JP2018520201A - Ｔｇｆベーター受容体アンタゴニスト - Google Patents

Ｔｇｆベーター受容体アンタゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は一般にＴＧＦβＲ−１およびＴＧＦβＲ−２の活性を調節する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いた、癌などの増殖性疾患およびアポトーシスの調節不全障害の治療方法に関する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願第６２／１９５，８５４号（２０１５年７月２３日出願）の優先権を主張し、この開示の全体が引用によって本明細書に援用される。
本発明は一般にＴＧＦβＲ−１およびＴＧＦβＲ−２の活性を調節する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いた、癌などの増殖性疾患およびアポトーシスの調節不全障害の治療方法に関する。
（本発明の背景）
ＴＧＦβは、腫瘍の形成や後期疾患の進行に関わるプロセスである、細胞増殖および分化、遊走および接着、腫瘍間質などの細胞外マトリクスの修飾および免疫抑制、血管新生並びに線維増生を含む、様々な生物学的プロセスを制御する多機能性のサイトカインである（Ｌｉｎｇ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０１１，１２：２１９０−２２０２）。
ＴＧＦβの活性体はダイマーであり、それぞれセリンスレオニンタイプ１およびタイプ２受容体である、ＴＧＦβＲ−１（ＡＬＫ５）およびＴＧＦβＲ−２から成る膜結合型ヘテロテトラマーの形成を介してシグナルを伝達する。２つのタイプ１および２つのタイプ２受容体に結合すると、構造的に活性化されたタイプ２受容体はタイプ１受容体中のグリシンおよびセリンリッチな「ＧＳ部位」をリン酸化し、細胞内シグナル伝達エフェクター分子であるＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３を介してシグナル伝達カスケードを活性化する。ＴＧＦβＲ−1は受容体Ｓｍａｄ２および／またはＳｍａｄ３（ＲＳｍａｄｓ）をリン酸化し、これらはＳｍａｄ４と複合体を形成する（Ｓｈｉ ａｎｄ Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｃｅｌｌ ２００３，１１３：６８５−７００）。これらの複合体は次いで核へ移行し、そこで様々な転写応答を引き起こし、遺伝子発現の変化が生じる（Ｗｅｉｓｓ ａｎｄ Ａｔｔｉｓａｎｏ，ＷＩＲＥｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１３，２：４７−６３）。ＴＧＦβタンパク質は哺乳類において関連する因子の大きなファミリーの原型メンバーであり、これらの多くは他の門においても確認される。一般に、ＴＧＦβ型およびＢＭＰ型リガンドの２つのグループに分類される。さらに無脊椎動物において、７つのタイプ１受容体および５つのタイプ２受容体が確認されている。リガンド／受容体の結合における重層化した複雑性は、リガンドがタイプ１および２受容体複合体に結合することを促進するタイプ３として知られる共受容体である可能性を示す。これらのタイプ３受容体は、ベータグリカンおよびエンドグリンとしても知られているが、大きな細胞外ドメインおよび短い細胞質テールから成り、異なるＴＧＦβファミリーメンバーに結合する（Ｂｅｒｎａｂｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００９，１７９２：９５４−７３）。タイプ３受容体はシグナル伝達を促進するが、細胞外ドメインの切断によりリガンドを隔離する可溶性タンパク質が生成され、シグナル伝達を潜在的に阻害しうる（Ｂｅｒｎａｂｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００９，１７９２：９５４−７３）。この大きなファミリーにおいて多くの重複性が存在することによって、選択的阻害剤を特定することが困難である一方で、ＴＧＦβＲ−１および−２はそれぞれ、ＴＧＦβリガンドの会合の選択的ターゲットである。
ＴＧＦβシグナル伝達の変化は、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患並びに癌などの様々なヒトの疾患に関連がある（Ｈａｒｒａｄｉｎｅ，ｅｔ ａｌ，２００６，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３８：４０３−１４）。ヒトの癌において、ＴＧＦβシグナル伝達の変化は生殖細胞系列において生じうるか、または様々な癌型において自然発症的に発生しうる。ＴＧＦβはまた、強力な血管新生の誘導因子であり、固形腫瘍の重要な支援システム並びに腫瘍細胞の転移のメカニズムを提供する（Ｂｕｉｊｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ，１２：２１２１−３７）。そのため、様々な病態において、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害する多くの戦略が開発されてきた。
本発明の第一の局面において、式（Ｉ）：

［式中、
ＡはＣＲｙまたはＮであり；
Ｒ１は、適宜、１〜５個のＲ６で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｙは水素、Ｆ、ＣｌまたはＮＨ２であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体が提示される。
別の局面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が示される。
別の局面において、治療に用いるための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が示される。特に、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療に用いるための化合物が示される。
別の局面において、治療上の有効量のＴＧＦβＲアンタゴニストを、それらが必要な対象に投与することを含む、癌、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患の治療方法が示される。
（本発明の詳細な説明）
本発明の第一の局面において、式（Ｉ）：

［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、適宜、１〜５個のＲ６で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体が示される。
本発明の第二の局面において、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ１は、適宜１〜５個のＲ６で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり;
Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成する］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体が提示される。
本発明の第三の局面において、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
ｎは１、２、３、４、または５である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体が提示される。
本発明の第四の局面において、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
ｎは１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体が提示される。
本発明の第五の局面において、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
ｎは１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体が提示される。
別の局面において、第一の局面の範囲内で例示された例から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。
別の局面において、前記のいずれかの局面の範囲内の化合物の任意のサブセットから選択される化合物が提示される。
別の局面において、以下の一覧：
Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン
６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチルピラジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
２−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−（６−｛４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−（｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１，２−ジオール、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール、
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
１−（６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）エタン−１−オール、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
２−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロピル）−４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］メチル｝ピリジン−４−アミン、
２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン−２−オール、
Ｎ−｛６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［６−エチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール、
Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝プロパン−２−オール、
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
３−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸、
２−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（４−クロロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン、
メチル Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルバメート、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピラジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−エチル−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝尿素、
メチル Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝カルバメート、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、７５
Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
２−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（６−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−メチルピリジン−４−アミン、
２−クロロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
２−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−３，４−ジアミン、
２−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（６−エトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
４−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝シクロプロパンスルホンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝カルバモイル）メチル］カルバメート、
２−アミノ−Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−２−メタンスルホンアミドアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−Ｎ−メタンスルホニルメタンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−｛５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
１−［（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
Ｎ−｛４−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
（３Ｒ）−３−フルオロ−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール、
３−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール、
１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝エタン−１−オール、
４−｛２−［（２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１，４−チオモルホリン−１，１−ジオン、
１−｛２−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−オール、
１−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
４−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール、
２−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−２，４−ジアミン、
１−｛２−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−オール、
４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２，４−ジアミン、
１−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）ホルムアミド］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−アミン、
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル］−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキサミド、
１−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−オール、
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−アミン、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド、
３−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
エチル ２−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝アセテート、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロブチル−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝アセテート、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−オール、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−アミン、
エチル ３−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝プロパノエート、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノール、
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
（３Ｒ）−３−フルオロ−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール、
４−｛３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−１，４−チオモルホリン−１，１−ジオン、
Ｎ−［６−エテニル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
（３Ｅ）−４−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブト−３−エン−１−オール、
Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、Ｎ−｛２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
エチル ２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート、
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリジン−４−アミン、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−フルオロ−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル］アセトアミド、
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
２−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール、
（３Ｓ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
（３Ｒ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
１−（｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、
４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール、
（５Ｒ，７Ｓ）−３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］アダマンタン−１−オール、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−２−オール、
１−｛２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］エチル｝シクロペンタン−１−オール、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（１−メチルシクロブチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（４−メチルオキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−オール、
｛１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロペンチル｝メタノール、
４−Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−｛４−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（３Ｓ）−１−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
２−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール、
Ｎ−｛４−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリミジン−４−アミン、
２−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
２−メチル−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
１−｛［（４−｛［２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール、
２−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
（１Ｒ，４Ｒ）−１−Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、
２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（５−｛［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（５−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール、
（２Ｓ）−２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］ペンタン−１−オール、
４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］ブタン−２−オール、
３−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］フェノール、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−４−フェニルピペリジン−４−オール、
１−［１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（５−｛［（アダマンタン−１−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［５−（｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
（２Ｓ）−３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール、
（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール、
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（４−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボニトリル、
Ｎ−（４−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン、
（３−｛［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］メチル｝オキセタン−３−イル）メタノール、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（モルホリン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［５−（｛［（２Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール、
（１Ｒ）−２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−１−フェニルエタン−１−オール、
Ｎ−（５−｛［（アゼチジン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
メチル Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルバメート、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
３−メチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド、
４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
３，３−ジメチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド、
２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
２−メトキシ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は薬学的に許容可能な担体および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を製造する方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に対して、治療上の有効量の１つ以上の本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの別の種類の治療剤との組み合わせにおいて投与することを特徴とする、様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、大腸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌、神経芽腫、他の固形腫瘍または他の血液腫瘍などの様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬなどの様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明はマルファン症候群並びに異常なＴＧＦ−β発現に関連する疾患、障害および病状の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は肝線維症または肺線維症などの線維症の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療に用いるための本発明の化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物と、同時に、分割して、または逐次的に、治療に用いるためのさらなる治療剤との組合せ製剤を提示する。
ＩＩＩ．治療上の応用
本発明の式（Ｉ）の化合物はＴＧＦβＲアンタゴニストであり、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患および病状の治療において、強力な有用性を持つ。
ある実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法が示される。
別の実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、慢性の自己免疫性および／または炎症性疾患の治療方法が示される。
さらなる実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、癌の治療方法が示される。
ある実施態様において、治療が必要な対象は哺乳動物、特にヒトである。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、全身性または組織性炎症、感染または低酸素に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患または病状の治療、並びにウイルス感染の予防および治療において、有用であると考えられる。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維症疾患の治療において、有用でありうる。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、血液腫瘍、肺、乳房および大腸腫瘍などの上皮性腫瘍、正中腫瘍、間葉性腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍および神経系腫瘍などの癌の治療において、有用でありうる。
用語「ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状」は上述の病態のいずれかまたは全てを含むことが意図される。
治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩はそれ自体で化合物として投与されうることが可能であるが、さらに一般的には医薬組成物として存在する。
医薬組成物は、単位用量あたり所定の分量の活性成分を含む単一用量剤形として存在しうる。好ましい単位用量の組成物は、活性成分の１日用量またはサブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはそれらの適切な一部を含むものである。このような単位用量はそのため、１日１回以上投与されうる。好ましい単位投与の組成物は、本明細書において前記の通り、活性成分の１日用量または（１日１回以上の投与のための）サブドーズまたはそれらの適切な一部を含むものである。
本発明の化合物によって治療されうる癌の種類としては、これらに限定はされないが、脳腫瘍、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、血液腫瘍、肺癌および骨腫瘍が挙げられる。このような癌の種類の例としては、神経芽腫、腸癌（直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症および遺伝性非ポリポーシス大腸癌など）、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下喉頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、繊毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、黒色腫、脳腫瘍（神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉腫瘍など）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜悪性黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉種、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
腫瘍において見られるアポトーシス欠損に加えて、アポトーシス耐性に起因する、免疫系の自己反応性細胞を除去する能力が欠損していることが、自己免疫性疾患の病因において主要な役割を担っていると考えられる。自己免疫性疾患は、免疫系の細胞が自己の臓器および分子に対する抗体を生産する、または直接組織を攻撃することでこれらを破壊することを特徴とする。これらの自己反応性細胞がアポトーシスを行うことができないことによって、疾患の症状が発生する。アポトーシス制御の欠損は、全身性エリテマトーデスまたはリウマチ性関節炎などの自己免疫性疾患において確認されてきた。
本発明の化合物は、それ自体で、または他の治療剤もしくは放射線治療との組み合わせもしくは併用投与において、いくつかの種類の癌の治療に有用である。そのため、ある実施態様において、本発明の化合物は、放射線治療と、または細胞増殖抑制活性もしくは抗悪性腫瘍活性を有する第二治療剤と共に併用投与される。適切な細胞増殖抑制性の化学療法化合物としては、これらに限定はされないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤、（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤、（ｉｖ）挿入剤、（ｖ）タンパク質合成阻害剤、（ｖｉ）カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ毒；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒、（ｖｉｉｉ）微小管標的薬、（ｉｘ）キナーゼ阻害剤、（ｘ）様々な治験薬、（ｘｉ）ホルモンおよび（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は上述の１２種類に分類される既知のいずれかの薬剤、並びに現在開発中である将来のいずれかの薬剤との組み合わせにおいて有用でありうることが理解される。特に、本発明の化合物は現在の標準治療、並びに近い将来に発展するいずれかの治療との組み合わせにおいて有用でありうることが理解される。特定の用量および投与レジメンは、知識を発展させている医師および当業者に基づく。
本明細書において、本発明の化合物が１つ以上の癌免疫剤と共に投与される治療方法がさらに示される。本明細書で用いられる癌免疫剤は、癌免疫療法としても知られているが、対象の免疫応答を増進、刺激および／または上方制御するのに有効である。ある局面において、本発明の化合物の癌免疫剤との併用投与は、腫瘍増殖の抑制において相乗効果を有する。
ある局面において、本発明の化合物は、癌免疫剤の投与に先立って逐次的に投与される。別の局面において、本発明の化合物は免疫−腫瘍剤と同時に併用投与される。さらに別の局面において、本発明の化合物は、癌免疫剤の投与の後に逐次的に投与される。
別の局面において、本発明の化合物は癌免疫剤と共に製剤化されうる。
癌免疫剤としては、例えば、小分子薬剤、抗体、または他の生体分子または小分子が挙げられる。生体分子の癌免疫剤の例としては、これらに限定はされないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。ある局面において、抗体はモノクローナル抗体である。別の局面において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒト抗体である。
ある局面において、癌免疫剤は（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞における阻害性（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方によって、抗原特異的Ｔ細胞応答が増幅される（しばしば、免疫チェックポイント制御因子と呼ばれる）。
いくつかの刺激性および阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの、ある重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、例として、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が挙げられる。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、結合によってＴＮＦ受容体ファミリーメンバーを認識するＴＮＦファミリーの分子であり、例として、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／ＡｐＯ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はＴ細胞の活性化を抑制するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧF、および他の免疫抑制性サイトカイン）または、免疫応答を促進するためにＴ細胞の活性化を促進するサイトカインである。
ある局面において、Ｔ細胞応答は本発明の化合物の組み合わせによって、および１つ以上の（ｉ）ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４などの、Ｔ細胞活性化を抑制するタンパク質のアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイント阻害剤）、および（ｉｉ）Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈなどの、Ｔ細胞活性化を促進するタンパク質のアゴニストによって、促進されうる。
癌の治療のための本発明の化合物と組み合わせることのできる他の薬剤としては、ＮＫ細胞の阻害性受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、本発明の化合物はリリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに別の薬剤としては、これらに限定はされないが、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体のような、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストなどのマクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤が挙げられる。
別の局面において、本発明の化合物は、陽性の共刺激性受容体を結合させるアゴニスト性薬剤、阻害性受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の全身的な頻度を上昇させる１つ以上の薬剤を介してシグナル伝達を減少させる阻害剤、腫瘍微小環境に特徴的な免疫抑制性経路を克服する（例えば、阻害性受容体の会合（ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の相互作用など）を阻害する）、Ｔｒｅｇ細胞を欠乏させるもしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、タクリズマブ）を用いて、もしくはエクスビボでの抗ＣＤ２５ビーズの欠乏によって）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞のアネルギ−もしくは疲弊を覆す／予防する薬剤、並びに内因性の免疫活性化および／または腫瘍部位における炎症を引き起こす薬剤の１つ以上と共に用いられうる。
ある局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適切なＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＰＤ−１抗体などの、ＰＤ−１アンタゴニストである。適切なＰＤ−１抗体としては、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。癌免疫剤としてはまた、ＰＤ−１への結合の特異性は疑問視されているが、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が挙げられる。ＰＤ−１受容体を標的にするための別の方法は、ＩｇＧ１のＦｃ部位に融合されたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから成る組み換えタンパク質であり、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体などの、ＰＤ−Ｌ１のアンタゴニストである。適切なＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体などの、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。適切なＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ１３７抗体などの、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。適切なＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＧＩＴＲ抗体などの、ＧＩＴＲアゴニストである。適切なＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０アゴニストである。適切なＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適切なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アゴニストである。さらに別の実施態様において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アンタゴニストである。適切なＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ２７抗体などの、ＣＤ２７アゴニストである。適切なＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤は（Ｂ７Ｈ３に対する）ＭＧＡ２７１（ＷＯ１１／１０９４００）である。
併用療法は、これらの治療剤を逐次的に投与すること、すなわちそれぞれの治療剤が異なる時点で投与されること、並びにこれらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤が実質的に同時に投与されることを含むことが意図される。実質的に同時に投与することは、例えば、それぞれの治療剤を一定の割合で含有する単一投与剤形、またはそれぞれの治療剤の単一投与剤形の複数を対象に投与することによって達成されうる。それぞれの治療剤を逐次的にまたは実質的に同時に投与することは、これらに限定はされないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収などのいずれかの適切な経路に影響されうる。当該治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与されうる。例えば、選択された組み合わせの第一薬剤は、静脈内注入によって投与されてもよく、組み合わせの他の薬剤は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は経口投与されてもよく、または全ての治療剤は静脈内注入によって投与されてもよい。併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分、および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とのさらなる組み合わせにおいて、前記の治療剤を投与することを含みうる。併用療法が非薬物療法をさらに含む場合には、非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組み合わせの相互作用による薬効が得られる限り、適切ないずれかの時点において実施されうる。例えば、適切な場合では、治療剤の投与において非薬物療法が一時的に、おそらく数日またはさらには数週間中断される場合でも、薬効が得られる。
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく、別の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明のいずれかおよびすべての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他のいずれかの実施態様または複数の実施態様と組み合わせられうることが理解される。また、実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、ある実施態様のいずれかの要素は、さらなる実施態様を説明するためのいずれかの実施態様のいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせられることが意図される。
ＩＶ．医薬組成物および投薬
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤、および適宜、１つ以上の前記のさらなる治療剤と共に製剤される、治療上の有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を含む、薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記述されるように、本発明の医薬組成物は固体または液体の形態において、例えば以下の投与に適するように特に製剤されうる：（１）経口投与、例えば水薬（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤（例えば口腔用、舌下用および全身性吸収用）、ボーラス、散剤、顆粒、舌への塗布のためのペースト；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液などの皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注入、または徐放性製剤；（３）局所適用、例えば、皮膚塗布のためのクリーム、軟膏、または制御放出性のパッチもしくはスプレー；（４）膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。
用語「薬学的に許容可能な」は、妥当な利益／リスク比につりあうような、過度な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症のない、ヒトおよび動物の組織との接触において健全な医学的判断に従い、用いるのに適切である化合物、物質、組成物および／または投与剤形をいうために本明細書において用いられる。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な担体」は、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、生産補助剤（例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入物質などの、目的化合物をある臓器または体の一部から、別の臓器または体の一部へ送達または輸送するのに関わる、薬学的に許容可能な物質、組成物または溶媒を意味する。それぞれの担体は、当該製剤の他の成分と両立できる、および患者に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての機能を果たしうる物質のいくつかの例として、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；並びに（２２）医薬製剤に適合して用いられる他の非毒性物質。
湿潤剤、乳化剤、並びにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤並びに抗酸化剤もまた、当該組成物中に存在しうる。
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの、水溶性の抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの、油溶性の抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの、金属キレート剤。
本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下など）、経直腸、経膣および／または非経口投与に適切な製剤が挙げられる。当該製剤は単位投与剤形で便宜上存在していてもよく、薬学分野で周知のいずれかの方法によって製剤されてもよい。単一投与剤形を製剤するために担体物質と組み合わせることができる活性物質の分量は、治療患者および投与の特定の形態に従って変化する。単一投与剤形を製剤するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の分量は、一般に治療上の効果を発揮する当該化合物の分量である。一般に、この分量は、１００％のうち、約０．１パーセントから約９９パーセントの活性成分に及び、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントである。
いくつかの実施態様において、本発明の製剤はシクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば胆汁酸）、およびポリマー担体（例えばポリエステル）、およびポリ酸無水物；並びに本発明の化合物から成る群から選択される賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、前述の製剤は経口投与可能な本発明の化合物を示す。
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と担体および適宜１つ以上の副成分を組み合わせるステップを含む。一般的に、当該製剤は本発明の化合物と液体担体または細かく分割された固体担体またはその両方を、均一におよび十分に組み合わせ、次いで必要であれば生成物を成形することによって製造される。
経口投与において適切な本発明の製剤は、カプセル、カシェー剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味原料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒、または、水性もしくは非水性溶液中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの、不活性成分を用いる）および／または洗口液などの形態であり得、それぞれの形態は活性成分として本発明の化合物の所定の分量を含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与されうる。
経口投与（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒、トローチなど）のための本発明の固形剤形において、当該活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの増量剤または充填剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの潤滑剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、並びにポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの、滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出制御剤。カプセル、錠剤および丸剤の場合、当該医薬組成物はまた、緩衝剤を含みうる。同様の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として用いた、軟および硬殻ゼラチンカプセル内の増量剤としても用いられうる。
錠剤は適宜１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって製造されうる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて、製造されうる。湿製錠剤は、当該粉末化合物を不活性な液体希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械によって成形することで製造されうる。
糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの、本発明の医薬組成物の錠剤および他の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよび殻と共に、適宜入手または製造されうる。これらはまた、例えば、目的の放出特性達成するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて、含まれる活性成分を持続放出または制御放出するために製剤されうる。これらは、例えば凍結乾燥によって、即時放出のために製剤されうる。これらは、例えば、細菌捕捉フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａ ｒｅｔａｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を介した濾過、または滅菌水もしくは他の何らかの滅菌された注入可能な溶媒に試用直前に溶解されうる滅菌固形組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌されうる。これらの組成物はまた、適宜乳白剤を含んでもよく、消化管の特定の部位のみでまたは優先的に、活性成分を適宜、遅延放出によって放出する組成物を含んでもよい。用いることのできる包埋組成物の例としてはポリマー性物質およびワックスが挙げられる。当該活性成分はまた、適切な場合、１つ以上の前記の賦形剤と共に、マイクロカプセルの形態で存在していてもよい。
本発明の化合物の経口投与のための液体投与剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、当該液体投与剤形は、例えば水または他の溶媒など、当技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ピーナツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物などの乳化剤を含みうる。
不活性希釈剤の他にも、当該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などの補助剤を含みうる。
懸濁液は、当該活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁剤を含みうる。
直腸内または膣内投与のための本発明の医薬化合物の製剤は坐剤として存在していてもよく、これらは１つ以上の本発明の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩などを含む１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合させることによって製造され得、これらは室温で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する。
膣内投与に適切な本発明の製剤としてはまた、当技術分野で周知の適切な担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。当該活性化合物は滅菌条件下において、薬学的に許容可能な担体と、および必要とされうるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合されうる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび亜鉛オキシド、またはそれらの混合物などの賦形剤を含みうる。
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含みうる。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含みうる。
経皮パッチは本発明の化合物を体内に制御送達させるのにさらなる利点を有する。このような剤形は、適切な溶媒に当該化合物を溶解または分散させることで製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を介した当該化合物の流動性を向上させるために用いられうる。このような流動速度は、速度制御膜を用いること、またはポリマーマトリクスもしくはゲルに当該化合物を分散させることのいずれかによって制御されうる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌された注入可能な溶液もしくは分散液内で再構成されうる滅菌粉末との組み合わせにおいて含み、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、当該製剤が対象患者の血液と等張になるようにするための溶質、または分散剤もしくは濃化剤を含みうる。
本発明の医薬組成物に用いられうる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、など）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング物質を用いることによって、分散液の場合では必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持されうる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含みうる。対象化合物における微生物の活動を抑制することは、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール、などの様々な抗細菌および抗真菌剤を混合させることによって達成されうる。当該組成物に、糖、塩化ナトリウム、などの等張剤を混合することもまた、望ましい。さらに、注入可能な医薬製剤の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を混合させることによってもたらされうる。
いくつかの場合において、薬剤の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注入によって薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶または非晶質の懸濁液を用いることによって達成されうる。そのため、薬剤の吸収速度は、次に、結晶の大きさおよび結晶の形態によって変化しうる溶解速度に従う。あるいは、非経口投与剤形の遅延吸収は、当該薬剤を油溶剤に溶解または分散させることによって達成される。
注入可能なデポー製剤は、目的の化合物のマトリクスをポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー内にマイクロカプセル化させることで製造される。ポリマーに対する薬剤の比率、および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬剤の放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポー製剤はまた、当該薬剤を生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって製造される。
本発明の化合物がヒトおよび動物に医薬品として投与される場合、それらはそれ自体で、または例えば０．１から９９％（さらに好ましくは１０から３０％）の活性成分を、薬学的に許容可能な担体との組み合わせにおいて含む医薬組成物として、投与されうる。
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和物の形態で用いられうる本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法によって、薬学的に許容可能な投与剤形に製剤される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、および投与形態について、患者に対する毒性なしに、望ましい治療効果を達成するのに有効な活性成分の分量が得られるように変化しうる。
選択される投与量は、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度および量、治療期間、用いられる特定の化合物との組み合わせにおいて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態および以前の病歴、並びに医療分野において周知の因子などの、様々な因子によって変化する。
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる当該医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、当該医薬組成物中に含まれる、用いられる本発明の化合物の用量を、望ましい治療効果を得るために必要な用量よりも低い用量から始めて、望ましい効果が得られるまで、徐々に用量を増加させることができる。
一般的に、本発明の化合物の適切な一日の用量は、治療効果を発揮するのに有効な最小の用量の当該化合物の分量である。このような有効な用量は一般に上述の因子によって変化する。一般に、本発明の化合物の、患者に対する経口、静脈内、脳室内および皮下投与量は、１日に、体重のキログラムあたり、約０．０１から約５０ｍｇに及ぶ。
必要に応じて、当該活性化合物の有効な１日の用量は、適宜単位投与剤形で、１日を通して適切な間隔をあけて分割して投与される、２、３、４、５、６回またはそれ以上のサブドーズとして投与されうる。本発明のいくつかの局面において、投薬は１日に１回の投与である。
本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤（組成物）として当該化合物を投与するのが好ましい。
（定義）
本明細書において特に記載のない限り、単数で言及されるものは、複数のものもまた含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は１つまたは１つ以上のいずれかをいいうる。
特に断らない限り、不十分な価数のあらゆるヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。
本明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、所定の化学式または化学名は、異性体が存在する場合には、全てのそれらの立体および光学異性体、並びにラセミ体を含むものとする。特に断らない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、当該化合物中に存在し得、本発明においてそのような全ての安定な異性体も意図される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記述され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。本化合物は光学活性体またはラセミ体に単離されうる。光学活性体はラセミ体を分割することによって、または光学活性な出発物質から合成することによって製造されうる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての工程およびその工程において製造される中間体は、本発明の一部であると見なされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性の生成物が製造される場合、それらは例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の方法によって分離されうる。工程の条件に応じて、本発明の最終生成物は遊離型（中性型）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終化合物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要に応じて、化合物の１つの形態は別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されうる；塩は遊離化合物または別の塩に変換されうる；本発明の異性化合物の混合物はそれぞれの異性体に分離されうる。本発明の化合物、それらの遊離形態および塩は、水素原子が分子の別の部位に移動し、その結果、分子中の原子間の化学結合が再配置された、様々な互変異性形態として存在しうる。存在しうる限りの全ての互変異性形態は本発明に含まれることが理解されよう。
置換基が「適宜置換されていてもよい」と言及されている場合、当該置換基は、特に定義されない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、例えば−ＳＯ２ＮＨ２などのスルホンアミド、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、例えば−ＣＯＮＨ２などのカルバミル、例えば−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素上に、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される２つの置換基が存在する場合などの置換カルバミル；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなどのヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルなどの置換基から選択される。
明確にするため、および当技術分野での標準的な慣習に従って、記号：

は、その部位または置換基の、その構造のコア／核部分への結合点である結合を表すために、式および表の中で用いられる。
さらに、明確にするため、置換基が２つの文字または記号の間でないところにダッシュ（−）を有する場合；置換基に結合する点を表すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合される。
さらに、明確にするため、実線の末端に表示される置換基が存在しない場合、結合に付加されたメチル（ＣＨ３）基が存在することを示す。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪酸炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
用語「アルケニル」は１つ以上の二重結合および一般に２〜２０個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は１つ以上の三重結合および一般に２〜２０個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合される特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
用語「アリール」は、単独でまたは、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きな部位の一部としてのいずれかにおいて、合計で５〜１５員環の単環式、二環式、三環式の環系をいい、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中のそれぞれの環は３〜７員環である。本発明のいくつかの実施態様において、「アリール」は、これらに限定はされないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテラヒドロナフチル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）などの芳香環系をいう。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に付加したアルキル残基をいう。限定されない例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香環のいずれかの適切な部位において、他の基に結合しうる。例えば：

環系から描かれた矢印は、結合がいずれかの適切な環原子に付着しうることを表す。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つがフェニルによって置換されたものをいう。
用語「シクロアルキル」は、環化したアルキル基をいう。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義の中に含まれる。用語「シクロアルケニル」は環化したアルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むことが意図される。シクロアルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、当該化合物のコア部分に接続されたアルキル基に結合した、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた「フルオロアルキル」が挙げられ、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、表示された数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシ（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｔｈｏｘｙ）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合された、表示された数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員多環式ヘテロ環を意味し；前記で定義されたヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれかの多環式基を含むことが意図される。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は置換または非置換（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは定義されている場合、他の置換基である）でありうる。ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を生じうる。本明細書に記載のヘテロ環は、生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されうる。ヘテロ環中の窒素は適宜４級化されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、前記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた挙げられる。
本明細書に用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子から成る、安定な９または１０員ヘテロ環を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、それぞれ第二の環に縮合している５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む、５または６員単環式芳香環である。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環（ただし、第二の環が炭素環である場合は第一の環はベンゾではない）を含む、５または６員単環式である。
二環式ヘテロ環式基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を生じうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環式基は、生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。
本明細書に用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子の環の構成メンバーを含む、安定な単環および多環芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは、定義されている場合他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である）。
架橋環（ｂｒｉｄｇｅｄ ｒｉｎｇ）もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つ以上、好ましくは１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２つの炭素または窒素原子に接続する場合に生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、その環について言及される置換基は、架橋上にもまた存在しうる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、当該化合物のカルバゾールコア部分に接続されたアルキル基に結合した、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルをいう。
用語「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負電荷を帯びた化学種、または、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ ＋、ここで、ｎ＝０−４および、ｍ＝０−４である）などの正電荷を帯びた化学種を表すために用いられる。
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、電子密度を自身に引き寄せ、他の結合性原子から引き離すことによって、結合を極性化させる置換基をいう。ＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。好ましいＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。さらに好ましいＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクティベーター、強塩基、ヒンダードアミン系塩基、および環化剤に対して安定な、アミン保護のための、有機合成の分野において周知のいずれかの基を意味する。これらに基準を満たすようなアミン保護基は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（２００７）およびＴｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に列挙されるものを含み、これらの開示は引用により本明細書に援用される。アミン保護基の例としては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；および（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；並びに２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；並びにトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型。
本明細書に用いられる用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置き換えられるが、ただし通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミン）場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によってＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物を生じうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
化合物の構成要素または式のいずれかにおいて、変数が１回を超える場合、その定義は、それぞれ、他の全ての場合の定義とは独立である。そのため、例えば、基が０−３個のＲで置換されたと示されている場合、当該基は最大３つのＲ基で適宜置換されてもよく、それぞれの場合においてＲは独立して、Ｒの定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
置換基に対する結合が、環中の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、このような置換基は環上の任意の原子と結合しうる。置換基が示された式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく列挙されている場合、このような置換基は当該置換基中のいずれかの原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、元の化合物がその酸性または塩基性の塩を生じるように変換された、開示される化合物の誘導体をいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、元の化合物の従来の非毒性の塩または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から生成される塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性の部位を含む元の化合物から、従来の化学的方法によって合成されうる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒またはその２つの混合物中で反応させることによって製造されうる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．，Ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）において示され、これらの開示は引用によって本明細書に援用される。
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態をとりうる。インビボで変換され生理活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じるあらゆる化合物は、本発明の範囲および主旨に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
ａ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、およびＷｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９−３９６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；
ｂ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ５，”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７：２８５（１９８８）；
ｅ）Ｋａｋｅｙａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）；および
ｆ）Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ（Ｅｄｉｔｏｒ）．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌ４７，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることによって式Ｉの化合物自体を生じるためのプロドラッグとして働く、生理学的加水分解性のエステルを形成しうる。多くの場合、加水分解は消化酵素の影響下で主に行われるため、このようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で起こるような場合には、非経口投与も用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的加水分解性のエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知の生理学的加水分解性のエステルが挙げられる。このようなエステルは当技術分野において周知の通常の技術を用いて製造されうる。
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｄ，２００６）；Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ＶＣＨＡ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２００３）；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，ｅｄ．，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（２００８）において記述される。
本発明は当該化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられる。水素の同位体は１Ｈ（水素）、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）と表示されうる。また、一般的に重水素はＤ、トリチウムはＴとも表示される。応用において、ＣＤ３は全ての水素原子が重水素であるメチル基を表す。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、そうでなければ用いられる非標識薬剤の代わりに適切に同位体標識された薬剤を用いて、当業者にとって周知の従来の技術によって、または本明細書に記載のものと類似の方法によって、一般に製造されうる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機物か無機物かを問わず、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離することが可能である。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または非規則的配列において存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの、溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は当技術分野において周知である。
本明細書で用いられる用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物をいう。このような生物として好ましくは、これらに限定はされないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書で用いられる用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じる、薬剤または医薬品、すなわち本発明の化合物の分量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような分量を受けていない同様の対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善治療、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少が得られるいずれかの分量を意味する。有効量は１回以上の投与、適用または用量において投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。当該用語はまた、その範囲における正常な生理学的機能を向上させるのに有効な分量も含む。
本明細書で用いられる用語「治療」は、病状、疾患、障害などを改善させる、またはそれらの症状を寛解させるあらゆる効果、例えば症状の軽減、縮小、調節、寛解または除去を含む。
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、当該組成物がインビボまたはエクスビボでの診断または治療的使用に特に適切であるような、活性薬剤と不活性または活性な担体との組み合わせをいう。
塩基の例としては、これらに限定はされないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４ ＋の化合物などが挙げられ、ここで、ＷはＣ１−４アルキルである。
治療上の使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能であると見なされる。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において使用されうる。
（製造方法）
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者にとって周知の数多くの方法によって製造されうる。本発明の化合物は以下に記述される方法と、有機合成化学の分野において周知の合成方法または当業者によって理解されるそれらのバリエーションを共に用いて合成されうる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、以下に記述されるものが挙げられる。本明細書に引用される全ての参考文献はそのまま引用により本明細書に援用される。
本発明の化合物は、本節において記述される反応および技術を用いて製造されうる。反応は用いられる試薬および物質に対して適切な溶媒において行われ、反応を受ける変換物に対して適切である。また、下記の合成方法の記述において、当然のことながら、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間およびワークアップ作業などの全ての提案される反応条件は、当該反応についての標準的な条件が選択されるものであり、当業者に容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者には当然のことながら、当該分子の様々な部位に存在する官能基は、提案される試薬および反応と適合可能でなければならない。反応条件と適合可能であるような置換基の制約は、当業者にとって容易に理解され、その場合には代替手段が用いられる必要がある。時には、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更する、または他の特定の反応スキームを選択するという判断が必要である。また当然のことながら、当技術分野において、いずれかの合成経路を計画する際に別途考慮される主な事項は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いられる保護基を慎重に選択することである。熟練した研究者に対して多くの代替手段を記述している、権威ある文書はＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）である。
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームにおいて説明される方法を参照することによって製造されうる。下記に示されるように、最終生成物は、式（Ｉ）と同じ構造式を有する化合物である。当然のことながら、式（Ｉ）の化合物のいずれかが、当該スキームによって、適切な置換基に対して適切な試薬を選択することによって製造されうる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は市販されている、または当業者によって容易に製造される。化合物の構成は本節または明細書の他の場所において定義されるものである。
式（Ｉ）の化合物は、スキームＡからＧにおいて要約される方法を用いて合成されうる。
一般式Ａの化合物は、スキームＡにまとめる方法に従って製造することができる。アミン求核試薬を用いた、塩素原子の４位における選択的な置換によって、モノクロロ中間体Ａ２を得ることができる。モノクロロ中間体Ａ２と有機金属試薬とのパラジウム触媒カップリングにより、一般式Ａの化合物を得ることができる。
あるいは、スキームＢにまとめるように、４位における重要な変化を可能にするために、反応の順序を変更して、全体の合成を変化させることができる。フェノラートを用いた、化合物Ａ１の４位における塩素の選択的な置換によって、フェニルエーテルＢ１を得ることができる。モノクロロ中間体Ｂ１と様々な有機金属試薬とのパラジウム触媒カップリングによって、中間体Ｂ２を得ることができる。フェノキシ化合物Ｂ２は、様々なアミンと反応して、一般式Ａの化合物を生じうる。
別のバリエーションは、スキームＣにまとめるように、差次的に置換されたピロロトリアジンのコアの合成を含む。これは、合成手段としてエステルを用いることによって、５位の変化を可能にする。エステルＣ１をフェノラートと反応させて、次いでパラジウム触媒カップリングを行うことによって、フェニルエーテルＣ３を得ることができる。フェノキシドをアミンで置換し、次いでエステルの還元を行うことによって、１級アルコールＣ５を得ることができ、これを求核試薬によって活性化および置換することによって、一般式Ｃの化合物を生成することができる。
組み込まれたＲ基の合成操作が可能であることもまた、注意すべきであり、当業者には明らかである。これは、スキームＤおよびＥにおいて例示される。１つのバリエーションは、合成の後期段階における変化を可能にする試薬の１つに、合成手段を組み込むことに関する。これはスキームＤにまとめる。Ｂ２のフェノキシドを、置換アミノピリジンで置き換えることによって、エステルＤ１を得ることができる。エステルを鹸化し、次いで、アミンをカップリングすることによって、一般式Ｄのアミドを得ることができる。
合成手段の他のバリエーションは、スキームＥにまとめるように、ハロゲンでありうる。フェノキシ中間体Ｂ２を、ハロゲンを有するアミンと反応させることによって、ハロ化合物Ｅ１を得ることができる。中間体Ｅ１のハロゲンを合成手段として用いて、金属触媒または熱条件を介してアミドまたはアミンに接近させて、一般式Ｅの化合物を得ることができる。
置換ピロロトリアジンの他のバリエーションは、６−ニトロ中間体Ｆ１である。アミン求核試薬を用いた、塩素の選択的置換、次いでパラジウム触媒カップリングによって、ニトロ中間体Ｆ３を得ることができる。Ｆ３のニトロ基の還元、次いで様々な求電子試薬を用いたアルキル化および／またはアシル化によって、一般式Ｆの化合物を得ることができる。
合成手段のさらなるバリエーションは、スキームＧにまとめるように、７位のカルボン酸でありうる。トリハロ化合物Ｇ１の塩素の選択的置換によって、エトキシ中間体Ｇ２を得ることができる。ブロモ化合物Ｇ２の金属臭素交換、次いで、二酸化炭素との反応によって、カルボン酸Ｇ３を生じうる。クロロ化合物Ｇ３のパラジウム触媒カップリング、次いで、エトキシドの置換を行うことによって、一般式Ｇの化合物を得ることができ、これは合成手段としてカルボン酸を用いることによって誘導化することができる。
ＨＰＬＣ条件：
Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ （２．１×５０ｍｍ）、１．７ミクロン；溶媒Ａ＝０．０５％ＴＦＡを含む１００％水；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリル；勾配＝１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで０．５分間、９８％Ｂで保持；流量：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ） １．７ミクロン；緩衝液：５ｍＭ 酢酸アンモニウム ｐＨ３．５、溶媒Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）、溶媒Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、方法：％Ｂ：０分−５％：１．１分−９５％：１．７分−９５％、流量：０．８ｍＬ／分。
Ｃ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、２．７ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｄ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７ミクロン；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍＬ／分。
Ｅ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８（７５×３ｍｍ） ２．６ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウムの水：アセトニトリル （９８：０２）；移動相Ｂ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウムの水：アセトニトリル（０２：９８）；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｆ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｇ．Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７ミクロン；溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｈ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡの水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル；勾配＝１．１分にわたり、２０−９０％Ｂ、次いで０．６分間、９０％Ｂで保持；温度：５０℃；流量：０．７ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｉ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ） １．７μ、移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、アセトニトリル（９５：５）；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：アセトニトリル（５：９５）、勾配＝１．１分にわたり、２０−９０％Ｂ、次いで０．６分間、９０％Ｂで保持；温度：５０℃；流量：０．７ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｊ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８（７５×３ｍｍ） ２．６μ；移動相Ａ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム：アセトニトリル（９８：２）、移動相Ｂ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム：アセトニトリル（２：９８）、勾配＝４分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで０．６分間、１００％Ｂで保持；温度：２７℃；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
本発明は以下の実施例においてさらに定義される。当然のことながら、実施例は説明のみの目的で提示される。前記の考察および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特性を確認することができ、その主旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適応させるための様々な変更および改変を行うことができる。その結果、本発明は、本明細書の以下に記載される実施例に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるものである。

実施例１
Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体１Ｂ：２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

１００ｍＬフラスコに、２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。得られた溶液に、ナトリウムフェノラート（２．０３８ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、反応混合物の分割量をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析し、変換の完了を確認した。反応混合物を濃縮した。残留物に水を加え、攪拌し、濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させた。２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．７１ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、収率９５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 245.9 (M＋H); 保持時間 １．０５分；条件Ａ． 1H NMR: (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.13 (dd, J＝2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.56−7.48 (m, 2H), 7.42−7.34 (m, 3H), 7.15 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J＝4.5, 2.6 Hz, 1H).
中間体１Ｃ：４−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．９８３ｇ、４ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．７６７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．１４０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を溶液に窒素をバブリングすることによって脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量をＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物を、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１Ｂ（０．９４９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の固形物として得た。LCMS m/z 290.1 (M＋H); 保持時間 ０．７７分；条件Ａ． 1H NMR (クロロホルム−d) δ 8.74−8.87 (m, 1H), 7.99−8.12 (m, 2H), 7.74 (td, J＝7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48−7.58 (m, 2H), 7.32−7.44 (m, 4H), 7.02 (dd, J＝4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H).
１ドラムのバイアルに、中間体１Ｂ（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−アミン（１４．６９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）、および水酸化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液を加えた。得られた反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。反応混合物を慎重に湿ったメタノール（〜１０メタノール：１水）で反応を停止させ、ＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製した。実施例１を得た（１３．４ｍｇ、８９％）：LCMS m/z 289 (M＋H); 保持時間 １．１６分；条件Ｂ． 1H NMR (DMSO−d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.76 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 8.28 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J＝6.1 Hz, 2H), 7.94−8.06 (m, 2H), 7.54 (dd, J＝7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝4.0, 2.7 Hz, 1H).
実施例２
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

中間体−２Ａ：４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン１Ｂ（１．５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５１８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（１．２６６ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、窒素で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５３ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再び、１０分間脱気し、マイクロ波照射下で、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶出液として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮して、４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン ２Ａ（１．２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 357.2 (M＋H); 保持時間 ０．９０分；条件Ｂ．
実施例２（１３ｍｇ、２２．８％）は、実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 407.2 (M＋H); 保持時間１．３８分；条件Ｃ． 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J＝4.8 Hz. 1H), 8.35 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.21−8.25 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.61−7.89 (m, 2H), 7.25 (d, J＝3.2 Hz, Hz, 1H), 6.93−6.95 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −66.5, −115.5
実施例３
３−クロロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体３Ａ：２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

密封されたチューブに、ジオキサン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（８５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）ヘキサメチル二スズ（０．０８４ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去した。粗製の残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（０−５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 321.2 (M＋H); 保持時間 ３．３７分；条件Ｅ．
実施例３（２３ｍｇ、２３％）を、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 355.2 (M＋H); 保持時間 １．８２分；条件Ｃ． 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 7.96−8.10 (m, 3H), 7.34−7.76 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.52 (残留したＤＭＳＯのピークと重なっている, 3H). 19F NMR (400 MHz DMSO−d6) δ −124.29.
実施例４
３−クロロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体４Ａ：２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５０１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、ヘキサメチル二スズ（０．６５０ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで脱気した。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３２９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を再び脱気し、１０５℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を真空で濃縮して、褐色の固形物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、２５／７５）で精製し、２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（７１５ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。LCMS m/z 307.0 (M＋H); 保持時間 １．２３分；条件Ｂ。
実施例４（９ｍｇ、１６％）は、実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 341.1 (M＋H); 保持時間 １．６１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J＝5.2 Hz Hz, 1H), 7.84−8.16 (m, 4H), 7.30−7.31 (m, 1H), 6.90−6.91 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −126.0．
実施例５
６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド

中間体５Ａ：６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピコリノニトリル

２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（８０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ），６−ブロモピコリノニトリル（５９．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（０．０６８ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気して、１００℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、淡黄色の液体を得た。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、１０／９０）で精製して、目的の生成物、６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピコリノニトリル（７６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を得た。LCMS m/z 314.4 (M＋H); 保持時間 １．５６分；条件Ｂ。
実施例５（８ｍｇ、１８％）は、実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 350.2 (M＋H); 保持時間 １．０４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36−8.67 (m, 3H), 7.92−8.18 (m, 5H), 7.42 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −136.93
実施例６
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチルピラジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体６Ａ：２−（６−メチルピラジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピラジン（７０．４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（０．０８４ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、１００℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、褐色の固形物を得た。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、１０／９０）で精製し、２−（６−メチルピラジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（８５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を得た。LCMS m/z 304.4 (M＋H); 保持時間 １．４５分；条件Ｂ。
実施例６（７ｍｇ、１２％）は、実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 338.1 (M＋H); 保持時間 １．３３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60−8.64 (m, 2H), 8.08−8.12 (m, 2H), 7.33 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 2.6 (s, 3H).
実施例７
２−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

中間体−７Ａ：２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

密封したチューブに、２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．１９９ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物に、２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５４７ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気し、１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去した。粗製残留物を、ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率１９．９１％）を淡褐色の固形物として得た。LCMS m/z 339.2 (M＋H); 保持時間 ３．１分；条件Ｅ。
実施例７（３ｍｇ、５％）は、実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 391.1 (M＋H); 保持時間 １．８９分；条件Ｂ。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.45−8.48 (m, 1H), 8.31−8.33 (m, 2H), 8.18 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 6.94−6.96 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −115.4, −129.0.
実施例８
Ｎ−（６−｛４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド

中間体８Ａ：Ｎ−（６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド

密封したチューブに、ジオキサン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（１１２ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（０．０８４ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、留去した。粗製残留物を、ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 381.2 (M＋H); 保持時間 ３．０分；条件Ｅ。
実施例８（４ｍｇ、１３．３％）は、実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 382.2 (M＋H); 保持時間 １．０分；条件Ａ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ＝ 10.82 (s, 1H), 10.23 (br. s, 1H), 8.54 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J＝1.5, 2.5 Hz, 1H), 7.93−7.88 (m, 2H), 7.35 (dd, J＝1.5, 4.5 Hz, 1H), 7.05 (quin, J＝4.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝2.8, 4.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H)
実施例９
Ｎ−（６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド

中間体−９Ａ：Ｎ−（６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド

密封したチューブに、２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）ビスピナコラトジボロン（１５５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気して、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド ジクロロメタン錯体（１６．６２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物に、リン酸三カリウム（０．６１１ｍＬ、１．２２１ｍｍｏｌ）（２Ｍ水溶液）、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（８８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、およびさらに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（１６．６２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、留去した。粗製残留物を、ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 346.3 (M＋H); 保持時間 ２．７８分；条件Ｅ。
実施例９（１．５ｍｇ、３．９％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 346.2 (M＋H); 保持時間 １．２３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.56 (br. s, 1H), 8.38 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.20−8.06 (m, 2H), 7.94−7.76 (m, 3H), 7.17 (br. s, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 2.13 (s, 3H).
実施例１０
３−フルオロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体１０Ａ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３．３３ｍＬ）中の、２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．１ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．１０２ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．２５９ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）の、脱気した溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドジクロロメタン錯体（０．０１７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を留去して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 292.1 (M＋H); 保持時間 １．１２分；条件Ｂ。
実施例１０（１７ｍｇ、３２％）は、実施例１に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 310.2 (M＋H); 保持時間 １．３２分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.67 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J＝6.8, 5.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J＝4.0, 1.5 Hz, 1H), 6.91 − 6.71 (m, 2H), 4.11 (s, 3H).
実施例１１
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体１１Ａ：２−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．５ｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリジン（０．５０８ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（０．４４５ｍＬ、２．０３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を５分間脱気して、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、密封したチューブにおいて、１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で濃縮して、粗製の化合物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．６ｇ、１．５６６ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 357.1 (M＋H); 保持時間 １．２９分；条件Ｂ。
実施例１１（１．７ｍｇ、２．８％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 414.2 (M＋H); 保持時間 １．４９分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.42−10.34 (m, 1H), 8.84−8.79 (m, 1H), 8.78−8.72 (m, 1H), 8.27 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.12−7.97 (m, 3H), 7.27 (s, 2H), 6.92−6.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
実施例１２
３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体−１２Ａ：４−メチル−２−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）チアゾール（Ａ０４８２−１６６）

窒素で５分間脱気した、２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．１５ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．２３７ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えて、再び１０分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルおよび酢酸エチル）で精製して、４−メチル−２−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）チアゾール（０．０７５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を黄色の固形物として得た。LCMS m/z 309.2 (M＋H); 保持時間 １．１２分；条件Ｂ。
実施例１２（５ｍｇ、１８％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 327.1 (M＋H); 保持時間 １．０３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.29−10.41 (m, 1H) 8.64−8.71 (m, 1H) 8.44−8.54 (m, 1H) 8.14−8.26 (m, 1H) 7.97−8.04 (m, 1H) 7.43−7.49 (m, 1H) 7.34−7.40 (m, 1H) 6.85−6.96 (m, 1H) 2.42−2.47 (m, 3H).
実施例１３
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体：１３Ｂ：Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．０９ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−４−アミン（０．０６８ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．０７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率７０．６％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 373.3 (M＋H); 保持時間 ０．９９分；条件Ｂ。
実施例１３（８ｍｇ、１２％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 397.2 (M＋H); 保持時間 １．４９分；条件Ｂ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70−10.86 (m, 1H) 10.46−10.59 (m, 1H) 8.60−8.71 (m, 1H) 8.27−8.33 (m, 1H) 8.15−8.24 (m, 1H) 8.04−8.14 (m, 1H) 7.80−7.88 (m, 1H) 7.37−7.44 (m, 1H) 6.96−7.27 (m, 1H) 6.87−6.95 (m, 1H) 2.17 (s, 3H).
実施例１４
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体１４Ａ：２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．１５ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−フルオロ−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．２８３ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間脱気した。反応液を１００℃で１８時間加熱した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空で留去した。粗生成物に水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．０９ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 307 (M＋H); 保持時間 １．１２分；条件Ｂ。
実施例１４（１０ｍｇ、３１％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 325.2 (M＋H); 保持時間 １．０４分；条件Ａ。 1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.32−10.26 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.29−8.20 (m, 1H), 8.18−8.06 (m, 2H), 8.05−7.99 (m, 1H), 7.40−7.34 (m, 1H), 7.32−7.23 (m, 1H), 6.94−6.90 (m, 1H).
実施例１５
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体−１５Ａ：２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ），２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２４４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．５９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液を、窒素で３分間脱気した。得られた混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドジクロロメタン錯体（０．１６６ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１分間脱気した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を留去して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率９６％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 319.1 (M＋H); 保持時間 １．１２分；条件Ｂ。
４−フェノキシピロロトリアジン１５Ａ（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（４２．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１５（１２ｍｇ、１９．７％）を得た：LCMS m/z 369.12 (M＋H); 保持時間 １．７３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.59 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 7.81−7.96 (m, 4H), 7.12−7.49 (m, 1H), 7.02 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.06 (s, 3H) ; 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −120.7.
実施例１６
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体１６Ａ：２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１５０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチルボロン酸（１２７ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２７１ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１分間脱気し、次いで、酢酸アセテート（９．５５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を真空で留去して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１２０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 333.8 (M＋H); 保持時間 １．２１分；条件Ｂ。
実施例１６（２ｍｇ、２．８％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 333.2 (M＋H); 保持時間 １．７６分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.86−8.82 (m, 1H), 8.52−8.48 (m, 2H), 8.18−8.13 (m, 2H), 7.86 (s, 3H), 6.99−6.93 (m, 1H), 6.74−6.71 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
実施例１７
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

中間体１７Ａ：２−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール

攪拌子を含む、縦長のシンチレーションバイアルに中間体１Ｂ（０．２ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、ビスピノコラートジボロン（０．３１０ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２００ｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライド ジクロロメタン錯体（０．０３３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に、３．０Ｍ リン酸三カリウム水溶液（０．８１４ｍＬ、２．４４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素をバブリングすることによって脱気した。５分後、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（０．１８９ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、およびさらに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライド ジクロロメタン錯体（０．０３３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気した。バイアルに栓をして、９０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによって、目的の生成物が少量生成物として示され、脱クロロ化された出発物質が主生成物として示された。反応混合物を室温に冷却した。水層を除いた。有機層を濃縮して、残留物を、ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中間体１７Ａ（４１ｍｇ、収率１４％）を得た。LCMS m/z 363.0 (M＋H); 保持時間 １．１３分；条件Ａ。1H NMR (クロロホルム−d) δ 8.02 (dd, J＝2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J＝0.7 Hz, 1H), 7.47−7.58 (m, 2H), 7.32−7.41 (m, 3H), 7.07 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H).
中間体１７Ａ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。得られた淡褐色の溶液に、慎重に、水素化ナトリウム（８．８３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％懸濁液を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって変換の完了が示された。反応混合物を慎重に、湿ったジメチルホルムアミド（１水：９ＤＭＦ）で反応を停止させ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１７（１６．８ｍｇ、収率３８％）を得た：LCMS m/z 381.0 (M＋H); 保持時間 １．７０分；条件Ｂ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.59−8.78 (m, 2H), 8.50 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 8.02−8.22 (m, 2H), 7.43 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J＝4.1, 2.7 Hz, 1H).
実施例１８
Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

中間体１８Ａ：Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ａ４８２−２３９)

４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．４９ｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−４−アミン（０．１９４ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０８３ｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．４ｇ、１．０２４ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 391.0 (M＋H); 保持時間 ３．０分；条件Ｅ。
窒素で５分間脱気した密封チューブにおいて、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．５ｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．１１３ｇ、１．９１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８３４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１４８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８６ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間窒素で脱気した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例１８（３２５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、収率３０．４％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 414.2 (M＋H); 保持時間 ２．４分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.15 (s, 3H) 6.90−6.94 (m, 1H) 7.39−7.44 (m, 1H) 8.00−8.05 (m, 1H) 8.07−8.12 (m, 2H) 8.22−8.31 (m, 2H) 8.73−8.84 (m, 2H) 10.37 (s, 1H) 10.45 (s, 1H)．
実施例１９
Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

中間体１９Ａ：Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１７０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−４−アミン（１３６ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。得られた析出物を濾過し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製を行うことなく次の反応に用いた。LCMS m/z 355.3 (M＋H); 保持時間 ０．８１分；条件Ｂ。
中間体１９Ａ（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１６．６５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６．３１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．４９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱気して、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過した。濾液を留去して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例１９（２ｍｇ、４％）を得た：LCMS m/z 378.2 (M＋H); 保持時間 １．３４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39−8.42 (m, 1H), 8.27 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.01−8.04 (m, 2H), 7.73−7.78 (m, 1H), 7.34−7.39 (m, 1H), 6.84−6.89 (m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.14(s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −123.89.
実施例２０
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体２０Ａ：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

５０ｍＬフラスコに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミン（１６．４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。得られた溶液に、水素化ナトリウム（３．３７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を滴下して加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（粗製物質４０ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。LCMS m/z 409.0 (M＋H); 保持時間 ０．９８分；条件Ａ。
実施例２０（４２ｍｇ、３３％）は、実施例１９（スキーム１９）について記述される方法を用いて合成した： LCMS m/z 432.0 (M＋H); 保持時間 ２．０４分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.40 (br. s., 1H), 10.31 (s, 1H), 8.59 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.28−8.20 (m, 2H), 8.19−8.14 (m, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 8.01 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J＝4.3, 2.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).
実施例２１
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

実施例２１は、実施例１９（スキーム１９）について記載される方法を用いて得られた（８．５ｍｇ、５．６％）：LCMS m/z 395.8 (M＋H); 保持時間 ２．７６分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.53−10.27 (m, 2H), 8.85−8.77 (m, 1H), 8.69−8.63 (m, 1H), 8.33−8.25 (m, 1H), 8.22−8.15 (m, 1H), 8.08−7.99 (m, 2H), 7.88−7.76 (m, 1H), 7.48−7.36 (m, 1H), 7.26−6.95 (m, 2H), 6.90−6.79 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).

実施例２２
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メタンスルホンアミド

中間体２２Ｂ：２，２，２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン

５００ｍＬフラスコに、無水酢酸（５０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃に冷却した。硝酸（５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を、冷却溶液に滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を氷中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン中の２０−３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２，２，２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（２２ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を黄色の固形物として得た。
LCMS m/z 256.8 (M＋H); 保持時間 ３．８８分；条件Ｅ
中間体２２Ｃ：メチル ４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

２５０ｍＬフラスコに、２，２，２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７５９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加え、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を留去して、残留物を石油エーテルで粉砕した。固形物を濾過し、真空で乾燥させ、メチル ４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 169.0 (M＋H); 保持時間 １．３５分；条件Ｅ
中間体２２Ｄ：メチル １−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

２５０ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル ４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃に冷却した。得られた混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（３８．８ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。得られた混合物に、（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド（１１．３１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を冷水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残留物を、石油エーテル中の０−１５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル １−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を淡褐色の固形物として得た。
LCMS m/z 184.0 (M＋H); 保持時間 １．６０分；条件Ｅ。
中間体２２Ｅ：メチル １−［ビス（メトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

２５０ｍＬフラスコに、メチル １−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）ピリジン（１１．８０ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。得られた溶液に、クロロギ酸メチル（７．５３ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を１０％クエン酸溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル １−［ビス（メトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 319.0 (M＋H); 保持時間 ２．３８分；条件Ｅ
中間体２２Ｆ：６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

２５０ｍＬのＲＢフラスコに、メチル １−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、アンモニア（水溶液）（１００ｍＬ、４６２１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却した。アンモニアガスを、得られた溶液に１０分間バブリングした。反応混合物を、オートクレーブにおいて１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕した。得られた固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、収率８７％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 195.0 (M＋H); 保持時間 ０．８６分；条件Ｅ。
中間体２２Ｇ：２，４−ジクロロ−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

２５０ｍＬのフラスコに、６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）トリエチルアミン塩酸塩（１４．７４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（７０ｍＬ、７５１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、ＰＯＣｌ３を留去した。残留物を酢酸エチルに取り込み、一定の攪拌のもと、１０％重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨを８に調整した。有機層を分離して、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン中の０−５％酢酸エチルを用いた、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２，４−ジクロロ−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を黄色の固形物として得た。LCMS m/z 213.0 (M＋H); 保持時間 ２．３分；条件Ｅ
中間体２２Ｈ：２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

１００ｍＬのフラスコに、２，４−ジクロロ−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−４−アミン（０．４８１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を留去して、残留物を、１０％重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性にした。水層を酢酸エチルで抽出して、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色の固形物として得た。LCMS m/z 309.0 (M＋H); 保持時間 ２．２分；条件Ｅ。
中間体２２Ｉ：Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

密封したチューブに、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１８３ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２Ｍ水溶液）（０．９７２ｍＬ、１．９４４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（３３．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残留物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 382.1 (M＋H); 保持時間 ０．７９分；条件Ａ
中間体２２Ｊ：Ｎ４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジアミン

Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−ニトロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、パラジウム／炭素（１０％）（２５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１５ｐｓｉの袋内圧力の下、室温で１８時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを用いて濾過した。濾液を留去して、Ｎ４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジアミン（９０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を得た。LCMS m/z 352.2 (M＋H); 保持時間 １．１８分；条件Ｃ
Ｎ４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジアミン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ピリジン（４．６０μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２．６６μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物質をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例２２（３ｍｇ、２４％）を得た：LCMS m/z 430.2 (M＋H); 保持時間 ０．９分；条件Ｄ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.67−8.60 (m, 2H), 8.41 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.89−7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝1.0, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
実施例２３
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

中間体２３Ｂ：中間体２７Ｂを参照されたい。
中間体２３Ｃ：エチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

密封したチューブに、エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（０．１９２ｍＬ、１．５７４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．３２６ｍＬ、１．５７４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、留去した。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、エチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 411.2 (M＋H); 保持時間 １．１８分；条件Ｂ。
中間体２３Ｄ：エチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

５０ｍＬフラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−フルオロピリジン−４−アミン（４３７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）を冷却溶液に加え、５分間攪拌した。エチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を、滴下して加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．６８１ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 429.1 (M＋H); 保持時間 １．１９分；条件Ｂ
中間体２３Ｅ：（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール

５０ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃に冷却した。ＬＡＨ（０．１１７ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を冷却溶液に滴下して加え、反応混合物をゆっくりと０℃に昇温させた。反応混合物の分割量をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を−４０℃に冷却し、５滴の酢酸エチル、次いで飽和硫酸ナトリウム溶液によって反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 387.2 (M＋H); 保持時間 ２．１５分；条件Ｅ。
中間体２３Ｆ：（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

５０ｍＬフラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６２ｍＬ、１．１６５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０６１ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を、冷却溶液に滴下して加え、反応液を徐々に室温まで昇温させた。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、粗製の（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート（１６０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。LCMS m/z 470.2 (M＋H); 保持時間 ０．６５分；条件Ａ。
実施例２３（１６ｍｇ、１５％）は、実施例４０（スキーム４０）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 490.2 (M＋H); 保持時間 ３．２６分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.94 (dd, J＝5.5, 7.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 8.21 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.28−6.94 (m, 1H), 6.90 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.73 (br. s, 4H), 2.14−1.98 (m, 4H).
実施例２４
Ｎ−［４−（｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体２４Ａ：中間体２３Ａと同様
中間体−２４Ｂ：エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

エチル ２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ） Ｎ−（４−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド（１．７４４ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）の、２−プロパノール（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０３ｍＬ、２３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。残留物をＤＣＭ中の５％メタノールに取り込み、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮して、エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（１．４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 375.1 (M＋H); 保持時間 １．２５分；条件Ｂ
中間体２４Ｃ：エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

窒素で脱気をした、エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．７ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．７３０ｍＬ、２．２４１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１６ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射の下で、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトベッド上で濾過した。濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）で精製して、エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（１．０ｇ、２．３９６ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 418.1 (M＋H); 保持時間 １．１１分；条件Ｂ．
中間体２４Ｄ：Ｎ−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃で、ＬＡＨ（０．２２０ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）（２．４Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウムで反応を停止させた。混合物をセライトベッドで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって精製し、Ｎ−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 376.2 (M＋H); 保持時間 １．２５分；条件Ｅ。
中間体２４Ｅ：（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

Ｎ−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加えて、５分間攪拌した。得られた反応混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネートを黄色の油状物として得た。
実施例２４（１０ｍｇ、８％）は、実施例４０（スキーム４０）について記載される方法を用いて合成した：LCMS m/z 479.0 (M＋H); 保持時間 ２．５３分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.90−11.96 (m, 1H) 10.47−10.53 (m, 1H) 8.70−8.77 (m, 1H) 8.38−8.49 (m, 1H) 8.26−8.35 (m, 1H) 7.87−8.08 (m, 3H) 7.48−7.57 (m, 1H) 6.79−6.86 (m, 1H) 3.96−4.01 (m, 2H) 2.11−2.19 (m, 4H).
実施例２５
Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

中間体−２５Ｃ：（エチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート）

シンチレーションバイアルに、エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３１１ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．７０１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量をＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、セライトを介して濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２１Ｂ（０．３ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 337.0 (M＋H); 保持時間 ３．４０分；条件Ｅ。
中間体−２５Ｄ：（エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート）

３−フルオロピリジン−４−アミン（０．１０３ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（０．０９２ｇ、２．３０５ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間攪拌した。得られた反応混合物に、エチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロロホルム中の０−５％メタノールシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、中間体２５Ｄ（０．１ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、３１．９％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 337.0 (M＋H); 保持時間 ３．４０分；条件Ｅ。
中間体−２５Ｅ：（エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート）

エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＡＨ（０．９１８ｍＬ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水および硫酸ナトリウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体２５Ｅ（０．１５ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、５５．７％）を得た：LCMS m/z 367.2 (M＋H); 保持時間 ２．２６分；条件Ｅ.
中間体−２５Ｆ：（エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート）

（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（０．１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３２ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、留去して、粗製の７Ｆ（０．１２ｇ）を得た。反応混合物を濃縮して、７Ｆ（０．１２ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。LCMS m/z 450.3 (M＋H5); 保持時間 ０．６９分；条件Ａ。
実施例２５（４ｍｇ、１２％）は、実施例４０（スキーム４０）について記載される方法を用いて合成した：LCMS m/z 470.3 (M＋H); 保持時間 ２．３０分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.28 (dd, J＝5.5, 7.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J＝3.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 2.80−2.65 (m, 3H), 2.33 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 2.13−2.00 (m, 4H).
実施例２６
３−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

中間体２６Ｃ：（エチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート）：

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（２．７５ｍＬ、１３．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５１１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、１００℃で４時間加熱した。スズ中間体を含む、得られた混合物を、エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．６ｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５１１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を、窒素で脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮した。残留物に、酢酸エチルを加えて、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体７Ｃ（０．３ｇ、０．７００ｍｍｏｌ、３７．１％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 429.0 (M＋H); 保持時間 ３．４６分；条件Ｅ
中間体２６Ｄ：（エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート）

３−フルオロピリジン−４−アミン（０．２３６ｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０５６ｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。得られた反応混合物に、エチル ４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物に水を加え、攪拌し、濾過して、中間体７Ｄ（０．２８ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、９０％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 447.2 (M＋H); 保持時間 ３．８６分；条件Ｅ。
中間体２６Ｅ：中間体７Ｅ（エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート）

エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＡＨ（０．７３９ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水および硫酸ナトリウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７Ｅ（０．１５ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、５５．７％）を得た：LCMS m/z 405.2 (M＋H); 保持時間 ２．５２分；条件Ｅ。
中間体２６Ｆ：（エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート）

（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、留去して、粗製の７Ｆ（０．１２ｇ）を得た。LCMS m/z 488.1 (M＋5H); 保持時間 ０．６８分；条件Ａ。
実施例２６（１２ｍｇ、３８％）は、実施例４０（スキーム４０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 487.2 (M＋H); 保持時間 ３．５６分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.9(br s, 1H), 8.65−8.66 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.50−8.52 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.40−8.42 (d, J＝5.5Hz, 1H), 8.27−8.32 (m, 1H), 8.03−8.05 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.69(s, 3H), 2.30−2.40 (m, 5H), 2.07−2.25 (m, 3H).
実施例２７
Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

中間体−２７Ｂ：エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

フラスコに、ナトリウムフェノラート（０．４９１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、エチル ２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物に、水（３００ｍＬ）を加えて、２０分間攪拌し、濾過して、エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５５８ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 318.0 (M＋H); 保持時間 ３．１２９分；条件Ｅ。 1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.16 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 7.59−7.49 (m, 2H), 7.40−7.30 (m, 4H), 4.28 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 1.29−1.19 (m, 3H).
中間体−２７Ｃ：エチル ４−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．４ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．５５６ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１０分間脱気して、次いで、１１０℃で１８時間加熱した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質（０．５４ｇ）を得た。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、エチル ４−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 361.0 (M＋H); 保持時間 ２．８４分；条件Ｃ
中間体−２７Ｄ：エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

３−フルオロピリジン−４−アミン（０．０４７ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。得られた反応混合物に、エチル ４−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で反応を停止させ、１０分間攪拌した。精製した析出物を濾過し、乾燥させて、エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 379.0 (M＋H); 保持時間 ３．１８分；条件Ｃ。
中間体−２７Ｅ：（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール

エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．１８９ｍＬ、２．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、攪拌を３時間継続した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）および１．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を真空で留去して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（０．２４ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を黄色の固形物として得た。LCMS m/z 337.0 (M＋H); 保持時間 １．６８分；条件Ｃ
中間体−２７Ｆ：（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（０．２４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２９８ｍＬ、２．１４１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０６７ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で留去して、粗生成物（２５０ｍｇ）を褐色のゴム状物質として得た、LCMS m/z 420.0 (M＋Li); 保持時間 ２．４６分；条件Ｅ。
実施例２７（２０ｍｇ、１８％）は、実施例１９（スキーム１９）に記載される方法を用いて合成した：LCMS m/z 440.2 (M＋H); 保持時間 ２．８５分；条件Ｅ。1H NMR: (400 MHz, メタノール−d4) δ 2.06−2.16 (m, 4H) 2.70−2.92 (m, 4H) 4.00 (s, 2H) 6.79−6.89 (m, 1H) 7.52−7.62 (m, 1H) 7.82−7.90 (m, 1H) 7.99−8.10 (m, 1H) 8.34−8.47 (m, 2H) 8.52−8.57 (m, 1H) 8.69−8.76 (m, 1H) 8.89−8.99 (m, 1H).
実施例２８
１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１，２−ジオール

中間体２８Ｂ：２，５−ジクロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ナトリウムフェノラート（２．８７ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃で、２，４，５−トリクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５．００ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物に、水（２０ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２，５−ジクロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ、収率９０％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 280.0 (M＋H); 保持時間 １，１７分；条件Ｂ。
中間体２８Ｃ：５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

フラスコに、２，５−ジクロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．５ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．５４６ｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．１３７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０７３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再び脱気し、次いで、１００℃で１２時間加熱した。反応をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を濃縮した。残留物に、水（２０ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．５３ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 353.1 (M＋H); 保持時間 １．１２分；条件Ｂ。
中間体２８Ｄ：５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

水素化ナトリウム（３．４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−アミン（９．５３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによって追跡した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、（１１ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ純度＝９７％。２回の分析用ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。LCMS m/z 371.0 (M＋H); 保持時間 １．５３分；条件Ｄ
中間体２８Ｅ：Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−５−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３００ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−アミン（１４６ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１８０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 363.1 (M＋H); 保持時間 １．２１分；条件Ｂ
ｔ−ブタノール（３．３１μｌ、８．２８μｍｏｌ）中の四酸化オスミウムを、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の、アセトン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例２８（５ｍｇ、１５％）を得た：LCMS m/z 397.2 (M＋H); 保持時間 １．３４分；条件Ｄ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.01−11.84 (m, 1H), 9.49−9.35 (m, 1H), 8.67−8.50 (m, 1H), 8.42−8.32 (m, 1H), 8.07−7.98 (m, 1H), 7.90−7.79 (m, 1H), 7.29−7.22 (m, 1H), 7.04−6.91 (m, 1H), 6.87−6.76 (m, 1H), 5.07−4.96 (m, 1H), 4.88−4.82 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.64−3.53 (m, 2H).
実施例２９
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーン圧力下で２時間攪拌した。触媒を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例２９（５ｍｇ ２０％） 実施例＃（５ｍｇ、１９．８９％）を得た：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍＬ／分 保持時間−２．０１２、純度−１００％、LCMS m/z 365.2 (M＋H)；保持時間 １．４９分；条件Ｄ，；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) d ppm 10.00 (s,1H)) 8.73 (dd, J＝7.03, 5.52 Hz, 1 H)) 8.63 (d, J＝3.01 Hz, 1 H) 8.41 (d, J＝5.52 Hz, 1 H) 7.80 − 7.90 (m, 3 H) 7.29 (d, J＝1.51 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J＝7.53, 1.51 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.67 − 2.77 (m, 2 H) 1.33 (t, J＝7.6 Hz, 1 H).
実施例３０
２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール

中間体３０Ａ：Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（オキシラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、重炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（３５７ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を−１０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで昇温させ、この温度でさらに５時間攪拌した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物で、反応を停止させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（オキシラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率１９．１５％）を得た。LCMS m/z 379.3 (M＋H); 保持時間 １．１４分；条件Ｂ。
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（オキシラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２７．１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空で留去して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例３０（６ｍｇ、１１．２％）を得た：LCMS m/z 507.4 (M＋H); 保持時間 １．２１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.72 (s, 1H), 9.28−9.32 (m, 1H), 8.61(d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.86−7.90 (m, 2H), 6.96−6.98 (m, 1H), 6.82 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 4.81 (bs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.64−3.87 (m, 3H), 3.33 (残留したｄｍｓｏ−ｄ６ピークと併合した、3H), 3.00−3.18 (m, 1H), 2.14−2.22 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.52−1.83 (m, 3H), 1.19−1.24 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −140.99.
実施例３１
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

中間体−３１Ａ：２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

ピリジン−４−イルメタンアミン（０．０８６ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．５９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１５分間攪拌した。得られた反応混合液に、２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．１５ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物に、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．１４ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 260.0 (M＋H); 保持時間 １．８分；条件Ｅ。 1H NMR: (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.37−9.28 (m, 1H), 8.58−8.48 (m, 2H), 7.70 (dd, J＝2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.38−7.30 (m, 2H), 7.03 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J＝4.2, 2.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J＝6.0 Hz, 2H).
２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．０４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０４３ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．０９８ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライド（５．６４ｍｇ、７．７０μｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で留去して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例３１（１０ｍｇ、１８％）を得た：LCMS m/z 333.2 (M＋H); 保持時間 １．３２分；条件Ｃ。1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.02−8.93 (m, 1H), 8.57−8.45 (m, 2H), 7.77 (s, 3H), 7.47−7.38 (m, 2H), 7.02−6.97 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 6.76−6.67 (m, 1H), 4.90−4.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
実施例３２
１−（６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）エタン−１−オール

中間体３２Ａ：１−（６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）エタノン

１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（０．０５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヘキサメチル二スズ（０．１０６ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気して、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．０６１ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応液をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を真空で留去した。得られた粗生成物に、水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、１−（６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．０５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を黄色の固形物として得た。LCMS m/z 331.0 (M＋H); 保持時間 ３．２２分；条件Ｃ。1H NMR: (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.25 (dd, J＝2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.21−8.16 (m, 1H), 8.10 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 8.04−7.98 (m, 1H), 7.51 (d, J＝2.3 Hz, 4H), 7.38 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.08−7.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
中間体３２Ｂ：１−（６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）エタノン

３−フルオロピリジン−４−アミン（０．０１７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１０．９０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。得られた反応混合物に、１−（６−（４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．０５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で留去した。得られた粗生成物を、精製を行うことなく次のステップに用いた。LCMS m/z 349.0 (M＋H); 保持時間 ２．３分；条件Ｃ。
１−（６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．０４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．０６９ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例３２（１ｍｇ、２．３％）を得た：LCMS m/z 351.2 (M＋H); 保持時間 ０．８３分；条件Ｃ。1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.23−10.16 (m, 1H), 8.65−8.60 (m, 1H), 8.53−8.37 (m, 2H), 8.09−7.88 (m, 3H), 7.66−7.57 (m, 1H), 7.44−7.29 (m, 1H), 6.91−6.82 (m, 1H), 5.49−5.43 (m, 1H), 4.89−4.76 (m, 1H), 3.10−2.96 (m, 2H), 1.75−1.67 (m, 2H), 1.49−1.39 (m, 3H).
実施例３３
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド

中間体３３Ａ：Ｎ−（２−アジドピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、２−アジドピリジン−４−アミン（１４７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、Ｎ−（２−アジドピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 378.1 (M＋H); 保持時間 ０．９３分；条件Ｂ
中間体３３Ｂ：Ｎ４−（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン

パラジウム／炭素（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アジドピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の懸濁液に加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下で１２時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、留去して、Ｎ４−（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色の固形物として得た、LCMS m/z 354.2 (M＋H); 保持時間 ２．１分；条件Ｅ
２−（ピロリジン−１−イル）酢酸（３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ４−（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（８２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３６時間攪拌した。溶媒を真空で留去して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例３３（３ｍｇ、２．７％）を得た：LCMS m/z 465.3 (M＋H); 保持時間 １．０２分；条件Ｄ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.53−10.31 (m, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.89 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.28 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08−7.95 (m, 2H), 7.84 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.43−7.34 (m, 1H), 7.30−7.16 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.92 (dd, J＝4.3, 2.8 Hz, 3H), 3.36 (s, 4H), 2.70−2.63 (m, 4H).
実施例３４
２−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−２，４−ジアミン

バイアルに、Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタナミン（１９５ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタナミン（１９５ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびイソブタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＬＣ／ＭＳで精製して、実施例３４（１６ｍｇ、収率２２％）を得た：LCMS m/z 481.3 (M＋H); 保持時間 １．８７分；条件Ｃ。
実施例３５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

中間体３５Ａ：メチル ４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチネート

２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２８０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノニコチネート（１８６ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて、２時間攪拌した。反応液を冷水で反応を停止させ、濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく、鹸化ステップに用いた。LCMS m/z 379.3 (M＋H); 保持時間 １．０７分；条件Ｂ。
中間体３５Ｂ：４ ４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸

メチル ４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチネート（０．３５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、２．０Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．３８８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗生成物を、Ｄｏｗｅｘ酸性樹脂を用いた固相抽出によって精製し、４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸（２５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 365.4 (M＋H); 保持時間 ０．６６分；条件Ｂ。
４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸（８０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（２２９ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物が透明に変化した後、４−（２−アミノエチル）チオモルホリン １，１−ジオキシド（７８ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空で留去して、粗製化合物を得て、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３５（５ｍｇ、４％）を得た：LCMS m/z 525.3 (M＋H); 保持時間 １．４５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.8 (s, 1H), 9.32−9.37 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.83 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.14−8.24 (m, 2H), 7.79−7.84 (m, 1H), 6.94−7.02 (m, 2H), 3.59−3.61 (m, 2H), 3.34−3.38 (m, 8H), 3.10−3.17 (m, 2H), 2.55 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −123.2.
実施例３６
Ｎ−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロピル）−４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド

中間体３６Ａ：メチル ４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチネート

水素化ナトリウム（０．０６０ｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）を、２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．３ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノニコチネート（０．３０２ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによって追跡した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、真空で留去して、粗製のメチル ４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチネート（０．３５ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得て、これをさらに精製を行うことなく、次のステップに用いた。LCMS m/z 347.0 (M−15); 保持時間 ０．６３分；条件Ｂ。
中間体３６Ｂ：４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸

ＬｉＯＨ（０．０７０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、メチル ４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチネート（０．３５ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を得て、これをＤｏｗｅｘ ＷＸ５０ イオン交換樹脂を用いて精製し、４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸（０．３ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、収率８５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 347.0 (M＋H); 保持時間 １．１８分；条件Ｅ。
４−（３−アミノプロピル）チオモルホリン １，１−ジオキシド（３３３ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を、４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３７６ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５１ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温で３６時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３６（２４ｍｇ、１５．８％）を得た：LCMS m/z 521.2 (M＋H);保持時間 １．８分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.68−12.63 (m, 1H), 9.14−9.06 (m, 2H), 9.01−8.98 (m, 1H), 8.73−8.67 (m, 1H), 8.16−8.06 (m, 2H), 7.92−7.86 (m, 1H), 7.44−7.38 (m, 1H), 6.99−6.87 (m, 2H), 3.44−3.36 (m, 2H), 3.13−3.04 (m, 4H), 2.94−2.85 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.55−2.52 (m, 3H), 1.78−1.68 (m, 2H).
実施例３７
Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

中間体３７Ａ：メチル ４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチネート

４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．３ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノニコチネート（０．３８４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで反応を停止させ、乾燥するまで留去した。収率：３５０ｍｇ（粗製）これをさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。LCMS m/z 451.4 (M＋H); 保持時間 １．０７分；条件Ｂ。
中間体３７Ｂ：４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸

メチル ４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチネート（０．３５ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、２．０ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．２６７ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、Ｄｏｗｅｘイオン交換樹脂を用いて精製し、４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸（０．２５ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 401.3 (M＋H); 保持時間 ０．７５分；条件Ａ。
４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸（０．０４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（０．１２０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物に、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（０．０７７ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えて、５分間５０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物に、メタノール（１ｍＬ）を加えて、逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例３７（７ｍｇ、１３％）を得た：LCMS m/z 511.3 (M＋H); 保持時間 １．５２分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.65−12.77 (m, 1H) 9.60−9.79 (m, 1H) 9.24−9.40 (m, 1H) 9.14−9.22 (m, 1H) 9.01−9.10 (m, 1H) 8.67−8.75 (m, 1H) 8.57−8.64 (m, 1H) 8.29−8.38 (m, 1H) 8.15−8.22 (m, 1H) 8.05−8.11 (m, 1H) 6.99−7.08 (m, 1H) 6.90−6.97 (m, 1H) 3.49−3.62 (m, 3H) 3.18−3.29 (m, 3H) 2.92−3.07 (m, 2H) 1.92−2.08 (m, 4H) 1.79−1.89 (m, 2H).
実施例３８
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］メチル｝ピリジン−４−アミン

中間体３８Ａ：４−（（２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチンアルデヒド

２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）および４−アミノニコチンアルデヒド（１７３ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（８２ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた析出物を濾過し、乾燥させた。単離した固形物を、さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。LCMS m/z 347.3 (M＋H); 保持時間 ０．９４分；条件Ｂ。
実施例３８Ｂ：（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノール

４−（（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチンアルデヒド（３５０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で少しずつ加え、２時間攪拌した。溶媒を真空で留去し、残留物をＤＣＭに溶解させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空で留去して、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例３８Ｂ（２８５ｍｇ、８１％）を得た：LCMS m/z 349.2 (M＋H); 保持時間 １．１４分；条件Ｃ。 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.10 ((s, 1H), 8.50−8.62 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.84−7.89 (m, 2H), 6.91−6.99 (m, 3H), 6.07 (bs, 1H), 4.82 (d, J＝4.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
（４−（（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および３−モルホリノプロピルメタンスルホネート（３２．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１２．５３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて、１６時間攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例３８（６ｍｇ、８．６％）を得た：LCMS m/z 476.3 (M＋H); 保持時間 １．２３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.71 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 8.04−8.07 (m, 2H), 7.79−7.85 (m, 2H), 7.70−7.71 (m, 1H), 6.89−6.91 (m, 1H), 6.67−6.71 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.35−3.59 (m, 4H), 2.23−2.33 (m, 4H), 2.24−2.30 (m, 2H)1.94−1.98 (m, 2H)
実施例３９
２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン−２−オール

中間体３９Ｂは、中間体１Ｂ（スキーム１）について記述される方法を用いて合成した。
中間体３９Ｃ：エチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート

エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（１．５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．６６５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、リン酸三カリウム（３．０１ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を窒素で脱気した。反応混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライド（０．１７３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１２時間加熱した。揮発性の成分を留去した；得られた残留物をＤＣＭに溶解させて、セライトパッドを介して濾過した。有機層を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル）で精製して、エチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（１．５１２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。LCMS m/z 391.2 (M＋H); 保持時間 １．２９分；条件Ｂ。
中間体３９Ｄ：エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート

水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３−フルオロピリジン−４−アミン（０．２４４ｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）を加えて、５分間攪拌した。反応混合物に、０℃で、エチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（０．８５ｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルおよび酢酸エチル）で精製し、エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 409.3 (M＋H); 保持時間 ２．８５分；条件Ｃ
０℃に冷却した、エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．４０８ｍＬ、１．２２４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例３９（２０ｍｇ、４１％）を得た：LCMS m/z 395.2 (M＋H); 保持時間 １．４３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02−10.10 (m, 1H) 8.69−8.76 (m, 1H) 8.62 (d, J＝3.01 Hz, 1H) 8.40 (d, J＝5.40 Hz, 1H) 7.77−7.91 (m, 3H) 7.39 (d, J＝1.76 Hz, 1H) 6.88−6.96 (m, 1H) 5.09 (s, 1H) 4.01 (s, 3H).
実施例４０
Ｎ−｛６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

中間体４０Ａ：（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メタノール

エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＡＨ（３．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却して、水（２ｍＬ）および硫酸ナトリウム（１０ｇ）で反応を停止させた。得られた混合物をセライトを介して濾過した。セライトベッドを、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄して、濾液を合わせて真空で濃縮して、（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メタノール（３６０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を得た。LCMS m/z 376.1 (M＋H); 保持時間 ０．６４分；条件Ａ。
中間体４０Ｂ：（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチルメタンスルホネート

（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メタノール（２５０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．２３８ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０８０ｍＬ、１．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕して、中間体４０Ｂ（２００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を淡緑色の固形物として得た。LCMS m/z 450.3 (M＋Li); 保持時間 ０．６４分；条件Ａ。
４，４−ジフルオロピペリジン（３５．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、６０℃で、メシル中間体４０Ｂ（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例４０（９ｍｇ、１７．４％）を得た：LCMS m/z 470.3 (M＋H); 保持時間 １．９６分；条件Ｃ; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.05 (br. s, 1H) 8.69 (t, J＝6.02 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.40 (d, J＝5.52 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.78−7.87 (m, 2H) 7.35 (br. s, 1H) 6.93 (dd, J＝7.53, 1.00 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 3.69 (s, 2H) 2.56 (br. s, 4H) 1.92−2.06 (m, 4H).
実施例４１
３−フルオロ−Ｎ−［７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体−４１Ａ：（２，４−ジクロロ−７−フルオロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）

２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．４ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、セレクトフルオル（３．７５ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２，４−ジクロロ−７−フルオロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、４６％）を得た、LCMS m/z 204.0 (M＋H); 保持時間 ０．５３分；条件Ｅ。
中間体−４１Ｂ：（２−クロロ−７−フルオロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）

１００ｍＬフラスコに、２，４−ジクロロ−７−フルオロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．１ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えて、攪拌した。得られた溶液に、ナトリウムフェノラート（０．０６ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、反応混合物の分割量を、メタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析して、変換が完了したことを確認した。反応混合物を濃縮した。残留物に水を加え、攪拌し、濾過し、乾燥させて、２−クロロ−７−フルオロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．０９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ，７５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 264.0 (M＋H); 保持時間 ３．２５分；条件Ｅ。
中間体−４１Ｃ：（７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）

シンチレーションバイアルに、２−クロロ−７−フルオロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸（０．０４５ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１５７ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（１０．０７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物をヘキサン中の０−２０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２１Ｂ（０．０４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率４８％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 337.0 (M＋); 保持時間 ３．６４分；条件Ｅ。
実施例４１（２ｍｇ、４．５％）は、実施例１５（スキーム１５）に記述される方法を用いて合成した：LCMS m/z 355.2 (M＋H); 保持時間 １．７８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.70−8.62 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.89−7.79 (m, 2H), 7.43−7.35 (m, 1H), 7.00−6.93 (m, 1H), 6.64 (t, J＝3.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
実施例４２
Ｎ−［６−エチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン

中間体４２Ｂ：メチル １−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

メチル ４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．５ｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＬＨＭＤＳ（２．７０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。得られた混合物に、ジフェニルアミノオキシホスホネート（０．９７５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で留去して、中間体２２Ａ（２５０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を得た：LCMS m/z 219.0 (M＋H); 保持時間 ２．２７分；条件Ｅ。
中間体４２Ｃ：メチル ４−ブロモ−１−（（メトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

メチル １−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（５．５４ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却した。得られた溶液に、クロロギ酸エチル（２．３６８ｍＬ、２４．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３−１０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２２Ｂ（５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た：LCMS m/z 308.0 (M＋H2O); 保持時間 ２．４８分；条件Ｅ。
中間体４２Ｄ：６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

メチル ４−ブロモ−１−（（エトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、アンモニア水溶液（２５ｍＬ、１１５５ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で１５時間、オートクレーブ中で加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて、６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、収率３６．２％）を褐色の固形物として得た： LCMS m/z 260.0 (M＋); 保持時間 ０．６０分；条件Ａ。
中間体４２Ｅ：６−ブロモ−２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１６１６ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えて、１０５℃で２４時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。過剰量のＰＯＣｌ３を真空で留去して、粗生成物を氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３−１０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２２Ｅ（６００ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た。LCMS m/z 260.0 (M＋); 保持時間 ０．６０分；条件Ｅ。
中間体４２Ｆ：６−ブロモ−２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

６−ブロモ−２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ナトリウムフェノラート（２６．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して、６−ブロモ−２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を灰白色の固形物として得た：LCMS m/z 326.0 (M＋H); 保持時間 ３．４分；条件Ｅ。
中間体４２Ｇ：２−クロロ−４−フェノキシ−６−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、６−ブロモ−２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（７００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）、２Ｍのリン酸三カリウム（２．１５７ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸ピナコールエステル（３３２ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気して、９０℃で１５時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。粗生成物を真空で留去して、ヘキサン中の１０−１５％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体２２Ｇ（２５０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、収率２３．４６％）を黄色の固形物として得た。LCMS m/z 272.1 (M＋); 保持時間 １．１０分；条件Ａ。
中間体４２Ｈ：２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−６−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−クロロ−４−フェノキシ−６−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．７３６ｍＬ、１．４７２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気して、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（３０．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１５時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、ヘキサン中の２０−４０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２２Ｈ（４５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率１７．７５％）を得た。LCMS m/z 345.1 (M＋); 保持時間 １．１５分；条件Ａ。
中間体４２Ｉ：Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

３−フルオロピリジン−４−アミン（１２．２１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（４．３６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えて、５分間攪拌した。得られた反応混合物に、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−６−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、真空で留去した。粗生成物は、さらに精製を行うことなく次のステップで用いた：LCMS m/z 363.1 (M＋); 保持時間 ０．８２分；条件Ａ。
脱気した、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、パラジウム／炭素（５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過した。濾液を留去して、粗製の実施例４２（５ｍｇ、１９．８９％）を得た：LCMS m/z 365.2 (M＋H); 保持時間 ２．０１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.73 (dd, J＝7.03, 5.52 Hz, 1H), 8.63 (d, J＝3.01 Hz, 1H), 8.41 (d, J＝5.52 Hz, 1H), 7.80−7.90 (m, 3H), 7.29 (d, J＝1.51 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝7.53, 1.51 Hz, 1H). 4.02 (s, 3H), 2.67−2.77 (m, 2H), 1.33 (t, J＝7.6 Hz, 1H)
実施例４３
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体４３Ａ：（Ｅ）−４−（２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）ブト−３−エン−１−オール

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、６−ブロモ−２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５００ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（５６．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで脱気して、ＴＥＡ（１．０７４ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）およびブト−３−エン−１−オール（０．６６９ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で３時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄した。得られた有機層を濃縮して、ヘキサン中の２０−４５％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２３Ａ（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を得た。LCMS m/z 316.0 (M＋); 保持時間 ０．９４分；条件Ａ。
中間体４３Ｂ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）ブト−３−エン−１−オール

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−（２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）ブト−３−エン−１−オール（２３５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３５０ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．７４４ｍＬ、２．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（３０．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、ヘキサン中の２０−４５％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２３Ｂ（２６５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を得た。LCMS m/z 389.2 (M＋H); 保持時間 ０．９９分；条件Ａ。
中間体４３Ｃ：３−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン−１−オール

脱気した、４−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）ブト−３−エン−１−オール（４００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍＬ）溶液に、パラジウム／炭素（５６．６ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、室温の窒素雰囲気（１ａｔｍ）下で２時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空で留去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳで精製し、（４０ｍｇ、収率１０％）を得た：LCMS m/z 409.3 (M＋); 保持時間 １．６分；条件Ａ。
中間体４３Ｄ：３−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロピル メタンスルホネート

４−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）ブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の４３Ｄ（４０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。LCMS m/z 487.2 (M＋H); 保持時間 ０．８４分；条件Ａ。
実施例４３Ｅ：（３Ｅ）−４−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブト−３−エン−１−オール

実施例４３Ｅ（３ｍｇ、１１．５％）は、実施例１５（スキーム１５）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 407.2 (M＋H); 保持時間 １．５９分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.08 (br. s, 1H) 8.70 (br. s, 1H) 8.61 (br. s, 1H) 8.39 (d, J＝5.02 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.77−7.89 (m, 2H) 7.43 (br. s, 1H) 6.93 (dd, J＝8.0 Hz, 1H) 6.50 (d, J＝14 Hz, 1H) 6.19−6.30 (m, 1H) 4.61 (t, J＝5.27 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 3.50−3.59 (m, 2H) 2.31−2.42 (m, 2H)
実施例４３（３ｍｇ、１５％）は、実施例４０（スキーム４０）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 491.4 (M＋H); 保持時間 １．４７分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.15 (br. s, 1H) 8.66−8.80 (m, 2H) 8.45 (d, J＝5.02 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.78−7.87 (m, 2H) 7.27 (s, 2H) 7.15 (s, 1H) 7.02 (s, 1H) 6.94 (d, J＝8.03 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 3.02−3.73 (m, 10 H) 2.81 (s, 3H) 2.70−2.76 (m, 2H) 1.70 (d, J＝3.01 Hz, 4H).
実施例４４
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体４４Ａ：（２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エタノール）

２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−６−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＨ３．ＤＭＳ（０．２４３ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応混合物に、過酸化水素（０．０２０ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）（３０％過酸化水素）および酢酸カリウム（０．０２ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）（３Ｍ）を加えて、１時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、水およびブラインで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体２４Ａ（０．０８５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、３６．７％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 363.1 (M＋); 保持時間 ０．９５分；条件Ａ。
中間体４４Ｂ：（２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エチル メタンスルホネート）

２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エタノール（０．０８５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、粗製の２４Ｂ（０．１２ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。LCMS m/z 441.2 (M＋H); 保持時間 １．０２分；条件Ａ。
中間体４４Ｃ：（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１−メチルピペラジン（０．０１９ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１０分間加熱し、２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エチル メタンスルホネート（０．０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をして、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、メタノール中の０−５％クロロホルムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２４Ｃ（０．０３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５９．５％）を灰白色の固形物として得た： LCMS m/z 445.2 (M＋H); 保持時間 ３．２８分；条件Ｅ。
実施例４４（３ｍｇ、９．５％）は、実施例１５（スキーム１５）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 463.3 (M＋H); 保持時間 １．９６分；条件Ｃ. ; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.67 (br. s, 1H), 8.62 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87−7.76 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.93 (dd, J＝1.0, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.93−2.65 (m, 8H), 2.64−2.52 (m, 2H), 2.55 (s,3H),1.91 (s, 2H).
実施例４５
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体４５Ａ：（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、リン酸三カリウム（０．３６１ｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０２７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．３６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．４３２ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮した。残留物に、酢酸エチルを加えて、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２６Ａ（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３２％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 445.2 (M＋); 保持時間 ３．９８分；条件Ｅ。
中間体４５Ｂ：（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）

２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．１５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、過酸化水素（３ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、０℃で、酢酸ナトリウム（０．０１８ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ヘキサン中の０−２５％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体２６Ｂ（０．０５７ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、５０．５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 335.2 (M＋); 保持時間 ２．３９分；条件Ｅ。
中間体４５Ｃ：（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オール（０．０３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた混合物に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（０．０１８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０１７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロロホルム中の０−５％メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体２６Ｃ（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、６４．６％）を灰白色の固形物として得た。 LCMS m/z 432.2 (M＋); 保持時間 ２．６７分；条件Ｅ。
実施例４５（３ｍｇ、１１．４％）は、実施例１５（スキーム１５）に記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 450.3 (M＋H); 保持時間 １．５５分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.71 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 8.09−8.03 (m, 2H), 7.86−7.77 (m, 2H), 7.72−7.67 (m, 1H), 6.89 (dd, J＝1.3, 7.8 Hz, 1H), 6.73−6.65 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.58 (t, J＝4.5 Hz, 4H), 3.45 (br. s, 2H), 1.96 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H).
実施例４６
２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール

中間体４６Ａ：２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−５−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１３０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３．３３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２８４ｍｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２３５ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５２．７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気して、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応をＬＣＭＳによって追跡した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−５−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 345.0 (M＋H); 保持時間 １．２３分；条件Ｂ。
中間体４６Ｂ：２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）エタノール

ボラン−メチルスルフィド錯体（０．３６４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシ−５−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３３０ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。反応混合物に、ゆっくりと過酸化水素（１．５ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．５５ｍＬ、１．５５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣで追跡した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、中間体４６Ｂ（７５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率２１．６０％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 363.1 (M＋H); 保持時間 １．０７分；条件Ｂ.
実施例４６（３ｍｇ、１３％）は、実施例１５（スキーム１５）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 381.2 (M＋H); 保持時間 １．５６分；条件Ｂ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.84−10.65 (m, 1H), 9.06−8.89 (m, 1H), 8.65−8.52 (m, 1H), 8.43−8.27 (m, 1H), 8.02−7.94 (m, 1H), 7.92−7.75 (m, 2H), 7.00−6.89 (m, 1H), 6.85−6.75 (m, 1H), 6.16−6.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87−3.75 (m, 2H), 3.18−3.03 (m, 2H).
実施例４７
Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）アセトアミド

中間体４７Ａ：２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

水素化ナトリウム（０．０７５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−４−アミン（０．１３１ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによって追跡した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製の２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．３５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。LCMS m/z 364.1 (M＋H); 保持時間 ０．９６分；条件Ｂ。
中間体４７Ｂ：Ｎ４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−３，４−ジアミン

２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．２ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）ＤＣＭ（３．３３ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラジウム／炭素（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間水素化（５０ＰＳＩ）した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（０．２ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、収率５９．９％）を、淡灰色の半固体として得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳで精製し、中間体４７Ｂ（４ｍｇ、収率１２．６７％）を得た：LCMS m/z 334.0 (M＋H); 保持時間 １．５３分；条件Ｃ。
塩化アセチル（７．０４μｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空で留去して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例４７（４ｍｇ、１１％）を得た：LCMS m/z 376.2 (M＋H); 保持時間 １．１６分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.19−10.00 (m, 1H), 9.94−9.86 (m, 1H), 8.72−8.60 (m, 1H), 8.45−8.28 (m, 2H), 8.05−7.96 (m, 1H), 7.90−7.80 (m, 2H), 7.20−7.14 (m, 1H), 6.99−6.86 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
実施例４８
２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝プロパン−２−オール

エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロミド（０．８７５ｍＬ、１．２２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例４８（２ｍｇ、４％）を得た：LCMS m/z 395.2 (M＋H); 保持時間 １．３６分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.61−9.42 (m, 1H), 8.57 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.03−7.81 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.02−6.93 (m, 1H), 6.84 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).
実施例４９
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

１ドラムのバイアルに、２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ４９Ａ（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．０２７ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）および、トルエン（０．５ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２．８６ｍｇ、４．０７μｍｏｌ）の懸濁液を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気した。バイアルに栓をして、９５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、シリンジフィルターで濾過した。濾液を以下の条件で、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、５−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。実施例４９を得た（１２．８ｍｇ、５２％）：LCMS m/z 303 (M＋H); 保持時間 １．２２分；条件Ｂ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.46−8.64 (m, J＝6.4 Hz, 2H), 8.07−8.22 (m, 3H), 7.93−8.06 (m, 2H), 7.89 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
実施例５０
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド

中間体５０Ａは、中間体３９Ｄ（スキーム３９）と同様に合成した。
中間体５０Ｂは、中間体３７Ｂ（スキーム３７）と同様に合成した。
１ドラムのバイアルに、２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸．ＴＦＡ（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（１２．５３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８．５８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例５０（９．１ｍｇ、５９％）を得た：LCMS m/z 457 (M＋H); 保持時間 ０．９４分；条件Ｂ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.55 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 8.43−8.50 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03−8.21 (m, 3H), 7.90 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 3.28−3.40 (m, J＝5.7 Hz, 1H), 2.40−2.71 (m, 11H), 1.65−1.83 (m, 6H).
実施例５１
３−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体５１Ａ：３−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）ピリジン−４−アミン

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＫＯｔＢｕ（０．２５６ｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−オール（０．２８９ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、（少しずつ）固体の３−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、目的の中間体の存在が示された。反応混合物を濃縮した。暗色の残留物に、酢酸（〜６ｍＬ）を加えて、全ての固体が溶解するまで攪拌した。次いで、少しずつ鉄粉（０．５３０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物に水を加え、攪拌した。得られた懸濁液に、ゆっくりと５０％ＮａＯＨ水溶液を加えて攪拌した。得られた粘性のスラリーに、クロロホルムを加えて、セライトパッドを介して濾過した。二相の濾液を分液漏斗に移した。水層のｐＨを、ｐＨ試験紙で＞１２に調整した。層を分離した。水層をクロロホルム（×２）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）ピリジン−４−アミン（０．１４１ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を得た。LCMS m/z 210.0 (M＋H); 保持時間 ０．３９分；条件Ａ。粗生成物をそのままで次のステップに用いた。
実施例５１（４．１ｍｇ、１９％）は、実施例１（スキーム１）の合成に用いた方法によって合成した：LCMS m/z 418 (M＋H); 保持時間 １．１３分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.83 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 4.20 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.47 (br. s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.15 (t, J＝7.1 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.67−1.81 (m, 2H), 1.39−1.57 (m, 2H).
実施例５２
４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸

中間体５２Ａ：７−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

７−ブロモ−２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１３．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８０２１９２４）を含むフラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて、攪拌した。得られた黄色の溶液を、氷水バスで冷却した。得られた溶液に、少しずつ、ナトリウムエトキシド（１８．８８ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）の、変性エタノール中の２１ｗｔ％溶液を加えた。冷却バスを除いて、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。水（１ｍＬ）を加えて、反応混合物をロータリーエバボレーターで濃縮した。残留物に、水（２００ｍＬ）を加えて、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１２．７９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、収率９１％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 278.0; 保持時間 １．１９分；条件Ａ。 1H NMR (クロロホルム−d) δ 6.92 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 4.65 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
中間体５２Ｂ：２−クロロ−４−エトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸

７−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を含む１Ｌのフラスコに、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、得られた淡黄色の溶液を、ドライアイス／アセトンバスで１０分間冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１５．９１ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）の、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液を加えた。１０分後、反応混合物に、二酸化炭素ガスをバブリングした。１０分後、冷却バスを除き、二酸化炭素のバブリングを継続させながら、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を水で反応を停止させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を水（〜３００ｍＬ）中に懸濁させ、ｐＨが＞５になるまで、少しずつ１Ｎ ＨＣｌを加えた。生成した黄色の析出物を濾過によって回収し、真空で乾燥させて、粗製の中間体５２Ｂ（１１．２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、収率１２８％）をクリーム色の固形物として得た。LCMS: 保持時間＝０．８１分； MS(ES): m/z ＝ 224, 242; 条件Ａ。
中間体５２Ｃ：４−エトキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸

２ドラムのバイアルに、粗製の２−クロロ−４−エトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３５６ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２１．７９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を加えた。バイアルに栓をして、８５℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−エトキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（５１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を得た。LCMS: 保持時間＝０．６９分； MS(ES): m/z ＝ 299; 条件Ａ。 1H NMR (クロロホルム−d) δ 8.16 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.61 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
４−エトキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（５１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）、３−フルオロピリジン−４−アミン（７７ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。得られた溶液に、水素化ナトリウム（２０．５１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％分散液を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を、数滴の水で反応を停止させ、シリンジフィルターを介して濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例５２（２６．６ｍｇ、４２％）を得た：LCMS m/z 365 (M＋H); 保持時間 ０．７３分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.68 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 7.99 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.35−7.55 (m, 3H), 3.55 (br. s, 1H), 2.58 (s, 3H).
実施例５３
２−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

中間体５３Ａ：

シンチレーションバイアルに、２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．４ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（０．６２０ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３９９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０６６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、窒素のバブリングによって脱気した。バイアルを、圧力安全セプタムキャップで栓をして、９０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に、３．０Ｍのリン酸三カリウム水溶液（１．６２８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えて、窒素で脱気した。５分後、２−ブロモ−６−（ビスＢｏｃアミノ）ピリジン（０．６０８ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）およびさらに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０６６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、９０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによって、目的の生成物の存在が示された。水層を除去した。有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ビスＢｏｃ中間体５３Ａ（０．７１４ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。LCMS: 保持時間＝１．２２分； MS(ES): m/z ＝ 504 （注入条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む１００％水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む１００％ＭｅＣＮ；勾配：１分間にわたり、２−９８％Ｂ、次いで０．５分間、９８％Ｂで保持；流量：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）。
中間体５３Ｂ

シンチレーションバイアルに、２−（６’−ジｂｏｃアミノピリジル−２−イル）−４−フェノキシ−ピロロトリアジン（２００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−４−アミン（８９ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、次いで、水素化ナトリウム（４７．７ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％分散液を加えた。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を、慎重に水を滴下して加えて、反応を停止させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル系を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を得た。LCMS: 保持時間＝０．７２分； MS(ES): m/z ＝ 522, 422 （注入条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む１００％水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む１００％ＭｅＣＮ；勾配：１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで０．５分間、９８％Ｂで保持；流量：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.21 (br. s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 8.48 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.28 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 7.85−8.03 (m, 3H), 7.71−7.82 (m, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 1.47 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル （６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（９４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。溶媒を留去した。残留物をＤＭＦ中に溶解し、ＤＩＰＥＡで中性化し、逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例５３（１８ｍｇ、３１％）を得た：LCMS m/z 322 (M＋H); 保持時間 １．１０分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 10.18 (br. s, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 8.48 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.27 (br. s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.55 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.23−7.43 (m, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 6.60 (d, J＝8.1 Hz, 1H).
実施例５４
３−クロロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例５４（１６ｍｇ、９５％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 323 (M＋H); 保持時間 １．５０分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.75 (br. s, 1H), 8.70 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.58 (br. s, 1H), 7.87−8.25 (m, 4H), 7.49 (br. s, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 6.91 (br. s, 1H).
実施例５５
２−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例５５（１５．０ｍｇ、９４％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 307 (M＋H); 保持時間 １．３２分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.78 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.14−8.31 (m, 3H), 7.83−8.08 (m, 4H), 7.50−7.60 (m, 1H), 7.33 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 6.89−6.98 (m, 1H).
実施例５６
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例５６（３３ｍｇ、３９．３％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 307 (M＋H); 保持時間 １．６４分；条件Ｅ。 1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.73−8.70 (m, 1H), 8.65 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.30−8.23 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01−7.92 (m, 2H), 7.51−7.47 (m, 1H), 7.35−7.31 (m, 1H), 6.91−6.86 (m, 1H).
実施例５７
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例５７（１８．８ｍｇ、５０％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 321 (M＋H); 保持時間 １．３２分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.76 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.34−8.46 (m, 1H), 7.93−8.13 (m, 3H), 7.52 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.39 (br. s, 1H), 6.89−6.99 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
実施例５８
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例５８（１７ｍｇ、８０％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 337 (M＋H); 保持時間 １．５７分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.60−8.71 (m, 2H), 8.43 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79−7.90 (m, 2H), 7.42 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 6.86−6.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).
実施例５９
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例５９（１３．３ｍｇ、６０％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 337 (M＋H); 保持時間 １．６５分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6)（メチルを除く全てのピークがブロードであった） δ 8.74 (br. s, 1H), 8.57 (br. s, 1H), 7.74−8.27 (m, 4H), 7.20−7.49 (m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 3.44 (br. s, 1H), 2.56 (s, 3H).
実施例６０
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例６０（１５．７ｍｇ、７１％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 353 (M＋H); 保持時間 １．８５分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) いくつかのピークはブロードであった。δ 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.80−7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.13−7.42 (m, 1H), 6.94 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.89 (br. s, 1H), 3.98 (s, 3H)
実施例６１
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例６１（１０．４ｍｇ、６０％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 339 (M＋H); 保持時間 １．５７分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) ブロードなピークが観測された。δ 8.70 (br. s, 2H), 8.06 (br. s, 1H), 7.75 (br. s, 2H), 7.16−7.41 (m, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.54 (br. s, 3H)
実施例６２
３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例６２（１１．９ｍｇ、７５％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 321 (M＋H); 保持時間 １．３９分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.66 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 7.98 (br. s, 2H), 7.34 (d, J＝4.0 Hz, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 3.52 (br. s, 1H), 2.40 (s, 3H)。
実施例６３
Ｎ−［２−（４−クロロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例６３（１１．９ｍｇ、５５％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 341 (M＋H); 保持時間 １．５４分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 10.46 (br. s, 1H), 8.55−8.72 (m, 2H), 8.43 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.03−8.18 (m, 2H), 7.97 (br. s, 1H), 7.61 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 6.91 (br. s, 1H)。
実施例６４
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン

実施例６４（１０．５ｍｇ、５０％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 304 (M＋H); 保持時間 １．４８分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.84−9.07 (m, 2H), 8.77 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.00−8.15 (m, 2H), 7.89 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.33−7.64 (m, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 2.61 (br. s, 3H).
実施例６５
３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例６５（９ｍｇ、１７％）は、実施例４（スキーム４）に記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 325.2 (M＋H); 保持時間 １．３９８分；条件Ｃ。1H NMR、400 MHz, DMSO−d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.71 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.20−8.25 (m, 2H), 7.99−8.00 (m, 1H), 7.85−7.90 (m, 1H), 7.35−7.36 (m, 1H), 6.89−6.91 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −126.96, −136.6.
実施例６６
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン
実施例６６（１．６ｍｇ、２．８６％）は、実施例１１（スキーム１１）に記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 375.2 (M＋H); 保持時間 １．５７４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.46−10.08 (m, 1H), 8.72−8.55 (m, 1H), 8.51−8.25 (m, 2H), 8.14−8.00 (m, 1H), 7.47−7.03 (m, 2H), 6.95−6.85 (m, 1H).
実施例６７
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン

実施例６７は、実施例３（スキーム３）の合成について記載の方法を用いて合成した：LCMS m/z 320.2 (M＋H); 保持時間 １．６０；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.27−9.18 (m, 1H), 8.96 (d, J＝1.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.96−7.82 (m, 2H), 7.58 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J＝7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)
実施例６８
メチル Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルバメート

実施例６８は、実施例３（スキーム３）に記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 392.2 (M＋H); 保持時間 １．５９；条件Ｃ. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.30 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.46 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J＝5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91−7.84 (m, 1H), 7.37 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.99−6.93 (m, 1H), 6.88 (dd, J＝4.3, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
実施例６９
Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例６９（２ｍｇ、５％）は、実施例３（スキーム３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 321.2 (M＋H); 保持時間 １．４８７分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 8.19 (dd, J＝ 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.11−8.13 (m, 2H), 8.01−8.02 (m, 1H), 7.79−7.84 (m, 1H), 7.31−7.32 (m, 1H), 6.88−6.90 (m, 1H), 2.58 (d, J＝2.8 Hz, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −123.75.
実施例７０
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例７０（１３ｍｇ、２３％）は、実施例３（スキーム３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 341.1 (M＋H); 保持時間 １．５７２分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.02−8.16 (m, 4H), 7.28−7.33 (m, 2H), 6.91−6.93 (m, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −67.0.
実施例７１
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピラジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例７１（１３ｍｇ、３０％）は、実施例５（スキーム５）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 322.2 (M＋H); 保持時間 １．１１１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65−8.69 (m, 2H), 8.49 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.25−8.28 (m, 1H), 8.07−8.08 (m, 1H), 7.38 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.91−6.93 (m, 1H), 2.61 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −136.64.
実施例７２
３−エチル−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝尿素

実施例７２（５ｍｇ、２０％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 423.2 (M＋H); 保持時間 １．３０７分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ＝ 9.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (dd, J＝5.5, 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.87−7.76 (m, 2H), 7.25 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.20−6.13 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.20−3.10 (m, 2H), 1.08 (t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例７３
メチル Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝カルバメート

実施例７３（５ｍｇ、１４％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 410.2 (M＋H); 保持時間 ２．１５５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.09 (br. s, 1H), 8.69−8.59 (m, 2H), 8.39 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 7.87−7.76 (m, 2H), 7.33 (br. s, 1H), 6.96−6.87 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76−3.67 (m, 3H).
実施例７４
３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例７４（７ｍｇ、２２％）は、実施例７（スキーム７）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 339.2 (M＋H); 保持時間 １．５５５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.67 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J＝5.3, 6.8 Hz, 1H), 8.08−8.01 (m, 2H), 7.82−7.73 (m, 1H), 7.37 (dd, J＝1.5, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J＝2.5, 4.5 Hz, 1H).
実施例７５
３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例７５（２ｍｇ、５．７％）は、実施例７（スキーム７）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 500.3 (M＋H); 保持時間 １．８０分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.57 (s, 1H) 8.39−8.49 (m, 2H) 8.17−8.29 (m, 3H) 8.07 (dd, J＝2.51, 1.51 Hz, 1H) 8.01 (d, J＝7.53 Hz, 1H) 7.22−7.25 (m, 1H) 6.90 (dd, J＝4.27, 2.76 Hz, 1H) 4.22 (t, J＝6.27 Hz, 2H)) 4.22 (t, J＝6.27 Hz, 2H) 3.46 (t, J＝4.77 Hz, 4H) 2.27 (t, J＝7.28 Hz, 2H) 2.19 (br. s, 4H) 1.81−1.89 (m, 2H).
実施例７６
Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例７６（３０ｍｇ、２８％）は、実施例２３（スキーム２３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 454.2 (M＋H); 保持時間 ３．１２４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ＝ 11.74 (s, 1H), 8.92 (dd, J＝5.5, 7.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.83−2.68 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.14−1.98 (m, 4H).
実施例７７
Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド

実施例７７（４ｍｇ、１２％）は、実施例８（スキーム８）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 400.2 (M＋H); 保持時間 １．２７４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.75 (br. s, 1H), 10.17 (br. s, 1H), 8.65 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.50−8.44 (m, 1H), 8.42 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.92−7.79 (m, 2H), 7.39 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J＝2.5, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H).
実施例７８
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例７８（３２．６ｍｇ、６９％）は、実施例８（スキーム８）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 357 (M＋H); 保持時間 １．５５分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.68 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 8.27−8.40 (m, 2H), 8.18 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J＝4.3 Hz, 1H), 6.89−7.24 (m, 2H).
実施例７９
３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２３３（７．２ｍｇ、１９％）は、実施例５１（スキーム５１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 345 (M＋H); 保持時間 １．５３分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.70 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.16 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.90−8.01 (m, 2H), 7.46−7.55 (m, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 5.98−6.12 (m, 1H), 5.40 (d, J＝17.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J＝4.7 Hz, 2H).
実施例８０
３−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例８０（２ｍｇ、５％）は、実施例８（スキーム８）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 373.3 (M＋H); 保持時間 １．７６０分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.08 (br. s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 8.19−8.04 (m, 2H), 7.80 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 7.23−6.88 (m, 3H).
実施例８１
３−クロロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例８１（１７ｍｇ、３０．４％）は、実施例１０（スキーム１０）に記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 326.11 (M＋H); 保持時間 １．５２９分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.28−10.03 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.45 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.33−7.22 (m, 1H), 6.91−6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
実施例８２
２−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例８２（７ｍｇ、４６％）は、実施例１０（スキーム１０）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 391.2 (M＋H); 保持時間 １．９６６分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.68 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.39−8.25 (m, 2H), 8.12−8.02 (m, 2H), 7.96 (dd, J＝5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J＝4.3, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J＝4.5, 2.5 Hz, 1H).
実施例８３
４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例８３（６ｍｇ、５％）は、実施例１０（スキーム１０）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 332.2 (M＋H); 保持時間 ３．６７９分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.35−12.93 (m, 1H), 9.24−9.13 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69 (br. s, 2H), 8.39−8.27 (m, 1H), 8.17−7.92 (m, 3H), 7.61−7.45 (m, 1H), 7.04−6.67 (m, 2H).
実施例８４
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例８４（２１ｍｇ、４４％）は、実施例１１（スキーム１１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 375.2 (M＋H); 保持時間 １．７１８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.33 (s, 1H) 8.67 (d, J＝2.95 Hz, 1H) 8.36−8.48 (m, 3H) 8.26 (s, 1H) 8.11 (dd, J＝2.60, 1.47 Hz, 1H) 8.01 (dd, J＝7.78, 0.88 Hz, 1H) 7.42 (dd, J＝4.42, 1.41 Hz, 1H) 6.93 (dd, J＝4.42, 2.67 Hz, 1H).
実施例８５
Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例８５（１８ｍｇ、４０％）は、実施例１１（スキーム１１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 357.2 (M＋H); 保持時間 １．２７４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 6.90−6.98 (m, 1H) 7.33−7.39 (m, 1H) 8.01−8.12 (m, 2H) 8.15−8.21 (m, 2H) 8.27−8.36 (m, 1H) 8.49−8.59 (m, 3H) 10.31−10.39 (m, 1H).
実施例８６
３−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例８６（６０ｍｇ、５４％）は、実施例１１（スキーム１１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 391.0 (M＋H); 保持時間 ２．８７５分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.07−10.14 (m, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.53−8.60 (m, 1H) 8.33−8.38 (m, 1H) 8.20−8.28 (m, 1H) 8.14−8.19 (m, 1H) 8.10−8.14 (m, 1H) 7.96−8.04 (m, 1H) 7.32−7.37 (m, 1H) 6.89−6.97 (m, 1H).
実施例８７
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例８７（１ｍｇ、２．５％）は、実施例１２（スキーム１２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 343.1 (M＋H); 保持時間 １．６３７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.11−10.22 (m, 1H) 8.73−8.81 (m, 1H) 8.55−8.62 (m, 1H) 7.94−8.14 (m, 2H) 7.37−7.52 (m, 1H) 7.26−7.35 (m, 1H) 6.86−6.95 (m, 1H) 2.40−2.46 (m, 3H).
実施例８８
Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例８８（６ｍｇ、１７％）は、実施例１２（スキーム１２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 309.2 (M＋H); 保持時間 １．３５４分； 条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.06−11.16 (m, 1H) 8.71−8.82 (m, 1H) 8.43−8.51 (m, 1H) 8.07−8.17 (m, 1H) 7.55−7.63 (m, 1H) 7.36−7.47 (m, 1H) 6.99−7.04 (m, 1H).
実施例８９
３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例８９は、実施例１３（スキーム１３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 295.2 (M＋H); 保持時間 １．４１分；条件Ｃ。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.38 (br. s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.64 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J＝6.8, 5.7 Hz, 1H), 7.84−7.70 (m, 1H), 7.29 (dd, J＝4.3, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 6.80−6.68 (m, 2H), 6.22−6.07 (m, 1H).
実施例９０
Ｎ−（６−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド

実施例９０（３ｍｇ、９．３％）は、実施例０８（スキーム０８）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 416.2 (M＋H); 保持時間 １．３６７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 7.96 (br. s, 1H), 7.89−7.83 (m, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 7.35−7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 3.44−3.35 (m, 3H).
実施例９１
Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例９１（９ｍｇ、４４％）は、実施例１５（スキーム１５）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 353.2 (M＋H); 保持時間 １．７７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.16−9.84 (m, 1H), 8.74 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 8.58−8.45 (m, 2H), 8.21 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 7.96−7.82 (m, 2H), 7.12 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 7.05−6.95 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
実施例９２
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−メチルピリジン−４−アミン

実施例９２（３ｍｇ、５％）は、実施例１６（スキーム１６）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 333.2 (M＋H); 保持時間 １．５１６分；条件Ｃ。’’H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.18−10.09 (m, 1H), 8.40−8.22 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.33−7.30 (m, 1H), 6.99−6.95 (m, 1H), 6.91−6.87 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
実施例９３
２−クロロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例９３（７ｍｇ、４６．２％）は、実施例１６（スキーム１６）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 353.2 (M＋H); 保持時間 １．８８１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.59 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J＝5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J＝2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.96−7.83 (m, 2H), 7.32 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04−6.88 (m, 2H), 4.09 (s, 3H).
実施例９４
２−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例９４（５ｍｇ、７１％）は、実施例１６（スキーム１６）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 337.2 (M＋H); 保持時間 １．７７２分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.63 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.94−7.80 (m, 3H), 7.32 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01−6.88 (m, 2H), 4.11−4.03 (m, 3H).
実施例９５
４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−３，４−ジアミン

実施例９５（４ｍｇ、１２．６％）は、実施例１６（スキーム１６）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 334.2 (M＋H); 保持時間 １．５２４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.69−9.45 (m, 1H), 8.37−8.19 (m, 1H), 8.05−7.96 (m, 1H), 7.91−7.85 (m, 1H), 7.80−7.59 (m, 2H), 7.19−6.97 (m, 2H), 6.92−6.72 (m, 3H), 6.54−6.34 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
実施例９６
２−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例９６（８ｍｇ、５３％）は、実施例１６（スキーム１６）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 351.2 (M＋H); 保持時間 ２．０７４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.33 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.89−7.79 (m, 3H), 6.99−6.90 (m, 1H), 6.75 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
実施例９７
Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

実施例９７（６ｍｇ、５％）は、実施例１６（スキーム１６）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 376.2 (M＋H); 保持時間 １．１８８分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.1 (s, 3H) 4.0 (s, 3H) 6.87−7.01 (m, 2H) 7.35−7.42 (m, 1H) 7.84−7.90 (m, 1H) 7.97−8.05 (m, 2H) 8.22−8.30 (m, 1H) 8.40−8.46 (m, 1H) 8.51−8.59 (m, 1H) 10.53−10.62 (m, 1H) 10.84−10.95 (m, 1H).
実施例９８
４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例９８（１ｍｇ、１．７％）は、実施例１６（スキーム１６）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 362.2 (M＋H); 保持時間 １．２０４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.63−12.92 (m, 2H), 9.65−9.39 (m, 1H), 9.22−8.97 (m, 1H), 8.76−8.47 (m, 2H), 8.26−8.09 (m, 1H), 8.09−7.72 (m, 3H), 7.09−6.92 (m, 2H), 6.89−6.64 (m, 1H), 4.08 (s, 3H).
実施例９９
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例９９（４ｍｇ、３．１％）は、実施例１６（スキーム１６）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 404.3 (M＋H); 保持時間 １．７００分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.16−10.03 (m, 1H), 8.09 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91−7.82 (m, 2H), 7.71 (dd, J＝5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02−6.92 (m, 1H), 6.87 (dd, J＝4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79−3.69 (m, 4H), 3.52−3.42 (m, 4H).
実施例１００
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

中間体１００Ａ：４−フェノキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

中間体１００Ａ（２４０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、収率８３％）は、中間体１７Ａ（スキーム１７）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 358 (M＋H); 保持時間 １．０８分；条件Ａ。 1H NMR (クロロホルム−d) δ 8.96 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J＝2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.49−7.55 (m, 2H), 7.33−7.41 (m, 3H), 7.10 (dd, J＝4.4, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J＝4.4, 2.8 Hz, 1H).
実施例１００（９．９ｍｇ、３１％）は、実施例１７（スキーム１７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 376 (M＋H); 保持時間 １．５６分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.22 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.47 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.32 (t, J＝5.8 Hz, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.00 (br. s, 1H).
実施例１０１
３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体１０１Ａ：２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

中間体１０１Ａ（５１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率１９．６５％）は、中間体１７Ａ（スキーム１７）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 320 (M＋H); 保持時間 １．０．９１分；条件Ａ。 1H NMR (クロロホルム−d) δ 8.60 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J＝2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41−7.54 (m, 4H), 7.28−7.32 (m, 1H), 6.98 (dd, J＝4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝4.4, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
実施例１０１（１３．６ｍｇ、４１％）は、実施例１７（スキーム１７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 338 (M＋H); 保持時間 １．１４分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 10.21 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.67 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.05 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 4.07 (s, 3H).
実施例１０２
Ｎ−［２−（６−エトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン

中間体１０２Ａ：２−（６−エトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

中間体１０２Ａ（２３０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、収率８５％）は、中間体１７Ａ（スキーム１７）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS m/z 333 (M＋H); 保持時間 １．１５分；条件Ａ。 1H NMR (クロロホルム−d) δ 7.94 (dd, J＝2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.64−7.69 (m, 1H), 7.57−7.63 (m, 1H), 7.46−7.53 (m, 2H), 7.39−7.44 (m, 2H), 7.30−7.38 (m, 1H), 7.00 (dd, J＝4.3, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J＝4.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J＝8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例１０２（２２．３ｍｇ、７１％）は、実施例１７（スキーム１７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 351 (M＋H); 保持時間 １．７７分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 10.20 (br. s, 1H), 8.54−8.70 (m, 2H), 8.41 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.72−7.89 (m, 2H), 7.39 (d, J＝3.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 4.48 (q, J＝6.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J＝6.9 Hz, 3H).
実施例１０３
４−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジアミン

実施例１０３（８ｍｇ、６５．５％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 352.2 (M＋H); 保持時間 １．１８０分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.74 (dd, J＝5.5, 7.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.86−7.73 (m, 2H), 7.37 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.91−6.84 (m, 1H), 6.71 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 4.98 (br. s, 2H), 4.01 (s, 3H).
実施例１０４
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アセトアミド

実施例１０４（２ｍｇ、５．９％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 394.2 (M＋H); 保持時間 １．９３５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.68−8.58 (m, 2H), 8.40 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.88−7.77 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (dd, J＝1.3, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.13−2.06 (m, 3H).
実施例１０５
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド

実施例１０５（１４ｍｇ、３５％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 465.3 (M＋H); 保持時間 １．１３７分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.33 (d, J＝13.1 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.89 (br. s, 1H), 8.77 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.11−8.03 (m, 1H), 7.90−7.78 (m, 2H), 7.42 (br. s, 1H), 6.95−6.88 (m, 1H), 4.05−3.98 (m, 3H), 3.68−3.59 (m, 4H), 3.52−3.43 (m, 4H).
実施例１０６
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド

実施例１０６（１７ｍｇ、４１．６％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 479.2 (M＋H); 保持時間 ０．９８６分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.67−8.57 (m, 2H), 8.41−8.33 (m, 1H), 8.15 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.87−7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.96−6.87 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.71−3.62 (m, 4H), 3.23−3.17 (m, 2H), 2.53 (d, J＝4.5 Hz, 4H), 1.90−1.83 (m, 3H).
実施例１０７
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝シクロプロパンスルホンアミド

実施例１０７（１１ｍｇ、３３％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 456.2 (M＋H); 保持時間 １．２１９分；条件Ｃ．; 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.69−8.60 (m, 2H), 8.40 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.88−7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝1.0, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 1.05−0.93 (m, 4H).
実施例１０８
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝カルバモイル）メチル］カルバメート

実施例１０８（４ｍｇ、１８．４％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 509.2 (M＋H); 保持時間 １．３４０分；条件Ｃ.; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.19 (br. s, 1H), 8.70−8.56 (m, 2H), 8.39 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87−7.76 (m, 2H), 7.41 (br. s, 1H), 7.12 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 6.96−6.86 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
実施例１０９
２−アミノ−Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アセトアミド

実施例１０９（４０ｍｇ、１００％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 409.3 (M＋H); 保持時間 ０．８７９分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.62 (d, J＝3.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.88−7.77 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 6.92 (dd, J＝1.3, 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 1.91 (s, 1H).
実施例１１０
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−２−メタンスルホンアミドアセトアミド

実施例１１０（６ｍｇ、２５％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 487.2 (M＋H); 保持時間 １．３２９分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.65−8.53 (m, 2H), 8.37 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87−7.75 (m, 2H), 7.38 (br. s, 1H), 6.96−6.86 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
実施例１１１
Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−Ｎ−メタンスルホニルメタンスルホンアミド

実施例１１１（２ｍｇ、３．５％）は、実施例２２（スキーム２２）に記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 546.2 (M＋H); 保持時間 １．６７７分；条件Ｃ.; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.69 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 8.49−8.40 (m, 3H), 8.29 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 3.64−3.53 (m, 6H).
実施例１１２
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体５４Ａ：２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）エチル メタンスルホネート

メタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を、２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）エタノール（７５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応をＴＬＣで追跡した。反応混合物を真空で留去した。残留物を、ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）エチル メタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率６４．５％）をゴム状物質として得た。LCMS m/z 441.1 (M＋H); 保持時間 １．１５分；条件Ｂ.
中間体５４Ｂ：２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

１−メチルピペラジン（１８．７６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を５０℃で３分間加熱した。反応混合物に、２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）エチル メタンスルホネート（５５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の溶液として加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を室温に冷却して、真空で留去し、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡褐色のゴム状物質として得て、これをさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。LCMS m/z 445.1 (M＋H); 保持時間 １．００分；条件Ｂ。
実施例１１２（１１ｍｇ、１７％）は、実施例２３（スキーム２３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 463.3 (M＋H); 保持時間 １．４１１分；条件Ｃ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ＝ 8.59 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 7.88−7.78 (m, 3H), 6.95 (dd, J＝8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.19−3.12 (m, 2H), 2.69 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 2.41 (br. s, 3H), 2.16 (br. s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 1H).
実施例１１３
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例１１３（４ｍｇ、６．４％）は、実施例２３（スキーム２３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 450.3 (M＋H); 保持時間 １．７６９分；条件Ｃ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.53−8.49 (m, 1H), 8.35−8.27 (m, 1H), 7.90−7.78 (m, 2H), 7.77−7.72 (m, 1H), 6.97−6.88 (m, 1H), 6.70−6.61 (m, 1H), 3.98−3.90 (m, 3H), 3.51−3.47 (m, 5H), 3.22−3.15 (m, 5H), 2.72−2.65 (m, 3H), 2.45−2.39 (m, 4H).
実施例１１４
Ｎ−｛５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例１１４（１１ｍｇ、３７％）は、実施例２３（スキーム２３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 463.3 (M＋H); 保持時間 １．３３５分；条件Ｃ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.73−8.57 (m, 1H), 8.47−8.40 (m, 1H), 8.28−8.20 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.70−7.62 (m, 1H), 6.97−6.82 (m, 1H), 6.63−6.54 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.20−3.11 (m, 3H), 2.86−2.77 (m, 2H), 2.69−2.59 (m, 3H), 2.09−1.96 (m, 2H), 1.70−1.58 (m, 2H), 1.29−1.07 (m, 2H).
実施例１１５
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例１１５（７ｍｇ、１１％）は、実施例２３（スキーム２３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 469.3 (M＋H); 保持時間 ０．９４３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.47−11.32 (m, 1H), 10.00−9.84 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.72 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.59−8.38 (m, 2H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 7.18−6.88 (m, 3H), 3.97 (d, J＝8.5 Hz, 3H), 3.46 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.24−3.05 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.336−2.331 (m, 2H).
実施例１１６
１−［（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

実施例１１６（７ｍｇ、７．３％）は、実施例２３（スキーム２３）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 458.0 (M＋H); 保持時間 ２．５４３分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.07−9.00 (m, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.55 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 8.45−8.36 (m, 2H), 8.21 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.28−6.95 (m, 1H), 6.83 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.05 (s, 6H).
実施例１１７
Ｎ−｛４−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド

実施例１１７（１０ｍｇ、８％）は、実施例２４（スキーム２４）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 447.2 (M＋H); 保持時間 ２．５３３分；条件Ｅ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.81−8.91 (m, 1H) 8.63−8.70 (m, 1H) 8.23−8.30 (m, 1H) 8.14−8.21 (m, 1H) 7.96−8.03 (m, 1H) 7.86−7.93 (m, 1H) 7.80−7.84 (m, 1H) 7.33−7.39 (m, 1H) 6.84−6.93 (m, 1H) 2.12−2.15 (m, 3H) 2.10−2.15 (m, 3H).
実施例１１８
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

実施例１１８（４ｍｇ、１３％）は、実施例２５（スキーム２５）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 438.3 (M＋H); 保持時間 １．７４７分；条件Ｃ; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ＝ 9.44−9.36 (m, 1H), 8.54 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91−7.81 (m, 3H), 7.00−6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.47−2.43 (m, 1H), 1.09−1.00 (m, 6H).
実施例１１９
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例１１９（４ｍｇ、１２％）は、実施例２５（スキーム２５）について記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 463.3 (M＋H); 保持時間 １．５２分；条件Ｃ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.39 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94−7.84 (m, 3H), 6.99−6.93 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.74 (br. s, 2H), 2.68−2.56 (m, 3H), 2.35 (d, J＝17.6 Hz, 4H), 1.53 (br. s, 4H).
実施例１２０
（３Ｒ）−３−フルオロ−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール

実施例１２０（２ｍｇ、６％）は、実施例２５（スキーム２５）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 470.3 (M＋H); 保持時間 １．８１４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.42−9.33 (m, 1H), 8.56 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.94−7.85 (m, 3H), 6.97 (dd, J＝2.8, 6.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.48−4.28 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.05−2.95 (m, 1H), 2.96−2.86 (m, 1H), 2.83−2.73 (m, 1H), 2.67 (t, J＝1.8 Hz, 1H), 2.33 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.05 (d, J＝13.1 Hz, 6H).
実施例１２１
３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例１２１（１７ｍｇ、２１％）は、実施例２５（スキーム２５）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 449.1 (M＋H); 保持時間 ２．５７１分；条件Ｅ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49−8.52 (m, 1H), 7.68 (d, J＝ 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.13−7.15 (m, 1H), 6.99−7.02 (m, 2H), 6.10 (d, J＝4Hz, 1H), 6.00 (d, J＝2.4Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 1.99(br s, 7H), 1.67 (s, 1H), 1.16 (s, 1H).
実施例１２２
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例１２２（７ｍｇ、１１％）は、実施例２６（スキーム２６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 469.3 (M＋H); 保持時間 ０．９４３分；条件Ｃ 1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.47−11.32 (m, 1H), 10.00−9.84 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.72 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.59−8.38 (m, 2H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 7.18−6.88 (m, 3H), 3.97 (d, J＝8.5 Hz, 3H), 3.46 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.24−3.05 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.336−2.331 (m, 2H).
実施例１２３
Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例１２３（１０ｍｇ、８．２％）は、実施例２６（スキーム２６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 508.0 (M＋H); 保持時間 ２．５８７分；条件Ｅ 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.28 (dd, J＝7.5, 5.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.81 (br. s, 1H), 2.18−2.04 (m, 4H), 1.31 (s, 1H), 0.97 (s, 1H).
実施例１２４
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

実施例１２４（１８ｍｇ、１８％）は、実施例２６（スキーム２６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 476.0 (M＋H); 保持時間 ２．８７３分；条件Ｅ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.07 (t, J＝6.3 Hz, 1H), 8.96−8.76 (m, 1H), 8.57−8.47 (m, 2H), 8.36−8.23 (m, 2H), 8.04 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.05 (s, 6H).
実施例１２５
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

実施例１２５（２４３ｍｇ、２４％）は、実施例２７（スキーム２７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 408.2 (M＋H); 保持時間 １．９９１分；条件Ｅ 1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.03−8.93 (m, 1H), 8.79−8.73 (m, 1H), 8.63−8.53 (m, 1H), 8.44−8.34 (m, 1H), 8.29−8.19 (m, 1H), 8.06−7.95 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55−7.48 (m, 1H), 6.85−6.78 (m, 1H), 4.52−4.34 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.05 (s, 6H).
実施例１２６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール

実施例１２６（８．５ｍｇ、５．６％）は、実施例２７（スキーム２７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 435.2 (M＋H); 保持時間 １．６８３分；条件Ｅ。 1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.34−12.16 (m, 1H), 8.91−8.81 (m, 1H), 8.75−8.71 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53−8.40 (m, 1H), 8.34−8.19 (m, 1H), 8.02−7.90 (m, 2H), 7.65−7.48 (m, 1H), 6.88−6.80 (m, 1H), 4.96−4.82 (m, 1H), 4.00−3.89 (m, 1H), 3.84−3.76 (m, 1H), 3.17−3.08 (m, 2H), 3.01−2.92 (m, 2H), 2.73−2.64 (m, 1H), 2.35−2.28 (m, 1H), 2.21−1.98 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.80−1.68 (m, 1H), 1.46−1.29 (m, 1H).
実施例１２７
３−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例１２７（１８．２ｍｇ、１４％）は、実施例２７（スキーム２７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 419.2 (M＋H); 保持時間 １．９６３分；条件Ｅ。1H NMR: (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.04−8.97 (m, 1H), 8.77−8.72 (m, 1H), 8.53 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 8.46−8.36 (m, 2H), 8.11−8.00 (m, 1H), 7.87 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.65−7.53 (m, 1H), 6.86 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.06−2.89 (m, 7H), 2.60 (s, 3H), 2.00 (s, 2H).
実施例１２８
１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール

実施例１２８（７ｍｇ、１１％）は、実施例３０（スキーム３０）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 479.3 (M＋H); 保持時間 １．３２３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.33−9.34 (m, 1H), 8.61 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.85−7.90 (m, 2H), 6.94−6.99 (m, 1H), 6.82 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.86−3.90 (m, 1H), 3.69−3.89 (m, 1H), 3.58−3.59 (m, 1H), 3.32 (残留したｄｍｓｏと合わさった、5H), 2.52−2.56 (m, 2H), 2.32−2.33 (m, 1H), 2.07 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −140.34.
実施例１２９
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール

実施例１２９（２０ｍｇ、１９％）は、実施例３０（スキーム３０）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 500.3 (M＋H); 保持時間 １．８８４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12,13 (s, 1H), 9.38−9.41 (m, 1H), 8.60 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 7.86−7.96 (m, 3H), 6.86−6.99 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90−3.92 (m, 2H), 3.66−3.70 (m, 1H), 2.84−2.91 (m, 4H), 2.00−2.07 (m, 4H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −95.6, −142.76.
実施例１３０
１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝エタン−１−オール

実施例１３０（２８ｍｇ、４０％）は、実施例３０（スキーム３０）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 507.4 (M＋H); 保持時間 １．５４４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.46−9.49 (m, 1H), 8.54 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.88−7.91 (m, 3H), 6.86−6.98 (m, 2H), 5.21 (bs, 1H), 4.09−4.10 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.48−3.55 (m, 2H), 2.61−2.67 (m, 2H), 2.15−2.36 (m, 6H), 1.29−1.36 (m, 6H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −139.9.
実施例１３１
４−｛２−［（２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１，４−チオモルホリン−１，１−ジオン

実施例１３１（５ｍｇ、７％）は、実施例３０（スキーム３０）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 557.3 (M＋H); 保持時間 １．５２４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.47−9.50 (m, 1H), 8.55 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.85−7.92 (m, 3H), 6.95−6.99 (m, 1H), 6.87 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 5.26 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.08−4.12 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.49−3.55 (m, 2H), 2.93−3.16 (m, 2H), 2.50−2.91 (m, 11H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −140.1.
実施例１３２
１−｛２−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−オール

実施例１３２（６ｍｇ、８．６％）は、実施例３４（スキーム３４）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 461.3 (M＋H); 保持時間 １．２１８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.97−9.85 (m, 1H), 7.96−7.84 (m, 4H), 7.52−7.48 (m, 1H), 7.30−7.25 (m, 1H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.98−6.93 (m, 1H), 6.87−6.81 (m, 1H), 6.25−6.20 (m, 1H), 4.57−4.50 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.47−3.41 (m, 1H), 2.78−2.64 (m, 2H), 2.11−2.02 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.75−1.65 (m, 2H), 1.43−1.30 (m, 2H).
実施例１３３
１−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

実施例１３３（２ｍｇ、８％）は、実施例３４（スキーム３４）について記載の方法を用いて合成した： LCMS m/z 406.3 (M＋H); 保持時間 １．５３４分；条件Ｃ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.97−7.82 (m, 4H), 7.57−7.49 (m, 1H), 7.30 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.00−6.92 (m, 1H), 6.85 (dd, J＝4.3, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.06−3.98 (m, 3H), 3.24 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 2.57−2.53 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.17−1.10 (m, 6H).
実施例１３４
４−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール

実施例１３４（１０ｍｇ、１５％）は、実施例３４（スキーム３４）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 420.3 (M＋H); 保持時間 １．４３８分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.97−9.77 (m, 1H), 7.95−7.85 (m, 4H), 7.54−7.50 (m, 1H), 7.30 (dd, J＝4.0, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.14−6.97 (m, 1H), 6.95 (dd, J＝7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J＝4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.33−3.26 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 1.71−1.65 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
実施例１３５
２−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−２，４−ジアミン

実施例１３５（９ｍｇ、１４％）は、実施例３４（スキーム３４）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 419.3 (M＋H); 保持時間 １．３２７分；条件Ｄ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.95−9.86 (m, 1H), 7.97−7.82 (m, 3H), 7.58−7.50 (m, 1H), 7.32−7.28 (m, 1H), 7.13−7.06 (m, 1H), 6.98−6.93 (m, 1H), 6.86−6.80 (m, 1H), 6.55−6.45 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.28−3.18 (m, 3H), 2.47−2.40 (m, 1H), 2.35−2.18 (m, 5H), 1.79−1.67 (m, 2H), 1.27−1.22 (m, 1H).
実施例１３６
１−｛２−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−オール

実施例１３６（７ｍｇ、１０．２％）は、実施例３４（スキーム３４）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 475.4 (M＋H); 保持時間 １．１２８分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.52−8.45 (m, 1H), 7.93−7.81 (m, 4H), 7.35−7.28 (m, 1H), 7.03−6.98 (m, 1H), 6.96−6.89 (m, 1H), 6.72−6.65 (m, 1H), 6.55−6.50 (m, 1H), 6.25−6.13 (m, 2H), 4.58−4.47 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50−3.39 (m, 3H), 2.79−2.71 (m, 2H), 2.69−2.61 (m, 3H), 2.10−1.98 (m, 2H), 1.76−1.66 (m, 2H), 1.44−1.32 (m, 2H).
実施例１３７
４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２，４−ジアミン

実施例１３７（２ｍｇ、３％）は、実施例３４（スキーム３４）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 461.3 (M＋H); 保持時間 １．１４３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.53−8.49 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.86 (s, 3H), 7.34−7.31 (m, 1H), 7.03−7.00 (m, 1H), 6.96−6.92 (m, 1H), 6.70−6.67 (m, 1H), 6.55−6.51 (m, 1H), 6.31−6.24 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.62−3.55 (m, 4H), 3.41−3.36 (m, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.46−2.37 (m, 4H).
実施例１３８
１−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

実施例１３８（５ｍｇ、８％）は、実施例３４（スキーム３４）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 420.3 (M＋H); 保持時間 １．３６分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.58−8.49 (m, 1H), 7.86 (s, 3H), 7.36−7.29 (m, 1H), 7.08−7.03 (m, 1H), 6.97−6.91 (m, 1H), 6.71−6.63 (m, 1H), 6.56−6.49 (m, 1H), 6.31−6.27 (m, 1H), 4.99−4.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.26−3.19 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).
実施例１３９
４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２，４−ジアミン

実施例１３９（６ｍｇ，２２％）は、実施例３４（スキーム３４）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 447.3 (M＋H); 保持時間 ２．１０８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.97−7.83 (m, 4H), 7.51 (dd, J＝6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.01−6.92 (m, 1H), 6.88−6.82 (m, 1H), 6.28 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.63−3.51 (m, 4H), 2.41 (br. s, 4H).
実施例１４０
Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４０（１６ｍｇ、１４％）は、実施例３５（スキーム３５）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 339.3 (M＋H); 保持時間 １．４７１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.20−9.25 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.77 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.21−8.25 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80−7.84 (m, 1H), 6.92−7.00 (m, 2H), 3.24−3.42 (m, 12H), 2.59 (s, 3H), 1.82−1.90 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −123.3.
実施例１４１
４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４１（３ｍｇ、３％）は、実施例３５（スキーム３５）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 475.3 (M＋H); 保持時間 １．６３２分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.18−8.21 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76−7.80 (m, 1H), 6.84 (bs, 2H), 3.43−3.45 (残留した湿ったｄｍｓｏ−ｄ６のピークと合わさった、4H), 2.56 (s, 3H), 2.32−2.38 (m, 4H), 1.45−1.50 (m, 4H), 1.23−1.37 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −124.5.
実施例１４２
４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４２（３０．１ｍｇ、５６％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 429 (M＋H); 保持時間 １．０７分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.04 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.97−8.09 (m, 2H), 7.52−7.60 (m, 1H), 6.96 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 3.49 (br. s, 1H), 2.71 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.60 (br. s, 4H), 1.71 (br. s, 4H)；溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１４３
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４３（１４．８ｍｇ、２８％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 431 (M＋H); 保持時間 １．１２分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.04 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.95−8.10 (m, 2H), 7.51−7.61 (m, 1H), 6.94−7.02 (m, 1H), 6.91 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 3.34−3.71 (m, 1H), 2.58−2.91 (m, 5H), 1.02 (t, J＝7.1 Hz, 6H)；溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１４４
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４４（４．５ｍｇ、１３％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 443 (M＋H); 保持時間 １．２０分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.04 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.97−8.08 (m, 2H), 7.50−7.62 (m, 1H), 6.89−6.99 (m, 2H), 3.36−3.68 (m, 1H), 2.51−2.67 (m, 8H) ＤＭＳＯのピークと重なっている、1.27−1.61 (m, 6H).
実施例１４５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）ホルムアミド］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート

実施例１４５（７．１ｍｇ、１７％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 544 (M＋H); 保持時間 １．７９分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.06 (d, J＝18.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.76 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.92−8.14 (m, 2H), 7.49−7.64 (m, 1H), 6.84−7.05 (m, 2H), 3.19−3.59 (m, 6H), 2.35−2.51 (m, 6H) ＤＭＳＯのピークと重なっている、1.37 (s, 9H).
実施例１４６
Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４６（１１．２ｍｇ、３１％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 473 (M＋H); 保持時間 １．５２分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.73−8.89 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.37−8.57 (m, 2H), 8.06 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.69−7.85 (m, 2H), 7.23−7.38 (m, 1H), 6.56−6.77 (m, 2H), 3.15−3.48 (m, 4H), 2.44−2.70 (m, 2H), 2.16−2.26 (m, 2H) ＤＭＳＯのピークと重なっている、1.32−1.54 (m, 2H), 0.78 (d, J＝6.4 Hz, 6H).
実施例１４７
Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４７（２．３ｍｇ、６％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 493 (M＋H); 保持時間 １．２６分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.62 (br. s, 1H), 9.10 (br. s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.78 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.98−8.09 (m, 2H), 7.53−7.61 (m, 1H), 6.88−7.04 (m, 2H), 3.31−3.40 (m, 2H) 水のピークと重なっている、2.95−3.16 (m, 8H), 2.69−2.79 (m, 2H).
実施例１４８
Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４８（６．３ｍｇ、１６％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 507 (M＋H); 保持時間 １．３０分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.66 (s, 1H), 9.04−9.21 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 8.70 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.98−8.11 (m, 2H), 7.48−7.65 (m, 1H), 6.85−7.04 (m, 2H), 3.35−3.41 (m, 4H) ＤＭＳＯ水と重なっている、2.90−3.15 (m, 6H), 2.58 (t, J＝6.9 Hz, 2H), 1.74 (quin, J＝7.1 Hz, 2H).
実施例１４９
Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１４９（３．８ｍｇ、７％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 457 (M＋H); 保持時間 １．３４分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.04−9.18 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.77 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.98−8.09 (m, 2H), 7.52−7.62 (m, 1H), 6.88−7.02 (m, 2H), 3.41−3.50 (m, 2H), 3.23−3.40 (m, 4H), 2.23 (t, J＝8.1 Hz, 2H), 1.88−2.00 (m, 2H), 1.78 (quin, J＝6.9 Hz, 2H).
実施例１５０
４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５０（５．８ｍｇ、１７％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 443 (M＋H); 保持時間 １．１１分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.05 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.98−8.10 (m, 2H), 7.52−7.61 (m, 1H), 6.88−7.00 (m, 2H), 3.35−3.54 (m, 2H), 2.55−2.61 (m, 6H) ＤＭＳＯのピークと重なっている、1.65−1.85 (m, 6H)
実施例１５１
Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５１（５．１ｍｇ、８３％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 444 (M＋H); 保持時間 １．０４分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.37−9.47 (m, 1H), 9.22 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.78 (d, J＝6.1 Hz, 2H), 8.38 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.03−8.19 (m, 2H), 7.56−7.69 (m, 1H), 6.93−7.07 (m, 2H), 3.54−3.73 (m, 2H), 3.13−3.34 (m, 7H); 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１５２
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５２（１８．１ｍｇ、５４％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 443 (M＋H); 保持時間 ０．７２分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.94−9.13 (m, 2H), 8.69 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.90 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.84−7.00 (m, 2H), 2.52−2.76 (m, 11H), 1.70 (br. s, 4H).
実施例１５３
Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５３（２０ｍｇ、１４％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 507.2 (M＋H); 保持時間 １．８２１分；条件Ｂ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.63−12.59 (m, 1H), 9.13−9.04 (m, 2H), 9.01−8.98 (m, 1H), 8.73−8.68 (m, 1H), 8.16−8.06 (m, 2H), 7.92−7.86 (m, 1H), 7.43−7.39 (m, 1H), 6.97−6.89 (m, 2H), 3.51−3.44 (m, 2H), 3.12−2.96 (m, 8H), 2.77−2.65 (m, 3H), 2.61 (s, 3H).
実施例１５４
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５４（１０．２ｍｇ、２８％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 473 (M＋H); 保持時間 １．１１分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) シフト: 8.95−9.09 (m, 2H), 8.66 (br. s, 1H), 7.98−8.22 (m, 2H), 7.89 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.83−6.99 (m, 2H), 3.37 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33−2.46 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46−1.75 (m, 4H); 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１５５
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５５（１９．９ｍｇ、５９％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 457 (M＋H); 保持時間 １．２７分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.06 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.02−8.19 (m, 2H), 7.89 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.86−7.05 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.35−2.51 (m, 8H), 1.48 (d, J＝5.0 Hz, 4H), 1.28−1.42 (m, 2H).
実施例１５６
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５６（７ｍｇ、２３％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 418 (M＋H); 保持時間 １．４５分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.92−9.18 (m, 3H), 8.70 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.90 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.82−7.01 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.16 (s, 6H).
実施例１５７
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５７（８．２ｍｇ、２６％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 418 (M＋H); 保持時間 １．５２分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.86−8.99 (m, 2H), 8.67 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.87−7.03 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 0.93 (t, J＝7.3 Hz, 1H); 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１５８
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５８（９．２ｍｇ、３１％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 420 (M＋H); 保持時間 １．１８分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.61 (s, 1H), 9.10 (t, J＝5.8 Hz, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.90 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.86−7.00 (m, 2H), 3.45−3.80 (m, 2H), 3.41 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 3.28 (dt, J＝13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H); 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１５９
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１５９（４．１ｍｇ、９％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 404 (M＋H); 保持時間 １．３０分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.15−9.40 (m, J＝4.6 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.78 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.07−8.22 (m, 2H), 7.95 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.87−7.03 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.75 (quin, J＝6.6 Hz, 2H); 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１６０
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６０（６．９ｍｇ、２３％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 486 (M＋H); 保持時間 １．２９分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.05 (d, J＝4.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.89 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.82−7.00 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19−2.48 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (quin, J＝6.9 Hz, 2H). 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１６１
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６１（１９．９ｍｇ、７８％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 416 (M＋H); 保持時間 １．４８分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.04−9.38 (m, 3H), 8.77 (d, J＝6.1 Hz, 1H), 8.08−8.24 (m, 2H), 7.95 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J＝19.9, 2.9 Hz, 2H), 4.54 (br. s, 1H), 3.64−3.97 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.11−2.30 (m, 1H), 1.91−2.02 (m, J＝5.2 Hz, 1H). 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１６２
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６２（９．２ｍｇ、３４％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 431 (M＋H); 保持時間 １．１６分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.64 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.71−8.14 (m, 4H), 7.36 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.95−7.16 (m, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 2.77−2.94 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 1.95−2.32 (m, 5H), 1.80 (br. s, 2H); 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１６３
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−アミン

実施例１６３（５．１ｍｇ、１３％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 416 (M＋H); 保持時間 １．２３分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.68 (dd, J＝9.9, 5.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J＝6.1 Hz, 1H), 7.97−8.27 (m, 3H), 7.86−7.96 (m, 1H), 7.44 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.07−7.13 (m, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 2.83 (d, J＝12.9 Hz, 2H), 2.60 (d, J＝4.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H). 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１６４
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６４（８．８ｍｇ、２１％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 430 (M＋H); 保持時間 １．５３分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.94−9.17 (m, 1H), 8.71 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.91 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.89−6.99 (m, 2H), 4.11 (br. s, 1H), 3.89 (d, J＝9.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.81 (d, J＝10.7 Hz, 2H), 1.53−1.71 (m, 2H); 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１６５
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６５（１．２ｍｇ、３％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 402 (M＋H); 保持時間 １．３９分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.42−8.96 (m, 2H), 8.10 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.76−8.00 (m, 2H), 7.37 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.83 (br. s, 2H), 5.02−5.23 (m, J＝6.9, 6.9 Hz, 1H), 4.83 (t, J＝6.9 Hz, 2H), 4.62 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
実施例１６６
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６６（９ｍｇ、２５％）は、実施例３６（スキーム３６）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 388 (M＋H); 保持時間 １．７０分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.16 (br. s, 1H), 8.93−9.07 (m, 2H), 8.73 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.93 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.89−7.02 (m, 2H), 4.12−4.29 (m, J＝13.3, 6.6, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.22 (d, J＝6.6 Hz, 6H).
実施例１６７
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６７（２．８ｍｇ、８％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 419 (M＋H); 保持時間 １．０２分；条件Ｇ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.90−9.22 (m, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.48 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.85 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.82−7.29 (m, 3H), 3.07 (br. s, 4H), 2.98 (br. s, 4H), 2.71 (t, J＝6.4 Hz, 2H); 溶媒および事前飽和ピークによって、いくつかのプロトン共鳴シグナルが不明瞭であった。
実施例１６８
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６８（９．１ｍｇ、２４％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 557 (M＋H); 保持時間 ０．９４分；条件Ｇ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.11 (t, J＝5.3 Hz, 1H), 9.05 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.88−7.25 (m, 3H), 3.25−3.48 (m, 2H), 3.07 (d, J＝4.5 Hz, 4H), 2.90 (br. s, 4H), 1.72 (quin, J＝7.0 Hz, 2H); いくつかのメチレンプロトンシグナルは、溶媒および水のピークによって不明瞭であった。
実施例１６９
Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１６９（２ｍｇ、３．８％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 527.3 (M＋H); 保持時間 １．８０分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.69−12.78 (m, 1H) 9.07−9.22 (m, 2H) 8.94−9.03 (m, 1H) 8.52−8.74 (m, 2H) 8.28−8.39 (m, 1H) 8.12−8.18 (m, 1H) 8.02−8.09 (m, 1H) 6.97−7.09 (m, 1H) 6.88−6.96 (m, 1H) 3.52−3.62 (m, 4H) 3.35−3.44 (m, 2H) 3.32 (s, 10 H) 2.50 (t, J＝2.01 Hz, 30 H) 2.27−2.42 (m, 5H) 1.71−1.79 (m, 2H).
実施例１７０
Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７０（７ｍｇ、９．４％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 497.3 (M＋H); 保持時間 １．６８４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.94−9.03 (m, 2H) 8.51−8.63 (m, 2H) 8.25−8.34 (m, 1H) 8.00−8.07 (m, 2H) 6.87−6.95 (m, 2H) 3.42−3.52 (m, 3H) 2.57−2.69 (m, 3H) 2.30−2.35 (m, 1H) 1.64−1.71 (m, 5H).
実施例１７１
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７１（２３ｍｇ、２０％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 511.2 (M＋H); 保持時間 ３．１６２分；条件Ｅ。 HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.37−9.47 (m, 1H) 9.22−9.26 (m, 1H) 8.76−8.82 (m, 1H) 8.59−8.64 (m, 1H) 8.28−8.38 (m, 1H) 8.20−8.25 (m, 1H) 8.04−8.13 (m, 1H) 6.99−7.11 (m, 2H) 3.70−3.80 (m, 2H) 3.57−3.64 (m, 2H) 3.53 (s, 19 H) 3.27−3.36 (m, 2H) 2.87−3.03 (m, 2H) 2.47−2.57 (m, 25 H) 1.64−1.91 (m, 5H).
実施例１７２
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７２（３．３ｍｇ、１２％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 468 (M＋H); 保持時間 １．８０分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.70 (s, 1H), 9.06−9.20 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.70 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.90−7.27 (m, 3H), 1.81 (quin, J＝6.5 Hz, 2H), 1.12 (t, J＝7.0 Hz, 3H); いくつかの脂肪族プロトンシグナルは、溶媒および水の事前飽和ピークによって不明瞭であった。
実施例１７３
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル］−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７３（４．３ｍｇ、１６％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 482 (M＋H); 保持時間 １．９５分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.13−9.32 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.74 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.90−7.32 (m, 3H), 1.14 (s, 9H); いくつかのメチレンプロトンシグナルは、水の事前飽和ピークによって不明瞭になった。
実施例１７４
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７４（１１．３ｍｇ、４４％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 470 (M＋H); 保持時間 １．４０分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.67 (s, 1H), 9.15−9.28 (m, 1H), 9.11 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.87−7.26 (m, 3H), 3.43−3.68 (m, 3H); いくつかの脂肪族プロトンシグナルは、溶媒および水の事前飽和ピークによって不明瞭であった。
実施例１７５
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７５（６ｍｇ、２３％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 480 (M＋H); 保持時間 １．６７分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.13 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.88−7.27 (m, 3H), 3.70−3.87 (m, J＝9.3, 9.3, 9.3 Hz, 1H), 1.80−2.03 (m, 2H), 1.57−1.77 (m, 2H), 1.12−1.45 (m, 4H).
実施例１７６
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７６（１５．４ｍｇ、５４％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 522 (M＋H)； 保持時間 １．２９分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) シフト: 9.06 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.95−7.29 (m, 2H), 6.92 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 3.32−3.41 (m, 1H), 2.36 (t, J＝6.9 Hz, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (quin, J＝6.8 Hz, 2H); いくつかの脂肪族プロトンシグナルは、溶媒および水の事前飽和ピークによって不明瞭であった。
実施例１７７
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７７（５．７ｍｇ、２２％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 452 (M＋H); 保持時間 １．５８分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.16 (d, J＝5.9 Hz, 1H), 8.94−9.06 (m, 2H), 8.69 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.86−7.27 (m, 3H), 4.53 (br. s, 1H), 3.80−3.96 (m, 2H), 3.59−3.79 (m, 1H), 2.10−2.26 (m, 1H), 1.96 (d, J＝5.7 Hz, 1H); いくつかの脂肪族プロトンシグナルは、水の抑制ピークによって不明瞭になった。
実施例１７８
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７８（３．６ｍｇ、１４％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 466 (M＋H); 保持時間 １．６７分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.90−9.18 (m, 2H), 8.70 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.86−7.29 (m, 3H), 4.11 (br. s, 1H), 3.89 (d, J＝9.3 Hz, 2H), 1.53−1.89 (m, 4H); いくつかの脂肪族プロトンシグナルは、溶媒および水の事前飽和ピークによって不明瞭であった。
実施例１７９
Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１７９（５ｍｇ、３．４％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 561.2 (M＋H); 保持時間 ２．４０５分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.63−12.74 (m, 1H) 8.95−9.20 (m, 3H) 8.57−8.70 (m, 2H) 8.27−8.38 (m, 1H) 8.02−8.22 (m, 2H) 6.87−7.06 (m, 2H) 3.43−3.54 (m, 2H) 2.93−3.14 (m, 8 H) 2.64−2.79 (m, 2H).
実施例１８０
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１８０（２ｍｇ、７％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 480 (M＋H); 保持時間 １．６８分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.18 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.89−7.30 (m, 3H), 3.74−3.85 (m, J＝8.7 Hz, 1H), 1.81−2.01 (m, 2H), 1.57−1.74 (m, 2H), 1.16−1.39 (m, 4H); １つの脂肪族プロトンピークは、溶媒ピークによって不明瞭であった。
実施例１８１
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１８１（３．５ｍｇ、２８％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 473.4 (M＋H); 保持時間 １．６２分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.94 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 9.33 (d, J＝6.1 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.82 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95−7.84 (m, 2H), 7.58 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.45−7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 7.03−6.97 (m, 1H), 6.92 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J＝5.6 Hz, 2H).
実施例１８２
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１８２（１．８ｍｇ、１４％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 492.3 (M＋H); 保持時間 １．５５分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.84 (br. s, 1H), 9.06 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03−6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J＝5.2 Hz, 2H), 2.83 (q, J＝7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J＝7.5 Hz, 4H).
実施例１８３
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１８３（３．２ｍｇ、２６％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 479.0 (M＋H); 保持時間 １．３４分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.24 (br. s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J＝2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝2.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 6.94 (br. s, 1H).
実施例１８４
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキサミド

実施例１８４（７．５ｍｇ、４５％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 424.2 (M＋H); 保持時間 １．８３分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.19−9.06 (m, 2H), 9.00 (br. s, 1H), 8.70 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 6.98 (br. s, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 3.31 (d, J＝6.3 Hz, 2H), 1.68−1.48 (m, 2H), 0.93 (t, J＝7.1 Hz, 3H).
実施例１８５
１−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−オール

実施例１８５（１．５ｍｇ、１１％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 542.1 (M＋H); 保持時間 １．４分；条件Ｇ。
実施例１８６
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−アミン

実施例１８６（７．５ｍｇ、４４％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 436.2 (M＋H); 保持時間 １．５８分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.60−8.87 (m, 2H), 8.32−8.52 (m, 2H), 8.19 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.84 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.86−7.32 (m, 3H), 3.20−3.59 (m, 4H), 1.62−1.81 (m, 2H), 1.45−1.59 (m, J＝6.1 Hz, 2H).
実施例１８７
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１８７（４．６ｍｇ、２５％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 468.3 (M＋H)；保持時間１．２８分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.03−9.17 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.90−7.28 (m, 3H), 1.64−1.76 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); メチレンプロトンシグナルは、溶媒の事前飽和および水のシグナルによって、不明瞭であった。
実施例１８８
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１８８（５．３ｍｇ、３０％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 454.3 (M＋H); 保持時間 １．２７分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.11−9.02 (m, 2H), 8.99 (br. s, 1H), 8.70 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.02−6.94 (m, 1H), 6.90 (br. s, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 3.48 (br. s, 1H), 3.45−3.38 (m, 2H), 3.34 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H).
実施例１８９
３−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例１８９（２．６ｍｇ、１６％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 422.2 (M＋H); 保持時間 １．２１分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.78 (br. s, 1H), 8.72−8.64 (m, 2H), 8.45 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.42 (br. s, 2H), 4.06 (br. s, 2H), 2.15−2.04 (m, 2H).
実施例１９０
エチル ２−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝アセテート

実施例１９０（２．３ｍｇ、１２％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 468 (M＋H); 保持時間 １．７３分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.65 (br. s, 1H), 9.17 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03−6.94 (m, 1H), 6.91 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 4.22−4.04 (m, 4H), 1.23 (t, J＝7.1 Hz, 3H).
実施例１９１
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１９１（２．７ｍｇ、１５％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 463.2 (M＋H); 保持時間 １．０５分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.88 (br. s, 1H), 9.33 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 9.14 (br. s, 1H), 8.80 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.24 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 7.88 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.14 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.08−6.98 (m, 2H), 6.95 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J＝5.3 Hz, 2H).
実施例１９２
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１９２（７．７ｍｇ、４６％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 426.2 (M＋H); 保持時間 １．３６分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J＝6.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J＝14.1 Hz, 1H), 7.19−6.99 (m, 3H), 6.96 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 3.65−3.49 (m, 2H), 3.44 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 1.84 (br. s, 1H).
実施例１９３
Ｎ−シクロブチル−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１９３（３．５ｍｇ、２０％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 436 (M＋H); 保持時間 １．８９分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.36 (d, J＝6.2 Hz, 1H), 9.23 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J＝5.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 6.94 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 4.57−4.42 (m, 1H), 2.26 (br. s, 2H), 2.12 (t, J＝10.0 Hz, 2H), 1.79−1.67 (m, 2H).
実施例１９４
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１９４（１．８ｍｇ、１１％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 424.4 (M＋H); 保持時間 １．８２分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.17 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 9.05 (br. s, 1H), 8.97 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05−6.98 (m, 1H), 6.95 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 4.28−4.14 (m, 1H), 1.22 (d, J＝6.5 Hz, 6H).
実施例１９５
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１９５（３．６ｍｇ、２０％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 463.2 (M＋H); 保持時間 １．５３分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.62 (br. s, 1H), 9.10 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04−6.87 (m, 2H), 4.47 (d, J＝5.1 Hz, 2H).
実施例１９６
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝アセテート

実施例１９６（２．６ｍｇ、１３％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 496.1 (M＋H); 保持時間 １．５９分；条件Ｇ。 1HNMR (500 MHz, DMSO), 9.00 (s, 1H), 8.71 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01−6.91 (m, 1H), 6.88 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J＝5.3 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
実施例１９７
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１９７（２．１ｍｇ、１２％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 462 (M＋H); 保持時間 １．５１分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.66 (br. s, 1H), 9.17 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.56 (d, J＝5.4 Hz, 2H).
実施例１９８
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１９８（４．６ｍｇ、２５％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 466.4 (M＋H); 保持時間 １．６６分；条件Ｆ。
実施例１９９
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例１９９（１．７ｍｇ、９％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 466.1 (M＋H); 保持時間 １．２８分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.66 (br. s, 1H), 8.48 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.85 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, J＝19.2 Hz, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 4.17−4.08 (m, 1H), 4.05 (br. s, 1H), 2.04 (dd, J＝13.0, 5.4 Hz, 1H), 1.94−1.81 (m, 1H), 1.76−1.61 (m, 2H), 1.59−1.43 (m, 2H).
実施例２００
１−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−オール

実施例２００（１．９ｍｇ、１０％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 466.1 (M＋H); 保持時間 １．０３分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.72 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 8.18 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 8.10 (br. s.、1H), 7.84 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.91−7.30 (m, 3H), 2.94−3.23 (m, 2H), 1.46−1.78 (m, 2H), 1.14−1.43 (m, 2H)；いくつかの脂肪族プロトンシグナルは、溶媒および水シグナルによって不明瞭であった。
実施例２０１
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例２０１（１．６ｍｇ、８％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 500.3 (M＋H); 保持時間 １．９６分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.25 (br. s, 1H), 9.14−9.00 (m, 2H), 8.79 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 6.95 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 4.12 (br. s, 1H), 2.09 (br. s, 2H), 2.02 (d, J＝17.9 Hz, 2H), 1.95 (d, J＝10.9 Hz, 3H), 1.84 (br. s, 1H), 1.68 (d, J＝11.5 Hz, 2H).
実施例２０２
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド

実施例２０２（１．５ｍｇ、８％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 478.2 (M＋H); 保持時間 １．８８分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.44 (br. s, 1H), 9.22 (br. s, 1H), 9.02 (br. s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 8.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 2.70−2.57 (m, 2H), 1.86 (br. s, 1H).
実施例２０３
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−アミン

実施例２０３（１．５ｍｇ、８％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 486 (M＋H); 保持時間 １．３６分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.78−8.66 (m, 2H), 8.41−8.28 (m, 2H), 8.18 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 7.83 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.24−7.12 (m, 2H), 7.12−7.02 (m, 1H), 6.96 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 3.22 (br. s, 1H), 1.93 (br. s, 5H), 1.78−1.69 (m, 1H).
実施例２０４
エチル ３−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝プロパノエート

実施例２０４（１．９ｍｇ、１０％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 482.1 (M＋H); 保持時間 １．４５分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.31 (br. s, 1H), 9.21 (br. s, 1H), 9.02 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 8.49 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.18−7.11 (m, 1H), 7.08−6.99 (m, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 4.09 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 3.59 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H).
実施例２０５
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド

実施例２０５（１．９ｍｇ、９％）は、実施例３７（スキーム３７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 508 (M＋H); 保持時間 １．３２分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.16−9.00 (m, 2H), 8.79−8.65 (m, 1H), 8.47 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.86 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 4.88 (br. s, 2H), 4.54 (s, 2H).
実施例２０６
（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノール

実施例２０６（２８５ｍｇ、８１％）は、実施例３８（スキーム３８）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 349.2 (M＋H); 保持時間 １．１３５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.10 ((s, 1H), 8.50−8.62 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.84−7.89 (m, 2H), 6.91−6.99 (m, 3H), 6.07 (bs, 1H), 4.82 (d, J＝4.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
実施例２０７
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

実施例２０７（８ｍｇ、２７％）は、実施例４０（スキーム４０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 438.3 (M＋H); 保持時間 ０．８４分；条件Ｃ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.00−1.27 (m, 5H) 1.13 (s, 5H) 1.90 (s, 2H) 2.43−2.47 (m, 1H) 4.01 (s, 2H) 6.93 (dd, J＝7.78, 1.25 Hz, 1H) 7.27−7.27 (m, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.78−7.87 (m, 2H) 7.92 (d, J＝1.51 Hz, 1H) 8.40 (d, J＝5.02 Hz, 1H) 8.62 (d, J＝3.01 Hz, 2H).
実施例２０８
（３Ｒ）−３−フルオロ−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール

実施例２０８（５ｍｇ、１５．７％）は、実施例４０（スキーム４０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 470.3 (M＋H); 保持時間 ０．９８２分；条件Ｃ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.08 (d, J＝1.00 Hz, 7 H) 1.90 (s, 4H) 2.73−2.88 (m, 1H) 2.90−2.96 (m, 1H) 3.82−3.87 (m, 2H) 4.01 (s, 3H) 4.21−4.39 (m, 1H) 6.90−6.95 (m, 1H) 7.31−7.37 (m, 1H) 7.78−7.88 (m, 2H) 7.89−7.94 (m, 1H) 8.36−8.44 (m, 1H) 8.60−8.69 (m, 2H).
実施例２０９
４−｛３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−１，４−チオモルホリン−１，１−ジオン

実施例２０９（３ｍｇ、７．７％）は、実施例４０（スキーム４０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 541.3 (M＋H); 保持時間 １．１２分；条件Ｃ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.64 (dd, J＝7.03, 5.52 Hz, 1H) 8.59 (d, J＝3.01 Hz, 1H) 8.38 (d, J＝5.02 Hz, 1H) 7.88 (d, J＝1.51 Hz, 1H) 7.84 (d, J＝7.53 Hz, 1H) 7.80−7.82 (m, 1H) 7.74−7.79 (m, 1H) 7.28 (d, J＝1.51 Hz, 1H) 6.86 (dd, J＝7.53, 1.51 Hz, 1H) 4.00 (s, 3H)) 3.8 (s. 2 H) 3.03−3.09 (m, 4H) 2.83−2.89 (m, 4H) 2.59 (t, J＝6.78 Hz, 2H) 1.56−1.69 (m, 2H) 1.34 (t, J＝7.03 Hz, 2H).
実施例２１０
Ｎ−［６−エテニル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例２１０（４ｍｇ、１３％）は、実施例４２（スキーム４２）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 363.2 (M＋H); 保持時間 １．３３８分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.18−10.06 (m, 1H), 8.76−8.61 (m, 2H), 8.41 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90−7.76 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86−6.74 (m, 1H), 5.83−5.72 (m, 1H), 5.77 (d, J＝17.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
実施例２１１
（３Ｅ）−４−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブト−３−エン−１−オール

実施例２１１（３ｍｇ、１１．５％）は、実施例４３（スキーム４３）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 407.2 (M＋H); 保持時間 １．５９分；条件Ｃ； 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.08 (br. s, 1H) 8.70 (br. s, 1H) 8.61 (br. s, 1H) 8.39 (d, J＝5.02 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.77−7.89 (m, 2H) 7.43 (br. s, 1H) 6.93 (dd, J＝8.0 Hz, 1H) 6.50 (d, J＝14 Hz, 1H) 6.19−6.30 (m, 1H) 4.61 (t, J＝5.27 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 3.50−3.59 (m, 2H) 2.31−2.42 (m, 2H).
実施例２１２
Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド

実施例２１２（１１ｍｇ、２４％）は、実施例４７（スキーム４７）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 461.3 (M＋H); 保持時間 １．０５１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.46−10.36 (m, 1H), 10.10−10.01 (m, 1H), 8.94−8.86 (m, 1H), 8.46−8.35 (m, 1H), 8.06−8.00 (m, 1H), 7.88−7.74 (m, 2H), 7.64−7.60 (m, 1H), 7.25−7.16 (m, 1H), 6.95−6.80 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.20−3.12 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.93−2.83 (m, 4H), 2.08 (br. s, 4H).
実施例２１３
Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２１３（１９．８ｍｇ、７９％）は、実施例４９（スキーム４９）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 307.2 (M＋H); 保持時間 １．３２分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.78 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 8.25−8.14 (m, 2H), 7.43 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 7.08−6.98 (m, 1H).
実施例２１４
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２１４（２．２ｍｇ、８％）は、実施例４９（スキーム４９）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 319.2 (M＋H); 保持時間 １．１６分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.74 (d, J＝5.4 Hz, 4H), 8.13 (s, 1H), 7.98−7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 7.06−6.97 (m, 2H), 4.08 (s, 3H).
実施例２１５
Ｎ−｛２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例２１５（６．０ｍｇ、２２％）は、実施例４９（スキーム４９）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 336.2 (M＋H); 保持時間 １．０７分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.83 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J＝6.1 Hz, 2H), 8.64 (d, J＝6.1 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.06 (br. s, 1H), 2.69 (s, 3H)
実施例２１６
エチル ２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート

実施例２１６（９．４ｍｇ）は、実施例５０（スキーム５０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 375 (M＋H); 保持時間 １．５２分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.80 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 8.65 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.35 (t, J＝7.1 Hz, 3H).
実施例２１７
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド

実施例２１７（４．２ｍｇ、３２％）は、実施例５０（スキーム５０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 422.1 (M＋H); 保持時間 １．５６分；条件Ｆ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 8.23 (d, J＝6.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.46−7.34 (m, 3H), 7.13 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
実施例２１８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド

実施例２１８（７．２ｍｇ、６０％）は、実施例５０（スキーム５０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 374.1 (M＋H); 保持時間 １．３分； 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.56 (d, J＝5.4 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.07−8.17 (m, 3H), 7.90 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)；アミドメチルプロトンシグナルは、事前飽和パルスのため、不明瞭であった。
実施例２１９
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド

実施例２１９（５ｍｇ、４５％）は、実施例５０（スキーム５０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 346.2 (M＋H); 保持時間 ０．８４分；条件Ｇ。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.55 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.93−7.85 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 2.61 (s, 3H).
実施例２２０
Ｎ−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド

実施例２２０（１０ｍｇ、８３％）は、実施例５０（スキーム５０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 360.3 (M＋H); 保持時間 １．０３分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.56 (br. s., 1H), 8.36 (br. s., 2H), 8.02−8.22 (m, 3H), 7.83−7.93 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J＝3.7 Hz, 3H), 2.60 (br. s., 3H).
実施例２２１
４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド

実施例２２１（１．９ｍｇ、４４％）は、実施例５０（スキーム５０）について記載される方法を用いて合成した: LCMS m/z 457 (M＋H); 保持時間 １．１２分； 条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.08 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 3.48 (br. s, 1H), 3.34−3.45 (m, J＝6.7, 6.7 Hz, 1H), 2.46−2.70 (m, 11H), 1.64−1.85 (m, 6H).
実施例２２２
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリジン−４−アミン

実施例２２２（４．６ｍｇ、１５％）は、実施例５１（スキーム５１）に記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 446 (M＋H); 保持時間 １．４１分；条件Ｆ。 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.18 (br. s, 1H), 7.89−8.07 (m, 2H), 7.83 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.18 (br. s, 1H), 6.87 (br. s, 1H), 4.22 (t, J＝5.7 Hz, 2H), 3.33−3.58 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.07−2.40 (m, 6H), 1.88 (d, J＝6.1 Hz, 2H).
実施例２２４
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

２−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−アミノニコチンアミド（５７．７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＨ（１５．１５ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド ２２４（６．７ｍｇ、７．７％）を得た。 LCMS: m/z、400.3 (M＋H); 保持時間 ２．１５分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.22−13.10 (m, 1H), 9.24−9.12 (m, 1H), 9.09−9.01 (m, 1H), 8.76−8.64 (m, 2H), 8.59−8.50 (m, 1H), 8.24−8.05 (m, 2H), 7.46−7.10 (m, 2H), 7.02−6.83 (m, 2H).
実施例２２５
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体５５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル （２−アセトアミド−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート

密封されたチューブにおける、ｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アセトアミド（０．７１８ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６４ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、および４，５−ビスジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．４６９ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素で５分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３７１ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加えて、再び窒素を１０分間パージし、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。揮発性物質を真空で留去して、酢酸エチルに再溶解させた。固形物を濾過してのぞき、濾液を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、褐色の固形物を得た。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液＝クロロホルム中の３％メタノール）で精製して、目的の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル （２−アセトアミド−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（９９８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS: m/z、270.2 (M＋H); 保持時間 ２．４２分；条件Ｅ。
中間体５５Ｃ：Ｎ−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド

ｔｅｒｔ−ブチル （２−アセトアミド−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（１．９５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１２．２７ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、さらに３時間攪拌した。変換が完了するまで、反応をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を真空で濃縮して、ＴＦＡを留去した。残留物をジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させて、目的の生成物、Ｎ−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（１．１４ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、収率９３％）（１．９０８ｇ、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固形物として得た。LCMS: m/z、170.2 (M＋H); 保持時間 ０．５９分；条件Ｅ。
実施例２２５（２．０ｍｇ、３．１５％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、414.2 (M＋H); 保持時間 ２．８５分；条件Ｊ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.60 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.94 (d, J ＝ 6.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 8.07−8.14 (m, 2H), 7.79 (d, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J ＝ 3.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J ＝ 55.2 Hz, 1H), 6.91−6.92 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).
実施例２２６
Ｎ−［５−フルオロ−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体５６Ａ：Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

５０ｍＬのＲＢフラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−アミン．ＴＦＡ（２３４ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却した。次いで、ＮａＨ（３３．７ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を冷却溶液に加えて、５分間攪拌した。４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、滴下して加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥させ、Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ５６Ａ（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を淡褐色の固形物として得た。LCMS: m/z ＝ 409.2 9 (M＋H); 保持時間 ３．１５分；条件Ｅ。
実施例２２６（４７ｍｇ、収率２７．０％）は、実施例１９（スキーム１９）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z、432.0 (M＋H); 保持時間 ２．５６分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.30 (br. s., 1H), 8.93 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.21 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 8.05−7.96 (m, 1H), 7.38 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝4.3, 2.8 Hz, 1H), 2.17−2.12 (m, 3H).
実施例２２７
Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

実施例２２７（２．５ｍｇ、４．２％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 364.1 (M＋H); 保持時間 １．５５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 8.57−8.60 (m, 1H), 8.27 (d, J ＝ 5.6 Hz, 1H), 7.98−8.01 (m, 2H), 7.84−7.89 (m, 1H), 7.39−7.40 (m, 1H), 6.88−6.90 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
実施例２２８
４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド

２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．０５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および４−アミノニコチンアミド（０．０３０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７．０９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温に昇温させ、２時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）で反応を停止させた後、溶媒を真空で留去して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド ２２８（２．１ｍｇ、３．７３％）を得た。LCMS m/z 382.1 (M＋H); 保持時間 １．７１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.22 (d, J ＝ 6.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.69−8.73 (m, 2H), 8.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13−8.14 (m, 1H), 7.88 (d, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 6.97−7.27 (m, 2H), 6.92 (d, J ＝ 1.2 Hz, 1H).
実施例２２９
Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体−５７Ａ：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミン（６５．０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２５．８ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温に昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの氷／Ｈ２Ｏに注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過した。分離した固形物を、さらに精製を行うことなく次の反応に用いた。LCMS m/z 391.1 (M＋H); 保持時間 １．２９分；条件Ｉ。
実施例２２９（１．３ｍｇ、２．０％）は、実施例１９（スキーム１９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 414.1 (M＋H); 保持時間 １．５９分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.37 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.46 (d, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H), 8.13−8.18 (m, 2H), 8.07−8.08 (m, 1H), 7.81 (d, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 7.42−7.43 (m, 1H), 7.09 (t, J ＝ 54.4 Hz, 1H), 6.91−6.93 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).
実施例２３０
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

中間体５８Ａ：Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

中間体５８Ａ（０．４２ｇ、７７％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）に記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 390.9 (M＋H); 保持時間 ３．５４分；条件Ｊ。
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（２ｍＬ）／エタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．３６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０３４ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気して、マイクロ波照射の下で、６０分間、１５０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空で留去して、粗生成物を得て、これをＨＰＬＣによって精製し、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン ２３０（１０．５ｍｇ、１９．４％）を得た。LCMS: m/z、423.0 (M＋H); 保持時間 ２．５０分；条件Ｊ。 1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.30−12.18 (m, 1H), 8.87−8.71 (m, 2H), 8.65 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.05−7.90 (m, 2H), 7.56−7.46 (m, 1H), 6.84 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.47−4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (t, J＝6.3 Hz, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.68−2.66 (m,3H), 2.34 (t, J＝6.3 Hz, 3H).
実施例２３１
２−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール

中間体−５９Ａ：エチル ４−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．４ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．５５６ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１４５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。パージをさらに１０分間継続した。反応液を１１０℃で１０分間加熱した。反応液を１１０℃で１８時間攪拌を継続し、ＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で留去して、粗製の固形物（０．５４ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の３７−４０％の酢酸エチルの勾配で溶出）で精製し、エチル ４−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート ５９Ａ（０．３２ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS: m/z、361.0 (M＋H); 保持時間 ２．８４分；条件Ｅ。1H NMR: (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.25 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 7.88 (dt, J＝2.6, 1.3 Hz, 2H), 7.66−7.30 (m, 8H), 4.30 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J＝7.0 Hz, 3H).
中間体５９Ｂ：エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

中間体５９Ｂは、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成し、エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z、379.2 (M＋H); 保持時間 ３．１８分；条件Ｅ。1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.40 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.62 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.50−8.26 (m, 2H), 8.11−8.01 (m, 2H), 7.64−7.31 (m, 6H), 4.43 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J＝7.0 Hz, 3H).
中間体５９Ｃ：（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール

エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．１８９ｍＬ、２．３７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと１０分かけて室温まで昇温させ、攪拌をさらに３時間継続した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。次いで、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）および１．５ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を真空で濃縮して、揮発性物質を留去し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で留去して、（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール ５９Ｃ（０．２４ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を黄色の固形物として得た。粗製の化合物を精製を行うことなく、次のステップに用いた。LCMS: m/z, 337.2 (M＋H); 保持時間 ２．４９分；条件Ｅ。
中間体５９Ｄ：（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（０．２４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２９８ｍＬ、２．１４１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０６７ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で留去して、粗製のメシレート５９Ｄ（２５０ｍｇ）を褐色のゴム状物質として得た。粗製化合物を、精製を行うことなく次のステップに用いた。LCMS: m/z、420.2 (M＋Li); 保持時間 ２．４６分；条件Ｅ。
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．０２２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間で５５℃に加熱し、５５℃で１０分間攪拌した。反応混合物に、（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート（０．０７ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間で８５℃に加熱した。反応混合物を同じ温度で１８時間攪拌し続けた。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の残留物を得て、これをＤＭＦ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、２−（４−（（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノール ２３１（２２ｍｇ、収率２８．７％）を得た。LCMS: m/z、449.2 (M＋H); 保持時間 １．４０分；条件Ｃ、1H NMR : (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.30−12.18 (m, 1H), 8.87−8.71 (m, 2H), 8.65 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.05−7.90 (m, 2H), 7.56−7.46 (m, 1H), 6.84 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.47−4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (t, J＝6.3 Hz, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.50−2.66 (m,4H), 2.34 (t, J＝6.3 Hz, 3H).
実施例２３２
（３Ｓ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール

実施例２３２（１３ｍｇ、２２．２％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、406.1 (M＋H); 保持時間 １．５６分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.52−13.21 (m, 1H), 9.02−8.91 (m, 1H), 8.82−8.72 (m, 1H), 8.57 (d, J＝3.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.06−7.96 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57−7.47 (m, 1H), 6.83 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.88−4.69 (m, 1H), 4.39−4.24 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.89−3.79 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99−2.72 (m, 2H), 2.47−2.41 (m, 1H), 2.15−1.97 (m, 1H), 1.79−1.63 (m, 1H).
実施例２３３
（３Ｒ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール

実施例２３３（２６．１ｍｇ、３７．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、406.1 (M＋H); 保持時間 １．５６分；条件Ｃ、1H NMR : (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.43−13.33 (m, 1H), 8.99−8.90 (m, 1H), 8.80−8.70 (m, 1H), 8.57 (d, J＝3.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.26−8.19 (m, 1H), 8.04−7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.61−7.48 (m, 1H), 6.82 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.84−4.73 (m, 1H), 4.34−4.24 (m, 1H), 4.15−4.07 (m, 1H), 3.88−3.79 (m, 1H), 2.98−2.73 (m, 3H), 2.45−2.38 (m, 1H), 2.15−1.99 (m, 1H), 1.80−1.66 (m, 1H).
実施例２３４
３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

中間体６０Ａ：エチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３８８ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ヘキサメチル二スズ（０．４５７ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２５５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気して、１００℃で１８時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによって追跡した。揮発性物質を真空で留去して、褐色の固形物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０−２０％酢酸エチルで溶出）で精製し、エチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート ６０Ａ（５９６ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 378.8 (M＋H); 保持時間 １．０９分；条件Ｉ。
中間体６０Ｂ：エチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

中間体６０Ｂ（４１１ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ、収率８７％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 397.1 (M＋H); 保持時間 １．１２分；条件Ｉ。
中間体６０Ｃ：（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール

エチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（４１１ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（１．０３７ｍＬ、２．０７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を次いで、室温まで昇温させ、５時間攪拌した。反応を、変換が完了するまでＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を１０ｍＬのＴＨＦで希釈し、得られた混合物を０℃に冷却した。冷却した混合物に、酢酸エチル（数滴）、次いでＨ２Ｏ（数滴）を加えて、無機塩の析出を補助した。得られた混合物に、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、２時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトベッドを介して濾過し、濾液を真空で濃縮して、２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２２５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、収率６１％）を灰白色の固形物として得た。粗生成物を次の反応に用いた。LCMS m/z 355.1 (M＋H); 保持時間 ０．８２分；条件Ｂ。
中間体６０Ｄ：（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（２２０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８６３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０７２ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応をＴＬＣで追跡した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、留去して、粗製の（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート ６０Ｄ（０．２５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。LCMS m/z 438.5 (M＋Li); 保持時間 ０．７４分；条件Ｈ。
実施例２３４（９．８ｍｇ、９．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、437.1 (M＋H); 保持時間 １．６０分；条件Ｃ。1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.23 (bs, 1H), 8.77−8.78 (m, 2H), 8.74 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J ＝ 5.6 Hz, 1H), 8.28−8.31 (m, 1H), 7.88−7.94 (m, 2H), 6.85 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.33−2.68 (m, 8H), 2.13 (s, 3H) ppm.
実施例２３５
１−（｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

実施例２３５（２．０ｍｇ、２．０％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 426.1 (M＋H); 保持時間 １．７１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 M Hz, DMSO−d6) δ 8.92−8.95 (m, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.74 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J ＝ 3.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H), 8.30−8.33 (m, 1H), 7.86−7.93 (m, 2H), 8.82 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
実施例２３６
４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール

実施例２３６（３．８ｍｇ、１８．１６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 434.3 (M＋H); 保持時間 １．３１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.32−9.15 (m, 2H), 8.96−8.85 (m, 1H), 8.78−8.70 (m, 1H), 8.59−8.51 (m, 1H), 8.44−8.35 (m, 1H), 8.27−8.18 (m, 1H), 8.03−7.93 (m, 1H), 7.88−7.82 (m, 1H), 7.57−7.47 (m, 1H), 6.87−6.77 (m, 1H), 4.53−4.44 (m, 1H), 4.15−4.05 (m, 2H), 1.94−1.85 (m, 2H), 1.81−1.71 (m, 2H), 1.28−1.14 (m, 3H), 1.10−0.99 (m, 2H).
実施例２３７
（５Ｒ，７Ｓ）−３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］アダマンタン−１−オール

実施例２３７（７．７ｍｇ、３２．９％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 486.4 (M＋H); 保持時間 １．５５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.10−8.93 (m, 1H), 8.78−8.65 (m, 1H), 8.61−8.55 (m, 1H), 8.44−8.36 (m, 1H), 8.25−8.16 (m, 1H), 8.02−7.93 (m, 1H), 7.87−7.80 (m, 1H), 7.55−7.44 (m, 1H), 6.85−6.76 (m, 1H), 4.51−4.44 (m, 1H), 4.14−4.05 (m, 2H), 2.15−2.06 (m, 2H), 1.56 (br. s., 6H), 1.48−1.35 (m, 6H).
実施例２３８
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２３８（３．４ｍｇ、１３．２％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 433.2 (M＋H); 保持時間 １．３５分；条件Ｃ、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.30−9.08 (m, 2H), 9.02−8.89 (m, 1H), 8.80−8.70 (m, 1H), 8.61−8.52 (m, 1H), 8.46−8.37 (m, 1H), 8.30−8.19 (m, 1H), 8.09−7.95 (m, 1H), 7.91−7.85 (m, 1H), 7.61−7.46 (m, 1H), 6.88−6.77 (m, 1H), 4.14−4.00 (m, 2H), 3.04−2.92 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.75−1.60 (m, 3H), 1.28−1.20 (m, 1H), 1.11−0.94 (m, 2H).
実施例２３９
１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−２−オール

実施例２３９（６．８ｍｇ、３５．８％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 394.3 (M＋H); 保持時間 １．３０分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.14−9.00 (m, 1H), 8.98−8.91 (m, 1H), 8.81−8.70 (m, 1H), 8.59−8.52 (m, 1H), 8.43−8.37 (m, 1H), 8.28−8.20 (m, 1H), 8.05−7.95 (m, 1H), 7.91−7.84 (m, 1H), 7.57−7.47 (m, 1H), 6.85−6.78 (m, 1H), 4.73−4.65 (m, 1H), 4.14−4.04 (m, 2H), 3.87−3.76 (m, 1H), 2.64−2.56 (m, 2H), 1.28−1.18 (m, 1H), 1.03 (d, J＝6.5 Hz, 3H).
実施例２４０
１−｛２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］エチル｝シクロペンタン−１−オール

実施例２４０（６．５ｍｇ、３０．１％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 448.3 (M＋H); 保持時間 １．５９分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.72−9.49 (m, 2H), 8.98−8.88 (m, 1H), 8.80−8.69 (m, 1H), 8.58−8.48 (m, 1H), 8.40−8.33 (m, 1H), 8.29−8.21 (m, 1H), 8.05−7.93 (m, 1H), 7.89−7.80 (m, 1H), 7.58−7.46 (m, 1H), 6.86−6.75 (m, 1H), 4.13−4.04 (m, 2H), 2.83−2.73 (m, 2H), 1.79−1.71 (m, 2H), 1.69−1.60 (m, 5H), 1.55−1.44 (m, 3H), 1.41−1.32 (m, 3H).
実施例２４１
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（１−メチルシクロブチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２４１（６．０ｍｇ、３０．８％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 404.3 (M＋H); 保持時間 １．９５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.16−9.00 (m, 2H), 8.77−8.66 (m, 2H), 8.60−8.53 (m, 1H), 8.43−8.36 (m, 1H), 8.27−8.18 (m, 1H), 8.05−7.92 (m, 1H), 7.90−7.84 (m, 1H), 7.57−7.43 (m, 1H), 6.89−6.79 (m, 1H), 3.99−3.90 (m, 2H), 2.22−2.08 (m, 2H), 1.91−1.80 (m, 2H), 1.77−1.60 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
実施例２４２
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（４−メチルオキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２４２（５．３ｍｇ、２５．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 434.3 (M＋H); 保持時間 １．５３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.79−8.70 (m, 5H), 8.68−8.57 (m, 1H), 8.47−8.38 (m, 1H), 8.26−8.17 (m, 1H), 8.04−7.94 (m, 1H), 7.90−7.84 (m, 1H), 7.56−7.45 (m, 1H), 6.89−6.77 (m, 1H), 4.14−4.04 (m, 2H), 3.74−3.64 (m, 2H), 3.53−3.39 (m, 2H), 1.76−1.60 (m, 2H), 1.57−1.45 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).
実施例２４３
１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−オール

実施例２４３（７．１ｍｇ、３５．１％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、420.3 (M＋H); 保持時間 １．３６分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.64−12.44 (m, 1H), 8.89−8.71 (m, 2H), 8.67−8.60 (m, 1H), 8.50−8.40 (m, 1H), 8.28−8.19 (m, 1H), 8.03−7.89 (m, 2H), 7.60−7.48 (m, 1H), 6.89−6.78 (m, 1H), 4.69−4.61 (m, 1H), 3.91−3.80 (m, 2H), 3.62−3.50 (m, 1H), 2.96−2.80 (m, 3H), 2.29−2.15 (m, 2H), 1.83−1.68 (m, 1H), 1.55−1.39 (m, 12H).
実施例２４４
｛１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロペンチル｝メタノール

実施例２４４（４．９ｍｇ、２３．４％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 434.3 (M＋H); 保持時間 １．５０分；条件Ｃ、 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.83−8.66 (m, 3H), 8.61−8.53 (m, 1H), 8.46−8.35 (m, 2H), 8.20−8.10 (m, 1H), 8.01−7.90 (m, 1H), 7.86−7.79 (m, 1H), 7.52−7.41 (m, 1H), 6.88−6.73 (m, 1H), 4.95−4.80 (m, 1H), 4.12−3.98 (m, 2H), 3.46−3.35 (m, 2H), 1.67−1.41 (m, 8H).
実施例２４５
４−Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン

実施例２４５（６．０ｍｇ、２７％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 461.2 (M＋H); 保持時間 １．３８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.40−9.22 (m, 2H), 8.96−8.85 (m, 1H), 8.78−8.70 (m, 1H), 8.59−8.50 (m, 1H), 8.39−8.32 (m, 1H), 8.28−8.17 (m, 1H), 8.03−7.93 (m, 1H), 7.88−7.77 (m, 1H), 7.58−7.43 (m, 1H), 6.88−6.73 (m, 1H), 4.16−4.03 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.90 (s, 4H), 1.78−1.69 (m, 2H), 1.26−1.02 (m, 4H).
実施例２４６
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２４６（７．４ｍｇ、３３．２％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 463.3 (M＋H); 保持時間 １．３８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.62−9.17 (m, 2H), 9.04−8.89 (m, 1H), 8.81−8.70 (m, 2H), 8.57−8.46 (m, 2H), 8.38−8.13 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58−7.37 (m, 1H), 6.94−6.63 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.60−3.38 (m, 2H), 2.75−2.58 (m, 2H), 2.40−2.10 (m, 4H), 1.89 (s, 4H), 1.78−1.54 (m, 2H).
実施例２４７
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２４７（６．２ｍｇ、３０．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 420.3 (M＋H); 保持時間 １．６１分；条件Ｃ。 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 9.15−8.99 (m, 2H), 8.96−8.88 (m, 1H), 8.80−8.71 (m, 1H), 8.56 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28−8.20 (m, 1H), 8.06−7.95 (m, 1H), 7.88 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.56−7.46 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.19−4.03 (m, 2H), 4.01−3.89 (m, 1H), 3.72−3.62 (m, 1H), 3.58−3.50 (m, 1H), 2.71−2.60 (m, 2H), 1.95−1.83 (m, 1H), 1.81−1.67 (m, 2H), 1.49−1.36 (m, 1H).
実施例２４８
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例２４８（２２．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率７０．４％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 375 (M＋H); 保持時間 １．６１分；条件Ｆ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.71−13.37 (m, 1H), 9.25 (dd, J＝5.5, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.35−8.27 (m, 1H), 8.19 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.55 (dt, J＝3.2, 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J＝13.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J＝13.7 Hz, 1H), 3.23−2.97 (m, 3H), 2.71 (dd, J＝2.8, 10.4 Hz, 1H), 2.38−2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04−1.92 (m, 1H).
実施例２４９
３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２４９（２０．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率６１．２％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS m/z 343 (M＋H); 保持時間 ０．９７分；条件Ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.71−13.37 (m, 1H), 9.25 (dd, J＝5.5, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.35−8.27 (m, 1H), 8.19 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.55 (dt, J＝3.2, 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J＝13.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J＝13.7 Hz, 1H), 3.23−2.97 (m, 3H), 2.71 (dd, J＝2.8, 10.4 Hz, 1H), 2.38−2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04−1.92 (m, 1H).
実施例２５０
Ｎ−｛４−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド

中間体６１Ａ：エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

エチル ２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド（０．８７２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の、２−プロパノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０１５ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過した。残留物を、ＤＣＭ中の５％メタノールに取り込み、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．７ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 375.2 (M＋H); 保持時間 ２．６９分；条件Ｊ。
中間体６１Ｂ：エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．３６５ｍＬ、１．１２１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を窒素で５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えて、再び、窒素で１０分間パージした。得られた混合物を、マイクロ波照射の下で、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中の１−３％メタノールで溶出）で精製して、エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート ６１Ｂ（０．３１ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 418.0(M＋H); 保持時間 ２．４３分；条件Ｊ。
中間体６１Ｃ：Ｎ−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．４ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬＡＨ（０．５９９ｍｌ、１．４３７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に２．４モル）を、−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を次いで、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、Ｎ−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド ６１Ｃ（０．２５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 376.2 (M＋H); 保持時間 ２．４８分；条件Ｊ。
中間体６１Ｄ：（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

Ｎ−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、５分間攪拌した。反応混合物に、メシルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、粗製の（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート ６１Ｄ（１００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。（親イオンはＬＣＭＳで観測されなかった。）
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．０１４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えて、５５℃で１０分間加熱した。混合物に、（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート（０．０５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（４−（（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド ２５０（５ｍｇ、９．２１％）を得た。LCMS m/z 488.2 (M＋H); 保持時間 １．９５分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.41−10.47 (m, 1 H), 8.67 (d, J＝1.44 Hz, 2 H) 8.46−8.53 (m, 1 H) 8.28 (d, J＝5.65 Hz, 1 H) 7.92−8.00 (m, 1 H) 7.88 (d, J＝2.57 Hz, 1 H) 7.76−7.84 (m, 1 H) 7.46−7.56 (m, 1 H) 6.80 (d, J＝2.57 Hz, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 2.6−2.7 (m, 2 H) 2.3 − 2.2 (m, 3) 2.13 (s, 3 H) 1.84 (s, 9 H).
実施例２５１
（３Ｓ）−１−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール

中間体６２Ａ：エチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（２６２ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチル二スズ（０．２６１ｍＬ、１．２５９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を密封したチューブにおいて加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、１１０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣによって、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の８０％酢酸エチルで溶出）で精製し、エチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート ６２Ａ（５２０ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ、収率２０．８％）を得た。LCMS m/z 411.0 (M＋H); 保持時間 ３．３１分；条件Ｅ。
中間体６２Ｂ：エチル ２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

中間体６２Ｂ（４６０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ、収率７４．６％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記述される方法を用いて合成した。LCMS m/z 429.2 (M＋H); 保持時間 １．００分；条件Ａ。
中間体６２Ｃ：（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール

中間体６２Ｃは、中間体６０Ｃ（スキーム６０）について記載の方法を用いて合成した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出）で精製し、（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール ６２Ｃ（１６０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。LCMS m/z 387.1 (M＋H); 保持時間 ０．６８分；条件Ａ。
中間体６２Ｄ：（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

中間体６２Ｄ（１００ｍｇ粗製）は、中間体５９Ｄ（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 470.1 (M＋H); 保持時間 ０．６４分；条件Ａ。
実施例２５１（５ｍｇ、７．１％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 456.2 (M＋H); 保持時間 １．９１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.70 (br. s., 1H), 9.27 (dd, J＝5.5, 7.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.70−8.63 (m, 2H), 8.50−8.41 (m, 1H), 8.22 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.53−7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.55 (tt, J＝3.2, 6.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J＝13.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J＝13.9 Hz, 1H), 3.23−2.98 (m, 3H), 2.72 (dd, J＝2.9, 10.8 Hz, 1H), 2.37−2.25 (m, 1H), 1.99 (dd, J＝5.4, 8.1 Hz, 1H).
実施例２５２
（３Ｓ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール

中間体６３Ａ：エチル ２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

中間体６３Ａ（７００ｍｇ、１．８７０ｍｍｏｌ、収率４３．８％）は、中間体６１Ｂ（スキーム６１）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 375.1 (M＋H); 保持時間 １．１３分；条件Ｂ。
中間体６３Ｂ：エチル ４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

中間体６３Ｂは、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した（６００ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ、収率９５％）。LCMS m/z 393.1 (M＋H); 保持時間 １．１３分；条件Ｂ。
中間体６３Ｃ：（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール

中間体６３Ｃは、中間体６０Ｃ（スキーム６０）について記載の方法を用いて合成した。粗製の残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）で精製し、（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール ６３Ｃ（２５０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 351.2 (M＋H); 保持時間 ０．８３分；条件Ｂ。
中間体６３Ｄ：（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

中間体６３Ｄ（２５０ｍｇ粗製物質）は、中間体５９Ｄ（スキーム５９）に記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 434.3 (M＋H); 保持時間 ０．８８分；条件Ｂ。
実施例２５２（４ｍｇ、収率６．３３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 420.2 (M＋H); 保持時間 １．７５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.71−13.37 (m, 1H), 9.25 (dd, J＝5.5, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.35−8.27 (m, 1H), 8.19 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.55 (dt, J＝3.2, 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J＝13.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J＝13.7 Hz, 1H), 3.23−2.97 (m, 3H), 2.71 (dd, J＝2.8, 10.4 Hz, 1H), 2.38−2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04−1.92 (m, 1H).
実施例２５３
２−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール

実施例２５３（１７ｍｇ、収率１１．２％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 499.2 (M＋H); 保持時間 １．７３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.57 (br. s., 1H), 9.13 (dd, J＝5.6, 7.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J＝2.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J＝0.9, 7.9 Hz, 1H), 8.46 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.28−8.23 (m, 1H), 8.09 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.53−7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.76−3.68 (m, 4H), 2.91−2.77 (m, 3H), 2.73−2.65 (m, 3H), 2.63−2.54 (m, 2H), 2.13 (s, 1H).
実施例２５４
Ｎ−｛４−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド

中間体６４Ａ：エチル ４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

１００ｍＬの密封したチューブに、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ヘキサメチル二スズ（１．１５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０９６ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えて、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物に、エチル ２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０６４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えて、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて、セライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル中の０−２０％酢酸エチルで溶出）、中間体６４Ａ（０．３５ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、５１．９％）を得た。LCMS m/z 429.2 (M＋H); 保持時間 ３．４９分；条件Ｅ。
中間体６４Ｂ：エチル ４−（（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

２−クロロピリジン−４−アミン（０．２７３ｇ、２．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０６２ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）、次いで、エチル ４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。揮発性物質を真空で留去した。残留物に、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出）で精製し、中間体６４Ｂ（０．４０ｇ、９９％）を得た。LCMS m/z 463.2 (M＋H); 保持時間 ３．９８分、条件Ｅ。
中間体６４Ｃ：エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート

中間体６４Ｃは、中間体５５Ｂ（実施例−２２５）（スキーム５５）について記載される方法を用いて合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、石油エーテル中の０−４０％酢酸エチルの勾配で溶出）で精製し、中間体６４Ｃ（０．１ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，４７．７％）を得た、LCMS m/z 486.2 (M ＋ H) ; 保持時間：３．８３、条件Ｅ。
中間体６４Ｄ：Ｎ−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

中間体６４Ｄ（０．１３ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、７１．２％）は、中間体６０Ｃ（スキーム６０）について記載の方法を用いて合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出）で精製し、中間体６４Ｄを得た。LCMS m/z 444.0 (M＋H); 保持時間 ２．３８分；条件Ｅ。
中間体６４Ｅ：（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

中間体６４Ｅ（０．１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、８５％）は、中間体５９Ｄ（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 526.0 (M＋H); 保持時間 ２．４１分；条件Ｅ。
実施例２５４（３．９１ｍｇ、７．４２μｍｏｌ、３．８７％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS m/z 515.2 (M＋H); 保持時間 ２．５６分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.42 (s,1H), 8.95−9.06 (m, 2H), 8.20−8.28 (m, 2H), 8.01−8.03 (m, 1H), 7.96−7.98 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.59−7.61 (m, 1H), 6.82−6.84 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.51−2.53 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08−2.09 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
実施例２５５
Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリミジン−４−アミン

実施例２５５（１８．７ｍｇ、７３％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、358.1 (M＋H); 保持時間 １．７７分；条件Ｆ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.23 (br. s., 1H), 8.96−8.81 (m, 1H), 8.65 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J＝5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.58−3.40 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42−2.25 (m, 3H).
実施例２５６
２−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例２５６（１８．４ｍｇ、６９％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z、375.1 (M＋H); 保持時間 １．９５分；条件Ｆ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.53 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J＝4.1 Hz, 1H), 6.88−7.05 (m, 1H).
実施例２５７
２−メチル−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例２５７（２０．３ｍｇ、７７％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。（２０．３ｍｇ）。 LCMS: m/z、371.2 (M＋H); 保持時間 １．８５分；条件Ｆ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1H NMR (DMSO−d6) δ: 10.30 (br. s., 1H), 8.55 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.33−8.41 (m, 2H), 8.29 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J＝6.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 1.90 (s, 事前飽和パルスによって、積分値は曖昧であった)。
実施例２５８
１−｛［（４−｛［２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール

中間体６５Ａおよび６５Ｂ：エチル ４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（０．１７５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬＡＨ（０．１９２ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）（２．４モル）を−７８℃で反応混合物に滴下して加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウムで反応を停止させた。得られた混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出）で精製して、（４−（（２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール ６５Ａ（０．１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率３２．９％）（LCMS m/z 362.2(M＋H); 保持時間 ２．８９分；条件Ｊ）およびＮ−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド ６５Ｂ（０．１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、収率３１．８％）（LCMS m/z 376.2(M＋H); 保持時間 ２．４１分；条件Ｊ）を得た。
中間体６５Ｃ：（４−（（２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

中間体６５Ｃ（１００ｍｇ、粗製物質）は、中間体５９Ｄ（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。粗生成物を次の反応に用いた。
実施例２５８（９ｍｇ、収率８．８３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 433.2(M＋H); 保持時間 ２．７５分；条件Ｊ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.67−8.73 (m, 1 H) 8.22−8.30 (m, 1 H) 7.92−7.99 (m, 1 H) 7.85−7.90 (m, 1 H) 7.75−7.81 (m, 1 H) 7.43−7.52 (m, 2 H) 6.89−6.96 (m, 1 H) 6.70−6.78 (m, 1 H) 6.24−6.32 (m, 1 H) 4.4 (bs, 1H) 4.02−4.08 (m, 2 H) 1.88 (s, 4 H) 1.12−1.18 (m, 3 H) 1.09 (s, 6 H).
実施例２５９
２−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール

実施例２５９（１．５ｍｇ、収率２．１１％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、463.2 (M＋H); 保持時間 １．５７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.23 (br. s., 1H), 8.96−8.81 (m, 1H), 8.65 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J＝5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.58−3.40 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42−2.25 (m, 3H).
実施例２６０
３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２６０（１８．８ｍｇ．６５％）は実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z、324.9 (M＋H); 保持時間 ０．８６分；条件Ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 8.61 (br. s., 1H), 8.54 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.89 (t, J＝9.4 Hz, 1H), 7.62 (dt, J＝8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 6.93 (br. s., 1H).
実施例２６１
３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２６１（１２．３ｍｇ、４６％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z、339.1 (M＋H); 保持時間 １．４５分；条件Ｆ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 8.60 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.75 (t, J＝9.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J＝8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 6.92 (br. s., 1H), 2.51 (br. s., 3H).
実施例２６２
３−フルオロ−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２６２（１４ｍｇ、５２％）は実施例１（スキーム１）に記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z、312.8 (M＋H); 保持時間 １．１５分；条件Ｆ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 9.20 (s, 1H), 8.61−8.70 (m, J＝2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 8.20−8.33 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.29−7.43 (m, J＝3.4 Hz, 1H), 6.86 (br. s., 1H).
実施例２６３
（１Ｒ，４Ｒ）−１−Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン

実施例２６３（２．９８ｍｇ １４．３７％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 433.2 (M＋H); 保持時間 １．３２分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.17−9.09 (m, 1H), 9.02−8.97 (m, 1H), 8.84−8.76 (m, 1H), 8.66−8.59 (m, 1H), 8.52−8.45 (m, 1H), 8.31−8.19 (m, 1H), 8.13−8.06 (m, 1H), 7.84−7.72 (m, 1H), 7.10−7.00 (m, 1H), 4.42−4.32 (m, 2H), 2.22−2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 4H), 2.05−1.93 (m, 2H), 1.56−1.40 (m, 3H), 1.32−1.16 (m, 2H).
実施例２６４
２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール

実施例２６４（４．０ｍｇ、２０．２％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 410.1 (M＋H); 保持時間 １．３１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.86−8.72 (m, 3H), 8.62−8.53 (m, 1H), 8.44−8.37 (m, 1H), 8.27−8.19 (m, 1H), 8.04−7.95 (m, 1H), 7.91−7.84 (m, 1H), 7.56−7.50 (m, 1H), 6.88−6.80 (m, 1H), 4.62−4.51 (m, 2H), 4.21−4.12 (m, 2H), 3.58−3.42 (m, 4H), 3.20−3.14 (m, 1H), 2.66−2.58 (m, 1H).
実施例２６５
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２６５（３．０ｍｇ、１１．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 433.2 (M＋H); 保持時間 １．４８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.07−8.94 (m, 1H), 8.92−8.86 (m, 1H), 8.76−8.68 (m, 1H), 8.52−8.42 (m, 1H), 8.31−8.17 (m, 2H), 7.83−7.74 (m, 1H), 7.23−7.07 (m, 1H), 4.74−4.63 (m, 1H), 4.10−3.99 (m, 1H), 3.29−3.17 (m, 2H), 3.06−2.97 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.07−1.92 (m, 2H), 1.90−1.78 (m, 2H), 1.76−1.62 (m, 2H).
実施例２６６
Ｎ−（５−｛［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例２６６（４．０ｍｇ、１６．４％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、405.1 (M＋H); 保持時間 １．２６分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.31−9.21 (m, 1H), 9.05−8.98 (m, 1H), 8.85−8.78 (m, 1H), 8.71−8.62 (m, 1H), 8.55−8.49 (m, 1H), 8.30−8.22 (m, 1H), 8.18−8.11 (m, 1H), 7.83−7.75 (m, 1H), 7.11−7.01 (m, 1H), 4.34−4.26 (m, 2H), 3.80−3.71 (m, 3H), 3.48−3.39 (m, 2H), 3.12−3.03 (m, 3H).
実施例２６７
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２６７（４．０ｍｇ、１５．９％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 419.2 (M＋H); 保持時間 １．２９分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.24−9.13 (m, 1H), 9.05−8.97 (m, 1H), 8.86−8.78 (m, 1H), 8.71−8.61 (m, 1H), 8.53−8.47 (m, 1H), 8.31−8.21 (m, 1H), 8.16−8.10 (m, 1H), 7.83−7.72 (m, 1H), 7.15−7.04 (m, 1H), 4.42−4.32 (m, 2H), 3.26−3.16 (m, 2H), 3.03−2.94 (m, 1H), 2.67−2.60 (m, 2H), 1.90−1.78 (m, 1H), 1.61−1.46 (m, 4H).
実施例２６８
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２６８（４．０ｍｇ、１９．８％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、418.1 (M＋H); 保持時間 １．９０分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.87−12.67 (m, 1H), 9.02−8.92 (m, 1H), 8.85−8.72 (m, 1H), 8.66−8.57 (m, 1H), 8.49−8.39 (m, 1H), 8.31−8.20 (m, 1H), 8.06−7.89 (m, 2H), 7.63−7.48 (m, 1H), 6.96−6.82 (m, 1H), 4.25−4.12 (m, 2H), 3.51−3.34 (m, 2H).
実施例２６９
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２６９（３．０ｍｇ、１１．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 448.2 (M＋H); 保持時間 １．３５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.29−9.20 (m, 1H), 9.05−8.96 (m, 1H), 8.83−8.73 (m, 1H), 8.68−8.59 (m, 1H), 8.54−8.45 (m, 1H), 8.31−8.20 (m, 1H), 8.16−8.07 (m, 1H), 7.86−7.72 (m, 1H), 7.14−7.01 (m, 1H), 4.41−4.30 (m, 2H), 3.06−2.90 (m, 2H), 2.68−2.55 (m, 2H), 2.49−2.37 (m, 2H), 2.09 (m, 6H).
実施例２７０
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２７０（４．０ｍｇ、１５．５％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 433.2 (M＋H); 保持時間 １．３３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.23−9.14 (m, 1H), 9.05−8.97 (m, 1H), 8.82−8.75 (m, 1H), 8.66−8.59 (m, 1H), 8.53−8.45 (m, 1H), 8.30−8.22 (m, 1H), 8.14−8.07 (m, 1H), 7.82−7.73 (m, 1H), 7.11−6.97 (m, 1H), 4.40−4.29 (m, 2H), 3.27−3.16 (m, 2H), 3.09−2.94 (m, 3H), 2.06−1.97 (m, 1H), 1.93−1.75 (m, 3H), 1.48−1.35 (m, 1H), 1.234 (m, 1H).
実施例２７１
Ｎ−（５−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例２７１（４．０ｍｇ、２０．５％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 404.1 (M＋H); 保持時間 ２．２５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.46−9.31 (m, 2H), 9.00−8.86 (m, 1H), 8.81−8.72 (m, 1H), 8.61−8.53 (m, 1H), 8.44−8.35 (m, 1H), 8.31−8.21 (m, 1H), 8.06−7.96 (m, 1H), 7.91−7.80 (m, 1H), 7.61−7.49 (m, 1H), 6.88−6.75 (m, 1H), 4.15−4.00 (m, 2H), 2.78−2.64 (m, 2H), 2.04−1.93 (m, 2H), 1.86−1.68 (m, 3H), 1.64−1.54 (m, 2H).
実施例２７２
２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール

実施例２７２（２．０ｍｇ、９．５％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 434.1 (M＋H); 保持時間 １．８４分；条件Ｃ、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.16−8.97 (m, 2H), 8.93−8.86 (m, 1H), 8.80−8.69 (m, 1H), 8.60−8.49 (m, 1H), 8.43−8.34 (m, 1H), 8.28−8.19 (m, 1H), 8.05−7.94 (m, 1H), 7.90−7.79 (m, 1H), 7.60−7.45 (m, 1H), 6.90−6.76 (m, 1H), 4.21−4.10 (m, 2H), 4.06−3.95 (m, 1H), 1.79−1.66 (m, 2H), 1.60−1.44 (m, 2H), 1.42−1.34 (m, 2H), 1.31−1.14 (m, 3H), 1.13−1.01 (m, 1H).
実施例２７３
（２Ｓ）−２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］ペンタン−１−オール

実施例２７３（２．０ｍｇ、９．８％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 422.1 (M＋H); 保持時間 １．７９分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.00−8.83 (m, 2H), 8.78−8.69 (m, 1H), 8.61−8.54 (m, 1H), 8.44−8.35 (m, 1H), 8.29−8.18 (m, 1H), 8.04−7.94 (m, 1H), 7.88−7.81 (m, 1H), 7.62−7.48 (m, 1H), 6.88−6.77 (m, 1H), 4.82−4.69 (m, 1H), 4.30−4.13 (m, 2H), 3.63−3.52 (m, 1H), 3.47−3.37 (m, 1H), 1.56−1.43 (m, 2H), 1.33−1.18 (m, 3H), 0.83−0.68 (m, 3H).
実施例２７４
４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］ブタン−２−オール

実施例２７４（２．０ｍｇ、１０．１％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 408.2 (M＋H); 保持時間 １．５８分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.54−9.39 (m, 1H), 8.90−8.79 (m, 2H), 8.76−8.68 (m, 1H), 8.58−8.51 (m, 1H), 8.43−8.34 (m, 1H), 8.30−8.20 (m, 1H), 8.07−7.95 (m, 1H), 7.89−7.80 (m, 1H), 7.59−7.49 (m, 1H), 6.85−6.78 (m, 1H), 4.57−4.39 (m, 1H), 4.20−4.08 (m, 2H), 3.71−3.60 (m, 1H), 2.88−2.70 (m, 2H), 1.67−1.52 (m, 2H), 1.02 (d, J＝6.0 Hz, 3H).
実施例２７５
３−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］フェノール

実施例２７５（２．０ｍｇ、８．３５％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 497.3 (M＋H); 保持時間 １．７８分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.10−12.04 (m, 1H), 9.17−9.09 (m, 1H), 8.89−8.82 (m, 1H), 8.78−8.73 (m, 1H), 8.65−8.57 (m, 1H), 8.48−8.41 (m, 1H), 8.30−8.21 (m, 1H), 8.05−7.94 (m, 2H), 7.57−7.48 (m, 1H), 7.04−6.93 (m, 1H), 6.91−6.83 (m, 1H), 6.42−6.34 (m, 1H), 6.31−6.26 (m, 1H), 6.24−6.16 (m, 1H), 3.99−3.91 (m, 2H), 3.21−2.92 (m, 5H), 2.87−2.70 (m, 3H).
実施例２７６
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２７６（１．０ｍｇ、４．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 483.2 (M＋H); 保持時間 ２．０１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.35−12.26 (m, 1H), 9.17−9.07 (m, 1H), 9.04−8.98 (m, 1H), 8.94−8.84 (m, 1H), 8.77−8.69 (m, 1H), 8.63 (d, J＝4.6 Hz, 2H), 8.52−8.44 (m, 1H), 8.30−8.18 (m, 2H), 7.85−7.73 (m, 1H), 7.19−7.06 (m, 1H), 6.98−6.85 (m, 1H), 4.24−4.17 (m, 2H), 4.10−3.74 (m, 4H), 2.90−2.81 (m, 4H).
実施例２７７
１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−４−フェニルピペリジン−４−オール

実施例２７７（２．０ｍｇ、８．４％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 496.2 (M＋H); 保持時間 ２．０６分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.07−8.99 (m, 2H), 8.96−8.91 (m, 1H), 8.77−8.71 (m, 1H), 8.51−8.47 (m, 1H), 8.28−8.19 (m, 2H), 7.81−7.75 (m, 1H), 7.64−7.59 (m, 2H), 7.57−7.52 (m, 2H), 7.49−7.43 (m, 1H), 7.17−7.11 (m, 1H), 5.26−5.21 (m, 1H), 4.26−4.21 (m, 2H), 3.19−3.12 (m, 2H), 2.89−2.83 (m, 2H), 2.31−2.19 (m, 2H), 1.94−1.85 (m, 2H).
実施例２７８
１−［１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン

実施例２７８（３．０ｍｇ、１１．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 536.4 (M＋H); 保持時間 １．７７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.60−12.55 (m, 1H), 10.86−10.82 (m, 1H), 8.94−8.89 (m, 1H), 8.78−8.74 (m, 1H), 8.72−8.69 (m, 1H), 8.57−8.52 (m, 1H), 8.28−8.23 (m, 1H), 8.03−7.94 (m, 2H), 7.56−7.50 (m, 1H), 6.98−6.87 (m, 2H), 6.73−6.67 (m, 2H), 4.34−4.26 (m, 2H), 4.01−3.96 (m, 2H), 3.25−3.18 (m, 2H), 2.62−2.58 (m, 1H), 2.41−2.35 (m, 2H), 1.76−1.69 (m, 2H).
実施例２７９
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２７９（３．０ｍｇ、１３．９％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 447.2 (M＋H); 保持時間 １．４４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.25−13.17 (m, 1H), 8.93−8.86 (m, 1H), 8.78−8.73 (m, 1H), 8.64−8.57 (m, 1H), 8.46−8.41 (m, 1H), 8.28−8.20 (m, 1H), 8.03−7.92 (m, 2H), 7.56−7.49 (m, 1H), 6.89−6.85 (m, 1H), 3.99−3.94 (m, 2H), 2.98−2.87 (m, 3H), 2.65−2.57 (m, 1H), 2.41 (d, J＝1.5 Hz, 3H), 2.35−2.30 (m, 1H), 2.27−2.16 (m, 3H), 1.74−1.64 (m, 4H).
実施例２８０
Ｎ−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例２８０（２．０ｍｇ、１０．２％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 407.3 (M＋H); 保持時間 １．３７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.24−9.08 (m, 2H), 8.99−8.89 (m, 1H), 8.82−8.72 (m, 1H), 8.60−8.51 (m, 1H), 8.43−8.34 (m, 1H), 8.28−8.20 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90−7.81 (m, 1H), 7.57−7.47 (m, 1H), 6.84−6.78 (m, 1H), 4.13−4.05 (m, 2H), 2.76−2.65 (m, 2H), 2.44−2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 6H).
実施例２８１
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２８１（２．０ｍｇ、９．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 444.2 (M＋H); 保持時間 １．５７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.18−9.08 (m, 2H), 8.99−8.90 (m, 1H), 8.78−8.73 (m, 1H), 8.59−8.54 (m, 1H), 8.44−8.38 (m, 1H), 8.28−8.22 (m, 1H), 8.03−7.96 (m, 1H), 7.92−7.86 (m, 2H), 7.56−7.49 (m, 1H), 7.28−7.22 (m, 1H), 7.07−7.02 (m, 1H), 6.86−6.80 (m, 1H), 4.10−4.01 (m, 4H), 2.64−2.56 (m, 2H), 2.03−1.94 (m, 2H).
実施例２８２
Ｎ−（５−｛［（アダマンタン−１−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例２８２（２．０ｍｇ、８．８％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 470.2 (M＋H); 保持時間 ２．６３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.15−8.97 (m, 2H), 8.79−8.66 (m, 1H), 8.61−8.54 (m, 2H), 8.44−8.35 (m, 1H), 8.24−8.13 (m, 1H), 8.04−7.94 (m, 1H), 7.89−7.78 (m, 1H), 7.59−7.44 (m, 1H), 6.85−6.75 (m, 1H), 4.23−4.07 (m, 2H), 2.10−1.96 (m, 3H), 1.81−1.67 (m, 6H), 1.65−1.47 (m, 6H).
実施例２８３
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２８３（２．０ｍｇ、８．７％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 476.3 (M＋H); 保持時間 １．４５分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.51−9.36 (m, 2H), 9.00−8.90 (m, 1H), 8.77−8.73 (m, 1H), 8.57−8.49 (m, 1H), 8.41−8.34 (m, 1H), 8.28−8.21 (m, 1H), 8.03−7.94 (m, 1H), 7.88−7.83 (m, 1H), 7.56−7.46 (m, 1H), 6.86−6.78 (m, 1H), 4.12−4.03 (m, 2H), 2.71−2.64 (m, 2H), 2.31−2.10 (m, 10H), 2.18−2.06 (m, 2H), 1.73−1.60 (m, 2H), 1.28−1.20 (m, 1H).
実施例２８４
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２８４（１．０ｍｇ、４．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 447.2 (M＋H); 保持時間 １．５９分；条件Ｃ。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 9.31−9.15 (m, 1H), 9.04−8.93 (m, 1H), 8.79−8.72 (m, 1H), 8.56−8.50 (m, 1H), 8.41−8.33 (m, 1H), 8.28−8.19 (m, 1H), 8.03−7.94 (m, 1H), 7.89−7.82 (m, 1H), 7.57−7.48 (m, 1H), 6.84−6.75 (m, 1H), 4.13−4.06 (m, 2H), 2.77−2.69 (m, 2H), 2.43−2.35 (m, 2H), 2.26−2.15 (m, 5H), 1.36−1.22 (m, 6H).
実施例２８５
Ｎ−［５−（｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例２８５（２．０ｍｇ、８．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 495.2 (M＋H); 保持時間 ２．０２分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.90−8.82 (m, 1H), 8.78−8.72 (m, 1H), 8.57−8.52 (m, 1H), 8.44−8.37 (m, 1H), 8.28−8.19 (m, 1H), 8.03−7.95 (m, 1H), 7.91−7.85 (m, 1H), 7.56−7.48 (m, 1H), 7.35−7.17 (m, 7H), 6.84−6.78 (m, 1H), 4.06−4.00 (m, 2H), 3.62−3.53 (m, 2H), 2.65−2.54 (m, 2H), 2.46−2.36 (m, 2H), 2.08−1.97 (m, 1H), 1.77−1.65 (m, 1H).
実施例２８６
Ｎ−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例２８６（２．０ｍｇ、８．４％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 393.3 (M＋H); 保持時間 １．２６分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.00−8.94 (m, 1H), 8.79−8.72 (m, 1H), 8.58−8.52 (m, 1H), 8.42−8.35 (m, 1H), 8.29−8.21 (m, 1H), 8.06−7.95 (m, 1H), 7.90−7.85 (m, 1H), 7.56−7.45 (m, 1H), 6.86−6.79 (m, 1H), 4.11−4.05 (m, 2H), 2.66−2.61 (m, 3H), 1.74−1.62 (m, 2H), 1.20−1.15 (m, 2H), 0.90−0.79 (m, 1H).
実施例２８７
（２Ｓ）−３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール

実施例２８７（４．０ｍｇ、２０．２％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 410.1 (M＋H); 保持時間 １．３４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.18−9.03 (m, 2H), 8.99−8.90 (m, 1H), 8.79−8.72 (m, 1H), 8.59−8.51 (m, 1H), 8.45−8.35 (m, 1H), 8.29−8.22 (m, 1H), 8.05−7.94 (m, 1H), 7.91−7.84 (m, 1H), 7.60−7.46 (m, 1H), 6.86−6.77 (m, 1H), 4.80−4.71 (m, 1H), 4.60−4.44 (m, 1H), 4.19−4.04 (m, 2H), 3.75−3.63 (m, 1H), 3.30−3.19 (m, 2H), 2.87−2.74 (m, 1H) 1.905 (s, 1H).
実施例２８８
（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール

実施例２８８（４．０ｍｇ、１９．１％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 434.2 (M＋H); 保持時間 １．５８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.32−9.15 (m, 2H), 8.95−8.85 (m, 1H), 8.78−8.70 (m, 1H), 8.60−8.50 (m, 1H), 8.44−8.34 (m, 1H), 8.30−8.19 (m, 1H), 8.05−7.93 (m, 1H), 7.90−7.82 (m, 1H), 7.56−7.46 (m, 1H), 6.87−6.77 (m, 1H), 4.52−4.43 (m, 1H), 4.14−4.04 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.82−1.72 (m, 2H), 1.29−1.15 (m, 3H), 1.12−0.99 (m, 2H).
実施例２８９
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン

実施例２８９（２０ｍｇ、６９％）は実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z、390.9 (M＋H); 保持時間 １．８７分；条件Ｆ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 8.54−8.68 (m, 2H), 8.38 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 8.12−8.25 (m, 2H), 8.03 (br. s., 1H), 7.35−7.47 (m, 2H), 6.92 (br. s., 1H).
実施例２９０
３−フルオロ−Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２９０（５．５ｍｇ、収率９．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 406.2 (M＋H); 保持時間 ２．８５分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.04−11.93 (m, 1H), 8.94−8.87 (m, 1H), 8.80−8.74 (m, 1H), 8.67−8.60 (m, 1H), 8.51−8.43 (m, 1H), 8.33−8.21 (m, 1H), 8.04−7.92 (m, 2H), 7.62−7.46 (m, 1H), 6.91−6.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.70−3.62 (m, 4H), 2.53 (m, 4H).
実施例２９１
Ｎ−（４−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

中間体６６Ａ：Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

中間体６６Ａ（３２５ｍｇ、９７％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 341.3 (M＋H); 保持時間 １．３６分；条件Ｂ。
実施例２９１（２５．０ｍｇ、１１．７％）は、スキーム５５における中間体５５Ｂについて記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 364.1 (M＋H); 保持時間 １．５５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.79 (d, J ＝ 1.6 Hz, 1H), 8.48−8.50 (m, 1H), 8.28 (d, J ＝ 5.6 Hz, 1H), 8.13−8.12 (m, 1H), 8.02−8.03 (m, 1H), 7.98−7.99 (m, 1H), 7.40 (dd, J ＝1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J ＝ 2.8, 8.6 Hz,, 1H), 6.90 (dd, J ＝ 2.4, 4.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ −67.0.
実施例２９２
４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボニトリル

中間体６７Ａ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

実施例６７Ａ（２００ｍｇ、収率８２％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 435.0 (M＋H); 保持時間 ０．９９分；条件Ａ。
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（５４．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を脱気した溶液に加えて、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、留去して、粗製残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピコリノニトリル ２９２（５６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 382.2 (M＋H); 保持時間 １．９７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.29 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 8.92 (dd, J＝5.6, 0.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.62−8.48 (m, 2H), 8.38 (dd, J＝2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J＝7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J＝4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J＝4.5, 2.6 Hz, 1H).
実施例２９３
Ｎ−（４−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

中間体６８Ａ：（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル メタンスルホネート

中間体６８Ａ（１００ｍｇ、粗製物質）は、中間体５９Ｄ（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。粗製化合物を、さらに精製を行うことなく次の反応に用いた。
実施例２９３（３ｍｇ、３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 445.3(M＋H); 保持時間 １．５２分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.37−12.45 (m, 1 H), 10.70−10.78 (m, 1 H), 8.94−9.04 (m, 1 H), 8.66−8.81 (m, 2 H), 8.51−8.59 (m, 1 H), 8.12−8.36 (m, 3 H), 7.72−7.83 (m, 1 H), 7.01−7.10 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 4 H), 2.6 − 2.67 (m, 4 H), 2.13(s, 3H).
実施例２９４
Ｎ−（５−｛［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例２９４（４．０ｍｇ、１７．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 470.3 (M＋H); 保持時間 １．９２分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.21−9.15 (m, 1H), 9.05−8.99 (m, 1H), 8.82−8.76 (m, 1H), 8.71−8.63 (m, 1H), 8.56−8.45 (m, 1H), 8.31−8.22 (m, 1H), 8.19−8.12 (m, 1H), 7.83−7.74 (m, 1H), 7.23−7.17 (m, 1H), 7.12−7.05 (m, 1H), 7.04−6.96 (m, 2H), 6.27−6.19 (m, 2H), 4.23−4.17 (m, 2H), 4.06−3.98 (m, 2H).
実施例２９５
Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン

実施例２９５（２．０ｍｇ、１２．９％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 483.1 (M＋H); 保持時間 １．９３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.98−8.93 (m, 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.52−8.48 (m, 1H), 8.44−8.41 (m, 1H), 8.29−8.25 (m, 1H), 8.08−7.98 (m, 1H), 7.77−7.71 (m, 1H), 7.59−7.52 (m, 1H), 7.51−7.47 (m, 1H), 7.27−7.24 (m, 1H), 7.17−7.12 (m, 1H), 7.10−7.05 (m, 1H), 7.01−6.98 (m, 1H), 4.64−4.59 (m, 2H), 2.75−2.71 (m, 3H).
実施例２９６
（３−｛［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］メチル｝オキセタン−３−イル）メタノール

実施例２９６（２．０ｍｇ、９．５％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z、436.3 (M＋H); 保持時間 １．３３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.29−9.22 (m, 1H), 9.05−8.98 (m, 1H), 8.84−8.78 (m, 1H), 8.69−8.64 (m, 1H), 8.55−8.49 (m, 1H), 8.30−8.22 (m, 1H), 8.20−8.14 (m, 1H), 7.82−7.75 (m, 1H), 7.16−7.07 (m, 1H), 4.53−4.48 (m, 2H), 4.46−4.41 (m, 2H), 4.35−4.30 (m, 2H), 3.91−3.86 (m, 2H), 3.15−3.08 (m, 2H).
実施例２９７
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例２９７（６．０ｍｇ、２５．９％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 479.3 (M＋H); 保持時間 １．８５分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.96−8.90 (m, 1H), 8.80−8.75 (m, 1H), 8.53−8.49 (m, 1H), 8.44−8.39 (m, 1H), 8.35−8.32 (m, 1H), 8.29−8.23 (m, 1H), 8.06−7.98 (m, 2H), 7.60−7.52 (m, 3H), 7.47−7.44 (m, 1H), 7.08−7.00 (m, 3H), 6.86−6.77 (m, 1H), 4.63−4.58 (m, 2H).
実施例２９８
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２９８（４．０ｍｇ、１７．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 478.3 (M＋H); 保持時間 １．７３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.47−12.22 (m, 1H), 8.97−8.86 (m, 1H), 8.81−8.74 (m, 1H), 8.56−8.50 (m, 1H), 8.45−8.39 (m, 1H), 8.30−8.21 (m, 1H), 8.04−7.95 (m, 2H), 7.71−7.64 (m, 2H), 7.58−7.50 (m, 1H), 7.45−7.38 (m, 2H), 7.35−7.27 (m, 1H), 7.02−6.93 (m, 1H), 6.48−6.35 (m, 1H), 6.16−6.07 (m, 1H), 4.59−4.51 (m, 2H).
実施例２９９
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（モルホリン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例２９９（３．０ｍｇ、１４．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 435.3 (M＋H); 保持時間 １．３３分；条件Ｃ、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.98−8.92 (m, 1H), 8.79−8.73 (m, 1H), 8.59−8.49 (m, 2H), 8.43−8.37 (m, 1H), 8.30−8.23 (m, 1H), 8.03−7.96 (m, 1H), 7.90−7.84 (m, 1H), 7.57−7.48 (m, 1H), 6.86−6.77 (m, 1H), 4.10−4.04 (m, 2H), 3.56−3.45 (m, 3H), 2.73−2.65 (m, 2H), 2.62−2.54 (m, 3H), 2.31−2.23 (m, 1H).
実施例３００
Ｎ−［５−（｛［（２Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例３００（６．０ｍｇ、２９．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 420.3 (M＋H); 保持時間 ２．２１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.13−9.07 (m, 1H), 9.02−8.97 (m, 1H), 8.83−8.79 (m, 1H), 8.66−8.61 (m, 1H), 8.51−8.45 (m, 1H), 8.28−8.20 (m, 1H), 8.11−8.05 (m, 1H), 7.81−7.72 (m, 1H), 7.11−7.06 (m, 1H), 4.45−4.30 (m, 2H), 2.56−2.50 (m, 1H), 1.31−1.25 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).
実施例３０１
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例３０１（５．０ｍｇ、２２．８％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 455.3 (M＋H); 保持時間 １．９７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.01−8.96 (m, 1H), 8.89−8.79 (m, 2H), 8.73−8.66 (m, 2H), 8.49−8.42 (m, 1H), 8.29−8.19 (m, 1H), 8.12−8.01 (m, 2H), 7.86−7.73 (m, 2H), 7.56−7.48 (m, 1H), 6.92−6.87 (m, 1H), 4.07−4.01 (m, 2H), 1.76 (s, 6H).
実施例３０２
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例３０２（４．０ｍｇ、１８．７％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 444.3 (M＋H); 保持時間 １．６２分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.19−9.12 (m, 1H), 9.03−8.99 (m, 1H), 8.82−8.75 (m, 1H), 8.68−8.60 (m, 1H), 8.53−8.47 (m, 1H), 8.28−8.20 (m, 2H), 7.81−7.75 (m, 1H), 7.59−7.53 (m, 1H), 7.40−7.34 (m, 1H), 7.24−7.13 (m, 2H), 4.64−4.56 (m, 3H), 1.58 (d, J＝6.8 Hz, 6H).
実施例３０３
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例３０３（９．０ｍｇ、４０．５％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 461.4 (M＋H); 保持時間 １．３９分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.95 (dd, J＝7.0, 5.5 Hz, 1H), 8.77−8.71 (m, 1H), 8.54 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.29−8.21 (m, 1H), 7.99 (td, J＝7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J＝7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.71−2.60 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.66 (td, J＝11.5, 2.0 Hz, 2H), 1.53−1.38 (m, 4H), 1.26−1.15 (m, 1H), 1.05 (dd, J＝12.0, 3.5 Hz, 2H).
実施例３０４
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例３０４（５．０ｍｇ、２３．５％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 441.3 (M＋H); 保持時間 １．６３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.23−9.16 (m, 1H), 9.05−9.00 (m, 1H), 8.80−8.73 (m, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.54−8.47 (m, 2H), 8.30−8.21 (m, 1H), 8.15 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.87−7.75 (m, 2H), 7.49−7.43 (m, 1H), 7.39−7.32 (m, 1H), 7.12−7.05 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.32−3.21 (m, 4H).
実施例３０５
３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例３０５（７．０ｍｇ、３２．８％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 442.3 (M＋H); 保持時間 １．５４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, CH3CN＋D2O) δ 11.41−11.35 (m, 1H), 11.26−11.20 (m, 1H), 10.98−10.92 (m, 2H), 10.89−10.84 (m, 2H), 10.76−10.70 (m, 1H), 10.51−10.43 (m, 1H), 10.39−10.34 (m, 1H), 10.03−9.95 (m, 1H), 9.30−9.23 (m, 1H), 6.56−6.52 (m, 2H), 6.46−6.39 (m, 2H), 4.92 (s, 3H).
実施例３０６
Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−アミン

実施例３０６（４．０ｍｇ、１８．３％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 453.3 (M＋H); 保持時間 １．３９分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.92−8.80 (m, 1H), 8.78−8.73 (m, 1H), 8.50−8.44 (m, 1H), 8.42−8.33 (m, 1H), 8.29−8.21 (m, 1H), 8.05−7.95 (m, 2H), 7.81−7.72 (m, 1H), 7.57−7.49 (m, 1H), 7.12−6.96 (m, 3H), 4.68−4.59 (m, 2H).
実施例３０７
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例３０７（６．０ｍｇ、２９．７％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 419.3 (M＋H); 保持時間 １．２２分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.91 (dd, J＝7.0, 5.5 Hz, 1H), 8.75 (dt, J＝4.0, 1.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.28−8.20 (m, 1H), 8.04−7.95 (m, 1H), 7.86 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.56−7.48 (m, 1H), 6.82 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.92 (br. s., 2H), 2.63−2.55 (m, 2H), 2.39 (br. s., 2H), 1.81 (br. s., 1H), 1.36−1.23 (m, 2H).
実施例３０８
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

実施例３０８（２ｍｇ、９．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z、434.2 (M＋H); 保持時間 １．６４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.97−8.92 (m, 1H), 8.85−8.77 (m, 1H), 8.66−8.60 (m, 1H), 8.38−8.29 (m, 2H), 8.25−8.13 (m, 2H), 7.77−7.69 (m, 1H), 7.13−7.03 (m, 1H), 5.61−5.55 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
実施例３０９
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール

中間体６９Ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）−４−（（Ｅ）−（４−メトキシベンジリデン）アミノ）ピペリジン−３−オール

中間体６９Ａ（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率３６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS m/z 553.2 (M＋H); 保持時間 ２．６４分；条件Ｅ。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）−４−（（Ｅ）−（４−メトキシベンジリデン）アミノ）ピペリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の、２−プロパノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液に、シュウ酸（８．８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール ３０９（４ｍｇ、収率１４％）を得た。 LCMS m/z 435.2 (M＋H); 保持時間 １．２１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.22 (br. s., 1 H) 8.83 (dd, J＝6.97, 5.50 Hz, 1 H) 8.75 (ddd, J＝4.77, 1.83, 0.98 Hz, 1 H) 8.63 (d, J＝2.93 Hz, 1 H) 8.42−8.49 (m, 1 H) 8.23 (dt, J＝7.89, 1.07 Hz, 1 H) 7.99 (td, J＝7.70, 1.71 Hz, 1 H) 7.95 (d, J＝2.69 Hz, 1 H) 7.52 (ddd, J＝7.52, 4.83, 1.10 Hz, 1 H) 6.84 (d, J＝2.69 Hz, 1 H) 4.91 (br. s, 2 H) 3.93 (d, J＝13.69 Hz, 1 H) 3.82 (d, J＝13.69 Hz, 1 H) 2.97 (d, J＝11.74 Hz, 2 H) 2.42 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 1 H) 1.75 (d, J＝10.27 Hz, 1 H) 1.27−1.43 (m, 1 H).
実施例３１０
（１Ｒ）−２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−１−フェニルエタン−１−オール

実施例３１０（３．０ｍｇ、１３．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 456.1 (M＋H); 保持時間 １．８８分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.72−9.48 (m, 1H), 8.76−8.61 (m, 1H), 8.50−8.37 (m, 1H), 8.31−7.74 (m, 3H), 7.66−7.53 (m, 1H), 7.33 (br. s., 4H), 7.13−7.04 (m, 1H), 6.94−6.77 (m, 2H), 6.18−5.96 (m, 1H), 5.02−4.86 (m, 1H), 4.61−4.43 (m, 2H), 3.27−3.14 (m, 2H), 3.11−2.97 (m, 2H).
実施例３１１
Ｎ−（５−｛［（アゼチジン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン

実施例３１１（２．０ｍｇ、１０．６％）は、実施例２３１（スキーム５９）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 391.1 (M＋H); 保持時間 １．２１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.18−9.13 (m, 1H), 9.02−8.99 (m, 1H), 8.82−8.78 (m, 1H), 8.68−8.64 (m, 1H), 8.54−8.48 (m, 1H), 8.28−8.22 (m, 1H), 8.16−8.12 (m, 1H), 7.81−7.75 (m, 1H), 7.09−7.04 (m, 1H), 4.23−4.18 (m, 3H), 3.43 (m, 5H).
実施例３１２
メチル Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルバメート

実施例７０Ａ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

中間体７０Ａ（０．２ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、収率８２％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 437.2 (M＋H); 保持時間 １．３４分；条件Ｂ。
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチル カルバメート（９．４９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１１２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５．９８ｍｇ、１０．３４μｍｏｌ）を、密封されたチューブ内に加えた。反応混合物を窒素で５分間パージして、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．３０ｍｇ、５．７４μｍｏｌ）を加えて、再び窒素で１０分間パージした。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、セライトベッドで濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製し、メチル （４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート ３１２（１０ｍｇ、２０％）を得た。LCMS m/z 430.2 (M＋H); 保持時間 ２．０５分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.58−10.63 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.06−9.12 (m, 1H), 8.94−8.98 (m, 1H), 8.52−8.59 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34−8.39 (m, 1H), 8.27−8.32 (m, 1H), 8.13−8.20 (m, 1H), 7.65−7.70 (m, 1H), 7.15−7.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
実施例３１３
Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド

実施例３１３（４５ｍｇ、５７．３％）は、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 428.1 (M＋H); 保持時間 ２．０６分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.19−9.08 (m, 2H), 8.57−8.47 (m, 2H), 8.36 (dd, J＝2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J＝7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J＝5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J＝4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.22−7.15 (m, 1H), 2.73−2.68 (m, 2H), 1.39 (t, J＝7.5 Hz, 3H).
実施例３１４
３−メチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド

実施例３１４（２８ｍｇ、収率３３％）は、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 456.1 (M＋H); 保持時間 ２．３１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.67 (br. s., 1H), 10.50 (s, 1H), 8.86−8.72 (m, 2H), 8.31−8.21 (m, 2H), 8.15−7.98 (m, 2H), 7.41 (dd, J＝4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H), 2.37−2.28 (m, 2H), 2.23−2.06 (m, 1H), 0.98 (d, J＝6.6 Hz, 6H), 1.05−0.88 (m, 6H).
実施例３１５
４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド

４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピコリノニトリル（１３０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、Ｈ２Ｏ２（０．７８４ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ、４０％ｗ／ｖ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を氷／水で希釈して、得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピコリンアミド ３１５（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率７３．５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 400.0 (M＋H); 保持時間 ２．４２分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.75−8.63 (m, 3H), 8.58 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.30 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 2H), 8.08−8.02 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.39 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J＝4.5, 2.5 Hz, 1H).
実施例３１６
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体７３Ａ：Ｎ４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン

Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．２８ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の、メタノール（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（３．３９ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で留去して、残留物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、過剰量の水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン ７３Ａ（０．１６ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色の固形物として得た。
中間体７３Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（０．１６ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の、ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３００ｍＬ、２．１５４ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（０．１５５ｍＬ、１．９３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、２−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド ７３Ｂ（１６０ｍｇ、粗製）を、暗色の油状物として得た。LCMS m/z 448.2 (M＋H); 保持時間 ２．７２分；条件Ｃ。
２−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０８ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の攪拌溶液に、アセトニトリル（４ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（０．０９８ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、酸化銀（０．０８３ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、目的の生成物の生成が示された。反応混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド ３１６（１３ｍｇ、１４．２％）を得た。LCMS m/z 512.2 (M＋H); 保持時間 １．８３８分；条件Ｃ。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.82−8.88 (m, 2H), 8.26−8.29 (m, 2H), 8.03−8.10 (m, 3H), 7.42−7.43 (m, 1H), 6.92−6.94 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.17 (s, 3 H), 2.53−2.61 (m, 4H), 2.38−2.40 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
実施例３１７
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン

実施例３１７（１０．０ｍｇ、８．５％）は、実施例２２９（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 359.0 (M＋H); 保持時間 １．９３分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.71 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 8.67−8.68 (m, 1H), 8.50 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 8.18−8.26 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (dt, J ＝ 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.91 (s, 1H).
実施例３１８
Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
中間体７５Ａ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

中間体７５Ａ（３５０ｍｇ、４３％）は、中間体１８Ａ（スキーム１８）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS m/z 486.1 (M＋H); 保持時間 １．４４分；条件Ｃ。
実施例３１８（６．０ｍｇ、６．０％）は、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 450.2 (M＋H); 保持時間 １．６３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.74 (d, J ＝ 8.00 Hz, 1H), 8.26 (t, J ＝ 2.80 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02−8.04 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J ＝ 4.40 Hz, 1H), 6.93−6.94 (m, 1H), 3.05 (s, 3H).
実施例３１９
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

実施例３１９（２０ｍｇ、２１％）は、実施例３１６（スキーム７３）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 542.2 (M＋H); 保持時間 １．８０分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.82−8.88 (m, 2H), 8.26−8.30 (m, 2H), 8.03−8.11 (m, 3H), 7.41−7.43 (m, 1H), 6.92−6.94 (m, 1H), 3.51 (t, J ＝ 16.00 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.58−2.61 (m, 4H), 2.41−2.49 (m, 2H), 1.90 (s, 4H).
実施例３２０
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体７７Ａ：２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

中間体７７Ａ（０．０８ｇ、粗製）は、実施例３１６（スキーム７３）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS m/z 498.2 (M＋H); 保持時間 １．５９分；条件Ｃ。
２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０８ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了するまで、ＬＣＭＳで追跡した。反応混合物をシリンジフィルターを通過させ、真空で濃縮した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド ３２０（１３ｍｇ、１５％）を得た。LCMS m/z 540.2 (M＋H); 保持時間 １．８７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.25−10.30 (m, 1H), 9.14−9.17 (m, 1H), 9.07−9.12 (m, 1H), 8.49−8.56 (m, 2H), 8.35−8.39 (m, 1H), 8.26−8.34 (m, 2H), 7.65−7.70 (m, 1H), 7.17−7.22 (m, 1H), 3.73−3.80 (m, 4H), 2.92−2.96 (m, 1H), 2.84−2.90 (m, 2H), 2.57−2.62 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).
実施例３２１
３，３−ジメチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド

実施例３２１（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率６９％）は、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 470.2 (M＋H); 保持時間 ２．５１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.34 (s, 2H), 8.90−8.78 (m, 2H), 8.29−8.18 (m, 2H), 8.12−8.00 (m, 3H), 7.41 (dd, J＝4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J＝4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.37−2.27 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
実施例３２２
２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

実施例３２２（１８ｍｇ、１１％）は、実施例３１６（スキーム７３）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 498.2 (M＋H); 保持時間 １．５９分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.40 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.82−8.88 (m, 2H), 8.26−8.29 (m, 2H), 8.04−8.11 (m, 3H), 7.42−7.43 (m, 1H), 6.92−6.94 (m, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.76−2.78 (m, 4H), 1.88 (s, 3H).
実施例３２３
Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

中間体７９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート

２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−アミン（１．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（１．０４６ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０８３ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５８４ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空で留去して、粗生成物を黒色の残留物として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート ７９Ａ（１．０ｇ、５９．４％）を得た。LCMS m/z 247.0 (M＋H); 保持時間 ０．９５分；条件Ｈ。
中間体７９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート

中間体７９Ｂは、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−アセトアミド−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（０．８ｇ、７３．３％）を得た。LCMS m/z 270.2 (M＋H); 保持時間 １．７４分；条件Ｊ。
中間体７９Ｃ：Ｎ−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド

ｔｅｒｔ−ブチル （２−アセトアミド−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（０．８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２．２８９ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空で留去して、固体の残留物を得た。粗製化合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、真空で濃縮して、中間体７９Ｃを淡黄色の固形物として得た。LCMS m/z 170.2 (M＋H); 保持時間 ０．４６分；条件Ｊ。
実施例３２３（２４．０ｍｇ、２５．４％）は、実施例２２９（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS m/z 382.1 (M＋H); 保持時間 １．５６分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.88 (d, J ＝ 6.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J ＝ 3.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J ＝ 4.8, 8.8, Hz, 1H), 8.40 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 8.00−8.01 (m, 1H), 7.80 (dt, J ＝ 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J ＝ 1.2, 4.4, 1H), 6.90 (dd, J ＝ 2.4, 4.4, Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).
実施例３２４
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド

中間体８０Ａ：４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピコリン酸

４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピコリンアミド（９０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２１．５９ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、留去して、４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピコリン酸 ８０Ａ（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を灰白色の固形物として得た。LCMS m/z 401.4 (M＋H); 保持時間 ０．７６分；条件Ａ。
４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピコリン酸（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０．６９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。粗製物質のＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、留去して、粗製化合物を得た。粗製残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド ３２４（２５．８ｍｇ、収率５４．２％）を得た。LCMS m/z 472.1 (M＋H); 保持時間 １．９９分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.77−10.25 (m, 1H), 9.01−8.74 (m, 5H), 8.56 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 8.42−8.26 (m, 2H), 7.65 (dd, J＝4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.43 (d, J＝2.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 4H).
実施例３２５
２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体８１Ａ：（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセトアミド

２−ブロモアセトアミド（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ：１００２４３−３９−８）（３１６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物の分割量をメタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、変換の完了を確認した。反応混合物を留去して、粗製の（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセトアミド（粗製物質 ５００ｍｇ）を得て、さらに精製を行うことなく次の反応に用いた。
実施例３２５（１２ｍｇ、収率１３％）は、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 499.2 (M＋H); 保持時間 １．８５分；条件Ｃ。 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.93 (br. s., 1H), 8.90−8.78 (m, 2H), 8.34−8.22 (m, 2H), 8.15−7.99 (m, 3H), 7.42 (dd, J＝4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.42−3.34 (m, 2H), 3.17 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 2.94−2.79 (m, 2H), 2.61 (d, J＝1.5 Hz, 2H), 2.16−1.98 (m, 1H), 1.66 (br. s., 1H).
実施例３２６
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド

中間体８２Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート

中間体８２Ａ（２３０ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ、収率４９．０％）は、中間体７９Ａ（スキーム７９）について記載の方法を用いて合成した。粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレートは、さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
中間体８２Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート

中間体８２Ｂは、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート ８２Ｂ（１３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２２．９％）を褐色の固形物として得た。LCMS m/z 569.5 (M＋H); 保持時間 １．２７分；条件Ｂ。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３８８ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、０℃で加え、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を留去して、粗製化合物を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ３２６（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を得た。LCMS m/z 469.2 (M＋H); 保持時間 １．８８分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 8.39−8.27 (m, 2H), 8.13−7.99 (m, 3H), 7.46−7.38 (m, 1H), 6.98−6.88 (m, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.07 (q, J＝5.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J＝5.4 Hz, 2H), 2.42 (dd, J＝13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.08−1.88 (m, 3H).
実施例３２７
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

実施例３２７（３０ｍｇ、３４％）は、実施例３１６（スキーム７３）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 499.2 (M＋H); 保持時間 １．７９分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.14−10.21 (m, 1 H) 9.06−9.14 (m, 2 H) 8.48−8.57 (m, 2 H) 8.28−8.38 (m, 3 H) 7.65−7.71 (m, 1 H) 7.16−7.23 (m, 1 H) 4.47−4.56 (m, 1 H) 3.04−3.15 (m, 2 H) 2.81−2.90 (m, 6 H) 2.25−2.39 (m, 2 H).
実施例３２８
３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン

（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メタノール（０．０５ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＥＡＤ（０．０３９ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オール（０．０２１ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、次いで、トリフェニルホスフィン（０．０３９ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、濾液を真空で濃縮し、粗製残留物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ３２８（２４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率３６．９％）を得た。LCMS m/z 434.2 (M＋H)＋; 保持時間 １．１８分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.02−8.90 (m, 2H), 8.76−8.65 (m, 1H), 8.58−8.09 (m, 3H), 8.01−7.77 (m, 2H), 7.33−7.11 (m, 2H), 5.33−5.20 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.17−4.08 (m, 1H), 4.05−3.99 (m, 1H), 3.93−3.84 (m, 2H), 3.59−3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.96−2.89 (m, 1H), 2.62−2.56 (m, 1H), 2.41−2.23 (m, 2H), 2.10−1.94 (m, 2H).
実施例３２９
２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体８３Ａ：２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド A0480−534−01

中間体８３Ａは、中間体２０Ａ（スキーム８１）について記載の方法を用いて合成し、２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
実施例３２９（１．６ｍｇ、収率１．７４％）は、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 497.2 (M＋H); 保持時間 ２．４７分；条件Ｃ。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.58 (d, J＝12.7 Hz, 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.80 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 8.35−8.24 (m, 2H), 8.14−8.04 (m, 2H), 7.99 (dd, J＝5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J＝4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.95−6.91 (m, 1H), 4.20 (br. s., 2H), 3.51 (br. s., 4H), 3.09 (d, J＝10.8 Hz, 3H), 1.90−1.65 (m, 5H).
実施例３３０
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体８４Ａ：２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）アセトアミド A0480−535−01

中間体８４Ａ（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率５６．６％）は、中間体８１Ａ（スキーム８１）について記載の方法を用いて合成した。
実施例３３０（４．８ｍｇ、収率５．０６％）は、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 501.2 (M＋H); 保持時間 １．９１分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.82 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 2H), 8.38 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J＝2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08−8.00 (m, 2H), 7.41 (dd, J＝4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 2H), 3.05 (br. s., 2H), 1.29−1.20 (m, 6H).
実施例３３１
２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

中間体８５Ａ：２−モルホリノアセトアミド

中間体８５Ａ（４５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率８６％）を、中間体８１Ａ（スキーム８１）について記載の方法を用いて合成した。
実施例３３１（４．８ｍｇ、収率５．０６％）は、中間体５５Ｂ（スキーム５５）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 499.2 (M＋H); 保持時間 ２．２０分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.82 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 2H), 8.38 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J＝2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08−8.00 (m, 2H), 7.41 (dd, J＝4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 2H), 3.05 (br. s., 2H), 1.29−1.20 (m, 6H).
実施例３３２
Ｎ−［４−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

実施例３３２（４．５ｍｇ、７．５％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 414.1 (M＋H); 保持時間 １．８２分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 8.34−8.37 (m, 1H), 8.27 (d, J ＝ 5.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J ＝ 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J ＝ 3.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J ＝ 2.4, 4.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
実施例３３３
Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

実施例３３３（３２．０ｍｇ、２５．３％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した: LCMS m/z 396.2 (M＋H); 保持時間 ２．２１分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 3.6, 8.4,Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (t, J ＝ 9.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.53 (s, 3H, 残留したＤＭＳＯのピークと合わさった), 2.11 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ −124.0, −141.3 ppm.
中間体８６Ａ：Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド

Ｎ４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（０．２５ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．４６９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（０．１６３ｍＬ、２．０２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド ８６Ａ（２４０ｍｇ、粗製物質）を暗黒色の油状物として得た。LCMS m/z 426.2 (M＋H); 保持時間 ０．９０分；条件Ｉ。
実施例３３４
３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド

Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（０．０４ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０４１ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．７４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌させた。反応混合物をシリンジフィルターを通過させ、濾液を真空で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３３４（４ｍｇ、５％）を得た。LCMS m/z 527.2 (M＋H); 保持時間 １．６７分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.73−10.79 (m, 1 H) 10.37−10.44 (m, 1 H) 8.77−8.93 (m, 2 H) 8.24−8.40 (m, 2 H) 8.01−8.14 (m, 3 H) 7.38−7.44 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 3.18 (s, 2 H) 2.91−3.06 (m, 5 H) 1.94−2.05 (m, 1 H) 1.73−1.91 (m, 2 H) 1.49−1.63 (m, 1 H).
実施例３３５
Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

実施例３３５（４５ｍｇ、収率６３％）は、実施例３２４（スキーム８０）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 440.1 (M＋H); 保持時間 ２．１４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.91 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.29−8.18 (m, 2H), 8.09 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07−7.92 (m, 2H), 7.43−7.38 (m, 1H), 6.96−6.89 (m, 1H), 2.12−2.02 (m, 1H), 0.93−0.80 (m, 4H).
実施例３３６
２−メトキシ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド

実施例３３６（６２ｍｇ、収率８３％）は、実施例３２４（スキーム８０）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 444.1 (M＋H); 保持時間 ２．０５分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.85−8.77 (m, 2H), 8.31−8.23 (m, 2H), 8.15−8.09 (m, 2H), 8.07−8.02 (m, 1H), 7.42 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.96−6.90 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.45−3.41 (m, 3H).
実施例３３７
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド

実施例３３７（６０ｍｇ、収率７２％）は、実施例３２４（スキーム８０）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 496.1 (M＋H); 保持時間 ２．３０分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.65 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.92−8.80 (m, 2H), 8.33−8.24 (m, 2H), 8.10 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.08−7.97 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 1H), 6.93 (dd, J＝4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.80−2.72 (m, 2H), 2.71−2.63 (m, 2H).
実施例３３８
３−シアノ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド

実施例３３８（１４．７ｍｇ、収率１９．９％）は、実施例３２４（スキーム８０）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 453.1 (M＋H); 保持時間 １．９４分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J＝2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J＝5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J＝4.6, 1.5 Hz, 1H), 6.97−6.88 (m, 1H), 2.86−2.74 (m, 4H).
実施例３３９
Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

実施例３３９（１０．３ｍｇ、６．８％）は、中間体５７Ａ（スキーム５７）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 382.1 (M＋H); 保持時間 １．６０分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.88 (d, J ＝ 6.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J ＝ 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.04−8.11 (m, 2H), 7.35 (d, J ＝ 1.2, 4.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J ＝ 2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J ＝ 2.8, 4.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
実施例３４０
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド

実施例３４０（３．３ｍｇ．４．４％）は、実施例３３４（スキーム８６）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 527.2(M＋H); 保持時間 １．６７４分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.73−10.79 (m, 1 H) 10.37−10.44 (m, 1 H) 8.77−8.93 (m, 2 H) 8.24−8.40 (m, 2 H) 8.01−8.14 (m, 3 H) 7.38−7.44 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 3.18 (s, 2 H) 2.91−3.06 (m, 5 H) 1.94−2.05 (m, 1 H) 1.73−1.91 (m, 2 H) 1.49−1.63 (m, 1 H).
実施例３４１
３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド

実施例３４１（４．５ｍｇ、６％）は、実施例３３４（スキーム８６）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 519.1 (M＋H); 保持時間 ２．１３分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.68−10.77 (m, 1 H) 10.38−10.44 (m, 1 H) 8.78−8.87 (m, 2 H) 8.26−8.34 (m, 3 H) 8.01−8.14 (m, 5 H) 7.38−7.44 (m, 2 H) 7.19−7.24 (m, 1 H) 7.05−7.12 (m, 1 H) 6.89−6.98 (m, 2 H) 3.18−3.25 (m, 1 H).
実施例３４２
２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド

実施例３４２（４６．２ｍｇ、収率６１．５％）は、実施例３２４（スキーム８０）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 456.1 (M＋H); 保持時間 ２．４１分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.97−8.86 (m, 2H), 8.31−8.21 (m, 2H), 8.10 (dd, J＝2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07−8.03 (m, 1H), 8.01−7.96 (m, 1H), 7.42 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝4.3, 2.8 Hz, 1H), 1.35−1.26 (m, 9H).
実施例３４３
３−メトキシ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド

実施例３４３（３５ｍｇ、収率４７．４％）は、実施例３２４（スキーム８０）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 458.2 (M＋H); 保持時間 １．９９分；条件Ｃ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.37 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.30−8.21 (m, 2H), 8.16−7.94 (m, 3H), 7.40 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.69 (t, J＝6.1 Hz, 2H).
実施例３４４
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド

実施例３４４（７．１ｍｇ、収率９．１％）は、実施例３２４（スキーム８０）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 482.1 (M＋H); 保持時間 ２．２３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.13−7.98 (m, 3H), 7.41 (dd, J＝4.0, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝4.3, 2.8 Hz, 1H), 3.69 (q, J＝11.0 Hz, 2H).
実施例３４５
Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド

中間体８９Ａ：Ｎ４−（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン

中間体８９Ａ（０．１５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、６７．５％）は、中間体７３Ａ（スキーム７３）について記載の方法を用いて合成し、精製を行うことなく次のステップに用いた。 LCMS m/z 336.2 (M＋H); 保持時間 １．９０分；条件Ｊ。
実施例３４５（３．０ｍｇ、７．４４μｍｏｌ、３．１％）は、実施例３２４（スキーム８０）について記載の方法を用いて合成した。LCMS m/z 404.1 (M＋H); 保持時間 １．９５分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.76 (s, 1 H) 10.24 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 8.42 (dd, J＝8.80, 3.91 Hz, 1 H) 8.26 (d, J＝5.62 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.93 (d, J＝5.62 Hz, 1 H) 7.68 (t, J＝8.93 Hz, 1 H) 7.35 (d, J＝3.91 Hz, 1 H) 6.84−6.90 (m, 1 H) 2.01−2.08 (m, 1 H) 0.79−0.90 (m, 4 H).
生物学的アッセイ
アッセイは、１５３６ウェルプレートにおいて行われ、２ｍＬ反応液は、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、４ｍＭ ＤＴＴ、および０．０５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中に、ＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１ Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ ＷＴ、抗ＨＩＳ検出抗体、標識小分プローブ（Ｋｄ＝＜１００ｎＭ； ｋｏｆｆ＝＜０．００１ｓ−１）および試験化合物を加えて調製した。反応液を室温で１時間インキュベートし、ＨＴＲＦシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）で測定した。阻害データは、無酵素コントロール反応を１００％阻害とし、溶媒のみの反応を０％阻害としたものと比較して算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、１ｎＭ ＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１ Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ ＷＴ、０．２ｎＭ 抗ＨＩＳ検出抗体、標識小分子プローブ（Ｋｄにおいて）および０．５％ ＤＭＳＯである。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％阻害（ＩＣ５０）に要する濃度を決定した。化合物を１０ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１１の濃度において評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得られた。
表１は、本発明の実施例１−２２２についてのＴＧＦβＲ１およびＴＧＦβＲ２ ＩＣ５０値を表す。






＊ＧＳＴ標識野生型タンパク質を、ＨＩＳ標識タンパク質の代わりに用いた。

Claims (14)

  1. 式：

    ［式中、
    ＡはＣＲｙまたはＮであり；
    Ｒ１は、適宜、１〜５個のＲ６で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
    Ｒ４は、水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍ、または−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
    Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｙは水素、Ｆ、ＣｌまたはＮＨ２であり；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
    Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
    Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
    Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である］
    で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
  2. 式ＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ１は適宜、１〜５個のＲ６で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
    Ｒ４は、水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
    Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
    Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
    Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成する］
    で示される、請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
  3. 式ＩＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
    Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、１〜５個の−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍ、適宜、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
    Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
    Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し;
    Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
    ｎは１、２、３、４または５である］
    で示される、請求項２に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
  4. 式ＩＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり;
    Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
    Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
    Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
    Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
    Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
    ｎは１、２または３である］
    で示される、請求項３に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
  5. 式ＩＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ７であり；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であり；
    Ｒ４は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ５は水素、−ＣＯＮＨＲ１３、−ＣＨ２ＮＨＲ１４Ｒ１５、適宜ヘテロシクリルで置換されていてもよい−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍまたは−ＮＨＲ１４Ｒ１５であり；
    Ｒｘは水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、適宜置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ９は水素または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
    Ｒ１０は適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１２は水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し；
    Ｒ１３は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１４は水素または適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環基を形成し;
    ｎは１、２または３である］
    で示される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  6. Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン
    ６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチルピラジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ２−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（６−｛４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メタンスルホンアミド、
    Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    １−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１，２−ジオール、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    ２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール、
    ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    １−（６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）エタン−１−オール、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
    ２−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロピル）−４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド、
    Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］メチル｝ピリジン−４−アミン、
    ２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン−２−オール、
    Ｎ−｛６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［６−エチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール、
    Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）アセトアミド、
    ２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝プロパン−２−オール、
    Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    −（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    ３−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸、
    ２−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（４−クロロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン、
    メチル Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルバメート、
    Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピラジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−エチル−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝尿素、
    メチル Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝カルバメート、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、７５
    Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ２−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ３−クロロ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（６−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−メチルピリジン−４−アミン、
    ２−クロロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ２−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−３，４−ジアミン、
    ２−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    ４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（６−エトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ４−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジアミン、
    Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝シクロプロパンスルホンアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝カルバモイル）メチル］カルバメート、
    ２−アミノ−Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アセトアミド
    Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−２−メタンスルホンアミドアセトアミド、
    Ｎ−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝−Ｎ−メタンスルホニルメタンスルホンアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−｛５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    １−［（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
    Ｎ−｛４−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
    １−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    （３Ｒ）−３−フルオロ−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    １−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
    １−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール、
    ３−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    １−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール、
    ２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝エタン−１−オール、
    １−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝エタン−１−オール、
    ４−｛２−［（２−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１，４−チオモルホリン−１，１−ジオン、
    １−｛２−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−オール、
    １−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
    ４−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール、
    ２−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−２，４−ジアミン、
    １−｛２−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−オール、
    ４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２，４−ジアミン、
    １−［（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
    ４−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）ホルムアミド］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
    Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−アミン、
    ４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル］−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）エチル］−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキサミド、
    １−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−オール、
    Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−アミン、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ３−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    エチル ２−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝アセテート、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−シクロブチル−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝アセテート、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    １−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−オール、
    Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−アミン、
    エチル ３−｛［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝プロパノエート、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
    （４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノール、
    １−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、
    （３Ｒ）−３−フルオロ−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール、
    ４−｛３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−１，４−チオモルホリン−１，１−ジオン、
    Ｎ−［６−エテニル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    （３Ｅ）−４−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブト−３−エン−１−オール、
    Ｎ−（４−｛［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド、
    Ｎ−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、Ｎ−｛２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    エチル ２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート、
    ２−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    ２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    Ｎ−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    ４−｛［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリジン−４−アミン、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［５−フルオロ−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    ４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ２−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール、
    （３Ｓ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
    （３Ｒ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    １−（｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、
    ４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール、
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］アダマンタン−１−オール、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    １−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−２−オール、
    １−｛２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］エチル｝シクロペンタン−１−オール、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（１−メチルシクロブチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（４−メチルオキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    １−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−オール、
    ｛１−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロペンチル｝メタノール、
    ４−Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−｛４−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
    （３Ｓ）−１−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
    （３Ｓ）−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
    ２−［４−（｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール、
    Ｎ−｛４−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリミジン−４−アミン、
    ２−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ２−メチル−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    １−｛［（４−｛［２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール、
    ２−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    （１Ｒ，４Ｒ）−１−Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、
    ２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（５−｛［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（５−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール、
    （２Ｓ）−２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］ペンタン−１−オール、
    ４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］ブタン−２−オール、
    ３−［４−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］フェノール、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    １−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−４−フェニルピペリジン−４−オール、
    １−［１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（５−｛［（アダマンタン−１−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［５−（｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    （２Ｓ）−３−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール、
    （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール、
    ３−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（４−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    ４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボニトリル、
    Ｎ−（４−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（５−｛［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン、
    （３−｛［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］メチル｝オキセタン−３−イル）メタノール、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（モルホリン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［５−（｛［（２Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−５−（｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−［５−（｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール、
    （１Ｒ）−２−［（｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝メチル）アミノ］−１−フェニルエタン−１−オール、
    Ｎ−（５−｛［（アゼチジン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミン、
    メチル Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルバメート、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
    ３−メチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド、
    ４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
    ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、
    ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ３，３−ジメチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド、
    ２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
    ２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピリジン−４−アミン、
    ２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    ３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
    Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
    ２−メトキシ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    ４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ブタンアミド、
    ３−シアノ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
    Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
    ３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
    ３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
    ２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
    ３−メトキシ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
    ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンアミド、
    Ｎ−（４−｛［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  7. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
  8. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と共に、１つ以上の他の治療効果のある薬剤を含む、組み合わせ医薬。
  9. 治療において用いるための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療において用いるための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 疾患または病状が癌である、請求項１０に記載の用途に用いるための化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 癌が小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬである、請求項１１に記載の使用。
  13. ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  14. 治療上の有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、それらが必要な対象においてＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法。
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CN111825675B (zh) * 2019-04-15 2023-08-01 武汉朗来科技发展有限公司 Rock抑制剂及其制备方法和用途
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WO2021147699A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途
CN113620956B (zh) * 2020-05-06 2023-06-13 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 转化生长因子受体拮抗剂、其制备方法和应用
WO2023196975A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with ras superfamily proteins for treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2024015497A1 (en) * 2022-07-14 2024-01-18 Biogen Ma Inc. Tyrosine kinase 2 inhibitors and uses thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004065392A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
JP2006521398A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 サイオス・インコーポレーテツド ＴＧＦβの二−環式ピリミジン阻害剤

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