TWI382974B - 作為吲哚胺２，３-二氧化酶調節劑之ｎ-羥基甲脒基雜環化物 - Google Patents

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Description

作為吲哚胺2,3－二氧化酶調節劑之N－羥基甲脒基雜環化物
本發明係針對吲哚胺2,3－二氧化酶(IDO)之調節劑，以及其組合物與醫藥方法。
色胺酸(Trp)為對於蛋白質、菸鹼酸及神經遞質5－羥色胺(血清素)之生物合成所需要之必須胺基酸。酵素吲哚胺2,3－二氧化酶(亦稱為INDO或IDO)係在L－色胺酸降解成N－甲醯基犬尿胺酸中，催化第一個與限速步驟。在人類細胞中，由於IDO活性所造成Trp之耗乏，係為顯著γ干擾素(IFN－γ)可引致之抗微生物效應子機制。IFN－γ刺激會引致IDO之活化作用，其會導致Trp之耗乏，藉以遏制Trp依賴性胞內病原之生長，譬如鼠弓形體與沙眼衣原體。IDO活性亦對許多腫瘤細胞具有抗增生作用，且IDO誘發已在同種異基因腫瘤排斥期間被發現於活體內，這顯示此酵素在腫瘤排斥過程上之可能角色(Daubener等人,1999,Adv.Exp0Med.Biol., 467：517－24；Taylor等人,1991,FASEB J., 5：2516－22)。
已發現與末梢血液淋巴細胞(PBL)共培養之HeLa細胞，係經過IDO活性之向上調節獲取免疫壓抑表現型。在以間白血球活素－2(IL2)治療時，於PBL增生上之降低，咸認係由於回應藉由PBL之IFNG分泌，而被腫瘤細胞所釋出之IDO所造成。此作用係經由以1－甲基－色胺酸(1MT)(一種專一IDO抑制劑)治療而被逆轉。已提出腫瘤細胞中之IDO活性可用以減弱抗腫瘤回應(Logan等人,2002,免疫學 ,105：478－87)。
最近，Trp耗乏之免疫調節角色已得到許多注意。數條証據指出IDO係涉及免疫容許度之誘發。哺乳動物懷孕、腫瘤抗藥性、慢性感染及自身免疫疾病之研究，已証實表現IDO之細胞可壓抑T－細胞回應及促進容許度。經加速之Trp分解代謝已被發現於與細胞免疫活化作用有關聯之疾病與病症中，譬如感染、惡性病症、自身免疫疾病及AIDS，以及在懷孕期間。例如，增加含量之IFN與提高含量之尿Trp新陳代謝產物，已被發現於自身免疫疾病中；已提出之假設是，發生在自身免疫疾病中之Trp之系統或局部耗乏可能與此等疾病之變性與虛損病徵有關。為支持此假說，高含量之IDO已被發現於自關節炎關節之滑膜單離之細胞中。IFN亦在人類免疫不全病毒(HIV)病患中被提高，且增加之IFN含量係與惡化之預後有關聯。因此，已經提出IDO係以慢性方式被HIV感染所引致，且藉由機會性感染進一步增加，及Trp之慢性損失會引發負責惡病質、癡呆症及腹瀉之機制，且可能是AIDS病患之免疫壓抑(Brown等人,1991,Adv.Exp.Med.Biol., 294：425－35)。就此而論，最近已在HIV老鼠模式中証實IDO抑制可提高病毒專一T細胞之含量，且伴隨地減少受病毒感染巨噬細胞之數目(Portula等人,2005,血液 ,106：2382－90)。
咸認IDO係在防止子宮內胎兒排斥之免疫壓抑過程中扮演一項角色。超過40年前，已發現在懷孕期間，基因上不同之哺乳動物胎體會存活，而不管藉由組織移植免疫學所預測者為何(Medawar,1953,Symp.Soc.Exp.Biol. 7：320－38)。母親與胎兒之解剖分離及胎兒之抗原未成熟，不能夠充分解釋胎兒同種移植存活。最近之注意已集中在母親之免疫學容許度上。由於IDO係藉由人類滋養葉融合層細胞表現，且系統色胺酸濃度在正常懷孕期間下降，故假設母親－胎兒界面處之IDO表現是必須的，以防止胎兒同種移植之免疫學排斥。為測試此假說，故使懷孕老鼠(帶有同基因或同種異基因之胎兒)曝露至1MT，且發現所有同種異基因胎體之快速、T細胞所引致之排斥。因此，經由使色胺酸分解代謝，哺乳動物胎體顯示會壓抑T－細胞活性，並防護本身抵抗排斥，且在老鼠懷孕期間阻斷色胺酸分解代謝，係允許母親T細胞激起胎兒同種移植排斥(Munn等人,1998,Science 281：1191－3)。
關於以色胺酸被IDO降解為基礎之腫瘤免疫抵抗性機制之其他証據，係來自以下觀察，大部份人類腫瘤係於構成上表現IDO，且IDO藉由致免疫老鼠腫瘤細胞之表現，會防止其被預免疫老鼠排斥。此作用係伴隨著缺乏專一T細胞之蓄積在腫瘤位置上，且可於顯著毒性不存在下，藉由老鼠以IDO抑制劑之系統治療，而被部份復原。因此，已指出癌症病患之治療接種疫苗之功效可藉由IDO抑制劑之共同投藥而被改善(Uyttenhove等人,2003,Nature Med., 9：1269－74)。亦已証實IDO抑制劑，1－MT，可與化學治療劑一起產生增效作用，以降低老鼠中之腫瘤生長，這指出IDO抑制亦可增強習用細胞毒性療法之抗腫瘤活性(Muller等人,2005,Nature Med. ,11：312－9)。
一種有助於針對腫瘤之免疫學未回應性之機制，可為腫瘤抗原藉由容許原宿主APC之呈現。會共表現CD123(IL3RA)與CCR6，且抑制T－細胞增生之人類IDO－表現抗原呈現細胞(APC)之一種子集，亦已被描述。成熟與未成熟CD123－陽性樹突細胞兩者，會壓抑T－細胞活性，且此IDO抑制活性係被1MT阻斷(Munn等人,2002,Science 297：1867－70)。亦已証實老鼠腫瘤流出之淋巴節(TDLN)含有漿細胞狀樹突細胞(pDC)之子集，其係於構成上表現IDO之免疫壓抑程度。儘管僅包含0.5%淋巴節細胞，在活體外，此等pDC係有效地壓抑T細胞對藉由pDC本身所呈現抗原之回應，且亦以顯性型式，壓抑T細胞對藉由非壓抑性APC所呈現之第三者抗原之回應。在pDC之個體群內，功能性IDO所媒介抑制劑活性之大部份係與會共表現B－家系標記物CD19之pDC之一種新穎子集分離。因此，假設藉由TDLN中之pDC之IDO所媒介抑制會建立局部微環境，其會有效地壓抑宿主抗腫瘤T細胞回應(Munn等人,2004,J.Clin.Invest., 114(2)：280－90)。
IDO會降解色胺酸、5－羥色胺及褪黑激素之吲哚部份基團，且會引發神經活性與免疫調節新陳代謝產物之產生，總稱為犬尿胺酸。藉由局部耗乏色胺酸且增加前細胞凋零犬尿胺酸，則藉由樹突細胞(DC)所表現之IDO可大為影響T－細胞增生與存活。在DC中之IDO誘發可為一種被調節T細胞所驅動之缺失容許度之共用機制。由於可預期此種容許原回應係在多種生理與病理症狀中操作，故色胺酸新陳代謝作用與犬尿胺酸生產可代表免疫與神經系統間之重要界面(Grohmann等人,2003,Trends Immunol., 24：242－8)。在持續免疫活化作用之狀態中，自由態血清Trp之利用性係被減縮，且降低5－羥色胺生產之結果，亦可影響5－羥色胺能之功能(Wirleitner等人,2003,Curr.Med.Chem., 10：1581－91)。
令人感興趣的是，干擾素－α之投藥已被發現會引致神經精神病學副作用，譬如抑鬱徵候，及認知功能上之改變。對於5－羥色胺能神經傳遞之直接影響可助長此等副作用。此外，由於IDO活化作用會導致降低含量之色胺酸，5－羥色胺(5－HT)之先質，故IDO可藉由降低中樞5－HT合成，而在此等神經精神病學副作用上扮演一項角色。再者，犬尿胺酸新陳代謝產物，譬如3－羥基－犬尿胺酸(3－OH－KYN)與吡啶－2,3－二羧酸(QUIN)，對於腦部功能具有毒性作用。3－OH－KYN係能夠藉由增加反應性氧物種(ROS)之生產，而產生氧化性壓力，且QUIN可產生海馬N－甲基－D－天冬胺酸鹽(NMDA)受體之過度刺激，其會導致細胞凋零與海馬萎縮。ROS過度產生與藉由NMDA過度刺激所造成之海馬萎縮兩者，係與抑鬱有關聯(Wichers與Maes,2004,J.Psychiatry Neurosci., 29：11－17)。因此，IDO活性可在抑鬱上扮演一項角色。
IDO之小分子抑制劑係正被發展，以治療或預防IDO相關之疾病，譬如上文所述者。例如，PCT公報WO 99/29310係報告關於改變T細胞所媒介免疫之方法，包括改變色胺酸與色胺酸新陳代謝產物之局部胞外濃度，使用IDO之抑制劑，譬如1－甲基－DL－色胺酸、對－(3－苯并呋喃基)－DL－丙胺酸、對－[3－苯并(b)噻吩基]－DL－丙胺酸及6－硝基－L－色胺酸)(Munn,1999)。被報告於WO 03/087347中，亦以歐洲專利1501918公告者，係為製造抗原呈現細胞以增強或降低T細胞容許度之方法(Munn,2003)。具有吲哚胺－2,3－二氧化酶(IDO)抑制活性之化合物係進一步被報告於WO 2004/094409中；且美國專利申請案公報2004/0234623係針對藉由投予吲哚胺－2,3－二氧化酶抑制劑，且併用其他治療方式，以治療患有癌症或感染之病患之方法。
在明白實驗數據之後，該數據係顯示IDO在免疫壓抑、腫瘤抵抗性及/或排斥、慢性感染、HIV感染、AIDS(包括其表象，譬如惡病質、癡呆症及腹瀉)、自身免疫疾病或病症(譬如風濕性關節炎)與免疫學容許度及防止子宮內胎兒排斥上之角色，針對藉由抑制IDO活性以壓抑色胺酸降解之治療劑係為所期望的。IDO之抑制劑可用以活化T細胞，因此當T細胞被懷孕、惡性病症或病毒譬如HIV壓抑時，會增強T細胞活化作用。IDO之抑制，對於患有神經病或神經精神病學疾病或病症譬如抑鬱之病患，亦可為一種重要治療策略。本文之化合物、組合物及方法係幫助滿足對IDO調節劑之現行需求。
本發明尤其是提供式Ia化合物： 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中組成構件係提供於本文中。
本發明進一步提供組合物，其包含式Ia化合物或其藥學上可接受之鹽，及至少一種藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供調節IDO之酵素活性之方法，其包括使式Ia化合物或其藥學上可接受之鹽與IDO接觸。
本發明進一步提供治療與IDO有關聯疾病包括癌症、病毒感染及抑鬱之方法，其包括對病患投予治療上有效量之式Ia化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供在哺乳動物中改變胞外色胺酸含量之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之式Ia化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供在病患中抑制免疫壓抑之方法，譬如IDO所媒介之免疫壓抑，其包括對該病患投予有效量之式Ia化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供式Ia化合物，供使用於療法上。
本發明進一步提供式Ia化合物，其係用於製備藥劑，供使用於療法上。
詳細說明
本發明係提供具有式Ia之化合物，其係為IDO之調節劑： 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中：U為N、O、S、CR' 或NR" ；V與W各獨立為N、O、S、CR2 或NR3 ，其中含有U、V及W之五員環為芳族雜環；A為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、鹵基硫基、Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(＝NRi )NRc Rd 、NRc C(＝NRi )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基及C2 － 6 炔基係視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(＝NRi )NRc Rd 、NRc C(＝NRi )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ；R為H、C(O)R5 、C(O)OR6 或C(O)NR6 a R6 b ；RA 與RB係獨立選自H、F、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、鹵基硫基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、P(Rf 1 )2 、P(ORe 1 )2 、P(O)Re 1 Rf 1 、P(O)ORe 1 ORf 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 ；其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、C1 － 4 羥烷基、C1 － 4 氰基烷基、鹵基硫基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、P(Rf 1 )2 、P(ORe 1 )2 、P(O)Re 1 Rf 1 、P(O)ORe 1 ORf 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 ；或RA 與RB 和彼等所連接之碳原子一起形成3－,4－,5－,6－或7－員環烷基或3－,4－,5－,6－或7－員雜環烷基，各視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、C1 － 4 羥烷基、C1 － 4 氰基烷基、鹵基硫基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、P(Rf 1 )2 、P(ORe 1 )2 、P(O)Re 1 Rf 1 、P(O)ORe 1 ORf 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 ；或RA 與RB 和彼等所連接之碳原子一起形成C＝CH2 基團；Q為ORQ 、OC(O)RQ 、OC(O)NR4 RQ 、NR4 RQ 、NR4 C(O)RQ 、NR4 C(O)NR4 RQ 、NR4 C(O)ORQ 、NR4 S(O)RQ 、NR4 S(O)2 RQ 、NR4 C(＝NRi )NR4 RQ 、SRQ 、S(O)RQ 、S(O)NR4 RQ 、S(O)2 RQ 、S(O)2 NR4 RQ 、C(O)RQ 、C(O)ORQ 、C(O)NR4 RQ 、鹵基、氰基、疊氮基或硝基；或Q為H、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、鹵基硫基、CN、NO2 、ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－ORa 2 、SRa 2 、－(C1 － 4 烷基)－SRa 2 、C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 S(O)2 Rb 2 、S(O)2 NRc 2 Rd 2 及－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 NRc 2 Rd 2 ；RQ 為H、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、鹵基硫基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 ；或R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成4－20員雜環烷基或5－20員雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、鹵基硫基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－ORa 2 、SRa 2 、－(C1 － 4 烷基)－SRa 2 、C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 S(O)2 Rb 2 、S(O)2 NRc 2 Rd 2 及－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 NRc 2 Rd 2 ；Cy、Cy1 及Cy2 係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、鹵基硫基、CN、NO2 、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、P(Rf 3 )2 、P(ORe 3 )2 、P(O)Re 3 Rf 3 、P(O)ORe 3 ORf 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 及S(O)2 NRc 3 Rd 3 ；R1 為H或C1 － 4 烷基；R2 為H、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 鹵烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、CN、NO2 、OH、C1 － 4 烷氧基、胺基、C1 － 4 烷胺基或C2 － 8 二烷胺基；R3 為H、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基或C2 － 4 炔基；R4 為H、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C(O)－R4 a 、SO2 －R4 a 、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵基硫基、CN、NO2 、ORa 4 、SRa 4 、C(O)Rb 4 、C(O)NRc 4 Rd 4 、C(O)ORa 4 、OC(O)Rb 4 、OC(O)NRc 4 Rd 4 、NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(O)Rb 4 、NRc 4 C(O)NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(O)ORa 4 、C(＝NRi )NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(＝NRi )NRc 4 Rd 4 、P(Rf 4 )2 、P(ORe 4 )2 、P(O)Re 4 Rf 4 、P(O)ORe 4 ORf 4 、S(O)Rb 4 、S(O)NRc 4 Rd 4 、S(O)2 Rb 4 、NRc 4 S(O)2 Rb 4 及S(O)2 NRc 4 Rd 4 ；R4 a 為H、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基；R5 與R6 係獨立選自H、C1 － 8 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、CN、NO2 、OH、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 鹵烷氧基、胺基、C1 － 4 烷胺基、C2 － 8 二烷胺基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基及C2 － 6 炔基；R6 a 與R6 b 係獨立選自H、C1 － 8 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、CN、NO2 、OH、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 鹵烷氧基、胺基、C1 － 4 烷胺基、C2 － 8 二烷胺基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基及C2 － 6 炔基；Ra ,Ra 1 ,Ra 3 ,Ra 4 及Ra 5 係獨立選自H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；Rb ,Rb 1 ,Rb 3 ,Rb 4 及Rb 5 係獨立選自H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；Ra 2 為H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、Cy2 或Cy2 －(C1 － 6 烷基)－，其中該C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基或C2 － 6 炔基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、鹵基硫基、Cy2 、CN、NO2 、ORa 5 、SRa 5 、C(O)Rb 5 、C(O)NRc 5 Rd 5 、C(O)ORa 5 、OC(O)Rb 5 、OC(O)NRc 5 Rd 5 、NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(O)Rb 5 、NRc 5 C(O)NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(O)ORa 5 、C(＝NRi )NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(＝NRi )NRc 5 Rd 5 、P(Rf 5 )2 、P(ORe 5 )2 、P(O)Re 5 Rf 5 、P(O)ORe 5 ORf 5 、S(O)Rb 5 、S(O)NRc 5 Rd 5 、Rb 2 、S(O)2 Rb 5 、NRc 5 S(O)2 Rb 5 及S(O)2 NRc 5 Rd 5 ；Rb 2 為H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、Cy2 或Cy2 －(C1 － 6 烷基)－，其中該C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基或芳基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、鹵基硫基、Cy2 、CN、NO2 、ORa 5 、SRa 5 、C(O)Rb 5 、C(O)NRc 5 Rd 5 、C(O)ORa 5 、OC(O)Rb 5 、OC(O)NRc 5 Rd 5 、NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(O)Rb 5 、NRc 5 C(O)NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(O)ORa 5 、C(＝NRi )NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(＝NRi )NRc5 Rd 5 、P(Rf 5 )2 、P(ORe 5 )2 、P(O)Re 5 Rf 5 、P(O)ORe 5 ORf 5 、S(O)Rb 5 、S(O)NRc 5 Rd 5 、S(O)2 Rb 5 、NRc 5 S(O)2 Rb 5 及S(O)2 NRc 5 Rd 5 ；Rc 與Rd 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 與Rd 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基；Rc 1 與Rd 1 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 1 與Rd 1 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基；Rc 2 與Rd 2 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、Cy2 及Cy2 －(C1 － 6 烷基)－，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基及C2 － 6 炔基係視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、鹵基硫基、CN、NO2 、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、P(Rf 3 )2 、P(ORe 3 )2 、P(O)Re 3 Rf 3 、P(O)ORe 3 ORf 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 及S(O)2 NRc 3 Rd 3 ；或Rc 2 與Rd 2 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基，視情況被1,2或3 個取代基取代，取代基獨立選自Cy2 、Cy2 －(C1 － 6 烷基)－、鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、鹵基硫基、CN、NO2 、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、P(Rf 3 )2 、P(ORe 3 )2 、P(O)Re 3 Rf 3 、P(O)ORe 3 ORf 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc 3 Rd3 ；Rc 3 與Rd 3 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 3 與Rd 3 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基；Rc 4 與Rd 4 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 4 與Rd 4 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基；Rc 5 與Rd 5 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 5 與Rd 5 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基；Re ,Re 1 ,Re 2 ,Re 3 ,Re 4 及Re 5 係獨立選自H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、(C1 － 6 烷氧基)－C1 － 6 烷基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基及雜環烷基烷基；Rf ,Rf 1 ,Rf 2 ,Rf 3 ,Rf 4 及Rf 5 係獨立選自H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；Ri 為H、CN、C(O)NH2 或NO2 ；R'為H、鹵基、C1 － 1 0 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、Cy、Cy－(C1 － 6 烷基)－、CN、NO2 、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 或S(O)2 NRc 3 Rd 3 ；其中該C1 － 1 0 烷基、C2 － 6 烯基或C2 － 6 炔基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自CN、NO2 、Cy、Cy－(C1 － 6 烷基)－、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、P(Rf 3 )2 、P(ORe 3 )2 、P(O)Re 3 Rf 3 、P(O)ORe 3 ORf 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 及S(O)2 NRc 3 Rd 3 ；R"為H、C1 － 1 0 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、Cy、Cy－(C1 － 6 烷基)－、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 或S(O)2 NRc 3 Rd 3 ；其中該C1 － 1 0 烷基、C2 － 6 烯基或C2 － 6 炔基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自CN、NO2 、Cy、－(C1 － 6 烷基)－Cy、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、P(Rf 3 )2 、P(ORe 3 )2 、P(O)Re 3 Rf 3 、P(O)ORe 3 ORf 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 及S(O)2 NRc 3 Rd 3 ；及p為1,2,3,4,5,6,7,8,9或10。
於一些具體實施例中，V為O。
於一些具體實施例中，U為N。
於一些具體實施例中，W為N。
於一些具體實施例中，U與W兩者均為N。
於一些具體實施例中，U與W兩者均為N，且V為O。
於一些具體實施例中，至少一個U、V及W為N。
於一些具體實施例中，至少一個U、V及W為N，且另一個U、V及W為O或S。
於一些具體實施例中，A為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(＝NRi )NRc Rd 、NRc C(＝NRi )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基及C2 － 6 炔基係視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(＝NRi )NRc Rd 、NRc C(＝NRi )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
於一些具體實施例中，A為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
於一些具體實施例中，A為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(＝NRi )NRc Rd 、NRc C(＝NRi )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基及C2 － 6 炔基係視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(＝NRi )NRc Rd 、NRc C(＝NRi )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
於一些具體實施例中，A為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
於一些具體實施例中，A為苯基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(＝NRi )NRc Rd 、NRc C(＝NRi )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基及C2 － 6 炔基係視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(＝NRi )NRc Rd 、NRc C(＝NRi )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
於一些具體實施例中，A為苯基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
於一些具體實施例中，A為苯基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
於一些具體實施例中，A為苯基，視情況被1,2,3,4或5個獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基及C1 － 6 鹵烷基之取代基取代。
於一些具體實施例中，Q為ORQ 、OC(O)RQ 、OC(O)NR4 RQ 、NR4 RQ 、NR4 C(O)RQ 、NR4 C(O)NR4 RQ 、NR4 C(O)ORQ 、NR4 S(O)RQ 、NR4 S(O)2 RQ 、SRQ 、S(O)RQ 、S(O)NR4 RQ 、S(O)2 RQ 、S(O)2 NR4 RQ 、C(O)RQ 、C(O)ORQ 、C(O)NR4 RQ 、鹵基、氰基、疊氮基或硝基；於一些具體實施例中，Q為H、CN、ORQ 、OC(O)NR4 RQ 、C(O)ORQ 、NR4 RQ 、NR4 C(O)RQ 、NR4 C(O)NR4 RQ 、NR4 C(O)ORQ 、NR4 S(O)2 RQ 、SRQ 、S(O)2 RQ 或OC(O)NR4 RQ 。
於一些具體實施例中，Q為H、CN、ORQ 、OC(O)NR4 RQ 、C(O)ORQ 、NR4 RQ 、NR4 C(O)RQ 、NR4 C(O)NR4 RQ 、NR4 C(O)ORQ 、NR4 S(O)2 RQ 或OC(O)NR4 RQ 。
於一些具體實施例中，Q為ORQ 、OC(O)NR4 RQ 或NR4 RQ 。
於一些具體實施例中，Q為ORQ 。
於一些具體實施例中，Q為SRQ 。
於一些具體實施例中，Q為S(O)2 RQ 。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ 。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ ，且R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成4－20員雜環烷基或5－20員雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－ORa 2 、SRa 2 、－(C1 － 4 烷基)－SRa 2 、C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 S(O)2 Rb 2 、S(O)2 NRc 2 Rd 2 及－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ ，且R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成5－20員雜芳基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－ORa 2 、SRa 2 、－(C1 － 4 烷基)－SRa 2 、C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)Rb2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 S(O)2 Rb 2 、S(O)2 NRc 2 Rd 2 及－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ ，且R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成四唑基，其係視情況被鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基或NRc 2 Rd 2 取代。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ ，且R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成5－或6－員雜環烷基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－ORa 2 、SRa 2 、－(C1 － 4 烷基)－SRa 2 、C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 S(O)2 Rb 2 、S(O)2 NRc 2 Rd 2 及－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ ，且R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成六氫吡啶基、嗎福啉基、六氫吡基、2 ,3－二氫－1H－異吲哚基或1,2,3,4－四氫－異喹啉，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－ORa 2 、SRa 2 、－(C1 － 4 烷基)－SRa 2 、C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 S(O)2 Rb 2 、S(O)2 NRc 2 Rd 2 及－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ ，且R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成4－20員雜環烷基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ ，且R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成5－或6－員雜環烷基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，Q為NR4 RQ ，且R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成六氫吡啶基、嗎福啉基、六氫吡基、2,3－二氫－1H－異吲哚基或1,2,3,4－四氫－異喹啉，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，或Q為H、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－ORa 2 、SRa 2 、－(C1 － 4 烷基)－SRa 2 、C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 S(O)2 Rb 2 、S(O)2 NRc 2 Rd 2 及－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，RQ 為H、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，RQ 為H、C1 － 6 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，RQ 為H、C1 － 6 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，RQ 為C1 － 6 烷基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，RQ 為C1 － 6 烷基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，RQ 為芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成4－20員雜環烷基或5－20員雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－ORa 2 、SRa 2 、－(C1 － 4 烷基)－SRa 2 、C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 C(O)ORa 2 、C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(＝NRi )NRc 2 Rd 2 、P(Rf 2 )2 、P(ORe 2 )2 、P(O)Re 2 Rf 2 、P(O)ORe 2 ORf 2 、S(O)Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 、－(C1 － 4 烷基)－NRc 2 S(O)2 Rb 2 、S(O)2 NRc 2 Rd 2 及－(C1 － 4 烷基)－S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成4－20員雜環烷基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 。
於一些具體實施例中，R4 為H、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C(O)－R4 a 、SO2 －R4 a 、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、CN、NO2 、ORa 4 、SRa 4 、C(O)Rb 4 、C(O)NRc 4 Rd 4 、C(O)ORa 4 、OC(O)Rb 4 、OC(O)NRc 4 Rd 4 、NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(O)Rb 4 、NRc 4 C(O)NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(O)ORa 4 、C(＝NRi )NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(＝NRi )NRc 4 Rd 4 、P(Rf 4 )2 、P(ORe 4 )2 、P(O)Re 4 Rf 4 、P(O)ORe 4 ORf 4 、S(O)Rb 4 、S(O)NRc 4 Rd 4 、S(O)2 Rb 4 、NRc 4 S(O)2 Rb 4 及S(O)2 NRc 4 Rd 4 。
於一些具體實施例中，R4 為H、C1 － 4 烷基、C(O)－R4 a 、SO2 －R4 a 、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 4 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、CN、NO2 、ORa 4 、SRa 4 、C(O)Rb 4 、C(O)NRc 4 Rd 4 、C(O)ORa 4 、OC(O)Rb 4 、OC(O)NRc 4 Rd 4 、NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(O)Rb 4 、NRc 4 C(O)NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(O)ORa 4 、C(＝NRi )NRc 4 Rd 4 、NRc 4 C(＝NRi )NRc 4 Rd 4 、P(Rf 4 )2 、P(ORe 4 )2 、P(O)Re 4 Rf 4 、P(O)ORe 4 ORf 4 、S(O)Rb 4 、S(O)NRc 4 Rd 4 、S(O)2 Rb 4 、NRc 4 S(O)2 Rb 4 及S(O)2 NRc 4 Rd 4 。
於一些具體實施例中，R4 為H。
於一些具體實施例中，RA 與RB 係獨立選自H、F、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、P(Rf 1 )2 、P(ORe 1 )2 、P(O)Re 1 Rf 1 、P(O)ORe 1 ORf 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 ；其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、C1 － 4 羥烷基、C1 － 4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、P(Rf 1 )2 、P(ORe 1 )2 、P(O)Re 1 Rf 1 、P(O)ORe 1 ORf 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 。
於一些具體實施例中，RA 與RB 係獨立選自H、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、C1 － 4 羥烷基、C1 － 4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 。
於一些具體實施例中，RA 與RB 係獨立選自H、F及C1 － 6 烷基。
於一些具體實施例中，RA 與RB 獨立為H或C1 － 6 烷基。
於一些具體實施例中，RA 與RB 兩者均為H。
於一些具體實施例中，RA 與RB 和彼等所連接之碳原子一起形成3－,4－,5－,6－或7－員環烷基或3－,4－,5－,6－或7－員雜環烷基，各視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、C1 － 4 羥烷基、C1 － 4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(＝NRi )NRc 1 Rd 1 、P(Rf 1 )2 、P(ORe 1 )2 、P(O)Re 1 Rf 1 、P(O)ORe 1 ORf 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 。
於一些具體實施例中，Ri 為H、CN或NO2 。
於一些具體實施例中，Ra 2 為H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、Cy2 或Cy2 －(C1 － 6 烷基)－，其中該C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基或C2 － 6 炔基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa 5 、SRa 5 、C(O)Rb 5 、C(O)NRc 5 Rd 5 、C(O)ORa 5 、OC(O)Rb 5 、OC(O)NRc 5 Rd 5 、NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(O)Rb 5 、NRc 5 C(O)NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(O)ORa 5 、C(＝NRi )NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(＝NRi )NRc 5 Rd 5 、P(Rf 5 )2 、P(ORe 5 )2 、P(O)Re 5 Rf 5 、P(O)ORe 5 ORf 5 、S(O)Rb 5 、S(O)NRc 5 Rd 5 、Rb 2 、S(O)2 Rb 5 、NRc 5 S(O)2 Rb 5 及S(O)2 NRc 5 Rd 5 。
於一些具體實施例中，Rb 2 為H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、Cy2 、或Cy2 －(C1 － 6 烷基)－，其中該C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基或芳基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa 5 、SRa 5 、C(O)Rb 5 、C(O)NRc 5 Rd 5 、C(O)ORa 5 、OC(O)Rb 5 、OC(O)NRc 5 Rd 5 、NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(O)Rb 5 、NRc 5 C(O)NRc 5 Rd 5 、NRc 5 C(O)ORa 5 、C(＝NRi )NRc 5 Rd5 、NRc 5 C(＝NRi )NRc 5 Rd 5 、P(Rf 5 )2 、P(ORe 5 )2 、P(O)Re 5 Rf 5 、P(O)ORe 5 ORf 5 、S(O)Rb 5 、S(O)NRc 5 Rd 5 、S(O)2 Rb 5 、NRc 5 S(O)2 Rb 5 及S(O)2 NRc 5 Rd 5 。
於一些具體實施例中，Rc 與Rd 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代。
於一些具體實施例中，Rc 與Rd 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基。
於一些具體實施例中，Cy、Cy1 及Cy2 係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、C(＝NRi )NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(＝NRi )－NRc 3 Rd 3 、P(Rf 3 )2 、P(ORe 3 )2 、P(O)Re 3 Rf 3 、P(O)ORe 3 ORf 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 及S(O)2 NRc 3 Rd 3 。
於一些具體實施例中，Cy為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 及S(O)2 NRc 3 Rd 3 。
於一些具體實施例中，R1 為H。
於一些具體實施例中，R為H。
於一些具體實施例中，R2 為H。
於一些具體實施例中，R3 為H。
於一些具體實施例中，p為1,2,3,4或5。
於一些具體實施例中，p為1或2。
於一些具體實施例中，p為1。
於一些具體實施例中，本發明之化合物具有式I：
於一些具體實施例中，本發明之化合物具有式IIa：
於一些具體實施例中，本發明之化合物具有式II：
於一些具體實施例中，化合物具有式III：
於一些具體實施例中，本發明係提供式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中：U、V及W係獨立選自N、O、S、CR2 及NR3 ，其中含有U、V及W之五員環為芳族雜環；A為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ；於一些具體實施例中，RA 與RB 係獨立選自H、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、C1 － 4 羥烷基、C1 － 4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 。
或RA 與RB 和彼等所連接之碳原子一起形成3－,4－,5－,6－或7－員環烷基或3－,4－,5－,6－或7－員雜環烷基，各視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、C1 － 4 羥烷基、C1 － 4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 1 、SRa 1 、C(O)Rb 1 、C(O)NRc 1 Rd 1 、C(O)ORa 1 、OC(O)Rb 1 、OC(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)Rb 1 、NRc 1 C(O)NRc 1 Rd 1 、NRc 1 C(O)ORa 1 、S(O)Rb 1 、S(O)NRc 1 Rd 1 、S(O)2 Rb 1 、NRc 1 S(O)2 Rb 1 及S(O)2 NRc 1 Rd 1 ；Q為ORQ 、OC(O)RQ 、OC(O)NR4 RQ 、NR4 RQ 、NR4 C(O)RQ 、NR4 C(O)NR4 RQ 、SRQ 、S(O)RQ 、S(O)NR4 RQ 、S(O)2 RQ 或S(O)2 NR4 RQ；RQ 為H、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 ；或R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成4 －20員雜環烷基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 羥烷基、C1 － 6 氰基烷基、Cy、－(C1 － 4 烷基)－Cy、CN、NO2 、ORa 2 、SRa 2 、C(O)Rb 2 、C(O)NRc 2 Rd 2 、C(O)ORa 2 、OC(O)Rb 2 、OC(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)Rb 2 、NRc 2 C(O)NRc 2 Rd 2 、NRc 2 C(O)ORa 2 、S(O)Rb 2 、S(O)NRc 2 Rd 2 、S(O)2 Rb 2 、NRc 2 S(O)2 Rb 2 及S(O)2 NRc 2 Rd 2 ；Cy為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa 3 、SRa 3 、C(O)Rb 3 、C(O)NRc 3 Rd 3 、C(O)ORa 3 、OC(O)Rb 3 、OC(O)NRc 3 Rd 3 、NRc 3 Rd 3 、NRc 3 C(O)Rb 3 、NRc 3 C(O)ORa 3 、S(O)Rb 3 、S(O)NRc 3 Rd 3 、S(O)2 Rb 3 及S(O)2 NRc 3 Rd 3 ；R1 為H或C1 － 4 烷基；R2 為H、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 鹵烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、CN、NO2 、OH、C1 － 4 烷氧基、胺基、C1 － 4 烷胺基或C2 － 8 二烷胺基；R3 為H、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基或C2 － 4 炔基；R4 為H、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或C(O)－(C1 － 4 烷基)；Ra ,Ra 1 ,Ra 2 及Ra 3 係獨立選自H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；Rb ,Rb 1 ,Rb 2 及Rb 3 係獨立選自H、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；Rc 與Rd 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 與Rd 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基；Rc 1 與Rd 1 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 1 與Rd 1 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基；Rc 2 與Rd 2 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 2 與Rd 2 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基；及Rc 3 與Rd 3 係獨立選自H、C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 3 與Rd 3 和彼等所連接之N原子一起形成4－,5－,6－或7－員雜環烷基。
於本專利說明書中之不同位置，本發明化合物之取代基係以組群或範圍揭示。明確地意欲涵蓋的是，本發明係包括此種組群與範圍之成員之每一個與各個別亞組合。例如，"C1 － 6 烷基"一詞，係明確地意欲個別地揭示甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6烷基。
進一步意欲涵蓋的是，本發明化合物係為安定的。於本文中使用之"安定"係指一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，且較佳為能夠調配成有效治療劑。
進一步明瞭的是，本發明之某些特徵，為清楚起見係被描述於個別具體實施例之內文中，其亦可以組合被提供於單一具體實施例中。反之，本發明之各種特徵，為簡略起見係被描述於單一具體實施例之內文中，其亦可個別地或在任何適當亞組合中提供。
於本文中使用之"烷基"一詞，係意欲指稱直鏈狀或分枝狀之飽和烴基。舉例之烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正－丙基與異丙基)、丁基(例如正－丁基、異丁基、第三－丁基)、戊基(例如正－戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可含有1至約20個、2至約20個、1至約10個、1至約8個、1至約6個、1至約4個或1至約3個碳原子。
於本文中使用之"烯基"係指具有一或多個碳－碳雙鍵之烷基。舉例之烯基包括乙烯基、丙烯基等。
於本文中使用之"炔基"係指具有一或多個碳－碳參鍵之烷基。舉例之炔基包括乙炔基、丙炔基等。
於本文中使用之"鹵烷基"係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。舉例之鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 等。
於本文中使用之"鹵基硫基"係指具有一或多個鹵素取代基之硫基。舉例之鹵基硫基包括五鹵基硫基，譬如SF5 。
於本文中使用之"芳基"係指單環狀或多環狀(例如具有2,3或4個稠合環)芳族烴類，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、氫茚基、茚基等。於一些具體實施例中，芳基具有6至約20個碳原子。
於本文中使用之"環烷基"係指非芳族碳環，包括經環化之烷基、烯基及炔基。環烷基可包括單－或多環狀(例如具有2,3或4個稠合環)環系統，包括螺環。於一些具體實施例中，環烷基可具有3至約20個碳原子、3至約14個碳原子、3至約10個碳原子或3至7個碳原子。環烷基可進一步具有0,1,2或3個雙鍵及/或0,1或2個參鍵。環烷基可進一步被一或多個酮基取代。亦被包含在環烷基之定義中者係為具有一或多個芳族環，而經稠合(意即具有一個共用之鍵結)至環烷基環之部份基團，例如環戊烷、環戊烯、環己烷等之苯并衍生物。具有一或多個稠合芳族環之環烷基可經過無論是芳族或非芳族部份連接。環烷基之一或多個可形成環之碳原子可被氧化，例如具有酮基或硫基取代基。舉例之環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、正基、正苹基、正咔基、金鋼烷基等。
於本文中使用之"雜芳基"係指具有至少一個雜原子環員譬如硫、氧或氮之芳族雜環。雜芳基包括單環狀與多環狀(例如具有2,3或4個稠合環)系統。在雜芳基中之任何可形
成環之N原子亦可被氧化，以形成N－酮基部份基團。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、N－酮基吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、二苯并哌喃等。於一些具體實施例中，雜芳基具有1至約20個碳原子，而於進一步具體實施例中，約3至約20個碳原子。於一些具體實施例中，雜芳基含有3至約14個、3至約7個或5至6個可形成環之原子。於一些具體實施例中，雜芳基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。
於本文中使用之"雜環烷基"係指非芳族雜環，其中一或多個可形成環之原子為雜原子，譬如O、N或S原子。雜環烷基可包括單－或多環狀(例如，具有2,3或4個稠合環)環系統，以及螺環。在雜環烷基中之任何可形成環之C、N或S原子可被1或2個酮基取代，以形成羰基、N－酮基、亞磺醯基或磺醯基部份基團。舉例之"雜環烷基"包括嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氫吡基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3－二氫苯并呋喃基、1,3－苯并二氧伍圜烯、苯并－1,4－二氧陸圜、六氫吡啶基、四氫吡咯基、異四氫唑基、異噻唑啶基、四氫吡唑基、四氫唑基、噻唑啶基、四氫咪唑基等。亦被包含在雜環烷基之定義中者係為具有一或多個芳族環，而經稠合(意即具有一個共用之鍵結)至非芳族雜環之部份基團，例如鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基及雜環之苯并衍生物，譬如吲哚、異吲哚、四氫喹啉及四氫異喹啉基團。具有一或多個稠合芳族環之雜環烷基可經過無論是芳族或非芳族部份連接。於一些具體實施例中，雜環烷基具有1至約20個碳原子，而於進一步具體實施例中，約3至約20個碳原子。於一些具體實施例中，雜環烷基含有3至約20個、3至約14個、3至約7個或5至6個可形成環之原子。於一些具體實施例中，雜環烷基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。於一些具體實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。於一些具體實施例中，雜環烷基含有0至2個參鍵。
於本文中使用之"鹵基"或"鹵素"包括氟基、氯基、溴基及碘基。
於本文中使用之"羥烷基"係指被羥基取代之烷基。
於本文中使用之"氰基烷基"係指被氰基取代之烷基。
於本文中使用之"烷氧基"係指－O－烷基。舉例之烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正－丙氧基與異丙氧基)、第三－丁氧基等。
於本文中使用之"芳烷基"係指被芳基取代之烷基，而"環烷基烷基"係指被環烷基取代之烷基。舉例之芳烷基為苄基。
於本文中使用之"雜芳烷基"係指被雜芳基取代之烷基，而"雜環烷基烷基"係指被雜環烷基取代之烷基。
於本文中使用之"胺基"係指NH2 。
於本文中使用之"烷胺基"係指被一個烷基取代之胺基。
於本文中使用之"二烷胺基"係指被兩個烷基取代之胺基。
本文中所述之化合物可為不對稱(例如具有一或多個立體中心)。所有立體異構物，譬如對掌異構物與非對映異構物，係意欲被涵蓋，除非另有指出。含有經不對稱取代碳原子之本發明化合物，可以光學活性或外消旋形式單離。關於如何自光學活性起始物質製備光學活性形式之方法，係為此項技藝中已知，譬如藉由外消旋混合物之解析，或藉由立體選擇性合成。烯烴、C＝N雙鍵等之許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此種安定異構物均意欲被涵蓋在本發明中。本發明化合物之順式與反式幾何異構物係經描述，且可以異構物之混合物或以經分離之異構形式單離。在以波狀線""表示之結構圖中之鍵結，係意欲指示該結構係表示順式或反式異構物，或該順式與反式異構物呈任何比例之混合物。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由於單鍵與相鄰雙鍵之交換，伴隨著質子之共同潛移所造成。互變異構形式包括質子移變互變異構物，其係為異構質子化狀態，具有相同實驗式與總電荷。舉例之質子移變互變異構物包括酮－烯醇對、醯胺－醯亞胺酸對、內醯胺－內醯亞胺對、醯胺－醯亞胺酸對、胺－亞胺對，及環狀形式，其中一個質子可佔據雜環系統之兩個或多個位置，例如1H－與3H－咪唑、1H－,2H－及4H－1,2,4－三唑、1H－與2H－異吲哚及1H－與2H－吡唑。互變異構形式可呈平衡，或藉由適當取代，於立體上閉鎖成一種形式。
本發明化合物亦可包括出現在中間物或最後化合物中之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但不同質量數之原子。例如，氫之同位素係包括氚與氘。
於一些具體實施例中，本發明化合物及其鹽係實質上經單離。所謂"實質上經單離"係意謂該化合物係至少部份或實質上自其被形成或經偵測之環境分離。部份分離可包括例如富含本發明化合物之組合物。實質分離可包括含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%重量比之本發明化合物或其鹽之組合物。單離化合物及其鹽之方法，係為此項技藝中所例行。
本發明亦包括本文中所述化合物之藥學上可接受之鹽。於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係經由使現存之酸或鹼部份基團轉化成其鹽形式而被改質。藥學上可接受鹽之實例，包括但不限於鹼性殘基譬如胺類之礦酸或有機酸鹽；酸性殘基譬如羧酸類之鹼或有機鹽；及其類似物。本發明之藥學上可接受鹽係包括自例如無毒性無機或有機酸類形成之母體化合物之習用無毒性鹽。本發明之藥學上可接受鹽可藉習用化學方法，合成自含有鹼性或酸性部份基團之母體化合物。一般而言，此種鹽可經由使此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸，在水中或在有機溶劑中，或在此兩者之混合物中反應而製成；一般而言，非水性媒質為較佳，例如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或ACN。適當鹽之清單可參閱Remington 氏醫藥科學,第17版,Mack出版公司,(Easton,Pa).,1985,第1418頁，與醫藥科學期刊 ,66,2(1977)，其每一件均以其全文併於本文供參考。
"藥學上可接受"之措辭係被採用於本文中，以指稱此等化合物、物質、組合物及/或劑型，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比。
本發明亦包括本文中所述化合物之前體藥物。於本文中使用之"前體藥物"係指任何共價結合之載體，當被投予哺乳動物病患時，其會釋出活性母體藥物。前體藥物可經由使存在於化合物中之官能基改質而製成，其方式係致使改質物無論是在例行操作中或在活體內，被分裂成母體化合物。前體藥物包括其中羥基、胺基、氫硫基或羧基係結合至任何基團之化合物，當被投予哺乳動物病患時，其會分裂以個別地形成自由態羥基、胺基、氫硫基或羧基。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中之醇與胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。前體藥物之製備與利用係被討論於T.Higuchi與V.Stella,"前體藥物作為新穎傳輸系統",A.C.S.論集系列第14卷，與在藥物設計中之生物可逆載劑 ,Edward B.Roche編著,美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987中，此兩者係據此以其全文併於本文供參考。
合成
本發明之新穎化合物可以熟諳有機合成技藝者所已知之多種方式製成。本發明化合物可使用如後文所述之方法，以及合成有機化學技藝中已知之合成方法，或如熟諳此藝者所明瞭之其變型合成。
本發明化合物可使用下文一般方法與程序，製自易於取得之起始物質。應明瞭的是，在給予典型或較佳處理條件(意即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下；亦可使用其他處理條件，除非另有述及。最適宜反應條件可隨著所使用之特定反應物或溶劑而改變，但此種條件可由熟諳此藝者藉例行最佳化程序測定。
本文中所述之製程可根據此項技藝中已知之任何適當方法監測。例如，產物形成可藉光譜方式監測，譬如核磁共振光譜學(例如1 H或1 3 C)、紅外線光譜學、分光光度測定法(例如UV－可見光)或質量光譜法，或藉層析，譬如高性能液相層析法(HPLC)或薄層層析法。
化合物之製備可涉及各種化學基團之保護與去除保護。保護與去除保護之需要，及適當保護基之選擇，可容易地由熟諳此藝者決定。保護基之化學可參閱例如Greene等人,有機合成之保護基 ,第2版,,Wiley & Sons,1991，其係以全文併於本文供參考。
本文中所述方法之反應，可在適當溶劑中進行，其可容易地由熟諳有機合成技藝者選擇。適當溶劑可在進行反應之溫度下，意即可涵蓋溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度範圍之溫度，實質上與起始物質(反應物)、中間物或產物無反應性。特定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。依特定反應步驟而定，供特定反應步驟用之適當溶劑可經選擇。
化合物之外消旋混合物之解析，可藉此項技藝中已知之許多方法之任一種進行。舉例之方法包括分級再結晶作用，使用"對掌性解析酸"，其係為光學活性、可形成鹽之有機酸。分級再結晶作用方法用之適當解析劑為例如光學活性酸類，譬如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸之D與L形式。外消旋混合物之解析亦可在以光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基－苯基甘胺酸)裝填之管柱上，藉由溶離進行。適當溶離溶劑組成可由熟諳此藝者決定。
本發明化合物可由熟諳此藝者根據例行方法，且按下文圖式中所示合成。
根據圖式1，可製備中間物1－5 (譬如6H－呋喃并[3,4－c][1,2,5]二唑－4－酮)，以一級胺分裂雙環化合物1－1 開始，而產生羥甲基衍生物1－2 。羥基可以任何適當方式保護，譬如藉由烷基矽烷基氯化物、酯、醚或其他適當保護基(參閱，例如Greene等人,有機合成之保護基 ,同前文出處)，以產生經保護化合物1－3 。可使經保護之化合物1－3 轉化成其相應之N－羥基脒1－4 ，其方式是以適當試劑譬如CS2 或Lawesson氏試劑之硫化作用，接著以適當試劑譬如碘化甲烷或甲基三氟甲烷磺酸鹽之S－烷基化作用(例如S－甲基化作用)，接著以NH2 OH處理。N－羥基脒基團可使用例如光氣、三光氣、羰基二咪唑等保護，然後若需要可使該經保護之羥甲基去除保護(譬如，對烷基矽烷基醚類，經由以酸處理)，以供進一步改質。
根據圖式2，可製備本發明之化合物，以中間物2－1 (其可根據圖式1製成)開始，其可在羥甲基上，根據醇轉化成醛之標準程序被氧化，而產生中間物2－2 。醛類(2－2 )可進一步與適當親核劑反應，而產生羥基(2－5 )或胺基(2－4 )中間物，於亞甲基上具有選用之取代(RA )。此等中間物可經由羥基與適當親電子劑之反應(例如烷基化、醯化、芳基化)，視情況於催化量之鹼或酸存在下，接著去除保護，以進一步改質，而產生本發明化合物2－7 與2－11 。此外，中間物2－5 可被氧化而得酮2－3 ，其可與適當親核劑進一步反應，而產生羥基(2－9 )或胺基(2－8 )中間物，於亞甲基上具有選用取代(RA 與RB )。同樣地，胺類2－4 與2－8 可直接經去除保護，而產生本發明之其他化合物2－6 與2－10 。
本發明之各種化合物可根據圖式3中所示之方法製成，其中經保護之N－羥基脒3－1 係以下述方式改質，與各種芳基或雜芳基醇類(例如酚或經取代酚)之Mitsonubu反應，接著以鹼譬如氫氧化物處理，而得芳氧基與雜芳基氧基衍生物3－2 。此外，經保護之N－羥基脒3－1 可與適當試劑R4 RQ NC(O)X(其中X為鹵基)或異氰酸酯RQ －N＝C＝O反應，接著以鹼譬如氫氧化物處理，而得本發明化合物3－3 。在與異氰酸酯反應之情況中，3－3 之R4 典型上為H。
本發明之胺基甲基化合物可根據圖式4之方法製成，其中係將經保護之N－羥基脒中間物4－1 之羥甲基，以氯化甲烷磺醯或其他適當試劑處理，以產生良好脫離基，譬如甲烷磺酸鹽，如在中間物4－2 中所舉例者。然後，使中間物4－2 與胺NHR4 RQ 反應，接著以鹼(譬如氫氧化物)處理，而產生胺基甲基化合物4－3 。胺基甲基化合物可經由胺基部份基團與RQ C(O)－X、RQS (O)2 －X、RQ OC(O)－X等(X為脫離基)之反應，而被進一步衍化，以製造各種醯胺類、脲類、磺醯胺類、胺基甲酸酯類等。
本發明之其他胺基甲基化合物可根據圖式5之方法製成，其中係使中間物4－2 與疊氮化鈉反應，接著為還原作用(譬如鈀上之氫或三苯膦)，而產生胺基甲基化合物4－6 。胺基甲基化合物4－6 可經由胺基部份基團與RQ C(O)－X、RQ S(O)2 －X、RQ OC(O)－X等(X為脫離基)之反應，而被進一步衍化，以製造各種化合物4－7 ，譬如醯胺類、脲類、磺醯胺類、胺基甲酸酯類等。
烷氧基化合物6－2 可例如根據圖式6中所示之途徑製成。此處，係使羥烷基或相關化合物6－1 與各種親電子劑譬如烷基鹵化物("烷基－X"，其中X為鹵基)反應，接著與鹼譬如氫氧化物反應，以形成式6－2 之烷基化與類似化合物。烷基鹵化物可視情況被其他各種官能基取代。
合成N－羥基脒(例如實例33)之替代方法係示於圖式7中，其中係使醯胺7－1 以適當氯化作用試劑(譬如PCl5 、POCl3 、SO2 Cl2 或類似物)氯化，接著添加NH2 OH至粗製反應混合物中，獲得所要之產物7－2 。
使用方法
本發明化合物可調節酵素吲哚胺－2,3－二氧化酶(IDO)之活性。"調節"一詞係意欲指稱增加或降低酵素或受體活性之能力。因此，本發明化合物可用於調節IDO之方法中，其方式是使該酵素與本文中所述之任一種或多種化合物或組合物接觸。於一些具體實施例中，本發明之化合物可充作IDO之抑制劑。於進一步具體實施例中，本發明化合物可在細胞中或在需要調節酵素之個體中，藉由投予調節(例如抑制)量之本發明化合物，用以調節IDO之活性。
本發明進一步提供在含有會表現IDO之細胞之系統中，譬如組織、有生命生物體或細胞培養物，抑制色胺酸降解之方法。於一些具體實施例中，本發明係提供在哺乳動物中，藉由投予有效量之本文中所提供化合物或組合物，以改變(例如增加)胞外色胺酸含量之方法。度量色胺酸含量與色胺酸降解之方法，係為此項技藝中所例行。
本發明進一步提供在病患中抑制免疫壓抑譬如IDO所媒介免疫壓抑之方法，其方式是對該病患投予有效量之本文所述化合物或組合物。IDO所媒介之免疫壓抑係與例如癌症、腫瘤生長、轉移、病毒感染、病毒複製等有關聯。
本發明進一步提供在個體(例如病患)中治療與IDO之活性或表現(包括異常活性及/或過度表現)有關聯疾病之方法，其方式是對需要此種治療之個體投予治療上有效量或劑量之本發明化合物或其醫藥組合物。舉例之疾病可包括直接或間接連結至IDO酵素表現或活性(譬如過度表現或異常活性)之任何疾病、病症或症狀。IDO有關聯疾病亦可包括可藉由調節酵素活性而被預防、改正或治癒之任何疾病、病症或症狀。IDO有關聯疾病之實例包括癌症，病毒感染，譬如HIV感染，抑鬱，神經變性病症，譬如阿耳滋海默氏疾病與亨丁頓氏病，外傷、與老化有關聯之白內障、器官移植(例如器官移植排斥)，及自身免疫疾病，包括氣喘、風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸疾病、牛皮癬及系統性紅斑狼瘡。可藉由本文方法治療之舉例癌症包括以下之癌症，結腸、胰臟、乳房、前列腺、肺臟、腦部、卵巢、子宮頸、睪丸、腎、頭部與頸部、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等。
於本文中使用之"細胞"一詞係意欲指稱活體外、來自活體或活體內之細胞。於一些具體實施例中，來自活體細胞可為切除自生物體譬如哺乳動物之組織試樣之一部份。於一些具體實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。於一些具體實施例中，活體內細胞為存活在生物體譬如哺乳動物中之細胞。
於本文中使用之"接觸"一詞係指使所指示之部份物質在活體外系統或活體內系統中合在一起。例如，使IDO酵素與本發明化合物"接觸"，係包括對具有IDO之個體或病患譬如人類投予本發明化合物，以及例如將本發明化合物引進至含有細胞之試樣或含有IDO酵素之經純化製劑中。
當於本文中使用時，可交換地使用之"個體"或"病患"術語，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為老鼠、大白鼠、其他齧齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，而最佳為人類。
於本文中使用之"治療上有效量"措辭，係指活性化合物或藥劑之量，其會在組織、系統、動物、個體或人類中，引出研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所正在尋求之生物學或醫藥回應，其包括下列之一或多個：(1)預防疾病；例如在可能易罹患疾病、症狀或病症，但尚未經歷或顯示該疾病之病理學或徵候學之個體中預防疾病、症狀或病症；(2)抑制疾病；例如在正經歷或表現出疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個體中抑制該疾病、症狀或病症；及(3)改正疾病；例如在正經歷或表現出疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個體中改正疾病、症狀或病症(意即逆轉該病理學及/或徵候學)，譬如降低疾病之嚴重性。
組合療法
一或多種其他藥劑或治療方法，例如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫壓抑劑、放射、抗腫瘤與抗病毒疫苗、細胞活素療法(例如IL2、GM－CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑，可與本發明化合物合併使用，以治療IDO有關聯之疾病、病症或症狀。此等藥劑可以單一劑型與本發明化合物合併，或此等藥劑可以個別劑型同時或相繼地投予。
意欲與本發明化合物合併使用之適當抗病毒劑，可包括核苷與核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
舉例之適當NRTI包括寄多夫定(zidovudine)(AZT)；二丹諾辛(didanosine)(ddl)；佳西塔賓(zalcitabine)(ddC)；史塔五定(stavudine)(d4T)；拉米五定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡伐(abacavir)(1592U89)；阿迪伐地普西(Adefovir Dipivoxil)[雙(POM)－PMEA]；洛布卡伐(lobucavir)(BMS－180194)；BCH－10652；也米三西塔賓(emitricitabine)[(－)－FTC]；β－L－FD4(亦稱為β－L－D4C，且被命名為β－L－2'，3'－二脫氧－5－氟－西替定(cytidene))；DAPD((－)－β－D－2,6,－二胺基－嘌呤二氧伍圜)；及洛迪諾辛(lodenosine)(FddA)。典型適當NNRTI包括聶伯拉平(nevirapine)(BI－RG－587)；迪拉維定(delaviradine)(BHAP，U－90152)；依發伯恩姿(efavirenz)(DMP－266)；PNU－142721；AG－1549；MKC－442(1－(乙氧基甲基)－5－(1－甲基乙基)－6－(苯基甲基)－(2,4(1H,3H)－嘧啶二酮)；及(＋)－卡蘭內酯(calanolide)A(NSC－675451)與B。典型適當蛋白酶抑制劑包括沙昆那伯(saquinavir)(Ro 31－8959)；利托那伯(ritonavir)(ABT－538)；因地那伯(indinavir)(MK－639)；臬弗那伯(nelfnavir)(AG－1343)；安普瑞那伯(amprenavir)(141W94)；拉西那伯(lasinavir)(BMS－234475)；DMP－450；BMS－2322623；ABT－378；及AG－1549。其他抗病毒劑包括羥基脲、三唑核苷、IL－2、IL－12、戊弗苷(pentafuside)及Yissum計劃編號11607。
適當化學治療或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥末類、次乙亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲類及三氮烯類)，譬如尿嘧啶芥、氯甲川、環磷醯胺(CytoxanT M )、依發斯醯胺(ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雙溴丙基哌、三乙烯－三聚氰胺、三乙烯硫基磷胺、白血福恩(busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈黴亞硝基素、氮烯咪胺及天莫洛醯胺(temozolomide)。
在黑色素瘤之治療中，與本發明化合物合併使用之適當藥劑包括：氮烯咪胺(DTIC)，視情況伴隨著其他化學治療藥物，譬如卡氮芥(BCNU)與順氯胺鉑；"Dartmouth服用法"，其包括DTIC、BCNU、順氯胺鉑及他摩西吩(tamoxifen)；順氯胺鉑、長春花鹼及DTIC之組合；或天莫洛醯胺(temozolomide)。根據本發明之化合物亦可在黑色素瘤之治療中，與免疫治療藥物合併，包括細胞活素，譬如干擾素α、間白血球活素2及腫瘤壞死因子(TNF)。
本發明化合物亦可在黑色素瘤之治療中，與疫苗療法合併使用。抗黑色素瘤疫苗係在一些方式上類似抗病毒疫苗，其係被用以預防因病毒譬如灰質炎、麻疹及流行性腮腺炎所造成之疾病。可將被稱為抗原之經弱化黑色素瘤細胞或黑色素瘤細胞之一部份注入病患中，以刺激身體之免疫系統，以摧毀黑色素瘤細胞。
被局限至兩臂或兩腳之黑色素瘤亦可以包含一或多種本發明化合物之藥劑組合治療，使用高體溫分離肢體灌注技術。此治療擬案係暫時地將所涉及肢體之循環與身體之其餘部份分離，且將高劑量之化學療法注入動脈中，饋入肢體，因此提供高劑量至腫瘤區域，無需使內部器官曝露至此等劑量，否則其可能造成嚴重副作用。通常使流體溫熱至102°至104℉。苯丙胺酸氮芥為最常用於此化學療法程序之藥物。其可與另一種稱為腫瘤壞死因子(TNF)(參閱細胞活素之段落)之藥劑一起給予。
適當化學治療或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)，譬如胺甲喋呤、5－氟尿嘧啶、5－氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6－巰基嘌呤、6－硫基鳥嘌呤、弗達拉賓(fludarabine)磷酸鹽、戊托制菌素(pentostatine)及真西塔賓(gemcitabine)。
適當化學治療或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花植物鹼、抗腫瘤抗生素、酵素、淋巴細胞活素及表鬼臼脂素)，譬如長春花鹼、長春新鹼、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、ara－C、培克里他索(paclitaxel)(TAXOLT M )、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素－C、L－天冬醯胺酶、干擾素(尤其是IFN－a)、衣托糖苷(etoposide)及天尼苷(teniposide)。
其他細胞毒劑包括那威併(navelbene)、CPT－ll、安那史唑(anastrazole)、列措唑(letrazole)、卡配西塔賓(capecitabine)、瑞羅沙吩(reloxafine)、環磷醯胺、愛弗沙醯胺(ifosamide)及羅沙吩(Droloxafine)。
亦合適者為細胞毒劑，譬如表鬼臼脂素；抗贅瘤酵素；拓樸異構酶抑制劑；甲基苄肼；絲裂黃酮(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，譬如順氯胺鉑與碳氯胺鉑；生物回應改變劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；提佳弗(tegafur)；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，譬如搓史圖諸馬伯(trastuzumab)(賀西伯亭(Herceptin))，對於共刺激分子譬如CTLA－4、4－1BB及PD－1之抗體，或對細胞活素(IL－10、TGF－β等)之抗體。
其他抗癌劑亦包括會阻斷免疫細胞潛移者，譬如對化學細胞活素受體包括CCR2與CCR4之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括會增進免疫系統者，譬如佐劑或繼承性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。
關於大部份此等化學治療劑之安全且有效投藥之方法，係為熟諳此藝者所已知。此外，其投藥係被描述於標準文獻中。例如，許多化學治療劑之投藥係被描述於"醫師之桌上參考資料(Physicians' Desk Reference)"(PDR,例如,1996版,Medical Economics公司,Montvale,NJ)，其揭示內容係併於本文供參考，猶如以其全文提出一般。
醫藥配方與劑型
當作為醫藥採用時，本發明化合物可以醫藥組合物之形式投藥，其係為本發明化合物與藥學上可接受載劑之組合。此等組合物可以醫藥技藝上所習知之方式製成，且可藉由多種途徑投藥，依是否需要局部或系統治療，及欲被治療之區域而定。投藥可為局部(包括眼部與黏膜，包括鼻內、陰道及直腸傳輸)、肺(例如藉由粉末或氣溶膠之吸入或吹入法，包括藉由霧化罐；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、眼睛、口服或非經腸。眼睛傳輸之方法可包括局部投藥(眼藥水)、結合膜下、眼睛周圍或玻璃狀體內注射或引進，藉由以手術方式置於結合膜袋中之氣脹導管或眼用插入物。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜腔內或肌內注射或灌注；或顱內，例如鞘內或室內投藥。非經腸投藥可呈單一大丸劑劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。供局部投藥之醫藥組合物與配方，可包括經皮貼藥、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑及粉末。習用醫藥載劑，水性、粉末或油性基料，增稠劑等可能是必須或想要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有一或多種上述本發明化合物作為活性成份，且併用一或多種藥學上可接受之載劑。在製造本發明組合物時，典型上係將活性成份與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋，或裝在一些載體中，呈例如膠囊、小藥囊、紙或其他容器之形式。當賦形劑充作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，其係充作活性成份之媒劑、載劑或媒質。因此，組合物可呈片劑、丸劑、粉末、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳化液、溶液、糖漿、氣溶膠(作成固體或在液體媒質中)、含有例如至高10重量%活性化合物之軟膏、軟與硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末之形式。
在製備配方時，可在與其他成份合併之前，將活性化合物研磨，以提供適當粒子大小。若活性化合物為實質上不溶性，則其可被研磨至粒子大小低於200網目。若活性化合物為實質上水溶性，則可藉由研磨調整粒子大小，以提供實質上均勻分佈在配方中，例如約40網目。
適當賦形劑之一些實例，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、花楸醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、西黃蓍樹膠、明膠、矽酸鈣、微晶性纖維素、聚乙烯基四氫吡咯酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。此等配方可另外包含：潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鎂及礦油；潤濕劑；乳化與懸浮劑；防腐劑，譬如羥苯甲酸甲酯與丙酯；增甜劑；及矯味劑。本發明之組合物可經由採用此項技藝中已知之程序作調配，以在對病患投藥後，提供活性成份之快速、持久或延遲釋出。
組合物可被調配在單位劑型中，各劑量含有約5至約100毫克，更通常為約10至約30毫克活性成份。"單位劑型"一詞係指適合作為單一劑量之物理上分立單位，以供人類病患與其他哺乳動物使用，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量活性物質，且伴隨著適當醫藥賦形劑。
活性化合物可有效涵蓋寬廣劑量範圍，且一般係以藥學上有效量投藥。但是，應明瞭的是，實際上投予之化合物量通常係由醫師根據有關聯之情況決定，包括待治療之症狀、所選擇之投藥途徑、所投予之實際化合物，個別病患之年齡、體重及回應，病患徵候之嚴重性等。
對於製備固體組合物，譬如片劑，係將主要活性成份與醫藥賦形劑混合，以形成含有本發明化合物之均勻混合物之固體預先調配組合物。當指稱此等預先調配組合物為均勻時，活性成份典型上係均勻地分散在整個組合物中，以致使組合物可易於被細分成同樣有效之單位劑型，譬如片劑、丸劑及膠囊。然後，將此固體預先調配物細分成上述類型之單位劑型，含有例如0.1至約500毫克本發明活性成份。
本發明之片劑或丸劑可經塗覆或以其他方式摻配，以提供會獲得長期作用優點之劑型。例如，片劑或丸劑可包含內部劑量與外部劑量成份，後者係呈覆蓋前者之包膜形式。此兩種成份可藉由腸溶性層分隔，該層係用以阻止在胃中崩解，並允許內部成份完整通過進入十二指腸中，或被延遲釋出。多種物質可使用於此種腸溶性層或塗層，此種物質包括許多聚合酸，及聚合酸與一些物質譬如蟲膠、鯨蠟醇及纖維素醋酸酯之混合物。
本發明化合物與組合物可摻入其中以供口服或藉注射投藥之液體形式，包括水溶液、經適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液，及矯味乳化液，其具有可食用油類，譬如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入用之組合物，包括在藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液與懸浮液，及粉末。液體或固體組合物可含有如前文所述之適當藥學上可接受之賦形劑。於一些具體實施例中，組合物係藉由口腔或鼻呼吸道途徑投藥，以達局部或系統效果。組合物可利用惰性氣體霧化。經霧化之溶液可直接自噴霧裝置呼吸出，或噴霧裝置可連接至面罩帳篷或間歇性正壓力呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可以經口或經鼻方式，自以適當方式傳輸配方之裝置投藥。
經投予病患之化合物或組合物量將會改變，依正被投藥者，投藥目的，譬如預防或治療，病患之狀況、投藥方式等而定。在治療應用上，組合物可以足以治癒或至少部份遏制疾病徵候及其併發症之量，投予已經患有疾病之病患。有效劑量係依被治療之疾病狀態以及藉由負責臨床師之判斷而定，依一些因素而定，譬如疾病之嚴重性，病患之年齡、體重及一般狀態等。
被投予病患之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。此等組合物可藉習用殺菌技術滅菌，或可經殺菌過濾。水溶液可經包裝以本身使用，或經凍乾，該經凍乾製劑係在投藥之前，與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH值典型上係在3與11之間，更佳為5至9，而最佳為7至8。應明瞭的是，某些前述賦形劑、載劑或安定劑之利用將會造成醫藥鹽之形成。
本發明化合物之治療劑量可根據例如施行治療之特定用途、化合物之投藥方式、病患之健康與狀態及指定醫師之判斷作改變。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度，可依許多因素而改變，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。例如，本發明化合物可在含有約0.1至約10% w/v化合物之生理緩衝溶液中提供，以供非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天約1微克/公斤至約1克/公斤體重。於一些具體實施例中，劑量範圍為每天約0.01毫克/公斤至約100毫克/公斤體重。劑量多半係依一些變數而定，譬如疾病或病症之類型與進展程度、特定病患之整體健康狀態、經選擇化合物之相對生物學功效、賦形劑之配方及其投藥途徑。有效劑量可從衍生自活體外或動物模式試驗系統之劑量－回應曲線外推。
本發明化合物亦可與一或多種其他活性成份合併調配，其可包括任何藥劑，譬如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫壓抑劑、消炎劑等。
經標識之化合物與檢測方法
本發明之另一方面係關於經螢光染料、自旋標識、重金屬或放射性標識之本發明化合物，其不僅可用於成像，亦可用於活體外與活體內兩者之檢測中，以定位與定量組織試樣包括人類中之IDO酵素，並藉由經標識化合物之抑制結合，確認IDO酵素配位體。因此，本發明係包括含有此種經標識化合物之IDO酵素檢測。
本發明係進一步包含以同位素方式標識之本發明化合物。"以同位素方式"或"放射性標識"之化合物為一種本發明化合物，其中一或多個原子係被一種具有與典型上在天然中(意即天然生成)所發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子置換或取代。可被摻入本發明化合物中之適當放射性核素，包括但不限於2 H(亦被書寫成D，為氘)、3 H(亦被書寫成T，為氚)、1 1 C、1 3 C、1 4 C、1 3 N、1 5 N、1 5 O、1 7 O、1 8 O、1 8 F、3 5 S、3 6 Cl、8 2 Br、7 5 Br、7 6 Br、7 7 Br、1 2 3 I、1 2 4 I、1 2 5 I及1 3 1 I。被摻入本發明放射性標識化合物中之放射性核素，係依放射性標識化合物之特定應用而定。例如，對於活體外IDO酵素標識與競爭檢測，摻有3 H、1 4 C、8 2 Br、1 2 5 I、1 3 1 I、3 5 S之化合物，一般而言最有用。對於放射成像應用，1 1 C、1 8 F、1 2 5 I、1 2 3 I、1 2 4 I、1 3 1 I、7 5 Br、7 6 Br或7 7 Br一般而言最有用。
應明瞭的是，"經放射性標識"或"經標識之化合物"，係為已摻有至少一種放射性核素之化合物。於一些具體實施例中，放射性核素係選自包括3 H、1 4 C、1 2 5 I、3 5 S及8 2 Br。
關於將放射同位素摻入有機化合物之合成方法，係適用於本發明化合物，且為此項技藝中所習知。
經放射性標識之本發明化合物可使用於篩選檢測中，以確認/評估化合物。一般而言，新合成或確認之化合物(意即待測化合物)可被評估其降低經放射性標識之本發明化合物結合至IDO酵素之能力。因此，待測化合物與放射性標識化合物競爭結合至IDO酵素之能力，係直接地相互關聯於其結合親和力。
套件
本發明亦包括醫藥套件，其可用於例如治療或預防IDO有關聯之疾病或病症、肥胖、糖尿病及本文中所指稱之其他疾病，其包含一或多個容器，容器含有一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之本發明化合物。此種套件若需要可進一步包含一或多種不同之習用醫藥套件成份，例如具有一或多種藥學上可接受載劑之容器、其他容器等，其將立即為熟諳此藝者所明瞭。說明書，無論是作成插入物或作成標籤，係指示欲被投予成份之量、投藥指引及/或混合諸成份之指引，亦可被包含在套件中。
本發明將以特殊實例方式更詳細地描述。提出下述實例係為達說明目的，並不意欲以任何方式限制本發明。熟諳此藝者將容易地明瞭多種非關鍵性參數，其可經改變或修改以產生基本上相同結果。已發現實例化合物係為IDO之抑制劑，根據一或多種本文中所提供之檢測。於一些情況中，其中實例之化合物係於三氟醋酸(TFA)或其他酸存在下，藉預備之HPLC單離，此等化合物可能已經以其相應鹽獲得。
 實例 實例1：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－羥甲基－呋呫－3－羧甲脒
步驟A：4H,6H－呋喃并[3,4－c][1,2,5] 二唑－4－酮
4H,6H－呋喃并[3,4－c][1,2,5]二唑－4－酮係根據文獻程序(Pollet等人,合成通信(Synthesis Communications) ,1979 ,977－979)合成。於(3Z,4Z)－呋喃－2,3,4(5H)－三酮3,4－二肟(3.0克，0.021莫耳)在1,4－二氧陸圜(21毫升)中之經攪拌溶液內，在氮氣下，逐滴添加二氯化亞硫醯(2.1毫升，0.029莫耳)。將所形成之黃色溶液攪拌過夜，然後在真空中濃縮。使所形成之結晶性物質自最少量之乙醇(EtOH)再結晶一次，而得所要之化合物，為灰白色粉末。使濾液濃縮下降，並再一次再結晶。合併之固體產生所要之產物(2.0克，76%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：5.67(s,2H).MF＝C4 H2 N2 O3 ；對C4 H3 N2 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝127.014.
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(羥甲基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
使4H,6H－呋喃并[3,4－c][1,2,5]二唑－4－酮(2.00克，0.0159莫耳)溶於EtOH(80毫升)與N,N－二甲基乙醯胺(10毫升)中，然後以固體添加3－氯基－4－氟苯胺(2.5克，0.017莫耳)。將反應物在80℃下加熱過夜。使粗製反應混合物於真空中濃縮。將油以EtOAc萃取兩次，並以水洗滌。使有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，並濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，以EtOAc：己烷(1：1)溶離，產生所要之產物(3.2克，74%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：11.30(s,1H),8.30(dd,J＝7.0,2.7 Hz,1H),7.69(ddd,J＝9.1,4.4,2.6 Hz,1H)7.45(dd,J＝9.1,9.1 Hz,1H),4.86(d＝5.8 Hz,2H),5.78(t,5.8 Hz,1H)；MF＝C1 0 H7 ClFN3 O3 ；對C1 0 H8 ClFN3 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝272.024.
步驟C：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
於N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(羥甲基)－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(3.2克，0.012莫耳)在二氯甲烷(DCM)(23毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加2,6－二甲基吡啶(3.4毫升，0.029莫耳)，接著為三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯(4.1毫升)。將溶液於0℃下攪拌30分鐘，然後使反應物溫熱至室溫過夜。使反應物濃縮，並於矽膠管柱上層析，以15%醋酸乙酯/己烷溶離，產生無色油(4.59克，91%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：11.03(s,1H),8.01(dd,J＝6.7,2.6 Hz,1H),7.67(ddd,J＝9.1,4.3,2.6 Hz,1H),7.44(dd,J＝9.1,9.1 Hz,1H),5.2(s,2H),1.09(m,3H),0.99(d,J＝7.1 Hz,18H)；MF＝C1 9 H2 7 ClFN3 O3 Si；對C1 9 H2 8 ClFN3 O3 Si(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝428.157.
步驟D：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－碳硫醯胺
在N2 下，於圓底燒瓶中，放置N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(4.1克，9.5毫莫耳)在無水甲苯(79毫升)之溶液。添加2,4－雙(4－甲氧苯基)－2,4－二硫酮基－1,3,2,4－二硫二磷四圜(7.7克，19毫莫耳)，同時於環境溫度下攪拌。在添加後，將所形成之懸浮液攪拌，並於100℃下加熱20小時。趁反應物仍然熱時，濾出相當大量固體沉澱物，其係為殘留Lawesson氏試劑。然後使液體濃縮，而得黃色油，使其溶於氯仿中，並裝填在330克矽膠管柱上，以25%醋酸乙酯/己烷溶離，產生所要之產物(3.31克，78%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：12.87(s,1H),7.8(ddd,J＝8.9,4.3,2.7 Hz,1H),8.21(dd,J＝6.8,2.7 Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,9.0 Hz,1H),5.14(s,2H),1.07(m,3H),0.97(d,J＝7.0,18H)；(M＋H)＋ ：m/z＝444.134.
步驟E：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－碳醯胺基硫代酸甲酯
於N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－二唑－3－碳硫醯胺(3.3克，7.4毫莫耳)在無水DCM(148毫升)中之溶液內，在N2 下，添加N,N－二異丙基乙胺(DIPEA)(1.4毫升)。然後逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(900微升，8.2毫莫耳)，並攪拌2小時。將反應物汽提至乾涸，並於330克矽膠ISCO藥筒上純化，以25% EtOAc/己烷溶離，產生所要之產物，為黃色油，其係在靜置時固化(2.97克，87%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：11.32(s,1H),8.01(dd,J＝7.1，2.7 Hz,1H),7.45(dd,J＝9.5,9.5 Hz,1H),7.67(m,1H),4.4(s＝3H),5.13(s,2H),1.1(m,3H)；0.99(m,18H)；MF＝C2 0 H2 9 ClFN3 O2 SSi；對C2 0 H3 0 ClFN3 O2 SSi(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝458.150.
步驟F：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－二唑－3－碳醯胺基硫代酸甲酯(3.0克，6.5毫莫耳)溶於EtOH中，接著添加4毫升羥胺(99.9%，在水溶液中)。將反應物在75℃下攪拌6小時，並藉HPLC監測。使反應物於真空中濃縮成黃色油，使其溶於氯仿中，並於120克矽膠上層析，以(1：4)EtOAc/己烷溶離。使產物濃縮，而得所要之產物，為白色固體(2.57克，89%)；MF＝C1 9 H2 8 ClFN4 O3 Si；對C1 9 H2 9 ClFN4 O3 Si(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝443.168.
步驟G：4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－(4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－二唑－3－羧醯亞胺醯胺(2.2克，5.0毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(THF)(31毫升)中，接著添加N,N－羰基二咪唑(980毫克，6毫莫耳)。將反應物加熱至70℃，並藉LCMS監測。添加另外0.5當量之N,N－羰基二咪唑，並將反應物於70℃下攪拌過夜。使反應物冷卻，並在真空中濃縮。使粗製油溶於氯仿中，並裝填在120克ISCO藥筒上，以25% EtOAc/己烷溶離。將合併之溶離份汽提至乾涸，而得所要之產物，為白色固體(1.74克，73%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：7.95(m,1H),7.65(m,1H),7.64(m,1H),5.12(s,2H),1.14(m,3H),1.04(d,J＝7.0 Hz,18H)；MF＝C2 0 H2 6 ClFN4 O4 Si；對C2 0 H2 7 ClFN4 O4 Si(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝469.147.
步驟H：4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(羥甲基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－(4－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,5－二唑－3－基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(1.7克，3.7毫莫耳)溶於無水MeOH(MeOH)(110毫升)中，接著添加MeOH中之2M氯化氫(9.2毫升)。將反應物在70℃下攪拌4小時。於真空中濃縮後，將試樣裝填在120克ISCO藥筒上，以EtOAc/己烷溶離。合併溶離份，並蒸發，產生所要之產物，為灰白色粉末(1.12克，97%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：7.96(dd,J＝6.8,2.3 Hz,1H),7.66(m,1H),7.64(m,1H),5.95(s,1H),4.85(s,2H)；MF＝C1 1 H6 ClFN4 O4 ；對C1 1 H7 ClFN4 O4 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝313.014.
步驟I：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－羥甲基－呋呫－3－羧甲脒 使4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(羥甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(20毫克，0.064毫莫耳)溶於無水EtOH(0.6毫升)中，接著添加水中之2M氫氧化鈉(60微升)。將反應物在50℃下攪拌4小時。起始物質之消耗係藉TLC監測。以醋酸使試樣淬滅，以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化。將反應物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式矽膠管柱層析純化，產生所要之產物(16毫克，87%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：11.49(s,1H),9.02(s,1H),7.18(dd,J＝9.1,9.1 Hz,1H),6.97(dd,J＝6.6,2.7 Hz,1H),6.69(m,1H),5.68(t,J＝6.2 Hz,1H),4.72(d,J＝5.8 Hz,2H)；MF＝C1 0 H8 ClFN4 O3 ；對C1 0 H9 ClFN4 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝287.035.
實例2：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(苯氧基甲基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟A：4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(苯氧基甲基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(羥甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(15毫克，0.0480毫莫耳)、酚(14毫克，0.14毫莫耳)及三苯膦(16毫克，0.062毫莫耳)溶於無水THF(500微升)中，然後冷卻至0℃，接著逐滴添加THF溶液中之偶氮二羧酸二乙酯(9.8微升，0.062毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫，然後攪拌4小時。於真空中濃縮後，使試樣藉逆相HPLC純化，產生白色粉末(9毫克，48%)。MF＝C1 7 H1 0 ClFN4 O4 ；對C1 7 H1 1 ClFN4 O4 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝389.045
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(苯氧基甲基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 於小玻瓶中，添加4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(苯氧基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(9毫克，23毫莫耳)、EtOH(0.5毫升)及水中之2.0M氫氧化鈉(35微升)。將反應物在室溫下攪拌2小時。使反應混合物以醋酸中和，然後藉預備之HPLC純化，產生所要之化合物(7.6毫克，90%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：11.58(s,1H),9.05(s,1H),7.32(t,J＝7.8 Hz,2H)7.19(dd,J＝9.1,9.1 Hz,1H),7.0(m,1H),6.97(m,2H),6.96(m,1H),6.72(ddd,J＝8.8,4.0,2.8 Hz,1H),5.43(s,2H)；MF＝C1 6 H1 2 ClFN4 O3 ；對C1 6 H1 3 ClFN4 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝363.066.
實例3：苯基胺基甲酸4－[(E/Z)－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]－1,2,5－ 二唑－3－基甲酯
使4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(羥甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(20毫克，0.064毫莫耳)溶於無水DCM(400微升)中。添加4－二甲胺基－吡啶(DMAP)(4毫克，0.03毫莫耳)，接著添加異氰酸苯酯(7.6微升，0.07毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌24小時，然後在真空中濃縮。使粗製物藉HPLC純化，產生白色粉末。使中間物再溶解於EtOH(0.7毫升)中，並添加水中之2M氫氧化鈉(60微升)。將反應物在室溫下攪拌2小時。以醋酸使反應淬滅，並以MeOH稀釋，然後藉預備之LCMS純化，產生所要之化合物，為白色粉末(16毫克，62%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：11.68(s,1H),10.00(s,1H),9.04(s,1H),7.47(d,J＝8.1 Hz,2H),7.00(m,1H),7.28(dd,J＝7.5,8.0 Hz,2H),7.19(dd,J＝9.1,9.1 Hz,1H),7.0(m,1H),6.79(m,1H),5.49(s,2H)；MF＝C1 6 H1 2 ClFN4 O3 ；對C1 6 H1 3 ClFN4 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝363.066.
實例4：4－[(苄胺基)甲基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟A：甲烷磺酸4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－ 二唑－3－基]－1,2,5－ 二唑－3－基甲酯
使4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(羥甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(250毫克，0.7996毫莫耳)溶於無水DCM(8毫升)中，接著添加三乙胺(TEA)(134微升，0.96毫莫耳)。使反應物冷卻至0℃，並逐滴添加氯化甲烷磺醯(68微升，0.88毫莫耳)。將反應物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，以25%－70% EtOAc溶離，產生所要之產物(259毫克，83%)。MF＝C1 2 H8 ClFN4 O6 S；對C1 2 H9 ClFN4 O6 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝390.992.
使甲烷磺酸4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲酯(0.020克，0.051毫莫耳)溶於無水乙腈(ACN)(500微升)中，接著添加DIPEA(44微升，0.26毫莫耳)與苄胺(8.4微升，0.077毫莫耳)。將反應物攪拌，並在60℃下加熱1小時。將反應物汽提至乾涸，再溶解於EtOH(500微升)中，並添加水中之2M氫氧化鈉(0.1毫升)。將反應物攪拌，並於60℃下加熱2小時，以醋酸使反應淬滅，以MeOH稀釋，且藉預備之LCMS純化，產生所要之產物，為純白色粉末(15毫克，78%)。MF＝C1 7 H1 5 ClFN5 O2 ；對C1 7 H1 6 ClFN5 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝376.098.
本發明之其他實例化合物係提供於下文。下表1(及下表2與3)係提供本發明之實例化合物，其根據本文中所提供之一或多項檢測，顯示作為IDO調節劑之活性。此等化合物係根據經標示為"製備實例"欄中所指定實例化合物之合成程序製成，並藉由經標示為"純化方法"欄中之方法純化。在"純化方法"欄中，"A"係指藉LCMS純化(HPLC，pH＝2，三氟醋酸(TFA))；"B"係指藉LCMS純化(HPLC，pH＝10，NH4 OH)；"C"係指矽膠層析(典型上為己烷/醋酸乙酯)；"D"係指例行結晶化作用或沉澱作用方法；及"E"係指如關於製備該化合物之合成程序中所提供之純化方法。諸表之某些化合物係以自由態鹼形式或以鹽(典型上為由於純化程序之結果)單離，如在經標示為"鹽"之欄中所顯示者。於下表與製備說明中所指示之鹽化學計量，典型上係以理論為基礎，且熟諳此藝者將明瞭實際產物可能含有或多或少之酸。實際化學計量可藉由例行方法測定，譬如元素分析。ACN係指乙腈。DCM係指二氯甲烷。DMF係指二甲基甲醯胺。TFA係指三氟醋酸。TEA係指四乙胺。DMAP係指二甲胺基吡啶。DIPEA係指N,N－二乙基異丙胺。
實例31：3－(4－[(2－嗎福啉－4－基乙基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－基)－4－[3－(三氟甲基)苯基]－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
步驟A：4－(3－(三氟甲基)苯基)－3－(4－[(2－嗎福啉－4－基乙基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使甲烷磺酸4－5－酮基－4－[3－(三氟甲基)苯基]－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基－1,2,5－二唑－3－基)甲酯(0.01克，0.025毫莫耳)溶於無水ACN(20微升)中，接著添加DIPEA(21微升，0.12毫莫耳)與N－(2－胺基乙基)嗎福啉(0.05毫莫耳)。將反應物在40℃下攪拌2小時。將反應物以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物。MF＝C1 8 H1 9 F3 N6 O4 ；對C1 8 H2 0 F3 N6 O4 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝441.1.
步驟B：3－(4－[(2－嗎福啉－4－基乙基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－基)－4－[3－(三氟甲基)－苯基]－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮 使經純化之中間物蒸發至乾涸，然後再溶解於EtOH(200微升)中，並添加水中之2M氫氧化鈉(60微升)。將反應物在室溫下攪拌2小時，以醋酸使反應淬滅，以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(3毫克)MF＝C1 7 H2 1 F3 N6 O3 ；對C1 7 H2 2 F3 N6 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝415.2.
實例32：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(甲磺醯基)(2－嗎福啉－4－基－乙基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟A：4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－(4－[(2－嗎福啉－4－基乙基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
此中間物係經由類似關於實例31所述之程序製成。
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(甲磺醯基)(2－嗎福啉－4－基乙基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 使4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－(4－[(2－嗎福啉－4－基乙基)胺基]甲基－1,2,5－二唑－3－基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(20毫，克0.047毫莫耳)溶於無水ACN(200微升)中，接著添加DIPEA(40微升，0.2毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(4.0微升，0.052毫莫耳)。將反應物在40℃下攪拌2小時。然後將反應物以MeOH稀釋，並藉HPLC純化。使經純化之溶離份濃縮至乾涸，再溶解於EtOH(1毫升)中，並添加水中之2M氫氧化鈉(0.26毫升)。將反應物在室溫下攪拌2小時，以醋酸使反應淬滅，以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(1.4毫克)。MF＝C1 7 H2 2 ClFN6 O5 S；對C1 7 H2 3 ClFN6 O5 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝477.1.
實例33：N－{4－[N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－碳胺基亞胺基]－呋呫－3－基－甲基}－苯甲醯胺
步驟A：3－[4－(疊氮基甲基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲基甲烷磺酸鹽(400毫克，1.02毫莫耳)溶於無水DMF(10毫升)中，接著添加疊氮化鈉(133毫克，2.04毫莫耳)。將反應物攪拌3小時。起始物質之消耗係藉TLC與HPLC監測。將反應混合物添加至溴/水之混合物(400微升)中，並攪拌10分鐘。添加DCM，並分離液層。將合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，產生所要之產物(225毫克，65%)。MF＝C1 1 H5 ClFN7 O3 ；對C1 1 H6 ClFN7 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝338.020.
步驟B：3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使3－[4－(疊氮基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(225毫克，0.66毫莫耳)溶於無水THF(5.6毫升)與水(5.6毫升)中。使反應物冷卻至0℃，接著添加三苯膦(192毫克，0.73毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應物汽提至乾涸，與甲苯共沸，並再溶解於MeOH中。使粗製殘留物藉預備之LCMS純化，產生所要之產物(200毫克，96%)。MF＝C1 1 H7 ClFN5 O3 ；對C1 1 H8 ClFN5 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝312.030.
步驟C：4－[(苄胺基)甲基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 使苯甲酸(4.3毫克，0.035毫莫耳)與3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(10毫克，0.032毫莫耳)溶於ACN(0.2毫升)與DCM(0.2毫升)中。於混合物中，添加DMAP(2.4毫克，0.02毫莫耳)與DIPEA(17微升，0.096毫莫耳)。於混合物變成透明溶液後，添加六氟磷酸溴基參(四氫吡咯基)鏻(16毫克，0.035毫莫耳)，接著為另外之DIPEA(17微升，0.0962毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。LCMS顯示~70%比例之產物對起始胺。然後將反應物以MeOH稀釋，並使粗製殘留物藉預備之LCMS純化。將中間物汽提至乾涸，再溶解於EtOH(1毫升)與水中之1M氫氧化鈉(0.06毫升)內。將反應物在室溫下攪拌1小時。以醋酸使反應淬滅，然後以MeOH稀釋，並使粗製殘留物藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(1.1毫克)。MF＝C1 7 H1 3 ClFN5 O3 ；對C1 7 H1 4 ClFN5 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝390.077.
實例34：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(3－苯基－脲基)－甲基]－呋呫－3－羧甲脒
使3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(10毫克，0.003毫莫耳)溶於ACN(0.2毫升)與DCM(0.2毫升)中。添加異氰酸苯酯(7.6毫克，0.064毫莫耳)、DIPEA(0.012毫克，0.096毫莫耳)及DMAP(0.4毫克，0.03毫莫耳)，並於室溫下攪拌6小時。然後將反應物以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化。將中間物汽提至乾涸，再溶解於EtOH(1毫升)中，並添加水中之1M氫氧化鈉(0.06毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，以醋酸使反應淬滅，並以MeOH稀釋。使粗製物藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(2.0毫克)。MF＝C1 7 H1 4 ClFN6 O3 ；對C1 7 H1 5 ClFN6 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝405.1.
實例35：4－(苯磺醯胺基－甲基)－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－呋呫－3－羧甲脒
使3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(10毫克，0.003毫莫耳)溶於ACN(0.2毫升)與DCM(0.2毫升)中。使氯化苯磺醯(11毫克，0.064毫莫耳)、DIPEA(12毫克，0.096毫莫耳)及DMAP(0.4毫克，0.003毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中。將反應物在室溫下攪拌6小時。然後將反應物以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化。將中間物汽提至乾涸，再溶解於EtOH(1毫升)中，並添加水中之1M氫氧化鈉(0.06毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，以醋酸使反應淬滅，以MeOH稀釋，並使粗製殘留物藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(2.4毫克)。MF＝C1 6 H1 3 ClFN5 O4 S；對C1 6 H1 4 ClFN5 O4 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝426.0.
實例36：({4－[(E/Z)－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]－1,2,5－ 二唑－3－基}甲基)胺基甲酸苄酯
使3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(10.0毫克，0.032毫莫耳)溶於ACN(0.2毫升)與DCM(0.3毫升)中。添加氯甲酸苄酯(4.6微升，0.03毫莫耳)與DIPEA(5.6微升，0.032毫莫耳)，並在室溫下攪拌過夜。使反應物濃縮，再溶解於MeOH中，然後於預備HPLC上純化，而得所要之中間物。使中間物溶於EtOH(1.0毫升)與水中之1.0M氫氧化鈉(0.1毫升)內，並攪拌1小時。以醋酸使反應淬滅，添加MeOH(1毫升)，並使溶液藉預備之HPLC純化，而得所要之產物(2.5毫克)。MF＝C1 8 H1 5 ClFN5 O4 ；對C1 8 H1 6 ClFN5 O4 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝419.9.
實例37：N－(3－氰基苯基)－N'－羥基－4－甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟A：N－(3－氰基苯基)－4－甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
使4－甲基－1,2,5－二唑－3－羧酸(200毫克，1.6毫莫耳)與溴基參－(四氫吡咯基)鏻六氟磷酸鹽溶於DMF/DCM之1/1混合物中。於混合物中，添加DMAP(120毫克，0.95毫莫耳)與3－胺基－苯甲腈(184毫克，1.6莫耳)，接著為N,N－二異丙基乙胺。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物以氯仿溶解，且裝填在40克矽膠ISCO藥筒上，以25%－50% EtOAc/己烷溶離，而得白色粉末(25毫克)。MF＝C1 1 H8 N4 O2 ；對C1 1 H9 N4 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝229.1.
步驟B：N－(3－氰基苯基)－N'－羥基－4－甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 於氮大氣下，使N－(3－氰基苯基)－4－甲基－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(25毫克，0.11毫莫耳)懸浮於苯(2毫升)中。添加五氯化磷(25毫克，0.12毫莫耳)，並將溶液於回流下加熱2.5小時。然後使反應物蒸發至乾涸。使粗製物溶於EtOH(1.6毫升)中，並將羥胺(200微升，3毫莫耳，在水中之50%溶液)添加至反應物中。使粗製物藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(2.9毫克)。MF＝C1 1 H9 N5 O2 ；對C1 1 H1 0 N5 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝244.1.
實例38：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－甲基－1,2,3－噻二唑－5－碳醯亞胺醯胺
步驟A：4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸(3－氯基－4－氟苯基)－醯胺
使4－甲基－1,2,3－噻二唑－5－羧酸(39.6毫克，0.275毫莫耳)懸浮於DCM(2.0毫升)中。添加六氟磷酸溴基參(四氫吡咯基)鏻(128毫克，0.27毫莫耳)與DIPEA(96微升，0.55毫莫耳)，並預混合5分鐘。添加3－氯基－4－氟苯胺(40毫克，0.27毫莫耳)。將溶液攪拌3小時，然後藉矽膠層析純化，(己烷/EA)－在己烷中之~60% EA下溶離，而得所要之產物(44毫克)。MF＝C1 0 H7 ClFN3 OS；對C1 0 H8 ClFN3 OS(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝272.0.
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－甲基－1,2,3－噻二唑－5－羧醯亞胺醯胺 使4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸(3－氯基－4－氟苯基)－醯胺(44毫克，0.164毫莫耳)溶於甲苯(1毫升)中。添加五氯化磷(41毫克，0.20毫莫耳)，並將小玻瓶密封，且於油浴中，在120℃下加熱2小時。於真空中移除溶劑，並使粗製物質再溶解於EtOH(1.0毫升)中。添加水中之15.1M羥胺(108微升)，並將溶液混合0.5小時。使化合物藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(18毫克)。MF＝C1 0 H8 ClFN4 OS；對C1 0 H9 ClFN4 OS(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝287.0.
實例39與40：4－[(5－胺基－1H－四唑－1－基)甲基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺(39)與4－[(5－胺基－2H－四唑－2－基)甲基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺(40)
使甲烷磺酸4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲酯(45毫克，0.012毫莫耳)溶於無水ACN(100微升)中，接著添加DIPEA(100微升，0.6毫莫耳)與1H－四唑－5－胺(15毫克，0.017毫莫耳)。將反應物攪拌，並在40℃下加熱4小時。將反應物以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，而產生異構物A與B之羥基脒經保護形式。將已分離之異構物各汽提至乾涸，並再溶解於EtOH(500微升)與水中之2M氫氧化鈉(0.1毫升)中。將反應物在室溫下攪拌2小時。以醋酸使反應淬滅，以MeOH稀釋，並各藉預備之LCMS純化，而得所要之產物A與B，為純白色粉末(A，18毫克，44%；MF＝C1 1 H9 ClFN9 O2 ；對C1 1 H9 ClFN9 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝354.2；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ：11.70(s,1H),8.98(s,1H),7.22(dd,1H),7.04(dd,1H),6.89(bs,2H),6.82(dd,1H),5.71(s,2H)；B，25毫克，61%，MF＝C1 1 H9 ClFN9 O2 ；對C1 1 H9 ClFN9 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝354.2；1 H (500 MHz,DMSO－d6 )δ：11.61(s,1H),8.98(s,1H),7.21(dd,1H),6.98(dd,1H),6.65(dd,1H),6.1(bs,2H),6.07(s,2H)).
實例41：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(1H－四唑－5－基胺基)甲基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟A：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(1H－四唑－5－基胺基)甲基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
於N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－甲醯基－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(4.5克，17毫莫耳)在THF(75毫升)中之溶液內，添加5－胺基四唑(4.26克，50.1毫莫耳)、硫酸鈉(1.0克，8.0毫莫耳)及醋酸(50微升，0.80毫莫耳)。將所形成之混合物在40℃下攪拌36小時，然後添加另外之20毫升THF，接著為四氫硼酸鈉(947毫克，25毫莫耳)。於攪拌3小時後，將四氫硼酸鋰(545毫克，25.0莫耳)添加至反應溶液中，並攪拌過夜。將反應溶液以1N NaOH溶液稀釋。分離水層，並以6N HCl酸化至pH 1。自溶液沉澱析出白色固體，並過濾，而得所要之產物(4.82克，85%)。對C1 1 H9 ClFN8 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝339.0.
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(1－[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基－1H－四唑－5－基)胺基]－甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺與N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(2－[2－(三甲基－矽烷基)乙氧基]甲基－2H－四唑－5－基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
於N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(1H－四唑－5－基胺基)甲基]－1,2,5－氧－二氮唑－3－羧醯胺(130毫克，0.38毫莫耳)在DCM(4.0毫升)中之溶液內，添加TEA(134微升，0.96毫莫耳)與[β－(三甲基矽烷基)乙氧基]氯化甲烷(143微升，0.806毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌1小時。使反應物濃縮，然後藉矽膠層析純化(20%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為無色油(100毫克，55%)與(70毫克，39%)。對C1 7 H2 3 ClFN8 O3 Si(M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝469.1.
步驟C：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(1－[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基－1H－四唑－5－基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
於氮大氣下，使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(1－[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基－1H－四唑－5－基)胺基]－甲基－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(96毫克，0.20毫莫耳)懸浮於苯(1.0毫升)與吡啶(0.5毫升)中。添加五氯化磷(46.9毫克，0.225毫莫耳)，並將溶液於回流下加熱2小時。然後將反應物在真空中汽提至乾涸。使反應物溶於EtOH(2.6毫升)中，並將羥胺(300微升，5毫莫耳，在水中之50%溶液)添加至反應物中。於攪拌1小時後，將反應溶液以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物，為白色固體(32毫克，32%)。LCMS C1 7 H2 4 ClFN9 O3 Si(M＋H)＋ ：m/z＝484.144.
步驟D：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(1H－四唑－5－基胺基)甲基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 於N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(1－[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]－甲基－1H－四唑－5－基)－胺基]－甲基－1,2,5－二唑－3－羧醯亞胺醯胺(10.2毫克，0.021毫莫耳)在DCM(0.5毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5毫升)。將反應溶液在室溫下攪拌2小時。使反應溶液在真空中濃縮，並以LCMS純化，而得所要之產物，為白色粉末(5.2毫克，70%)。對C1 1 H1 0 ClFN9 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝354.1.
本發明之其他實例化合物係提供於表2中。
實例139：3－(4－(N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基碳胺基亞胺基)－1,2,5－ 二唑－3－基)丙酸乙酯
步驟1：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－甲醯基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
將N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(羥甲基)－1,2,5－二唑－3－炭,焦炭,羰－醯胺(8.50克，31.3毫莫耳)與Dess－Martin過碘烷(14.6克，34.4毫莫耳)在DCM(400毫升)中之溶液於25℃下攪拌3小時。將反應物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，產生所要之產物(7.50克，89%)。對C1 0 H6 ClFN3 O3 (M＋H)＋之LCMS：m/z＝270.0.
步驟2：(2E)－3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－ 二唑－3－基)丙烯酸乙酯
在室溫及氮大氣下，於溴化(乙氧羰基甲基)三苯基鏻(3.14克，7.32毫莫耳)在甲苯(37毫升)中之溶液內，添加第三－丁醇鈉(723毫克，7.52毫莫耳)。攪拌30分鐘後，將N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－甲醯基－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(811毫克，3.01毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，以套管加入反應燒瓶中。將所形成之溶液在80℃下加熱3小時，然後冷卻至室溫過夜。以1N HCl溶液使反應淬滅，然後將水溶液以醋酸乙酯萃取。將合併之有機溶液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使殘留物以急驟式層析純化(30%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.92(m,2H),7.65(m,1H),7.26(m,1H),7.01(m,1H),4.27(m,2H),1.33(m,3H)；對C1 4 H1 2 ClFN3 O4 (M＋H)＋之LCMS：m/z＝340.
步驟3：3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－ 二唑－3－基)丙酸乙酯
於(2E)－3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－二唑－3－基)丙烯酸乙酯(0.86克，0.0025莫耳)在醋酸乙酯(10毫升，0.1莫耳)中之溶液內，添加鈀(600毫克，0.006莫耳)。將混合物在室溫及氫大氣下攪拌2小時。使反應溶液經過矽藻土墊過濾。使濾液濃縮，並藉急驟式層析純化(40%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為白色固體(609毫克，70%)。對C1 4 H1 4 ClFN3 O4 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝342.1.
步驟4：3－4－[(Z)－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]－1,2,5－ 二唑－3－基丙酸乙酯 於氮大氣下，使3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－二唑－3－基)－丙酸乙酯(27毫克，0.079毫莫耳)懸浮於苯(1毫升)中，並添加五氯化磷(18.0毫克，0.086毫莫耳)，且將溶液加熱至回流，歷經2.5小時。在真空中移除溶劑。使殘留物溶於EtOH(1.0毫升)中，並將羥胺(100微升，2毫莫耳)(在水中之50%溶液)添加至反應物中。於攪拌1小時後，將溶液以MeOH稀釋，並以預備之LCMS純化，而得所要之產物(8.5毫克，30%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ7.03(t,J＝8.9 Hz,1H),6.95(dd,J＝6.4,2.7 Hz,1H),6.71(m,1H),4.12(q,J＝7.2 Hz,2H),3.11(t,J＝7.2 Hz,2H),2.80(t,J＝7.2 Hz,2H),1.23(t,J＝7.2 Hz,3H)；對C1 4 H1 5 ClFN4 O4 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝357.1.
實例140：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(3－嗎福啉－4－基丙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟1：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－羥丙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
在0℃及氮大氣下，於3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－二唑－3－基)丙酸乙酯(97.5毫克，0.285毫莫耳)在THF(1.2毫升)中之溶液內，添加四氫硼酸鋰(14.3毫克，0.656毫莫耳)。使反應溶液溫熱至室溫，歷經2小時。以MeOH使反應淬滅，並濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化(60%醋酸乙酯/己烷)，而得產物。對C1 2 H1 2 ClFN3 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝300.1.
步驟2：甲烷磺酸3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－ 二唑－3－基)丙酯
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－羥丙基)－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(60毫克，0.20毫莫耳)溶於無水DCM(2毫升)中，接著添加TEA(57微升，0.41毫莫耳)。將反應物攪拌，並冷卻至0℃，然後逐滴添加氯化甲烷磺醯(29微升，0.37毫莫耳)。以水使反應淬滅，並以DCM稀釋。分離有機溶液，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉矽膠層析純化(25%－70% EtOAc/己烷)，而得所要之產物(19毫克)。對C1 3 H1 4 ClFN3 O5 S(M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝378.
步驟3：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－嗎福啉－4－基丙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
使甲烷磺酸3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－二唑－3－基)丙酯(19毫克，0.051毫莫耳)溶於無水ACN(100微升)中，接著添加DIPEA(44微升，0.26毫莫耳)與嗎福啉(6.7微升，76.8微莫耳)。將反應物攪拌，並在70℃下加熱3小時。使反應物濃縮，並以矽膠層析純化(60－100%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物(10毫克，54%)。對C1 6 H1 9 ClFN4 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝369.1.
步驟4：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(3－嗎福啉－4－基丙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 於氮大氣下，使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－嗎福啉－4－基丙基)－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(10.0毫克，27.1微莫耳)懸浮於苯(0.4毫升)中，並添加五氯化磷(6.2毫克，29.8微莫耳)，且將溶液於回流下加熱2.5小時。然後將反應物在真空中汽提至乾涸。使反應物溶於EtOH(0.3毫升)中，並將羥胺(40微升，0.7毫莫耳)(在水中之50%溶液)添加至反應物中。於攪拌1小時後，將反應溶液以MeOH稀釋，並以預備之LCMS純化，而得產物(5.2毫克，50%)。對C1 6 H2 0 ClFN5 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝384.1.
實例141：5－[(5－胺基－1H－四唑－1－基)甲基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,3－噻二唑－4－羧醯亞胺醯胺
步驟A：2－重氮基－4－甲氧基－3－酮基丁酸甲酯
使4－甲氧基－3－酮基丁酸甲酯(4.28克，0.029莫耳)溶於醚(20毫升)中。使溶液在冰浴中冷卻。於此溶液中，添加疊氮化對－甲苯磺醯(5.78克，0.029莫耳)，接著為N－乙基乙胺(2.0毫升，0.019莫耳)。將溶液在0℃下攪拌15分鐘，然後在室溫下30分鐘。於蒸發時，甲苯磺醯基醯胺雙產物固化。將其濾出，並使濾液藉急驟式層析純化，而得所要之產物(4.5克，89%)，為輕油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 4.55(s,2H),3.83(s,3H),3.45(s,3H).MF＝C6 H8 N2 O4 .對C6 H9 N2 O4 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝173.0.
步驟B：5－(甲氧基甲基)－1,2,3－噻二唑－4－羧酸甲酯
使2－重氮基－4－甲氧基－3－酮基丁酸甲酯(4.5克，0.026莫耳)在冰浴中冷卻，並逐滴添加硫化銨(8.0克，0.12莫耳)(40－48%)，歷經2分鐘。形成白色沉澱物。將漿液攪拌30分鐘，然後藉急驟式層析純化，而得所要之產物(4.2克，85%)，為輕油，於靜置時，其立即結晶。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 5.02(s,2H),3.98(s,3H),3.57(s,3H).MF＝C6 H8 N2 O3 S；對C6 H9 N2 O3 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝189.0.
步驟C：5－甲醯基－1,2,3－噻二唑－4－羧酸甲酯
使5－(甲氧基甲基)－1,2,3－噻二唑－4－羧酸甲酯(4.18克，0.022莫耳)溶於四氯化碳(60毫升)中。於此溶液中，添加溴(4.18克，0.026莫耳)，並在以長波長UV光(100瓦特)照射3小時下，使溶液回流。使揮發性物質在真空中蒸發，並使粗製物質藉急驟式層析純化，而得所要之產物(2.70克，71%)，為黏稠油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 10.67(s,1H),4.15(s,3H).MF＝C5 H4 N2 O3 S；對C5 H5 N2 O3 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝173.0.
步驟D：5－(羥甲基)－1,2,3－噻二唑－4－羧酸甲酯
使5－甲醯基－1,2,3－噻二唑－4－羧酸甲酯(460.0毫克，0.0026莫耳)溶於乙醇(40毫升)中，並在0℃下添加四氫硼酸鈉(50毫克，0.0013莫耳)。使橘色溶液溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。以醋酸使反應淬滅，然後藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(340毫克，73%)。MF＝C5 H6 N2 O3 S；對C5 H7 N2 O3 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝175.1.
步驟E：5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－羧酸甲酯
於5－(羥甲基)－1,2,3－噻二唑－4－羧酸甲酯(1.22克，0.007莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液內，在0℃下，添加2,6－二甲基吡啶(2.0毫升，0.018莫耳)，接著為三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯(2.4毫升，0.0091莫耳)。將溶液在0℃下攪拌5分鐘。然後使反應物濃縮，並藉急驟式層析純化，而得所要之產物(2.0克，87%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ；MF＝C1 4 H2 6 N2 O3 SSi；對C1 4 H2 7 N2 O3 SSi(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝331.1.
步驟F：N－(3－氯基－4－氟苯基)－5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－羧醯胺
在氮氣下，於5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－羧酸甲酯(2.2克，0.0066莫耳)與3－氯基－4－氟苯胺(1.5克，0.010莫耳)在DCM(20毫升，0.4莫耳)中之經冷卻溶液(0℃)內，添加己烷中之2.0M三甲基鋁(12毫升)，並攪拌15分鐘。在真空中移除揮發性物質，並使粗製物藉急驟式層析純化，而得所要之產物(2.3克，78%)。MF＝C1 9 H2 7 ClFN3 O2 SSi；對C1 9 H2 8 ClFN3 O2 SSi(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝444.1.
步驟G：N－(3－氯基－4－氟苯基)－5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－碳硫醯胺
將N－(3－氯基－4－氟苯基)－5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－羧醯胺(2.3克，0.0052莫耳)在無水THF(10毫升)中之溶液均等地分配至2個微波小玻瓶中。將2,4－雙(4－甲氧苯基)－2,4－二硫酮基－1,3,2,4－二硫二磷四圜(4.2克，0.010莫耳)(Lawesson氏試劑)添加至各小玻瓶中。將反應物各在160℃下，於微波中加熱15分鐘。合併溶液，濃縮，並藉急驟式層析純化，而得所要之產物(1.80克，76%)。MF＝C1 9 H2 7 ClFN3 OS2 Si；對C1 9 H2 8 ClFN3 OS2 Si(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝460.1.
步驟H：N－(3－氯基－4－氟苯基)－5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－碳醯胺基硫代酸甲酯
在N2 下，於N－(3－氯基－4－氟苯基)－5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－硫－二氮唑－4－碳硫醯胺(0.18克，0.00039莫耳)在無水DCM(3毫升，0.04莫耳)中之溶液內，添加DIPEA(82微升，0.00047莫耳)，接著為三氟甲烷磺酸甲酯(47微升，0.00043莫耳)。將反應物攪拌5分鐘，然後在真空中濃縮。將粗製物質使用於下一步驟。估計產物量(185毫克，100%)。MF＝C2 0 H2 9 ClFN3 OS2 Si；對C2 0 H3 0 ClFN3 OS2 Si(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝474.1.
步驟I：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－羧醯亞胺醯胺
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－碳醯胺基硫代酸甲酯(90毫克，0.0002莫耳)溶於EtOH(2毫升)中，接著添加羥胺(116微升，0.00190莫耳)(50%重量，99.9%，在水溶液中)。將反應物於60℃下攪拌4小時，並在室溫下過夜。使反應物蒸發，並藉急驟式層析純化，而得所要之產物(85毫克，98%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.32(s,1H),7.25(s,1H),6.90(m,2H),6.62(m,2H),5.17(s,2H),1.05(m,21H).MF＝C1 9 H2 8 ClFN4 O2 SSi；對C1 9 H2 9 ClFN4 O2 SSi(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝459.2.
步驟J：4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－(5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
於圓底燒瓶中，添加N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－5－[(三異－丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－羧醯亞胺醯胺(85.0毫克，0.185毫莫耳)、無水THF(1.1毫升)及N,N－羰基二咪唑(55毫克，0.34毫莫耳)。將反應物加熱至70℃，歷經2.5小時。在真空中濃縮反應物，並使粗製物藉急驟式層析純化，而得所要之產物(89毫克，99%)。MF＝C2 0 H2 6 ClFN4 O3 SSi；對C2 0 H2 7 ClFN4 O3 SSi(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝485.2.
步驟K：4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[5－(羥甲基)－1,2,3－噻二唑－4－基]－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
於圓底燒瓶中，添加4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－(5－[(三異丙基矽烷基)－氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(89毫克，0.18毫莫耳)、無水MeOH(1.5毫升)及1,4－二氧陸圜中之氯化氫(1.5毫升，4.0M)。將反應物加熱至70℃，歷經2.5小時。在真空中濃縮反應物，並使粗製物藉急驟式層析純化，而得所要之產物(52毫克，86 %)。MF＝C1 1 H6 ClFN4 O3 S；對C1 1 H7 ClFN4 O3 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝329.0.
步驟L：甲烷磺酸4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－ 二唑－3－基]－1,2,3－噻二唑－5－基甲酯
使4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[5－(羥甲基)－1,2,3－噻二唑－4－基]－1,2,4－二唑－5(4H)－酮溶於無水DCM(2毫升)中，接著添加TEA(26微升，0.19毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘。逐滴添加氯化甲烷磺醯(13微升，0.17毫莫耳)，並在0℃下攪拌15分鐘。在真空中濃縮反應物，並使粗製物藉急驟式層析純化，而得所要之產物(42毫克，65%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.50(m,1H),7.25(m,2H),5.83(s,2H),3.20(s,3H).MF＝C1 2 H8 ClFN4 O5 S2 ；對C1 2 H9 ClFN4 O5 S2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝406.9.
步驟M：3－5－[(5－胺基－1H－四唑－1－基)甲基]－1,2,3－噻二唑－4－基－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽
使甲烷磺酸4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,3－噻二唑－5－基甲酯(42毫克，0.10毫莫耳)溶於無水ACN(100微升)中，接著添加DIPEA(90微升，0.52毫莫耳)與1H－四唑－5－胺(13毫克，0.15毫莫耳)。將反應物攪拌，並在40℃下加熱2小時。將反應物以MeOH稀釋，並藉預備之HPLC純化，產生2種異構物，所要之產物為吸收峰1(15毫克，37%)。1 H NMR(400 MHz,d6 －DMSO)：δ 8.0(m,1H),7.67(m,2H),6.98(s,2H),5.80(s,2H).MF＝C1 2 H7 ClFN9 O2 S；對C1 2 H8 ClFN9 O2 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝396.0.
步驟N：5－[(5－胺基－1H－四唑－1－基)甲基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'_羥基－1,2,3－噻二唑－4－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
於3－5－[(5－胺基－1H－四唑－1－基)甲基]－1,2,3－噻二唑－4－基－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮在EtOH中之溶液(400微升，0.006莫耳)內，添加氫氧化鈉在水中之溶液(76微升，2.0M)。於攪拌2小時後，以醋酸使反應淬滅，並以MeOH稀釋，且藉預備之LCMS純化，而得所要之產物，為白色粉末(9.9毫克，71%)。1 H NMR(400 MHz,d6 －DMSO)：δ 11.29(s,1H),9.18(s,1H),7.09(m,3H),6.86(m,1H),6.60(m,1H),5.92(s,1H).MF＝C1 1 H9 ClFN9 OS；對C1 1 H1 0 ClFN9 OS(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝370.0.
實例142：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－5－(羥甲基)－1,2,3－噻二唑－4－羧醯亞胺醯胺
將N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－5－[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基－1,2,3－噻二唑－4－羧醯亞胺醯胺(10.0毫克，0.0218毫莫耳)在MeOH(500微升)中攪拌，並添加1,4－二氧陸圜中之氯化氫(500微升，4.0M)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉預備之LCMS純化，獲得所要之產物(2.8毫克，42%)。1 H NMR(400 MHz,d6 －DMSO)：δ 11.00(s,1H),8.99(s,1H),7.09(m,1H),6.82(m,1H),6.53(m,1H),5.92(s,1H),4.95(s,1H).MF＝C1 0 H8 ClFN4 O2 S；對C1 0 H9 ClFN4 O2 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝303.0.
實例143：4－[(胺基磺醯基)胺基]甲基－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
使3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(30毫克，0.07毫莫耳)與磺醯胺(20毫克，0.2毫莫耳)溶於吡啶(1.0毫升)中，並在120℃下，於微波中加熱3分鐘。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)，並將溶液攪拌30分鐘。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物(17毫克，50%)。MF＝C1 0 H1 0 ClFN6 O4 S；對C1 0 H1 1 ClFN6 O4 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝364.9.1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.02(m,2H),6.76(m,1H),4.50(s,2H).
實例144：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－([(E/Z)－(氰基亞胺基)(甲胺基)甲基]－胺基甲基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
使3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(50毫克，0.1毫莫耳)溶於THF(3.0毫升)中。添加氰基碳亞胺酸二苯酯(33.6毫克，0.141毫莫耳)與TEA(49微升，0.35毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時。然後添加甲胺在THF(0.6毫升，2.0M)中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。添加水中之1.0M氫氧化鈉(1.7毫升)，並將混合物於室溫下攪拌1小時。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，在pH 10下，獲得所要之產物，為白色粉末(27毫克，63%)。MF＝C1 3 H1 2 ClFN8 O2 ；對C1 3 H1 3 ClFN8 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝367.0.1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.01(m,2H),6.75(m,1H),4.66(s,2H),2.83(s,3H).
實例145：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－([(甲胺基)磺醯基]胺基－甲基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
使磺醯胺(32毫克，0.33毫莫耳)與甲胺(15微升，0.33毫莫耳)溶於吡啶(1.0毫升)中。將溶液於微波中加熱至120℃，歷經5分鐘。然後添加3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(32毫克，0.075毫莫耳)，並將溶液加熱至120℃，歷經3分鐘。添加氫氧化鈉在水中之溶液(1毫升，1N)，並將溶液於室溫下攪拌30分鐘。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物(2.3毫克，7%)。MF＝C1 1 H1 2 ClFN6 O4 S；對C1 1 H1 3 ClFN6 O4 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝378.9.
實例146：4－[(胺基羰基)胺基]甲基－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
將4－([(第三－丁基胺基)羰基]胺基甲基)－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽(10毫克，0.02毫莫耳)在TFA(2.0毫升)中攪拌2小時。使反應物以加熱槍溫和地溫熱。蒸發及藉預備之LCMS純化，獲得所要之產物(8毫克，70%)。MF＝C1 1 H1 0 ClFN6 O3 ；對C1 1 H1 1 ClFN6 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝329.0.1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.01(m,2H),6.85(m,1H),4.59(s,2H).
實例147：4－([(第三－丁基胺基)羰基]胺基甲基)－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
使3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(15毫克，0.035毫莫耳)與TEA(15微升，0.10毫莫耳)溶於DCM(0.5毫升)中，然後添加2－異氰酸基－2－甲基丙烷(24微升，0.21毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌16小時。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.50毫升，1.0N)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物(12毫克，68%)。MF＝C1 5 H1 8 ClFN6 O3 ；對C1 5 H1 9 ClFN6 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝385.0.
實例148：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－([(3－嗎福啉－4－基丙基)磺醯基]－胺基甲基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
步驟A：3－氯－N－({4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－ 二唑－3－基]－1,2,5－ 二唑－3－基}甲基)丙烷－1－磺醯胺
在氮大氣下，於3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(100毫克，0.32莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內，添加DIPEA(168微升，0.96毫莫耳)與氯化3－氯丙烷－1－磺醯(117微升，0.66毫莫耳)。將反應物於25℃下攪拌5分鐘。以MeOH使反應淬滅，並藉預備之HPLC純化，產生所要之產物(38毫克，20%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.5(m,1H),7.3(m,2H),4.8(d,2H),3.7(t,2H),3.25(t,2H),2.3(m,2H).MF＝C1 4 H1 2 Cl2 FN5 O5 S；對C1 4 H1 3 Cl2 FN5 O5 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝452.2
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－([(3－嗎福啉－4－基丙基)磺醯基]胺基甲基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽 將3－氯－N－(4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲基)丙烷－1－磺醯胺(8.20毫克，0.018毫莫耳)與嗎福啉(500微升，5.7毫莫耳)之溶液於25℃下攪拌過夜。使反應混合物於預備之LCMS上，使用pH 2緩衝劑純化。在真空中蒸發溶劑，並於25℃下，將產物以氫氧化鈉在水(500微升，1N)與乙醇(500微升)中之溶液處理20分鐘。以醋酸中和反應物，並於預備之LCMS上，使用pH 2緩衝劑純化，而得所要之產物(2毫克，23.1%)。MF＝C1 7 H2 2 ClFN6 O5 S；對C1 7 H2 3 ClFN6 O5 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝477.1
實例149：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(六氫吡啶－4－基磺醯基)胺基]－甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
步驟A：N－(4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－ 二唑－3－基]－1,2,5－ 二唑－3－基甲基)六氫吡啶－4－磺醯胺三氟醋酸鹽
將3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(100毫克，0.32毫莫耳)、DIPEA(170微升，0.96毫莫耳)、4－(氯－磺醯基)六氫吡啶－1－羧酸苄酯(310毫克，0.96毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液，於25℃下攪拌15分鐘。以MeOH使粗製物淬滅，並藉預備之LCMS，使用pH 2緩衝劑純化。將純Cbz保護之產物以溴化氫在醋酸中之溶液(2.0毫升，4N)處理20分鐘。以MeOH使反應淬滅，並於LCMS上，使用pH 2緩衝劑純化，產生所要之產物(38毫克，20%)。MF＝C1 6 H1 6 ClFN6 O5 S；對C1 6 H1 7 ClFN6 O5 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝459.0.
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[(六氫吡啶－4－基磺醯基)胺基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽： 於N－(4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲基)六氫吡啶－4－磺醯胺(7毫克，0.015毫莫耳)在EtOH(500微升)中之溶液內，添加氫氧化鈉在水中之溶液(500微升，1N)，並於25℃下攪拌20分鐘。使反應物以醋酸中和，並以MeOH稀釋，且於預備之LCMS上，使用pH 2緩衝劑純化，產生所要之產物(2.8毫克，42%)。MF＝C1 5 H1 9 ClFN6 O4 S；對C1 5 H1 9 ClFN6 O4 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝433.1.
實例150：4－[([1－(胺基磺醯基)六氫吡啶－4－基]磺醯基胺基)甲基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
將N－(4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲基)六氫吡啶－4－磺醯胺(15毫克，0.033毫莫耳)與磺醯胺(9.4毫克，0.098毫莫耳)在吡啶(1毫升)中之溶液，在130℃下，於微波中加熱3分鐘。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)，並攪拌20分鐘。使反應混合物以醋酸酸化，並藉預備之LCMS純化，產生所要之產物(8.2毫克，49%)。MF＝C1 5 H1 9 ClFN7 O6 S2 ；對C1 5 H2 0 ClFN7 O6 S2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝512.1
實例151：4－([(1－乙醯基六氫吡啶－4－基)磺醯基]胺基甲基)－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
將N－(4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲基)六氫吡啶－4－磺醯胺(23毫克，0.050毫莫耳)與醋酸酐(500微升，5.30毫莫耳)在吡啶(1毫升)中之溶液於25℃下攪拌30分鐘。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)，並再攪拌30分鐘。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物(23毫克，96%)。MF＝C1 7 H2 0 ClFN6 O5 S；對C1 7 H2 1 ClFN6 O5 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝475.1
實例152：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[5－(嗎福啉－4－基甲基)－2H－四唑－2－基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
與
實例153：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[5－(嗎福啉－4－基甲基)－1H－四唑－1－基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
步驟A：4－(1H－四唑－5－基甲基)嗎福啉：
將5－(氯基甲基)－1H－四唑(260毫克，2.2毫莫耳)在嗎福啉(1.5毫升，17.2毫莫耳)中之溶液於25℃下攪拌20分鐘。使粗製反應混合物藉預備之LCMS，使用pH 2緩衝劑純化，產生所要之產物(300毫克，82%)。MF＝C6 H1 1 N5 O；對C6 H1 2 N5 O(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝170.1.
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[5－(嗎福啉－4－基甲基)－2H－四唑－2－基]－甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽與N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[5－(嗎福啉－4－基甲基)－1H－四唑－1－基]甲基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽 使甲烷磺酸4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲酯(81毫克，0.21毫莫耳)溶於無水ACN(500微升)中，接著添加DIPEA(0.18毫升，1.0毫莫耳)與4－(1H－四唑－5－基甲基)嗎福啉(110毫克，0.62毫莫耳)。將反應混合物攪拌，並在45℃下加熱1小時。然後將反應物以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，產生兩種異構物。使經純化之異構物濃縮至乾涸，再溶解於EtOH(1.0毫升)中，並添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)。將反應物攪拌20分鐘。以醋酸使反應淬滅，以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，產生兩種異構物(2.2毫克，2.4%)與(3.2毫克，3.5%)。
實例152： 1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 11.5(s,1H),9.0(s,1H),7.2(t,1H),7.0(d,1H),6.75(d,1H),6.4(s,2H),3.6(bs,8H).MF＝C1 6 H1 7 ClFN9 O3 ；對C1 6 H1 8 ClFN9 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝438.1
實例153： 1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 11.5(1H,s),9.0(1H,s),7.2(1H,t),7.0(1H,d),6.8(1H,d),6.15(2H,s),3.6(8H,bs).MF＝C1 6 H1 7 ClFN9 O3 ；對C1 6 H1 8 ClFN9 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝438.1
實例154：4－[(5－胺基－1,3,4－噻二唑－2－基)硫基]甲基－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
使甲烷磺酸4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲酯(23毫克，0.059毫莫耳)溶於無水ACN(1.0毫升)中，接著添加DIPEA(51微升，0.29毫莫耳)與5－胺基－1,3,4－噻二唑－2－硫醇(24毫克，0.18毫莫耳)。將反應物攪拌，並在45℃下加熱16小時。將反應混合物以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化。使經純化之產物蒸發至乾涸，再溶解於EtOH(0.5毫升)中，並添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)。將反應物攪拌20分鐘，並以醋酸使反應淬滅，以MeOH稀釋，且藉預備之LCMS，使用pH 2緩衝劑純化，產生所要之產物(7.1毫克，23%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 11.7(S,1H),9.1(s,1H),7.2(t,1H),7.0(1H,d),6.75(1H,m),4.6(s,2H).MF＝C1 2 H9 ClFN7 O2 S2 ；對C1 2 H1 0 ClFN7 O2 S2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝402.1
實例155：4－[(5－胺基－4H－1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
使甲烷磺酸4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基甲酯(23毫克，0.059毫莫耳)溶於無水ACN(1.0毫升)中，接著添加DIPEA(51微升，0.29毫莫耳)與5－胺基－4H－1,2,4－三唑－3－硫醇(21毫克，0.18毫莫耳)。將反應混合物攪拌，並在45℃下加熱16小時。將反應物以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化。使經純化之產物蒸發至乾涸，再溶解於EtOH(1毫升)中，並添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)，且攪拌20分鐘。以醋酸使反應淬滅，以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS，使用pH 2緩衝劑純化，產生所要之產物(15毫克，52%)。1 H NMR(400 MHz,d6 －DMSO)：δ 11.7(s,1H),9.1(s,1H),7.2(t,1H),7.0(d,1H),6.75(m,1H),4.6(s,2H).MF＝C1 2 H9 ClFN8 O2 S；對C1 2 H1 0 ClFN8 O2 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝385.1.
實例156：4－[(5－胺基－4H－1,2,4－三唑－3－基)磺醯基]甲基－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
將4－[(5－胺基－4h－1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽(11毫克，0.023毫莫耳)、間－氯過苯甲酸(10毫克，0.046毫莫耳)及1,4－二氧陸圜(0.5毫升)之溶液在25℃下攪拌1小時。將反應物以MeOH稀釋，並於預備之LCMS上，使用pH 2緩衝劑純化，產生所要之產物(5.8毫克，48%)。MF＝C1 2 H9 ClFN8 O4 S；對C1 2 H1 0 ClFN8 O4 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝417.1
實例157：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[((E/Z)－(氰基亞胺基)[(4－甲氧基苄基)胺基]－甲胺基)甲基]－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
使THF(0.74毫升)中之3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(30毫克，0.07毫莫耳)溶解至反應物中。添加氰基碳亞胺酸二苯酯(20毫克，0.08毫莫耳)與TEA(29微升，0.21毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌2小時。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物(40毫克，97%)。MF＝C2 2 H1 9 ClF4 N8 O5 ；對C2 2 H2 0 ClF4 N8 O5 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝473.1.1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.2(m,2H),7.03(m,1H),6.95(m,1H),6.8(m,2H),6.74(m,1H),4.68(s,2H),4.38(s,2H),3.75(s,3H).
實例158：4－[({(E/Z)－[(胺基羰基)亞胺基][(4－甲氧基苄基)胺基]甲基}胺基)－甲基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[((E/Z)－(氰基亞胺基)[(4－甲氧基苄基)胺基]甲基－胺基)甲基]－N'－羥基－1,2,5－二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽(20毫克，0.04毫莫耳)溶於TFA(1.0毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。藉預備之LCMS純化，獲得所要之產物(12毫克，50%)。
MF＝C2 2 H2 1 ClF4 N8 O6 ；對C2 2 H2 2 ClF4 N8 O6 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝491.0.1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.24(m,2H),7.03(m,1H),7.00(m,1H),6.95(m,2H),6.80(m,1H),4.93(s,2H),4.52(s,2H),3.79(s,3H).
實例159：4－({[(E/Z)－胺基(硝基亞胺基)甲基]胺基}甲基)－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
與
實例160：4－({[胺基(亞胺基)甲基]胺基}甲基)－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
使3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(30毫克，0.07毫莫耳)與硝基胍(50毫克，0.5毫莫耳)溶於吡啶(1.0毫升)中。將反應混合物於微波中，在170℃下加熱30分鐘。使吡啶蒸發，並添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之硝基甲脒基產物(3.2毫克，9%)與甲脒基產物(4.7毫克，被吡啶污染)。將甲脒基物質以飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0毫升)處理，並以醋酸乙酯萃取(3 x 3毫升)。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得所要之甲脒基自由態鹼(2.3毫克，10%)。MF＝C1 1 H1 0 ClFN8 O4 ；對C1 1 H1 1 ClFN8 O4 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝373.0.1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.03(m,2H),6.80(m,1H),4.77(s,2H).MF＝C1 1 H1 1 ClFN7 O2 ；對C1 1 H1 2 ClFN7 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝328.0.1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.04(m,1H),7.00(m,1H),6.80(m,1H),4.77(s,2H).
實例161：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(4H－1,2,4－三唑－4－基甲基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
將3－[4－(胺基甲基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(14.0毫克，32.0毫莫耳)、N'－[(1e)－(二甲胺基)亞甲基]－N,N－二甲基亞肼基甲醯胺(6.80毫克，48.0毫莫耳)及對－甲苯磺酸(550毫克，3.2毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液，在170℃下，於微波中加熱15分鐘。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1N)，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物(1.3毫克，9%)。MF＝C1 2 H9 ClFN7 O2 ；對C1 2 H1 0 ClFN7 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝337.9.
實例162：4－[2－(5－胺基－1H－四唑－1－基)乙基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟A：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(E)－2－甲氧基乙烯基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(Z)－2－甲氧基乙烯基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
在室溫及氮大氣下，於(甲氧基甲基)(三苯基)氯化鏻(23.0克，66.0毫莫耳)在甲苯(183毫升)中之溶液內，添加第三－丁醇鈉(6.60克，0.066莫耳)。於攪拌30分鐘後，將N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－甲醯基－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(7.6克，28毫莫耳)在THF(18毫升)中之溶液，以套管加入反應燒瓶中。將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。以1N HCl使反應淬滅，並以醋酸乙酯稀釋，且將水層以醋酸乙酯萃取一次。將合併之有機溶液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物以矽膠層析純化(20%醋酸乙酯/己烷)，而得產物(2.0克，24%，E異構物，2.6克，31%，Z異構物)，為白色固體。Z異構物：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.54(s,1H),7.87(dd,J＝6.4,2.7 Hz,1H),7.42(m,1H),7.16(t,J＝8.5 Hz,1H),6.66(d,J＝6.6 Hz,1H),6.03(d,J＝6.6 Hz,1H),3.97(s,3H).MF＝C1 2 H9 ClFN3 O3 ；對C1 2 H1 0 ClFN3 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝298.0.
步驟B：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(2－甲氧基乙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[(E,Z)－2－甲氧基乙烯基]－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(4.6克，15毫莫耳)溶於醋酸乙酯(77毫升)中，並將10%鈀/碳(0.8克)添加至反應燒瓶中。使混合物於55 psi氫大氣下反應4小時。使溶液經過矽藻土墊過濾。使濾液濃縮，並藉矽膠層析純化(20%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為白色固體(2.5克，54%)。MF＝C1 2 H1 1 ClFN3 O3 ；對C1 2 H1 2 ClFN3 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝300.1.
步驟C：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(2－甲氧基乙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(2－甲氧基乙基)－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(2.5克，8.3毫莫耳)懸浮於苯(40毫升)中，將吡啶(2.7毫升)與五氯化磷(3.5克，17毫莫耳)添加至溶液中。將混合物於60℃下加熱2.5小時。然後使反應物在真空中濃縮至乾涸。使粗製物溶於EtOH(50毫升)中，並冷卻至0℃，且將水中之50%羥胺(10毫升)添加至反應燒瓶中，直到pH值達到8為止。使反應溶液濃縮，以醋酸乙酯稀釋，並將水層以醋酸乙酯萃取一次。使合併之有機溶液在真空中濃縮，並藉矽膠層析純化(20%－50%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物(2.5克，95%)，為黃色固體。MF＝C1 2 H1 2 ClFN4 O3 ；對C1 2 H1 3 ClFN4 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝315.1.
步驟D：4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(2－甲氧基乙基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(2－甲氧基乙基)－1,2,5－二唑－3－羧醯亞胺－醯胺(2.5克，7.9毫莫耳)溶於THF(44毫升)中，接著添加N,N－羧基－二咪唑(1.5克，9.5毫莫耳)。將反應物加熱至70℃，歷經1.5小時。使反應溶液濃縮，並藉矽膠層析純化(20%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物(2.7克，99%)。MF＝C1 3 H1 0 ClFN4 O4 ；對C1 3 H1 1 ClFN4 O4 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝341.0.
步驟E：4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(2－羥乙基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
在氮大氣及－78℃下，於4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(2－甲氧基乙基)－1,2,5－二唑－3－基]－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(2.55克，0.00748莫耳)在DCM(24毫升)中之溶液內，添加DCM中之1.0M三溴化硼(22.4毫升)。使反應溶液溫熱至室溫，歷經2.5小時。於0℃下，以飽和NaHCO3 使反應淬滅，並以醋酸乙酯稀釋。將水層以醋酸乙酯萃取一次，使合併之有機溶液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化(60%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為灰白色固體(2.3克，96%)。MF＝C1 2 H8 ClFN4 O4 ；對C1 2 H9 ClFN4 O4 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝327.0.
步驟F：甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－ 二唑－3－基]－1,2,5－ 二唑－3－基乙酯
在室溫下，於4－(3－氯基－4－氟苯基)－3－[4－(2－羥乙基)－1,2,5－二唑－3－基]－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(2.50克，7.65毫莫耳)在DCM(34毫升)中之溶液內，添加TEA(2.1毫升，15毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.83毫升，10.7毫莫耳)。於攪拌30分鐘後，以0.1N HCl溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯稀釋。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮。使殘留物藉矽膠管柱純化(20－70%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為白色固體(2.74克，88%)；MF＝C1 3 H1 0 ClFN4 O6 S；對C1 3 H1 1 ClFN4 O6 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝405.0.
步驟G：4－[2－(5－胺基－1H－四唑－1－基)乙基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 使甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯(16.0毫克，0.039毫莫耳)溶於無水ACN(0.6毫升)中，接著添加DIPEA(27.5微升，0.158毫莫耳)與1H－四唑－5－胺(4.0毫克，0.047毫莫耳)。將混合物在50℃下加熱4小時。然後將反應溶液以MeOH稀釋，並藉預備之HPLC純化，產生兩種異構物。使第一個溶離峰(異構物1)溶於MeOH(0.5毫升)中，並添加水中之2.0N氫氧化鈉(0.079毫升)。於攪拌0.5小時後，將反應溶液以MeOH與數滴醋酸稀釋，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物，為白色粉末(2.1毫克，14%)。MF＝C1 2 H1 1 ClFN9 O2 ；對C1 2 H1 2 ClFN9 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝368.1.1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 11.60(s,1H),8.99(s,1H),7.17(t,J＝9.0 Hz,1H),7.00(dd,J＝6.4,2.7 Hz,1H),6.79(s,2H),6.72(m,1H),4.55(t,J＝7.0 Hz,2H),3.41(t,J＝7.0 Hz,2H)；
實例163：4－[2－(5－胺基－2H－四唑－2－基)乙基]－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
使甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯(16.0毫克，0.039毫莫耳)溶於無水ACN(0.6毫升)中，接著添加DIPEA(27.5微升，0.158毫莫耳)與1H－四唑－5－胺(4.0毫克，0.047毫莫耳)。將溶液在50℃下加熱4小時。然後將反應溶液以MeOH稀釋，並藉預備之HPLC純化，產生兩種異構物。使第一個溶離峰(異構物1)溶於MeOH(0.5毫升)中，並添加水中之2.0N氫氧化鈉(0.079毫升)。於攪拌0.5小時後，將反應溶液以MeOH與數滴醋酸稀釋，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物，為白色粉末(3.8毫克，26%)。MF＝C1 2 H1 1 ClFN9 O2 ；對C1 2 H1 2 ClFN9 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝368.1.
實例164：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[2－(1H－咪唑－1－基)乙基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
使甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯(9.0毫克，0.022毫莫耳)溶於無水ACN(0.5毫升)中，接著添加DIPEA(15.5微升，0.0889毫莫耳)與咪唑(3.0毫克，0.044毫莫耳)。將反應溶液在60℃下加熱12小時。然後將反應溶液以水中之2.0M氫氧化鈉(0.20毫升)處理。攪拌0.5小時後，於此溶液中添加數滴醋酸，並以MeOH稀釋，且藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(3.5毫克，45%)。MF＝C1 4 H1 2 ClFN6 O2 ；對C1 4 H1 3 ClFN6 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝351.1.
實例165：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(2－嗎福啉－4－基乙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與嗎福啉作為起始物質。MF＝C1 5 H1 7 ClFN5 O3 ；對C1 5 H1 8 ClFN5 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝370.1.
實例166：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[2－(4－甲基六氫吡 －1－基)乙基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與1－甲基六氫吡作為起始物質。MF＝C1 6 H2 0 ClFN6 O2 ；對C1 6 H2 1 ClFN6 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝383.1.
實例167：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[2－(4H－1,2,4－三唑－4－基)乙基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與1H－1,2,4－三唑作為起始物質。MF＝C1 3 H1 1 ClFN7 O2 ；對C1 3 H1 2 ClFN7 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝352.1.1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 11.60(s,1H),10.53(s,0.1H),9.14(s,0.1H),8.99(s,1H),8.58(s,2H),8.52(s,0.2H),7.98(m,0.1H),7.35(m,0.2H),7.10(t,J＝9.0 Hz,1H),6.98(dd,J＝6.5,2.8 Hz,1H),6.68(m,1H),4.49(t,J＝7.1 Hz,2H),3.41(t,J＝7.1 Hz,2H),3.34(t,J＝6.8 Hz,0.4H)；
實例168：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[2－(1H－1,2,4－三唑－1－基)乙基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與1H－1,2,4－三唑作為起始物質。MF＝C1 3 H1 1 ClFN7 O2 ；對C1 3 H1 2 ClFN7 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝352.1.
實例169：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[2－(1H－四唑－1－基)乙基]－1,2,5－氧－二氮唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與1H－四唑作為起始物質。MF＝C1 2 H1 0 ClFN8 O2 ；對C1 2 H1 1 ClFN8 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝353.1.1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 11.61(s,1H),9.43(s,1H),9.39(s,0.1H),9.11(s,0.1H),8.99(s,1H),7.34(m,0.2H),7.17(t,J＝9.0 Hz,1H),7.00(dd,J＝6.4 Hz,2.7 Hz,1H),6.72(m,1H),4.93(t,J＝6.8 Hz,2H),3.56(t,J＝6.8 Hz,2H)；
實例170：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[2－(2H－四唑－2－基)乙基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與1H－四唑作為起始物質。MF＝C1 2 H1 0 ClFN8 O2 ；對C1 2 H1 1 ClFN8 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝353.1.
實例171：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－乙烯基－1,2,5－ 二唑－3－碳醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與DIPEA作為起始物質。MF＝C1 1 H8 ClFN4 O2 ；對C1 1 H9 ClFN4 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝283.0.
實例172：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－[2－(二甲胺基)乙基]－N'－羥基－1,2,5－氧－二氮唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與二甲胺作為起始物質。MF＝C1 3 H1 5 ClFN5 O2 ；對C1 3 H1 6 ClFN5 O2 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝328.1.
實例173：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(2－硫代嗎福啉－4－基乙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與硫代嗎福啉作為起始物質。MF＝C1 5 H1 7 ClFN5 O2 S；對C1 5 H1 8 ClFN5 O2 S(M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝386.1.
實例174：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(2－四氫吡咯－1－基乙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與四氫吡咯作為起始物質。MF＝C1 5 H1 7 ClFN5 O2 ；對C1 5 H1 8 ClFN5 O2 (M＋H)＋之LCMS：m/z＝354.1.
實例175：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－{2－[異丙基(甲基)胺基]乙基}－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
此化合物係根據實例164之程序製成，使用甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯與N－甲基－2－丙胺作為起始物質。MF＝C1 5 H1 9 ClFN5 O2 ；對C1 5 H2 0 ClFN5 O2 (M＋H)＋之LCMS：m/z＝356.1.
實例176：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－2－[(甲磺醯基)胺基]乙基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟A：3－[4－(2－疊氮基乙基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使甲烷磺酸2－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基乙酯(370毫克，0.91毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中，接著添加疊氮化鈉(120毫克，1.80毫莫耳)。將反應混合物在60℃下加熱2小時。然後使反應溶液冷卻至室溫，並以水與醋酸乙酯稀釋，且將水層以醋酸乙酯萃取一次。使合併之有機溶液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(30%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為白色固體(231毫克，72%)。MF＝C1 2 H7 ClFN7 O3 ；對C1 2 H8 ClFN7 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝352.0.
步驟B：3－[4－(2－胺基乙基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽
使3－[4－(2－疊氮基乙基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(230毫克，0.65毫莫耳)溶於THF(4.0毫升)與水(4.0毫升)中。使反應溶液冷卻至0℃，接著添加三苯膦(0.34克，1.3毫莫耳)。於0℃下攪拌30分鐘後，在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於MeOH中。使化合物藉預備之LCMS純化，而得所要之產物，為白色固體(121毫克，56.8%)。MF＝C1 2 H9 ClFN5 O3 ；對C1 2 H1 0 ClFN5 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝326.0.
步驟C：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－2－[(甲磺醯基)胺基]乙基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 於3－[4－(2－胺基乙基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(16.0毫克，0.037毫莫耳)在DCM(1.0毫升)中之溶液內，添加TEA(15微升，0.11毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(4.2微升，0.055毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時，然後於減壓下移除溶劑。使殘留物溶解於MeOH(1毫升)中，並添加水中之2.0M氫氧化鈉(0.10毫升)。攪拌4小時後，將反應溶液以MeOH與數滴醋酸稀釋，然後藉預備之LCMS純化，而得所要之產物，為白色固體(14.1毫克，78.3%)。MF＝C1 2 H1 3 ClFN5 O4 S；對C1 2 H1 4 ClFN5 O4 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝377.0.
實例177：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(2－(胺磺醯基胺基)乙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
將3－[4－(2－胺基乙基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(23.0毫克，53.0毫莫耳)、磺醯胺(15.0毫克，160毫莫耳)及吡啶(1.0毫升)之溶液，在120℃下，於微波中加熱3分鐘。於反應溶液中，添加0.5毫升1N NaOH，並攪拌30分鐘。然後使反應溶液以醋酸酸化，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(12毫克，46%)。MF＝C1 1 H1 2 ClFN6 O4 S；對C1 1 H1 3 ClFN6 O4 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝379.0.1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：d 11.52(s,1H),10.45(s,0.1H),9.05(s,0.1H),8.98(s,1H),7.95(m,0.1H),7.32(m,0.2H),7.15(t,J＝9.0 Hz,1H),7.00(dd,J＝6.5 Hz,2.7 Hz,1H),6.76(t,J＝5.9 Hz,1H),6.65(m,1H),6.59(s,2H),3.29(m,2H),3.07(t,J＝7.2 Hz,2H)；
實例178：3－(4－(N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基碳胺基亞胺基)－1,2,5－ 二唑－3－基)丙酸乙酯
步驟1：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－甲醯基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
將N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(羥甲基)－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(8.50克，31.3毫莫耳)、Dess－Martin過碘烷(14.6克，34.4毫莫耳)及DCM(400毫升)之溶液於25℃下攪拌3小時。將反應物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，產生所要之產物(7.50克，89%)。對C1 0 H6 ClFN3 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝270.0.
步驟2：(2E)－3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－ 二唑－3－基)丙烯酸乙酯
在室溫及氮大氣下，於溴化(乙氧羰基甲基)三苯基鏻(3.14克，7.32毫莫耳)在甲苯(37毫升)中之溶液內，添加第三－丁醇鈉(723毫克，7.52毫莫耳)。於攪拌30分鐘後，將N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－甲醯基1,2,5－二唑－3－羧醯胺(811毫克，3.01毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液以套管加入反應燒瓶中。將所形成之溶液在80℃下加熱3小時，然後冷卻至室溫過夜。以1N HCl溶液使反應淬滅，將水溶液以醋酸乙酯萃取。將合併之有機溶液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使殘留物以急驟式層析純化(30%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為白色固體(0.91克，89%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.92(m,2H),7.65(m,1H),7.26(m,1H),7.01(m,1H),4.27(m,2H),1.33(m,3H)；對C1 4 H1 2 ClFN3 O4 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝340.
步驟3：3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－ 二唑－3－基)丙酸乙酯
於(2E)－3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－二唑－3－基)丙烯酸乙酯(0.86克，0.0025莫耳)在醋酸乙酯(10毫升，0.1莫耳)中之溶液內，添加鈀(600毫克，0.006莫耳)。將混合物在室溫及氫大氣下攪拌2小時。使反應溶液經過矽藻土墊過濾。使濾液濃縮，並藉急驟式層析純化(40%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物，為白色固體(609毫克，70%)。對C1 4 H1 4 ClFN3 O4 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝342.1.
步驟4：3－(4－(N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基碳胺基亞胺基)－1,2,5－ 二唑－3－基)丙酸乙酯 於氮大氣下，使3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－二唑－3－基)丙酸乙酯(27毫克，0.079毫莫耳)懸浮於苯(1毫升)中，並添加五氯化磷(18.0毫克，0.086毫莫耳)。將溶液加熱至回流，歷經2.5小時。於真空中移除溶劑。使殘留物溶於EtOH(1.0毫升)中，並將羥胺(100微升，2毫莫耳)(在水中之50%溶液)添加至反應物中。於攪拌1小時後，將溶液以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(8.5毫克，30%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.03(t,J＝8.9 Hz,1H),6.95(dd,J＝6.4,2.7 Hz,1H),6.71(m,1H),4.12(q,J＝7.2 Hz,2H),3.11(t,J＝7.2 Hz,2H),2.80(t,J＝7.2 Hz,2H),1.23(t,J＝7.2 Hz,3H)；對C1 4 H1 5 ClFN4 O4 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝357.1.
實例179：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(3－嗎福啉－4－基丙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
步驟1：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－羥丙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
在0℃及氮大氣下，於3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－二唑－3－基)丙酸乙酯(97.5毫克，0.285毫莫耳)在THF(1.2毫升)中之溶液內，添加四氫硼酸鋰(14.3毫克，0.656毫莫耳)。使反應溶液溫熱至室溫，歷經2小時。以MeOH使反應淬滅，並濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化(60%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物(70毫克，80%)。對C1 2 H1 2 ClFN3 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝300.1.
步驟2：3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－ 二唑－3－基)丙基甲烷－磺酸鹽
使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－羥丙基)－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(60毫克，0.20毫莫耳)溶於無水DCM(2毫升)中，接著添加TEA(57微升，0.41毫莫耳)。將反應物攪拌，並冷卻至0℃，且逐滴添加氯化甲烷磺醯(29微升，0.37毫莫耳)。以水使反應淬滅，並以DCM稀釋。分離有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉矽膠層析純化(25%－75% EtOAc/己烷)，而得所要之產物(60毫克，80%)。對C1 3 H1 4 ClFN3 O5 S(M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝378.
步驟3：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－嗎福啉－4－基丙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯胺
使甲烷磺酸3－(4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]羰基－1,2,5－二唑－3－基)丙酯(19毫克，0.051毫莫耳)溶於無水ACN(100微升)中，接著添加DIPEA(44微升，0.26毫莫耳)與嗎福啉(6.7微升，76.8微莫耳)。將反應物攪拌，並在70℃下加熱3小時。使反應物濃縮，並藉矽膠層析純化(60－100%醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物(10.2毫克，54%)。對C1 6 H1 9 ClFN4 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝369.1.
步驟4：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－(3－嗎福啉－4－基丙基)－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺 於氮大氣下，使N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－嗎福啉－4－基丙基)－1,2,5－二唑－3－羧醯胺(10.0毫克，27微莫耳)懸浮於苯(0.4毫升)中，並添加五氯化磷(6.2毫克，29.8微莫耳)。將溶液於回流下加熱2.5小時。在真空中蒸發揮發性物質。使反應物溶於EtOH(0.3毫升)中，並將羥胺(40微升，0.7毫莫耳)(在水中之50%溶液)添加至反應物中。於攪拌1小時後，將反應溶液以MeOH稀釋，並藉預備之LCMS純化，而得所要之產物(5.2毫克，50%)。對C1 6 H2 0 ClFN5 O3 (M＋H)＋ 之LCMS：m/z＝384.1.
實例180：4－{3－[(胺基磺醯基)胺基]丙基}－N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺
使3－[4－(3－胺基丙基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(7.8毫克，0.017毫莫耳)與磺醯胺(9.4毫克，0.98莫耳)溶於吡啶(1.0毫升)中。將溶液在120℃下，於微波中加熱3分鐘。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1.0N)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物(5.7毫克，84%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 7.02(t,1H),6.95(m,1H),6.7(m,1H),3.1(m,2H),2.9(m,2H),2.0(m,2H).MF＝C1 2 H1 4 ClFN6 O4 S.對C1 2 H1 5 ClFN6 O4 S(M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝393.0.
步驟1：3－[4－(3－疊氮基丙基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮
使甲烷磺酸3－4－[4－(3－氯基－4－氟苯基)－5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基]－1,2,5－二唑－3－基丙酯(0.25克，0.60毫莫耳)溶於無水DMF(3.0毫升)中。添加疊氮化鈉(97毫克，1.5毫莫耳)，並將反應物在65℃下攪拌1小時。以水使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將EtOAc萃液以水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並使揮發性物質蒸發。將粗製物質使用於下一步驟，無需進一步純化(200毫克，92%)。MF＝C1 3 H9 ClFN7 O3 ；對C1 3 H1 0 ClFN7 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝366.0.
步驟2：3－[4－(3－胺基丙基)－1,2,5－ 二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－ 二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽
使3－[4－(3－疊氮基丙基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮(200毫克，0.5毫莫耳)溶於無水THF(3毫升)與水(3毫升)中。使反應物冷卻至0℃，接著添加三苯膦(430毫克，1.6毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然後在真空中蒸發揮發性物質。使殘留物與甲苯共沸，溶於MeOH中，並藉預備之LCMS，使用pH 2緩衝劑純化，而得所要之產物(45.3毫克，20%)。MF＝C1 3 H1 0 ClFN5 O3 ；對C1 3 H1 1 ClFN5 O3 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝340.0.
實例181：N－(3－氯基－4－氟苯基)－4－(3－{[(E/Z)－(氰基亞胺基)(甲基－胺基)甲基]胺基}丙基)－N'－羥基－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
使3－[4－(3－胺基丙基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(11.0毫克，0.0251毫莫耳)溶於THF(0.32毫升)中。添加氰基碳亞胺酸二苯酯(8.73毫克，0.0366毫莫耳)與TEA(13微升，0.092毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌兩小時。添加甲胺在THF(46微升，2.0N)中之溶液，並將反應物在室溫下攪拌兩小時。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1.0N)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物(5.6毫克，44%)。MF＝C1 5 H1 5 ClFN8 O2 ；對C1 5 H1 6 ClFN8 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝395.0.
實例182：N－(3－氯基－4－氟苯基)－N'－羥基－4－[3－(4H－1,2,4－三唑－4－基)丙基]－1,2,5－ 二唑－3－羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽
於微波管件中，添加3－[4－(3－胺基丙基)－1,2,5－二唑－3－基]－4－(3－氯基－4－氟苯基)－1,2,4－二唑－5(4H)－酮三氟醋酸鹽(26.3毫克，0.0580毫莫耳)、N'－[(1E)－(二甲胺基)亞甲基]－N,N－二甲基亞肼基甲醯胺(9.1毫克，0.064毫莫耳)、對－甲苯－磺酸單水合物(1毫克，0.006毫莫耳)及甲苯(0.5毫升)。將反應物於微波中，在170℃下加熱30分鐘。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉預備之LCMS純化。添加氫氧化鈉在水中之溶液(0.5毫升，1.0N)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。以醋酸之酸化作用及藉預備LCMS之純化，獲得所要之產物，獲得產物(13克，48%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 9.0(s,2H),7.02(m,1H),6.9(m,1H),6.7(m,1H),4.3(m,2H),2.95(m,2H),2.4(m,2H).MF＝C1 4 H1 2 ClFN7 O2 ；對C1 4 H1 3 ClFN7 O2 (M＋H)＋ 之LCMS計算值：m/z＝366.0.
本發明其他實例化合物之數據係提供於下表3中。
實例A：人類吲哚胺2,3－二氧化酶(IDO)酵素檢測
使具有N－末端His標記之人類吲哚胺2,3－二氧化酶(IDO)表現於大腸桿菌中，且經純化成均一性。IDO會催化色胺酸吲哚核之吡咯環之氧化性分裂，而產生N'－甲醯犬尿胺酸。檢測係按文獻中所述，於50 mM磷酸鉀緩衝劑(pH 6.5)中之20 mM抗壞血酸鹽、5 μM亞甲基藍及0.2毫克/毫升過氧化氫存在下，使用95 nM IDO與2 mM D－Trp，在室溫下進行。記錄最初反應速率，其方式是連續追蹤由於N'－甲醯基犬尿胺酸形成所致而在321毫微米下之吸光率。參閱：Sono,M.,Taniguchi,T.,Watanabe,Y.及Hayaishi,O.(1980)J.Biol.Chem. 255,1339－1345。具有IC5 0 低於約100 μM之本發明化合物，係被認為是活性的。
實例B：在HeLa細胞為基礎之吲哚胺2,3－二氧化酶(IDO)/犬尿胺酸檢測中測定抑制劑活性
HeLa細胞(# CCL－2)係得自美國組織培養類型收集處(ATCC,Manassas,VA)，且例行性地被保存在最少必須培養基(eagle)中，具有2 mML－麩醯胺與Earle氏BSS，經調整以含有1.5克/升碳酸氫鈉、0.1 mM非必須胺基酸、1 mM丙酮酸鈉及10%牛胎兒血清(全部均得自Invitrogen)。將細胞在37℃下，保持在經供應5% CO2 之潮濕培養器中。檢測係按下述進行：將HeLa細胞，於每井5 x 103 之密度下，接種在96井培養板中，且生長過夜。於隔天，將IFN－γ(50毫微克/毫升最後濃度)與化合物之連續稀釋液(在總體積200微升培養基中)添加至細胞中。於培養48小時後，將每井140微升上層清液轉移至新96井板。將10微升6.1 N三氯醋酸(#T0699，Sigma)混合至各井中，並在50℃下培養30分鐘，以使藉由吲哚胺2,3－二氧化酶產生之N－甲醯犬尿胺酸水解成犬尿胺酸。然後，使反應混合物在2500 rpm下離心10分鐘，以移除沉降物。將每井100微升上層清液轉移至另一個96井板，並與醋酸中之100微升2%(w/v)對－二甲基－胺基苯甲醛(#15647－7，Sigma－Aldrich)混合。衍生自犬尿胺酸之黃色係在480毫微米下，使用SPECTRAmax 250微板讀取器(分子裝置公司)度量。使用L－犬尿胺酸(#K8625，Sigma)作為標準物。標準物(240,120,60,30,15,7.5,3.75,1.87 μM)係在100微升培養基中製成，並與等體積之2%(w/v)對－二甲胺基苯甲醛混合。測定個別濃度下之抑制百分比，並獲得一式兩份之平均值。數據係利用非線性回歸分析，以產生IC5 0 值(Prism Graphpad)。參閱：Takikawa O等人(1988),干擾素－γ作用之機制,吲哚胺2,3－二氧化酶在藉由干擾素－γ所引致之經培養人類細胞中之特徵鑒定及酵素所媒介之色胺酸降解在其抗細胞活性上之評估,J.Biol.Chem. 263(4)：2041－8。具有IC5 0 低於約100 μM之本發明化合物，係被認為是活性的。
實例C：IDO抑制劑對於被IDO－表現樹突細胞所壓抑之T細胞增生之作用之測定
單細胞係藉由白血球電泳收集自人類末梢單核細胞。然後，將單細胞在1 x 106 個細胞/井之密度下，接種於96井板中，使用經補充10%牛胎兒血清與2 mM L－麩醯胺之RPMI 1640培養基(全部均得自Invitrogen)。於37℃下過夜培養後，將黏連細胞保留在板上。然後，將黏連單細胞以100毫微克/毫升GM－CSF(#300－03，PeproTech)與250毫微克/毫升IL－4(#200－04，PeproTech)刺激5－7天，接著以得自鼠傷寒沙門氏桿菌之5微克/毫升LPS(#437650，Sigma)與50毫微克/毫升IFN－γ(#285－IF，R&D系統)再活化2天，以引致樹突細胞成熟。
於樹突細胞活化後，將培養基以經補充100－200U/毫升IL－2(#CYT－209，ProSpec－Tany TechnoGene)與100毫微克/毫升抗－CD3抗體(#555336，PharMingen)、T細胞(2－3 x 105 個細胞/井)及IDO化合物之連續稀釋液之完全RPMI 1640置換。於再培養2天後，T細胞增生係藉由BrdU併入檢測，根據製造者說明書，使用比色細胞增生ELISA套件(#1647229，Roche分子生物化學品)度量。將細胞於10 μM BrdU標識溶液存在下，連續培養16－18小時。然後，移除標識培養基，並將每井200微升FixDenat添加至細胞中，且在室溫下培養30分鐘。移除FixDenat溶液，並添加100微升/井之抗－BrdU－POD抗體共軛物工作溶液。使反應在室溫下進行90分鐘。然後，移除抗體共軛物，並將細胞以200微升/井洗滌溶液沖洗三次。最後，添加100微升/井受質溶液，並使用微板讀取器(Spectra Max PLUS，分子裝置公司)，在顏色發展期間獲得結果。獲得不同時間點下之多重讀數，以確保數據係在線性範圍內。數據係例行性地得自複製實驗，且包括適當對照組。參閱：Terness P等人(2002).藉由吲哚胺2,3－二氧化酶－表現樹突細胞抑制同種異基因T細胞增生：藉由色胺酸新陳代謝產物媒介壓抑.J.Exp.Med. 196(4)：447－57；與Hwu P等人(2000).藉由人類樹突細胞之吲哚胺2,3－二氧化酶生產會造成T細胞增生之抑制.J.Immunol. 164(7)：3596－9。具有IC5 0 低於約100 μM之本發明化合物，係被認為是活性的。
實例D：關於抗腫瘤活性之IDO抑制劑之活體內測試
活體內抗腫瘤功效可使用經修改之腫瘤同種移植/異種移植擬案測試。例如，已在文獻中描述，IDO抑制可在免疫充足老鼠中，以細胞毒性化學療法增效(Muller,A.J.等人)。此增效作用經証實係依賴T－細胞，其方式是將在免疫充足先天老鼠中生長之老鼠腫瘤異種移植模式(例如B16與相關變種，CT－26，LLC)內之研究IDO抑制劑之增效作用，與在以中和抗CD4抗體處理之先天老鼠中，或在免疫受到危害之老鼠(例如nu/nu)中生長之相同腫瘤所發現者作比較。
在免疫充足對免疫受到危害之老鼠中之差別抗腫瘤作用之概念，亦可允許研究IDO抑制劑作為單一藥劑之測試。例如，LLC腫瘤係良好地生長在其先天宿主品系(C57Bl/6)中。但是，若將此等老鼠以IDO抑制劑1－MT(對安慰劑)治療，則腫瘤之形成係顯著地被延遲，意謂IDO抑制為生長抑制性(Friberg,M.等人)。按照此邏輯，吾人可檢驗IDO抑制在C57Bl/6免疫充足老鼠中生長之LLC異種移植腫瘤模式上之功效，且將其與IDO抑制劑對於在無毛或SCID老鼠(或以會中和T－細胞活性之抗體治療之C57Bl/6老鼠)中生長之LLC腫瘤上之作用比較。由於舒解IDO之腫瘤所媒介免疫壓抑活性將多半依不同腫瘤模式之致免疫潛力而有所不同，故可對腫瘤細胞施行基因修正，以增加其致免疫潛力。例如，GM－CSF在B16.F10細胞中之表現，會增加其致免疫潛力(Dranoff,G等人)。因此，在一些腫瘤模式(例如B16.F10)中，吾人可產生會表現免疫刺激蛋白質譬如GM－CSF之[多]無性繁殖系，且測試IDO抑制劑在免疫充足與受危害兩種老鼠中，抵抗自此等腫瘤細胞所建立腫瘤之生長抑制作用。
用於評估IDO抑制劑在活體內功效之第三種手段是採用"預免疫"老鼠腫瘤同種移植/異種移植模式。在此等模式中，免疫充足老鼠係被敏化成一或多種專一腫瘤抗原，以模擬治療抗腫瘤接種疫苗。當老鼠在異種移植實驗中，接著以老鼠腫瘤細胞系(具有類似用於免疫法之腫瘤抗原)激發時，這會引動老鼠對於藉由免疫系統所媒介之抗腫瘤回應。已証實IDO之表現會使抗腫瘤回應變遲鈍，且允許異種移植更迅速地生長。重要的是，腫瘤在此模式中之生長係被IDO抑制劑1－MT抑制(Uyttenhove,C.等人)。此模式特別引人注意，因IDO活性係允許P815腫瘤生長，因此IDO之專一抑制應為生長抑制性。
最後，治療免疫法可用以評估IDO抑制劑在活體內之衝擊。例如，已証實使用B16－BL6細胞，吾人可以腫瘤細胞之靜脈內注射激發Blk/6老鼠，接著以藉由該腫瘤細胞表現之經良好特徵鑒定之致免疫肽(例如TRP－2)治療(Ji等人,J.Immunol ,2005,175：1456－63)。重要的是，免疫系統改變劑，譬如抗－CTL－4抗體，可改善對此種治療免疫法之回應。IDO抑制劑之衝擊可以類似方式評估－使用或未使用IDO抑制劑之腫瘤肽免疫法。功效係藉由動物存活(至發病之時間)或藉由腫瘤轉移至肺臟及/或其他器官在限定時間點下之度量而評估。
在任何/所有上文所提及之模式中，亦可直接及/或間接度量腫瘤反應性免疫細胞之數目及/或活性。度量腫瘤反應性免疫細胞之數目及/或活性之方法係經良好建立，且可使用熟練此項技藝者所熟悉之技術進行(免疫學之現行擬案,第4卷,Coligan,J.E.等人；癌症之免疫療法 ,Human出版社,2006,Disis,M.L.，及其中之參考資料)。於概念上，在IDO之免疫壓抑作用上之降低可造成腫瘤專一免疫細胞之增加數目或反應性。再者，當與其他治療劑例如化學治療劑及/或免疫調節劑(例如抗－CTLA4抗體)合併時，IDO抑制可進一步增加腫瘤反應性免疫細胞之數目或反應性。
所有同種移植/異種移植實驗可使用標準腫瘤技術(由Corbett等人回顧)進行。基因(例如IDO、GM－CSF)之無性繁殖與引進至腫瘤細胞系中，可使用熟練此項技藝者所熟悉之技術(回顧於Sambrook,J等人中)進行。參閱：Corbett,T.,Polin,L.等人,篩檢與臨証前測試之活體內方法.癌症藥物發現與發展：抗癌藥物發展導引：臨証前篩檢、臨床試驗及認可,第2版,Teicher,B.A.與Andrews,P.A.,Gumana出版公司,Totowa,NJ,2004；Dranoff,G,Jaffee,E等人,具有經設計以分泌老鼠粒性細胞－巨噬細胞菌落刺激因子之經照射腫瘤細胞之接種疫苗會刺激有效、專一及長效抗腫瘤免疫.Proc.Natl.Acad.Sci,USA. 90：3539－3543,1993；Friberg,M.,Jennings,R.等人,吲哚胺2,3－二氧化酶會助長T細胞所媒介排斥之腫瘤細胞逃避.Int.J.Cancer ：101：151－155,2002；Muller,A.J.,DuHadaway,J.B.等人,吲哚胺2,3－二氧化酶,癌症抑制基因Binl 之一種免疫調節標的,其抑制會加強癌症化學療法.Nat.Med. 11：312－319,2005；Sambrook,J,Russel,D.分子無性繁殖：實驗室手冊(第3版).Cold Spring Harbor實驗室出版社.Cold Spring Harbor,NY,USA.2001；及Uyttenhove,C.,Pilotte,L.等人,以藉由吲哚胺2,3－二氧化酶之色胺酸降解為基礎之腫瘤免疫抵抗性機制之証據.Nat.Med. 9：1269－1274,2003。
實例E：IDO抑制劑在人類免疫不全病毒－1(HIV－1)腦炎模式中之活體內測試
1.細胞單離與病毒感染 單細胞與PBL可藉由得自HIV－1、2及B型肝炎血清陰性供應者之白血球電泳包裝之逆流離心機淘出而獲得。將單細胞在懸浮培養物中，使用鐵弗龍燒瓶，在經補充10%熱失活匯集人類血清、1%麩醯胺、50微克/毫升間他霉素(gentamicin)、10微克/毫升西普弗薩辛(ciprofloxacin)(Sigma)及1000 U/毫升經高度純化重組人類巨噬細胞菌落刺激因子之Dulbecco氏變性Eagle培養基(DMEM，Sigma－Aldrich)中培養。於培養物中七天後，MDM係在感染多重度為0.01下，被HIV－1A D A 感染。
2. Hu－PBL－NOD/SCID HIVE老鼠 四週大之雄性NOD/C.B－17 SCID老鼠可被購得(Jackson實驗室)。將動物於無病原條件下，保持在無菌微隔離器籠子中。於PBL移植前三天，將全部動物以大白鼠抗－CD122(0.25毫克/老鼠)以腹膜腔內方式注射，並於PBL注射(20 x 106 個細胞/老鼠)前一天與後三天，以兔子非唾液酸基－GM1抗體(0.2毫克/老鼠)(Wako)注射兩次。在PBL重建後八天，以顱內方式(i.c.)注射HIV－1A D A 感染之MDM(3 x 105 個細胞，以10微升)，產生hu－PBL－NOD/SCID HIVE老鼠。緊接於HIV－1感染MDM之i.c.注射後，將hu－PBL－NOD/SCID HIVE老鼠以皮下方式(s.c.)植入對照物(媒劑)或化合物丸粒(14或28天緩慢釋出，創新研究公司(Innovative Research))。最初實驗係經設計，以確認在以IDO化合物治療之hu PBL－NOD/SCID HIVE動物中之病毒專一CTL之誘發。其係藉由自腦部組織脫除之MDM之四聚體染色與神經病理學分析作確認。然後，實驗係經設計，以分析人類淋巴細胞重組、體液免疫回應及神經病理學改變。在此等實驗中，動物係於人類MDM之i.c.注射後第7天採血，於第14與21天時被犧牲。被收集在含EDTA管件中之血液，係用於流動細胞計數法，而血漿係用於偵測HIV－1 p24，使用ELISA(Beckman CoulterT M )。HIV－1－專一抗體係藉由Western氏沾吸試驗，根據製造者說明書(Cambridge Biotech HIV－1 Western氏沾吸套件，Calypte Biomedical)檢測。病毒專一抗體之類似量係在對照組與化合物治療之動物中檢出。總共三次獨立實驗可使用三位不同人類白血球供應者進行。
3.在hu PBL－NOD/SCID HIVE老鼠中之末梢血液與脾臟之FACScan 兩色FACS分析可在人類MDM之i.c.注射後，於末梢血液上，在1－3週時，及於脾細胞上，在2與3週時進行。將細胞於4℃下，與對人類CD4、CD8、CD56、CD3、IFN－γ之螢色物共軛單株Ab(mAb)(eBioscience)一起培養30分鐘。為評估細胞免疫回應，IFN－γ胞內染色係與抗人類CD8及FITC－共軛抗－老鼠CD45合併進行，以排除老鼠細胞。為測定Ag－專一性CTL，對HIV－1g a g (p17(aa77－85)SLYNTVATL，SL－9)與HIV－1p o l [(aa476－485)ILKEPVHGV，IL－9]之別藻藍素共軛四聚體染色，係於植物血球凝集素/間白血球活素－2(PHA/IL－2)－刺激之脾細胞上進行。細胞係按照國家Tetramer Core機構，過敏反應與感染疾病之NIH/國家研究所之建議進行染色。將數據以FACS CaliburT M ，使用CellQuest軟體(Becton Dickinson Immunocytometry系統)分析。
4.組織病理學與影像分析 於MDM之i.c.注射後，在第14與21天收集腦部組織，固定在4%磷酸鹽緩衝之聚甲醛中，並包埋於石蠟中，或在－80℃下冷凍，供稍後使用。切割得自經包埋板塊之冠狀區段，以確認注射位置。對每隻老鼠，30－100(5－微米厚)序列切片係切割自人類MDM注射位置，並分析3－7個載玻片(10個切片分開)。將腦部切片以二甲苯脫蠟，並在梯度醇類中水合。免疫組織化學染色係按照基本間接擬案，使用抗原恢復，藉由在0.01莫耳/升檸檬酸鹽緩衝劑中加熱至95℃，歷經30分鐘，供抗原恢復。為確認老鼠腦部中之人類細胞，使用會確認所有人類白血球之mAb對維美亭(vimentin)(1：50，無性繁殖系3B4，Dako公司)。人類MDM與CD8＋ 淋巴細胞係個別以CD68(1：50稀釋，無性繁殖系KP 1)與CD8(1：50稀釋，無性繁殖系144B)抗體偵測。將病毒感染之細胞以mAb對HIV－1 p24(1：10，無性繁殖系Kal－1，全部均得自Dako)標識。反應性老鼠小神經膠質細胞係以Iba－1抗體(1：500，Wako)偵測。人類IDO(huIDO)之表現係以Ab呈現，其係得自日本Sapporo,Hokkaido大學醫藥研究所，中央研究院細胞藥理學系。原始抗體係以適當生物素化之次生抗體偵測，並以抗生物素蛋白－生物素複合物(Vectastain Elite ABC套件，Vector實驗室)與辣根過氧化酶(HRP)偶合之葡聚醣聚合體(EnVision，Dako公司)呈現。經免疫染色之切片係以可蘇木素對比染色。原始抗體被刪除或無關聯IgG同型物被併入之切片，係充作對照組。兩位獨立觀察者，以盲目方式，計算來自各老鼠之各切片中之CD8＋ 淋巴細胞、CD68＋ MDM及HIV－1 p24＋ 細胞之數目。光顯微鏡檢視係以Nikon Eclipse 800顯微鏡(Nikon儀器公司)進行。關於Iba1之半定量分析(被免疫染色佔據之面積百分比)係藉由如前文所述之電腦輔助影像分析(Image－ProPlus，Media Cybernetics)進行。
5.統計分析 數據可使用Prism(Graph Pad)分析，具有供比較用之Student t－試驗，及ANOVA。P－值<0.05係被認為是顯著的。
6.參考資料 Poluektova LY,Munn DH,Persidsky Y及Gendelman HE(2002).在HIV－1腦炎之老鼠模式中抵抗病毒感染之人類腦部巨噬細胞之細胞毒性T細胞之產生.J.Immunol. 168(8)：3941－9。
除了本文中所述者之外，本發明之各種修正，自前文說明將為熟諳此藝者所顯而易見。此種修正亦意欲落在隨文所附請求項之範圍內。各參考資料，包括在本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及出版物，係以其全文併於本文供參考。

Claims (19)

  1. 一種式II化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：A為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 氰基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ；RA 與RB 係獨立選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、 S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；或RA 與RB 和彼等所連接之碳原子一起形成3-,4-,5-,6-或7-員環烷基或3-,4-,5-,6-或7-員雜環烷基，各視情況被1,2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；Q為ORQ 、OC(O)RQ 、OC(O)NR4 RQ 、NR4 RQ 、NR4 C(O)RQ 、NR4 C(O)NR4 RQ 、SRQ 、S(O)RQ 、S(O)NR4 RQ 、S(O)2 RQ 或S(O)2 NR4 RQ；RQ 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或雜環烷基烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 氰基烷基、Cy、-(C1-4 烷基)-Cy、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；或R4 與RQ 和彼等所連接之N原子一起形成4-20員雜環 烷基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 氰基烷基、Cy、-(C1-4 烷基)-Cy、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；Cy為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；R1 為H或C1-4 烷基；R4 為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基或C(O)-(C1-4 烷基)；Ra ,Ra1 ,Ra2 及Ra3 係獨立選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；Rb ,Rb1 ,Rb2 及Rb3 係獨立選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、 C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；Rc 與Rd 係獨立選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc 與Rd 和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基；Rc1 與Rd1 係獨立選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜 環烷基取代；或Rc1 與Rd1 和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基；Rc2 與Rd2 係獨立選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc2 與Rd2 和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基；及Rc3 與Rd3 係獨立選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc3 與Rd3 和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中A為苯基，視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中A為苯基，視情況被1,2,3,4或5個選自鹵基、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之取代基取代。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為ORQ 、OC(O)NR4 RQ 或NR4 RQ 。
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為ORQ 。
  6. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為NR4 RQ 。
  7. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R4 為H。
  8. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中RA 與RB 兩者均為H。
  9. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1 為H。
  10. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自：N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-羥甲基-呋呫-3-羧甲脒；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-(苯氧基甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；苯基胺基甲酸4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基) 甲基]-1,2,5-二唑-3-基-甲酯；4-[(苄胺基)甲基]-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-[(2-氯苯氧基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-[(3-氯苯氧基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-[(4-氯苯氧基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-[(3-氰基苯氧基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-[(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-[(3,4-二甲氧基苯氧基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；苯基胺基甲酸{4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}-甲酯；異丙基胺基甲酸{4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺 基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}-甲酯；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-(六氫吡啶-1-基甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-[(二甲胺基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(4-苯基六氫吡-1-基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(異唑-3-基胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-{[(1-苄基六氫吡啶-4-基)胺基]甲基}-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[4-(2-甲氧苯基)六氫吡-1-基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(吡啶-2-基甲基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(2-苯基乙基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(3-苯基丙基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-({[(1R)-1-苯基乙基]胺基}甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-{[(2-氯苄基)胺基]甲基}-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(4-苯基丁基)胺基]甲 基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基甲基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基甲基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-(嗎福啉-4-基甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；3-(4-[(2-嗎福啉-4-基乙基)胺基]甲基-1,2,5-二唑-3-基)-4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮；N-{4-[N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-碳胺基亞胺基]-呋呫-3-基甲基}-苯甲醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(3-苯基-脲基)-甲基]-呋呫-3-羧甲脒；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(1H-四唑-5-基胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺基}甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(2-嗎福啉-4-基乙基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-({[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基}甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(2-羥乙基)胺基]甲 基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(2-吡啶-4-基乙基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(四氫呋喃-2-基甲基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-({[4-(胺基磺醯基)苄基]胺基}甲基)-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；二甲基胺基甲酸{4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}-甲酯；4-{[4-(胺基磺醯基)苯氧基]甲基}-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[4-(甲磺醯基)苯氧基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-[({2-[4-(胺基磺醯基)苯基]乙基}胺基)甲基]-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；嗎福啉-4-羧酸{4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}-甲酯；4-(胺基甲基)-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(2-酮基-1,3-四氫唑-3-基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-({[2-(二甲胺基)乙基]胺基}甲基)-N'- 羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(3-嗎福啉-4-基丙基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-({[4-(胺基磺醯基)苄基]胺基}甲基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-[3-(三氟甲基)苯基]-N'-羥基-4-{[(2-嗎福啉-4-基乙基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(2-四氫吡咯-1-基乙基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]胺基}甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-({[2-(2-酮基四氫吡咯-1-基)乙基]胺基}甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-N-(2-嗎福啉-4-基乙基)乙醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-[({2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]乙基}胺基)-甲基]-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-({[2-(2-甲基六氫吡啶-1-基)乙基]胺基}-甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-{[(1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基乙基)胺基]甲基}-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(2-六氫吡-1-基乙基)胺 基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-({[(1-乙基四氫吡咯-2-基)甲基]胺基}甲基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-({[2-(二甲胺基)丙基]胺基}甲基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(2-甲基-2-嗎福啉-4-基丙基)胺基]-甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(2-甲基-2-六氫吡啶-1-基丙基)胺基]-甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(六氫吡啶-2-基甲基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-({[2-(1,1-二氧化硫代嗎福啉-4-基)乙基]-胺基}-甲基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(六氫吡啶-3-基胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-{[(四氫吡咯-3-基甲基)胺基]甲基}-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-2-甲基丙醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-2,2-二甲基丙醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-2-苯基乙醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-3-苯基丙醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-1,3-噻唑-5-羧醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)環戊烷羧醯胺；4-({[(苄胺基)羰基]胺基}甲基)-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[({[(2-苯基乙基)-胺基]羰基}-胺基)-甲基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-4-({[(異丙基胺基)-羰基]胺基}-甲基)-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)嗎福啉-4-羧醯胺；N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-({[(二甲胺基)羰基]胺基}甲基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-({4-[(E/Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)乙醯胺；4-[(胺基羰基)胺基]甲基-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-([(第三-丁基胺基)羰基]胺基甲基)-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-[(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-[(5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]甲基-N-(3-氯基-4-氟苯 基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；4-[(5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)磺醯基]甲基-N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺；N-({4-[(Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}-甲基)-1H-咪唑-2-羧醯胺三氟醋酸鹽；N-({4-[(Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}-甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽；N-({4-[(Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧醯胺；N-({4-[(Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}-甲基)-1H-咪唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽；N-({4-[(Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}-甲基)-1,2,3-噻二唑-4-羧醯胺；5-胺基-N-({4-[(Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺；5-胺基-N-({4-[(Z)-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基](羥亞胺基)甲基]-1,2,5-二唑-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(胺基甲基)-N-(3-溴基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽；4-(胺基甲基)-N'-羥基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺三氟醋酸鹽；及4-{[(6-胺基己基)胺基]甲基}N-(3-氯基-4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-二唑-3-羧醯亞胺醯胺或其藥學上可接受之鹽。
  11. 一種組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，及至少一種藥學上可接受之載劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於調節吲哚胺2,3-二氧化酶活性。
  13. 如請求項12之用途，其中該調節係為抑制。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中抑制免疫壓抑。
  15. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療癌症、病毒感染、抑鬱、神經變性病症、外傷、與老化有關聯之白內障、器官移植排斥或自身免疫疾病。
  16. 如請求項15之用途，其中該癌症係結腸癌、胰臟癌、乳房癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭部與頸部癌、淋巴瘤或白血病。
  17. 如請求項15之用途，其中藥劑係與抗病毒劑、化學治療、免疫壓抑劑、放射、抗腫瘤疫苗、抗病毒疫苗、細胞活素療法或酪胺酸激酶抑制劑合併使用。
  18. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療黑色素瘤。
  19. 如請求項18之用途，其中藥劑係與化學治療、放射、抗腫瘤疫苗或細胞活素療法合併使用。
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