KR20170016957A

KR20170016957A - 폴리엔 마크로라이드 유도체

Info

Publication number: KR20170016957A
Application number: KR1020177000669A
Authority: KR
Inventors: 게이스케 미야자키; 겐지 다카야; 다카후미 오하라; 히데키 스기모토; 마나부 후지타니; 유키 오가타; 나오유키 스즈키
Original assignee: 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date: 2014-06-12
Filing date: 2015-06-12
Publication date: 2017-02-14
Also published as: CA2951516A1; EA037093B1; US10696707B2; US20170190729A1; CN106414473B; EP3156410A1; TWI702223B; JPWO2015190587A1; AU2015272398B2; TW201625655A; AU2015272398A1; CA2951516C; MA39568A1; MX2016015455A; BR112016028890A8; US20190135847A1; EP3156410A4; KR102106765B1; BR112016028890A2; IL249430A0

Abstract

본 발명은 이하에 나타내는 암포테리신 B 유도체를 제공한다.

(식 중, 각 기호의 정의는 명세서에 기재된 대로이다)
해당 화합물은, 16위(X)가 유레아 구조, 환상 구조, 하이드록시알킬 또는 치환 모노알킬카바모일인 것을 특징으로 하며, 항진균 활성을 갖는다.

Description

폴리엔 마크로라이드 유도체{POLYENE MACROLIDE DERIVATIVE}

본 발명은 폴리엔 마크로라이드 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 및 동물에 있어서의 진균 감염증의 치료 또는 예방에 유용한 암포테리신 B 유도체에 관한 것이다.

암포테리신 B는 진균의 세포막의 에르고스테롤과 결합하여, 막에 작은 구멍을 만드는 것에 의해 살균적으로 작용하는 약제로서 예로부터 알려져 있다. 암포테리신 B는 수용성이 낮고, 또한 독성이 높기 때문에, 데옥시콜산이나 리포솜을 이용한 제제화가 이루어져 있다. 그러나, 데옥시콜산 제제에서는, 여전히 독성이 강하여, 충분한 양의 투여나 장기 치료를 할 수 없다는 문제가 남아 있다. 리포솜 제제에서는, 데옥시콜산에 의한 제제와 비교하여, 큰 폭으로 간독성 및 신독성의 염려를 회피할 수 있지만, 약효의 감소에 의해 유효한 치료가 실현되고 있지 않다는 문제가 있다(비특허문헌 1, 2).

그 때문에, 암포테리신 B를 화학적으로 수식함으로써, 수용성의 개선이나 독성의 회피가 시도되고 있다. 예를 들면, 암포테리신 B의 16위 아마이드 유도체(특허문헌 1, 3, 4, 5, 10)나 에스터 유도체(특허문헌 2, 6, 7, 9, 11)가 출원되어 있다. 또한 아미노 당 부위의 수식체에 대해서도 출원되어 있다(특허문헌 1∼4, 6∼8, 11). 그러나, 어느 문헌에도 본 발명 화합물의 16위 유레아 구조를 갖는 암포테리신 B 유도체는 기재되어 있지 않다(비특허문헌 3).

게다가, Martin D Burke 등은, 16위가 유레아 구조이며, 그의 말단이 메틸, 아미노 또는 카복시인 암포테리신 B 유도체를 2014년 3월 18일 개최된 American Chemical Society(ACS)의 학회에서 발표하고(비특허문헌 4), 동 유도체는 특허 출원(특허문헌 11) 및 논문 발표되었다(비특허문헌 5). 그들은, 말단이 카복시보다도 아미노인 암포테리신 B 유도체 쪽이 신독성은 낮다는 것을 시사했다.

국제공개 제2007/096137호 국제공개 제2001/051061호 국제공개 제2001/009758호 국제공개 제93/17034호 국제공개 제96/32404호 국제공개 제96/35701호 국제공개 제99/51274호 국제공개 제91/07421호 국제공개 제2009/015541호 일본 특허공개 소55-157598호 국제공개 제2015/054148호

Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1998), 42(9), 2391-2398 Clinical Infectious Diseases (2007), 44(10), 1289-1297 Natural Product Reports (2010), 27, 1329-1349 147th ACS National Meeting & Exposition Web 요지집(http://www.acs.org/content/acs/en/meetings/spring-2014/program.html) ORGN 334 Non-toxic amphotericin B derivatization guided by a ligand-selective allosteric effects strategy Nature chemical biology Published online 01 June 2015

본 발명의 목적은, 여러 가지 진균에 대해서 강한 항진균 활성을 갖는 암포테리신 B 유도체를 제공하는 것에 있다. 바람직하게는, 신독성, 간독성 및/또는 급성 독성 등의 독성이 낮은 동 유도체를 제공한다.

본 발명은, 암포테리신 B의 16위(X) 및 당쇄의 아미노 부분(Y)을 수식하는 것에 의해 상기 과제를 해결하여, 이하의 발명을 완성했다.

[1]

식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(식 중,

X는 식:

로 표시되는 기, 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기, 하이드록시알킬, 또는 식: -CO-NH(R^X)(식 중, R^X는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이다)로 표시되는 기이며,

C환은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이며,

R^F는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이며,

X¹은 식:

중 어느 하나로 표시되는 기이며,

L, J¹ 및 V¹은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이며,

J² 및 V²는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나,

또는 J¹과 J² 및/또는 V¹과 V²는 함께 이루어져 옥소를 형성해도 되고,

R^a1 및 R^b1은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 폼일, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 치환 또는 비치환된 다이알킬포스폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이며,

R^a2 및 R^b2는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일이며,

R^a3 및 R^b3은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일이거나,

또는 R^a2와 R^a3 및/또는 R^b2와 R^b3은 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소, 치환 또는 비치환된 이미노 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고,

R^a4, R^b4 및 R^c4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이며,

R^b5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이며,

A환 및 B환은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 함질소 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이며,

T는 단일 결합, -N(R^a5)- 또는 -O-이며,

R^a5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐이며,

m 및 n은 각각 독립적으로 0∼10의 정수이며,

Y는 식:

중 어느 하나로 표시되는 기이며,

R^A는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이며,

R^B 및 R^C는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나,

또는 R^B와 R^C는 함께 이루어져 옥소, 치환 또는 비치환된 이미노 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고,

R^D는 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 아미디노, 치환 또는 비치환된 구아니디노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이며,

R^E는 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,

q는 0∼10의 정수이다)

(단,

(i) X가 -CH₂-OH이며, Y가 -NH₂인 화합물, 및

(ii) X가 식:

중 어느 하나로 표시되는 기이며, Y가 -NH₂인 화합물을 제외한다)

[2]

X가 식:

로 표시되는 기 또는 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기인, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[3]

J¹, L 및 V¹이 하이드록시이며,

J² 및 V²가 수소인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[4]

X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(III)으로 표시되는 기이며, T가 단일 결합인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[5]

R^a1이 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 치환 설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이며,

상기 치환 또는 비치환된 아미노가, 아미노, 하이드록시아미노, 설파모일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐아미노, 및 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

상기 치환 또는 비치환된 유레이도가, 유레이도, 치환 또는 비치환된 알킬유레이도, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, 및 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

상기 치환 설파모일이, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설파모일인, 상기 [4]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[6]

R^a2가 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알킬카보닐이며,

R^a3이 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이거나,

또는 R^a2와 R^a3이 함께 이루어져 옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 비방향족 탄소환 또는 비방향족 헤테로환을 형성해도 되는, 상기 [4] 또는 [5]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[7]

R^a4가 수소, 하이드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기인, 상기 [4]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[8]

X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(III)으로 표시되는 기이며,

T가 -N(R^a5)- 또는 -O-인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[9]

R^a1이 하이드록시, 카복시, 치환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 폼일, 카바모일, 사이아노, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 유레이도이며,

상기 치환 아미노가, 하이드록시아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노이며,

상기 치환 유레이도가, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도인, 상기 [8]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[10]

R^a2가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,

R^a3이 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나,

또는 R^a2와 R^a3이 함께 이루어져 옥소 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 되는, 상기 [8] 또는 [9]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[11]

R^a4가 수소인, 상기 [8]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[12]

X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(IV)로 표시되는 기인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[13]

R^b1이 하이드록시인, 상기 [12]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[14]

n이 1 또는 2이며, R^b2가 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며,

R^b3이 수소인, 상기 [12] 또는 [13]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[15]

R^b4가 수소이며, R^b5가 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 [12]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[16]

X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(V)로 표시되는 기인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[17]

A환이 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환인, 상기 [16]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[18]

X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(VI)으로 표시되는 기인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[19]

B환이 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환인, 상기 [18]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[20]

R^c4가 수소인, 상기 [18] 또는 [19]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[21]

R^F가 수소인, 상기 [1]∼[20]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[22]

X가 식(II)로 표시되는 기이며, 해당 기가 식:

로 표시되는 기이며,

D환 및 E환이 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이며,

Z가 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S- 또는 -N(H)-인,

상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[23]

D환이 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환이며, E환이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환인, 상기 [22]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[24]

Z가 단일 결합인, 상기 [22] 또는 [23]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[25]

E환의 치환기가 알킬아미노인, 상기 [22]∼[24] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[26]

R^A가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,

R^B가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,

R^C가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이거나,

또는 R^B와 R^C가 함께 이루어져 옥소, 또는 치환 또는 비치환된 이미노, 하이드록시이미노 또는 사이아노이미노를 형성해도 되고,

R^D가 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 카바모일, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이며,

R^E가 아미노이며,

상기 치환 또는 비치환된 아미노가, 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노이며,

상기 치환 또는 비치환된 이미노가, 이미노, 하이드록시이미노 또는 사이아노이미노인, 상기 [1]∼[25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[27]

Y가 NH₂인, 상기 [1]∼[25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[28]

X가 하이드록시알킬이며, q가 1∼10의 정수인, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[29]

X가 식: -CO-NH(R^X)(식 중, R^X는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이다)로 표시되는 기인, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[30]

X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며,

X¹이 식(III)으로 표시되는 기이며,

T가 -N(H)-이며,

R^a1이 카복시, 카바모일 또는 치환 아미노이며,

R^a2가 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며,

R^a3 및 R^a4가 수소이며,

m이 2이며,

Y가 NH₂이며,

상기 치환 아미노가, 치환 또는 비치환된 알킬아미노인,

상기 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[31]

상기 [1]∼[30] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

[32]

항진균 작용을 갖는, 상기 [31]에 기재된 의약 조성물.

[33]

식:

중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[34]

상기 [33]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 것을 특징으로 하며, X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기인, 상기 [1]∼[30] 중 어느 하나에 기재된 화합물의 제조 방법.

[35]

치환 또는 비치환된 아미노가, 아미노, 하이드록시아미노, 설파모일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐아미노, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐아미노인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[36]

치환 또는 비치환된 카바모일이, 비치환 카바모일, 또는 치환 또는 비치환된 알킬카바모일인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[37]

치환 또는 비치환된 설파모일이, 비치환 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설파모일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설파모일인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[38]

치환 또는 비치환된 유레이도가, 비치환 유레이도, 치환 또는 비치환된 알킬유레이도, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 유레이도, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 유레이도, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 유레이도인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[39]

치환 또는 비치환된 알킬옥시가, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 알킬옥시, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 알킬옥시인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[40]

치환 또는 비치환된 알킬설폰일이, 비치환 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 알킬설폰일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 알킬설폰일인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[41]

치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시가, 비치환 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[42]

치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기가, 비치환된 방향족 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노 방향족 탄소환식기인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[43]

치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기가, 비치환된 비방향족 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노 비방향족 탄소환식기인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[44]

치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기가, 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노 방향족 헤테로환식기인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[45]

치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기가, 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노 비방향족 헤테로환식기인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[46]

m이 0∼6의 정수인, 상기 [4]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[47]

n이 0∼6의 정수인, 상기 [12]∼[15] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[48]

항진균적으로 유효량의 상기 [1]∼[30] 중 어느 하나에 기재된 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 진균 감염증의 치료 방법.

[49]

의약 치료에 있어서의 사용을 위한 상기 [1]∼[30] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

[50]

진균 감염증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 [1]∼[30] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.

본 발명에 따른 화합물은, 진균에 대해서 항진균적인 작용을 갖는다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 바람직하게는 이하의 어느 것 또는 모두의 우수한 특징을 갖고 있다.

a) 신독성의 염려가 적다.

b) 간독성의 염려가 적다.

c) 급성 독성의 염려가 적다.

d) 수용성이 높다.

e) 용혈 독성의 염려가 적다.

f) 세포 장애성의 염려가 적다.

또한, 본 발명은 항진균제의 효율적인 합성에 유용한 중간체를 제공한다. 해당 중간체를 사용하는 것에 의해, 화합물(I)을 간편하게, 수율 좋게, 단(短)공정으로 합성할 수 있다.

이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 부정하지 않는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.

「(으)로 이루어지는」이라는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.

「포함한다」라는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.

「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.

「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.

「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.

「하이드록시알킬」이란, 1 이상의 하이드록시기가, 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1,2-하이드록시에틸 등을 들 수 있다.

「하이드록시알킬」의 바람직한 태양으로서, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸을 들 수 있다.

「할로알킬」이란, 1 이상의 상기 「할로젠」이 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이브로모에틸, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일 등을 들 수 있다.

「할로알킬」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸을 들 수 있다.

「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 들 수 있다.

「알켄일」의 바람직한 태양으로서, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일을 들 수 있다.

「알킨일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼8, 더 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 추가로 임의의 위치에 이중 결합을 갖고 있어도 된다. 예를 들면, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 포함한다.

「알킨일」의 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일을 들 수 있다.

「알킬렌」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환」의 바람직한 태양으로서, 벤젠을 들 수 있다.

「방향족 탄소환식기」란, 상기 「방향족 탄소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환식기」의 바람직한 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소를 의미한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환」은, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환에, 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함한다.

또, 「비방향족 탄소환」은, 이하와 같이 가교되어 있는 환 또는 스파이로환을 형성하는 환도 포함한다.

단환의 비방향족 탄소환으로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 3∼8이다. 예를 들면, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로노네인, 사이클로데케인, 사이클로프로펜, 사이클로뷰텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로헥사다이엔 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 예를 들면, 인데인, 인덴, 아세나프틴, 테트라하이드로나프틴, 플루오렌인 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환식기」란, 상기 「비방향족 탄소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다.

단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 3∼8이다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 예를 들면, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족환을 의미한다. 2환 이상의 방향족 헤테로환은, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환에, 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함한다.

단환의 방향족 헤테로환으로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸린, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아졸, 트라이아진, 테트라졸린, 퓨란, 아이속사졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아졸, 싸이아다이아졸 등을 들 수 있다.

2환의 방향족 헤테로환으로서는, 예를 들면, 인돌린, 아이소인돌린, 인다졸린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조트라이아졸, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다졸, 옥사졸로피리딘, 싸이아졸로피리딘 등을 들 수 있다.

3환 이상의 방향족 헤테로환으로서는, 예를 들면, 카바졸, 아크리딘, 잔텐, 페노싸이아진, 페녹사싸이인, 페녹사진, 다이벤조퓨란 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환식기」란, 상기 「방향족 헤테로환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다.

단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다.

2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.

3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.

「함질소 방향족 헤테로환」이란, 질소 원자를 환 내에 1개 이상 포함하고, 추가로 O 및/또는 S를 포함하고 있어도 되는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족 헤테로환을 포함한다. 바람직하게는, 상기에 예시된 「방향족 헤테로환」 중, 환의 구성 원자에 질소 원자를 갖는 「방향족 헤테로환」을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 환상 비방향족환을 의미한다. 2환 이상의 비방향족 헤테로환은, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환에, 상기 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」 및/또는 「방향족 헤테로환」에 있어서의 각각의 환이 축합된 것도 포함한다.

또, 「비방향족 헤테로환」은, 이하와 같이 가교되어 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 환도 포함한다.

단환의 비방향족 헤테로환으로서는, 3∼16원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3∼12원, 더 바람직하게는 3∼8원이다. 예를 들면, 다이옥세인, 싸이이레인, 옥시레인, 옥세테인, 옥사싸이올레인, 아제티딘, 싸이아졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 다이하이드로싸이아졸, 테트라하이드로싸이아졸, 테트라하이드로아이소싸이아졸, 다이하이드로옥사진, 헥사하이드로아제핀, 테트라하이드로다이아제핀, 테트라하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 다이옥솔레인, 다이옥사진, 아지리딘, 다이옥솔레인, 옥세핀, 싸이올레인, 싸이아진 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 헤테로환으로서는, 예를 들면, 인돌린, 아이소인돌린, 크로만, 아이소크로만 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환식기」란, 상기 「비방향족 헤테로환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다.

단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼16원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3∼12원, 더 바람직하게는 3∼8원이다. 예를 들면, 다이옥산일, 싸이이란일, 옥시란일, 옥세탄일, 옥사싸이올란일, 아제티딘일, 싸이아닐, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이하이드로옥사진일, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥솔란일, 다이옥사진일, 아지리딘일, 다이옥솔린일, 옥세판일, 싸이올란일, 싸이인일, 싸이아진일 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일 등을 들 수 있다.

「함질소 비방향족 헤테로환」이란, 질소 원자를 환 내에 1개 이상 포함하고, 추가로 O 및/또는 S를 포함하고 있어도 되는 3∼18원환의 비방향족 헤테로환을 포함한다. 3∼16원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3∼12원, 더 바람직하게는 3∼8원이다. 예를 들면, 아제티딘, 싸이아졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 다이하이드로싸이아졸, 테트라하이드로싸이아졸, 테트라하이드로아이소싸이아졸, 다이하이드로옥사진, 헥사하이드로아제핀, 테트라하이드로다이아제핀, 테트라하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 다이옥사진, 아지리딘, 싸이아진, 1,4-다이아제판, 1,4,7,10,13-펜타옥사-16-아자사이클로옥타데케인, 1,4,7,10-테트라옥사-13-아자사이클로펜타데케인 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 1,4-다이아제판, 1,4,7,10,13-펜타옥사-16-아자사이클로옥타데케인, 1,4,7,10-테트라옥사-13-아자사이클로펜타데케인, 피페라진, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 싸이아졸리딘, 아제티딘, 피롤린을 들 수 있다.

「방향족 탄소환 옥시」란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환 옥시」란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헥센일옥시 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환 옥시」란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시, 옥사졸릴옥시 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환 옥시」란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시, 테트라하이드로퓨릴옥시 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환 카보닐」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카보닐, 나프틸카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환 카보닐」이란, 상기 「비방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥센일카보닐 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환 카보닐」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카보닐, 옥사졸릴카보닐, 피라진카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환 카보닐」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일카보닐, 테트라하이드로퓨릴카보닐 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환 아미노」란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 방향족 탄소환식기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 페닐아미노, 나프틸아미노, 다이페닐아미노 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환 아미노」란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 비방향족 탄소환식기는 동일해도 상이해도 된다.

「방향족 헤테로환 아미노」란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 방향족 헤테로환식기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 피리딜아미노, 피리다진일아미노 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환 아미노」란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 비방향족 헤테로환식기는 동일해도 상이해도 된다.

「방향족 탄소환 설폰일」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일, 나프틸설폰일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환 설폰일」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일, 사이클로헥실설폰일, 사이클로헥센일설폰일 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환 설폰일」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설폰일, 옥사졸릴설폰일 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환 설폰일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로퓨릴설폰일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환 카보닐아미노」란, 상기 「방향족 탄소환 카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 방향족 탄소환식기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 페닐카보닐아미노, 나프틸카보닐아미노, 다이(페닐카보닐)아미노 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환 카보닐아미노」란, 상기 「비방향족 탄소환 카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 비방향족 탄소환식기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥센일카보닐아미노 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환 카보닐아미노」란, 상기 「방향족 헤테로환 카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 방향족 헤테로환식기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 피리딜카보닐아미노, 옥사졸릴카보닐아미노, 피라진카보닐아미노 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환 카보닐아미노」란, 상기 「비방향족 헤테로환 카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 비방향족 헤테로환식기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 피페리딘일카보닐아미노, 테트라하이드로퓨릴카보닐아미노 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환 설파모일」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 설파모일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설파모일, 나프틸설파모일, 다이페닐설파모일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환 설파모일」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 설파모일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설파모일, 사이클로헥실설파모일 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환 설파모일」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 설파모일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설파모일, 피라질설파모일 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환 설파모일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 설파모일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설파모일, 피페라진일설파모일, 피롤리딘설파모일, 테트라하이드로퓨릴설파모일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환 유레이도」란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 유레이도기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 방향족 탄소환식기는 동일해도 상이해도 된다.

「비방향족 탄소환 유레이도」란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 유레이도기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 비방향족 탄소환식기는 동일해도 상이해도 된다.

「방향족 헤테로환 유레이도」란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 유레이도기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 방향족 헤테로환식기는 동일해도 상이해도 된다.

「비방향족 헤테로환 유레이도」란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 유레이도기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 비방향족 헤테로환식기는 동일해도 상이해도 된다.

「알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 모노메틸아미노, 모노에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 등을 들 수 있다.

「하이드록시아미노」란, 하이드록시가 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 모노하이드록시아미노, 다이하이드록시아미노를 의미한다.

「설파모일아미노」란, 설파모일이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 모노설파모일아미노, 다이설파모일아미노를 의미한다.

「알킬암모늄」이란, 상기 「알킬」이 암모늄기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1개, 2개 또는 3개와 치환된 기를 의미한다. 2개 또는 3개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 모노메틸암모늄, 모노에틸암모늄, 다이메틸암모늄, 다이에틸암모늄, 트라이에틸암모늄, 트라이에틸암모늄, N-메틸-N-에틸-N-아이소프로필암모늄 등을 들 수 있다.

「알킬유레이도」란, 상기 「알킬」이 유레이도기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 모노메틸유레이도, 모노에틸유레이도, 다이메틸유레이도, 다이에틸유레이도, N-메틸-N-에틸유레이도 등을 들 수 있다.

「알킬카바모일」이란, 상기 「알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 모노메틸카바모일, 모노에틸카바모일, 다이메틸카바모일, 다이에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일 등을 들 수 있다.

「알킬설파모일」이란, 상기 「알킬」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 모노메틸설파모일, 모노에틸설파모일, 다이메틸설파모일, 다이에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일 등을 들 수 있다.

「알킬포스폰일」이란, 상기 「알킬」이 포스폰일기의 산소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 모노메틸포스폰일, 모노에틸포스폰일, 다이메틸포스폰일, 다이에틸포스폰일, N-메틸-N-에틸포스폰일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환 알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 예를 들면, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 벤즈하이드릴, 트라이틸, 나프틸메틸 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환 알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환 알킬」은, 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환 알킬」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환 알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환 알킬」은, 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환 알킬」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸, 퓨란일메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸, 벤조싸이오펜일메틸, 옥사졸릴메틸, 아이속사졸릴메틸, 싸이아졸릴메틸, 아이소싸이아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 아이소피라졸릴메틸, 피롤리딘일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환 알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환 알킬」은, 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환 알킬」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸, 모폴린일에틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환 알킬옥시」는, 하이드록시의 수소 원자가 상기 「방향족 탄소환 알킬」로 치환된 기를 의미한다.

「비방향족 탄소환 알킬옥시」는, 하이드록시의 수소 원자가 상기 「비방향족 탄소환 알킬」로 치환된 기를 의미한다.

「방향족 헤테로환 알킬옥시」는, 하이드록시의 수소 원자가 상기 「방향족 헤테로환 알킬」로 치환된 기를 의미한다.

「비방향족 헤테로환 알킬옥시」는, 하이드록시의 수소 원자가 상기 「비방향족 헤테로환 알킬」로 치환된 기를 의미한다.

「방향족 탄소환 알킬설폰일」은, 상기 「방향족 탄소환 알킬」이 치환된 설폰일을 의미한다.

「비방향족 탄소환 알킬설폰일」은, 상기 「비방향족 탄소환 알킬」이 치환된 설폰일을 의미한다.

「방향족 헤테로환 알킬설폰일」은, 상기 「방향족 헤테로환 알킬」이 치환된 설폰일을 의미한다.

「비방향족 헤테로환 알킬설폰일」은, 상기 「비방향족 헤테로환 알킬」이 치환된 설폰일을 의미한다.

「방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」는, 상기 「방향족 탄소환 알킬」이 치환된 카보닐옥시를 의미한다.

「비방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」는, 상기 「비방향족 탄소환 알킬」이 치환된 카보닐옥시를 의미한다.

「방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」는, 상기 「방향족 헤테로환 알킬」이 치환된 카보닐옥시를 의미한다.

「비방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」는, 상기 「비방향족 헤테로환 알킬」이 치환된 카보닐옥시를 의미한다.

「알킬옥시」, 「알킬설폰일」, 「알킬포스폰일」, 「알킬옥시알킬」, 「알킬옥시카보닐」, 「알킬카보닐」, 「알킬카보닐옥시」, 「알킬이미노」, 「알킬설폰일」, 「하이드록시알킬옥시」, 「하이드록시알킬아미노」, 「카복시알킬」, 「카바모일알킬」, 「할로알킬옥시」 또는 「알킬설폰일아미노」의 알킬 부분도, 상기 「알킬」과 마찬가지이다.

「알켄일옥시」, 「알켄일옥시카보닐」, 「알켄일카보닐」, 「알켄일카보닐옥시」, 「알켄일설폰일」, 「알켄일이미노」 또는 「카복시알켄일」의 알켄일 부분도, 상기 「알켄일」과 마찬가지이다.

「알킨일옥시」, 「알킨일옥시카보닐」, 「알킨일카보닐」, 「알킨일카보닐옥시」, 「알킨일설폰일」 또는 「알킨일이미노」의 알킨일 부분도, 상기 「알킨일」과 마찬가지이다.

「방향족 탄소환 알킬옥시」, 「비방향족 탄소환 알킬옥시」, 「방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「비방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「방향족 탄소환 알킬옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환 알킬옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐」, 「방향족 탄소환 알킬카보닐」, 「비방향족 탄소환 알킬카보닐」, 「방향족 헤테로환 알킬카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알킬카보닐」, 「방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「방향족 탄소환 알킬아미노」, 「비방향족 탄소환 알킬아미노」, 「방향족 헤테로환 알킬아미노」, 「비방향족 헤테로환 알킬아미노」, 「방향족 탄소환 알킬설폰일」, 「비방향족 탄소환 알킬설폰일」, 「방향족 헤테로환 알킬설폰일」, 「비방향족 헤테로환 알킬설폰일」, 「방향족 탄소환 옥시알킬」, 「비방향족 탄소환 옥시알킬」, 「방향족 헤테로환 옥시알킬」 및 「비방향족 헤테로환 옥시알킬」의 알킬 부분은, 상기 「알킬」과 마찬가지이다.

「방향족 탄소환 알켄일」, 「비방향족 탄소환 알켄일」, 「방향족 헤테로환 알켄일」, 「비방향족 헤테로환 알켄일」, 「방향족 탄소환 알켄일옥시」, 「비방향족 탄소환 알켄일옥시」, 「방향족 헤테로환 알켄일옥시」, 「비방향족 헤테로환 알켄일옥시」, 「방향족 탄소환 알켄일옥시알켄일」, 「비방향족 탄소환 알켄일옥시알켄일」, 「방향족 헤테로환 알켄일옥시알켄일」, 「비방향족 헤테로환 알켄일옥시알켄일」, 「방향족 탄소환 알켄일옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환 알켄일옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환 알켄일옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알켄일옥시카보닐」, 「방향족 탄소환 알켄일카보닐」, 「비방향족 탄소환 알켄일카보닐」, 「방향족 헤테로환 알켄일카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알켄일카보닐」, 「방향족 탄소환 알켄일카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환 알켄일카보닐옥시」, 「방향족 헤테로환 알켄일카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환 알켄일카보닐옥시」, 「방향족 탄소환 알켄일아미노」, 「비방향족 탄소환 알켄일아미노」, 「방향족 헤테로환 알켄일아미노」, 「비방향족 헤테로환 알켄일아미노」, 「방향족 탄소환 알켄일설폰일」, 「비방향족 탄소환 알켄일설폰일」, 「방향족 헤테로환 알켄일설폰일」, 「비방향족 헤테로환 알켄일설폰일」, 「방향족 탄소환 옥시알켄일」, 「비방향족 탄소환 옥시알켄일」, 「방향족 헤테로환 옥시알켄일」 및 「비방향족 헤테로환 옥시알켄일」의 알켄일 부분은, 상기 「알켄일」과 마찬가지이다.

「방향족 탄소환 알킨일」, 「비방향족 탄소환 알킨일」, 「방향족 헤테로환 알킨일」, 「비방향족 헤테로환 알킨일」, 「방향족 탄소환 알킨일옥시」, 「비방향족 탄소환 알킨일옥시」, 「방향족 헤테로환 알킨일옥시」, 「비방향족 헤테로환 알킨일옥시」, 「방향족 탄소환 알킨일옥시알킨일」, 「비방향족 탄소환 알킨일옥시알킨일」, 「방향족 헤테로환 알킨일옥시알킨일」, 「비방향족 헤테로환 알킨일옥시알킨일」, 「방향족 탄소환 알킨일옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환 알킨일옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환 알킨일옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알킨일옥시카보닐」, 「방향족 탄소환 알킨일카보닐」, 「비방향족 탄소환 알킨일카보닐」, 「방향족 헤테로환 알킨일카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알킨일카보닐」, 「방향족 탄소환 알킨일카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환 알킨일카보닐옥시」, 「방향족 헤테로환 알킨일카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환 알킨일카보닐옥시」, 「방향족 탄소환 알킨일아미노」, 「비방향족 탄소환 알킨일아미노」, 「방향족 헤테로환 알킨일아미노」, 「비방향족 헤테로환 알킨일아미노」, 「방향족 탄소환 알킨일설폰일」, 「비방향족 탄소환 알킨일설폰일」, 「방향족 헤테로환 알킨일설폰일」, 「비방향족 헤테로환 알킨일설폰일」, 「방향족 탄소환 옥시알킨일」, 「비방향족 탄소환 옥시알킨일」, 「방향족 헤테로환 옥시알킨일」 및 「비방향족 헤테로환 옥시알킨일」의 알킨일 부분은, 상기 「알킨일」과 마찬가지이다.

「방향족 탄소환 알킬옥시」, 「방향족 탄소환 알킬옥시카보닐」, 「방향족 탄소환 알킬카보닐」, 「방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「방향족 탄소환 알킬아미노」, 「방향족 탄소환 알킬설폰일」, 「방향족 탄소환 옥시알킬」, 「방향족 탄소환 알켄일」, 「방향족 탄소환 알켄일옥시」, 「방향족 탄소환 알켄일옥시알켄일」, 「방향족 탄소환 알켄일옥시카보닐」, 「방향족 탄소환 알켄일카보닐」, 「방향족 탄소환 알켄일카보닐옥시」, 「방향족 탄소환 알켄일아미노」, 「방향족 탄소환 알켄일설폰일」, 「방향족 탄소환 옥시알켄일」, 「방향족 탄소환 알킨일」, 「방향족 탄소환 알킨일옥시」, 「방향족 탄소환 알킨일옥시알킨일」, 「방향족 탄소환 알킨일옥시카보닐」, 「방향족 탄소환 알킨일카보닐」, 「방향족 탄소환 알킨일카보닐옥시」, 「방향족 탄소환 알킨일아미노」, 「방향족 탄소환 알킨일설폰일」 및 「방향족 탄소환 옥시알킨일」의 방향족 탄소환 부분은, 상기 「방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.

「비방향족 탄소환 알킬옥시」, 「비방향족 탄소환 알킬옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환 알킬카보닐」, 「비방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환 알킬아미노」, 「비방향족 탄소환 알킬설폰일」, 「비방향족 탄소환 옥시알킬」, 「비방향족 탄소환 알켄일」, 「비방향족 탄소환 알켄일옥시」, 「비방향족 탄소환 알켄일옥시알켄일」, 「비방향족 탄소환 알켄일옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환 알켄일카보닐」, 「비방향족 탄소환 알켄일카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환 알켄일아미노」, 「비방향족 탄소환 알켄일설폰일」, 「비방향족 탄소환 옥시알켄일」, 「비방향족 탄소환 알킨일」, 「비방향족 탄소환 알킨일옥시」, 「비방향족 탄소환 알킨일옥시알킨일」, 「비방향족 탄소환 알킨일옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환 알킨일카보닐」, 「비방향족 탄소환 알킨일카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환 알킨일아미노」, 「비방향족 탄소환 알킨일설폰일」 및 「비방향족 탄소환 옥시알킨일」의 비방향족 탄소환 부분은, 상기 「비방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.

「방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환 알킬카보닐」, 「방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「방향족 헤테로환 알킬아미노」, 「방향족 헤테로환 알킬설폰일」, 「방향족 헤테로환 옥시알킬」, 「방향족 헤테로환 알켄일」, 「방향족 헤테로환 알켄일옥시」, 「방향족 헤테로환 알켄일옥시알켄일」, 「방향족 헤테로환 알켄일옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환 알켄일카보닐」, 「방향족 헤테로환 알켄일카보닐옥시」, 「방향족 헤테로환 알켄일아미노」, 「방향족 헤테로환 알켄일설폰일」, 「방향족 헤테로환 옥시알켄일」, 「방향족 헤테로환 알킨일」, 「방향족 헤테로환 알킨일옥시」, 「방향족 헤테로환 알킨일옥시알킨일」, 「방향족 헤테로환 알킨일옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환 알킨일카보닐」, 「방향족 헤테로환 알킨일카보닐옥시」, 「방향족 헤테로환 알킨일아미노」, 「방향족 헤테로환 알킨일설폰일」 및 「방향족 헤테로환 옥시알킨일」의 방향족 헤테로환 부분은, 상기 「방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.

「비방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「비방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알킬카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환 알킬아미노」, 「비방향족 헤테로환 알킬설폰일」, 「비방향족 헤테로환 옥시알킬」, 「비방향족 헤테로환 알켄일」, 「비방향족 헤테로환 알켄일옥시」, 「비방향족 헤테로환 알켄일옥시알켄일」, 「비방향족 헤테로환 알켄일옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알켄일카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알켄일카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환 알켄일아미노」, 「비방향족 헤테로환 알켄일설폰일」, 「비방향족 헤테로환 옥시알켄일」, 「비방향족 헤테로환 알킨일」, 「비방향족 헤테로환 알킨일옥시」, 「비방향족 헤테로환 알킨일옥시알킨일」, 「비방향족 헤테로환 알킨일옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알킨일카보닐」, 「비방향족 헤테로환 알킨일카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환 알킨일아미노」, 「비방향족 헤테로환 알킨일설폰일」 및 「비방향족 헤테로환 옥시알킨일」의 비방향족 헤테로환 부분은, 상기 「비방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.

「알킬아미노 방향족 탄소환식기」, 「알킬아미노 비방향족 탄소환식기」, 「알킬아미노 방향족 헤테로환식기」 및 「알킬아미노 비방향족 헤테로환식기」란, 1 이상의 상기 「알킬아미노」로 치환되어 있는, 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」, 「방향족 헤테로환식기」 또는 「비방향족 헤테로환식기」를 의미한다.

「치환 또는 비치환된 아미노」, 「치환 또는 비치환된 카바모일」, 「치환 또는 비치환된 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 유레이도」, 「치환 또는 비치환된 아미디노」 및 「치환 또는 비치환된 구아니디노」의 치환기로서는, 하이드록시, 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼2개의 기를 들 수 있다.

특히 바람직하게는, 하이드록시, 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼2개의 기를 들 수 있다.

보다 바람직하게는, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알킬포스폰일, 설파모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 카보닐, 비방향족 탄소환 카보닐, 방향족 헤테로환 카보닐 및 비방향족 헤테로환 카보닐 등으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼2개의 기를 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 알킬아미노」의 치환기로서는, 상기 「치환 또는 비치환된 알킬」의 치환기를 들 수 있지만, 바람직하게는 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 카바모일, 알킬이미노, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 알킬옥시 방향족 탄소환식기, 알킬옥시 비방향족 탄소환식기, 알킬옥시 방향족 헤테로환식기 및 알킬옥시 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다. 임의의 위치가 이들로부터 선택되는 1 이상, 바람직하게는 1∼4개의 동일 또는 상이한 기로 치환기를 갖고 있어도 된다.

「치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환된 방향족 탄소환」, 「치환된 비방향족 탄소환」, 「치환된 방향족 헤테로환」, 「치환된 비방향족 헤테로환」, 「치환된 방향족 탄소환 옥시」, 「치환된 비방향족 탄소환 옥시」, 「치환된 방향족 헤테로환 옥시」, 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시」, 「치환된 방향족 탄소환 카보닐」, 「치환된 비방향족 탄소환 카보닐」, 「치환된 방향족 헤테로환 카보닐」, 「치환된 비방향족 헤테로환 카보닐」, 「치환된 방향족 탄소환 아미노」, 「치환된 비방향족 탄소환 아미노」, 「치환된 방향족 헤테로환 아미노」, 「치환된 비방향족 헤테로환 아미노」, 「치환된 방향족 탄소환 설폰일」, 「치환된 비방향족 탄소환 설폰일」, 「치환된 방향족 헤테로환 설폰일」, 「치환된 비방향족 헤테로환 설폰일」, 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬」, 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일」, 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일」, 「치환된 함질소 방향족 헤테로환」, 「치환된 함질소 비방향족 헤테로환」, 「치환된 방향족 탄소환 카보닐아미노」, 「치환된 비방향족 탄소환 카보닐아미노」, 「치환된 방향족 헤테로환 카보닐아미노」, 「치환된 비방향족 헤테로환 카보닐아미노」, 「치환된 방향족 탄소환 설파모일」, 「치환된 비방향족 탄소환 설파모일」, 「치환된 방향족 헤테로환 설파모일」, 「치환된 비방향족 헤테로환 설파모일」, 「치환된 방향족 탄소환 유레이도」, 「치환된 비방향족 탄소환 유레이도」, 「치환된 방향족 헤테로환 유레이도」, 「치환된 비방향족 헤테로환 유레이도」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬옥시」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬옥시」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬설폰일」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬설폰일」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬설폰일」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬설폰일」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 알킬아미노 방향족 탄소환식기」, 「치환된 알킬아미노 비방향족 탄소환식기」, 「치환된 알킬아미노 방향족 헤테로환식기」, 및 「치환된 알킬아미노 비방향족 헤테로환식기」 중의 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 「방향족 헤테로환」, 「비방향족 헤테로환」 상의 치환기로서는, 할로젠, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카바모일알킬, 할로알켄일, 하이드록시알켄일, 카바모일알켄일, 카복시알킬, 카복시알켄일, 알킬카보닐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 싸이옥소, 이미노, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 아미노, 알킬아미노(모노알킬아미노, 다이알킬아미노), 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 카바모일, 설파모일, 알킬설폰일, 알킬옥시, 알켄일설폰일, 알켄일옥시, 아미디노, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 탄소환 알킬, 방향족 헤테로환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 방향족 탄소환 옥시알킬, 비방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 헤테로환 옥시알킬, 비방향족 탄소환 옥시알킬,

방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 방향족 탄소환식기,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 탄소환식기,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 방향족 헤테로환식기,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 헤테로환식기,

방향족 탄소환 알킬옥시, 비방향족 탄소환 알킬옥시, 방향족 헤테로환 알킬옥시, 비방향족 헤테로환 알킬옥시,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 방향족 탄소환 알킬옥시,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 탄소환 알킬옥시,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 방향족 헤테로환 알킬옥시,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 헤테로환 알킬옥시,

방향족 탄소환 옥시, 비방향족 탄소환 옥시, 방향족 헤테로환 옥시, 비방향족 헤테로환 옥시,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 방향족 탄소환 옥시,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 탄소환 옥시,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 방향족 헤테로환 옥시,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 헤테로환 옥시 등을 들 수 있다.

바람직하게는, 할로젠, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카바모일알킬, 카복시알켄일, 하이드록시, 카복시, 옥소, 알킬옥시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 카바모일, 설파모일, 알킬설폰일, 알킬옥시, 아미디노, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 탄소환 알킬, 방향족 헤테로환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 방향족 탄소환 옥시알킬, 비방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 헤테로환 옥시알킬, 비방향족 탄소환 옥시알킬,

할로젠, 알킬, 알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 방향족 탄소환식기, 할로젠, 알킬, 알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 탄소환식기, 할로젠, 알킬, 알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 방향족 헤테로환식기, 할로젠, 알킬, 알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 알킬옥시, 비방향족 탄소환 알킬옥시, 방향족 헤테로환 알킬옥시, 비방향족 헤테로환 알킬옥시, 할로알킬로 치환된 방향족 탄소환 알킬옥시, 할로알킬로 치환된 비방향족 탄소환 알킬옥시, 할로알킬로 치환된 방향족 헤테로환 알킬옥시, 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환 알킬옥시, 방향족 탄소환 옥시, 비방향족 탄소환 옥시, 방향족 헤테로환 옥시, 비방향족 헤테로환 옥시, 하이드록시 및/또는 하이드록시알킬로 치환된 방향족 탄소환 옥시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환된 비방향족 탄소환 옥시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환된 방향족 헤테로환 옥시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환된 비방향족 헤테로환 옥시 등을 들 수 있다. 환상의 치환 가능한 임의의 위치가, 이들로부터 선택되는 1 이상, 바람직하게는 1∼4개의 동일 또는 상이한 기로 치환되어 있어도 된다.

「치환된 알킬」, 「치환된 알켄일」, 「치환된 알킨일」, 「치환된 알킬옥시」, 「치환된 알켄일옥시」, 「치환된 알킨일옥시」, 「치환된 알킬카보닐」, 「치환된 알켄일카보닐」, 「치환된 알킨일카보닐」, 「치환된 알킬암모늄」, 「치환된 알킬설폰일」, 「치환된 알켄일설폰일」, 「치환된 알킨일설폰일」, 「치환된 알킬포스폰일」, 「치환된 알켄일포스폰일」, 「치환된 알킨일포스폰일」, 「치환된 알킬카보닐옥시」, 「치환된 알켄일카보닐옥시」, 「치환된 알킨일카보닐옥시」, 「치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환된 알킨일옥시카보닐」, 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬」, 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일」, 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일」, 「치환된 알킬아미노」, 「치환된 알킬설폰일아미노」, 「치환된 알킬카바모일」, 「치환된 알킬설파모일」, 「치환된 알킬유레이도」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬옥시」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬옥시」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬설폰일」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬설폰일」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬설폰일」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬설폰일」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 알킬아미노 방향족 탄소환식기」, 「치환된 알킬아미노 비방향족 탄소환식기」, 「치환된 알킬아미노 방향족 헤테로환식기」 및 「치환된 알킬아미노 비방향족 헤테로환식기」 중의 「알킬」, 「알켄일」, 「알킨일」 상의 치환기로서는, 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노(모노알킬아미노, 다이알킬아미노), 알킬옥시, 할로알킬옥시, 알켄일옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 카바모일, 알킬이미노, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기,

할로젠, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 및/또는 아미노로 치환된 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.

바람직하게는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 알킬설폰일, 카바모일, 알킬이미노, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 알킬옥시 방향족 탄소환식기, 알킬옥시 비방향족 탄소환식기, 알킬옥시 방향족 헤테로환식기 및 알킬옥시 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 알킬설폰일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기 및 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다. 임의의 위치가 이들로부터 선택되는 1 이상, 바람직하게는 1∼4개의 동일 또는 상이한 기로 치환기를 갖고 있어도 된다.

「치환된 방향족 탄소환 알킬」, 「치환된 방향족 탄소환 옥시알킬」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬옥시」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬옥시카보닐」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬카보닐」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 방향족 탄소환 알킬아미노」 및 「치환된 방향족 탄소환 알킬설폰일」은, 상기 「방향족 탄소환」 및/또는 「알킬」 부분이 치환되어 있는 것을 의미한다.

「치환된 비방향족 탄소환 알킬」, 「치환된 비방향족 탄소환 옥시알킬」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬옥시」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬옥시카보닐」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬카보닐」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 비방향족 탄소환 알킬아미노」 및 「치환된 비방향족 탄소환 알킬설폰일」은, 상기 「비방향족 탄소환」 및/또는 상기 「알킬」 부분이 치환되어 있는 것을 의미한다.

「치환된 방향족 헤테로환 알킬」, 「치환된 방향족 헤테로환 옥시알킬」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬카보닐」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 방향족 헤테로환 알킬아미노」 및 「치환된 방향족 헤테로환 알킬설폰일」은, 상기 「방향족 헤테로환」 및/또는 상기 「알킬」 부분이 치환되어 있는 것을 의미한다.

「치환된 비방향족 헤테로환 알킬」, 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬옥시」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬카보닐」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시」, 「치환된 비방향족 헤테로환 알킬아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 알킬설폰일」은, 상기 「비방향족 헤테로환」 및/또는 상기 「알킬」 부분이 치환되어 있는 것을 의미한다.

「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일」 및 「치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일」은, 상기 「비방향족 헤테로환」, 상기 「알켄일」 부분 및/또는 「알킨일」 부분이 치환되어 있는 것을 의미한다.

「치환 또는 비치환된 아미노」의 구체적인 예로서, 예를 들면, 비치환 아미노, 하이드록시아미노, 설파모일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 카복시아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐아미노 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 알킬옥시」의 구체적인 예로서, 예를 들면, 비치환 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 알킬옥시 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 알킬설폰일」의 구체적인 예로서, 예를 들면, 비치환 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 알킬설폰일 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시」의 구체적인 예로서, 예를 들면, 비치환 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 알킬카보닐옥시 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」의 구체적인 예로서, 예를 들면, 비치환 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노 방향족 탄소환식기 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」의 구체적인 예로서, 예를 들면, 비치환 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노 비방향족 탄소환식기 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」의 구체적인 예로서, 예를 들면, 비치환 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노 방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」의 구체적인 예로서, 예를 들면, 비치환 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.

또한, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」는 「옥소」로 치환되어 있어도 된다. 이 경우, 이하와 같이 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환되어 있는 기를 의미한다.

상기 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 유레이도」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 유레이도」의 비방향족 탄소환 및 비방향족 헤테로환 부분도 상기와 마찬가지로 「옥소」로 치환되어 있어도 된다.

또한, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」는, 환 내에 갖는 S가 「다이옥소」로 치환되어 있어도 된다. 이 경우, 이하와 같이 황 원자 상의 4개의 수소 원자가 치환되어 있는 기를 의미한다.

상기 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 유레이도」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 유레이도」의 비방향족 탄소환 및 비방향족 헤테로환의 환 내에 갖는 황 원자의 4개의 수소 원자도 상기와 마찬가지로 「다이옥소」로 치환되어 있어도 된다.

화합물(I)에 있어서의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다.

X는 식:

로 표시되는 기, 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기, 하이드록시알킬, 또는 식: -CO-NH(R^X)(식 중, R^X는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이다)로 표시되는 기이다.

X는, 바람직하게는 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기, 하이드록시알킬, 또는 식: -CO-NH(R^X)(식 중, R^X는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이다)로 표시되는 기이다.

X는, 보다 바람직하게는 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기, 또는 하이드록시알킬이다.

X는, 특히 바람직하게는 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이다.

X가 하이드록시알킬인 때, Y는 식:

중 어느 하나로 표시되는 기이며, 이때 q는 1∼10의 정수이다.

J¹은 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이다.

J¹은, 보다 바람직하게는 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이다.

J¹은, 더 바람직하게는 하이드록시이다.

J¹이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬 등이다.

J²는, 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이다.

J²는, 보다 바람직하게는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.

J²는, 더 바람직하게는 수소이다.

J²가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬 등이다.

J¹과 J²는 함께 이루어져 옥소를 형성해도 된다.

L은 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이다.

L은, 보다 바람직하게는 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이다.

L은, 더 바람직하게는 하이드록시이다.

L이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬 등이다.

V¹은 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이다.

V¹은, 보다 바람직하게는 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이다.

V¹은, 더 바람직하게는 하이드록시이다.

V¹이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬 등이다.

V²는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이다.

V²는, 보다 바람직하게는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.

V²는, 더 바람직하게는 수소이다.

V²가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬 등이다.

V¹과 V²는 함께 이루어져 옥소를 형성해도 된다.

이하, X¹의 기에 대하여, 식(III)으로 표시되는 기의 설명을 한다.

T는 단일 결합, -N(R^a5)- 또는 -O-이다.

T는, 보다 바람직하게는 단일 결합 또는 -N(R^a5)-이다.

T는, 더 바람직하게는 -N(R^a5)-이다.

T가 단일 결합인 경우의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다.

R^a1은 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 폼일, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일포스폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일포스폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이다.

R^a1은, 보다 바람직하게는 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노이다.

R^a1은, 더 바람직하게는 수소, 하이드록시, 카복시, 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다.

R^a1이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^a1이 치환기를 갖는 경우, 보다 바람직한 치환기는, 비치환 알킬, 비치환 할로알킬, 아미노, 하이드록시, 카복시, 비치환 하이드록시알킬, 비치환 카바모일알킬, 비치환 알킬옥시, 비치환 알킬옥시카보닐, 카바모일, 비치환 알킬아미노, 하이드록시아미노, 비치환 하이드록시알킬아미노, 비치환 알킬이미노, 설파모일, 비치환 알킬설폰일, 사이아노, 비치환 방향족 탄소환식기, 비치환 방향족 헤테로환식기, 비치환 알킬 방향족 헤테로환식기, 비치환 알킬옥시 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 또는 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기이다.

R^a1이 치환기를 갖는 경우, 특히 바람직한 치환기는, 하이드록시 또는 비치환 하이드록시알킬아미노이다.

R^a2는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일이다.

R^a2는, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이다.

R^a2는, 더 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.

R^a2가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^a3은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일이다.

R^a3은, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이다.

R^a3은, 더 바람직하게는 수소이다.

R^a3이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^a2와 R^a3은 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소, 치환 또는 비치환된 이미노 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다.

R^a2와 R^a3은 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소, 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다.

R^a2와 R^a3은 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소를 형성해도 되고, 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다.

R^a4는 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이다.

R^a4는, 보다 바람직하게는 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이다.

R^a4는, 더 바람직하게는 수소 또는 하이드록시이다.

R^a4가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

(R^a1, R^a2, R^a3, R^a4, ｍ)의 특히 바람직한 조합은 이하와 같다.

(수소, -, -, 수소, 0), (수소, 수소, 수소, 하이드록시, 1), (수소, 수소, 수소, 하이드록시, 2), (수소, 수소, 수소, 하이드록시, 3), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 1), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 2), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 3), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 4), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 5), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 하이드록시, 1), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 하이드록시, 2), (수소, 카복시, 하이드록시, 수소, 1), (수소, 카복시, 하이드록시, 수소, 2), (수소, 카복시, 하이드록시, 수소, 3), (할로젠, -, -, 수소, 0), (할로젠, 수소, 수소, 수소, 1), (할로젠, 수소, 수소, 수소, 2), (할로젠, 수소, 수소, 수소, 3), (할로젠, 할로젠, 할로젠, 수소, 1), (할로젠, 할로젠, 할로젠, 수소, 2), (하이드록시, -, -, 수소, 0), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 5), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, ６), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 하이드록시, 1), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 하이드록시, 2), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 하이드록시, 3), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 1), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 2), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 3), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 2), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 2), (하이드록시, 카복시, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 카복시, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 카복시, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 2), (하이드록시, -, -, 하이드록시, 0), (하이드록시, 수소, 수소, 하이드록시, 1), (하이드록시, 수소, 수소, 하이드록시, 2), (하이드록시, -, -, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 0), (하이드록시, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 1), (하이드록시, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 2), (하이드록시, -, -, 치환 또는 비치환된 아미노, 0), (하이드록시, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 1), (하이드록시, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 2), (카복시, -, -, 수소, 0), (카복시, 수소, 수소, 수소, 1), (카복시, 수소, 수소, 수소, 2), (카복시, 수소, 수소, 수소, 3), (카복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 1), (카복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 2), (카복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 3), (카복시, 하이드록시, 수소, 수소, 1), (카복시, 하이드록시, 수소, 수소, 2), (카복시, 하이드록시, 수소, 하이드록시, 1), (카복시, 하이드록시, 수소, 하이드록시, 2), (카복시, 카복시, 수소, 수소, 1), (카복시, 카복시, 수소, 수소, 2), (카복시, 카복시, 수소, 수소, 3), (카복시, 카복시, 하이드록시, 수소, 1), (카복시, 카복시, 하이드록시, 수소, 2), (카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 1), (카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 2), (카복시, 수소, 수소, 하이드록시, 1), (카복시, 수소, 수소, 하이드록시, 2), (카복시, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 카복시알킬, 1), (치환 또는 비치환된 카바모일, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 카바모일, 하이드록시, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 카바모일, 하이드록시, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 카바모일, 카복시, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 카바모일, 카복시, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 카바모일, -, -, 하이드록시, 0), (치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 하이드록시, 1), (치환 또는 비치환된 알킬, -, -, 치환 또는 비치환된 알킬, 0), (치환 또는 비치환된 아미노, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, -, -, 하이드록시, 0), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 하이드록시, 1), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 하이드록시, 2), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 수소, 수소, 2), (하이드록시아미노, -, -, 수소, 0), (하이드록시아미노, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시아미노, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 유레이도, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 유레이도, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 유레이도, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 유레이도, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬유레이도, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬유레이도, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬유레이도, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 4), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 수소, 수소, 4), (사이아노, -, -, 수소, 0), (사이아노, 수소, 수소, 수소, 1), (구아니디노, -, -, 수소, 0), (구아니디노, 수소, 수소, 수소, 1), (구아니디노, 수소, 수소, 수소, 2), (구아니디노, 수소, 수소, 수소, 3), (구아니디노, 수소, 수소, 수소, 4), (설포, -, -, 수소, 0), (설포, 수소, 수소, 수소, 1), (설포, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 설파모일, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 설파모일, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 설파모일, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, -, -, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐아미노, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐아미노, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐아미노, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, 수소, 수소, 수소, 1) 또는 (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, 수소, 수소, 수소, 2).

T가 -N(R^a5)-인 경우의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다.

R^a1은, 보다 바람직하게는 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 폼일, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 유레이도, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일이다.

R^a1은, 더 바람직하게는 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 폼일, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 유레이도, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일이다.

R^a1이 치환기를 갖는 경우, 보다 바람직한 치환기는, 할로젠, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 카바모일 또는 비치환 비방향족 헤테로환식기이다.

R^a1이 치환기를 갖는 경우, 특히 바람직한 치환기는 하이드록시이다.

R^a2는, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.

R^a3은, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^a2와 R^a3은 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 된다.

R^a2와 R^a3은 각각 독립적으로, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 된다.

R^a4는, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^a5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐이다.

R^a5는, 보다 바람직하게는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.

R^a5가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

(R^a1, R^a2, R^a3, R^a4, R^a5, m)의 특히 바람직한 조합은 이하와 같다.

(수소, -, -, 수소, 수소, 0), (수소, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (수소, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (수소, 수소, 수소, 수소, 수소, 3), (수소, 수소, 수소, 수소, 수소, 4), (수소, 수소, 수소, 수소, 알킬, 1), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 수소, 1), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 수소, 2), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 수소, 3), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 수소, 4), (수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 수소, 5), (하이드록시, -, -, 수소, 수소, 0), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 수소, 5), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 수소, ６), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 5), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, ６), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 1), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 2), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 3), (하이드록시, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 수소, 2), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 3), (카복시, -, -, 수소, 수소, 0), (카복시, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (카복시, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (카복시, 수소, 수소, 수소, 수소, 3), (카복시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 1), (카복시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 2), (카복시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 3), (카복시, -, -, 수소, 치환 또는 비치환된 카복시알킬, 0), (카복시, 수소, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 카복시알킬, 1), (치환 또는 비치환된 카바모일, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 카바모일, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (하이드록시아미노, -, -, 수소, 수소, 0), (하이드록시아미노, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시아미노, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 수소, 4), (폼일, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬설폰일, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 아미노, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 수소, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, -, -, 수소, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, 수소, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, 수소, 수소, 수소, 수소, 2) 또는 (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, -, -, 수소, 수소, 0).

T가 -O-인 경우의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다.

R^a1은 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 폼일, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일포스폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일포스폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이다.

R^a1은, 보다 바람직하게는 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 사이아노, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^a1은, 더 바람직하게는 수소, 하이드록시, 카복시, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다.

R^a1이 치환기를 갖는 경우, R^a1의 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^a1이 치환기를 갖는 경우, 보다 바람직한 치환기는, 하이드록시, 아미노 또는 비치환 하이드록시알킬이다.

R^a2는, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬이다.

R^a2는, 더 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬이다.

R^a3은, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^a2와 R^a3은 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소를 형성해도 된다.

R^a4는, 보다 바람직하게는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.

(R^a1, R^a2, R^a3, R^a4, m)의 특히 바람직한 조합은 이하와 같다.

(수소, -, -, 수소, 0), (수소, 수소, 수소, 수소, 1), (수소, 수소, 수소, 수소, 2), (수소, 수소, 수소, 수소, 3), (수소, 수소, 수소, 수소, 4), (하이드록시, -, -, 수소, 0), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 5), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 6), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 5), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 6), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 수소, 수소, 3), (사이아노, 하이드록시, 수소, 수소, 1), (사이아노, 하이드록시, 수소, 수소, 2), (사이아노, 하이드록시, 수소, 수소, 3), (구아니딘, -, -, 수소, 0), (구아니딘, 수소, 수소, 수소, 1), (구아니딘, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬아미노, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 알킬옥시, 수소, 수소, 수소, 4), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 1), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 2), (치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 3), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, -, -, 수소, 0), (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 1) 또는 (치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 수소, 수소, 수소, 2).

m은 0∼10의 정수이다.

m은, 보다 바람직하게는 0∼6의 정수이다.

m은, 더 바람직하게는 0∼4의 정수이다.

이하, X¹의 기에 대하여, 식(IV)로 표시되는 기의 설명을 한다.

R^b1은 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 폼일, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일포스폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일포스폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이다.

R^b1은, 보다 바람직하게는 하이드록시이다.

R^b1이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^b2는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일이다.

R^b2는, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이다.

R^b2가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^b3은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일이다.

R^b3은, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^b3이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^b2와 R^b3은 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소, 치환 또는 비치환된 이미노 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다.

R^b4는 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이다.

R^b4는, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^b4가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^b5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이다.

R^b5는, 보다 바람직하게는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.

R^b5가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

n은, 바람직하게는 0∼10의 정수이다.

n은, 보다 바람직하게는 0∼6의 정수이다.

n은, 더 바람직하게는 0∼2이다.

(R^b1, R^b2, R^b3, R^b4, R^b5, m)의 특히 바람직한 조합은 이하와 같다.

(하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 1), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 2), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 3), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 4), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 5), (하이드록시, 하이드록시, 수소, 수소, 수소, 6), (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 1) 또는 (하이드록시, 수소, 수소, 수소, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 2).

이하, X¹의 기에 대하여, 식(V)로 표시되는 기의 설명을 한다.

A환은, 치환 또는 비치환된 함질소 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이다.

A환은, 보다 바람직하게는 3∼16원, 보다 바람직하게는 3∼12원, 더 바람직하게는 3∼8원의, 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이다.

A환이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

A환이 치환기를 갖는 경우, 보다 바람직한 치환기는, 하이드록시, 카복시, 비치환 카복시알켄일, 비치환 하이드록시알킬, 비치환 알킬아미노, 비치환 하이드록시알킬아미노, 카바모일, 비치환 방향족 탄소환식기, 비치환 방향족 탄소환 알킬, 비치환 비방향족 헤테로환 알킬, 비치환 방향족 탄소환 옥시알킬, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

A환이 치환기를 갖는 경우, 특히 바람직한 치환기는, 하이드록시, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

이하, X¹의 기에 대하여, 식(VI)으로 표시되는 기의 설명을 한다.

B환은, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 함질소 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이다.

B환은, 보다 바람직하게는 3∼16원, 보다 바람직하게는 3∼12원, 더 바람직하게는 3∼8원의, 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이다.

B환이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

B환이 치환기를 갖는 경우, 보다 바람직한 치환기는, 비치환 알킬 또는 하이드록시알킬이다.

R^c4는, 바람직하게는 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이다.

R^c4는, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^c4가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

이하, X의 기에 대하여, 식(II)로 표시되는 기의 설명을 한다.

C환은, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이다.

C환은, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환이다.

C환이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

C환이 치환기를 갖는 경우, 보다 바람직한 치환기는, 비치환 방향족 탄소환식기 또는 비치환 방향족 헤테로환식기이다.

이하, X의 기에 대하여, 식(IX)로 표시되는 기의 설명을 한다.

D환은, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이다.

D환은, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원의 비치환 방향족 헤테로환이다.

D환이 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

E환은, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이다.

E환은, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원의 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환이다.

E환이 치환기를 갖는 경우, E환의 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

E환이 치환기를 갖는 경우, E환의 보다 바람직한 치환기는, 비치환 알킬아미노이다.

Z는, 바람직하게는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S- 또는 -N(H)-이다.

Z는, 보다 바람직하게는 단일 결합이다.

이하, Y의 기에 대하여, 식(VII) 및 식(VIII)로 표시되는 기의 설명을 한다.

R^A는, 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이다.

R^A는, 보다 바람직하게는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.

R^A가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^B는, 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이다.

R^B는, 보다 바람직하게는 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.

R^B가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^C는, 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이다.

R^C는, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^C가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^B와 R^C는, 바람직하게는 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소, 치환 또는 비치환된 이미노 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다.

R^B와 R^C는, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소, 비치환 이미노, 사이아노이미노 또는 하이드록시이미노를 형성해도 된다.

R^D는, 바람직하게는 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 아미디노, 치환 또는 비치환된 구아니디노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다.

R^D는, 보다 바람직하게는 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다.

R^D가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^D가 치환기를 갖는 경우, 보다 바람직한 치환기는, 알킬, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 아미디노이다.

q는, 바람직하게는 0∼10의 정수이다.

q는, 보다 바람직하게는 0∼6의 정수이다.

R^E는, 바람직하게는 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.

R^E는, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 아미노이다.

R^E가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

R^F는, 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이다.

R^F는, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^F가 치환기를 갖는 경우, 바람직한 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알켄일, 아미노, 카바모일, 카바모일알킬, 사이아노, 설파모일, 아미디노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬아미노, 알킬설폰일, 알킬이미노, 알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 옥시알킬, 방향족 탄소환 알킬, 비방향족 헤테로환 알킬, 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 아미노로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시이다.

Y는, 예를 들면 이하의 기를 들 수 있다.

화합물(I)은, 바람직하게는 T가 단일 결합 또는 -N(R^a5)-의 구조를 취하는 것에 의해 항진균 활성을 갖고, 또한 신독성의 염려가 적다는 특징을 갖는다.

화합물(I)의 다른 특징은, R^a1 또는 R^b1이 카복시기인 경우에, 신독성의 염려가 적다는 특징을 갖는 점이다.

화합물(I)은, 특정의 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들면, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.

화합물(I)은, 바람직하게는 이하의 구조이다.

화합물(I)의 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I 및 ³⁶Cl와 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 화합물(I)은, 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로서도 유용하고, 화합물(I)의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되며, 해당 「방사성 표지체」는, 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.

화합물(I)의 방사성 표지체는, 당해 기술 분야에서 주지의 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 식(I)로 표시되는 트리튬 표지 화합물은, 트리튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 화합물(I)이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트리튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은, "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987년)"을 참조할 수 있다. ¹⁴C-표지 화합물은, ¹⁴C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.

화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 화합물(I)과, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화 수소산, 인산, 아이오딘화 수소산 등) 및 유기산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.

화합물(I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들면, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 화합물(I)에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 화합물(I) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 화합물(I) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.

화합물(I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드럭을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드럭도 포함한다. 프로드럭은, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인 비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드럭은, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 화합물(I)로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 화합물(I)로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드럭 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985"에 기재되어 있다. 프로드럭은, 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.

화합물(I) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하이드록실기를 갖는 경우는, 예를 들면, 하이드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 설폰일 클로라이드, 적당한 설폰일 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의해 또는 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드럭이 예시된다. 예를 들면, CH₃COO-, C₂H₅COO-, tert-BuCOO-, C₁₅H₃₁COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH₂CH₂COO-, CH₃CH(NH₂)COO-, CH₂N(CH₃)₂COO-, CH₃SO₃-, CH₃CH₂SO₃-, CF₃SO₃-, CH₂FSO₃-, CF₃CH₂SO₃-, p-CH₃O-PhSO₃-, PhSO₃-, p-CH₃PhSO₃-을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.

경구 투여의 경우는 통상의 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들면, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 레모네이드제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 전제(煎劑), 팅크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.

비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들면, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제(含嗽劑), 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 적합하게 투여할 수 있다. 주사제는 O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.

본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적절한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은, 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은, 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일∼23개월, 2세∼11세, 또는 12세∼16세 또는 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 다음 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여할 경우, 통상 0.05∼100mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼10mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01∼1mg/kg/일의 범위 내이다. 이를 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.

본 발명에 따른 화합물(I)은, 아스페르길루스속, 칸디다속, 크립토코커스속, 무콜속, 압시디아속, 리조퍼스속, 리조무콜속, 클라도스포리움속, 클라도피알로포라속, 폰세카에아속, 피알로포라속, 엑소피알라속, 콕시디오이데스속, 히스토플라즈마속 및 블라스토미세스속에 의한, 진균혈증, 호흡기 진균증, 진균 수막염, 파종성 진균증 등의 감염증에 대해서 유효하다.

(본 발명의 화합물의 제조법)

화합물(I)은, 예를 들면, 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다. 추출, 정제 등은, 통상의 유기 화학의 실험으로 행하는 처리를 행하면 된다. J¹, J², V¹, V² 및 L의 화학 수식은, 암포테리신 B의 유도체로서 이미 행해지고 있으므로(예를 들면, The journal of antibiotics (1993) No 3, 486-493, NATURE CHEMISTRY (2012) vol 4 (996), 996-1003, Angewandte Chemie International Edition (2008) 47, 4339-4342 등이 있다), 그들에 준거하여 행할 수 있다. 이하에 있어서는, J¹, L 및 V¹을 하이드록시, J² 및 V²를 수소로 하여 설명한다.

출발 원료 화합물은, 시판 시약을 사용하거나 당해 분야에 있어서 공지의 수법을 참고로 하면서 합성할 수 있다.

또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.

Alloc: 알릴옥시카보닐

Alloc-OSu: 알릴 N-석신이미딜 카보네이트

Alloc-Cl: 알릴옥시카보닐 클로라이드

AMB: 암포테리신 B

Boc: tert-뷰틸옥시카보닐

CSA: 캠퍼설폰산

TBS: tert-뷰틸다이메틸실릴

DEAD: 다이에틸아조다이카복실레이트

DMAD: 다이메틸아조다이카복실레이트

DMSO: 다이메틸설폭사이드

DIEA: 다이아이소프로필에틸아민

DMF: 다이메틸폼아마이드

DMA: 다이메틸아세트아마이드

EDC: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드

NMP: N-메틸피롤리돈

Fmoc: 플루오렌일메틸옥시카보닐

Teoc: 트라이메틸실릴에틸옥시카보닐

TBAF: 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드

TFA: 트라이플루오로아세트산

HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

Pd(PPh₃)₄: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)

PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트

PyBOP: 헥사플루오로인산(벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄

(일반적 합성법 1-1)

제 1 공정

시판 화합물인 암포테리신 B에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, DIEA, 피리딘 등의 3급 아민, 및 N-[2-(트라이메틸실릴)-에톡시카보닐옥시]석신이미드를 적하하고, 20∼30℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해 화합물 aa를 얻을 수 있다.

제 2 공정

화합물 aa에 메탄올을 포함하는 테트라하이드로퓨란, 에터 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 빙랭하, 캠퍼설폰산을 가하고, -30℃∼10℃, 바람직하게는 -15℃∼0℃에서, 10분간∼6시간, 바람직하게는 30분간∼3시간 반응시키는 것에 의해 화합물 ab를 얻을 수 있다.

제 3 공정

화합물 ab에 DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, DIEA, 피리딘 등의 3급 아민, 및 다이페닐포스포릴 아자이드를 반응시키고, 20∼30℃에서, 0.5시간∼2시간, 이어서, 40℃∼70℃, 바람직하게는 40℃∼60℃에서, 1시간∼6시간, 바람직하게는 3시간∼4시간 반응시키는 것에 의해 화합물(XII)을 얻을 수 있다.

제 4 공정

화합물(XII)에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지의 방법에 의해 합성할 수 있는 1급 아민, 2급 아민, 또는 하이드라진, 치환기를 갖는 하이드라진, 알콕시아민, 또는 아미노산 등, X¹로 표시되는 아미노기를 갖는 화합물을 가하고, 20∼70℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼12시간 반응시키는 것에 의해 화합물 ad를 얻을 수 있다.

제 5 공정

화합물 ad에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 물을 가하고, PPTS를 가하고, 20℃∼40℃, 바람직하게는 20℃∼30℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼6시간 반응시키는 것에 의해 화합물 ae를 얻을 수 있다.

제 6 공정

화합물 ae에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 카바메이트계 보호기의 공지의 일반적인 탈보호 반응에 부치는 것에 의해 화합물 af를 얻을 수 있다.

(일반적 합성법 1-2)

제 1 공정

시판 화합물인 암포테리신 B에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, DIEA, 피리딘 등의 3급 아민, 및 알릴옥시카보닐옥시석신이미드를 적하하고, 20∼30℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해 화합물 ba를 얻을 수 있다.

제 2 공정

화합물 ba에 메탄올을 포함하는 테트라하이드로퓨란, 에터 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 빙랭하, 캠퍼설폰산을 가하고, -30℃∼10℃, 바람직하게는 -15℃∼0℃에서, 10분간∼6시간, 바람직하게는 30분간∼3시간 반응시키는 것에 의해 화합물 bb를 얻을 수 있다.

제 3 공정

화합물 bb에 DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, DIEA, 피리딘 등의 3급 아민, 및 다이페닐포스포릴 아자이드를 반응시키고, 20∼30℃에서, 0.5시간∼2시간, 이어서, 40℃∼70℃, 바람직하게는 40℃∼60℃에서, 1시간∼6시간, 바람직하게는 3시간∼4시간 반응시키는 것에 의해 화합물(XIII)을 얻을 수 있다.

제 4 공정

화합물(XIII)에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지의 방법에 의해 합성할 수 있는 1급 아민, 2급 아민, 또는 하이드라진, 치환기를 갖는 하이드라진, 알콕시아민, 또는 아미노산 등, X¹로 표시되는 아미노기를 갖는 화합물을 가하고, 20∼70℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼12시간 반응시키는 것에 의해 화합물 bd를 얻을 수 있다.

제 5 공정

화합물 bd에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 물을 가하고, PPTS를 가하고, 20℃∼40℃, 바람직하게는 20℃∼30℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼6시간 반응시키는 것에 의해 화합물 be를 얻을 수 있다.

제 6 공정

화합물 be에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 카바메이트계 보호기의 공지의 일반적인 탈보호 반응에 부치는 것에 의해 화합물 af를 얻을 수 있다.

(일반적 합성법 1-3)

제 1 공정

시판 화합물인 암포테리신 B에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, DIEA, 피리딘 등의 3급 아민, 및 알릴옥시카보닐 클로라이드를 적하하고, 0℃∼20℃, 바람직하게는 0℃∼4℃에서, 0.5시간∼6시간, 바람직하게는 2시간∼3시간 반응시켜, 반응계 중에서, 산 무수물 중간체 ca로 변환한다. 다음으로, 20℃∼40℃, 바람직하게는 20℃∼30℃로 승온하고, 0.5시간∼6시간, 바람직하게는 2시간∼4시간 반응시키는 것에 의해 분자 내의 Alloc기의 전위를 수반하여, 화합물(X)을 얻을 수 있다.

제 2 공정

화합물(X)에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, DIEA, 피리딘 등의 3급 아민, 및 다이페닐포스포릴 아자이드를 반응시키고, 20∼30℃에서, 0.5시간∼2시간, 이어서, 40℃∼60℃에서, 1시간∼6시간, 바람직하게는 2시간∼4시간 반응시키는 것에 의해 화합물(XI)을 얻을 수 있다. 한편, 화합물(XI)은 단리하지 않고 반응계 중에서 발생시켜, 제 3 공정에 원 포트로 이용할 수도 있다.

제 3 공정

화합물(XI)에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지의 방법에 의해 합성할 수 있는 1급 아민, 2급 아민, 또는 하이드라진, 치환기를 갖는 하이드라진, 알콕시아민, 또는 아미노산 등, 아미노기를 갖는 유기 화합물을 가하고, -20∼50℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.1시간∼4일간, 바람직하게는 1시간∼12시간 반응시키는 것에 의해 화합물 cd를 얻을 수 있다.

제 4 공정

화합물 cd에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 알릴옥시카보닐기 등의 보호기의 공지의 일반적인 탈보호 반응에 부치는 것에 의해 화합물 af를 얻을 수 있다.

(일반적 합성법 2)

제 1 공정

화합물 af에, DMF, DIEA, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지의 방법에 의해 합성할 수 있는 1급 아민, 2급 아민, 하이드라진, 치환기를 갖는 하이드라진, 알콕시아민 또는 아미노산 등의 아미노기를 갖는 화합물을 가하고, -20℃∼50℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.1시간∼4일간, 바람직하게는 1시간∼24시간 반응시키는 것에 의해 화합물 ag를 얻을 수 있다.

상기대로, 본 발명의 중간체(X), (XI), (XII) 또는 (XIII)을 사용하는 것에 의해, X가 -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기인 화합물(I)을 간편하게, 수율 좋게, 단공정으로 합성할 수 있다. 또한 얻어진 화합물(I)은 당업자 주지의 반응에 의해, 모핵의 하이드록시 부분이나 당쇄 부분 등을 적절히 화학 수식하는 것에 의해 여러 가지의 화합물(I)로 변환할 수 있다.

X가 식(II)로 표시되는 기인 화합물(I)에 대해서도, 카복시기, 아이소사이아네이트기로부터 유도하여 합성할 수 있다.

(일반적 합성법 3)

제 1 공정

시판 화합물인 암포테리신 B에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, DIEA, 피리딘 등의 3급 아민, 및 알릴옥시카보닐 클로라이드 또는 알릴옥시카보닐석신이미딜에스터를 적하하고, 20℃∼40℃, 바람직하게는 20℃∼30℃에서, 0.5시간∼6시간, 바람직하게는 2시간∼4시간 반응시키는 것에 의해 화합물 da를 얻을 수 있다.

제 2 공정

화합물 da에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, DIEA, 피리딘 등의 3급 아민, 및 PyBOP, BOP, BrOP, PyBrBOP 등의 포스포늄계 축합제를 반응시키되, 0∼20℃에서, 바람직하게는 0∼10℃에서, 0.5시간∼4시간, 바람직하게는 0.5∼1시간 반응시키는 것에 의해 활성 에스터를 형성시킨다. 그 후, 수소화 붕소나트륨 또는 그와 동등한 붕소계 환원제를 가하고, 0∼20℃에서, 바람직하게는 0∼10℃에서, 0.5시간∼4시간, 바람직하게는 0.5∼1시간 반응시키는 것에 의해 화합물 db를 얻을 수 있다.

제 3 공정

화합물 db에, DMF, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 알릴옥시카보닐기 등의 보호기의 공지의 일반적인 탈보호 반응에 부치는 것에 의해 화합물 dc를 얻을 수 있다.

제 4 공정

화합물 dc에, DMF, DIEA, DMA, NMP, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지의 방법에 의해 합성할 수 있는 1급 아민, 2급 아민, 하이드라진, 치환기를 갖는 하이드라진, 알콕시아민 또는 아미노산 등의 아미노기를 갖는 화합물을 가하고, -20℃∼50℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.1시간∼4일간, 바람직하게는 1시간∼24시간 반응시키는 것에 의해 화합물 dd를 얻을 수 있다.

실시예

이하에 실시예 및 참고예, 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 300MHz에서 행하고, DMSO-d₆, CDCl₃을 이용하여 측정했다.

참고예 1: 화합물 III-a의 합성

공정 1 화합물 I-a의 합성

암포테리신 B(5g, 5.41mmol)를 DMF(25mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민 10mL, 72.1mmol), N-[2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐옥시]석신이미드(3.51g, 13.5mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터, 아세토나이트릴을 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 감압 건조시켜, 조(粗) 정제물로서 화합물 I-a(7.11g)를 얻었다.

[M+Na]+=1090

공정 2 화합물 II-a의 합성

화합물 I-a(2g, 1.87mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 빙랭하, 10분간 교반한 후, 캠퍼설폰산(0.609g, 2.62mmol)을 가하고, 빙랭하, 1시간 교반했다. 감압 농축하여, 메탄올을 증류 제거한 후, 소량의 메탄올에 재차 용해시키고, 얻어진 메탄올 용액을, 빙랭하, 다이아이소프로필 에터(500mL)에 적하하는 것에 의해, 화합물 II-a(1.8g, 89% 수율)를 얻었다.

공정 3 화합물 III-a의 합성

화합물 II-a(1.8g, 1.66mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 다이페닐포스포릴 아자이드(1.075mL, 4.99mmol), 트라이에틸아민(1.2mL, 8.32mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반, 40℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터와 메탄올의 혼합 용매에 적하하는 것에 의해 분말화시켰다. 여과를 행하는 것에 의해, 화합물 III-a(1.37g, 수율 76%)를 얻었다.

[M+Na]=1101

참고예 2: 화합물 III-b의 합성

공정 1 화합물 I-b의 합성

암포테리신 B(10.07g, 10.9mmol)를 N-메틸피롤리돈(50mL), 메탄올(50mL)에 용해시키고, 다이아이소프로필에틸아민(5.7mL, 32.7mmol)과 Alloc-OSu(2.6g, 13.1mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 30분 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1, 550mL)에 붓고, 격렬하게 교반한 후, 석출된 분말을 여과했다. 얻어진 고체를 아이소프로필 에터로 세정, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 I-b(11.58g)를 조 정제물로서 얻었다. 화합물 I-b의 HPLC 분석의 유지 시간은 10.4분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm). 동 조건에서의 원료인 암포테리신 B의 유지 시간은 8.6분이었다.

[M+Na]+=1032.5

공정 2 화합물 II-b의 합성

화합물 I-b(9.8g, 7.78mmol)를 테트라하이드로퓨란(150mL), 메탄올(150mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 빙랭하, 캠퍼설폰산(1.5g, 6.45mmol)을 가하고, 빙랭하, 2시간 30분 교반했다. 트라이에틸아민(1.12mL, 6.45mmol)을 가하여 반응을 ??칭한 후, 회전 증발기에 의해 50mL 볼륨까지 반응액을 농축했다. 농축액을 다이에틸 에터/헥세인(1/1, 1L)에 교반하면서 적하하고, 석출된 고체를 여과로 취하여, 조 정제물로서 화합물 II-b(황색 분말, 12.48g)를 얻었다. 화합물 II-b의 HPLC 분석의 유지 시간은 8.5분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm).

공정 3 화합물 III-b의 합성

화합물 II-b(7.17g, 7.01mmol)를 DMF(36mL)에 용해시키고, DIEA(7.35mL, 42.1mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(4.52mL, 21.4mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1, 525mL)의 혼합 용매에 적하하는 것에 의해 분말화시켰다. 여과를 행하는 것에 의해, 화합물 III-b(4.85g, 수율 87%)를 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 8.1분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm).

[M+Na]+=1041.4

참고예 3-1: 화합물 I-A 및 화합물 II-A의 합성

공정 1 화합물 I-A의 합성

암포테리신 B(5g, 5.41mmol)를 DMF(50mL)에 용해시키고, DIEA(4.7mL, 27.1mmol)를 가했다. 빙랭하, 내온을 4℃ 이하로 컨트롤하면서, 알릴옥시카보닐 클로라이드(3.51g, 13.5mmol)를 적하하고, 빙랭하, 2시간 50분 교반했다. 실온으로 승온하고, 4시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올(4/1, 500mL)의 혼합 용매에 적하한 후, 실온에서 정치 후, 석출된 분말을 여과하여, 화합물 I-A(5.85g)를 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 12.4분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm).

[M+H]=1093.9

공정 2 화합물 II-A의 합성

화합물 I-A(5.28g, 4.83mmol)를 DMA(25mL)에 용해시키고, DIEA(1.26mL, 7.25mmol)를 가했다. 다이페닐포스포릴 아자이드(1.56mL, 7.25mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 20분 교반했다. 추가로, 50℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 반응액을 아세토나이트릴(25mL)로 희석하고, 다이아이소프로필 에터(350mL)에 부어서 가했다. 석출된 분말을 여과하는 것에 의해, 황색 분말로서 화합물 II-A(5.01g)를 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 12.5분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm). 적외 흡수 스펙트럼(IR 스펙트럼): 2141.85(cm^-1)

원소 분석: (C55H80N2O20)(C3H7NO)3.5(H2O)1

계산값: C 57.72; H 7.88; N 5.65 (%)

실측값: C 57.81; H 7.31; N 6.03 (%)

참고예 3-2: 화합물 I-B, 화합물 II-B 및 화합물 III-B의 합성

공정 1 화합물 I-B의 합성

암포테리신 B(10.00g, 10.82mmol)를 DMA(78mL)에 용해시키고, DIEA(2.53g, 19.58mmol)를 가했다. 빙랭하, 내온을 4℃ 이하로 컨트롤하면서, 9-플루오렌일메톡시카보닐 클로라이드(5.32g, 20.6mmol)를 소량씩 가했다. 실온으로 승온하고, 1시간 30분 교반했다. 아세토나이트릴(100mL)과 DMA(3.6mL)의 혼액에 유입한 후, 다이아이소프로필 에터(500mL)를 적하했다. 실온에서 숙성 후, 석출된 분말을 여과하여, 조 화합물 I-B(15.92g, 11.63mmol)를 얻었다.

공정 2 화합물 II-B의 합성

화합물 I-B(10.00g, 7.31mmol)를 DMA(50mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.506mL, 3.65mmol)을 가했다. 실온에서 1시간 40분 교반했다. 아세토나이트릴(50mL)에 유입한 후, 다이아이소프로필 에터(500mL)를 적하했다. 실온에서 숙성 후, 석출된 분말을 여과하여, 조 화합물 II-B(8.79g, 6.42mmol)를 얻었다. 조 화합물 II-B(4.50g, 3.29mmol)를 클로로폼/메탄올(89/11)을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피 정제를 행하여, 화합물 II-B(2.02g, 1.48mmol)를 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 16.7분이었다. (아세토나이트릴/0.1 폼산 증류수=20/80 내지 90/10의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm).

[M+Na]=1392

공정 3 화합물 III-B의 합성

화합물 II-B(1.50g, 1.10mmol)를 THF/DMA(1/4, 7.5mL)에 용해시키고, DIEA(325.5μL, 1.86mmol)를 가했다. 다이페닐포스포릴 아자이드(400.5μL, 1.86mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 추가로, 40℃에서 9.5시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 아세토나이트릴(25mL)을 적하했다. 실온에서 숙성 후, 석출된 분말을 여과하는 것에 의해, 황색 분말로서 화합물 III-B(0.59g, 0.435mmol)를 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 17.2분이었다. (아세토나이트릴/0.1 폼산 증류수=20/80 내지 90/10의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm). 적외 흡수 스펙트럼(IR 스펙트럼): 2143 내지 2165(cm^-1)

실시예 1. 화합물 I-1의 합성

공정 1 화합물 1의 합성

펜타아세틸만노스(4g, 10.25mmol)와 N-벤질옥시카보닐-아미노프로판올(4.29g, 20.49mmol)을 다이클로로메테인(20mL)에 용해시키고, 삼불화 붕소 에터 착체(10.39mL, 82mmol)를 가하고, 실온 16시간 교반했다. 포화 중조수와 2mol/L 수산화 나트륨 수용액으로 ??칭한 후, 아세트산 에틸로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 1(2.55g, 46% 수율)을 얻었다. TLC: Rf=0.3(헥세인/아세트산 에틸=1/1)

공정 2 화합물 2의 합성

화합물 1(2.55g, 4.73mmol)을 메탄올(10mL)에 용해 후, 나트륨 메톡사이드(5.2mol/L, 1.8mL, 9.45mmol)를 가하고, 실온 20분간, 교반했다. 원료 소실을 확인 후, Dowex를 가하고, 여과, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸, 메탄올)에 의해 정제했다. 화합물 2(1.3g, 74% 수율)를 얻었다. TLC: Rf=0.2(클로로폼/메탄올=4/1)

공정 3 화합물 3의 합성

화합물 2(1.3g, 3.5mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 5% Pd-C(373mg, 0.175mmol)를 가하고, 수소 1기압하에서, 15시간 교반했다. 여과, 농축하는 것에 의해, 3-아미노프로필-β-D-만노피라노사이드(화합물 3, 840mg)를 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 사용했다.

공정 4 화합물 I-1의 합성

화합물 III-a(500mg, 0.463mmol)와 3-아미노프로필-β-D-만노피라노사이드(화합물 3)(154mg, 0.649mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIEA(0.405mL, 2.32mmol)를 가했다. 실온 2시간, 추가로 40℃에서 2일간 교반, 추가로 55℃에서 6시간 가열했다. 원료 소실을 확인 후, 다이아이소프로필 에터를 가해서 분말화하여, 조 생성물로서 화합물 4(497mg)를 얻었다. 화합물 4(470mg, 0.357mmol)를 테트라하이드로퓨란(3mL), 물(3mL), DMF(0.3mL)에 용해시키고, PPTS(269mg, 1.07mmol)를 가하고, 실온 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가해서 분말화하여, 조 정제물로서 화합물 5(465mg)를 얻었다. 다음으로, 얻어진 화합물 5(465mg, 0.357mmol)를 테트라하이드로퓨란(6mL), DMF(3mL)에 용해시키고, TBAF(1mol/L, 1.78mL)를 가하고, 실온, 3일간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가함으로써 오일 아웃시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 정제(클로로폼/메탄올/물=50/50/5∼20/80/8)로 정제했다. 얻어진 고체를 재차, DMF(1mL)에 용해시키고, 다이아이소프로필 에터를 가해서 솔리드화하여, 화합물 I-1(44mg, 총 수율 8%)을 얻었다.

LC/MS: 1158.6 [M+H]+

원소 분석: C56H91N3O22(C3H7N)0.9(H2O)7.1

계산값: C 52.78; H 8.40; N 4.09 (%)

실측값: C 52.71; H 8.40; N 4.08 (%)

실시예 2 화합물 I-3의 합성

화합물 III-a(420mg, 0.389mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 3-아미노프로판올(175mg, 2.34mmol)을 가하고, 실온 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가함으로써 오일 아웃시켜, 조 생성물로서 화합물 6(365mg)을 얻었다. 화합물 6을 테트라하이드로퓨란(2mL), DMF(1mL), 물(0.5mL)에 용해시키고, PPTS(238mg, 0.948mmol)를 가하고, 실온 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가해서 분말화시키는 것에 의해, 조 생성물로서 화합물 7(360mg)을 얻었다. 화합물 7을 DMF(5mL)에 용해시키고, TBAF(1mol/L, 3.16mL, 10등량)를 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 반응액에 가하여 오일 아웃시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-3(110mg, 총 수율 28%)을 얻었다.

LC/MS: 996.9 [M+H]+

원소 분석; C50H81N3O17(C3H7NO)1(H2O)4.3

계산값: C 55.51; H 8.49; N 4.89 (%)

실측값: C 55.53; H 8.61; N 4.98 (%)

실시예 3 화합물 I-4의 합성

화합물 III-a(400mg, 0.371mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 3-플루오로프로판올아민 염산염(168mg, 1.48mmol), 트라이에틸아민(0.2mL, 1.48mmol)을 가하고, 실온 1시간 교반 후, 다이아이소프로필에틸아민(0.26mL, 1.48mmol)을 가하고, 실온 3시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 오일 아웃하여, 조 생성물로서 화합물 8(260mg, 0.225mmol)을 얻었다. 화합물 8(260mg, 0.225mmol)을 테트라하이드로퓨란(2mL), DMF(1mL), 물(0.5mL)에 용해시키고, PPTS(169mg, 0.674mmol)를 가하고, 실온 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃시킨 후, 얻어진 화합물 9를 정제하지 않고 다음의 반응에 제공했다. 화합물 9(257mg)를 DMF(3mL)에 용해시키고, TBAF(1mol/L, 2.2mL)를 가하고, 실온, 24시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 오일 아웃시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-4(54mg, 총 수율 15%)를 얻었다.

LC/MS: 998.5 [M+H]+

원소 분석: (C50H80FN3O16)(C3H7NO)(H2O)3

계산값: C 56.57; H 8.33; N 4.98; F 1.69 (%)

실측값: C 56.20; H 8.64; N 4.94; F 2.16 (%)

실시예 4 화합물 I-19의 합성

화합물 III-b(2g, 1.96mmol)를 DMA(20mL)에 용해시키고, DIEA(2mL, 11.7mmol), 아세토하이드라자이드(0.58g, 7.85mmol)를 가하고, 70℃에서 12시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올로 분말화하여, 조 정제물로서 화합물 10(1.79g)을 여과로 취했다. 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용했다. 화합물 10(1.79g, 1.64mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL), DMF(5mL), 물(1.25mL)에 용해시키고, PPTS(2.05g, 8.19mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 트라이에틸아민(1.36mL, 9.82mmol)으로 ??칭했다. 농축 후, 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃시켰다. 클로로폼과 메탄올에 용해시키고, 아미노실리카 겔을 가하여 농축 건고시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=80/20/2)에 의해 정제하여, 화합물 11(295mg)을 수율 17%로 얻었다. 화합물 11(295mg, 0.27mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 모폴린(0.24mL, 2.7mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(93mg, 0.091mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1)을 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=90/10/1 내지 40/60/6)로 정제하여, 화합물 I-19(160mg, 수율 59%)를 얻었다.

LC-MS; m/z 995.5 [M+H]+

원소 분석: (C49H78N4O17)(C3H7NO)(H2O)3.7

계산값: C 55.03; H 8.21; N 6.17 (%)

실측값: C 54.97; H 8.15; N 6.53 (%)

실시예 5 화합물 I-36의 합성

공정 1

화합물 III-b(3.08g, 1.87mmol)를 DMA(20mL)에 용해시키고, 암모니아(2mol/L, 메탄올 용액, 15mL, 30mmol)를 가하고, 실온 3시간 20분간 교반 후, 추가로 암모니아(2mol/L, 메탄올 용액, 15mL, 30mmol)를 가하고, 45℃에서 2시간 30분 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1, 400mL)에 반응액을 쏟아, 황색 분말(2.14g)을 얻었다. 이를 테트라하이드로퓨란(10mL), DMF(5mL), 물(2.5mL)에 용해시키고, PPTS(0.778g, 3.1mmol)를 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 트라이에틸아민(0.429mL, 3.1mmol)을 가하여 반응을 ??칭하고, 헥세인/다이에틸 에터(1/1, 1L)에 부어서 가하여 분말화해서, 조 생성물로서 화합물 12(1.84g)를 얻었다. HPLC의 유지 시간은 9.5분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm)

공정 2

화합물 12(1.844g, 1.804mmol)를 DMF(11mL)에 용해시키고, DMF(11mL), 모폴린(0.47mL, 0.54mmol), Pd(PPh₃)₄(104mg, 0.009mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화하고, 역상 크로마토그래피(HP20ss, 염산 수용액(0.5mM)/아세토나이트릴=100/0∼70/30)로 정제하고, 동결 건조를 행하여, 화합물 I-36(126mg, 수율 8%)을 얻었다. HPLC의 유지 시간은 6.7분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm)

LC-MS: m/z 938.5 [M+H]+

원소 분석: (C47H75N3O16)(HCl)0.7(H2O)6

계산값: C 52.67; H 8.25; N 3.92; Cl 2.32

실측값: C 52.97; H 8.01; N 4.01; Cl 2.62

실시예 6 화합물 I-40의 합성

화합물 I-A(1g, 0.916mmol)를 DMA(10mL)에 용해시키고, DIEA(0.24mL, 1.37mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(0.295mL, 1.37mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반하여, 산 아자이드로의 변환을 확인 후, 50℃에서 30분간 교반하는 것에 의해 커티우스 전위를 행했다. 계 중에서 생성된 아이소사이아네이트에 대해서, 2-아미노프로페인-1,3-다이올(250mg, 2.75mmol)을 반응시키고, 30분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼50/50/5)로 정제하여, 화합물 13(180mg, 17%)을 얻었다. 화합물 13(180mg, 0.152mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 모폴린(0.13mL, 1.52mmol), Pd(PPh₃)₄(17mg, 0.015mmol)를 가하고, 실온 40분간 교반했다. 다시 Pd(PPh₃)₄(17mg, 0.015mmol)를 추가하고, 실온 20분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1)을 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=90/10/1 내지 50/50/5)로 정제하여, 화합물 I-40(76mg, 수율 49%)을 얻었다.

LC-MS: 1012.4 [M+H]+, 1034.5 [M+Na]+

원소 분석: C50H81N3O18(C3H7NO)1.3(H2O)4.1

계산값: C 54.81; H 8.39; N 5.10 (%)

실측값: C 54.85; H 8.34; N 5.08 (%)

실시예 7 화합물 I-59의 합성

공정 1

화합물 I-A(500mg, 0.458mmol)를 DMF(1.5mL)에 용해시키고, DIEA(0.096mL, 0.549mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(0.118mL, 0.549mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 10분, 50℃에서 40분 교반 후, O-메틸하이드록실아민 염산염(76mg, 0.916mmol), DIEA(0.19mL, 1.1mmol)를 가하고, 50℃에서 80분간, 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼85/15/1.5, 0.2% 트라이에틸아민 함유)로 정제하여, 화합물 14(163mg, 17%)를 얻었다.

LC-MS: 1158.5[M+Na]+

공정 2

화합물 14(163mg, 0.143mmol)를 테트라하이드로퓨란(4mL)에 용해시키고, 물(0.4mL)을 가한 후, 모폴린(0.125mL, 1.435mmol), Pd(PPh₃)₄(8mg, 0.007mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 농축한 후, 감압 건조를 행했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-59(60mg, 수율 43%)를 얻었다.

LC-MS: m/z 968.5 [M+H]+

원소 분석: C48H77N3O17(H2O)3.5

계산값: C 55.91; H 8.21; N 4.07 (%)

실측값: C 55.95; H 8.13; N 4.21 (%)

실시예 8 화합물 I-65의 합성

tert-뷰탄올(2.4mL, 24.9mmol)을 다이클로로메테인(20mL)에 용해시키고, -15℃로 냉각하고, 클로로설폰일 아이소사이아네이트(2.2mL, 24.9mmol)를 가하고, -15℃에서 5분간 교반하여, 용액 A로 했다. 한편, tert-뷰틸 2-아미노에틸카바메이트(2g, 12.5mmol)를 다이클로로메테인(20mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(1.7mL, 12.5mmol)을 가하여 -30℃로 냉각시켰다. 여기에 앞서 조제한 용액 A를 가하고, 내온을 -15℃로 유지하면서, 1시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액으로 ??칭한 후, 증발시켜 다이클로로메테인을 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 농축하면, 고체가 석출되어, 여과로 취하면, 화합물 15(2.6g, 수율 61%)를 얻었다. 화합물 15를 다이클로로메테인(20mL)에 용해시키고, 염산-다이옥세인(4mol/L, 11.5mL, 46mmol)을 가하고, 실온 4시간 교반했다. 농축하여, 화합물 16(1.345g, 7.66mmol)을 얻었다.

화합물 I-A(2.5g, 2.289mmol)를 DMA(12mL)에 용해시키고, DIEA(0.6mL, 3.43mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(0.74mL, 3.43mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반, 50℃에서 1시간 가열 교반했다. 여기에, 2-설파모일아미노에틸아민 염산염(화합물 16, 1.345g, 7.66mmol)과 DIEA(1.6mL, 9.16mmol)를 DMA에 용해시킨 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃하고, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼80/20/2)에 의해 정제하여, 화합물 17(250mg)을 9%의 수율로 얻었다. 화합물 17(250mg)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 모폴린(0.177mL, 2.03mmol), Pd(PPh₃)₄(24mg, 0.02mmol)를 가하고 실온 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1)로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼50/50/5)로 정제하여, 화합물 I-65(216mg, 수율 62%)를 얻었다.

LC-MS: m/z 1060.5 [M+H]+, 1082.5 [M+Na]+

원소 분석: C49H81N5O18S(H2O)3.4(C3H7NO)0.4

계산값: C 52.40; H 7.94; N 6.57; S 2.79 (%)

실측값: C 52.40; H 7.82; N 6.60; S 2.63 (%)

실시예 9 화합물 I-47의 합성

화합물 I-A(1g, 0.916mmol)를 DMA(5mL)에 용해시키고, DIEA(0.24mL, 1.37mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(0.295mL, 1.37mmol)를 가하고, 실온 40분 교반 후, 50℃에서 1시간 가열 교반했다. 메톡시카보닐하이드라진(247mg, 2.75mmol)을 가하고, 실온 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터에 의해 오일 아웃하고, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼80/20/2)에 의해 정제하여, 화합물 18(311mg, 29%)을 얻었다. 화합물 18(311mg, 0.264mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.46mL, 5.2mmol), Pd(PPh₃)₄(61mg, 0.052mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1)로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼50/50/5)로 정제하는 것에 의해, 화합물 I-47(89mg, 수율 33%)을 얻었다.

LC-MS: m/z 1011.4 [M+H]+, 1033.4 [M+Na]+

원소 분석: (C49H78N4O18)(C3H7NO)(H2O)4

계산값: C 54.01; H 8.11; N 6.06 (%)

실측값: C 54.00; H 8.02; N 6.22 (%)

실시예 10 화합물 I-78의 합성

공정 1 화합물 19의 합성

1-알릴 2-tert-뷰틸 하이드라진-1,2-다이카복실레이트(8.06g, 37.3mmol)를 다이클로로메테인(100mL)에 용해시키고, 염산-다이옥세인(4mol/L, 28mL)을 가하고, 실온 4시간 교반했다. 석출된 침전을 여과하여, 알록 하이드라진 염산염(5.2g, 수율 91%)을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 알록 하이드라진 염산염(4g, 26.2mmol)을 에탄올에 용해시키고, 아세토페논(4.6mL, 39.3mmol)을 가하고, 6시간 가열 환류했다. 증발시킨 후, 아세트산 에틸과 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 세정 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축한 후, 얻어진 고체를 헥세인으로 세정하여, 화합물 19(3.2g)를 56% 수율로 얻었다.

공정 2 화합물 20의 합성

화합물 19(1.9g, 8.71mmol)를 테트라하이드로퓨란(40mL)에 용해시키고, 빙랭하, 수소화 나트륨(60%, 3.48g, 87mmol)을 가한 후, 2-브로모-N,N-다이메틸에테인아민(7.94g, 52.2mmol)을 가하고, 6일간 교반했다. 물을 가하여 반응을 ??칭한 후, 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 모아 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축했다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행하여, 화합물 20(2.17g, 수율 86%)을 얻었다.

공정 3 화합물 21의 합성

화합물 20(2.16g, 7.46mmol)을 다이클로로메테인(10mL), 메탄올(2mL)에 용해시키고, 염산-다이옥세인(4mol/L, 5.6mL)을 가하고, 교반 후, 농축했다. 메탄올에 용해시킨 후, 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃시켜, 화합물 21(1.43g)을 얻었다. 정제를 행함이 없이 다음의 반응에 이용했다.

화합물 I-A(2g, 1.83mmol)를 DMA(5mL)에 용해시키고, DIEA(0.48mL, 2.75mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(0.591mL, 2.75mmol)를 가하고, 실온 2시간 30분 교반 후, 50℃에서 2시간 가열 교반했다. DIEA(1.92mL, 10.99mmol), 알릴 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)하이드라진-1-카복실레이트 염산염 21(1.43g, 5.49mmol)을 가하고, 실온 50분간, 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가해서 오일 아웃하여 얻어진 검 형상 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼80/20/2)에 의해 정제하여, 화합물 22(960mg)를 41%의 수율로 얻었다. 화합물 22(960mg, 0.752mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 모폴린(0.65mL, 7.52mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(87mg, 0.0075mmol)를 가하고 실온 90분 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼20/80/8)로 정제하여, 화합물 I-78(156mg, 수율 20%)을 얻었다.

LC-MS: m/z 1024.5 [M+H]+

원소 분석: C51H85N5O16(C3H7NO)0.7(H2O)3.4

계산값: C 56.11; H 8.57; N 7.02 (%)

실측값: C 56.12; H 8.45; N 7.02 (%)

실시예 11 화합물 I-70의 합성

공정 1 화합물 22의 합성

2-(2-아미노에톡시)아이소인돌린-1,3-다이온 염산염(717mg, 2.95mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, DIEA(0.542mL, 3.10mmol), 및 N,N'-Di-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘(963mg, 3.10mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. DMF(10mL)를 가하고, 20시간 교반 후, 60℃에서 3시간 40분 가열, 교반했다. 포화 중조수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 여과, 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=3/1)에 의해 정제하여, 화합물 22(856mg, 65% 수율, 백색 거품 형상 고체)를 얻었다. TLC: Rf=0.3(헥세인/아세트산 에틸=3/1)

공정 2 화합물 23의 합성

화합물 22(427mg, 0.952mmol)를 다이클로로메테인(5mL)에 용해시키고, 메틸하이드라진(0.053mL, 1.00mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 40분 교반했다. 백색 고체를 여과에 의해 제거한 후, 얻어진 여과액을 농축하는 것에 의해, 백색의 오일 형상 액체를 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=3/1∼1/1)에 의해 정제하여, 화합물 23(180mg, 수율 59%, 무색 투명의 액체)을 얻었다. TLC: Rf=0.3(헥세인/아세트산 에틸=1/1)

LC-MS: 319.4[M+H]+

공정 3 화합물 24의 합성

화합물 23(180mg, 0.565mmol)에 염산-다이옥세인(4mol/L, 1.4mL)을 가하고, 실온에서 1시간 40분 교반했다. TLC로 원료 소실을 확인한 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 검 형상 고체를 헥세인으로 세정, 감압 건조하여, 화합물 24(182mg)를 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 이용했다.

공정 1 화합물 25의 합성

화합물 I-A(500mg, 0.458mmol)를 DMF(2mL)에 용해시키고, DIEA(0.088mL, 0.504mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(0.108mL, 0.504mmol)를 가하고, 실온에서 90분 교반, 50℃에서 30분 교반했다. DIEA(0.088mL, 0.504mmol), 2-구아니딜에틸옥시아민·2염산염(화합물 24, 163mg, 0.504mmol)을 가하고, 50℃에서 1시간 40분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃시키고, 잔사를 감압 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=90/10/1∼85/15/1.5)에 의해 정제하여, 화합물 25(209mg, 수율 38%)를 얻었다.

LC-MS: m/z 1208.6 [M+H]+

공정 2 화합물 I-70의 합성

화합물 25(200mg, 0.166mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.10mL, 1.16mmol), Pd(PPh₃)₄(19.1mg, 0.017mmol)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 역상 크로마토그래피(HP20ss, 아세토나이트릴/0.05% 폼산 함유 수용액=10/90∼30/70)로 정제하여, 화합물 I-70(37mg, 수율 21%)을 얻었다.

LC-MS: m/z 1039.5 [M+H]+

실시예 12 화합물 I-99의 합성

화합물 I-A(1g, 0.916mmol)를 DMF(8mL)에 용해시키고, DIEA(0.24mL, 1.373mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(0.295mL, 1.373mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반, 50℃에서 40분 교반했다. 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로페인-1,3-다이올(222mg, 1.831mmol)을 가하고, 50℃에서 30분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃시키고, 잔사를 감압 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3)에 의해 정제하여, 황색 분말(262mg, 수율 24%)을 얻었다.

LC-MS: m/z 1211.2[M+H]+

이를 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.19mL, 2.17mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(25mg, 0.022mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=60/40/4)로 정제하여, 화합물 I-99(110mg, 수율 48%)를 얻었다.

LC-MS: m/z 1042.5 [M+H]+

원소 분석: (C51H83N3O19)(C3H7NO)0.9(H2O)2

계산값: C 56.38; H 8.22; N 4.77 (%)

실측값: C 56.16; H 8.22; N 5.08 (%)

실시예 13 화합물 I-101의 합성

화합물 I-A(1g, 0.916mmol)를 DMA(5mL)에 용해시키고, DIEA(0.24mL, 1.37mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드(0.295mL, 1.37mmol)를 가하고, 실온 1시간, 50℃에서 2시간 교반한 후, 3-아미노벤즈아마이드(374mg, 2.753mmol) 및 비스(트라이뷰틸주석)옥사이드(0.465mL, 0.915mmol)를 가하고, 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 디캔테이션을 행하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH/H₂O=80/20/2)에 의해 정제하여, 화합물 26(160mg)을 수율 14%로 얻었다. 화합물 26(160mg, 0.131mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.114mL, 1.31mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(15mg, 0.013mmol)를 가하고 실온 20분 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=90/10/1∼70/30/3)로 정제했다. 화합물 I-101(59mg, 수율 43%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1057.6 [M+H]+

원소 분석: C54H80N4O17(C3H7NO)0.4(H2O)3.7

계산값: C 57.50; H 7.88; N 5.34 (%)

실측값: C 57.46; H 7.83; N 5.37 (%)

실시예 14 화합물 I-41의 합성

화합물 II-A(3g, 2.75mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 사이클로프로페인아민(157mg, 2.75mmol)을 가하고, 실온 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터에 의해 오일 아웃했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올=70/30)에 의해 정제하고, 얻어진 화합물 14(1g, 31% 수율)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.76mL, 8.72mmol), Pd(PPh₃)₄(50mg, 0.044mmol)를 가하고, 실온 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1)을 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3 내지 30/70/7)로 정제하여, 화합물 I-41(159mg, 수율 19%)을 얻었다.

LC-MS: m/z 978.3 [M+H], 1000.4 [M+Na]+

원소 분석: C50H79N3O16(C3H7NO)0.7(H2O)2.2, [C52.1H88.3N3.7O18.9], FW: 1068.97

계산값: C 58.54; H 8.33; N 4.85 (%)

실측값: C 58.52; H 8.25; N 4.83 (%)

실시예 15 화합물 I-5의 합성

화합물 II-A(6g, 5.5mmol)를 DMA에 용해시키고, 히스타민(918mg, 8.26mmol)을 가하고, 실온 수시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 오일 아웃한 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 얻어진 분말(1.12g)을 DMA(8mL)에 용해시키고, 모폴린(0.81mL, 9.3mmol), Pd(PPh₃)₄(54mg, 0.047mmol)를 가하고, 질소하 20분간 교반했다. 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물)에 의해 정제하여, 화합물 I-5(370mg, 수율 6%)를 얻었다.

LC-MS: m/z 1032.5 [M+H]+

원소 분석: C52H81N5O16(C3H7NO)0.2(H2O)2.5

계산값: C 57.86; H 8.07; N 6.67 (%)

실측값: C 57.87; H 8.07; N 6.71 (%)

실시예 16 화합물 I-56의 합성

화합물 II-A(13.1g, 12.03mmol)를 DMF(65mL)에 용해시키고, 메테인설폰일하이드라진 염산염(2.645g, 18.04mmol), DIEA(6.3mL, 36.1mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 25분 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 오일 아웃한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물)에 의해 정제하여, 황색 분말(1.05g, 0.875mmol)을 얻었다. 이를 DMF(10mL)에 용해시키고, 모폴린(0.53mL, 6.13mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(51mg, 0.044mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=50/50/5)에 의해 정제하여, 화합물 I-56(284mg, 0.062mmol)을 얻었다.

LC-MS: m/z 1031.5 [M+H]+

원소 분석: C48H78N4O18S(C3H7NO)0.1(H2O)1.5

계산값: C 54.44; H 7.73; N 5.39 (%)

실측값: C 54.46; H 7.69; N 5.37 (%)

실시예 17 화합물 I-60의 합성

화합물 II-A(17.8g, 16.3mmol)를 DMA(54mL)에 용해시키고, DIEA(4.3mL, 24.5mmol), 하이드라진카복스아마이드 염산염(1.82g, 16.3mmol)을 가하고, 실온 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터에 의해 오일 아웃한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올=92/8∼70/30)에 의해 정제하여, 화합물 27(5.56g, 수율 19%)을 얻었다. 화합물 27(5.56g, 4.78mmol)을 DMF(30mL)에 용해시키고, 모폴린(2.5mL, 28.7mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(166mg, 0.143mmol)를 가하고 실온 30분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올(10/1)을 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3 내지 50/50/5)로 정제하여, 화합물 I-60(1.85g, 수율 4%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 996.5 [M+H]+

원소 분석: C48H77N5O17(H2O)4.4,

계산값: C 53.61; H 8.04; N 6.51 (%)

실측값: C 53.60; H 8.07; N 6.59 (%)

실시예 18 화합물 I-74의 합성

공정 1 화합물 28의 합성

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드(5.346g, 13mmol)를 다이클로로메테인(100mL)에 용해시키고, 테트라뷰틸암모늄 하이드로젠설페이트(4.11g, 13mmol)를 가하고, 추가로 N-하이드록시프탈이미드(10.6g, 65mmol)를 탄산 나트륨 수용액(1mmol/L, 100mL)에 용해시킨 용액을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 다이클로로메테인으로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인/아세트산 에틸=9/1)에 의해 정제하는 것에 의해, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실옥시프탈이미드, 화합물 28(980mg, 백색 거품 형상 고체)을 수율 15%로 얻었다.

TLC: Rf=0.5(다이클로로메테인/아세트산 에틸=9/1)

공정 2 화합물 29의 합성

화합물 28(872mg, 1.767mmol)을 메탄올(18mL)에 용해시키고, 하이드라진 1수화물(0.086mL, 1.767mmol)을 가하고, 실온에서 20분 교반 후, 농축했다. 아세트산 에틸을 가하고, 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=1/2)에 의해 정제하는 것에 의해, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실옥사민, 화합물 29(516mg, 백색 거품 형상 고체)를 수율 80%로 얻었다.

TLC: Rf=0.4(헥세인/아세트산 에틸=1/2)

13C-NMR(CDCl3, 75MHz) δ: 170.3, 169.8, 169.2, 169.1, 134.4, 123.7, 103.1, 72.7, 71.6, 69.5, 68.1, 61.6, 20.7, 20.6, 20.5.: 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 6.1-5.8(br, 2H), 5.4-6.0(m, 3H), 4.72(d, 1H, J=8.1Hz), 4.4-4.0(m, 2H), 3.8-3.6(d, 1H), 2.1-2.0(m, 12H).

공정 3 화합물 30의 합성

화합물 29(508mg, 1.398mmol)를 메탄올(14mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(1mol/L, 0.22mL)를 가하고, 0℃에서 3시간 교반했다. 앰버라이트 IR-120을 가하여 반응을 중화에 의해 ??칭하고, 물을 가하여, 여과했다. 얻어진 여과액을 농축, 동결 건조하여, 화합물 30(229mg, 담황색 고체)을 83% 수율로 얻었다.

1H-NMR(D2O, 300MHz) δ: 7.58(br, 2H), 4.21(d, 1H, J=8.1Hz), 3.7-2.9(m, 6H).

공정 1 화합물 31의 합성

화합물 II-A(10.5g, 9.64mmol)를 DMA(60mL)에 용해시키고, DIEA(5.05mL, 28.9mmol)를 가했다. 별도로, β-글루코스-1-옥시아민(화합물 30)(2.258g, 11.57mmol)을 물(10mL)과 DMA(5mL)에 용해시킨 용액을 조제하고, 앞의 반응액에 가하고, 실온에서 1시간, 40℃에서 25분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터에 의해 오일 아웃한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼85/15/1.5)에 의해 정제하여, 화합물 31(2.43g, 수율 19%)을 얻었다.

LC-MS: 1306.5 [M+H+]

공정 2 화합물 I-74의 합성

화합물 16(2.43g, 1.892mmol)을 DMF(30mL)에 용해시키고, 모폴린(1.65mL, 18.9mmol), Pd(PPh₃)₄(219mg, 0.189mmol)를 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=85/15/1.5∼30/70/7)로 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축, 동결 건조하는 것에 의해, 화합물 I-74(818mg, 수율 39%)를 얻었다.

LC/MS: m/z 1116.5 [M+H]+.

원소 분석: (C53H85N3O22)(H2O)2.3

계산값: C 54.99; H 7.80; N 3.63 (%)

실측값: C 55.01; H 7.88; N 3.48 (%)

실시예 19 화합물 I-164의 합성

1,1'-카보닐다이이미다졸(1.316g, 8.11mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, tert-뷰틸 2-아미노에틸카바메이트(0.984mL, 6.24mmol)를 가한 후, 2-아미노프로페인-1,3-다이올(0.569g, 6.24mmol)을 포함하는 메탄올(2mL) 용액을 가하고, 50℃에서 1시간, 65℃에서 1시간 교반했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여, 화합물 32(1.1g, 수율 64%)를 얻었다. 화합물 32(1.1g, 3.97mmol)를 메탄올 10mL에 용해시키고, 염산/다이옥세인(4mmol/L, 16mL)을 가하고, 2시간 교반했다. 농축하는 것에 의해, 화합물 33(1.09g)을 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 제공했다.

1H-NMR(D2O, 300MHz) δ: 3.9-3.7(m, 1H), 3.7-3.5(m, 4H), 3.4-3.35(m, 2H), 3.34(s, 2H), 3.15-3.05(m, 2H).

화합물 II-A(1.5g, 1.377mmol)를 DMF(5mL)에 용해, DIEA(0.481mL, 2.75mmol), 1-(2-아미노에틸)-3-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)유레아 염산염(화합물 33)(294mg, 1.377mmol)을 가하고, 30분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼85/15/1.5)에 의해 정제하여, 화합물 34(450mg, 수율 26%)를 얻었다. 화합물 34(450mg, 0.355mmol)를 DMF(2.5mL)에 용해, 모폴린(0.31mL, 3.55mmol), Pd(PPh₃)₄(21mg, 0.018mmol)를 가하고 실온에서 40분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=50/50/5∼20/80/8)로 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축, 동결 건조하는 것에 의해, 화합물 I-164(120mg, 수율 28%)를 얻었다.

LC/MS: m/z 1098.6 [M+H]+

원소 분석: C53H87N5O19(C3H7NO)0.5(H2O)2.4

계산값: C 55.56; H 8.15; N 6.54 (%)

실측값: C 55.55; H 8.07; N 6.56 (%)

실시예 20 화합물 I-182의 합성

공정 1 화합물 35의 합성

2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-온(1g, 7.68mmol)을 다이클로로메테인(50mL)에 용해시키고, tert-뷰틸 2-아미노에틸카바메이트(1.354g, 8.45mmol), 트라이아세톡시수소화 붕소나트륨(2.117g, 9.99mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 40분 교반했다. N-(알릴옥시카보닐옥시)석신이미드(2.469g, 12.4mmol), DIEA(6.71mL, 38.4mmol)를 가하고 실온에서 교반했다. 물을 가하여 반응을 ??칭한 후, 다이클로로메테인으로 추출했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=50/50∼10/90)에 의해 정제하여, 화합물 35(2.45g, 무색의 액체)를 수율 89%로 얻었다. TLC: Rf=0.6(클로로폼/메탄올=9/1)

1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 6.1-5.9(m, 1H), 5.4-5.2(m, 2H), 4.7-4.6(m, 2H), 4.2-3.9(m, 4H), 3.7-3.5(br, 2H), 3.4-3.3(br, 2H), 1.5-1.3(m, 15H)

공정 2 화합물 36의 합성

화합물 35(2.45g, 6.84mmol)를 다이클로로메테인(30mL)에 용해시키고, 염산/다이옥세인(4mol/L, 10.25mL, 41mmol)을 가하고, 실온 4시간 교반했다. 농축하여, 화합물 36(1.7g)을 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 제공했다.

화합물 II-A(1g, 0.918mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIEA(0.64mmol), 화합물 36(234mg, 0.918mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5)에 의해 정제하여, 화합물 37(240mg, 수율 10%)을 얻었다. 화합물 37(240mg, 0.184mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 모폴린(0.24mL, 2.75mmol), Pd(PPh₃)₄(11mg, 0.009mmol)를 가하고 실온에서 20분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=505/50/5∼20/80/8)로 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축, 동결 건조하는 것에 의해, 화합물 I-182(67mg, 수율 26%)를 얻었다.

LC/MS: m/z 1055.6 [M+H]+, 1077.6 [M+Na]+

원소 분석: C52H86N4O18(H2O)3.0

계산값: C 56.30; H 8.36; N 5.05 (%)

실측값: C 56.35; H 8.36; N 4.84 (%)

실시예 21 화합물 I-208의 합성

화합물 II-A(1.32g, 1.21mmol)를 DMA(5mL)에 용해시키고, DIEA(0.42mL, 2.42mmol), 4-하이드록시뷰테인하이드라자이드(143mg, 1.21mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 20분 교반했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 얻어진 고체(200mg, 0.166mmol)를 DMF(3mL)에 용해시키고, 모폴린(0.144mL, 1.657mmol), Pd(PPh₃)₄(9.5mg, 0.0082mmol)를 가하고, 실온에서 15분 교반했다. 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=90/10/1∼50/50/5)로 정제하여, I-208(61mg, 수율 5%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1039.56 [M+H]+, 1061.6 [M+Na]+

원소 분석: C51H82N4O18 (C3H7NO)0.3(H2O)5.9

계산값: C 53.40; H 8.28; N 5.16 (%)

실측값: C 53.43; H 8.15; N 5.21 (%)

실시예 22 화합물 I-219의 합성

화합물 II-A(10g, 9.18mmol)를 DMF(25mL)에 용해시키고, DIEA(4.81mmol), 하이드록실아민 염산염(766mg, 11.02mmol)을 가하고, 실온에서 40분 교반 후, 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화하고, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올=70/30)에 의해 정제하여, 황색 분말(2.1g, 수율 20%)을 얻었다. 이를 DMF(10mL)에 용해시키고, 모폴린(1.63mL, 18.71mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(216mg, 0.187mmol)를 가하고 실온에서 40분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올=40/60∼5/95)로 정제하여, 화합물 I-219(530mg, 수율 30%)를 얻었다.

LC/MS: m/z 954.4 [M+H]+, 976.5 [M+Na]+

원소 분석: C47H75N3O17(C3H7NO)0.5(H2O)2.8

계산값: C 55.95(-0.02%); H 8.14 (-0.01%); N 4.71 (-0.03%); O 31.20 (%)

실측값: C 55.93; H 8.13; N 4.68 (%)

실시예 23 화합물 I-251의 합성

화합물 II-A(2.6g, 2.387mmol)를 DMA(10mL)에 용해시키고, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시-에틸옥시아민(811mg, 2.86mmol), 비스(트라이뷰틸주석)옥사이드(1.46mL, 2.86mmol)를 가하고, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제했다. 얻어진 분말(250mg, 0.209mmol)을 NMP(3mL)에 용해시키고, 모폴린(0.13mL, 1.46mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(24.1mg, 0.021mmol)를 가하고, 실온에서 10분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올=90/10∼70/30)로 정제하여, 화합물 I-251(114mg, 수율 5%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1028.4 [M+H]+, 1050.4 [M+Na]+

원소 분석; C50H81N3O19(C3H7NO)2.9(H2O)1.9

계산값: C 55.32; H 8.31; N 6.48 (%)

실측값: C 55.30; H 8.30; N 6.90 (%)

실시예 24 화합물 I-303의 합성

공정 1 화합물 38의 합성

2,3,4,6-테트라-O-벤조일-만노스-1-O-트라이클로로아세트이미데이트(4.19g, 5.79mmol)와 벤질 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(1g, 4.83mmol)를 다이클로로메테인(15mL)에 용해시키고, -20℃에서 3불화 붕소 다이에틸 에터 착체(0.685mL, 5.79mmol)를 가하고, 빙랭하에서 2시간 교반했다. 실온으로 승온한 후, 포화 중조수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 38(2.84g, 수율 74.9%)을 얻었다. TLC: Rf=0.2(헥세인/아세트산 에틸=2/1)

LC-MS: 785 [M+H]+, 803 [M+Na]+

공정 2 화합물 39의 합성

화합물 38(2.71g, 3.45mmol)을 메탄올(20mL)과 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(1mol/L, 0.345mL)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 앰버라이트(H) IRA를 가하여 반응을 ??칭하고, 여과하여 얻어진 여과액을 농축했다. 얻어진 검 형상의 농축 잔사를 헥세인으로 트리튜레이트함으로써, 백색 고체로서 화합물 39(1.017g, 수율 79.8%)를 얻었다. TLC: Rf=0.3(클로로폼/메탄올=5/1)

1H-NMR(d2o) δ: 7.37(brs, 5H), 5.06(s, 2H), 4.82(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.20(brs, 2H), 4.0-3.5(br, 8H)

공정 3 화합물 40의 합성

화합물 39(1.01g, 2.73mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 10% Pd-C(200mg, 0.188mmol)를 가하고, 1기압의 수소 분위기하에서, 실온, 2시간 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 셀라이트 여과하고, 얻어진 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 헥세인 세정하여, 백색 고체로서 화합물 40(597mg, 수율 92.8%)을 얻었다.

LC-MS: 236 [M+H]+

공정 1 화합물 41의 합성

화합물 II-A(2.284g, 2.097mmol)를 DMF(12mL)에 용해시키고, 측쇄 아민 40(0.592g, 2.52mmol)과 DIEA(1.1mL, 6.29mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 40분 교반했다. 다이아이소프로필 에터에 의해 오일 아웃한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올=90/10∼70/30)에 의해 정제하여, 화합물 41(1.15g, 수율 41%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1324 [M+H]+

공정 2 화합물 I-303의 합성

화합물 41(1.15g, 0.865mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 모폴린(1.05mL, 12.1mmol), Pd(PPh₃)₄(200mg, 0.173mmol)를 가하고 실온에서 4시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-303(187mg, 수율 18%)을 얻었다.

LC-MS: 1156.5 [M+ H]+, 1178.5 [M+ Na]+ .

원소 분석: (C56H89N3O22)(H2O)4(C3H7NO)0.3:

계산값: C 54.66; H 7.99; N 3.70 (%)

실측값: C 54.63; H 7.91; N 3.94 (%)

실시예 25 화합물 I-310의 합성

공정 1 화합물 42의 합성

tert-뷰틸옥시카보닐하이드라진(11.35g, 86mmol)을 메탄올(70mL)에 용해시키고, (R)-메틸 옥시레인-2-카복실레이트(25.4g, 249mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=9/1∼1/1)에 의해 정제하여, 화합물 42(7.84g, 백색 고체)를 39% 수율로 얻었다. TLC: Rf=0.1(헥세인/아세트산 에틸=1/1)

13C-NMR(CDCl3, 100MHz) δ: 173.82, 157.36, 81.17, 68.92, 54.89, 52.49, 28.36, 14.21.; 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 6.20(brs, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.25-3.10(m, 2H), 1.48(s, 9H).

공정 2 화합물 43의 합성

화합물 42(7.84g, 33.5mmol)를 다이클로로메테인(80mL)에 용해시키고, DIEA(7.6mL, 43.5mmol), 알릴옥시카보닐 클로라이드(4.26mL, 40.2mmol)를 가하고, 실온 1시간 교반했다. 물과 아세트산 에틸을 가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=1/1)에 의해 정제하여, 화합물 43(9.38g, 무색 액체)을 88% 수율로 얻었다. TLC: Rf=0.3(헥세인/아세트산 에틸=1/1)

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 6.50(brs, 1H), 5.9(brs, 1H), 5.4-5.2(m, 2H), 4.63(brs, 2H), 4.43(s, 1H), 4.40-3.8(m, 3H), 3.79(s, 3H), 1.48(s, 9H). LC-MS: [M+H]+=341.15

공정 3 화합물 44의 합성

화합물 43(9.38g, 29.5mmol)을 다이클로로메테인(100mL)에 용해시키고, 빙랭하, 트라이플루오로아세트산(22.7mL, 295mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 회전 증발기로 농축 후, 톨루엔을 가하여 농축했다. 감압 건조하는 것에 의해 화합물 44(11.3g, 검 형상 무색 액체)를 얻었다. TLC: Rf=0.1(헥세인/아세트산 에틸=1/1).

1H-NMR(D2O, 400MHz) δ: 5.9-5.8(m, 1H), 5.3-5.2(m, 2H), 4.61(m, 2H), 4.48(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.65(s, 3H). 13C-NMR(D2O, 100MHz) δ: 173.6, 162.8, 162.4, 131.5, 131.1, 119.0, 117.6, 114.7, 68.6, 68.4, 53.0, 52.9, 50.6.

공정 1 화합물 45의 합성

화합물 II-A(9.27g, 8.51mmol)를 DMF(40mL)에 용해시키고, DIEA(10.4mL, 59.6mmol), 측쇄 아민 화합물 44(5.35g, 11.9mmol), 비스(트라이뷰틸주석)옥사이드(0.867mmol, 1.70mmol)를 가하고, 실온 2시간 교반 후, 4℃로 냉각하여, 4℃에서 4일간 반응시켰다. 반응 용액은, 최초 현탁되어 있었지만, 4일 후에는, 등색의 용액이 되었다. 반응액에 다이아이소프로필 에터(1L)/메탄올(30mL)을 가하고, 격렬하게 교반하고, 석출된 등색의 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼90/10/1)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축하는 것에 의해, 등색의 분말로서 화합물 45(6.82g, 5.22mmol)를 61% 수율로 얻었다. 화합물 17의 HPLC 분석의 유지 시간은 11.8분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm).

LC-MS: m/z 1308.6 [M+H]+

공정 2 화합물 46의 합성

화합물 45(10.03g, 7.67mmol)를 DMF(55mL)에 용해시키고, 모폴린(4.68mL, 53.7mmol), Pd(PPh₃)₄(0.887g, 0.767mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 40분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터(900mL)를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼5/95/5)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축하는 것에 의해 등색의 분말로서 화합물 46(4.45g, 황색 분말)을 55% 수율로 얻었다. LC/MS: m/z 1055.6 [M+H]+. 화합물 46의 HPLC 분석의 유지 시간은 6.37분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm).

LC-MS: m/z 1055.6 [M+H]+

공정 3 화합물 I-310의 합성

화합물 46(4.45g, 4.22mmol)에 테트라하이드로퓨란(210mL), 물(11mL)을 가하고, 빙랭하, 수산화 나트륨 수용액(0.5mol/L, 12.65mL, 6.33mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 염산 수용액(0.5mol/L, 12.65mL, 6.33mmol)을 적하하여 중화시킨 후, 회전 증발기로 농축하고, 테트라하이드로퓨란을 완전히 증류 제거한 후, 물을 30mL 볼륨까지 농축했다. 동결 건조하는 것에 의해 화합물 I-310(5.87g)을 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 7.39분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm)

LC-MS: m/z 1041.6 [M+H]+

원소 분석: (C50H80N4O19)(NaCl)1.7(H2O)2.8

계산값: C 50.42; H 7.24; N 4.70; Na 3.28; Cl 5.06 (%)

실측값: C 50.41; H 7.21; N 4.75; Na 3.05; Cl 5.51 (%)

실시예 26 화합물 I-246의 합성

화합물 II-A(2g, 1.836mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(3.21mL, 18.36mmol), 1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰일하이드라진 염산염(0.733g, 3.67mmol)을 가하고 40℃에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화시킨 후, 얻어진 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일 형상의 고체(200mg)를 얻었다. 이를 DMF(2mL)에 용해시키고, 모폴린(0.139mL, 1.59mmol), Pd(PPh₃)₄(9.2mg, 0.008mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-246(21mg, 수율 10%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1084.4 [M+H]+

실시예 27 화합물 I-254의 합성

공정 1

벤질 1,3-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(4.72g, 21mmol)를 다이클로로메테인(310mL)에 용해시키고, β-D-만노피라노스 1,2,3,4,6-펜타아세테이트(24.5g, 62.9mmol)를 가하고, 빙랭했다. 3불화 붕소 다이에틸 에터 착체(8mL, 62.9mmol)를 적하하고, 1시간 교반 후, 3불화 붕소 다이에틸 에터 착체(0.8mL, 6.29mmol)를 추가하고, 실온에서 종야 교반했다. 포화 중조수로 ??칭하고, 클로로폼(200mL)으로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸)에 의해 정제하는 것에 의해 화합물 47(3.45g, 수율 18%)을 얻었다. TLC: Rf=0.4(헥세인/아세트산 에틸=1/2).

LC-MS:886.5 [M+H]+

공정 2

화합물 47(3.36g, 3.79mmol)을 메탄올(30mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(1mol/L, 3.79mL)를 빙랭하에서 가하고, 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 교반했다. 앰버라이트 IR-120B(H⁺ form)의 이온 교환 수지를 가하여 중화시키고, 여과, 농축하여, 화합물 48(2.05g, 수율 98%)을 얻었다. TLC: Rf=0.1(클로로폼/메탄올=4/1)

공정 3

화합물 48(2.05g, 3.73mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 10% Pd-C(200mg, 0.188mmol)를 가하고, 수소(1기압) 분위기하, 교반했다.

반응액을 여과하고, 농축하여, 화합물 49(1.62g)를 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 이용했다.

LC-MS: 416.1 [M+H]+

화합물 II-A(500mg, 0.459mmol)를 DMF(2mL)에 용해시키고, DIEA(0.241mL, 1.38mmol), 2-아미노-1,3-프로페인다이일 비스-α-D-만노피라노사이드(화합물 49: 286mg, 0.689mmol)를 가하고, 40℃에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화시킨 후, 얻어진 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 정제하여, 고체(220mg, 0.146mmol)를 얻었다. 이를 DMF(2mL)에 용해시키고, 모폴린(0.127mL, 1.462mmol), Pd(PPh₃)₄(51mg, 0.044mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하여, 화합물 I-254(70mg, 수율 12%)를 얻었다.

LC/MS: m/z 1336.6 [M+H]+

원소 분석: (C62H101N3O28)(H2O)9.5

계산값: C 49.39; H 8.02; N 2.79 (%)

실측값: C 49.29; H 7.55; N 4.75; Na 3.14 (%)

실시예 27 화합물 I-248의 합성

화합물 II-A(240mg, 0.220mmol)를 DMF(2mL)에 용해시키고, DIEA(0.115mL, 0.661mmol), α-D-만노피라노사이드, 2-아미노-2-[(α-D-만노피라노실옥시)메틸]-1,3-프로페인다이일, 비스-(화합물 50: 201mg, 0.331mmol)를 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화시킨 후, 얻어진 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 정제하여, 고체(30mg, 0.018mmol)를 얻었다. 이를 DMF(1mL)에 용해시키고, 모폴린(0.015mL, 0.177mmol), Pd(PPh₃)₄(10mg, 0.009mmol)를 가하고 실온에서 1시간 15분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=50/50/5∼10/90/9)에 의해 정제하여, 화합물 I-248(16mg, 수율 5%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1529.3 [M+H]+

실시예 28 화합물 I-260의 합성

화합물 II-A(2g, 1.836mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.28mL, 7.34mmol), (3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이올(227mg, 2.203mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화시킨 후, 얻어진 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=85/15/1.5)에 정제하여, 갈색의 고체로서 화합물 19(379mg, 수율 17%)를 얻었다. 화합물 19(379mg, 0.318mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.277mL, 3.18mmol), Pd(PPh₃)₄(18.4mg, 0.016mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하여, 화합물 I-260(195mg, 수율 10%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1024.5 [M+H]+, 1046.6, [M+Na]+

원소 분석: (C51H81N3O18)(H2O)3.9

계산값: C 55.97; H 8.18; N 3.84 (%)

실측값: C 55.98; H 8.25; N 3.97 (%)

실시예 29 화합물 I-263의 합성

화합물 II-A(2g, 1.836mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.6mL, 9.18mmol), 1-(메테인설폰일)사이클로프로페인카보닐하이드라진 염산염(394mg, 1.836mmol)을 가하고, 40℃에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화시킨 후, 얻어진 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 정제하여, 갈색의 고체로서 화합물 20(576mg, 수율 25%)을 얻었다. 이를 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.396mL, 4.54mmol), Pd(PPh₃)₄(26mg, 0.023mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-263(307mg, 수율 58%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1099.4 [M+H]+, 1121.5, [M+Na]+

원소 분석: C52H82N4O19S(C3H7NO)0.4(H2O)2.8

계산값: C 54.20; H 7.73; N 5.23; S 2.72 (%)

실측값: C 54.22; H 7.68; N 5.23; S 2.76 (%)

실시예 30 화합물 I-272의 합성

공정 1

2-트라이메틸실릴에틸옥시카보닐하이드라진(3.27g, 18.55mmol), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-온(2.414g, 18.55mmol)을 메탄올(20mL)에 용해시키고, 실온에서 교반 후, 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=9/1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물 51(4.46g, 수율 83%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 4.19(m, 4H), 4.29(t, 2H, J=12Hz), 1.26(s, 6H), 1.05(t, 2H, J=12Hz), 0.04(s, 9H)

공정 2

화합물 51(4.46g, 15.5mmol)을 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해시키고, LiBH₄(1.013g, 46.5mmol), 메탄올(10mL)을 가하고, 0℃에서 40분간 교반 후, LiBH₄(1.013g, 46.5mmol)를 추가하여, 실온에서 교반했다. 물로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 추출 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 52(3.91g, 수율 87%)를 얻었다.

공정 3

화합물 52(3.91g, 13.46mmol)를 DMF(20mL)에 용해시키고, DIEA(3.29mL, 18.85mmol)를 가하고, 빙랭하, 알릴클로로폼에이트(1.72mL, 16.16mmol)를 가하고, 실온에서 교반했다. 포화 중조수를 가하여 반응을 ??칭하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 5회 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=4/1∼3/2)에 의해 정제하여, 화합물 53(4.47g, 수율 89%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 5.88(m, 1H), 5.30(d, 1H, J=16Hz), 5.27(m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.23(m, 3H), 3.97(br, 4H), 1.41(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.01(t, 2H, J=8Hz), 0.03(s, 9H)

공정 4

화합물 53(1.73g, 4.62mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(1mol/L, 9.2mL, 9.2mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 물로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 농축하여, 조 생성물로서 화합물 54(1.17g)를 얻었다.

δ: 6.00-5.90(m, 1H), 5.32(d, 1H, J=16Hz), 5.25(d, 1H, J=8Hz), 4.62(d, 2H, J=4Hz), 4.23(m, 1H), 4.13(br, 2H), 3.84(br, 4H), 1.51(s, 3H), 1.41(s, 3H).

공정 5

화합물 54(1.17g, 5.08mmol)를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, 2N 염산 수용액(5.08mL, 10.16mmol)을 가하고, 실온에서 교반 후, 농축했다. 메탄올에 용해 후, 실리카 겔에 흡착시켜, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올=1/1)로 정제하여, 화합물 55(1.02g)를 얻었다.

화합물 II-A(3g, 2.75mmol)를 DMF(15mL)에 용해시키고, 화합물 55(524mg, 2.75mmol), DIEA(1.92mL, 11.02mmol)를 가하고, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 정제했다. 얻어진 분말(화합물 56: 887mg)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.6mL, 6.93mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(40mg, 0.035mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터(900mL)를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축하는 것에 의해, 등색의 분말로서 화합물 I-272(213mg, 0.176mmol, 황색 분말)를 6% 수율로 얻었다.

LC/MS: m/z 1027.4 [M+H]+

원소 분석: C50H82N4O18(C3H7NO)0.5(H2O)2.4

계산값: C 55.88 (0.02%); H 8.22 (-0.05%); N 5.69 (-0.02%) (%)

실측값: C 55.90; H 8.17; N 5.67 (%)

실시예 31 화합물 I-273의 합성

tert-뷰틸 tert-뷰틸옥시카보닐옥시카바메이트(1.91g, 8.19mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 2-브로모아세트아마이드(1.243g, 9.01mmol), 탄산 칼륨(1.471g, 10.64mmol)을 가하고, 실온에서 교반했다. 물로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 추출 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 화합물 57(898mg, 수율 38%)을 얻었다. 이를 다이클로로메테인(20mL)에 용해시키고, 염산-다이옥세인(4mol/L, 6.19mL, 24.75mmol)을 가하고, 실온에서 교반 후, 농축하여, 화합물 58(391mg)을 얻었다. 그대로 다음의 반응에 사용했다.

2-하이드록시아미노아세트산 아마이드(화합물 58: 0.391g, 3.08mmol)를 DMF(15mL)에 용해시키고, DIEA(1.924mL, 11.02mmol)를 가하고, 실온에서 교반한 후, 화합물 II-A(3g, 2.75mmol)를 가하고, 실온에서 20분 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 정제했다. 얻어진 고체(2.23g, 1.891mmol)를 DMF(4mL)에 용해시키고, 모폴린(1.65mL, 18.91mmol), Pd(PPh₃)₄(109mg, 0.095mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하여, 황색의 분말로서 화합물 I-273(341mg, 16% 수율)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1011.4 [M+H]+

원소 분석: C49H78N4O18(C3H7NO)1.3(H2O)1.9

계산값: C 55.71 (0.02%); H 8.03 (-0.05%); N 6.51 (-0.02%) (%)

실측값: C 55.73; H 7.98; N 6.49 (%)

실시예 32 화합물 I-281의 합성

공정 1

에틸 1-(하이드록시메틸)사이클로프로페인 카복실레이트(500mg, 3.47mmol)를 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, tert-뷰틸 tert-뷰틸옥시카보닐옥시카바메이트(0.971g, 4.16mmol)를 가하고, 빙랭하에서, 트라이페닐포스핀(1.364g, 5.20mmol), DIAD(2.74mmol)를 가하고, 교반했다. 실리카 겔을 가하여 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 화합물 59(1.29g, 99% 수율)를 얻었다.

공정 2

화합물 59(1.29g, 3.61mmol)를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(1.8mL, 3.61mmol)을 가하고, 가열 환류했다. 다시 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(1.8mL, 3.61mmol)을 추가하고, 가열 환류를 행하고, 실온으로 되돌린 바, 가수분해뿐만 아니라, 탈카보네이트도 진행되고 있는 것을 알 수 있었다. 에탄올을 가하여, 농축 건고체시켜, 화합물 60(914mg)을 얻었다. 정제하지 않고 다음의 공정에 제공했다.

공정 3

화합물 60(914mg, 3.61mmol)을 다이클로로메테인(20mL)에 용해시키고, 염산-다이옥세인(4mol/L, 7.2mL)을 가하고, 실온에서 교반 후, 농축했다. 화합물 61(615mg)을 얻었다.

LC-MS: 132 [M+1]

화합물 II-A(2g, 1.84mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 화합물 61(615mg, 3.67mmol), DIEA(1.6mL, 9.18mmol)를 가하고, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 정제했다. 얻어진 고체(753mg)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.54mL, 6.17mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(36mg, 0.031mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축하는 것에 의해, 등색의 분말로서 화합물 I-281(199mg, 수율 28%)을 얻었다.

LC/MS: m/z 1052.4 [M+H]+

원소 분석: C52H81N3O19(C3H7NO)1.3(H2O)1.7

계산값: C 57.00; H 8.00; N 5.11 (%)

실측값: C 57.01; H 8.01; N 5.17 (%)

실시예 33 화합물 I-292의 합성

공정 1

N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)메테인아민(10g, 42.1mmol)을 다이클로로메테인(150mL)에 용해시키고, 빙랭하, 아세틸렌 다이카복실산 다이메틸 에스터(7.18g, 50.5mmol)를 가하고, 교반했다. 트라이플루오로아세트산(16.2mL, 211mmol)을 가하고, 교반한 후, 포화 중조수로 반응을 ??칭했다. 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=9/1∼1/1)로 정제하여, 황색 오일로서 화합물 62(5.87g, 수율 51%)를 얻었다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 7.33-7.27(m, 5H), 3.94(s, 2H), 3.82(s, 4H), 3.77(s, 6H).

공정 2

화합물 62(5.36g, 19.5mmol)를 톨루엔(76mL)에 용해시키고, 빙랭하에서 1-클로로에틸클로로폼에이트(2.94mL, 27.3mmol)를 가한 후, 가열 환류했다. 원료 소실을 TLC로 확인한 후, 증발시켜 얻어진 겔 형상 고체를 메탄올(76mL)에 용해시키고, 가열 환류하는 것에 의해 벤질기를 제거했다. 실온으로 되돌리고, Boc₂O(9.04mL, 38.9mmol), DIEA(6.8mL, 38.9mmol)를 가하고 교반했다. 증발시켜 메탄올을 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 0.2mol/L 염산수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=7/3)로 정제하여, 무색 오일로서 화합물 63(4.17g, 수율 75%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 4.44(d, 4H, J=12Hz), 3.82(s, 6H), 1.48(s, 9H).

공정 3

화합물 63(917mg, 3.21mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(4.82mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 2mol/L 염산 수용액(4.82mL)으로 중화시키고, 농축한 후, 다이클로로메테인(15mL)에 용해시켰다. 염산-다이옥세인(4mol/L, 3.2mL)을 가하고, 실온에서 교반 후, 농축, 화합물 64(600mg)를 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 제공했다.

화합물 64(355mg, 1.83mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(0.321mL, 1.83mmol), 화합물 II-A(2g, 1.84mmol)를 가하고, 실온에서 수시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 정제했다. 얻어진 고체(1.47g)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(1.03mL, 11.8mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(68mg, 0.059mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축하는 것에 의해, 등색의 분말로서 화합물 I-292(13mg, 황색 분말)를 0.9% 수율로 얻었다.

LC/MS: m/z 1078.5 [M+H]+

원소 분석: C53H79N3O20(C3H7NO)0.3(H2O)4.4

계산값: C 54.89; H 7.68; N 3.97 (%)

실측값: C 54.90; H 7.49; N 3.97 (%)

실시예 34 화합물 I-309의 합성

공정 1

tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(2.2mL, 15.1mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(2.64mL, 15.1mmol), tert-뷰틸하이드라진 카복실레이트(1g, 7.57mmol)를 가하고, 실온에서 교반했다. 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 65(1.8g, 수율 66%)를 얻었다.

공정 2

화합물 1(1.8g, 4.99mmol)을 다이클로로메테인(20mL)에 용해시키고, 염산-다이옥세인(4mol/L, 5mL)을 가하고, 실온에서 교반 후, 농축하여, 검 형상 고체로서 화합물 66(1.01g)을 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 제공했다.

화합물 II-A(2g, 1.84mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(0.321mL, 1.84mmol), 화합물 66(0.339g, 1.836mmol)을 가하고, 실온에서 40분 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 정제했다. 얻어진 고체(1.51g)를 DMF(6mL)에 용해시키고, 모폴린(1.06mL, 12.2mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(71mg, 0.061mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 20분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축하는 것에 의해, 등색의 분말로서 화합물 I-309(174mg, 수율 7%)를 얻었다.

LC/MS: m/z 1069.4 [M+H]+

원소 분석: C51H80N4O20(C3H7NO)1.1(H2O)0.4(MeOH)1.7

계산값: C 55.53 (-0.01%); H 7.93 (0.01%); N 5.90 (0.02%) (%)

실측값: C 55.52; H 7.94; N 5.92 (%)

실시예 35 화합물 I-278의 합성

공정 1

화합물 II-A(2g, 1.84mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.6mL, 9.18mmol), 메틸아미노옥시아세테이트(347mg, 3.31mmol)를 가하고, 실온 1시간 20분 교반했다. 물(1mL)을 가하고, 추가로 1시간 30분 교반 후, 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼85/15/1.5)에 의해 정제하여, 황색 분말(화합물 67: 300mg, 수율 13%)을 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 11.4분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm)

공정 2

화합물 67(300mg, 0.251mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 모폴린(0.22mL, 2.51mmol), Pd(PPh₃)₄(14.5mg, 0.013mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 45분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=50/50/3∼10/90/9)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축하는 것에 의해, 얻어진 등색의 분말(141mg, 0.137mmol)을 테트라하이드로퓨란(12mL), 메탄올(6mL)에 용해시키고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.21mL, 0.412mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 2mol/L 염산으로 중화시키고, 물로 희석하고, 유기 용매를 농축한 후, 동결 건조를 행하여, 화합물 I-278(190mg, 수율 55%)을 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 7.7분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm)

LC/MS: 1012.3 [M+H]+

원소 분석: C49H77N3O19(H2O)6.1(NaCl)5

계산값: C 41.61; H 6.36; N 2.97 (%)

실측값: C 41.64; H 6.65; N 3.34 (%)

실시예 36 화합물 I-223의 합성

(R)-메틸 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-카복실레이트(1g, 6.24mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 하이드라진 1수화물(0.303mL, 6.24mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하고, Boc₂O(1.45mL, 6.24mmol)를 가하고 교반했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-tert-뷰틸 2-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-카보닐)하이드라진 카복실레이트(화합물 68: 490mg, 수율 30%)를 얻었다.

H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.13(s, 1H), 6.44(br, 1H), 4.59(m, 1H). 4.30(m, 1H), 4.18(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.40(s, 3H)

화합물 68을 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, 염산-다이옥세인(4mol/L, 1.883mL, 7.53mmol)을 가하고, 실온에서 교반했다. 농축하여 화합물 69를 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 제공했다.

화합물 II-A(1.961g, 1.8mmol)를 DMF에 용해시키고, DIEA(1.57mL, 9.00mmol), 화합물 69(282mg, 1.8mmol)를 가하고, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화 후, 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼85/15/1.5)에 의해 정제하여, 화합물 70(750mg, 수율 34%)을 얻었다. 화합물 70(750mg, 0.62mmol)을 DMF(4mL)에 용해시키고, 모폴린(0.54mL, 6.2mmol), Pd(PPh₃)₄(35.8mg, 0.031mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=50/50/3∼10/90/9)에 의해 정제하여, 화합물 I-223(104mg, 수율 14%)을 얻었다.

LC/MS: 1041.4 [M+H]+, 1063.5 [M+Na]+

원소 분석: C50H80N4O19(H2O)4.5

계산값: C 53.51; H 7.99; N 4.99 (%)

실측값: C 53.53; H 7.73; N 4.86 (%)

실시예 37 화합물 I-298의 합성

공정 1

실시예 33에서 합성한 1-tert-뷰틸 3,4-다이메틸 1H-피롤-1,3,4(2H,5H)-트라이카복실레이트(화합물 63: 1g, 3.51mmol)를 다이옥세인(10mL)에 용해시키고, 물(10mL), 오스뮴(IV)산 칼륨 2수화물(65mg, 0.175mmol)을 가하고, 빙랭하에서 교반했다. N-메틸모폴린옥사이드(616mg, 5.26mmol)를 가하고 실온에서 교반했다. 10% 아황산수소 나트륨 수용액을 가하여 ??칭하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여, 화합물 71(843mg, 수율 75%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.97(d, 1H, J=8Hz), 3.90(d, 1H, J=8Hz), 3.79(s, 6H). 3.72(d, 2H, J=8Hz), 3.62(d, 2H, J=12Hz), 1.49(s, 9H)

공정 2

화합물 71(743mg, 2.327mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL), 물(5mL)에 용해시키고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(3.49mL, 6.98mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 2mol/L 염산 수용액으로 중화, 농축하여 얻어진 잔사에 다이클로로메테인(20mL)을 가하고, 염산-다이옥세인(4mol/L, 2.3mL)을 가하고, 실온에서 교반 후, 농축하여, 검 형상 고체로서 화합물 72(530mg)를 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 제공했다.

화합물 72(530mg, 2.33mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.28mL, 7.34mmol), 화합물 II-A(2g, 1.84mmol)를 가하고, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼85/15/1.5)에 의해 정제하고, 얻어진 분말 73(706mg, 0.551mmol)을 DMF(3mL)에 용해, 모폴린(0.48mL, 5.51mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(32mg, 0.028mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=50/50/3∼10/90/9)에 의해 정제하여, 화합물 I-298(43mg, 수율 7%)을 얻었다.

LC/MS: 1112.4 [M+ H]+

원소 분석: C53H81N3O22(C3H7NO)0.2(H2O)4.2

계산값: C 53.54; H 7.61; N 3.73 (%)

실측값: C 53.55; H 7.54; N 3.80 (%)

실시예 38 화합물 I-252의 합성

화합물 II-A(2g, 1.836mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.6mL, 9.18mmol)를 가하고, 3-아미노옥세테인-3-카복실산(215mg, 1.836mmol)을 가하고 40℃에서 종야 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 분말(695mg, 수율 31%)을 DMF(5mL)에 용해시켰다. 모폴린(0.50mL, 5.76mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(33mg, 0.029mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 15분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하여, 화합물 I-252(58.4mg, 수율 8%)를 얻었다.

LC/MS: 1038.4[M+H]+

원소 분석: C51H79N3O19(C3H7NO)0.7(H2O)2.0(MeOH)1.8

계산값: C 55.74; H 8.10; N 4.38 (%)

실측값: C 55.72; H 8.04; N 4.36 (%)

실시예 39 화합물 I-307의 합성

화합물 II-A(2g, 1.836mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.283mL, 7.34mmol)를 가하고, (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(241mg, 1.836mmol)을 가하고 40℃에서 종야 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 얻어진 분말(1g, 0.819mmol, 수율 45%)를 DMF(5mL)에 용해시켰다. 모폴린(0.71mL, 8.19mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(47mg, 0.041mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 15분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼10/90/9)에 의해 정제하여, 화합물 I-307(124mg, 수율 13%)을 얻었다.

LC/MS: 1052.5 [M+H]+, 1074.5 [M+Na]+

원소 분석: C52H81N3O19(C3H7NO)0.8(H2O)1.8(MeOH)0.2

계산값: C 57.05; H 7.98; N 4.63 (%)

실측값: C 57.06; H 7.97; N 4.60 (%)

실시예 40 화합물 I-329의 합성

공정 1

화합물 I-A(10.3g, 9.43mmol)를 DMF(50mL)에 용해시키고, DIEA(2.47mmol)와 다이페닐포스포릴 아자이드(3.04mL, 14.1mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 30분, 50℃에서 90분 교반했다. 암모니아(7mol/L, 메탄올 용액, 4mL)를 가하고, 실온에서 35분 교반했다. 다이아이소프로필 에터(600mL)를 가하여 분말화하고, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=10/1/0.1)로 정제하여, 화합물 74(3.14g, 수율 30%)를 얻었다.

공정 2

화합물 74(3.14g)를 DMF(15mL)에 용해시키고, 모폴린(1.73mL, 19.8mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(328mg, 0.284mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 90분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼50/50/9)에 의해 정제하여, 화합물 I-36(615mg, 수율 23%)을 얻었다.

LC-MS: 938.9 [M+H]+

공정 3

화합물 I-36(614mg, 0.656mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(0.572mL, 3.28mmol), 1H-피라졸-1-카복시이미드아마이드 염산염(480mg, 3.28mmol)을 가하고, 실온에서 22시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼30/70/7)에 의해 정제하여, 화합물 I-329(262mg, 수율 41%)를 얻었다.

LC-MS: 980.5[M+H]+

원소 분석; (C48H77N5O16)(C3H7NO)0.5(H2O)4.4

계산값: C 54.25; H 8.21; N 7.03 (%)

실측값: C 54.26; H 7.97; N 7.32 (%)

실시예 41 화합물 I-330의 합성

화합물 I-60(200mg, 0.201mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(0.245mL, 1.41mmol), 1H-피라졸-1-카복시이미드아마이드 염산염(206mg, 1.41mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화 후, 역상 크로마토그래피(HP20ss, 0.05% 폼산 수용액/아세토나이트릴=90/10∼70/30)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축, 동결 건조를 행하는 것에 의해 화합물 I-330(119mg, 수율 58%)을 얻었다.

LC-MS: 1038.5[M+H]+

원소 분석: (C49H78N7O17)(HCO2H)0.5(C12H11O4P)0.3(H2O)7(HCl)0.1

계산값: C 50.42; H 7.68; N 7.75 (%)

실측값: C 50.58; H 7.51; N 7.55 (%)

실시예 42 화합물 I-365의 합성

공정 1

화합물 II-A(15.7g, 14.41mmol)를 DMF(75mL)에 용해시키고, DIEA(7.55mL, 43.2mmol), (S)-3-아미노프로페인-1,2-다이올(1.97g, 21.62mmol)을 실온, 2시간 30분 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 얻어진 분말(1.07g, 수율 6%)을 얻었다. 이를 DMF(10mL)에 용해시키고, 모폴린(0.553mL, 6.35mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(52.4mg, 0.045mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 2시간 30분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-82(882mg, 수율 6%)를 얻었다.

LC-MS: 1012.4[M+H]+, 1034.4[M+Na]+

공정 2

화합물 I-82(365mg, 0.361mg)를 DMF(3.6mL)에 용해시키고, DIEA(0.157mL, 0.902mmol), 사이아닉 브로마이드(76mg, 0.721mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 40분 교반했다. 다음으로, DIEA(0.189mL, 1.082mmol), 하이드록실아민 염산염(75mg, 1.08mmol)을 가하고, 1시간 40분 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=90/10/3∼50/50/5)에 의해 정제하여, 화합물 I-365(93mg, 수율 24%)를 얻었다.

LC-MS; 1071 [M+H]+

원소 분석: (C51H83N5O19)(C3H7NO)1.2(H2O)4

계산값: C 53.32; H 8.15; N 7.06 (%)

실측값: C 53.59; H 7.94; N 7.40 (%)

실시예 43 화합물 I-368의 합성

화합물 I-82(200mg, 0.198mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, d-갈락토스(71mg, 0.395mmol), 아세트산(0.113mL, 1.976mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 30분 교반하고, 추가로 40℃에서 3시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3)로 정제하여, 화합물 I-368(11mg, 수율 5%)을 얻었다.

LC-MS: 1174 [M+H]+

실시예 44 화합물 I-361의 합성

화합물 I-82(100mg, 0.099mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, (Z)-메틸 N'-사이아노-N-메틸카바이미드싸이오에이트(15.32mg, 0.119mmol), DIEA(0.052mL, 0.296mmol), 실버 트라이플루오로메테인설포네이트(30mg, 0.119mmol)를 가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. (Z)-메틸 N'-사이아노-N-메틸카바이미드싸이오에이트(15.32mg, 0.119mmol), 실버 트라이플루오로메테인설포네이트(30mg, 0.119mmol), DIEA(0.052mL, 0.296mmol)를 추가하고, 0℃에서 1시간 30분, 실온에서 3시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼50/50/5)로 정제하여, 화합물 I-361(27mg, 수율 25%)을 얻었다.

LC-MS: 1093.5 [M+H]+, 1115.5 [M+Na]+

원소 분석: C53H84N6O18(H2O)6.5(C6H14O)0.5

계산값: C 53.32; H 8.31; N 6.66 (%)

실측값: C 53.45; H 7.86; N 6.36 (%)

실시예 45 화합물 I-362의 합성

화합물 I-82(98mg, 0.097mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, EDC HCl(27.8mg, 0.145mmol), DMAP(1.183mg, 0.009mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. DMAP(5.3mg, 0.044mmol)를 가하고, 실온에서 19시간 교반했다. DIEA(0.034mL, 0.194mmol)를 가하고, EDC HCl(37.1mg, 0.194mmol), DIEA(0.034mL, 0.194mmol)를 가하고, 실온에서 23시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=50/50/5)로 정제하여, 화합물 I-362(45mg, 수율 39%)를 얻었다.

LC-MS: 1167.6 [M+H]+

원소 분석: C58H98N6O18(H2O)6

계산값: C 54.62; H 8.69; N 6.59 (%)

실측값: C 54.79; H 8.16; N 6.31 (%)

실시예 46 화합물 I-380의 합성

화합물 I-223(121mg, 0.116mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, DIEA(0.20mL, 1.162mmol), 사이아닉 브로마이드(42mg, 0.397mmol)를 가하고, 실온에서 50분 교반했다. 다음으로 하이드록실아민 염산염(41mg, 0.58mmol)을 가하고, 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=90/10/3∼50/50/5)에 의해 정제하여, 화합물 I-380(80mg, 수율 54%)을 얻었다.

LC-MS: 1099.5 [M+H]+, 1121.6 [M+Na]+

원소 분석: C51H82N6O20(C3H7NO)0.8(H2O)3.9

계산값: C 52.23; H 7.83; N 7.76 (%)

실측값: C 52.17; H 7.55; N 7.76 (%)

실시예 47 화합물 I-367의 합성

화합물 I-223(108mg, 0.104mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, DIEA(0.127mL, 0.726mmol)를 가하고, 1H-피라졸-1-카복시이미드아마이드 염산염(106mg, 0.726mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 다시 1H-피라졸-1-카복시이미드아마이드 염산염(106mg, 0.726mmol)을 추가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축, 동결 건조를 행하는 것에 의해 화합물 I-367(74mg, 수율 59%)을 얻었다.

LC-MS: 1083.3 [M+H]+

원소 분석: C51H82N6O19(C3H7NO)0.7(H2O)3.4(CHCl3)0.4

계산값: C 51.68; H 7.63; N 7.55 (%)

실측값: C 51.64; H 7.60; N 7.61 (%)

실시예 48 화합물 I-385의 합성

화합물 I-82(1g, 0.998mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 3-N-(플루오렌일메틸옥시카보닐)-3-아미노프로피온알데하이드(875mg, 2.96mmol)를 가하고, 5분간, 실온에서 교반한 후, 3수소화 사이아노붕소나트륨(186mg, 2.96mmol), 진한 염산(0.165mL, 1.976mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 추가로, 3-N-(플루오렌일메틸옥시카보닐)-3-아미노프로피온알데하이드(292mg, 0.988mmol), 3수소화 사이아노붕소나트륨(93mg, 1.48mmol), 진한 염산(0.041mL, 0.494mmol)을 가하고, 24시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화하고, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼70/30/3)에 의해 정제했다. 얻어진 고체(261mg, 0.166mmol)를 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 피페리딘(0.082mL, 0831mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 50분 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하고, 여과하고, 다이아이소프로필 에터로 세정하여, 황색 고체로서 화합물 I-385(178mg, 0.158mmol, 수율 16%)를 얻었다. HPLC 분석의 유지 시간은 5.1분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm)

LC-MS: 1126.6[M+H]+

원소 분석: C56H95N5O18(H2O)3.5

계산값: C 56.55; H 8.64; N 5.89 (%)

실측값: C 56.76; H 8.31; N 5.75 (%)

실시예 49 화합물 I-388의 합성

화합물 I-219(150mg, 0.157mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIEA(0.165mM, 0.943mmol), 사이아닉 브로마이드(33mg, 0.31mmol)를 가하고, 실온에서 55분 교반했다. N-메틸하이드록실아민 염산염(26mg, 0.31mmol)을 가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼30/70/7)에 의해 정제하여, 화합물 I-388(23mg, 수율 27%)을 얻었다.

LC-MS: 1026.5 [M+H]+, 1048.5 [M+Na]+

원소 분석: C49H79N5O18(C3H7NO)2(H2O)9.5

계산값: C 49.17; H 8.40; N 7.30 (%)

실측값: C 49.00; H 7.30; N 7.49 (%)

실시예 50 화합물 I-387의 합성

화합물 I-251(110mg, 0.107mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, DIEA(0.112mL, 0.642mmol), 사이아닉 브로마이드(17mg, 0.16mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 15분 교반했다. N-메틸하이드록실아민 염산염(26.8mg, 0.32mmol)을 가하고, 실온에서 종야로 반응시켰다. 다이아이소프로필 에터로 분말화 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼30/70/7)에 의해 정제하여, 화합물 I-387(40mg, 수율 34%)을 얻었다.

LC-MS: 1100.5 [M+H]+, 1122.5 [M+Na]+

원소 분석: C52H85N5O20(C3H7NO)0.3(H2O)3.5

계산값: C 53.61; H 8.00; N 6.26 (%)

실측값: C 53.65; H 7.94; N 6.24 (%)

실시예 51 화합물 I-331의 합성

화합물 I-59(250mg, 0.258mmol)와 1H-피라졸-1-카복시이미드아마이드 염산염(265mg, 1.81mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(0.316mL, 1.81mmol)를 가하고, 실온에서 25시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화 후, 역상 크로마토그래피(HP20ss, 0.05% 폼산 수용액/아세토나이트릴=9/1∼7/3)에 의해 정제하고, 얻어진 프랙션을 농축, 동결 건조를 행하는 것에 의해 화합물 I-331(154mg, 수율 51%)을 얻었다.

LC-MS: 1011.1 [M+H]+

원소 분석: (C49H79N5O17)(HCO2H)0.4(H2O)7.3

계산값: C 51.14; H 8.20; N 6.04 (%)

실측값: C 51.10; H 7.81; N 6.13 (%)

실시예 52 화합물 I-313의 합성

공정 1

화합물 III-b(10g, 9.81mmol)를 DMA(30mL)에 용해시키고, 메틸아민(30% 에탄올 용액, 2g, 19.6mmol)을 가하고, 실온 2시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터/메탄올로 분말화하고, 조 정제물(8.8g)을 여과로 취했다. 정제하지 않고, DMF(4mL), 테트라하이드로퓨란(16mL), 물(2mL)에 용해시키고, PPTS(8.42g, 33.5mmol)를 가하고, 실온 3시간 교반했다. 추가로, 물(2mL), PPTS(2.1mmol, 8.38mmol)를 가하고, 1시간 교반 후, 트라이에틸아민(11.6mL, 84mmol)을 가하여, 반응을 ??칭했다. 농축, 다이아이소프로필 에터로 오일 아웃시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=70/30/3)에 의해 정제했다. 목적물(3.85g, 3.71mmol)을 44%의 수율로 얻었다. 이를 DMF(20mL)에 용해시키고, 모폴린(3.2mL, 37.2mmol)을 가한 후, 탈기, 질소 치환을 행하고, Pd(PPh₃)₄(429mg, 0.37mmol)를 가하고, 실온 10분간 교반했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=65/35/3.5)로 정제하여, 화합물 75(1.1g, 수율 31%)를 얻었다.

LC-MS: 952.5 [M+H]+, 974.6 [M+Na]+

원소 분석: C48H77N3O16(C3H7NO)(H2O)2.4

계산값: C 57.33; H 8.38; N 5.24 (%)

실측값: C 57.35; H 8.37; N 5.27 (%)

공정 2

화합물 75(230mg, 0.242mmol), 4-폼일-1-메틸피페리딘 염산염(119mg, 0.725mmol)을 DMF(2.4mL)에 용해시키고, 메탄올(0.7mL), 아세트산(0.4mL)을 가하고, NaBH₃CN(76mg, 1.21mmol)을 가하고, 종야 교반했다. 앰버라이트 IRA-743(630mg)을 가하여 반응을 ??칭하고, 반응액을 여과한 후, 다이아이소프로필 에터를 가하여 분말화했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-313(143mg, 수율 55%)을 얻었다.

LC-MS: 1064.2 [M+H]+

원소 분석: C55H90N4O16(H2O)6.2

계산값: C 56.22; H 8.78; N 4.77 (%)

실측값: C 56.03; H 8.48; N 5.02 (%)

실시예 53 화합물 I-12의 합성

공정 1 화합물 76의 합성

화합물 III-b(1g, 0.981mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 2-(4-피리딜)메틸아민(0.299mL, 2.94mmol)을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 2-(4-피리딜)메틸아민(0.299mL, 2.94mmol)을 추가하고, 실온에서 23.5시간 교반했다. 다시 2-(4-피리딜)메틸아민(0.299mL, 2.94mmol)을 추가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화하고, 여과하는 것에 의해 얻어진 고체(1.09g)를 테트라하이드로퓨란(4mL), 및 물(1mL)에 용해시켰다. PPTS(740mg, 2.94mmol)를 가하고, 실온에서 5시간 교반 후, 4℃에서 하룻밤 정치하고, 추가로, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 트라이에틸아민(0.408mL, 2.94mmol)을 가하여 반응을 ??칭 후, 농축하고, 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 오일 아웃시켰다. 얻어진 오일을 디캔테이션 후, 클로로폼/메탄올에 용해시키고, 용매를 감압 증류 제거 후, DMF에 용해시켰다. 얻어진 용액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화하고, 얻어진 개체를 여과하고, 다이아이소프로필 에터로 세정함으로써, 조 생성물로서 화합물 76(0.84g)을 얻었다.

공정 2 화합물 I-12의 합성

화합물 2의 조 생성물(0.84g)을 DMF(8mL)에 용해시키고, 모폴린(0.131mL, 1.509mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(61mg, 0.053mmol)를 가한 후, 탈기, 질소 치환을 행하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화한 후, 역상 크로마토그래피(HP20ss, 아세토나이트릴/0.5mmol/L 염산 수용액)로 정제하여, 화합물 I-12(52.9mg, 수율 6.8%)를 얻었다.

원소 분석; C53H80N4O16(HCl)0.17(H2O)3.4(H2SO4)0.27

계산값: C 56.68; H 7.85; N 4.99; Cl 0.54; S 0.77 (%)

실측값: C 56.73; H 7.51; N 4.85; Cl 0.54; S 0.78 (%)

MS(ESI) m/z: 1029.6(M+H+), 1051.6(M+Na+)

실시예 54 화합물 I-13의 합성

공정 1 화합물 77의 합성

화합물 III-b(1g, 0.981mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 벤질아민(0.322mL, 2.94mmol)을 가하고, 실온에서 27시간 교반했다. 벤질아민(0.215mL, 1.96mmol)을 추가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 조 생성물(203mg)을 얻었다. 얻어진 조 생성물(200mg)을 테트라하이드로퓨란(3mL), 및 물(0.75mL)에 용해시키고, PPTS(66.9mg, 0.266mmol)를 가하고, 실온에서 2.5시간 교반 후, 4℃에서 하룻밤 정치했다. 그 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 트라이에틸아민(0.039mL, 0.284mmol)을 가하여 반응을 ??칭 후, 4℃에서 하룻밤 정치했다. 그 후 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화하고, 얻어진 개체를 여과하고, 다이아이소프로필 에터로 세정함으로써, 화합물 77의 조 생성물(0.195mg)을 얻었다.

공정 2

화합물 77의 조 생성물(193mg)을 N-메틸피롤리돈(10mL)에 용해시키고, 탈기, 질소 치환을 행하고, 모폴린(0.030mL, 0.347mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(14mg, 0.012mmol)를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH/H₂O)로 정제하여, 화합물 I-13(87.8mg, 수율 49.2%)을 얻었다.

원소 분석: C54H81N3O16(H2O)2.6(CHCl3)0.47(H2SO4)0.42

계산값: C 55.77; H 7.32; N 3.51; Cl 4.27; S 1.08 (%)

실측값: C 55.80; H 7.52; N 3.58; Cl 4.26; S 1.15 (%)

MS(ESI) m/z: 1028.6(M+H+), 1050.6(M+Na+)

실시예 55 화합물 I-390의 합성

공정 1 화합물 78의 합성

암포테리신 B(5g, 5.41mmol)를 DMF(100mL)에 용해시키고, 피리딘(1.31mL, 16.23mmol), 9-플루오렌일메틸석신이미딜 카보네이트(3.65g, 10.82mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 그 후, 피리딘(0.873mL, 10.82mmol) 및 9-플루오렌일메틸석신이미딜 카보네이트(1.83g, 5.41mmol)를 추가하고, 다시 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터로 분말화하고, 얻어진 개체를 여과함으로써, 화합물 78의 조 생성물(6.42g)을 얻었다.

공정 2 화합물 I-390의 합성

화합물 78(500mg)을 DMF(5mL)에 용해시키고, PyBOP(681mg, 1.309mmol) 및 에틸 다이아이소프로필아민(0.229mL, 1.309mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후 (Z)-4-다이메틸아미노벤즈아마이드옥심(313mg, 1.745mmol)을 가하고, 추가로 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화하고, 얻어진 개체를 여과하고, 다이아이소프로필 에터로 세정함으로써, 화합물 78의 조 생성물(545.6mg)을 얻었다. 얻어진 화합물 79의 조 정제물(545.6mg)을 DMF(6mL)에 용해시키고, 몰레큘러 시브스 3Å을 가한 후, 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(0.625mL, 0.625mmol)을 가하고, 45℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 불용물을 제거한 후, 농축했다. 얻어진 용액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴(6/1)로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH/H₂O)로 정제하여, 화합물 I-390(94.2mg, 수율 27.2%)을 얻었다.

원소 분석: C56H82N4O16(H2O)3.2

계산값: C 59.79; H 7.92; N 4.98 (%)

실측값: C 59.75; H 7.73; N 4.90 (%)

MS(ESI) m/z: 1067.5(M+H+)

실시예 56 화합물 I-391의 합성

실시예 55의 공정 1을 참조로 합성한 화합물 78(500mg)을, DMF(5mL)에 용해시키고, PyBOP(681mg, 1.309mmol), 에틸 다이아이소프로필아민(0.229mL, 1.309mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후 (Z)-벤즈아마이드옥심(178mg, 1.309mmol)을 가하고, 추가로 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화하고, 얻어진 개체를 여과하고, 다이아이소프로필 에터로 세정함으로써, 화합물 80의 조 생성물(485.9mg)을 얻었다. 화합물 80의 조 정제물(485.9mg)을 DMF(7mL)에 용해시키고, 몰레큘러 시브스 3Å을 가한 후, 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(0.460mL, 0.460mmol)을 가하고, 40℃에서 8시간 교반했다. 그 후, 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(0.115mL, 0.115mmol)을 추가하고, 다시 40℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 불용물을 제거한 후, 농축했다. 얻어진 용액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴(6/1)로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH/H₂O)로 정제하여, 화합물 I-391(85.6mg, 수율 19.3%)을 얻었다.

원소 분석: C54H77N3O16(H2O)2.3(CHCl3)0.4

계산값: C 58.68; H 7.42; N 3.77 (%)

실측값: C 58.67; H 7.42; N 3.85 (%)

MS(ESI) m/z: 1024.5(M+H+)

실시예 57 화합물 I-392의 합성

실시예 55를 참조로 합성한 화합물 78의 조 생성물(1g)을, DMF(10mL)에 용해시키고, PyBOP(1.36g, 2.62mmol), 에틸 다이아이소프로필아민(0.457mL, 2.62mmol)을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 그 후 (Z)-4-피리딜아마이드옥심(479mg, 3.49mmol)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 그 후, PyBOP(227mg, 0.436mmol), 에틸 다이아이소프로필아민(0.076mL, 0.436mmol)을 추가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴로 분말화하고, 얻어진 개체를 여과하고, 다이아이소프로필 에터에서 세정함으로써, 화합물 81의 조 생성물(966.4mg)을 얻었다. 화합물 81의 조 정제물(966mg)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 몰레큘러 시브스 3Å을 가한 후, 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(1.145mL, 1.145mmol)을 가하고, 45℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 불용물을 제거한 후, 농축했다. 얻어진 용액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴(6/1)로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH/H₂O)로 정제하여, 화합물 I-392(200.6mg, 수율 23.4%)를 얻었다.

원소 분석: C54H77N3O16(H2O)2.3(CHCl3)0.4

계산값: C 56.32; H 7.51; N 4.93; Cl 2.81 (%)

실측값: C 56.28; H 7.51; N 5.07; Cl 2.75 (%)

MS(ESI) m/z: 1025.5(M+H+)

실시예 58 화합물 I-393의 합성

공정 1 화합물 82의 합성

화합물 I-A(1g, 0.916mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.12mL, 6.41mmol), 알릴브로마이드(0.396mL, 4.58mmol)를 가하고, 실온 6시간 교반 후, 추가로, DIEA(0.32mL, 1.83mmol), 알릴브로마이드(0.079mL, 0.916mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터/아세토나이트릴(6/1, 200mL)에 가하여 교반하고, 석출된 고체를 여과로 취했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=96/4/0.4)에 의해 정제하여, 화합물 82(277mg, 수율 27%)를 얻었다.

LC-MS: 1133.8 [M+H]+, 1114.9 [M+H-H2O]+

공정 2 화합물 83의 합성

화합물 82(277mg, 0.245mmol)를 다이클로로메테인(8mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(데스-마틴 시약: 114mg, 0.269mmol)을 가하고, 0℃에서 1.5시간 교반했다. 추가로, 데스-마틴 페리오디난(데스-마틴 시약: 21mg, 0.049mmol)을 가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 포화 중조수로 엷게 하고, 다이클로로메테인(20mL)으로 3회 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 여과, 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5)에 의해 정제하여, 화합물 83(91mg, 수율 33%)을 얻었다.

LC-MS: 1112.8 [M+H-H2O]+

공정 3 I-393의 합성

화합물 83(90mg, 0.080mmol)에 테트라하이드로퓨란(1mL), 물(0.1mL)을 가하고, 다이메돈(56mg, 0.398mmol), 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(9.2mg, 0.008mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 테트라하이드로퓨란으로 세정 후, 모은 여과액을 감압 농축했다. 역상 크로마토그래피(HP20ss, 아세토나이트릴/물=95/5)에 의해 정제하여, 35위 케톤 화합물 I-393(12mg, 수율 17%)을 얻었다.

LC-MS: m/z = 922.9 [M+H]+

원소 분석: (C47H71NO17)(H2O)3.8(CH3CN)0.2

계산값: C 57.00; H 7.99; N 1.68 (%)

실측값: C 57.06; H 7.85; N 2.00 (%)

실시예 59 화합물 I-393의 별도 합성

공정 1

중간체 I-b(16.3g, 16.23mmol)를 DMF(100mL)에 용해시키고, 알릴브로마이드(4.2mL, 48mmol), DIEA(14mL, 81mmol)를 가하고, 실온에서 5.5시간 교반했다. 다시 알릴브로마이드(2.8mL, 32.5mmol), DIEA(5.7mL, 32.5mmol)를 추가하여, 종야 반응시켰다. 반응액을 다이아이소프로필 에터(1.5L)에 쏟아 분말화하여, 화합물 84(20.84g)를 얻었다.

공정 2

화합물 84(10.48g, 10mmol)를 메탄올(100mL)에 현탁하고, 1-(다이메톡시메틸)-4-메톡시벤젠(9.2mL, 54mmol), CSA(1.533g, 6.6mmol)를 가했다. 0℃에서 1.5시간 교반한 후, 반응액을 트라이에틸아민(0.97mL, 7mmol)으로 ??칭했다. 농축한 후, 반응액을 아세트산 에틸로 엷게 하고, 여과, 얻어진 유기층을 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=99/1/0.1)에 의해 정제하여, 황색 캬라멜 형상 고체로서 화합물 85(5.14g, 39% 수율)를 얻었다.

LC-MS: 1299.2 [M+H]+

공정 3

화합물 85(5.1g, 3.93mmol)를 다이클로로메테인(70mL)에 용해시키고, 빙랭하, 데스-마틴 페리오디난(1.89g, 4.32mmol)을 가하고, 1시간 30분 교반했다. 포화 중조수로 반응액을 엷게 하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 등색의 캬라멜 형상 고체로서 화합물 86(2.16g, 수율 42%)을 얻었다. 35위 케톤의 존재는, ¹³C NMR, HMBC에 의해 동정했다.

¹³C NMR(DMSO-d6) δ 211.90 (35-C). LC-MS: 1265.9 [M-CH2O+H]+, 1296.9 {M+H}+

공정 4

화합물 86(0.96g, 0.74mmol)을 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시키고, 다이메돈(519mg, 3.7mmol), Pd(PPh₃)₄(60mg, 0.052mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 90분간 교반했다. 반응액을 농축하고, DMF(5mL)에 용해시키고, 다이아이소프로필 에터에 적하했다. 석출된 고체를 여과로 취하여, 화합물 87(887mg)을 얻었다.

LC-MS: 1173.1[M+H]+

공정 5

화합물 87(887mg, 0.757mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 염산-메탄올(3.5mol/L, 2.6mL, 9mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 다시 염산-메탄올(3.5mol/L, 0.857mL, 3mmol)을 추가하고, 메틸하이드라진(0.128mL, 2.24mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응을 트라이에틸아민(1.67mL, 12.1mmol)으로 ??칭하고, 반응액을 다이아이소프로필 에터에 적하하는 것에 의해, 화합물 88(1.95g)을 얻었다.

공정 6

화합물 88(709mg, 0.75mmol)을 DMF(8mL)에 용해시키고, 물(5mL)을 가하고, 빙랭했다. 빙랭하, 진한 염산(0.667mL, 8mmol)을 가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 트라이에틸아민(1.15mL, 8.33mmol)을 가하여 중화시키고, 감압 농축에 의해 테트라하이드로퓨란을 증류 제거한 후, 용액을 다이아이소프로필 에터-메탄올(800mL/30mL)에 쏟아, 실온에서 10분간 교반했다. 석출된 고체를 여과한 후, 역상 크로마토그래피(HP20ss, 아세토나이트릴:물=20:80∼35:65)에 의해 정제하는 것에 의해, 화합물 I-393(46mg, 수율 7%)을 얻었다.

LC-MS: 922.9 [M+H]+

실시예 60 화합물 I-394의 합성

공정 1 화합물 3의 합성

화합물 1(1g, 0.992mmol)을 NMP(7mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 헥사플루오로인산(벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄(542mg, 1.042mmol), DIEA(0.26mL, 1.49mmol)를 가하고 30분 실온에서 교반했다. 수소화 붕소나트륨(113mg, 2.98mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 추가로 수소화 붕소나트륨(75mg, 1.98mmol)을 실온에서 1시간 교반했다. 아세톤과 IRA743 수지 1g을 가하고 실온에서 1시간 교반 후, 셀라이트로 여과했다. 다이아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃하고, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=95/5/0.5∼80/20/2)에 의해 정제하여, 화합물 2(232mg, 24%)를 얻었다. 화합물 2(232mg, 0.233mmol)를 NMP(3mL)에 용해시키고, 모폴린(0.142mL, 1.63mmol), Pd(PPh₃)₄(27mg, 0.023mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼70/30/5)로 정제하여 화합물 3(81mg, 38%)을 얻었다.

LC-MS: m/z 910.5 [M+H]+, 932.5[M+Na]+

공정 2 화합물 I-394의 합성

화합물 3(200mg, 0.220mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 1H-피라졸-1-카복시이미드아마이드 염산염(169mg, 1.15mmol), DIEA(0.269mL, 1.54mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터로 분말화한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(아미노실리카 겔, 클로로폼/메탄올/물=70/30/3∼50/50/5)로 정제하여 화합물 I-394를 얻었다(110mg, 53%).

LC-MS: m/z 952.8 [M+H]+

실시예 61 화합물 I-395의 합성

화합물 I-395의 합성

화합물 3(100mg, 0.11mmol)을 DMF(1mL)에 용해 후, DIEA(0.096ml, 0.55mmol), 브로민화 사이안(11.6mg, 0.11mmol), 하이드록시아민 염산염(7.64mg, 0.11mmol)을 실온에서 가했다. 5시간 실온에서 교반한 후, 추가로 하이드록시아민 염산염(1.53mg, 0.022mmol)을 가했다. 15시간 실온에서 교반한 후, 아이소프로필 에터를 가하여 석출된 고체를 여과로 취했다. 얻어진 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼/메탄올/물=50/45/5)에 의해 정제하여, 화합물 I-395를 얻었다(36mg, 수율 27%).

LC-MS: m/z 968.5 [M+H]+

실시예 62 화합물 I-396의 합성

공정 1 화합물 I-c의 합성

암포테리신 B(10g, 9.74mmol)를 다이메틸폼아마이드(25mL), 메탄올(25mL)에 용해시키고, 피리딘(9mL, 112mmol)과 Fmoc-OSu(9.20g, 27.3mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터(1000mL)에 붓고, 격렬하게 교반한 후, 석출된 분말을 여과했다. 얻어진 고체를 아이소프로필 에터로 세정, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 I-c(14.27g)를 조 정제물로서 얻었다. 화합물 I-c의 HPLC 분석의 유지 시간은 13분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm). 동 조건에서의 원료인 암포테리신 B의 유지 시간은 8.6분이었다.

공정 2 화합물 I-396의 합성

화합물 I-c(2g, 1.745mmol)를 다이메틸폼아마이드(18mL)에 용해시키고, PyBOP(2.72g, 5.23mmol), 다이아이소프로필에틸아민(1.52mL, 8.72mmol)을 가한 후, 실시예 27에서 합성한 화합물 49(1.087g, 2.62mmol)를 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터(300mL)에 붓고, 격렬하게 교반한 후, 석출된 분말을 여과했다. 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼:10% 함수 메탄올=9:1∼1:1∼3:7)에 의해 정제하여, 화합물 1(1.95g)을 얻었다. 수율 72%. 화합물 1의 HPLC 분석의 유지 시간은 9.5분이었다. (메탄올/0.1% PIC-B7 함유 증류수=70/30 내지 100/0의 그레이디언트, 유속 1ml/min, 검출 파장=385nm).

공정 3

화합물 1(1.84g, 1.192mmol)을 다이메틸폼아마이드(10mL)에 용해시키고, 피페리딘(1.18mL, 11.92mmol)을 가하고, 빙랭하, 1시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필 에터(300mL)에 붓고, 격렬하게 교반한 후, 석출된 분말을 여과, 조 생성물로서 1.98g의 갈색의 검 형상 고체를 얻었다. 이를 역상 크로마토그래피(HP20ss, 아세토나이트릴-물)에 의해 정제하여 얻어진 프랙션을 모아 농축, 동결 건조를 실시하는 것에 의해, 화합물 I-396(350mg, 23% 수율)을 얻었다.

m/z 1321.7 [M+H]+.

원소 분석: (C62H100N2O28)(H2O)8.9

계산값: C 50.25; H 8.01; N 1.89 (%)

실측값: C 50.21; H 7.91; N 2.53 (%)

이하, 측쇄 아민의 합성예를 나타낸다.

참고예 4: 화합물 2의 합성(화합물 I-162의 측쇄)

공정 1 화합물 2의 합성

화합물 1(5.0g, 12.1mmol)을 다이클로로메테인(50mL)에 현탁하고, 염산(4mol/L, 다이옥세인 용액, 6mL)을 가하여 용해시키고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출되어 온 개체를 여과하고, 건조시켜 화합물 2를 얻었다. 화합물 2는 정제하지 않고 화합물 I-162의 합성에 사용했다.

참고예 5: 화합물 4의 합성(화합물 I-169의 측쇄)

공정 1 화합물 3의 합성

실시예 1 공정 1에서 얻은 화합물 2와 화합물 1(1.0g, 2.87mmol)을 다이클로로메테인(10mL)과 트라이에틸아민(795mL, 5.73mmol)에 용해시키고, Alloc-OSu(1.0g, 2.87mmol)를 가하여 실온에서 2시간 반 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고 잔사에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액과 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 3(760mg, 수율 67%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3)

δ: 3.26-3.46(m, 3H), 3.53-3.70(m, 3H), 4.20(t, J = 6.9Hz, 1H), 4.40(d, J = 6.9Hz, 2H), 4.58(d, J = 6.0Hz, 2H), 5.05-5.09(m, 1H), 5.10-5.34(m, 3H), 5.90(ddt, J = 17.0, 10.7, 5.8Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.3Hz, 2H), 7.40(t, J = 7.3Hz, 2H), 7.58(d, J = 7.3Hz, 2H), 7.76(d, J = 7.3Hz, 2H).

공정 2 화합물 4의 합성

화합물 3(790mg, 1.99mmol)을 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, 피페리딘(395mL, 3.99mmol)을 가하고 실온에서 3시간 반 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고 메탄올에 용해 후, 아이소프로필 에터를 가하여 오일 아웃시켜, 용액을 제거했다. 이를 2회 반복했다. 화합물 4는 이 이상 정제하지 않고 화합물 I-169의 합성에 사용했다.

참고예 6: 화합물 12의 합성(화합물 I-163의 측쇄)

공정 1 화합물 6의 합성

화합물 5(3.27g, 14.9mmol)를 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시키고, 다이페닐다이아조메테인(3.48g, 17.9mmol)을 가하고 실온에서 교반했다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 6(5.17g, 수율 90%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3)

δ: 1.44(s, 9H), 1.56-1.60(m, 2H), 2.22-2.28(m, 1H), 3.27-3.30(m, 1H), 3.62-3.70(m, 2H), 4.58-4.65(m, 1H), 5.38(d, J = 7.5Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.27-7.36(m, 10H).

공정 2 화합물 7의 합성

화합물 6(2.1g, 5.45mmol)을 다이메틸폼아마이드(5mL)와 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 이미다졸(816mg, 12mmol)과 TBS 클로라이드(985mg, 6.54mmol)를 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 7(2.4g, 수율 88%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3)

δ: 0.03(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.90(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.95-2.19(m, 2H), 3.55-3.64(m, 1H), 3.66-3.74(m, 1H), 4.52-4.60(m, 1H), 5.84(d, J = 7.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.32-7.41(m, 10H).

공정 3 화합물 8의 합성

화합물 7(2.45g, 4.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)과 메탄올(10mL)에 용해시키고 0℃로 냉각했다. 리튬 보로하이드라이드(12mL, 2mol/L 용액, 23.9mmol)를 적하하고 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 8(2.4g, 수율 88%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3)

δ: 0.08(s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.63-1.76(m, 1H), 1.79-1.89(m, 1H), 3.40-3.48(m, 1H), 3.58-3.69(m, 2H), 3.70-3.81(m, 3H), 5.40-5.50(m, 1H).

공정 4 화합물 9의 합성

화합물 8(3.71g, 11.6mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 프탈이미드(2.05g, 13.9mmol), 트라이페닐포스핀(3.65g, 13.9mmol), DMAD(5.16mL, 13.9mmol, 2.7mol/L 용액)를 가하고 실온에서 교반했다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 8(4.68g, 수율 90%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3)

δ: 0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.91(s, 9H), 1.22(s, 9H), 1.63-1.71(m, 1H), 1.80-1.93(m, 1H), 3.70-3.86(m, 4H), 4.08-4.17(m, 1H), 5.12(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.66-7.72(m, 2H), 7.80-7.86(m, 2H).

공정 5 화합물 11의 합성

화합물 9(2.23g, 4.97mmol)를 다이클로로메테인(15mL)과 메탄올(1mL)에 용해시키고, 염산(4mol/L 다이옥세인 용액, 5mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 석출되어 온 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 10을 얻었다. 화합물 10은 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용했다. 얻어진 화합물 10을 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, Alloc-OSu(1.11g, 5.6mmol)와 트라이에틸아민(1.55mL, 11.1mmol)을 가하고 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 8(1.47g, 수율 99%)을 얻었다.

1H-NMR(DMSO-d6)

δ: 1.50-1.70(m, 2H), 3.34-3.50(m, 2H), 3.52-3.66(m, 2H), 3.86-3.97(m, 1H), 4.20-4.37(m, 2H), 4.44(t, J = 5.0Hz, 1H), 5.03(dq, J = 10.4, 1.5Hz, 1H), 5.14(dd, J = 17.3, 1.5Hz, 1H), 5.71(ddt, J = 17.3, 10.4, 5.5Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.80-7.88(m, 4H).

공정 6 화합물 12의 합성

화합물 11(1.47g, 4.62mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(337mL, 6.93mmol)을 가하고 80℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용액을 농축하여 화합물 12를 얻었다. 화합물 12는 정제하지 않고 화합물 I-163의 합성에 사용했다.

참고예 7: 화합물 15의 합성(화합물 I-168의 측쇄)

공정 1 화합물 14의 합성

화합물 9(2.46g, 5.48mmol)를 에탄올(20mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(533mL, 11mmol)을 가하고 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용액을 농축하여 화합물 13을 얻었다. 얻어진 화합물 13을 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, Alloc-OSu(1.68g, 8.4mmol)와 DIEA(0.98mL, 5.62mmol)를 가하고 실온에서 20시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 14(1.75g, 수율 77%)를 얻었다.

1H-NMR(CDCl3)

δ: 0.06(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.43(s, 9H), 1.59-1.70(m, 1H), 1.72-1.85(m, 1H), 3.20-3.31(m, 1H), 3.31-3.41(m, 1H), 3.65-3.83(m, 4H), 4.55(d, J = 5.5Hz, 2H), 5.19(dd, J = 10.4, 1.0Hz, 1H), 5.29(dd, J = 17.2, 1.0Hz, 1H), 5.35-5.43(m, 1H), 5.90(ddt, J = 17.2, 10.4, 5.5Hz, 1H).

공정 2 화합물 15의 합성

화합물 14(1.75g, 4.35mmol)를 다이클로로메테인(10mL)과 메탄올(1mL)에 용해시키고, 염산(4mol/L 다이옥세인 용액, 2.2mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축하여 화합물 15를 얻었다. 화합물 15는 정제하지 않고 화합물 I-168의 합성에 사용했다.

참고예 8: 화합물 18의 합성(화합물 I-225의 측쇄)

공정 1 화합물 17의 합성

Boc 하이드라진(2.1g, 15.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고 0℃로 냉각한 후, 피리딘(4.1mL, 50.8mmol)과 파라나이트로페닐클로로폼에이트(3.52g, 17.5mmol)를 가하고 0℃에서 1시간 반 교반했다. 그 후, 화합물 16(1.88g, 20.7mmol)과 DIEA(3.61mL, 20.7mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 17(2.9g, 수율 73%)을 얻었다.

1H-NMR(DMSO-d6)

δ: 1.38(s, 9H), 2.90-2.98(m, 1H), 3.10-3.51(m, 4H), 4.54(t, J = 5.7Hz, 1H), 4.77(d, J = 4.5Hz, 1H), 6.14-6.19(m, 1H), 7.72(s, 1H), 8.51(s, 1H).

공정 2 화합물 18의 합성

화합물 17(2.9g, 11.6mmol)을 다이클로로메테인(30mL)에 현탁하고, 염산(4mol/L, 다이옥세인 용액, 6mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축하여 화합물 18을 얻었다. 화합물 18은 정제하지 않고 화합물 I-225의 합성에 사용했다.

참고예 9: 화합물 21의 합성(화합물 I-233의 측쇄)

공정 1 화합물 21의 합성

화합물 19(1g, 5.2mmol)를 다이메틸폼아마이드(5mL)에 용해시키고, Boc 하이드라진(688mg, 5.2mmol), DIEA(1.8mL, 10.4mmol), HATU(1.98g, 5.2mmol)를 가하고 실온에서 17시간 교반했다. 다이아이소프로필 에터(50mL)를 가하여 오일 아웃시키고, 용매를 제거하여, 화합물 20을 얻었다. 얻어진 화합물 20을 다이클로로메테인(15mL)에 현탁하고, 염산(4mol/L, 다이옥세인 용액, 6mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 건조시켜 화합물 21을 얻었다. 화합물 18은 정제하지 않고 화합물 I-233의 합성에 사용했다.

참고예 10: 화합물 24의 합성(화합물 I-240의 측쇄)

공정 1 화합물 24의 합성

화합물 22(2.75g, 17.2mmol)를 다이메틸폼아마이드(10mL)에 용해시키고, Boc-하이드라진(2.27g, 17.2mmol), DIEA(6.0mL, 34.3mmol), HATU(6.53g, 17.2mmol)를 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 23을 얻었다. 얻어진 잔사를 다이클로로메테인(15mL)에 현탁하고, 염산(4mol/L, 다이옥세인 용액, 14mL)을 가하고, 실온에서 3시간 반 교반했다. 반응액을 여과하고, 건조시켜 화합물 24를 얻었다. 얻어진 화합물 24는 정제하지 않고 화합물 I-240의 합성에 이용했다.

참고예 11: 화합물 27의 합성(화합물 I-247의 측쇄)

공정 1 화합물 26의 합성

화합물 25(1g, 6.94mmol)를 에탄올(1mL)에 용해시키고, 하이드라진 1수화물(0.371mL, 7.63mmol)을 가하고 6일간 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 하고, Boc₂O(3.54mL, 15.3mmol)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 26(560mg, 수율 35%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl3)

δ: 0.72-0.76(m, 2H), 1.26-1.31(m, 2H), 1.47(s, 9H), 3.23(s, 1H), 3.71(s, 2H), 6.66(s, 1H), 8.84(s, 1H).

공정 2 화합물 27의 합성

화합물 26(500mg, 2.17mmol)을 다이클로로메테인(10mL)에 현탁하고, 염산(4mol/L, 다이옥세인 용액, 1mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 얻어진 고체를 건조시켜 화합물 27을 얻었다. 화합물 27은 정제하지 않고 그대로 화합물 I-247의 합성에 사용했다.

참고예 12: 화합물 30의 합성(화합물 I-256의 측쇄)

공정 1 화합물 29의 합성

화합물 28(2g, 15.5mmol)을 다이메틸폼아마이드(10mL)에 용해시키고, Boc-하이드라진(2.05g, 15.5mmol), HATU(5.89g, 15.5mmol), DIEA(5.41mL, 31mmol)를 가하고 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 29를 포함하는 잔사를 얻었다. 화합물 29는 이 이상 정제하지 않고 이대로 이용했다. 얻어진 화합물 29를 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, 염산(4mol/L, 다이옥세인 용액, 15mL)을 가하고 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 얻어진 고체를 건조시켜 화합물 30을 얻었다. 화합물 30은 정제하지 않고 그대로 화합물 I-256의 합성에 사용했다.

참고예 13: 화합물 33의 합성(화합물 I-257의 측쇄)

공정 1 화합물 32의 합성

화합물 31(1g, 9.8mmol)을 다이메틸폼아마이드(20mL)에 용해시키고, Boc-하이드라진(1.3g, 9.8mmol), HATU(3.72g, 9.8mmol), DIEA(3.42mL, 20mmol)를 가하고 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 32(1.38g, 수율 65%)를 얻었다.

1H-NMR(DMSO-d6)

δ: 0.86(q, J = 3.8Hz, 2H), 1.01(q, J = 3.8Hz, 2H), 1.40(s, 9H), 6.24(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.51(s, 1H).

공정 2 화합물 33의 합성

화합물 32(1.3g, 6.0mmol)를 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, 염산(4mol/L, 다이옥세인 용액, 9mL)을 가하고 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 얻어진 고체를 건조시켜 화합물 33을 얻었다. 화합물 33은 정제하지 않고 그대로 화합물 I-257의 합성에 사용했다.

참고예 14: 화합물 36의 합성(화합물 I-80의 측쇄)

공정 1 화합물 35의 합성

2-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온을 다이메틸폼아마이드(60mL)에 용해시키고, 화합물 34(5.86g, 36mmol), 탄산 칼륨(9.12g, 66.0mmol) 및 브로민화 칼륨(1.78g, 15mmol)을 가하고 5시간 실온에서 교반했다. 반응액에 얼음을 가하고, 석출물을 여과 수세하여 화합물 35(5.16g, 수율 63%)를 얻었다.

Mass (M+1): 276

공정 2 화합물 36의 합성

화합물 35(2.202g, 8mmol)를 다이클로로메테인(40mL)에 용해시키고 메틸하이드라진을 가하고 2시간 교반했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 농축액에 4mmol/L HCl/AcOEt(5mL)를 가하여 목적물 36(1.08g, 62%)을 얻었다. 화합물 I-80의 합성에 사용했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.56(s, 2H), 5.00-5.20(br, 2H), 5.40-5.80(br, 2H), 6.47(s, 1H)

참고예 15: 화합물 40의 합성(화합물 I-226의 측쇄)

공정 1 화합물 38의 합성

(R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-카바알데하이드(1.00g, 7.70mmol)의 다이클로로메테인(6mL) 용액에 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(화합물 37: 1.26g, 7mmol)의 다이클로로메테인(6mL) 용액을 가했다. 그 후, 반응 용액을 0℃로 냉각 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.23g, 10.5mmol)를 가하고 실온에서 4시간 교반 후, 12시간 정치했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여, 화합물 38(2g, 수율 99%)을 얻었다.

공정 2 화합물 39의 합성

화합물 38(2g, 6.98mmol)의 다이클로로메테인(20mL) 용액을 0℃로 냉각 후, 트라이에틸아민(1.45mL, 10.5mmol) 및 알릴클로로폼에이트(0.97mL, 9.08mmol)를 가하고 1시간 실온에서 교반했다. 그 후, 트라이에틸아민(1.45mL, 10.5mmol) 및 알릴클로로폼에이트(0.97mL, 9.08mmol)를 추가하고 1시간 교반했다. 농축 후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 39(1.34g, 수율 52%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.33(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.61(s, 9H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.53-3.70(m, 1H), 4.00-4.20(m, 7H), 4.50-4.62(m, 3H), 5.26(dd, J=12Hz, 24Hz, 2H), 5.87-5.96(m, 1H)

공정 3 화합물 40의 합성

화합물 5(1.34g, 3.62mmol)의 톨루엔(3mL), 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 진한 염산(3mL)을 가하고 65℃에서 3시간 교반했다. 그 후, 진한 염산(3mL)을 추가하고 70℃에서 1시간 반 교반했다. 톨루엔으로 공비시켜, 화합물 40을 얻었다. 측쇄 40은 정제하지 않고 화합물 I-226의 합성에 사용했다.

참고예 16: 화합물 44의 합성(화합물 I-227의 측쇄)

공정 1 화합물 42의 합성

화합물 41(7g, 94mmol)의 에탄올(67mL) 용액에 tert-뷰틸하이드라진 카복실레이트(37.5g, 283mmol)를 가하고 3일간 실온에서 교반했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 42(13.6g, 수율 70%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.51(s, 9H), 2.50-3.00(m, 2H), 3.50-3.60(m, 3H), 3.65-3.70(m, 1H), 3.71-3.90(m, 1H), 4.00-4.50(br, 1H), 6.30-6.40(br, 1H)

공정 2 화합물 43의 합성

화합물 42(206mg, 1mmol)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 알릴 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 카보네이트(219mg, 1.1mmol)를 가하고 실온에서 12시간 교반했다. 그 후, 알릴 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 카보네이트(299mg, 1.5mmol)를 가하고 8시간 교반했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 43(142mg, 수율 49%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.54(s, 9H), 1.70-1.75(br, 1H), 3.80-3.98(m, 4H), 3.99-4.02(m, 1H), 4.86-4.74(br, 2H), 4.82-4.90(m, 2H), 5.27-5.42(m, 2H), 5.88-5.90(m, 1H)

공정 3 화합물 44의 합성

화합물 43(58.1mg, 0.2mmol)의 다이클로로메테인(0.5mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(0.3mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 농축 후, 화합물 I-227의 합성에 사용했다.

참고예 17: 화합물 47의 합성(화합물 I-244의 측쇄)

공정 1 화합물 46의 합성

화합물 45(1.24g, 6mmol)의 테트라하이드로퓨란:다이클로로메테인=1:1(24mL)의 현탁 용액을 0℃로 냉각 후, 다이아이소프로필에틸아민(5.24mL, 30mmol) 및 아이오딘화 메틸(3.75mL, 60mmol)을 가하고 실온에서 4시간 교반했다. 농축 후, 물을 가하고 클로로폼으로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 화합물 46(1.02g, 수율 77%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.46(s, 9H), 1.62-1.73(br, 1H), 2.55(d, J=12Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.80(t, J=12Hz, 1H), 3.48-3.60(br, 1H), 3.50-3.80(m, 2H), 5.58-5.60(br, 1H)

공정 2 화합물 47의 합성

화합물 11(551mg, 2.5mmol)의 다이클로로메테인(5mL) 용액을 0℃로 냉각 후, 트라이플루오로아세트산(3.8mL)을 가하고 10℃에서 40분 교반했다. 그 후, 실온으로 승온하고 40분 교반했다. 트라이플루오로아세트산(1.9mL)을 추가하고, 다시 40분 실온에서 교반했다. 톨루엔으로 공비시키고, 정제하지 않고 화합물 I-244의 합성에 사용했다.

참고예 18: 화합물 51의 합성(화합물 I-255의 측쇄)

공정 1 화합물 49의 합성

화합물 48(5.93g, 55.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(25mL)에 용해시키고 2,2-다이메톡시프로페인(10.27mL, 84mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.063g, 5.59mmol)을 가하고 50℃에서 1시간 교반했다. 그 후, 12시간 정치했다. 탄산 칼륨(1.54g, 11.2mmol)을 가하고 30분 교반 후 여과, 농축했다. 포화 식염수를 가하고, 클로로폼으로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 다음의 반응에 이용했다.

공정 2 화합물 50의 합성

화합물 49(4.39g, 30mmol)의 테트라하이드로퓨란(80mL) 용액에, N-하이드록시프탈이미드(6.36g, 39.0mmol), 트라이페닐포스핀(11.8g, 45.0mmol)을 가하고 0℃로 냉각했다. 아조다이카복실산 다이아이소프로필(8.75mL, 45.0mmol)을 가하고 2시간 교반했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 얻어진 조제 생성물 50을 다음의 반응에 이용했다.

공정 3 화합물 51의 합성

화합물 15(628mg, 2.5mmol)의 다이클로로메테인:메탄올=2:1의 용액(15mL)을 냉각 후, 메틸하이드라진(0.146mL, 2.75mmol)을 가하고 1시간 교반 후, 농축했다. 얻어진 화합물 51은 정제하지 않고 화합물 I-255의 합성에 사용했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.80-2.00(m, 1H), 3.40(d, J=8Hz, 4H), 3.52(d, J=8Hz, 2H)

상기 실시예에 따라, 이하의 화합물을 합성했다. 표 중, 「No.」는 화합물 번호, 「LC-MS」는 액체 크로마토그래피/질량 분석으로 측정한 각 화합물의 분자량, 「Method」는 액체 크로마토그래피/질량 분석의 측정 조건을 나타낸다.

(측정 조건 A)

컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm, 2.1x50mm)(Waters)

컬럼 온도: 실온

유속: 0.4ml/분

UV 검출 파장: 200∼400nm

이동상: [A] 0.1% 폼산 함유 수용액, [B] 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액

그레이디언트: 8분간으로 10%-95% [B]의 리니어 그레이디언트를 행했다.

이온화법: ESI Positive/Negative

(측정 조건 B)

컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm, 2.1x50mm) (Waters)

컬럼 온도: 실온

유속: 0.8ml/분

UV 검출 파장: 200∼400nm

그레이디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

화합물(XIV)의 구조 및 물성을 이하에 나타낸다.

화합물(XV)의 구조 및 물성을 이하에 나타낸다.

추가로 이하의 화합물이 합성되었다.

비특허문헌 4, 5 및 특허문헌 11에 개시되어 있는 AmBMU, AmBCU 및 AmBAU의 구조를 이하에 나타낸다.

이하에, 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.

(시험예 1: 항진균 활성)

Candida속 및 Aspergillus속에 대한 MIC는, Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)의 효모 감수성 측정 표준법 M27-A 및 사상균 감수성 측정 표준법 M38-P에 준거한 미량 액체 희석법으로 측정했다. MIC 측정용 배지는 RPMI 1640(글루타민 첨가, 중탄산 나트륨 무첨가)에 2% 글루코스를 첨가하고, (N-morpholino)propanesulfonic acid(MOPS, 최종 농도 0.165mol/L)를 가하여 완충액으로 하고, 1mol/L 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 7.0으로 조정한 것을 감수성 측정용 배지(RPMI/MOPS)로 했다. 피험약제는 다이메틸설폭사이드로 2배 단계 희석하고, 96웰 마이크로플레이트의 각 웰에 2μL를 분주(分注)했다. 접종균액은 96웰 마이크로플레이트에 Candida속이 1.0×103CFU/mL, Aspergillus속이 1.0×104CFU/mL를 200μL 분주했다. 배양은, 효모 및 사상균은 35℃에서 2일간, 접합균은 30℃에서 2일간 호기 배양하여, MIC를 판정했다. 판정은 완전 발육 저지 농도를 MIC로 했다. 정도 관리주(Candida parapsilosis ATCC 22019) 및 레퍼런스주(Candida albicans ATCC 90028)를 이용하여, MIC 측정 범위가 CLSI M27-A에 있어서 설정되어 있는 범위 내에 있다는 것을 확인했다.

결과를 이하에 나타낸다.

비교예로서 이하의 화합물의 결과를 나타낸다.

(시험예 2-1: 용혈 시험)

식(I)의 X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(III)으로 표시되는 기이며, T가 -N(R^a5)-인 화합물 이외의 본 발명 화합물의 신독성을 in vitro 용혈 시험에 의해 평가했다. 50% 용혈에 필요한 농도(IC₅₀)의 상한이 50μmol/L, 80μmol/L, 100μmol/L, 또는 200μmol/L인 시험계 중 어느 하나의 방법으로 실시했다.

면양(緬羊) 무균 탈섬유혈을 원심(700×g, 3분간)하고, 상청을 제거했다(100% 적혈구). 상청에 용혈이 보이지 않게 될 때까지 생리 식염액을 이용하여 세정을 행한 후, (10% FBS 첨가 Earle's balanced salt solution, sodium bicarbonate, 0.1g/L L-glutamine 함유, 단 페놀 레드는 불함유)를 가하고, 5% 농도로 희석(5% 적혈구 부유액)한다. 한편, 100% 용혈 시의 흡광도 값을 얻기 위해, 동일 희석 배율로 주사용 증류수를 이용한 희석액(완전 용혈액)을 조제했다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 농도 2.5mmol/L, 4mmol/L, 5mmol/L, 또는 10mmol/L로부터 2배 공비(公比)로 수단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 암포테리신 B를 이용했다. 96웰 V 바닥 마이크로플레이트의 웰에 5μL의 본 발명 화합물 DMSO 용액, 음성 대조, 또는 양성 대조를 첨가하고, 추가로 245μL의 배지 또는 5% 적혈구 부유액을 첨가하여, 혼합했다. 이 혼합에 의해 본 발명 화합물 DMSO 용액의 혼합액 중의 최고 농도는 50μmol/L, 80μmol/L, 100μmol/L, 또는 200μmol/L가 되었다. 한편 별도로, 250μL의 완전 용혈액을 웰에 단독 첨가했다. 본 마이크로플레이트에 대해, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이션을 1시간 실시했다. 인큐베이션 종료 후, 마이크로플레이트를 원심(300×g, 5분간)했다. 웰 중의 상청을 100μL씩 채취하고, 96웰 평저(平底) 마이크로플레이트에 첨가한 후, 각 웰의 흡광도(540nm)를 측정했다.

이하의 계산식에 의해, 용혈률을 산출한 후, 50% 용혈에 필요한 농도(IC₅₀)를 산출했다. IC₅₀의 값이 작을수록 신독성 리스크를 갖는 것으로 인정된다.

PH(%)=(CR-VM)×100/(VL-VR)

한편, PH는 용혈률, CR은 본 발명 화합물 DMSO 용액과 5% 적혈구 부유액을 혼합한 경우의 흡광도, VM은 본 발명 화합물 DMSO 용액과 배지를 혼합한 경우의 흡광도, VL은 완전 용혈액의 흡광도, VR은 DMSO 용액과 5% 적혈구 부유액을 혼합한 경우의 흡광도이다.

결과를 이하에 나타낸다. 한편, 표 중 「hemolysis method」는, 상기 IC₅₀의 상한 농도가 50μmol/L, 80μmol/L, 100μmol/L, 또는 200μmol/L인 어느 하나의 시험계인 것을 나타내고 있다. 또한, 표 중 「>50」, 「>80」, 「>100」 또는 「>200」은, 상기 IC₅₀의 값이 각 시험계에 있어서의 상한 농도를 초과한 것을 나타내고 있다.

(시험예 2-2: 용혈 시험)

식(I)의 X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(III)으로 표시되는 기이며, T가 -N(R^a5)-인 본 발명 화합물의 신독성을 in vitro 용혈 시험에 의해 평가했다. 50% 용혈에 필요한 농도(IC₅₀)의 상한이 200μmol/L인 시험계로 실시했다.

면양 무균 탈섬유혈을 원심(700×g, 3분간)하고, 상청을 제거했다(100% 적혈구). 상청에 용혈이 보이지 않게 될 때까지 생리 식염액을 이용하여 세정을 행한 후, (10% FBS 첨가 Earle's balanced salt solution, sodium bicarbonate, 0.1g/L L-glutamine 함유, 단 페놀 레드는 불함유)를 가하고, 5% 농도로 희석(5% 적혈구 부유액)한다. 한편, 100% 용혈 시의 흡광도 값을 얻기 위해, 동일 희석 배율로 주사용 증류수를 이용한 희석액(완전 용혈액)을 조제했다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 농도 10mmol/L로부터 2배 공비로 수단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 암포테리신 B를 이용했다. 96웰 V 바닥 마이크로플레이트의 웰에 5μL의 본 발명 화합물 DMSO 용액, 음성 대조, 또는 양성 대조를 첨가하고, 추가로 245μL의 배지 또는 5% 적혈구 부유액을 첨가하여, 혼합했다. 이 혼합에 의해 본 발명 화합물 DMSO 용액의 혼합액 중의 최고 농도는 200μmol/L가 되었다. 한편 별도로, 250μL의 완전 용혈액을 웰에 단독 첨가했다. 본 마이크로플레이트에 대해, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이션을 1시간 실시했다. 인큐베이션 종료 후, 마이크로플레이트를 원심(300×g, 5분간)했다. 웰 중의 상청을 100μL씩 채취하고, 96웰 평저 마이크로플레이트에 첨가한 후, 각 웰의 흡광도(540nm)를 측정했다.

PH(%)=(CR-VM)×100/(VL-VR)

결과를 이하에 나타낸다. 표 중의 「>200」은, 상기 IC₅₀의 값이 상한 농도인 200μmol/L를 초과한 것을 나타내고 있다.

비교예로서 이하의 화합물의 결과를 나타낸다.

(시험예 3: 세포 장애성 시험)

세포 이미지 애널라이저인 Toxinsight(Thermofisher Scientific사)를 이용하여, 화합물 폭로 후의 세포수를 자동 측정하여, 본 발명 화합물의 세포 장애성을 평가했다.

HepG2 세포(인간 간암 세포 유래)를 384웰 플레이트에 100000cells/mL가 되도록 파종하고, 24시간 후에 각 웰에 화합물 용액을 첨가했다. 본 발명 화합물을 포함하는 DMSO 용액(최고 농도를 100μmol/L로 설정하고 2배 공비로 7단계 희석, 최저 농도는 약 1.6μmol/L), 음성 대조로서 DMSO만, 양성 대조로서 펀지존(fungizone)을 이용했다. 본 발명 화합물의 DMSO 용액, 음성 대조, 또는 양성 대조를 각 웰에 첨가하고, 71시간 후에, 최종 농도 1μg/mL가 되도록 덜벡코(Dulbecco) 인산 완충액(D-PBS)으로 희석한 Hoechst 33342 용액을 각 웰에 첨가하고, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 1시간 핵의 염색을 행했다. 염색 후, 4% 파라폼알데하이드를 이용하여 20분간, 37℃의 CO₂ 인큐베이터 내에서 고정했다. 최후에, D-PBS로 3회 세정 후, Toxinsight(Thermofisher Scientific사)를 이용하여, 웰 마다의 형광 발색된 핵의 수를 계측했다. 각 화합물 1농도당 4웰을 준비하고, 4웰 중의 핵의 수(장애성이 보이지 않았던 세포수)의 평균값과 격차(SD)를 산출했다. 음성 대조군과 비교하여, 세포수가 음성 대조군의 평균값으로부터 2SD 이상 감소를 나타낸 화합물 폭로 농도를 「세포수 변동 최소 농도」로 칭하여 산출을 행했다. 세포수 변동 최소 농도의 값이 작을수록 세포 장애성의 리스크가 높다고 판단했다.

결과를 이하에 나타낸다.

비교예로서 이하의 화합물의 결과를 나타낸다.

(시험예 4: 신독성 시험)

리얼타임 RT-PCR에 의해, 신(腎)장애 마커 유전자의 발현량을 측정하여, 본 발명 화합물의 신독성을 평가했다.

본 발명 화합물을 정맥내 투여한 마우스의 신장을 적출하고, 피막을 제거한 후 2 분할한 후에 RNAlater(Ambion사)에 침윤하고, RNA 추출일까지 -80℃에서 보존했다. Total RNA는 QIAzol(QIAGEN사)을 이용하여 추출하고, RNeasy 스핀 컬럼(QIAGEN사)을 이용하여 정제했다. 정제한 Total RNA의 흡광도를 측정하고, OD260값을 기초로 농도를 산출했다. RNase free water로, Total RNA를 40ng/L로 희석하고, 2μL를 템플릿으로서 QuantiTect Probe RT-PCR Kit(QIAGEN사), TaqMan(R) Gene Expression Assays(Applied Biosystems사 Kim1: Mm00506686_m1, Timp1: Mm01341361_m1, Lcn2: Mm01324470_m1)를 이용하여 리얼타임 RT-PCR에 의해, 목적으로 하는 mRNA량을 측정했다. 내재성 컨트롤 유전자로서, 글리세르알데하이드-3-인산 탈수소 산소(GAPDH) 유전자를 사용했다. 50℃에서 30분, 95℃에서 15분의 반응 후, 95℃에서 15초, 60℃에서 60초의 반응을 40회 반복하고, 유전자마다 지수 함수적 증폭 영역에 Threshold값을 설정하여 Ct값의 산출을 행했다. 이하의 계산식에 의해 ΔΔCt값을 산출하여, 목적하는 유전자의 발현값으로서 표시한다.

ΔCt값: (GAPDH의 Ct값)-(목적으로 하는 유전자의 Ct값)

ΔΔCt값: (각 개체의 ΔCt값)-(매체 투여군의 ΔCt값의 평균값)

ΔΔCt값이 클수록 목적으로 하는 유전자의 발현량이 많아, 신장애의 리스크가 높다고 판단했다. 측정한 신장애 마커 유전자 3 유전자 중, 2 유전자의 ΔΔCt값이 3을 초과한 경우, 신장애가 양성인 것으로 판단하고, 음성인 최대 용량을 최대 내성량(MTD: maximum tolerated dose)으로 했다.

결과를 이하에 나타낸다.

비교예로서 이하의 화합물의 결과를 나타낸다.

표 중 (*)는 16mg/kg으로 3예 중 3예 사망했다. AmBAU는 마우스 급성 독성의 염려가 있다는 것으로 판명되고 있다.

본 발명 화합물은 진균에 대해서 항진균 활성을 갖는다. 따라서, 진균이 관여하는 각종 감염증(예: 심재성 진균증, 진균 혈증, 호흡기 진균증, 진균 수막염, 파종성 진균증 등)의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims

식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(식 중,
X는 식:

로 표시되는 기, 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기, 하이드록시알킬, 또는 식: -CO-NH(R^X)(식 중, R^X는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이다)로 표시되는 기이며,
C환은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이며,
R^F는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이며,
X¹은 식:

중 어느 하나로 표시되는 기이며,
L, J¹ 및 V¹은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이며,
J² 및 V²는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나,
또는 J¹과 J² 및/또는 V¹과 V²는 함께 이루어져 옥소를 형성해도 되고,
R^a1 및 R^b1은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 폼일, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 치환 또는 비치환된 다이알킬포스폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이며,
R^a2 및 R^b2는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일이며,
R^a3 및 R^b3은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킨일이거나,
또는 R^a2와 R^a3 및/또는 R^b2와 R^b3은 각각 독립적으로 함께 이루어져 옥소, 치환 또는 비치환된 이미노 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고,
R^a4, R^b4 및 R^c4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이며,
R^b5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이며,
A환 및 B환은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 함질소 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이며,
T는 단일 결합, -N(R^a5)- 또는 -O-이며,
R^a5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐이며,
m 및 n은 각각 독립적으로 0∼10의 정수이며,
Y는 식:

중 어느 하나로 표시되는 기이며,
R^A는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이며,
R^B 및 R^C는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나,
또는 R^B와 R^C는 함께 이루어져 옥소, 치환 또는 비치환된 이미노 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고,
R^D는 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 아미디노, 치환 또는 비치환된 구아니디노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이며,
R^E는 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
q는 0∼10의 정수이다)
(단,
(i) X가 -CH₂-OH이며, Y가 -NH₂인 화합물, 및
(ii) X가 식:

중 어느 하나로 표시되는 기이며, Y가 -NH₂인 화합물을 제외한다)
제 1 항에 있어서,
X가 식:

로 표시되는 기 또는 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
J¹, L 및 V¹이 하이드록시이며,
J² 및 V²가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(III)으로 표시되는 기이며, T가 단일 결합인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항에 있어서,
R^a1이 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬암모늄, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 유레이도, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 알킬포스폰일, 치환 설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이며,
상기 치환 또는 비치환된 아미노가, 아미노, 하이드록시아미노, 설파모일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 카보닐아미노, 및 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 치환 또는 비치환된 유레이도가, 유레이도, 치환 또는 비치환된 알킬유레이도, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도, 및 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 치환 설파모일이, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설파모일인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
R^a2가 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알킬카보닐이며,
R^a3이 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이거나,
또는 R^a2와 R^a3이 함께 이루어져 옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 비방향족 탄소환 또는 비방향족 헤테로환을 형성해도 되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^a4가 수소, 하이드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(III)으로 표시되는 기이며,
T가 -N(R^a5)- 또는 -O-인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 8 항에 있어서,
R^a1이 하이드록시, 카복시, 치환 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 아미노, 폼일, 카바모일, 사이아노, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 유레이도이며,
상기 치환 아미노가, 하이드록시아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노이며,
상기 치환 유레이도가, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 유레이도인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
R^a2가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R^a3이 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나,
또는 R^a2와 R^a3이 함께 이루어져 옥소 또는 싸이옥소를 형성해도 되거나, 또는 인접하는 원자와 함께 이루어져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^a4가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(IV)로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
R^b1이 하이드록시인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
n이 1 또는 2이며, R^b2가 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며,
R^b3이 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^b4가 수소이며, R^b5가 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(V)로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 16 항에 있어서,
A환이 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며, X¹이 식(VI)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 18 항에 있어서,
B환이 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
R^c4가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 20 항에 있어서,
R^F가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 식(II)로 표시되는 기이며, 해당 기가 식:

로 표시되는 기이며,
D환 및 E환이 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이며,
Z가 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S- 또는 -N(H)-인,
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 22 항에 있어서,
D환이 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환이며, E환이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
Z가 단일 결합인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
E환의 치환기가 알킬아미노인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^A가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R^B가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
R^C가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이거나,
또는 R^B와 R^C가 함께 이루어져 옥소, 또는 치환 또는 비치환된 이미노를 형성해도 되고,
R^D가 수소, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 카바모일, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이며,
R^E가 아미노이며,
상기 치환 또는 비치환된 아미노가, 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노이며,
상기 치환 또는 비치환된 이미노가, 이미노, 하이드록시이미노 또는 사이아노이미노인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 NH₂인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
X가 하이드록시알킬이며, q가 1∼10의 정수인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
X가 식: -CO-NH(R^X)(식 중, R^X는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시알킬이다)로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 3 항에 있어서,
X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기이며,
X¹이 식(III)으로 표시되는 기이며,
T가 -N(H)-이며,
R^a1이 카복시, 카바모일 또는 치환 아미노이며,
R^a2가 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며,
R^a3 및 R^a4가 수소이며,
m이 2이며,
Y가 NH₂이며,
상기 치환 아미노가, 치환 또는 비치환된 알킬아미노인,
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
제 31 항에 있어서,
항진균 작용을 갖는, 의약 조성물.
식:

중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 33 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 것을 특징으로 하며, X가 식: -N(R^F)-CO-X¹로 표시되는 기인, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조 방법.