KR20180034548A - Tgf 베타 수용체 길항제 - Google Patents

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KR20180034548A
KR20180034548A KR1020187005403A KR20187005403A KR20180034548A KR 20180034548 A KR20180034548 A KR 20180034548A KR 1020187005403 A KR1020187005403 A KR 1020187005403A KR 20187005403 A KR20187005403 A KR 20187005403A KR 20180034548 A KR20180034548 A KR 20180034548A
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membered heterocyclic
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KR1020187005403A
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랄구디 에스. 하리크리쉬난
브라이언 이. 핑크
로버트 엠. 보르질레리
고피키샨 토누쿠누루
자야쿠마르 산카라 와리에르
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

본 발명은 일반적으로 TGFβR-1 및 TGFβR-2의 활성을 조정하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 이용하여 증식성 장애 및 조절이상 아폽토시스 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

TGF 베타 수용체 길항제
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 7월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/197,667의 이익을 청구하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 TGFβR-1 및 TGFβR-2의 활성을 조정하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 이용하여 증식성 장애 및 조절이상 아폽토시스 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
TGFβ는, 종양 진행 및 후기 질환을 지지하는 과정인 세포 증식 및 분화, 이동 및 부착, 종양 기질을 포함한 세포외 매트릭스 변형 및 면역억제, 혈관신생 및 결합조직형성을 포함하는 매우 다양한 생물학적 과정 (Ling and lee, Current Pharmaceutical Biotech. 2011, 12:2190-2202)을 조정하는 다중기능적 시토카인이다.
TGFβ의 활성 형태는, 각각 TGFβR-1 (ALK5) 및 TGFβR-2인 세린 트레오닌 제1형 및 제2형 수용체로 구성된 막 결합된 이종사량체의 형성을 통해 신호전달하는 이량체이다. 2개의 제1형 및 2개의 제2형 수용체가 결합되면, 구성적으로 활성화된 제2형 수용체가 글리신 및 세린 풍부 "GS 영역"에서 제1형 수용체를 인산화시키고, 이는 세포내 신호전달 이펙터 분자인 Smad2 또는 Smad3을 통한 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다. TGFβR-1은 수용체 Smad2 및/또는 Smad3 (RSmad)을 인산화시키며, 이는 Smad4와 복합체를 형성한다 (Shi and Massague, Cell 2003, 113:685-700). 이어서, 이들 복합체는 핵으로 전위되며, 여기서 이들은 변경된 유전자 발현을 유발하는 매우 다양한 전사 반응을 일으킨다 (Weiss and Attisano, WIREs Developmental Biology, 2013, 2:47-63). TGFβ 단백질은 포유동물에서 관련 인자의 거대 패밀리의 원형질성 구성원이며, 이들 중 다수는 다른 문(phyla)에서도 또한 확인된다. 일반적으로, TGFβ-유사 및 BMP-유사 리간드인 2종의 군이 특징화된 바 있다. 추가로, 척추동물에서, 7종의 제1형 수용체 및 5종의 제2형 수용체가 확인된 바 있다. 리간드/수용체 결합을 한층 더 복잡하게 하는 것은, 제1형 및 제2형 수용체 복합체에 대한 리간드 결합을 용이하게 하는 제3형으로서 공지된 보조-수용체의 잠재력이다. 베타글리칸 및 엔도글린으로도 공지된 이들 제3형 수용체는, 큰 세포외 도메인 및 짧은 세포질 꼬리로 구성되며, 상이한 TGFβ 패밀리 구성원에 결합한다 (Bernabeu et al., Biochem Biophys Acta 2009, 1792:954-73). 제3형 수용체는 신호전달을 용이하게 하기는 하지만, 세포외 도메인의 절단은, 리간드를 격리시키는 가용성 단백질을 생성시킬 수 있으며, 잠재적으로 신호전달을 억제할 수 있다 (Bernabeu et al., Biochem Biophys Acta 2009, 1792:954-73). 이러한 거대 패밀리의 다중 중복도는 선택적 억제제의 확인을 곤란하게 하며, TGFβR-1 및 -2는 TGFβ 리간드 결속에 대한 비교적 선택적인 표적이다.
TGFβ 신호전달에서의 변경은 섬유증, 염증성, 골격, 근육 및 심혈관 장애 뿐만 아니라 암을 포함한 매우 다양한 인간 장애와 연관되어 있다 (Harradine, et al.,2006, Annals of Medicine 38:403-14). 인간 암에서, TGFβ 신호전달 변경은 배선에서 일어날 수 있거나, 또는 다양한 암 유형에서 자발적으로 발생할 수 있다. TGFβ는 또한 혈관신생의 강력한 유도인자이며, 이는 고형 종양에 대한 중대한 지지 시스템 뿐만 아니라 암 세포 파종에 대한 메카니즘을 제공한다 (Buijs et al., 2011, Curr Pharmaceutical Biotech, 12:2121-37). 따라서, TGFβ 신호전달을 억제하기 위한 여러 전략이 다양한 질환 상태에서 이용되어 왔다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure pct00001
여기서
A는 CRy 또는 N이고;
R1은 0-5개의 R6으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소이거나, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나, NHSO2R7이거나, 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
Ry는 수소 또는 할로겐이고;
Rz는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특히, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 암, 섬유증, 염증성, 골격, 근육 및 심혈관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 TGFβR 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 암, 섬유증, 염증성, 골격, 근육 및 심혈관 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure pct00002
여기서
A는 CRy 또는 N이고;
R1은 0-5개의 R6으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소이거나, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나, NHSO2R7이거나, 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
Ry는 수소 또는 할로겐이고;
Rz는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 제1 측면의 범주 내인 제2 측면에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure pct00003
여기서
R1은 0-3개의 R6으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소이거나, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나, NHSO2R7이거나, 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 제3 측면에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure pct00004
여기서
R2는 수소, 피롤리딘-2-온, NHSO2R7 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 제4 측면에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure pct00005
여기서
R2는 수소, 피롤리딘-2-온, NHSO2R7 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 제5 측면에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure pct00006
여기서
R2는 수소, 피롤리딘-2-온, NHSO2R7 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 제6 측면에서,
R2는 수소, 피롤리딘-2-온, NHSO2R7 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
n은 0 또는 1인
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
본 발명의 제7 측면에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure pct00007
여기서
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
n은 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 제1 측면의 범주 내인 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 임의의 것의 범주 내인 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 유형의 암의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 다양한 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비제한적으로 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 췌장암, 간암, 간세포성암, 신경모세포종, 다른 고형 종양 또는 다른 혈액암을 포함한 다양한 유형의 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비제한적으로 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 삼중-음성 유방암, 결장직장암, 전립선암, 흑색종, 췌장암, 다발성 골수종, T-급성 림프모구성 백혈병 또는 AML을 포함한 다양한 유형의 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 마르팡 증후군 및 이상 TGF-β 발현과 연관된 연관 질환, 장애 및 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유증 예컨대 간 또는 폐 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
III. 치료 용도
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 TGFβR 길항제이며, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 및 상태의 치료에서 잠재적 유용성을 갖는다.
한 실시양태에서, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 만성 자가면역 및/또는 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
TGFβR 길항제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질환 또는 상태의 치료, 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
TGFβR 길항제는 섬유화 상태 예컨대 특발성 폐 섬유증, 신섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증 및 심장 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.
TGFβR 길항제는 폐, 유방 및 결장 암종, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신종양 및 신경학상 종양을 포함한, 혈액, 상피를 포함한 암의 치료에 유용할 수 있다.
용어 "TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태"는 상기 질환 상태 중 임의의 것 또는 모두를 포함하도록 의도된다.
요법에 사용하기 위해, 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염이 화합물 그 자체로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 더 흔하게는 제약 조성물로서 제시된다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 상기 본원에 열거된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 (1일 1회 초과의 투여를 위해), 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 유형은 뇌암, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암 유형의 예는 신경모세포종, 장 암종 예컨대 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다.
종양에서 발견된 아폽토시스 결함 이외에도, 아폽토시스 저항성으로 인한 면역계의 자기-반응성 세포를 제거하는 것에 대한 능력이 자가면역 질환의 발병기전에서 주요 역할을 하는 것으로 여겨진다. 자가면역 질환은, 면역계의 세포가 그 자체의 기관 및 분자에 대해 항체를 생산하거나 또는 조직을 직접 공격하여 조직의 파괴를 유발하는 것을 특징으로 한다. 이들 자기-반응성 세포가 아폽토시스를 겪는 것에 대한 실패는 질환의 징후로 이어진다. 아폽토시스 조절에서의 결함은 자가면역 질환 예컨대 전신 홍반성 루푸스 또는 류마티스 관절염에서 확인된 바 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 다른 치료제 또는 방사선 요법과 조합 또는 공-투여하여 특정 유형의 암을 치료하기에 유용하다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법 또는 세포증식억제성 또는 항신생물성 활성을 갖는 제2 치료제와 공-투여된다. 적합한 세포증식억제성 화학요법 화합물은 (i) 항대사물, (ii) DNA-단편화제, (iii) DNA-가교제, (iv) 삽입제, (v) 단백질 합성 억제제, (vi) 토포이소머라제 I 포이즌, 예컨대 캄프토테신 또는 토포테칸, (vii) 토포이소머라제 II 포이즌, (viii) 미세관-지정 작용제, (ix) 키나제 억제제, (x) 기타 임상시험용 작용제, (xi) 호르몬, 및 (xii) 호르몬 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 상기 12 클래스에 속하는 임의의 공지된 작용제 뿐만 아니라 현재 개발 중인 임의의 향후 작용제와의 조합에 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 특히, 본 발명의 화합물은 현행 표준 관리 뿐만 아니라 예측가능한 향후에 걸쳐 발달될 임의의 것과의 조합에 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 구체적 투여량 및 투여 요법은 관련 기술분야에서 의사의 발달 중인 지식 및 일반 기술에 기초할 것이다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 면역-종양학 작용제와 함께 투여하는 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암 면역요법으로도 공지된 본원에 사용된 면역-종양학 작용제는 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 상향-조절하기에 효과적이다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물과 면역-종양학 작용제의 투여는 종양 성장을 억제함에 있어서 상승작용적 효과를 갖는다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역학-종양학 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공동-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어 소분자 약물, 항체, 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체, 및 시토카인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) T 세포 상의 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 유발한다 (종종 면역 체크포인트 조절제로 지칭됨).
특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 1종의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.
한 측면에서, T 세포 반응은 본 발명의 화합물, 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.
암의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는, RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통한 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신성으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어 예르보이(YERVOY) (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어 옵디보(OPDIVO) (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 작용제는, PD-1 결합에 대한 그의 특이성이 문제된 바 있기는 하지만, 피딜리주맙 (CT-011)을 또한 포함할 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 칭하는, IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어 INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, 및 WO12/142237)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는, 예를 들어 RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대함) (WO11/109400)이다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제, 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하도록 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정된 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태를 투여하거나, 또는 각각의 치료제에 대한 단일 투여 형태를 다중으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 조합의 다른 치료제가 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제가 경구로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 상기 기재된 바와 같은 치료제를 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합하여 투여하는 것을 또한 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제와 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 시간적으로 떨어져 있는 경우에도 여전히 달성된다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합하여 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
IV. 제약 조성물 및 투여
본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 또한 제공한다. 하기에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것들, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속 방출 제제로서, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 크림, 연고, 또는 피부에 적용되는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서, 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 폼으로서, 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비강에 적합화된 것들을 포함한 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 1개의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는 것에 수반되는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성시키는 화합물의 해당 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중, 이러한 양은 활성 성분의 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (향미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 이들 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출 작용제 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 쉘을 갖는 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링될 수 있거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여 그 중 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위해 제제화, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에 상기 기재된 부형제 중 1종 이상과 함께, 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 또한 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에도, 현탁화제, 예컨대 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제시될 수 있으며, 이는 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함한 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제를 또한 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 대한 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 아주반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 또한 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 중에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 추가로, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 일어날 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 저속화시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 분산 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.
인간 및 동물에게 본 발명의 화합물이 제약으로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로 제공되거나, 또는 예를 들어 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 본 발명의 화합물의 용량을 제약 조성물에 사용되는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성시키기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 50 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 하루 전반에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
정의
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 매우 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
치환기가 "임의로 치환된" 것으로 언급된 경우에, 치환기는 달리 정의되지 않는 한, 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로, 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 2개의 아미노 치환기가 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 것인 이치환된 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술폰아미도, 예를 들어 -SO2NH2, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 예를 들어 -CONH2, 치환된 카르바밀 예를 들어 -CONH알킬, -CONH아릴, -CONH아릴알킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 2개의 치환기가 존재하는 경우; 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클릴, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등, 및 치환된 헤테로시클릴과 같은 치환기로부터 선택된다.
명료함을 위해 및 관련 기술분야의 표준 규정에 따라, 기호
Figure pct00008
는 구조의 코어/핵에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타내기 위해 화학식 및 표에 사용된다.
추가로, 명료함을 위해, 치환기가 2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 (-)를 갖는 경우에; 이는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
추가로, 명료함을 위해, 실선의 말단에 제시된 치환기가 존재하지 않는 경우에, 이는 결합에 연결된 메틸 (CH3) 기가 존재함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하며 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자 길이인 직쇄형 및 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자 길이인 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
단독으로의 또는 더 큰 모이어티 예컨대 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"의 일부로서의 용어 "아릴"은 총 5 내지 15개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계이며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것인 고리계를 지칭한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, "아릴"은 페닐, 비페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 고리에 부착되어 있는 알킬 잔기를 지칭한다. 비제한적 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 융합된 아릴은 시클로알킬 고리 또는 방향족 고리 상의 적합한 위치에서 또 다른 기에 연결될 수 있다. 예를 들어:
Figure pct00009
고리계로부터 그려진 화살표 선은 결합이 적합한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 고리화된 알킬 기를 지칭한다. C3 -6 시클로알킬은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화된 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬알킬"은 화합물의 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된 "플루오로알킬"을 또한 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는, 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이며, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 포함한다 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님).
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원 예컨대 황, 산소, 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하도록 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
가교된 고리가 헤테로사이클의 정의에 또한 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N, 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결시키는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기는 가교 상에 또한 존재할 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 화합물의 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고, m=0-4임) 등을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "전자 끄는 기" (EWG)는 그 자체를 향해 및 다른 결합된 원자로부터 멀어지도록 전자 밀도를 끄는, 결합을 분극화시키는 치환기를 지칭한다. EWG의 예는 CF3, CF2CF3, CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, 술폰, 술폭시드, 에스테르, 술폰아미드, 카르복스아미드, 알콕시, 알콕시에테르, 알케닐, 알키닐, OH, C(O)알킬, CO2H, 페닐, 헤테로아릴, -O-페닐, 및 -O-헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EWG의 바람직한 예는 CF3, CF2CF3, CN, 할로겐, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EWG의 보다 바람직한 예는 CF3 및 CN을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호에 대해 유기 합성 기술분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 적합한 이러한 아민 보호기는 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것들을 포함한다. 아민 보호기의 예는 하기: (1) 아실 유형 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸, 메틸, 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형 예컨대 트리메틸실란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고, 치환이 안정한 화합물을 생성시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 본 발명의 다른 화합물을 제공하기 위해 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환될 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환된 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결시키는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합시키는 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산 등으로부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견된다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011.
카르복시 기를 함유하는 화합물은, 신체 내에서 가수분해되어 화학식 (I)의 화합물 그 자체를 생성시킴으로써 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되며, 이는 많은 경우에 가수분해가 원칙적으로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 발생하는 이들 경우에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 수소의 동위원소는 1H (수소), 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)로 나타낼 수 있다. 이들은 또한 흔히 중수소의 경우에는 D 및 삼중수소의 경우에는 T로서 나타낸다. 본 출원에서, CD3은 모든 수소 원자가 중수소인 메틸 기를 나타낸다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 약물 또는 제약 작용제, 즉 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제 또는 투여 경로에 제한되도록 의도된 것은 아니다. 상기 용어는 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 또한 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 임의의 효과, 예를 들어 상태, 질환, 장애 등의 개선을 유발하는 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 하는, 활성제와 불활성 또는 활성인 담체의 조합을 지칭한다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +의 화합물 (여기서 W는 C1-4 알킬임) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
제조 방법
화학식 i의 화합물은 반응식 i에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. NH의 보호에 이어서 4 위치에서의 염소 원자의 알콕시드로의 선택적 치환은 에테르 iC를 제공할 수 있다. 모노 클로로 중간체 iC와 다양한 유기금속 시약의 팔라듐 매개 커플링은 중간체 iD를 제공할 수 있다. 에테르 화합물 iD를 다양한 아민과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 화학식 i의 화합물을 생성시킬 수 있다.
반응식 i
Figure pct00010
혼입된 R 기의 합성 조작이 가능하다는 것에 또한 유의해야 하며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이는 반응식 ii 및 iii에 예시되어 있다. 1종의 변형은 시약 중 1종 내의 합성 핸들의 도입을 수반하며, 이는 합성의 후기 단계에서의 변형을 가능하게 할 것이다. 이는 반응식 ii에 약술되어 있다. iD에서의 알콕시드의 치환된 아미노피리딘으로의 치환은 할로피리딘 iiA를 제공할 수 있다. NH 함유 화합물과의 팔라듐 매개 커플링에 이어서 보호기의 제거는 화학식 ii의 화합물을 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 할로피리딘 iiA와 아세트아미드의 팔라듐 매개 커플링에 이어서 가수분해는 아미노피리딘 iiD를 제공할 수 있다. 아미노피리딘 iiD의 친전자체로의 아실화에 이어서 보호기의 제거는 화학식 ii의 화합물을 생성시킬 수 있다.
반응식 ii
Figure pct00011
또 다른 변형에서, 1급 아민 iiD를 클로로아세틸클로라이드로 아실화시켜 할로 아미드 iiiA를 수득할 수 있다 (반응식 iii). 아미드 iiiA의 염소 원자의 아민 친핵체로의 치환은 아민 iiiB를 제공할 수 있다. 아민 iiiB에서의 보호기의 제거는 화학식 iii의 화합물을 생성시킬 수 있다.
반응식 iii
Figure pct00012
또 다른 변형은 반응식 iv 및 v에 약술된 바와 같이 상이하게 치환된 피롤로피리미딘 코어의 합성을 수반한다. 이는 아이오딘 또는 알데히드를 합성 핸들로서 사용함으로써 5-위치에서의 변형을 가능하게 할 것이다. 중간체 iD의 아이오딘화에 이어서 팔라듐 매개 커플링은 에테르 ivB를 제공할 수 있다 (반응식 iv). ivB에서의 알콕시드의 아민 친핵체로의 치환에 이어서 보호기의 제거는 화학식 iv의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 iv
Figure pct00013
또 다른 변형은 반응식 v에 약술되어 있다. 중간체 iD의 포르밀화는 알데히드 vA를 형성할 수 있다. 알데히드 vA의 아민으로의 환원성 아미노화는 에테르 vB를 생성시킬 수 있다. 에테르 vB 상에서의 친핵성 방향족 치환에 이어서 보호기의 제거는 화학식 v의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 v
Figure pct00014
실시예
HPLC 조건:
A: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 마이크로미터; 용매 A = 100% 물, 0.05% TFA 포함; 용매 B = 100% 아세토니트릴, 0.05% TFA 포함; 구배 = 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
B: 워터스 액퀴티 BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 마이크로미터; 완충제: 5 mM 아세트산암모늄 pH 3.5, 용매 A: 완충제:ACN (95:5), 용매 B: 완충제:ACN (5:95), 방법: % B: 0분-5%:1.1분 -95%:1.7분-95%, 유량: 0.8 mL/분.
C: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 (2.1x50 mm), 2.7 마이크로미터; 용매 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10 mM NH아첨4OAc 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10 mM NH아첨4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
D: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1 mm), 2.7 마이크로미터; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량:1.1 mL/분.
E: 키네텍스(Kinetex) XB-C18 (75x3 mm) 2.6 마이크로미터; 용매 A: 물 중 10 mM 포름산암모늄:아세토니트릴 (98:02); 이동상 B: 물 중 10 mM 포름산암모늄:아세토니트릴 (02:98); 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
F: 키네텍스 C18 (75x3 mm) 2.6 마이크로미터; 용매 A: 물 중 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 254 nm에서 UV.
G: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 마이크로미터; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
H: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 마이크로미터; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
반응식 1
Figure pct00015
실시예 1
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00016
중간체 1B: 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00017
-78℃에서 THF (100 mL) 중 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.00 g, 26.6 mmol)의 교반 용액에 THF 중 LHMDS의 1.0 M 용액 (26.6 mL, 26.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 SEM-Cl (4.72 mL, 26.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 완결된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20-30% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7 g, 19.79 mmol, 74.4% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. LCMS m/z 318.2(M+H); rt 3.71분; 조건 E.
중간체 1C: 2-클로로-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00018
2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.0 g, 9.43 mmol) 및 소듐 페놀레이트 (1.423 g, 12.25 mmol)의 혼합물에 THF (30 mL)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-30% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 사용)에 의해 정제하여 2-클로로-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.2 g, 7.66 mmol, 81% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. LCMS m/z 376.2 (M+H); rt 3.91분; 조건 F.
중간체-4; 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00019
1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-클로로-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.5 g, 1.330 mmol) 및 2-메틸-6-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.559 g, 1.463 mmol)의 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.154 g, 0.133 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 25-40% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.492 g, 1.069 mmol, 80% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. LCMS m/z 333.2 (M+H); rt 3.89분; 조건 E.
중간체 1E: N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00020
0℃에서 DMF (10 mL) 중 3-플루오로피리딘-4-아민 (0.45 g, 4.01 mmol) 및 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.45 g, 1.040 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.325 g, 13.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 완결 시까지 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (320 mg, 0.696 mmol, 66.9% 수율)을 담회색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 451.2 (M+H); rt 3.24분; 조건 E.
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (55 mg, 0.122 mmol)에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 분석하여 N-CH2OH 중간체 (m/z 351)가 관찰되었다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물에 메탄올 (1.5 mL), 33% 수성 수산화암모늄 (1.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 LCMS에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1 (26.3 mg, 0.081 mmol, 66.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 321.2,(M+H); rt 2.26분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br. s., 1H), 9.63 - 9.55 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
반응식 2
Figure pct00021
실시예 2
2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00022
중간체 2B: 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00023
2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘 (0.6 g, 2.88 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.718 mL, 3.46 mmol)에 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.333 g, 0.288 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 90분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 스탄닐 중간체에 2-클로로-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.084 g, 2.88 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.333 g, 0.288 mmol)을 첨가하고, 100 mL 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.6 g, 1.024 mmol, 35.5% 수율)을 연황색 액체로서 수득하였다. LCMS m/z 469.2 (M+H); rt 3.03분; 조건 E.
중간체 2C: 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00024
중간체 2C를 중간체 1E (반응식 1)와 유사한 방식으로 제조하여 (130 mg, 0.102 mmol, 23.79%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 487.2 (M+H); rt 4.186분; 조건 E.
실시예 2 (54 mg, 0.145 mmol, 54.5%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 357.2 (M+H); rt 1.61분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (br. s., 1H), 9.96 (s, 1H), 9.09 - 8.98 (m, 1H), 8.83 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.30 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.10 (m, 2H).
반응식 3
Figure pct00025
실시예 3
N-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00026
중간체 3A: N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00027
중간체 3A (0.25 g, 0.269 mmol, 50.5%)를 중간체 1E에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 549.2 (M+2); rt 3.90분; 조건 E.
중간체 3B: N-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00028
디옥산 (10 mL) 중 N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.25 g, 0.457 mmol), 아세트아미드 (0.040 g, 0.685 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.053 g, 0.091 mmol) 및 탄산세슘 (0.298 g, 0.913 mmol)의 교반 현탁액에 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) (0.042 g, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 N-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.2 g, 0.297 mmol, 65.0% 수율)를 반고체로서 수득하였다. LCMS m/z 526.2 (M+1); rt 3.82분; 조건 E.
실시예 3 (13 mg, 0.033 mmol, 8.56%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 수득하였다. LCMS m/z 396.1 (M+H); rt 1.45분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (br. s., 1H), 10.67 - 10.51 (m, 1H), 10.28 - 10.08 (m, 1H), 9.00 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.58 - 8.32 (m, 3H), 8.13 - 7.93 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.07 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
반응식 4
Figure pct00029
실시예 4
2-(피롤리딘-1-일)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00030
중간체 4A: N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00031
중간체 4A를 중간체 3B에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 544.2 (M+1); rt 3.46분; 조건 E.
중간체 4B: N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2,4-디아민
Figure pct00032
메탄올 (5 mL) 중 N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.15 g, 0.276 mmol)의 교반 용액에 2.0 M 수성 수산화리튬 (2 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물에 물을 첨가하고, 교반하고, 가만히 따랐다. 생성된 검을 석유 에테르로 연화처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2,4-디아민 (110 mg, 0.219 mmol, 79% 수율)을 연오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 502.2(M+H); rt 3.54분: 조건 E.
중간체 4C: 2-(피롤리딘-1-일)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00033
N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.199 mmol)을 DMF (2 mL) 중 2-(피롤리딘-1-일)아세트산 (64.4 mg, 0.498 mmol), HATU (265 mg, 0.698 mmol) 및 DIPEA (0.104 mL, 0.598 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 22-(피롤리딘-1-일)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (90 mg, 0.110 mmol, 55.3% 수율)를 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 613.2 (M+H); rt 4.26분; 조건 E.
실시예 4 (31 mg, 0.064 mmol, 43.7%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 중간체 4C로부터 합성하였다. LCMS m/z 483.2 (M+H); rt 1.84분; 조건 D; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br. s., 1H), 10.03 (s, 1H), 9.80 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.08 (m, 3H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.48 (dd, J=3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 4H).
반응식 5
Figure pct00034
실시예 5
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00035
중간체 5A: 2-클로로-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00036
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (8 mL) 중 N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2,4-디아민 (0.11 g, 0.219 mmol) 및 트리에틸아민 (0.153 mL, 1.097 mmol)의 교반 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.079 mL, 0.987 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.13 g, 0.164 mmol, 74.9% 수율)를 흑색 반고체로서 수득하였다. LCMS m/z 578.2 (M+H); rt 3.85분; 조건 E.
중간체 5B: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00037
아세토니트릴 (8 mL) 중 2-클로로-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.13 g, 0.225 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (0.150 mL, 1.349 mmol) 및 산화은 (0.104 g, 0.450 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-3% MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (77 mg, 0.029 mmol, 12.80% 수율)를 검으로서 수득하였다. LCMS m/z 642.2 (M+H); rt 4.29분; 조건 E.
실시예 5 (14.1 mg, 0.027 mmol, 22.75%)를 중간체 1E의 실시예 1로의 전환에 대해 기재된 절차를 사용하여 중간체 5B로부터 수득하였다. LCMS m/z 512.2 (M+H); rt 1.34분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br. s., 1H), 10.03 (s, 1H), 9.92 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (dd, J=3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=3.4, 2.0 Hz, 2H), 3.18 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.96 (br. s., 4H), 2.73 (br. s., 4H), 2.68 - 2.61 (m, 3H).
반응식 6
Figure pct00038
실시예 6
2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00039
중간체 6A: 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아이오도-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00040
50 mL 플라스크에 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.6 g, 1.280 mmol), N-아이오도숙신이미드 (0.432 g, 1.921 mmol) 및 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 판단 시에 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 20% 수성 Na2S2O3으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 (2 x 15 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10:1 Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아이오도-4-페녹시-7-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.5 g, 0.841 mmol, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 595 (M+H); rt 4.41분; 조건 E.
중간체 6B: 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00041
30 mL 압력 튜브에 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아이오도-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.3 g, 0.505 mmol), 트리메틸보록신 (0.422 ml, 3.03 mmol), 탄산칼륨 (0.209 g, 1.514 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.029 g, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 판단 시에 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 NaHCO3 (2 x 10 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.15 g, 0.311 mmol, 61%)을 연황색 검으로서 수득하였다. LCMS m/z 483.2 (M+H); rt 4.32; 조건 E.
중간체 6C:
Figure pct00042
25 mL 플라스크에 3-플루오로피리딘-4-아민 (0.177 g, 1.575 mmol) 및 DMF (2 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (0.173 g, 4.33 mmol)를 조금씩 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.19 g, 0.394 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 판단 시에 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 광범위하게 세척하고, 건조시켰다. 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.15 g, 0.300 mmol, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 501 (M+H); rt 0.95분; 조건 A.
25 mL 플라스크에 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.1 g, 0.200 mmol), DCM (5 mL)을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 교반하였다. 생성된 용액에 TFA (0.154 ml, 1.998 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물에 10% 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하고, 교반하고, 여과하여 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 6 (3 mg, 7.86 μmol, 3.93%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 371.1 (M+H); rt 1.75분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br. s., 1 H) 8.79 (t, J=6.48 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=5.38 Hz, 2 H) 8.13 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 6.90 - 7.20 (m, 1 H) 2.53 (d, J=0.98 Hz, 3 H).
반응식 7
Figure pct00043
실시예 7
2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00044
중간체 7A: 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르브알데히드
Figure pct00045
빙냉 DMF (2 mL)에 POCl3 (0.119 mL, 1.280 mmol)을 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 DMF (2 mL) 중 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (300mg, 0.640 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음에 부었다. 과량의 POCl3을 1 N NaOH로 켄칭하고, 실온에서 16시간 동안 정치되도록 하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 35% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르브알데히드 (170 mg, 0.229 mmol, 35.8% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 498.4 (M+H); rt 1.52분; 조건 B.
중간체 7B: 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00046
디클로로메탄 (4 mL) 중 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르브알데히드 (80 mg, 0.161 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (0.021 mL, 0.193 mmol) 및 아세트산 (0.0092 μL, 0.161 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로히드라이드 (20.25 mg, 0.322 mmol)를 첨가하고, LCMS에 의해 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 무색 액체로서 수득하였다. LCMS m/z 581.2 (M+H); rt 4.13분; 조건 E.
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.251 mmol)의 용액에 TFA (0.097 mL, 1.253 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (2 mL), 수성 30% 수산화암모늄 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 7 (5.2 mg, 10.99 μmol, 4.39% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 469.2 (M+H); rt 1.46분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.49 (dd, J=5.50, 7.21 Hz, 1H), 8.75-8.85 (m, 2H), 8.66 (d, J=5.62 Hz, 1H), 8.45 (t, J=7.83 Hz, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.20-7.51 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 3H), 2.59 (td, J=1.83, 3.67 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 8
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00047
실시예 8 (23.7 mg, 0.061 mmol, 26.5%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 307.2 (M+H); rt 1.26분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.42 - 8.28 (m, 2H), 8.00 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.00 (d, J=3.5 Hz, 1H).
실시예 9
2-(피리딘-2-일)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00048
실시예 9 (3 mg, 9.22 μmol, 6.80%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 313.1 (M+H); rt 1.40분; 조건 D: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s., 1H), 9.66 - 9.59 (m, 1H), 9.51 (d, J=6.4 Hz, 1H), 9.13 - 9.04 (m, 1H), 9.01 - 8.90 (m, 1H), 8.83 - 8.69 (m, 1H), 8.30 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H).
실시예 10
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00049
실시예 10 (45.7 mg, 0.120 mmol, 43.1%)을 실시예 2에 대해 기재된 절차 (반응식 2)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 375.2 (M+H); rt 1.26분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (br. s., 1H), 9.97 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68 (br. s., 2H), 8.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 - 6.71 (m, 2H).
실시예 11
2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00050
실시예 11 (38.3 mg, 0.109 mmol, 23.15% 수율)을 실시예 2에 대해 기재된 절차 (반응식 2)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 339.0 (M+H); rt 2.41분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 12.12 (m, 1H), 9.69 - 9.58 (m, 1H), 8.79 - 8.69 (m, 1H), 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (d, 3H).
실시예 12
2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00051
실시예 12 (13 mg, 0.035 mmol, 11.54%)를 실시예 2에 대해 기재된 절차 (반응식 2)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 363.2 (M+H); rt 1.962분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 - 12.75 (m, 1H), 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.99 - 8.94 (m, 1H), 8.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.32 - 6.98 (m, 3H).
실시예 13
N-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00052
실시예 13 (17.2 mg, 0.044 mmol, 11.02%)을 실시예 2에 대해 기재된 절차 (반응식 2)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 373.2 (M+H); rt 2.38분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br. s., 1H), 10.10 - 9.95 (m, 1H), 9.92 - 9.80 (m, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J=2.9 Hz, 3H).
실시예 14
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00053
실시예 14 (10.9 mg, 0.027 mmol, 8.52% 수율)를 실시예 2에 대해 기재된 절차 (반응식 2)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 325.0 (M+H); rt 2.39분; 조건 E, HPLC RT- 8.053분, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 - 12.33 (m, 1H), 10.68 - 10.56 (br. s, 1H), 9.30 - 9.23 (m, 1H), 9.00 - 8.94 (m, 1H), 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H).
실시예 15
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00054
실시예 15 (5.2 mg, 0.013 mmol, 5.01%)를 실시예 2에 대해 기재된 절차 (반응식 2)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 374.1 (M+H); rt 1.99분; 조건 C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.82 (m, 1H), 9.25 - 9.18 (m, 1H), 9.14 - 9.06 (m, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.13 (m, 2H).
실시예 16
N-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00055
실시예 16 (25.2 mg, 0.059 mmol, 15.9%)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 414.2 (M+H); rt 1.62분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br. s., 1H), 10.48 (s, 1H), 9.63 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.26 - 6.69 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 17
메틸 (4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00056
실시예 17 (8 mg, 0.019 mmol, 25.5%)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 412.2 (M+H); rt 1.87분; 조건 E, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br. s., 1H), 10.03 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=15.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 - 6.81 (m, 2H), 3.73 (s, 3H).
실시예 18
N-(5-플루오로-4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00057
실시예 18 (4.3 mg, 10.77 μmol, 6.29%)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 396.2 (M+H); rt 1.673분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 12.06 (m, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.15 - 9.00 (m, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 2.53 (br. s., 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 19
1-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
Figure pct00058
실시예 19 (4.3 mg, 10.77 μmol, 6.29%)를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 422.2 (M+H); rt 2.13분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 10.01 - 9.95 (m, 1H), 8.92 - 8.83 (m, 1H), 8.78 - 8.67 (m, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 6.90 (m, 2H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 2H).
실시예 20
N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00059
실시예 20 (46.8 mg, 0.112 mmol, 33.9%)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 414.2 (M+H); rt 2.02분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.23 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.66 - 5.48 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 1H).
실시예 21
N-(4-((2-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00060
실시예 21 (31 mg, 0.088 mmol, 20.92%)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 346.2 (M+H); rt 1.38분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br. s., 1H), 10.36 - 10.26 (m, 1H), 9.95 - 9.86 (m, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.26 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 3H), 8.00 - 7.82 (m, 1H), 7.46 (ddd, J=7.4, 4.9, 1.3 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
실시예 22
N-(4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00061
실시예 22 (41 mg, 0.113 mmol, 46.1%)를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 358.2 (M-H); rt 1.55분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br. s., 1H), 10.57 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.89 - 8.74 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (dd, J=5.9, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.07 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 23
N-(4-((2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00062
실시예 23 (8.79 mg, 0.020 mmol, 11.11%)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 414.2 (M+H); rt 2.55분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 10.34 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.49 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
실시예 24
N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로피온아미드
Figure pct00063
실시예 24 (50.4 mg, 0.117 mmol, 81% 수율)를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LSMS m/z 428 (M+H); rt 1.73분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 - 12.53 (m, 1H), 10.59 - 10.54 (m, 1H), 10.23 - 10.19 (m, 1H), 9.21 - 9.17 (m, 1H), 9.07 - 9.03 (m, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 25
N-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00064
실시예 25 (1.5 mg, 3.66 μmol, 6.6%)를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 중간체 6B로부터 합성하였다. LCMS m/z 410.0 (M+H); rt 1.31분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1 H) 10.30 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=5.62, 2.20 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 6.88 - 7.17 (m, 1 H) 2.51 - 2.54 (m, 3 H) 2.08 - 2.11 (d, J=0.98 Hz, 3 H).
실시예 26
3,3-디메틸-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)부탄아미드
Figure pct00065
실시예 26 (63.6 mg, 0.135 mmol, 62.5% 수율)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470 (M+H); rt 2.14분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 - 12.52 (m, 1H), 10.50 - 10.47 (m, 1H), 10.22 - 10.19 (m, 1H), 9.18 - 9.15 (m, 1H), 9.02 - 8.99 (m, 1H), 8.43 (d, J=1.0 Hz, 3H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 27
3-메틸-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)부탄아미드
Figure pct00066
실시예 27 (63.4 mg, 0.139 mmol, 45.3% 수율)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 456 (M+H); rt 1.97분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 - 12.23 (m, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.12 (m, 3H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.48 (dd, J=3.3, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 28
N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00067
실시예 28 (14.2 mg, 0.031 mmol, 13.95% 수율)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LSMS m/z 450 (M+H); rt 1.31분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 - 12.31 (m, 1H), 10.19 - 10.06 (m, 1H), 8.92 - 8.81 (m, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 1H), 8.07 - 7.67 (m, 4H), 7.60 - 7.46 (m, 1H), 7.11 - 6.88 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 3H).
실시예 29
N-(4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00068
실시예 29 (54.1 mg, 0.143 mmol, 95%)를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 378.2 (M+H); rt 1.078분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (br. s., 1H), 10.33 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.20 (d, J=1.0 Hz, 2H), 7.71 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 6.97 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1H), 2.58 (d, J=2.5 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 30
메틸 (4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00069
실시예 30 (1.3 mg, 3.03 μmol, 2.8% 수율)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 430 (M+H); rt 1.71분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 - 12.27 (m, 1H), 10.29 - 9.73 (m, 2H), 8.95 - 8.81 (m, 1H), 8.56 - 8.44 (m, 1H), 8.35 - 8.21 (m, 1H), 8.20 - 8.03 (m, 2H), 8.00 - 7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.04 - 6.85 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (s, 3H).
실시예 31
N-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00070
실시예 31 (11 mg, 0.026 mmol, 27.8%)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 414.1 (M+H); rt 1.14분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br. s., 1 H) 10.19 (s, 1 H) 9.75 (s, 1 H) 8.60 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.09 - 8.21 (m, 2 H) 7.76 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=3.42, 2.45 Hz, 1 H) 6.91 - 7.24 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H).
실시예 32
2-모르폴리노-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00071
실시예 32 (16.8 mg, 0.034 mmol, 23.54%)를 실시예 4에 대해 기재된 절차 (반응식 4)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 499.2 (M+H); rt 1.72분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br. s., 1H), 10.03 - 9.99 (m, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (dd, J=3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 3.67 (d, J=4.5 Hz, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.59 (d, J=4.0 Hz, 4H).
실시예 33
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00072
실시예 33 (8 mg, 0.023 mmol, 15.5%)을 실시예 6에 대해 기재된 절차 (반응식 6)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 335.2 (M+H); rt 2.17분; 조건 E; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.01 (dd, J=7.0, 5.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
실시예 34
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00073
실시예 34 (3 mg, 7.53μmol, 7.8%)를 실시예 6에 대해 기재된 절차 (반응식 6)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 389.1 (M+H); rt 1.83분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1 H) 8.86 (dd, J=6.97, 5.75 Hz, 1 H) 8.55 - 8.66 (m, 3 H) 8.37 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.25 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H).
실시예 35
1-(((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00074
디옥산 (4 mL) 중 1-(((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (120 mg, 0.204 mmol) 함유 플라스크에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.510 mL, 2.04 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (2 mL), 30% 수성 수산화암모늄 (1 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 35 (7.9 mg, 0.017 mmol, 8.1% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 458.2 (M+H); rt 1.60분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s., 1H), 9.59 (dd, J=5.62, 7.34 Hz, 1H), 8.79-8.83 (m, 1H), 8.76 (d, J=3.42 Hz, 1H), 8.63 (d, J=5.62 Hz, 1H), 8.45 (t, J=7.83 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21-7.52 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.71 (br. s., 2H), 1.32 (s, 6H).
반응식 8
Figure pct00075
실시예 36
N-[3-플루오로-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
Figure pct00076
중간체 8A: 중간체 8A를 중간체 1E에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다.
중간체 8B: N-(3-플루오로-4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00077
중간체 8B를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피 (1:1 Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 8B (0.1 g, 0.178 mmol, 48%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 562.2 (M+H); rt 3.26분; 조건 E.
실시예 36 (2.0 mg, 4.54 μmol, 2.55%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 432.1 (M+H); rt 1.26분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br. s., 1 H) 10.20 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H) 8.60 - 8.70 (m, 2 H) 8.19 - 8.25 (m, 1 H) 8.14 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=3.51, 2.01 Hz, 1 H) 2.11 (s, 3 H).
실시예 37
3-메틸-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피리딘-4-아민
Figure pct00078
실시예 37 (9.5 mg, 0.025 mmol, 24.91% 수율)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 371.0 (M+H); rt 1.34분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (br. s., 1H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 6.82 (br. s., 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 38
N-메틸-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피리딘-4-아민
Figure pct00079
실시예 38을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 371.0 (M+H); rt 1.45분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.28 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 5.61 (br. s., 1H), 3.75 (s, 3H).
실시예 39
3-(트리플루오로메틸)-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피리딘-4-아민
Figure pct00080
실시예 39 (7.4 mg, 0.017 mmol, 16.59% 수율)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 425.1 (M+H); rt 1.74분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.66-6.79 (m, J=2.6 Hz, 1H).
실시예 40
3-클로로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피리딘-4-아민
Figure pct00081
실시예 40 (10.0 mg, 0.024 mmol, 23.36% 수율)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 391.3 (M+H); rt 1.94분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.52-8.61 (m, 2H), 8.46 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.3 Hz, 1H).
반응식 9
Figure pct00082
실시예 41
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00083
중간체 9A: N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2,4-디아민
Figure pct00084
중간체 9A (80 mg, 0.160mmol, 87% 수율)를 중간체 4B에 대해 기재된 절차 (반응식 4)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 502.5(M+H); rt 4.02분: 조건 E.
중간체 9B: N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드.
Figure pct00085
중간체 9B (80 mg, 0.140 mmol, 88% 수율)를 실시예 4C에 대해 기재된 절차 (반응식 4)를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 570.2 (M+H); rt 3.95분; 조건 E.
실시예 41 (6.0 mg, 0.014 mmol, 9.6%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 440.1 (M+H); rt 1.83분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br. s., 1 H) 10.67 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H) 8.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.14 - 8.21 (m, 2 H) 8.08 (dd, J=5.87, 1.71 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.80 - 0.89 (m, 4 H).
실시예 42
3-메톡시-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피리딘-4-아민
Figure pct00086
실시예 42 (3.4 mg, mmol, 6.9% 수율)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 387.2 (M+H); rt 1.50분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.19 (br. s., 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 6.95 (br. s., 1H), 3.99 (s, 3H).
반응식 10
Figure pct00087
실시예 43
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
Figure pct00088
중간체 10A: 1-(((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00089
중간체 10A (조 수율, 140 mg)를 실시예 7B에 대해 기재된 절차 (반응식 7)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 570.8 (M+H); rt 1.36분; 조건 B.
중간체 10B: 1-(((4-((2-브로모피리딘-4-일)아미노)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00090
중간체 10B (조 물질, 80 mg)를 실시예 7C에 대해 기재된 절차 (반응식 7)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 650.3; rt 1.33분; 조건 B.
중간체 10C: N-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00091
중간체 10C를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 10C (50mg, 0.059 mmol, 47.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 627.7; rt 1.28분; 조건 B.
실시예 43 (3.3 mg, 6.83% 수율)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 394.1 (M+H); rt 1.62분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.81-8.93 (m, 2H), 8.07-8.20 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.01, 5.52 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.88-7.24 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.90-4.06 (m, 3H), 3.08 (br. s., 2H), 2.13 (s, 3H), 1.04-1.17 (m, 6H).
반응식 11
Figure pct00092
실시예 44
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-5-플루오로피리딘-2-일]아세트아미드
Figure pct00093
중간체 11A: 1-(((4-((2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00094
중간체 11A를 실시예 7C에 대해 기재된 절차 (반응식 7)를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 55% 에틸아세테이트로 용리시키면서 정제하여 11A (120 mg, 0.112 mmol, 19.3% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 622.7(M+H); rt 1.60분; 조건 B.
중간체 11B: N-(4-((2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00095
중간체 11B를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유에테르 중 55% 에틸아세테이트로 용리시키면서 정제하여 11B (100 mg, 0.107 mmol, 55.5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 645.8; rt 1.26분; 조건 B.
실시예 44 (8.4 mg, 0.016 mmol, 13.03% 수율)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 515.2 (M+H); rt 1.66분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.68 (d, J=6.60 Hz, 1H), 9.01 (d, J=7.83 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.93 Hz, 1H), 8.10 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.90-7.22 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.39-2.45 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.99-1.07 (m, 6H).
실시예 45
N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸피리딘-4-아민
Figure pct00096
실시예 45 (23.5 mg, 0.070 mmol, 62.7% 수율)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 335.0 (M+H); rt 1.22분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.04 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 6.76 (br. s., 1H), 2.53 (br. s., 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 46
N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메톡시피리딘-4-아민
Figure pct00097
실시예 46 (17.4 mg, 0.047 mmol, 42.5% 수율)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 351.0 (M+H); rt 1.31분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.09 (br. s., 1H), 8.61-9.00 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.18-8.27 (m, 2H), 7.75 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 6.92 (br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 2.56 (br. s., 2H).
반응식-12
Figure pct00098
실시예 47
N-(4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00099
중간체 12A: N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00100
중간체 12A를 실시예 7C에 대해 기재된 절차 (반응식 7)를 사용하여 합성하였다.
중간체 12B: N-(4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00101
중간체 12B (0.15 g, 0.295 mmol, 62.6%)를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 508.4 (M+H); rt 3.02분; 조건 E.
중간체 12C: N4-(2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2,4-디아민
Figure pct00102
실시예 12C (100.0 mg, 72.7%)를 실시예 4에 대해 기재된 절차 (반응식 4)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 466.5 (M+H); rt 3.21분; 조건 E.
중간체 12D: 중간체 2: N-(4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드:
Figure pct00103
중간체 12D (70 mg, 0.131 mmol, 76%)를 실시예 4C에 대해 기재된 절차 (반응식 4)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 578.2 (M+H); rt 3.853분; 조건 E.
실시예 47 (3 mg, 7.44 μmol, 4.96%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 404.1 (M+H); rt 1.54분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H) 8.70 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=8.68, 4.04 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=5.62, 1.96 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=8.93 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=3.55, 1.59 Hz, 1 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 0.78 - 0.90 (m, 4 H).
실시예 48
N-(6-{4-[메틸(피리딘-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00104
실시예 48 (4.9 mg, 0.012 mmol, 12.6% 수율)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 396.2 (M+H); rt 1.05분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.11 (br. s., 1H), 8.54 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.83-7.98 (m, 2H), 7.36 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.29 (br. s., 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.46 (br. s., 1H).
실시예 49
N-(6-{4-[(3-클로로피리딘-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00105
실시예 49 (1.3 mg, 3.13 μmol, 3.2% 수율)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z 416.1 (M+H); rt 1.23분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.61 (br. s., 2H), 8.48 (br. s., 1H), 7.75-8.01 (m, 2H), 7.47 (br. s., 1H), 6.74-7.03 (m, 2H).
생물학적 검정
검정을 1536-웰 플레이트에서 수행하였으며, 2 mL 반응물을 검정 완충제 (20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015% 브리즈35(Brij35), 4 mM DTT, 및 0.05 mg/ml BSA) 중 HIS-TGFβR1 T204D 또는 HIS-TGFβR2 WT, 항-HIS 검출 항체, 표지된 소분자 프로브 (Kd = <100 nM; koff = <0.001 s-1.) 및 시험 화합물의 첨가로부터 제조하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 신호를 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기 (Ex: 340nm; Em: 520 nm / 495 nm) 상에서 측정하였다. 억제 데이터를 100% 억제에 대한 무효소 대조군 반응 및 0% 억제에 대한 비히클-단독 반응과 비교함으로써 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 1 nM HIS-TGFβR1 T204D 또는 HIS-TGFβR2 WT, 0.2 nM 항-HIS 검출 항체, 표지된 소분자 프로브 (Kd에서) 및 0.5% DMSO였다. 용량 반응 곡선을 생성시켜 키나제 활성의 50% 억제에 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 유도하였다.
표 1은 본 발명의 실시예 1-49에 대한 TGFβR1 및 TGFβR2 IC50 값을 제시한다.
Figure pct00106
Figure pct00107

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00108

    여기서
    A는 CRy 또는 N이고;
    R1은 0-5개의 R6으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소이거나, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나, NHSO2R7이거나, 또는 NHCOR7이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
    R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
    R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
    Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
    Ry는 수소 또는 할로겐이고;
    Rz는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00109

    여기서
    R1은 0-3개의 R6으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소이거나, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나, NHSO2R7이거나, 또는 NHCOR7이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
    R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
    R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
    Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00110

    여기서
    R2는 수소, 피롤리딘-2-온, NHSO2R7 또는 NHCOR7이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
    R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
    R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
    Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00111

    여기서
    R2는 수소, 피롤리딘-2-온, NHSO2R7 또는 NHCOR7이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
    R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
    R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
    Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00112

    여기서
    R2는 수소, 피롤리딘-2-온, NHSO2R7 또는 NHCOR7이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
    R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
    R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
    Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 0 또는 1이다.
  6. 제5항에 있어서,
    R2는 수소, 피롤리딘-2-온, NHSO2R7 또는 NHCOR7이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이거나; 또는
    R3 및 -NH- 링커 기는 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 10-12원 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
    R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15 또는 -NHR14R15이고;
    Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R14는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    n은 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00113

    여기서
    R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
    R4는 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
    Rx는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CHF2, -CFH2, CF3, (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소이거나, 또는 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
    n은 0 또는 1이다.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 청구항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합 제약 제품.
  10. 제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 암이 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 삼중-음성 유방암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 흑색종, 췌장암, 다발성 골수종, T-급성 림프모구성 백혈병 또는 AML인 제12항에 따른 용도.
  14. TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
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