KR20180032611A - Tgf 베타 수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 TGFβR-1 및 TGFβR-2의 활성을 조정하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 이용하여 증식성 장애 및 조절이상 아폽토시스 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 7월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 62/195,854의 이익을 청구하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 TGFβR-1 및 TGFβR-2의 활성을 조정하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 이용하여 증식성 장애 및 조절이상 아폽토시스 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
TGFβ는, 종양 진행 및 후기 질환을 지지하는 과정인 세포 증식 및 분화, 이동 및 부착, 종양 기질을 포함한 세포외 매트릭스 변형 및 면역억제, 혈관신생 및 결합조직형성을 포함하는 매우 다양한 생물학적 과정 (Ling and Lee, Current Pharmaceutical Biotech. 2011, 12:2190-2202)을 조정하는 다중기능적 시토카인이다.
TGFβ의 활성 형태는, 각각 TGFβR-1 (ALK5) 및 TGFβR-2인 세린 트레오닌 제1형 및 제2형 수용체로 구성된 막 결합된 이종사량체의 형성을 통해 신호전달하는 이량체이다. 2개의 제1형 및 2개의 제2형 수용체가 결합되면, 구성적으로 활성화된 제2형 수용체가 글리신 및 세린 풍부 "GS 영역"에서 제1형 수용체를 인산화시키고, 이는 세포내 신호전달 이펙터 분자인 Smad2 또는 Smad3을 통한 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다. TGFβR-1은 수용체 Smad2 및/또는 Smad3 (RSmad)을 인산화시키며, 이는 Smad4와 복합체를 형성한다 (Shi and Massague, Cell 2003, 113:685-700). 이어서, 이들 복합체는 핵으로 전위되며, 여기서 이들은 변경된 유전자 발현을 유발하는 매우 다양한 전사 반응을 일으킨다 (Weiss and Attisano, WIREs Developmental Biology, 2013, 2:47-63). TGFβ 단백질은 포유동물에서 관련 인자의 거대 패밀리의 원형질성 구성원이며, 이들 중 다수는 다른 문(phyla)에서도 또한 확인된다. 일반적으로, TGFβ-유사 및 BMP-유사 리간드인 2종의 군이 특징화된 바 있다. 추가로, 척추동물에서, 7종의 제1형 수용체 및 5종의 제2형 수용체가 확인된 바 있다. 리간드/수용체 결합을 한층 더 복잡하게 하는 것은, 제1형 및 제2형 수용체 복합체에 대한 리간드 결합을 용이하게 하는 제3형으로서 공지된 보조-수용체의 잠재력이다. 베타글리칸 및 엔도글린으로도 공지된 이들 제3형 수용체는, 큰 세포외 도메인 및 짧은 세포질 꼬리로 구성되며, 상이한 TGFβ 패밀리 구성원에 결합한다 (Bernabeu et al., Biochem Biophys Acta 2009, 1792:954-73). 제3형 수용체는 신호전달을 용이하게 하기는 하지만, 세포외 도메인의 절단은, 리간드를 격리시키는 가용성 단백질을 생성시킬 수 있으며, 잠재적으로 신호전달을 억제할 수 있다 (Bernabeu et al., Biochem Biophys Acta 2009, 1792:954-73). 이러한 거대 패밀리의 다중 중복도는 선택적 억제제의 확인을 곤란하게 하며, TGFβR-1 및 -2는 TGFβ 리간드 결속에 대한 비교적 선택적인 표적이다.
TGFβ 신호전달에서의 변경은 섬유증, 염증성, 골격, 근육 및 심혈관 장애 뿐만 아니라 암을 포함한 매우 다양한 인간 장애와 연관되어 있다 (Harradine, et al.,2006, Annals of Medicine 38:403-14). 인간 암에서, TGFβ 신호전달 변경은 배선에서 일어날 수 있거나, 또는 다양한 암 유형에서 자발적으로 발생할 수 있다. TGFβ는 또한 혈관신생의 강력한 유도인자이며, 이는 고형 종양에 대한 중대한 지지 시스템 뿐만 아니라 암 세포 파종에 대한 메카니즘을 제공한다 (Buijs et al., 2011, Curr Pharmaceutical Biotech, 12:2121-37). 따라서, TGFβ 신호전달을 억제하기 위한 여러 전략이 다양한 질환 상태에서 이용되어 왔다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
여기서
A는 CRy 또는 N이고;
R1은 1-5개의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
Ry는 수소, F, Cl 또는 NH2이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R16은 수소, 할로겐, -CN, -COOR13 또는 -CONR13R14이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특히, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 암, 섬유증, 염증성, 골격, 근육 및 심혈관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 TGFβR 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 암, 섬유증, 염증성, 골격, 근육 및 심혈관 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
여기서
A는 CH 또는 N이고;
R1은 1-5개의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R16은 수소, 할로겐, -CN, -COOR13 또는 -CONR13R14이다.
본 발명의 제2 측면에서, 화학식 (II)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
여기서
R1은 1-5개의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성한다.
본 발명의 제3 측면에서, 화학식 (III)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
여기서
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고,
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
본 발명의 제4 측면에서, 화학식 (III)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
여기서
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 제5 측면에서, 화학식 (III)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
여기서
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 측면에서, 제1 측면의 범주 내의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 임의의 것의 범주 내의 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 하기 목록:
N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-(디플루오로메틸)-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-카르복스아미드,
3-클로로-N-[2-(6-메틸피라진-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
2-클로로-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-(6-{4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드,
N-(6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드,
3-플루오로-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
3-플루오로-N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
3-플루오로-N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-(디플루오로메틸)-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민,
N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드,
N-(4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
N-[3-플루오로-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메탄술폰아미드,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-[4-({5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1,2-디올,
6-에틸-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민,
2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올,
2-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민,
1-(6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)에탄-1-올,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드,
2-N-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-2,4-디아민,
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)-4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴아미드,
N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-{[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]메틸}피리딘-4-아민,
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}프로판-2-올,
N-{6-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[7-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[6-에틸-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올,
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)아세트아미드,
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}프로판-2-올,
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실산,
2-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민,
3-클로로-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3,5-디플루오로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(4-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(4-클로로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리미딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리미딘-4-아민,
메틸 N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)카르바메이트,
N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메틸피라진-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-에틸-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}우레아,
메틸 N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}카르바메이트,
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민, 75
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-(6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-(프로프-2-엔-1-일옥시)-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
2-클로로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
3-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-클로로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(1H-피롤-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(6-{4-[(3-클로로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드,
N-[5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-메틸피리딘-4-아민,
2-클로로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
2-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-3,4-디아민,
2-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리미딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(6-에톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
4-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,6-디아민,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}아세트아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}모르폴린-4-카르복스아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}시클로프로판술폰아미드,
tert-부틸 N-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}카르바모일)메틸]카르바메이트,
2-아미노-N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}아세트아미드
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-2-메탄술폰아미도아세트아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-N-메탄술포닐메탄술폰아미드,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{5-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
1-[({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
N-{4-[(5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-({[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
(3R)-3-플루오로-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
(3R,4R)-4-아미노-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-3-올,
3-플루오로-N-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올,
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올,
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-{[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}에탄-1-올,
4-{2-[(2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-히드록시에틸)아미노]에틸}-1,4-티오모르폴린-1,1-디온,
1-{2-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]에틸}피페리딘-4-올,
1-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
4-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
2-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-2,4-디아민,
1-{2-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]에틸}피페리딘-4-올,
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2,4-디아민,
1-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2,4-디아민,
N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
tert-부틸 4-{2-[(4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)포름아미도]에틸}피페라진-1-카르복실레이트,
N-{2-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]에틸}-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-(3-히드록시프로필)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥솔란-3-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-아민,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥산-4-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥세탄-3-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3-에톡시프로필)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(tert-부톡시)에틸]-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(옥솔란-3-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(옥산-4-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-프로필피리딘-3-카르복스아미드,
1-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르보닐]-4-페닐피페리딘-4-올,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-4-아민,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-카르복스아미드,
3-(아제티딘-1-카르보닐)-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
에틸 2-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}아세테이트,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르복스아미드,
N-시클로부틸-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1,3-옥사졸-4-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
tert-부틸 2-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}아세테이트,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1H-피라졸-5-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]피리딘-3-카르복스아미드,
1-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-올,
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-카르복스아미드,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)피리딘-4-아민,
에틸 3-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}프로파노에이트,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피리딘-3-카르복스아미드,
(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)메탄올,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
(3R)-3-플루오로-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
4-{3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]프로필}-1,4-티오모르폴린-1,1-디온,
N-[6-에테닐-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
(3E)-4-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}부트-3-엔-1-올,
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드,
N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
에틸 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트,
2-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
N,N-디메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
N-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]피리딘-4-아민,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-5-플루오로피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[5-플루오로-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-(4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-3-플루오로피리딘-2-일]아세트아미드,
2-(1H-피라졸-3-일)-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
2-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올,
(3S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올,
(3R)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올,
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
1-({[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]메틸}아미노)-2-메틸프로판-2-올,
4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올,
(5R,7S)-3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]아다만탄-1-올,
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-4-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-2-올,
1-{2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]에틸}시클로펜탄-1-올,
3-플루오로-N-(5-{[(1-메틸시클로부틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(4-메틸옥산-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-4-올,
{1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로펜틸}메탄올,
4-N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-1-N,1-N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민,
3-플루오로-N-[5-({[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(옥솔란-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-{2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{4-[(5-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드,
(3S)-1-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올,
(3S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올,
2-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올,
N-{4-[(5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드,
N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리미딘-4-아민,
2-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
2-메틸-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
1-{[(4-{[2-(에틸아미노)피리딘-4-일]아미노}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸]아미노}-2-메틸프로판-2-올,
2-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올,
3-플루오로-N-[2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(1,3-티아졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
(1R,4R)-1-N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)시클로헥산-1,4-디아민,
2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-1,3-디올,
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
N-(5-{[(아제티딘-3-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피롤리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(5-{[(시클로부틸메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올,
(2S)-2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]펜탄-1-올,
4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]부탄-2-올,
3-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]페놀,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-{[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-4-페닐피페리딘-4-올,
1-[1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온,
3-플루오로-N-(5-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
N-[5-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(5-{[(아다만탄-1-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[5-({[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-(5-{[(3-아미노프로필)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
(2S)-3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-1,2-디올,
(1R,4R)-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올,
3-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(4-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르보니트릴,
N-(4-{[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
N-(5-{[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-아민,
(3-{[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메탄올,
3-플루오로-N-[5-({[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(5-페닐-1H-피라졸-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(모르폴린-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
N-[5-({[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피리딘-2-일)프로판-2-일]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
(3S,4S)-4-아미노-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-3-올,
(1R)-2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-1-페닐에탄-1-올,
N-(5-{[(아제티딘-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
메틸 N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트,
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
3-메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드,
4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드,
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-클로로-5-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]메탄술폰아미드,
2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
3,3-디메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드,
2-(피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-(5-플루오로-4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드,
2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
(2S)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복스아미드,
2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
3-플루오로-N-(5-{[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
2-(피페리딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-(모르폴린-4-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[4-({2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-(5-플루오로-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드,
2-메톡시-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
4,4,4-트리플루오로-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드,
3-시아노-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
N-(5-플루오로-4-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
2,2-디메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
3-메톡시-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
3,3,3-트리플루오로-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
N-(4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 유형의 암의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 다양한 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비제한적으로 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 췌장암, 간암, 간세포성암, 신경모세포종, 다른 고형 종양 또는 다른 혈액암을 포함한 다양한 유형의 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비제한적으로 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 삼중-음성 유방암, 결장직장암, 전립선암, 흑색종, 췌장암, 다발성 골수종, T-급성 림프모구성 백혈병 또는 AML을 포함한 다양한 유형의 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 마르팡 증후군 및 이상 TGF-β 발현과 연관된 연관 질환, 장애 및 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유증 예컨대 간 또는 폐 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
III. 치료 용도
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 TGFβR 길항제이며, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 및 상태의 치료에서 잠재적 유용성을 갖는다.
한 실시양태에서, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 만성 자가면역 및/또는 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
TGFβR 길항제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질환 또는 상태의 치료, 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
TGFβR 길항제는 섬유화 상태 예컨대 특발성 폐 섬유증, 신섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증 및 심장 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.
TGFβR 길항제는 폐, 유방 및 결장 암종, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신종양 및 신경학상 종양을 포함한, 혈액, 상피를 포함한 암의 치료에 유용할 수 있다.
용어 "TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태"는 상기 질환 상태 중 임의의 것 또는 모두를 포함하도록 의도된다.
요법에 사용하기 위해, 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염이 화합물 그 자체로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 더 흔하게는 제약 조성물로서 제시된다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 상기 본원에 열거된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 (1일 1회 초과의 투여를 위해), 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 유형은 뇌암, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암 유형의 예는 신경모세포종, 장 암종 예컨대 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다.
종양에서 발견된 아폽토시스 결함 이외에도, 아폽토시스 저항성으로 인한 면역계의 자기-반응성 세포를 제거하는 것에 대한 능력이 자가면역 질환의 발병기전에서 주요 역할을 하는 것으로 여겨진다. 자가면역 질환은, 면역계의 세포가 그 자체의 기관 및 분자에 대해 항체를 생산하거나 또는 조직을 직접 공격하여 조직의 파괴를 유발하는 것을 특징으로 한다. 이들 자기-반응성 세포가 아폽토시스를 겪는 것에 대한 실패는 질환의 징후로 이어진다. 아폽토시스 조절에서의 결함은 자가면역 질환 예컨대 전신 홍반성 루푸스 또는 류마티스 관절염에서 확인된 바 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 다른 치료제 또는 방사선 요법과 조합 또는 공-투여하여 특정 유형의 암을 치료하기에 유용하다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법 또는 세포증식억제성 또는 항신생물성 활성을 갖는 제2 치료제와 공-투여된다. 적합한 세포증식억제성 화학요법 화합물은 (i) 항대사물, (ii) DNA-단편화제, (iii) DNA-가교제, (iv) 삽입제, (v) 단백질 합성 억제제, (vi) 토포이소머라제 I 포이즌, 예컨대 캄프토테신 또는 토포테칸, (vii) 토포이소머라제 II 포이즌, (viii) 미세관-지정 작용제, (ix) 키나제 억제제, (x) 기타 임상시험용 작용제, (xi) 호르몬, 및 (xii) 호르몬 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 상기 12 클래스에 속하는 임의의 공지된 작용제 뿐만 아니라 현재 개발 중인 임의의 향후 작용제와의 조합에 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 특히, 본 발명의 화합물은 현행 표준 관리 뿐만 아니라 예측가능한 향후에 걸쳐 발달될 임의의 것과의 조합에 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 구체적 투여량 및 투여 요법은 관련 기술분야에서 의사의 발달 중인 지식 및 일반 기술에 기초할 것이다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 면역-종양학 작용제와 함께 투여하는 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암 면역요법으로도 공지된 본원에 사용된 면역-종양학 작용제는 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 상향-조절하기에 효과적이다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물과 면역-종양학 작용제의 투여는 종양 성장을 억제함에 있어서 상승작용적 효과를 갖는다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역학-종양학 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공동-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어 소분자 약물, 항체, 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체, 및 시토카인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) T 세포 상의 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 유발한다 (종종 면역 체크포인트 조절제로 지칭됨).
특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 1종의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.
한 측면에서, T 세포 반응은 본 발명의 화합물, 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.
암의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는, RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통한 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신성으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어 예르보이(YERVOY) (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어 옵디보(OPDIVO) (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 작용제는, PD-1 결합에 대한 그의 특이성이 문제된 바 있기는 하지만, 피딜리주맙 (CT-011)을 또한 포함할 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 칭하는, IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어 INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는, 예를 들어 RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대함) (WO11/109400)이다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제, 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하도록 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정된 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태를 투여하거나, 또는 각각의 치료제에 대한 단일 투여 형태를 다중으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 조합의 다른 치료제가 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제가 경구로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 상기 기재된 바와 같은 치료제를 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합하여 투여하는 것을 또한 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제와 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 시간적으로 떨어져 있는 경우에도 여전히 달성된다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합하여 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
IV. 제약 조성물 및 투여
본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 또한 제공한다. 하기에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것들, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속 방출 제제로서, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 크림, 연고, 또는 피부에 적용되는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서, 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 폼으로서, 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비강에 적합화된 것들을 포함한 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 1개의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는 것에 수반되는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성시키는 화합물의 해당 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중, 이러한 양은 활성 성분의 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (향미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 이들 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출 작용제 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 쉘을 갖는 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링될 수 있거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여 그 중 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위해 제제화, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에 상기 기재된 부형제 중 1종 이상과 함께, 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 또한 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에도, 현탁화제, 예컨대 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제시될 수 있으며, 이는 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함한 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제를 또한 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 대한 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 아주반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 또한 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 중에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 추가로, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 일어날 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 저속화시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 분산 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.
인간 및 동물에게 본 발명의 화합물이 제약으로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로 제공되거나, 또는 예를 들어 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 본 발명의 화합물의 용량을 제약 조성물에 사용되는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성시키기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 50 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 하루 전반에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
정의
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 매우 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
치환기가 "임의로 치환된" 것으로 언급된 경우에, 치환기는 달리 정의되지 않는 한, 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로, 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 2개의 아미노 치환기가 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 것인 이치환된 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술폰아미도, 예를 들어 -SO2NH2, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 예를 들어 -CONH2, 치환된 카르바밀 예를 들어 -CONH알킬, -CONH아릴, -CONH아릴알킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 2개의 치환기가 존재하는 경우; 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클릴, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등, 및 치환된 헤테로시클릴과 같은 치환기로부터 선택된다.
명료함을 위해 및 관련 기술분야의 표준 규정에 따라, 기호 
는 구조의 코어/핵에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타내기 위해 화학식 및 표에 사용된다.
추가로, 명료함을 위해, 치환기가 2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 (-)를 갖는 경우에; 이는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
추가로, 명료함을 위해, 실선의 말단에 제시된 치환기가 존재하지 않는 경우에, 이는 결합에 연결된 메틸 (CH3) 기가 존재함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하며 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자 길이인 직쇄형 및 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자 길이인 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
단독으로의 또는 더 큰 모이어티 예컨대 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"의 일부로서의 용어 "아릴"은 총 5 내지 15개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계이며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것인 고리계를 지칭한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, "아릴"은 페닐, 비페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 고리에 부착되어 있는 알킬 잔기를 지칭한다. 비제한적 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 융합된 아릴은 시클로알킬 고리 또는 방향족 고리 상의 적합한 위치에서 또 다른 기에 연결될 수 있다. 예를 들어:
고리계로부터 그려진 화살표 선은 결합이 적합한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 고리화된 알킬 기를 지칭한다. C3 -6 시클로알킬은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화된 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬알킬"은 화합물의 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된 "플루오로알킬"을 또한 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는, 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이며, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 포함한다 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님).
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원 예컨대 황, 산소, 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하도록 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
가교된 고리가 헤테로사이클의 정의에 또한 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N, 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결시키는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기는 가교 상에 또한 존재할 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 화합물의 카르바졸 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고, m=0-4임) 등을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "전자 끄는 기" (EWG)는 그 자체를 향해 및 다른 결합된 원자로부터 멀어지도록 전자 밀도를 끄는, 결합을 분극화시키는 치환기를 지칭한다. EWG의 예는 CF3, CF2CF3, CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, 술폰, 술폭시드, 에스테르, 술폰아미드, 카르복스아미드, 알콕시, 알콕시에테르, 알케닐, 알키닐, OH, C(O)알킬, CO2H, 페닐, 헤테로아릴, -O-페닐, 및 -O-헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EWG의 바람직한 예는 CF3, CF2CF3, CN, 할로겐, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EWG의 보다 바람직한 예는 CF3 및 CN을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호에 대해 유기 합성 기술분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 적합한 이러한 아민 보호기는 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것들을 포함한다. 아민 보호기의 예는 하기: (1) 아실 유형 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸, 메틸, 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형 예컨대 트리메틸실란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고, 치환이 안정한 화합물을 생성시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 본 발명의 다른 화합물을 제공하기 위해 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환될 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환된 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결시키는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합시키는 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산 등으로부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견된다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011.
카르복시 기를 함유하는 화합물은, 신체 내에서 가수분해되어 화학식 (I)의 화합물 그 자체를 생성시킴으로써 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되며, 이는 많은 경우에 가수분해가 원칙적으로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 발생하는 이들 경우에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 수소의 동위원소는 1H (수소), 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)로 나타낼 수 있다. 이들은 또한 흔히 중수소의 경우에는 D 및 삼중수소의 경우에는 T로서 나타낸다. 본 출원에서, CD3은 모든 수소 원자가 중수소인 메틸 기를 나타낸다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 약물 또는 제약 작용제, 즉 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제 또는 투여 경로에 제한되도록 의도된 것은 아니다. 상기 용어는 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 또한 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 임의의 효과, 예를 들어 상태, 질환, 장애 등의 개선을 유발하는 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 하는, 활성제와 불활성 또는 활성인 담체의 조합을 지칭한다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +의 화합물 (여기서 W는 C1-4 알킬임) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되고, 변환에 영향을 미치기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되어야 함이 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 하는 것으로 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이때 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하는 것 또는 하나의 특정한 방법 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 본 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택인 것으로 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명서는 문헌 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)]이다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법을 참조하여 제조될 수 있다. 그에 제시된 바와 같이, 최종 생성물은 화학식 (I)과 동일한 구조 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식 (I)의 임의의 화합물은 적절한 치환을 갖는 시약의 적합한 선택에 의해 반응식에 의해 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 구성성분은 여기에 또는 본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물의 합성은 반응식 A 내지 G에 요약된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 A의 화합물은 반응식 A에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 4 위치에서의 염소 원자의 아민 친핵체로의 선택적 치환은 모노클로로 중간체 A2를 제공할 수 있다. 모노클로로 중간체 A2와 유기금속 시약의 팔라듐 매개 커플링은 화학식 A의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 A
대안적으로, 반응식 B에 약술된 바와 같이 4-위치에서의 유의한 변형을 가능하게 하기 위해, 반응 순서가 변형되어 전체 합성을 변화시킬 수 있다. 화합물 A1의 4-위치에서의 염소의 페놀레이트로의 선택적 치환은 페닐 에테르 B1을 형성할 수 있다. 모노 클로로 중간체 B1과 다양한 유기금속 시약의 팔라듐 매개 커플링은 중간체 B2를 제공할 수 있다. 페녹시 화합물 B2는 다양한 아민과 반응하여 화학식 A의 화합물을 생성시킬 수 있다.
반응식 B
또 다른 변형은 반응식 C에 약술된 바와 같이 상이하게 치환된 피롤로트리아진 코어의 합성을 수반한다. 이는 에스테르를 합성 핸들로서 사용함으로써 5-위치에서의 변형을 가능하게 할 것이다. 에스테르 C1와 페놀레이트의 반응에 이어서 팔라듐 매개 커플링은 페닐 에테르 C3을 형성할 수 있다. 페녹시드의 아민으로의 치환에 이어서 에스테르의 환원은 1급 알콜 C5를 제공할 수 있고, 이는 활성화되고 친핵체로 치환되어 화학식 C의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 C
혼입된 R 기의 합성 조작이 가능하다는 것에 유의해야 하며, 이는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이는 반응식 D 및 E에 예시되어 있다. 1종의 변형은 시약 중 1종 내의 합성 핸들의 도입을 수반하며, 이는 합성의 후기 단계에서의 변형을 가능하게 할 것이다. 이는 반응식 D에 약술되어 있다. B2에서의 페녹시드의 치환된 아미노피리딘으로의 치환은 에스테르 D1을 제공할 수 있다. 에스테르의 비누화에 이어서 아민과의 커플링은 화학식 D의 아미드를 제공할 수 있다.
반응식 D
합성 핸들의 또 다른 변형은 반응식 E에 약술된 바와 같이 할로겐일 수 있다. 페녹시 중간체 B2와 할로겐 보유 아민의 반응은 할로 화합물 E1을 생성시킬 수 있다. 중간체 E1에서의 할로겐은 금속 매개 또는 열적 조건을 통해 아미드 또는 아민에 접속시키기 위한 합성 핸들로서 사용되어, 화학식 E의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 E
치환된 피롤로트리아진의 또 다른 변형은 6-니트로 중간체 F1이다. 염소의 아민 친핵체로의 선택적 치환에 이어서 팔라듐 매개 커플링은 니트로 중간체 F3을 생성시킬 수 있다. F3에서의 니트로 기의 환원에 이어서 다양한 친전자체로의 알킬화 및/또는 아실화는 화학식 F의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 F
합성 핸들의 추가의 변형은 반응식 G에 약술된 바와 같이 7-위치에서의 카르복실산일 수 있다. 트리할로 화합물 G1에서의 염소의 선택적 치환은 에톡시 중간체 G2를 제공할 수 있다. 브로모화합물 G2 상에서의 금속 브로민 교환에 이어서 이산화탄소와의 반응은 카르복실산 G3을 생성시킬 수 있다. 클로로화합물 G3의 팔라듐 매개 커플링에 이어서 에톡시드의 치환은 화학식 G의 화합물을 제공할 수 있으며, 이는 카르복실산을 합성 핸들로서 사용함으로써 유도체화될 수 있다.
반응식 G
HPLC 조건:
A: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 마이크로미터; 용매 A = 100% 물, 0.05% TFA 포함; 용매 B = 100% 아세토니트릴, 0.05% TFA 포함; 구배 = 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
B: 워터스 액퀴티 BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 마이크로미터; 완충제: 5 mM 아세트산암모늄 pH 3.5, 용매 A: 완충제:ACN (95:5), 용매 B: 완충제:ACN (5:95), 방법: % B: 0분-5%:1.1분-95%:1.7분-95%, 유량: 0.8 mL/분.
C: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 (2.1x50 mm), 2.7 마이크로미터; 용매 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10 mM NH4OAc 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
D: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1) mm, 2.7 마이크로미터; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량:1.1 mL/분.
E: 키네텍스(Kinetex) XB-C18 (75x3 mm) 2.6 마이크로미터; 용매 A: 물 중 10 mM 포름산암모늄:아세토니트릴 (98:02); 이동상 B: 물 중 10 mM 포름산암모늄:아세토니트릴 (02:98); 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
F: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 마이크로미터; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
G: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 마이크로미터; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
H: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μ; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 구배 = 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지; 온도: 50℃; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
I: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ, 이동상 A: 10 mM NH4OAc:아세토니트릴 (95:5); 이동상 B: 10 mM NH4OAc:아세토니트릴 (5:95), 구배 = 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지; 온도: 50℃; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
J: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 3 mm) 2.6 μ; 이동상 A: 10 mM 포름산암모늄:아세토니트릴 (98:2), 이동상 B: 10 mM 포름산암모늄:아세토니트릴 (2:98), 구배 = 4분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 0.6분 유지; 온도: 27℃; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화되도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
반응식 1
실시예 1
N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 1B: 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
100 mL 플라스크에 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (3 g, 15.96 mmol), 테트라히드로푸란 (40 mL)을 첨가하고, 교반하였다. 생성된 용액에 소듐 페놀레이트 (2.038 g, 17.55 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 물로 광범위하게 세척하고, 건조시켰다. 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (3.71 g, 15.10 mmol, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 245.9 (M+H); rt 1.05분; 조건 A. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.15 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=4.5, 2.6 Hz, 1H).
중간체 1C: 4-페녹시-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
40 mL 섬광 바이알에 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.983 g, 4 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1.767 g, 4.80 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (0.140 g, 0.200 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 기체를 용액에 버블링함으로써 탈기하였다. 바이알을 압력-안전 격막 마개로 막고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 1B (0.949 g, 3.29 mmol, 82% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 290.1 (M+H); rt 0.77분; 조건 A. 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.74-8.87 (m, 1H), 7.99-8.12 (m, 2H), 7.74 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 4H), 7.02 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H).
1 드램 바이알에 중간체 1B (15 mg, 0.052 mmol), 피리딘-4-아민 (14.69 mg, 0.156 mmol), DMF (0.4 mL) 및 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (4.16 mg, 0.104 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 습윤 메탄올 (~10 메탄올: 1 물)로 조심스럽게 켄칭하고, DMF로 희석하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 실시예 1 (13.4 mg, 89%)을 수득하였다. LCMS m/z 289 (M+H); rt 1.16분; 조건 B. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.94-8.06 (m, 2H), 7.54 (dd, J=7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=4.0, 2.7 Hz, 1H).
반응식 2
실시예 2
3-(디플루오로메틸)-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
중간체-2A: 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진.
디옥산 (5 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 1B (1.5 g, 6.11 mmol), 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.518 g, 6.72 mmol) 및 헥사메틸이주석 (1.266 mL, 6.11 mmol)의 교반 용액을 질소로 5분 동안 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.353 g, 0.305 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 다시 탈기하고, 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 2A (1.2 g, 3.37 mmol, 55.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 357.2 (M+H); rt 0.90분; 조건 B.
실시예 2 (13 mg, 22.8%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 407.2 (M+H); rt 1.38분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.8 Hz. 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61-7.89 (m, 2H), 7.25 (d, J=3.2 Hz, Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -66.5, -115.5
반응식-3
실시예 3
3-클로로-N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 3A: 2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
밀봉된 튜브에 디옥산 (3 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.407 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (85 mg, 0.448 mmol), 헥사메틸이주석 (0.084 mL, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47.0 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트 (0-50%)를 사용하여 정제하여 2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (70 mg, 0.219 mmol, 53.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 321.2 (M+H); rt 3.37분; 조건 E.
실시예 3 (23 mg, 23%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 355.2 (M+H); rt 1.82분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.96-8.10 (m, 3H), 7.34-7.76 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.52 (잔류 DMSO 피크와 중첩됨, 3H). 19F NMR (400 MHz DMSO-d6) δ -124.29.
반응식-4
실시예 4
3-클로로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 4A: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
1,4-디옥산 (50 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (700 mg, 2.85 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘 (501 mg, 2.85 mmol)의 용액에 헥사메틸이주석 (0.650 mL, 3.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, Pd(Ph3P)4 (329 mg, 0.285 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 1회 탈기하고, 105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 25/75)에 의해 정제하여 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (715 mg, 2.334 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 307.0 (M+H); rt 1.23분; 조건 B.
실시예 4 (9 mg, 16%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 341.1 (M+H); rt 1.61분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz Hz, 1H), 7.84-8.16 (m, 4H), 7.30-7.31 (m, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -126.0
반응식-5
실시예 5
6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-카르복스아미드
중간체 5A: 6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피콜리노니트릴
1,4-디옥산 (7 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (80 mg, 0.326 mmol), 6-브로모피콜리노니트릴 (59.6 mg, 0.326 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.068 mL, 0.326 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (37.6 mg, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 담황색 액체를 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 10/90)에 의해 정제하여 목적 생성물 6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피콜리노니트릴 (76 mg, 0.243 mmol, 74.5% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 314.4 (M+H); rt 1.56분; 조건 B.
실시예 5 (8 mg, 18%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 350.2 (M+H); rt 1.04분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36-8.67 (m, 3H), 7.92-8.18 (m, 5H), 7.42 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -136.93
반응식-6
실시예 6
3-클로로-N-[2-(6-메틸피라진-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 6A: 2-(6-메틸피라진-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
1,4-디옥산 (7 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.407 mmol), 2-브로모-6-메틸피라진 (70.4 mg, 0.407 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.084 mL, 0.407 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47.0 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 10/90)에 의해 정제하여 2-(6-메틸피라진-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (85 mg, 0.280 mmol, 68.8% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 304.4 (M+H); rt 1.45분; 조건 B.
실시예 6 (7 mg, 12%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 338.1 (M+H); rt 1.33분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60-8.64 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.33 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.6 (s, 3H).
반응식-7
실시예 7
2-클로로-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
중간체-7A: 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
밀봉된 튜브에 2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘 (200 mg, 0.962 mmol), 헥사메틸이주석 (0.199 mL, 0.962 mmol) 및 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (111 mg, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물에 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (547 mg, 2.227 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (257 mg, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기하고, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (150 mg, 0.443 mmol, 19.91% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 339.2 (M+H); rt 3.1분; 조건 E.
실시예 7 (3 mg, 5%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 391.1 (M+H); rt 1.89분; 조건 B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -115.4, -129.0.
반응식-8
실시예 8
N-(6-{4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드
중간체 8A: N-(6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
밀봉된 튜브에 디옥산 (3 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.407 mmol), N-(6-브로모피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (112 mg, 0.448 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.084 mL, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47.0 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 N-(6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (70 mg, 0.184 mmol, 45.1% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 381.2 (M+H); rt 3.0분; 조건 E.
실시예 8 (4 mg, 13.3%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 382.2 (M+H); rt 1.0분; 조건 A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.82 (s, 1H), 10.23 (br. s, 1H), 8.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J=1.5, 2.5 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.35 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 7.05 (quin, J=4.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.8, 4.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H)
반응식-9
실시예 9
N-(6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
중간체-9A: N-(6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
밀봉된 튜브에 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.407 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (155 mg, 0.611 mmol), 아세트산칼륨 (100 mg, 1.018 mmol) 및 디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (16.62 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 인산삼칼륨 (0.611 mL, 1.221 mmol) (2 M 수용액), N-(6-브로모피리딘-2-일)아세트아미드 (88 mg, 0.407 mmol) 및 추가의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (16.62 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 N-(6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (120 mg, 0.139 mmol, 34.1% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 346.3 (M+H); rt 2.78분; 조건 E.
실시예 9 (1.5 mg, 3.9%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 346.2 (M+H); rt 1.23분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.56 (br. s, 1H), 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.20-8.06 (m, 2H), 7.94-7.76 (m, 3H), 7.17 (br. s, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 2.13 (s, 3H).
반응식-10
실시예 10
3-플루오로-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 10A: 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3.33 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.1 g, 0.407 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.102 g, 0.488 mmol) 및 인산삼칼륨 (0.259 g, 1.221 mmol)의 탈기된 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.017 g, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.292 mmol, 71.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 292.1 (M+H); rt 1.12분; 조건 B.
실시예 10 (17 mg, 32%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 310.2 (M+H); rt 1.32분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=6.8, 5.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.71 (m, 2H), 4.11 (s, 3H).
반응식-11
실시예 11
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 11A: 2-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.5 g, 2.035 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘 (0.508 g, 2.442 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.445 mL, 2.035 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.235 g, 0.204 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.6 g, 1.566 mmol, 77% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 357.1 (M+H); rt 1.29분; 조건 B.
실시예 11 (1.7 mg, 2.8%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 414.2 (M+H); rt 1.49분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.42-10.34 (m, 1H), 8.84-8.79 (m, 1H), 8.78-8.72 (m, 1H), 8.27 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.12-7.97 (m, 3H), 7.27 (s, 2H), 6.92-6.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
반응식-12
실시예 12
3-플루오로-N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체-12A: 4-메틸-2-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)티아졸(A0482-166)
질소로 5분 동안 탈기된 디옥산 (3 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.15 g, 0.611 mmol) 및 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)티아졸 (0.237 g, 0.611 mmol)의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.035 g, 0.031 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 및 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-메틸-2-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)티아졸 (0.075 g, 0.243 mmol, 39.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 309.2 (M+H); rt 1.12분; 조건 B.
실시예 12 (5 mg, 18%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 327.1 (M+H); rt 1.03분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29-10.41 (m, 1H) 8.64-8.71 (m, 1H) 8.44-8.54 (m, 1H) 8.14-8.26 (m, 1H) 7.97-8.04 (m, 1H) 7.43-7.49 (m, 1H) 7.34-7.40 (m, 1H) 6.85-6.96 (m, 1H) 2.42-2.47 (m, 3H).
반응식-13
실시예 13
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 13B: N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
DMF (2 mL) 중 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.09g, 0.266 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-아민 (0.068 g, 0.532 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.013 g, 0.319 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.07 g, 0.188 mmol, 70.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 373.3 (M+H); rt 0.99분; 조건 B.
실시예 13 (8 mg, 12%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 397.2 (M+H); rt 1.49분; 조건 B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70-10.86 (m, 1H) 10.46-10.59 (m, 1H) 8.60-8.71 (m, 1H) 8.27-8.33 (m, 1H) 8.15-8.24 (m, 1H) 8.04-8.14 (m, 1H) 7.80-7.88 (m, 1H) 7.37-7.44 (m, 1H) 6.96-7.27 (m, 1H) 6.87-6.95 (m, 1H) 2.17 (s, 3H).
반응식-14
실시예 14
3-플루오로-N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 14A: 2-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
디옥산 (5 mL) 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.15 g, 0.611 mmol)의 교반 용액에 2-플루오로-6-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.283 g, 0.733 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.071 g, 0.061 mmol)을 첨가하고, 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물에 물 (30 mL)을 첨가하고, DCM (3X30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.09 g, 0.285 mmol, 46.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 307 (M+H); rt 1.12분; 조건 B.
실시예 14 (10 mg, 31%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 325.2 (M+H); rt 1.04분; 조건 A. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32-10.26 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.29-8.20 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H).
반응식 15
실시예 15
3-(디플루오로메틸)-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체-15A: 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
1,4-디옥산 (25 mL) 및 물 (5 mL) 혼합물 중 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (1 g, 4.07 mmol), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.244 g, 5.29 mmol) 및 인산삼칼륨 (2.59 g, 12.21 mmol)의 교반 용액을 질소로 3분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.166 g, 0.204 mmol)을 첨가하고, 추가로 1분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (1.3 g, 3.92 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 319.1 (M+H); rt 1.12분; 조건 B.
DMF (0.5 mL) 중 4-페녹시피롤로 트리아진 15A (50 mg, 0.157 mmol) 및 3-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민 (42.5 mg, 0.236 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.187 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 15 (12 mg, 19.7%)를 수득하였다. LCMS m/z 369.12 (M+H); rt 1.73분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81-7.96 (m, 4H), 7.12-7.49 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.06 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -120.7.
반응식-16
실시예 16
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 16A: 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (150 mg, 0.425 mmol)의 교반 용액에 메틸 보론산 (127 mg, 2.126 mmol), 인산삼칼륨 (271 mg, 1.276 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (60.8 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 1분 동안 탈기한 다음, 아세트산팔라듐 (9.55 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (120 mg, 0.311 mmol, 73.0% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 333.8 (M+H); rt 1.21분; 조건 B.
실시예 16 (2 mg, 2.8%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 333.2 (M+H); rt 1.76분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86-8.82 (m, 1H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.86 (s, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
반응식 17
실시예 17
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
중간체 17A: 2-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸
교반용 막대를 갖춘 큰키 섬광 바이알에 중간체 1B (0.2 g, 0.814 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (0.310 g, 1.221 mmol), 아세트산칼륨 (0.200 g, 2.035 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.033 g, 0.041 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 바이알을 압력-안전 격막 마개로 막고, 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 수성 3.0 M 인산삼칼륨 (0.814 mL, 2.442 mmol)을 첨가하고, 질소를 버블링함으로써 탈기하였다. 5분 후, 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (0.189 g, 0.814 mmol) 및 추가의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.033 g, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 바이알을 막고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 부차 생성물로서의 목적 생성물 및 주요 생성물로서의 탈염소화된 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% 에틸아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 17A (41 mg, 14% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 363.0 (M+H); rt 1.13분; 조건 A. 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.02 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.07 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H).
중간체 17A (40 mg, 0.11 mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-아민 (25 mg, 0.22 mmol) 함유 바이알에 무수 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 연갈색 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (8.83 mg, 0.221 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 습윤 디메틸포름아미드 (1 물: 9 DMF)로 조심스럽게 켄칭하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 17 (16.8 mg, 38% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 381.0 (M+H); rt 1.70분; 조건 B. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.59-8.78 (m, 2H), 8.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02-8.22 (m, 2H), 7.43 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=4.1, 2.7 Hz, 1H).
반응식 18
실시예 18
N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
중간체 18A: N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(A482-239)
DMF (5 mL) 중 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.49 g, 1.375 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-아민 (0.194 g, 1.513 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.083 g, 2.063 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.4 g, 1.024 mmol, 74.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 391.0 (M+H); rt 3.0분; 조건 E.
질소로 5분 동안 탈기된 밀봉 튜브 내 1,4-디옥산 (10 mL) 중 N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.5 g, 1.280 mmol), 아세트아미드 (0.113 g, 1.919 mmol), 탄산세슘 (0.834 g, 2.56 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.148 g, 0.256 mmol)의 교반 용액에 아세트산팔라듐(II) (0.086 g, 0.128 mmol)을 첨가하고, 질소로 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 18 (325 mg, 0.779 mmol, 30.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 414.2 (M+H); rt 2.4분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H) 6.90-6.94 (m, 1H) 7.39-7.44 (m, 1H) 8.00-8.05 (m, 1H) 8.07-8.12 (m, 2H) 8.22-8.31 (m, 2H) 8.73-8.84 (m, 2H) 10.37 (s, 1H) 10.45 (s, 1H).
반응식-19
실시예 19
N-(4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드
중간체 19A: N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
DMF (2 mL) 중 2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (170 mg, 0.531 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-아민 (136 mg, 1.061 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (31.8 mg, 0.796 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 단리된 조 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 355.3 (M+H); rt 0.81분; 조건 B.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 19A (50 mg, 0.141 mmol), 아세트아미드 (16.65 mg, 0.282 mmol), 탄산세슘 (92 mg, 0.282 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (16.31 mg, 0.028 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (9.49 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 19 (2 mg, 4%)를 수득하였다. LCMS m/z 378.2 (M+H); rt 1.34분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39-8.42 (m, 1H), 8.27 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.14(s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -123.89.
반응식 20
실시예 20
N-[3-플루오로-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 20A: N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
50 mL 플라스크에 DMF (1 mL) 중 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-아민 (16.45 mg, 0.112 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 수소화나트륨 (3.37 mg, 0.084 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. DMF 중 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (20 mg, 0.056 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (조 물질 40 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 409.0 (M+H); rt 0.98분; 조건 A
실시예 20 (42 mg, 33%)을 실시예 19에 대해 기재된 절차 (반응식 19)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 432.0 (M+H); rt 2.04분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (br. s., 1H), 10.31 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 8.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).
반응식-21
실시예 21
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
실시예 21 (8.5 mg, 5.6%)을 실시예 19에 대해 기재된 절차 (반응식 19)를 사용하여 수득하였다. LCMS m/z 395.8 (M+H); rt 2.76분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53-10.27 (m, 2H), 8.85-8.77 (m, 1H), 8.69-8.63 (m, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.88-7.76 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.26-6.95 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
반응식 22
실시예 22
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메탄술폰아미드
중간체 22B: 2,2,2-트리클로로-1-(4-니트로-1H-피롤-2-일)에타논
500 mL 플라스크 내에서, 2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤-2-일)에타논 (10 g, 47.1 mmol)을 아세트산 무수물 (50 mL, 530 mmol)에 녹이고, -20℃로 냉각시켰다. 질산 (5 mL, 78 mmol)을 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 만들고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2,2,2-트리클로로-1-(4-니트로-1H-피롤-2-일)에타논 (22 g, 85 mmol, 61.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 256.8 (M+H); rt 3.88분; 조건 E
중간체 22C: 메틸 4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트
250 mL 플라스크에 2,2,2-트리클로로-1-(4-니트로-1H-피롤-2-일)에타논 (8 g, 31.1 mmol), DMAP (0.759 g, 6.21 mmol), MeOH (80 mL)를 첨가하고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (11 g, 64.7 mmol, 79% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 169.0 (M+H); rt 1.35분; 조건 E
중간체 22D: 메틸 1-아미노-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트
250 mL 플라스크에 DMF (100 mL) 중 메틸 4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (5.5 g, 32.3 mmol)를 첨가하고, -20℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 LiHMDS (38.8 mL, 38.8 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 (아미노옥시)디페닐포스핀 옥시드 (11.31 g, 48.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 1-아미노-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (8 g, 43.2 mmol, 66.7% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 184.0 (M+H); rt 1.60분; 조건 E.
중간체 22E: 메틸 1-[비스(메톡시카르보닐)아미노]-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트
250 mL 플라스크에 메틸 1-아미노-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (9 g, 48.6 mmol), 피리딘 (11.80 mL, 146 mmol) 및 DCM (100 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 메틸 클로로포르메이트 (7.53 mL, 97 mmol)를 적가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 10% 시트르산 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 1-[비스(메톡시카르보닐)아미노]-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (10 g, 33.2 mmol, 68.3% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 319.0 (M+H); rt 2.38분; 조건 E
중간체 22F: 6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온
250 mL RB 플라스크에 메틸 1-((메톡시카르보닐)아미노)-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (10 g, 41.1 mmol), 암모니아(수성) (100 mL, 4621 mmol) 및 이소프로필 알콜 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 암모니아 기체를 생성된 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 내에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 수득된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (7 g, 35.7 mmol, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 195.0 (M+H); rt 0.86분; 조건 E.
중간체 22G: 2,4-디클로로-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
250 mL 플라스크에 6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (7 g, 35.7 mmol), 트리에틸아민 히드로클로라이드 (14.74 g, 107 mmol), POCl3 (70 mL, 751 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 일정한 교반 하에 10% 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 pH를 8로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-5% 에틸아세테이트를 사용하여 정제하여 2,4-디클로로-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4 g, 17.17 mmol, 48.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 213.0 (M+H); rt 2.3분; 조건 E
중간체 22H: 2-클로로-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
100 mL 플라스크에 2,4-디클로로-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (1 g, 4.29 mmol), 3-플루오로피리딘-4-아민 (0.481 g, 4.29 mmol), THF (20 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 10% 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (1 g, 3.24 mmol, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 309.0 (M+H); rt 2.2분; 조건 E.
중간체 22I: N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
밀봉된 튜브에 2-클로로-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (200 mg, 0.648 mmol), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (183 mg, 0.778 mmol), 인산삼칼륨 (2 M 수성) (0.972 mL, 1.944 mmol) 및 디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (33.2 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하여 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (150 mg, 0.393 mmol, 60.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 382.1 (M+H); rt 0.79분; 조건 A
중간체 22J: N4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,6-디아민
THF (4 mL) 중 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-니트로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (150 mg, 0.393 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10%) (25 mg, 0.235 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주머니 압력 15 psi 하에 실온에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 N4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,6-디아민 (90 mg, 0.256 mmol, 65.1% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 352.2 (M+H); rt 1.18분; 조건 C
0℃에서 DCM (0.2 mL) 중 N4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,6-디아민 (10 mg, 0.028 mmol)의 용액에 피리딘 (4.60 μl, 0.057 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (2.66 μL, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 22 (3 mg, 24%)를 수득하였다. LCMS m/z 430.2 (M+H); rt 0.9분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.67-8.60 (m, 2H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
반응식 23
실시예 23
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
중간체 23B: 중간체 27B를 참조한다.
중간체 23C: 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
밀봉된 튜브 내에서 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1.574 mmol), 2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘 (0.192 mL, 1.574 mmol), 헥사메틸이주석 (0.326 mL, 1.574 mmol) 및 디옥산 (15 mL)을 녹였다. 용액을 아르곤으로 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.182 g, 0.157 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (1.6 g, 3.90 mmol, 66.7% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 411.2 (M+H); rt 1.18분; 조건 B.
중간체 23D: 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
50 mL 플라스크 내에서, 3-플루오로피리딘-4-아민 (437 mg, 3.90 mmol)을 DMF (8 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (94 mg, 2.339 mmol)을 냉각된 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. DMF 중 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (800 mg, 1.949 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (720 mg, 1.681 mmol, 86% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 429.1 (M+H); rt 1.19분; 조건 B
중간체 23E: (2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올
50 mL 플라스크 내에서, 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.233 mmol)를 THF (4 mL)에 녹이고, -78℃로 냉각시켰다. LAH (0.117 mL, 0.280 mmol)를 냉각된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 5 방울의 에틸 아세테이트에 이어서 황산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 (2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (50 mg, 0.129 mmol, 55.4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 387.2 (M+H); rt 2.15분; 조건 E.
중간체 23F: (2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
50 mL 플라스크 내에서, (2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (150 mg, 0.388 mmol) 및 TEA (0.162 mL, 1.165 mmol)를 DCM (5 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.061 mL, 0.777 mmol)를 냉각된 용액에 적가하고, 반응을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 (2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트 (160 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 470.2 (M+H); rt 0.65분; 조건 A.
실시예 23 (16 mg, 15%)을 실시예 40에 대해 기재된 절차 (반응식 40)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 490.2 (M+H); rt 3.26분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.94 (dd, J=5.5, 7.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.28-6.94 (m, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.73 (br. s, 4H), 2.14-1.98 (m, 4H).
반응식-24
실시예 24
N-[4-({5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 24A: 중간체 23A와 동일하다.
중간체-24B: 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
2-프로판올 (20 mL) 중 에틸 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (2 g, 7.69 mmol), N-(4-아미노피리딘-2-일)아세트아미드 (1.744 g, 11.54 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (4.03 mL, 23.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 DCM 중 5% 메탄올에 녹이고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (1.4 g, 3.74 mmol, 48.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 375.1 (M+H); rt 1.25분; 조건 B
중간체 24C: 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
질소로 탈기된 디옥산 (8 mL) 중 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.7 g, 1.868 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.730 mL, 2.241 mmol)의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.216 g, 0.187 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / 메탄올)에 의해 정제하여 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (1.0 g, 2.396 mmol, 64.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 418.1 (M+H); rt 1.11분; 조건 B.
중간체 24D: N-(4-((5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
-78℃에서 THF (20 mL) 중 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.2 g, 0.479 mmol)의 교반 용액에 LAH (0.220 mL, 0.527 mmol) (2.4 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 mL) 및 10% 수산화나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트의 층 상에서 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / 메탄올)에 의해 정제하여 N-(4-((5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.1 g, 0.186 mmol, 38.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 376.2 (M+H); rt 1.25분; 조건 E
중간체 24E: (4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
0℃에서 DCM (5 mL) 중 N-(4-((5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.1 g, 0.266 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.111 mL, 0.799 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.320 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 24 (10 mg, 8%)를 실시예 40에 대해 기재된 절차 (반응식 40)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 479.0 (M+H); rt 2.53분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90-11.96 (m, 1H) 10.47-10.53 (m, 1H) 8.70-8.77 (m, 1H) 8.38-8.49 (m, 1H) 8.26-8.35 (m, 1H) 7.87-8.08 (m, 3H) 7.48-7.57 (m, 1H) 6.79-6.86 (m, 1H) 3.96-4.01 (m, 2H) 2.11-2.19 (m, 4H).
반응식-25
실시예 25
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
중간체-25C: (에틸 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트)
섬광 바이알에 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.35g, 1.102 mmol), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.311 g, 1.322 mmol), 인산삼칼륨 (0.701 g, 3.30 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.045 g, 0.055 mmol), 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 바이알을 압력-안전 격막 마개로 막고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 21B (0.3 g, 0.768 mmol, 69% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 337.0 (M+H); rt 3.40분; 조건 E.
중간체-25D: (에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트)
0℃에서 DMF (5 mL) 중 3-플루오로피리딘-4-아민 (0.103 g, 0.922 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.092 g, 2.305 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 에틸 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.768 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 중간체 25D (0.1g, 0.245 mmol, 31.9%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 337.0 (M+H); rt 3.40분; 조건 E.
중간체-25E: (에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트)
-78℃에서 THF (10 mL) 중 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.735 mmol)의 용액에 LAH (0.918 mL, 1.836 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 황산나트륨으로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 25E (0.15 g, 0.409 mmol, 55.7%)를 수득하였다. LCMS m/z 367.2 (M+H); rt 2.26분; 조건 E.
중간체-25F: (에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트)
DCM (2 mL) 중 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (0.1 g, 0.273 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.032 mL, 0.409 mmol) 및 트리에틸아민 (0.076 mL, 0.546 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 7F (0.12 g)를 수득하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 7F (0.12 g, 0.270 mmol, 99%)를 수득하였다. LCMS m/z 450.3 (M+H5); rt 0.69분; 조건 A.
실시예 25 (4 mg, 12%)를 실시예 40에 대해 기재된 절차 (반응식 40)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470.3 (M+H); rt 2.30분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J=3.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.33 (t, J=2.0 Hz, 1H), 2.13-2.00 (m, 4H).
반응식-26
실시예 26
3-플루오로-N-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
중간체 26C: (에틸 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트)
40 mL 섬광 바이알에 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 8.85 mmol), 헥사메틸이주석 (2.75 mL, 13.27 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.511 g, 0.442 mmol) 및 디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 바이알을 압력-안전 격막 마개로 막고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 스탄닐 중간체를 함유하는 생성된 혼합물을 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.6 g, 1.888 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.511 g, 0.442 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 바이알을 압력-안전 격막 마개로 막고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 7C (0.3 g,0.700 mmol, 37.1%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 429.0 (M+H); rt 3.46분; 조건 E
중간체 26D: (에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트)
0℃에서 DMF (5 mL) 중 3-플루오로피리딘-4-아민 (0.236 g, 2.101 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.056 g, 1.401 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 에틸 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.700 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 교반하고, 여과하여 중간체 7D (0.28 g, 0.627 mmol, 90%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 447.2 (M+H); rt 3.86분; 조건 E.
중간체 26E: 중간체 7E (에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트)
-78℃에서 THF (10 mL) 중 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.672 mmol)의 용액에 LAH (0.739 mL, 0.739 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 황산나트륨으로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 7E (0.15 g, 0.409 mmol, 55.7%)를 수득하였다. LCMS m/z 405.2 (M+H); rt 2.52분; 조건 E.
중간체 26F: (에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트)
DCM (2 mL) 중 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (0.1 g, 0.247 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.029 mL, 0.371 mmol) 및 트리에틸아민 (0.069 mL, 0.495 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 7F (0.12 g)를 수득하였다. LCMS m/z 488.1 (M+5H); rt 0.68분; 조건 A.
실시예 26 (12 mg, 38%)을 실시예 40에 대해 기재된 절차 (반응식 40)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 487.2 (M+H); rt 3.56분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.9(br s, 1H), 8.65-8.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.50-8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.40-8.42 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.69(s, 3H), 2.30-2.40 (m, 5H), 2.07-2.25 (m, 3H).
반응식-27
실시예 27
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
중간체-27B: 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
플라스크에 소듐 페놀레이트 (0.491 g, 4.23 mmol), 에틸 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (1.0g, 3.85 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물에 물 (300 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 여과하여 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1.558 mmol, 40.5% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 318.0 (M+H); rt 3.129분; 조건 E. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.29-1.19 (m, 3H).
중간체-27C: 에틸 4-페녹시-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.4 g, 1.259 mmol)의 교반 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.556 g, 1.511 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.145 g, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 탈기한 다음, 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질 (0.54g)을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 4-페녹시-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.32 g, 0.861 mmol, 68.4% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 361.0 (M+H); rt 2.84분; 조건 C
중간체-27D: 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트.
0℃에서 DMF (5 mL) 중 3-플루오로피리딘-4-아민 (0.047 g, 0.416 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.015 g, 0.624 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 에틸 4-페녹시-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.15 g, 0.416 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.075 g, 0.176 mmol, 42.4% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 379.0 (M+H); rt 3.18분; 조건 C.
중간체-27E: (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올.
0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.793 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1.189 mL, 2.379 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL) 및 1.5 N 수성 수산화나트륨 (20 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (0.24 g, 0.592 mmol, 74.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 337.0 (M+H); rt 1.68분; 조건 C
중간체-27F: (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트.
DCM (6 mL) 중 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (0.24 g, 0.714 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.298 mL, 2.141 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.067 mL, 0.856 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물 (250 mg)을 갈색 검으로서 수득하였다. LCMS m/z 420.0 (M+Li); rt 2.46분; 조건 E.
실시예 27 (20 mg, 18%)을 실시예 19에 대해 기재된 절차 (반응식 19)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 440.2 (M+H); rt 2.85분; 조건 E. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.06-2.16 (m, 4H) 2.70-2.92 (m, 4H) 4.00 (s, 2H) 6.79-6.89 (m, 1H) 7.52-7.62 (m, 1H) 7.82-7.90 (m, 1H) 7.99-8.10 (m, 1H) 8.34-8.47 (m, 2H) 8.52-8.57 (m, 1H) 8.69-8.76 (m, 1H) 8.89-8.99 (m, 1H).
반응식 28
실시예 28
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1,2-디올
중간체 28B: 2,5-디클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
소듐 페놀레이트 (2.87 g, 24.72 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 2,4,5-트리클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (5.00 g, 22.48 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 건조시켜 2,5-디클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (6 g, 20.13 mmol, 90% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 280.0 (M+H); rt 1,17분; 조건 B.
중간체 28C: 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
플라스크에 2,5-디클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.5 g, 1.785 mmol), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.546 g, 2.321 mmol) 및 인산삼칼륨 (1.137 g, 5.36 mmol) 및 1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.073 g, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기한 다음, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 건조시켜 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.53 g, 1.337 mmol, 74.9% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 353.1 (M+H); rt 1.12분; 조건 B.
중간체 28D: 5-클로로-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
수소화나트륨 (3.40 mg, 0.085 mmol)을 DMF (2 mL) 중 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (20 mg, 0.057 mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-아민 (9.53 mg, 0.085 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (11 mg)을 수득하였다. LCMS 순도 = 97%. 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. LCMS m/z 371.0 (M+H); rt 1.53분; 조건 D
중간체 28E: N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
수소화나트륨 (125 mg, 5.23 mmol)을 DMF (8 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-5-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (300 mg, 0.871 mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-아민 (146 mg, 1.307 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 디에틸 에테르 (100 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (180 mg, 0.477 mmol, 54.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 363.1 (M+H); rt 1.21분; 조건 B
t-부탄올 중 사산화오스뮴 (3.31 μl, 8.28 μmol)을 아세톤 (3.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (30 mg, 0.083 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 28 (5 mg, 15%)을 수득하였다. LCMS m/z 397.2 (M+H); rt 1.34분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01-11.84 (m, 1H), 9.49-9.35 (m, 1H), 8.67-8.50 (m, 1H), 8.42-8.32 (m, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H).
반응식 29
실시예 29
6-에틸-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
메탄올 중 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (25 mg, 0.069 mmol)의 용액에 Pd-C (5 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 수소 풍선 압력 하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 29 (5 mg 20%)를 수득하였다. 실시예 # (5 mg, 19.89%)을 수득하였다: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18(50x2.1)mm, 2.7μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 0-100% B, 3분에 걸쳐; 유량: 1.1ml/분 RT - 2.012, 순도 - 100%, LCMS m/z 365.2 (M+H); rt 1.49분; 조건 D; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.00 (s, 1 H), 8.73 (dd, J=7.03, 5.52 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 3 H) 7.29 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=7.53, 1.51 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.67 - 2.77 (m, 2 H) 1.33 (t, J=7.6 Hz, 1 H)
반응식 30
실시예 30
2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올
중간체 30A: N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-(옥시란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
-10℃에서 DCM (15 mL) 중 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (250 mg, 0.690 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (116 mg, 1.380 mmol) 및 mCPBA (357 mg, 1.035 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 이 온도에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL) 및 포화 수성 티오황산나트륨 (20 mL)의 혼합물로 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-(옥시란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50 mg, 0.132 mmol, 19.15% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 379.3 (M+H); rt 1.14분; 조건 B.
DMF (1 mL) 중 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-(옥시란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (40 mg, 0.106 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (27.1 mg, 0.211 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 30 (6 mg, 11.2%)을 수득하였다. LCMS m/z 507.4 (M+H); rt 1.21분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 9.28-9.32 (m, 1H), 8.61(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.81 (bs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.64-3.87 (m, 3H), 3.33 (잔류 dmso-d6 피크와 병합됨, 3H), 3.00-3.18 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.52-1.83 (m, 3H), 1.19-1.24 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -140.99.
반응식 31
실시예 31
2-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
중간체-31A: 2-클로로-N-(피리딘-4-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
디옥산 (5 mL) 중 피리딘-4-일메탄아민 (0.086 g, 0.798 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.279 mL, 1.596 mmol)를 적가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.15 g, 0.798 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(피리딘-4-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.14 g, 0.518 mmol, 64.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 260.0 (M+H); rt 1.8분; 조건 E. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37-9.28 (m, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.70 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.03 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=4.2, 2.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J=6.0 Hz, 2H).
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-클로로-N-(피리딘-4-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.04 g, 0.154 mmol)의 교반 용액에 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.043 g, 0.185 mmol) 및 인산삼칼륨 (0.098 g, 0.462 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 (5.64 mg, 7.70 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 31 (10 mg, 18%)을 수득하였다. LCMS m/z 333.2 (M+H); rt 1.32분; 조건 C. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02-8.93 (m, 1H), 8.57-8.45 (m, 2H), 7.77 (s, 3H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
반응식 32
실시예 32
1-(6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)에탄-1-올
중간체 32A: 1-(6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)에타논
톨루엔 (5 mL) 중 1-(6-브로모피리딘-2-일)에타논 (0.05 g, 0.250 mmol)의 교반 용액에 헥사메틸이주석 (0.106 g, 0.325 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.029 g, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.061 g, 0.250 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.029 g, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물에 물 (30 mL)을 첨가하고, DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)에타논 (0.05 g, 0.136 mmol, 54.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 331.0 (M+H); rt 3.22분; 조건 C. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 4H), 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
중간체 32B: 1-(6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)에타논.
0℃에서 DMF (4 mL) 중 3-플루오로피리딘-4-아민 (0.017 g, 0.151 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (10.90 mg, 0.454 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 1-(6-(4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)에타논 (0.05 g, 0.151 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 349.0 (M+H); rt 2.3분; 조건 C.
0℃에서 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 1-(6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)에타논 (0.04 g, 0.115 mmol)의 용액에 LiAlH4 (0.069 mL, 0.138 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 32 (1 mg, 2.3%)를 수득하였다. LCMS m/z 351.2 (M+H); rt 0.83분; 조건 C. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23-10.16 (m, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.53-8.37 (m, 2H), 8.09-7.88 (m, 3H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 4.89-4.76 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 3H).
반응식 33
실시예 33
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드
중간체 33A: N-(2-아지도피리딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.296 mmol)을 0℃에서 2-아지도피리딘-4-아민 (147 mg, 0.591 mmol) 및 DMF (5 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 디에틸 에테르 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 N-(2-아지도피리딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (80 mg, 0.211 mmol, 71.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 378.1 (M+H); rt 0.93분; 조건 B
중간체 33B: N4-(2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-2,4-디아민
탄소 상 팔라듐 (30 mg, 0.028 mmol)을 DCM (10 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 N-(2-아지도피리딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (60 mg, 0.158 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 N4-(2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-2,4-디아민 (60 mg, 0.143 mmol, 90% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 354.2 (M+H); rt 2.1분; 조건 E
2-(피롤리딘-1-일)아세트산 (30 mg, 0.232 mmol)을 건조 DMF (5 mL) 중 N4-(2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-2,4-디아민 (82 mg, 0.232 mmol), HATU (88 mg, 0.232 mmol) 및 DIPEA (0.122 mL, 0.697 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 33 (3 mg, 2.7%)을 수득하였다. LCMS m/z 465.3 (M+H); rt 1.02분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53-10.31 (m, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08-7.95 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.92 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 3H), 3.36 (s, 4H), 2.70-2.63 (m, 4H)
반응식 34
실시예 34
2-N-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-2,4-디아민
바이알에 N-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50 mg, 0.149 mmol), 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (195 mg, 1.189 mmol), 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (195 mg, 1.189 mmol) 및 이소부탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 34 (16 mg, 22% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 481.3 (M+H); rt 1.87분; 조건 C.
반응식 35
실시예 35
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
중간체 35A: 메틸 4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코티네이트
0℃에서 DMF (5 mL) 중 2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (280 mg, 0.874 mmol) 및 메틸 4-아미노니코티네이트 (186 mg, 1.224 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (76 mg, 1.748 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 비누화 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 379.3 (M+H); rt 1.07분; 조건 B.
중간체 35B: 4 4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산
테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중 메틸 4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코티네이트 (0.35 g, 0.925 mmol)의 교반 용액에 수성 2.0 N 수산화리튬 (1.388 mL, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 고체 상 추출에 의해 다우엑스(Dowex) 산 수지를 사용하여 정제하여 4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산 (250 mg, 0.686 mmol, 74.2% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 365.4 (M+H); rt 0.66분; 조건 B.
DMF (1.5 mL) 중 4-((2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산 (80 mg, 0.220 mmol)의 교반 용액에 PyBOP (229 mg, 0.439 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명하게 변한 후, 4-(2-아미노에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (78 mg, 0.439 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 화합물을 수득하였으며, 이를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 35 (5 mg, 4%)를 수득하였다. LCMS m/z 525.3 (M+H); rt 1.45분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 9.32-9.37 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.14-8.24 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 3.59-3.61 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 8H), 3.10-3.17 (m, 2H), 2.55 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -123.2.
반응식 36
실시예 36
N-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)-4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴아미드
중간체 36A: 메틸 4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코티네이트
수소화나트륨 (0.060 g, 2.481 mmol)을 DMF (5 mL) 중 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.3 g, 0.992 mmol) 및 메틸 4-아미노니코티네이트 (0.302 g, 1.985 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 증발시켜 조 메틸 4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코티네이트 (0.35 g, 0.971 mmol, 98% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 347.0 (M-15); rt 0.63분; 조건 B.
중간체 36B: 4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산
LiOH (0.070 g, 2.91 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코티네이트 (0.35 g, 0.971 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 다우엑스 WX50 이온 교환 수지를 사용하여 정제하여 4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산 (0.3 g, 0.823 mmol, 85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 347.0 (M+H); rt 1.18분; 조건 E.
4-(3-아미노프로필)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (333 mg, 0.866 mmol)를 0℃에서 건조 DMF (5 mL) 중 4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산 (100 mg, 0.289 mmol), PyBOP (376 mg, 0.722 mmol) 및 DIPEA (0.151 mL, 0.866 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 36 (24 mg, 15.8%)을 수득하였다. LCMS m/z 521.2 (M+H); rt 1.8분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68-12.63 (m, 1H), 9.14-9.06 (m, 2H), 9.01-8.98 (m, 1H), 8.73-8.67 (m, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.55-2.52 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H).
반응식-37
실시예 37
N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
중간체 37A: 메틸 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코티네이트
DMF (3 mL) 중 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.3 g, 0.842 mmol) 및 메틸 4-아미노니코티네이트 (0.384 g, 2.53 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.040 g, 1.010 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 증발 건조시켰다. 수율: 350 mg (조 물질), 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 451.4 (M+H); rt 1.07분; 조건 B.
중간체 37B: 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산
테트라히드로푸란 (4 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코티네이트 (0.35 g, 0.845 mmol)의 교반 용액에 2.0 N 수성 LiOH (1.267 mL, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다우엑스 이온 교환 수지를 사용하여 정제하여 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산 (0.25 g, 0.625 mmol, 73.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 401.3 (M+H); rt 0.75분; 조건 A.
DMF (1 mL) 중 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴산 (0.04 g, 0.100 mmol)의 교반 용액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (0.120 mL, 0.200 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물에 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 (0.077 g, 0.600 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 37 (7 mg, 13%)을 수득하였다. LCMS m/z 511.3 (M+H); rt 1.52분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65-12.77 (m, 1H) 9.60-9.79 (m, 1H) 9.24-9.40 (m, 1H) 9.14-9.22 (m, 1H) 9.01-9.10 (m, 1H) 8.67-8.75 (m, 1H) 8.57-8.64 (m, 1H) 8.29-8.38 (m, 1H) 8.15-8.22 (m, 1H) 8.05-8.11 (m, 1H) 6.99-7.08 (m, 1H) 6.90-6.97 (m, 1H) 3.49-3.62 (m, 3H) 3.18-3.29 (m, 3H) 2.92-3.07 (m, 2H) 1.92-2.08 (m, 4H) 1.79-1.89 (m, 2H).
반응식 38
실시예 38
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-{[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]메틸}피리딘-4-아민
중간체 38A: 4-((2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴알데히드
0℃에서 DMF (5 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (300 mg, 0.942 mmol) 및 4-아미노니코틴알데히드 (173 mg, 1.414 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (82 mg, 1.885 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL 물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 단리된 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 347.3 (M+H); rt 0.94분; 조건 B.
실시예 38B: (4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)메탄올
메탄올 (10 mL) 중 4-((2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴알데히드 (350 mg, 1.011 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (382 mg, 10.11 mmol)을 조금씩 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 38B (285 mg, 81%)를 수득하였다. LCMS m/z 349.2 (M+H); rt 1.14분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 ((s, 1H), 8.50-8.62 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 3H), 6.07 (bs, 1H), 4.82 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
0℃에서 DMF (2 mL) 중 (4-((2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-3-일)메탄올 (50 mg, 0.144 mmol) 및 3-모르폴리노프로필 메탄술포네이트 (32.0 mg, 0.144 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (12.53 mg, 0.287 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 38 (6 mg, 8.6%)을 수득하였다. LCMS m/z 476.3 (M+H); rt 1.23분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.70-7.71 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 6.67-6.71 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.35-3.59 (m, 4H), 2.23-2.33 (m, 4H), 2.24-2.30 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H)
반응식 39
실시예 39
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}프로판-2-올
중간체 39B를 중간체 1B에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다.
중간체 39C: 에틸 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
디옥산 (24 mL) 및 물 (8 mL) 중 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (1.5 g, 4.72 mmol) 및 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.665 g, 7.08 mmol)의 교반 용액에 인산삼칼륨 (3.01 g, 14.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 (0.173 g, 0.236 mmol)를 첨가하고, 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 제거하고; 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (1.512 g, 3.87 mmol, 82% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 391.2 (M+H); rt 1.29분; 조건 B.
중간체 39D: 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
0℃에서 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.096 g, 2.395 mmol)의 교반 현탁액에 DMF (0.2 mL) 중 3-플루오로피리딘-4-아민 (0.244 g, 2.177 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 0℃에서 DMF (0.5 mL) 중 에틸 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (0.85 g, 2.177 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 및 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.224 mmol, 56.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 409.3 (M+H); rt 2.85분; 조건 C
0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (0.05 g, 0.122 mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.408 mL, 1.224 mmol) (THF 중 3 M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 39 (20 mg, 41%)를 수득하였다. LCMS m/z 395.2 (M+H); rt 1.43분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02-10.10 (m, 1H) 8.69-8.76 (m, 1H) 8.62 (d, J=3.01 Hz, 1H) 8.40 (d, J=5.40 Hz, 1H) 7.77-7.91 (m, 3H) 7.39 (d, J=1.76 Hz, 1H) 6.88-6.96 (m, 1H) 5.09 (s, 1H) 4.01 (s, 3H).
반응식 40
실시예 40
N-{6-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
중간체 40A: (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메탄올
-78℃에서 THF (10 mL) 중 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (1.0g, 2.449 mmol)의 용액에 LAH (3.67 mL, 3.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 mL) 및 황산나트륨 (10g)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 THF (200 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메탄올 (360 mg, 0.983 mmol, 40.1% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 376.1 (M+H); rt 0.64분; 조건 A.
중간체 40B: (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메틸 메탄술포네이트
0℃에서 DCM (25 mL) 중 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메탄올 (250 mg, 0.682 mmol)의 용액에 TEA (0.238 mL, 1.706 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.080 mL, 1.024 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르 (2x10 mL)로 연화처리하여 중간체 40B (200 mg, 0.288 mmol)를 담녹색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 450.3 (M+Li); rt 0.64분; 조건 A.
60℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 4,4-디플루오로피페리딘 (35.5 mg, 0.225 mmol), DIPEA (0.039 mL, 0.225 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (5 mL) 중 메실 중간체 40B (50 mg, 0.113 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 40 (9 mg, 17.4%)을 수득하였다. LCMS m/z 470.3 (M+H); rt 1.96분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s, 1H) 8.69 (t, J=6.02 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.40 (d, J=5.52 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.78-7.87 (m, 2H) 7.35 (br. s, 1H) 6.93 (dd, J=7.53, 1.00 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 3.69 (s, 2H) 2.56 (br. s, 4H) 1.92-2.06 (m, 4H).
반응식 41
실시예 41
3-플루오로-N-[7-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체-41A: (2,4-디클로로-7-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진)
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.4 g, 2.127 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor) (3.75g, 10.66 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 2,4-디클로로-7-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.2g, 46%)을 수득하였다. LCMS m/z 204.0 (M+H); rt 0.53분; 조건 E.
중간체-41B: (2-클로로-7-플루오로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진)
100 mL 플라스크에 2,4-디클로로-7-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.1 g, 0.484 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL)을 첨가하고, 교반하였다. 생성된 용액에 소듐 페놀레이트 (0.06 g, 0.532 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 건조시켜 2-클로로-7-플루오로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.09g, 0.38 mmol, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 264.0 (M+H); rt 3.25분; 조건 E.
중간체-41C: (7-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진)
섬광 바이알에 2-클로로-7-플루오로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 (0.045 g, 0.296 mmol), 인산삼칼륨 (0.157 g, 0.740 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (10.07 mg, 0.012 mmol), 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 21B (0.04 g, 0.119 mmol, 48% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 337.0 (M+); rt 3.64분; 조건 E.
실시예 41 (2 mg, 4.5%)을 실시예 15에 대해 기재된 절차 (반응식 15)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 355.2 (M+H); rt 1.78분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.62 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.64 (t, J=3.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)
반응식 42
실시예 42
N-[6-에틸-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민
중간체 42B: 메틸 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
-10℃에서 DMF (30 mL) 중 메틸 4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.5g, 2.451 mmol)의 용액에 LHMDS (2.70 mL, 2.70 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 디페닐 아미노옥시포스포네이트 (0.975 g, 3.68 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (15 mLx2), 염수 (20 mLx2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 중간체 22A (250 mg, 0.936 mmol, 38.2% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 219.0 (M+H); rt 2.27분; 조건 E.
중간체 42C: 메틸 4-브로모-1-((메톡시카르보닐)아미노)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (120 mL) 중 메틸 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (12 g, 27.4 mmol)의 용액에 피리딘 (5.54 mL, 68.5 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 에틸 클로로포르메이트 (2.368 mL, 24.65 mmol)를 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 시트르산 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 3-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 22B (5 g, 9.62 mmol, 56% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 308.0 (M+H2O); rt 2.48분; 조건 E.
중간체 42D: 6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온
MeOH (10 mL) 중 메틸 4-브로모-1-((에톡시카르보닐)아미노)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3.5 g, 12.02 mmol)의 용액에 수성 암모니아 (25 mL, 1155 mmol)를 첨가하고, 오토클레이브 내에서 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (1 g, 4.35 mmol, 36.2% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 260.0 (M+); rt 0.60분; 조건 A.
중간체 42E: 6-브로모-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (900 mg, 3.91 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1616 mg, 11.74 mmol)의 혼합물에 POCl3 (5 mL, 53.6 mmol)을 첨가하고, 105℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 빙냉 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mLx2)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 3-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 22E (600 mg, 2.248 mmol, 57.5% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 260.0 (M+); rt 0.60분; 조건 E.
중간체 42F: 6-브로모-2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
THF (4 mL) 중 6-브로모-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (60 mg, 0.225 mmol)의 용액에 소듐 페놀레이트 (26.1 mg, 0.225 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (200 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 6-브로모-2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (50 mg, 0.154 mmol, 68.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 326.0 (M+H); rt 3.4분; 조건 E.
중간체 42G: 2-클로로-4-페녹시-6-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
40 mL 섬광 바이알에 6-브로모-2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (700 mg, 2.157 mmol), 2 M 인산삼칼륨 (2.157 mL, 4.31 mmol), 1,4-디옥산 (25 mL) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (88 mg, 0.108 mmol) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르 (332 mg, 2.157 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 조 생성물을 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 22G (250 mg, 0.506 mmol, 23.46% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 272.1 (M+); rt 1.10분; 조건 A.
중간체 42H: 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-6-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
40 mL 섬광 바이알에 2-클로로-4-페녹시-6-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (200 mg, 0.736 mmol), 인산삼칼륨 (0.736 mL, 1.472 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기한 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (30.1 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 22H (45 mg, 0.131 mmol, 17.75% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 345.1 (M+); rt 1.15분; 조건 A.
중간체 42I: N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
0℃에서 DMF (1 mL) 중 3-플루오로피리딘-4-아민 (12.21 mg, 0.109 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4.36 mg, 0.109 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 DMF (1 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-6-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (25 mg, 0.073 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 363.1 (M+); rt 0.82분; 조건 A.
메탄올 중 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (25 mg, 0.069 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (5 mg, 0.047 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기 (1 atm) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 실시예 42 (5 mg, 19.89%)를 수득하였다. LCMS m/z 365.2 (M+H); rt 2.01분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.73 (dd, J=7.03, 5.52 Hz, 1H), 8.63 (d, J=3.01 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 7.29 (d, J=1.51 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.53, 1.51 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 1H)
반응식 43
실시예 43
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 43A: (E)-4-(2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)부트-3-엔-1-올
40 mL 섬광 바이알에 6-브로모-2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (500 mg, 1.541 mmol), 트리-o-톨루일포스핀 (56.3 mg, 0.185 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (34.6 mg, 0.154 mmol) 및 DMF (15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, TEA (1.074 mL, 7.70 mmol) 및 부트-3-엔-1-올 (0.669 mL, 7.70 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (15 mLx2)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-45% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 23A (30 mg, 0.095 mmol, 30.8% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 316.0 (M+); rt 0.94분; 조건 A.
중간체 43B: (E)-4-(2-(3-메톡시페닐)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)부트-3-엔-1-올
40 mL 섬광 바이알에 4-(2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)부트-3-엔-1-올 (235 mg, 0.744 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (350 mg, 1.488 mmol) 및 인산삼칼륨 (0.744 mL, 2.233 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (30.4 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-45% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 23B (265 mg, 0.525 mmol, 58.2% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 389.2 (M+H); rt 0.99분; 조건 A.
중간체 43C: 3-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)프로판-1-올
메탄올 (5 mL) 중 4-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)부트-3-엔-1-올 (400 mg, 0.531 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (56.6 mg, 0.531 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 (40 mg, 10% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 409.3 (M+); rt 1.6분; 조건 A.
중간체 43D: 3-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)프로필 메탄술포네이트
0℃에서 DCM (5 mL) 중 4-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)부탄-1-올 (40 mg, 0.098 mmol)의 용액에 TEA (0.027 mL, 0.196 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.015 mL, 0.196 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 43D (40 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 487.2 (M+H); rt 0.84분; 조건 A.
실시예 43E: (3E)-4-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}부트-3-엔-1-올
실시예 43E (3 mg, 11.5%)를 실시예 15에 대해 기재된 절차 (반응식 15)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 407.2 (M+H); rt 1.59분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s, 1H) 8.70 (br. s, 1H) 8.61 (br. s, 1H) 8.39 (d, J=5.02 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.77-7.89 (m, 2H) 7.43 (br. s, 1H) 6.93 (dd, J=8.0 Hz, 1H) 6.50 (d, J=14 Hz, 1H) 6.19-6.30 (m, 1H) 4.61 (t, J=5.27 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 3.50-3.59 (m, 2H) 2.31-2.42 (m, 2H)
실시예 43 (3 mg, 15%)을 실시예 40에 대해 기재된 절차 (반응식 40)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 491.4 (M+H); rt 1.47분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br. s, 1H) 8.66-8.80 (m, 2H) 8.45 (d, J=5.02 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.78-7.87 (m, 2H) 7.27 (s, 2H) 7.15 (s, 1H) 7.02 (s, 1H) 6.94 (d, J=8.03 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 3.02-3.73 (m, 10 H) 2.81 (s, 3H) 2.70-2.76 (m, 2H) 1.70 (d, J=3.01 Hz, 4H).
반응식 44
실시예 44
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체-44A: (2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)에탄올)
0℃에서 THF (10 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-6-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.22 g, 0.639 mmol)의 용액에 BH3.DMS (0.243 mL, 2.56 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 과산화수소 (0.020 mL, 0.639 mmol) (30% 과산화수소) 및 아세트산칼륨 (0.02 mL, 0.639 mmol) (3 M)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 24A (0.085 g, 0.235 mmol, 36.7%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 363.1 (M+); rt 0.95분; 조건 A.
중간체-44B: (2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)에틸 메탄술포네이트)
DCM (2 mL) 중 2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)에탄올 (0.085 g, 0.235 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.352 mmol) 및 TEA (0.065 mL, 0.469 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 24B (0.12 g, 0.270 mmol, 99%)를 수득하였다. LCMS m/z 441.2 (M+H); rt 1.02분; 조건 A.
중간체-44C: (2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진)
40 mL 섬광 바이알에 1-메틸피페라진 (0.019 mL, 0.170 mmol), 아세토니트릴 (2 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.059 mL, 0.341 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 10분 동안 가열하고, 2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)에틸 메탄술포네이트 (0.05 g, 0.114 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 막고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 메탄올 중 0-5% 클로로포름을 사용하여 정제하여 중간체 24C (0.03 g,0.067 mmol, 59.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 445.2 (M+H); rt 3.28분; 조건 E.
실시예 44 (3 mg, 9.5%)를 실시예 15에 대해 기재된 절차 (반응식 15)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 463.3 (M+H); rt 1.96분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br. s, 1H), 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.93 (dd, J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.93-2.65 (m, 8H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.91 (s, 2H).
반응식 45
실시예 45
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 45A: (2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진)
40 mL 섬광 바이알에 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.2 g, 0.567 mmol), 디옥산 (2 mL), 인산삼칼륨 (0.361 g, 1.701 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.027 g, 0.057 mmol), 아세트산팔라듐(II) (6.36 mg, 0.028 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (0.432g, 1.702 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 26A (0.1 g,0.18 mmol, 32%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 445.2 (M+); rt 3.98분; 조건 E.
중간체 45B: (2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진)
0℃에서 THF (10 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.15 g, 0.338 mmol)의 용액에 과산화수소 (3 mL, 48.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 0℃에서 아세트산나트륨 (0.018 mL, 0.338 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 중간체 26B (0.057 g, 0.170 mmol, 50.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 335.2 (M+); rt 2.39분; 조건 E.
중간체 45C: (2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
DMF (2 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-올 (0.03 g, 0.090 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.025 g, 0.179 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 (0.018 g, 0.135 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.017 g, 0.045 mmol)를 첨가하고, 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 중간체 26C (0.025 g, 0.058 mmol, 64.6%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 432.2 (M+); rt 2.67분; 조건 E.
실시예 45 (3 mg, 11.4%)를 실시예 15에 대해 기재된 절차 (반응식 15)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 450.3 (M+H); rt 1.55분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 6.89 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.45 (br. s, 2H), 1.96 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H).
반응식 46
실시예 46
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올
중간체 46A: 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-5-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3.33 mL) 중 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (130 mg, 0.369 mmol)의 교반 용액에 비닐보론산 피나콜 에스테르 (284 mg, 1.843 mmol), 인산삼칼륨 (235 mg, 1.106 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (52.7 mg, 0.111 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 아세트산팔라듐(II) (8.27 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-5-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.276 mmol, 74.9% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 345.0 (M+H); rt 1.23분; 조건 B.
중간체 46B: 2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에탄올
보란-메틸 술피드 착물 (0.364 mL, 3.83 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시-5-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (330 mg, 0.958 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 과산화수소 (1.5 mL, 0.958 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.55 mL, 1.550 mmol)을 서서히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 46B (75 mg, 0.207 mmol, 21.60% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 363.1 (M+H); rt 1.07분; 조건 B.
실시예 46 (3 mg, 13%)을 실시예 15에 대해 기재된 절차 (반응식 15)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 381.2 (M+H); rt 1.56분; 조건 B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84-10.65 (m, 1H), 9.06-8.89 (m, 1H), 8.65-8.52 (m, 1H), 8.43-8.27 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.92-7.75 (m, 2H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.16-6.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H).
반응식 47
실시예 47
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)아세트아미드
중간체 47A: 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(3-니트로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
수소화나트륨 (0.075 g, 3.14 mmol)을 DMF (10 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.2 g, 0.628 mmol) 및 3-니트로피리딘-4-아민 (0.131 g, 0.942 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mLx2)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(3-니트로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.35 g, 0.482 mmol, 77% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 364.1 (M+H); rt 0.96분; 조건 B.
중간체 47B: N4-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-3,4-디아민
메탄올 (10 mL) 및 DCM (3.33 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(3-니트로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.2 g, 0.550 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (50 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 수소화 (50 PSI)시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 N4-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-3,4-디아민 (0.2 g, 0.330 mmol, 59.9% 수율)을 담회분색 반고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 중간체 47B (4 mg, 12.67% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 334.0 (M+H); rt 1.53분; 조건 C.
아세틸 클로라이드 (7.04 μl, 0.099 mmol)를 건조 DCM (5 mL) 중 N4-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-3,4-디아민 (30 mg, 0.090 mmol) 및 TEA (0.031 mL, 0.225 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 47 (4 mg, 11%)을 수득하였다. LCMS m/z 376.2 (M+H); rt 1.16분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19-10.00 (m, 1H), 9.94-9.86 (m, 1H), 8.72-8.60 (m, 1H), 8.45-8.28 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.99-6.86 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
반응식 48
실시예 48
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}프로판-2-올
0℃에서 THF (5 mL) 중 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.05 g, 0.122 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.875 mL, 1.224 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 48 (2 mg, 4%)을 수득하였다. LCMS m/z 395.2 (M+H); rt 1.36분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.61-9.42 (m, 1H), 8.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.03-7.81 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).
반응식 49
실시예 49
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
1 드램 바이알에 2-클로로-N-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 49A (20 mg, 0.081 mmol), 6-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.027 mL, 0.081 mmol), 및 톨루엔 (0.5 mL) 중 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (2.86 mg, 4.07 μmol)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 바이알을 막고, 95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지(XBridge) C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 5-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 실시예 49 (12.8 mg, 52%)를 수득하였다. LCMS m/z 303 (M+H); rt 1.22분; 조건 B. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.46-8.64 (m, J=6.4 Hz, 2H), 8.07-8.22 (m, 3H), 7.93-8.06 (m, 2H), 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
반응식 50
실시예 50
2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
중간체 50A를 중간체 39D (반응식 39)와 유사하게 제조하였다.
중간체 50B를 중간체 37B (반응식 37)와 유사하게 제조하였다.
1 드램 바이알에 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산.TFA (15 mg, 0.033 mmol), DMF (1 mL), DIPEA (0.017 mL, 0.098 mmol), 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 (12.53 mg, 0.098 mmol) 및 HATU (18.58 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 50 (9.1 mg, 59%)을 수득하였다. LCMS m/z 457 (M+H); rt 0.94분; 조건 B. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.43-8.50 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03-8.21 (m, 3H), 7.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.28-3.40 (m, J=5.7 Hz, 1H), 2.40-2.71 (m, 11H), 1.65-1.83 (m, 6H).
반응식 51
실시예 51
3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 51A: 3-(4-(디메틸아미노)부톡시)피리딘-4-아민
40 mL 섬광 바이알에 KOtBu (0.256 g, 2.277 mmol), THF (3 mL), 4-(디메틸아미노)부탄-1-올 (0.289 g, 2.467 mmol)을 첨가하고, 이어서 고체 3-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥시드 (0.30 g, 1.9 mmol)를 (조금씩) 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 중간체의 존재를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 암색 잔류물에 아세트산 (~6 mL)을 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 철 분말 (0.530 g, 9.49 mmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 교반하였다. 생성된 현탁액에 50% 수성 NaOH를 천천히 첨가하고, 교반하였다. 생성된 농후한 슬러리에 클로로포름을 첨가하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 2상 여과물을 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층의 pH를 pH 시험지에 의해 >12로 조정하였다. 상을 분리하였다. 수성 층을 클로로포름 (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(4-(디메틸아미노)부톡시)피리딘-4-아민 (0.141 g, 0.674 mmol, 35.5% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 210.0 (M+H); rt 0.39분; 조건 A. 조 pdt를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 51 (4.1 mg, 19%)을 실시예 1을 합성하기 위해 사용된 절차 (반응식 1)를 사용하여 제조하였다. LCMS m/z 418 (M+H); rt 1.13분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.83 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 4.20 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.47 (br. s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.15 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.39-1.57 (m, 2H).
반응식 52
실시예 52
4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실산
중간체 52A: 7-브로모-2-클로로-4-에톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
7-브로모-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (13.5 g, 50.6 mmol) (WO 2008021924) 함유 플라스크에 테트라히드로푸란 (100 mL)을 첨가하고, 교반하였다. 생성된 황색 용액을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 생성된 용액에 변성 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21 wt% 용액 (18.88 mL, 50.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물에 물 (200 mL)을 첨가하고, DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 정제하여 7-브로모-2-클로로-4-에톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (12.79 g, 46.3 mmol, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 278.0; rt 1.19분; 조건 A. 1H NMR (클로로포름-d) δ 6.92 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.65 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 52B: 2-클로로-4-에톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실산
7-브로모-2-클로로-4-에톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (10 g, 36.2 mmol) 함유 1 L 플라스크에 무수 테트라히드로푸란 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 연황색 용액을 드라이 아이스/아세톤 조 내에서 10분 동안 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (15.91 mL, 39.8 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 통해 이산화탄소 기체를 버블링하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 이산화탄소를 연속적으로 버블링하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 물 (~300 mL) 중에 현탁시키고, pH가 <5가 될 때까지 1 N HCl을 서서히 첨가하였다. 형성된 황색 ppt를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 조 중간체 52B (11.2 g, 46.4 mmol, 128% 수율)를 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.81분; MS(ES): m/z = 224, 242; 조건 A.
중간체 52C: 4-에톡시-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실산
2 드램 바이알에 조 2-클로로-4-에톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실산 (150 mg, 0.621 mmol), 2-메틸-6-(트리부틸스탄닐)피리딘 (356 mg, 0.931 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (21.79 mg, 0.031 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 막고, 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에톡시-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실산 (51 mg, 0.171 mmol, 27.5% 수율)을 수득하였다. LCMS: RT = 0.69분; MS(ES): m/z = 299; 조건 A. 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.61 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-에톡시-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실산 (51 mg, 0.171 mmol) 함유 바이알에 DMF (2 mL), 3-플루오로피리딘-4-아민 (77 mg, 0.684 mmol)을 첨가하고, 교반하였다. 생성된 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (20.51 mg, 0.513 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 몇 방울의 물로 켄칭하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 52 (26.6 mg, 42%)를 수득하였다. LCMS m/z 365 (M+H); rt 0.73분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 7.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 3.55 (br. s, 1H), 2.58 (s, 3H).
반응식 53
실시예 53
2-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
중간체 53A:
섬광 바이알에 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.4 g, 1.628 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (0.620 g, 2.442 mmol), 아세트산칼륨 (0.399 g, 4.07 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.066 g, 0.081 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소를 버블링함으로써 탈기하였다. 바이알을 압력-안전 격막 마개로 막고, 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 수성 3.0 M 인산삼칼륨 (1.628 mL, 4.88 mmol)을 첨가하고, 질소로 탈기하였다. 5분 후, 2-브로모-6-(비스Boc아미노)피리딘 (0.608 g, 1.628 mmol) 및 추가의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.066 g, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 바이알을 압력-안전 격막 마개로 막고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물의 존재를 나타내었다. 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트)에 의해 정제하여 비스Boc 중간체 53A (0.714 g, 1.418 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 1.22분; MS(ES): m/z = 504 (주입 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 100% 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: 100% MeCN, 0.05% TFA 포함; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
중간체 53B
섬광 바이알에 2-(6'-디boc아미노피리딜-2-일)-4-페녹시-피롤로트리아진 (200 mg, 0.397 mmol), 3-플루오로피리딘-4-아민 (89 mg, 0.794 mmol), DMF (2 mL)에 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (47.7 mg, 1.192 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 물의 적가에 의해 조심스럽게 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸아세테이트 시스템을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (105 mg, 0.202 mmol, 50.8% 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 0.72분; MS(ES): m/z = 522, 422 (주입 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 100% 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: 100% MeCN, 0.05% TFA 포함; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (br. s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.28 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.85-8.03 (m, 3H), 7.71-7.82 (m, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 1.47 (s, 9H).
tert-부틸 (6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (94 mg, 0.181 mmol) 함유 바이알에 DCM (2 mL) 및 TFA (0.500 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, DIPEA로 중화시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 53 (18 mg, 31%)을 수득하였다. LCMS m/z 322 (M+H); rt 1.10분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.18 (br. s, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.27 (br. s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.43 (m, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1H).
실시예 54
3-클로로-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 54 (16 mg, 95%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 323 (M+H); rt 1.50분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (br. s, 1H), 8.70 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.58 (br. s, 1H), 7.87-8.25 (m, 4H), 7.49 (br. s, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 6.91 (br. s, 1H).
실시예 55
2-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 55 (15.0 mg, 94%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 307 (M+H); rt 1.32분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.14-8.31 (m, 3H), 7.83-8.08 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.33 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H).
실시예 56
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 56 (33 mg, 39.3%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 307 (M+H); rt 1.64분; 조건 E. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.70 (m, 1H), 8.65 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H).
실시예 57
3-플루오로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 57 (18.8 mg, 50%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 321 (M+H); rt 1.32분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.34-8.46 (m, 1H), 7.93-8.13 (m, 3H), 7.52 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (br. s, 1H), 6.89-6.99 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
실시예 58
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 58 (17 mg, 80%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 337 (M+H); rt 1.57분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.60-8.71 (m, 2H), 8.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.42 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).
실시예 59
3-클로로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 59 (13.3 mg, 60%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 337 (M+H); rt 1.65분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) (메틸을 제외한 모든 피크가 넒어졌음) δ 8.74 (br. s, 1H), 8.57 (br. s, 1H), 7.74-8.27 (m, 4H), 7.20-7.49 (m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 3.44 (br. s, 1H), 2.56 (s, 3H).
실시예 60
3-클로로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 60 (15.7 mg, 71%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 353 (M+H); rt 1.85분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) 일부 피크가 넓어졌음. δ 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.80-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.13-7.42 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (br. s, 1H), 3.98 (s, 3H)
실시예 61
3,5-디플루오로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 61 (10.4 mg, 60%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 339 (M+H); rt 1.57분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) 넓은 피크가 관찰되었음. δ 8.70 (br. s, 2H), 8.06 (br. s, 1H), 7.75 (br. s, 2H), 7.16-7.41 (m, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.54 (br. s, 3H)
실시예 62
3-플루오로-N-[2-(4-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 62 (11.9 mg, 75%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 321 (M+H); rt 1.39분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 7.98 (br. s, 2H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 3.52 (br. s, 1H), 2.40 (s, 3H).
실시예 63
N-[2-(4-클로로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 63 (11.9 mg, 55%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 341 (M+H); rt 1.54분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.46 (br. s, 1H), 8.55-8.72 (m, 2H), 8.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.03-8.18 (m, 2H), 7.97 (br. s, 1H), 7.61 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.91 (br. s, 1H).
실시예 64
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리미딘-4-아민
실시예 64 (10.5 mg, 50%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 304 (M+H); rt 1.48분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84-9.07 (m, 2H), 8.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 7.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.33-7.64 (m, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 2.61 (br. s, 3H).
실시예 65
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 65 (9 mg, 17%)를 실시예 4에 대해 기재된 절차 (반응식 4)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 325.2 (M+H); rt 1.398분; 조건 C. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 7.99-8.00 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.35-7.36 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -126.96, -136.6.
실시예 66
N-{2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 66 (1.6 mg, 2.86%)을 실시예 11에 대해 기재된 절차 (반응식 11)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 375.2 (M+H); rt 1.574분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46-10.08 (m, 1H), 8.72-8.55 (m, 1H), 8.51-8.25 (m, 2H), 8.14-8.00 (m, 1H), 7.47-7.03 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H).
실시예 67
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리미딘-4-아민
실시예 67을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 320.2 (M+H); rt 1.60; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.27-9.18 (m, 1H), 8.96 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.58 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)
실시예 68
메틸 N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 68을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 392.2 (M+H); rt 1.59; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.37 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.88 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
실시예 69
N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 69 (2 mg, 5%)를 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 321.2 (M+H); rt 1.487분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.19 (dd, J= 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.01-8.02 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 2.58 (d, J=2.8 Hz, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -123.75.
실시예 70
3-클로로-N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 70 (13 mg, 23%)을 실시예 3에 대해 기재된 절차 (반응식 3)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 341.1 (M+H); rt 1.572분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.02-8.16 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 2H), 6.91-6.93 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -67.0.
실시예 71
3-플루오로-N-[2-(6-메틸피라진-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 71 (13 mg, 30%)을 실시예 5에 대해 기재된 절차 (반응식 5)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 322.2 (M+H); rt 1.111분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65-8.69 (m, 2H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 2.61 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -136.64.
실시예 72
3-에틸-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}우레아
실시예 72 (5 mg, 20%)를 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 423.2 (M+H); rt 1.307분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.20-6.13 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 73
메틸 N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}카르바메이트
실시예 73 (5 mg, 14%)을 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 410.2 (M+H); rt 2.155분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.09 (br. s, 1H), 8.69-8.59 (m, 2H), 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.33 (br. s, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 3H).
실시예 74
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 74 (7 mg, 22%)를 실시예 7에 대해 기재된 절차 (반응식 7)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 339.2 (M+H); rt 1.555분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.3, 6.8 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.37 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.5, 4.5 Hz, 1H).
실시예 75
3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 75 (2 mg, 5.7%)를 실시예 7에 대해 기재된 절차 (반응식 7)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 500.3 (M+H); rt 1.80분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H) 8.39-8.49 (m, 2H) 8.17-8.29 (m, 3H) 8.07 (dd, J=2.51, 1.51 Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.53 Hz, 1H) 7.22-7.25 (m, 1H) 6.90 (dd, J=4.27, 2.76 Hz, 1H) 4.22 (t, J=6.27 Hz, 2H)) 4.22 (t, J=6.27 Hz, 2H) 3.46 (t, J=4.77 Hz, 4H) 2.27 (t, J=7.28 Hz, 2H) 2.19 (br. s, 4H) 1.81-1.89 (m, 2H).
실시예 76
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 76 (30 mg, 28%)을 실시예 23에 대해 기재된 절차 (반응식 23)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 454.2 (M+H); rt 3.124분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.74 (s, 1H), 8.92 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.83-2.68 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 4H).
실시예 77
N-(6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 77 (4 mg, 12%)을 실시예 8에 대해 기재된 절차 (반응식 8)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 400.2 (M+H); rt 1.274분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br. s, 1H), 10.17 (br. s, 1H), 8.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.42 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.92-7.79 (m, 2H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.5, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H).
실시예 78
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 78 (32.6 mg, 69%)을 실시예 8에 대해 기재된 절차 (반응식 8)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 357 (M+H); rt 1.55분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.27-8.40 (m, 2H), 8.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.89-7.24 (m, 2H).
실시예 79
3-(프로프-2-엔-1-일옥시)-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 223 (7.2 mg, 19%)을 실시예 51에 대해 기재된 절차 (반응식 51)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 345 (M+H); rt 1.53분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.90-8.01 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 5.98-6.12 (m, 1H), 5.40 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J=4.7 Hz, 2H).
실시예 80
3-클로로-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 80 (2 mg, 5%)을 실시예 8에 대해 기재된 절차 (반응식 8)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 373.3 (M+H); rt 1.760분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.19-8.04 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 7.23-6.88 (m, 3H).
실시예 81
3-클로로-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 81 (17 mg, 30.4%)을 실시예 10에 대해 기재된 절차 (반응식 10)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 326.11 (M+H); rt 1.529분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28-10.03 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
실시예 82
2-클로로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 82 (7 mg, 46%)를 실시예 10에 대해 기재된 절차 (반응식 10)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 391.2 (M+H); rt 1.966분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39-8.25 (m, 2H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.96 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.3, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.5, 2.5 Hz, 1H).
실시예 83
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 83 (6 mg, 5%)을 실시예 10에 대해 기재된 절차 (반응식 10)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 332.2 (M+H); rt 3.679분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35-12.93 (m, 1H), 9.24-9.13 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69 (br. s, 2H), 8.39-8.27 (m, 1H), 8.17-7.92 (m, 3H), 7.61-7.45 (m, 1H), 7.04-6.67 (m, 2H).
실시예 84
3-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 84 (21 mg, 44%)를 실시예 11에 대해 기재된 절차 (반응식 11)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 375.2 (M+H); rt 1.718분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H) 8.67 (d, J=2.95 Hz, 1H) 8.36-8.48 (m, 3H) 8.26 (s, 1H) 8.11 (dd, J=2.60, 1.47 Hz, 1H) 8.01 (dd, J=7.78, 0.88 Hz, 1H) 7.42 (dd, J=4.42, 1.41 Hz, 1H) 6.93 (dd, J=4.42, 2.67 Hz, 1H).
실시예 85
N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 85 (18 mg, 40%)를 실시예 11에 대해 기재된 절차 (반응식 11)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 357.2 (M+H); rt 1.274분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90-6.98 (m, 1H) 7.33-7.39 (m, 1H) 8.01-8.12 (m, 2H) 8.15-8.21 (m, 2H) 8.27-8.36 (m, 1H) 8.49-8.59 (m, 3H) 10.31-10.39 (m, 1H).
실시예 86
3-클로로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 86 (60 mg, 54%)을 실시예 11에 대해 기재된 절차 (반응식 11)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 391.0 (M+H); rt 2.875min; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07-10.14 (m, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.53-8.60 (m, 1H) 8.33-8.38 (m, 1H) 8.20-8.28 (m, 1H) 8.14-8.19 (m, 1H) 8.10-8.14 (m, 1H) 7.96-8.04 (m, 1H) 7.32-7.37 (m, 1H) 6.89-6.97 (m, 1H).
실시예 87
3-클로로-N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 87 (1 mg, 2.5%)을 실시예 12에 대해 기재된 절차 (반응식 12)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 343.1 (M+H); rt 1.637분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11-10.22 (m, 1H) 8.73-8.81 (m, 1H) 8.55-8.62 (m, 1H) 7.94-8.14 (m, 2H) 7.37-7.52 (m, 1H) 7.26-7.35 (m, 1H) 6.86-6.95 (m, 1H) 2.40-2.46 (m, 3H).
실시예 88
N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 88 (6 mg, 17%)을 실시예 12에 대해 기재된 절차 (반응식 12)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 309.2 (M+H); rt 1.354분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06-11.16 (m, 1H) 8.71-8.82 (m, 1H) 8.43-8.51 (m, 1H) 8.07-8.17 (m, 1H) 7.55-7.63 (m, 1H) 7.36-7.47 (m, 1H) 6.99-7.04 (m, 1H).
실시예 89
3-플루오로-N-[2-(1H-피롤-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 89를 실시예 13에 대해 기재된 절차 (반응식 13)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 295.2 (M+H); rt 1.41분; 조건 C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (br. s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.64 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=6.8, 5.7 Hz, 1H), 7.84-7.70 (m, 1H), 7.29 (dd, J=4.3, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 2H), 6.22-6.07 (m, 1H).
실시예 90
N-(6-{4-[(3-클로로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 90 (3 mg, 9.3%)을 실시예 08에 대해 기재된 절차 (반응식 08)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 416.2 (M+H); rt 1.367분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 7.96 (br. s, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 3.44-3.35 (m, 3H).
실시예 91
N-[5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 91 (9 mg, 44%)을 실시예 15에 대해 기재된 절차 (반응식 15)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 353.2 (M+H); rt 1.77분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16-9.84 (m, 1H), 8.74 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.58-8.45 (m, 2H), 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.12 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
실시예 92
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-메틸피리딘-4-아민
실시예 92 (3 mg, 5%)를 실시예 16에 대해 기재된 절차 (반응식 16)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 333.2 (M+H); rt 1.516분; 조건 C. " H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18-10.09 (m, 1H), 8.40-8.22 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 93
2-클로로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 93 (7 mg, 46.2%)을 실시예 16에 대해 기재된 절차 (반응식 16)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 353.2 (M+H); rt 1.881분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.32 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04-6.88 (m, 2H), 4.09 (s, 3H).
실시예 94
2-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 94 (5 mg, 71%)를 실시예 16에 대해 기재된 절차 (반응식 16)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 337.2 (M+H); rt 1.772분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.32 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01-6.88 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 3H).
실시예 95
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-3,4-디아민
실시예 95 (4 mg, 12.6%)를 실시예 16에 대해 기재된 절차 (반응식 16)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 334.2 (M+H); rt 1.524분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69-9.45 (m, 1H), 8.37-8.19 (m, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.80-7.59 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 2H), 6.92-6.72 (m, 3H), 6.54-6.34 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
실시예 96
2-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 96 (8 mg, 53%)을 실시예 16에 대해 기재된 절차 (반응식 16)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 351.2 (M+H); rt 2.074분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
실시예 97
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드
실시예 97 (6 mg, 5%)을 실시예 16에 대해 기재된 절차 (반응식 16)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 376.2 (M+H); rt 1.188분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.1 (s, 3H) 4.0 (s, 3H) 6.87-7.01 (m, 2H) 7.35-7.42 (m, 1H) 7.84-7.90 (m, 1H) 7.97-8.05 (m, 2H) 8.22-8.30 (m, 1H) 8.40-8.46 (m, 1H) 8.51-8.59 (m, 1H) 10.53-10.62 (m, 1H) 10.84-10.95 (m, 1H).
실시예 98
4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 98 (1 mg, 1.7%)을 실시예 16에 대해 기재된 절차 (반응식 16)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 362.2 (M+H); rt 1.204분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63-12.92 (m, 2H), 9.65-9.39 (m, 1H), 9.22-8.97 (m, 1H), 8.76-8.47 (m, 2H), 8.26-8.09 (m, 1H), 8.09-7.72 (m, 3H), 7.09-6.92 (m, 2H), 6.89-6.64 (m, 1H), 4.08 (s, 3H).
실시예 99
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-아민
실시예 99 (4 mg, 3.1%)를 실시예 16에 대해 기재된 절차 (반응식 16)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 404.3 (M+H); rt 1.700분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16-10.03 (m, 1H), 8.09 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.71 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.87 (dd, J=4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 4H).
실시예 100
3-플루오로-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
중간체 100A: 4-페녹시-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
중간체 100A (240 mg, 0.672 mmol, 83% 수율)를 중간체 17A에 대해 기재된 절차 (반응식 17)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 358 (M+H); rt 1.08분; 조건 A. 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.10 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=4.4, 2.8 Hz, 1H).
실시예 100 (9.9 mg, 31%)을 실시예 17에 대해 기재된 절차 (반응식 17)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 376 (M+H); rt 1.56분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.00 (br. s, 1H).
실시예 101
3-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리미딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 101A: 2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
중간체 101A (51 mg, 0.160 mmol, 19.65% 수율)를 중간체 17A에 대해 기재된 절차 (반응식 17)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 320 (M+H); rt 1.0.91분; 조건 A. 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.60 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.54 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.98 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=4.4, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
실시예 101 (13.6 mg, 41%)을 실시예 17에 대해 기재된 절차 (반응식 17)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 338 (M+H); rt 1.14분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 4.07 (s, 3H).
실시예 102
N-[2-(6-에톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민
중간체 102A: 2-(6-에톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
중간체 102A (230 mg, 0.692 mmol, 85% 수율)를 중간체 17A에 대해 기재된 절차 (반응식 17)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 333 (M+H); rt 1.15분; 조건 A. 1H NMR (클로로포름-d) δ 7.94 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.00 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=4.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 102 (22.3 mg, 71%)를 실시예 17에 대해 기재된 절차 (반응식 17)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 351 (M+H); rt 1.77분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (br. s, 1H), 8.54-8.70 (m, 2H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.72-7.89 (m, 2H), 7.39 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 103
4-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,6-디아민
실시예 103 (8 mg, 65.5%)을 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 352.2 (M+H); rt 1.180분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.74 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.98 (br. s, 2H), 4.01 (s, 3H).
실시예 104
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}아세트아미드
실시예 104 (2 mg, 5.9%)를 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 394.2 (M+H); rt 1.935분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.68-8.58 (m, 2H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 3H).
실시예 105
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}모르폴린-4-카르복스아미드
실시예 105 (14 mg, 35%)를 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 465.3 (M+H); rt 1.137분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (d, J=13.1 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.89 (br. s, 1H), 8.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.42 (br. s, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 3H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 4H).
실시예 106
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
실시예 106 (17 mg, 41.6%)을 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 479.2 (M+H); rt 0.986분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.67-8.57 (m, 2H), 8.41-8.33 (m, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.53 (d, J=4.5 Hz, 4H), 1.90-1.83 (m, 3H).
실시예 107
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}시클로프로판술폰아미드
실시예 107 (11 mg, 33%)을 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 456.2 (M+H); rt 1.219분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.69-8.60 (m, 2H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 1.05-0.93 (m, 4H).
실시예 108
tert-부틸 N-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}카르바모일)메틸]카르바메이트
실시예 108 (4 mg, 18.4%)을 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 509.2 (M+H); rt 1.340분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.19 (br. s, 1H), 8.70-8.56 (m, 2H), 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.41 (br. s, 1H), 7.12 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 109
2-아미노-N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}아세트아미드
실시예 109 (40 mg, 100%)를 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 409.3 (M+H); rt 0.879분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=3.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 6.92 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 1.91 (s, 1H).
실시예 110
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-2-메탄술폰아미도아세트아미드
실시예 110 (6 mg, 25%)을 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 487.2 (M+H); rt 1.329분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.65-8.53 (m, 2H), 8.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.38 (br. s, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
실시예 111
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-N-메탄술포닐메탄술폰아미드
실시예 111 (2 mg, 3.5%)을 실시예 22에 대해 기재된 절차 (반응식 22)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 546.2 (M+H); rt 1.677분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.49-8.40 (m, 3H), 8.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 6H).
반응식 54
실시예 112
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 54A: 2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에틸 메탄술포네이트
메탄술포닐 클로라이드 (0.024 mL, 0.310 mmol)를 0℃에서 DCM (10 mL) 중 2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에탄올 (75 mg, 0.207 mmol) 및 TEA (0.072 mL, 0.517 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에틸 메탄술포네이트 (60 mg, 0.133 mmol, 64.5% 수율)를 검으로서 수득하였다. LCMS m/z 441.1 (M+H); rt 1.15분; 조건 B
중간체 54B: 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
1-메틸피페라진 (18.76 mg, 0.187 mmol) 및 DIPEA (0.044 mL, 0.250 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 50℃로 3분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 중 용액으로서의 2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에틸 메탄술포네이트 (55 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 LCMS에 의해 분석하여 반응의 완결을 보장하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (80 mg, 0.125 mmol, 98% 수율)을 담갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 445.1 (M+H); rt 1.00분; 조건 B.
실시예 112 (11 mg, 17%)를 실시예 23에 대해 기재된 절차 (반응식 23)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 463.3 (M+H); rt 1.411분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 6.95 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.41 (br. s, 3H), 2.16 (br. s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 1H).
실시예 113
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 113 (4 mg, 6.4%)을 실시예 23에 대해 기재된 절차 (반응식 23)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 450.3 (M+H); rt 1.769분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.49 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.51-3.47 (m, 5H), 3.22-3.15 (m, 5H), 2.72-2.65 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 4H).
실시예 114
N-{5-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 114 (11 mg, 37%)를 실시예 23에 대해 기재된 절차 (반응식 23)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 463.3 (M+H); rt 1.335분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.57 (m, 1H), 8.47-8.40 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.70-7.62 (m, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.29-1.07 (m, 2H).
실시예 115
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 115 (7 mg, 11%)를 실시예 23에 대해 기재된 절차 (반응식 23)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 469.3 (M+H); rt 0.943분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47-11.32 (m, 1H), 10.00-9.84 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59-8.38 (m, 2H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.18-6.88 (m, 3H), 3.97 (d, J=8.5 Hz, 3H), 3.46 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.24-3.05 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.336-2.331 (m, 2H).
실시예 116
1-[({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올
실시예 116 (7 mg, 7.3%)을 실시예 23에 대해 기재된 절차 (반응식 23)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 458.0 (M+H); rt 2.543분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07-9.00 (m, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.45-8.36 (m, 2H), 8.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.28-6.95 (m, 1H), 6.83 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.05 (s, 6H).
실시예 117
N-{4-[(5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드
실시예 117 (10 mg, 8%)을 실시예 24에 대해 기재된 절차 (반응식 24)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 447.2 (M+H); rt 2.533분; 조건 E. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81-8.91 (m, 1H) 8.63-8.70 (m, 1H) 8.23-8.30 (m, 1H) 8.14-8.21 (m, 1H) 7.96-8.03 (m, 1H) 7.86-7.93 (m, 1H) 7.80-7.84 (m, 1H) 7.33-7.39 (m, 1H) 6.84-6.93 (m, 1H) 2.12-2.15 (m, 3H) 2.10-2.15 (m, 3H).
실시예 118
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올
실시예 118 (4 mg, 13%)을 실시예 25에 대해 기재된 절차 (반응식 25)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 438.3 (M+H); rt 1.747분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.44-9.36 (m, 1H), 8.54 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.09-1.00 (m, 6H).
실시예 119
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-({[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 119 (4 mg, 12%)를 실시예 25에 대해 기재된 절차 (반응식 25)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 463.3 (M+H); rt 1.52분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.74 (br. s, 2H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.35 (d, J=17.6 Hz, 4H), 1.53 (br. s, 4H).
실시예 120
(3R)-3-플루오로-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올
실시예 120 (2 mg, 6%)을 실시예 25에 대해 기재된 절차 (반응식 25)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470.3 (M+H); rt 1.814분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42-9.33 (m, 1H), 8.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 6.97 (dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.48-4.28 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.67 (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.33 (t, J=2.0 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.05 (d, J=13.1 Hz, 6H).
실시예 121
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 121 (17 mg, 21%)을 실시예 25에 대해 기재된 절차 (반응식 25)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 449.1 (M+H); rt 2.571분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49-8.52 (m, 1H), 7.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.10 (d, J=4Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 1.99(br s, 7H), 1.67 (s, 1H), 1.16 (s, 1H).
실시예 122
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 122 (7 mg, 11%)를 실시예 26에 대해 기재된 절차 (반응식 26)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 469.3 (M+H); rt 0.943분; 조건 C. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47-11.32 (m, 1H), 10.00-9.84 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59-8.38 (m, 2H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.18-6.88 (m, 3H), 3.97 (d, J=8.5 Hz, 3H), 3.46 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.24-3.05 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.336-2.331 (m, 2H).
실시예 123
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 123 (10 mg, 8.2%)을 실시예 26에 대해 기재된 절차 (반응식 26)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 508.0 (M+H); rt 2.587분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.28 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.81 (br. s, 1H), 2.18-2.04 (m, 4H), 1.31 (s, 1H), 0.97 (s, 1H).
실시예 124
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올
실시예 124 (18 mg, 18%)를 실시예 26에 대해 기재된 절차 (반응식 26)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 476.0 (M+H); rt 2.873분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.96-8.76 (m, 1H), 8.57-8.47 (m, 2H), 8.36-8.23 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.05 (s, 6H).
실시예 125
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올
실시예 125 (243 mg, 24%)를 실시예 27에 대해 기재된 절차 (반응식 27)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 408.2 (M+H); rt 1.991분; 조건 E. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03-8.93 (m, 1H), 8.79-8.73 (m, 1H), 8.63-8.53 (m, 1H), 8.44-8.34 (m, 1H), 8.29-8.19 (m, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.52-4.34 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.05 (s, 6H).
실시예 126
(3R,4R)-4-아미노-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-3-올
실시예 126 (8.5 mg, 5.6%)을 실시예 27에 대해 기재된 절차 (반응식 27)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 435.2 (M+H); rt 1.683분; 조건 E. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34-12.16 (m, 1H), 8.91-8.81 (m, 1H), 8.75-8.71 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53-8.40 (m, 1H), 8.34-8.19 (m, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.21-1.98 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.46-1.29 (m, 1H).
실시예 127
3-플루오로-N-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 127 (18.2 mg, 14%)을 실시예 27에 대해 기재된 절차 (반응식 27)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 419.2 (M+H); rt 1.963분; 조건 E. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04-8.97 (m, 1H), 8.77-8.72 (m, 1H), 8.53 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.46-8.36 (m, 2H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.06-2.89 (m, 7H), 2.60 (s, 3H), 2.00 (s, 2H).
실시예 128
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
실시예 128 (7 mg, 11%)을 실시예 30에 대해 기재된 절차 (반응식 30)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 479.3 (M+H); rt 1.323분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.33-9.34 (m, 1H), 8.61 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.69-3.89 (m, 1H), 3.58-3.59 (m, 1H), 3.32 (잔류 dmso와 병합됨, 5H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.32-2.33 (m, 1H), 2.07 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -140.34.
실시예 129
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올
실시예 129 (20 mg, 19%)를 실시예 30에 대해 기재된 절차 (반응식 30)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 500.3 (M+H); rt 1.884분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 9.38-9.41 (m, 1H), 8.60 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 3H), 6.86-6.99 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 4H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -95.6, -142.76.
실시예 130
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-{[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}에탄-1-올
실시예 130 (28 mg, 40%)을 실시예 30에 대해 기재된 절차 (반응식 30)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 507.4 (M+H); rt 1.544분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46-9.49 (m, 1H), 8.54 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 3H), 6.86-6.98 (m, 2H), 5.21 (bs, 1H), 4.09-4.10 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.48-3.55 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.15-2.36 (m, 6H), 1.29-1.36 (m, 6H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -139.9.
실시예 131
4-{2-[(2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-히드록시에틸)아미노]에틸}-1,4-티오모르폴린-1,1-디온
실시예 131 (5 mg, 7%)을 실시예 30에 대해 기재된 절차 (반응식 30)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 557.3 (M+H); rt 1.524분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47-9.50 (m, 1H), 8.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 3H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.87 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.26 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 2.93-3.16 (m, 2H), 2.50-2.91 (m, 11H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -140.1.
실시예 132
1-{2-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]에틸}피페리딘-4-올
실시예 132 (6 mg, 8.6%)를 실시예 34에 대해 기재된 절차 (반응식 34)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 461.3 (M+H); rt 1.218분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97-9.85 (m, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 2H).
실시예 133
1-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올
실시예 133 (2 mg, 8%)을 실시예 34에 대해 기재된 절차 (반응식 34)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 406.3 (M+H); rt 1.534분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.97-7.82 (m, 4H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.30 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.85 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 3H), 3.24 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.17-1.10 (m, 6H).
실시예 134
4-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸부탄-2-올
실시예 134 (10 mg, 15%)를 실시예 34에 대해 기재된 절차 (반응식 34)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 420.3 (M+H); rt 1.438분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97-9.77 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.30 (dd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.14-6.97 (m, 1H), 6.95 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
실시예 135
2-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-2,4-디아민
실시예 135 (9 mg, 14%)를 실시예 34에 대해 기재된 절차 (반응식 34)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 419.3 (M+H); rt 1.327분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95-9.86 (m, 1H), 7.97-7.82 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 5H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H).
실시예 136
1-{2-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]에틸}피페리딘-4-올
실시예 136 (7 mg, 10.2%)을 실시예 34에 대해 기재된 절차 (반응식 34)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 475.4 (M+H); rt 1.128분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.25-6.13 (m, 2H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H).
실시예 137
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2,4-디아민
실시예 137 (2 mg, 3%)을 실시예 34에 대해 기재된 절차 (반응식 34)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 461.3 (M+H); rt 1.143분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.49 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.86 (s, 3H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.31-6.24 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.41-3.36 (m, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.46-2.37 (m, 4H).
실시예 138
1-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올
실시예 138 (5 mg, 8%)을 실시예 34에 대해 기재된 절차 (반응식 34)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 420.3 (M+H); rt 1.36분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.49 (m, 1H), 7.86 (s, 3H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.31-6.27 (m, 1H), 4.99-4.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).
실시예 139
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2,4-디아민
실시예 139 (6 mg,22%)를 실시예 34에 대해 기재된 절차 (반응식 34)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 447.3 (M+H); rt 2.108분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 4H), 7.51 (dd, J=6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.28 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 4H), 2.41 (br. s, 4H).
실시예 140
N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 140 (16 mg, 14%)을 실시예 35에 대해 기재된 절차 (반응식 35)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 339.3 (M+H); rt 1.471분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.20-9.25 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 3.24-3.42 (m, 12H), 2.59 (s, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -123.3.
실시예 141
4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 141 (3 mg, 3%)을 실시예 35에 대해 기재된 절차 (반응식 35)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 475.3 (M+H); rt 1.632분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 6.84 (bs, 2H), 3.43-3.45 (잔류 dmso-d6 수분 피크와 병합됨, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 4H), 1.45-1.50 (m, 4H), 1.23-1.37 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -124.5.
실시예 142
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 142 (30.1 mg, 56%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 429 (M+H); rt 1.07분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.97-8.09 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 6.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.49 (br. s, 1H), 2.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.60 (br. s, 4H), 1.71 (br. s, 4H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 143
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 143 (14.8 mg, 28%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 431 (M+H); rt 1.12분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95-8.10 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 1H), 6.91 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.34-3.71 (m, 1H), 2.58-2.91 (m, 5H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 6H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 144
N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 144 (4.5 mg, 13%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 443 (M+H); rt 1.20분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97-8.08 (m, 2H), 7.50-7.62 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 3.36-3.68 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 8H) DMSO 피크와 중첩됨, 1.27-1.61 (m, 6H).
실시예 145
tert-부틸 4-{2-[(4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)포름아미도]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
실시예 145 (7.1 mg, 17%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 544 (M+H); rt 1.79분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=18.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92-8.14 (m, 2H), 7.49-7.64 (m, 1H), 6.84-7.05 (m, 2H), 3.19-3.59 (m, 6H), 2.35-2.51 (m, 6H) DMSO 피크와 중첩됨, 1.37 (s, 9H).
실시예 146
N-{2-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]에틸}-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 146 (11.2 mg, 31%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 473 (M+H); rt 1.52분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.73-8.89 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.37-8.57 (m, 2H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69-7.85 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 1H), 6.56-6.77 (m, 2H), 3.15-3.48 (m, 4H), 2.44-2.70 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H) DMSO 피크와 중첩됨, 1.32-1.54 (m, 2H), 0.78 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 147
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 147 (2.3 mg, 6%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 493 (M+H); rt 1.26분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.62 (br. s, 1H), 9.10 (br. s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98-8.09 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 2H) 물 피크와 중첩됨, 2.95-3.16 (m, 8H), 2.69-2.79 (m, 2H).
실시예 148
N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 148 (6.3 mg, 16%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 507 (M+H); rt 1.30분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 9.04-9.21 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 8.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 7.48-7.65 (m, 1H), 6.85-7.04 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 4H) DMSO의 물과 중첩됨, 2.90-3.15 (m, 6H), 2.58 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.74 (quin, J=7.1 Hz, 2H).
실시예 149
N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 149 (3.8 mg, 7%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 457 (M+H); rt 1.34분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.04-9.18 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98-8.09 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 1H), 6.88-7.02 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.23-3.40 (m, 4H), 2.23 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.78 (quin, J=6.9 Hz, 2H).
실시예 150
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 150 (5.8 mg, 17%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 443 (M+H); rt 1.11분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98-8.10 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 3.35-3.54 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 6H) DMSO 피크와 중첩됨, 1.65-1.85 (m, 6H)
실시예 151
N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 151 (5.1 mg, 83%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 444 (M+H); rt 1.04분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37-9.47 (m, 1H), 9.22 (d, J=5.7 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.03-8.19 (m, 2H), 7.56-7.69 (m, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 3.54-3.73 (m, 2H), 3.13-3.34 (m, 7H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 152
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 152 (18.1 mg, 54%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 443 (M+H); rt 0.72분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94-9.13 (m, 2H), 8.69 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84-7.00 (m, 2H), 2.52-2.76 (m, 11H), 1.70 (br. s, 4H).
실시예 153
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 153 (20 mg, 14%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 507.2 (M+H); rt 1.821분; 조건 B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63-12.59 (m, 1H), 9.13-9.04 (m, 2H), 9.01-8.98 (m, 1H), 8.73-8.68 (m, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 8H), 2.77-2.65 (m, 3H), 2.61 (s, 3H).
실시예 154
N-[(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 154 (10.2 mg, 28%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 473 (M+H); rt 1.11분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) 이동: 8.95-9.09 (m, 2H), 8.66 (br. s, 1H), 7.98-8.22 (m, 2H), 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83-6.99 (m, 2H), 3.37 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46-1.75 (m, 4H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 155
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 155 (19.9 mg, 59%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 457 (M+H); rt 1.27분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.02-8.19 (m, 2H), 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86-7.05 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.35-2.51 (m, 8H), 1.48 (d, J=5.0 Hz, 4H), 1.28-1.42 (m, 2H).
실시예 156
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 156 (7 mg, 23%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 418 (M+H); rt 1.45분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.92-9.18 (m, 3H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.82-7.01 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.16 (s, 6H).
실시예 157
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 157 (8.2 mg, 26%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 418 (M+H); rt 1.52분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.86-8.99 (m, 2H), 8.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87-7.03 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 1H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 158
N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 158 (9.2 mg, 31%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 420 (M+H); rt 1.18분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 9.10 (t, J=5.8 Hz, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86-7.00 (m, 2H), 3.45-3.80 (m, 2H), 3.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.28 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 159
N-(3-히드록시프로필)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 159 (4.1 mg, 9%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 404 (M+H); rt 1.30분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15-9.40 (m, J=4.6 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.07-8.22 (m, 2H), 7.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.87-7.03 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.75 (quin, J=6.6 Hz, 2H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 160
N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 160 (6.9 mg, 23%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 486 (M+H); rt 1.29분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.82-7.00 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19-2.48 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (quin, J=6.9 Hz, 2H). 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 161
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥솔란-3-일)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 161 (19.9 mg, 78%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 416 (M+H); rt 1.48분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.04-9.38 (m, 3H), 8.77 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.08-8.24 (m, 2H), 7.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=19.9, 2.9 Hz, 2H), 4.54 (br. s, 1H), 3.64-3.97 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.11-2.30 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, J=5.2 Hz, 1H). 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 162
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 162 (9.2 mg, 34%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 431 (M+H); rt 1.16분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.71-8.14 (m, 4H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95-7.16 (m, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 2.77-2.94 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 1.95-2.32 (m, 5H), 1.80 (br. s, 2H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 163
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-아민
실시예 163 (5.1 mg, 13%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 416 (M+H); rt 1.23분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.97-8.27 (m, 3H), 7.86-7.96 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 2.83 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.60 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H). 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 164
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥산-4-일)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 164 (8.8 mg, 21%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 430 (M+H); rt 1.53분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94-9.17 (m, 1H), 8.71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 4.11 (br. s, 1H), 3.89 (d, J=9.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.81 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.53-1.71 (m, 2H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 165
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥세탄-3-일)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 165 (1.2 mg, 3%)를 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 402 (M+H); rt 1.39분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.42-8.96 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.76-8.00 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (br. s, 2H), 5.02-5.23 (m, J=6.9, 6.9 Hz, 1H), 4.83 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.62 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 166
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 166 (9 mg, 25%)을 실시예 36에 대해 기재된 절차 (반응식 36)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 388 (M+H); rt 1.70분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (br. s, 1H), 8.93-9.07 (m, 2H), 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.93 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 4.12-4.29 (m, J=13.3, 6.6, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6H).
실시예 167
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 167 (2.8 mg, 8%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 419 (M+H); rt 1.02분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.90-9.22 (m, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82-7.29 (m, 3H), 3.07 (br. s, 4H), 2.98 (br. s, 4H), 2.71 (t, J=6.4 Hz, 2H); 일부 양성자 공명 신호는 용매 및 사전포화 피크로 인해 가려짐.
실시예 168
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 168 (9.1 mg, 24%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 557 (M+H); rt 0.94분; 조건 G. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (t, J=5.3 Hz, 1H), 9.05 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88-7.25 (m, 3H), 3.25-3.48 (m, 2H), 3.07 (d, J=4.5 Hz, 4H), 2.90 (br. s, 4H), 1.72 (quin, J=7.0 Hz, 2H); 특정 메틸렌 양성자 신호는 용매 및 물 피크에 의해 가려짐.
실시예 169
N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 169 (2 mg, 3.8%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 527.3 (M+H); rt 1.80분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69-12.78 (m, 1H) 9.07-9.22 (m, 2H) 8.94-9.03 (m, 1H) 8.52-8.74 (m, 2H) 8.28-8.39 (m, 1H) 8.12-8.18 (m, 1H) 8.02-8.09 (m, 1H) 6.97-7.09 (m, 1H) 6.88-6.96 (m, 1H) 3.52-3.62 (m, 4H) 3.35-3.44 (m, 2H) 3.32 (s, 10 H) 2.50 (t, J=2.01 Hz, 30 H) 2.27-2.42 (m, 5H) 1.71-1.79 (m, 2H).
실시예 170
N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 170 (7 mg, 9.4%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 497.3 (M+H); rt 1.684분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-9.03 (m, 2H) 8.51-8.63 (m, 2H) 8.25-8.34 (m, 1H) 8.00-8.07 (m, 2H) 6.87-6.95 (m, 2H) 3.42-3.52 (m, 3H) 2.57-2.69 (m, 3H) 2.30-2.35 (m, 1H) 1.64-1.71 (m, 5H).
실시예 171
N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 171 (23 mg, 20%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 511.2 (M+H); rt 3.162분; 조건 E. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37-9.47 (m, 1H) 9.22-9.26 (m, 1H) 8.76-8.82 (m, 1H) 8.59-8.64 (m, 1H) 8.28-8.38 (m, 1H) 8.20-8.25 (m, 1H) 8.04-8.13 (m, 1H) 6.99-7.11 (m, 2H) 3.70-3.80 (m, 2H) 3.57-3.64 (m, 2H) 3.53 (s, 19 H) 3.27-3.36 (m, 2H) 2.87-3.03 (m, 2H) 2.47-2.57 (m, 25 H) 1.64-1.91 (m, 5H).
실시예 172
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3-에톡시프로필)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 172 (3.3 mg, 12%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 468 (M+H); rt 1.80분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 9.06-9.20 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90-7.27 (m, 3H), 1.81 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H); 특정 지방족 양성자 신호는 용매 및 물 사전포화 피크에 의해 가려짐.
실시예 173
N-[2-(tert-부톡시)에틸]-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 173 (4.3 mg, 16%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 482 (M+H); rt 1.95분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.13-9.32 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90-7.32 (m, 3H), 1.14 (s, 9H); 특정 메틸렌 양성자 신호는 물 사전포화 피크에 의해 가려짐.
실시예 174
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 174 (11.3 mg, 44%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470 (M+H); rt 1.40분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 9.15-9.28 (m, 1H), 9.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.87-7.26 (m, 3H), 3.43-3.68 (m, 3H); 특정 지방족 양성자 신호는 용매 및 물 사전포화 피크에 의해 가려짐.
실시예 175
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 175 (6 mg, 23%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 480 (M+H); rt 1.67분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.13 (d, J=5.7 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88-7.27 (m, 3H), 3.70-3.87 (m, J=9.3, 9.3, 9.3 Hz, 1H), 1.80-2.03 (m, 2H), 1.57-1.77 (m, 2H), 1.12-1.45 (m, 4H).
실시예 176
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 176 (15.4 mg, 54%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 522 (M+H); rt 1.29분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) 이동: 9.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95-7.29 (m, 2H), 6.92 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.36 (t, J=6.9 Hz, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (quin, J=6.8 Hz, 2H); 특정 지방족 양성자 신호는 용매 및 물 사전포화 피크에 의해 가려짐.
실시예 177
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(옥솔란-3-일)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 177 (5.7 mg, 22%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 452 (M+H); rt 1.58분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.94-9.06 (m, 2H), 8.69 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86-7.27 (m, 3H), 4.53 (br. s, 1H), 3.80-3.96 (m, 2H), 3.59-3.79 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 1.96 (d, J=5.7 Hz, 1H); 특정 지방족 양성자 신호는 물 억제 피크에 의해 가려짐.
실시예 178
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(옥산-4-일)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 178 (3.6 mg, 14%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 466 (M+H); rt 1.67분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.90-9.18 (m, 2H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86-7.29 (m, 3H), 4.11 (br. s, 1H), 3.89 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.53-1.89 (m, 4H); 특정 지방족 양성자 신호는 용매 및 물 사전포화 피크에 의해 가려짐.
실시예 179
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 179 (5 mg, 3.4%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 561.2 (M+H); rt 2.405분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63-12.74 (m, 1H) 8.95-9.20 (m, 3H) 8.57-8.70 (m, 2H) 8.27-8.38 (m, 1H) 8.02-8.22 (m, 2H) 6.87-7.06 (m, 2H) 3.43-3.54 (m, 2H) 2.93-3.14 (m, 8 H) 2.64-2.79 (m, 2H).
실시예 180
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 180 (2 mg, 7%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 480 (M+H); rt 1.68분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89-7.30 (m, 3H), 3.74-3.85 (m, J=8.7 Hz, 1H), 1.81-2.01 (m, 2H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.16-1.39 (m, 4H); 1개의 지방족 양성자 피크는 용매 피크에 의해 가려짐.
실시예 181
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 181 (3.5 mg, 28%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 473.4 (M+H); rt 1.62분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (t, J=5.4 Hz, 1H), 9.33 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.82 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.92 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2H).
실시예 182
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 182 (1.8 mg, 14%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 492.3 (M+H); rt 1.55분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (br. s, 1H), 9.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.83 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 4H).
실시예 183
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 183 (3.2 mg, 26%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 479.0 (M+H); rt 1.34분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (br. s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 6.94 (br. s, 1H).
실시예 184
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-프로필피리딘-3-카르복스아미드
실시예 184 (7.5 mg, 45%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 424.2 (M+H); rt 1.83분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19-9.06 (m, 2H), 9.00 (br. s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (br. s, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 3.31 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.68-1.48 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 185
1-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르보닐]-4-페닐피페리딘-4-올
실시예 185 (1.5 mg, 11%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 542.1 (M+H); rt 1.4분; 조건 G.
실시예 186
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-4-아민
실시예 186 (7.5 mg, 44%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 436.2 (M+H); rt 1.58분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.87 (m, 2H), 8.32-8.52 (m, 2H), 8.19 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86-7.32 (m, 3H), 3.20-3.59 (m, 4H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.45-1.59 (m, J=6.1 Hz, 2H).
실시예 187
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 187 (4.6 mg, 25%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 468.3 (M+H); rt 1.28분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.03-9.17 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90-7.28 (m, 3H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); 메틸렌 양성자 신호는 용매 사전포화 및 물 신호에 의해 가려짐.
실시예 188
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 188 (5.3 mg, 30%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 454.3 (M+H); rt 1.27분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11-9.02 (m, 2H), 8.99 (br. s, 1H), 8.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.90 (br. s, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 3.48 (br. s, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H).
실시예 189
3-(아제티딘-1-카르보닐)-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 189 (2.6 mg, 16%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 422.2 (M+H); rt 1.21분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br. s, 1H), 8.72-8.64 (m, 2H), 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.42 (br. s, 2H), 4.06 (br. s, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H).
실시예 190
에틸 2-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}아세테이트
실시예 190 (2.3 mg, 12%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 468 (M+H); rt 1.73분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br. s, 1H), 9.17 (d, J=5.7 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.22-4.04 (m, 4H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 191
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 191 (2.7 mg, 15%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 463.2 (M+H); rt 1.05분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (br. s, 1H), 9.33 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.14 (br. s, 1H), 8.80 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.14 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.95 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 192
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 192 (7.7 mg, 46%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 426.2 (M+H); rt 1.36분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.19-6.99 (m, 3H), 6.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.44 (d, J=5.6 Hz, 1H), 1.84 (br. s, 1H).
실시예 193
N-시클로부틸-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 193 (3.5 mg, 20%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 436 (M+H); rt 1.89분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 6.94 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.57-4.42 (m, 1H), 2.26 (br. s, 2H), 2.12 (t, J=10.0 Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H).
실시예 194
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 194 (1.8 mg, 11%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 424.4 (M+H); rt 1.82분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.05 (br. s, 1H), 8.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.95 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.5 Hz, 6H).
실시예 195
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1,3-옥사졸-4-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 195 (3.6 mg, 20%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 463.2 (M+H); rt 1.53분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.62 (br. s, 1H), 9.10 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04-6.87 (m, 2H), 4.47 (d, J=5.1 Hz, 2H).
실시예 196
tert-부틸 2-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}아세테이트
실시예 196 (2.6 mg, 13%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 496.1 (M+H); rt 1.59분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO), 9.00 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.88 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
실시예 197
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1H-피라졸-5-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 197 (2.1 mg, 12%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 462 (M+H); rt 1.51분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br. s, 1H), 9.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.56 (d, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 198
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 198 (4.6 mg, 25%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 466.4 (M+H); rt 1.66분; 조건 F.
실시예 199
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 199 (1.7 mg, 9%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 466.1 (M+H); rt 1.28분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.66 (br. s, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, J=19.2 Hz, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.05 (br. s, 1H), 2.04 (dd, J=13.0, 5.4 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 2H).
실시예 200
1-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-올
실시예 200 (1.9 mg, 10%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 466.1 (M+H); rt 1.03분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.18 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91-7.30 (m, 3H), 2.94-3.23 (m, 2H), 1.46-1.78 (m, 2H), 1.14-1.43 (m, 2H); 특정 지방족 양성자 신호는 용매 및 물 신호에 의해 가려짐.
실시예 201
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 201 (1.6 mg, 8%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 500.3 (M+H); rt 1.96분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br. s, 1H), 9.14-9.00 (m, 2H), 8.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 6.95 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.12 (br. s, 1H), 2.09 (br. s, 2H), 2.02 (d, J=17.9 Hz, 2H), 1.95 (d, J=10.9 Hz, 3H), 1.84 (br. s, 1H), 1.68 (d, J=11.5 Hz, 2H).
실시예 202
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-카르복스아미드
실시예 202 (1.5 mg, 8%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 478.2 (M+H); rt 1.88분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (br. s, 1H), 9.22 (br. s, 1H), 9.02 (br. s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 1.86 (br. s, 1H).
실시예 203
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)피리딘-4-아민
실시예 203 (1.5 mg, 8%)을 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 486 (M+H); rt 1.36분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.66 (m, 2H), 8.41-8.28 (m, 2H), 8.18 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.96 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.22 (br. s, 1H), 1.93 (br. s, 5H), 1.78-1.69 (m, 1H).
실시예 204
에틸 3-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}프로파노에이트
실시예 204 (1.9 mg, 10%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 482.1 (M+H); rt 1.45분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (br. s, 1H), 9.21 (br. s, 1H), 9.02 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 205
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
실시예 205 (1.9 mg, 9%)를 실시예 37에 대해 기재된 절차 (반응식 37)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 508 (M+H); rt 1.32분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16-9.00 (m, 2H), 8.79-8.65 (m, 1H), 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 4.88 (br. s, 2H), 4.54 (s, 2H).
실시예 206
(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)메탄올
실시예 206 (285 mg, 81%)을 실시예 38에 대해 기재된 절차 (반응식 38)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 349.2 (M+H); rt 1.135분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 ((s, 1H), 8.50-8.62 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 3H), 6.07 (bs, 1H), 4.82 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
실시예 207
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올
실시예 207 (8 mg, 27%)을 실시예 40에 대해 기재된 절차 (반응식 40)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 438.3 (M+H); rt 0.84분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.27 (m, 5H) 1.13 (s, 5H) 1.90 (s, 2H) 2.43-2.47 (m, 1H) 4.01 (s, 2H) 6.93 (dd, J=7.78, 1.25 Hz, 1H) 7.27-7.27 (m, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.78-7.87 (m, 2H) 7.92 (d, J=1.51 Hz, 1H) 8.40 (d, J=5.02 Hz, 1H) 8.62 (d, J=3.01 Hz, 2H).
실시예 208
(3R)-3-플루오로-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올
실시예 208 (5 mg, 15.7%)을 실시예 40에 대해 기재된 절차 (반응식 40)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470.3 (M+H); rt 0.982분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, J=1.00 Hz, 7 H) 1.90 (s, 4H) 2.73-2.88 (m, 1H) 2.90-2.96 (m, 1H) 3.82-3.87 (m, 2H) 4.01 (s, 3H) 4.21-4.39 (m, 1H) 6.90-6.95 (m, 1H) 7.31-7.37 (m, 1H) 7.78-7.88 (m, 2H) 7.89-7.94 (m, 1H) 8.36-8.44 (m, 1H) 8.60-8.69 (m, 2H).
실시예 209
4-{3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]프로필}-1,4-티오모르폴린-1,1-디온
실시예 209 (3 mg, 7.7%)를 실시예 40에 대해 기재된 절차 (반응식 40)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 541.3 (M+H); rt 1.12분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J=7.03, 5.52 Hz, 1H) 8.59 (d, J=3.01 Hz, 1H) 8.38 (d, J=5.02 Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.51 Hz, 1H) 7.84 (d, J=7.53 Hz, 1H) 7.80-7.82 (m, 1H) 7.74-7.79 (m, 1H) 7.28 (d, J=1.51 Hz, 1H) 6.86 (dd, J=7.53, 1.51 Hz, 1H) 4.00 (s, 3H)) 3.8 (s. 2 H) 3.03-3.09 (m, 4H) 2.83-2.89 (m, 4H) 2.59 (t, J=6.78 Hz, 2H) 1.56-1.69 (m, 2H) 1.34 (t, J=7.03 Hz, 2H).
실시예 210
N-[6-에테닐-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 210 (4 mg, 13%)을 실시예 42에 대해 기재된 절차 (반응식 42)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 363.2 (M+H); rt 1.338분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18-10.06 (m, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86-6.74 (m, 1H), 5.83-5.72 (m, 1H), 5.77 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
실시예 211
(3E)-4-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}부트-3-엔-1-올
실시예 211 (3 mg, 11.5%)을 실시예 43에 대해 기재된 절차 (반응식 43)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 407.2 (M+H); rt 1.59분; 조건 C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s, 1H) 8.70 (br. s, 1H) 8.61 (br. s, 1H) 8.39 (d, J=5.02 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.77-7.89 (m, 2H) 7.43 (br. s, 1H) 6.93 (dd, J=8.0 Hz, 1H) 6.50 (d, J=14 Hz, 1H) 6.19-6.30 (m, 1H) 4.61 (t, J=5.27 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 3.50-3.59 (m, 2H) 2.31-2.42 (m, 2H).
실시예 212
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
실시예 212 (11 mg, 24%)를 실시예 47에 대해 기재된 절차 (반응식 47)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 461.3 (M+H); rt 1.051분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46-10.36 (m, 1H), 10.10-10.01 (m, 1H), 8.94-8.86 (m, 1H), 8.46-8.35 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.88-7.74 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.08 (br. s, 4H).
실시예 213
N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 213 (19.8 mg, 79%)을 실시예 49에 대해 기재된 절차 (반응식 49)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 307.2 (M+H); rt 1.32분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.25-8.14 (m, 2H), 7.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H).
실시예 214
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 214 (2.2 mg, 8%)를 실시예 49에 대해 기재된 절차 (반응식 49)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 319.2 (M+H); rt 1.16분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=5.4 Hz, 4H), 8.13 (s, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 4.08 (s, 3H).
실시예 215
N-{2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 215 (6.0 mg, 22%)를 실시예 49에 대해 기재된 절차 (반응식 49)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 336.2 (M+H); rt 1.07분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.64 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.06 (br. s, 1H), 2.69 (s, 3H)
실시예 216
에틸 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
실시예 216 (9.4 mg)을 실시예 50에 대해 기재된 절차 (반응식 50)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 375 (M+H); rt 1.52분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.65 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 217
2-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
실시예 217 (4.2 mg, 32%)을 실시예 50에 대해 기재된 절차 (반응식 50)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 422.1 (M+H); rt 1.56분; 조건 F. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.23 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.13 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 218
N,N-디메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
실시예 218 (7.2 mg, 60%)을 실시예 50에 대해 기재된 절차 (반응식 50)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 374.1 (M+H); rt 1.3분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.17 (m, 3H), 7.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); 아미드 메틸 양성자 신호는 사전포화 펄스로 인해 가려짐.
실시예 219
2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
실시예 219 (5 mg, 45%)를 실시예 50에 대해 기재된 절차 (반응식 50)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 346.2 (M+H); rt 0.84분; 조건 G. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 2.61 (s, 3H).
실시예 220
N-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
실시예 220 (10 mg, 83%)을 실시예 50에 대해 기재된 절차 (반응식 50)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 360.3 (M+H); rt 1.03분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (br. s., 1H), 8.36 (br. s., 2H), 8.02-8.22 (m, 3H), 7.83-7.93 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.60 (br. s., 3H).
실시예 221
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 221 (1.9 mg, 44%)을 실시예 50에 대해 기재된 절차 (반응식 50)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 457 (M+H); rt 1.12분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.48 (br. s, 1H), 3.34-3.45 (m, J=6.7, 6.7 Hz, 1H), 2.46-2.70 (m, 11H), 1.64-1.85 (m, 6H).
실시예 222
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]피리딘-4-아민
실시예 222 (4.6 mg, 15%)를 실시예 51에 대해 기재된 절차 (반응식 51)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 446 (M+H); rt 1.41분; 조건 F. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.18 (br. s, 1H), 7.89-8.07 (m, 2H), 7.83 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (br. s, 1H), 6.87 (br. s, 1H), 4.22 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.33-3.58 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.07-2.40 (m, 6H), 1.88 (d, J=6.1 Hz, 2H).
실시예 224
4-({2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
건조 DMF (10 mL) 중 2-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (75 mg, 0.21 mmol) 및 4-아미노니코틴아미드 (57.7 mg, 0.421 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (15.15 mg, 0.631 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-({2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드 224 (6.7 mg, 7.7%)를 수득하였다. LCMS: m/z, 400.3 (M+H); rt 2.15분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22-13.10 (m, 1H), 9.24-9.12 (m, 1H), 9.09-9.01 (m, 1H), 8.76-8.64 (m, 2H), 8.59-8.50 (m, 1H), 8.24-8.05 (m, 2H), 7.46-7.10 (m, 2H), 7.02-6.83 (m, 2H).
반응식 55
실시예 225
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-5-플루오로피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 55B: tert-부틸 (2-아세트아미도-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트
밀봉 튜브 내 1,4-디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 (2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (1.0 g, 4.05 mmol)의 교반 용액에 아세트아미드 (0.718 g, 12.16 mmol), Cs2CO3 (2.64 g, 8.11 mmol), 및 4,5-비스디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.469 g, 0.811 mmol)을 첨가하고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (0.371 g, 0.405 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 다시 퍼징하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 = 클로로포름 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 (2-아세트아미도-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (998 mg, 3.71 mmol, 91% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z, 270.2 (M+H); rt 2.42분; 조건 E.
중간체 55C: N-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
CH2Cl2 (50 mL) 중 tert-부틸 (2-아세트아미도-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (1.95 g, 7.24 mmol)의 교반 용액에 TFA (12.27 mL, 159 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 완전한 전환 시까지 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 TFA를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켜 목적 생성물 N-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.14 g, 6.74 mmol, 93% 수율) (1.908 g, TFA 염)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z, 170.2 (M+H); rt 0.59분; 조건 E.
실시예 225 (2.0 mg, 3.15%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 414.2 (M+H); rt 2.85분; 조건 J. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).
반응식 56
실시예 226
N-[5-플루오로-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 56A: N-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
50 mL RB 플라스크에 DMF (10 mL) 중 2-클로로-5-플루오로피리딘-4-아민.TFA (234 mg, 0.898 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaH (33.7 mg, 0.842 mmol)를 냉각된 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. DMF 중 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (200 mg, 0.561 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 흡인 하에 건조시켜 N-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 56A (150 mg, 0.367 mmol, 65.4% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 409.2 9 (M+H); rt 3.15분; 조건 E.
실시예 226 (47 mg, 27.0% 수율)을 실시예 19에 대해 기재된 절차 (반응식 19)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 432.0 (M+H); rt 2.56분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.30 (br. s., 1H), 8.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 3H).
실시예 227
N-(4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드
실시예 227 (2.5 mg, 4.2%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 364.1 (M+H); rt 1.55분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
실시예 228
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.05 g, 0.148 mmol) 및 4-아미노니코틴아미드 (0.030 g, 0.222 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (7.09 mg, 0.296 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 mL)로 켄칭한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드 228 (2.1 mg, 3.73%)을 수득하였다. LCMS m/z 382.1 (M+H); rt 1.71분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.69-8.73 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13-8.14 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.27 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
반응식 57
실시예 229
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-3-플루오로피리딘-2-일]아세트아미드
중간체-57A: N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
DMF (2 mL) 중 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.296 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-아민 (65.0 mg, 0.443 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (25.8 mg, 0.591 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL 얼음/H2O에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 단리된 고체를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 391.1 (M+H); rt 1.29분; 조건 I.
실시예 229 (1.3 mg, 2.0%)를 실시예 19에 대해 기재된 절차 (반응식 19)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 414.1 (M+H); rt 1.59분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.09 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).
반응식 58
실시예 230
2-(1H-피라졸-3-일)-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
중간체 58A: N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
중간체 58A (0.42g, 77%)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 390.9 (M+H); rt 3.54분; 조건 J.
DME (2 mL)/에탄올 (0.5 mL) 중 N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.05 g, 0.128 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.037 g, 0.192 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (9.36 mg, 0.013 mmol) 및 Na2CO3의 포화 수용액 (0.034 g, 0.320 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 2-(1H-피라졸-3-일)-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민 230 (10.5 mg, 19.4%)을 수득하였다. LCMS: m/z, 423.0 (M+H); rt 2.50분; 조건 J. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30-12.18 (m, 1H), 8.87-8.71 (m, 2H), 8.65 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 1H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (t, J=6.3 Hz, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.68-2.66 (m, 3H), 2.34 (t, J=6.3 Hz, 3H).
반응식 59
실시예 231
2-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올
중간체-59A: 에틸 4-페녹시-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.4 g, 1.259 mmol)의 교반 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.556 g, 1.511 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, 이어서 Pd(Ph3P)4 (0.145 g, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 퍼징을 추가로 10분 동안 계속하였다. 반응물을 110℃로 10분에 걸쳐 가열하였다. 반응물을 110℃에서 18시간 동안 계속 교반하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 고체 (0.54g)를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 37-40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 에틸 4-페녹시-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 59A (0.32 g, 0.861 mmol, 68.4% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z, 361.0 (M+H); rt 2.84분; 조건 E. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.88 (dt, J=2.6, 1.3 Hz, 2H), 7.66-7.30 (m, 8H), 4.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 59B: 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트.
중간체 59B를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하여 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.075 g, 0.176 mmol, 42.4% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z, 379.2 (M+H); rt 3.18분; 조건 E. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.50-8.26 (m, 2H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.64-7.31 (m, 6H), 4.43 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 59C: (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올.
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.793 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (1.189 mL, 2.379 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 10분에 걸쳐 천천히 가온하고, 추가로 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL) 및 1.5 N 수성 NaOH 용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 59C (0.24 g, 0.592 mmol, 74.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z, 337.2 (M+H); rt 2.49분; 조건 E.
중간체 59D: (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
DCM (6 mL) 중 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (0.24 g, 0.714 mmol)의 용액에 TEA (0.298 mL, 2.141 mmol) 및 MsCl (0.067 mL, 0.856 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 메실레이트 59D (250 mg)를 갈색 검으로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z, 420.2 (M+Li); rt 2.46분; 조건 E.
아세토니트릴 (6 mL) 중 2-(피페라진-1-일)에탄올 (0.022 g, 0.169 mmol)의 용액에 DIPEA (0.089 mL, 0.507 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃까지 5분에 걸쳐 가열하고, 55℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트 (0.07 g, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 5분에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-((4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올 231 (22 mg, 28.7% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z, 449.2 (M+H); rt 1.40분; 조건 C, 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30-12.18 (m, 1H), 8.87-8.71 (m, 2H), 8.65 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 1H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (t, J=6.3 Hz, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.50-2.66 (m,4H), 2.34 (t, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 232
(3S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올
실시예 232 (13 mg, 22.2%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 406.1 (M+H); rt 1.56분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52-13.21 (m, 1H), 9.02-8.91 (m, 1H), 8.82-8.72 (m, 1H), 8.57 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.88-4.69 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H).
실시예 233
(3R)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올
실시예 233 (26.1 mg, 37.3%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 406.1 (M+H); rt 1.56분; 조건 C, 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43-13.33 (m, 1H), 8.99-8.90 (m, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.57 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 6.82 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 2.98-2.73 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H).
반응식 60
실시예 234
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
중간체 60A: 에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
1,4-디옥산 (50 mL) 중 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (700 mg, 2.203 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘 (388 mg, 2.203 mmol)의 용액에 헥사메틸이주석 (0.457 mL, 2.203 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (255 mg, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 60A (596 mg, 1.575 mmol, 71.5% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 378.8 (M+H); rt 1.09분; 조건 I.
중간체 60B: 에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
중간체 60B (411 mg, 1.037 mmol, 87% 수율)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 397.1 (M+H); rt 1.12분; 조건 I.
중간체 60C: (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올
THF (5 mL) 중 에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (411 mg, 1.037 mmol)의 용액에 0℃에서 LAH (1.037 mL, 2.074 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 완전한 전환 시까지 모니터링하였다. 반응 혼합물을 10 mL THF로 희석하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 에틸 아세테이트 (몇 방울)에 이어서 H2O (몇 방울)를 첨가하여 무기 염의 침전을 도왔다. 생성된 혼합물에 Na2SO4를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.225 g, 0.635 mmol, 61% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 반응에 사용하였다. LCMS m/z 355.1 (M+H); rt 0.82분; 조건 B.
중간체 60D: (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (220 mg, 0.621 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (0.26 mL, 1.863 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.072 mL, 0.931 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, H2O (10 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트 60D (0.255 g, 0.59 mmol, 95% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 438.5 (M+Li); rt 0.74분; 조건 H.
실시예 234 (9.8 mg, 9.6%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 437.1 (M+H); rt 1.60분; 조건 C. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (bs, 1H), 8.77-8.78 (m, 2H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.33-2.68 (m, 8H), 2.13 (s, 3H) ppm.
실시예 235
1-({[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]메틸}아미노)-2-메틸프로판-2-올
실시예 235 (2.0 mg, 2.0%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 426.1 (M+H); rt 1.71분; 조건 C. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ 8.92-8.95 (m, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
실시예 236
4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올
실시예 236 (3.8 mg, 18.16%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 434.3 (M+H); rt 1.31분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32-9.15 (m, 2H), 8.96-8.85 (m, 1H), 8.78-8.70 (m, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 8.44-8.35 (m, 1H), 8.27-8.18 (m, 1H), 8.03-7.93 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 3H), 1.10-0.99 (m, 2H).
실시예 237
(5R,7S)-3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]아다만탄-1-올
실시예 237 (7.7 mg, 32.9%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 486.4 (M+H); rt 1.55분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-8.93 (m, 1H), 8.78-8.65 (m, 1H), 8.61-8.55 (m, 1H), 8.44-8.36 (m, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.56 (br. s., 6H), 1.48-1.35 (m, 6H).
실시예 238
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-4-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 238 (3.4 mg, 13.2%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 433.2 (M+H); rt 1.35분; 조건 C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30-9.08 (m, 2H), 9.02-8.89 (m, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.61-8.52 (m, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 8.30-8.19 (m, 1H), 8.09-7.95 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.11-0.94 (m, 2H).
실시예 239
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-2-올
실시예 239 (6.8 mg, 35.8%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 394.3 (M+H); rt 1.30분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14-9.00 (m, 1H), 8.98-8.91 (m, 1H), 8.81-8.70 (m, 1H), 8.59-8.52 (m, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 240
1-{2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]에틸}시클로펜탄-1-올
실시예 240 (6.5 mg, 30.1%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 448.3 (M+H); rt 1.59분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72-9.49 (m, 2H), 8.98-8.88 (m, 1H), 8.80-8.69 (m, 1H), 8.58-8.48 (m, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 6.86-6.75 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 5H), 1.55-1.44 (m, 3H), 1.41-1.32 (m, 3H).
실시예 241
3-플루오로-N-(5-{[(1-메틸시클로부틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 241 (6.0 mg, 30.8%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 404.3 (M+H); rt 1.95분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16-9.00 (m, 2H), 8.77-8.66 (m, 2H), 8.60-8.53 (m, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.27-8.18 (m, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.57-7.43 (m, 1H), 6.89-6.79 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
실시예 242
3-플루오로-N-(5-{[(4-메틸옥산-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 242 (5.3 mg, 25.3%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 434.3 (M+H); rt 1.53분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.70 (m, 5H), 8.68-8.57 (m, 1H), 8.47-8.38 (m, 1H), 8.26-8.17 (m, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 6.89-6.77 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.53-3.39 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).
실시예 243
1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-4-올
실시예 243 (7.1 mg, 35.1%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 420.3 (M+H); rt 1.36분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64-12.44 (m, 1H), 8.89-8.71 (m, 2H), 8.67-8.60 (m, 1H), 8.50-8.40 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.03-7.89 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 3H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.55-1.39 (m, 12H).
실시예 244
{1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로펜틸}메탄올
실시예 244 (4.9 mg, 23.4%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 434.3 (M+H); rt 1.50분; 조건 C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.66 (m, 3H), 8.61-8.53 (m, 1H), 8.46-8.35 (m, 2H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.01-7.90 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 6.88-6.73 (m, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 1.67-1.41 (m, 8H).
실시예 245
4-N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-1-N,1-N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민
실시예 245 (6.0 mg, 27%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 461.2 (M+H); rt 1.38분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40-9.22 (m, 2H), 8.96-8.85 (m, 1H), 8.78-8.70 (m, 1H), 8.59-8.50 (m, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 8.28-8.17 (m, 1H), 8.03-7.93 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 1H), 6.88-6.73 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.90 (s, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.26-1.02 (m, 4H).
실시예 246
3-플루오로-N-[5-({[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 246 (7.4 mg, 33.2%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 463.3 (M+H); rt 1.38분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62-9.17 (m, 2H), 9.04-8.89 (m, 1H), 8.81-8.70 (m, 2H), 8.57-8.46 (m, 2H), 8.38-8.13 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58-7.37 (m, 1H), 6.94-6.63 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.60-3.38 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.89 (s, 4H), 1.78-1.54 (m, 2H).
실시예 247
3-플루오로-N-(5-{[(옥솔란-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 247 (6.2 mg, 30.6%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 420.3 (M+H); rt 1.61분; 조건 C. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.15-8.99 (m, 2H), 8.96-8.88 (m, 1H), 8.80-8.71 (m, 1H), 8.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 1H).
실시예 248
3-플루오로-N-{2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 248 (22.2 mg, 0.059 mmol, 70.4% 수율)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 375 (M+H); rt 1.61분; 조건 F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71-13.37 (m, 1H), 9.25 (dd, J=5.5, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=3.2, 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.23-2.97 (m, 3H), 2.71 (dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H).
실시예 249
3-플루오로-N-[2-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 249 (20.2 mg, 0.057 mmol, 61.2% 수율)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 343 (M+H); rt 0.97분; 조건 G. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71-13.37 (m, 1H), 9.25 (dd, J=5.5, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=3.2, 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.23-2.97 (m, 3H), 2.71 (dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H).
반응식 61
실시예 250
N-{4-[(5-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드
중간체 61A: 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
2-프로판올 (10 mL) 중 에틸 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (1 g, 3.85 mmol) 및 N-(4-아미노피리딘-2-일)아세트아미드 (0.872 g, 5.77 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.015 mL, 11.54 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 DCM 중 5% 메탄올에 녹이고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.7 g, 1.868 mmol, 48.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 375.2 (M+H); rt 2.69분; 조건 J.
중간체 61B: 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 중 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.35 g, 0.934 mmol)의 교반 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.365 mL, 1.121 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.108 g, 0.093 mmol)를 첨가하고, 질소로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 중 1-3% 메탄올로 용리시킴)에 의해 정제하여 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 61B (0.31 g, 1.485 mmol, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 418.0(M+H); rt 2.43분; 조건 J.
중간체 61C: N-(4-((5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
THF (20 mL) 중 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.4 g, 0.958 mmol)의 교반 용액에 LAH (0.599 ml, 1.437 mmol) (THF 중 2.4 몰농도)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 황산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-((5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 61C (0.25 g, 0.533 mmol, 55.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 376.2 (M+H); rt 2.48분; 조건 J.
중간체 61D: (4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
DCM (5 mL) 중 N-(4-((5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.1 g, 0.266 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (0.111 mL, 0.799 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메실클로라이드 (0.025 mL, 0.320 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트 61D (100 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. (모 이온은 LCMS에서 관찰되지 않았음).
아세토니트릴 (2 mL) 중 2-(피페라진-1-일)에탄올 (0.014 g, 0.110 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.039 mL, 0.221 mmol)를 첨가하고, 55℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물에 MeCN (1 mL) 중 (4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄 술포네이트 (0.05 g, 0.110 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((5-((4-(2-히드록시 에틸)피페라진-1-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 250 (5 mg, 9.21%)을 수득하였다. LCMS m/z 488.2 (M+H); rt 1.95분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41-10.47 (m, 1 H), 8.67 (d, J=1.44 Hz, 2 H) 8.46-8.53 (m, 1 H) 8.28 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 7.92-8.00 (m, 1 H) 7.88 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 7.76-7.84 (m, 1 H) 7.46-7.56 (m, 1 H) 6.80 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 2.6-2.7 (m, 2 H) 2.3 - 2.2 (m, 3) 2.13 (s, 3 H) 1.84 (s, 9 H).
반응식 62
실시예 251
(3S)-1-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올
중간체 62A: 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
밀봉된 튜브 내에서 디옥산 (10 mL) 중 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (400 mg, 1.259 mmol), 2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘 (262 mg, 1.259 mmol), 및 헥사메틸이주석 (0.261 mL, 1.259 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (145 mg, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 62A (520 mg, 1.267 mmol, 20.8% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 411.0 (M+H); rt 3.31분; 조건 E.
중간체 62B: 에틸 2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
중간체 62B (460 mg, 0.945 mmol, 74.6% 수율)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 429.2 (M+H); rt 1.00분; 조건 A.
중간체 62C: (2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올
중간체 62C를 중간체 60C에 대해 기재된 절차 (반응식 60)를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 (2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 62C (160 mg, 0.414 mmol, 89% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 387.1 (M+H); rt 0.68분; 조건 A.
중간체 62D: (2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
중간체 62D (100 mg 조 물질)를 중간체 59D에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470.1 (M+H); rt 0.64분; 조건 A.
실시예 251 (5 mg, 7.1%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 456.2 (M+H); rt 1.91분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (br. s., 1H), 9.27 (dd, J=5.5, 7.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.70-8.63 (m, 2H), 8.50-8.41 (m, 1H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.55 (tt, J=3.2, 6.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.23-2.98 (m, 3H), 2.72 (dd, J=2.9, 10.8 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.99 (dd, J=5.4, 8.1 Hz, 1H).
반응식 63
실시예 252
(3S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올
중간체 63A: 에틸 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
중간체 63A (700 mg, 1.870 mmol, 43.8% 수율)를 중간체 61B에 대해 기재된 절차 (반응식 61)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 375.1 (M+H); rt 1.13분; 조건 B.
중간체 63B: 에틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
중간체 63B (600 mg, 1.529 mmol, 95% 수율)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 393.1 (M+H); rt 1.13분; 조건 B.
중간체 63C: (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올
중간체 63C를 중간체 60C에 대해 기재된 절차 (반응식 60)를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 63C (250 mg, 0.714 mmol, 46.7% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 351.2 (M+H); rt 0.83분; 조건 B.
중간체 63D: (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
중간체 63D (250 mg 조 물질)를 중간체 59D에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 434.3 (M+H); rt 0.88분; 조건 B.
실시예 252 (4 mg, 6.33% 수율)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 420.2 (M+H); rt 1.75분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71-13.37 (m, 1H), 9.25 (dd, J=5.5, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=3.2, 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.23-2.97 (m, 3H), 2.71 (dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H).
실시예 253
2-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올
실시예 253 (17 mg, 11.2% 수율)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 499.2 (M+H); rt 1.73분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (br. s., 1H), 9.13 (dd, J=5.6, 7.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 8.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 4H), 2.91-2.77 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.13 (s, 1H).
반응식 64
실시예 254
N-{4-[(5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드
중간체 64A: 에틸 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
100 mL 밀봉된 튜브 내에서 디옥산 (20 mL) 중 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.53 g, 2.36 mmol)의 용액을 녹이고, 헥사메틸이주석 (1.15g, 3.53 mmol), PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.096 g, 0.117 mmol)을 첨가하고, 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 에틸 2-클로로-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1.574 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.064 g, 0.079 mmol)을 첨가하고, 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 64A (0.35g, 0.817 mmol, 51.9%)를 수득하였다. LCMS m/z 429.2 (M+H); rt 3.49분; 조건 E.
중간체 64B: 에틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중 2-클로로피리딘-4-아민 (0.273 g, 2.124 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (0.062 g, 1.552 mmol)에 이어서 에틸 4-페녹시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.35 g, 0.817 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 64B (0.40 g, 99%)를 수득하였다. LCMS m/z 463.2 (M+H); rt 3.98분, 조건 E.
중간체 64C: 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
중간체 64C를 중간체 55B (실시예-225)에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 콤비플래쉬(CombiFlash)® 칼럼, 석유 에테르 중 0-40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 64C (0.1 g,0.206 mmol, 47.7%)를 수득하였다. LCMS m/z 486.2 (M + H); rt: 3.83, 조건 E.
중간체 64D: N-(4-((5-(히드록시메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
중간체 64D (0.13 g, 0.293 mmol, 71.2%)를 중간체 60C에 대해 기재된 절차 (반응식 60)를 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 64D를 수득하였다. LCMS m/z 444.0 (M+H); rt 2.38분; 조건 E.
중간체 64E: (4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
중간체 64E (0.1 g, 0.192 mmol, 85%)를 중간체 59D에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 526.0 (M+H); rt 2.41분; 조건 E.
실시예 254 (3.91 mg, 7.42 μmol, 3.87%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 515.2 (M+H); rt 2.56분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.95-9.06 (m, 2H), 8.20-8.28 (m, 2H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.96-7.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 6.82-6.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.51-2.53 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08-2.09 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
실시예 255
N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리미딘-4-아민
실시예 255 (18.7 mg, 73%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 358.1 (M+H); rt 1.77분; 조건 F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br. s., 1H), 8.96-8.81 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42-2.25 (m, 3H).
실시예 256
2-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 256 (18.4 mg, 69%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 375.1 (M+H); rt 1.95분; 조건 F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.88-7.05 (m, 1H).
실시예 257
2-메틸-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 257 (20.3 mg, 77%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. (20.3 mg). LCMS: m/z, 371.2 (M+H); rt 1.85분; 조건 F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.30 (br. s., 1H), 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 8.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 1.90 (s, 적분은 사전포화 펄스로 인해 모호해짐).
반응식 65
실시예 258
1-{[(4-{[2-(에틸아미노)피리딘-4-일]아미노}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸]아미노}-2-메틸프로판-2-올
중간체 65A & 65B: THF (4 mL) 중 에틸 4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.175 g, 0.419 mmol)의 교반 용액에 LAH (0.192 mL, 0.461 mmol) (2.4 몰농도)를 -78℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 mL) 및 10% 수산화나트륨으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5% 메탄올로 용리시킴)에 의해 정제하여 (4-((2-(에틸아미노)피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 65A (0.1 g, 0.277 mmol, 32.9% 수율) (LCMS m/z 362.2(M+H); rt 2.89분; 조건 J) 및 N-(4-((5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 65B (0.1 g, 0.266 mmol, 31.8% 수율) (LCMS m/z 376.2(M+H); rt 2.41분; 조건 J)를 수득하였다.
중간체 65C: (4-((2-(에틸아미노)피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
중간체 65C (100 mg, 조 물질)를 중간체 59D에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 후속 반응에 사용하였다.
실시예 258 (9 mg, 8.83% 수율)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 433.2(M+H); rt 2.75분; 조건 J. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67-8.73 (m, 1 H) 8.22-8.30 (m, 1 H) 7.92-7.99 (m, 1 H) 7.85-7.90 (m, 1 H) 7.75-7.81 (m, 1 H) 7.43-7.52 (m, 2 H) 6.89-6.96 (m, 1 H) 6.70-6.78 (m, 1 H) 6.24-6.32 (m, 1 H) 4.4 (bs, 1H) 4.02-4.08 (m, 2 H) 1.88 (s, 4 H) 1.12-1.18 (m, 3 H) 1.09 (s, 6 H).
실시예 259
2-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올
실시예 259 (1.5 mg, 2.11% 수율)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 463.2 (M+H); rt 1.57분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br. s., 1H), 8.96-8.81 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42-2.25 (m, 3H).
실시예 260
3-플루오로-N-[2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 260 (18.8 mg, 65%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 324.9 (M+H); rt 0.86분; 조건 G. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (br. s., 1H), 8.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.89 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 6.93 (br. s., 1H).
실시예 261
3-플루오로-N-[2-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 261 (12.3 mg, 46%)을 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 339.1 (M+H); rt 1.45분; 조건 F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.75 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 6.92 (br. s., 1H), 2.51 (br. s., 3H).
실시예 262
3-플루오로-N-[2-(1,3-티아졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 262 (14 mg, 52%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 312.8 (M+H); rt 1.15분; 조건 F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (s, 1H), 8.61-8.70 (m, J=2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.20-8.33 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, J=3.4 Hz, 1H), 6.86 (br. s., 1H).
실시예 263
(1R,4R)-1-N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)시클로헥산-1,4-디아민
실시예 263 (2.98 mg 14.37%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 433.2 (M+H); rt 1.32분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17-9.09 (m, 1H), 9.02-8.97 (m, 1H), 8.84-8.76 (m, 1H), 8.66-8.59 (m, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.31-8.19 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 4H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 3H), 1.32-1.16 (m, 2H).
실시예 264
2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-1,3-디올
실시예 264 (4.0 mg, 20.2%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 410.1 (M+H); rt 1.31분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86-8.72 (m, 3H), 8.62-8.53 (m, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 4H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H).
실시예 265
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 265 (3.0 mg, 11.6%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 433.2 (M+H); rt 1.48분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07-8.94 (m, 1H), 8.92-8.86 (m, 1H), 8.76-8.68 (m, 1H), 8.52-8.42 (m, 1H), 8.31-8.17 (m, 2H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.23-7.07 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H).
실시예 266
N-(5-{[(아제티딘-3-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 266 (4.0 mg, 16.4%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 405.1 (M+H); rt 1.26분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31-9.21 (m, 1H), 9.05-8.98 (m, 1H), 8.85-8.78 (m, 1H), 8.71-8.62 (m, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 8.30-8.22 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 3H).
실시예 267
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 267 (4.0 mg, 15.9%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 419.2 (M+H); rt 1.29분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24-9.13 (m, 1H), 9.05-8.97 (m, 1H), 8.86-8.78 (m, 1H), 8.71-8.61 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.31-8.21 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.61-1.46 (m, 4H).
실시예 268
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 268 (4.0 mg, 19.8%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 418.1 (M+H); rt 1.90분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.67 (m, 1H), 9.02-8.92 (m, 1H), 8.85-8.72 (m, 1H), 8.66-8.57 (m, 1H), 8.49-8.39 (m, 1H), 8.31-8.20 (m, 1H), 8.06-7.89 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 1H), 6.96-6.82 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 2H).
실시예 269
3-플루오로-N-[5-({[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 269 (3.0 mg, 11.3%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 448.2 (M+H); rt 1.35분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29-9.20 (m, 1H), 9.05-8.96 (m, 1H), 8.83-8.73 (m, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.54-8.45 (m, 1H), 8.31-8.20 (m, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.86-7.72 (m, 1H), 7.14-7.01 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.09 (m, 6H).
실시예 270
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피롤리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 270 (4.0 mg, 15.5%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 433.2 (M+H); rt 1.33분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23-9.14 (m, 1H), 9.05-8.97 (m, 1H), 8.82-8.75 (m, 1H), 8.66-8.59 (m, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.30-8.22 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.11-6.97 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.234 (m, 1H).
실시예 271
N-(5-{[(시클로부틸메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 271 (4.0 mg, 20.5%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 404.1 (M+H); rt 2.25분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46-9.31 (m, 2H), 9.00-8.86 (m, 1H), 8.81-8.72 (m, 1H), 8.61-8.53 (m, 1H), 8.44-8.35 (m, 1H), 8.31-8.21 (m, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 2H).
실시예 272
2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올
실시예 272 (2.0 mg, 9.5%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 434.1 (M+H); rt 1.84분; 조건 C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16-8.97 (m, 2H), 8.93-8.86 (m, 1H), 8.80-8.69 (m, 1H), 8.60-8.49 (m, 1H), 8.43-8.34 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 6.90-6.76 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 4.06-3.95 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 3H), 1.13-1.01 (m, 1H).
실시예 273
(2S)-2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]펜탄-1-올
실시예 273 (2.0 mg, 9.8%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 422.1 (M+H); rt 1.79분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00-8.83 (m, 2H), 8.78-8.69 (m, 1H), 8.61-8.54 (m, 1H), 8.44-8.35 (m, 1H), 8.29-8.18 (m, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 3H), 0.83-0.68 (m, 3H).
실시예 274
4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]부탄-2-올
실시예 274 (2.0 mg, 10.1%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 408.2 (M+H); rt 1.58분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54-9.39 (m, 1H), 8.90-8.79 (m, 2H), 8.76-8.68 (m, 1H), 8.58-8.51 (m, 1H), 8.43-8.34 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 8.07-7.95 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 275
3-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]페놀
실시예 275 (2.0 mg, 8.35%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 497.3 (M+H); rt 1.78분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10-12.04 (m, 1H), 9.17-9.09 (m, 1H), 8.89-8.82 (m, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.65-8.57 (m, 1H), 8.48-8.41 (m, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.21-2.92 (m, 5H), 2.87-2.70 (m, 3H).
실시예 276
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-{[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 276 (1.0 mg, 4.3%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 483.2 (M+H); rt 2.01분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35-12.26 (m, 1H), 9.17-9.07 (m, 1H), 9.04-8.98 (m, 1H), 8.94-8.84 (m, 1H), 8.77-8.69 (m, 1H), 8.63 (d, J=4.6 Hz, 2H), 8.52-8.44 (m, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 7.85-7.73 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 1H), 6.98-6.85 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.10-3.74 (m, 4H), 2.90-2.81 (m, 4H).
실시예 277
1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-4-페닐피페리딘-4-올
실시예 277 (2.0 mg, 8.4%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 496.2 (M+H); rt 2.06분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07-8.99 (m, 2H), 8.96-8.91 (m, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H).
실시예 278
1-[1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온
실시예 278 (3.0 mg, 11.6%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 536.4 (M+H); rt 1.77분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60-12.55 (m, 1H), 10.86-10.82 (m, 1H), 8.94-8.89 (m, 1H), 8.78-8.74 (m, 1H), 8.72-8.69 (m, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H).
실시예 279
3-플루오로-N-(5-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 279 (3.0 mg, 13.9%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 447.2 (M+H); rt 1.44분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25-13.17 (m, 1H), 8.93-8.86 (m, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.41 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 3H), 1.74-1.64 (m, 4H).
실시예 280
N-[5-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 280 (2.0 mg, 10.2%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 407.3 (M+H); rt 1.37분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24-9.08 (m, 2H), 8.99-8.89 (m, 1H), 8.82-8.72 (m, 1H), 8.60-8.51 (m, 1H), 8.43-8.34 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 6H).
실시예 281
3-플루오로-N-[5-({[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 281 (2.0 mg, 9.3%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 444.2 (M+H); rt 1.57분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18-9.08 (m, 2H), 8.99-8.90 (m, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.59-8.54 (m, 1H), 8.44-8.38 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H).
실시예 282
N-(5-{[(아다만탄-1-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 282 (2.0 mg, 8.8%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470.2 (M+H); rt 2.63분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15-8.97 (m, 2H), 8.79-8.66 (m, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 8.44-8.35 (m, 1H), 8.24-8.13 (m, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 4.23-4.07 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, 6H), 1.65-1.47 (m, 6H).
실시예 283
3-플루오로-N-[5-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 283 (2.0 mg, 8.7%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 476.3 (M+H); rt 1.45분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51-9.36 (m, 2H), 9.00-8.90 (m, 1H), 8.77-8.73 (m, 1H), 8.57-8.49 (m, 1H), 8.41-8.34 (m, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 8.03-7.94 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 10H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H).
실시예 284
3-플루오로-N-[5-({[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 284 (1.0 mg, 4.6%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 447.2 (M+H); rt 1.59분; 조건 C. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31-9.15 (m, 1H), 9.04-8.93 (m, 1H), 8.79-8.72 (m, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.41-8.33 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.03-7.94 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 5H), 1.36-1.22 (m, 6H).
실시예 285
N-[5-({[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 285 (2.0 mg, 8.3%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 495.2 (M+H); rt 2.02분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90-8.82 (m, 1H), 8.78-8.72 (m, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H).
실시예 286
N-(5-{[(3-아미노프로필)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 286 (2.0 mg, 8.4%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 393.3 (M+H); rt 1.26분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00-8.94 (m, 1H), 8.79-8.72 (m, 1H), 8.58-8.52 (m, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.90-0.79 (m, 1H).
실시예 287
(2S)-3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-1,2-디올
실시예 287 (4.0 mg, 20.2%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 410.1 (M+H); rt 1.34분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18-9.03 (m, 2H), 8.99-8.90 (m, 1H), 8.79-8.72 (m, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 8.45-8.35 (m, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.60-4.44 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 1H) 1.905 (s, 1H).
실시예 288
(1R,4R)-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올
실시예 288 (4.0 mg, 19.1%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 434.2 (M+H); rt 1.58분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32-9.15 (m, 2H), 8.95-8.85 (m, 1H), 8.78-8.70 (m, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.44-8.34 (m, 1H), 8.30-8.19 (m, 1H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 3H), 1.12-0.99 (m, 2H).
실시예 289
3-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민
실시예 289 (20 mg, 69%)를 실시예 1에 대해 기재된 절차 (반응식 1)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 390.9 (M+H); rt 1.87분; 조건 F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54-8.68 (m, 2H), 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.12-8.25 (m, 2H), 8.03 (br. s., 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 6.92 (br. s., 1H).
실시예 290
3-플루오로-N-[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 290 (5.5 mg, 9.3% 수율)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 406.2 (M+H); rt 2.85분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04-11.93 (m, 1H), 8.94-8.87 (m, 1H), 8.80-8.74 (m, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 8.33-8.21 (m, 1H), 8.04-7.92 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.53 (m, 4H).
반응식 66
실시예 291
N-(4-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드
중간체 66A: N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
중간체 66A (325 mg, 97%)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 341.3 (M+H); rt 1.36분; 조건 B.
실시예 291 (25.0 mg, 11.7%)을 반응식 55에서 중간체 55B에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 364.1 (M+H); rt 1.55분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 7.98-7.99 (m, 1H), 7.40 (dd, J =1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.8, 8.6 Hz,, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -67.0.
반응식 67
실시예 292
4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르보니트릴
중간체 67A: N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
중간체 67A (200 mg, 82% 수율)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 435.0 (M+H); rt 0.99분; 조건 A.
DMF (10 mL) 중 N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (100 mg, 0.230 mmol)의 용액에 시안화아연 (54.0 mg, 0.460 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (26.6 mg, 0.023 mmol)를 탈기된 용액에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피콜리노니트릴 292 (56 mg, 0.145 mmol, 63.3% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 382.2 (M+H); rt 1.97분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.92 (dd, J=5.6, 0.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.62-8.48 (m, 2H), 8.38 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=4.5, 2.6 Hz, 1H).
반응식 68
실시예 293
N-(4-{[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드
중간체 68A: (4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸 메탄술포네이트
중간체 68A (100 mg, 조 물질)를 중간체 59D에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 293 (3 mg, 3%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 445.3(M+H); rt 1.52분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37-12.45 (m, 1 H), 10.70-10.78 (m, 1 H), 8.94-9.04 (m, 1 H), 8.66-8.81 (m, 2 H), 8.51-8.59 (m, 1 H), 8.12-8.36 (m, 3 H), 7.72-7.83 (m, 1 H), 7.01-7.10 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 4 H), 2.6 - 2.67 (m, 4 H), 2.13(s, 3H).
실시예 294
N-(5-{[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 294 (4.0 mg, 17.6%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470.3 (M+H); rt 1.92분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21-9.15 (m, 1H), 9.05-8.99 (m, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.71-8.63 (m, 1H), 8.56-8.45 (m, 1H), 8.31-8.22 (m, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.27-6.19 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H).
실시예 295
N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-아민
실시예 295 (2.0 mg, 12.9%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 483.1 (M+H); rt 1.93분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.93 (m, 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.52-8.48 (m, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.08-7.98 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 3H).
실시예 296
(3-{[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메탄올
실시예 296 (2.0 mg, 9.5%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z, 436.3 (M+H); rt 1.33분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29-9.22 (m, 1H), 9.05-8.98 (m, 1H), 8.84-8.78 (m, 1H), 8.69-8.64 (m, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 8.30-8.22 (m, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H).
실시예 297
3-플루오로-N-[5-({[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 297 (6.0 mg, 25.9%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 479.3 (M+H); rt 1.85분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96-8.90 (m, 1H), 8.80-8.75 (m, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.86-6.77 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H).
실시예 298
3-플루오로-N-(5-{[(5-페닐-1H-피라졸-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 298 (4.0 mg, 17.3%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 478.3 (M+H); rt 1.73분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47-12.22 (m, 1H), 8.97-8.86 (m, 1H), 8.81-8.74 (m, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.16-6.07 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H).
실시예 299
3-플루오로-N-(5-{[(모르폴린-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 299 (3.0 mg, 14.3%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 435.3 (M+H); rt 1.33분; 조건 C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.92 (m, 1H), 8.79-8.73 (m, 1H), 8.59-8.49 (m, 2H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H).
실시예 300
N-[5-({[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 300 (6.0 mg, 29.6%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 420.3 (M+H); rt 2.21분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13-9.07 (m, 1H), 9.02-8.97 (m, 1H), 8.83-8.79 (m, 1H), 8.66-8.61 (m, 1H), 8.51-8.45 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).
실시예 301
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피리딘-2-일)프로판-2-일]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 301 (5.0 mg, 22.8%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 455.3 (M+H); rt 1.97분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.96 (m, 1H), 8.89-8.79 (m, 2H), 8.73-8.66 (m, 2H), 8.49-8.42 (m, 1H), 8.29-8.19 (m, 1H), 8.12-8.01 (m, 2H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 1.76 (s, 6H).
실시예 302
3-플루오로-N-[5-({[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 302 (4.0 mg, 18.7%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 444.3 (M+H); rt 1.62분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19-9.12 (m, 1H), 9.03-8.99 (m, 1H), 8.82-8.75 (m, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 4.64-4.56 (m, 3H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 303
3-플루오로-N-[5-({[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 303 (9.0 mg, 40.5%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 461.4 (M+H); rt 1.39분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J=7.0, 5.5 Hz, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 7.99 (td, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.71-2.60 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.66 (td, J=11.5, 2.0 Hz, 2H), 1.53-1.38 (m, 4H), 1.26-1.15 (m, 1H), 1.05 (dd, J=12.0, 3.5 Hz, 2H).
실시예 304
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 304 (5.0 mg, 23.5%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 441.3 (M+H); rt 1.63분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23-9.16 (m, 1H), 9.05-9.00 (m, 1H), 8.80-8.73 (m, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.30-8.21 (m, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.32-3.21 (m, 4H).
실시예 305
3-플루오로-N-[5-({[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 305 (7.0 mg, 32.8%)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 442.3 (M+H); rt 1.54분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, CH3CN+D2O) δ 11.41-11.35 (m, 1H), 11.26-11.20 (m, 1H), 10.98-10.92 (m, 2H), 10.89-10.84 (m, 2H), 10.76-10.70 (m, 1H), 10.51-10.43 (m, 1H), 10.39-10.34 (m, 1H), 10.03-9.95 (m, 1H), 9.30-9.23 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H), 6.46-6.39 (m, 2H), 4.92 (s, 3H).
실시예 306
N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-아민
실시예 306 (4.0 mg, 18.3%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 453.3 (M+H); rt 1.39분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92-8.80 (m, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.12-6.96 (m, 3H), 4.68-4.59 (m, 2H).
실시예 307
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 307 (6.0 mg, 29.7%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 419.3 (M+H); rt 1.22분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J=7.0, 5.5 Hz, 1H), 8.75 (dt, J=4.0, 1.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 6.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.92 (br. s., 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.39 (br. s., 2H), 1.81 (br. s., 1H), 1.36-1.23 (m, 2H).
실시예 308
3-플루오로-N-(5-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
실시예 308 (2 mg, 9.6%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z, 434.2 (M+H); rt 1.64분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97-8.92 (m, 1H), 8.85-8.77 (m, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H), 8.38-8.29 (m, 2H), 8.25-8.13 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 5.61-5.55 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
반응식 69
실시예 309
(3S,4S)-4-아미노-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-3-올
중간체 69A: (3S,4S)-1-((4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-4-((E)-(4-메톡시벤질리덴)아미노)피페리딘-3-올
중간체 69A (100 mg, 0.65 mmol, 36% 수율)를 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 553.2 (M+H); rt 2.64분; 조건 E.
2-프로판올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (3S,4S)-1-((4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-4-((E)-(4-메톡시벤질리덴)아미노)피페리딘-3-올 (100 mg, 0.065 mmol)의 용액에 옥살산 (8.80 mg, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-4-아미노-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-3-올 309 (4 mg, 14% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 435.2 (M+H); rt 1.21분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br. s., 1 H) 8.83 (dd, J=6.97, 5.50 Hz, 1 H) 8.75 (ddd, J=4.77, 1.83, 0.98 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.42-8.49 (m, 1 H) 8.23 (dt, J=7.89, 1.07 Hz, 1 H) 7.99 (td, J=7.70, 1.71 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.52 (ddd, J=7.52, 4.83, 1.10 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 4.91 (br. s, 2 H) 3.93 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 2.97 (d, J=11.74 Hz, 2 H) 2.42 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 1 H) 1.75 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 1.27-1.43 (m, 1 H).
실시예 310
(1R)-2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-1-페닐에탄-1-올
실시예 310 (3.0 mg, 13.6%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 456.1 (M+H); rt 1.88분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72-9.48 (m, 1H), 8.76-8.61 (m, 1H), 8.50-8.37 (m, 1H), 8.31-7.74 (m, 3H), 7.66-7.53 (m, 1H), 7.33 (br. s., 4H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.94-6.77 (m, 2H), 6.18-5.96 (m, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.61-4.43 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 2H).
실시예 311
N-(5-{[(아제티딘-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민
실시예 311 (2.0 mg, 10.6%)을 실시예 231에 대해 기재된 절차 (반응식 59)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 391.1 (M+H); rt 1.21분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18-9.13 (m, 1H), 9.02-8.99 (m, 1H), 8.82-8.78 (m, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 3H), 3.43 (m, 5H).
반응식 70
실시예 312
메틸 N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트
실시예 70A: N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
중간체 70A (0.2 g, 0.460 mmol, 82% 수율)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 437.2 (M+H); rt 1.34분; 조건 B.
밀봉된 튜브 내에서 1,4-디옥산 (1 mL) 중 N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.05 g, 0.115 mmol)의 교반 용액에 메틸 카르바메이트 (9.49 mg, 0.126 mmol), Cs2CO3 (0.112 g, 0.345 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (5.98 mg, 10.34 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, Pd2(dba)3 (3.30 mg, 5.74 μmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 메틸 (4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)카르바메이트 312 (10 mg, 20%)를 수득하였다. LCMS m/z 430.2 (M+H); rt 2.05분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58-10.63 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.06-9.12 (m, 1H), 8.94-8.98 (m, 1H), 8.52-8.59 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
반응식 71
실시예 313
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드
실시예 313 (45 mg, 57.3%)을 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 428.1 (M+H); rt 2.06분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.19-9.08 (m, 2H), 8.57-8.47 (m, 2H), 8.36 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 314
3-메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드
실시예 314 (28 mg, 33% 수율)를 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 456.1 (M+H); rt 2.31분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (br. s., 1H), 10.50 (s, 1H), 8.86-8.72 (m, 2H), 8.31-8.21 (m, 2H), 8.15-7.98 (m, 2H), 7.41 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.05-0.88 (m, 6H).
반응식 72
실시예 315
4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드
DMSO (20 mL) 중 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피콜리노니트릴 (130 mg, 0.341 mmol)의 용액에 K2CO3 (141 mg, 1.023 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O2 (0.784 mL, 10.23 mmol, 40% w/v)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 얼음/물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피콜린아미드 315 (100 mg, 0.250 mmol, 73.5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 400.0 (M+H); rt 2.42분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.75-8.63 (m, 3H), 8.58 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 2H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.39 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=4.5, 2.5 Hz, 1H).
반응식 73
실시예 316
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 73A: N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-2,4-디아민
메탄올 (6 mL) 중 N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.28 g, 0.677 mmol)의 교반 용액에 2 M 수성 LiOH (3.39 mL, 6.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 건조시켜 N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-2,4-디아민 73A (0.16 g, 0.431 mmol, 63.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 73B: 2-클로로-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
디클로로에탄 (5 mL) 중 N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-2,4-디아민 (0.16 g, 0.431 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.300 mL, 2.154 mmol), 클로로아세틸 클로라이드 (0.155 mL, 1.939 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 73B (160 mg, 조 물질)를 암색 오일로서 수득하였다. LCMS m/z 448.2 (M+H); rt 2.72분; 조건 C.
아세토니트릴 중 2-클로로-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.08 g, 0.179 mmol)의 교반 용액에 아세토니트릴 (4 mL) 중 1-메틸피페라진 (0.098 g, 0.983 mmol), 산화은 (0.083 g, 0.357 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드 316 (13 mg, 14.2%)을 수득하였다. LCMS m/z 512.2 (M+H); rt 1.838분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.82-8.88 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 3H), 7.42-7.43 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.17 (s, 3 H), 2.53-2.61 (m, 4H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
반응식 74
실시예 317
2-클로로-5-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
실시예 317 (10.0 mg, 8.5%)을 실시예 229에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 359.0 (M+H); rt 1.93분; 조건 D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18-8.26 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (dt, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.91 (s, 1H).
반응식 75
실시예 318
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]메탄술폰아미드
중간체 75A: N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
중간체 75A (350 mg, 43%)를 중간체 18A에 대해 기재된 절차 (반응식 18)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 486.1 (M+H); rt 1.44분; 조건 C.
실시예 318 (6.0 mg, 6.0%)을 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 450.2 (M+H); rt 1.63분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 2.80 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H), 3.05 (s, 3H).
반응식 76
실시예 319
2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
실시예 319 (20 mg, 21%)를 실시예 316에 대해 기재된 절차 (반응식 73)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 542.2 (M+H); rt 1.80분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.82-8.88 (m, 2H), 8.26-8.30 (m, 2H), 8.03-8.11 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 3.51 (t, J = 16.00 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.58-2.61 (m, 4H), 2.41-2.49 (m, 2H), 1.90 (s, 4H).
반응식 77
실시예 320
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 77A: 2-(피페라진-1-일)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
중간체 77A (0.08 g, 조 물질)를 실시예 316에 대해 기재된 절차 (반응식 73)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 498.2 (M+H); rt 1.59분; 조건 C.
DCM (5 mL) 중 2-(피페라진-1-일)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.08 g, 0.161 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.067 mL, 0.482 mmol), 아세트산 무수물 (0.025 g, 0.241 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 완결 시까지 모니터링하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드 320 (13 mg, 15%)을 수득하였다. LCMS m/z 540.2 (M+H); rt 1.87분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25-10.30 (m, 1H), 9.14-9.17 (m, 1H), 9.07-9.12 (m, 1H), 8.49-8.56 (m, 2H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.26-8.34 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).
반응식 78
실시예 321
3,3-디메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드
실시예 321 (60 mg, 0.127 mmol, 69% 수율)을 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 470.2 (M+H); rt 2.51분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 2H), 8.90-8.78 (m, 2H), 8.29-8.18 (m, 2H), 8.12-8.00 (m, 3H), 7.41 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
실시예 322
2-(피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
실시예 322 (18 mg, 11%)를 실시예 316에 대해 기재된 절차 (반응식 73)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 498.2 (M+H); rt 1.59분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.82-8.88 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 2H), 8.04-8.11 (m, 3H), 7.42-7.43 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.76-2.78 (m, 4H), 1.88 (s, 3H).
반응식 79
실시예 323
N-(5-플루오로-4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드
중간체 79A: tert-부틸 (2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트
0℃에서 DCM (50 mL) 중 2-클로로-5-플루오로피리딘-4-아민 (1.0 g, 6.82 mmol)의 용액에 TEA (1.046 mL, 7.51 mmol), DMAP (0.083 g, 0.682 mmol) 및 Boc2O (1.584 mL, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 흑색 잔류물로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 79A (1.0 g, 59.4%)를 수득하였다. LCMS m/z 247.0 (M+H); rt 0.95분; 조건 H.
중간체 79B: tert-부틸 (2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트
중간체 79B를 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-아세트아미도-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (0.8 g, 73.3%)를 수득하였다. LCMS m/z 270.2 (M+H); rt 1.74분; 조건 J.
중간체 79C: N-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
0℃에서 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (2-아세트아미도-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (0.8 g, 2.97 mmol)의 용액에 TFA (2.289 mL, 29.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 10% 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 79C를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 170.2 (M+H); rt 0.46분; 조건 J.
실시예 323 (24.0 mg, 25.4%)을 실시예 229에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 382.1 (M+H); rt 1.56분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 8.8, Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 7.80 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.2, 4.4, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 4.4, Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).
반응식 80
실시예 324
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드
중간체 80A: 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피콜린산
디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피콜린아미드 (90 mg, 0.225 mmol)의 용액에 LiOH (21.59 mg, 0.902 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피콜린산 80A (50 mg, 0.125 mmol, 55.4% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 401.4 (M+H); rt 0.76분; 조건 A.
DMF (0.2 mL) 중 4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피콜린산 (40 mg, 0.100 mmol)의 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (10.69 mg, 0.120 mmol), DIPEA (0.052 mL, 0.300 mmol)에 이어서 HATU (45.6 mg, 0.120 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 324 (25.8 mg, 54.2% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 472.1 (M+H); rt 1.99분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77-10.25 (m, 1H), 9.01-8.74 (m, 5H), 8.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.42-8.26 (m, 2H), 7.65 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.43 (d, J=2.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 4H).
반응식 81
실시예 325
2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 81A: (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드
MeOH (5 mL) 중 2-브로모아세트아미드 (500 mg, 3.62 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-3-올 (CAS: 100243-39-8) (316 mg, 3.62 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취물을 메탄올로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 완전한 전환을 보장하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드 (조 물질 500 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 325 (12 mg, 13% 수율)를 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 499.2 (M+H); rt 1.85분; 조건 C. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.93 (br. s., 1H), 8.90-8.78 (m, 2H), 8.34-8.22 (m, 2H), 8.15-7.99 (m, 3H), 7.42 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.61 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.66 (br. s., 1H).
반응식 82
실시예 326
(2S)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복스아미드
중간체 82A: (R)-tert-부틸 2-카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트
중간체 82A (230 mg, 1.073 mmol, 49.0% 수율)를 중간체 79A에 대해 기재된 절차 (반응식 79)를 사용하여 합성하였다. 조 (R)-tert-부틸 2-카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 82B: (S)-tert-부틸 2-((4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
중간체 82B를 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 82B (130 mg, 0.053 mmol, 22.9% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 569.5 (M+H); rt 1.27분; 조건 B.
DCM (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.229 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (1 mL) 중 TFA (0.388 mL, 5.03 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 326 (29 mg, 0.059 mmol, 25.7% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 469.2 (M+H); rt 1.88분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.39-8.27 (m, 2H), 8.13-7.99 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.07 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.08-1.88 (m, 3H).
실시예 327
2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
실시예 327 (30 mg, 34%)을 실시예 316에 대해 기재된 절차 (반응식 73)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 499.2 (M+H); rt 1.79분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14-10.21 (m, 1 H) 9.06-9.14 (m, 2 H) 8.48-8.57 (m, 2 H) 8.28-8.38 (m, 3 H) 7.65-7.71 (m, 1 H) 7.16-7.23 (m, 1 H) 4.47-4.56 (m, 1 H) 3.04-3.15 (m, 2 H) 2.81-2.90 (m, 6 H) 2.25-2.39 (m, 2 H).
실시예 328
3-플루오로-N-(5-{[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (0.05 g, 0.149 mmol)의 교반 용액에 DEAD (0.039 g, 0.223 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-올 (0.021 g, 0.178 mmol)에 이어서 트리페닐포스핀 (0.039 g, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 328 (24 mg, 0.055 mmol, 36.9% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 434.2 (M+H)+; rt 1.18분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02-8.90 (m, 2H), 8.76-8.65 (m, 1H), 8.58-8.09 (m, 3H), 8.01-7.77 (m, 2H), 7.33-7.11 (m, 2H), 5.33-5.20 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H).
반응식 83
실시예 329
2-(피페리딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 83A: 2-(피페리딘-1-일)아세트아미드 A0480-534-01
중간체 83A를 중간체 20A에 대해 기재된 절차 (반응식 81)를 사용하여 합성하여 2-(피페리딘-1-일)아세트아미드 (400 mg, 2.81 mmol, 78% 수율)를 수득하였다.
실시예 329 (1.6 mg, 1.74% 수율)를 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 497.2 (M+H); rt 2.47분; 조건 C. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.58 (d, J=12.7 Hz, 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.35-8.24 (m, 2H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.99 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.20 (br. s., 2H), 3.51 (br. s., 4H), 3.09 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.90-1.65 (m, 5H).
반응식 84
실시예 330
2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 84A: 2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)아세트아미드 A0480-535-01
중간체 84A (300 mg, 2.05 mmol, 56.6% 수율)를 중간체 81A에 대해 기재된 절차 (반응식 81)를 사용하여 합성하였다.
실시예 330 (4.8 mg, 5.06% 수율)을 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 501.2 (M+H); rt 1.91분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 2H), 8.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.41 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 2H), 3.05 (br. s., 2H), 1.29-1.20 (m, 6H).
반응식 85
실시예 331
2-(모르폴린-4-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
중간체 85A: 2-모르폴리노아세트아미드
중간체 85A (450 mg, 3.12 mmol, 86% 수율)를 중간체 81A에 대해 기재된 절차 (반응식 81)를 사용하여 합성하였다.
실시예 331 (4.8 mg, 5.06% 수율)을 중간체 55B에 대해 기재된 절차 (반응식 55)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 499.2 (M+H); rt 2.20분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 2H), 8.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.41 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 2H), 3.05 (br. s., 2H), 1.29-1.20 (m, 6H).
실시예 332
N-[4-({2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
실시예 332 (4.5 mg, 7.5%)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 414.1 (M+H); rt 1.82분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
실시예 333
N-(5-플루오로-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드
실시예 333 (32.0 mg, 25.3%)을 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 396.2 (M+H); rt 2.21분; 조건 E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 3.6, 8.4,Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.53 (s, 3H, 잔류 DMSO 피크와 병합됨), 2.11 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -124.0, -141.3 ppm.
반응식 86
중간체 86A: N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드
DCE (5 mL) 중 N4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-2,4-디아민 (0.25 g, 0.673 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (0.469 mL, 3.37 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.163 mL, 2.020 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드 86A (240 mg, 조 물질)를 암흑색 오일로서 수득하였다. LCMS m/z 426.2 (M+H); rt 0.90분; 조건 I.
실시예 334
3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드
DCM (5 mL) 중 N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드 (0.04 g, 0.094 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (R)-피롤리딘-3-올 (0.041 g, 0.470 mmol), DMAP (5.74 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터에 통과시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 334 (4 mg, 5%)를 수득하였다. LCMS m/z 527.2 (M+H); rt 1.67분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73-10.79 (m, 1 H) 10.37-10.44 (m, 1 H) 8.77-8.93 (m, 2 H) 8.24-8.40 (m, 2 H) 8.01-8.14 (m, 3 H) 7.38-7.44 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 3.18 (s, 2 H) 2.91-3.06 (m, 5 H) 1.94-2.05 (m, 1 H) 1.73-1.91 (m, 2 H) 1.49-1.63 (m, 1 H)
반응식 87
실시예 335
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드
실시예 335 (45 mg, 63% 수율)를 실시예 324에 대해 기재된 절차 (반응식 80)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 440.1 (M+H); rt 2.14분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.29-8.18 (m, 2H), 8.09 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07-7.92 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 4H).
실시예 336
2-메톡시-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드
실시예 336 (62 mg, 83% 수율)을 실시예 324에 대해 기재된 절차 (반응식 80)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 444.1 (M+H); rt 2.05분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.85-8.77 (m, 2H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.42 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.45-3.41 (m, 3H).
실시예 337
4,4,4-트리플루오로-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드
실시예 337 (60 mg, 72% 수율)을 실시예 324에 대해 기재된 절차 (반응식 80)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 496.1 (M+H); rt 2.30분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.92-8.80 (m, 2H), 8.33-8.24 (m, 2H), 8.10 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.93 (dd, J=4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H).
실시예 338
3-시아노-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드
실시예 338 (14.7 mg, 19.9% 수율)을 실시예 324에 대해 기재된 절차 (반응식 80)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 453.1 (M+H); rt 1.94분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 4H).
실시예 339
N-(5-플루오로-4-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드
실시예 339 (10.3 mg, 6.8%)를 중간체 57A에 대해 기재된 절차 (반응식 57)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 382.1 (M+H); rt 1.60분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.04-8.11 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.8, 4.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
반응식 88
실시예 340
3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드
실시예 340 (3.3 mg, 4.4%)을 실시예 334에 대해 기재된 절차 (반응식 86)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 527.2(M+H); rt 1.674분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73-10.79 (m, 1 H) 10.37-10.44 (m, 1 H) 8.77-8.93 (m, 2 H) 8.24-8.40 (m, 2 H) 8.01-8.14 (m, 3 H) 7.38-7.44 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 3.18 (s, 2 H) 2.91-3.06 (m, 5 H) 1.94-2.05 (m, 1 H) 1.73-1.91 (m, 2 H) 1.49-1.63 (m, 1 H).
실시예 341
3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드
실시예 341 (4.5 mg, 6%)을 실시예 334에 대해 기재된 절차 (반응식 86)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 519.1 (M+H); rt 2.13분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68-10.77 (m, 1 H) 10.38-10.44 (m, 1 H) 8.78-8.87 (m, 2 H) 8.26-8.34 (m, 3 H) 8.01-8.14 (m, 5 H) 7.38-7.44 (m, 2 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.05-7.12 (m, 1 H) 6.89-6.98 (m, 2 H) 3.18-3.25 (m, 1 H).
실시예 342
2,2-디메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드
실시예 342 (46.2 mg, 61.5% 수율)를 실시예 324에 대해 기재된 절차 (반응식 80)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 456.1 (M+H); rt 2.41분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.97-8.86 (m, 2H), 8.31-8.21 (m, 2H), 8.10 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.42 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 1H), 1.35-1.26 (m, 9H).
실시예 343
3-메톡시-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드
실시예 343 (35 mg, 47.4% 수율)을 실시예 324에 대해 기재된 절차 (반응식 80)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 458.2 (M+H); rt 1.99분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.37 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 8.16-7.94 (m, 3H), 7.40 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.69 (t, J=6.1 Hz, 2H).
실시예 344
3,3,3-트리플루오로-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드
실시예 344 (7.1 mg, 9.1% 수율)를 실시예 324에 대해 기재된 절차 (반응식 80)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 482.1 (M+H); rt 2.23분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.13-7.98 (m, 3H), 7.41 (dd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 1H), 3.69 (q, J=11.0 Hz, 2H).
반응식 89
실시예 345
N-(4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
중간체 89A: N4-(2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-2,4-디아민
중간체 89A (0.15 g, 0.477 mmol, 67.5%)를 중간체 73A에 대해 기재된 절차 (반응식 73)를 사용하여 합성하고, 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LCMS m/z 336.2 (M+H); rt 1.90분; 조건 J.
실시예 345 (3.0 mg, 7.44 μmol, 3.1%)를 실시예 324에 대해 기재된 절차 (반응식 80)를 사용하여 합성하였다. LCMS m/z 404.1 (M+H); rt 1.95분; 조건 C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1 H) 10.24 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 8.42 (dd, J=8.80, 3.91 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.93 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=8.93 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 6.84-6.90 (m, 1 H) 2.01-2.08 (m, 1 H) 0.79-0.90 (m, 4 H).
생물학적 검정
검정을 1536-웰 플레이트에서 수행하였으며, 2 mL 반응물을 검정 완충제 (20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015% 브리즈35(Brij35), 4 mM DTT, 및 0.05 mg/ml BSA) 중 HIS-TGFβR1 T204D 또는 HIS-TGFβR2 WT, 항-HIS 검출 항체, 표지된 소분자 프로브 (Kd = <100 nM; koff = <0.001 s-1.) 및 시험 화합물의 첨가로부터 제조하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 신호를 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기 (Ex: 340nm; Em: 520 nm / 495 nm) 상에서 측정하였다. 억제 데이터를 100% 억제에 대한 무효소 대조군 반응 및 0% 억제에 대한 비히클-단독 반응과 비교함으로써 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 1 nM HIS-TGFβR1 T204D 또는 HIS-TGFβR2 WT, 0.2 nM 항-HIS 검출 항체, 표지된 소분자 프로브 (Kd에서) 및 0.5% DMSO였다. 용량 반응 곡선을 생성시켜 키나제 활성의 50% 억제에 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 유도하였다.
표 1은 본 발명의 실시예 1-222에 대한 TGFβR1 및 TGFβR2 IC50 값을 제시한다.
*HIS-태그부착된 단백질 대신에, GST 태그부착된 야생형 단백질이 사용되었음
Claims (14)
- 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
여기서
A는 CRy 또는 N이고;
R1은 1-5개의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
Ry는 수소, F, Cl 또는 NH2이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R16은 수소, 할로겐, -CN, -COOR13 또는 -CONR13R14이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
여기서
R1은 1-5개의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성한다. - 제2항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
여기서
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. - 제3항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
여기서
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이다. - 제4항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
여기서
R2는 수소 또는 NHCOR7이고;
R3은 수소, 할로겐, -CONR8R9 또는 -OR10이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -CH2NR11R12 또는 -CONR11R12이고;
R5는 수소, -CONHR13, -CH2 NHR14R15, -CH2 NH(CH2)m 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 -NHR14R15이고;
Rx는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -NHCO(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -CHF2, CF3, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -NH2 또는 NHSO2(C1-C6)알킬이고;
R7은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R11은 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이고;
R12는 수소, 아미노(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R15는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 기를 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이다. - N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-(디플루오로메틸)-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민
6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-카르복스아미드,
3-클로로-N-[2-(6-메틸피라진-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
2-클로로-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-(6-{4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드,
N-(6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드,
3-플루오로-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
3-플루오로-N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
3-플루오로-N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-(디플루오로메틸)-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민,
N-(4-((2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드,
N-(4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
N-[3-플루오로-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메탄술폰아미드,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-[4-({5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1,2-디올,
6-에틸-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민,
2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올,
2-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민,
1-(6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)에탄-1-올,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드,
2-N-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-2,4-디아민,
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)-4-((2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)니코틴아미드,
N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-{[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]메틸}피리딘-4-아민,
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}프로판-2-올,
N-{6-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[7-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[6-에틸-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올,
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)아세트아미드,
2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}프로판-2-올,
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실산,
2-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민,
3-클로로-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3,5-디플루오로-N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(4-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(4-클로로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리미딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리미딘-4-아민,
메틸 N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)카르바메이트,
N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메틸피라진-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-에틸-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}우레아,
메틸 N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}카르바메이트,
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민, 75
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-(6-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-(프로프-2-엔-1-일옥시)-N-[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-클로로-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
2-클로로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
3-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-클로로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-클로로-N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(1H-피롤-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(6-{4-[(3-클로로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드,
N-[5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-메틸피리딘-4-아민,
2-클로로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
2-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-3,4-디아민,
2-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리미딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(6-에톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
4-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,6-디아민,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}아세트아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}모르폴린-4-카르복스아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}시클로프로판술폰아미드,
tert-부틸 N-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}카르바모일)메틸]카르바메이트,
2-아미노-N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}아세트아미드
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-2-메탄술폰아미도아세트아미드,
N-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}-N-메탄술포닐메탄술폰아미드,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{5-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
1-[({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
N-{4-[(5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-({[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
(3R)-3-플루오로-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
3-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-플루오로피리딘-4-아민,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
(3R,4R)-4-아미노-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-3-올,
3-플루오로-N-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올,
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}에탄-1-올,
1-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-{[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}에탄-1-올,
4-{2-[(2-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-2-히드록시에틸)아미노]에틸}-1,4-티오모르폴린-1,1-디온,
1-{2-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]에틸}피페리딘-4-올,
1-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
4-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
2-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-2,4-디아민,
1-{2-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]에틸}피페리딘-4-올,
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2,4-디아민,
1-[(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
4-N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2,4-디아민,
N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
tert-부틸 4-{2-[(4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)포름아미도]에틸}피페라진-1-카르복실레이트,
N-{2-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]에틸}-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-4-{[2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-(3-히드록시프로필)-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥솔란-3-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-아민,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥산-4-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(옥세탄-3-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-(프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3-에톡시프로필)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(tert-부톡시)에틸]-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(옥솔란-3-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(옥산-4-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티오모르폴린-4-일)에틸]-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-프로필피리딘-3-카르복스아미드,
1-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르보닐]-4-페닐피페리딘-4-올,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-4-아민,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-카르복스아미드,
3-(아제티딘-1-카르보닐)-N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
에틸 2-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}아세테이트,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르복스아미드,
N-시클로부틸-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1,3-옥사졸-4-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
tert-부틸 2-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}아세테이트,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(1H-피라졸-5-일메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]피리딘-3-카르복스아미드,
1-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-올,
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-카르복스아미드,
N-{2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)피리딘-4-아민,
에틸 3-{[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-일]포름아미도}프로파노에이트,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-N-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피리딘-3-카르복스아미드,
(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)메탄올,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
(3R)-3-플루오로-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
4-{3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}메틸)아미노]프로필}-1,4-티오모르폴린-1,1-디온,
N-[6-에테닐-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
(3E)-4-{4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일}부트-3-엔-1-올,
N-(4-{[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드,
N-[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
에틸 2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트,
2-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
N,N-디메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
N-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-[(피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드,
4-{[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]피리딘-4-아민,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-5-플루오로피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[5-플루오로-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-(4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)-3-플루오로피리딘-2-일]아세트아미드,
2-(1H-피라졸-3-일)-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
2-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올,
(3S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올,
(3R)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올,
3-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
1-({[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]메틸}아미노)-2-메틸프로판-2-올,
4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올,
(5R,7S)-3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]아다만탄-1-올,
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-4-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-2-올,
1-{2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]에틸}시클로펜탄-1-올,
3-플루오로-N-(5-{[(1-메틸시클로부틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(4-메틸옥산-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-4-올,
{1-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로펜틸}메탄올,
4-N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-1-N,1-N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민,
3-플루오로-N-[5-({[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(옥솔란-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-{2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-{4-[(5-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드,
(3S)-1-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올,
(3S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피롤리딘-3-올,
2-[4-({2-[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올,
N-{4-[(5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드,
N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리미딘-4-아민,
2-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
2-메틸-N-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
1-{[(4-{[2-(에틸아미노)피리딘-4-일]아미노}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸]아미노}-2-메틸프로판-2-올,
2-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]에탄-1-올,
3-플루오로-N-[2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(1,3-티아졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
(1R,4R)-1-N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)시클로헥산-1,4-디아민,
2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-1,3-디올,
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
N-(5-{[(아제티딘-3-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피롤리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(5-{[(시클로부틸메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올,
(2S)-2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]펜탄-1-올,
4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]부탄-2-올,
3-[4-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페라진-1-일]페놀,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-{[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-4-페닐피페리딘-4-올,
1-[1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온,
3-플루오로-N-(5-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
N-[5-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(5-{[(아다만탄-1-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[5-({[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-(5-{[(3-아미노프로필)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
(2S)-3-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]프로판-1,2-디올,
(1R,4R)-4-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올,
3-플루오로-N-{2-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-(4-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르보니트릴,
N-(4-{[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
N-(5-{[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-아민,
(3-{[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메탄올,
3-플루오로-N-[5-({[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(5-페닐-1H-피라졸-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(모르폴린-2-일메틸)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
N-[5-({[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-3-플루오로피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피리딘-2-일)프로판-2-일]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)-5-({[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-[5-({[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}메틸)-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(피페리딘-4-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
3-플루오로-N-(5-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
(3S,4S)-4-아미노-1-({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)피페리딘-3-올,
(1R)-2-[({4-[(3-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}메틸)아미노]-1-페닐에탄-1-올,
N-(5-{[(아제티딘-3-일)아미노]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-플루오로피리딘-4-아민,
메틸 N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트,
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
3-메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드,
4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드,
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-클로로-5-플루오로-N-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]피리딘-4-아민,
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]메탄술폰아미드,
2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
3,3-디메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드,
2-(피페라진-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-(5-플루오로-4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드,
2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
(2S)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복스아미드,
2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
3-플루오로-N-(5-{[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸}-2-(피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피리딘-4-아민,
2-(피페리딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-(모르폴린-4-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[4-({2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-(5-플루오로-4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드,
2-메톡시-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]아세트아미드,
4,4,4-트리플루오로-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]부탄아미드,
3-시아노-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
N-(5-플루오로-4-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드,
3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
2,2-디메틸-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
3-메톡시-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
3,3,3-트리플루오로-N-[4-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로판아미드,
N-(4-{[2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노}피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체. - 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합 제약 제품.
- 제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제10항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 암이 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 삼중-음성 유방암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 흑색종, 췌장암, 다발성 골수종, T-급성 림프모구성 백혈병 또는 AML인 제11항에 따른 용도.
- TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TGFβR 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
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