルアミン(10mL、72.1mmol)、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミド(3.51g、13.5mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルを加え、析出した固体をろ取した。減圧乾燥させ、粗精製物として化合物I−a(7.11g)を得た。
[M+Na]+=1090
工程2 化合物II−aの合成
化合物I−a(2g、1.87mmol)をメタノール(20mmL)に溶解し、氷冷下、10分間撹拌したのち、カンファ―スルホン酸(0.609g、2.62mmol)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。減圧濃縮して、メタノールを留去したのち、少量のメタノールに再度溶解させ、得られたメタノール溶液を、氷冷下、ジイソプロピルエーテル(500mL)に滴下することにより、化合物II−a(1.8g、89%収率)を得た。
工程3 化合物III−aの合成
化合物II−a(1.8g、1.66mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(1.075mL、4.99mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.32mmol)を加え、室温で1時間撹拌、40℃で3時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテルとメタノールの混合溶媒に滴下することにより、粉末化させた。ろ過を行うことにより、化合物III−a(1.37g、収率76%)を得た。
[M+Na]=1101
工程1 化合物I−bの合成
アムホテリシンB(10.07g、10.9mmol)をN−メチルピロリドン(50mL)、メタノール(50mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(5.7mL、32.7mmol)とAlloc−OSu(2.6g、13.1mmol)を加え、室温で2時間30分撹拌した。反応液をジイソピロピルエーテル/メタノール(10/1、550mL)に注ぎ、激しく撹拌したのち、析出した粉末をろ過した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥することにより、化合物I−b(11.58g)を粗精製物として得た。化合物I−bのHPLC分析の保持時間は10.4分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から、100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。同条件での原料のアムホテリシンBの保持時間は、8.6分であった。
[M+Na]+=1032.5
工程2 化合物II−bの合成
化合物I−b(9.8g、7.78mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)、メタノール(150mL)に溶解し、0℃に冷却した。氷冷下、カンファースルホン酸(1.5g、6.45mmol)を加え、氷冷下、2時間30分撹拌した。トリエチルアミン(1.12mL、6.45mmol)を加えて、反応をクエンチしたのち、ロータリーエバポレーターにより50mLボリュームまで反応液を濃縮した。濃縮液をジエチルエーテル/ヘキサン(1/1、1L)に撹拌しながら、滴下し、析出した固体をろ取し、粗精製物として化合物II−b(黄色粉末、12.48g)を得た。化合物II−bのHPLC分析の保持時間は8.5分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。
工程3 化合物III−bの合成
化合物II−b(7.17g、7.01mmol)をDMF(36mL)に溶解し、DIEA(7.35mL、42.1mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(4.52mL、21.4mmol)を加え、室温で1時間撹拌、50℃で3時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル/メタノール(10/1、525mL)の混合溶媒に滴下することにより、粉末化させた。ろ過を行うことにより、化合物III−b(4.85g、収率87%)を得た。HPLC分析の保持時間は8.1分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から、100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。
[M+Na]+=1041.4
工程1 化合物I−Aの合成
アムホテリシンB(5g、5.41mmol)をDMF(50mL)に溶解し、DIEA(4.7mL、27.1mmol)を加えた。氷冷下、内温を4℃以下にコントロールしながら、アリルオキシカルボニルクロリド(3.51g、13.5mmol)を滴下し、氷冷下、2時間50分撹拌した。室温に昇温し、4時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノール(4/1、500mL)の混合溶媒に滴下したのち、室温で静置後、析出した粉末をろ過し、化合物I−A(5.85g)を得た。HPLC分析の保持時間は12.4分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から、100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。
[M+H]=1093.9
工程2 化合物II−Aの合成
化合物I−A(5.28g、4.83mmol)をDMA(25mL)に溶解し、DIEA(1.26mL、7.25mmol)を加えた。ジフェニルホスホリルアジド(1.56mL、7.25mmol)を加え、室温で2時間20分撹拌した。さらに、50℃で2時間撹拌した。室温に戻したのち、反応液をアセトニトリル(25mL)で希釈し、ジイソプロピルエーテル(350mL)に注加した。析出した粉末をろ過することにより、黄色粉末として化合物II−A(5.01g)を得た。HPLC分析の保持時間は12.5分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から、100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。赤外吸収スペクトル(IRスペクトル):2141.85(cm−1)
元素分析:(C55H80N2O20)(C3H7NO)3.5(H2O)1
計算値:C 57.72; H 7.88; N 5.65 (%)
実測値:C 57.81; H 7.31; N 6.03 (%)
工程1 化合物I−Bの合成
アムホテリシンB(10.00g、10.82mmol)をDMA(78mL)に溶解し、DIEA(2.53g、19.58mmol)を加えた。氷冷下、内温を4℃以下にコントロールしながら、9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(5.32g、20.6mmol)を少量ずつ加えた。室温に昇温し、1時間30分撹拌した。アセトニトリル(100mL)とDMA(3.6mL)の混液に流入した後、ジイソプロピルエーテル(500mL)を滴下した。室温で熟成後、析出した粉末をろ過し、粗化合物I−B(15.92g、11.63mmol)を得た。
工程2 化合物II−Bの合成
化合物I−B(10.00g、7.31mmol)をDMA(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.506mL、3.65mmol)を加えた。室温にて1時間40分撹拌した。アセトニトリル(50mL)に流入した後、ジイソプロピルエーテル(500mL)を滴下した。室温で熟成後、析出した粉末をろ過し、粗化合物II−B(8.79g、6.42mmol)を得た。粗化合物II−B(4.50g、3.29mmol)をクロロホルム/メタノール(89/11)を用いてシリカゲルクロマト精製を行い、化合物II−B(2.02g、1.48mmol)を得た。HPLC分析の保持時間は16.7分であった。(アセトニトリル/0.1ギ酸蒸留水=20/80から90/10のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。
[M+Na]=1392
工程3 化合物III−Bの合成
化合物II−B(1.50g、1.10mmol)をTHF/DMA(1/4、7.5mL)に溶解し、DIEA(325.5μL、1.86mmol)を加えた。ジフェニルホスホリルアジド(400.5μL、1.86mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。さらに、40℃で9.5時間撹拌した。室温に戻したのち、アセトニトリル(25mL)を滴下した。室温で熟成後、析出した粉末をろ過することにより、黄色粉末として化合物III−B(0.59g、0.435mmol)を得た。HPLC分析の保持時間は17.2分であった。(アセトニトリル/0.1ギ酸蒸留水=20/80から90/10のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。赤外吸収スペクトル(IRスペクトル):2143ないし2165(cm−1)
工程1 化合物1の合成
ペンタアセチルマンノース(4g、10.25mmol)とN−ベンジルオキシカルボニル−アミノプロパノール(4.29g、20.49mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、三フッ化ホウ素エーテル錯体(10.39mL、82mmol)を加えて、室温16時間撹拌した。飽和重曹水と2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でクエンチしたのち、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物1(2.55g、46%収率)を得た。TLC:Rf=0.3(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
工程2 化合物2の合成
化合物1(2.55g、4.73mmol)をメタノール(10mL)に溶解後、ナトリウムメトキシド(5.2mol/L、1.8mL、9.45mmol)を加え、室温20分間、撹拌した。原料消失を確認後、Dowexを加え、ろ過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル、メタノール)により精製した。化合物2(1.3g、74%収率)を得た。TLC:Rf=0.2(クロロホルム/メタノール=4/1)
工程3 化合物3の合成
化合物2(1.3g、3.5mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、5%Pd−C(373mg、0.175mmol)を加えて、水素1気圧下で、15時間撹拌した。ろ過、濃縮することにより、3−アミノプロピル−β−D−マンノピラノシド(化合物3、840mg)を得た。精製せずに、次の反応に使用した。
工程4 化合物I−1の合成
化合物III−a(500mg、0.463mmol)と3−アミノプロピル−β−D−マンノピラノシド(化合物3)(154mg、0.649mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、DIEA(0.405mL、2.32mmol)を加えた。室温2時間、さらに40℃で2日間撹拌、さらに55℃で6時間加熱した。原料消失を確認後、ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化し、粗生成物として化合物4(497mg)を得た。化合物4(470mg、0.357mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)、水(3mL)、DMF(0.3mL)に溶解し、PPTS(269mg、1.07mmol)を加えて、室温1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化し、粗精製物として化合物5(465mg)を得た。次に、得られた化合物5(465mg、0.357mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)、DMF(3mL)に溶解し、TBAF(1mol/L、1.78mL)を加え、室温、3日間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えることでオイルアウトさせ、シリカゲルクロマト精製(クロロホルム/メタノール/水=50/50/5〜20/80/8)で精製した。得られた固体を再度、DMF(1mL)に溶解させ、ジイソプロピルエーテルを加えて、ソリッド化し、化合物I−1(44mg、総収率8%)を得た。
LC/MS:1158.6 [M+H]+
元素分析:C56H91N3O22(C3H7N)0.9(H2O)7.1
計算値:C 52.78; H 8.40; N 4.09 (%)
実測値:C 52.71; H 8.40; N 4.08 (%)
化合物III−a(420mg、0.389mmol)をDMF(5mL)に溶解し、3−アミノプロパノール(175mg、2.34mmol)を加え、室温2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えることでオイルアウトさせ、粗生成物として化合物6(365mg)を得た。化合物6をテトラヒドロフラン(2mL)、DMF(1mL)、水(0.5mL)に溶解させ、PPTS(238mg、0.948mmol)を加えて、室温2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化させることにより、粗生成物として化合物7(360mg)を得た。化合物7をDMF(5mL)に溶解し、TBAF(1mol/L、3.16mL、10等量)を加え、室温で終夜撹拌した。ジイソプロピルエーテルを反応液に加えてオイルアウトさせたのち、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−3(110mg、総収率28%)を得た。
LC/MS:996.9 [M+H]+
元素分析;C50H81N3O17(C3H7NO)1(H2O)4.3
計算値:C 55.51; H 8.49; N 4.89 (%)
実測値:C 55.53; H 8.61; N 4.98 (%)
化合物III−a(400mg、0.371mmol)をDMF(5mL)に溶解し、3−フルオロプロパノールアミン塩酸塩(168mg、1.48mmol)、トリエチルアミン(0.2mL、1.48mmol)を加え、室温1時間撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.48mmol)を加えて、室温3時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルでオイルアウトし、粗生成物として化合物8(260mg、0.225mmol)を得た。化合物8(260mg、0.225mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、DMF(1mL)、水(0.5mL)に溶解させ、PPTS(169mg、0.674mmol)を加えて、室温2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、オイルアウトさせたのち、得られた化合物9を精製せずに、次の反応に供した。化合物9(257mg)をDMF(3mL)に溶解し、TBAF(1mol/L、2.2mL)を加えて、室温、24時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルでオイルアウトさせ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−4(54mg、総収率15%)を得た。
LC/MS:998.5 [M+H]+
元素分析:(C50H80FN3O16)(C3H7NO)(H2O)3
計算値:C 56.57; H 8.33; N 4.98; F 1.69 (%)
実測値:C 56.20; H 8.64; N 4.94; F 2.16 (%)
化合物III−b(2g、1.96mmol)をDMA(20mL)に溶解し、DIEA(2mL、11.7mmol)、アセトヒドラジド(0.58g、7.85mmol)を加えて、70℃で12時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノールで粉末化し、粗精製物として化合物10(1.79g)をろ取した。精製せずに、そのまま次の反応に使用した。化合物10(1.79g、1.64mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)、DMF(5mL)、水(1.25mL)に溶解し、PPTS(2.05g、8.19mmol)を加えて、室温で1時間撹拌後、トリエチルアミン(1.36mL、9.82mmol)でクエンチした。濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えて、オイルアウトさせた。クロロホルムとメタノールに溶解させ、アミノシリカゲルを加えて濃縮乾固させたのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=80/20/2)により、精製し、化合物11(295mg)を収率17%で得た。化合物11(295mg、0.27mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、モルホリン(0.24mL、2.7mmol)およびPd(PPh3)4(93mg、0.091mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノール(10/1)を加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=90/10/1から40/60/6)で精製し、化合物I−19(160mg、収率59%)を得た。
LC-MS; m/z 995.5 [M+H]+
元素分析:(C49H78N4O17)(C3H7NO)(H2O)3.7
計算値:C 55.03; H 8.21; N 6.17 (%)
実測値:C 54.97; H 8.15; N 6.53 (%)
工程1
化合物III−b(3.08g、1.87mmol)をDMA(20mL)に溶解し、アンモニア(2mol/L、メタノール溶液、15mL、30mmol)を加えて、室温3時間20分間、撹拌後、さらにアンモニア(2mol/L、メタノール溶液、15mL、30mmol)を加えて、45℃で2時間30分撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノール(10/1、400mL)に反応液をあけて、黄色粉末(2.14g)を得た。これをテトラヒドロフラン(10mL)、DMF(5mL)、水(2.5mL)に溶解し、PPTS(0.778g、3.1mmol)を加えて、室温で5時間化撹拌した。トリエチルアミン(0.429mL、3.1mmol)を加えて、反応をクエンチし、ヘキサン/ジエチルエーテル(1/1、1L)に注加して、粉末化し、粗生成物として化合物12(1.84g)を得た。HPLCの保持時間は9.5分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)
工程2
化合物12(1.844g、1.804mmol)をDMF(11mL)に溶解し、DMF(11mL)、モルホリン(0.47mL、0.54mmol)、Pd(PPh3)4(104mg、0.009mmol)を加え、室温で2時間、撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化し、逆相クロマトグラフィー(HP20ss、塩酸水溶液(0.5mM)/アセトニトリル=100/0〜70/30)で精製し、凍結乾燥を行って、化合物I−36(126mg、収率8%)を得た。HPLCの保持時間は6.7分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)
LC-MS: m/z 938.5 [M+H]+
元素分析:(C47H75N3O16)(HCl)0.7(H2O)6
計算値:C 52.67; H 8.25; N 3.92; Cl 2.32
実測値:C 52.97; H 8.01; N 4.01; Cl 2.62
化合物I−A(1g、0.916mmol)をDMA(10mL)に溶解し、DIEA(0.24mL、1.37mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.295mL、1.37mmol)を加えて、室温で3時間撹拌して、酸アジドへの変換を確認後、50℃で30分間撹拌することによりクルチウス転位を行った。系中で生成したイソシアネートに対して、2−アミノプロパン−1,3−ジオール(250mg、2.75mmol)を反応させ、30分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えてオイルアウトさせたのち、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜50/50/5)で精製し、化合物13(180mg、17%)を得た。化合物13(180mg、0.152mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、モルホリン(0.13mL、1.52mmol)、Pd(PPh3)4(17mg、0.015mmol)を加えて、室温40分間撹拌した。さらに、Pd(PPh3)4(17mg、0.015mmol)を追加し、室温20分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノール(10/1)を加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=90/10/1から50/50/5)で精製し、化合物I−40(76mg、収率49%)を得た。
LC-MS : 1012.4 [M+H]+, 1034.5 [M+Na]+
元素分析:C50H81N3O18(C3H7NO)1.3(H2O)4.1
計算値:C 54.81; H 8.39; N 5.10 (%)
実測値:C 54.85; H 8.34; N 5.08 (%)
工程1
化合物I−A(500mg、0.458mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、DIEA(0.096mL、0.549mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.118mL、0.549mmol)を加えて、室温で2時間10分、50℃で40分撹拌後、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、0.916mmol)、DIEA(0.19mL、1.1mmol)を加え、50℃で80分間、撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えてオイルアウトさせたのち、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜85/15/1.5、0.2%トリエチルアミン含有)で精製し、化合物14(163mg、17%)を得た。
LC-MS:1158.5[M+Na]+
工程2
化合物14(163mg、0.143mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、水(0.4mL)を加えた後、モルホリン(0.125mL、1.435mmol)、Pd(PPh3)4(8mg、0.007mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。濃縮した後、減圧乾燥を行なった。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−59(60mg、収率43%)を得た。
LC-MS: m/z 968.5 [M+H]+
元素分析:C48H77N3O17(H2O)3.5
計算値:C 55.91; H 8.21; N 4.07 (%)
実測値:C 55.95; H 8.13; N 4.21 (%)
tert−ブタノール(2.4mL、24.9mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、−15℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート(2.2mL、24.9mmol)を加えて、−15℃で5分間撹拌し、溶液Aとした。一方、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(2g、12.5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.7mL、12.5mmol)を加えて−30℃に冷却させた。ここに先に調製した溶液Aを加えて、内温を−15℃に保ちながら、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチしたのち、エバポレートしてジクロロメタンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮すると、固体が析出し、ろ取すると、化合物15(2.6g、収率61%)を得た。化合物15をジクロロメタン(20mL)に溶解し、塩酸−ジオキサン(4mol/L、11.5mL、46mmol)を加えて、室温4時間撹拌した。濃縮し、化合物16(1.345g、7.66mmol)を得た。
化合物I−A(2.5g、2.289mmol)をDMA(12mL)に溶解し、DIEA(0.6mL、3.43mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.74mL、3.43mmol)を加えて、室温で1時間撹拌、50℃で1時間加熱撹拌した。ここに、2−スルファモイルアミノエチルアミン塩酸塩(化合物16、1.345g、7.66mmol)とDIEA(1.6mL、9.16mmol)をDMAに溶解させた溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えてオイルアウトし、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜80/20/2)により精製し、化合物17(250mg)を9%の収率で得た。化合物17(250mg)をDMF(3mL)に溶解し、モルホリン(0.177mL、2.03mmol)、Pd(PPh3)4(24mg、0.02mmol)を加えて室温1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノール(10/1)で粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜50/50/5)で精製し、化合物I−65(216mg、収率62%)を得た。
LC-MS: m/z 1060.5 [M+H]+, 1082.5 [M+Na]+
元素分析:C49H81N5O18S(H2O)3.4(C3H7NO)0.4
計算値:C 52.40; H 7.94; N 6.57; S 2.79 (%)
実測値:C 52.40; H 7.82; N 6.60; S 2.63 (%)
化合物I−A(1g、0.916mmol)をDMA(5mL)に溶解し、DIEA(0.24mL、1.37mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.295mL、1.37mmol)を加えて、室温40分撹拌後、50℃で1時間加熱撹拌した。メトキシカルボニルヒドラジン(247mg、2.75mmol)を加えて、室温2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルにより、オイルアウトし、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜80/20/2)により精製し、化合物18(311mg、29%)を得た。化合物18(311mg、0.264mmol)をDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.46mL、5.2mmol)、Pd(PPh3)4(61mg、0.052mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノール(10/1)で粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル,クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜50/50/5)で精製することにより、化合物I−47(89mg、収率33%)を得た。
LC-MS:m/z 1011.4 [M+H]+, 1033.4 [M+Na]+
元素分析:(C49H78N4O18)(C3H7NO)(H2O)4
計算値:C 54.01; H 8.11; N 6.06 (%)
実測値:C 54.00; H 8.02; N 6.22 (%)
工程1 化合物19の合成
1−アリル,2−tert−ブチル ヒドラジン−1,2−ジカルボキシレート(8.06g、37.3mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、塩酸−ジオキサン(4mol/L、28mL)を加えて、室温4時間撹拌した。析出した沈殿をろ過し、アロックヒドラジン塩酸塩(5.2g、収率91%)を得た。こうして得られたアロックヒドラジン塩酸塩(4g、26.2mmol)をエタノールに溶解し、アセトフェノン(4.6mL、39.3mmol)を加えて、6時間加熱還流した。エバポレートしたのち、酢酸エチルと水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した後、得られた固体をヘキサンで洗浄し、化合物19(3.2g)を56%収率で得た。
工程2 化合物20の合成
化合物19(1.9g、8.71mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%、3.48g、87mmol)を加えた後、2−ブロモ−N,N−ジメチルエタンアミン(7.94g、52.2mmol)を加え、6日間撹拌した。水を加えて、反応をクエンチしたのち、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物20(2.17g、収率86%)を得た。
工程3 化合物21の合成
化合物20(2.16g、7.46mmol)をジクロロメタン(10mL)、メタノール(2mL)に溶解し、塩酸−ジオキサン(4mol/L、5.6mL)を加え、撹拌後、濃縮した。メタノールに溶解させたのち、ジイソプロピルエーテルを加えて、オイルアウトさせ、化合物21(1.43g)を得た。精製を行うことなく、次の反応に用いた。
化合物I−A(2g、1.83mmol)をDMA(5mL)に溶解し、DIEA(0.48mL、2.75mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.591mL、2.75mmol)を加えて、室温2時間30分撹拌後、50℃で2時間加熱撹拌した。DIEA(1.92mL、10.99mmol)、アリル 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン−1−カルボキシレート塩酸塩21(1.43g、5.49mmol)を加えて、室温50分間、撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、オイルアウトして得られたガム状固体をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜80/20/2)により精製し、化合物22(960mg)を41%の収率で得た。化合物22(960mg、0.752mmol)をDMF(10mL)に溶解し、モルホリン(0.65mL、7.52mmol)およびPd(PPh3)4(87mg、0.0075mmol)を加えて室温90分撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜20/80/8)で精製し、化合物I−78(156mg、収率20%)を得た。
LC-MS: m/z 1024.5 [M+H]+
元素分析:C51H85N5O16(C3H7NO)0.7(H2O)3.4
計算値:C 56.11; H 8.57; N 7.02 (%)
実測値:C 56.12; H 8.45; N 7.02 (%)
工程1 化合物22の合成
2−(2−アミノエトキシ)イソインドリン−1,3‐ジオン塩酸塩(717mg、2.95mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、DIEA(0.542mL、3.10mmol)および、N,N’−Di−Boc−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(963mg、3.10mmol)を加えて、室温で30分撹拌した。DMF(10mL)を加えて、20時間撹拌後、60℃で3時間40分加熱、撹拌した。飽和重曹水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、ろ過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、化合物22(856mg、65%収率、白色泡状固体)を得た。TLC:Rf=0.3(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
工程2 化合物23の合成
化合物22(427mg、0.952mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、メチルヒドラジン(0.053mL、1.00mmol)を加え、室温で4時間40分撹拌した。白色固体をろ過により、除去したのち、得られたろ液を濃縮することにより、白色のオイル状液体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)により精製し、化合物23(180mg、収率59%、無色透明の液体)を得た。TLC:Rf=0.3(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
LC-MS:319.4[M+H]+
工程3 化合物24の合成
化合物23(180mg、0.565mmol)に塩酸−ジオキサン(4mol/L、1.4mL)を加え、室温で1時間40分撹拌した。TLCで原料消失を確認したのち、溶媒を留去し、得られたガム状固体をヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、化合物24(182mg)を得た。精製せずに、次の反応に用いた。
工程1 化合物25の合成
化合物I−A(500mg、0.458mmol)をDMF(2mL)に溶解し、DIEA(0.088mL、0.504mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.108mL、0.504mmol)を加え、室温で90分撹拌、50℃で30分撹拌した。DIEA(0.088mL、0.504mmol)、2−グアニジルエチルオキシアミン・2塩酸塩(化合物24、163mg、0.504mmol)を加え、50℃で1時間40分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、オイルアウトさせ、残渣を減圧乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=90/10/1〜85/15/1.5)により精製し、化合物25(209mg、収率38%)を得た。
LC-MS:m/z 1208.6 [M+H]+
工程2 化合物I−70の合成
化合物25(200mg、0.166mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、モルホリン(0.10mL、1.16mmol)、Pd(PPh3)4(19.1mg、0.017mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化したのち、逆相クロマトグラフィー(HP20ss、アセトニトリル/0.05%ギ酸含有水溶液=10/90〜30/70)で精製し、化合物I−70(37mg、収率21%)を得た。
LC-MS: m/z 1039.5 [M+H]+
化合物I−A(1g、0.916mmol)をDMF(8mL)に溶解し、DIEA(0.24mL、1.373mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.295mL、1.373mmol)を加え、室温で2時間撹拌、50℃で40分撹拌した。2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(222mg、1.831mmol)を加え、50℃で30分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、オイルアウトさせ、残渣を減圧乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3)により精製し、黄色粉末(262mg、収率24%)を得た。
LC-MS:m/z 1211.2[M+H]+
これをDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.19mL、2.17mmol)およびPd(PPh3)4(25mg、0.022mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=60/40/4)で精製し、化合物I−99(110mg、収率48%)を得た。
LC-MS: m/z 1042.5 [M+H]+
元素分析:(C51H83N3O19)(C3H7NO)0.9(H2O)2
計算値:C 56.38; H 8.22; N 4.77 (%)
実測値:C 56.16; H 8.22; N 5.08 (%)
化合物I−A(1g、0.916mmol)をDMA(5mL)に溶解し、DIEA(0.24mL、1.37mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.295mL、1.37mmol)を加え、室温1時間、50℃で2時間撹拌した後、3−アミノベンズアミド(374mg、2.753mmol)およびビス(トリブチルスズ)オキシド(0.465mL、0.915mmol)を加え、2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、デカンテーションを行い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/H2O=80/20/2)により精製し、化合物26(160mg)を収率14%で得た。化合物26(160mg、0.131mmol)をDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.114mL、1.31mmol)およびPd(PPh3)4(15mg、0.013mmol)を加えて室温20分撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=90/10/1〜70/30/3)で精製した。化合物I−101(59mg、収率43%)を得た。
LC/MS :m/z 1057.6 [M+H]+
元素分析:C54H80N4O17(C3H7NO)0.4(H2O)3.7
計算値:C 57.50; H 7.88; N 5.34 (%)
実測値:C 57.46; H 7.83; N 5.37 (%)
化合物II−A(3g、2.75mmol)をDMF(10mL)に溶解し、シクロプロパンアミン(157mg、2.75mmol)を加えて、室温2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルにより、オイルアウトした。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=70/30)により精製し、得られた化合物14(1g、31%収率)をDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.76mL、8.72mmol)、Pd(PPh3)4(50mg、0.044mmol)を加えて、室温1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノール(10/1)を加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3から30/70/7)で精製し、化合物I−41(159mg、収率19%)を得た。
LC-MS: m/z 978.3 [M+H], 1000.4 [M+Na]+
元素分析:C50H79N3O16(C3H7NO)0.7(H2O)2.2, [ C52.1H88.3N3.7O18.9 ], FW:1068.97
計算値:C 58.54; H 8.33; N 4.85 (%)
実測値:C 58.52; H 8.25; N 4.83 (%)
化合物II−A(6g、5.5mmol)をDMAに溶解し、ヒスタミン(918mg、8.26mmol)を加えて、室温数時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルでオイルアウトしたのち、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、得られた粉末(1.12g)をDMA(8mL)に溶解し、モルホリン(0.81mL、9.3mmol)、Pd(PPh3)4(54mg、0.047mmol)を加えて、窒素下、20分間、撹拌した。粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水)により精製し、化合物I−5(370mg、収率6%)を得た。
LC-MS: m/z 1032.5 [M+H]+
元素分析:C52H81N5O16(C3H7NO)0.2(H2O)2.5
計算値:C 57.86; H 8.07; N 6.67 (%)
実測値:C 57.87; H 8.07; N 6.71 (%)
化合物II−A(13.1g、12.03mmol)をDMF(65mL)に溶解し、メタンスルホニルヒドラジン塩酸塩(2.645g、18.04mmol)、DIEA(6.3mL、36.1mmol)を加え、室温で4時間25分撹拌した。ジイソプロピルエーテルでオイルアウトしたのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)により精製し、黄色粉末(1.05g、0.875mmol)を得た。これをDMF(10mL)に溶解し、モルホリン(0.53mL、6.13mmol)およびPd(PPh3)4(51mg、0.044mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化した後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=50/50/5)により精製し、化合物I−56(284mg、0.062mmol)を得た。
LC-MS: m/z 1031.5 [M+H]+
元素分析:C48H78N4O18S (C3H7NO)0.1(H2O)1.5
計算値:C 54.44; H 7.73; N 5.39 (%)
実測値:C 54.46; H 7.69; N 5.37 (%)
化合物II−A(17.8g、16.3mmol)をDMA(54mL)に溶解し、DIEA(4.3mL、24.5mmol)、ヒドラジンカルボキサアミド塩酸塩(1.82g、16.3mmol)を加えて、室温1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルにより、オイルアウトしたのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=92/8〜70/30)により精製し、化合物27(5.56g、収率19%)を得た。化合物27(5.56g、4.78mmol)をDMF(30mL)に溶解し、モルホリン(2.5mL、28.7mmol)およびPd(PPh3)4(166mg、0.143mmol)を加えて室温30分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノール(10/1)を加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3から50/50/5)で精製し、化合物I−60(1.85g、収率4%)を得た。
LC/MS:m/z 996.5 [M+H]+
元素分析:C48H77N5O17(H2O)4.4,
計算値:C 53.61; H 8.04; N 6.51 (%)
実測値:C 53.60; H 8.07; N 6.59 (%)
工程1 化合物28の合成
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(5.346g、13mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート(4.11g、13mmol)を加え、さらにN−ヒドロキシフタルイミド(10.6g、65mmol)を炭酸ナトリウム水溶液(1mmol/L、100mL)に溶解した溶液を加え、室温で20時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=9/1)により精製することにより、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルオキシフタルイミド、化合物28(980mg、白色泡状固体)を収率15%で得た。
TLC:Rf=0.5(ジクロロメタン/酢酸エチル=9/1)
工程2 化合物29の合成
化合物28(872mg、1.767mmol)をメタノール(18mL)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.086mL、1.767mmol)を加え、室温で20分撹拌後、濃縮した。酢酸エチルを加えて、不溶物をろ過により除去したのち、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)により精製することにより、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルオキシアミン、化合物29(516mg、白色泡状固体)を収率80%で得た。
TLC:Rf=0.4(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)
13C-NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 170.3, 169.8, 169.2, 169.1, 134.4, 123.7, 103.1, 72.7, 71.6, 69.5, 68.1, 61.6, 20.7, 20.6, 20.5.: 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ:6.1-5.8 (br, 2H), 5.4-6.0 (m, 3H), 4.72 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.4-4.0 (m, 2H), 3.8-3.6 (d, 1H), 2.1-2.0 (m, 12H).
工程3 化合物30の合成
化合物29(508mg、1.398mmol)をメタノール(14mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(1mol/L、0.22mL)を加え、0℃で3時間撹拌した。アンバーライトIR−120を加えて、反応を中和によりクエンチし、水を加えて、ろ過した。得られたろ液を濃縮、凍結乾燥して、化合物30(229mg、淡黄色固体)を83%収率で得た。
1H-NMR(D2O, 300MHz) δ: 7.58 (br, 2H), 4.21 (d, 1H, J=8.1Hz), 3.7-2.9 (m, 6H).
工程1 化合物31の合成
化合物II−A(10.5g、9.64mmol)をDMA(60mL)に溶解し、DIEA(5.05mL、28.9mmol)を加えた。別途、β−グルコース−1−オキシアミン(化合物30)(2.258g、11.57mmol)を水(10mL)とDMA(5mL)に溶解させた溶液を調製し、先の反応液に加えて、室温で1時間、40℃で25分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルにより、オイルアウトしたのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜85/15/1.5)により精製し、化合物31(2.43g、収率19%)を得た。
LC-MS: 1306.5 [M+H+]
工程2 化合物I−74の合成
化合物16(2.43g、1.892mmol)をDMF(30mL)に溶解し、モルホリン(1.65mL、18.9mmol)、Pd(PPh3)4(219mg、0.189mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=85/15/1.5〜30/70/7)で精製し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥することにより、化合物I−74(818mg、収率39%)を得た。
LC/MS:m/z 1116.5 [M+H]+。
元素分析:(C53H85N3O22)(H2O)2.3
計算値:C 54.99; H 7.80; N 3.63 (%)
実測値:C 55.01; H 7.88; N 3.48 (%)
1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.316g、8.11mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(0.984mL、6.24mmol)を加えた後、2−アミノプロパン−1,3−ジオール(0.569g、6.24mmol)を含むメタノール(2mL)溶液を加えて、50℃で1時間、65℃で1時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー精製し、化合物32(1.1g、収率64%)を得た。化合物32(1.1g、3.97mmol)をメタノール10mLに溶解し、塩酸/ジオキサン(4mmol/L、16mL)を加えて、2時間撹拌した。濃縮することにより、化合物33(1.09g)を得た。精製せずに、次の反応に供した。
1H-NMR(D2O, 300MHz)δ:3.9-3.7 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 4H), 3.4-3.35(m, 2H),3.34(s, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H).
化合物II−A(1.5g、1.377mmol)をDMF(5mL)に溶解、DIEA(0.481mL、2.75mmol)、1−(2−アミノエチル)−3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ウレア塩酸塩(化合物33)(294mg、1.377mmol)を加えて、30分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜85/15/1.5)により精製し、化合物34(450mg、収率26%)を得た。化合物34(450mg、0.355mmol)をDMF(2.5mL)に溶解、モルホリン(0.31mL、3.55mmol)、Pd(PPh3)4(21mg、0.018mmol)を加えて室温で40分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=50/50/5〜20/80/8)で精製し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥することにより、化合物I−164(120mg、収率28%)を得た。
LC/MS:m/z 1098.6 [M+H]+
元素分析:C53H87N5O19(C3H7NO)0.5(H2O)2.4
計算値:C 55.56; H 8.15; N 6.54 (%)
実測値:C 55.55; H 8.07; N 6.56 (%)
工程1 化合物35の合成
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(1g、7.68mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(1.354g、8.45mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.117g、9.99mmol)を加えて、室温で、2時間40分撹拌した。N−(アリルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.469g、12.4mmol)、DIEA(6.71mL、38.4mmol)を加えて室温で撹拌した。水を加えて、反応をクエンチした後、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜10/90)により精製し、化合物35(2.45g、無色の液体)を収率89%で得た。TLC:Rf=0.6(クロロホルム/メタノール=9/1)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:6.1-5.9 (m, 1H), 5.4-5.2 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 2H), 4.2-3.9 (m, 4H),3.7-3.5(br, 2H), 3.4-3.3 (br, 2H), 1.5-1.3(m, 15H)
工程2 化合物36の合成
化合物35(2.45g、6.84mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、塩酸/ジオキサン(4mol/L、10.25mL、41mmol)を加えて、室温4時間撹拌した。濃縮し、化合物36(1.7g)を得た。精製することなく、次の反応に供した。
化合物II−A(1g、0.918mmol)をDMF(5mL)に溶解し、DIEA(0.64mmol)、化合物36(234mg、0.918mmol)を加え、室温で1時間撹拌後、ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5)により精製し、化合物37(240mg、収率10%)を得た。化合物37(240mg、0.184mmol)をDMF(3mL)に溶解し、モルホリン(0.24mL、2.75mmol)、Pd(PPh3)4(11mg、0.009mmol)を加えて室温で20分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=505/50/5〜20/80/8)で精製し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥することにより、化合物I−182(67mg、収率26%)を得た。
LC/MS:m/z 1055.6 [M+H]+, 1077.6 [M+Na]+
元素分析:C52H86N4O18(H2O)3.0
計算値:C 56.30; H 8.36; N 5.05 (%)
実測値:C 56.35; H 8.36; N 4.84 (%)
化合物II−A(1.32g、1.21mmol)をDMA(5mL)に溶解し、DIEA(0.42mL、2.42mmol)、4−ヒドロキシブタンヒドラジド(143mg、1.21mmol)を加え、室温で1時間20分撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、得られた固体(200mg、0.166mmol)をDMF(3mL)に溶解し、モルホリン(0.144mL、1.657mmol)、Pd(PPh3)4(9.5mg、0.0082mmol)を加え、室温で15分撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=90/10/1〜50/50/5)で精製し、I−208(61mg、収率5%)を得た。
LC/MS:m/z 1039.56 [M+H]+, 1061.6 [M+Na]+
元素分析:C51H82N4O18 (C3H7NO)0.3(H2O)5.9
計算値:C 53.40; H 8.28; N 5.16 (%)
実測値:C 53.43; H 8.15; N 5.21 (%)
化合物II−A(10g、9.18mmol)をDMF(25mL)に溶解し、DIEA(4.81mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(766mg、11.02mmol)を加え、室温で40分撹拌後、ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=70/30)により精製し、黄色粉末(2.1g、収率20%)を得た。これをDMF(10mL)に溶解し、モルホリン(1.63mL、18.71mmol)およびPd(PPh3)4(216mg、0.187mmol)を加えて室温で40分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/60〜5/95)で精製し、化合物I−219(530mg、収率30%)を得た。
LC/MS:m/z 954.4 [M+H]+, 976.5 [M+Na]+
元素分析:C47H75N3O17(C3H7NO)0.5(H2O)2.8
計算値:C 55.95(-0.02%); H 8.14 (-0.01%); N 4.71 (-0.03%); O 31.20 (%)
実測値:C 55.93; H 8.13; N 4.68 (%)
化合物II−A(2.6g、2.387mmol)をDMA(10mL)に溶解し、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシ−エチルオキシアミン(811mg、2.86mmol)、ビス(トリブチルスズ)オキシド(1.46mL、2.86mmol)を加え、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、精製した。得られた粉末(250mg、0.209mmol)をNMP(3mL)に溶解し、モルホリン(0.13mL、1.46mmol)およびPd(PPh3)4(24.1mg、0.021mmol)を加え、室温で10分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール=90/10〜70/30)で精製し、化合物I−251(114mg、収率5%)を得た。
LC/MS:m/z 1028.4 [M+H]+, 1050.4 [M+Na]+
元素分析;C50H81N3O19(C3H7NO)2.9(H2O)1.9
計算値:C 55.32; H 8.31; N 6.48 (%)
実測値:C 55.30; H 8.30; N 6.90 (%)
工程1 化合物38の合成
2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−マンノース−1−O−トリクロロアセトイミデート(4.19g、5.79mmol)とベンジル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カロボキシレート(1g、4.83mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、−20℃で、3フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.685mL、5.79mmol)を加え、氷冷下で、2時間撹拌した。室温に昇温したのち、飽和重曹水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物38(2.84g、収率74.9%)を得た。TLC:Rf=0.2(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
LC-MS: 785 [M+H]+, 803 [M+Na]+
工程2 化合物39の合成
化合物38(2.71g、3.45mmol)をメタノール(20mL)とテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(1mol/L、0.345mL)を氷冷下で加え、室温で16時間撹拌した。アンバーライト(H)IRAを加え、反応をクエンチし、ろ過して得られたろ液を濃縮した。得られたガム状の濃縮残渣をヘキサンでトリチュレートすることで、白色固体として化合物39(1.017g、収率79.8%)を得た。TLC:Rf=0.3(クロロホルム/メタノール=5/1)
1H-NMR(d2o)δ:7.37 (brs, 5H), 5.06 (s, 2H),4.82 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.20 (brs, 2H), 4.0-3.5 (br, 8H)
工程3 化合物40の合成
化合物39(1.01g、2.73mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、10%Pd−C(200mg、0.188mmol)を加えて、1気圧の水素雰囲気下で、室温、2時間撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、セライトろ過し、得られたろ液を濃縮した。得られた残渣をヘキサンせ洗浄し、白色固体として化合物40(597mg、収率92.8%)を得た。
LC-MS: 236 [M+H]+
工程1 化合物41の合成
化合物II−A(2.284g、2.097mmol)をDMF(12mL)に溶解し、側鎖アミン40(0.592g、2.52mmol)とDIEA(1.1mL、6.29mmol)を加え、室温で2時間40分撹拌した。ジイソプロピルエーテルにより、オイルアウトしたのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10〜70/30)により精製し、化合物41(1.15g、収率41%)を得た。
LC/MS:m/z 1324 [M+H]+
工程2 化合物I−303の合成
化合物41(1.15g、0.865mmol)をDMF(10mL)に溶解し、モルホリン(1.05mL、12.1mmol)、Pd(PPh3)4(200mg、0.173mmol)を加えて室温で4時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−303(187mg、収率18%)を得た。
LC-MS: 1156.5 [M+ H]+, 1178.5 [M+ Na]+ .
元素分析:(C56H89N3O22)(H2O)4(C3H7NO)0.3:
計算値:C 54.66; H 7.99; N 3.70 (%)
実測値:C 54.63; H 7.91; N 3.94 (%)
工程1 化合物42の合成
tert−ブチルオキシカルボニルヒドラジン(11.35g、86mmol)をメタノール(70mL)に溶解し、(R)−メチル オキシラン−2−カルボキシレート(25.4g、249mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜1/1)により精製し、化合物42(7.84g、白色固体)を39%収率で得た。TLC:Rf=0.1(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:173.82, 157.36, 81.17, 68.92, 54.89, 52.49, 28.36, 14.21. ; 1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:6.20 (brs, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H),3.78 (s, 3H),3.25-3.10 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程2 化合物43の合成
化合物42(7.84g、33.5mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、DIEA(7.6mL、43.5mmol)、アリルオキシカルボニルクロリド(4.26mL、40.2mmol)を加え、室温1時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、化合物43(9.38g、無色液体)を88%収率で得た。TLC:Rf=0.3(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:6.50 (brs, 1H), 5.9 (brs, 1H), 5.4-5.2 (m, 2H), 4.63 (brs, 2H),4.43 (s, 1H), 4.40-3.8 (m, 3H), 3.79(s, 3H), 1.48(s, 9H). LC-MS: [M+H]+=341.15
工程3 化合物44の合成
化合物43(9.38g、29.5mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(22.7mL、295mmol)を加えて、室温で3時間撹拌した。ロータリーエバポレータで濃縮後、トルエンを加えて、濃縮した。減圧乾燥することにより、化合物44(11.3g、ガム状無色液体)を得た。TLC:Rf=0.1(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)。
1H-NMR(D2O, 400MHz)δ:5.9-5.8 (m, 1H), 5.3-5.2 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.92(m, 2H),3.65(s, 3H). 13C-NMR (D2O, 100MHz) δ:173.6, 162.8, 162.4, 131.5, 131.1, 119.0, 117.6, 114.7, 68.6, 68.4, 53.0, 52.9, 50.6.
工程1 化合物45の合成
化合物II−A(9.27g、8.51mmol)をDMF(40mL)に溶解し、DIEA(10.4mL、59.6mmol)、側鎖アミン化合物44(5.35g、11.9mmol)、ビス(トリブチルスズ)オキシド(0.867mmol、1.70mmol)を加え、室温2時間撹拌後、4℃に冷却して、4℃にて4日間反応させた。反応溶液は、最初懸濁していたが、4日後には、橙色の溶液になった。反応液にジイソプロピルエーテル(1L)/メタノール(30mL)を加え、激しく撹拌し、析出した橙色の固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜90/10/1)により精製し、得られたフラクションを濃縮することにより、橙色の粉末として化合物45(6.82g、5.22mmol)を61%収率で得た。化合物17のHPLC分析の保持時間は11.8分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から、100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。
LC-MS:m/z 1308.6 [M+H]+
工程2 化合物46の合成
化合物45(10.03g、7.67mmol)をDMF(55mL)に溶解し、モルホリン(4.68mL、53.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.887g、0.767mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で40分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル(900mL)を加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜5/95/5)により精製し、得られたフラクションを濃縮することにより、橙色の粉末として化合物46(4.45g、黄色粉末)を55%収率で得た。LC/MS:m/z 1055.6 [M+H]+。化合物46のHPLC分析の保持時間は6.37分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から、100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。
LC-MS:m/z 1055.6 [M+H]+
工程3 化合物I−310の合成
化合物46(4.45g、4.22mmol)にテトラヒドロフラン(210mL)、水(11mL)を加え、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液(0.5mol/L、12.65mL、6.33mmol)を加え、0℃で、1時間撹拌した。塩酸水溶液(0.5mol/L、12.65mL、6.33mmol)を滴下して、中和した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、テトラヒドロフランを完全に留去した後、水を30mLボリュームまで濃縮した。凍結乾燥することにより、化合物I−310(5.87g)を得た。HPLC分析の保持時間は7.39分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から、100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)
LC-MS:m/z 1041.6 [M+H]+
元素分析:(C50H80N4O19)(NaCl)1.7(H2O)2.8
計算値:C 50.42; H 7.24; N 4.70; Na 3.28; Cl 5.06 (%)
実測値:C 50.41; H 7.21; N 4.75; Na 3.05; Cl 5.51 (%)
化合物II−A(2g、1.836mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(3.21mL、18.36mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール−5−スルホニルヒドラジン塩酸塩(0.733g、3.67mmol)を加え40℃で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化させたのち、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに精製し、オイル状の固体(200mg)を得た。これをDMF(2mL)に溶解し、モルホリン(0.139mL、1.59mmol)、Pd(PPh3)4(9.2mg、0.008mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−246(21mg、収率10%)を得た。
LC/MS:m/z 1084.4 [M+H]+
工程1
ベンジル1,3−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(4.72g、21mmol)をジクロロメタン(310mL)に溶解し、β−D−マンノピラノース 1,2,3,4,6−ペンタアセテート(24.5g、62.9mmol)を加え、氷冷した。3フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(8mL、62.9mmol)を滴下し、一時間撹拌後、3フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.8mL、6.29mmol)を追加し、室温で終夜撹拌した。飽和重曹水でクエンチし、クロロホルム(200mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することにより、化合物47(3.45g、収率18%)を得た。TLC:Rf=0.4(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)。
LC-MS:886.5 [M+H]+
工程2
化合物47(3.36g、3.79mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(1mol/L、3.79mL)を氷冷下で加え、0℃で1時間、室温で1時間撹拌した。アンバーライトIR−120B(H+form)のイオン交換樹脂を加えて中和し、ろ過、濃縮し、化合物48(2.05g、収率98%)を得た。TLC:Rf=0.1(クロロホルム/メタノール=4/1)
工程3
化合物48(2.05g、3.73mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、10%Pd−C(200mg、0.188mmol)を加え、水素(1気圧)雰囲気下、撹拌した。
反応液を濾過し、濃縮し、化合物49(1.62g)を得た。精製せずに、次の反応に用いた。
LC-MS:416.1 [M+H]+
化合物II−A(500mg、0.459mmol)をDMF(2mL)に溶解し、DIEA(0.241mL、1.38mmol)、2−アミノ−1,3−プロパンジイル ビス−α−D−マンノピラノシド(化合物49:286mg、0.689mmol)を加え、40℃で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化させたのち、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに精製し、固体(220mg、0.146mmol)を得た。これをDMF(2mL)に溶解し、モルホリン(0.127mL、1.462mmol)、Pd(PPh3)4(51mg、0.044mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、化合物I−254(70mg、収率12%)を得た。
LC/MS:m/z 1336.6 [M+H]+
元素分析:(C62H101N3O28)(H2O)9.5
計算値:C 49.39; H 8.02; N 2.79 (%)
実測値:C 49.29; H 7.55; N 4.75; Na 3.14 (%)
化合物II−A(240mg、0.220mmol)をDMF(2mL)に溶解し、DIEA(0.115mL、0.661mmol)、α−D−マンノピラノシド,2−アミノ−2−[(α−D−マンノピラノシルオキシ)メチル]−1,3−プロパンジイル,ビス−(化合物50:201mg、0.331mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化させたのち、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに精製し、固体(30mg、0.018mmol)を得た。これをDMF(1mL)に溶解し、モルホリン(0.015mL、0.177mmol)、Pd(PPh3)4(10mg、0.009mmol)を加えて室温で1時間15分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=50/50/5〜10/90/9)により精製し、化合物I−248(16mg、収率5%)を得た。
LC/MS:m/z 1529.3 [M+H]+
化合物II−A(2g、1.836mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(1.28mL、7.34mmol)、(3R,4R)−ピロリジン−3,4−ジオ−ル(227mg、2.203mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化させたのち、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=85/15/1.5)に精製し、茶色の固体として化合物19(379mg、収率17%)を得た。化合物19(379mg、0.318mmol)をDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.277mL、3.18mmol)、Pd(PPh3)4(18.4mg、0.016mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、化合物I−260(195mg、収率10%)を得た。
LC/MS:m/z 1024.5 [M+H]+, 1046.6, [M+Na]+
元素分析:(C51H81N3O18)(H2O)3.9
計算値:C 55.97; H 8.18; N 3.84 (%)
実測値:C 55.98; H 8.25; N 3.97 (%)
化合物II−A(2g、1.836mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(1.6mL、9.18mmol)、1−(メタンスルホニル)シクロプロパンカルボニルヒドラジン塩酸塩(394mg、1.836mmol)を加え、40℃で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化させたのち、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに精製し、茶色の固体として化合物20(576mg、収率25%)を得た。これをDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.396mL、4.54mmol)、Pd(PPh3)4(26mg、0.023mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−263(307mg、収率58%)を得た。
LC/MS:m/z 1099.4 [M+H]+, 1121.5, [M+Na]+
元素分析:C52H82N4O19S(C3H7NO)0.4(H2O)2.8
計算値:C 54.20; H 7.73; N 5.23; S 2.72 (%)
実測値:C 54.22; H 7.68; N 5.23; S 2.76 (%)
工程1
2−トリメチルシリルエチルオキシカルボニルヒドラジン(3.27g、18.55mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(2.414g、18.55mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で撹拌後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製し、白色固体として、化合物51(4.46g、収率83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:4.19 (m, 4H),4.29 (t, 2H, J=12 Hz), 1.26 (s, 6H),1.05(t, 2H, J=12 Hz), 0.04 (s, 9H)
工程2
化合物51(4.46g、15.5mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、LiBH4(1.013g、46.5mmol)、メタノール(10mL)を加え、0℃で、40分間撹拌後、LiBH4(1.013g、46.5mmol)を追加して、室温で撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物52(3.91g、収率87%)を得た。
工程3
化合物52(3.91g、13.46mmol)をDMF(20mL)に溶解し、DIEA(3.29mL、18.85mmol)を加え、氷冷下、アリルクロロホルメート(1.72mL、16.16mmol)を加え、室温で撹拌した。飽和重曹水を加え反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で5回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜3/2)により精製し、化合物53(4.47g、収率89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:5.88 (m, 1H), 5.30 (d, 1H, J=16Hz), 5.27(m, 1H), 4.62 (s, 2H),4.23 (m, 3H), 3.97 (br, 4H),1.41(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.01 (t, 2H, J=8Hz), 0.03(s, 9H)
工程4
化合物53(1.73g、4.62mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(1mol/L、9.2mL、9.2mmol)を加え、室温で1時間反応させた。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、粗生成物として化合物54(1.17g)を得た。
δ:6.00-5.90 (m, 1H), 5.32 (d, 1H, J=16Hz), 5.25(d, 1H, J=8Hz), 4.62 (d, 2H, J=4Hz),4.23 (m, 1H), 4.13 (br, 2H),3.84(br, 4H), 1.51(s, 3H), 1.41 (s, 3H).
工程5
化合物54(1.17g、5.08mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、2N塩酸水溶液(5.08mL、10.16mmol)を加えて、室温で撹拌後、濃縮した。メタノールに溶解後、シリカゲルに吸着させて、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/1)で精製し、化合物55(1.02g)を得た。
化合物II−A(3g、2.75mmol)をDMF(15mL)に溶解し、化合物55(524mg、2.75mmol)、DIEA(1.92mL、11.02mmol)を加えて、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより粗精製した。得られた粉末(化合物56:887mg)をDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.6mL、6.93mmol)およびPd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテル(900mL)を加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、得られたフラクションを濃縮することにより、橙色の粉末として化合物I−272(213mg、0.176mmol、黄色粉末)を6%収率で得た。
LC/MS:m/z 1027.4 [M+H]+
元素分析:C50H82N4O18(C3H7NO)0.5(H2O)2.4
計算値:C 55.88 (0.02%); H 8.22 (-0.05%); N 5.69 (-0.02%) (%)
実測値:C 55.90; H 8.17; N 5.67 (%)
tert−ブチル tert−ブチルオキシカルボニルオキシカルバメート(1.91g、8.19mmol)をDMF(10mL)に溶解し、2−ブロモアセトアミド(1.243g、9.01mmol)、炭酸カリウム(1.471g、10.64mmol)を加え、室温で撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、化合物57(898mg、収率38%)を得た。これをジクロロメタン(20mL)に溶解し、塩酸−ジオキサン(4mol/L、6.19mL、24.75mmol)を加え、室温で撹拌後、濃縮し、化合物58(391mg)を得た。そのまま次の反応に使用した。
2−ヒドロキシアミノ酢酸アミド(化合物58:0.391g、3.08mmol)をDMF(15mL)に溶解し、DIEA(1.924mL、11.02mmol)を加え、室温で撹拌した後、化合物II−A(3g、2.75mmol)を加え、室温で20分撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより粗精製した。得られた固体(2、23g、1.891mmol)をDMF(4mL)に溶解し、モルホリン(1.65mL、18.91mmol)、Pd(PPh3)4(109mg、0.095mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、黄色の粉末として、化合物I−273(341mg、16%収率)を得た。
LC/MS:m/z 1011.4 [M+H]+
元素分析:C49H78N4O18(C3H7NO)1.3(H2O)1.9
計算値:C 55.71 (0.02%); H 8.03 (-0.05%); N 6.51 (-0.02%) (%)
実測値:C 55.73; H 7.98; N 6.49 (%)
工程1
エチル 1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート(500mg、3.47mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、tert−ブチル tert−ブチルオキシカルボニルオキシカルバメート(0.971g、4.16mmol)を加え、氷冷下で、トリフェニルホスフィン(1.364g、5.20mmol)、DIAD(2.74mmol)を加え、撹拌した。シリカゲルを加えて濃縮したのち、シリカゲルクロマトグラフィーにより化合物59(1.29g、99%収率)を得た。
工程2
化合物59(1.29g、3.61mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL、3.61mmol)を加え、加熱還流した。さらに2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL、3.61mmol)を追加し、加熱還流を行い、室温に戻したところ、加水分解のみならず、脱カーボネートも進行していることがわかった。エタノールを加え、濃縮乾固体させ、化合物60(914mg)を得た。精製せずに、次の工程に供した。
工程3
化合物60(914mg、3.61mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、塩酸−ジオキサン(4mol/L、7.2mL)を加え、室温で撹拌後、濃縮した。化合物61(615mg)を得た。
LC-MS:132 [M+1]
化合物II−A(2g、1.84mmol)をDMF(10mL)に溶解し、化合物61(615mg、3.67mmol)、DIEA(1.6mL、9.18mmol)を加えて、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより粗精製した。得られた固体(753mg)をDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.54mL、6.17mmol)およびPd(PPh3)4(36mg、0.031mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、得られたフラクションを濃縮することにより、橙色の粉末として、化合物I−281(199mg、収率28%)を得た。
LC/MS:m/z 1052.4 [M+H]+
元素分析: C52H81N3O19(C3H7NO)1.3(H2O)1.7
計算値:C 57.00; H 8.00; N 5.11 (%)
実測値:C 57.01; H 8.01; N 5.17 (%)
工程1
N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(10g、42.1mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、氷冷下、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステル(7.18g、50.5mmol)を加え、撹拌した。トリフルオロ酢酸(16.2mL、211mmol)を加えて、撹拌した後、飽和重曹水で反応をクエンチした。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜1/1)で精製し、黄色オイルとして化合物62(5.87g、収率51%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:7.33-7.27 (m, 5H), 3.94(s, 2H), 3.82(s,4H), 3.77 (s, 6H).
工程2
化合物62(5.36g、19.5mmol)をトルエン(76mL)に溶解し、氷冷下で1−クロロエチル クロロフォルメート(2.94mL、27.3mmol)を加えた後、加熱還流した。原料消失をTLCで確認した後、エバポレートして得られたゲル状固体にメタノール(76mL)に溶解し、加熱還流することにより、ベンジル基を除去した。室温に戻し、Boc2O(9.04mL、38.9mmol)、DIEA(6.8mL、38.9mmol)を加えて撹拌した。エバポレートしてメタノールを留去し、酢酸エチルで抽出し、0.2mol/L塩酸水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、無色オイルとして化合物63(4.17g、収率75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:4.44 (d, 4H, J=12Hz), 3.82(s, 6H), 1.48(s,9H).
工程3
化合物63(917mg、3.21mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.82mL)を加え、室温で2時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液(4.82mL)で中和し、濃縮した後、ジクロロメタン(15mL)に溶解した。塩酸−ジオキサン(4mol/L、3.2mL)を加え、室温で撹拌後、濃縮、化合物64(600mg)を得た。精製せずに、次の反応に供した。
化合物64(355mg、1.83mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(0.321mL、1.83mmol)、化合物II−A(2g、1.84mmol)を加えて、室温で数時間、撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより粗精製した。得られた固体(1.47g)をDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(1.03mL、11.8mmol)およびPd(PPh3)4(68mg、0.059mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、得られたフラクションを濃縮することにより、橙色の粉末として、化合物I−292(13mg、黄色粉末)を0.9%収率で得た。
LC/MS:m/z 1078.5 [M+H]+
元素分析: C53H79N3O20(C3H7NO)0.3(H2O)4.4
計算値:C 54.89; H 7.68; N 3.97 (%)
実測値:C 54.90; H 7.49; N 3.97 (%)
工程1
tert−ブチル 2−ブロモアセテート(2.2mL、15.1mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(2.64mL、15.1mmol)、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシレート(1g、7.57mmol)を加えて、室温で撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、白色固体として化合物65(1.8g、収率66%)を得た。
工程2
化合物1(1.8g、4.99mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、塩酸−ジオキサン(4mol/L、5mL)を加え、室温で撹拌後、濃縮し、ガム状固体として、化合物66(1.01g)を得た。精製せずに、次の反応に供した。
化合物II−A(2g、1.84mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(0.321mL、1.84mmol)、化合物66(0.339g、1.836mmol)を加えて、室温で40分撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより粗精製した。得られた固体(1.51g)をDMF(6mL)に溶解し、モルホリン(1.06mL、12.2mmol)およびPd(PPh3)4(71mg、0.061mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、得られたフラクションを濃縮することにより、橙色の粉末として、化合物I−309(174mg、収率7%)を得た。
LC/MS:m/z 1069.4 [M+H]+
元素分析:C51H80N4O20(C3H7NO)1.1(H2O)0.4(MeOH)1.7
計算値:C 55.53 (-0.01%); H 7.93 (0.01%); N 5.90 (0.02%) (%)
実測値:C 55.52; H 7.94; N 5.92 (%)
工程1
化合物II−A(2g、1.84mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(1.6mL、9.18mmol)、メチルアミノオキシアセテート(347mg、3.31mmol)を加えて、室温1時間20分撹拌した。水(1mL)を加えて、さらに1時間30分撹拌後、ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜85/15/1.5)により精製し、黄色粉末(化合物67:300mg、収率13%)を得た。HPLC分析の保持時間は11.4分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)
工程2
化合物67(300mg、0.251mmol)をDMF(5mL)に溶解し、モルホリン(0.22mL、2.51mmol)、Pd(PPh3)4(14.5mg、0.013mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で45分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=50/50/3〜10/90/9)により精製し、得られたフラクションを濃縮することにより、得られた橙色の粉末(141mg、0.137mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)、メタノール(6mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.21mL、0.412mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。2mol/L塩酸で中和し、水で希釈し、有機溶媒を濃縮した後、凍結乾燥を行ない、化合物I−278(190mg、収率55%)を得た。HPLC分析の保持時間は7.7分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)
LC/MS:1012.3 [M+H]+
元素分析:C49H77N3O19(H2O)6.1(NaCl)5
計算値:C 41.61; H 6.36; N 2.97 (%)
実測値:C 41.64; H 6.65; N 3.34 (%)
(R)−メチル 2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート(1g、6.24mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.303mL、6.24mmol)を加え、室温で4時間撹拌し、Boc2O(1.45mL、6.24mmol)を加え、撹拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(R)−tert−ブチル 2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート(化合物68:490mg、収率30%)を得た。
H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:8.13 (s, 1H), 6.44(br, 1H), 4.59 (m,1H).4.30(m, 1H), 4.18(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.40(s, 3H)
化合物68をジクロロメタン(10mL)に溶解し、塩酸−ジオキサン(4mol/L、1.883mL、7.53mmol)を加え、室温で撹拌した。濃縮し、化合物69を得た。精製せずに、次の反応に供した。
化合物II−A(1.961g、1.8mmol)をDMFに溶解し、DIEA(1.57mL、9.00mmol)、化合物69(282mg、1.8mmol)を加え、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化後、ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜85/15/1.5)により精製し、化合物70(750mg、収率34%)を得た。化合物70(750mg、0.62mmol)をDMF(4mL)に溶解し、モルホリン(0.54mL、6.2mmol)、Pd(PPh3)4(35.8mg、0.031mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=50/50/3〜10/90/9)により精製し、化合物I−223(104mg、収率14%)を得た。
LC/MS:1041.4 [M+H]+, 1063.5 [M+Na]+
元素分析:C50H80N4O19(H2O)4.5
計算値:C 53.51; H 7.99; N 4.99 (%)
実測値:C 53.53; H 7.73; N 4.86 (%)
工程1
実施例33で合成した1−tert−ブチル 3,4−ジメチル 1H−ピロール−1,3,4(2H,5H)−トリカルボキシレート(化合物63:1g、3.51mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、水(10mL)、オスミウム(IV)酸カリウム2水和物(65mg、0.175mmol)を加えて、氷冷下で撹拌した。N−メチルモルホリンオキサイド(616mg、5.26mmol)を加えて室温で撹拌した。10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物71(843mg、収率75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:3.97 (d, 1H, J=8Hz), 3.90(d, 1H, J=8Hz), 3.79 (s,6H).3.72(d, 2H, J=8Hz), 3.62(d, 2H, J=12Hz), 1.49(s, 9H)
工程2
化合物71(743mg、2.327mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)、水(5mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.49mL、6.98mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液で中和、濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(20mL)を加えて、塩酸−ジオキサン(4mol/L、2.3mL)を加え、室温で撹拌後、濃縮し、ガム状固体として、化合物72(530mg)を得た。精製せずに、次の反応に供した。
化合物72(530mg、2.33mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(1.28mL、7,34mmol)、化合物II−A(2g、1.84mmol)を加え、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜85/15/1.5)により精製し、得られた粉末73(706mg、0.551mmol)をDMF(3mL)に溶解、モルホリン(0.48mL、5.51mmol)およびPd(PPh3)4(32mg、0.028mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=50/50/3〜10/90/9)により精製し、化合物I−298(43mg、収率7%)を得た。
LC/MS:1112.4 [M+ H]+
元素分析:C53H81N3O22(C3H7NO)0.2(H2O)4.2
計算値:C 53.54; H 7.61; N 3.73 (%)
実測値:C 53.55; H 7.54; N 3.80 (%)
化合物II−A(2g、1.836mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(1.6mL、9.18mmol)を加え、3−アミノオキセタン−3−カルボン酸(215mg、1.836mmol)を加え40℃で、終夜撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した粉末(695mg、収率31%)をDMF(5mL)に溶解した。モルホリン(0.50mL、5.76mmol)およびPd(PPh3)4(33mg、0.029mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で15分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、化合物I−252(58.4mg、収率8%)を得た。
LC/MS:1038.4[M+H]+
元素分析:C51H79N3O19(C3H7NO)0.7(H2O)2.0(MeOH)1.8
計算値:C 55.74; H 8.10; N 4.38 (%)
実測値:C 55.72; H 8.04; N 4.36 (%)
化合物II−A(2g、1.836mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(1.283mL、7.34mmol)を加え、(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(241mg、1.836mmol)を加え40℃で、終夜撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、得られた粉末(1g、0.819mmol、収率45%)をDMF(5mL)に溶解した。モルホリン(0.71mL、8.19mmol)およびPd(PPh3)4(47mg、0.041mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で15分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜10/90/9)により精製し、化合物I−307(124mg、収率13%)を得た。
LC/MS:1052.5 [M+H]+, 1074.5 [M+Na]+
元素分析:C52H81N3O19(C3H7NO)0.8(H2O)1.8(MeOH)0.2
計算値:C 57.05; H 7.98; N 4.63 (%)
実測値:C 57.06; H 7.97; N 4.60 (%)
工程1
化合物I−A(10.3g、9.43mmol)をDMF(50mL)に溶解し、DIEA(2.47mmol)とジフェニルホスホリルアジド(3.04mL、14.1mmol)を加え、室温で2時間30分、50℃で90分撹拌した。アンモニア(7mol/L、メタノール溶液、4mL)を加え、室温で、35分撹拌した。ジイソプロピルエーテル(600mL)を加えて、粉末化し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=10/1/0.1)で精製し、化合物74(3.14g、収率30%)を得た。
工程2
化合物74(3.14g)をDMF(15mL)に溶解し、モルホリン(1.73mL、19.8mmol)およびPd(PPh3)4(328mg、0.284mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で90分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜50/50/9)により精製し、化合物I−36(615mg、収率23%)を得た。
LC-MS: 938.9 [M+H]+
工程3
化合物I−36(614mg、0.656mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(0.572mL、3.28mmol)、1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミド塩酸塩(480mg、3.28mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜30/70/7)により精製し、化合物I−329(262mg、収率41%)を得た。
LC-MS: 980.5[M+H]+
元素分析 ; (C48H77N5O16)(C3H7NO)0.5(H2O)4.4
計算値:C 54.25; H 8.21; N 7.03 (%)
実測値:C 54.26; H 7.97; N 7.32 (%)
化合物I−60(200mg、0.201mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(0.245mL、1.41mmol)、1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミド塩酸塩(206mg、1.41mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、逆相クロマトグラフィー(HP20ss、0.05%ギ酸水溶液/アセトニトリル=90/10〜70/30)により精製し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥を行うことにより、化合物I−330(119mg、収率58%)を得た。
LC-MS: 1038.5[M+H]+
元素分析:(C49H78N7O17)(HCO2H)0.5(C12H11O4P)0.3(H2O)7(HCl)0.1
計算値:C 50.42; H 7.68; N 7.75 (%)
実測値:C 50.58; H 7.51; N 7.55 (%)
工程1
化合物II−A(15.7g、14,41mmol)をDMF(75mL)に溶解し、DIEA(7.55mL、43.2mmol)、(S)−3−アミノプロパン−1,2−ジオール(1.97g、21.62mmol)を室温、2時間30分撹拌後した。ジイソプロピルエーテルで粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、得られた粉末(1.07g、収率6%)を得た。これをDMF(10mL)に溶解し、モルホリン(0.553mL、6.35mmol)およびPd(PPh3)4(52.4mg、0.045mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間30分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−82(882mg、収率6%)を得た。
LC-MS: 1012.4[M+H]+, 1034.4[M+Na]+
工程2
化合物I−82(365mg、0.361mg)をDMF(3.6mL)に溶解し、DIEA(0.157mL、0.902mmol)、シアニックブロミド(76mg、0.721mmol)を加え、室温で1時間40分撹拌した。次に、DIEA(0.189mL、1.082mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(75mg、1.08mmol)を加えて、1時間40分撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=90/10/3〜50/50/5)により精製し、化合物I−365(93mg、収率24%)を得た。
LC-MS; 1071 [M+H]+
元素分析:(C51H83N5O19)(C3H7NO)1.2(H2O)4
計算値:C 53.32; H 8.15; N 7.06 (%)
実測値:C 53.59; H 7.94; N 7.40 (%)
化合物I−82(200mg、0.198mmol)をDMF(1mL)に溶解し、d−ガラクトース(71mg、0.395mmol)、酢酸(0.113mL、1.976mmol)を加えて、室温で、2時間30分撹拌し、さらに40℃で3時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3)で精製し、化合物I−368(11mg、収率5%)を得た。
LC-MS: 1174 [M+H]+
化合物I−82(100mg、0.099mmol)をDMF(1mL)に溶解し、(Z)−メチル N’−シアノ−N−メチルカルバイミドチオエート(15.32mg、0.119mmol)、DIEA(0.052mL、0.296mmol)、シルバートリフルオロメタンスルホネート(30.gmg、0.119mmol)を加え、0℃で、2時間撹拌した。(Z)−メチル N’−シアノ−N−メチルカルバイミドチオエート(15.32mg、0.119mmol)、シルバートリフルオロメタンスルホネート(30mg、0.119mmol)、DIEA(0.052mL、0.296mmol)を追加し、0℃で1時間30分、室温で3時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜50/50/5)で精製し、化合物I−361(27mg、収率25%)を得た。
LC-MS: 1093.5 [M+H]+, 1115.5 [M+Na]+
元素分析:C53H84N6O18(H2O)6.5(C6H14O)0.5
計算値:C 53.32; H 8.31; N 6.66 (%)
実測値:C 53.45; H 7.86; N 6.36 (%)
化合物I−82(98mg、0.097mmol)をDMF(1mL)に溶解し、EDC HCl(27.8mg、0.145mmol)、DMAP(1.183mg、0.009mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。DMAP(5.3mg、0.044mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。DIEA(0.034mL、0.194mmol)を加え、EDC HCl(37.1mg、0.194mmol)、DIEA(0.034mL、0.194mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=50/50/5)で精製し、化合物I−362(45mg、収率39%)を得た。
LC-MS: 1167.6 [M+H]+
元素分析:C58H98N6O18(H2O)6
計算値:C 54.62; H 8.69; N 6.59 (%)
実測値:C 54.79; H 8.16; N 6.31 (%)
化合物I−223(121mg、0.116mmol)をDMF(3mL)に溶解し、DIEA(0.20mL、1.162mmol)、シアニックブロミド(42mg、0.397mmol)を加え、室温で50分撹拌した。次にヒドロキシルアミン塩酸塩(41mg、0.58mmol)を加えて、1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=90/10/3〜50/50/5)により精製し、化合物I−380(80mg、収率54%)を得た。
LC-MS: 1099.5 [M+H]+, 1121.6 [M+Na]+
元素分析:C51H82N6O20(C3H7NO)0.8(H2O)3.9
計算値:C 52.23; H 7.83; N 7.76 (%)
実測値:C 52.17; H 7.55; N 7.76 (%)
化合物I−223(108mg、0.104mmol)をDMF(2mL)に溶解し、DIEA(0.127mL、0.726mmol)を加え、1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミド塩酸塩(106mg、0.726mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。さらに、1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミド塩酸塩(106mg、0.726mmol)を追加し、室温で24時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3)により精製し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥を行うことにより、化合物I−367(74mg、収率59%)を得た。
LC-MS: 1083.3 [M+H]+
元素分析:C51H82N6O19(C3H7NO)0.7(H2O)3.4(CHCl3)0.4
計算値:C 51.68; H 7.63; N 7.55 (%)
実測値:C 51.64; H 7.60; N 7.61 (%)
化合物I−82(1g、0.998mmol)をDMF(10mL)に溶解し、3−N−(フルオレニルメチルオキシカルボニル)−3−アミノプロピオンアルデヒド(875mg、2.96mmol)を加えて、5分間、室温で撹拌した後、3水素化シアノホウ素ナトリウム(186mg、2.96mmol)、濃塩酸(0.165mL、1.976mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。さらに、3−N−(フルオレニルメチルオキシカルボニル)−3−アミノプロピオンアルデヒド(292mg、0.988mmol)3水素化シアノホウ素ナトリウム(93mg、1.48mmol)、濃塩酸(0.041mL、0.494mmol)を加え、24時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜70/30/3)により精製した。得られた固体(261mg、0.166mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、ピペリジン(0.082mL、0831mmol)を加え、室温で3時間50分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色固体として、化合物I−385(178mg、0.158mmol、収率16%)を得た。HPLC分析の保持時間は5.1分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)
LC-MS: 1126.6[M+H]+
元素分析:C56H95N5O18 (H2O)3.5
計算値:C 56.55; H 8.64; N 5.89 (%)
実測値:C 56.76; H 8.31; N 5.75 (%)
化合物I−219(150mg、0.157mmol)をDMF(5mL)に溶解し、DIEA(0.165mM、0.943mmol)、シアニックブロミド(33mg、0.31mmol)を加え、室温で55分撹拌した。N−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(26mg、0.31mmol)を加えて、室温で21時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜30/70/7)により精製し、化合物I−388(23mg、収率27%)を得た。
LC-MS: 1026.5 [M+H]+, 1048.5 [M+Na]+
元素分析:C49H79N5O18(C3H7NO)2(H2O)9.5
計算値:C 49.17; H 8.40; N 7.30 (%)
実測値:C 49.00; H 7.30; N 7.49 (%)
化合物I−251(110mg、0.107mmol)をDMF(5mL)に溶解し、DIEA(0.112mL、0.642mmol)、シアニックブロミド(17mg、0.16mmol)を加え、室温で1時間15分撹拌した。N−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(26.8mg、0.32mmol)を加え、室温で、終夜で反応させた。ジイソプロピルエーテルで粉末化後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜30/70/7)により精製し、化合物I−387(40mg、収率34%)を得た。
LC-MS: 1100.5 [M+H]+, 1122.5 [M+Na]+
元素分析:C52H85N5O20(C3H7NO)0.3(H2O)3.5
計算値:C 53.61; H 8.00; N 6.26 (%)
実測値:C 53.65; H 7.94; N 6.24 (%)
化合物I−59(250mg、0.258mmol)と1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミド塩酸塩(265mg、1.81mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(0.316mL、1.81mmol)を加え、室温で25時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化後、逆相クロマトグラフィー(HP20ss、0.05%ぎ酸水溶液/アセトニトリル=9/1〜7/3)により精製し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥を行うことにより、化合物I−331(154mg、収率51%)を得た。
LC-MS: 1011.1 [M+H]+
元素分析:(C49H79N5O17)(HCO2H)0.4(H2O)7.3
計算値:C 51.14; H 8.20; N 6.04 (%)
実測値:C 51.10; H 7.81; N 6.13 (%)
工程1
化合物III−b(10g、9.81mmol)をDMA(30mL)に溶解し、メチルアミン(30%エタノール溶液、2g、19.6mmol)を加えて、室温2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル/メタノールで粉末化し,粗精製物(8.8g)をろ取した。精製せずに、DMF(4mL)、テトラヒドロフラン(16mL)、水(2mL)に溶解し、PPTS(8.42g、33.5mmol)を加えて、室温3時間撹拌した。さらに、水(2mL)、PPTS(2.1mmol、8.38mmol)を加えて、1時間撹拌後、トリエチルアミン(11.6mL、84mmol)を加えて、反応をクエンチした。濃縮、ジイソプロピルエーテルでオイルアウトさせた後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=70/30/3)により精製した。目的物(3.85g、3.71mmol)を44%の収率で得た。これをDMF(20mL)に溶解し、モルホリン(3.2mL、37.2mmol)を加えた後、脱気、窒素置換を行い、Pd(PPh3)4(429mg、0.37mmol)を加えて、室温10分間、撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=65/35/3.5)で精製し、化合物75(1.1g、収率31%)を得た。
LC-MS: 952.5 [M+H]+, 974.6 [M+Na]+
元素分析:C48H77N3O16(C3H7NO)(H2O)2.4
計算値:C 57.33; H 8.38; N 5.24 (%)
実測値:C 57.35; H 8.37; N 5.27 (%)
工程2
化合物75(230mg、0.242mmol)、4−ホルミル−1−メチルピペリジン塩酸塩(119mg、0.725mmol)をDMF(2.4mL)に溶解し、メタノール(0.7mL)、酢酸(0.4mL)を加え、NaBH3CN(76mg、1.21mmol)を加えて、終夜撹拌した。アンバーライトIRA−743(630mg)を加えて、反応をクエンチし、反応液を濾過した後、ジイソプロピルエーテルを加えて、粉末化した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−313(143mg、収率55%)を得た。
LC-MS: 1064.2 [M+H]+
元素分析:C55H90N4O16(H2O)6.2
計算値:C 56.22; H 8.78; N 4.77 (%)
実測値:C 56.03; H 8.48; N 5.02 (%)
工程1 化合物76の合成
化合物III−b(1g、0.981mmol)をDMF(10mL)に溶解し、2−(4−ピリジル)メチルアミン(0.299mL、2.94mmol)を加えて、室温で3.5時間撹拌した。2−(4−ピリジル)メチルアミン(0.299mL、2.94mmol)を追加し、室温で23.5時間撹拌した。さらに2−(4−ピリジル)メチルアミン(0.299mL、2.94mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化し、ろ過することにより、得られた固体(1.09g)をテトラヒドロフラン(4mL)、および水(1mL)に溶解した。PPTS(740mg、2.94mmol)を加えて、室温で5時間撹拌後、4℃にて1晩静置し、さらに、室温で3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.408mL、2.94mmol)を加えて反応をクエンチ後、濃縮し、ジイソプロピルエーテル/アセトニトリルでオイルアウトさせた。得られたオイルをデカンテーション後、クロロホルム/メタノールに溶解し、溶媒を減圧留去後、DMFに溶解した。得られた溶液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化し、得られた個体をろ過し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することで、粗生成物として、化合物76を(0.84g)を得た。
工程2 化合物I−12の合成
化合物2の粗生成物(0.84g)をDMF(8mL)に溶解し、モルホリン(0.131mL、1.509mmol)およびPd(PPh3)4(61mg、0.053mmol)を加えたのち、脱気、窒素置換を行い、室温で2時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化したのち、逆相クロマトグラフィー(HP20ss、アセトニトリル/0.5mmol/L塩酸水溶液)で精製し、化合物I−12(52.9mg、収率6.8%)を得た。
元素分析;C53H80N4O16(HCl)0.17(H2O)3.4(H2SO4)0.27
計算値:C 56.68; H 7.85; N 4.99; Cl 0.54; S 0.77 (%)
実測値:C 56.73; H 7.51; N 4.85; Cl 0.54; S 0.78 (%)
MS(ESI) m/z:1029.6(M+H+), 1051.6(M+Na+)
工程1 化合物77の合成
化合物III−b(1g、0.981mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ベンジルアミン(0.322mL、2.94mmol)を加えて、室温で27時間撹拌した。ベンジルアミン(0.215mL、1.96mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィーにて粗生成物(203mg)を得た。得られた組成生物(200mg)をテトラヒドロフラン(3mL)、および水(0.75mL)に溶解し、PPTS(66.9mg、0.266mmol)を加えて、室温で2.5時間撹拌後、4℃にて1晩静置した。その後、室温で3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.039mL、0.284mmol)を加えて反応をクエンチ後、4℃にて1晩静置した。その後ジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化し、得られた個体をろ過し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することで、化合物77の粗生成物(0.195mg)を得た。
工程2
化合物77の粗生成物(193mg)をN−メチルピロリドン(10mL)に溶解し、脱気、窒素置換を行い、モルホリン(0.030mL、0.347mmol)およびPd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/H2O)で精製し、化合物I−13(87.8mg、収率49.2%)を得た。
元素分析:C54H81N3O16(H2O)2.6(CHCl3)0.47(H2SO4)0.42
計算値:C 55.77; H 7.32; N 3.51; Cl 4.27; S 1.08 (%)
実測値:C 55.80; H 7.52; N 3.58; Cl 4.26; S 1.15 (%)
MS(ESI) m/z:1028.6(M+H+), 1050.6(M+Na+)
工程1 化合物78の合成
アムホテリシンB(5g、5.41mmol)をDMF(100mL)に溶解し、ピリジン(1.31mL、16.23mmol)、9−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート(3.65g、10.82mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。その後、ピリジン(0.873mL、10.82mmol)および9−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート(1.83g、5.41mmol)を追加し、さらに室温で2時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで粉末化し、得られた個体をろ過することで、化合物78の粗生成物(6.42g)を得た。
工程2 化合物I−390の合成
化合物78(500mg)をDMF(5mL)に溶解し、PyBOP(681mg、1.309mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.229mL、1.309mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後(Z)−4−ジメチルアミノベンズアミドキシム(313mg、1.745mmol)を加え、さらに室温で5時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化し、得られた個体をろ過し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することで、化合物78の粗生成物(545.6mg)を得た。得られた化合物79の粗精製物(545.6mg)をDMF(6mL)に溶解し、モレキュラーシーブス3Åを加えたのち、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオライド テトラヒドロフラン溶液(0.625mL、0.625mmol)を加え、45℃で8時間撹拌した。反応液を濾過し、不溶物を除去したのち、濃縮した。得られた溶液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリル(6/1)で粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/H2O)で精製し、化合物I−390(94.2mg、収率27.2%)を得た。
元素分析:C56H82N4O16(H2O)3.2
計算値:C 59.79; H 7.92; N 4.98 (%)
実測値:C 59.75; H 7.73; N 4.90 (%)
MS(ESI) m/z: 1067.5(M+H+)
実施例55の工程1を参照に合成した化合物78(500mg)を、DMF(5mL)に溶解し、PyBOP(681mg、1.309mmol)、エチルジイソプロピルアミン(0.229mL、1.309mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後(Z)−ベンズアミドキシム(178mg、1.309mmol)を加え、さらに室温で5時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化し、得られた個体をろ過し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することで、化合物80の粗生成物(485.9mg)を得た。化合物80の粗精製物(485.9mg)をDMF(7mL)に溶解し、モレキュラーシーブス3Åを加えたのち、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオライド テトラヒドロフラン溶液(0.460mL、0.460mmol)を加え、40℃で8時間撹拌した。その後、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオライド テトラヒドロフラン溶液(0.115mL、0.115mmol)を追加し、さらに40℃で8時間撹拌した。反応液を濾過し、不溶物を除去したのち、濃縮した。得られた溶液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリル(6/1)で粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/H2O)で精製し、化合物I−391(85.6mg、収率19.3%)を得た。
元素分析:C54H77N3O16(H2O)2.3(CHCl3)0.4
計算値:C 58.68; H 7.42; N 3.77 (%)
実測値:C 58.67; H 7.42; N 3.85 (%)
MS(ESI) m/z:1024.5(M+H+)
実施例55を参照に合成した化合物78の粗生成物(1g)を、DMF(10mL)に溶解し、PyBOP(1.36g、2.62mmol)、エチルジイソプロピルアミン(0.457mL、2.62mmol)を加え、室温で4.5時間撹拌した。その後(Z)−4−ピリジルアミドキシム(479mg、3.49mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。その後,PyBOP(227mg、0.436mmol)、エチルジイソプロピルアミン(0.076mL、0.436mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで粉末化し、得られた個体をろ過し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することで、化合物81の粗生成物(966.4mg)を得た。化合物81の粗精製物(966mg)をDMF(10mL)に溶解し、モレキュラーシーブス3Åを加えたのち、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオライド テトラヒドロフラン溶液(1.145mL、1.145mmol)を加え、45℃で8時間撹拌した。反応液を濾過し、不溶物を除去したのち、濃縮した。得られた溶液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリル(6/1)で粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/H2O)で精製し、化合物I−392(200.6mg、収率23.4%)を得た。
元素分析:C54H77N3O16(H2O)2.3(CHCl3)0.4
計算値:C 56.32; H 7.51; N 4.93; Cl 2.81 (%)
実測値:C 56.28; H 7.51; N 5.07; Cl 2.75 (%)
MS(ESI) m/z:1025.5(M+H+)
工程1 化合物82の合成
化合物I−A(1g、0.916mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(1.12mL、6.41mmol)、アリルブロミド(0.396mL,4.58mmol)を加えて、室温6時間撹拌後、さらに、DIEA(0.32mL、1.83mmol)、アリルブロミド(0.079mL、0.916mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル/アセトニトリル(6/1、200mL)に加えて撹拌し、析出した固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=96/4/0.4)により精製し、化合物82(277mg、収率27%)を得た。
LC-MS: 1133.8 [M+H]+, 1114.9 [M+H-H2O]+
工程2 化合物83の合成
化合物82(277mg、0.245mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、デスマーチンペルヨージナン(デスマーチン試薬:114mg、0.269mmol)を加え、0℃で、1.5時間撹拌した。さらに、デスマーチン ペルヨージナン(デスマーチン試薬:21mg、0.049mmol)を加え、0℃で、2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で薄め、ジクロロメタン(20mL)で3回、抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5)により精製し、化合物83(91mg、収率33%)を得た。
LC-MS: 1112.8 [M+H-H2O]+
工程3 I−393の合成
化合物83(90mg、0.080mmol)にテトラヒドロフラン(1mL)、水(0.1mL)を加え、ジメドン(56mg、0.398mmol)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(9.2mg、0.008mmol)を加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄後、集めたろ液を減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー(HP20ss、アセトニトリル/水=95/5)により精製し、35位ケトン化合物I−393(12mg、収率17%)を得た。
LC-MS: m/z = 922.9 [M+H]+
元素分析:(C47H71NO17)(H2O)3.8(CH3CN)0.2
計算値:C 57.00; H 7.99; N 1.68 (%)
実測値:C 57.06; H 7.85; N 2.00 (%)
工程1
中間体I−b(16.3g、16.23mmol)をDMF(100mL)に溶解し、アリルブロミド(4.2mL,48mmol)、DIEA(14mL、81mmol)を加えて、室温で5.5時間撹拌した。さらに、アリルブロミド(2.8mL、32.5mmol)、DIEA(5.7mL、32.5mmol)を追加して、終夜反応させた。反応液をジイソプロピルエーテル(1.5L)にあけて、粉末化し、化合物84(20.84g)を得た。
工程2
化合物84(10.48g、10mmol)をメタノール(100mL)に懸濁させ、1−(ジメトキシメチル)−4−メトキシベンゼン(9.2mL、54mmol)、CSA(1.533g、6.6mmol)を加えた。0℃で、1.5時間撹拌したのち、反応液をトリエチルアミン(0.97mL、7mmol)でクエンチした。濃縮した後、反応液を酢酸エチルで薄め、ろ過、得られた有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=99/1/0.1)により精製し、黄色キャラメル状固体として化合物85(5.14g、39%収率)を得た。
LC-MS: 1299.2 [M+H]+
工程3
化合物85(5.1g、3.93mmol)をジクロロメタン(70mL)に溶解し、氷冷下、デスマーチン ペルヨージナン(1.89g、4.32mmol)を加え、1時間30分撹拌した。飽和重曹水で反応液を薄めて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、橙色のキャラメル状固体として化合物86(2.16g、収率42%)を得た。35位ケトンの存在は、13CNMR、HMBCにより、同定した。
13C NMR (DMSO-d6) δ 211.90 (35-C). LC-MS : 1265.9 [M-CH2O+H]+, 1296.9 {M+H}+
工程4
化合物86(0.96g、0.74mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、ジメドン(519mg、3.7mmol)、Pd(PPh3)4(60mg、0.052mmol)を加えて、窒素雰囲気下、室温で90分間撹拌した。反応液を濃縮し、DMF(5mL)に溶解させて、ジイソプロピルエーテルに滴下した。析出した固体をろ取し、化合物87(887mg)を得た。
LC-MS: 1173.1[M+H]+
工程5
化合物87(887mg、0.757mmol)をDMF(3mL)に溶解し、塩酸−メタノール(3.5mol/L、2.6mL、9mmol)を加えて、0℃で1時間撹拌した。さらに、塩酸−メタノール(3.5mol/L、0.857mL、3mmol)を追加し、メチルヒドラジン(0.128mL、2.24mmol)を加えて、0℃で1時間撹拌した。反応をトリエチルアミン(1.67mL、12.1mmol)でクエンチし、反応液をジイソプロピルエーテルに滴下することにより、化合物88(1.95g)を得た。
工程6
化合物88(709mg、0.75mmol)をDMF(8mL)に溶解し、水(5mL)を加えて、氷冷した。氷冷下、濃塩酸(0.667mL、8mmol)を加えて、0℃で2時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(1.15mL、8.33mmol)を加えて中和し、減圧濃縮によりテトラヒドロフランを留去したのち、溶液をジイソプロピルエーテル−メタノール(800mL/30mL)にあけて、室温で10分間撹拌した。析出した固体をろ過した後、逆相クロマトグラフィー(HP20ss、アセトニトリル:水=20:80〜35:65)により精製することによって、化合物I−393(46mg、収率7%)を得た。
LC-MS:922.9 [M+H]+
工程1 化合物3の合成
化合物1(1g、0.992mmol)をNMP(7mL)に溶解し、0℃に冷却した。ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(542mg、1.042mmol)、DIEA(0.26mL、1.49mmol)を加え30分室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(113mg、2.98mmol)を加え室温で1時間撹拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム(75mg、1.98mmol)を室温で1時間撹拌した。アセトンとIRA743樹脂1gを加え室温で1時間撹拌後、セライトでろ過した。ジイソプロピルエーテルを加えてオイルアウトし、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=95/5/0.5〜80/20/2)により精製し、化合物2を(232mg、24%)で得た。化合物2(232mg、0.233mmol)をNMP(3mL)に溶解し、モルホリン(0.142mL、1.63mmol)、Pd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜70/30/5)で精製し化合物3を(81mg、38%)で得た。
LC-MS: m/z 910.5 [M+H]+, 932.5[M+Na]+
工程2 化合物I−394の合成
化合物3(200mg、0.220mmol)をDMF(2mL)に溶解し、1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミド塩酸塩(169mg、1.15mmol)、DIEA(0.269mL、1.54mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルで粉末化したのち、シリカゲルクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=70/30/3〜50/50/5)で精製し化合物I−394を得た(110mg、53%)。
LC-MS: m/z 952.8 [M+H]+
化合物I−395の合成
化合物3(100mg、0.11mmol)をDMF(1mL)に溶解後、DIEA(0.096ml、0.55mmol)、臭化シアン(11.6mg、0.11mmol)、ヒドロキシアミン塩酸塩(7.64mg、0.11mmol)を室温で加えた。5時間室温で攪拌した後、さらにヒドロキシアミン塩酸塩(1.53mg、0.022mmol)を加えた。15時間室温で攪拌した後、イソプロピルエーテルを加えて析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=50/45/5)により精製し、化合物I−395を得た(36mg、収率27%)。
LC-MS: m/z 968.5 [M+H]+
工程1 化合物I−cの合成
アムホテリシンB(10g、9.74mmol)をジメチルホルムアミド(25mL)、メタノール(25mL)に溶解し、ピリジン(9mL、112mmol)とFmoc−OSu(9.20g、27.3mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液をジイソピロピルエーテル(1000mL)に注ぎ、激しく撹拌したのち、析出した粉末をろ過した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥することにより、化合物I−c(14.27g)を粗精製物として得た。化合物I−cのHPLC分析の保持時間は13分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。同条件での原料のアムホテリシンBの保持時間は、8.6分であった。
工程2 化合物I−396の合成
化合物I−c(2g、1.745mmol)をジメチルホルムアミド(18mL)に溶解し、PyBOP(2.72g、5.23mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.52mL、8.72mmol)を加えた後、実施例27で合成した化合物49(1.087g、2.62mmol)を加えて、室温で5時間撹拌した。反応液をジイソピロピルエーテル(300mL)に注ぎ、激しく撹拌したのち、析出した粉末をろ過した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:10%含水メタノール=9:1〜1:1〜3:7)により精製し、化合物1(1.95g)を得た。収率72%。化合物1のHPLC分析の保持時間は9.5分であった。(メタノール/0.1%PIC−B7含有蒸留水=70/30から100/0のグラディエント、流速1ml/min、検出波長=385nm)。
工程3
化合物1(1.84g、1.192mmol)をジメチルホルミアミド(10mL)に溶解し、ピペリジン(1.18mL、11.92mmol)を加えて氷冷下、1時間撹拌した。反応液をジイソピロピルエーテル(300mL)に注ぎ、激しく撹拌したのち、析出した粉末をろ過、粗生成物として1.98gの茶色のガム状固体を得た。これを逆相クロマトグラフィー(HP20ss、アセトニトリル−水)により精製し得られたフラクションを集めて濃縮、凍結乾燥を実施することにより、化合物I−396(350mg、23%収率)を得た。
m/z 1321.7 [M+H]+.
元素分析:(C62H100N2O28)(H2O)8.9
計算値:C 50.25; H 8.01; N 1.89 (%)
実測値:C 50.21; H 7.91; N 2.53 (%)
工程1 化合物2の合成
化合物1(5.0g、12.1mmol)をジクロロメタン(50mL)に懸濁させ、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液、6mL)を加えて溶解させ、室温で1時間撹拌した。析出してきた個体をろ過し、乾燥させ化合物2を得た。化合物2は精製せず、化合物I−162の合成に使用した。
工程1 化合物3の合成
実施例1工程1で得た化合物2と化合物1(1.0g、2.87mmol)をジクロロメタン(10mL)とトリエチルアミン(795mL、5.73mmol)に溶解させ、Alloc−OSu(1.0g、2.87mmol)を加え室温で2時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し残差に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物3(760mg、収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 3.26-3.46 (m, 3H), 3.53-3.70 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.05-5.09 (m, 1H), 5.10-5.34 (m, 3H), 5.90 (ddt, J = 17.0, 10.7, 5.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
工程2 化合物4の合成
化合物3(790mg、1.99mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、ピペリジン(395mL、3.99mmol)を加え室温で3時間半撹拌した。溶媒を減圧留去しメタノールに溶解後、イソプロピルエーテルを加えオイルアウトさせ、溶液を除去した。これを2回繰り返した。化合物4はこれ以上精製せずに、化合物I−169の合成に使用した。
工程1 化合物6の合成
化合物5(3.27g、14.9mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、ジフェニルジアゾメタン(3.48g、17.9mmol)を加え室温で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物6(5.17g、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.44 (s, 9H), 1.56-1.60 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 1H), 5.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 10H).
工程2 化合物7の合成
化合物6(2.1g、5.45mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)とテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、イミダゾール(816mg、12mmol)とTBSクロリド(985mg、6.54mmol)を室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物7(2.4g、収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.95-2.19 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 10H).
工程3 化合物8の合成
化合物7(2.45g、4.9mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)とメタノール(10mL)に溶解させ0℃に冷却した。リチウムボロヒドリド(12mL、2mol/L溶液、23.9mmol)を滴下し室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物8(2.4g、収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 3H), 5.40-5.50 (m, 1H).
工程4 化合物9の合成
化合物8(3.71g、11.6mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、フタルイミド(2.05g、13.9mmol)、トリフェニルホスフィン(3.65g、13.9mmol)、DMAD(5.16mL、13.9mmol、2.7mol/L溶液)を加え室温で撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物8(4.68g、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 3.70-3.86 (m, 4H), 4.08-4.17 (m, 1H), 5.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 2H).
工程5 化合物11の合成
化合物9(2.23g、4.97mmol)をジクロロメタン(15mL)とメタノール(1mL)に溶解させ、塩酸(4mol/Lジオキサン溶液、5mL)を加え室温で2時間撹拌した。析出してきた固体をろ過し乾燥させ化合物10を得た。化合物10は精製せずそのまま次の反応に使用した。得られた化合物10をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、Alloc−OSu(1.11g、5.6mmol)とトリエチルアミン(1.55mL、11.1mmol)を加え室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物8(1.47g、収率99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.50-1.70 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.03 (dq, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.71 (ddt, J = 17.3, 10.4, 5.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80-7.88 (m, 4H).
工程6 化合物12の合成
化合物11(1.47g、4.62mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(337mL、6.93mmol)を加え80℃で6時間撹拌した。反応液を濾過し、溶液を濃縮し化合物12を得た。化合物12は精製せずに、化合物I−163の合成に使用した。
工程1 化合物14の合成
化合物9(2.46g、5.48mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(533mL、11mmol)を加え80℃で4時間撹拌した。反応液を濾過し、溶液を濃縮し化合物13を得た。得られた化合物13をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、Alloc−OSu(1.68g、8.4mmol)とDIEA(0.98mL、5.62mmol)を加え室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残差に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物14(1.75g、収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.06 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 4H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.19 (dd, J = 10.4, 1.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.2, 1.0 Hz, 1H), 5.35-5.43 (m, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.5 Hz, 1H).
工程2 化合物15の合成
化合物14(1.75g、4.35mmol)をジクロロメタン(10mL)とメタノール(1mL)に溶解させ、塩酸(4mol/Lジオキサン溶液、2.2mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し化合物15を得た。化合物15は精製せず化合物I−168の合成に使用した。
工程1 化合物17の合成
Bocヒドラジン(2.1g、15.9mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ0℃に冷却した後、ピリジン(4.1mL、50.8mmol)とパラニトロフェニルクロロホルメート(3.52g、17.5mmol)を加え0℃で1時間半撹拌した。その後、化合物16(1.88g、20.7mmol)とDIEA(3.61mL、20.7mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物17(2.9g、収率73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.38 (s, 9H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.10-3.51 (m, 4H), 4.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.14-6.19 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
工程2 化合物18の合成
化合物17(2.9g、11.6mmol)をジクロロメタン(30mL)に懸濁させ、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液、6mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し化合物18を得た。化合物18は精製せず、化合物I−225の合成に使用した。
工程1 化合物21の合成
化合物19(1g、5.2mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、Bocヒドラジン(688mg、5.2mmol)、DIEA(1.8mL、10.4mmol)、HATU(1.98g、5.2mmol)を加え室温でで17時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル(50mL)を加えオイルアウトさせ、溶媒を除去し、化合物20を得た。得られた化合物20をジクロロメタン(15mL)に懸濁させ、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液、6mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を濾過し、乾燥させ化合物21を得た。化合物18は精製せず、化合物I−233の合成に使用した。
工程1 化合物24の合成
化合物22(2.75g、17.2mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、Boc−ヒドラジン(2.27g、17.2mmol)、DIEA(6.0mL、34.3mmol)、HATU(6.53g、17.2mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物23を得た。得られた残差をジクロロメタン(15mL)に懸濁させ、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液、14mL)を加えて、室温で3時間半撹拌した。反応液を濾過し、乾燥させ化合物24を得た。得られた化合物24は精製せずに化合物I−240の合成に用いた。
工程1 化合物26の合成
化合物25(1g、6.94mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.371mL、7.63mmol)を加え6日間加熱還流した。反応液を室温にし、Boc2O(3.54mL、15.3mmol)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物26(560mg、収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.72-0.76 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 3.23 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
工程2 化合物27の合成
化合物26(500mg、2.17mmol)をジクロロメタン(10mL)に懸濁させ、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液、1mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を濾過し、得られた固体を乾燥させ化合物27を得た。化合物27は精製せずそのまま化合物I−247の合成に使用した。
工程1 化合物29の合成
化合物28(2g、15.5mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、Boc−ヒドラジン(2.05g、15.5mmol)、HATU(5.89g、15.5mmol)、DIEA(5.41mL、31mmol)を加え室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物29を含む残差を得た。化合物29はこれ以上精製せずにこのまま用いた。得られた化合物29をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液、15mL)を加えて室温で7時間撹拌した。反応液を濾過し、得られた固体を乾燥させ化合物30を得た。化合物30は精製せずそのまま化合物I−256の合成に使用した。
工程1 化合物32の合成
化合物31(1g、9.8mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、Boc−ヒドラジン(1.3g、9.8mmol)、HATU(3.72g、9.8mmol)、DIEA(3.42mL、20mmol)を加え室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物32(1.38g、収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 0.86 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.01 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 6.24 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
工程2 化合物33の合成
化合物32(1.3g、6.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液、9mL)を加えて室温で7時間撹拌した。反応液を濾過し、得られた固体を乾燥させ化合物33を得た。化合物33は精製せずそのまま化合物I−257の合成に使用した。
工程1 化合物35の合成
2−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオンをジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、化合物34(5.86g、36mmol)、炭酸カリウム(9.12g、66.0mmol)および臭化カリウム(1.78g、15mmol)を加え5時間室温で撹拌した。反応液に氷を加え、析出物をろ過水洗し化合物35(5.16g、収率63%)で得た。
Mass (M+1): 276
工程2 化合物36の合成
化合物35(2.202g、8mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解させメチルヒドラジンを加え2時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、濃縮液に4mmol/L HCl/AcOEt(5mL)を加え目的物36(1.08g、62%)を得た。化合物I−80の合成に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.56(s, 2H),5.00-5.20(br, 2H), 5.40-5.80(br, 2H), 6.47(s, 1H)
工程1 化合物38の合成
(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバアルデヒド(1.00g、7.70mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液にtert−ブチル 3―アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(化合物37:1.26g、7mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液を加えた。その後、反応溶液を0℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2.23g、10,5mmol)を加え室温で4時間撹拌後、12時間静置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、化合物38(2g、収率99%)を得た。
工程2 化合物39の合成
化合物38(2g、6.98mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を0℃に冷却後、トリエチルアミン(1.45mL、10.5mmol)およびアリルクロロホルメート(0.97mL、9.08mmol)を加え1時間室温で撹拌した。その後、トリエチルアミン(1.45mL、10.5mmol)およびアリルクロロホルメート(0.97mL、9.08mmol)を追加し1時間撹拌した。濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物39(1.34g、収率52%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33(s,3H), 1.42(s,3H), 1.61(s,9H), 3.25-3.30(m,1H), 3.53-3.70(m,1H), 4.00-4.20(m,7H), 4.50-4.62(m,3H), 5.26(dd, J=12Hz,24Hz, 2H), 5.87-5.96(m,1H)
工程3 化合物40の合成
化合物5(1.34g、3.62mmol)のトルエン(3mL)、テトラヒドロフラン(2mL)溶液に濃塩酸(3mL)を加え65℃で3時間撹拌した。その後、濃塩酸(3mL)を追加し70℃で1時間半撹拌した。トルエンで共沸させ、化合物40を得た。側鎖40は、精製せずに、化合物I−226の合成に使用した。
工程1 化合物42の合成
化合物41(7g、94mmol)のエタノール(67mL)溶液にtert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(37.5g、283mmol)を加えて3日間室温で撹拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物42(13.6g、収率70%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(s,9H), 2.50-3.00(m,2H), 3.50-3.60(m,3H), 3.65-3.70(m,1H), 3.71-3.90(m,1H),4.00-4.50(br,1H), 6.30-6.40(br,1H)
工程2 化合物43の合成
化合物42(206mg、1mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にアリル 2,5−ジオキソピロリジン−1−イル カーボネート(219mg、1.1mmol)を加え室温で12時間撹拌した。その後、アリル 2,5−ジオキソピロリジン−1−イル カーボネート(299mg、1.5mmol)を加え8時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物43(142mg、収率49%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(s,9H), 1.70-1.75(br,1H), 3.80-3.98(m,4H), 3.99-4.02(m,1H), 4.86-4.74(br,2H), 4.82-4.90(m,2H), 5.27-5.42(m,2H), 5.88-5.90(m,1H)
工程3 化合物44の合成
化合物43(58.1mg、0.2mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え室温で1時間撹拌した。濃縮後、化合物I−227の合成に使用した。
工程1 化合物46の合成
化合物45(1.24g、6mmol)のテトラヒドロフラン:ジクロロメタン=1:1(24mL)の懸濁溶液を0℃に冷却後、ジイソプロピルエチルアミン(5.24mL、30mmol)およびヨウ化メチル(3.75mL、60mmol)を加え室温で4時間撹拌した。濃縮後、水を加えクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し化合物46(1.02g、収率77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),1.62-1.73(br,1H), 2.55(d, J=12Hz, 2H), 2.67(s,3H), 2.80(t,J=12Hz, 1H), 3.48-3.60(br, 1H), 3.50-3.80(m, 2H), 5.58-5.60(br,1H)
工程2 化合物47の合成
化合物11(551mg、2.5mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を0℃に冷却後、トリフルオロ酢酸(3.8mL)を加え10℃で40分撹拌した。その後、室温に昇温し40分撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.9mL)を追加し、更に40分室温で撹拌した。トルエンで共沸し、精製せずに、化合物I−244の合成に使用した。
工程1 化合物49の合成
化合物48(5.93g、55.9mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解させ2,2−ジメトキシプロパン(10.27mL、84mmol)およびp−トルエンスルホン酸(1.063g、5.59mmol)を加え50℃で1時間撹拌した。その後、12時間静置した。炭酸カリウム(1.54g、11.2mmol)を加え30分撹拌後ろ過、濃縮した。飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し次の反応に用いた。
工程2 化合物50の合成
化合物49(4.39g、30mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、N−ヒドロキシフタルイミド(6.36g、39.0mmol)、トリフェニルホスフィン(11.8g、45.0mmol)を加え0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.75mL、45.0mmol)を加え2時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し得られた粗製生成物50を次の反応に用いた。
工程3 化合物51の合成
化合物15(628mg、2,5mmol)のジクロロメタン:メタノール=2:1の溶液(15mL)を冷却後、メチルヒドラジン(0.146mL、2.75mmol)を加え1時間撹拌後、濃縮した。得られた化合物51は、精製せずに、化合物I−255の合成に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-2.00(m,1H), 3.40(d, J=8Hz,4H), 3.52(d, J=8Hz, 2H)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm、2.1x50mm)(Waters)
カラム温度:室温
流速:0.4ml/分
UV検出波長:200〜400nm
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラディエント:8分間で10%−95%[B]のリニアグラジエントを行った。
イオン化法:ESI Positive/Negative
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm、2.1x50mm) (Waters)
カラム温度:室温
流速:0.8ml/分
UV検出波長:200〜400nm
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラディエント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
Candida属およびAspergillus属に対するMICは、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)の酵母感受性測定標準法M27−Aおよび糸状菌感受性測定標準法M38−Pに準拠した微量液体希釈法にて測定した。MIC測定用培地はRPMI 1640(グルタミン添加、重炭酸ナトリウム無添加)に2%グルコースを添加し、(N-morpholino)propanesulfonic acid(MOPS、終濃度0.165mol/L)を加えて緩衝液とし、1mol/L水酸化ナトリウムを添加してpH7.0に調整したものを感受性測定用培地(RPMI/MOPS)とした。被験薬剤はジメチルスルホキシドで2倍段階希釈し、96ウェルマイクロプレートの各ウェルに2μLを分注した。接種菌液は96ウェルマイクロプレートにCandida属が1.0×103CFU/mL、Aspergillus属が1.0×104CFU/mLを200μL分注した。培養は、酵母および糸状菌は35℃で2日間、接合菌は30℃で2日間好気培養し、MICを判定した。判定は完全発育阻止濃度をMICとした。精度管理株(Candida parapsilosis ATCC 22019)およびレファレンス株(Candida albicans ATCC 90028)を用い、MIC測定範囲がCLSI M27−Aにおいて設定されている範囲内にあることを確認した。
結果を以下に示す。
比較例として以下の化合物の結果を示す。
式(I)のXが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(III)で示される基であり、Tが−N(Ra5)−である化合物以外の本発明化合物の腎毒性をin vitro溶血試験により評価した。50%溶血に必要な濃度(IC50)の上限が50μmol/L、80μmol/L、100μmol/L、または200μmol/Lの試験系のいずれかの方法で実施した。
緬羊無菌脱繊維血を遠心(700×g、3分間)し、上清を除去した(100%赤血球)。上清に溶血が見られなくなるまで生理食塩液を用いて洗浄を行った後、(10%FBS添加Earle’s balanced salt solution、sodium bicarbonate、0.1g/L L−glutamine含有、ただしフェノールレッドは不含)を加え、5%濃度に希釈(5%赤血球浮遊液)する。なお、100%溶血時の吸光度値を得るため、同希釈倍率で注射用蒸留水を用いた希釈液(完全溶血液)を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高濃度2.5mmol/L、4mmol/L、5mmol/L、または10mmol/Lから2倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照としてアムホテリシンBを用いた。96穴V底マイクロプレートのウェルに5μLの本発明化合物DMSO溶液、陰性対照、または陽性対照を添加し、さらに245μLの培地または5%赤血球浮遊液を添加し、混合した。この混合により本発明化合物DMSO溶液の混合液中の最高濃度は50μmol/L、80μmol/L、100μmol/L、または200μmol/Lとなった。なお別途、250μLの完全溶血液をウェルに単独添加した。本マイクロプレートに対し、37℃、5%CO2インキュベーションを1時間実施した。インキュベーション終了後、マイクロプレートを遠心(300×g、5分間)した。ウェル中の上清を100μLずつ採取し、96穴平底マイクロプレートに添加した後、各ウェルの吸光度(540nm)を測定した。
以下の計算式により、溶血率を算出した後、50%溶血に必要な濃度(IC50)を算出した。IC50の値が小さいほど腎毒性リスクを有するものと認められる。
PH(%)=(CR―VM)×100/(VL―VR)
なお、PHは溶血率、CRは本発明化合物DMSO溶液と5%赤血球浮遊液を混合した場合の吸光度、VMは本発明化合物DMSO溶液と培地を混合した場合の吸光度、VLは完全溶血液の吸光度、VRはDMSO溶液と5%赤血球浮遊液を混合した場合の吸光度である。
結果を以下に示す。なお、表中「hemolysis method」は、上記IC50の上限濃度が50μmol/L、80μmol/L、100μmol/L、または200μmol/Lであるいずれかの試験系であることを示している。また、表中「>50」、「>80」、「>100」または「>200」は、上記IC50の値が各試験系における上限濃度を超えたことを示している。
(試験例2−2:溶血試験)
式(I)のXが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(III)で示される基であり、Tが−N(Ra5)−である本発明化合物の腎毒性をin vitro溶血試験により評価した。50%溶血に必要な濃度(IC50)の上限が200μmol/Lの試験系で実施した。
緬羊無菌脱繊維血を遠心(700×g、3分間)し、上清を除去した(100%赤血球)。上清に溶血が見られなくなるまで生理食塩液を用いて洗浄を行った後、(10%FBS添加Earle’s balanced salt solution、sodium bicarbonate、0.1g/L L−glutamine含有、ただしフェノールレッドは不含)を加え、5%濃度に希釈(5%赤血球浮遊液)する。なお、100%溶血時の吸光度値を得るため、同希釈倍率で注射用蒸留水を用いた希釈液(完全溶血液)を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高濃度10mmol/Lから2倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照としてアムホテリシンBを用いた。96穴V底マイクロプレートのウェルに5μLの本発明化合物DMSO溶液、陰性対照、または陽性対照を添加し、さらに245μLの培地または5%赤血球浮遊液を添加し、混合した。この混合により本発明化合物DMSO溶液の混合液中の最高濃度は200μmol/Lとなった。なお別途、250μLの完全溶血液をウェルに単独添加した。本マイクロプレートに対し、37℃、5%CO2インキュベーションを1時間実施した。インキュベーション終了後、マイクロプレートを遠心(300×g、5分間)した。ウェル中の上清を100μLずつ採取し、96穴平底マイクロプレートに添加した後、各ウェルの吸光度(540nm)を測定した。
以下の計算式により、溶血率を算出した後、50%溶血に必要な濃度(IC50)を算出した。IC50の値が小さいほど腎毒性リスクを有するものと認められる。
PH(%)=(CR―VM)×100/(VL―VR)
なお、PHは溶血率、CRは本発明化合物DMSO溶液と5%赤血球浮遊液を混合した場合の吸光度、VMは本発明化合物DMSO溶液と培地を混合した場合の吸光度、VLは完全溶血液の吸光度、VRはDMSO溶液と5%赤血球浮遊液を混合した場合の吸光度である。
結果を以下に示す。表中の「>200」は、上記IC50の値が上限濃度である200μmol/Lを超えたことを示している。
比較例として以下の化合物の結果を示す。
細胞イメージアナライザーであるToxinsight(Thermofisher Scientific社)を用いて、化合物曝露後の細胞数を自動測定し、本発明化合物の細胞障害性を評価した。
HepG2細胞(ヒト肝がん細胞由来)を384ウェルプレートに100000cells/mLとなるように播種し、24時間後に各ウェルに化合物溶液を添加した。本発明化合物を含むDMSO溶液(最高濃度を100μmol/Lに設定し2倍公比で7段階希釈、最低濃度は約1.6μmol/L)、陰性対照としてDMSOのみ、陽性対照としてファンギゾンを用いた。本発明化合物のDMSO溶液、陰性対照、または陽性対照を各ウェルに添加し、71時間後に、最終濃度1μg/mLになるようにダルベッコリン酸緩衝液(D−PBS)で希釈したHoechst 33342溶液を各ウェルに添加し、37℃、5%CO2インキュベーター内で1時間核の染色を行った。染色後、4%パラフォルムアルデヒドを用いて20分間、37℃のCO2インキュベーター内で固定した。最後に、D−PBSで3回洗浄後、Toxinsight(Thermofisher Scientific社)を用いて、ウェル毎の蛍光発色した核の数を計測した。各化合物、1濃度あたり4ウェルを設け、4ウェル中の核の数(障害性の見られなかった細胞数)の平均値とばらつき(SD)算出した。陰性対照群と比較し、細胞数が陰性対照群の平均値から2SD以上減少を示した化合物曝露濃度を「細胞数変動最少濃度」と称して算出を行った。細胞数変動最少濃度の値が小さいほど細胞障害性のリスクが高いと判断した。
結果を以下に示す。
比較例として以下の化合物の結果を示す。
リアルタイムRT−PCRにより、腎障害マーカー遺伝子の発現量を測定し、本発明化合物の腎毒性を評価した。
本発明化合物を静脈内投与したマウスの腎臓を摘出し、被膜を除去したのち2分割したうえでRNAlater(Ambion社)に浸潤し、RNA抽出日まで−80℃で保存した。Total RNAはQIAzol(QIAGEN社)を用いて抽出し、RNeasyスピンカラム(QIAGEN社)を用いて精製した。精製したTotal RNAの吸光度を測定し、OD260値をもとに濃度を算出した。RNase free waterで、Total RNAを40ng/μLに希釈し、2μLをテンプレートとして、QuantiTect Probe RT−PCR Kit(QIAGEN社)、TaqMan(R) Gene Expression Assays(Applied Biosystems社 Kim1:Mm00506686_m1、Timp1:Mm01341361_m1、Lcn2:Mm01324470_m1)を用いてリアルタイム RT−PCRにより、目的とするmRNA量を測定した。内在性コントロール遺伝子として、グリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素(GAPDH)遺伝子を使用した。50℃で30分、95℃で15分の反応後、95℃で15秒、60℃で60秒の反応を40回繰り返し、遺伝子ごとに指数関数的増幅領域にThreshold値を設定してCt値の算出を行った。以下の計算式によりΔΔCt値を算出し、目的の遺伝子の発現値として表す。
ΔCt値:(GAPDHのCt値)−(目的とする遺伝子のCt値)
ΔΔCt値:(各個体のΔCt値)−(媒体投与群のΔCt値の平均値)
ΔΔCt値が大きいほど目的とする遺伝子の発現量が多く、腎障害のリスクが高いと判断した。測定した腎障害マーカー遺伝子3遺伝子中、2遺伝子のΔΔCt値が3を超えた場合、腎障害が陽性であると判断し、陰性である最大用量を最大耐性量(MTD:maximum tolerated dose)とした。
結果を以下に示す。
比較例として以下の化合物の結果を示す。
表中(*)は、16mg/kgで3例中3例死亡した。AmBAUは、マウス急性毒性の懸念があることが判明している。
Claims (23)
- 式(I):
(式中、
Xは、式:
で示される基、または式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、
C環は置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
RFは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X1は式:
のいずれかで示される基であり、
L、J1およびV1はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
J2およびV2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
または、J1とJ2および/またはV1とV2は一緒になってオキソを形成しても良く、
Ra1およびRb1はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ホルミル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のウレイド、グアニジノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアンモニウム、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、置換もしくは非置換のジアルキニルホスホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ra2およびRb2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキニルであり、
Ra3およびRb3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキニルであり、
または、Ra2とRa3および/またはRb2とRb3はそれぞれ独立して、一緒になってオキソ、置換もしくは非置換のイミノもしくはチオキソを形成しても良く、または、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、
Ra4、Rb4およびRc4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
Rb5は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
A環およびB環はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換の含窒素芳香族複素環または置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環であり、
Tは単結合、−N(Ra5)−または−O−であり、
Ra5は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルであり、
mおよびnはそれぞれ独立して0〜10の整数であり、
Yは式:
のいずれかで示される基であり、
RAは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
RBおよびRCはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
または、RBとRCは一緒になってオキソ、置換もしくは非置換のイミノもしくはチオキソを形成しても良く、または、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、
RDは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のグアニジノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
REは水素、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
qは0〜10の整数である)
で示される化合物(但し、
(i)Xが式:
のいずれかで示される基であり、Yが−NH2である化合物を除く)またはその製薬上許容される塩。 - J1、LおよびV1がヒドロキシであり、
J2およびV2が水素である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(III)で示される基であり、Tが単結合である、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ra1がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換のアルキルアンモニウム、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のウレイド、グアニジノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、置換スルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
上記置換もしくは非置換のアミノが、アミノ、ヒドロキシアミノ、スルファモイルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、および置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノからなる群から選択され、
上記置換もしくは非置換のウレイドが、ウレイド、置換もしくは非置換のアルキルウレイド、置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイド、および置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイドからなる群から選択され、
上記置換スルファモイルが、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファモイルである、請求項3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - Ra2がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルカルボニルであり、
Ra3がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシアルキルであり、
または、Ra2とRa3が一緒になってオキソを形成しても良く、または、隣接する原子と一緒になって非芳香族炭素環もしくは非芳香族複素環を形成しても良い、請求項3または4記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - Ra4が水素、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、請求項3〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、X1が式(III)で示される基であり、
Tが−N(Ra5)−または−O−である、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - Ra1がヒドロキシ、カルボキシ、置換アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、ホルミル、カルバモイル、シアノ、グアニジノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換ウレイドであり、
上記置換アミノが、ヒドロキシアミノ、または置換もしくは非置換のアルキルアミノであり、
上記置換ウレイドが、置換もしくは非置換の芳香族複素環ウレイドである、請求項7記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - Ra2がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ra3がそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
または、Ra2とRa3が一緒になってオキソもしくはチオキソを形成しても良く、または、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成しても良い、請求項7または8記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - Ra4が水素である、請求項7〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- RFが水素である、請求項1〜10記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- YがNH2である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基であり、
X1が式(III)で示される基であり、
Tが−N(H)−であり、
Ra1がカルボキシ、カルバモイルまたは置換アミノであり、
Ra2がそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ra3およびRa4が水素であり、
mが2であり、
YがNH2であり、
上記置換アミノが、置換もしくは非置換のアルキルアミノである、
請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜19のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 抗真菌作用を有する、請求項20記載の医薬組成物。
- 請求項22記載の化合物またはその製薬上許容される塩を用いることを特徴とし、Xが式:−N(RF)−CO−X1で示される基である、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物の製造方法。
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