JP2021511363A - キナーゼ阻害剤としてのアミノピロロトリアジン - Google Patents

Abstract

本発明は、RIPK1の調節などのキナーゼ修飾因子として有用である式I：の化合物に関する。本明細書は、当該化合物を製造する方法および使用する方法、例えば壊死または炎症に関する治療ならびにその他の適応症に使用する方法を提供する。

Description

(関連出願の相互参照)
本願は、35 U.S.C.§119(e)の下で米国仮特許出願第62/622,415号(2018年1月26日出願)の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。

本発明は、受容体相互作用タンパク質キナーゼを阻害する新規な化合物ならびにその製造方法および使用方法に関する。特に、本発明は、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１(RIPK1)阻害剤としてのアミノピロロトリアジンに関する。

アポトーシスおよび壊死は、細胞死の２つの異なるメカニズムを示す。アポトーシスは、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーが関与する高度に調節されたプロセスであり、細胞収縮、クロマチン凝縮およびDNA分解によって特徴付けられる。対照的に、壊死は、細胞および細胞小器官の膨張ならびに原形質膜破裂に関連しており、細胞内内容物の放出および二次的炎症を伴う(Kroemer et al.,(2009) Cell Death Differ 16：3-11)。壊死は、受動的で制御されていない細胞死の形態であると考えられている；しかしながら、特にカスパーゼが阻害されるか、または効率的に活性化することができない状況において、受容体相互作用タンパク質キナーゼ(RIPK)によって介在されるような、制御されたシグナル伝達経路によって、ある程度の壊死が誘導されうることが最近の証拠から示唆される(Golstein P ＆ Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32：37-43;Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757：1371-1387)。デスドメイン受容体(DR)のFasおよびTNFRファミリーの刺激は、外因性カスパーゼ経路の活性化によって、ほとんどの細胞型においてアポトーシスを介在することが知られている。さらに、いくつかのカスパーゼ-８欠損細胞または全カスパーゼ阻害剤Z-VADによって処理した細胞では、デスドメイン受容体(DR)の刺激によって、アポトーシスの代わりに、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１(RIPK1)依存性の壊死性プログラム細胞死へと至る(Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1：489-495;Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4：313-321)。この細胞死の新規な機構は、「プログラム壊死」または「ネクロプトーシス」と呼ばれる(Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1：112-119)。

ネクロプトーシスは、TNF受容体活性化、Toll様受容体関与、遺伝毒性ストレスおよびウイルス感染などの多くの機構によって引き起こされうる。様々な刺激の下流で、ネクロプトーシスを生じるシグナル伝達経路は、RIPK1およびRIPK3キナーゼ活性依存性である(He et al.,(2009) Cell 137：1100-1111;Cho et. al.,(2009) Cell 137：1112-1123;Zhang et al.,(2009) Science 325：332-336)。

ネクロプトーシスシグナル伝達経路の調節不全は、アテローム性動脈硬化症の発症におけるマクロファージ壊死、ウイルス誘発性炎症、全身性炎症反応症候群およびエタノール誘発性肝障害などの炎症性疾患、網膜剥離などの神経変性、虚血、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)およびゴーシェ病に関連する(Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700;Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200-210;Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112-1123;Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908-918;Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773-1783;Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700-714;Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8;Zhang et al., (2010) Cellular ＆ Mol. Immunology 7, 243-249;Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649;Ito et al., (2016) Science 353, 603-608;Vitner et al., (2014) Nature Med. 20, 204-208)；Afonso, et al., (2015) Clinical Science 129, 721-739。

PCT公開公報WO2016/064957およびWO2016/064958は、PI3K阻害剤として作用するアミノピロロトリアジンを開示している。PI3Kの阻害は、RIPK1の阻害剤としては期待できないであろう。

RIPK1活性に関する強力かつ選択的な小分子阻害剤は、RIPK1依存性の炎症誘発を遮断することにより、RIPK1キナーゼ活性の増強および/または制御不全を特徴とする炎症性疾患における治療的価値を提供する。

本発明は、RIPK1の阻害剤として有用な新規のアミノピロロトリアジン、その立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、塩または溶媒和物を提供する。

本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。

本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物も提供する。

本発明の化合物は、異常なRIPK1活性に関連する病状の治療および／または予防に用いられうる。
本発明の化合物は、治療に用いられうる。

本発明の化合物は、異常なRIPK1活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。

本発明の化合物は、炎症性疾患、虚血、神経変性、NASHおよびゴーシェ病などの、少なくとも部分的にRIPK1によって介在される疾患の治療方法に関し、当該方法は、そのような治療が必要な患者に、前記の本発明の化合物を投与することを特徴とする。

本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１〜２つの他の薬剤との組み合わせで用いることができる。

本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡大された形式で記載される。

本発明の詳細な説明

ある局面において、本発明は、特に、式(I)：

[式中、
Aは、NまたはCRであり；
Rは、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R¹は、水素、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3アルコキシ-C_1-3アルキルまたはC_2-3ヒドロキシアルキル、C(O)-C_1-3アルキル、C(O)-C_1-3ハロアルキルであり；
R²は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R³は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R⁴は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3アルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノ、テトラゾリル、C_1-3アルキル-テトラゾリルであり；
R⁵は、下記の基であり：
1)水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、アミノアルキル、C_1-3アルキルアミノアルキル、C_1-3ジアルキルアミノアルキル、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、(C_1-3アルキルCONH)-C_1-3アルキル、(C_1-3アルコキシCONH)-C_1-3アルキル、(C_1-3アルキルSO₂NH)-C_1-3アルキル、-(CH₂)_n-NH-OCH_3、C_3-6シクロアルキルまたはメチル-フェニル-SO₂-O-；

(式中、Lは、メチレン、-C(R^5a)₂-、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、SO₂またはOである)；

6)-(CH₂)_r-フェニル、-(CH₂)_r-4〜10員のヘテロ環または4〜10員のヘテロアリール：該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、かつ該フェニル、該ヘテロ環または該ヘテロアリールのいずれかは、0〜3個のハロ、C_1-3アルキルまたはアミノで置換されていてもよい；
R^5aは、独立して、水素、ハロ、C_1-3ハロアルキルであり；
R^5cは、独立して、水素、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3シアノアルキル-、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(イミダゾリル)アルキルおよびC_1-3(C_1-3アルキルCO)アルキルから選択され；
R⁶は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R⁷は、下記の基であり：

Bは、非存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂またはCR^12aR^12bであり；
Zは、O、NH、CH₂またはCF₂であり；
R^8aおよびR^8bは、各々独立して、水素、ハロ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択され；
R^8cは、水素であるか、CH₂-O-CH₃またはCH₂-O-CH₂-フェニルであり；
R⁹は、
1)フェニル、ナフタレニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルキノリニル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
2)チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂-シクロプロピルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
3)ジヒドロ-1H-インデニル、テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン、テトラヒドロナフタレンおよび6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンであり、これらいずれも、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されており；
4)C_1-6アルキル、C_1-6アルケニル、C_1-6アルキニル、C_1-6デューテロアルキル、C_1-6 ハロアルキル、C_1-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6 ハロシクロアルキルであり、これら各々は、所望により、ハロ、NH₂、-NC(O)O-C_1-6アルキル、-C(O)-C_1-6アルキル、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシおよびC_1-6 ハロアルキル、C_1-6 ハロアルコキシ、フェニル、チアゾリル、ピリジニルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、該フェニル、該ピリジニルおよび該チアゾリルは、ハロ、ニトロまたはC_1-6ハロアルキルの内の0〜2個の置換基で所望により置換されていてもよい；
5)C_0-2(C_3-7シクロアルキル)アルキル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピリジノニルまたはテトラヒドロチオフェニルジオキシドであり、これらの各々は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、ヒドロキシルC_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、C(O)O-C_1-6アルキルおよびアミノから選択される1〜4個の基で置換されていてもよい；
6)ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-2(C_1-3アルコキシ)アルキル、C_1-4アルコキシおよびフェニルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり；または
7)C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；あるいは
BおよびR⁹は、それらに結合している原子と一体となって、C_3-6シクロアルキルを形成しており、該C_3-6シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_2-3ヒドロキシアルキル、C_2-4(ヒドロキシル)ハロアルキル、C_3-6ヒドロキシシクロアルキルおよびC_1-3アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の基で所望により置換されていてもよい；
R^10aおよびR^10bは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、(アミノ)カルボニル、(C_1-3アルキルアミノ)カルボニルおよび(C_1-3ジアルキルアミノ)カルボニルから選択され；
R^11aおよびR^11bは、独立して、水素およびC_1-6アルキルから選択され；
R^12aおよびR^12bは、独立して、水素、デューテリウム、メチル、アミノまたはOHから選択されるか、あるいはR^12aおよびR^12bは、それらに結合している原子と一体となって、C_3-6シクロアルキルを形成しており；
R¹³は、C_1-3(フェニル)アルキル-またはフェニルカルボニル-であり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく；
R¹⁴は、フェニル、C_1-3(フェニル)アルキル-またはフェニルカルボニルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく；
R¹⁵は、C_1-6アルキル、C_1-3ハロアルキル、ヒドロキシ-C_1-6ハロアルキル、C_1-3(C_3-6シクロアルキル)アルキル、フェニル-C_1-3アルキル、フェニル-C_1-3ハロアルキル-またはフェニルカルボニルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく；
R^15aは、水素、ハロまたはC_1-3アルキルであり；
R¹⁶は、水素、アルキルまたはデューテロアルキルであり；
R¹⁷は、
1)C_1-6(フェニル)アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ、=O、アルコキシおよびハロアルキルまたはハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく、該フェニルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NH₂、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3(C_1-3アルコキシ)デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびフェノキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
2)C_0-6(シクロプロピル)アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく、該フェニルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3(C_1-3アルコキシ)デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、=N-O-CH₂-シクロプロピル、(-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-)、フェノキシおよびフェニル(F、ClまたはBrの内の0〜3個で置換されている)から選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
3)C_1-3(フェノキシ)アルキル、C_1-3(フェニルアミノ)アルキルまたはC_1-3((フェニル)(アルキル)アミノ)アルキルであり、該フェノキシまたは該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
4)C_1-2(フェニルシクロプロピル)アルキルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
5)C_1-3(ピリジル)アルキル、C_1-3(ピリミジル)アルキルまたはC_1-3(ピラジニル)アルキルであり、該ピリジル、該ピリミジルおよび該ピリダジルは、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_3-6シクロアルキルC_1-3アルコキシ-、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜2個の基で置換されていてもよい；
6)C_3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、ハロ、OH、=N-O-CH₂-シクロプロピル、(-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-)、フェニル(F、Cl、Brの内の0〜3個の基で置換されている)の内の0〜3個の基で置換されており；または
7)C_1-3(C_1-4アルコキシ)アルキルであり；
R¹⁹は、-CH₂-フェニルまたは-C(O)-NR^19aR^19bであり；
R^19aは、水素またはC_1-3アルキルであり；
R^19bは、水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル-C₀-₃アルキル-、フェニル-C₀-₃アルキル-、フェニルであり、これら各々は、独立して、ハロ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ハロアルコキシまたはフェニル-C_1-3ハロアルキル-の内の0〜3個の基で置換されており；
R²⁰は、H、-CH₂-フェニル、-CH(OH)-フェニル、-C(CH₃)(OH)-フェニル、フェニルであり、該フェニルの各々は、独立して、0〜1個のFで置換されており；
R^20aは、独立して、メチルまたはOHであり；
R²¹は、フェニル、CO-フェニル、CO-C_3-6シクロアルキルであり、これらのいずれも、0〜4個のF、CO-C_1-6アルキルまたはOHで置換されており、かつ0〜6個のFで置換されており；
R²²は、C_0-1(フェノキシ)アルキル、C_0-1(フェニルチオ)アルキルまたはC_0-1フェニルアルキルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく；
R¹またはR¹⁸のいずれかは、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(C_1-3アルコキシ)アルキル、

(式中、R²³は、C_1-3アルキル、C_1-3ヒドロキシアルキルまたは(C_1-3アルコキシ)アルキルである)であり；
aは、単結合または二重結合であり；および
bは、単結合または二重結合であるが；但し、ａが単結合である場合、bは二重結合であり、かつR¹⁸が非存在であり、またaが二重結合である場合、bが単結合であり、R¹は非存在である；
nは、0、1または2であり；
mは、1または2であり；および
rは、1または2である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

本発明の第二態様は、式I：

[式中：
Aは、NまたはCRであり；
Rは、水素、ハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3アルコキシであり；
R¹は、水素、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3アルコキシ-C_1-3アルキルまたはC_2-3ヒドロキシアルキルであり；
R²は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R³は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R⁴は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3アルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R⁵は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、アミノアルキル、C_1-3アルキルアミノアルキル、C_1-3ジアルキルアミノアルキル、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、(C_1-3アルキルCONH)アルキル、(C_1-3アルコキシCONH)アルキルまたは(C_1-3アルキルSO₂NH)アルキルであるか；
R⁵は、

[式中、R^10aおよびR^10bは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、(アミノ)カルボニル、(C_1-3アルキルアミノ)カルボニルおよび(C_1-3ジアルキルアミノ)カルボニルから選択される]
であるか；
R⁵は、

(式中、Lは、メチレン、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、SO₂またはOであり、R^11aおよびR^11bは、独立して、水素およびアルキルから選択される)
であるか；
R⁵は、

(式中、R^12aおよびR^12bは、独立して、水素、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3シアノアルキル-、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(イミダゾリル)アルキルおよびC_1-3(C_1-3アルキルCO)アルキルから選択される)
であるか；
R⁵は、

R⁶は、水素またはハロであり；
R⁷は、

(式中、R¹³は、フェニルアルキルまたはフェニルカルボニルであり、かつ該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい)
であるか；
R⁷は、

(式中、R¹⁴は、フェニル、フェニルアルキルまたはフェニルカルボニルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい)
であるか；
R⁷は、

(式中、R¹⁵は、C_1-6アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3(C_3-6シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたはフェニルカルボニルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい)
であるか；または
R⁷は、

[式中、
R¹⁶は、水素、アルキルまたはデューテロアルキルであり；
R¹⁷は、C_1-6フェニルアルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく、該フェニルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3(C_1-3アルコキシ)デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびフェノキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよいか；
R¹⁷は、C_1-3フェノキシアルキル、C_1-3(フェニルアミノ)アルキルまたはC_1-3((フェニル)(アルキル)アミノ)アルキルであり、該フェノキシまたは該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよいか；
R¹⁷は、C_1-2(フェニルシクロプロピル)アルキルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよいか；
R¹⁷は、C_1-3(ピリジル)アルキル、C_1-3(ピリミジル)アルキルまたはC_1-3(ピラジニル)アルキルであり、該ピリジル、該ピリミジルまたは該ピリダジルは、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_3-6シクロアルキルC_1-3アルコキシ-、C_1-3デューテロアルコキシまたはC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜2個の基で置換されていてもよいか；
R¹⁷は、C_1-3(C_1-4アルコキシ)アルキルであるか；または
R¹⁷は、

(式中、nは、1〜2であり、Zは、O、NH、CH₂またはCF₂であり、R¹⁵は、C_0-1(フェノキシ)アルキル、C_0-1(フェニルチオ)アルキルまたはC_0-1フェニルアルキルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい)である]
であるか；または
R⁷は、

(式中、R^8aおよびR^8bは、各々独立して、水素、ハロ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択される)
であり；
Bは、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂またはCR^12aR^12bであり；
R^12aおよびR^12bは、独立して、水素、デューテリウムまたはメチルから選択されるか、あるいはR^12aおよびR^12bは一体となって、C_3-6シクロアルキルを形成し；
R⁹は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであって、これらは、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいか；
R⁹は、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルまたはテトラゾリルであって、これらは、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいか；
R⁹は、C_1-6アルキル、C_1-6デューテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6ハロシクロアルキルであって、これらは、ハロ、ヒドロキシルおよびハロアルキルから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよいか；
R⁹は、C_1-2(C_3-6シクロアルキル)アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルであって、これらは、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよいか；
R⁹は、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-2(C_1-3アルコキシ)アルキル、C_1-4アルコキシおよびフェニルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであるか；または
R⁹は、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；
BおよびR⁹は、一体となって形成するC_3-6シクロアルキルであって、これは、ハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_2-3ヒドロキシアルキル、C_2-4(ヒドロキシル)ハロアルキル、C_3-6ヒドロキシシクロアルキルおよびC_1-3アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の基で所望により置換されていてもよく；
R¹⁸は、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(C_1-3アルコキシ)アルキル、

(式中、R¹⁹は、C_1-3アルキル、C_1-3ヒドロキシアルキルまたは(C_1-3アルコキシ)アルキルである)
であり；
aは、単結合または二重結合であり；および
bは、単結合または二重結合であるが；但し、ａが単結合である場合、bが二重結合であり、かつR¹⁸が非存在であり、またaが二重結合である場合、bが単結合であり、R¹は非存在である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。

本発明の第三態様において、式(I)：

[式中：
Aは、NまたはCRであり；
Rは、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R¹は、水素、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3アルコキシ-C_1-3アルキル、C_2-3ヒドロキシアルキル、C(O)-C_1-3アルキルまたはC(O)-C_1-3ハロアルキルであり；
R²は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R³は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R⁴は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3アルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノ、テトラゾリル、C_1-3アルキル-テトラゾリルであり；
R⁵は、
1)水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、アミノアルキル、C_1-3アルキルアミノアルキル、C_1-3ジアルキルアミノアルキル、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、(C_1-3アルキルCONH)-C_1-3アルキル、(C_1-3アルコキシCONH)-C_1-3アルキルまたは(C_1-3アルキルSO₂NH)-C_1-3アルキル、-(CH₂)_n-NH-OCH_3、C_3-6シクロアルキル、メチル-フェニル-SO₂-O-であるか；

(式中、Lは、メチレン、-C(R^5a)₂-、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、SO₂またはOである)
であるか；

6)-(CH₂)_r-フェニル、-(CH₂)_r-4〜10員のヘテロ環または4〜10員のヘテロアリールであり、該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、かつ該フェニル、該ヘテロ環または該ヘテロアリールのいずれかは、ハロ、C_1-3アルキルまたはアミノの内の0〜3個の基で置換されていてもよく；
R^5aは、独立して、水素、ハロ、C_1-3ハロアルキルであり；
R^5cは、独立して、水素、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3シアノアルキル-、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(イミダゾリル)アルキルおよびC_1-3(C_1-3アルキルCO)アルキルから選択され；
R⁶は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
R⁷は、

[式中、
Bは、非存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂またはCR^12aR^12bであり；
R^8aおよびR^8bは、各々独立して、水素、ハロ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択され；
R^8cは、水素であるか、またはCH₂-O-CH₃またはCH₂-O-CH₂-フェニルであり；
R⁹は、
1)フェニル、ナフタレニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
2)チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂-シクロプロピルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
3)ジヒドロ-1H-インデニル、テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン、テトラヒドロナフタレンおよび6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンであり、これらのいずれも、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されており；
4)C_1-6アルキル、C_1-6アルケニル、C_1-6アルキニル、C_1-6デューテロアルキル、C_1-6 ハロアルキル、C_1-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6ハロシクロアルキルであり、これら各々は、所望により、ハロ、NH₂、-NC(O)O-C_1-6アルキル、-C(O)-C_1-6アルキル、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシおよびC_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルコキシ、フェニル、チアゾリル、ピリジニルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、該フェニル、該ピリジニルおよび該チアゾリルは、ハロ、ニトロまたはC_1-6ハロアルキルの内の0〜2個の置換基で所望により置換されていてもよく；
5)C_0-2(C_3-7シクロアルキル)アルキル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピリジノニルまたはテトラヒドロチオフェニルジオキシドであり、これらの各々は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、ヒドロキシルC_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、C(O)O-C_1-6アルキルおよびアミノから選択される1〜4個の基で置換されていてもよく；
6)ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-2(C_1-3アルコキシ)アルキル、C_1-4アルコキシおよびフェニルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであるか；または
7)C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルあるか；あるいは
BおよびR⁹は、それらに結合している原子と一体となって、ハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_2-3ヒドロキシアルキル、C_2-4(ヒドロキシル)ハロアルキル、C_3-6ヒドロキシシクロアルキルおよびC_1-3アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の基で所望により置換されていてもよいC_3-6シクロアルキルを形成している]
であり；
R^10aおよびR^10bは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、(アミノ)カルボニル、(C_1-3アルキルアミノ)カルボニルおよび(C_1-3ジアルキルアミノ)カルボニルから選択され；
R^11aおよびR^11bは、独立して、水素およびC_1-6アルキルから選択され；
R^12aおよびR^12bは、独立して、水素、デューテリウム、メチル、アミノまたはOHであるか、あるいはR^12aおよびR^12bは、それらが結合している原子と一体となって、C_3-6シクロアルキルを形成しており；あるいは、
R¹またはR¹⁸のいずれかは、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(C_1-3アルコキシ)アルキル、

(式中、R²³は、C_1-3アルキル、C_1-3ヒドロキシアルキルまたは(C_1-3アルコキシ)アルキルである)
であり；
aは、単結合または二重結合であり；および
bは、単結合または二重結合であるが；但し、ａが単結合である場合、bは二重結合であり、かつR¹⁸は非存在であり、またaが二重結合である場合、bは単結合であり、R¹は非存在であり；
nは、0、1または2であり；
mは、1または2であり；および
rは、1または2である]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

本発明の別の態様は、Aが、Nであり；R¹が、水素であり；R²が、C_1-3アルコキシであり；R³が、水素であり；R⁴が、水素であり；R⁵が、C_1-3ハロアルコキシであり；R⁶が、水素であり；aが、単結合であり、bが二重結合であり、かつR¹⁸が非存在であり、R⁷が、

である、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、Aが、Nであり；R¹が、水素であり；R²が、C_1-3アルコキシであり；R³が、水素であり；R⁴が、水素であり；R⁵が、C_1-3ハロアルコキシであり；R⁶が、水素であり；aが、単結合であり、bが二重結合であり、かつR¹⁸が非存在である、式Iの化合物を提供する。

本発明の別の態様は、R⁷が、

である、式Iの化合物を提供する。

本発明の別の態様は、R⁷が、

である、式Iの化合物を提供する。

別の実施形態は、式(II)：

の化合物またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する：
式中、
R⁵は、
1)HまたはCF₃であるか；

であるか；

(式中、Lは、CH₂、-O-、CF₂または-CH(CF₃)-である)
であるか；

であるか；または
5)-(CH₂)_r-フェニル、-(CH₂)_r-ピロリジニル、-(CH₂)_r-ピペリジニル、-(CH₂)_r-アゼチジニル、-(CH₂)_r-アザスピロヘプタニル、-(CH₂)_r-ベンズイミダゾリル、-(CH₂)_r-アザビシクロオクタン、-(CH₂)_r-アザスピロオクタン、-(CH₂)_r-テトラゾリル、-(CH₂)_r-テトラヒドロキノリニル、-(CH₂)_r-ピラゾリル、-(CH₂)_r-イミダゾリルまたは-(CH₂)_r-トリアゾリルであり、これらのいずれかは、ハロ、C_1-3アルキルまたはアミノの0〜3個の基により置換されていてもよい。

別の実施形態は、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する：
式中、
R¹は、Hであり；
R²は、H、F、CH₃またはOCH₃であり；
R³は、HまたはFであり；および
R⁴は、Hである。

別の実施形態は、R⁷が、

である、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R^8aが、ハロであり；
R^8bが、水素であり；
Bが、非存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂またはCR^12aR^12bであり
R⁹が、
1)フェニル、ナフタレニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルキノリニル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
2)チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂-シクロプロピルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
3)C_1-6アルキル、C_1-6アルケニル、C_1-6アルキニル、C_1-6デューテロアルキル、C_1-6 ハロアルキル、C_1-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6ハロシクロアルキルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、NH₂、-NC(O)O-C_1-6アルキル、-C(O)-C_1-6アルキル、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルコキシ、フェニル、チアゾリルおよびピリジニルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、該フェニル、ピリジニルおよびチアゾリルは、ハロ、ニトロまたはC_1-6ハロアルキルの内の0〜2個の置換基で所望により置換されていてもよい；
4)C_0-2(C_3-7シクロアルキル)アルキル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピリジノニルまたはテトラヒドロチオフェニルジオキシドであり、これらの各々は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、ヒドロキシルC_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、C(O)O-C_1-6アルキルおよびアミノから選択される1〜4個の基で置換されていてもよい；または
5)ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-2(C_1-3アルコキシ)アルキル、C_1-4アルコキシおよびフェニルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、
式(I)、(II)の化合物、または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
Bが、CO、C(O)OまたはSO₂であり；
R⁹が、
1)フェニルまたはピリジルである、これらの各々は、所望により、ハロから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
2)C_2-6アルキル、C_2-6デューテロアルキル、C_2-6ハロアルキル、C_2-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6ハロシクロアルキルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、ヒドロキシルおよびC_1-6ハロアルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよいか；または
3)C_1-2(C_3-6シクロアルキル)アルキルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択される1〜4個の基で置換されていてもよい、
式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、Aが、Nである、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、Aが、CRであり、Rが、Hまたはハロである、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R¹が、Hであり；
R²が、H、F、CH₃またはOCH₃であり；
R³が、HまたはFであり；および
R⁴が、Hである、
式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R⁵が、H、CF₃、

(式中、Lは、CH₂、-O-、CF₂または-CH(CF₃)-である)；

(式中、Lは、CH₂、-O-、CF₂または-CH(CF₃)-である)
である、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R⁵が、下記の基である：
1)水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、アミノアルキル、C_1-3アルキルアミノアルキル、C_1-3ジアルキルアミノアルキル、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、(C_1-3アルキルCONH)-C_1-3アルキル、(C_1-3アルコキシCONH)-C_1-3アルキルまたは(C_1-3アルキルSO₂NH)-C_1-3アルキル、-(CH₂)_n-NH-OCH_3、C_3-6シクロアルキルまたはメチル-フェニル-SO₂-O-；

(式中、Lは、メチレン、-C(R^5a)₂-、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、SO₂またはOである)；

6)-(CH₂)_r-フェニル、-(CH₂)_r-4〜10員のヘテロ環または4〜10員のヘテロアリール：該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有しており、かつ該フェニル、該ヘテロ環または該ヘテロアリールのいずれも、0〜3個のハロ、C_1-3アルキルまたはアミノで置換されていてもよい、
式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R^10aおよびR^10bが、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、(アミノ)カルボニル、(C_1-3アルキルアミノ)カルボニルおよび(C_1-3ジアルキルアミノ)カルボニルから選択され；
R^11aおよびR^11bが、独立して、水素およびアルキルから選択される、
式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R⁵が、-(CH₂)_r-フェニル、-(CH₂)_r-ピロリジニル、-(CH₂)_r-ピペリジニル、-(CH₂)_r-アゼチジニル、-(CH₂)_r-アザスピロヘプタニル、-(CH₂)_r-ベンズイミダゾリル、-(CH₂)_r-アザビシクロオクタン、-(CH₂)_r-アザスピロオクタン、-(CH₂)_r-テトラゾリル、-(CH₂)_r-テトラヒドロキノリニル、-(CH₂)_r-ピラゾリル、-(CH₂)_r-イミダゾリルまたは-(CH₂)_r-トリアゾリルであり、これらのいずれも、ハロ、C_1-3アルキルまたはアミノの内の0〜3個の基により置換されていてもよい、
式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R⁷が、

(式中、R¹⁵は、ヒドロキシ-C_1-6 ハロアルキル、フェニル-C_1-3アルキルまたは フェニル-C_1-3ハロアルキル-であり、該フェニルは、ハロ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく；R^15aは、水素、ハロまたはC_1-3アルキルである)
である、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R⁷が、

(式中、R¹⁵は、ヒドロキシ-C_1-6ハロアルキル、フェニル-C_1-3アルキルまたはフェニル-C_1-3ハロアルキル-であり、該フェニルは、ハロ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく；R^15aは、水素またはC_1-3アルキルである)
である、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R⁷が、

(式中、R¹⁵は、ヒドロキシ-C_1-6ハロアルキル、フェニル-C_1-3アルキルまたはフェニル-C_1-3ハロアルキル-であり、該フェニルは、ハロ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく；R^15aが、水素またはC_1-3アルキルである）
である、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R⁷が、

であり；
Bが、非存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂またはCR^12aR^12bである、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R⁷が、

であるか；または、別の実施形態において、
R⁷が、

であるか；または、別の実施形態において、
R⁷が、

である、
式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
R^8aが、Hであり、
R^8bが、Fであり、
Bが、CO、C(O)OまたはSO₂であり、
R⁹が、所望により、1〜3個のハロで置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであるか；または
R⁹が、C_2-6アルキル、C_2-6デューテロアルキル、C_2-6ハロアルキル、C_2-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6ハロシクロアルキルであり、これらは、ハロ、ヒドロキシルおよびハロアルキルから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよいか；または
R⁹が、C_1-2(C_3-6シクロアルキル)アルキルであり、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよい、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、
aが、単結合であって、かつbが二重結合であるか、またはaが二重結合であって、かつbが単結合であるかのいずれかであり、
R¹またはR¹⁸が、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(C_1-3アルコキシ)アルキル、

であるか、または
R²³が、C_1-3アルキル、C_1-3ヒドロキシアルキルまたは(C_1-3アルコキシ)アルキルである、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、化合物が、実施例1〜541から選択される、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、化合物が、実施例542〜1848から選択される、式(I)、(II)の化合物または本明細書に記述された第一、第二または第三態様または他の実施形態の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

別の実施形態は、化合物が実施例から選択されるものである、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

本発明は、キナーゼ調節、例えばRIPK1などの受容体相互作用タンパク質キナーゼの調節に関連する疾患の治療に有用な式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。

本発明はさらに、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、キナーゼ調節、例えばRIPK1などの受容体相互作用タンパク質キナーゼの調節に関連する疾患の治療方法に関する。

本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。

本発明は、治療が必要な宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療のための方法も提供する。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、疾患の治療方法も提供し、ここで該疾患は、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症(MS)、虚血再灌流、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)または移植片拒絶反応である。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで該病状は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼内血管新生および乳児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、膵臓癌、膵管腺癌、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エヴァンズ症候群、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで該病状は、アテローム性動脈硬化症、ウイルス誘発性炎症、全身性炎症反応症候群およびエタノール誘発性肝障害の進行におけるマクロファージ壊死、神経変性、例えば網膜剥離、網膜変性症、滲出および萎縮加齢黄斑変性(AMD)、虚血、筋萎縮性側索硬化症(ALS)ならびにゴーシェ病から選択される。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで該病状は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リウマチ性関節炎(RA)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)および心不全から選択される。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで該病状は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、虚血再灌流、心不全および非アルコール性脂肪肝炎(NASH)から選択される。

本発明は、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式(I)の化合物を投与することを特徴とする、リウマチ性関節炎の治療方法を提供する。

本発明は、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、他の治療剤との組み合わせで投与することを特徴とする、疾患の治療方法を提供する。

本発明は、治療に用いるための本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

別の実施態様において、式(I)の化合物は、例示される実施例または例示される実施例の組み合わせ、または本明細書に記載される他の実施態様から選択される。

別の実施態様において、式(I)の化合物の、以下に記載されるRIPK1アッセイにおけるIC₅₀値は、＞200nMである。
別の実施態様において、式(I)の化合物の、以下に記載されるRIPK1アッセイにおけるIC₅₀値は、＜200nMである。
別の実施態様において、式(I)の化合物の、以下に記載されるRIPK1アッセイにおけるIC₅₀値は、＜20nMである。

別の態様において、本発明の化合物は、PI3Kよりも選択的にRIPK1を阻害する。一態様において、選択性は、10xよりも高い。別の態様において、選択性は、100xよりも高い。

本発明は、癌、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患または炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される本発明の好ましい局面および/または実施態様の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、任意の他の実施態様と組み合わせされて、さらなる実施態様が記載されうることが理解される。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体が独立した実施態様であることもまた理解されたい。さらに、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意のおよび他の全ての要素と組み合わせて、さらなる実施態様が記載されることが意図される。

以下は、本明細書および付属の特許請求の範囲において用いられる用語の定義である。本明細書における基または用語について与えられる最初の定義は、特に明記しない限り、個別に、または他の群の一部として、明細書および特許請求の範囲にわたって、基または用語に適用される。

任意の変数(例えば、Ｒ³)が、化合物の任意の構成要素または式において1回より多く出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。そのため、例えば、基が0〜2個のＲ³で置換されていると示されている場合、前記基は、最大で2つのＲ³基で所望により置換されていてもよく、Ｒ³はそれぞれ独立して、Ｒ³の定義から選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。

置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、その環上のいずれの原子にも結合し得る。置換基が、所与の式の化合物の残余部分に結合する際に介する原子を指定することなく置換基が記載される場合、そのような置換基は、該置換基におけるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。

本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび/または過酸化水素)による処理によってN-オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。そのため、全ての示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ-オキシド(N→O)誘導体のいずれも含むと考えられる。

当技術分野において用いられる慣習に従って、

は、基または置換基の、コアまたは骨格構造への結合部位である結合を表すために、本明細書の構造式において用いられる。ある構造において、「＊」(アスタリスク)は、分子の残余部への結合点示している。

2つの文字または記号の間に存在しないダッシュ「−」は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-CONH₂は炭素原子を介して結合される。

式(I)の化合物の特定の部位に関する用語「所望により置換されていてもよい」(例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基)は、0、1、2またはそれ以上の置換基を有する部位をいう。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に定義される「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方を含む。1つ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に実現困難であり、合成的に実現不可能であり、および/または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図するものではないことは当業者に理解される。

本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「C_1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C_１、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉およびC₁₀アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ₁-Ｃ₆アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または1つ以上の水素原子が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。

用語「アルキル」は、「アリールアルキル」などのように、他の基と一緒に使用される場合、この結合は、置換アルキルを含む少なくとも1つの置換基によって、より具体的に定義される。例えば、「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも1つが、ベンジルなどのアリールである、前記で定義されるような置換アルキル基をいう。即ち、用語アリール(C_0-4)アルキルは、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを含み、また別の基に直接結合したアリール、すなわちアリール(C₀)アルキルも含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも1つがヘテロアリールである、前記で定義されるような置換アルキル基をいう。

「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖の任意の安定な点において生じ得る1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置いずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「C_2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが挙げられる。

「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の任意の安定な点において生じ得る1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「C₂-₆アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのC₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルキニル基を含むことが意図される。

置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基について言及される場合、これらの基は、置換アルキル基について前記で定義されるような1〜3個の置換基で置換されている。

用語「アルコキシ」は、本明細書において定義されるアルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子をいう。例えば、用語「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどの-O-C_1-6アルキル基が挙げられる。「低級アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。

例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルなどの全ての基についての選択は、安定な化合物を得るように当業者によって行われることが理解されるべきである。

本明細書で用いられる用語「置換」は、指定された原子の通常の価数を超えない限り、指定された原子または基上の任意の1つ以上の水素が、表示される基からの選択で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族基上に存在しない。特に言及されない限り、置換基はコア構造に名前が付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分中にあることが理解される。本明細書において用いられる環二重結合は、2つの隣接する環原子間に形成される二重結合(例えば、C=C、C=NまたはN=N)である。

置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、有用な純度にまで反応混合物から単離されても、またその後の有効な治療薬への製剤化にも十分に耐えうる化合物を意味することが意図される。ここに示される化合物は、N-ハロ、S(O)₂H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。

用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和、不飽和または部分不飽和の単環式または二環式環をいう。そのため、該用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環式炭素環は、3〜6個の環原子、さらに一般には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7〜12個の環原子(例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置される)、または9もしくは10個の環原子(例えば、ビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置される)を有する。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。前記で示されるように、架橋環は、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)の定義にも含まれる。炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルが挙げられる。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、1つ以上の炭素原子が2つの非隣接炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は、1または2つの炭素原子である。架橋は、常に単環式環を二環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環として挙げられる置換基は架橋上にも存在しうる。

用語「アリール」は、フェニル基およびナフチル基などの環の部位に6〜12個の炭素原子を有し、それぞれは置換されていてもよい、単環式または二環式芳香族炭化水素基をいう。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。

用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環系などの環式アルキル基をいう。C_3-7シクロアルキルは、C₃、C₄、C₅、C₆およびC₇シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどが挙げられ、これらは、環の任意の利用可能な原子にて所望により置換されていてもよい。

用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、互換的に使用されてよく、置換および非置換の非芳香族3〜7員単環式基、7〜11員二環式基、10〜15員三環式基をいい、該環の少なくとも1つは、少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子を有する環は、好ましくは、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する。そのようなヘテロ原子含有基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原子を含むことができるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、さらに環は少なくとも1つの炭素原子を含んでいるものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により4級化されてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子にて結合されうる。用語「ヘテロ環」は、「ヘテロアリール」基を含む。価数が認められる限りは、前記のさらなる環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに＝O(オキソ)で所望により置換されていてもよい。

単環式ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例としては、キヌクリジニルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも1つにおいて、少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する、置換および非置換の芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基、および11〜14員三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、O、SおよびNから選択される、1、2または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原子を含むことができ、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、それぞれの環は少なくとも1個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を形成する縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により4級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香環を含まなければならないが、他方の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合しうる。価数が認められる限りは、前記の別の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、さらに＝O(オキソ)で所望により置換されていてもよい。

単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。

二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。

三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。

特に言及されない限り、具体的に命名されたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)について言及される場合、該言及は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび/またはヘテロアリール基について上記に列挙されたものから選択される、0〜3個、好ましくは0〜2個の置換基を有する環を、必要に応じて含むことを意図する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。

用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。

用語「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」としては、OCF₃が挙げられる。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、および窒素を含むものとする。

用語「不飽和」が、環または基を示すために本明細書において用いられる場合、環または基は、完全に不飽和または部分不飽和であってもよい。

表記「CO₂」が本明細書において用いられる場合、基：

をいうことを意図することが当業者に理解される。

明細書を通して、基およびその置換基が、安定な部位および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物および/または医薬的に許容される化合物の製造において有用な中間体化合物を提供するように、当業者によって選択されうる。

式(I)で示される化合物は、遊離形態(イオン化されていない)にて存在してもよく、あるいは、本発明の範囲内である塩も形成することができる。特に言及されない限り、本発明の化合物についての言及は、その遊離形態および塩についての言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および/または有機酸および塩基と形成される、酸性および/または塩基性の塩を表す。さらに、例えば、式(I)の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基およびカルボン酸などの酸性基の両方を含む場合、用語「塩」は、双性イオン(分子内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な)塩は、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく関与しない、許容可能な金属およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、合成中に用いられうる単離または精製工程において有用であるため、本発明の範囲内であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を、塩が沈殿するものなどの溶媒または水性溶媒において、当量などの分量の酸または塩基と反応させて、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。特定の実施例は、特定の塩形態で製造され得るが、しかし、化合物が、遊離の塩形態ならびに別の塩形態にて存在していてもよいことが理解されよう。

酸付加塩の例としては、酢酸塩(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるものなど)、スルホン酸塩(本明細書において記載されるものなど)、酒石酸塩、チオシアネート、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機酸との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキルサルフェート(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)など、ならびに他の薬剤によって4級化されうる。ある実施態様において、塩としては、モノ塩酸塩、硫酸水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。

語句「医薬的に許容される」は、合理的な利益/リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題、または合併症がない、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な化合物、物質、組成物および/または投与形態をいうために、本明細書において用いられる。

本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」は、親化合物をその酸または塩基塩を製造することによって修飾した本開示の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩または4級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から得られるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩などが挙げられる。

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水または有機溶媒中または2つの混合物中(一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい)で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適当な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990に存在し、この開示は引用によって本明細書に引用される。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかに含まれる。立体異性体としては、1つ以上のキラル原子を有することによって光学異性体である化合物、ならびに1つ以上の結合の回転が制限されていることによって光学異性体である化合物(アトロプ異性体)が挙げられる。本発明に記載される化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびその混合物を含む。特に、ラセミ体、および特定の活性を有する単離された光学異性体を含む。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー性誘導体の分別晶析、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸との塩形成、その後の結晶化などの従来の方法でラセミ体から得ることができる。

本発明は、本化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体としては、重水素(デューテリウム)およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、¹³Ｃおよび¹⁴Ｃが挙げられる。放射性標識された本発明の化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な放射性標識試薬を用いて合成することができる。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和もまた意図される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与時に、代謝または化学的プロセスによって化学的に変換されて、式(I)の化合物および/またはその塩および/または溶媒和物を生じる化合物を表す。インビボで変換されて生物活性な薬剤(すなわち、式(I)の化合物)を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式(I)の化合物それ自体を生じるように働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合において、加水分解は、主に消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合、非経口投与が用いられうる。式(I)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ₁₋₆アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ₁₋₆アルカノイルオキシ-Ｃ₁₋₆アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ₁₋₆アルコキシカルボニルオキシ-Ｃ₁₋₆アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、および例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって製造されうる。

プロドラッグの様々な形態が当技術分野において周知である。例えば、そのようなプロドラッグ誘導体として、以下を参照されたい：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs,'' by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)；および
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992),
これらのそれぞれは引用によって本明細書に援用される。

式(I)の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移動した結果、分子の原子間の化学的な結合が再配置される互変異性体で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在し得る限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。

本発明の化合物は、1つ以上の非対称中心を有しうる。特に言及されない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン、C＝N二重結合などの多くの幾何異性体は、化合物中に存在することも可能であり、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記載され、また異性体の混合物または分離された異性体形態として単離されうる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体の製造方法は、例えばラセミ体の分割によるか、または光学活性出発物質からの合成などによる方法は、当技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体の形態が明示されていない限り、構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体、ならびに全ての幾何異性体の形態が意図されている。本明細書で言及される化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体および同位体標識形体ならびにそれらの混合物は、本明細書の範囲内であると考えられる。溶媒和の方法は一般に、当技術部分野において既知である。

有用性
本発明の化合物は、RIPK1の調節などのキナーゼ活性を調節する。それによって、式(I)の化合物は、キナーゼ活性の調節、特にRIPK1活性の選択的阻害に関連する病状の治療において有用性を示す。別の実施態様において、式(I)で示される化合物は、RIPK1活性に対する有利な選択性、好ましくは、少なくとも20倍から1000倍以上の選択性を有する。

本明細書で用いられる用語「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、(a)哺乳動物における疾患状態の発生を予防または遅延させること、特に哺乳動物が疾患に罹りやすいが、疾患を有しているとは未だに診断されていない場合；(b)疾患状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること；および/または(c)症状または疾患状態を完全にまたは部分に軽減すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を軽減、寛解、緩和たは治癒することを含む。

RIPK1の選択的阻害剤としてのその活性により、式(I)で示される化合物は、RIPK1関連疾患の治療、例えば、後記に限定はされないが、クローン病および潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫性疾患；骨吸収障害、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患などの破壊性骨疾患；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；固形腫瘍、眼内血管新生および乳児血管腫などの血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、脳虚血などの神経変性疾患、あるいは、ストレス障害、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、HIV感染、CMV網膜炎およびAIDSなどの、外傷性損傷、癌性およびウイルス性疾患を原因とする神経変性疾患を含むRIPK1関連疾患の治療に有用である。

より具体的には、本発明の化合物によって治療されうる特定の病状または疾患としては、限定はされないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、ALS、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；重度の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節疾患、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収障害、同種移植片拒絶反応、感染による熱および筋肉痛、感染に続発するカヘキシー、メロイド(meloid)形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性損傷によって生じる神経変性疾患；固形腫瘍、眼内血管新生および乳児血管腫などの血管新生障害；急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎、およびC型肝炎)、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍およびヘルペスなどのウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ合成酵素2に関連する病状および尋常性天疱瘡が挙げられる。好ましい治療方法は、疾患が、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、非アルコール性脂肪肝(NASH)および尋常性天疱瘡から選択されるものである。別の好ましい治療方法は、疾患が、卒中によって生じる脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞によって生じる心臓虚血再灌流傷害などの虚血再灌流傷害から選択されるものである。

用語「RIPK1関連病状」または「RIPK1関連疾患または障害」が本明細書において用いられる場合、各用語には、前記で特定される全ての疾患、ならびにRIPK1キナーゼ活性によって影響されるその他のあらゆる病状が含まれることが意図される。

従って、本発明は治療が必要な対象に、治療上の有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、そのような病状の治療方法を提供する。「治療上の有効量」は、単体でまたは組み合わせで投与された場合に、RIPK1を阻害するのに有効な、本発明の化合物の分量を含むことを意図する。

RIPK1キナーゼ関連疾患の治療方法は、式(I)の化合物を単体で、または互いに、および/もしくはそのような病状の治療に有用な他の適切な治療剤を組み合わせて投与することを特徴とし得る。そのため、「治療上の有効量」は、RIPK1を阻害するため、および/またはRIPK1に関連する疾患を治療するために有効な本願化合物を組み合わせた分量を含むことも意図される。

そのような他の治療剤の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(DSG)などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンなどのステロイド；ベドリズマブおよびウステキヌマブなどの抗炎症性抗体、TYK2阻害剤などの抗炎症性キナーゼ阻害剤、アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、プログラフ)などの抗増殖剤；クロピドグレル、チカグレロル、プラスグレル、エノキサパリン、エプチフィバチド、チロフィバンなどの抗凝固薬；FGF21アゴニストなどの抗線維化薬；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)またはそれらの誘導体などのTNF-α阻害剤ならびにPD-1免疫療法剤が挙げられる。

前記の他の治療剤は、本発明の化合物との組み合わせで用いられる場合、例えば、Physicians’Desk Reference(PDR)において示される、あるいは当業者によって決定される分量にて用いてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時または後に投与されうる。本発明は、前記したように、IL-1、IL-6、IL-8、IFNγおよびTNF-αにより介在される疾患などの、RIPK1キナーゼ関連疾患を治療することができる医薬組成物も提供する。

本発明の組成物は、前記の通り、他の治療剤を含んでもよく、例えば、従来の固体もしくは液体溶媒または希釈剤、ならびに望ましい投与形態に適切な薬学的な添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いることによって、医薬製剤の分野において周知のものなどの技術に従って製剤化してもよい。

そのため、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を含む。

「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳動物に、生理学的に活性な薬剤を送達するための分野において一般に許容されている溶媒(media)をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である多くの因子に従って製剤化される。これらには、製剤化される活性剤の種類および性質；組成物を含む薬剤が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療上の適応症を包含するが、限定するものではない。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性溶媒の両方、ならびに様々な固体および半固体剤形が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような別の成分は、例えば、活性剤の安定化、結合剤など、当業者に周知の様々な理由のために製剤に含まれ得る。それらの選択に関わる適切な医薬的に許容される担体および因子の説明は、様々な容易に利用可能な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985に存在し、これは引用によりその全体が本明細書に援用される。

式(I)の化合物は、治療される病状に適切な任意の手段によって投与してもよく、これは部位特異的治療の必要性または送達される薬物の分量に応じて変化しうる。送達の別の形態も考慮されるが、局所投与が、一般的に、皮膚関連疾患には好ましく、全身療法は、癌または前癌状態に好ましい。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤またはシロップなどの液体製剤の形態などで、経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態などで、局所的に；舌下的に；口腔的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技術(例えば、無菌注入可能な水性または非水性溶液または懸濁液)などで、非経口的に；吸入スプレーなどで、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで、局所的に；坐薬の形態などで、直腸的に；またはリポソーム的に送達されうる。非毒性の医薬的に許容される溶媒または希釈剤を含む単位剤形を投与してもよい。化合物は即時放出または持続放出に適切な形態で投与されうる。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物によって、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置によって達成されうる。

局所投与のための組成物の例としては、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化された鉱油)などの局所担体が挙げられる。

経口投与のための組成物の例としては、例えば、嵩増しのための微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてメチルセルロース、ならびに当技術分野において既知のものなどの甘味剤または風味剤を含みうる懸濁液；ならびに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当技術分野において既知のものなどの、他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含みうる即時放出製剤が挙げられる。本発明は、例えば、湿製、圧縮、または凍結乾燥錠剤によって、舌下および/またはバッカル投与によって経口的に送達されてもよい。組成物の例としては、マンニトール、ラクトース、スクロース、および/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤が挙げられ得る。また、そのような製剤には、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)および/またはマレイン酸無水物共重合体(例えば、GANTREZ(登録商標))などの、粘膜付着を助けるための賦形剤；ならびにポリアクリル共重合体(例えば、CARBOPOL934(登録商標))などの、放出を制御するための薬剤が含まれうる。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために添加されうる。

経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例としては、例えば、ベンジルアルコール、または吸収および/もしくはバイオアベイラビリティを向上させるための他の適切な防腐剤、吸収促進剤および/または当技術分野において既知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含みうる溶液が挙げられる。

非経口投与のための組成物の例としては、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩水などの、適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、あるいは合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸などの脂肪酸などの他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を含みうる、注入可能な溶液または懸濁液が挙げられる。

直腸投与のための組成剤の例としては、通常の温度では固体であるが、直腸腔において液化および/または溶解して薬物を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含みうる坐薬が挙げられる。

本発明の化合物の治療上の有効量は、当業者によって決定され、哺乳動物についての投与量の例としては、1日あたり、約0.05〜1000mg/体重kg；1〜1000mg/体重kg；1〜50mg/体重kg；5〜250mg/体重kg；250〜1000mg/体重kgの活性化合物が挙げられ、これが単一用量、または1日あたり1〜4回などの個々の分割用量の形態で投与されうる。任意の特定の対象について、特定の投与量および投与頻度は変化してもよく、用いられる特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用の長さ、対象の種、年齢、体重、健康状態、性別および食事、投与形態および時間、排出率、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の病状の重症度などの、様々な因子に応じて変化するであろうことが理解される。治療に好ましい対象としては、動物、最も好ましくは、ヒトなどの哺乳動物種、およびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物が挙げられる。そのため、本明細書において用語「患者」が用いられる場合、この用語はすべての対象、最も好ましくは、RIPK1酵素量の調節によって影響を受ける哺乳動物種を含むことが意図される。

MLKLリン酸化ハイコンテントアッセイ
HT29-L23ヒト大腸腺腫細胞を、10％熱不活性化FBS、1％ペニシリン-ストレプトマイシンおよび10mM HEPESを含むRPMI 1640培地中で維持した。細胞を、2,000細胞/ウェルで384ｗ組織培養処理マイクロプレート(Greiner# 781090-3B)に播種し、37℃(5％CO₂/95％O₂)で2日間インキュベートした。アッセイの日、細胞を、6.25から0.106μMの最終濃度にて37℃(5％CO₂/95％O₂)で30分間、試験化合物で処理した。ヒトTNFα(35ｎｇ/ｍＬ)(Peprotech #300-01A)、SMAC模倣物(US 2015/0322111 A1)(700nM)およびZ-VAD(140nM)(BD pharmingen #51-6936)の混合物を用いて、ネクロプトーシスを誘導した。37℃(5％CO₂/95％O₂)で6時間インキュベートした後、細胞を4％ホルムアルデヒド(ACROS 11969-0010)を用いて、室温で15分間固定し、次いで0.2％Triton-Ｘ-100を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で10分間、透過処理した。抗MLKL(ホスホＳ358)抗体(Abcam #ab187091)(ブロッキング緩衝液[0.1％BSAを補充したPBS]中で1：1000希釈)を用いて、4℃で一晩インキュベーションすることによって、MLKLリン酸化を検出した。PBS中で3回洗浄した後、ブロッキング緩衝液中の抗ウサギ・ヤギAlexa-488(1：1000希釈)(Life Technologies, A11008)およびHoechst 33342(Life Technologies, H3570)(1：2000希釈)を加えて、室温で1時間おいた。PBSでさらに3サイクル洗浄した後、マイクロプレートを密閉し、X1カメラを備えたCellomics ArrayScan VTI high-content imagerで、細胞画像を得た。核およびMLKLリン酸化について、10ｘ対物レンズと各々386-23 BGRFRN BGRFRNおよび485-20 BGRFRN BGRFRNフィルターセットを用いて、蛍光画像を取得した。画像セットを、Compartmental Analysis Bioapplicationソフトウェア(Cellomics)を用いて解析した。MLKLリン酸化量を、MEAN CircRingAvgIntenratioとして定量化した。最大の阻害性応答を、Nec1s(CAS#：852391-15-2, 6.25μM)によって誘導される活性によって定義した。IC₅₀を、最大の阻害の50％を生じる化合物の濃度として定義した。データを、4パラメーター・ロジスティック方程式を用いて適合させ、IC₅₀およびYmax値を計算した。

RIPK1 HTRF結合アッセイ
FRET緩衝液(20mM HEPES、10mM MgCl₂、0.015％ Brij-35、4mM DTT、0.05ｍｇ/ｍＬ BSA)中で0.2nM 抗GST-Tb(Cisbio, 61GSTTLB)、90.6nM プローブおよび1nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)を含む溶液を調製した。Formulatrix Tempestを用いて、検出抗体/酵素/プローブ溶液(2μＬ)を、DMSO中に適切な濃度にて目的の化合物(10nL)を含む1536プレート(Black Low Binding ポリスチレン 1536プレート(Corning, 3724))のウェルに分注した。プレートを室温で1時間インキュベートした。FRETをEnVisionプレートリーダー(励起：340nM、発光：520nM/495nM)を用いて測定した。総シグナル(0％阻害)を、10nL DMSOのみを含むウェルから計算した。ブランクシグナル(100％阻害)を、10nLの15nM スタウロスポリンおよび内部対照を含むウェルから計算した。

RIPK1コンストラクトのクローニングおよびバキュロウイルス発現
5'末端におけるNdeI部位および3'末端における停止コドンTGAおよびXhoI部位に隣接するヒトRIPK1(1-324)のコード領域は、最適化されたコドンであり、遺伝子はGenScript USA Inc. (Piscataway, NJ)によって合成され、N末端His-GST-TVMVタグによって修飾されたpFastBac1ベクター(Invitrogen, Carlsbad, CA)にサブクローニングされ、His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFBを生成した。合成フラグメントの忠実度はシーケンシングによって確認した。

バキュロウイルスを、製造業者のプロトコルに従って、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系(Invitrogen)を用いてコンストラクトのために生成した。簡潔に言うと、形質転換したDH10Bac E.coliコンピテント細胞(Invitrogen)から、組み替えバクミドを単離して、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫細胞(Invitrogen)への遺伝子導入に用いた。遺伝子導入の72時間後、バキュロウイルスを回収し、新たなSf9細胞に1/1000(v/v)の比で66時間感染させて、ウイルスストックを調製した。

大規模なタンパク質生成のために、ESF921昆虫用培地(Expression System)において2ｘ10⁶細胞/mlで増殖させたSf9細胞(Expression System, Davis, CA)を、66時間、1/100(v/v)比でウイルスストックに感染させた。22Ｌセルバッグ(GE Healthcare Bioscience, Pittsburgh, PA)において10Ｌスケール、または50Ｌセルバッグにおいて20Ｌスケールのいずれかで、WAVE-Bioreactor System 20/50(GE Healthcare Bioscience)を用いて産生させた。SORVALL(登録商標) RC12BP遠心分離機で、4℃、2000ｒｐｍで20分間の遠心分離によって、感染細胞を回収した。細胞ペレットを、タンパク質を精製する前に-70℃で保管した。

His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)の精製
RIPK1含有細胞ペーストを、50mM Tris pH7.5、150mM NaCl、10mM イミダゾール、5％グリセロール、5mM MgSO₄、1mM TCEP、25U/mlベンゾナーゼおよびコンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤(1/50ｍｌ，Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)中に再懸濁させた。525 PSIの非攪拌圧力容器(Parr Instrument Company, Moline, IL)を用いて、窒素キャビテーションによって細胞を可溶化した。懸濁液を、4℃で40分間、136,000xgで遠心分離することによって、清澄化した。溶解物を、ペレットからデキャンテーションして、AKTA Pure(GE Healthcare)を用いて、5ｍｌ NiNTA Superflow カートリッジ(Qiagen,Valencia,CA)を通した。カラムは、50mM Tris7.5、150mM NaCl、500mM イミダゾール、5％グリセロール、1mM TCEP中で、10CVの直線状グラジエントによって溶出した。ピーク画分を、プールし、5ml GSTRAp 4B カラム(GE Healthcare)に直接ロードした。カラムを、50mM Tris 7.0、150mM NaCl、5％グリセロール、1mM DTTで洗浄し、50mM Tris 8.0、150mM NaCl、20mM 還元型グルタチオン、5％グリセロール、1mM DTT中で、10CVの直線状グラジエントで溶出した。RIPK1を含むSDS-PAGEにより同定した画分をプールし、30kDa MWCO スピンコンセントレーター(Amicon Ultra-15, Millipore, Billerica, MA)を用いて濃縮し、25mM Tris 7.5、150mM NaCl、2mM TCEP、5％グリセロールで平衡化したHiLoad 26/600 Superdex 200カラム(GE Healthcare)にロードした。RIPK1タンパク質は、SECカラムから二量体として溶出した。

クマシー染色したSDS-PAGEゲル解析により決定したところ、純度は＞95％で、収量は〜8mg/Lであった。タンパク質のLCMS解析によって、タンパク質はＮ末端のメチオニンを消失し、1つのリン酸化部位を有し、部分的にアセチル化されていたことが示された。タンパク質を分注し、-80℃で保管した。

これらのアッセイを用いて、以下の化合物のIC₅₀値を決定した。表Aを参照されたい。
表A：

TNF誘発性全身性炎症反応症候群(SIRS)
RIPK1阻害剤を、全身性炎症反応症候群(SIRS)としても知られる、全身性「ショック」のTNF依存モデルを用いて、インビボでの有効性を評価した(Duprez et al. 2011, Immunity 35(6)：908-918)。マウスTNFの静脈内注射によって、体温の低下、および血清中の循環サイトカイン(IL-6、KC)の上昇を特徴とする、全身性炎症応答が誘発される。zVAD-fmkの添加により、カスパーゼの阻害を介して、マウスはTNF誘発性ショックに対して強く増感される(Cauwels et al., 2003)。mTNFの注射前のzVAD-fmkによる前処理の組み合わせは、このモデルにおけるRIPK1依存性、TNF誘発性の炎症応答の基礎を形成する。

メスC57/Bl6マウス(9〜11週齢)を、Jackson Labs(Bar Harbor，ME)から得た。マウスをBMS動物施設に収容し、食料および水を自由摂取させた。マウスを少なくとも２週間順応させて、任意の試験に用いる前に、一般に少なくとも21グラムの体重であった。群の大きさは、治療あたり6匹のマウスであった。全ての実験は、BMSの施設内動物管理使用委員会(IACUC)の承認を得て行った。

20μgの、マウスのTNFのIVチャレンジの2時間前に、プログラム化合物(#CRT192C, Cell Sciences, Canton MA)を強制経口投与によって投与した。mTNF注射の15分前に、zVAD-fmk(16.7mg/kg)をIVにて投与した。RIPK1キナーゼ阻害剤、ネクロスタチン−1ｓ(Nec−1s)を陽性対象として用い、mTNFチャレンジの30分前に、6mg/kg、IVで投与した。mTNFをエンドトキシンフリーのPBS中に希釈し、20μg/マウスを0.1mlの体積で後眼窩洞に注射した。全てのIV注射は、後眼窩洞を介して行い、注入部位を交互に行った(左側および右側)。

mTNF注射の3時間後、マウスを低体温症および死亡率について評価した。直腸温を電気温度計で記録した。

PK決定のための血液サンプルを、ヘパリン化したマイクロティナ血液チューブ(Part # 365965, Becton Dickinson, Franklin Lakes NJ)に回収し、十分に混合した。バイオアナリシスカード(# GR2261004, Perkin Elmer, Greenville, SC)上で、乾燥した血液スポット(DBS)を、10μlの全血をピペッティングして2回調製した。セパレーターチューブ(# 450472, Greiner Bio-One, Austria)に血液を回収することによって、血清サンプルを得て、遠心分離して(10,000RPMで10分間)、血清を分離した。イソフルラン麻酔の下で、全ての血液サンプルを後眼窩洞から得た。

血清サイトカインをELISAアッセイで評価した。IL-６をOPTeiaキット(Becton Dickinson, Franklin Lakes NJ)を用いて測定し、一方で、KCをR＆D Duosetキット(R＆D Systems Inc. Minneapolis, MN)を用いて測定した。

これらのアッセイを用いて、体温の保存率および以下の化合物のIL6およびKC血清サイトカインの減少率を決定した。表Bを参照されたい。

PI3Kδ HTRFバインディングアッセイ
溶液を、FRET緩衝液(20 mM HEPES, 10 mM MgCl₂, 0.015% Brij-35, 4mM DTT, 0.05 mg/mL BSA)中で、PIK3R1(Invitrogen #PV5273)との複合体において0.2 nM 抗GST-Tb(Cisbio, 61GSTTLB)、40 nM 蛍光標識したプローブおよび1 nM GST-タグ化PIK3Cδを含むように調整した。Formulatrix Tempestを用いて、検出器抗体/酵素/プローブ溶液(2 μL)を、DMSO中で適切な濃度の試験化合物(10 nL)を1536プレート(Black Low Binding Polystyrene 1536 Plate(Corning, 3724))を入れたウェルに分注した。プレートを、室温で1時間インキュベートした。FRETを、EnVision plate reader (Excitation：340 nM, Emission：520 nM/495 nM)を用いて計算した。全シグナル(0%阻害)を、10nL DMSOのみを含有するウェルから計算した。ブランクシグナル(100%阻害)を、10 nLの15 nM スタウロスポリンおよび内部標準を含有するウェルから計算した。試験物質に対する阻害％を、11の異なる濃度で決定した。プローブの特異的な結合を50％減少するために必要な競合試験物質の濃度として定義されるIC₅₀を、データがフィットする４変数ロジスティック方程式で計算した。RIPK1に対する選択性の倍数を、PI3Kδ IC₅₀をRIPK1 HTRFIC₅₀により割って計算した。表Cを参照されたい。

製造方法
式(I)の化合物および式(I)の化合物の製造において用いられる中間体は、以下の実施例および関連する方法において示される方法を用いて合成することができる。これらの実施例において用いられる方法および条件、およびこれらの実施例において合成される実際の化合物は、限定することを意図するものではなく、式(I)の化合物をどのように合成することができるかを実証することを意図する。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書において記載される方法によって合成しない場合は、一般に市販されているか、または化学文献において報告されているか、または化学文献において記載される方法を用いて合成されうる。

本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「1ｘ」は1回、「2ｘ」は2回、「3ｘ」は3回、「aq」または「aq.」は水性、「℃」は摂氏温度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモラー、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「ON」は終夜、「RT」は保持時間、「atm」は雰囲気、「psi」は重量ポンド毎平方インチ、「conc.」は濃縮、「sat」または「saturated」は飽和、「CV」はカラム体積、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰、「MS」または「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」または「LC/MS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「SFC」は超臨界液体クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「nOe」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「¹H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「MHz」はメガヘルツならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」および「Z」は、当業者には既知の立体表示である。

本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる(Maffrand, J. P. et al., Heterocycles,16(1)：35-7(1981))。本発明の化合物を合成するための一般的な合成スキームは以下に記載される。これらのスキームは例示的であって、本明細書に開示される化合物を合成するために、当業者が用いることが出来る技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を合成するための様々な方法は、当業者には明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順番で行われてもよい。

一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成される、本発明の化合物の例は、後述の中間体および実施例のセクションに示す。実施例化合物は、一般に、ラセミ混合物として合成される。ホモキラルな実施例の合成は、当業者に既知の技術によって行われ得る。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取HPLCによって、ラセミ生成物の分割によって製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマー的に濃縮された化合物を生じることが既知である方法によって合成され得る。これらには、限定はされないが、不斉補助官能基を、変換のジアステレオ選択性を制御するラセミ中間体に組み込み、不斉補助剤の切断によってエナンチオ濃縮された生成物を提供することが挙げられる。

プロトン核磁気共鳴(¹H NMR)スペクトルは、Bruker Avance 400、Bruker 500またはJEOL Eclipse 500分光計のいずれかで記録され、分析を行うサンプルの参照溶媒に対するppm(δ)で報告される。HPLCおよびLC-MS分析器を、Micromass Platform LC分光計またはWaters Micromass ZQ分光計のいずれかで実施されたMS検出器を用いる220 nmでのShimadzu SCL-10A 液体クロマトグラフィーおよびSPD UV-vis検出器を用いて行った。全てのフラッシュカラムクロマトグラフィーは、EM Science sillica gel 60(40〜60 μmの粒子径)で行われた。全ての試薬は、販売会社から購入して、別段の記載が無ければ更なる精製をせずに用いた。全ての反応を、不活性雰囲気の下にて行った。HPLC分析は、以下の条件を用いて実施された。全ての最終化合物は、具体的な記載が無ければ、HPLC純度＞95%を有する。

スキームおよび実施例において、例えばR、R¹またはR²などと表示した置換基は、必ずしも、特許請求の範囲において置換基の表示と対応している必要はない。

スキーム1は、3として例示した化合物を合成するための方法を示す。出発物質1の官能化は、アミド化により達成され、ブロミド2を得ることができる(Tetrahedron, 61：10827-10852, 2005)。1のアミド化はまた、塩基と無水物または酸塩化物との組み合わせにより達成され得る。2および4の鈴木カップリング反応(Miyaura, N. and Suzuki, A. Chemical Reviews, 95：2457-2483, 1995)は、3に例示されたタイプの化合物を提供できる。鈴木反応は、2をその各々のボロン酸エステルまたはボロン酸にイン・サイチュで変換し、次いで4とのカップリングにより達成され得る。最初に4から得られるボロン酸エステルまたはボロン酸のインサイチュでの形成、その後にブロミド2とのカップリングを行い、3に示される化合物を生成することができる。更に、分離した2または4から得られるボロン酸エステルの単離物を変換に使用することもできる。

トリフルオロメチル基を、スキーム2に記述した通りに分子のヘテロ環部分に導入することができる。4におけるアミノ基の保護の後にヨード化に進めて、化合物6を得る。スキーム2においてパラ-メトキシベンジル基が記載されているが、当業者はこれらの変換に適切である様々な保護基を選択することが可能である。トリフルオロメチル化により、7を化学選択的手法により得ることができる。高温の酸性条件下において、脱保護により、置換されたヘテロ環のコア8が得られた。ブロミド8は、9に例示されるフェニルボロン酸またはボロン酸エステルと共に鈴木カップリング反応に供され、カップリングされた生成物10を得ることができる。スキーム1に示した通り、カップリングの逆転は、実施可能であり、かつ当分野において周知である。更に、スキームに言及されているフェニルおよび置換されたアナログは、変換の際に全て機能するが、6員ヘテロアレンの利用も使用され得る。9がカルボン酸ではなくてエステルであるならば、加水分解工程に続いて鈴木反応を行い得る。適切な塩基には、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウムまたは当業者には既知の塩基が挙げられ得る。11に例示される化合物は、スキームに示されるようなBOP試薬または別のアミドカップリング試薬により媒介されたアミドカップリングにより形成され得る。また無水物またはカルボン酸塩化物を使用しても、この変換を行うことができる。

ヘテロ環コア上のトリフルオロメチル基(スキーム2)に対する別の置換を、スキーム3に示した通りに行い得る。アルキン12から、銀により促進されるアジドの付加後の再配置により、13に至り得る。あるいは、13は、3工程のプロトコルにより形成され得る：この工程では、エステル14は、加水分解、第一級アミドを形成するためのアミド化、および13のニトリルを得るための脱水に付され得る。スキーム2に示した通り、ヘテロ環コアは、アリールボロン酸エステルまたはボロン酸を用いる鈴木カップリングに付され得る。当業者はこの反応を拡張させて、ヘテロアリールボロン酸エステルおよびヘテロアリールボロン酸を含めることもできる。この変換は、カップリングパートナーを逆転させ得る。当業者には既知の標準的条件下において、アミド結合の形成により、化合物16により例示されるアナログを得ることができる。

スキーム4は、先のスキームにおいて5および7位よりもむしろ、6および7位で置換され得るヘテロ環系を詳述する。ケトン17は、DASTを用いて低温で、対応するジフルオロアルカン18に変換され得る。ピロリジン脱保護の後に、酸化を媒介するMnO₂により、ピロール20を得ることができる。N-アミン化により、環化が進み、ピロロトリアジンコア22を得ることができる。アミノ基は、クロリドへの変換、続くアンモニアを用いる置換により組み込まれる。標準的条件下での臭素化により、ヘテロ環コア24を得ることができる。スキーム2に示した通り、ヘテロ環コアは、アリールボロン酸エステルまたはボロン酸を用いて鈴木カップリングに付され得る。当業者は、この反応を拡張させて、ヘテロアリールボロン酸エステルおよびヘテロアリールボロン酸を含めることができる。この変換は、カップリングパートナーを逆転させ得る。標準的条件下におけるアミド結合形成により、化合物26により例示されるアナログを得ることができる。

スキーム5は、32に例示されるピリジン含有アナログを利用する合成経路を例示的に述べたものである。5-ブロモピリジン、例えば27を、無水の鈴木条件下において、対応するボロン酸エステル28に変換することができる。ヘテロアリールブロミド29を用いる水性条件下での更なる鈴木カップリングにより、エステル、例えば30を得ることができる。スキーム5の中間体28は単離できるが、この手順は、当業者には既知の条件下において、シングルポットの反応として行い得る。前述のように、カップリングパートナーは、これらの2つの変換に対して逆転され得る。ここにある30の様なエステルを用いて、様々な条件下での加水分解により、遊離の酸または対応するリチウムまたはナトリウム塩31を得ることができる。当業者には既知の標準的なペプチドカプリング条件下でのアミド化により、32に類似したアナログを得ることができる。

スキーム6は、32に例示された化合物を得るために利用できる別の経路を明記するものである。ニコチン酸誘導体(例えば、33)は、アミド化されて、34を提供する。様々な条件下におけるアミドカップリングだけでなく、34は、無水物または酸塩化物のカップリングを介しても得ることができる。対応するボロン酸エステル35への34の変換は、無水鈴木条件下において行い得る。35を、慎重に単離するか、またはその後ピロロトリアジン29との鈴木反応においてインサイチュで用いてもよい。先の実施例の場合、カップリングパートナーを、鈴木反応において置き替えることができる：ここで、29は、ボロン酸エステルに変換されて(直接またはインサイチュで)、その後ブロミド34とカップリングされ得る。

下記のアリールおよびピリジルカップリングパートナーに加えて、5員環を用いて、42に類似した化合物を生成できる。ケトン36のビニルトリフレート37への変換は、コミンス試薬をトリフレート源として用いて低温で行った。無水鈴木カップリング条件下におけるボロン酸エステルへの変換により、38を得ることができる。ピロロトリアジン(例えば、29)を用いる鈴木カップリングの後に、39に類似したカップリング生成物を得ることができる。加水分解を媒介する水酸化リチウムにより、カルボン酸またはそのリチウム塩を得ることができる。当分野において既知の別の塩基を、この加水分解に用いることができる。アミドカップリングを、スキームに記載したBOP試薬、または当分野において既知のペプチドカップリング試薬を用いて行うことが出来る。BOC脱保護により、42に類似した最終のアナログを得ることができる。

上記に例示したピロロトリアジンだけでなく、様々な別の置換されたピロロトリアジンも使用できる。これらは、下記のスキームに記述される。ピロロトリアジン4のNCSによる処理により、塩素化ピロロトリアジン43を得ることができる(スキーム8)。この中間体を、先のスキームで述べた4、8、13、24または29と同じ様に使用できる。

スキーム9は、5-メチルピロロトリアジンコア,46の利用を示している。標準条件下における44の7位の臭素化により、45を得ることができる。塩素を、水酸化アンモニウムを用いて置換して、46を得ることができる。この中間体を、先のスキームで記述した4、8、13、24または29と同じ様に使用できる。

より大きな基を、スキーム10に示したピロロトリアジンの5位にて合成することもできる。水酸化アンモニウムを用いて、47のコア由来の塩素を置き換えて、48に示されたアミンを得ることができる。塩基の存在下で、48をアルコールで処理することで、トリエチルアンモニウムブロミドの置換を誘導して、49に例示された付加物を提供できる。類似の様式において、第一級または第二級アミンもまた、高温でトリエチルアンモニウムブロミドと置き換えて、50に類似したアナログを提供できる。これらの中間体を、先のスキームに記述したような4、8、13、24または29と同様に使用できる。

ヘテロアレーンのピロール部分上での置換に対する別法として、トリアジンもまた置換され得る(スキーム11)。化合物51に、カップリングおよび環化を行い、高温で酢酸ホルムアミドの存在下において、ピロロトリアジン52を形成し得る。標準的条件下での臭素化により、53を得ることができる。POCl₃を用いる処理により、塩化物54を得ることができる。高温で塩基の存在下において、該塩化物を、第一級または第二級アミンに置き換えて、55に例示される化合物を得ることができる。これらの中間体は、先のスキームに記述した通りの4、8、13、24または29と同じ様に使用され得る。

ピロロトリアジンに対する修飾を、スキーム12に示した合成手順における後半で行い得る。56に類似したピリジンを、14を用いて鈴木カップリング反応を行い、57などのアナログを得ることができる。エステル加水分解は、水酸化ナトリウムを用いて達成され得るが、しかし当分野において既知の他の塩基もまた、加水分解に対して有効であり得る。標準的なペプチドカプリング条件下におけるアミドカップリングを用いて、59に例示される化合物を得ることができる。別法のカップリングは、当分野では既知の方法を用いて(例えば、酸塩化物または無水物を用いて)行い得る。

ニコチン酸誘導体が入手できない場合には、2-クロロピリジン60に置き換えて、61を得ることができる(スキーム13)。中間体61を、ボロン酸エステルまたはボロン酸に変換して、本明細書に記載したピロロトリアジンアナログのいずれかを用いて鈴木カップリング反応で使用できる。それを、ピロロトリアジンボロン酸エステルまたはボロン酸と類似した様式で使用することもできる。スキーム13に記載した通り、標準的条件下において、エステルの加水分解により、酸62を得ることができる。これを、先に記述した通りに任意の第一級または第二級アミンとカップリングを行うことができる。次いで、アミド化合物を、先のスキームに記述したプロトコルを用いて鈴木反応に用いることができる。

次のスキームセットは、置換されたピロリジンを、アキラルおよびキラル形態双方に組み込むことができる様々な方法を記述している。スキーム14は、cis-ラセミ体またはジアステレオマー混合物63の組み込みを記述している。カルボン酸31に、塩基およびBOP試薬の存在下において、63を用いてアミドカップリングを行い得る。当業者には既知の別のアミド結合のカップリング試薬を用いてもよい。酸性条件下において、BOC基の脱保護により、最後から二番目の化合物として第二級アミン65を得ることができる。この中間体を、塩化スルホニルとカップリングさせて、スルホンアミド(66)を得ることができる。あるいは、65に、高温で、塩基の存在下において、アルキルハライドを用いてアルキル化を行い、68に類似の化合物を得た。当業者は、アルキルハライドの代わりに、エポキシドを用いて、68のヒドロキシル含有アナログを得ることもできる。65とカルボン酸とのアミドカップリングカップリング試薬(例えば、BOP試薬または当分野においては既知の他の試薬)の存在下で、70を特徴とするアナログを得ることができる。当業者は、追加の変換において65を用いて、カルバメートおよび尿素アナログを得ることもできる。スルホンアミド、第三級アミンまたはアミドに対するキラルSFC精製の使用により、(67、69および71)に示される好ましい異性体を得ることができる。キラルprepHPLCは、ラセミ体またはジアステレオマー混合物も分離できる。

好ましいキラル中間体の合成は、スキーム15に記述される。カルボン酸は、標準的アミドカップリング条件下において、BOP試薬と共にピロリジン63(シス-ラセミまたはジアステレオマー混合物)とカップリングされ得る。当分野においては既知のその他のペプチドカップリング試薬も使用できる。生成物72を、キラルSFC単離を用いて精製して、好ましい異性体、例えば73のアナログを単離することもできる。好ましい異性体、例えば73を、単一化合物のX線結晶回折により確認することもできる。分取キラルHPLCを用いて、異性体を分離することもできる。73を、無水の鈴木反応下において、そのボロン酸エステル74に変換することができる。ボロン酸エステルは、慎重に単離されるか、または29に例示されるピロロトリアジンブロミドを用いる鈴木カップリング反応においてインサイチュで使用され得る。別法を用いて、29を、その対応するボロン酸エステルまたはボロン酸に変換して、その後ブロミド73と、インサイチュウまたは別々の工程でカップリングすることもできる。75に例示されるアナログにBOC脱保護を行い、スキーム14に記述した通りに次の工程で官能化され得る。

ピロリジン63のキラル分離を行った後、それを前記スキームに記述されたカルボン酸とカップリングされ得る。Cbz-Clを用いる63のアミノ基の保護により、76(スキーム16)を得ることができる。当業者は、BOCカルバメートに対してオルトゴナル脱保護条件を用いるカルボベンジルオキシの代わりに様々なアミン保護基を使用することを考えるであろう。ピロリジン76(それは、cis-ラセミ体またはジアステレオマー混合物である)に、キラルSFCを用いて好ましいエナンチオマー純粋な異性体77の分離を行うことができる。キラル分取HPLCは、目的の異性体を単離するための適切な代替方法であり得る。Cbz基の化学選択的脱保護により、78を得ることができる。アミン78は、73から得られるアナログの合成と比較に基づいて、好ましい異性体であることが実証され、これについての結晶構造を決定した。

スキーム17に示される通り、78もまた、63に対してキラルSFCを用いてエナンチオマー純粋形態で単離され得る。当業者は、同じ様式でキラルprepHPLCも使用できる。アミド結合カップリング試薬を使用して、78および31から得られるアミドを生成させ、79に例示されるアナログを製造できる。このスキームにおいては、71を特徴とするアミドへの変換は、BOC脱保護およびその後のアミド結合の形成により達成され得る。当業者には既知の別のペプチドカップリング試薬を用いて、79の様な中間体または71に類似した最終化合物を製造できる。更に、80に類似した中間体に、スキーム14に記述したような別の官能化を行い得る。

キラルピロリジン78もまた、フェニルまたは81に例示される置換フェニルアナログとカップリングされ得る(スキーム18)。アミド82は、当業者には既知のBOP試薬または他のペプチドカップリグ試薬を用いて形成され得る。酸性条件下において、BOC脱保護の後に、83を得ることができる。二級アミンに、BOP試薬または他のペプチドカップリグ試薬により媒介される二級アミドカップリングを行い、84に類似した化合物を得ることができる。83を特徴とする中間体はまた、スキーム14に記載した方法または当業者には既知の別法により、第三級アミン、スルホンアミド、ウレアまたはカルバメートアナログに変換され得る。

幾つかの例において、置換されたフェニルボロン酸エステルまたはボロン酸を用いる鈴木反応は、7(スキーム19)とカップリングされる場合、副生成物の形成が少なく、高い収率にて行い得る。7における別の保護基(例えば、BOC)は、利用し易く、また当業者には良く知られている。当業者は、7のボロン酸エステルまたはボロン酸を生成させて、9の臭化物、塩化物またはヨウ化物とカップリングできる。7および9に関連があるパートナーの鈴木カップリングは、単離可能なボロン酸エステルまたはボロン酸を用いるか、またはインサイチュウで生成されるものを用いて為され得る。パラ-メトキシベンジル基の除去は、高温のマイクロウェーブ条件下にて、トリフルオロ酢酸の存在下で起こり得る。PMB基に対するその他の脱保護条件は、当業者には既知の条件を用い得る。86と類似するエステルの加水分解は、塩基性条件下で行われ、カルボン酸またはカルボキシレートの塩を得ることができる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムは、この変換のために使用され得る。87に例示されたカルボン酸またはカルボキシレートを、当業者には既知の標準的アミドカップリング条件下において、78とカップリングを行うことができる。88に類似するアミドを、第二級アミンへと変換して、スキーム14に開示した方法と類似の方法を用いて、様々な官能基とカップリングさせ得る。

本明細書に記載した可溶化プロドラッグを含有する最終生成物の更なる官能化は、スキーム20に記述される。32に例示される化合物は、適切な求電子試薬、例えばジ-tert-ブチル(クロロメチル)ホスフェートを用いて、ピロロトリアジンでアルキル化され、中間体89を特徴とする中間体を生成できる。脱保護状態にて更なる可溶性を提供し得る別の求電子試薬を、ジ-tert-ブチル(クロロメチル)ホスフェートの代わりに使用してもよく、またこのことは当業者には良く知られている。求電子試薬が必要な場合、当業者には既知の別のカップリング条件を、32を89に変換するために示した具体的な条件の代わりに使用してもよい。tert-ブチル基の脱保護は、最終のプロドラッグ90を得ることができる。これらの条件を、最初の工程で加えた可溶化基が適合するように当業者には既知の方法により改変することができる。

中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーにより行った。ISCOシステムで順相クロマトグラフィーを、SiO₂カートリッジを用いて行った。別段の記載が無ければ、ヘキサンおよび酢酸エチルまたはジクロロメタンおよびメタノールいずれかのグラジエントで溶出する。逆相分取HPLCまたはLCMSを、溶媒A(90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA)および溶媒B(10%水, 90% メタノール, 0.1% TFA, UV220 nm)のグラジエント、溶媒A(95%水, 5% アセトニトリル, 0.1% TFA)および溶媒B(5%水, 95% アセトニトリル, 0.1% TFA, UV220 nm)のグラジエントまたは溶媒A(98%水, 2% アセトニトリル, 0.05% TFA)および溶媒B(98% アセトニトリル, 2%水, 0.05% TFA, UV254 nm)のグラジエントまたは溶媒A(95%水、5% アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウムを含有))および溶媒B(95% アセトニトリル, 5%水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有))のグラジエントで溶出するC18カラムを用いて行った。

主要な実施例において、2つの分析用LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。

方法A：カラム：Waters Acuity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μM 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで100% Bで0.75分保持；流量：1.11 mL/min；検出器：UV(220 nm).
方法B：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100% B、次いで0.75分間100%Bで保持した；流量：1.11 mL/min；検出器：UV(220nm).
少数の実施例においては、複数の分析HPLCインジェクションを使用して、最終純度を決定した。
方法C：カラム：XBridge C18, 3.0 x 150 mm, 3.5 μM 粒子径；移動相A：5：95 メタノール：水(10 mM 炭酸水素アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 メタノール：水(10 mM 炭酸水素アンモニウムを含有)；グラジエント：15分かけて0〜100%B；流量：1 mL/min；検出器：UV(220および254 nm)。
方法D：カラム：XBridge フェニル, 3.0 x 150 mm, 3.5 μM 粒子径；移動相A：5：95 メタノール：水(10 mM 炭酸水素アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 メタノール：水(10 mM 炭酸水素アンモニウムを含有)；グラジエント：15分かけて0〜100%B；流量：1 mL/min；検出器：UV(220および254 nm).

質量分析の主な実施条件：LCMS (ESI) m/z：[M+H]⁺ BEH C18, 2.11 x 50mm, 1.7μm；移動相A：2：98 水：アセトニトリル(0.1% TFAを含有)；移動相B：98：2 アセトニトリル：水(0.1% TFAを含有)；グラジエント：2分かけて0〜100% B；流量：0.8 mL/min；検出器：UV(220 nm).

保持時間を決定するためのLC/MS方法：
方法1：カラム：Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0%B〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持した；流量：1 mL/min；検出器：MSおよびUV(220 nm).
方法2：カラム：Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0%B〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持した；流量：1 mL/min；検出器：MSおよびUV(220 nm).
方法3：カラム：Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 Åμm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0%B〜100%B、次いで0.50分間100%Bで保持した；流量：1 mL/min；検出器：MSおよびUV(220 nm)
方法4：カラム：Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0%B〜100%B、次いで0.50分間100%Bで保持した；流量：1 mL/min；検出器：MSおよびUV(220 nm)
方法5：カラム＝Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；温度＝50℃；グラジエント＝3分かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持した；流量＝1.0 mL/min；検出器＝UV(220 nm).
方法6：カラム＝Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；温度＝50℃；グラジエント＝3分かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持した；流量：＝1.0 mL/min；検出器＝UV(220 nm).

HPLC方法：
分析HPLC分析を、方法AおよびBに従って行い、予備的な逆相スケールの精製を、方法CおよびDを用いて行った。
HPLC方法A. 5% アセトニトリル、95%水および0.05%TFA(溶媒A)および95% アセトニトリル、5%水および0.05% TFA(溶媒B；t＝0分, 10% B；t＝15分, 100% B)を用いた直線グラジエントを、SunFire C18 3.5 μm 3.5 mm×150 mm カラムで行った。流量は0.5 mL/minであり、UV検出器を220 nmに設定した。LCカラムは周囲温度に維持した。
HPLC方法B．5% アセトニトリル、95%水および0.05% TFA(溶媒A)ならびに95% アセトニトリル、5% 水および0.05% TFA(溶媒B；t＝0 min, 10% B；t＝15 min, 100% B (20 min))を用いる直線グラジエントを、XBridge Ph 3.5 μm 3.0 mm×150 mm カラムで行った。流量は0.5 mL/minであり、UV検出器は220 nmに設定した。LCカラムは周囲温度に維持した。
HPLC方法C. カラム：Waters XBridge C18, 19 mm×200 mm, 5 μm 粒子径；ガードカラム Waters XBridge C18, 19 mm×10 mm, 5 μm 粒子径；移動相A, 水(20 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B, 95：5 メタノール/水(20 mM 酢酸アンモニウムを含有)；40分かけて25〜65% Bのグラジエント、次いで5分間100% Bで保持した；流量, 20 mL/min。
HPLC方法D. カラム：Waters Sunfire C18 OBD, 50 mm×300 mm, 10 μm 粒子径；ガードカラム Waters Sunfire C18 OBD, 50 mm×50 mm, 10 μm 粒子径；移動相A, 10：90 メタノール/水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B, 90：10 メタノール/水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；30分かけて0〜100% Bのグラジエント、次いで5分間100% Bで保持した；流量, 150 mL/min。

別段の記載が無ければ、NMRスペクトルは水の抑制を伴い実施される。水の抑制がNMRによる化合物の特徴に影響を及ぼした場合には文章化した。

実施例1：3-{4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-(3-フェニルブチル)ベンズアミド

1A：N-(3-フェニルブチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド：DMF(12 mL)中の3-カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.0 g, 4.03 mmol)、3-フェニルブタン-1-アミン(0.602 g, 4.03 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.478 mL, 8.46 mmol)の溶液に、BOP(1.783 g, 4.03 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で90分間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(150 mL)で希釈して、次いで10% LiCl溶液(50 mL x 2)、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗った。有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。

粗製生成物を、Isco system (80 g, 0〜20% EtOAc/CH₂Cl₂)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3-フェニルブチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(0.818 g, 2.157 mmol, 53.5 %収率)を、透明で粘性の油状物として得た。
MS ESI (m/z) 380.0 (M+H)

1：Bohdan Miniblockにおいて、N-(3-フェニルブチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(15 mg, 0.040 mmol)および7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(16.9 mg, 0.079 mmol)を、DMF(400 μl)に溶解した。このバイアルに、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(3.23 mg, 3.95 μmol)の後にリン酸三カリウム(59.3 μl, 0.119 mmol)を加えた。反応混合物に蓋をして、脱気して、N₂を用いてパージした。100℃で1時間攪拌した後に、混合物を、室温に冷却した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物を得た(6.8 mg, 17.6 μmol, 44 %)。
MS ESI m/z 386.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 -8.47 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 -7.76 (m, 2H), 7.73 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 -7.24 (m, 4H), 7.22 -7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.23 (dq, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.18 -3.09 (m, 1H), 2.85 -2.75 (m, 1H), 1.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.8 Hz, 3H).

実施例2：3-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(3-フェニルブチル)ベンズアミド

2A：7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(120 mg, 0.563 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)の溶液に、4-メトキシベンジルクロリド(0.168 mL, 1.239 mmol)で処理した後、炭酸セシウム(459 mg, 1.408 mmol)を一度に加えた。混合物を、室温で22時間攪拌した。混合物を、水で希釈して、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、黄色半固体を得た。物質を、ISCO Companion 4 gシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供し、EtOAc/ヘキサンのグラジエント(5〜30%)で溶出した。生成物を含有する画分を収集して、濃縮して、7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[2,1-f] [1,2,4]トリアジン-4-アミン(147.8 mg, 0.316 mmol, 56%収率)を得る。
MS ESI (m/z) 453, 455 (M+H)
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 4H), 6.93-6.88 (m, 4H), 6.61 (d, J=1.3 Hz, 2H), 4.94 (s, 4H), 3.83 (s, 6H).
(別法として、水素化ナトリウムを、炭酸セシウムの代りに使用できる)

2B：7-ブロモ-5-ヨード-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：DMF(20 mL)中の7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4.3 g, 9.49 mmol)およびNIS(2.134 g, 9.49 mmol)の溶液に、10滴TFAを加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。追加のNIS(130 mg, 0.05 eq)を加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を、氷水および1.5M K₂HPO₄(〜1：1)の混合物に注ぎ入れて、黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾過した。フィルターケーキを、水で2回洗った。該フィルターケーキを、酢酸エチルでトリチュレートして、2.98 gの白色固体をきれいな生成物として得た。母液を濃縮して、MeOHでトリチュレートして、更に1.43 gの結晶性白色固体のきれいな生成物を得た。2つのバッチを合わせて、7-ブロモ-5-ヨード-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4.41 g, 7.60 mmol, 80%収率).
MS ESI (m/z) 579, 581 (M+H)
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07-7.03 (m, 4H), 6.89-6.85 (m, 4H), 4.64 (s, 4H), 3.83 (s, 6H).

2C：7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：キャップ付き耐圧反応バイアル中の7-ブロモ-5-ヨード-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.2 g, 0.345 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.072 g, 0.380 mmol)の混合物を、真空下に置いて、窒素で充填した。脱気処理を2回繰り返した。上記固体混合物に、DMF(3 mL)を加えた。得られる懸濁液を、3回脱気した。上記懸濁液に、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(0.265 g, 1.381 mmol)を加えた。反応バイアルを、80℃のヒートブロック内に置き、3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、次いでセライトを通して濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチルで3回洗った。濾液を合わせて、5% アンモニア(2 x)、10% LiCl、水およびブラインで洗い、次いで濃縮して、7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(211 mg, 0.291 mmol, 84%収率)を得た。
MS ESI (m/z) 521, 523 (M+H)
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 4H), 6.84-6.82 (m, 4H), 4.58 (s, 4H), 3.81-3.79 (m, 6H).

2D：耐圧反応バイアル中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4] トリアジン-4-アミン(1.2 g, 2.302 mmol)/TFA(10 mL)を、110℃のヒートブロック内に静置して、4時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタンに溶解して、EtOAc/ヘキサンのグラジエント(0〜100%)で溶出するISCO Companion 24 gシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供した。生成物を含有する画分を収集して、濃縮した。黄色の油状残留物を、メタノールでトリチュレートして、7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(502 mg, 1.79 mmol, 78%収率)を得た。
MS ESI (m/z) 281, 283 (M+H)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.38 (s, 1H).

2E：3-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸：DMF(3 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(150 mg, 0.534 mmol)および3-ボロノ安息香酸(106 mg, 0.640 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(0.801 mL, 1.601 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。窒素を、反応混合物に5分間通してスパージングを行い、次いでPdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(43.6 mg, 0.053 mmol)を加えた。スパージングを、5分間継続した。反応容器を密封して、100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを加えて沈殿を誘導させた。沈殿物の単離により、3-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(100 mg, 0.310 mmol, 58.1 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 323.1 (M+H).

2：DMF(1 mL)中の3-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(20 mg, 0.062 mmol)および3-フェニルブタン-1-アミン(13.89 mg, 0.093 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.033 mL, 0.186 mmol)およびBOP(30.2 mg, 0.068 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて30〜70% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(3.3 mg, 7.3 μmol, 12%)を得た。
MS ESI m/z 454.3 (M+H)
¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 -8.10 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 -7.48 (m, 2H), 7.38 -7.21 (m, 4H), 7.20 -7.12 (m, 1H), 3.30 -3.10 (m, 2H), 2.84 -2.71 (m, 1H), 1.83 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.29 -1.16 (m, 4H).

実施例3：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンズアミド

3A：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-フルオロ安息香酸：1,4-ジオキサン(13 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(500 mg, 1.779 mmol)および5-ボロノ-2-フルオロ安息香酸(360 mg, 1.957 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(2.67 mL, 5.34 mmol) (H₂O中で2M)を加えた。5分間の窒素バブリングの後に、PdCl₂(dppf)(130 mg, 0.178 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で5分間スパージした。反応容器を密封して、100℃で3時間加熱した。粗製混合物を、濾過して、触媒を除去して、濃縮した。粗製残留物を、MeOHを用いて再結晶化により精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-フルオロ安息香酸(500 mg, 1.396 mmol, 78 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 587.0 (M+H).

3：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-フルオロ安息香酸(20 mg, 0.059 mmol)および1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(15.27 mg, 0.088 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.031 mL, 0.176 mmol)およびBOP(28.6 mg, 0.065 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で15分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて30〜70% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(6.4 mg, 13 μmol, 22%)を得た。
MS ESI m/z 495.8 (M+H)
¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.39 -7.20 (m, 5H), 5.32 (s, 2H).

実施例4：3-{4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(2-フェノキシフェニル)メチル]ベンズアミド

4A：1-(tert-ブチル) 2-メチル 4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート：
ドライアイス-アセトニトリル浴で冷却した1-tert-ブチル 2-メチル 4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2 g, 8.22 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、DAST(1.63 mL, 12.3 mmol)を最初滴加して、その後少量ずつ加えた。反応混合物を、-40℃からrtまで週末にわたり攪拌した。反応混合物を、氷浴で冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ入れた。混合物を、ジクロロメタン(3 x)で抽出して、合わせた有機相を、水で洗い、濃縮した。残留物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン, 40 gシリカゲルカラム)、1.40 gの1-(tert-ブチル)2-メチル 4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを淡褐色油状物として得た。

4B：メチル 4,4-ジフルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピロリジン-2-カルボキシレート：1-tert-ブチル 2-メチル 4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.4 g, 5.28 mmol)/TFA(10 mL)およびDCM(10 mL)の淡褐色溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、数回ジクロロメタンで留去して、2.01 gのメチル 4,4-ジフルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピロリジン-2-カルボキシレートを褐色油状物として得た。更なる精製をせずに使用した。

4C：メチル 4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート：メチル 4,4-ジフルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピロリジン-2-カルボキシレート(1.4 g, 5.36 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、マンガナーゼジオキシド(2.33 g, 26.8 mmol)を加えた。黒色の反応混合物を、75℃のヒートブロック内で3.5時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を濃縮して、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0〜70% 酢酸エチル/ヘキサン, 24 gシリカゲルカラム)、605 mgのメチル 4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレートを白色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.74 (td, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).

4D：メチル 1-アミノ-4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート：メチル 4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(600 mg, 4.19 mmol)/ジエチルエーテル(20 mL)の溶液に、塩化アンモニウム(1.57 g, 29.3 mmol)、水酸化アンモニウム(3.5 mL, 27.0 mmol)および1N 水酸化ナトリウム(14 mL, 4.19 mmol)を加えた。次亜塩素酸ナトリウム(36 mL, 35.0 mmol)(市販の漂白剤)を、上記反応混合物に20分かけて加えた。漂泊剤の添加中のバブリングに留意する。反応混合物を、室温で1.5時間攪拌して、次いでBu₄NOAc(1M 水溶液, 0.5 mL)を加えた。1時間後に、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(50.8 mg, 0.126 mmol)を加えて、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物の層を分離して、反応混合物の水層を、エーテル(2 x)で抽出した。有機相を合わせて、飽和硫酸二ナトリウム水溶液で洗い、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによる精製(0〜80% 酢酸エチル/ヘキサン, 24 gシリカゲルカラム)により、320 mgのメチル 1-アミノ-4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレートを白色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.81 -6.76 (m, 1H), 6.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

4E：6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン：メチル 1-アミノ-4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(597 mg, 3.78 mmol)、ホルムアミド(6462 mg, 143 mmol)および酢酸(432 μl, 7.55 mmol)の溶液を、150℃で1.5時間攪拌した。バイアル内圧が上昇した。反応混合物を、半分に分けて、150℃で30分間加熱した。反応混合物を、水で希釈して、濾過して、乾燥させて、6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンを褐色固体として得た。

4F：6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(410 mg, 2.68 mmol)/オキシ塩化リン(1.25 mL, 13.4 mmol)の懸濁液を、100℃で6時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物をジクロロメタンに溶解して、氷水浴内で冷却して、水を加えた。有機相を分離して、水で洗った。減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをNMP(5 mL)に溶解して、アンモニア(5 mL)で処理した。2時間後に、反応混合物を、酢酸エチル(3 x)で抽出した。有機相を合わせて、水で洗い、濃縮した。残留物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン, 40 gシリカゲルカラム)、180 mgの6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンを白色固体として得た。

4G：7-ブロモ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(800 mg, 5.26 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、NBS(234 mg, 1.32 mmol)を加えた。さらに6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(400 mg, 2.63 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜攪拌した。この反応は完了しておらず、そのため更にNBS(70 mg, 0.39 mmol, 0.15 eq)を加えた。0.5時間後に、反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、1.5 M リン酸ナトリウム二塩基で洗い、水で洗い、濃縮して、810 mgの7-ブロモ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンを白色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 6.91 (s, 1H).

4H：3-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸：7-ブロモ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.200 g, 0.866 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(0.258 g, 1.039 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(1.299 mL, 2.60 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)を、真空で窒素(3 x)を用いて脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.071 g, 0.087 mmol)を加えて、反応混合物を脱気した(2 x)。反応混合物を、95℃で油浴に入れて、終夜攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、水(2 mL)で希釈した後に1N 塩酸水溶液(2 mL)で希釈して、沈殿物を得た。固体を真空濾過により回収して、減圧下において乾燥させて、3-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(0.236 g, 0.867 mmol, 100 %)を褐色固体として得た。
MS ESI (m/z) 273.1 (M+H).

4：DMF(1 mL)中の3-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(15 mg, 0.055 mmol)および(2-フェノキシフェニル)メタンアミン(16.47 mg, 0.083 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.029 mL, 0.165 mmol)およびBOP(26.8 mg, 0.061 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で15分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；25分かけてグラジエント20〜60% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物を得た(18.3 mg, 32.2 μmol, 59%)。
MS ESI m/z 453.9 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 -7.32 (m, 3H), 7.28 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.92 -6.82 (m, 2H), 4.49 (d, J=5.2 Hz, 2H).

実施例5：3-{4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)ベンズアミド

5A：4-アミノ-7-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル：4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリルを、Angew. Chem. Int. Ed., 52：6677-6680 (2013)に記述した方法を用いて、7-ブロモ-5-エチニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの窒素化により製造した。耐圧反応バイアル内で、7-ブロモ-5-エチニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(470 mg, 1.98 mmol)、アジドトリメチルシラン(457 mg, 3.97 mmol)、炭酸銀(54.7 mg, 0.198 mmol)およびDMSO(10 mL)の混合物を、窒素でフラッシュして、混合物を100℃で15時間攪拌した。混合物を室温で攪拌して、激しく攪拌しながら水(100 mL)で希釈した。混合物を濾過して、生成物を収集して、水およびエーテルで洗い、吸引乾燥させて、粗製4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル(400 mg)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).

5Aに対する代替え製造方法：
5A-1：4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド：水(20 mL)に溶解したエチル 4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(5.3 g, 18.59 mmol)、THF(40mL)、MeOH(20 mL)および水酸化リチウム一水和物(4.68 g, 112 mmol)の懸濁液を、室温で15時間攪拌して、50℃で1時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、濃HClを滴加することにより酸性(pH＝2)として、水(200 mL)で希釈して、白色沈殿物を濾取した。生成物を水で洗い、吸引乾燥して、次いで20% MeOH/トルエン(2 x 100 mL)中の固体の懸濁液を減圧下に濃縮して、更に乾燥させた。

5A-2：上記の生成物を、DMF(40 mL)およびDIPEA(19.48 mL, 112 mmol)で処理して、大部分の固体が溶解するまで5分間攪拌した。1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(3.80 g, 27.9 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.35 g, 27.9 mmol)を、混合物に加えて、得られる黄色混合物を、5分間攪拌して、次いで塩化アンモニウム(3.98 g, 74.4 mmol)で処理して、室温で16時間攪拌した。混合物を、水(20 mL)で希釈して、5分間攪拌して、濾過して、沈殿物を収集した。収集した固体を、飽和NaHCO₃(100 mL)および水(200 mL)で洗い、吸引下で乾燥させて、次いで真空乾燥させて、4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド(4.5 g, 95%)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 255.8 (M+H)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.48 (s, 1H). LC-MS：m/z =255.8, (M+H)⁺.

5A：4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド(1.0 g, 3.91 mmol)を、Biotage(登録商標)(20 mL)の耐圧反応バイアルに入れて、オキシ塩化リン(7.28 ml, 78 mmol)で処理した。バイアルに蓋をして、120℃のヒートブロック内で20時間加熱した。得られる褐色混合物を、室温に冷却して、2M NaOH(75 mL)にゆっくりと注ぎ入れて、0℃に冷却して、温度を35℃以下に保持した。得られる混合物を、10分間攪拌して、次いで5M NaOHを用いてpH7.5までの塩基性とした。混合物を濾過して集めて、黄色の固体を水で洗い、吸引下で乾燥させて、真空乾燥した。濾液を、室温で終夜攪拌して、この時点後に大部分の生成物が結晶化した。第二生成物を収集して、水で洗い、乾燥させて、第一生成物と合わせて、4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f] [1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル(0.68 g, 73%収率)を得た。
MS ESI m/z 237.8 (M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 2H).

5B：3-(4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸：4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル(0.200 g, 0.840 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(0.250 g, 1.008 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(1.260 mL, 2.52 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)の混合物を、真空で窒素(3 x)を用いて脱気した。PdCl₂(dppf)₂-CH₂Cl₂付加物(0.069 g, 0.084 mmol)を加えて、反応混合物を脱気した(2 x)。反応混合物を、室温で5時間攪拌した。水(4 mL)を攪拌しながら加えた。濃塩酸を、沈殿物が形成するまで滴加した。固体を真空濾過により回収して、減圧下において乾燥させて、3-(4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(0.212 g, 0.759 mmol, 90 %収率)を淡褐色固体として得た。
MS ESI (m/z) 280.1 (M+H).

5：N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の3-(4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(0.025 g, 0.090 mmol)、3-アミノ-1-フェニルプロパン-1-オール(0.020 g, 0.134 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.047 mL, 0.269 mmol)およびBOP (0.044 g, 0.098 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて15〜55% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(14.0 mg, 33.9 μmol, 38%)を得た。
MS ESI m/z 413.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 -8.13 (m, 2H), 7.84 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 -7.29 (m, 4H), 7.29 -7.20 (m, 1H), 5.38 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.64 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.36 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 1.91 -1.84 (m, 2H).

実施例6：3-{4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド

N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の3-(4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(0.025 g, 0.090 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.023 g, 0.134 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.047 mL, 0.269 mmol)およびBOP(0.044 g, 0.098 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(37.0 mg, 85.2 μmol, 95%)を得た。
MS ESI m/z 434.9 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.57 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.26 -8.14 (m, 3H), 7.95 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 -7.59 (m, 2H), 7.41 -7.23 (m, 6H), 5.33 (s, 2H).

実施例7：3-{4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-(3-フェニルブチル)ベンズアミド

N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の3-(4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(0.025 g, 0.090 mmol)、3-フェニルブタン-1-アミン(0.020 g, 0.134 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.047 mL, 0.269 mmol)およびBOP(0.044 g, 0.098 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：25分かけて40〜65% B、次いで2分間65% Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：25分かけて35〜60% B、次いで2分間60% Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(8.0 mg, 12.5 μmol, 14%)を得た。
MS ESI m/z 411.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 -7.23 (m, 5H), 7.20 -7.15 (m, 1H), 3.63 -3.55 (m, 1H), 3.26 -3.18 (m, 1H), 3.17 -3.08 (m, 1H), 2.84 -2.73 (m, 1H), 1.82 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.23 (br d, J=6.9 Hz, 3H).

実施例8：5-{4-アミノ-5-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

8A：N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド：テトラヒドロフラン(12 mL)中の5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(0.500 g, 2.155 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.560 g, 3.23 mmol)、ヒューニッヒ塩基(1.129 mL, 6.46 mmol)およびBOP(1.048 g, 2.370 mmol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水で洗い、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによる精製(24 g カラム；0%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により、N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(0.689 g, 1.779 mmol, 83 %収率)を白色固体として得た。

8B：ジオキサン(15 mL)中のN-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド：N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(0.689 g, 1.779 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.542 g, 2.135 mmol)および酢酸カリウム(0.262 g, 2.67 mmol)の混合物を、真空/窒素を用いて脱気した(3 x)。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.145 g, 0.178 mmol)を加えて、混合物を脱気した(2 x)。反応混合物を、80℃で油浴に入れて、終夜攪拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を収集して、該水層を、順に酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。ISCOフラッシュクロマトグラフィーの精製(40 g カラム；0%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により、N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(0.501 g, 1.154 mmol, 64.8 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 435.2 (M+H).

8：7-ブロモ-5-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.035 g, 0.151 mmol)、N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(0.079 g, 0.182 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(0.227 mL, 0.454 mmol)およびジオキサン(2 mL)の混合物を、真空で窒素を用いて脱気した(3x)。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.012 g, 0.015 mmol)を加えて、反応混合物を脱気した(2x)。反応混合物を、95℃で油浴に入れて、終夜攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水で洗い、ブラインで洗った。有機層を収集して、水層を、順に酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：25分かけて20〜60% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(67.0 mg, 146.1 μmol, 97%)を得た。
MS ESI m/z 459.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 -7.23 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).

実施例9：5-{4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル(0.050 g, 0.210 mmol)、N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(0.091 g, 0.210 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(0.315 mL, 0.630 mmol)およびジオキサン(2 mL)の混合物を、真空で窒素を用いて脱気した(3x)。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.017 g, 0.021 mmol)を加えて、反応混合物を脱気した(2x)。反応混合物を、95℃で油浴に入れて、終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて15〜55% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(4.0 mg, 8.6 μmol, 4%)を得た。
MS ESI m/z 466.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 -8.13 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 -7.23 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).

実施例10：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

10A：メチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート：7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1.774 g, 6.31 mmol)、メチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(2.22 g, 7.57 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(9.47 mL, 18.93 mmol)およびジオキサン(35 mL)の混合物を、真空で窒素(3 x)を用いて脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.515 g, 0.631 mmol)を加えて、反応混合物を脱気した(2 x)。反応混合物を、70℃の油浴中に入れて、終夜攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(40 mL)および水(40 mL)で希釈して、2時間攪拌した。得られる沈殿物を、真空濾過により収集して、酢酸エチル、水および酢酸エチルで十分に洗った。化合物を乾燥させて、メチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(1.34 g, 3.65 mmol, 57.8 %収率)をオフホワイトの固体として得た。別の生成物が濾液中に存在した。MS ESI (m/z) 300.1 (M+H).

10B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,リチウム塩：メタノール(10 mL)、テトラヒドロフラン(10.00 mL)および水(5.00 mL)の混合物中でメチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(1.34 g, 3.65 mmol)および水酸化リチウム,H₂O(0.153 g, 3.65 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。不均質な反応混合物を、減圧下において濾過して、得られる固体を終夜乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(1.05 g, 2.97 mmol, 81 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 354.1 (M+H).

10：N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,リチウム塩(0.023 g, 0.064 mmol)、(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール,HCl(0.021 g, 0.096 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.033 mL, 0.192 mmol)およびBOP(0.031 g, 0.070 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：22分かけて30〜70%B、次いで2分間70% Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(27.1 mg, 36.2 μmol, 57%)を得た。
MS ESI m/z 521.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.51 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.52 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.74 -4.68 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.43 -3.35 (m, 2H), 1.93 -1.79 (m, 2H).

実施例11：tert-ブチル(3S)-3-{5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メトキシピリジン-3-アミド}ピロリジン-1-カルボキシレート

1,4-ジオキサン(10 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(500 mg, 1.415 mmol)および(S)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(264 mg, 1.415 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.742 mL, 4.25 mmol)およびBOP(689 mg, 1.557 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて30〜70% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(18.3 mg, 32.2 μmol, 59%)を得た。
MS ESI m/z 522.3 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 -8.81 (m, 1H), 8.65 -8.57 (m, 1H), 8.47 -8.37 (m, 1H), 8.19 -8.06 (m, 1H), 7.66 -7.51 (m, 1H), 4.51 -4.35 (m, 1H), 4.04 -3.93 (m, 3H), 3.64 -3.52 (m, 1H), 3.49 -3.42 (m, 2H), 3.43 -3.15 (m, 3H), 2.18 -2.04 (m, 1H), 1.98 -1.82 (m, 1H), 1.45 -1.30 (m, 9H)

実施例12：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メトキシ-N-[(3S)-1-(4-メチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド

12A：(S)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド：水不含TFA(3 mL, 38.9 mmol)中の(S)-tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 0.959 mmol)の溶液を、室温で30分間攪拌した。反応混合物をエバポレートして、TFAを除去して、更に真空ポンプで乾燥させて、(S)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド(13.0 mg, 0.023 mmol, 65 %)を得た。
MS ESI m/z 422.1 (M+H)

12：(S)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド(15 mg, 0.036 mmol)/THF(1.5 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.031 mL, 0.178 mmol)および4-メチル安息香酸(5.33 mg, 0.039 mmol)加えて、その後BOP(18.89 mg, 0.043 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで3分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(13.0 mg, 24.1 μmol, 67%)を得た。
MS ESI m/z 540.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=16.0 Hz, 1H), 8.68 -8.56 (m, 1H), 8.54 -8.47 (m, 1H), 8.14 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 -7.19 (m, 2H), 4.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57 -3.47 (m, 1H), 3.38 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.32 (br. s., 3H), 2.25 -2.09 (m, 1H), 2.05 -1.98 (m, 1H).

実施例13：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メチル-N-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-フェニルブチル)ピリジン-3-カルボキサミド

13A：エチル 2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート：オーブンで乾燥させたバイアル(10 mL)に、エチル 5-ブロモ-2-メチルニコチネート(1 g, 4.10 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(217 mg, 0.854 mmol)および酢酸カリウム(1.206 g, 12.29 mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(15 mL)を、このバイアルに入れて、窒素ガスを混合物中に10分間吹き込んだ。PdCl₂(dppf)(0.150 g, 0.205 mmol)を、反応混合物に加えて、窒素ガスを混合物に10分間吹き込んだ。得られる混合物を、80℃で終夜還流加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮した。粗製物質を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(20%〜80% EtOAc/ヘキサン)、エチル 2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(0.9 g, 3.09 mmol, 75 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 209.9 (対応するボロン酸の質量)

13B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)2-メチルニコチン酸：1,4-ジオキサン(8 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300 mg, 1.067 mmol)およびエチル 2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(373 mg, 1.281 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(1.601 mL, 3.20 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。窒素を、5分間混合物中に通気させて、次いでPdCl₂(dppf)(78 mg, 0.107 mmol)を加えた。窒素を、更に5分間混合物に通気させた。反応容器を密封して、100℃まで3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。1N NaOH(10 mL)を加えて、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過して、濃縮した。粗製物質を、MeOHを用いる再結晶化により精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)2-メチルニコチン酸,ナトリウム塩(300 mg, 0.890 mmol, 83%収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 366.1 (M+H)
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 2.93 (s, 3H)

13：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸,ナトリウム塩(25 mg, 0.074 mmol)および4-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-フェニルブタン-2-オール(17.06 mg, 0.078 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.039 mL, 0.222 mmol)およびBOP(39.3 mg, 0.089 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min. 目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(7.6 mg, 14.1 μmol, 19%)を得た。.
MS ESI m/z 539.4 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 -9.10 (m, 1H), 8.45 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 -8.23 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 -7.56 (m, 3H), 7.51 -7.40 (m, 2H), 7.39 -7.31 (m, 1H), 3.35 -3.24 (m, 1H), 3.01 -2.87 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 -2.20 (m, 1H).

実施例14：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(1-ベンゾイル-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

14A：(3R,4R)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート：1,4-ジオキサン(3 mL)およびDMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(100 mg, 0.283 mmol)および(3R,4R)-ベンジル 3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(73.0 mg, 0.311 mmol)の溶液に、DIEA(0.148 mL, 0.849 mmol)およびBOP(150 mg, 0.340 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製残留物を、prep-HPLCにより精製して、(3R,4R)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(120 mg, 0.211 mmol, 74.4 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 570.3 (M+H)

14B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-((3R,4R)-4-メチルピロリジン-3-イル)ニコチンアミド,TFA：(3R,4R)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.176 mmol)/TFA(1 mL, 12.98 mmol)の溶液を、室温で2日間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、更に真空ポンプで乾燥させた。粗製物質を、精製せずに次工程に使用した。

14：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(4-メチルピロリジン-3-イル)ニコチンアミド,TFA(20 mg, 0.046 mmol)/THF(1 mL)の溶液に、安息香酸(6.73 mg, 0.055 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.024 mL, 0.138 mmol)およびBOP(24.38 mg, 0.055 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント19分かけて20〜60% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(10.2 mg, 18 μmol, 40%)を得た。
MS ESI m/z 540.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, J=15.9 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=17.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=18.3 Hz, 1H), 7.56 -7.47 (m, 2H), 7.45 (br. s., 3H), 4.61 (br. s., 1H), 4.02 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.84 -3.74 (m, 1H), 3.61 -3.49 (m, 1H), 3.44 -3.32 (m, 2H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.02 -0.88 (m, 2H)

実施例15：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(3,3-ジメチルブタノイル)-4-メチルピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(4-メチルピロリジン-3-イル)ニコチンアミド(15 mg, 0.034 mmol)/THF(1 mL)の溶液に、3,3-ジメチルブタン酸(4.00 mg, 0.034 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.018 mL, 0.103 mmol)およびBOP(18.28 mg, 0.041 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて25〜65% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(8.5 mg, 11.2 μmol, 33%)を得た。
MS ESI m/z 534 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.42 -8.25 (m, 1H), 8.20 -8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.05 -3.94 (m, 3H), 3.80 -3.63 (m, 1H), 3.24 -3.14 (m, 1H), 2.17 -2.08 (m, 2H), 1.06 -0.91 (m, 13H).

実施例16：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(1-シクロヘキサンカルボニル-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(1-シクロヘキサンカルボニル-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(4-メチルピロリジン-3-イル)ニコチンアミド(20 mg, 0.046 mmol)/THF(1 mL)の溶液に、シクロヘキサンカルボン酸(11.78 mg, 0.092 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.024 mL, 0.138 mmol)およびBOP(24.38 mg, 0.055 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19分かけて25〜100% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(6.9 mg, 13 μmol, 28%)を得た。
MS ESI m/z 546.3 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.58 (d, J=11.9 Hz, 1H), 8.44 -8.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.70 -1.54 (m, 5H), 1.26 (br. s., 3H), 1.21 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 1H), 1.05 -0.91 (m, 3H).

実施例17：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-フルオロピリジン-3-カルボキサミド

17A：メチル 2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート：オーブンで乾燥させた10 mLのバイアルに、メチル 5-ブロモ-2-フルオロニコチネート(1 g, 4.27 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(217 mg, 0.854 mmol)および酢酸カリウム(1.258 g, 12.82 mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(20 mL)を、バイアルに入れて、窒素ガスを10分間通気させた。PdCl₂(dppf)(0.156 g, 0.214 mmol)を、反応混合物に加えて、10分間脱気し続けた。混合物を、80℃で終夜還流加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、触媒を除去して、フィルターケーキをEtOAで二回洗った。得られる有機溶液を濃縮した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(ISCO, 80 gシリカゲルカラム, 20〜50% EtOAc/ヘキサン)、メチル 2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(1 g, 3.56 mmol, 83 %)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 200.0 (M+H ボロン酸について)

17B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-フルオロニコチン酸：1,4-ジオキサン(15 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300 mg, 1.067 mmol)およびメチル 2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(330 mg, 1.174 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(1.601 mL, 3.20 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。混合物を、窒素バブリングにより5分間脱気した。PdCl₂(dppf)(78 mg, 0.107 mmol)を加えて、更に5分間脱気し続けた。反応容器を密封して、100℃で3時間加熱した。1N NaOH(5 mL)を加えて、反応混合物を、更に2時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、触媒を除去して、濃縮した。prepHPLCによる精製により、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-フルオロニコチン酸(260 mg, 0.762 mmol, 71.4 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 342.0 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.97 -8.92 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.34 (s, 1H).

17：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-フルオロニコチン酸(15 mg, 0.044 mmol)および(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(8.57 mg, 0.046 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.023 mL, 0.132 mmol)およびBOP(23.33 mg, 0.053 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(4.8 mg, 9.4 μmol, 21%)を得た。
MS ESI m/z 508.9 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 4.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.95 -1.79 (m, 2H).

実施例18：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]ピリジン-3-カルボキサミド

18A：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸,ナトリウム塩：1,4-ジオキサン(8 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300 mg, 1.067 mmol)およびメチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(337 mg, 1.281 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(1.601 mL, 3.20 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。5分間窒素バブリングを行い、PdCl₂(dppf)(78 mg, 0.107 mmol)を加えた。窒素によるスパージを、5分間継続した。反応容器を密封して、100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、1N NaOH(10 mL)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を濾過して、濃縮した。粗製物質を、MeOHを用いる再結晶化により精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸(260 mg, 0.804 mmol, 75%収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 587.0 (M+H)
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.02 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).

18：THF(1.5 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸,ナトリウム塩(20 mg, 0.062 mmol)および3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オール(11.52 mg, 0.068 mmol)の溶液に、BOP(32.8 mg, 0.074 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.032 mL, 0.186 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて15〜55% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(4.7 mg, 9.9 μmol, 16%)を得た。
MS ESI m/z 475.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 -7.35 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.43 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.88 (q, J=6.8 Hz, 2H).

実施例19：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S,4S)-1-シクロペンタンカルボニル-4-メチルピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-((3S,4S)-4-メチルピロリジン-3-イル)ニコチンアミド(20 mg, 0.046 mmol)/THF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.024 mL, 0.138 mmol)およびシクロペンタンカルボニルクロリド(6.09 mg, 0.046 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分間30〜60% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(19.2 mg, 36.1 μmol, 79%)を得た。
MS ESI m/z 532.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=18.8, 7.7 Hz, 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.58 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.28 -3.13 (m, 1H), 2.86 -2.72 (m, 1H), 1.75 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 4H), 1.50 (br. s., 2H), 1.00 (t, J=6.4 Hz, 3H).

実施例20：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-カルボキサミド

20A：メチル 2-メトキシ-6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート：オーブンで乾燥させた10 mLのバイアルに、メチル 5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルニコチネート(200 mg, 0.769 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(234 mg, 0.923 mmol)(ビス(ピナコラト)ジボロン)および酢酸カリウム(226 mg, 2.307 mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(5 mL)を、バイアルに導入して、窒素ガスを、混合物中に10分間吹き込んだ。PdCl₂(dppf)(28.1 mg, 0.038 mmol)を、反応混合物に加えて、スパージを10分間続けた。反応混合物を、65℃で終夜還流加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮した。粗製物質を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(20%〜50% EtOAc/ヘキサン)、メチル 2-メトキシ-6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(230 mg, 0.599 mmol, 78 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 308.2 (対応するボロン酸の質量)

20B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-6-メチルニコチン酸：1,4-ジオキサン(30 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg, 0.712 mmol)およびメチル 2-メトキシ-6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(230 mg, 0.747 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(1.067 mL, 2.135 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でスパージして、次いでPdCl₂(dppf)(41.7 mg, 0.057 mmol)を加えた。窒素スパージを、更に5分間続けた。反応容器を密封して、100℃で12時間加熱した。冷却した反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、触媒を除去した。濾液に、水酸化ナトリウム(0.356 mL, 3.56 mmol)(水中で10 M)を加えて、得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を、MeOHを用いる再結晶化により精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-6-メチルニコチン酸,ナトリウム塩(120 mg, 0.327 mmol, 45.9 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 368.1 (M+H)

20：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-6-メチルニコチン酸,ナトリウム塩(20 mg, 0.054 mmol)および(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(10.61 mg, 0.057 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.029 mL, 0.163 mmol)およびBOP(28.9 mg, 0.065 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント20分かけて30〜70% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(7.5 mg, 9.8 μmol, 18%)を得た。
MS ESI m/z 534.9 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 -8.41 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 4.68 (dd, J=7.5, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.35 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.97 -1.73 (m, 2H).

実施例21：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S,4S)-1-シクロヘキサンカルボニル-4-メチルピロリジン-3-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボキサミド

21A：(3S,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート：1,4-ジオキサン(3 mL)およびDMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸(80 mg, 0.237 mmol)およびベンジル(3S,4S)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(61.1 mg, 0.261 mmol)の溶液に、DIEA(0.124 mL, 0.712 mmol)およびBOP(126 mg, 0.285 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、prep-HPLCにより精製して、ベンジル (3S,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(80 mg, 0.137 mmol, 57.9 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 554.3 (M+H)

21B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-((3S,4S)-4-メチルピロリジン-3-イル)ニコチンアミド：(3S,4S)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.090 mmol)/TFA(1 mL, 12.98 mmol)の溶液を、室温で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮して、更に真空ポンプで乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-((3S,4S)-4-メチルピロリジン-3-イル)ニコチンアミド(30 mg, 0.072 mmol, 79 %)を得た。
MS ESI m/z 420.2 (M+H)

21：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-((3S,4S)-4-メチルピロリジン-3-イル)ニコチンアミド(15 mg, 0.036 mmol)/THF(1 mL)の溶液に、BOP(18.98 mg, 0.043 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.019 mL, 0.107 mmol)およびシクロヘキサンカルボン酸(5.04 mg, 0.039 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：25分間かけて10〜50% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(3.8 mg, 5.0 μmol, 14%)を得た。
MS ESI m/z 530.4 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.51 (br. s., 1H), 3.58 -3.43 (m, 2H), 2.32 (br. s., 1H), 1.76 -1.60 (m, 4H), 1.58 (br. s., 1H), 1.38 -1.19 (m, 4H), 1.13 (d, J=14.7 Hz, 1H), 0.99 (t, J=7.9 Hz, 3H).

実施例22：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-3-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボキサミド

22A：(3S,4S)-ベンジル 3-アミノ-4-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート,TFA：(3S,4S)-ベンジル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.284 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、TFA(0.219 mL, 2.84 mmol)を加えた。混合物を、室温で30分間攪拌した。混合物を濃縮して、得られる粗製物質を、精製をせずに次工程で用いた。
MS ESI m/z 253.3 (M+H).

22B：(3S,4S)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート：1,4-ジオキサン(3 mL)およびDMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸(80 mg, 0.237 mmol)および(3S,4S)-ベンジル 3-アミノ-4-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート,TFA(65.8 mg, 0.261 mmol)の溶液に、DIEA(0.124 mL, 0.712 mmol)およびBOP(126 mg, 0.285 mmol)を加えた。混合物を、室温で30分間攪拌した。prep-HPLCによる精製により、(3S,4S)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.175 mmol, 73.8 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 571.8 (M+H).

22C：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4S)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミド,TFA：(3S,4S)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(80 mg, 0.140 mmol)/TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)(溶媒不含)の溶液を、室温で20時間攪拌した。反応混合物をエバポレートして、更に真空ポンプにて濃縮して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4S)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミド,TFA(60 mg, 0.137 mmol, 98 %)を得た。得られた粗製物質を、精製せずに次工程で使用した。
MS ESI m/z 437.8 (M+H).

22：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4S)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミド,TFA(15 mg, 0.034 mmol)および3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(6.18 mg, 0.041 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.018 mL, 0.103 mmol)およびBOP(18.20 mg, 0.041 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて15〜55% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(5.1 mg, 9.0 μmol, 26%)を得た。
MS ESI m/z 570.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (dd, J=6.0, 1.7 Hz, 1H), 8.87 -8.69 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.65 -4.54 (m, 1H), 4.54 -4.46 (m, 1H), 3.89 -3.68 (m, 1H), 3.20 -3.06 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.82 (br. s., 1H), 2.55 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.38 -2.21 (m, 2H), 2.19 -1.95 (m, 3H), 1.86 -1.73 (m, 1H).

実施例23：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)-4-メチルピロリジン-3-イル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド

23A：エチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチネート：1,4-ジオキサン(100 mL)中のエチル 5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ニコチネート(0.500 g, 1.678 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.511 g, 2.013 mmol)および酢酸カリウム(0.247 g, 2.52 mmol)の混合物を、真空/窒素を用いて脱気した(3 x)。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.137 g, 0.168 mmol)を加えて、混合物を脱気した(2 x)。反応混合物を、80℃の油浴に入れて、終夜攪拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈して、減圧濾過した。有機層を、水およびブラインで洗った。有機層を収集して、水層を、酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。ISCOフラッシュクロマトグラフィーによる精製(40 g カラム；0%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により、エチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチネート(0.342 g, 0.991 mmol, 59.1 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 264.1 (ボロン酸のM+H).

23B：エチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチネート：7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.232 g, 0.826 mmol)、エチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチネート(0.342 g, 0.991 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(1.239 ml, 2.477 mmol)および1,4-ジオキサン(6 mL)の混合物を、真空で窒素(3 x)を用いて脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.067 g, 0.083 mmol)を加えて、反応混合物を脱気した(2 x)。反応混合物を、70℃の油浴内に入れて、終夜攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水で洗い、ブラインで洗った。有機層を収集して、水層を酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンでトリチュレートして、乾燥させて、エチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチネート(0.218 g, 0.520 mmol, 63.0 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 420.2 (M+H).

23C：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸,リチウム塩：メタノール(1 mL)、テトラヒドロフラン(1 mL)および水(0.500 mL)の混合液中のエチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチネート(0.218 g, 0.520 mmol)および水酸化リチウム,H₂O(0.022 g, 0.520 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。不均質な反応混合物を、減圧下において濾過して、得られる固体を終夜乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸,リチウム塩(0.203 g, 0.519 mmol, 100 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 392.1 (M+H).

23D：(3S,4S)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート：1,4-ジオキサン(3 mL)およびDMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸,リチウム塩(50 mg, 0.128 mmol)および(3S,4S)-ベンジル 3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(32.9 mg, 0.141 mmol)の懸濁液に、DIEA(0.067 mL, 0.383 mmol)およびBOP(67.8 mg, 0.153 mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。prep-HPLCの精製により、(3S,4S)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(45 mg, 0.074 mmol, 58.0 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 607.8 (M+H).

23E：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4S)-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド,TFA：(3S,4S)-ベンジル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.082 mmol)/TFA(1 mL, 12.98 mmol)の溶液を、室温にて2日攪拌した。反応混合物を濃縮して、更に真空ポンプで乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4S)-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド,TFA(30 mg, 0.063 mmol, 77 %)を得た。粗製生成物を、精製せずに次工程に直接用いた。
MS ESI m/z 473.8 (M+H).

23：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4S)-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド,TFA(15 mg, 0.032 mmol)および3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(5.71 mg, 0.038 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.017 mL, 0.095 mmol)およびBOP(16.82 mg, 0.038 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(4.5 mg, 7.4 μmol, 23%)を得た。
MS ESI m/z 606 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (br. s., 1H), 8.95 (t, J=9.8 Hz, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=19.9 Hz, 1H), 3.59 -3.46 (m, 2H), 3.12 -3.04 (m, 1H), 3.00 (br. s., 1H), 2.34 -2.18 (m, 2H), 2.14 -1.92 (m, 3H), 1.76 (br. s., 1H), 0.99 (t, J=5.9 Hz, 3H).

実施例24：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S,4S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)-4-メチルピロリジン-3-イル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド

1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4S)-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(15 mg, 0.032 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(6.24 mg, 0.038 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.017 mL, 0.095 mmol)およびBOP(16.82 mg, 0.038 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分間かけて20〜70% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(4.9 mg, 7.9 μmol, 25%)を得た。
MS ESI m/z 620.1 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 1H), 2.06 (br. s., 1H), 2.01 (br. s., 2H), 1.94 -1.70 (m, 5H), 1.61 -1.43 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 4H).

実施例25：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボキサミド

25A：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：1,4-ジオキサン(10 mL)およびDMF(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸(500 mg, 1.483 mmol)およびtert-ブチル 3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(333 mg, 1.631 mmol)の溶液に、DIEA(0.777 mL, 4.45 mmol)およびBOP(787 mg, 1.779 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル, 40 g, 5% MeOH/DCM)、tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 1.433 mmol, 97 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 524.3 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.21 -9.02 (m, 1H), 8.74 -8.55 (m, 1H), 8.52 -8.31 (m, 1H), 8.24 -7.99 (m, 1H), 7.56 -7.45 (m, 1H), 7.40 -7.23 (m, 1H), 5.40 -5.12 (m, 1H), 4.86 -4.56 (m, 1H), 3.98 -3.83 (m, 1H), 3.85 -3.54 (m, 2H), 2.83 -2.58 (m, 3H), 1.63 -1.41 (m, 9H).

ラセミ化合物を、以下の分取SFC条件を用いて対応するホモキラルエナンチオマーに分離した：分取カラム Lux セルロース-4(5x25cm, 5μm)；BPR圧 100バール：温度40℃；流量 300 mL/min；移動相CO₂/MeOH(0.1% NH₄OH (80/20)を含有する)；検出波長 263 nM；分離プログラムシーケンスインジェクション；サイクル時間5.2分にてインジェクション0.60 mL；サンプル調整 1.1g/18 mL DCM + 18 mL MeOH, 30.6 mg/mL。単離された画分の純度(ピーク1；保持時間 10.91分およびピーク2；保持時間 12.27分)は、以下の分析SFC条件により決定された：分析用カラム Lux Cellose-4(0.46x25cm, 5μm)；BPR圧 100バール；温度40℃；流量 3.0 mL/min；移動相CO₂/MeOH(0.1% NH₄OH (80/20)を含有)；検出波長 UV 200〜400 nm MS陽イオンモード, mv200〜900のスキャン。絶対立体化学は、X線結晶回折の情報を利用して物質から得られるアナログを最終アナログと比較することで決定した。

25B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミド,TFA：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-(3R,4S)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.382 mmol)/TFA(1 mL, 12.98 mmol)(1 mL, 溶媒不含)の溶液を、室温で30分間攪拌して、TFAをエバポレートして、更に真空ポンプで乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミド,TFA(162 mg, 0.383 mmol, 100 %収率)を無色油状物として得て、これを精製せずに次工程に直接使用した。
MS ESI m/z 424.3 (M+H).

25：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミド,TFA(15 mg, 0.035 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(6.98 mg, 0.043 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.019 mL, 0.106 mmol)およびBOP(18.80 mg, 0.043 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて15〜55% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(7.1 mg, 12.5 μmol, 36%)を得た。
MS ESI m/z 569.9 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 9.00 -8.81 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.31 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 4.07 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.25 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 2.58 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.05 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.95 -1.80 (m, 2H), 1.76 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 1.66 -1.47 (m, 2H).

実施例26：2-アミノ-5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]ピリジン-3-カルボキサミド

26A：メチル 2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート：ジオキサン(20 mL)中のメチル 2-アミノ-5-ブロモニコチネート(1 g, 4.33 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.319 g, 5.19 mmol)、酢酸カリウム(1.274 g, 12.98 mmol)の混合物を、真空/窒素を用いて脱気した(3 x)。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.353 g, 0.433 mmol)を加えて、混合物を脱気して(2 x)、N₂で充填した。反応混合物を、80℃で油浴に入れて、終夜攪拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を収集して、該水層を、順に酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。Biotageフラッシュクロマトグラフィー(40 g カラム；0%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製の後に、得られる生成物を、エーテルでトリチュレートして、メチル 2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(0.6 g, 2.157 mmol, 49.8 %収率)を、淡褐色固体として得た。
MS ESI m/z 279.18 (M+H)

26B：2-アミノ-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸：1,4-ジオキサン(2 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(50 mg, 0.178 mmol)およびメチル 2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(54.4 mg, 0.196 mmol)を、リン酸三カリウム(0.267 mL, 0.534 mmol)(H₂O中で2M)の溶液に加えた。混合物を、窒素を用いて5分間スパージして、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(14.53 mg, 0.018 mmol)を加えた。スパージングを、更に5分間続けた。反応容器を密封して、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、触媒を除去した。水酸化ナトリウム(0.089 mL, 0.890 mmol)(水中で10 M)を、濾液に加えて、得られる混合物を、室温でさらに2時間攪拌した。MeOHを、崩した生成物に加えて、濾取して、2-アミノ-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸(56 mg, 0.166 mmol, 93 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 338.97 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 -8.69 (m, 2H), 8.31 -8.10 (m, 1H), 7.61 -7.48 (m, 1H).

26：DMF(1 mL)中の2-アミノ-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸(15 mg, 0.044 mmol)、(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(9.06 mg, 0.049 mmol)、BOP(23.54 mg, 0.053 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.023 mL, 0.133 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いで、それを濃縮して、以下の条件による分取LC/MSに供した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：22分かけて22〜62% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(R)-2-アミノ-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド(8.8 mg, 0.017 mmol, 39.2 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 506 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 -8.71 (m, 1H), 8.55 -8.46 (m, 1H), 8.30 -8.23 (m, 1H), 8.16 -8.04 (m, 1H), 7.45 -7.39 (m, 1H), 7.39 -7.29 (m, 4H), 4.69 -4.58 (m, 1H), 3.38 -3.24 (m, 2H), 1.94 -1.80 (m, 2H).

実施例27：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[4-フルオロ-1-(4-フルオロベンゾイル)ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

27A：(3R,4S)-tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：1,4-ジオキサン(3 mL)およびDMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(100 mg, 0.283 mmol)および(3R,4S)-tert-ブチル 3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(63.6 mg, 0.311 mmol)の溶液に、DIEA(0.148 mL, 0.849 mmol)およびBOP(150 mg, 0.340 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、prep-HPLCにより精製して、(3R,4S)-tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(80 mg, 0.148 mmol, 52.4 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 540.3 (M+H)

27B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA：(3R,4S)-tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(80 mg, 0.148 mmol)/TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)(溶媒不含)の溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、吸引ポンプにて更に乾燥させた。得られる粗製物質を、精製せずに次工程に用いた。
MS ESI m/z 440.3 (M+H)

27：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA(15 mg, 0.034 mmol)および4-フルオロ安息香酸(5.74 mg, 0.041 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.018 mL, 0.102 mmol)およびBOP(18.12 mg, 0.041 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて30〜70% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(1.1 mg, 2.0 μmol, 6%)を得た。
MS ESI m/z 562.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 -8.84 (m, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.58 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.51 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.16 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 7.73 -7.57 (m, 3H), 7.44 -7.24 (m, 2H), 4.60-4.83 (m, 1H), 4.04 (br d, J=4.9 Hz, 3H), 3.98 (br s, 1H), 3.94 -3.76 (m, 1H), 2.56 -2.53 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 1H).

実施例28：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R)-3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロピル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

28A：(R)-3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロパン-1-アミン,TFA：(R)-tert-ブチル(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバメート(50 mg, 0.175 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、水素化ナトリウム(14.00 mg, 0.350 mmol)を加えた。30分間攪拌した後に、ヨードメタン(0.012 mL, 0.192 mmol)を加えた。得られる混合物を、1時間攪拌した。1N HCl(1 mL)を加えて、この反応をクエンチして、混合物を、prep-HPLCにより精製して、(R)-tert-ブチル(3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロピル)カルバメート(45 mg, 0.150 mmol, 86 %収率)を得た。粗製残留物を、TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)(溶媒不含)で処理した。反応混合物を濃縮して、真空下で乾燥させて、(R)-3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロパン-1-アミン(30 mg, 0.150 mmol, 86 %収率)を得た。
MS ESI (m/z) 200.1 (M+H).

28：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(10 mg, 0.028 mmol)および(R)-3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロパン-1-アミン(6.22 mg, 0.031 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.015 mL, 0.085 mmol)およびBOP(15.02 mg, 0.034 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。以下の条件：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19分かけて20〜90% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/minを用いる分取LC/MSによる精製により、(R)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(8.4 mg, 0.015 mmol, 53.8 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 535.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.34 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 2H), 3.17 -3.12 (m, 3H), 1.97 -1.80 (m, 2H).

実施例29：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロピル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

29A：(S)-3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロパン-1-アミン,TFA：(S)-tert-ブチル(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバメート(100 mg, 0.350 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、水素化ナトリウム(28.0 mg, 0.700 mmol)を加えた。30分間攪拌した後に、ヨードメタン(0.024 mL, 0.385 mmol)を加えた。得られる混合物を、1時間攪拌した。1N HCl(2 mL)を加えて、この反応を停止して、反応混合物をprep-HPLCにより精製して、(S)-tert-ブチル(3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロピル)カルバメート(90 mg, 0.300 mmol, 86 %収率)を得た。粗製残留物をTFA(0.5 mL, 6.49 mmol)(溶液不含)で処理した。反応混合物を濃縮して、真空下で乾燥させて、(S)-3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロパン-1-アミン,TFA(60 mg, 0.300 mmol, 86 %収率)を得た。

29：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(10 mg, 0.028 mmol)および(S)-3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロパン-1-アミン(6.22 mg, 0.031 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.015 mL, 0.085 mmol)およびBOP(15.02 mg, 0.034 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。以下の条件：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19分かけて40〜90% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/minを用いる分取LC/MSによる精製により、(S)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(8.4 mg, 0.016 mmol, 55.5 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 535 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.31 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.46 (br s, 1H), 3.40 -3.28 (m, 1H), 3.18 -3.14 (m, 3H), 2.56 -2.53 (m, 2H), 1.98 -1.80 (m, 2H).

実施例30：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド

30A：メチル 2-(メチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート：オーブンで乾燥させた10 mLのバイアルに、メチル 5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ニコチネート(0.6 g, 2.448 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(217 mg, 0.854 mmol)および酢酸カリウム(0.721 g, 7.34 mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(20 mL)を、バイアルに入れて、窒素ガスを10分間吹き込んだ。PdCl₂(dppf)(0.090 g, 0.122 mmol)を、反応混合物に加えて、窒素ガスを、混合物中に10分間吹き込んだ。得られる混合物を、80℃で終夜還流加熱した。反応混合物を濾過して、触媒を除去して、濾液を真空濃縮した。粗製残留物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(40 g silical gel 10%〜60% EtOAc/ヘキサン)、メチル 2-(メチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(500 mg, 1.712 mmol, 69.9 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 211.1 (M+H for the ボロン酸).

30B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メチルアミノ)ニコチン酸：1,4-ジオキサン(30 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(100 mg, 0.356 mmol)およびメチル 2-(メチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(114 mg, 0.391 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(0.534 mL, 1.067 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でスパージして、次いでPdCl₂(dppf)(20.83 mg, 0.028 mmol)を加えた。窒素スパージを5分間継続した。反応容器を密封して、100℃で12時間加熱した。水(2 mL)を加えて、砕いた固体(メチルエステル)を濾過により得た。得られた固体を、次いでMeOH(2 mL)およびTHF(2 mL)に再溶解して、次いで水酸化ナトリウム(0.178 mL, 1.779 mmol)(水中で1M)を加えた。得られる混合物を、60℃で12時間攪拌した。粗製物質を、prep-HPLCにより精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メチルアミノ)ニコチン酸(50 mg, 0.142 mmol, 39.9 %収率)を白色固体として得た。メトキシ副生成物(加水分解中に形成された)も、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(30 mg, 0.085 mmol, 23.87 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 353.1 (M+H).

30：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メチルアミノ)ニコチン酸(15 mg, 0.043 mmol)および(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(8.70 mg, 0.047 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.022 mL, 0.128 mmol)およびBOP(22.60 mg, 0.051 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。精製を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより達成した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて30〜70% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-(メチルアミノ)ニコチンアミド(3.8 mg, 7.24 μmol, 16.99 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 520.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.51 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 -8.23 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 3.31 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.73 -2.54 (m, 1H), 1.93 -1.79 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 1H).

実施例31-1および31-2：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-(3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドおよび5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-(3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

31A：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,リチウム塩(2.04 g, 5.66 mmol)、tert-ブチル 3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(cisエナンチオマーの混合物)(1.39 g, 6.80 mmol)、ヒューニッヒ塩基(2.97 mL, 17.0 mmol)およびBOP(2.76 g, 6.23 mmol)の不均質な混合物を、室温で60分間攪拌した(均質)。該混合物を、酢酸エチルで希釈して、10% 水酸化リチウム水溶液(2 x)で洗い、ブラインで洗った。有機層を収集して、該水層を、続けて酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮した。得られる残留物を、超音波を用いてメタノールでトリチュレートして、濾過して、tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.31 g, 2.43 mmol, 43 %収率)を、淡褐色固体として得た。第二生成物としてtert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.273 g, 0.506 mmol, 9 %収率)を単離した。濾液を濃縮して、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(40 g カラム；0%〜10% メタノール/ジクロロメタン)により、(3R,4S)-tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.273 g, 0.506 mmol, 9 %収率)を得た。
MS ESI (m/z) 540.3 (M+H).

31B：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：
中間体31Aを、以下の分取条件を用いてキラルSFCにより分離した：カラム：セルロース-4 (3x25 cm, 5 um), BPR圧 100 bars, 温度：35℃, 流量：200 mL/min, 移動相：CO₂/MeOH (60/40), 検出波長：220 nm, 分離プログラム：スタックインジェクション, インジェクション：3.65分間のサイクル時間にて3.5 mL；サンプル調整：1.21 g/100 mL MeOH：DCM (1：1), 13.1 mg/mLおよび処理量：753 mg/hr。ピーク1は4.15分で溶出し、ピーク2は6.56分で溶出した。ピーク2を、減圧下で濃縮して、tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-(3R,4S)-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.480 g, 0.890 mmol, 73.3 %収率)を白色固体として得た。ピーク1は、(3S,4R)配置であると決定され、ピーク2は、(3R,4S)配置であると決定された。キラリティーの決定は、結晶構造を得たオルトゴナル合成から得られた最終化合物との比較に基づいている。

31C：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(ホモキラル-ピーク2；シス立体配置)(0.480 g, 0.890 mmol)およびトリフルオロ酢酸(16.79 ml, 218 mmol)の混合物を、室温で45分間攪拌した。溶媒を、減圧下にて除去して、残留物を、ジクロロメタンで希釈して、1.5M リン酸二カリウム水溶液で洗った。有機層を集めて、水層を、ジクロロメタン(2 x)で抽出して、2.0 M リン酸三カリウム水溶液を用いてpH〜10に調整して、次いで酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(0.355 g, 0.808 mmol, 91 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 440.2 (M+H).

31-1：N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(0.020 g, 0.046 mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸(6.20 mg, 0.046 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.024 mL, 0.137 mmol)およびBOP(0.022 g, 0.050 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-(3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド(20.0 mg, 25.5 μmol, 55%)を得た。これは、(3R,4S)異性体としてその後特徴付けられた。
MS ESI m/z 558.3 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (br s, 1H), 8.84 -8.75 (m, 1H), 8.58 -8.49 (m, 1H), 8.22 -8.17 (m, 1H), 7.67 -7.61 (m, 1H), 5.45 -5.19 (m, 1H), 4.88 -4.58 (m, 1H), 4.05 (d, J=4.9 Hz, 3H), 4.00 -3.84 (m, 1H), 3.83 -3.69 (m, 1H), 3.45 -3.36 (m, 1H), 3.31 -3.24 (m, 1H), 3.24 -3.11 (m, 1H), 2.90 -2.70 (m, 4H).

31-2：31Cおよび31-1に類似したプロトコルに従って、31Bからのピーク1を次の処理に進めて、5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-(3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドを得た：N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(0.019 g, 0.043 mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸(5.89 mg, 0.043 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.023 mL, 0.130 mmol)およびBOP(0.021 g, 0.048 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて25〜65% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(16.4 mg, 0.029 mmol, 67 %)を得た。
MS ESI m/z 558.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=17.7, 2.1 Hz, 1H), 8.52 (br dd, J=10.2, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.45 -5.16 (m, 1H), 4.87 -4.55 (m, 1H), 4.04 (d, J=6.1 Hz, 3H), 4.00 -3.57 (m, 3H), 3.46 -3.22 (m, 1H), 3.22 -3.07 (m, 1H), 2.89 -2.68 (m, 4H).

実施例32：5-{4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

32A：7-ブロモ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：DMF(2 mL)中の7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(100 mg, 0.469 mmol)およびNCS(62.7 mg, 0.469 mmol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。次いで、それを水で希釈して、濾過して、水で洗い、乾燥させて、7-ブロモ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(100 mg, 0.404 mmol, 86 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 248.88 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (s, 1H), 6.82 (s, 1H).

32B：5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,ナトリウム塩：1,4-ジオキサン(2 mL)中の7-ブロモ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(100 mg, 0.404 mmol)およびメチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(130 mg, 0.444 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(0.606 mL, 1.212 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。混合物に5分間窒素バブリングした後に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(33.0 mg, 0.040 mmol)を加えた。窒素を、更に5分間混合物にバブリングした。反応容器を密封して、100℃で2時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、触媒を除去した。溶液に、水酸化ナトリウム(2.020 mL, 2.020 mmol)(水中で10 M)を加えて、得られる混合物を、室温でさらに2時間攪拌した。生成物を、MeOH中での結晶化により単離して、濾過して、5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,ナトリウム塩を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 319.95 (M+H).

32：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,ナトリウム塩(20 mg, 0.063 mmol)、(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール,HCl(15.28 mg, 0.069 mmol)、BOP(33.2 mg, 0.075 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.033 mL, 0.188 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いでそれを濃縮して、以下の条件による分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて32〜72% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて14〜54% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(7.1 mg, 0.015 mmol, 23.29 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 487.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 -8.79 (m, 1H), 8.85 -8.54 (m, 1H), 8.50 -8.26 (m, 1H), 8.07 -7.83 (m, 1H), 7.48 -7.31 (m, 4H), 7.28 -6.97 (m, 1H), 4.89 -4.66 (m, 1H), 4.05 -3.98 (m, 1H), 3.54 -3.30 (m, 1H), 2.09 -1.68 (m, 2H).

実施例33：5-{4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(20 mg, 0.063 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(10.84 mg, 0.063 mmol)、BOP(33.2 mg, 0.075 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.033 mL, 0.188 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いでそれを濃縮して、以下の条件による分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて32〜72% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド(6.2 mg, 0.013 mmol, 20.87 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 475.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 -10.05 (m, 1H), 8.95 -8.79 (m, 1H), 8.79 -8.56 (m, 1H), 8.21 -8.02 (m, 1H), 8.02 -7.84 (m, 1H), 7.73 -7.55 (m, 1H), 7.41 -7.21 (m, 6H), 5.42 -5.17 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 3H).

実施例34：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)-(3R,4S)4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

34A：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,リチウム塩(2.04 g, 5.66 mmol)、tert-ブチル 3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(cisエナンチオマーの混合物)(1.39 g, 6.80 mmol)、ヒューニッヒ塩基(2.97 mL, 17.0 mmol)およびBOP(2.76 g, 6.23 mmol)の不均質な混合物を、室温で60分間攪拌した(均質)。混合物を、酢酸エチルで希釈して、10% 水酸化リチウム水溶液(2 x)で洗い、ブラインで洗った。有機層を収集して、該水層を、その後酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮した。得られる残留物を、超音波を用いてメタノールでトリチュレートして、濾過し、tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.31 g, 2.43 mmol, 43 %収率)を、淡褐色固体として得た。第二生成物として(3R,4S)-tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.273 g, 0.506 mmol, 9 %収率)を単離した。濾液を濃縮して、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(40 g カラム；0%〜10% メタノール/ジクロロメタン)、(3R,4S)-tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.273 g, 0.506 mmol, 9 %収率)を得た。
MS ESI (m/z) 540.3 (M+H).

34B：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：中間体34Aを、以下の分取条件を用いてキラルSFCにより分離した：カラム：セルロース-4 (3x25 cm, 5 um), BPR圧 100 bars, 温度：35℃, 流量：200 mL/min, 移動相：CO₂/MeOH (60/40), 検出波長：220 nm, 分離プログラム：スタックインジェクション, インジェクション：3.65分間のサイクル時間にて3.5 mL サンプル調整：1.21 g/100 mL MeOH：DCM (1：1), 13.1 mg/mLおよび処理量：753 mg/hr。ピーク2を、減圧濃縮して、tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-(3R,4S)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.480 g, 0.890 mmol, 73.3 %収率)を白色固体として得た。生成物は、UPLCにより＞99%純度であった；保持時間＝1.22 min-カラム：Phenomenex Kinetex C18 2.1 x 50 mm (1.5 min. グラジエント)；溶媒A＝10% MeCN, 90% H₂O, 0.1% TFA；溶媒B＝90% MeCN, 10% H₂O, 0.1% TFA. LC/MS M+1＝540.3。キラル純度：99.5% ee.

34C：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-(3R,4S)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(ホモキラル-ピーク2；cis立体配置)(0.480 g, 0.890 mmol)およびトリフルオロ酢酸(16.79 ml, 218 mmol)の混合物を、室温で45分間攪拌した。溶媒を、減圧下にて除去して、残留物を、ジクロロメタンで希釈して、1.5M リン酸二カリウム水溶液で洗った。有機層を収集して、水層を、ジクロロメタンで抽出して(2 x)、2.0M リン酸三カリウム水溶液を用いてpH〜10に調整し、次いで酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(0.355 g, 0.808 mmol, 91 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 440.2 (M+H).

34：N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(0.020 g, 0.046 mmol)、3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(8.88 mg, 0.059 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.024 mL, 0.137 mmol)およびBOP(0.022 g, 0.050 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて10〜80% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(15.0 mg, 26.2 μmol, 57%)を得た。
MS ESI m/z 572.3 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.74 (br d, J=18.3 Hz, 1H), 8.56 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.41 -5.20 (m, 1H), 4.84 -4.58 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.81 -3.71 (m, 3H), 3.54 -3.37 (m, 1H), 3.29 -3.11 (m, 2H), 2.31 (br dd, J=16.3, 9.0 Hz, 2H), 2.23 -2.11 (m, 1H), 2.11 -1.99 (m, 2H), 1.86 -1.71 (m, 1H).

実施例35：2-アミノ-5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボキサミド

DMF(1 mL)中の2-アミノ-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸(20 mg, 0.059 mmol)、1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-アミン(9.88 mg, 0.071 mmol)、BOP(31.4 mg, 0.071 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.031 mL, 0.177 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いでそれを濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-アミノ-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(11.9 mg, 0.026 mmol, 43.8 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 460.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 -10.12 (m, 1H), 8.96 -8.71 (m, 1H), 8.63 -8.37 (m, 1H), 8.19 -7.94 (m, 2H), 7.72 -7.54 (m, 1H), 7.55 -7.40 (m, 1H), 3.89(s, 3H), 1.54 (s, 9H).

実施例36：5-{4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(20 mg, 0.063 mmol)、(R)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール,HCl(15.28 mg, 0.069 mmol)、BOP(33.2 mg, 0.075 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.033 mL, 0.188 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いでそれを濃縮して、以下の条件による分取LC/MSを介して精製した：カラム：waters xbridge c-18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて32〜72% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(R)-5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(4.8 mg, 9.85 μmol, 15.74 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 487 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 -8.66 (m, 2H), 8.49 -8.21 (m, 1H), 8.13 -7.82 (m, 1H), 7.53 -7.28 (m, 4H), 7.27 -7.12 (m, 1H), 5.50 -5.23 (m, 1H), 4.84 -4.53 (m, 1H), 3.55 -3.31 (m, 1H), 2.14 -1.75 (m, 2H).

実施例37：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド(ホモキラル,トランス)

37A：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,リチウム塩(0.254 g, 0.705 mmol)、tert-ブチル 3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(トランスエナンチオマーの混合物) (0.173 g, 0.846 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.369 mL, 2.12 mmol)およびBOP(0.343 g, 0.776 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を収集して、該水層を、次いで酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、超音波処理にてメタノールでトリチュレートして、真空濾過により回収した。濾液を濃縮して、残留物を、超音波処理によりメタノールに懸濁させた。固体を回収して、ロットを合わせて、減圧下にて乾燥させて、tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.289 g, 0.536 mmol, 76 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 540.3 (M+H)

37B：中間体37Aを、以下の分取条件を用いてキラルSFCにより分離した：カラム；セルロース-4(3x25 cm, 5 um), BPR圧 100 bars, 温度：35℃, 流量：200 mL/min, 移動相：CO₂/MeOH(60/40), 検出波長：220 nm, 分離プログラム：スタックインジェクション, インジェクション：1.0 mL(2.9分のサイクル時間)；サンプル調整：0.289 g/18 mL MeOH：DCM (1：1), 16.1 mg/mLおよび処理量：332 mg/hr。ピーク1は4.35 minで溶出され、ピーク2は4.96 minで溶出された。ピーク1を減圧濃縮して、tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(ホモキラル、トランス、絶対立体化学は未規定)(0.135 g, 0.248 mmol, 92 %収率)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 -8.90 (m, 1H), 8.63 -8.58 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.58 -4.44 (m, 1H), 4.02 -3.97 (m, 3H), 3.72 -3.62 (m, 1H), 3.60 -3.51 (m, 1H), 3.50 -3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 2H)および1.43 (s, 9H).

37C：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(ホモキラル、トランス、絶対立体化学は未規定)：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.132 g, 0.245 mmol)およびトリフルオロ酢酸(3.00 mL, 38.9 mmol)の混合物を、室温で30分間攪拌した。溶媒を、減圧除去して、残留物を、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、ブラインで洗った。有機層を収集して、該水層を、その後酢酸エチル(2 x)で抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(ホモキラル、トランス、絶対立体化学は未規定)(0.101 g, 0.230 mmol, 94 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 440.3 (M+H).

37：N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(ホモキラル、トランス、絶対立体化学は未規定)(0.020 g, 0.046 mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸(8.05 mg, 0.059 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.024 mL, 0.137 mmol)およびBOP(0.022 g, 0.050 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19分かけて30〜80% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(15.0 mg, 26.9 μmol, 59%)を得た。
MS ESI m/z 558 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.64 -8.55 (m, 2H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.32 -5.12 (m, 1H), 4.64 -4.50 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 -3.77 (m, 1H), 3.77 -3.55 (m, 2H), 3.47 -3.33 (m, 1H), 3.22 -3.09 (m, 1H), 2.86 -2.74 (m, 4H).

実施例38：5-{4-アミノ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

38A：7-ブロモ-4-クロロ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン：DCM(2 mL)およびTFA(0.2 mL)中の4-クロロ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン (110 mg, 0.656 mmol)およびNBS(117 mg, 0.656 mmol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。それを、水で希釈して、沈殿物を濾過して、水でリンスして、7-ブロモ-4-クロロ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(150 mg, 0.609 mmol, 93 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 247.9 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).

38B：7-ブロモ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：7-ブロモ-4-クロロ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(120 mg, 0.487 mmol)/ジオキサン(2 mL)の混合物に、水酸化アンモニウム(0.677 mL, 4.87 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。次いでそれを濃縮して、7-ブロモ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(110 mg, 0.484 mmol, 100 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 228.9 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 -7.64 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).

38C：5-(4-アミノ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸：1,4-ジオキサン(2 mL)中の7-ブロモ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(80 mg, 0.352 mmol)およびメチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(114 mg, 0.388 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(0.528 mL, 1.057 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。混合物を、混合物に窒素を通気させる窒素バブリングにより5分間脱気して、次いで1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(28.8 mg, 0.035 mmol)を加えた。窒素を、混合物に通して更に5分間バブリングした。反応容器を密封して、100℃で3時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、触媒を除去した。水酸化ナトリウム(0.176 mL, 1.762 mmol)(水中で10 M)を加えて、得られる混合物を、室温でさらに2時間攪拌した。メタノールを加えて、固体を、濾過により単離して、5-(4-アミノ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,ナトリウム塩(60 mg, 0.200 mmol, 56.9 %収率)を褐色固体として得た。

38：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(20 mg, 0.067 mmol)、(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール,HCl(16.33 mg, 0.074 mmol)、BOP(35.5 mg, 0.080 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.035 mL, 0.200 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いでそれを濃縮して、以下の条件による分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-5-(4-アミノ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(10.1 mg, 0.022 mmol, 32.4 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 467.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.38 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 -7.33 (m, 4H), 7.08 (br s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.40 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.75 -4.67 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.44 -3.35 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.95 -1.81 (m, 2H).

実施例39：(2S)-4-{4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-{[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド

39A：1-(tert-ブチル) 2-メチル (S)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート：(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4.45 g, 18.29 mmol)/THF(48.8 ml)の混合物に、-78℃で、LiHMDS (21.95 ml, 21.95 mmol)を加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌した。2-[N,N-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン(7.18 g, 18.29 mmol)/THF(12.20 ml)の溶液を、反応混合物に加えて、これを-78℃で更に1時間攪拌した。混合物を-20℃にして、終夜この温度で攪拌し続けた。反応混合物に、水を添加してクエンチした。得られる混合物を、ジエチルエーテル(3 x)で抽出した。抽出物を合わせて、1N 水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により(Silica, 120g, 0〜100% EtOAc/ヘキサン)、(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレート(1.18 g, 2.99 mmol, 16 %収率)を得た。
親イオンはLCMSにより観察されなかった
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 5.85 -5.65 (m, 1H), 5.14 -4.97 (m, 1H), 4.45 -4.36 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.52 -1.44 (m, 9H).

39B：1-(tert-ブチル) 2-メチル (S)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート：ジオキサン(65.0 ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(3.18 g, 12.51 mmol)、(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレート(4.27 g, 11.38 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.416 g, 0.569 mmol)および酢酸カリウム(3.35 g, 34.1 mmol)の混合物に、窒素を用いて5分間スパージした。混合物を100℃に、終夜攪拌した。混合物を濾過して、EtOAcで希釈した。混合物を、水、ブラインで洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により(Silica, 120g, EtOAc/ヘキサン)、(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレート(3.85 g, 10.90 mmol, 96 %収率)を得た。
親イオンはLCMSにより観察されなかった。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.39 -6.28 (m, 1H), 5.17 -4.98 (m, 1H), 4.41 -4.25 (m, 2H), 3.76 -3.76 (m, 1H), 3.74 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.51 -1.43 (m, 9H), 1.30 -1.28 (m, 13H).

39C：1-(tert-ブチル) 2-メチル (S)-4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート：DMF(6593 μl)中の7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(250 mg, 1.174 mmol)、(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレート(912 mg, 2.58 mmol)およびリン酸三カリウム(水中で2M)(1760 μl, 3.52 mmol)の混合物に、窒素にて5分間スパージした。PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(96 mg, 0.117 mmol)を、反応混合物に加えて、これを窒素で5分間スパージした。混合物を100℃にもたらし、30分間攪拌した。反応混合物を、次いでEtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーの精製により(Silica, 40g, 40〜70% EtOAc/ヘキサン)、(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレート(165 mg, 0.459 mmol, 39.1 %収率)を得た。
MS ESI (m/z) 360.1 (M+H)

39D：(S)-4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸,リチウム塩：THF(2952 μl)、MeOH(1312 μl)および水(328 μl)中の(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレート(165 mg, 0.459 mmol)の混合物に、LiOH(12.09 mg, 0.505 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で3日間攪拌した。混合物を真空濃縮して、高真空下で乾燥させた。残っている残留物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。MS ESI (m/z) 346.1 (M+H)

39E：tert-ブチル(S)-4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート：ジオキサン(2172 μl)中の(S)-4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸,リチウム塩(15 mg, 0.043 mmol)、2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(9.08 mg, 0.043 mmol)およびBOP(23.05 mg, 0.052 mmol)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(22.76 μl, 0.130 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、更なる精製をせずに次工程に使用した。
MS ESI (m/z) 537.3 (M+H)

39：(S)-tert-ブチル 4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(23.07 mg, 0.043 mmol)/DCM(2 mL)の混合物に、TFA(400 μl, 5.19 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を、次いで濃縮乾固させた。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19分かけて18〜58% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(3.3 mg, 7.6 μmol, 18 %)を得た。
MS ESI m/z 437.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.34 -7.24 (m, 2H), 7.24 -7.15 (m, 1H), 6.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.72 -4.60 (m, 1H), 4.45 -4.30 (m, 2H), 4.28 -4.09 (m, 2H), 2つの交換可能なプロトンは見られなかった。

実施例40：cis-ラセミ体-5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(シクロヘキシルメチル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

DMF(60 μL)中の(ブロモメチル)シクロヘキサン(5.91 μL, 0.043 mmol)、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-cis-(4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA(15 mg, 0.034 mmol)およびK₂CO₃(28.3 mg, 0.205 mmol)の混合物を、60℃にして、終夜攪拌した。反応混合物を、DMF(0.5 mL)で希釈して、濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて40〜90% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(1.9 mg, 3.5 μmol, 10%)を得た。
MS ESI m/z 536.2 (M+H)

実施例41-1および41-2：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-(4-フルオロベンゾイル)ピロリジン-3-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボキサミドおよび5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S,4R)-4-フルオロ-1-(4-フルオロベンゾイル)ピロリジン-3-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボキサミド

41-1：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-(3R,4S)-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミド(実施例25)(17 mg, 0.040 mmol)および4-フルオロ安息香酸(6.75 mg, 0.048 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.021 mL, 0.120 mmol)およびBOP(21.31 mg, 0.048 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて15〜55% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(6.3 mg, 11.5 μmol, 29%)を得た。
MS ESI m/z 546.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 -9.11 (m, 1H), 8.99 -8.81 (m, 1H), 8.48 -8.31 (m, 1H), 8.24 -8.15 (m, 1H), 7.76 -7.58 (m, 3H), 7.37 -7.28 (m, 2H), 5.52 -5.16 (m, 1H), 4.87 -4.53 (m, 1H), 4.09 -3.75 (m, 3H), 3.66 -3.49 (m, 1H), 3.47 -3.35 (m, 1H), 3.22 -3.10 (m, 1H), 2.62 -2.53 (m, 4H), 1.07 -0.91 (m, 1H).

41-2：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミドに関する反対のエナンチオマーを利用して、類似した手順を行い、41-2を得た：1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルニコチンアミド(15 mg, 0.035 mmol)および4-フルオロ安息香酸(5.96 mg, 0.043 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.019 mL, 0.106 mmol)およびBOP(18.80 mg, 0.043 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で30分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：19分かけて10〜50% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(7.5 mg, 9.7 μmol, 28%)を得た。
MS ESI m/z 546.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 -9.10 (m, 1H), 9.06 -8.79 (m, 1H), 8.45 -8.30 (m, 1H), 8.23 -8.09 (m, 1H), 7.79 -7.58 (m, 3H), 7.35 -7.22 (m, 2H), 5.52 -5.15 (m, 1H), 4.90 -4.55 (m, 1H), 4.15 -3.75 (m, 2H), 3.68 -3.45 (m, 1H), 2.63 -2.57 (m, 1H), 1.32 -1.10 (m, 4H).

実施例42：5-{4-アミノ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(20 mg, 0.067 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(12.73 mg, 0.074 mmol)、BOP(35.5 mg, 0.080 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.035 mL, 0.200 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いでそれを濃縮して、以下の条件による分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて30〜70% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド(6.1 mg, 0.013 mmol, 20.08 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 455.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.27 -10.00 (m, 1H), 8.98 -8.84 (m, 1H), 8.84 -8.60 (m, 1H), 8.33 -8.07 (m, 1H), 7.92 -7.75 (m, 1H), 7.75 -7.55 (m, 1H), 7.47 -7.24 (m, 5H), 7.17 -7.00 (m, 2H), 6.97 -6.73 (m, 1H), 5.41 -5.23 (m, 2H), 4.09 -3.98 (m, 3H), 2.56 -2.52 (m, 3H).

実施例43：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-(4-フルオロベンゾイル)ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

43A：tert-ブチル(ラセミ体)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(cis異性体の混合物)：tert-ブチル-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.490 mmol, cis異性体の混合物)およびN-メチルモルホリン(0.108 mL, 0.979 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、0℃で、Cbz-Cl(0.084 mL, 0.588 mmol)を滴加した。反応混合物を、23℃に温めて、16時間攪拌した。反応混合物を、水(30 mL)で希釈して、これをCH₂Cl₂(30 mL x 2)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(30 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。濾過と濃縮により、粗製生成物を得て、粗製生成物を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムで精製して(100/0〜60/40)、tert-ブチル(ラセミ体)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(165.6 mg, 0.489 mmol, 100 %収率)を得た。
MS ESI m/z 339.1 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.42 -7.29 (m, 5H), 5.19 -5.08 (m, 3H), 5.08 -4.95 (m, 1H), 4.41 -4.24 (m, 1H), 3.82 -3.71 (m, 1H), 3.71 -3.49 (m, 2H), 3.17 (td, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).

43B：tert-ブチル(3R,4S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：tert-ブチル(ラセミ体)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(165.6 mg, 0.489 mml)を、以下の条件を用いる分取SFCにより分離した：分取カラム：AD-H (3×25cm, 5μm, #repack)；BPR圧：100バール；温度：35℃；流量：180 mL/min；移動相：CO₂/ MeOH (80/20)；検出波長：220 nm。ピーク1からの画分を収集して、tert-ブチル(3S,4R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(61 mg, 0.180 mmol, 37 %収率, キラル純度：＞99.75%)を得た。ピーク2からの画分を収集して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(61.5 mg, 0.182 mmol, 37.0 %収率, キラル純度：＞99.75%)を目的の生成物として得た。
キラル分析条件：分析用カラム：AD-H(0.46×25cm, 5μm)；BPR圧：140 bars；温度：35℃；流量：3.0 mL/min；移動相：CO₂/MeOH(85/15)；検出波長：UV 200〜400nm。絶対立体化学を、双方の異性体を用いて、結晶学的情報が利用できる反応物質から生成した最終化合物と比較して、決定した。
MS ESI m/z 339.1 (M+H).

43C：tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：MeOH (3 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(61 mg, 0.180 mmol)およびPd(OH)₂(12.66 mg, 0.018 mmol)の懸濁溶液を、H₂バルーン下において(0.363 mg, 0.180 mmol)、23℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(32 mg, 0.157 mmol, 87 %収率)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.97 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.90 -4.78 (m, 1H), 5.10 -4.76 (m, 1H), 3.87 -3.42 (m, 4H), 3.15 -3.00 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

43D：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(50 mg, 0.142 mmol)、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(28.9 mg, 0.142 mmol)およびDIPEA(0.074 mL, 0.425 mmol)の溶液に、BOP(75 mg, 0.170 mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌した。粗製物質を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムで精製して(100/0〜0/100)、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(73 mg, 0.135 mmol, 96 %収率)を得た。
MS ESI m/z 540.1 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.38 -5.17 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.03 -3.92 (m, 1H), 3.84 -3.63 (m, 2H), 3.29 -3.18 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).

43E：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(73 mg, 0.135 mmol)/CH₂Cl₂(1 mL)の溶液に、TFA(0.261 mL, 3.38 mmol)を加えて、23℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、エーテル(3 mL)を用いてトリチュレートした。この固体を、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA(74 mg, 0.133 mmol, 98 %収率)として収集した。
MS ESI m/z 440.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.05 -8.94 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.57 -5.38 (m, 1H), 5.05 -4.91 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 -3.66 (m, 3H), 3.54 -3.35 (m, 1H)

43：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,1.0TFA(15 mg, 0.027 mmol)、4-フルオロ安息香酸(3.80 mg, 0.027 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.017 mL, 0.095 mmol)の溶液に、BOP(14.39 mg, 0.033 mmol)を加えて、混合物を、23℃で16時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて24〜64% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(10.4 mg, 15.4 μmol, 57%)を得た。
MS ESI m/z 562.3 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.63 -8.46 (m, 1H), 8.19 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 7.72 -7.56 (m, 3H), 7.36 -7.26 (m, 2H), 5.49 -5.16 (m, 1H), 4.90 -4.62 (m, 1H), 4.05 (br d, J=4.9 Hz, 6H), 3.70 -3.38 (m, 1H).

実施例44：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[4-フルオロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

DMF(60 μL)中の3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(14.46 mg, 0.075 mmol)、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA(15 mg, 0.027 mmol)およびK₂CO₃(22.48 mg, 0.163 mmol)の混合物を、60℃にして、終夜攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。prep HPLCによる精製(C18, アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム)により、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(単離物01、第一の溶出ピーク、ラセミ体)を得た。
MS ESI m/z 552.3 (M+H)
¹H NMR (500MHz, CD₃OD) δ 8.97 (q, J=2.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.40 -5.12 (m, 1H), 4.77 -4.64 (m, 1H), 4.19 -4.17 (m, 3H), 4.17 -4.10 (m, 1H), 3.29 -2.98 (m, 3H), 2.94 -2.86 (m, 1H), 2.85 -2.74 (m, 2H).

ラセミ化合物(アルコール中心で)を、キラルSFC(Chiralpak AS 5 μm, 30 x 250 mm, 10% MeOH (0.1% DEA)/CO₂, 150 bar, 35℃)により分離して、ホモキラルな表題の化合物：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(第一の溶出ピーク(24.10分)、アルコール中心での絶対立体化学は未規定)を得た。
44-1：MS ESI m/z 552.2 (M+H)
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.55 -8.44 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.87 (br s, 2H), 5.35 -5.08 (m, 1H), 4.88 -4.74 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.04 (ddd, J=9.8, 6.5, 3.6 Hz, 1H), 3.41 -3.21 (m, 2H), 3.10 -2.72 (m, 4H).
44-2：およびそのエナンチオマー(第二の溶出ピーク(25.51分)、アルコール中心での絶対立体化学は未規定)：
MS ESI m/z 552.3 (M+H)
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00 -8.97 (m, 1H), 8.55 -8.44 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.97 (br s, 2H), 5.33 -5.07 (m, 1H), 4.91 -4.67 (m, 1H), 4.25 -4.16 (m, 3H), 4.12 -4.00 (m, 1H), 3.45 -3.28 (m, 2H), 3.19 -3.06 (m, 1H), 3.01 -2.86 (m, 2H), 2.82 -2.73 (m, 1H).

ピロリジンの反対のエナンチオマーから得られる別の2つのエナンチオマーは、2つの別のエナンチオマーを製造する合成方法と類似の化学合成から得ることができる：
44-3：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4$)-4-フルオロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(第一の溶出ピーク、アルコール中心での絶対立体化学は未規定)
MS ESI m/z 552.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.94 (q, J=2.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.31 -5.12 (m, 1H), 4.74 -4.61 (m, 1H), 4.18 -4.08 (m, 4H), 3.27 -3.14 (m, 2H), 3.13 -2.99 (m, 1H), 2.89 (dd, J=13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.84 -2.71 (m, 2H).

44-4：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4$)-4-フルオロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(第二の溶出ピーク、アルコール中心での絶対立体化学は未規定)
MS ESI m/z 552.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (q, J=2.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.31 -5.12 (m, 1H), 4.75 -4.63 (m, 1H), 4.19 -4.07 (m, 4H), 3.27 -3.13 (m, 2H), 3.12 -3.00 (m, 1H), 2.90 -2.73 (m, 3H).

実施例45：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-(デューテロ)メトキシピリジン-3-カルボキサミド

45A：メチルd3 5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチネート：ナトリウム(0.514 g, 22.36 mmol)を、CD₃OD(10 mL)に加えて、反応が完了するまで攪拌した。メチル 5-ブロモ-2-クロロニコチネート(2.0 g, 7.98 mmol)を加えて、反応混合物を16時間攪拌した。該反応混合物を、濃HCl溶液を用いてpH7に酸性化して、CH₂Cl₂(100 mL)で希釈して、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機物質を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、メチルd3 5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチネート(1.67 g, 6.62 mmol, 83 %収率)を得た。
MS ESI m/z 251.1 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.6 Hz, 1H).
45B：5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチン酸：MeOH(15 mL)中のメチルd3 5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチネート(800 mg, 3.17 mmol)およびNaOH (4.76 mL, 4.76 mmol)の溶液を、マイクロウェーブ下において、30分間100℃に加熱した。反応混合物を濃縮して、5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチン酸を次反応に用いた。
MS ESI m/z 235.1 (M+H)

45C：(ラセミ体)-tert-ブチル 3-(5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(cis-異性体の混合物)：DMF(15 mL)中の5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチン酸(750 mg, 3.19 mmol)、(ラセミ体)-cis-1-boc-3-アミノ-4-フルオロピロリジン(652 mg, 3.19 mmol)およびDIPEA(0.669 mL, 3.83 mmol)の溶液に、BOP(1693 mg, 3.83 mmol)を加えた。反応混合物を、23℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。EtOAc(150 mL)を加えて、それを水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗製生成物を得て、これを水(50 mL)でトリチュレートした。固体を回収して、(ラセミ体)-tert-ブチル 3-(5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.23 g, 2.92 mmol, 92 %収率)を異性体の混合物として得た。
MS ESI m/z 421.1 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 -8.36 (m, 2H), 5.35 -5.12 (m, 1H), 4.82 -4.66 (m, 1H), 4.01 -3.89 (m, 1H), 3.81 -3.57 (m, 2H), 3.24 (td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)

45D (3R,4S)-tert-ブチル 3-(5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(キラル分離からのピーク2)：(ラセミ体)-tert-ブチル 3-(5-ブロモ-2-メトキシd3-ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.23 g, 2.92 mml)を、以下の条件を用いる分取SFCにより分離した：分取カラム：OJH (5 x 25cm, 805211), BPR圧：100 bars；温度：35℃；流量：280 mL/min；移動相：CO₂/ MeOH (90/10)；検出波長：220 nm。ピーク1からの画分を収集して、tert-ブチル(3S,4R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(414.6 mg, 0.984 mmol, 34 %収率, キラル純度：＞99%)を得た。ピーク2からの画分を収集して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(426 mg, 1.0117 mmol, 34.6 %収率, キラル純度：＞99%)を目的の生成物として得た。キラル分析条件：分析用カラム：OJH (0.46×25cm, 5μm)；BPR圧：140 bars；温度：35℃；流量：3.0 mL/min；移動相：CO₂/MeOH(90/10)；検出波長：UV 220nm。絶対立体化学を、密接に関連している基質からの結晶学的情報に基づいて決定した。
MS ESI m/z 421.1 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 -8.37 (m, 2H), 5.33 -5.13 (m, 1H), 4.82 -4.66 (m, 1H), 4.00 -3.89 (m, 1H), 3.79 -3.57 (m, 2H), 3.24 (td, J=10.4, 5.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H).

45E：(5-(((3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバモイル)-6-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)ボロン酸：ジオキサン(4 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.475 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(157 mg, 0.617 mmol)、酢酸カリウム(74.5 mg, 0.760 mmol)およびPdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(31.0 mg, 0.038 mmol)の脱気した溶液を、65℃に16時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。溶液を濃縮して、生成物を得て、これをそのまま使用した。
MS ESI m/z 387.1 (M+H).

45F：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(130 mg, 0.463 mmol)、(5-(((3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバモイル)-6-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)ボロン酸(184 mg, 0.476 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(0.694 mL, 1.388 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルlホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(37.8 mg, 0.046 mmol)の脱気した溶液を、70℃で5時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(80 mL)で希釈して、10% LiCl溶液(20 x 2 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これをMeOH(2 mL)中でトリチュレートした。固体を、目的の生成物として回収した。濾液を濃縮して、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムで精製して(100/0〜0/100)、第二のバッチ生成物を上記生成物と合わせて、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(208 mg, 0.382 mmol, 83 %収率)を得た。
MS ESI m/z 543.1 (M+H).

45G：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(208 mg, 0.383 mmol)/CH₂Cl₂(2 mL)の溶液に、TFA(0.886 mL, 11.50 mmol)を加えて、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、エーテル(3 mL)でトリチュレートした。この固体を、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド,TFA(203 mg, 0.365 mmol, 95 %収率)として収集した。
MS ESI m/z 443.1 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (q, J=2.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.58 -5.38 (m, 1H), 5.07 -4.92 (m, 1H), 3.93 -3.74 (m, 3H), 3.55 -3.47 (m, 1H).

45：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド,TFA(120 mg, 0.216 mmol)、3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(32.4 mg, 0.216 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.132 mL, 0.755 mmol)の溶液に、BOP(114 mg, 0.259 mmol)を加えた。反応混合物を、23℃で2時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取SFCにより精製した：分取カラム：Chiralpak AD (30x250mm, 5 micron)；BPR圧：120 bars；カラムオーブン温度：40℃；流量：100mL/min；移動相：CO₂/IPA (0.1% DEA) (65/35)；検出波長：220 nm。画分を集めて、45-1：ピーク1, 最初に溶出する異性体として5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-(デューテロ)メトキシピリジン-3-カルボキサミド(9.3 mg, 0.016 mmol, 13.9 %)を得た。シクロペンタンでの絶対立体化学は未知である。
MS ESI m/z 575.4 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.76 (dd, J=18.3, 2.1 Hz, 1H), 8.55 (br dd, J=10.7, 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.43 -5.19 (m, 1H), 4.85 -4.57 (m, 1H), 4.14 -3.42 (m, 3H), 3.30 -3.13 (m, 2H), 2.42 -2.24 (m, 2H), 2.22 -1.99 (m, 3H), 1.87 -1.68 (m, 1H).
45-2：ピーク2, 二番目に溶出する異性体として、5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-(デューテロ)メトキシピリジン-3-カルボキサミド(9.7 mg, 0.016 mmol, 14.5 %収率, キラル純度：＞99%)を得た。シクロペンタンでの絶対立体化学は未知である。
MS ESI m/z 575.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.79 (dd, J=19.5, 2.1 Hz, 1H), 8.54 (br dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.44 -5.18 (m, 1H), 4.86 -4.58 (m, 1H), 4.10 -3.45 (m, 3H), 3.36 -3.05 (m, 2H), 2.40 -2.25 (m, 2H), 2.23 -1.99 (m, 3H), 1.88 -1.72 (m, 1H).

実施例46：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-(4-フルオロベンゾイル)ピロリジン-3-イル]-2-(デューテロ)メトキシ-6-メチルピリジン-3-カルボキサミド

46A：メチル-d3 5-ブロモ-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチネート：高速で攪拌しながらクロロホルム(100 mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸(1.20 g, 5.17 mmol)およびヨードメタン-d3(1.931 mL, 31.0 mmol)の混合物に、炭酸銀(7.13 g, 25.9 mmol)を加えた。反応混合物を暗所[アルミニウムホイルラップ]で4日攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、次いで油状物に濃縮した。この物質を、40 g ISCO カラムにロードして、0〜75% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュ10 クロマトグラフィーにより精製した。メチル-d3 5-ブロモ-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチネート(732 mg, 2.64 mmol, 51.1 %収率)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 268.0 (M+H)

46B：(6-(メトキシ-d3)-5-((メトキシ-d3)カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸：ジオキサン(2 mL)中のメチル-d3 5-ブロモ-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチネート(100 mg, 0.376 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(124 mg, 0.488 mmol)、酢酸カリウム(59.0 mg, 0.601 mmol)およびPdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(24.55 mg, 0.030 mmol)の脱気した溶液を、65℃に16時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。溶液を濃縮して、生成物を得て、これをそのまま使用した。
MS ESI m/z 232.1 (M+H).

46C：メチル-d3 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチネート：7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(100 mg, 0.356 mmol)、(6-(メトキシ-d3)-5-((メトキシ-d3)カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(86 mg, 0.374 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(0.534 mL, 1.067 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルlホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(29.1 mg, 0.036 mmol)の脱気した溶液を、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を、ヘキサン/EtOAc(100/0〜0/100)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル-d3 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチネート(38.4 mg, 0.099 mmol, 27.9 %収率)
MS ESI m/z 388.1 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).

46D：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチン酸,ナトリウム塩：MeOH(1 mL)中のメチル-d3 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチネート(38 mg, 0.098 mmol)およびNaOH 1 N溶液(0.123 mL, 0.123 mmol)の溶液を、マイクロウェーブ下において、100℃に10分間加熱した。反応混合物を濃縮して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチン酸,ナトリウム塩(40 mg, 0.108 mmol, 110 %収率)を得た。
MS ESI m/z 371.1 (M+H).

46E：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチンアミド：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチン酸,ナトリウム塩(40 mg, 0.108 mmol)、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(22.06 mg, 0.108 mmol)およびDIPEA(0.057 mL, 0.324 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、BOP(57.3 mg, 0.130 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(80 mL)で希釈して、10% LiCl溶液(2 x 20 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機物質を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン/EtOAc(100/0〜0/100)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチンアミド(58.8 mg, 0.106 mmol, 98 %)を得た。
MS ESI m/z 557.1 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.37 -5.15 (m, 1H), 4.84 -4.66 (m, 1H), 4.02 -3.90 (m, 1H), 3.84 -3.57 (m, 2H), 3.28 -3.20 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

46F：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチンアミド,TFA：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(58 mg, 0.104 mmol)/CH₂Cl₂(1 mL)の溶液に、TFA(0.201 mL, 2.61 mmol)を加えて、23℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、エーテル(2 mL)中でトリチュレートした。この固体を、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチンアミド,TFA(65.5 mg, 0.115 mmol, 110 %収率)として収集した。
MS ESI m/z 457.1 (M+H).

46：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)-6-メチルニコチンアミド,1.0TFA(15 mg, 0.026 mmol)、4-フルオロ安息香酸(3.68 mg, 0.026 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.016 mL, 0.092 mmol)の溶液に、BOP(13.96 mg, 0.032 mmol)を加えて、23℃で5時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて28〜68% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(6.2 mg 9.0 μmol, 34%)を得た。
MS ESI m/z 579.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 -8.36 (m, 1H), 8.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 -8.03 (m, 1H), 7.70 -7.59 (m, 2H), 7.34 -7.26 (m, 3H), 5.45 -5.15 (m, 1H), 4.87 -4.60 (m, 1H), 4.07 -3.74 (m, 3H), 3.69 -3.50 (m, 1H), 2.34 (br d, J=5.2 Hz, 3H)

実施例47：5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

47A：1-ネオペンチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール：DMF(10 mL)中の1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン(0.705 mL, 5.31 mmol)、4-ニトロ-1H-ピラゾール(500 mg, 4.42 mmol)およびK₂CO₃(1222 mg, 8.84 mmol)の混合物を、70℃で48時間加熱した。次いでそれをEtOAcで希釈した。有機層を、1N NaOH、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1-ネオペンチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(800 mg, 4.37 mmol, 99 %収率)を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 -8.07 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).

47B：1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-アミン：MeOH (5 mL)中の1-ネオペンチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(500 mg, 2.73 mmol)およびPd/C(100 mg, 0.094 mmol)の混合物を、水素バルーン下において5時間攪拌した。次いで、それをセライトに通して濾過して、濾液を濃縮して、1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-アミン(400 mg, 2.61 mmol, 96 %収率)を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 -7.16 (m, 1H), 7.04 -6.99 (m, 1H), 3.81 -3.68 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).

47：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(20 mg, 0.063 mmol)、1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-アミン(11.50 mg, 0.075 mmol)、BOP(33.2 mg, 0.075 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.033 mL, 0.188 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いでそれを濃縮して、以下の条件を用いて分取LC/MSに供した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：22分かけて22〜62%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(5.9 mg, 0.013 mmol, 20.73 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 455.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.19 -10.12 (m, 1H), 8.91 -8.83 (m, 1H), 8.79 -8.66 (m, 1H), 8.04 -7.96 (m, 1H), 7.96 -7.91 (m, 1H), 7.66 -7.57 (m, 1H), 7.26 -7.16 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 0.92 (s, 9H).

実施例48：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

48A：1-ネオペンチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール：DMF(10 mL)中の1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン(0.705 mL, 5.31 mmol)、4-ニトロ-1H-ピラゾール(500 mg, 4.42 mmol)およびK₂CO₃(1222 mg, 8.84 mmol)の混合物を、70℃で48時間加熱した。次いで、それをEtOAcで希釈した。有機層を、1N NaOH、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1-ネオペンチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(800 mg, 4.37 mmol, 99 %収率)を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 -8.07 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).

48B：1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-アミン：MeOH (5 mL)中の1-ネオペンチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール (500 mg, 2.73 mmol)およびPd/C (100 mg, 0.094 mmol)の混合物を、水素バルーン下において5時間攪拌した。次いで、それを濾過して、濃縮し、1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-アミン(400 mg, 2.61 mmol, 96 %収率)を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 -7.16 (m, 1H), 7.04 -6.99 (m, 1H), 3.81 -3.68 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).

48：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(20 mg, 0.057 mmol)、1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-アミン(10.41 mg, 0.068 mmol)、BOP(30.0 mg, 0.068 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.030 mL, 0.170 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。次いで、それを濃縮して、以下の条件による分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：25分かけて32〜72%B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(12.6 mg, 0.026 mmol, 45.6 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 489.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.21 -10.06 (m, 1H), 9.01 -8.85 (m, 1H), 8.84 -8.58 (m, 1H), 8.22 -8.05 (m, 1H), 8.09 -7.97 (m, 1H), 7.73 -7.53 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 0.93 (s, 9H).

実施例49：5-(4-アミノ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

49A：N-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム,ブロミド塩：N-((7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム,ブロミド塩(3.5 g, 8.20 mmol) (参照,WO 2015054358)および濃水酸化アンモニウム(11.41 mL, 82 mmol)/ジオキサン(10 mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、N-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム,ブロミド塩(3.3 g, 7.74 mmol, 94 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 326.1 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 -8.00 (m, 1H), 7.13 -7.03 (m, 1H), 4.95 -4.75 (m, 2H), 3.29 -3.12 (m, 6H), 1.35 -1.18 (m, 9H).

49B：7-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：MeOH(3 mL)中のN-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウムブロミド塩(40 mg, 0.122 mmol)および炭酸水素ナトリウム(51.3 mg, 0.611 mmol)の混合物を、75℃で3時間加熱した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、7-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(30 mg, 0.117 mmol, 95 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 258.9. (M+H).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 -7.90 (m, 1H), 6.86 -6.76 (m, 1H), 4.76 -4.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).

49C：N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド：DMF(5 mL)中の5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(500 mg, 2.155 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン,HCl(452 mg, 2.155 mmol)、ヒューニッヒ塩基(1.129 mL, 6.46 mmol)およびBOP(1144 mg, 2.59 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAcで抽出して、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(750 mg, 1.937 mmol, 90 %収率)を油状物として得た。
MS ESI m/z 388.76 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.76 -9.34 (m, 1H), 8.70 -8.57 (m, 1H), 8.44 -8.31 (m, 1H), 7.65 -7.60 (m, 1H), 7.42 -7.29 (m, 5H), 5.36 -5.31 (m, 2H), 4.21 -4.17 (m, 3H).

49：5-(4-アミノ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド：ジオキサン(2 mL)中のN-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(25 mg, 0.065 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(19.67 mg, 0.077 mmol)および酢酸カリウム(19.01 mg, 0.194 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.27 mg, 6.46 μmol)を加えて、混合物を脱気して、N₂を用いて3回再充填して、その後100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、7-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(16.60 mg, 0.065 mmol)、2M リン酸三カリウム(0.097 mL, 0.194 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.27 mg, 6.46 μmol)を加えて、反応混合物を、100℃で更に5時間加熱した。反応混合物を濾過して、次いで以下の条件により分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて26〜66% B、次いで6分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド(3.4 mg, 7.02 μmol, 10.87 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 485.0 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.27 -9.99 (m, 1H), 9.07 -8.84 (m, 1H), 8.85 -8.59 (m, 1H), 8.27 -8.02 (m, 1H), 8.09 -7.82 (m, 1H), 7.77 -7.56 (m, 1H), 7.44 -7.26 (m, 5H), 7.18 -6.76 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).

実施例50：(S)-5-(4-アミノ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

50A：7-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：MeOH(3 mL)中のN-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム(40 mg, 0.122 mmol)および炭酸水素ナトリウム(51.3 mg, 0.611 mmol)の混合物を、75℃で3時間加熱した。次いで、それを水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機物質を、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、7-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(30 mg, 0.117 mmol, 95 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 258.9 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 -7.90 (m, 1H), 6.86 -6.76 (m, 1H), 4.76 -4.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).

50B：(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド：DMF(1 mL)中の5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(200 mg, 0.862 mmol)、(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール,HCl(191 mg, 0.862 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.452 mL, 2.59 mmol)およびBOP(457 mg, 1.034 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。それを水で希釈して、EtOAcで抽出して、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(300 mg, 0.751 mmol, 87 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 400.75 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 -8.58 (m, 1H), 8.38 -8.31 (m, 1H), 7.38 -7.30 (m, 4H), 4.83 -4.68 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 -3.89 (m, 1H), 3.49 -3.40 (m, 1H), 2.03 -1.90 (m, 2H).

50：(S)-5-(4-アミノ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド：ジオキサン(2 mL)中の(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(30 mg, 0.075 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(22.87 mg, 0.090 mmol)、酢酸カリウム(22.10 mg, 0.225 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.13 mg, 7.51 μmol)を加えて、混合物を脱気して、N₂を用いて3回再充填して、次いで100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、7-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(19.30 mg, 0.075 mmol)、2M リン酸三カリウム(0.113 mL, 0.225mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.13 mg, 7.51 μmol)を加えて、この反応を、100℃で更に5時間加熱した。反応混合物を濾過して、次いで以下の条件により分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：22分かけて24〜64% B、次いで6分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-5-(4-アミノ-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(5.7 mg, 0.011 mmol, 15.28 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 497.0 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 -8.70 (m, 2H), 8.58 -8.24 (m, 1H), 8.11 -7.68 (m, 1H), 7.48 -7.31 (m, 6H), 7.14 -6.93 (m, 1H), 5.56 -5.18 (m, 1H), 4.86 -4.53 (m, 3H), 4.12 -3.89 (m, 3H), 3.47 -3.29 (m, 5H), 2.04 -1.76 (m, 2H).

実施例51：5-(4-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

51A：(7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール：アセトニトリル(3 mL)/水(0.3 mL)中の7-ブロモ-5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(50 mg, 0.154 mmol)(WO 2015054358を参照)、炭酸水素ナトリウム(32.3 mg, 0.384 mmol)の混合物を、室温で3日間攪拌した。それを次いで、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の固体を得て、これを次いで40% EtOAc/ヘキサンで溶出するBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(34 mg, 0.130 mmol, 84 %収率)を淡黄色固体として得た。
MS ESI m/z 263.8 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 -8.46 (m, 1H), 7.35 -7.23 (m, 1H), 5.48 -5.35 (m, 1H), 4.97 -4.84 (m, 2H).

51B：(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール：ジオキサン(2 mL)中の(7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(130 mg, 0.495 mmol)および水酸化アンモニウム(0.19 mL, 4.95 mmol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(120 mg, 0.494 mmol, 100 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 245.0 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 -7.84 (m, 3H), 6.85 -6.73 (m, 1H), 6.28 -6.07 (m, 1H), 4.86 -4.60 (m, 2H).

51：ジオキサン(2 mL)中のN-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(30 mg, 0.077 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(23.61 mg, 0.093 mmol)および酢酸カリウム(22.81 mg, 0.232 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.33 mg, 7.75 μmol)を加えて、混合物を脱気して、N₂を用いて3回再充填して、次いで100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(22.60 mg, 0.093 mmol)、2M リン酸三カリウム(0.116 mL, 0.232 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.33 mg, 7.75 μmol)を加えて、この反応を、100℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて18〜58% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：26分かけて4〜43% B、次いで6分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド(3.0 mg, 8.24%) を白色固体として得た。
MS ESI m/z 471.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.28 -10.09 (m, 1H), 9.04 -8.87 (m, 1H), 8.82 -8.66 (m, 1H), 8.13 -8.07 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.43 -7.23 (m, 5H), 7.10 -6.96 (m, 1H), 5.43 -5.22 (m, 2H), 4.91 -4.57 (m, 2H), 4.05 (s, 3H).

実施例52：(S)-5-(4-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

52A：(7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール：アセトニトリル(3 mL)/水(0.3 mL)中の7-ブロモ-5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(50 mg, 0.154 mmol)および炭酸水素ナトリウム(32.3 mg, 0.384 mmol)の混合物を、室温で3日間攪拌して、次いでEtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質を、40% EtOAc/ヘキサンで溶出するBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(34 mg, 0.130 mmol, 84 %収率)を淡黄色固体として得た。
MS ESI m/z 263.8 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 -8.46 (m, 1H), 7.35 -7.23 (m, 1H), 5.48 -5.35 (m, 1H), 4.97 -4.84 (m, 2H).

52B：(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール：ジオキサン(2 mL)中の(7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(130 mg, 0.495 mmol)および水酸化アンモニウム(0.19 mL, 4.95 mmol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(120 mg, 0.494 mmol, 100 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 245.0 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 -7.84 (m, 3H), 6.85 -6.73 (m, 1H), 6.28 -6.07 (m, 1H), 4.86 -4.60 (m, 2H).

52：ジオキサン(2 mL)中の(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(30 mg, 0.075 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (22.87 mg, 0.090 mmol)、酢酸カリウム(22.10 mg, 0.225 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.13 mg, 7.51 μmol)を加えて、混合物を脱気して、N₂を用いて3回再充填した。反応混合物を、100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(21.89 mg, 0.090mmol)、2M リン酸三カリウム(0.113 mL, 0.225mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.13 mg, 7.51 μmol)を加えて、この反応を、100℃で更に5時間加熱した。反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-5-(4-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(3.4 mg, 7.04 μmol, 9.38 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 493.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 -8.83 (m, 1H), 8.83 -8.73 (m, 1H), 8.43 -8.30 (m, 1H), 7.94 -7.86 (m, 1H), 7.78 -7.69 (m, 2H), 7.42 -7.28 (m, 4H), 7.03 -6.92 (m, 1H), 6.10 -5.96 (m, 1H), 5.45 -5.34 (m, 1H), 4.84 -4.76 (m, 2H), 4.75 -4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.47 -3.36 (m, 2H), 1.97 -1.76 (m, 2H).

実施例53：5-(4-アミノ-5-(アミノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

53A：5-(アミノメチル)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：ジオキサン(2 mL)中のN-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム,ブロミド塩(70 mg, 0.172 mmol)および濃水酸化アンモニウム(0.5 mL, 12.84 mmol)の混合物を、75℃で16時間加熱した。次いで、それを濃縮して、5-(アミノメチル)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(40 mg, 96%)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 243.9 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (s, 1H), 6.96 s, 1H), 4.33 (s, 2H).

53：ジオキサン(2 mL)中のN-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(25 mg, 0.065 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(19.67 mg, 0.077 mmol)、酢酸カリウム(19.01 mg, 0.194 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.27 mg, 6.46 μmol)を加えて、混合物を脱気して、N₂を用いて3回再充填した。反応混合物を、100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、5-(アミノメチル)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(15.63 mg, 0.065 mmol)、2M リン酸三カリウム(0.097 mL, 0.194 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.27 mg, 6.46 μmol)を加えて、この反応を100℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて6〜46% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(アミノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド(8.7 mg, 0.019 mmol, 28.7 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 470.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.25 -10.07 (m, 1H), 8.97 -8.85 (m, 1H), 8.80 -8.60 (m, 1H), 8.20 -8.09 (m, 1H), 8.05 -7.89 (m, 1H), 7.70 -7.63 (m, 1H), 7.37 -7.25 (m, 4H), 7.24 -7.19 (m, 1H), 5.42 -5.23 (m, 2H), 4.52 -4.32 (m, 2H), 4.08 (s, 3H).

実施例54：S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-5-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド：

54A：ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オール：メチル 1-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3 g, 21.41 mmol)/エタノール(60 mL)の攪拌溶液に、ホルムアミジンアセテート(22.29 g, 214 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、85℃16時間攪拌した。反応混合物をエバポレートして乾燥させた。それをEtOAcで希釈して、水で洗った。有機層を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色固体を得て、これをエーテルで洗い、ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オール(2.6 g, 19.24 mmol, 90 %収率)を淡褐色固体として得た。
MS ESI m/z 136.0 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 -7.73 (m, 1H), 7.70 -7.41 (m, 1H), 6.98 -6.73 (m, 1H), 6.63 -6.40 (m, 1H).

54B：7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オール：ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オール(2.8 g, 20.72 mmol)/CH₂Cl₂(40 mL)の混合物に、0℃で酢酸(20 mL)を加えた後に、ゆっくりとNBS(3.32 g, 18.65 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間攪拌した。NaHCO₃を、この反応混合物に加えた。混合物を、EtOAcで抽出して、飽和NaHCO₃水溶液(5 x)で洗った。有機物質を_、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オール(3.9 g, 18.22 mmol, 88 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 214.0 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.19 -11.66 (m, 1H), 8.50 -7.64 (m, 1H), 7.43 -6.86 (m, 1H), 6.86 -6.35 (m, 1H).

54C：7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン：PhCH₃(50 mL)中の7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オール(3.9 g, 18.22 mmol)、POC₃(5.10 mL, 54.7 mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.18 mL, 18.22 mmol)の混合物を、16時間還流加熱した。反応混合物を、濃縮して、0℃に冷却した。飽和NaHCO₃水溶液を加えると、淡褐色沈殿物が形成した。沈殿物を、濾過により単離して、水で洗い、真空で乾燥させて、7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f] [1,2,4]トリアジン(3.7 g, 15.92 mmol, 87 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 233.8 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.51 -8.33 (m, 1H), 7.12 -7.08 (m, 1H), 7.08 -7.03 (m, 1H).

54D：2-((7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)エタノール：THF(10 mL)中の2-アミノエタノール(0.286 mL, 4.73 mmol)、7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(1 g, 4.30 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.902 mL, 5.16 mmol)の混合物を、70℃で16時間加熱した。それを、EtOAcで希釈して、希釈HClおよび水で洗った。有機物質を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、2-((7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)エタノール (1 g, 3.89 mmol, 90 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 258.9 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 -8.06 (m, 1H), 8.06 -8.03 (m, 1H), 6.85 -6.60 (m, 2H), 6.17 -5.80 (m, 1H), 3.99 -3.89 (m, 2H), 3.88 -3.80 (m, 2H).

54E：2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸：MeOH (1 mL)中のメチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(100 mg, 0.341 mmol)、1N NaOH (1.706 mL, 1.706 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。それを濃縮して、1N HClを用いてpHを5に調整した。得られる白色固体を濾過して、水で洗い、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸を所望の生成物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 -8.77 (m, 1H), 8.82 -8.66 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

54F：(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド：DMF(1 mL)中の2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸(30 mg, 0.107 mmol)、(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール,HCl(23.87 mg, 0.107 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.056 mL, 0.322 mmol)およびBOP(57.0 mg, 0.129 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。それを、水で希釈して、EtOAcで抽出して、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(40 mg, 0.090 mmol, 83 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 367.0 (M+H).

54：ジオキサン(2 mL)中の(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(40 mg, 0.090 mmol)、2-((7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)エタノール(23.02 mg, 0.090 mmol)、2M リン酸三カリウム(0.134 mL, 0.269 mmol)の混合物を、脱気して、N₂で再度充填した。反応混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(7.31 mg, 8.95 μmol)および反応混合物を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて18〜58% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-5-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド(16.9 mg, 0.034 mom, 38.0 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 497.3 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 -8.82 (m, 1H), 8.81 -8.69 (m, 1H), 8.51 -8.33 (m, 1H), 8.29 -8.09 (m, 1H), 8.06 -7.88 (m, 1H), 7.44 -7.31 (m, 4H), 7.12 -6.97 (m, 2H), 5.56 -5.39 (m, 1H), 4.77 -4.62 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.71 -3.55 (m, 4H), 3.46 -3.24 (m, 2H), 2.06 -1.81 (m, 2H).

実施例55：N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド：

55A：N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド：DMF(5 mL)中の5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(500 mg, 2.155 mom)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン,HCl(452 mg, 2.155 mom)、ヒューニッヒ塩基(1.129 mL, 6.46 mom)およびBOP(1144 mg, 2.59 mom)の混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAcで抽出して、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(750 mg, 1.937 mmol, 90 %収率)を油状物として得た。
MS ESI m/z 388.8 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.76 -9.34 (m, 1H), 8.70 -8.57 (m, 1H), 8.44 -8.31 (m, 1H), 7.65 -7.60 (m, 1H), 7.42 -7.29 (m, 5H), 5.36 -5.31 (m, 2H), 4.21 -4.17 (m, 3H).

55：ジオキサン(2 mL)中のN-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(30 mg, 0.077 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(23.61 mg, 0.093 mmol)および酢酸カリウム(22.81 mg, 0.232 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.33 mg, 7.75 μmol)を加えて、それを、100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、2-((7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)エタン-1-オール(23.90 mg, 0.093 mmol)およびリン酸三カリウム(0.116 mL, 0.232 mmol)を加えて、この反応混合物を脱気して、N₂で再度充填した。混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.33 mg, 7.75 μmol)を加えて、この反応を、100℃でさらに12時間加熱した。次いで、それを濾過して、HPLCで精製して、N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド(2 mg, 4.13 μmol, 5.33 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 485.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.20 -10.02 (m, 1H), 8.97 -8.87 (m, 1H), 8.81 -8.69 (m, 1H), 8.24 -8.15 (m, 1H), 8.14 -8.06 (m, 1H), 8.04 -7.91 (m, 1H), 7.72 -7.52 (m, 1H), 7.40 -7.24 (m, 5H), 7.12 -7.02 (m, 2H), 5.40 -5.20 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.73 -3.50 (m, 4H).

実施例56：N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチンアミド：

56A：7-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：THF(5 mL)中の2-メトキシエタンアミン(71.1 mg, 0.946 mmol)、7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(200 mg, 0.860 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.180 mL, 1.032 mmol)の混合物を、70℃で16時間加熱した。混合物を、水で希釈した。褐色固体を濾過して、水で洗い、乾燥させて、7-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(199 mg, 0.734 mmol, 85 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 272.92 (M+H).
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.98 -7.88 (m, 1H), 7.00 -6.92 (m, 1H), 6.74 -6.68 (m, 1H), 3.83 -3.73 (m, 2H), 3.68 -3.61 (m, 2H), 3.40 (s, 3H).

56B：2-メトキシ-5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸：1,4-ジオキサン(2 mL)中の7-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(130 mg, 0.480 mmol)およびメチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(141 mg, 0.480 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(0.719 mL, 1.439 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。窒素を5分間通してバブリングして、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(39.2 mg, 0.048 mmol)を加えた。窒素バブリングを、更に5分間維持した。反応容器を密封して、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、触媒を除去した。NaOH(0.240 mL, 2.398 mmol)(水中で10 M)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。メタノールを加えて、固体を、濾過により単離して、2-メトキシ-5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸(100 mg, 61%)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 344.03 (M+H).

56：DMF(1 mL)中の2-メトキシ-5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチン酸(20 mg, 0.058 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(12.11 mg, 0.070 mmol)、BOP(30.9 mg, 0.070 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.031 mL, 0.175 mmol)の混合物を、室温で20分間攪拌した。それを濃縮して、分取LC-MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて8〜48% B、次いで6分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ニコチンアミド(9.4 mg, 0.019 mmol, 32.4 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 499.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 -8.89 (m, 1H), 8.79 -8.70 (m, 1H), 8.33 -8.24 (m, 1H), 8.17 -8.06 (m, 1H), 8.03 -7.92 (m, 1H), 7.67 -7.61 (m, 1H), 7.41 -7.25 (m, 5H), 7.14 -7.01 (m, 2H), 5.35 -5.26 (m, 2H), 4.09 -4.01 (m, 3H), 3.77 -3.64 (m, 2H), 3.63 -3.53 (m, 2H), 3.35 -3.30 (m, 1H).

実施例57：(S)-5-(4-アミノ-5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド：

57A：N-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム,ブロミド塩：ジオキサン(10 mL)中のN-((7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム, ブロミド塩(3.5 g, 8.20 mmol)および濃水酸化アンモニウム(11.41 mL, 82 mmol)の混合物を、室温で4時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、N-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム,ブロミド塩(3.3 g, 7.74 mmol, 94 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 326.1 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 -8.00 (m, 1H), 7.13 -7.03 (m, 1H), 4.95 -4.75 (m, 2H), 3.29 -3.12 (m, 6H), 1.35 -1.18 (m, 9H).

57B：2-(((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アミノ)エタン-1-オール：ジオキサン(1 mL)中のN-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム(40 mg, 0.122 mmol)および2-アミノエタン-1-オール(0.1 mL, 1.222 mmol)の混合物を、75℃で72時間加熱した。それを、次いでEtOAcで希釈して、水で洗った。有機物質を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、2-(((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アミノ)エタン-1-オール(26 mg, 0.091 mmol, 74.3 %収率)を、明橙色の固体として得た。
MS ESI m/z 287.8 (M+H)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 -7.73 (m, 1H), 6.67 -6.35 (m, 1H), 4.10 -3.99 (m, 2H), 3.86 -3.78 (m, 2H), 2.99 -2.74 (m, 2H).

57：ジオキサン(2 mL)中の(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(25 mg, 0.063 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(19.06 mg, 0.075 mmol)および酢酸カリウム(18.42 mg, 0.188 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.11 mg, 6.26 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。反応混合物を、100℃で6時間加熱した。それを、室温に冷却して、リン酸三カリウム(0.094 mL, 0.188 mmol)、2-(((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アミノ)エタン-1-オール(17.90 mg, 0.063 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.11 mg, 6.26 μmol)を加えた。反応混合物を脱気して、N₂を用いて再充填して、6時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して、濾過して、prep HPLCにより精製して、(S)-5-(4-アミノ-5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(9.7 mg, 0.018 mmol, 29.5 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 526.0 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 -8.90 (m, 1H), 8.79 -8.72 (m, 1H), 8.47 -8.28 (m, 1H), 8.05 -7.92 (m, 1H), 7.43 -7.37 (m, 4H), 7.33 -7.24 (m, 1H), 4.79 -4.68 (m, 1H), 4.62 -4.44 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.77 -3.68 (m, 2H), 3.50 -3.34 (m, 2H), 3.18 -3.01 (m, 2H).

実施例58：5-(4-アミノ-5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド：

ジオキサン(2 mL)中のN-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド(25 mg, 0.065 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (19.67 mg, 0.077 mmol)、酢酸カリウム(19.01 mg, 0.194 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.27 mg, 6.46 μmol)を加えて、反応混合物を脱気して、N₂を用いて3回再充填した。反応混合物を、100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、2-(((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アミノ)エタン-1-オール(18.47 mg, 0.065 mmol)、2M リン酸三カリウム(0.097 mL, 0.194 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.27 mg, 6.46 μmol)を加えて、この反応を、100℃で5時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：25分かけて1〜41% B、次いで6分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド(11.1 mg, 0.022 mmol, 33.5 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 514.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.24 -10.06 (m, 1H), 8.96 -8.87 (m, 1H), 8.77 -8.57 (m, 1H), 8.16 -8.05 (m, 1H), 8.08 -7.96 (m, 1H), 7.78 -7.51 (m, 1H), 7.42 -7.25 (m, 6H), 5.39 -5.23 (m, 2H), 4.64 -4.49 (m, 2H), 4.16 -4.01 (m, 3H), 3.78 -3.61 (m, 2H), 3.17 -2.98 (m, 2H).

実施例59：3-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)ベンズアミド：

59A：7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.200 g, 0.939 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(0.279 g, 1.127 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M) (1.408 mL, 2.82 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)の混合物を、真空で窒素を用いて脱気した(3x)。1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.069 g, 0.094 mmol)を加えて、反応混合物を脱気した(2x)。反応混合物を、直ちに95℃で油浴に浸して、終夜攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、次いで水(2 mL)、続いて1N 塩酸水溶液(2 mL)で希釈して、沈殿物を得た。固体を、真空濾過により収集して、減圧下において乾燥させて、3-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(0.117 g, 0.460 mmol, 49.0 %収率)を灰色固体として得た。
MS ESI m/z 255.1 (M+H)

59：N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の3-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(0.025 g, 0.098 mmol)、3-アミノ-1-フェニルプロパン-1-オール(0.022 g, 0.147 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.052 mL, 0.295 mmol)およびBOP(0.048 g, 0.108 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて10〜55% B、次いで3分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min。
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(34.0 mg, 87 μmol, 88%)を得た。
MS ESI m/z 388.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 -7.65 (m, 3H), 7.54 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 -7.28 (m, 4H), 7.27 -7.17 (m, 1H), 7.13 -6.99 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.59 -3.43 (m, 2H), 3.40 -3.29 (m, 1H), 1.97 -1.78 (m, 2H).

実施例60：3-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド：

N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の3-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)安息香酸(0.025 g, 0.098 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.026 g, 0.147 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.052 mL, 0.295 mmol)およびBOP(0.048 g, 0.108 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて15〜100% B、次いで2分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(30.0 mg, 72 μmol, 73%)を得た。
MS ESI m/z 410.3 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.69 -10.42 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 -7.69 (m, 3H), 7.68 -7.55 (m, 2H), 7.43 -7.21 (m, 5H), 7.16 -6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H).

実施例61：5-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(3-フェニルブチル)ニコチンアミド：

61A：7-ブロモ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.131 g, 0.569 mmol)、メチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(0.200 g, 0.682 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M) (0.853 mL, 1.706 mmol)およびジオキサン(4.0 mL)の混合物を、真空で窒素(3 x)を用いて脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルlホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.046 g, 0.057 mmol)を加えて、反応混合物を脱気した(2 x)。反応混合物を、95℃で油浴に入れて、終夜攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、次いで水およびブラインで洗った。有機層を回収して、その後水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮した。生成物を、ジクロロメタンでトリチュレートし、超音波処理し、単離して、メチル 5-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(0.052 g, 0.164 mmol, 28.8 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 318.1 (M+H)

61B：メタノール(1 mL)、テトラヒドロフラン(1 mL)および水(0.500 mL)の混合物中のメチル 5-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(0.052 g, 0.164 mmol)および水酸化リチウム,H₂O(6.88 mg, 0.164 mmol)の不均質混合物を、室温で終夜攪拌した。溶媒を、減圧下にて除去して、残留物を十分に乾燥させて、5-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸, リチウム塩(0.051 g, 0.164 mmol, 100 %収率)を淡褐色固体として得た。該化合物を、更なる精製をせずに使用した。
MS ESI m/z 304.1 (M+H)

61：N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の5-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,リチウム塩(0.025 g, 0.081 mmol)、3-フェニルブタン-1-アミン(0.018 g, 0.121 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.042 mL, 0.242 mmol)およびBOP(0.039 g, 0.089 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて40〜80%B、次いで8分間100％Bで保持した；流量：20 mL/min.目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(10.4 mg, 24 μmol, 29%)を得た。
MS ESI m/z 435.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.29 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.36 -7.12 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.32 -3.11 (m, 2H), 2.88 -2.73 (m, 1H), 1.82 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.23 (br d, J=6.9 Hz, 3H).

実施例62：5-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の5-(4-アミノ-6-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,リチウム塩(0.025 g, 0.081 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.021 g, 0.121 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.042 mL, 0.242 mmol)およびBOP(0.039 g, 0.089 mmol)の混合物を、室温で60分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20〜60% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(11.2 mg, 23 μmol, 29%)を得た。
MS ESI m/z 459.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45 -7.20 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).

実施例63：(S)-5-(4-アミノ-5-(アミノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

1,4-ジオキサン(2 mL)中の(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(25 mg, 0.063 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(19.67 mg, 0.077 mmol)、酢酸カリウム(19.01 mg, 0.194 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.27 mg, 6.46 μmol)を加えて、溶液を脱気して、N₂を用いて3回再充填した。反応混合物を、次いで100℃で6時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、5-(アミノメチル)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(15.14 mg, 0.063 mmol)、リン酸三カリウム(0.097 mL, 0.194 mmol)(水中で2M)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.27 mg, 6.46 μmol)を加えた。反応混合物を、100℃で5時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、セライトを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて7〜47% B、次いで6分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-5-(4-アミノ-5-(アミノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(4.7 mg, 9.75 μmol, 16 %収率)を得た。
MS ESI m/z 482.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 -8.84 (m, 1H), 8.82 -8.54 (m, 1H), 8.50 -8.31 (m, 1H), 8.05 -7.69 (m, 1H), 7.43 -7.35 (m, 4H), 7.16 -7.11 (m, 1H), 4.79 -4.67 (m, 1H), 4.32 -4.26 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.48 -3.32 (m, 2H), 1.98 -1.80 (m, 2H).

実施例64：(7-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-イミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-3(4H)-イル)メチルジヒドロホスフェート：

アセトニトリル(6 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(300 mg, 0.538 mmol)、ヨウ化カリウム(313 mg, 1.884 mmol)および炭酸カリウム(223 mg, 1.614 mmol)の混合物に、ジ-tert-ブチル(クロロメチル)ホスフェート(487 mg, 1.884 mmol)を加えて、混合物を55℃で15時間加熱した。その後室温に冷却して、セライトパッドに通して濾過して、約100 mlのアセトニトリルで洗った。次いで、濾液を真空で濃縮して、黄色油状物を得た。上記黄色油状物を、アセトン(3mL)および水(3mL)に溶解した。得られる混合物を、50℃で2時間加熱した。溶液は、黄色から淡黄色へと変化した。次いで、それを濾過して、分取HPLCにより精製した。カラム：Waters sunfire prep C18 OBD, 5mM 30X150mm, 溶媒：A；10% MeCN/90%水, 0.1% TFA；溶媒B；90% MeCN/10%水、0.1% TFA；流量：50 mL/min；グラジエント：15分かけて10%B〜60%B、0.5分かけて60%B〜100% B、次いで3.5分間100%Bで保持した。目的の生成物を含有する画分を回収して、凍結乾燥機により乾燥させて、(7-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-イミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-3(4H)-イル)メチルジヒドロホスフェート(145 mg, 0.217 mmol, 56.5 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 668.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.96 -8.86 (m, 2H), 8.59 -8.50 (m, 1H), 7.76 -7.66 (m, 1H), 5.97 -5.89 (m, 2H), 5.43 -5.22 (m, 1H), 4.98 -4.74 (m, 1H), 4.22 -4.17 (m, 3H), 4.17 -4.09 (m, 1H), 3.98 -3.69 (m, 2H), 3.53 -3.35 (m, 1H), 3.27 -3.17 (m, 1H), 2.91 -2.79 (m, 4H).

実施例65：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシベンズアミド

65A：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ安息香酸：
7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg, 0.712 mmol)および5-ボロノ-2-メトキシ安息香酸(167 mg, 0.854 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、リン酸三カリウム(1.067 mL, 2.135 mmol)(H₂O中で2M)を加えた。反応混合物を、窒素パージにより脱気(5 min)した。PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(58.1 mg, 0.071 mmol)を加えて、更に5分間窒素パージを続けた。反応容器を密封して、90℃で12時間加熱した。メタノールを加えて、固体生成物を単離して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ安息香酸(160 mg, 0.431 mmol, 60.6 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 353.1 (M+H)
1H NMR (400MHz, CD₃OD) d 8.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.21 -8.15 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).

65：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ安息香酸(20 mg, 0.057 mmol)および1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(14.75 mg, 0.085 mmol)の溶液に、DIEA(0.030 mL, 0.170 mmol)およびBOP(27.6 mg, 0.062 mmol)を加えた。混合物を、室温で15分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて25〜75% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシベンズアミド(1.5 mg, 0.020 mmol, 35 %)を得た。
MS ESI m/z 508.0 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 -8.05 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 -7.21 (m, 6H), 5.29 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

実施例66：5-{4-アミノ-5-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-(4-アミノ-5-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,1.0 TFA(14 mg, 0.028 mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(3.79 mg, 0.028 mmol)およびDIPEA(0.017 mL, 0.097 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、BOP(14.76 mg, 0.033 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて9〜49%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{4-アミノ-5-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド,TFA(8.7 mg, 0.013 mmol, 46 %)を得た。
MS ESI m/z 508.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 -8.71 (m, 1H), 8.54 (br dd, J=7.0, 4.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.44 -5.16 (m, 1H), 4.87 -4.57 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.99 -3.23 (m, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.93 -2.63 (m, 4H).

実施例67：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド

67A：メチル 5-(4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート：DMF(10 mL)中のメチル 4-フルオロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(174 mg, 0.591 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(0.806 mL, 1.611 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(43.9 mg, 0.054 mmol)および7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(280 mg, 0.537 mmol)の脱気した溶液を、4等分に分けて、これをマイクロウェーブ下において135℃で60分間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(150 mL)で希釈して、これを10 %塩化リチウム溶液(50 x 2 mL)およびブライン(50 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過および濃縮により、粗製生成物を得て、これをヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラム上で精製して(100/0〜80/20)、メチル 5-(4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート(232.5 mg, 0.359 mmol, 66.9 %収率)を得た。
MS ESI m/z 609.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.05 -6.97 (m, 5H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 5H), 4.64 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 2.71 (s, 3H).

67B：メチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート：メチル 5-(4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート(232 mg, 0.381 mmol)/TFA(2 mL)の溶液を、マイクロウェーブ下において、130℃に25分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水(50 mL)で希釈した。有機物質を、1.5M Na₂HPO₄溶液(20 mL x 2)、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをヘキサン/EtOAcを用いてシリカゲルカラム上で精製して(100/0〜20/80)、メチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート(151 mg, 0.398 mmol, 104 %収率)を得た。
MS ESI m/z 375.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

67C：ナトリウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート,ナトリウム塩：MeOH(2 mL)中のメチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート(151 mg, 0.410 mmol)および1M NaOH溶液(0.615 mL, 0.615 mmol)の溶液を、ミクロウェーブ下にて100℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮して、ナトリウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート,ナトリウム塩(151 mg, 0.401 mmol, 98 %収率)を得た。

67D：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(3 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチル安息香酸,ナトリウム塩(151 mg, 0.426 mmol)、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(96 mg, 0.469 mmol)およびDIPEA(0.223 mL, 1.279 mmol)の溶液に、BOP(226 mg, 0.511 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(80 mL)で希釈して、これを、10%塩化リチウム溶液(30 x 2 mL)およびブライン(30 mL)で洗った。有機物質を、Na₂SO₄上で乾燥させた。濾過および濃縮し、粗製生成物を得て、これをヘキサン/EtOAc(100/0〜20/80)で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(163.7 mg, 0.303 mmol, 71.1 %収率)を得た。
MS ESI m/z 542.1 (M+H).

67E：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,TFA：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(163.7 mg, 0.303 mmol)/TFA(2 mL)の溶液を、23℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、エーテル(10 mL)でトリチュレートした。固体を、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,TFA(150 mg, 0.271 mmol, 89 %収率)として回収した。
MS ESI m/z 441.0.

67：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,TFA(15 mg, 0.027 mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(4.05 mg, 0.030 mmol)およびDIPEA(0.024 mL, 0.135 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、BOP(14.36 mg, 0.032 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間26% Bで保持し、20分かけて26〜66%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド(6.4 mg, 0.011 mmol, 42 %)を得た。
MS ESI m/z 559.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (br dd, J=14.6, 7.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 -7.75 (m, 1H), 7.34 -7.24 (m, 2H), 5.39 -5.13 (m, 1H), 4.76 -4.45 (m, 1H), 3.95 -3.78 (m, 2H), 3.77 -3.56 (m, 2H), 3.21 -3.03 (m, 1H), 2.89 -2.67 (m, 4H), 2.44 (d, J=2.7 Hz, 3H).

実施例68：5-{4-アミノ-5-[(2-アセトアミドエチル)カルバモイル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

68A：(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド：DMF(10.77 ml)中の5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(0.50 g, 2.155 mmol)、BOP(1.144 g, 2.59 mmol)、(S)-3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(0.527 g, 2.370 mmol)およびトリエチルアミン(1.051 ml, 7.54 mmol)の溶液を、室温で75分攪拌した。DMFを、真空下において除去した。EtOAcおよび10%LiCl水溶液を加えた。層を分離して、EtOAc層を、10% LiCl水溶液、飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下でエバポレートして、茶褐色油状物(1.56 g)として得た。粗製生成物を、CH₂Cl₂に溶解して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Teledyne-Isco RediSep Rf 24 g カラム；0〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出する)、(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(0.785 g, 91 %)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 402.9 (M+H)

68B：(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド：ジオキサン(9.67 ml)中の(S)-5-ブロモ-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(0.7847 g, 1.963 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.598 g, 2.356 mmol)および酢酸カリウム(0.289 g, 2.95 mmol)の混合物を、真空/窒素(4x)で脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(0.160 g, 0.196 mmol)を加えて、混合物を、再度、真空/窒素脱気を行った(2x)。反応混合物を、80℃で油浴に入れて、終夜攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を、セライトに通して濾過して、ジオキサンでリンスした。濾液を、エバポレートして、真空下において蒸発乾固させた。エーテルを加えて、2分間超音波処理を行った。混合物を、セライトに通して濾過して、濾液を、真空下でエバポレートして、褐色油状物(1.57 g)として得た。粗製生成物を、CH₂Cl₂に溶解して、0.45 micron Nylonメンブレンを付けた25mmシリンジフィルターを通して濾過した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Teledyne-Isco RediSep Rf 40 g カラム；0〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により、(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(0.492 g, 1.102 mmol, 56 %)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 447.1/449.1 (M+H).

68C：エチル (S)-4-アミノ-7-(5-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート：リン酸三カリウム(2.0 M 水溶液)(1.380 ml, 2.76 mmol)中でのエチル 4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(0.262 g, 0.92 mmol)および(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(0.4921 g, 1.102 mmol)の混合物を、N₂で脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.075 g, 0.092 mmol)を加えて、次いで更に脱気した。反応混合物を、105℃で2.5時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(25 mL)で希釈した。層を分離して、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 x)、ブラインで洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、真空下でエバポレートして、油状物(0.48 g)を得た。粗製生成物を、エーテル中に懸濁して、2分間超音波処理した。固体を、濾取して、エーテルでリンスして、真空乾燥させて、淡緑色固体として得た。生成物を、メタノールでトリチュレートして(例えば、エーテル濾液はエーテルを除去される)、エチル (S)-4-アミノ-7-(5-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(0.327 g, 0.623 mmol, 68 %)を淡灰色粉末として得た。
MS ESI m/z 525.0/527.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 -9.11 (m, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 -8.37 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 5.52 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 4.72 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.39 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.01 -1.73 (m, 2H), 1.37 (br t, J=7.0 Hz, 3H).

68D：(S)-4-アミノ-7-(5-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸：THF(1.87 mL)、エタノール(1.87 mL)および水酸化ナトリウム(1.0 N)(1.869 mL, 1.869 mmol)中のエチル(S)-4-アミノ-7-(5-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(0.327 g, 0.623 mmol)の粘性懸濁液を、室温で16時間攪拌した。反応溶液を、0℃の氷浴内に入れて、1N HClを、pHが7に達するまでゆっくりと加えた。沈殿物を、濾取して、水でリンスして、真空乾燥した。濾液を、真空濃縮して、エタノールおよびTHFを除いて、第二生成物を集めて、第一生成物と合わせた。固体を、エーテル中に懸濁して、2分間超音波処理して、濾取して、エーテルでリンスして、真空乾燥させて、(S)-4-アミノ-7-(5-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸(0.241 g, 0.485 mmol, 78 %)を淡褐色固体として得た。
MS ESI m/z 497.0/499.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 -9.58 (m, 1H), 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 5.52 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.44 -3.39 (m, 2H), 1.86 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 2H).

68：DMF(201 μl)中の(S)-4-アミノ-7-(5-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸(10.0 mg, 0.020 mmol)、BOP(10.68 mg, 0.024 mmol)、N-(2-アミノエチル)アセトアミド(2.261 mg, 0.022 mmol)およびトリエチルアミン(9.82 μl, 0.070 mmol)の溶液を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、メタノールで希釈して、0.45 micron Nylonメンブレンを備えたシリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて18〜58% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-N-(2-アセトアミドエチル)-4-アミノ-7-(5-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド(3.3 mg, 28 %)を得た。
MS ESI m/z 581.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 -10.18 (m, 1H), 8.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.75 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.55 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.04 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 4.71 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.49 -3.42 (m, 1H), 3.42 -3.31 (m, 2H), 3.25 (q, J=6.3 Hz, 2H), 1.94 -1.85 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).

表1．表1中の化合物を、実施例4および61に詳細に記述した方法により製造した。化合物はラセミ体である。

表2．表2の化合物を、実施例2に詳述した方法により製造した。第三級アミドが生成された場合には、全体のアミンの輪郭を描く。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。

表3. 表3の化合物を、実施例31に詳述した方法により製造した。第三級アミドが生成された場合には、全体のアミンの輪郭を描く。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。

表4. 表4の化合物を、実施例1および51に詳述した方法と類似した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。

表5. 表5の化合物を、実施例31に詳述した方法と類似した方法により製造した。列挙した化合物はラセミ体である。

表6. 表6の化合物を、実施例13、21および22に詳述した方法により製造した。第三級アミドが生成された場合には、全体のアミンは描画される。立体化学が規定されていない化合物は、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として単離された。

表7. 表7の化合物を、実施例23に詳述した方法により製造した。第三級アミドが生成された場合には、全体のアミンが描画される。

表8. 表8の化合物を、実施例44に詳述した方法により製造した。化合物の全ては、cisラセミ体のフルオロピロリジンである。いくつかの例においては、ジアステレオマー混合物を単離した。

表9. 表9の化合物を、実施例3に詳述した方法により製造した。第三級アミドについては、全てのアミンはR基として示されている。立体化学が規定されていない場合には、化合物は、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として単離された。

表10. 表10の化合物を、実施例11および12に詳述した方法により製造した。立体化学が規定されていない場合には、ジアステレオマー混合物を単離した。

表11. 表11の化合物を、実施例17に詳述した方法により製造した。立体化学が規定されていない場合には、ラセミ混合物を単離した。

表12. 表12の化合物を、実施例18に詳述した方法により製造した。第三級アミドについては、全てのアミンはR基として示されている。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、化合物は、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として単離されたことを示す。

表13. 表13の化合物を、実施例20に詳述した方法により製造した。立体化学が定義されていないものは、ラセミ体混合物として単離されたことを意味する。

表14. 表14の化合物を、実施例21に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が定義されていないものは、ジアステレオマー混合物として生成物を単離したことを意味する。

表15. 表15の化合物を、実施例14および19に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表16. 表16の化合物を、実施例27、31、34および43に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表17. 表17の化合物を、実施例25および41に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表18. 表18の化合物を、実施例45に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。

表19. 表19の化合物を、実施例67および31に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表20. 表20の化合物を、実施例67および31に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表21. 表21の化合物を、実施例67および31に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表22. 表22の化合物を、実施例67および31に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表23. 表23の化合物を、実施例44に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表24. 表24の化合物を、実施例44に詳述した方法により製造するか、または下記の実施例1361に詳述した方法により製造した。全ての化合物は、エナンチオ純粋の描画されたようなフルオロピロリジンである。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表25. 表25の化合物を、実施例68に記載した方法と類似の方法により製造した。

表26. 表26の化合物を、実施例68に記載した方法と類似の方法により製造した。

表27. 表27の化合物を、実施例57および63に記載した方法と類似の方法により製造した。化合物は、第二級アルコールでのジアステレオマーの混合物である。

表28. 表28の化合物を実施例57および63に詳述した方法により製造した。

表29. 表29の化合物を、下記の実施例1468に記載した方法と類似の方法により製造した。

表30. 表30の化合物を、実施例4および61に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表31.表31の化合物を、実施例46に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。

表32. 表32の化合物を、実施例67および31に記載した方法と類似の方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。

表33. 表33の化合物を、実施例67および31に記載した方法と類似の方法により製造した。第三級アミドについては、全てのアミンは、R基として示されている。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

表34. 表34の化合物を、実施例67および31に記載した方法と類似の方法により製造した。第三級アミドについては、全てのアミンは、R基として示されている。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合、該生成物はジアステレオマーの混合物として単離された。

実施例542：5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

方法1-再封可能な耐圧管に、4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニトリル(13.66 mg, 0.057 mmol, WO2007/056170, 第391頁の工程3に従って製造した)、N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(29 mg, 0.057 mmol, 実施例1559Aで製造した通り)およびジオキサン(1 mL)を加えた。混合物を、凍結するまでドライアイス/アセトン浴中で冷却した。通常の凍結パージサイクルを5回繰り返した。この凍結した固体に、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(3.52 mg, 4.30 μmol)および2.0 Mのリン酸三カリウム(0.086 mL, 0.172 mmol)のストック水溶液を加えた。混合物を、真空でパージして、窒素で満たした。耐圧容器を密封して、室温まで温めて、淡黄色の二相性混合物を形成する。溶解してから、それを101℃で4時間油浴に浸漬して、その後95℃で更に6時間浸した。粗製反応混合物を、4 mL 酢酸エチルおよび2 mLの水で希釈した。有機残留物を、酢酸エチル層に抽出して、抽出を2回以上繰り返した。透明な有機抽出物を合わせて、濃縮して、クロマトグラフィー精製に供した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：9% Bで0分保持して、25分かけて9〜49% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、生成物(9.3 mg, 28%収率)を得た。
MS ESI m/z 537.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (br s, 1H), 8.62 -8.46 (m, 2H), 8.31 (br d, J=16.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 5.37 -5.17 (m, 1H), 4.75 -4.58 (m, 1H), 4.53 -4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 -3.52 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).

方法2, 工程A：再封可能な耐圧管に、4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニトリル(13.66 mg, 0.057 mmol, WO2007/056170, 工程3の第391頁に従って製造した)、メチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(217 mg, 0.739 mmol, 実施例10Aに記述した通りに製造した)およびPdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(41.2 mg, 0.050 mmol)を加えて、乾燥した混合物を、冷えるまでドライアイス浴で冷却した。この混合物に、ジオキサン(2 mL)および2.0 M リン酸カリウムストック水溶液(1.008 mL, 2.016 mmol)を加えた。固体混合物を、窒素を用いて真空でパージして、充填した。耐圧容器を、次いで密封して、室温まで温めて、淡黄色の二相混合物を形成する。溶解してから、それを95℃で6時間油浴中に浸漬した。LCMS分析により、目的の生成物への完全な変換が示された。それを、4 mL 酢酸エチルで希釈して、2 X 2 mLの水で抽出して、無機物質を取り除いた。残留物(有機相および固体の両方を含有する)を、メタノールでトリチュレートして、濾過して、濃縮して、粗製目的の生成物(226 mg, xx mmol, 100 %)を得た。この物質を、直ちに次工程に使用した。

工程B：ナトリウム 5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート：工程Aからの粗製物質であるメチル 5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(226 mg, 0.697 mmol)を、室温にてメタノール(2.5 mL)に懸濁した。この泥状の混合物に、水(0.7 mL)および1.0 N 酸化ナトリウムのストック溶液(0.697 mL, 0.697 mmol)を加えた。混合物を、50℃で終夜攪拌して、若干薄い懸濁液が形成した。全ての揮発性溶媒をエバポレートさせて、粗製炭酸ナトリウムを、一定重量まで乾燥させた(240 mg, xx mmol, 100%)。
MS ESI m/z 333.0 (M+Na)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 -8.79 (m, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 0.5H), 8.34 - 8.24 (br. s, 2H), 8.18 - 8.16 (m, 0.5H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 3H).

工程C：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：工程Bからの粗製物質、乾燥ナトリウム塩(0.045 g, 0.136 mmol)およびPyBOP(0.106 g, 0.204 mmol)を入れた再封可能な耐圧容器内に、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.028 g, 0.136 mmol)の後に、DMF(4 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.071 mL, 0.408 mmol)を加えた。懸濁液を、室温で攪拌すると、1時間後に透明になった。それを56℃で終夜攪拌した。全ての揮発性溶媒を高真空下でエバポレートした。残留物を、酢酸エチル(6 mL)中に移して、水で洗い(3 X 1 mL)大部分の水溶性無機物質を除去して、水層を合わせて、酢酸エチル(3 X 1 mL)で逆抽出して、出来る限り多く目的の生成物を回収した。有機層を合わせて、粗製固体物に濃縮して、更なる精製をせずに次工程に使用した。
MS ESI m/z 519.1 (M+Na)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 8.20 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.38 -4.93 (m, 1H), 4.81 -4.24 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.84 -3.70 (m, 1H), 3.67 -3.43 (m, 3H), 2.98 -2.81 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

工程D：5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(110 mg, 0.222 mmol)/DCM(2 mL)の懸濁液に、室温でTFA(0.4 mL, 5.19 mmol)を加えて、透明な溶液を形成させた。混合物を、室温で1時間攪拌して、反応混合物をエバポレートして、高真空下において乾燥させた。

工程E：5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(88 mg, 0.222 mmol)を、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(35.1 mg, 0.222 mmol)およびPyBOP(116 mg, 0.222 mmol)と混合した。DMF(2 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.116 mL, 0.666 mmol)を次いで添加した。懸濁液を、室温で攪拌して、直後に可溶化した。透明な溶液を、全体で4時間攪拌した。それを、エバポレートして乾燥させて、残留物を、酢酸エチルに移して、シリカゲルのショートベッド上で濾過した。粗製混合物を、逆相分取HPLCを用いて精製して、目的の生成物(100 mg)を得た。特徴分析は、方法1により得た物質のものと一致した。

実施例543：5-(4-アミノ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

小さな再封可能な耐圧容器中のベンゼン(0.7 mL)および1,4-ジオキサン(0.4 mL)の混合物に、5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(11.6 mg, 0.022 mmol)、トリ-ｎ-ブチルチンアジド (100 μL, 0.364 mmol)を、ピペットにより加えた。容器内の物質を、窒素ストリームで短時間フラッシュして、密封して、120℃まで終夜温めた。反応混合物を、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(12.5 mg, 0.022 mmol, 88%収率)を得た。
MS ESI m/z 580.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 -8.44 (m, 2H), 8.37 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.26 -7.93 (, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 -7.43 (m, 1H), 7.10 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 5.38 -5.16 (m, 1H), 4.75 -4.58 (m, 1H), 4.53 -4.25 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 -3.52 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).

実施例544および545：5-(4-アミノ-6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(544)および5-(4-アミノ-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(545)

544：実施例543の粗製物質である5-(4-アミノ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(50 mg, 0.086 mmol)/アセトニトリル(2 mL)の懸濁液に、室温で、粉状炭酸カリウム(50 mg, 0.362 mmol)およびヨードメタン(50 μl, 0.800 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌を続けた。粗製反応懸濁液を、ショートベッドのシリカゲル上で濾過して、酢酸エチルで洗い、濃縮してガム状物とした。5-(4-アミノ-6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(1.8 mg, 3.03 μmol, 3.51 %収率)を得た。
MS ESI m/z 594.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 -8.43 (m, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.34 -8.28 (m, 1H), 8.28 -8.06 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 -7.48 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.73 -4.57 (m, 1H), 4.52 -4.25 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03 -3.99 (m, 3H), 3.98 -3.75 (m, 1H), 3.75 -3.68 (m, 1H), 3.58 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H).

545：5-(4-アミノ-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(1.58 mg, 2.66 μmol, 3.09 %収率)を得た。
MS ESI m/z 594.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 -8.45 (m, 2H), 8.41 -8.22 (m, 2H), 8.21 -7.97 (m, 1H), 7.92 -7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.37 -5.17 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.52 -4.27 (m, 1H),4.34 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.00 -3.75 (m, 2H), 3.74 -3.42 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).

実施例546：(S)-5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例546を、実施例542, 方法2,工程3について記述した通りの方法に従って、(S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン-1-アミニウムクロリドを代りに用いて製造した。(S)-5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(6.01 mg, 0.013 mmol, 17 %収率)を得た。
MS ESI m/z 478.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 -8.49 (m, 1H), 8.36 -8.23 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.50 -7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.52 (br s, 1H), 4.71 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.40 -3.30 (m, 1H), 1.96 -1.74 (m, 2H).

実施例547：(R)-5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例547を、実施例542, 方法2,工程3に記述した通りの方法に従って、(R)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン-1-アミニウムクロリドを代りに用いて製造した。(R)-5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシニコチンアミド(6.21 mg, 0.013 mmol, 25 %収率)を得た。
MS ESI m/z 478.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.56 -8.50 (m, 1H), 8.37 -8.23 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.50 -7.44 (m, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.52 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 4.75 -4.65 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.37 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.95 -1.77 (m, 2H).

実施例548：(R)-5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例548を、実施例542, 方法2,工程3について記述した通りの方法に従って、(R)-1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-アミン塩酸塩を代りに用いて製造した。(R)-5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド(2.33 mg, 4.52 μmol, 6.8 %収率)を得た。
MS ESI m/z 516.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 -8.21 (m, 2H), 8.03 -7.97 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 -7.29 (m, 1H), 7.27 -6.97 (m, 1H), 5.42 -5.28 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.47 (br d, J=7.0 Hz, 3H).

実施例549：(R)-5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例542,方法2,工程3について記述した通りの方法に従って、(R)-1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-アミン塩酸塩を用いて製造した。(R)-5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド(2.21 mg, 4.43 μmol, 7.7 %収率)を得た。
MS ESI m/z 500.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 -8.93 (m, 1H), 8.74 -8.68 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 -8.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 -7.69 (m, 1H), 7.52 -7.40 (m, 2H), 5.46 -5.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.48 (br d, J=6.7 Hz, 3H).

実施例550：5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DMF(1 mL)中の粗製ナトリウム 5-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(実施例542, 方法2, 工程2について記述した通りの方法に従って製造した)(30 mg, 0.090 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン(15.64 mg, 0.090 mmol)、BOP(39.9 mg, 0.090 mmol)およびDIPEA(0.079 mL, 0.451 mmol)の懸濁液を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)。該物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(8.5 mg, 20%収率)を得た。
MS ESI m/z 466.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 -8.24 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 -7.32 (m, 2H), 7.32 -7.28 (m, 1H), 7.26 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).

表35. 表35の化合物を、以下の実施例550に記載した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。

実施例562：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド

562A：(3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)-4-メチルフェニル)ボロン酸：ジオキサン(10 mL)中のメチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(430 mg, 1.740 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(575 mg, 2.263 mmol)、酢酸カリウム(273 mg, 2.78 mmol)およびPdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(114 mg, 0.139 mmol)の脱気した溶液に、65℃で16時間攪拌した。反応混合物をそのまま使用した。

562B：メチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート：7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(450 mg, 1.601 mmol)、(3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)-4-メチルフェニル)ボロン酸(367 mg, 1.729 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M) (2.402 mL, 4.80 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(78 mg, 0.096 mmol)の脱気した溶液を、75℃で2時間攪拌した。反応混合物を、シリカゲルカラム上でヘキサン/EtOAc(100/0〜0/100)を用いて精製して、メチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(547 mg, 1.334 mmol, 83 %収率)を得た。
MS ESI m/z 369.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.14 -8.07 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (d, J=2.3 Hz, 3H).

562C：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸,ナトリウム塩：MeOH (10 mL)中のメチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(547 mg, 1.485 mmol)および1M NaOH溶液(2.2 mL, 2.23 mmol)の溶液を、100℃で15分間加熱した。反応混合物を濃縮して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル) ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸,ナトリウム塩(619 mg, 1.747 mmol, 〜100%収率)を得た。

562D：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(8 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸,ナトリウム塩(526 mg, 1.485 mmol)、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(334 mg, 1.633 mmol)およびDIPEA(0.778 mL, 4.45 mmol)の溶液に、BOP(788 mg, 1.782 mmol)を加えた。反応混合物を、23℃で2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(80 mL)で希釈して、これを10% LiCl溶液(2 x 30 mL)、ブライン(30 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(515 mg, 0.953 mmol, 64 %収率)を得た。
MS ESI m/z 541.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.03 (dd, J=11.3, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.39 -5.20 (m, 1H), 4.82 -4.65 (m, 1H), 3.96 -3.41 (m, 4H), 2.38 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H).

562E：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド, 1.25 TFA：CH₂Cl₂(5 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(515 mg, 0.953 mmol)およびTFA(1.835 mL, 23.82 mmol)の溶液を、23℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、エーテル(20 mL)中でトリチュレートした。この固体を、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,1.25TFA(578.5 mg, 0.949 mmol, 100 %収率)として収集した。
MS ESI m/z 441.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.07 -8.02 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.56 -5.38 (m, 1H), 4.98 -4.90 (m, 1H), 3.90 -3.60 (m, 4H), 2.38 (d, J=2.0 Hz, 3H).

562：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,1.25TFA(15 mg, 0.026 mmol)、4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタン酸(5.8 mg, 0.026 mmol)およびDIPEA(0.013 mL, 0.077 mmol)の溶液に、BOP(13.7 mg, 0.031 mmol)を加えて、23℃で16時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて5〜45% B、次いで3分間100% Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(5.2 mg, 7.63 μmol, 30%)を得た。
MS ESI m/z 649.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 -8.81 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 -8.03 (m, 1H), 7.90 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.46 -5.20 (m, 1H), 4.86 -4.56 (m, 1H), 4.22 -3.32 (m, 4H merge with water), 3.20 -2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).

実施例563：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4,4-ジフルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

563A：tert-ブチル 4-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(2 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(130 mg, 0.368 mmol)、tert-ブチル 4-アミノ-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(82 mg, 0.368 mmol)およびDIPEA(0.193 mL, 1.104 mmol)の溶液に、BOP (195 mg, 0.442 mmol)を加えた。反応混合物を、23℃で2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(80 mL)で希釈して、これを10 % LiCl溶液(2 x 30 mL)、ブライン(30 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、tert-ブチル 4-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(248 mg, 0.439 mmol, 〜100 %収率)を得た。
MS ESI m/z 558.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.14 -4.94 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 -3.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).

563B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA：この化合物を、562Eを製造するために報告した方法を用いて製造した。5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA(259.5 mg, 0.373 mmol, 〜100 %収率)を単離した。
MS ESI m/z 458.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.08 -4.95 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.05 -3.47 (m, 4H).

563：この化合物を、実施例562を製造するために報告した方法を用いて製造した。5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4,4-ジフルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(13.3 mg, 21μmol, 29%)を単離した。
MS ESI m/z 598.0 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 8.63 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.14 -4.87 (m, 1H), 4.46 -4.24 (m, 1H), 4.04 -3.77 (m, 7H merge with water), 1.53 (br d, J=14.0 Hz, 3H).

実施例564：2-クロロ-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-5-(4-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ベンズアミド

DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-クロロ-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)ベンズアミド, 1.0TFA(15 mg, 0.026 mmol)、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(4.13 mg, 0.026 mmol)およびDIPEA(0.014 mL, 0.078 mmol)の溶液に、BOP(11.54 mg, 0.026 mmol)を加えた。反応混合物を、23℃で2時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて5〜45% B、次いで3分間100% Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(4 mg, 5.40μmol, 21%)を得た。
MS ESI m/z 741.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 -8.91 (m, 1H), 8.35 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 -8.05 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 -7.63 (m, 1H), 7.29 -6.98 (m, 1H), 5.40 -5.13 (m, 1H), 4.73 -4.52 (m, 1H), 4.46 -4.25 (m, 1H), 4.08 -3.53 (m, 3H), 1.59 -1.42 (m, 6H).

実施例565：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシベンズアミド

この化合物を、実施例563を製造するために報告した方法を用いて製造した。5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシベンズアミド(9.7 mg, 14μmol, 54%)を単離した。
MS ESI m/z 665.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 -8.35 (m, 1H), 8.17 (br dd, J=16.2, 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.32 -7.19 (m, 2H), 5.43 -5.19 (m, 1H), 4.87 -4.59 (m, 1H), 4.21 -3.24 (m, 7H merge with water), 3.12 -2.87 (m, 2H).

実施例566：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メチルアミノ)ベンズアミド

566A：メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-5-ブロモベンゾエート：THF(5 mL)中のメチル 5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ベンゾエート(200 mg, 0.819 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.135 mL, 1.229 mmol)の溶液に、0℃で、ベンジルクロロホルメート(0.13 mL, 0.901 mmol)を加えた。反応混合物を、23℃まで温めて、16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈して、これを10% LiCl溶液(2 x 20 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-5-ブロモベンゾエート(267.6 mg, 0.688 mmol, 84 %収率)を得た。
MS ESI m/z 378.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.51 -7.30 (m, 6H), 6.58 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)

566B：ナトリウム 5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ベンゾエート：メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-5-ブロモベンゾエート(267.6 mg, 0.708 mmol)および1N NaOH溶液(1.4 mL, 1.415 mmol)/MeOH(3 mL)の溶液を、100℃に15分間加熱して、110℃で2時間マイクロウェーブ下において加熱した。反応混合物を濃縮して、ナトリウム 5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ベンゾエート(246 mg, 0.976 mmol, 〜100 %収率)を得た。

566C：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(4 mL)中のナトリウム 5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ベンゾエート(246 mg, 0.976 mmol)、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(130 mg, 0.634 mmol)およびDIPEA(0.223 mL, 1.279 mmol)の溶液に、BOP(282 mg, 0.637 mmol)を加えた。反応混合物を、23℃で3日間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈して、これを10% LiCl溶液(2 x 20 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗製生成物を得て、これを、ヘキサン/EtOAc(100/0〜0/100)を用いるシリカゲルカラムで精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(189 mg, 0.420 mmol, 43 %収率)を得た。
MS ESI m/z 416.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (br dd, J=11.8, 6.8 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.96 -6.95 (m, 1H), 5.31 -5.07 (m, 1H), 4.67 -4.42 (m, 1H), 3.78 -3.45 (m, 4H), 2.84 -2.74 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).

566D：tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-(メチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(5 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(189 mg, 0.454 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (121 mg, 0.477 mmol)、酢酸カリウム(71.3 mg, 0.726 mmol)およびPdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(18.54 mg, 0.023 mmol)の脱気した溶液を、100℃で16時間加熱した。反応混合物をそのまま使用した。
MS ESI m/z 464.1 (M+H)⁺

566E：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メチルアミノ)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(130 mg, 0.463 mmol)、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-(メチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(210 mg, 0.453 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(0.694 mL, 1.388 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(18.89 mg, 0.023 mmol)の脱気した溶液を、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を、ヘキサン/EtOAc(100/0〜0/100)を用いるシリカゲルカラムで精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メチルアミノ)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(54.6 mg, 0.091 mmol, 20 %収率)を得た。
MS ESI m/z 538.1 (M+H)⁺.

566F：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メチルアミノ)ベンズアミド,TFA(54.8 mg, 0.099 mmol, 98 %収率)を、実施例562Eを製造するために報告した方法を用いて製造した。
MS ESI m/z 438.1 (M+H)⁺

566：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メチルアミノ)ベンズアミドを、実施例562を製造するために報告した方法を用いて製造した。
MS ESI m/z 556.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 -8.49 (m, 1H), 8.12 -8.08 (m, 2H), 8.05 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.80 -7.68 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.79 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.43 -5.15 (m, 1H), 4.82 -4.46 (m, 1H), 4.22 -3.37 (m, 4H merge with water), 3.19 -3.16 (m, 1H), 2.91 -2.68 (m, 7H).

実施例567：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-エチル-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ベンズアミド

567A：メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾエート：メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(500 mg, 2.024 mmol)の溶液に、75℃で、NBS (720 mg, 4.05 mmol)の後に、AIBN(83 mg, 0.506 mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で2.5時間攪拌して、室温に冷却した。反応混合物を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラム(100/0〜50/50)で精製して、メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾエート(649.6 mg, 1.949 mmol, 96 %収率)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.95 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).

567B：メチル 5-ブロモ-2-エチル-3-フルオロベンゾエート：ヨウ化銅(I) (466 mg, 2.448 mmol)/Et₂O(5 mL)の溶液に、N₂下において、0℃で、1.6M メチルリチウム/Et₂O(3.1 mL, 4.90 mmol)を加えて、これを30分間攪拌した。反応混合物を、-78℃に冷却して、メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾエート(532 mg, 1.632 mmol)/Et₂O(5 mL)を滴加した。反応混合物を、-78℃で1時間攪拌した。反応混合物の温度を、0℃に昇温させて、それを30分間攪拌して、飽和NH₄Cl水溶液を用いてクエンチした。水相を、Et₂O(100 mL)で抽出した。有機層を、水(50 mL)で洗い、ブライン(50 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗製生成物を得て、これをヘキサン/CH₂Cl₂(100/0〜80/20)を用いるシリカゲルカラムで精製して、メチル 5-ブロモ-2-エチル-3-フルオロベンゾエート(260 mg, 0.996 mmol, 61 %収率)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.81 -7.77 (m, 1H), 7.52 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.94 (qd, J=7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).

567C：ナトリウム 5-ブロモ-2-エチル-3-フルオロベンゾエート(263 mg, 0.978 mmol, 98 %収率)を、実施例562Cを製造するために報告した方法を用いて製造した。

567D：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-エチル-3-フルオロベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(351 mg, 0.810 mmol, 83 %収率)を、実施例566Cを製造するために報告した方法を用いて製造した。
MS ESI m/z 433.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.35 -5.17 (m, 1H), 4.77 -4.59 (m, 1H), 3.86 (q, J=9.1 Hz, 1H), 3.78 -3.57 (m, 2H), 3.33 -3.31 (m, 1H merge with MeOH), 2.74 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).

569E：tert-ブチル(3R,4S)-3-(2-エチル-3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例566Dを製造するために報告した方法を用いて製造した。
MS ESI m/z 481.1 (M+H)⁺

567F：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-エチル-3-フルオロベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例566Eを製造するために報告した方法を用いて製造した(403 mg, 0.727 mmol, 90 %収率)。
MS ESI m/z 555.1 (M+H)⁺

567G：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-エチル-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)ベンズアミド,TFAを、実施例562Eを製造するために報告した方法を用いて製造した(395 mg, 0.695 mmol, 96 %収率)。
MS ESI m/z 455.1 (M+H)⁺

567：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-エチル-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ベンズアミドを、実施例562を製造するために報告した方法を用いて製造した。
MS ESI m/z 663.0 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 -8.94 (m, 1H), 8.92 -8.87 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (br dd, J=11.8, 4.8 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.46 -5.22 (m, 1H), 4.82 -4.55 (m, 1H), 4.20 -3.35 (m, 4H merge with water), 3.13 -2.92 (m, 2H), 2.75 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.18 (br t, J=7.3 Hz, 3H).
(m, 6H).

実施例568：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド

5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミドを、実施例562を製造するために報告した方法を用いて製造した。
MS ESI m/z 575.3 (M+H)⁺
LC/MS 保持時間(方法1を使用)＝1.74 min

実施例569：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-3-フルオロ-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル] ピロリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド

5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-3-フルオロ-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル] ピロリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミドを、実施例562を製造するために報告した方法を用いて製造した。
MS ESI m/z 581.3 (M+H)⁺
LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.71 min

実施例570：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-3-フルオロ-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル]ピロリジン-3-イル]-2-(フルオロメチル)ベンズアミド

570A：メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾエートを、実施例567Aを製造するために報告した方法を用いて製造した(648 mg, 1.962 mmol, 97 %収率)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 -7.94 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=1.9 Hz, 2H), 4.01 -3.98 (m, 3H).

570B：メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-(フルオロメチル)ベンゾエート：メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾエート(648 mg, 1.988 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム(6.0 mL, 5.96 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温めて、1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをEtOAc(100 mL)で希釈した。有機物質を、水(20 mL x 2)で洗い、ブライン(20 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗製生成物を得て、これをヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラム上で精製して(100/0〜50/50)、メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-(フルオロメチル)ベンゾエート(269 mg, 1.015 mmol, 51 %収率)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 (dt, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).

570C：ナトリウム 5-ブロモ-3-フルオロ-2-(フルオロメチル)ベンゾエート：MeOH(9 mL)中のメチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-(フルオロメチル)ベンゾエート(269 mg, 1.015 mmol)およびNaOH,1N溶液(1.5 mL, 1.522 mmol)の溶液を、マイクロウェーブ下において、100℃に15分間加熱した。反応混合物を濃縮して、ナトリウム 5-ブロモ-3-フルオロ-2-(フルオロメチル)ベンゾエート(304 mg, 1.114 mmol, 〜100 %収率)を得た。

570D：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-(フルオロメチル)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例566Cを製造するために報告した方法を用いて製造した(285 mg, 0.579 mmol, 57 %収率)。
MS ESI m/z 437.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 7.45 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 5.67 -5.46 (m, 2H), 5.30 -5.09 (m, 1H), 4.87 -4.67 (m, 1H), 4.08 -3.97 (m, 1H), 3.91 -3.55 (m, 2H), 3.30 -3.17 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).

570E：tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(3-フルオロ-2-(フルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例566Dを製造するために報告した方法を用いて製造した。

570F：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-(フルオロメチル)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例566Eを製造するために報告した方法を用いて製造した(368 mg, 0.584 mmol, 90 %収率)。
MS ESI m/z 559.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.21 (d, J=11.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.38 -5.18 (m, 1H), 4.81 -4.68 (m, 1H), 3.96 -3.85 (m, 1H), 3.80 -3.57 (m, 3H), 3.37 -3.30 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).

570G：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-(フルオロメチル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)ベンズアミド,TFAを、実施例562Eを製造するために報告した方法を用いて製造した(309 mg, 0.540 mmol, 82 %収率)。
MS ESI m/z 459.1 (M+H)⁺

570：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-3-フルオロ-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル] ピロリジン-3-イル]-2-(フルオロメチル)ベンズアミドを、実施例562を製造するために報告した方法を用いて製造した(5.9 mg, 8.9 μmol, 34 %収率)。
MS ESI m/z 667.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09 -8.97 (m, 1H), 8.93 -8.85 (m, 1H), 8.29 -8.19 (m, 2H), 8.03 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.70 -5.53 (m, 2H), 5.45 -5.22 (m, 1H), 4.86 -4.55 (m, 1H), 4.22 -3.63 (m, 3H), 3.55 -2.89 (m, 3H merge with water).

実施例571：3-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-6-エチル-2-フルオロ-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル]ピロリジン-3-イル]ベンズアミド

方法1：571A エチル 3-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾエートを、実施例567Aを製造するために報告した方法を用いて製造した(298 mg, 0.877 mmol, 92 %収率)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (dd, J=8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.18 -7.07 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 -4.43 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H).
方法1：571B エチル 3-ブロモ-6-エチル-2-フルオロベンゾエートを、実施例567Bを製造するために報告した方法を用いて製造した(105 mg, 0.382 mmol, 44 %収率)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J=8.1, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.69 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H)
方法1：571C ナトリウム 3-ブロモ-6-エチル-2-フルオロベンゾエートを、実施例562Cを製造するために報告した方法を用いて製造した(88 mg, 0.327 mmol, 95 %収率)。
方法2：571D 1-ブロモ-4-エチル-2-フルオロベンゼン：3-フルオロ-4-ブロモ-アセトフェノン (2.0 g, 9.22 mmol)/TFA(18 mL)の溶液に、0℃で、トリエチルシラン(2.94 mL, 18.43 mmol)を加えた。反応混合物を、23℃に温めて、16時間攪拌した。反応混合物を、エーテル(150 mL)で希釈して、水(50 mL)、1.5 M Na₂HPO₄溶液(50 mL)、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗った。有機物質を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗製生成物を得て、これをヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製した。生成物を、1-ブロモ-4-エチル-2-フルオロベンゼン(1.35 g, 6.65 mmol, 72 %収率)として収集した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.23 -7.17 (m, 1H), 7.14 -7.06 (m, 1H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H).

方法2：571E 3-ブロモ-6-エチル-2-フルオロ安息香酸：ジイソプロピルアミン(1.137 mL, 7.98 mmol)/THF(14 mL)の溶液に、-20℃でN₂下において、2.5 M n-ブチルリチウム/ヘキサン(2.9 mL, 7.31 mmol)を滴加した。20分間攪拌した後に、混合物を、-78℃に冷却して、次いで1-ブロモ-4-エチル-2-フルオロベンゼン(1.35 g, 6.65 mmol)/THF(1 mL)を滴加した。-78℃で45分間攪拌した後に、1片のドライアイス(2.9 g, 66.5 mmol)、二酸化炭素を加えた。反応混合物を、終夜かけて室温まで昇温させた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)の滴加によりクエンチして、濃縮して、粗製生成物を得て、これをEtOAc(20 mL)に溶解した。有機相を、1N NaOH(3 x 20 mL)で抽出した。水層を合わせて、pHが〜2となるまで氷水浴内で濃HClを用いて酸性化した。水層を、EtOAc(80 mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。濾過および濃縮により、3-ブロモ-6-エチル-2-フルオロ安息香酸(1.10 g, 4.45 mmol, 67 %収率)を得た。
MS ESI m/z 247.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.74 (dd, J=6.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H).

571F：tert-ブチル(3R,4S)-3-(3-ブロモ-6-エチル-2-フルオロベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例566Cを製造するために報告した方法を用いて製造した(121.4 mg, 0.280 mmol, 86 %収率)。
MS ESI m/z 433.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.21 -6.07 (m, 1H), 5.31 -5.10 (m, 1H), 4.94 -4.73 (m, 1H), 4.10 -4.00 (m, 1H), 3.91 -3.54 (m, 2H), 3.28 -3.15 (m, 1H), 2.71 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.30 -1.20 (m, 3H)

571G：tert-ブチル(3R,4S)-3-(6-エチル-2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例566Dを製造するために報告した方法を用いて製造した。

571F：tert-ブチル(3R,4S)-3-(3-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-6-エチル-2-フルオロベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例566Eを製造するために報告した方法を用いて製造した(168.3 mg, 0.276 mmol, 97 %収率)。
MS ESI m/z 555.1 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.32 -6.16 (m, 1H), 5.83 (br s, 2H), 5.33 -5.11 (m, 1H), 4.98 -4.75 (m, 1H), 4.10 -4.00 (m, 1H), 3.91 -3.53 (m, 2H), 3.31 -3.14 (m, 1H), 2.89 -2.74 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.36 -1.29 (m, 3H).

571G：3-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-6-エチル-2-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)ベンズアミド,TFAを、実施例562Eを製造するために報告した方法を用いて製造した(146.4 mg, 0.258 mmol, 93 %収率)。
MS ESI m/z 455.1 (M+H)⁺

571：3-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-6-エチル-2-フルオロ-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル]ピロリジン-3-イル]ベンズアミドを、実施例562を製造するために報告した方法を用いて製造した(6.4 mg, 9.7 μmol, 46 %収率)。
MS ESI m/z 663.3 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 -9.05 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 -7.73 (m, 1H), 7.33 -7.23 (m, 2H), 5.45 -5.17 (m, 1H), 4.85 -4.53 (m, 1H), 4.19 -3.22 (m, 4H merge with water), 3.12 -2.87 (m, 2H), 2.66 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.20 (br t, J=6.7 Hz, 3H).

表36. 表36の化合物を、実施例562に詳述した通りの方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表37. 表37の化合物を、実施例569および570に詳述した通りの方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表38. 表38の化合物を、実施例562に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表39. 表39の化合物を、実施例562および571に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表40. 表40の化合物を、実施例562および568に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表41. 表41の化合物を、実施例31、562、566および567に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表42. 表42の化合物を、実施例57、63および562に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表43. 表43の化合物を、実施例57、63および562に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表44. 表44の化合物を、実施例563に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表45. 表45の化合物を、実施例57、63および563に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表46. 表46の化合物を、実施例57、63および563に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表47. 表47の化合物を、実施例10に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表48. 表48の化合物を、実施例57、63および562に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表49. 表49の化合物を、実施例562および567に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて「分」として決定された。この方法は、製造方法の章に記述される。

表49. 表36〜49から選択された実施例化合物についてのNMRデータ

実施例1339：N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-5-[4-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

実施例564に記述した方法により製造した。
MS ESI m/z 600.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 -8.48 (m, 3H), 8.20 -7.90 (m, 1H), 7.64 -7.35 (m, 1H), 5.44 -5.18 (m, 1H), 4.89 -4.59 (m, 1H), 4.05 (br t, J=7.0 Hz, 3H), 4.00 -3.09 (m, 5H), 2.91 -2.68 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)

実施例1340：5-[4-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド.

実施例564に記述した方法により製造した。
MS ESI m/z 690.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 -7.31 (m, 6H), 5.46 -5.23 (m, 1H), 4.90 -4.62 (m, 1H), 4.22 -3.27 (m, 7H), 3.06 -2.84 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).

実施例1341：5-[4-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

実施例564に記述した方法により製造した。
MS ESI m/z 622.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 -7.13 (m, 6H), 5.41 -5.19 (m, 1H), 4.79 -4.56 (m, 1H), 4.55 -4.27 (m, 1H), 4.09 -2.86 (m, 6H), 2.55 (s, 3H merge with DMSO), 1.54 (s, 3H).

実施例1342：N-[(3R,4S)-1-[(1R)-3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-5-[4-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

実施例564に記述した方法により製造した。
MS ESI m/z 617.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 -7.34 (m, 5H), 5.45 -5.19 (m, 1H), 4.92 -4.58 (m, 1H), 4.15 -3.15 (m, 4H), 2.55 (s, 3H merge with DMSO), 2.41 -1.69 (m, 7H).

実施例1343：N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-5-[4-(2-フルオロ-2-メチルプロパンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

実施例564に記述した方法により製造した。
MS ESI m/z 668.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 -7.02 (m, 6H), 5.43 -5.18 (m, 1H), 4.81 -4.57 (m, 1H), 4.54 -4.26 (m, 1H), 4.10 -3.15 (m, 6H), 1.72 -1.50 (m, 9H).

実施例1344：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(1-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

実施例10に記述した方法により製造した。
MS ESI m/z 510.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.78 -8.47 (m, 2H), 8.16 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 -7.24 (m, 5H), 5.36 (br s, 2H), 4.00 (br s, 3H).

実施例1345：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

実施例563に記述した方法により製造した。
MS ESI m/z 576.5 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.77 -8.63 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.19 -4.95 (m, 1H), 4.11 -3.81 (m, 6H), 3.59 -3.39 (m, 1H merge with water), 3.23 -3.11 (m, 1H), 2.89 -2.68 (m, 4H).

実施例1346：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド

1346A：5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(110 mg, 0.263 mmol)(1549Aの合成を示す)/CH₂Cl₂(2 mL)の溶液にTFA(0.405 mL, 5.26 mmol)を加えて、23℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、10 mLのEt₂Oでトリチュレートした。この固体を、5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA(109.5 mg, 0.253 mmol, 96 %収率)として収集した。
MS ESI m/z 318.1 (M+H).

1346B：5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド

1346C：5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド

5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(109.6 mg, 0.239 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、NaH(33.5 mg, 0.837 mmol)を加えて、23℃で10分間攪拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル(0.037 mL, 0.598 mmol)を加えて、3時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、これを10% LiCl溶液(10x2 mL)、ブライン(10 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。粗製生成物を、prepHPLCで精製して、5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(27.2 mg, 0.058 mmol, 24 %収率) MS ESI m/z 472.1 (M+H)および5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(13.3 mg, 0.027 mmol, 11 %収率)を得た。
MS ESI m/z 486.1 (M+H).

1346D：N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド：1,4-ジオキサン(1 mL)中の5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(23 mg, 0.049 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(12.99 mg, 0.051 mmol)、酢酸カリウム(7.65 mg, 0.078 mmol)およびPdCl₂(dppf)-CH2Cl2付加物(1.989 mg, 2.435 μmol)の脱気した溶液を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を、そのまま使用した。

1346：7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(13.5 mg, 0.048 mmol)、N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(24.95 mg, 0.048 mmol)、リン酸三カリウム(水中で2M)(0.072 mL, 0.144 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルlホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド-CH₂Cl₂付加物(1.961 mg, 2.402 μmol)の脱気した溶液を、90℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分かけて5〜45% B、次いで3分間100% Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(7.1 mg, 12 μmol, 25%)を得た。
MS ESI m/z 594.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 -8.32 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 -7.08 (m, 1H), 5.53 -5.05 (m, 1H), 4.46 -4.13 (m, 1H), 4.02 -3.50 (m, 7H merge with water), 3.12 -2.83 (m, 3H), 1.55 (br d, J=6.9 Hz, 3H)

実施例1347：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド

1347A：N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド：ジオキサン(1 mL)中の 5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(1346C,13.3 mg, 0.027 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.29 mg, 0.029 mmol)、酢酸カリウム(4.29 mg, 0.044 mmol)およびPdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(1.117 mg, 1.368 μmol)の脱気した溶液を、100℃に4時間加熱した。LC-MSにより、この反応が完了したことが示された。反応混合物をそのまま使用した。

1347：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミドを、1346を製造するために報告した方法を用いて製造した(2.9 mg, 4.6 μmol, 13 %収率)。
MS ESI m/z 608.3 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 8.48 -8.34 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 5.57 -5.32 (m, 1H), 5.27 -4.96 (m, 1H), 4.41 -3.38 (m, 10H merge with water), 3.12 -2.86 (m, 3H), 1.63 -1.46 (m, 3H)

実施例1348 (2R)-1-{5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メトキシピリジン-3-イル}-2-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-1-オン

1348A：7-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：5-ヨード-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-7-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.50 g, 0.880 mmol)/TFA(4.6 mL, 59.7 mmol)の溶液を、135℃でマイクロウェーブ下において、25分間加熱した。TFAを真空下に除去して、エーテルと共に1回共蒸発させた。粗製生成物を、最小量のジクロロメタンに溶解して、200 mLの各ヘキサン、95：5、90：10、80：20、85：15、300 mLの80：20および300 mLの70：30のヘキサン：EtOAcを用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Teledyne-Isco RediSep Rf 40 g カラム)、7-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(179.9 mg, 0.548 mmol, 62 %収率)を、淡褐色固体として得た。
MS ESI m/z 329.0 (M+H)⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.9 Hz, 1H).

1348B：tert-ブチル 5-ブロモ-2-メトキシニコチネート：DMAP (0.074 g, 0.603 mmol)を、5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(2.0 g, 8.62 mmol)、tert-ブタノール(3.30 ml, 34.5 mmol)およびDCC(2.67 g, 12.93 mmol)/ジクロロメタン(8.62 ml)の溶液の一部に、N₂において、室温で加えた。反応フラスコを、ソニケーター内に1分間浸漬した。攪拌を、16時間続けた。反応を、ジクロロメタン(10 mL)で希釈して、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を、真空濃縮して、乾固させて、残留油状物をエーテル(20 mL)で希釈した。懸濁液を、超音波処理に2分間供した。懸濁液を、Celiteに通して濾過して、濾液を、真空濃縮して、黄色油状物を得た。油状物を、エーテル(20 mL)に溶解して、0.45 micron Nylon membraneの付いた25 mmのシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を、真空濃縮して、黄色油状物を得た。粗製生成物を、ヘキサン(20 mL)に完全に溶解して、2分間超音波処理を行った。少量の沈殿物を、0.45 micron Nylon membraneの付いた25 mmのシリンジフィルターを通して濾過により除去した。粗製物質を、0〜30% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Teledyne-Isco RediSep Rf 80 gカラム)、tert-ブチル 5-ブロモ-2-メトキシニコチネート(1.6055 g, 5.57 mmol, 65 %)を無色油状物として得た。
MS ESI m/z 288.0/290.0 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

1348C：tert-ブチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート：ジオキサン(27 mL)中のtert-ブチル 5-ブロモ-2-メトキシニコチネート(1.59 g, 5.52 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.68 g, 6.63 mmol)および酢酸カリウム(0.81 g, 8.29 mmol)の組み合わせを、窒素で脱気した。脱気しながら、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.451 g, 0.552 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で4時間攪拌した。室温に冷却した後に、この反応混合物を、EtOAc(25 mL)で希釈して、セライトを通して濾過して、EtOAcでリンスした。濾液を合わせて、水、ブラインで洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空濃縮して、褐色油状物として得た。粗製生成物を、ジクロロメタンに溶解して、0〜30% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Teledyne-Isco RediSep Rf 80 g カラム)、tert-ブチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(1.6681 g, 4.98 mmol, 90 %収率)を淡いオフホワイト固体として得た。
MS ESI m/z 254.1 (M+H-82テトラメチルエチレン)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 -7.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.31 (s, 12H).

1348D：tert-ブチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート：リン酸三カリウム(2.0 M 水溶液)(330 μl, 0.654 mmol)中の5-ヨード-7-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(71.5 mg, 0.218 mmol)およびtert-ブチル 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチネート(94.8 mg, 0.283 mmol)の組合せ物を、N₂で脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(17.8 mg, 0.022 mmol)を加えて、次いで更にN₂脱気した。反応混合物を、105℃で2.5時間脱気した。室温に冷却した後に、EtOAcおよび水を加えた。層を分離して、EtOAc層を、ブラインで洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、セライトを通して濾過して、真空下で濃縮して、淡褐色固体として得た。粗製生成物を、ジクロロメタンに溶解して、0〜40% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Teledyne-Isco RediSep Rf 12 g カラム)、tert-ブチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(46.5 mg, 0.114 mmol, 52 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 410.3/411.3 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).

1348E：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,TFA：tert-ブチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(42.2 mg, 0.103 mmol)/TFA(1985 μl, 25.8 mmol)の溶液を、室温で75分攪拌した。過剰TFAを、真空下で除去して、次いで2回エーテルと共に同時蒸発させて、真空下で乾燥後に、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,TFA(44.0 mg, 0.078 mmol, 75 %収率)を淡黄褐色固体として得た。
MS ESI m/z 354.1/355.2 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 -7.99 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).

1348：DMF(425 μl)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,TFA(15.0 mg, 0.042 mmol)、(R)-1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-アミン, HCl(12.13 mg, 0.047 mmol)、BOP(22.54 mg, 0.051 mmol)およびトリエチルアミン(20.71 μl, 0.149 mmol)の溶液に、室温で80分間攪拌した。反応を、メタノールで希釈して、0.45 micron ナイロン膜と共にシリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：46% Bで0分間保持、20分間かけて46〜86% B、次いで4分間100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃. 画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(2R)-1-{5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メトキシピリジン-3-イル}-2-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-1-オン(10 mg, 0.017 mmol, 41 %収率)を得た。
MS ESI m/z 559.3/560.4 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br s, 1H), 8.77 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.40 -7.18 (m, 2H), 5.43 -5.26 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.48 (br d, J=6.9 Hz, 3H).

実施例1349：5-[4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1349A： 4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸,ナトリウム塩：THF(5.3 mL)、エタノール(5.3 mL)および1N 水酸化ナトリウム(5.3 mL, 5.26 mmol)中のエチル 4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(0.50 g, 1.754 mmol)の懸濁液を、50℃で16時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去して、4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸,ナトリウム塩(0.4461 g, 1.73 mmol, 99 %)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 257.0 (M+H)⁺

1349B：(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン：DMF中の4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸,ナトリウム塩(0.15 g, 0.584 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン,HCl(0.060 g, 0.642 mmol)およびBOP(0.208 g, 0.700 mmol)の攪拌した懸濁液に、室温で、トリエチルアミン(0.33 ml, 2.33 mmol)を加えた。攪拌を、室温で2時間続けて、次いで反応混合物を45℃まで135分間温めた。室温に冷却した後に、EtOAcおよび10%LiCl水溶液を加えた。層を分離して、EtOAc層を、10% LiCl水溶液で洗い(2 x)、飽和NaHCO₃水溶液(2 x)、ブラインで洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下でエバポレートして、(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン(0.1689 g, 0.509 mmol, 87 %収率)を、淡い茶橙色固体として得た。MS ESI m/z 333.9 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.23 -4.95 (m, 2H), 4.71 -4.37 (m, 2H).

1349C：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：
リン酸三カリウム(2.0 M 水溶液)(406 μl, 0.813 mmol)およびジオキサン(2.7 mL)中の(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン(90.0 mg, 0.271 mmol)およびtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(164 mg, 0.3523 mmol)を入れたバイアルに、N₂を脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(22.1 mg, 0.027 mmol)を加えて、更に窒素で脱気した。バイアルを密封して、攪拌を、105℃で2.5時間行った。室温に冷却した後に、この反応混合物を、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離して、EtOAc層を、ブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、淡い褐色固体として真空乾燥した。粗製生成物を、ジクロロメタンに溶解して、50 mL 各ヘキサンおよび80：20のヘキサン：EtOAc、次いで200 mLの1：1 ヘキサン：EtOAc、200 mLの98：2 CH₂Cl₂：CH₃OHおよび100 mLの95：5 CH₂Cl₂：CH₃OHで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して(Teledyne-Isco RediSep Rf 24 g カラム)、若干粘性の褐色固体を得た。クロマトグラフィーを行った生成物を、エーテルに懸濁して、2分間超音波処理して、次いで1時間迅速に攪拌した。固体を濾取して、エーテルでリンスして、真空下にて乾燥させて、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(98.1 mg, 0.166 mmol, 61 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 591.3/592.3 (M+H)⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (br s, 1H), 8.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.49 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.31 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.37 -5.19 (m, 1H), 5.15 -4.89 (m, 1H), 4.85 -4.40 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 4.03 -3.99 (m, 1H), 3.83 -3.71 (m, 1H), 3.64 -3.50 (m, 1H), 3.27 -3.12 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

1349D：5-(4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA塩：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(95.3 mg, 0.161 mmol)/TFA(1614 μl)の溶液を、室温で55分間攪拌した。過剰TFAを真空下で除去して、次いで2回エーテルと共に共蒸発させた。粗製生成物を、エーテルに懸濁させて、2分間超音波処理して、濾取して、エーテルでリンスして、真空下にて乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA塩(127.6 mg, 0.211 mmol, 〜100 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 491.2/492.2 (M+H)⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 9.52 -9.28 (m, 1H), 9.13 -9.01 (m, 1H), 8.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 -7.35 (m, 1H), 5.51 -5.30 (m, 1H), 5.23 -4.97 (m, 2H), 4.91 -4.76 (m, 1H), 4.68 -4.39 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 -3.47 (m, 3H), 3.34 -3.06 (m, 1H).

1349：DMF(248 μl)中の5-(4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA塩(15.0 mg, 0.025 mmol)、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(4.3 mg, 0.027 mmol)、BOP(13.17 mg, 0.030 mmol)およびトリエチルアミン(13.8 μl, 0.099 mmol)の溶液を、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を、メタノールで希釈して、0.45 micron Nylon membraneを有する25 mmのシリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間 19% Bで保持、20分かけて19〜59% B、次いで6分間 100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド(8.8 mg, 11.8 μmol, 47 %)を得た。
MS ESI m/z 631.2/633.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 8.56 -8.37 (m, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 -7.40 (m, 1H), 5.42 -5.16 (m, 1H), 5.02 -4.80 (m, 2H), 4.75 -4.59 (m, 2H), 4.52 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 4.41 -4.28 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 -3.90 (m, 1H), 3.85 -3.72 (m, 1H), 3.66 -3.54 (m, 1H), 3.47 -3.32 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).

実施例1350：5-[4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

DMF(248 μl)中の5-(4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,TFA塩(15.0 mg, 0.025 mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(3.72 mg, 0.027 mmol)、BOP(13.17 mg, 0.030 mmol)およびトリエチルアミン(13.84 μl, 0.099 mmol)を、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を、メタノールで希釈して、0.45 micron Nylonメンブレンと共に25 mm シリンジフィルターで濾取した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：21% Bで0分間保持、20分かけて21〜61% B、次いで6分間100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[4-アミノ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド (9.3 mg, 12.9 μmol, 52 %収率)を得た。
MS ESI m/z 609.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br s, 1H), 8.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=19.9, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 -7.39 (m, 1H), 5.52 -5.19 (m, 1H), 5.03 -4.53 (m, 3H), 4.07 / 4.08 (s, 3H altogエーテル), 4.00 -3.94 (m, 1H), 3.90 -3.85 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.75 -3.69 (m, 1H), 3.47 -3.38 (m, 1H), 3.32 -3.22 (m, 1H), 3.20 -3.10 (m, 1H), 3.00 -2.69 (m, 4H).

実施例1351：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(1R)-1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

実施例31に詳述した通りに製造した。
MS ESI m/z 543.4 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 -8.88 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 5.41 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.48 (br d, J=7.0 Hz, 3H).

実施例1352：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-2-メトキシ-N-[(2-フェノキシフェニル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミド

実施例31に詳述した通りに製造した。
MS ESI m/z 535.5 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.68 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 (br t, J=7.9 Hz, 2H), 7.29 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.09 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H).

実施例1353：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

1ドラムバイアル内において、MeOH(0.300 mL)およびAcOH(0.075 L)の混合物中で5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(20 mg, 0.046 mmol)と3-メチリデン-1-オン(16.64 mg, 0.114 mmol, 2.5 eq.)を合わせた。混合物に、ボラン-2-ピコリン錯体(19.48 mg, 0.182 mmol, 4 eq.)を加えた。混合物を50℃に加熱して、終夜攪拌した。粗製混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して：カラム＝XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント＝25分かけて39〜79% B、次いで4分間100％Bで保持；流速＝20 mL/min；カラム温度＝25℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2つのジアステレオマー混合物として目的の生成物を得た(12.7 mg, 49%収率)。
MS ESI m/z 570.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (br s, 1H), 8.74 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 -7.40 (m, 2H), 7.40 -7.26 (m, 3H), 5.43 (br s, 0.5H), 5.36 -5.30 (m, 0.5H), 5.05 -4.93 (m, 1H), 4.87 -4.67 (m, 1H), 4.43 -4.34 (m, 1H), 3.99 (br s, 3H), 3.77 -3.57 (m, 2H), 3.48 -3.31 (m, 1H), 3.17 -3.09 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.65 -1.53 (m, 1H), 1.34 -1.27 (m, 3H).

表50．表50の化合物を、実施例1353に詳述した方法に類似して製造した。幾つかの場合、目的の化合物への低い変換率または不完全な変換が、粗製反応混合物の分析的LCMSにより観察された。追加のケトンまたはアルデヒドの出発物質(2.5 追加の当量)および／または追加のボラン-2-ピコリン錯体(4 追加の当量)を、粗製混合物に加えて、得られる混合物を更に55℃まで終夜加熱しながら、反応の結果を改善した。この場合の主要物質を、2またはそれ以上のジアステレオマー混合物を最終生成物として得た。ジアステレオマーを分離した場合、それらを別々の物質として包含し、これは、出発物質であるアルデヒドまたはケトンの立体化学に依り、また分取HPLCの結果に依り変わり、単一のジアステレオマーであるか、または2以上のジアステレオマー混合物であり得る。フッ素化炭素原子に隣接する炭素原子上の第二級遊離アルコール基を有する表内の生成物は、この反応における第二級アルコールへのケトン基の更なる還元による物であった。各実施例に対して、適合する固定相カラムと共に2つの分析LCMSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。使用したこの方法を、各場合に示した。方法1〜6は、製造の章に関する方法に記述した通りである。

実施例1405：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

0.2〜0.5 mLマイクロウェーブ反応容器において、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(10 mg, 0.023 mmol)および2,2,3,3-テトラメチルオキシラン(0.25 mL, 1.949 mmol)を入れた。蒸留水(150 μL)を、次いで添加した。混合物を、マイクロウェーブ反応容器内において、175℃で3.5時間加熱した。混合物を、室温にまで戻して、窒素ストリームを介して濃縮した。残留物を、DMF(2 mL)に溶解した。粗製物質を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して：カラム＝XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント＝20分かけて28〜68% B、次いで4分間100％Bで保持；流速＝20 mL/min；カラム温度＝25℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題の物質を得た(1.3 mg, 10 %収率)。
MS ESI m/z 540.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.42 -8.35 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.16 (br s, 0.5H), 5.05 (br s, 0.5H), 4.44 -4.33 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.40 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.27 -3.02 (m, 2H), 2.73 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.00 (br s, 3H), 0.98 (br s, 3H).

表51. 表51の化合物を、実施例1405に詳述した方法と類似した方法に従って製造した。殆どの場合において、この反応を30分未満の間170〜175℃で行い完了させる。ジアステレオマーを分離した場合、それらは別々の物質として包含され、これは、出発物質であるエポキシドの立体化学に依り、また分取HPLCの結果に依り、単一のジアステレオマーであるか、または2以上のジアステレオマー混合物として存在し得る。各実施例に対して、適合する固定相カラムと共に2つの分析LCMSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。使用した方法を、各場合に示した。方法1〜6は、製造の章に関する方法に記述した通りである。

実施例1416：メチル (3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

1ドラムバイアル内において、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(15 mg, 0.034 mmol)をDIPEA(0.018 mL, 0.102 mmol)/DMF(0.3 mL)と合わせた。混合物を、メチルクロロホルメート(3.17 μL, 3.87 mg, 0.041 mmol)で処理して、室温で終夜攪拌した。粗製混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して：カラム＝XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント＝20分かけて21〜61% B、次いで4分間100％Bで保持；流速＝20 mL/min；カラム温度＝25℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、目的の生成物を得た(9.4 mg, 55%収率)。
MS ESI m/z 498.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.36 -5.17 (m, 1H), 4.77 -4.63 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.84 -3.72 (m, 2H), 3.70 -3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39 -3.23 (m, 1H).

実施例1417：2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

1ドラムバイアル内において、アセトニトリル (0.15 mL)およびDCM(0.15 mL)の混合物中でN,N'-ジスクシンイミジルカルボネート(87 mg, 0.341 mmol)、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブタノール(0.049 mL, 0.478 mmol)およびDIPEA(0.179 mL, 1.024 mmol)を合わせた。混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、次いで5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(30 mg, 0.068 mmol)で処理して、室温で終夜攪拌した。混合物を、窒素ストリームを介して濃縮して、残留物を得て、DMF(2 mL)に再溶解して、濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム＝XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント＝20分かけて33〜73% B、次いで4分間100％Bで保持；流速＝20 mL/min；カラム温度＝25℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いてSFC-キラルクロマトグラフィーを用いて更に精製した：機器＝Waters 100 Prep SFC；カラム＝キラルAS, 250 mm x 30 mm, 5μm 粒子径；移動相＝80% CO₂ /20% MeOH(0.1% DEAを含有)；流速＝100 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、目的の生成物を得た(1.8 mg, 3.0 mmol, 4 %収率)。
MS ESI m/z 610.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.84 -8.72 (m, 1H), 8.54 (br dd, J=6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.44 -5.24 (m, 2H), 4.90 -4.68 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 -3.64 (m, 3H), 3.40 -3.14 (m, 1H), 2.96 -2.76 (m, 1H).

実施例1418：(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル (3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

1ドラムバイアル内において、アセトニトリル(0.15 mL)およびDCM(0.15 mL)の混合物中のN,N'-ジスクシンイミジルカルボネート(43.7 mg, 0.171 mmol)および(R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-オール(55.5 mg, 0.239 mmol)およびDIPEA(0.060 mL, 0.341 mmol)を合わせた。混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(15 mg, 0.034 mmol)で処理して、得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、窒素ストリームで濃縮して、残留物を、1.0MのTBAF(0.341 mL, 0.341 mmol)/THFで処理した。混合物を、終夜攪拌した。混合物を、MeOHで希釈して、濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム＝XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント＝20分かけて30〜70% B、次いで4分間100％Bで保持；流速＝20 mL/min；カラム温度＝25℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、目的の生成物を得た(4.5 mg, 23 %収率)。
MS ESI m/z 610.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.33 (br s, 0.5H), 5.22 (br s, 0.5H), 4.76 -4.62 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.84 -3.57 (m, 3H), 3.42 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 1.69 -1.54 (m, 1H), 1.52 -1.42 (m, 1H), 1.41 -1.34 (m, 1H), 0.96 -0.84 (m, 7H).

表52. 表52の化合物を、実施例1416または実施例1417または実施例1418に詳述した方法と類似した方法に従って製造した。幾つかの実施例を、出発物質の中性アミンから得るが、一方でその他のものは、TFA塩として出発物質アミンを用いた。各反応に使用したDIPEAの品質を、反応に応じて調整した。幾つかの場合において、LCMSにより、望ましくない副生成物が反応中に形成されたことが観察され、質量イオンフラグメントにより、望ましくない副生成物の分子内で2つの新たに形成されたカルバメート基の存在が示唆された。これらの場合、粗製反応混合物を、窒素ストリームにより濃縮して、残留物とし、メタノール(1 mL)に再度溶解して、得られる混合物を、次いで過剰量の炭酸カリウム(おおよそ100〜200 mg)で処理して、45℃で攪拌しながら終夜加熱した。この処理により、望ましくない副生成物が効果的に破壊され、水溶液での後処理と分取HPLC精製の後に表題の化合物を得た。遊離脂肪族ヒドロキシル基を担持する表内の実施例化合物は、実施例1428に詳述された方法と類似した方法により製造される。表内の実施例化合物は、別段の記載が無ければ、単一ジアステレオマーである。ジアステレオマーを、実施例1427に記述した方法と同様に、逆相分取HPLCまたは更なるSFCキラルクロマトグラフィーいずれかにより分離して、別々の物質として包含される。各実施例に対して、適合した固定相カラムと共に2つの分析LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。使用した方法を各場合に示した。方法1〜6は、製造方法の章に記述した通りである。

実施例1460：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(イソプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DMF(0.5 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(15 mg, 0.034 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.018 mL, 0.102 mmol)の混合物を、イソプロピル塩化スルホニル(5.75 μl, 0.051 mmol)で処理した。混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム＝XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント＝25分かけて18〜58% B、次いで4分間100％Bで保持；流速＝20 mL/min；カラム温度＝25℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、目的の生成物を得た(11.5 mg, 43%収率)。
MS ESI m/z 546.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.36 (br s, 0.5H), 5.26 (br s, 0.5H), 4.82 -4.69 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83 -3.63 (m, 3H), 3.50 -3.38 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.7 Hz, 6H).

表53. 表53の化合物を、実施例1460に詳述した方法と類似した方法に従って製造した。ジアステレオマーを分離した場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。各実施例に対して、適合する固定相カラムと共に2つの分析LCMSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。使用したこの方法を、各場合に示した。方法1〜6は、製造の章に関する方法に記述した通りである。

表54. 表54の化合物を、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,4TFAを、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミドの代りに使用することを除いて、実施例1416または1417に詳述した方法と類似した方法に従って製造した。更なるDIPEAをこれらの反応に用いて、出発物質の4TFA当量を補った。幾つかの場合において、LCMSにより、望ましくない副生成物が反応中に形成されたことが観察され、質量イオンフラグメントにより、望ましくない副生成物分子内に2つの新たに形成されたカルバメート基の存在が示唆された。これらの場合において、粗製反応混合物を、残留物に窒素ストリームを行い、濃縮して、メタノール(1 mL)に再溶解して、得られる混合物を、次いで過剰量の炭酸カリウム(おおよそ100〜200 mg)で処理して、45℃に終夜攪拌しながら加熱した。この処理により、望ましくない副生成物が効果的に分解され、水溶液を用いる後処理と分取HPLC精製の後に表題の化合物を得た。表中の実施例は、別段の記載が無ければ単一ジアステレオマーである。ジアステレオマーが、実施例1417に記述した方法と類似した方法で、逆相分取HPLCまたは更なるSFCキラルクロマトグラフィーにより分離された場合、それらは別々の物質として包含される。各実施例に対して、適合された固定相カラムと共に2つの分析LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。使用した方法を、各場合に示した。方法1〜6は、製造方法の章に記述した通りである。

表55. 表55の化合物を、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,4TFAを、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミドの代りに用いることを除いて、実施例1460に詳述した方法に類似した方法により製造した。これらの反応に更なるDIPEAを用いて、出発物質の4TFA当量を補った。表中の実施例は、別段の記載が無ければ単一ジアステレオマーである。ジアステレオマーが、実施例1417に記述した方法と類似した方法で、逆相分取HPLCまたは更なるSFCキラルクロマトグラフィーにより分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。各実施例に対して、適合された固定相カラムと共に2つの分析LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。使用した方法を、各場合に示した。方法1〜6は、製造方法の章に記述した通りである。

実施例1545および1546：N-((3R,4S)-1-(2-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ペンタノイル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド, 異性体1および異性体2。

DMF(910 μl)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(40 mg, 0.091 mmol)、2-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸(20.23 mg, 0.109 mmol)、BOP(50.3 mg, 0.114 mmol)およびヒューニッヒ塩基(47.7 μl, 0.273 mmol)の混合物を、室温で36時間攪拌した。混合物を、更に2-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸(40.5 mg, 0.220 mmol)、BOP(100 mg, 0.227 mmol)およびヒューニッヒ塩基(100 μl, 0.550 mmol)で処理して、室温で3時間攪拌した。粗製混合物を、逆相分取HPLCにより精製した(Waters Sunfire C18, 30 x 150 mm, 5 micron, 溶媒A＝95% H₂O、5% アセトニトリル、10 mM 酢酸アンモニウム；溶媒B＝95% アセトニトリル、5% H₂O、10 mM 酢酸アンモニウム；50 mL/min、20分かけてグラジエント0〜100%B、4分間100%Bで保持した)。生成物画分を合わせて、真空で濃縮して、異性体混合物として白色粉末を得た(35.4 mg, 64%収率)。個々の異性体を、SFCキラルクロマトグラフィーにより分離した(方法詳細：カラム＝Chiralpak IA preparative column, 30 x 250mm, 5μm 粒子サイズ；移動相＝40% (0.1%DEA) MeOH/CO₂, 150bar；温度＝35℃；流量＝70.0 mL/min. 30分以内；UVモニタリング＠254nm；インジェクション＝0.5ml, 2：1 MeOH：CHCl₃(〜35mg スタックインジェクションにより精製)中で〜17mg/mL)。

実施例1545：オフホワイトの固体を第一番目に溶出する異性体として単離した(9.1 mg, 16 %収率)。
MS ESI m/z 607.3 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 8.59 -8.47 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.37 -5.17 (m, 1H), 4.75 -4.36 (m, 2H), 4.18 -4.00 (m, 4H), 3.91 -3.59 (m, 2H), 3.48 -3.34 (m, 1H), 3.34 -3.28 (m, 3H), 1.93 -1.84 (m, 1H), 1.65 (td, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 1.51 -1.39 (m, 1H), 1.35 -1.26 (m, 1H), 0.94 -0.86 (m, 3H).

実施例1546：オフホワイトの固体を、第二番目に溶出する異性体として単離した(15.2 mg, 27 %収率)。
MS ESI m/z 607.3 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.58 -8.46 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.36 -5.17 (m, 1H), 4.85 -4.54 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 -3.66 (m, 2H), 3.58 -3.37 (m, 2H), 2.96 -2.89 (m, 1H), 2.06 -1.89 (m, 1H), 1.68 -1.55 (m, 1H), 1.46 -1.32 (m, 1H), 1.24 (br s, 1H), 0.93 -0.84 (m, 3H).

実施例1547：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

表題の化合物を、実施例27の方法と類似の方法により製造した。この物質を、ジアステレオマー混合物として単離した(14.2 mg, 69%収率)。
MS ESI m/z 606.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=18.0, 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.38 -5.32 (m, 0.5H), 5.27 -5.21 (m, 0.5H), 4.81 -4.60 (m, 1H), 4.05 (d, J=5.2 Hz, 3H), 3.96 -3.88 (m, 1H), 3.85 -3.66 (m, 2H), 3.42 -3.34 (m, 1H), 3.30 -3.24 (m, 1H), 3.00 -2.88 (m, 1H), 2.65 -2.55 (m, 2H), 2.43 -2.34 (m, 2H).

実施例1548：2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

DMF(0.5 mL)中の5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド, 4TFA(0.030 g, 0.032 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.039 mL, 0.225 mmol)の混合物を、2,2,2-トリフルオロエチルクロロホルメート(7.82 mg, 0.048 mmol)で処理した。混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して：カラム＝XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント＝20分かけて31〜71% B、次いで4分間100％Bで保持；流速＝20 mL/min；カラム温度＝25℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、以下の条件をもちいて分取LC/MSにより更に精製した：カラム＝XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A＝5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B＝95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント＝15分かけて30〜70% B、次いで5分間100%Bで保持した；流速＝20 mL/min；カラム温度＝25℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題の化合物(8.8 mg, 28%収率)を得た。
MS ESI m/z 606.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 5.37 -5.22 (m, 1H), 4.81 -4.68 (m, 3H), 4.26 -4.16 (m, 2H), 4.06 -3.67 (m, 6H), 3.40 -3.31 (m, 2H).

中間体1：7-ブロモ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン

アセトニトリル(3 mL)中のN-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム(100 mg, 0.306 mmol)、ピロリジン(43.5 mg, 0.611 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.107 mL, 0.611 mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。透明な黄色の溶液が形成した。反応混合物を、EtOAcで希釈した。有機層を、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させた。それを濾過して、濃縮して、7-ブロモ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(65 mg, 0.219 mmol, 72 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 296.1 (M+H)⁺.

中間体2：1-(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)エタン-1-オン

A. 1-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)エタン-1-オン：4-アミノ-N-メトキシ-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド(100 mg, 0.452 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)の混合物に、メチルマグネシウム ブロミド (0.226 mL, 0.678 mmol)を加えて、混合物を、室温で16時間攪拌して、EtOAcで希釈した。有機層を、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、0〜40% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)エタン-1-オン(42 mg, 0.238 mmol, 53 %収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 177.3 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 -7.94 (m, 1H), 7.57 -7.48 (m, 1H), 7.18 -7.12 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).

B. 1-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)エタン-1-オン(800 mg, 4.54 mmol)/DCM(50 mL) の混合物に、NBS (970 mg, 5.45 mmol)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。それを、EtOAcで希釈した。有機層を、飽和NaHCO₃および水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1-(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)エタン-1-オン(900 mg, 3.53 mmol, 78 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 256.8 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 -8.07 (m, 1H), 7.24 -7.19 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).

中間体3：7-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン

A. 4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボアルデヒド：CH₂Cl₂ (10 mL)中の(4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(400 mg, 1.646 mmol)、デスマーチン・ペルヨージナン(838 mg, 1.975 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。それを、EtOAcで希釈した。有機層を、飽和NaHCO₃水溶液、30% NaS₂O₃および水で洗った。有機物質を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、40% EtOAc/ヘキサンで溶出して、4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボアルデヒド(350 mg, 1.452 mmol, 88 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).

B. CH₂Cl₂(2 mL)中の4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボアルデヒド(50 mg, 0.207 mmol)およびDAST(0.137 mL, 1.037 mmol)の混合物を、室温で3日間攪拌した。それを濃縮して、EtOAcで希釈した。有機層を、NaHCO₃および水で洗った。有機物質を、MgSO₄上で乾燥させて、40% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(21 mg, 0.080 mmol, 39 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 264.9 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 -8.12 (m, 1H), 7.07 -6.71 (m, 2H).

中間体4：7-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン

A. 4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート：PhCH₃(20 mL)中の4-ヒドロキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(2.5 g, 8.19 mmol) (WO 2006007468), POCl₃(1.145 mL, 12.28 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.716 mL, 9.83 mmol)の混合物を、16時間還流加熱した。反応混合物を濃縮して、0℃に冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を、NaHCO₃、水で洗い、MgSO₄で乾燥させた。濾過および濃縮により、4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (2.3 g, 7.10 mmol, 87 %収率)を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 -8.09 (m, 1H), 7.85 -7.76 (m, 2H), 7.75 -7.62 (m, 1H), 7.38 -7.31 (m, 2H), 6.86 -6.66 (m, 1H), 2.52 -2.44 (m, 3H)

B. 7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート：THF中の 4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(2.2 g, 6.80 mmol)、NBS(1.451 g, 8.15 mmol)およびTFA(0.052 ml, 0.680 mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。それを、EtOAcで希釈した。有機層を、飽和NaHCO₃および水で洗った。有機物質を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色油状物として、これを、20% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (2.1 g, 5.22 mmol, 77 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 403.7 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 -8.28 (m, 1H), 7.83 -7.74 (m, 2H), 7.41 -7.35 (m, 2H), 6.93 -6.89 (m, 1H), 2.51 -2.48 (m, 3H).

C. 4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート：テトラヒドロフラン(2 mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(153 mg, 0.596 mmol)、7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(200 mg, 0.497 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.174 mL, 0.993 mmol)の混合物を、室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、20% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(100 mg, 0.160 mmol, 32 %収率)を白色固体として単離した。
MS ESI m/z 625.0 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 -8.04 (m, 1H), 7.71 -7.63 (m, 2H), 7.33 -7.27 (m, 2H), 7.11 -6.97 (m, 4H), 6.87 -6.74 (m, 4H), 6.35 -6.30 (m, 1H), 4.77 -4.74 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.52 -2.45 (m, 3H).

D. 4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-オール：THF(2 mL)中の4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(250 mg, 0.401 mmol)および0.5 M ナトリウムメトキシド(3.21 mL, 1.604 mmol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-オール(150 mg, 0.320 mmol, 80 %収率)を淡黄色の固体として得た。
MS ESI m/z 468.9 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 -7.89 (m, 1H), 7.20 -7.12 (m, 4H), 6.96 -6.82 (m, 4H), 6.35 -6.17 (m, 1H), 4.97 -4.81 (m, 4H), 3.89 -3.75 (m, 6H).

E. 7-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：DMF(1 mL)中の4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-オール(130 mg, 0.277 mmol)およびエチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(141 mg, 0.692 mmol)およびDBU(0.104 mL, 0.692 mmol)の混合物を、70℃で16時間加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈した。有機層を、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物を得て、これを20% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(120 mg, 0.231 mmol, 83 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 520.9 (M+H)⁺.

F. 7-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(140 mg, 0.270 mmol)/TFA(2mL)の混合物を、16時間還流加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物に、5 mLのNaHCO₃を加えて、水層をEtOAcで抽出した。有機層を、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、7-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(70 mg, 0.251 mmol, 93 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 278.6 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 -7.81 (m, 1H), 7.32 -6.91 (m, 1H), 6.83 -6.57 (m, 1H).

中間体5：4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート

ジオキサン(3 mL)中の7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(140 mg, 0.348 mmol)および水酸化アンモニウム(0.135 mL, 3.48 mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。それを濃縮して、4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(130 mg, 0.339 mmol, 98 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 382.7 (M+H)⁺.

実施例1549：5-{4-アミノ-5-[(ピロリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1549A：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(5 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(220 mg, 1.077 mmol)、5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(250 mg, 1.077 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.565 mL, 3.23 mmol)およびBOP(572 mg, 1.293 mmol)の混合物を、室温で5時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈した。有機層を、希HCl、飽和NaHCO₃および水で洗った。有機層を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して油状物を得て、これを50% EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.39 g, 0.932 mmol, 87 %収率)を固体として得た。
MS ESI m/z 440.0, 442.0 (M+Na).

1549B：5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA塩：CH₂Cl₂(5 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.39 g, 0.932 mmol)およびTFA(0.718 mL, 9.32 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド, 2TFA塩(0.39 g, 0.902 mmol, 97 %収率)を灰色油状物として得た。
MS ESI m/z 317.9, 319.9 (M+H)⁺.

1549C. 5-ブロモ-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(2.5 g, 5.78 mmol)/DMF(10 mL)の混合物に、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(0.945 g, 6.94 mmol),BOP(3.07 g, 6.94 mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.03 mL, 17.35 mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。次いでそれを、飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)で希釈した。形成した白色沈殿物を濾過して、水で洗い、HClおよび水で希釈した。白色固体を乾燥させて、5-ブロモ-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(2.3 g, 5.27 mmol, 91 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 437.8 (M+H)⁺.

1549：ジオキサン(2 mL)中の5-ブロモ-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(25 mg, 0.057 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(17.46 mg, 0.069 mmol)および酢酸カリウム(16.87 mg, 0.172 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(4.68 mg, 5.73 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。反応混合物を、100℃で6時間加熱した。室温に冷却した後に、リン酸三カリウム(0.086 mL, 0.172 mmol)、7-ブロモ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(16.97 mg, 0.057 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(4.68 mg, 5.73 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。次いでそれを、更に6時間加熱した。この反応を、室温まで冷却して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間7% Bで保持、20分かけて7〜47% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(20.3 mg, 0.034 mmol, 60 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 573.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 -8.84 (m, 1H), 8.84 -8.67 (m, 1H), 8.63 -8.46 (m, 1H), 8.12 -7.96 (m, 1H), 7.36 -7.28 (m, 1H), 5.45 -5.13 (m, 1H), 4.97 -4.52 (m, 3H), 4.12 -4.01 (m, 3H), 3.99 -3.04 (m, 9H), 2.89 -2.65 (m, 4H), 2.13 -1.95 (m, 2H), 1.95 -1.76 (m, 2H).

実施例1550：5-[4-アミノ-5-({2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1550A. 5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：DMF(10 mL)中の5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(1 g, 2.314 mmol)、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.439 g, 2.78 mmol)、ヒューニッヒ塩基(1.212 mL, 6.94 mmol)およびBOP(1.228 g, 2.78 mmol) の混合物を、室温で2時間攪拌した。水を反応混合物に加えて、得られる白色沈殿物を濾過して、水で洗った。固体を、乾燥させて、5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(0.9 g, 1.964 mmol, 85 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 459.7 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 -8.49 (m, 1H), 8.49 -8.44 (m, 1H), 8.23 -8.16 (m, 1H), 7.17 -7.00 (m, 1H), 5.36 -5.12 (m, 1H), 4.72 -4.54 (m, 1H), 4.49 -4.26 (m, 1H), 4.09 -3.66 (m, 5H), 3.62 -3.52 (m, 1H), 1.62 -1.50 (m, 3H).

1550B. 5-[4-アミノ-5-({2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドを、実施例1549に詳述した方法により製造した。
MS ESI (m/z) 621.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 -8.88 (m, 1H), 8.78 -8.66 (m, 1H), 8.64 -8.43 (m, 1H), 8.12 -8.00 (m, 1H), 7.35 -7.28 (m, 1H), 5.38 -5.16 (m, 1H), 4.76 -4.56 (m, 3H), 4.55 -4.26 (m, 1H), 4.20 -4.09 (m, 2H), 4.09 -3.32 (m, 8H), 2.27 -2.08 (m, 4H), 1.84 -1.69 (m, 2H), 1.59 -1.45 (m, 3H).

実施例1551：5-(4-アミノ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1551A. N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド：ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(440 mg, 0.960 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(293 mg, 1.152 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(450 mg, 0.891 mmol, 93 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 423.8 (M+H)⁺.

1551. ジオキサン(2 mL)中のN-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(25 mg, 0.049 mmol)、リン酸三カリウム(0.074 mL, 0.148 mmol)および7-ブロモ-5-((3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(18.02 mg, 0.049 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(4.04 mg, 4.95 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱して、次いで室温に冷却した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間25% Bで保持し、25分かけて25〜65% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(8.9 mg, 0.013 mmol, 27 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 663.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 -8.83 (m, 1H), 8.80 -8.71 (m, 1H), 8.59 -8.48 (m, 1H), 7.90 -7.82 (m, 1H), 7.26 -7.15 (m, 1H), 7.10 -6.93 (m, 1H), 5.38 -5.16 (m, 1H), 4.77 -4.57 (m, 1H), 4.54 -4.26 (m, 1H), 4.07 -3.98 (m, 3H), 3.97 -3.01 (m, 6H), 2.87 -2.75 (m, 2H), 2.75 -2.65 (m, 1H), 2.49 -2.40 (m, 1H), 2.17 -2.01 (m, 1H), 1.89 -1.73 (m, 1H), 1.61 -1.44 (m, 3H).

実施例1552：5-(4-アミノ-5-{[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1552A. N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド：ジオキサン(15mL)中の5-ブロモ-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(1 g, 2.292 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.699 g, 2.75 mmol)および酢酸カリウム(0.675 g, 6.88 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。PdCl₂(dppf)-ジクロロメタン付加物(0.187 g, 0.229 mmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc、次いで10% MeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(0.7 g, 1.448 mmol, 63 %収率)を淡褐色固体として得た。
MS ESI m/z 401.9 (M+H)⁺

1552：ジオキサン(2 mL)中のN-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(25 mg, 0.052 mmol)、7-ブロモ-5-((3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(21.73 mg, 0.062 mmol)およびリン酸三カリウム(0.078 mL, 0.155 mmol)の混合物を脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(4.22 mg, 5.17 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。次いでそれを、100℃で16時間加熱して、室温に冷却した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間23%Bで保持し、25分かけて23〜63%B、次いで4分間100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(8.5 mg, 0.014 mmol, 26 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 627.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 -8.87 (m, 1H), 8.83 -8.71 (m, 1H), 8.59 -8.38 (m, 1H), 7.94 -7.85 (m, 1H), 7.14 -7.03 (m, 1H), 5.47 -5.17 (m, 1H), 4.94 -4.55 (m, 1H), 4.09 -4.00 (m, 3H), 4.01 -3.02 (m, 12H), 2.90 -2.66 (m, 4H).

実施例1553：2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-2-メトキシピリジン-3-アミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

1553A. 2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(5 mL)中の5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(250 mg, 0.46 mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルカルボノクロリデート(113 mg, 0.694 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.101 mL, 0.578 mmol)の混合物を、室温で24時間攪拌した。次いでそれを、水で希釈した。得られる沈殿物を濾過して水で洗った。次いで、それを乾燥させて、固体とし、これを0〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(250 mg, 0.563 mmol, 97 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 443.8 (M+H)⁺.

1553B. 2,2,2-トリフルオロエチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(5 mL)中の2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(250 mg, 0.563 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(172 mg, 0.675 mmol)および酢酸カリウム(166 mg, 1.689 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。PdCl₂(dppf)-ジクロロメタン付加物(46.0 mg, 0.056 mmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却して、EtOAcで希釈して、水で洗った。有機層を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc：10% MeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2,2,2-トリフルオロエチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレートを、淡褐色の固体として得た(200 mg, 0.407 mmol, 73%収率)。
MS ESI m/z 409.9 (M+H)⁺.

1553：ジオキサン(2 mL)中の2,2,2-トリフルオロエチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(30 mg, 0.061 mmol)、7-ブロモ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(21.14 mg, 0.061 mmol)およびリン酸三カリウム(0.092 mL, 0.183 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(4.99 mg, 6.11 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間22% Bで保持、25分かけて22〜52% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た(17.2 mg, 0.0272mmol, 45 %収率)。
MS ESI m/z 631.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 -8.86 (m, 1H), 8.78 -8.66 (m, 1H), 8.60 -8.42 (m, 1H), 8.19 -8.04 (m, 1H), 7.33 -7.23 (m, 1H), 5.48 -5.13 (m, 1H), 4.87 -4.64 (m, 3H), 4.15 -4.01 (m, 3H), 3.99 -3.19 (m, 10H), 2.35 -1.98 (m, 4H).

実施例1554：5-{4-アミノ-5-[(アゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1554A：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(5 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(220 mg, 1.077 mmol)、5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(250 mg, 1.077 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.565 mL, 3.23 mmol)およびBOP(572 mg, 1.293 mmol)の混合物を、室温で5時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈した。有機層を、希HCl、飽和NaHCO₃および水で洗った。次いでそれを、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物を得て、これを50% EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.39 g, 0.932 mmol, 87 %収率)を固体として得た。
MS ESI m/z 440.0, 442.0 (M+Na).

1554B. tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(5 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.359 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(109 mg, 0.430 mmol)および酢酸カリウム(106 mg, 1.076 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(29.3 mg, 0.036 mmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で6時間加熱した。室温に冷却した後に、リン酸三カリウム(0.538 mL, 1.076 mmol)、5-(アゼチジン-1-イルメチル)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(101 mg, 0.359 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(29.3 mg, 0.036 mmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを6時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して、EtOAcで希釈して、水で洗った。有機層を、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色固体を得て、これを、50% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.277 mmol, 77 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 541.1 (M+H).

1554C：5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,3TFA塩：TFA(1 mL, 12.98 mmol)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.277 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド, 3TFA(150 mg, 0.192 mmol, 69%収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 441.0 (M+H)⁺.

1554：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド, 3TFA(25 mg, 0.037 mmol)、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(8.55 mg, 0.054 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.024 mL, 0.135 mmol)およびBOP(23.93 mg, 0.054 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19% Bで0分保持、20分かけて19〜59% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(8.4 mg, 0.014 mmol, 32 %収率)を白色固体として単離した。
MS ESI m/z 581.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 -8.87 (m, 1H), 8.83 -8.64 (m, 1H), 8.61 -8.43 (m, 1H), 8.00 -7.84 (m, 1H), 7.30 -6.89 (m, 2H), 5.45 -5.10 (m, 1H), 4.81 -4.57 (m, 1H), 4.55 -4.26 (m, 1H), 4.09 -3.47 (m, 6H), 3.47 -3.01 (m, 6H), 2.19 -1.95 (m, 2H), 1.66 -1.45 (m, 3H).

実施例1555：2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-{4-アミノ-5-[(アゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-2-メトキシピリジン-3-アミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

DMF(0.5 mL)中の5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド, 3TFA塩(25 mg, 0.032 mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルカルボノクロリデート(11.07 mg, 0.068 mmol)、ヒューニッヒ塩基(9.91 μl, 0.057 mmol)の混合物を、室温で24時間攪拌した。混合物を濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間26% Bで保持し、20分かけて26〜66%B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(3.3 mg, 5.32 μmol, 9 %収率)を白色固体として単離した。
MS ESI m/z 567.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 -8.82 (m, 1H), 8.82 -8.70 (m, 1H), 8.60 -8.35 (m, 1H), 7.92 -7.83 (m, 1H), 7.08 -6.86 (m, 1H), 5.46 -5.12 (m, 1H), 4.92 -4.54 (m, 3H), 4.10 -3.97 (m, 3H), 3.96 -3.53 (m, 6H), 3.28 -3.04 (m, 4H), 2.13 -2.00 (m, 2H).

実施例1556：5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1556A. tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(15 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(350 mg, 0.837 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(255 mg, 1.004 mmol)および酢酸カリウム(246 mg, 2.51 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(68.3 mg, 0.084 mmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(320 mg, 0.688 mmol, 82 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 327.7 (M+H)⁺ (ボロン酸エステルを、LCMSで加水分解した)。

1556B. tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(10 mL)中の7-ブロモ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(238 mg, 0.688 mmol)、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(320 mg, 0.688 mmol)およびリン酸三カリウム(1.032 mL, 2.063 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(56.2 mg, 0.069 mmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、50%〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.232 mmol, 34 %収率)を、オフホワイトの固体として単離した。
MS ESI m/z 605.2 (M+H)⁺.

1556C. 5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド, 3TFA塩：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.232 mmol)およびTFA(178 μl, 2.315 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,3TFA塩(170 mg, 0.201 mmol, 87 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 505.0 (M+H)⁺.

1556：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,3TFA(25 mg, 0.030 mmol)、3,3-ビス(トリフルオロメチル)-3-ヒドロキシプロピオン酸(6.68 mg, 0.030 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015 mL, 0.089 mmol)およびBOP(15.67 mg, 0.035 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：16% Bで0分保持、23分かけて16〜56% B、次いで6分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(14.5 mg, 0.020 mmol, 69 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 713.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 -8.87 (m, 2H), 8.82 -8.69 (m, 1H), 8.65 -8.49 (m, 1H), 8.05 -7.94 (m, 1H), 7.27 -7.22 (m, 2H), 5.51 -5.20 (m, 1H), 5.02 -4.61 (m, 1H), 4.27 -3.26 (m, 17H), 3.09 -3.05 (m, 2H).

実施例1557：5-{4-アミノ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(18.5 mg, 0.032 mmol)を、以下の条件を用いてWaters 100 分取SFCにより分離した：カラム：キラルAD, 250 mm x 30 mm, 5μm 粒子径；移動相60% CO₂、40% IPA(0.1% DEAを含有)；流量：100 mL/min。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。第一の溶出ピークを合わせて、乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-((S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(5.6 mg, 29.1%)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 581.4 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 -8.80 (m, 2H), 8.79 -8.69 (m, 1H), 8.62 -8.44 (m, 1H), 7.93 -7.83 (m, 1H), 7.15 -6.99 (m, 1H), 5.50 -5.12 (m, 1H), 4.94 -4.59 (m, 1H),, 4.35 -3.14 (m, 12H), 3.12 -2.93 (m, 1H), 2.08 -1.70 (m, 2H).

実施例1558：5-{4-アミノ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(18.5 mg, 0.032 mmol)を、以下の条件を用いてWaters 100 分取SFCにより分離した：カラム：キラルAD, 250 mm x 30 mm, 5μm 粒子径；移動相60% CO₂, 40% IPA(0.1% DEAを含有)；流量：100 mL/min。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。第二の溶出ピークを合わせて、乾燥させて、5-{4-アミノ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド(5.9 mg, 31.2%)を白色固体として得た。シクロプロパンでの絶対立体化学は未知である。
MS ESI m/z 581.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.02 -8.86 (m, 1H), 8.85 -8.70 (m, 1H), 8.63 -8.43 (m, 1H), 7.96 -7.85 (m, 1H), 7.15 -6.95 (m, 1H), 5.49 -5.23 (m, 1H), 4.96 -4.60 (m, 1H), 4.23 -3.56 (m, 11H), 3.55 -3.40 (m, 1H), 3.39 -3.25 (m, 1H), 3.06 -2.82 (m, 1H), 2.05 -1.77 (m, 2H).

実施例1559：5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(27.5 mmol, 0.045 mmol)を、以下の条件を用いてWaters 100 分取SFCにより分離した：カラム：キラルAJ, 250 mm x 30 mm, 5μm 粒子径；移動相80% CO₂, 20% MeOH(0.1% DEAを含有)；流量：100 mL/min。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。第一の溶出ピークを合わせて、乾燥させて、5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド(9.2 mg, 32.2%) を白色固体として得た。
MS ESI m/z 609.3 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 -9.10 (m, 1H), 8.95 -8.86 (m, 1H), 8.79 -8.70 (m, 1H), 8.62 -8.46 (m, 1H), 7.94 -7.81 (m, 1H), 7.72 -7.40 (m, 1H), 7.09 -6.97 (m, 1H), 5.45 -5.18 (m, 1H), 4.94 -4.62 (m, 1H), 4.33 -4.10 (m, 1H), 4.07 -3.98 (m, 3H), 3.98 -3.89 (m, 1H), 3.89 -3.55 (m, 3H), 3.32 -3.12 (m, 1H), 3.11 -2.95 (m, 1H), 2.73 -2.55 (m, 4H), 2.10 -1.75 (m, 6H).

実施例1560：5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(27.5 mmol, 0.045 mmol)を、以下の条件を用いてWaters 100 分取SFCにより分離した：カラム：キラルAJ, 250 mm x 30 mm, 5μm 粒子径；移動相80% CO₂、20% MeOH(0.1% DEAを含有)；流量：100 mL/min。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。第二の溶出ピークを合わせて、乾燥させて、5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド(9.2 mg, 33.1%) を白色固体として得た。
MS ESI m/z 609.4 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 -9.06 (m, 1H), 8.97 -8.88 (m, 1H), 8.85 -8.72 (m, 1H), 8.62 -8.47 (m, 1H), 7.94 -7.85 (m, 1H), 7.79 -7.46 (m, 1H), 7.12 -6.97 (m, 1H), 5.45 -5.22 (m, 1H), 4.90 -4.64 (m, 1H), 4.14 -3.99 (m, 4H), 3.94 -3.84 (m, 1H), 3.84 -3.78 (m, 2H), 3.78 -3.59 (m, 1H), 3.06 -2.84 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.72 -2.60 (m, 4H), 2.09 -1.82 (m, 6H).

実施例1561：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-{4-アミノ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

1561A. tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(5 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(324 mg, 1.588 mmol)、5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチル安息香酸(370 mg, 1.588 mmol)、ヒューニッヒ塩基(832 μl, 4.76 mmol)およびBOP(843 mg, 1.905 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、それをEtOAcで希釈した。有機層を、希HCl、飽和NaHCO₃および水で洗い、MgSO₄で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物を得た。次いで、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0〜30% EtOAc/ヘキサンで溶出して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(530 mg, 1.264 mmol, 80 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 442.9 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 -7.29 (m, 2h), 6.27 -5.94 (m, 1h), 5.29 -5.05 (m, 1h), 4.89 -4.56 (m, 1H), 4.10 -3.93 (m, 1H), 3.89 -3.52 (m, 2H), 3.28 -3.13 (m, 1H), 2.34 -2.26 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).

1561：ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.239 mmol)、酢酸カリウム(70.2 mg, 0.716 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (72.7 mg, 0.286 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(19.05 mg, 0.024 mmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、リン酸三カリウム(0.358 mL, 0.716 mmol)、7-ブロモ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(76 mg, 0.239 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(19.05 mg, 0.024 mmol)を加えた。反応混合物を脱気して、N₂で再度充填した。16時間還流加熱した後に、反応混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、0〜50% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(55 mg, 0.095 mmol, 40 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 578.2 (M+H)⁺

10 mgの上記物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分33% Bで保持、20分かけて33〜73% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(9.4 mg, 93%収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 578.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 -8.68 (m, 1H), 8.13 -8.04 (m, 1H), 7.98 -7.89 (m, 1H), 7.87 -7.72 (m, 1H), 7.19 -7.03 (m, 1H), 5.36 -5.15 (m, 1H), 4.71 -4.43 (m, 1H), 4.06 -3.96 (m, 2H), 3.78 -3.13 (m, 8H), 2.31 -2.23 (m, 3H), 1.49 -1.39 (m, 9H).

実施例1562：5-{4-アミノ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド

1562A. 5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,2TFA塩：
CH₂Cl₂(2 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(45 mg, 0.078 mmol)およびTFA(0.1 ml, 1.298 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。それを濃縮して、5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,2TFA(45 mg, 0.064 mmol, 82 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 478.1 (M+H)⁺.

1562：DMF(0.5 mL)中の5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド, 2TFA(15 mg, 0.021 mmol)、2,2-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(2.89 mg, 0.021 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.013 mL, 0.076 mmol)およびBOP(13.46 mg, 0.030 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間20% Bで保持、25分かけて20〜60% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド(10.2 mg, 0.017 mmol, 81 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 596.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 -8.72 (m, 1H), 8.13 -8.03 (m, 1H), 8.01 -7.90 (m, 1H), 7.90 -7.80 (m, 1H), 7.18 -7.08 (m, 1H), 5.43 -5.19 (m, 1H), 4.82 -4.46 (m, 1H), 4.13 -3.98 (m, 2H), 3.96 -3.05 (m, 9H), 2.94 -2.67 (m, 4H), 2.33 -2.22 (m, 3H).

実施例1563：5-{4-アミノ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-3-フルオロ-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド

これを、実施例1562に詳述した方法により製造した。
MS ESI m/z 618.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 -8.69 (m, 1H), 8.14 -8.05 (m, 1H), 8.00 -7.90 (m, 1H), 7.89 -7.79 (m, 1H), 7.20 -7.12 (m, 1H), 7.10 -7.02 (m, 1H), 5.39 -5.17 (m, 1H), 4.70 -4.52 (m, 1H), 4.46 -4.22 (m, 1H), 4.11 -3.98 (m, 2H), 3.98 -3.27 (m, 6H), 3.20 -3.11 (m, 1H), 2.33 -2.24 (m, 3H), 1.60 -1.48 (m, 3H).

実施例1564：5-{4-アミノ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-(2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド：

これを、実施例1562に詳述した方法により製造した。
MS ESI m/z 582.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 -8.72 (m, 1H), 8.14 -8.03 (m, 1H), 8.00 -7.91 (m, 1H), 7.90 -7.80 (m, 1H), 7.24 -7.08 (m, 1H), 5.49 -5.17 (m, 1H), 4.88 -4.51 (m, 1H), 4.36 -4.07 (m, 1H), 4.07 -3.97 (m, 2H), 3.97 -3.24 (m, 7H), 3.14 -2.85 (m, 1H), 2.33 -2.23 (m, 3H), 2.05 -1.76 (m, 2H).

実施例1565：5-{4-アミノ-5-[(1Z)-1-(メトキシイミノ)エチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

MeOH(0.32mL)中の5-(5-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(15 mg, 0.027 mmol)およびO-メチルヒドロキシルアミン(6.38 mg, 0.136 mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。次いでそれを濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間21% Bで保持、25分かけて21〜61%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーターにより乾燥させた。5-(4-アミノ-5-((Z)-1-(メトキシイミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(7 mg, 0.012 mmol, 44 %収率)を白色固体として単離した。
MS ESI m/z 583.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 -9.48 (m, 1H), 9.03 -8.91 (m, 1H), 8.82 -8.66 (m, 1H), 8.58 -8.44 (m, 1H), 8.18 -8.06 (m, 1H), 8.04 -7.92 (m, 1H), 7.62 -7.48 (m, 1H), 5.40 -5.11 (m, 1H), 4.80 -4.57 (m, 1H), 4.55 -4.20 (m, 1H), 4.10 -4.00 (m, 3H), 3.99 -3.92 (m, 3H), 3.92 -3.12 (m, 3H), 2.42 -2.31 (m, 3H), 1.62 -1.48 (m, 3H).

実施例1566：5-{4-アミノ-5-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド：

1566A. 5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：DCM(2 mL)中の5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(50 mg, 0.102 mmol)およびNBS(21.82 mg, 0.123 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、それを水で希釈して、水層をEtOAcで抽出した。有機層を、NaHCO₃および水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、100% EtOAc〜10%MeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(20 mg, 0.035 mmol, 34 %収率)を目的の生成物として単離した。
MS ESI m/z 570.0 (M+H)⁺.

1566：ジオキサン(2mL)中のシクロプロピルボロン酸(18.14 mg, 0.211 mmol)、5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(20 mg, 0.035 mmol)およびリン酸三カリウム(0.070 mL, 0.141 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.75 mg, 7.04 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを100℃で16時間加熱した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間24% Bで保持、20分かけて24〜64% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(2.2 mg, 3.63 μmol, 10 %収率)を白色固体として単離した。
MS ESI m/z 530.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 -8.89 (m, 1H), 8.84 -8.67 (m, 1H), 8.53 -8.41 (m, 1H), 7.92 -7.79 (m, 1H), 6.93 -6.73 (m, 1H), 5.54 -5.14 (m, 1H), 4.93 -4.52 (m, 1H), 4.08 -3.99 (m, 3H), 3.99 -2.97 (m, 5H), 2.90 -2.71 (m, 4H), 2.34 -2.21 (m, 1H), 1.03 -0.92 (m, 2H), 0.78 -0.63 (m, 2H).

実施例1567：5-{4-アミノ-5-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1567A. 5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：テトラヒドロフラン(10 mL)中の5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(230 mg, 0.450 mmol)およびNBS(96 mg, 0.540 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、それを水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を、NaHCO₃、水で洗い、MgSO₄上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を濃縮して、100% EtOAc〜10%MeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(200 mg, 0.339 mmol, 75 %収率)を目的の生成物として単離した。
MS ESI m/z 591.9 (M+H)⁺.

1567. ジオキサン(2 mL)中のトリシクロヘキシルホスフィン(1.188 mg, 4.23 μmol)、シクロプロピルボロン酸(18.19 mg, 0.212 mmol)および5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(25 mg, 0.042 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。Pd(OAc)₂ (0.475 mg, 2.117 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間11% Bで保持、20分かけて11〜51% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(13.4 mg, 0.023 mmol, 54 %収率)を白色固体として単離した。
MS ESI m/z 552.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 -8.89 (m, 1H), 8.80 -8.68 (m, 1H), 8.58 -8.45 (m, 1H), 7.97 -7.89 (m, 1H), 6.96 -6.89 (m, 1H), 5.38 -5.17 (m, 1H), 4.78 -4.58 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.09 -3.98 (m, 3H), 3.98 -3.28 (m, 3H), 2.32 -2.17 (m, 1H), 1.57 -1.45 (m, 3H), 1.03 -0.95 (m, 2H), 0.81 -0.63 (m, 2H).

実施例1568：5-[4-アミノ-5-(5-シアノピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

ジオキサン(2 mL)中の(5-シアノピリジン-3-イル)ボロン酸(6.26 mg, 0.042 mmol)、5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(25 mg, 0.042 mmol)およびNa₂CO₃(0.064 mL, 0.127 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.89 mg, 4.23 μmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間15% Bで保持、25分かけて15〜55% B、次いで7分間100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、UVシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(5-シアノピリジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(5.1 mg, 8.19 μmol, 19 %収率)を白色固体として単離した。
MS ESI m/z 614.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 -8.93 (m, 3H), 8.90 -8.80 (m, 1H), 8.63 -8.48 (m, 1H), 8.44 -8.37 (m, 1H), 8.18 -8.08 (m, 1H), 7.51 -7.40 (m, 1H), 7.13 -7.01 (m, 1H), 5.43 -5.14 (m, 1H), 4.83 -4.55 (m, 1H), 4.55 -4.23 (m, 1H), 4.13 -4.02 (m, 3H), 4.02 -3.11 (m, 3H), 1.61 -1.50 (m, 3H).

実施例1569：5-{4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1569A. 5-(4-アミノ-5-ヨードピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド：テトラヒドロフラン(1 mL)中の5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(70mg, 0.137 mmol)およびNIS (30.8 mg, 0.137 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いでそれを、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を、NaHCO₃、水で洗い、MgSO₄で乾燥させた。濾液を濃縮して、100% EtOAc〜10% MeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、単離して、5-(4-アミノ-5-ヨードピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(75 mg, 0.118 mmol, 86 %収率)を目的の生成物として得た。
MS ESI m/z 638.0 (M+H)⁺.

1569：N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-ヨードピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(30mg, 0.047 mmol)およびシアン化亜鉛(II)(11.05 mg, 0.094 mmol)の混合物を、窒素(3 x)により真空で十分に脱気した。混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.31 mg, 4.71 μmol)、[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.89 mg, 9.41 μmol)および亜鉛(0.923 mg, 0.014 mmol)を加えた。黄色不均一溶液を脱気して(3x)、150℃で油浴中に浸漬して、5時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：14%Bで0分間保持、22分かけて14〜54% B、次いで6分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(3.8 mg, 6.43 μmol, 14 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 537.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 -8.86 (m, 1H), 8.77 -8.71 (m, 1H), 8.61 -8.46 (m, 1H), 8.25 -8.14 (m, 1H), 7.78 -7.70 (m, 1H), 5.39 -5.19 (m, 1H), 4.79 -4.59 (m, 1H), 4.55 -4.25 (m, 1H), 4.15 -4.02 (m, 3H), 4.01 -3.31 (m, 3H), 3.22 -3.13 (m, 1H), 1.63 -1.48 (m, 3H).

実施例1570：5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシベンズアミド

1570A. tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(10 mL)中の5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(1 g, 4.02 mmol)、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.820 g, 4.02 mmol)、ヒューニッヒ塩基(2.104 mL, 12.05 mmol)およびBOP(2.131 g, 4.82 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。水を加えて、得られる白色沈殿物を濾過して、水で洗った。固体を、乾燥させて、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1g, 2.297 mmol, 57 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 459.7(M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 -8.24 (m, 1H), 8.10 -7.82 (m, 1H), 7.43 -7.28 (m, 1H), 5.36 -5.09 (m, 1H), 4.78 -4.43 (m, 1H), 4.03 -3.87 (m, 3H), 3.79 -3.07 (m, 4H), 1.51 -1.35 (m, 9H).

1570B. tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(20 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(800 mg, 1.838 mmol)、酢酸カリウム(541 mg, 5.51 mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(607 mg, 2.389 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。PdCl₂(dppf)-ジクロロメタン付加物(150 mg, 0.184 mmol)を加えて、混合物を脱気して、N₂で再度充填した。この反応を、100℃で16時間加熱した。次いでそれを、室温まで冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、0〜50% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(600 mg, 1.244 mmol, 68 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 446.0 (M+H)⁺.

1570C. tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg, 0.352 mmol)、7-ブロモ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(122 mg, 0.352 mmol)およびリン酸三カリウム(0.529 mL, 1.057 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。PdCl₂(dppf)-クロロメタン付加物(28.8 mg, 0.035 mmol)を加えて、混合物を脱気して、N₂で再度充填した。この反応を、100℃で16時間加熱した。次いでそれをEtOAcで希釈した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、0〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.241 mmol, 69 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 622.3 (M+H)⁺.

1570D. 5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシベンズアミド,2TFA：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.241 mmol)/TFA(2 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシベンズアミド, 2TFA(150 mg, 0.200 mmol, 83 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 555.1 (M+H)⁺.

1570：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシベンズアミド,2TFA(23 mg, 0.031 mmol)、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(4.85 mg, 0.031 mmol)、BOP(13.57 mg, 0.031 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.021 mL, 0.123 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間25% Bで保持し、20分かけて25〜65% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシベンズアミド(8.8 mg, 0.013 mmol, 43 %収率)を白色固体として単離した。
MS ESI m/z 662.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 -9.05 (m, 1H), 8.51 -8.22 (m, 2H), 7.88 -7.77 (m, 1H), 7.73 -7.35 (m, 1H), 7.32 -7.18 (m, 1H), 6.84 -6.76 (m, 1H), 5.36 -5.16 (m, 1H), 4.81 -4.54 (m, 1H), 4.54 -4.24 (m, 1H), 4.15 -3.50 (m, 9H), 2.73 -2.56 (m, 4H), 2.14 -1.94 (m, 4H), 1.61 -1.44 (m, 3H).

実施例1571：5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピロリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド

1571A. tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(10 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1 g, 4.90 mmol)、5-ブロモ-2-メチル安息香酸(1.053 g, 4.90 mmol)、ヒューニッヒ塩基(2.57 mL, 14.69 mmol)およびBOP(2.60 g, 5.88 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。水を反応混合物に加えた。得られる沈殿物を濾過して、水で洗った。それを、乾燥させて、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 4.49 mmol, 92 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 424.8 (M+Na).

1571B. tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(0.5 g, 1.246 mmol)、酢酸カリウム(0.367 g, 3.74 mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (0.411 g, 1.620 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。PdCl₂(dppf)-ジクロロメタン付加物(0.102 g, 0.125 mmol)を加えて、この反応混合物を脱気して、N₂で再度充填した。この反応を、100℃で16時間加熱した。次いで、それをEtOAcで希釈して、水で洗った。有機層を、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、0〜50% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.115 mmol, 90 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 471.1(M+H)⁺.

1571C. tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.446 mmol)、7-ブロモ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(154 mg, 0.446 mmol)およびリン酸三カリウム(0.669 mL, 1.338 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。PdCl₂(dppf)-ジクロロメタン付加物(36.4 mg, 0.045 mmol)を加えて、この反応混合物を脱気して、N₂で再度充填した。反応混合物を、100℃で16時間加熱した。次いでそれをEtOAcで希釈した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、0〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.238 mmol, 53 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 588.3 (M+H)⁺.

1571D. 5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド, 2TFA：TFA(1 mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.238 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いでそれを、濃縮して、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,2TFA(150 mg, 0.210 mmol, 88 %収率)を褐色油状物として得た。
MS ESI m/z 488.1 (M+H)⁺.

1571：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド, 2TFA(20 mg, 0.028 mmol)、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(4.42 mg, 0.028 mmol)、BOP(14.83 mg, 0.034 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.020 mL, 0.112 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。数滴の水酸化アンモニウムを加えて、攪拌を、室温で16時間続けた。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間32% Bで保持、20分かけて32〜72% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド(10.6 mg, 0.017 mmol, 59 %収率)を得た。
MS ESI m/z 628.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 -8.99 (m, 1H), 8.84 -8.52 (m, 1H), 8.16 -8.04 (m, 1H), 8.02 -7.94 (m, 1H), 7.94 -7.84 (m, 1H), 7.76 -7.42 (m, 1H), 7.43 -7.25 (m, 1H), 7.14 -6.82 (m, 2H), 5.45 -5.09 (m, 1H), 4.74 -4.45 (m, 1H), 4.46 -4.18 (m, 1H), 4.10 -3.15 (m, 5H), 2.70 -2.58 (m, 4H), 2.44 -2.26 (m, 3H), 2.15 -1.93 (m, 4H), 1.65 -1.41 (m, 3H).

実施例1572：5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド

5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド(9 mg, 0.015 mmol)を、以下の条件を用いてWaters 100 分取SFCにより分離した：カラム：キラルIC, 250 mm x 21 mm, 5μm 粒子径；移動相60% CO₂、40% IPA-ACN、50-50(0.1% DEAを含有)；流量：60 mL/min。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。第一の溶出ピークを合わせて、乾燥させて、5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル]-4-フルオロピロリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド(2.7 mg, 29%収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 592.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 -9.04 (m, 1H), 8.81 -8.51 (m, 1H), 8.09 -8.00 (m, 1H), 8.00 -7.92 (m, 1H), 7.92 -7.73 (m, 1H), 7.70 -7.39 (m, 1H), 7.39 -7.26 (m, 1H), 7.09 -6.87 (m, 1H), 5.52 -5.08 (m, 1H), 4.92 -4.50 (m, 1H), 4.35 -4.06 (m, 1H), 4.02 -3.56 (m, 6H), 3.13 -2.98 (m, 1H), 2.74 -2.58 (m, 4H), 2.45 -2.31 (m, 3H), 2.11 -1.72 (m, 6H).

実施例1573：5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-((R)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド

5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド(9 mg, 0.015 mmol)を、以下の条件を用いてWaters 100 分取SFCにより分離した：カラム：キラルIC, 250 mm x 21 mm, 5μm 粒子径；移動相60% CO₂, 40% IPA-ACN, 50-50(0.1% DEAを含有)；流量：60 mL/min。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。第二の溶出ピークを合わせて、乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-((R)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド(3 mg, 33%収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 592.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 -9.04 (m, 1H), 8.81 -8.51 (m, 1H), 8.09 -8.00 (m, 1H), 8.00 -7.92 (m, 1H), 7.92 -7.73 (m, 1H), 7.70 -7.39 (m, 1H), 7.39 -7.26 (m, 1H), 7.09 -6.87 (m, 1H), 5.52 -5.08 (m, 1H), 4.92 -4.50 (m, 1H), 4.35 -4.06 (m, 1H), 4.02 -3.56 (m, 6H), 3.13 -2.98 (m, 1H), 2.74 -2.58 (m, 4H), 2.45 -2.31 (m, 3H), 2.11 -1.72 (m, 6H).

実施例1574：2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-[5-(4-アミノ-5-{[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルベンズアミド]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

1574A. 5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,TFA塩：tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(300 mg, 0.748 mmol)およびTFA(288 μl, 3.74 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いでそれを、濃縮して、5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,TFA塩(300 mg, 0.723 mmol, 97 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 300.8 (M+H)⁺.

1574B. 2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(5 mL)中の5-ブロモ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミドTFA(300 mg, 0.723 mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルカルボノクロリデート(141 mg, 0.867 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.252 mL, 1.445 mmol)の混合物を、室温で24時間攪拌した。次いで、それを水で希釈した。得られる沈殿物を濾過して水で洗った。次いで、それを乾燥させて、固体とし、これを0〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(250 mg, 0.585 mmol, 81 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 428.8 (M+H)⁺.

1574C. 2,2,2-トリフルオロエチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート：ジオキサン(2 mL)中の2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-ブロモ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.234 mmol)、酢酸カリウム(68.9 mg, 0.702 mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (77 mg, 0.304 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。PdCl₂(dppf)-ジクロロメタン付加物(19.12 mg, 0.023 mmol)を加えて、この反応混合物を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱した。混合物を、EtOAcで希釈して、水で洗った。有機層を乾燥させて、濃縮した。残留物を、0〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2,2,2-トリフルオロエチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(80 mg, 0.169 mmol, 72 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 475.1 (M+H)⁺.

1574：ジオキサン(2 mL)中の2,2,2-トリフルオロエチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-(2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(25 mg, 0.053 mmol)、7-ブロモ-5-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(19.94 mg, 0.053 mmol)およびリン酸三カリウム(0.079 mL, 0.158 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。PdCl₂(dppf)-ジクロロメタン付加物(4.30 mg, 5.27 μmol)を加えて、反応混合物脱気して、N₂で再度充填した。それを100℃で16時間加熱した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間34% Bで保持、20分かけて34〜74% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(9.2 mg, 0.013 mmol, 25 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 646.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 -9.18 (m, 1H), 8.70 -8.60 (m, 1H), 8.12 -8.04 (m, 1H), 8.01 -7.92 (m, 1H), 7.92 -7.81 (m, 1H), 7.78 -7.46 (m, 1H), 7.40 -7.27 (m, 1H), 7.04 -6.91 (m, 1H), 5.48 -5.17 (m, 1H), 4.83 -4.50 (m, 4H), 4.01 -3.58 (m, 6H), 3.16 -2.94 (m, 2H), 2.46 -2.33 (m, 4H), 2.19 -2.02 (m, 2H), 1.96 -1.80 (m, 2H), 1.54 -1.37 (m, 2H).

実施例1575：2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

これを、実施例1574に詳述した方法により製造した。
MS ESI m/z 614.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 -8.60 (m, 1H), 8.17 -8.05 (m, 1H), 8.05 -7.89 (m, 2H), 7.42 -7.34 (m, 1H), 7.28 -7.16 (m, 1H), 5.42 -5.14 (m, 1H), 4.86 -4.50 (m, 3H), 4.07 -3.24 (m, 3H), 2.44 -2.35 (m, 3H), 2.32 -1.94 (m, 4H).

実施例1576：2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

これを、実施例1574に詳述した方法により製造した。
MS ESI m/z 628.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 -8.58 (m, 1H), 8.20 -7.86 (m, 3H), 7.44 -7.33 (m, 1H), 7.16 -7.11 (m, 1H), 5.50 -5.18 (m, 1H), 4.90 -4.57 (m, 3H), 4.10 -3.93 (m, 2H), 3.88 -3.55 (m, 3H), 3.48 -3.33 (m, 1H), 3.28 -3.18 (m, 4H), 3.13 -3.00 (m, 4H), 2.42 -2.32 (m, 3H).

実施例1577：2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-{4-アミノ-5-[(モルホリン-4-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

これを、実施例1574に詳述した方法により製造した。
MS ESI m/z 580.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 -8.56 (m, 1H), 8.12 -7.98 (m, 2H), 7.98 -7.85 (m, 1H), 7.43 -7.34 (m, 1H), 7.22 -7.16 (m, 1H), 5.45 -5.14 (m, 1H), 4.96 -4.55 (m, 3H), 4.11 -3.55 (m, 6H), 3.54 -3.24 (m, 4H), 2.44 -2.33 (m, 3H), 1.13 -0.99 (m, 4H).

実施例1578：5-{4-アミノ-5-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド

1578A. メチル 5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート：ジオキサン(4mL)中のメチル 4-フルオロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(127 mg, 0.433 mmol)、7-ブロモ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(150mg, 0.433 mmol)およびリン酸三カリウム(0.650 mL, 1.300 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(35.4 mg, 0.043 mmol)を加えて、この反応を脱気して、N₂で再度充填した。それを、100℃で16時間加熱して、次いで室温に冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、0〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート(130 mg, 0.300 mmol, 69 %収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 434.1 (M+H)⁺.

1578B. 5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチル安息香酸：MeOH(5 mL)中のメチル 5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾエート(130 mg, 0.300 mmol)およびNaOH(1.500 mL, 1.500 mmol)の混合物を、3時間還流加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、1N HClを用いてpH5に調整した。得られる白色沈殿物を濾過して、水で洗った。次いで、それを乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチル安息香酸(118 mg, 0.281 mmol, 94 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 420.0 (M+H)⁺.

1578C. tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート：DMF(10 mL)中の5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチル安息香酸(118 mg, 0.281 mmol)、tert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(57.4 mg, 0.281 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.147 mL, 0.844 mmol)およびBOP(149 mg, 0.338 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。水を反応混合物に加えた。得られる沈殿物を濾過して、水で洗った。次いで、それを乾燥させて、tert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.248 mmol, 88 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 606.4 (M+H)⁺.

1578D. 5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,2TFA：TFA(1 mL, 12.98 mmol)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.248 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド, 2TFA(180 mg, 0.245 mmol, 99 %収率)を褐色固体として得た。
MS ESI m/z 506.3 (M+H)⁺.

1578：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド,2TFA塩(20 mg, 0.027 mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(3.71 mg, 0.027 mmol)、BOP(14.47 mg, 0.033 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.019 mL, 0.109 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。数滴の水酸化アンモニウムを加えて、室温で16時間攪拌し続けた。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間25% Bで保持し、20分かけて25〜65%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド(9.6 mg, 0.015 mmol, 54 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 624.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 -9.00 (m, 1H), 8.73 -8.56 (m, 1H), 7.93 -7.80 (m, 2H), 7.74 -7.38 (m, 1H), 7.34 -7.17 (m, 1H), 6.90 -6.76 (m, 1H), 5.45 -5.15 (m, 1H), 4.80 -4.43 (m, 1H), 4.10 -3.48 (m, 7H), 3.23 -3.06 (m, 1H), 2.90 -2.70 (m, 4H), 2.70 -2.59 (m, 3H), 2.45 -2.37 (m, 3H), 2.13 -1.96 (m, 4H).

実施例1579：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[1-(2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル)-4-フルオロピペリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

1579A. tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート：DMF(2mL)中のtert-ブチル 3-アミノ-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(61.8 mg, 0.283 mmol)、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(100 mg, 0.283 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.148 mL, 0.849 mmol)およびBOP(150 mg, 0.340 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。水を、反応混合物に加えた。白色沈殿物を濾過して、水で洗った。次いで、それを乾燥させて、tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.253 mmol, 89 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 559.3 (M+2Na).

1579B. 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピペリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA：tert-ブチル 3-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.253 mmol),TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピペリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド, 2TFA塩(140 mg, 0.205 mmol, 81 %収率)を褐色固体として得た。MS ESI m/z 454.2 (M+H)⁺.

1579：DMF(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピペリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(20 mg, 0.029 mmol)、2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(3.58 mg, 0.029 mmol)、BOP(15.58 mg, 0.035 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.021 mL, 0.117 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。数滴の水酸化アンモニウムを加えて、室温で16時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間23%Bで保持し、20分かけて23〜63% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)-4-フルオロピペリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(7.9 mg, 0.013 mmol, 46 %収率)を得た。該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。
MS ESI m/z 558.1 (M+H)⁺
LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.78 min

実施例1580：5-[4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-[(3S,4R)-4-フルオロ-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-3-イル]-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド

5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4-フルオロピペリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(20 mg, 0.029 mmol)、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(4.64 mg, 0.029 mmol)、BOP(15.58 mg, 0.035 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.021 mL, 0.117 mmol)/DMF(1 mL) の混合物を、室温で2時間攪拌した。数滴の水酸化アンモニウムを加えて、混合物を、室温で16時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間23%Bで保持し、25分かけて23〜63%B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,4R)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピペリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(2.5 mg, 4.15 μmol, 14 %収率)を得た。ピペリジンの絶対立体化学は恣意的に振り分けられた。
MS ESI m/z 594.1 (M+H)⁺
LC/MS 保持時間(方法1を用いる)＝2.48 min

表56．表56の中間体を、7-ブロモ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンに詳述された方法により製造した。

表57. 表57の化合物を、実施例1549、1550、1551、1562および1563で詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。

表58. 表58の化合物を、実施例1554および1556に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて(分)にて決定される。方法は、製造方法の章に記載される。

表59. 表59の化合物を、実施例1570に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて(分)にて決定される。方法は、製造方法の章に記載される。

表60. 表60の化合物を、実施例1571に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて(分)にて決定される。方法は、製造方法の章に記載される。

表61. 表61の化合物を、実施例1578に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて(分)にて決定される。方法は、製造方法の章に記載される。

表62. 表57〜61から選択された実施例化合物についてのNMRデータ

表63. 表63の化合物を、実施例1579に詳述した方法により製造した。生成物は、ジアステレオマーの混合物として単離される。

実施例1666：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DMF(228 μl)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(10 mg, 0.023 mmol)、チアゾール-5-カルボン酸(4.41 mg, 0.034 mmol)、HATU(12.98 mg, 0.034 mmol)およびヒューニッヒ塩基(15.90 μl, 0.091 mmol)の混合物を、室温で12時間攪拌した。粗反応混合物を、prep HPLCにより精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(5.7 mg, 0.011 mmol, 46%収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 551.15 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 -8.72 (m, 1H), 8.60 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 8.41 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 5.51 -5.17 (m, 1H), 4.97 -4.68 (m, 1H), 4.25 (br t, J=9.5 Hz, 1H), 4.05 (br d, J=9.8 Hz, 4H), 3.97 -3.82 (m, 1H).

表64.表64の化合物を、実施例1666に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。LC/MS保持時間(RT)は、方法1、2、3または4を用いて(分)にて決定される。方法は、製造方法の章に記載される。

実施例1682：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DMF(341 μl)中の3-ブロモ-3-メチルブタン-2-オン(16.90 mg, 0.102 mmol), 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(15 mg, 0.034 mmol)および炭酸カリウム(9.44 mg, 0.068 mmol)の混合物を、80℃で12時間加熱した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間7% Bで保持、20分かけて7〜47% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題の化合物(2.0 mg, 2.7 mmol, 8 %収率)を得た。
MS ESI m/z 524.2 (M +H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 -8.87 (m, 1H), 8.82 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 8.64 -8.45 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 -8.11 (m, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.68 -7.59 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.49 -5.24 (m, 1H), 4.82 -4.53 (m, 1H), 4.15 -3.95 (m, 3H).

実施例1683：(E)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(エトキシイミノ)シクロペンチル)-2-メトキシニコチンアミド

1683A：DMF(1132 μl)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(120 mg, 0.340 mmol)、3-アミノシクロペンタン-1-オン,TFA塩(94 mg, 0.442 mmol)、ヒューニッヒ塩基(237 μl, 1.359 mmol)およびBOP(188 mg, 0.425 mmol)の混合物を、室温で12時間攪拌した。粗製生成物を、12分かけて0〜100%Bで溶出する(A：95%水/5% アセトニトリル/10 nM 酢酸アンモニウム, B：5%水/95% アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム)Luna C18 カラム (10 μM, 30x100 mm)の逆相分取HPLCにより精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(3-オキソシクロペンチル)ニコチンアミド(100 mg, 0.230 mmol, 68 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 435.2 (M+H)⁺.

1683B：メタノール(61.4 μl)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(3-オキソシクロペンチル)ニコチンアミド(8 mg, 0.018 mmol)およびO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(8.98 mg, 0.092 mmol)の混合物を、75℃で1時間加熱した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間24% Bで保持、25分かけて24〜64% B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題生成物を得た(3.3 mg, 0.69 μmol, 37 %収率)。
MS ESI m/z 478.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.34 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 4.13 -3.96 (m, 5H), 3.32 (br s, 1H), 2.69 (br dd, J=16.3, 6.9 Hz, 1H), 2.45 -2.33 (m, 2H), 2.19 -1.98 (m, 1H), 1.79 (br dd, J=12.4, 7.5 Hz, 1H), 1.20 -1.11 (m, 3H).

実施例1684：(E)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-((ベンジルオキシ)イミノ)シクロペンチル)-2-メトキシニコチンアミド.

実施例1683と同じ方法で製造して、表題生成物を得た(5.0 mg, 9.2 μmol, 52 %収率)。
ESI (m/z) 540.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 -7.25 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 4.43 -4.30 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.67 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.47 -2.39 (m, 2H), 2.14 -1.98 (m, 1H), 1.88 -1.67 (m, 1H).

実施例1685：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DMF(283 μl)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸(10 mg, 0.028 mmol)、BOP(15.65 mg, 0.035 mmol), 5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(5.95 mg, 0.034 mmol)およびヒューニッヒ塩基(14.83 μl, 0.085 mmol)の混合物を、室温で12時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：27%Bで0分間保持、20分かけて27〜67%B、次いで5分間100%Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題の化合物(4 mg, 16.19 μmol, 22%収率)を得た。
MS ESI m/z 511.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 -8.96 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 -8.07 (m, 1H), 7.68 -7.58 (m, 1H), 7.43 -7.24 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 4.10 -3.92 (m, 4H).

実施例1686：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(6.0 mg, 11.4 μmol, 41 %収率)を得た。
MS ESI m/z 526.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 -7.15 (m, 7H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).

実施例1687：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((1SR,3RS)-3-(4-ブロモフェニル)シクロペンチル)-2-メトキシニコチンアミド.

実施例16985と同じ方法で製造して、表題生成物(15 mg, 26.1 μmol, 62 %収率)を得た。
MS ESI m/z 575.0 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.46 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.30 -1.90 (m, 4H), 1.78 -1.42 (m, 2H).

実施例1688：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(3-フェニルシクロペンチル)ニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(18 mg, 36.3 μmol, 86 %収率)を得た。
MS ESI m/z 497.15 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.68 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.43 -8.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 -7.27 (m, 4H), 7.20 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.03 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.27 -3.18 (m, 1H), 2.46 -2.39 (m, 1H), 2.23 (br dd, J=8.7, 3.5 Hz, 1H), 2.18 -1.95 (m, 2H), 1.80 -1.60 (m, 3H).

実施例1689：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(3-フェニルシクロヘキシル)ニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(5.2 mg, 10.2 μmol, 36 %収率)を得た。
MS ESI m/z 511.15 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 -8.85 (m, 1H), 8.78 -8.64 (m, 1H), 8.40 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.22 -8.13 (m, 2H), 7.69 -7.60 (m, 1H), 7.38 -7.24 (m, 4H), 7.22 -7.13 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.97 -3.90 (m, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.69 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.09 -1.67 (m, 5H), 1.57 -1.32 (m, 3H).

実施例1690：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルシクロペンチル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(11 mg, 21.5 μmol, 51 %収率)を得た。
MS ESI m/z 511.05 (M-H)-
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.93 -8.85 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 -7.16 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.66 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.58 (br s, 2H), 2.31 (br dd, J=13.7, 8.2 Hz, 2H), 2.15 -1.80 (m, 4H).

実施例1691：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(3-フェニルシクロヘプチル)ニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(13 mg, 24.8 μmol, 59 %収率)を得た。
MS ESI m/z 525.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.34 -7.22 (m, 4H), 7.20 -7.12 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 2.96 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.87 -2.74 (m, 1H), 2.20 -1.43 (m, 11H).

実施例1692：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-((1RS,3RS)-3-フェニルシクロヘキシル)ニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(10 mg, 19.6 μmol, 47 %収率)を得た。
MS ESI m/z 509.2 (M-H)^-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 -7.24 (m, 4H), 7.22 -7.11 (m, 1H), 4.30 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.88 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.05 -1.47 (m, 9H).

実施例1693：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-((1SR,3RS)-3-フェニルシクロヘキシル)ニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(8 mg, 15.7 μmol, 37 %収率)を得た。
MS ESI m/z 511.10 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24 -8.08 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.35 -7.25 (m, 4H), 7.23 -7.14 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.69 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 2.12 -1.76 (m, 4H), 1.62 -1.27 (m, 4H).

実施例1694：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-フェニルピペリジン-3-イル)ニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(7 mg, 13.7 μmol, 33 %収率)を得た。
MS ESI m/z 512.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.78 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.06 -2.91 (m, 2H), 1.99 -1.75 (m, 2H), 1.66 (br t, J=8.7 Hz, 2H).

実施例1695：5-(4-アミノ-5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-((1SR,3RS)-3-フェニルシクロヘキシル)ニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(6 mg, 10.4 μmol, 43%収率)を得た。
MS ESI m/z 576.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.36 -7.12 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.04 -3.93 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.51 (br d, J=4.6 Hz, 3H), 2.79 -2.60 (m, 5H), 2.10 -1.74 (m, 8H), 1.60 -1.32 (m, 4H).

実施例1696：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((1SR,3RS)-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(15 mg, 28.4 μmol, 68 %収率)を得た。
MS ESI m/z 529.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 -8.12 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 -7.23 (m, 2H), 7.12 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 -3.87 (m, 1H), 2.77 -2.66 (m, 1H), 2.09 -1.93 (m, 2H), 1.87 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.77 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.58 -1.29 (m, 4H).

実施例1697：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-((1SR,2RS)-2-フェニルシクロプロピル)ニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(15 mg, 32 μmol, 76 %収率)を得た。
MS ESI m/z 469.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 -7.26 (m, 2H), 7.23 -7.13 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.06 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.41 -1.33 (m, 1H), 1.31 -1.20 (m, 1H).

実施例1698：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((1SR,3RS)-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物(9 mg, 16.5 μmol, 39 %収率)を得た。
MS ESI m/z 545.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 -7.32 (m, 2H), 7.31 -7.25 (m, 2H), 3.93 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.67 -3.50 (m, 16H), 2.75 -2.63 (m, 2H), 2.07 -1.71 (m, 4H), 1.56 -1.30 (m, 4H).

実施例1699：tert-ブチル(2SR,4SR)-4-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート

実施例1685と同じ方法で製造して、表題生成物を得た(4.8 mg, 8.5 μmol, 39 %収率)。
MS ESI m/z 566.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 -8.83 (m, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.48 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.39 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (br s, 1H), 3.76 (br dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.44 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.11 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.38 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.00 -1.87 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

実施例1700：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3SR,5SR)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DMF(243 μl)中の3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(5.47 mg, 0.040 mmol)(TFAを用いる処理によりtert-ブチル(2S,4S)-4-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートから得た)、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-((3S,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド(17 mg, 0.037 mmol)、BOP(20.19 mg, 0.046 mmol)およびヒューニッヒ塩基(51.0 μl, 0.292 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌して、粗生成物をHPLCにより精製して、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,5S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(10 mg, 0.017 mmol, 46 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 584.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.56 -8.45 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.49 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.39 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.14 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 4.09 -3.99 (m, 3H), 3.93 -3.80 (m, 1H), 3.58 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.50 -3.40 (m, 1H), 3.35 -3.23 (m, 3H), 3.22 -3.10 (m, 1H), 2.75 (br d, J=17.7 Hz, 4H), 2.43 -2.32 (m, 1H), 2.04 -1.84 (m, 1H).

実施例1701：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3S,5S)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1700と同じ方法で製造して、表題生成物(13 mg,19.7 μmol, 48 %収率)を得た。
MS ESI m/z 660.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 -8.82 (m, 1H), 8.75 -8.60 (m, 1H), 8.54 -8.40 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 -7.14 (m, 5H), 4.56 -4.45 (m, 3H), 4.38 (br s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.22 -4.06 (m, 1H), 4.02 -3.93 (m, 3H), 3.88 (br dd, J=16.8, 6.4 Hz, 1H), 3.73 -3.65 (m, 1H), 3.57 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 3.43 -3.28 (m, 1H), 3.24 -3.12 (m, 1H), 2.90 -2.60 (m, 4H), 2.45 -2.33 (m, 1H), 2.10 -1.98 (m, 1H), 1.92 (br d, J=8.5 Hz, 1H).

実施例1702：5-(4-アミノ-2-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

1,4-ジオキサン(2 mL)中のN-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(17.50 mg, 0.035 mmol)、7-ブロモ-2-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(8 mg, 0.035 mmol)、K₃PO₄(2M溶液, 51.9 μl, 0.104 mmol)の混合物を脱気して、窒素で再度充填した。Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(2.83 mg, 3.46 μmol)を加えて、反応混合物を、100℃で16時間加熱した。粗製生成物を、HPLCにより精製して、5-(4-アミノ-2-フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(4 mg,7.6 mmol, 22%収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI m/z 530.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (br s, 1H), 8.73 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 8.54 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.49 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.68 -7.54 (m, 1H), 7.19 -7.04 (m, 2H), 5.34 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 5.23 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.79 -4.59 (m, 1H), 4.49 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 4.41 -4.27 (m, 1H), 4.04 (br s, 3H), 3.99 -3.70 (m, 2H), 3.59 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 3.34 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H).

実施例1703：5-(5-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

1703A：アセトニトリル(2456 μl)中のN-((4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウムブロミド,ブロミド塩(150 mg, 0.368 mmol)、イミダゾール(75 mg, 1.105 mmol)およびヒューニッヒ塩基(129 μl, 0.737 mmol)の混合物を、24時間還流加熱した。濾過の後に、濾液を真空で蒸発させた。粗製生成物を、12分かけて0〜100%Bで溶出する(A：95%水/5% アセトニトリル/10 nM 酢酸アンモニウム, B：5%水/95% アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム)Luna C18カラムでの逆相分取HPLCにより精製して(10 μM, 30x100 mm)、5-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(8 mg, 0.027 mmol, 7 %収率)を白色固体として得た。
MS ESI (m/z) 293.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.50 (s, 2H).

1703：1,4-ジオキサン(2mL)中の5-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(7 mg, 0.024 mmol)、N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(11.54 mg, 0.024 mmol)、K₃PO₄(2M, 35.8 μl, 0.072 mmol)の混合物を脱気して、N₂で再度充填した。Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(1.950 mg, 2.388 μmol)を加えて、反応混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、HPLCにより精製して、5-(5-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(11 mg, 13.8 mmol, 58%収率)を得た。
MS ESI m/z 570.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.04 -8.98 (m, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.80 -8.71 (m, 1H), 8.51 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 -7.59 (m, 3H), 7.27 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.44 -5.18 (m, 1H), 4.89 -4.57 (m, 1H), 4.04 (d, J=6.1 Hz, 3H), 3.99 -3.84 (m, 2H), 3.82 -3.68 (m, 1H), 3.21 -3.11 (m, 1H), 2.86 -2.74 (m, 4H).

実施例1704：5-(4-アミノ-5-((2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(1.3 mg, 2.2 μmol, 9 %収率)を得た。
MS ESI m/z 584.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 -8.84 (m, 1H), 8.66 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 8.56 -8.44 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.41 -5.18 (m, 1H), 4.88 -4.63 (m, 1H), 4.03 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 3.96 -3.67 (m, 3H), 2.93 -2.65 (m, 5H), 2.33 (s, 3H).

実施例1705：5-(4-アミノ-5-((4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(4.3 mg, 7.4 μmol, 28 %収率)を得た。
MS ESI m/z 584.2 (M+H)⁺.
LC/MS 保持時間(方法3を用いる)＝1.23 min

実施例1706：5-(4-アミノ-5-((4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(1.8 mg, 3.0 μmol, 12 %収率)を得た。
MS ESI m/z 604.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.65 (br d, J=17.1 Hz, 1H), 8.55 -8.44 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.42 -5.18 (m, 1H), 4.85 -4.56 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.1 Hz, 3H), 3.99 -3.66 (m, 3H), 3.29 -3.12 (m, 1H), 2.89 -2.71 (m, 4H).

実施例1707：5-(5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(5.5 mg, 8.0 μmol, 33 %収率)を得た。
MS ESI m/z 571.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 -8.47 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 -5.20 (m, 1H), 4.88 -4.52 (m, 1H), 4.04 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 4.00 -3.61 (m, 3H), 3.32 -3.11 (m, 1H), 2.90 -2.69 (m, 4H).

実施例1708：5-(5-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(6.0 mg, 9.7 μmol, 37 %収率)を得た。
MS ESI m/z 620.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (s, 1H), 8.70 -8.61 (m, 1H), 8.48 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (br s, 4H), 7.30 -7.17 (m, 2H), 6.95 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.42 -5.16 (m, 1H), 4.85 -4.54 (m, 1H), 4.01 (d, J=5.8 Hz, 3H), 3.97 -3.66 (m, 3H), 3.30 -3.11 (m, 1H), 2.91 -2.69 (m, 4H).

実施例1709：5-(5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(5.0 mg, 8.8 μmol, 28%収率)を得た。
MS ESI m/z 570.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (br d, J=18.9 Hz, 1H), 8.51 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 8.07 -7.86 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.45 -5.21 (m, 1H), 4.93 -4.60 (m, 1H), 4.04 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 4.00 -3.68 (m, 3H), 3.32 -3.12 (m, 1H), 2.93 -2.69 (m, 4H).

実施例1710：5-(5-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(2.6 mg, 4.5 μmol, 17 %収率)を得た。
MS ESI m/z 572.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 -9.35 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (br d, J=18.6 Hz, 1H), 8.56 -8.41 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.49 -5.11 (m, 1H), 4.94 -4.54 (m, 1H), 4.04 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 4.00 -3.67 (m, 3H), 3.24 -3.11 (m, 1H), 2.91 -2.70 (m, 4H).

実施例1711：5-(5-((2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(4.0 mg, 7.0 μmol, 26 %収率)を得た。
MS ESI m/z 572.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 -8.96 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 8.50 (br dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 -7.60 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.44 -5.19 (m, 1H), 4.88 -4.60 (m, 1H), 4.03 (d, J=5.8 Hz, 3H), 4.00 -3.68 (m, 3H), 3.31 -3.11 (m, 1H), 2.91 -2.66 (m, 4H).

実施例1712：5-(4-アミノ-5-((4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(4.0 mg, 6.2 μmol, 28 %収率)を得た。
MS ESI m/z 646.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 -8.77 (m, 1H), 8.60 (br d, J=18.3 Hz, 1H), 8.49 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 8.06 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 -7.36 (m, 6H), 7.28 (br s, 1H), 6.49 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.43 -5.16 (m, 1H), 4.86 -4.60 (m, 1H), 4.02 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 3.99 -3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 -3.68 (m, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.32 -3.12 (m, 1H), 2.89 -2.69 (m, 4H).

実施例1713：5-(4-アミノ-5-((5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(4.0 mg, 6.2 μmol, 28 %収率)を得た。
MS ESI m/z 646.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 8.50 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 -7.70 (m, 3H), 7.58 (br s, 1H), 7.36 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 7.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.44 -5.19 (m, 1H), 4.88 -4.56 (m, 1H), 4.04 (d, J=5.8 Hz, 3H), 4.00 -3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.82 -3.67 (m, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.26 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 3.22 -3.11 (m, 1H), 2.89 -2.66 (m, 4H).

実施例1714：5-(4-アミノ-5-((メトキシアミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(6.8 mg, 12.4 μmol, 34 %収率)を得た。
MS ESI m/z 549.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 -8.89 (m, 1H), 8.81 (br d, J=18.9 Hz, 1H), 8.51 (br dd, J=11.6, 7.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 -7.28 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.45 -5.20 (m, 1H), 4.89 -4.61 (m, 1H), 4.19 (br s, 2H), 4.04 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 4.01 -3.69 (m, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.25 -3.12 (m, 1H), 2.91 -2.68 (m, 4H).

実施例1715：5-(4-アミノ-5-((3-オキソテトラヒドロピリダジン-1(2H)-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(5.0 mg, 8.3 μmol, 55 %収率)を得た。
MS ESI m/z 602.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 8.86 -8.70 (m, 1H), 8.51 (br dd, J=11.3, 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.43 -5.17 (m, 1H), 4.90 -4.58 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 4.01 -3.68 (m, 3H), 3.49 -3.34 (m, 4H), 3.31 -3.23 (m, 1H), 3.23 -3.13 (m, 1H), 2.93 (br s, 2H), 2.88 -2.70 (m, 4H), 2.35 (br t, J=6.6 Hz, 1H).

実施例1716：5-(4-アミノ-5-((テトラヒドロピリダジン-1(2H)-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(5.0 mg, 8.5 μmol, 18 %収率)を得た。
MS ESI m/z 588.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 -8.89 (m, 1H), 8.86 -8.74 (m, 1H), 8.51 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 7.96 -7.80 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.44 -5.16 (m, 1H), 4.88 -4.59 (m, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.04 (br d, J=3.4 Hz, 3H), 4.01 -3.68 (m, 4H), 3.24 -3.12 (m, 1H), 2.93 -2.69 (m, 6H), 2.08 (br s, 1H), 1.95 -1.81 (m, 4H), 1.65 (br s, 1H).

実施例1717：2,2,2-トリフルオロエチル(3R,4S)-3-(5-(4-アミノ-5-(モルホリノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(4.0 mg, 6.7 μmol, 23 %収率)を得た。
MS ESI m/z 596.9 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.40 -5.16 (m, 1H), 4.87 -4.63 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.94 -3.61 (m, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.33 (br d, J=10.7 Hz, 1H).

実施例1718：5-(4-アミノ-5-(モルホリノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(4.0 mg, 6.3 μmol, 22 %収率)を得た。
MS ESI m/z 631.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 -9.37 (m, 1H), 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 -7.55 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.88 -4.70 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.86 -3.78 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.63 -3.54 (m, 7H), 3.50 -3.42 (m, 2H), 3.35 (br t, J=9.8 Hz, 1H), 2.71 (td, J=10.5, 6.1 Hz, 3H).

実施例1719：5-(4-アミノ-5-(モルホリノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1703と同じ方法で製造して、表題生成物(4.0 mg, 6.5 μmol, 22 %収率)を得た。
MS ESI m/z 617.0 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 -8.88 (m, 1H), 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.56 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 -7.14 (m, 1H), 5.38 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.86 -4.69 (m, 1H), 4.67 -4.52 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (br t, J=9.1 Hz, 1H).

実施例1720：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(2-(2-フェニルモルホリノ)エチル)ニコチンアミド

1720A：2-(2-フェニルモルホリノ)アセトニトリル：100 mLの丸底フラスコに、2-フェニルモルホリン(569 mg, 3.49 mmol)およびK₂CO₃(530 mg, 3.83 mmol)/CH₃CN(10 mL)を加えて、白色懸濁液を得た。2-ブロモアセトニトリル(0.235 mL, 3.49 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮して、目的の生成物(706 mg, 3.49 mmol, 100%収率)を無色粘性油として得た。
MS ESI m/z 203.0 (M+H)⁺

1720B：2-(2-フェニルモルホリノ)エタン-1-アミン：50 mLの丸底フラスコに、2-(2-フェニルモルホリノ)アセトニトリル(706 mg, 3.49 mmol)/THF(10 mL)を加えて、褐色溶液を得た。LiAlH₄(10.47 mL, 10.47 mmol)を滴加した。混合物を、室温で終夜20時間攪拌した。反応混合物に、無水Na₂SO₄を加えて、発泡が無くなるまで、ゆっくりと水を滴加してクエンチした(ガスが発生し、発熱する！)。混合物を、EtOAcで希釈して、濾過した。有機溶液を濃縮して、目的の生成物(611 mg, 2.96 mmol, 85%収率)を淡黄色油状物として得て、これをそのまま使用した。

1720：DMF(0.5 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸(33.7 mg, 0.1 mmol)、BOP(66.3 mg, 0.150 mmol)、2-(2-フェニルモルホリノ)エタン-1-アミン(20.63 mg, 0.100 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.087 mL, 0.500 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製反応混合物を、以下の条件で分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間23%Bで保持し、20分かけて23〜63% B、次いで4分間100％Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(2-(2-フェニルモルホリノ)エチル)ニコチンアミド(11.5 mg, 0.021 mmol, 21 %収率)を得た。
MS ESI m/z 526.3 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.48 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (d, J＝6.8 Hz, 4H), 7.26 (t, J＝6.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J＝9.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J＝12.3, 9.9 Hz, 1H), 3.01 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.01 (t, J＝10.8 Hz, 1H).

実施例1721：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(2-(3-フェニルモルホリノ)エチル)ニコチンアミド

2-(3-フェニルモルホリノ)エタン-1-アミンおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1720に記述した方法により製造して、表題生成物(22.6 mg, 0.041 mmol, 41%収率)を得た。
MS ESI m/z 526.3 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 1H), 8.40 (t, J＝5.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 5H), 3.86 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J＝25.7 Hz, 5H), 3.42 - 3.08 (m, 5H), 2.61 (dt, J＝15.0, 8.0 Hz, 1H), 2.31 (dt, J＝13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.07 (dt, J＝11.4, 4.9 Hz, 1H).

実施例1722：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(2-(3-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)ニコチンアミド

2-(3-フェニルピペリジン-1-イル)エタン-1-アミン塩酸塩および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸を用いて、実施例1720に記述した方法により製造して、表題生成物(25.0 mg, 0.046, 59%収率)を得た。
MS ESI m/z 540.3 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (p, J＝7.1, 6.5 Hz, 4H), 7.19 (d, J＝6.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (dd, J＝10.3, 4.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.76 (t, J＝14.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J＝19.2, 18.2, 7.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J＝12.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J＝13.3 Hz, 1H), 1.63 (q, J＝12.4, 10.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H).

実施例1723：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

1723A：1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-アミン： 50 mLの丸底フラスコに、MeOH(12 mL)中の1-ベンジル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(450 mg, 2.215 mmol)およびPd-C(236 mg, 0.221 mmol)を加えて、黒色懸濁液を得た。反応混合物を、水素バルーン下において18時間処理した。混合物を濾過して、EtOAc/MeOHで洗った。有機溶液を濃縮して、生成物(382 mg, 2.22 mmol, 100%収率)を褐色油状物として得た。
MS ESI m/z 174.0 (M+H)⁺.

1723：1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-アミンおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸を用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物を得た(5.9 mg, 0.011 mmol, 11%収率)。
MS ESI m/z 509.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.37 (s, 1H), 8.89 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (dd, J＝28.8, 8.0 Hz, 7H), 5.19 (s, 2H).

実施例1724：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド

1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-アミン(1723A)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1723に記述した方法により製造して、表題生成物(26.0 mg, 0.053 mmol, 53%収率)を得た。
MS ESI m/z 493.1 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).

実施例1725：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-アミンおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸を用いて、実施例1723に記述した方法により製造して、表題生成物(1.2 mg, 0.0024 mmol, 2%収率)を得た。
MS ESI m/z 509.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.55 (s, 1H), 8.93 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 6H), 6.68 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).

実施例1726：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルニコチンアミド

1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-アミンおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1723に記述した方法により製造した(16.6 mg, 0.032 mmol, 32%収率)。
MS ESI m/z 493.2 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.88 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.49 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).

実施例1727：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルニコチンアミド

1727A：tert-ブチル(3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバメート：50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(2-オキソプロピル)カルバメート(0.173 g, 1 mmol)/THF(1.5 mL)を加えて、無色溶液を得た。(4-フルオロベンジル)マグネシウムクロリド(4.00 mL, 1.0 mmol)を滴加した。得られる透明な混合物を、室温で2時間攪拌した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、混合物を、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。残留物を、次の脱保護工程で直接使用した。

1727B：1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート,TFA：50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバメート(0.283 g, 1 mmol)/CH₂Cl₂(2 mL)を加えて、無色懸濁液を得た。TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で30分間攪拌した。揮発物質を、揮散させて目的の生成物を褐色油状物として得た。
MS ESI m/z 166.0 (M-H₂O)-.

1727：1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール 2,2,2-トリフルオロアセテートおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(3.6 mg, 0.0072 mmol, 7%収率)を得た。
MS ESI m/z 503.2 (M+H)^+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.27 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (dd, J＝8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.15 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).

実施例1728および1729：(未帰属ジアステレオマー) (5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン

1728/9A：tert-ブチル 3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、tert-ブチル 3-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(457 mg, 2.143 mmol)/THF(4 mL)を加えて、無色溶液を得た。(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(2.250 mL, 2.250 mmol)を、室温で滴加した。混合物を、室温で30分間攪拌した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(766 mg, xx mmol, 100% 物質の回収)を無色粘性油として得た。
MS ESI m/z 332.2 (M+Na)⁺.

1728/9B：(4-フルオロフェニル)(ピペリジン-3-イル)メタノール 2,2,2-トリフルオロアセテート,TFA：50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(254 mg, 0.706 mmol)/CH₂Cl₂(2 mL)を加えて、無色溶液を得た。TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で30分間攪拌した。LCMSにより、2つのジアステレオマーが示された。揮発物質を、揮散させて目的の生成物を褐色油状物として得て、これをそのまま使用した。
MS ESI (m/z) 210.0 (M+H)⁺

1728および1729：1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート,TFAおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(1728：7.0 mg, 0.012 mmol, 13%収率)を得た；1729：15.5 mg, 0.029 mmol, 29%収率)。各々についてのNMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 529.2 (M+H)⁺(両方の生成物について)
LC/MS 保持時間(方法3を用いる)＝1.13 min
LC/MS 保持時間(方法4を用いる)＝1.16 min

実施例1730：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(1727B)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸を用いて、実施例1727に記述した方法により製造して、表題生成物(9.4 mg, 0.018 mmol, 18%収率)を得た。各々についてのNMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 519.2 (M+H)^+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.27 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (dd, J＝8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.33 (qd, J＝13.3, 5.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.05 (s, 3H).

実施例1731および1732：(未帰属ジアステレオマー)(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン

1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(1728B)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸を用いて、実施例1729/1730に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物を得た(1731：7.7 mg, 0.014 mmol, 15.%収率；1732：11.3 mg, 0.021 mmol, 22%収率)。各々についてのNMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 529.2 (M+H)⁺(両方の生成物について).
LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.79 min
LC/MS 保持時間(方法1を用いる)＝1.88 min

実施例1733および1734：(未帰属ジアステレオマー) (5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)(3-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メタノン

1733/4A：tert-ブチル 3-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、tert-ブチル 3-アセチルピペリジン-1-カルボキシレート(480 mg, 2.112 mmol)/THF(4 mL)を加えて、無色溶液を得た。(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(2.53 mL, 2.53 mmol)を、室温で滴加した。混合物を、室温で30分間攪拌した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(784.2 mg, 100% 物質の回収)を無色粘性油として得た。
MS ESI m/z 346.2 (M+Na)⁺.

1733/4B：1-(4-フルオロフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート,TFA：50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(244.2 mg, 0.657 mmol)/CH₂Cl₂(1.5 mL)を加えて、無色溶液を得た。TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で30分間攪拌した。揮発物質を、揮散させて目的の生成物を褐色油状物として得て、これを次反応に直接使用した。
MS ESI m/z 224.0 (M+H)⁺.

1733および1734：11-(4-フルオロフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール 2,2,2-トリフルオロアセテートおよびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(1733：1.8 mg, 0.0028 mmol, 3%収率；1734：1.4 mg, 0.0024 mmol, 3%収率)を得た。各々についてのNMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 559.3 (M+H)⁺(両方の生成物について)
LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.64 min(両方の生成物について)

実施例1735および1736：(未帰属ジアステレオマー) (5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)(3-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メタノン

1735および1736：11-(4-フルオロフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(1733B)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1729/1729に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(1735：2.4 mg, 0.0038 mmol, 4%収率；1736：1.0 mg, 0.0018 mmol, 2%収率)を得た。各々についてのNMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 543.3 (M+H)(両方の生成物について)
1735：LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.60 min
1736：LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.58 min

実施例1737および1738：(未帰属ジアステレオマー) (5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルピペリジン-1-イル)メタノン

1737/8A：tert-ブチル 3-ホルミル-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、CH₂Cl₂(15 mL)中のtert-ブチル 3-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(0.640 g, 3 mmol)およびヨウ化メチル(0.563 mL, 9.00 mmol)を加えて、窒素下にて無色溶液を得た。0℃に冷却した後に、カリウム tert-ブトキシド(0.438 g, 3.90 mmol)を加えた。30分後に、冷却浴を外した。反応混合物を、室温で5時間攪拌して、ブラインでクエンチした。層を分離した。水層を、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮して、無色油状物(〜930 mg)を得た。粗製物質の一部を、直接次工程に使用した。

1737/8B：tert-ブチル 3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、tert-ブチル 3-ホルミル-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(682 mg, 3 mmol)(ドライベンゼンと共に共沸させた)/THF(8 mL)を加えて、無色溶液を得た。(4-フルオロフェニル)マグネシウム ブロミド(3.60 mL, 3.60 mmol)を、室温で滴加した。混合物を、室温で30分間攪拌した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(995 mg, 3.0 mmol, 100% 物質の回収)を無色粘性油として得た。
MS ESI m/z 346.1 (M+H)⁺.

1737/8C：(4-フルオロフェニル)(3-メチルピペリジン-3-イル)メタノール 2,2,2-トリフルオロアセテート,TFA：50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(320 mg, 0.989 mmol)/CH₂Cl₂(2 mL)を加えて、無色溶液を得た。TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で60分間攪拌した。揮発物質を、揮散させて目的の生成物(粗製物328 mg)を褐色油状物として得て、これを次の反応に直接使用した。
MS ESI m/z 224.2 (M+H)⁺.

1737および1738：(4-フルオロフェニル)(3-メチルピペリジン-3-イル)メタノール 2,2,2-トリフルオロアセテートおよびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物を得た(1737：7.3 mg, 0.012 mmol, 12%収率；1738：7.1 mg, 0.012 mmol, 12%収率)。各々についてのNMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 559.2 (M+H)⁺(両方の生成物について)
1737：LC/MS 保持時間(方法1を用いる)＝1.83 min
1738：LC/MS 保持時間(方法1を用いる)＝1.94 min

実施例1739および1740：(未帰属ジアステレオマー) (5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルピペリジン-1-イル)メタノン

(4-フルオロフェニル)(3-メチルピペリジン-3-イル)メタノール 2,2,2-トリフルオロアセテート(1737C)およびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1737/1738に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物を得た(1739：2.3 mg, 0.0042 mmol, 4%収率；1740：8.0 mg, 0.014 mmol, 14%収率)。各々についてのNMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 543.3 (M+H)⁺(両方の生成物について).
1739：LC/MS 保持時間(方法1を用いる)＝1.94 min
1740：LC/MS 保持時間(方法1を用いる)＝1.73 min

実施例1741：(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン

1741A：tert-ブチル 3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(227 mg, 1.139 mmol)/THF(2 mL)を加えて、無色溶液を得た。(4-フルオロベンジル)塩化マグネシウム(4.78 mL, 1.196 mmol)を、室温で滴加した。混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(317 mg, 1.02 mmol, 90% 未精製)を無色粘性油として得て、これをそのまま使用した。

1741B：3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート,TFA：50 mLの丸底フラスコ内に、tert-ブチル 3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(317 mg, 1.025 mmol)/CH₂Cl₂(2 mL)を入れ、無色溶液を得た。TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で60分間攪拌した。揮発物質を、揮散させて目的の生成物(粗生成物 375 mg)を暗色油状物として得て、これをそのまま直接用いた。
MS ESI m/z 210.2 (M+H)⁺.

1741：3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテートおよびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離した。NMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。MS ESI m/z 545.2 (M+H)⁺
LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.86 min

実施例1741：(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン

3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(1741B)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1741に記述した方法により製造して、表題生成物(9.1 mg, 0.017 mmol, 17%収率)を得た。
MS ESI m/z 529.2 (M+H)⁺
LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.69 min

実施例1743：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

1743A：1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール：250 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、4-フルオロベンズアルデヒド(1.24 g, 9.99 mmol)/THF(20 mL)を加えて、無色溶液を得た。プロパ-1-エン-2-イルマグネシウムブロミド(22 mL, 10.99 mmol)を、室温で滴加した。混合物を、室温で30分間攪拌した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物を淡褐色油状物(粗生成物：2.12 g)として得た。半分量を保持して、半分量(1.06 g)を次の反応に用いた。

1743B：(4-フルオロフェニル)(2-メチルオキシラン-2-イル)メタノール：250 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール(831 mg, 5 mmol)/CH₂Cl₂(20 mL)を加えて、無色溶液を得た。mCPBA(863 mg, 5.00 mmol)を終夜16時間加えた。反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、NaHCO₃溶液およびブラインで3回洗った。次いで、有機溶液を乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(836 mg, 4.59 mmol, 2工程で粗生成物92%収率)を明い黄色油状物として得た。

1743C：3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール：20 mL耐圧バイアルに、(4-フルオロフェニル)(2-メチルオキシラン-2-イル)メタノール(274 mg, 1.504 mmol)および7N アンモニア/MeOH(2 mL, 14.00 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで65℃で5時間加熱した。揮発物質を、真空で除去して、目的の粗製生成物(200 mg, 1.0 mmol, 67%収率)を若干褐色の粘性油状物として得た。
MS ESI m/z 200.1 (M+H)⁺.

1743：3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1,2-ジオールおよびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(20.0 mg, 0.036 mmol, 36%収率)を得た。
MS ESI m/z 535.1 (M+H)^+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.77 (m, 3H), 8.46 (d, J＝33.5 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.45 (ddd, J＝8.5, 5.5, 2.6 Hz, 2H), 7.11 (dtd, J＝9.0, 7.1, 6.1, 3.4 Hz, 2H), 5.58 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 4.71-4.51 (m, 2H), 4.09 (dd, J＝10.7, 1.8 Hz, 3H), 1.12-0.90 (m, 3H) (2つのジアステレオマー混合物).

実施例1744および1745：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルニコチンアミド

3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール(1743C)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1743に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(1744：12.8 mg, 0.025 mmol, 25%収率；1745：9.8 mg, 0.018 mmol, 18%収率)を得た。
MS ESI m/z 519.3 (M+H)⁺(両方の生成物について)

1744：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.35 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (dd, J＝8.6, 5.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.52 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 0.93 (s, 3H).
1745：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.38 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).

実施例1746：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2,4,4-トリメチルペンチル)-2-メチルニコチンアミド

1746A：2-メチル-2-ネオペンチルオキシラン：500mLの丸底フラスコに、2,4,4-トリメチルペンタ-1-エン(2.93 g, 26.1 mmol)/CH₂Cl₂(80 mL)を加えて、無色溶液を得た。mCPBA (5.85 g, 26.1 mmol)に続いて炭酸水素ナトリウム(2.193 g, 26.1 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜16時間攪拌した。反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、NaHCO₃溶液およびブラインで3回洗った。次いで、有機溶液を乾燥させて、濃縮して、粗生成物(3.39 g, 26.1 mmol 粗製100%収率)を、無色油状物として得た。

1755：1-アミノ-2,4,4-トリメチルペンタン-2-オール：75 mLの耐圧ビンに、2-メチル-2-ネオペンチルオキシラン(1.07 g, 8.35 mmol)および7N アンモニア/メタノール(15 mL, 105 mmol)を加えた。混合物を、62℃で終夜18時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、目的の生成物(620 mg, 51%)を淡褐色油状物として得た。それを、更なる精製をせずに使用した。

1755：1-アミノ-2,4,4-トリメチルペンタン-2-オールおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(13.3 mg, 0.029 mmol, 29%収率)を得た。
MS ESI m/z 465.2 (M+H)^+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.31 (t, J＝6.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.40 - 3.11 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.56 - 1.37 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).

実施例1747：(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン

1747A：tert-ブチル 3-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート：50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1728A) (577 mg, 1.604 mmol)/CH₂Cl₂(6 mL)を加えて、無色溶液を得た。デスマーチン・ペルヨージナン(1701 mg, 4.01 mmol)を、数回に分けて加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、NaHCO₃溶液(硫酸二ナトリウムと共に混合した)で処理した。層を分離した。水層を、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。残留物を、50%までのEtOAc/ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(336.4 mg, 1.09 mmol, 二工程に対して68%)を白色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.22 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J＝7.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.78 (t, J＝12.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1個の交換可能なプロトンは見られなかった。

1747B：tert-ブチル 3-(4-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：50 mLの丸底フラスコに、DMSO(2 mL)中のtert-ブチル 3-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(151 mg, 0.491 mmol)、Cs₂CO₃(160 mg, 0.491 mmol)および亜リン酸トリエチル(0.172 mL, 0.983 mmol)を加えて、白色懸濁液を得た。混合物を、1気圧の酸素(バルーン)下において、3.5日(80時間)攪拌した。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。残留物を、50%までのEtOAc/ヘキサンのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(123 mg, 0.38 mmol, 77%収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 346.1 (M+Na)^+
1H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.30-8.19 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.23-3.91 (m, 2H), 3.38 (br, 1H), 2.87 (ddd, J＝13.7, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.10-1.83 (m, 3H), 1.58 (d, J＝31.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 1H).

1747C：tert-ブチル 3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：20 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-(4-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.309 mmol)/MeOH(1 mL) を加えて、黄色の溶液を得た。NaBH₄(46.8 mg, 1.237 mmol)を加えた。混合物を、60分間攪拌した。揮発物質を揮散させた。残留物を、水およびEtOAcに分配した。層を分離した。水層を、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮して、白色固体(101 mg, 0.31 mmol, 100%収率)を得た。
MS ESI m/z 348.1 (M+Na)⁺.

1747D：3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート,TFA：50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(101 mg, 0.310 mmol)/CH₂Cl₂(2 mL)を加えて、無色溶液を得た。TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で60分間攪拌した。揮発物質を、揮散させて目的の生成物(粗生成物 120 mg)を褐色油状物として得て、これをそのまま直接用いた。
MS ESI m/z 226.0 (M+H)⁺.

1747：3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテートおよびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(16.7 mg, 0.028 mmol, 37%収率)を得た。
MS ESI m/z 561.1 (M+H)⁺
LC/MS 保持時間(方法1を用いる)＝1.1 min

実施例1748および1749：(未帰属ジアステレオマー) (5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン

3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(1747D)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1747に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(1748：15.0 mg, 0.027 mmol, 34%収率；1749：8.2 mg, 0.014 mmol, 18%収率)を得た。各々についてのNMRは、ジアステレオマー混合物であるために帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 545.1 (M+H)⁺(両方の生成物について).
1748：LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.51 min
1749：LC/MS 保持時間(方法1を用いる)＝1.54 min

実施例1750：(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン

1750A：tert-ブチル 3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-5-オキソピペリジン-1-カルボキシレート：オーブン乾燥した50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3,5-ジオキソピペリジン-1-カルボキシレート(580 mg, 2.72 mmol)/THF(5 mL)を加えて、黄色懸濁液を得た。NaH(163 mg, 4.08 mmol)を、窒素下において加えた。混合物を、30分間窒素下において攪拌した。(4-フルオロベンジル)塩化マグネシウム(16.32 mL, 4.08 mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで60℃で3時間攪拌した。反応を、ゆっくりと、飽和NH₄Cl溶液を用いてクエンチして、混合物を、EtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。残留物を、60%までEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(220 mg, 0.68 mmol, 25%)を若干褐色がかった高粘性油として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.24-7.18 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.14 (td, J＝11.2, 9.3, 6.5 Hz, 1H), 4.01-3.70 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.18-1.88 (br, 1H), 1.46 (s, 9H).

1750B：tert-ブチル 3-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：20 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-5-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(88.9 mg, 0.275 mmol)/MeOH(1 mL)を加えて、黄色溶液を得た。NaBH₄(41.6 mg, 1.100 mmol)を加えた。混合物を、60分間攪拌した。揮発物質を揮散させた。残留物を、水およびEtOAcに分配した。層を分離した。水層を、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮して、褐色油状物(85 mg, 0.026 mmol, 95%)を得て、これをそのまま使用した。
MS ESI m/z 348.1 (M+Na)⁺.

1750C：3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-3,5-ジオール2,2,2-トリフルオロアセテート,TFA：50 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(83 mg, 0.255 mmol)/CH₂Cl₂(2 mL)を加えて、無色溶液を得た。TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で60分間攪拌した。揮発物質を、揮散させて目的の生成物(粗生成物 100 mg)を褐色油状物として得て、これを直接そのまま用いた。
MS ESI m/z 226.0 (M+H)⁺.

1750：3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-3,5-ジオール2,2,2-トリフルオロアセテートおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(9.8 mg, 0.017 mmol, 27%収率)を得た。
MS ESI m/z 544.9 (M+H)⁺
LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝0.88 min

実施例1751：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(5,5,5-トリフルオロ-2,4-ジヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ペンチル)ニコチンアミド

1751A：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(オキシラン-2-イルメチル)プロパン-2-オール：250 mL 丸底フラスコに、1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ペンタ-4-エン-2-オール(1.37 g, 6.58 mmol)/CH₂Cl₂(20 mL)を加えて、無色溶液を得た。mCPBA(1.475 g, 6.58 mmol)に続いて炭酸水素ナトリウム(0.553 g, 6.58 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜16時間攪拌した。反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、NaHCO₃溶液およびブラインで3回洗った。次いで、有機溶液を乾燥させて、濃縮して、粗生成物(1g, 粗生成物68%, 生成物は高い揮発性であるか、または水溶解性である)を、無色油状物として得た。粗製生成物を、直接次の工程に使用した。

1751B：5-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2,4-ジオール：75 mLの耐圧ビンに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(オキシラン-2-イルメチル)プロパン-2-オール(1g, 4.46 mmol)および7N アンモニア/MeOH(15 mL, 105 mmol)を加えた。混合物を、62℃で終夜18時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、目的の生成物(470 mg, 1.95 mmol 44%収率)を若干茶色がかった固体として得た。それを、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。

1751：5-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2,4-ジオールおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(13.0 mg, 0.023 mmol, 23%収率)を得た。
MS ESI m/z 561.0 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.63 (t, J＝5.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.19 (d, J＝15.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H).

実施例1752：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルニコチンアミド

1752A：2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)-2-メチルオキシラン：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、(4-フルオロフェニル)(2-メチルオキシラン-2-イル)メタノール(1743B) (342 mg, 1.877 mmol)/THF(4 mL)を加えて、無色溶液を得た。NaH(225 mg, 5.63 mmol)を加えた。混合物を、室温で5分間攪拌して、MeI(0.352 mL, 5.63 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜16時間攪拌した。反応を、飽和NH₄Cl溶液を用いてゆっくりとクエンチした(ガスが発生する)。反応混合物を、EtOAcおよび水を希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗った。次いで、有機溶液を乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(440 mg, 1.88 mmol, 粗生成物＞100%質量)を明黄色油状物として得た。

1752B：3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-オール：20 mL耐圧バイアルに、MeOH(2 mL, 14.00 mmol)中の2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)-2-メチルオキシラン(0.184 g, 0.939 mmol)および7N アンモニアを加えた。混合物を、65℃で終夜18時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、粗製の目的生成物(211 mg, 0.094 mmol, 100%収率)を若干の褐色粘性油状物として得た。
MS ESI m/z 214.1 (M+H)⁺.

1752：3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-オールおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(8.3 mg, 0.015 mmol, 15%収率)を得た。
MS ESI m/z 533.0 (M+H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.34 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (dd, J＝8.4, 5.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)溶媒の抑制により4つのプロトンが消失

実施例1753および1753：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-メチルプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-オール(1752B)およびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1752に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題の化合物(1753：3.1 mg, 0.0057 mmol, 5.7%収率；1754：2.0 mg, 0.035 mmol, 3.5%収率)を得た。
1753：MS ESI m/z 549.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J＝4.6 Hz, 2H), 8.39 (t, J＝5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (t, J＝6.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)(溶媒抑制のため5つのプロトンが消失).
1754：MS ESI m/z 549.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J＝4.6 Hz, 2H), 8.39 (t, J＝5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (t, J＝6.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).

実施例1755：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(5,5,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-2,4-ジメチルペンチル)ニコチンアミド

1755A：5,5,5-トリフルオロ-2,4-ジメチルペンタ-1-エン-3-オール：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパノール(636 mg, 5.04 mmol)/THF(5 mL)を加えて、無色溶液を得た。プロパ-1-エン-2-イルマグネシウムブロミド(12.11 mL, 6.05 mmol)を、室温で滴加した。混合物を、室温で2時間攪拌した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、Et₂Oで希釈した。層を分離した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(578 mg, 68%)を若干茶色がかった油状物として得た。この物質は、高い揮発性であり、室温でのハウスバキュームにより、ある程度生成物が揮発した可能性があろう。それを直接次の工程に使用した。

1755B：3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-1-(2-メチルオキシラン-2-イル)プロパン-1-オール：
50 mLの丸底フラスコに、5,5,5-トリフルオロ-2,4-ジメチルペンタ-1-エン-3-オール(578 mg, 3.44 mmol)/CH₂Cl₂(10 mL)を加えて、無色溶液を得た。mCPBA(770 mg, 3.44 mmol)に続いて炭酸水素ナトリウム(289 mg, 3.44 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、NaHCO₃溶液およびブラインで3回希釈した。次いで、有機溶液を乾燥させて、濃縮して、粗生成物(520 mg, 2.82 mmol, 2工程に対して82% 粗製収率)を、無色油状物として得た。

1755C：2-メチル-2-(3,3,3-トリフルオロ-1-メトキシ-2-メチルプロピル)オキシラン：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-1-(2-メチルオキシラン-2-イル)プロパン-1-オール(226 mg, 1.227 mmol)/THF(3 mL)を加えて、無色溶液を得た。NaH(147 mg, 3.68 mmol)を加えた。混合物を、室温で5分間攪拌して、MeI(0.230 mL, 3.68 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。反応を、ゆっくりと、飽和NH₄Cl溶液を用いてクエンチした(ガスが発生する)。反応混合物を、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(400 mg, 1.23 mmol, 100% 物質回収され、幾らか溶媒が残っていた)を明黄色油状物として得て、これを次の工程に使用した。

1755D：1-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-3-メトキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-オール：20 mL耐圧バイアルに、2-メチル-2-(3,3,3-トリフルオロ-1-メトキシ-2-メチルプロピル)オキシラン(243 mg, 1.227 mmol)(粗製)および7N アンモニア/MeOH(2 mL, 14 mmol)を加えた。混合物を、65℃で18時間攪拌した。揮発性物質を、真空で除去して、粗製の目的生成物(135 mg, 0.63 mmol, 51%収率)を淡褐色の高粘性油状物として得た。
MS ESI m/z 214.1 (M+H)

1755：1-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-3-メトキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-オールおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(9.7 mg, 0.018 mmol, 18%収率)を得た。
MS ESI m/z 535.3 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.44-8.29 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J＝72.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J＝15.2, 8.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J＝3.7 Hz, 3H), 1.18-1.04 (m, 7H) (2つのジアステレオマー混合物：〜2/1).

実施例1756：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)-2-メチルニコチンアミド

DMSO(1 mL)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルニコチンアミド(実施例1753)(87 mg, 0.168 mmol)およびIBX(70.5 mg, 0.252 mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。粗製生成物を、prep-LC/MSにより精製して、表題生成物(18.0 mg, 0.033 mmol, 20%収率)を得た。
MS ESI m/z 517.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.52 (t, J＝6.3 Hz, 1H), 8.27 (q, J＝5.7 Hz, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

実施例1757：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルニコチンアミド

1757A：1-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、2-フルオロベンズアルデヒド(0.601 g, 4.84 mmol)/THF(10 mL)を加えて、無色溶液を得た。プロパ-1-エン-2-イルマグネシウムブロミド(10.7 mL, 5.33 mmol)を、室温で1時間滴加した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(粗製：0.928 g, 4.84 mmol, 100%収率)を、青白い油状物として得た。
H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (td, J＝7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (td, J＝7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J＝10.4, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.21 (dt, J＝1.5, 0.8 Hz, 1H), 5.00 (q, J＝1.4 Hz, 1H), 1.69 (d, J＝0.7 Hz, 3H)；
⁹F NMR (470 MHz, CDCl₃) δ -119.07.

1757B：(2-フルオロフェニル)(2-メチルオキシラン-2-イル)メタノール：250 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、1-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール(804 mg, 4.84 mmol)/CH₂Cl₂(20 mL)を加えて、無色溶液を得た。mCPBA(1085 mg, 4.84 mmol)、次いで炭酸水素ナトリウム(407 mg, 4.84 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、NaHCO₃溶液およびブラインで3回洗った。次いで、有機溶液を乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(830 mg, 4.56 mmol, 2工程に対して94% 粗製収率, ジアステレオマーの割合は1/1に近い)を、青白い油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.75-6.96 (m, 4H), 5.28-4.74 (m, 1H), 3.34-3.04 (m, 1H), 2.86-2.46 (m, 2H), 1.42-1.08 (m, 3H)；
¹⁹F NMR (470 MHz, CDCl₃) δ -117.64, -117.84.

1757C：3-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール：20 mL耐圧バイアルに、(2-フルオロフェニル)(2-メチルオキシラン-2-イル)メタノール(307 mg, 1.685 mmol)および7N アンモニア/MeOH(3 mL, 21.00 mmol)を加えた。混合物を、65℃で18時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、粗製の目的生成物(340 mg, 1.69 mmol, 100%収率)を、若干褐色の粘性油状物として得た。それを、直接そのまま使用した。

1757：3-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1,2-ジオールおよびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1685に記述した方法により製造した。NMRは、ジアステレオマー混合物であるため帰属させることは困難であった。
MS ESI m/z 519.2 (M+H)
LC/MS 保持時間(方法2を用いる)＝1.35 min

実施例1758：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルニコチンアミド

1758A：1-(3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール：50 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、3-フルオロベンズアルデヒド(0.611 g, 4.92 mmol)/THF(10 mL)を加えて、無色溶液を得た。プロパ-1-エン-2-イルマグネシウムブロミド(10.83 mL, 5.42 mmol)を、室温で1時間滴加した。反応を、飽和NH₄Cl溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(0.988 g, 4.92 mmol, 100% 粗製収率, ある程度の溶媒残留物)を、青白い油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.26 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.98 (tdd, J＝8.5, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.21 (dt, J＝1.7, 0.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.99 (td, J＝1.6, 0.7 Hz, 1H), 1.63 (d, J＝1.1 Hz, 3H)；
¹⁹F NMR (470 MHz, CDCl₃) δ -113.15.

1758B：(3-フルオロフェニル)(2-メチルオキシラン-2-イル)メタノール：250 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、1-(3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール(818 mg, 4.92 mmol)/CH₂Cl₂(20 mL)を加えて、無色溶液を得た。mCPBA(1103 mg, 4.92 mmol)を、炭酸水素ナトリウムを加えた(413 mg, 4.92 mmol)。混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、NaHCO₃溶液およびブラインで3回洗った。次いで、有機溶液を乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(893 mg, 4.92 mmol, 二工程に対して100%粗製収率, 2つのジアステレオマーの2つのジアステレオマーの割合は、〜1/1であった)を明黄色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.47-6.88 (m, 4H), 4.61 (d, J＝105.3 Hz, 1H), 3.23-2.98 (m, 1H), 2.81-2.45 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 3H)；
¹⁹F NMR (470 MHz, CDCl₃) δ -112.61, -112.73.

1758C：3-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール：20 mL耐圧バイアルに、(3-フルオロフェニル)(2-メチルオキシラン-2-イル)メタノール(309 mg, 1.696 mmol)および7N アンモニア/MeOH(3 mL, 21.00 mmol)を加えた。混合物を、65℃で18時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、粗製の目的生成物(400 mg, 1.70 mmol, 100% 物質の回収)が、若干の褐色粘性油状物として残った。それをそのまま使用した。

1758：3-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1,2-ジオールおよびリチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネートを用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(13.0 mg, 0.025 mmol, 25%収率)を得た。
MS ESI m/z 519.1 (M+H)
¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.30 (t, J＝6.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (q, J＝7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.05 (t, J＝8.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)；19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.93.

実施例1759および1760：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルベンズアミド

3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール(1743C)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル安息香酸を用いて、実施例1743に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(1759：6.1 mg, 0.012 mmol, 12%収率)を得た；1760：10.7 mg, 0.020 mmol, 20%収率)。
MS ESI m/z 518.0 (M+H)(両方の生成物について)
1759：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.92 (d, J＝6.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (dd, J＝8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
1760：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (dd, J＝8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 4.51 (d, J＝4.2 Hz, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).

実施例1761および1762：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルベンズアミド

3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-オール(1752B)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル安息香酸を用いて、実施例1752に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(1761：7.9 mg, 0.014 mmol, 14%収率；1762：16.1 mg, 0.030 mmol, 30%収率)を得た。
MS ESI m/z 532.1 (M+H)(両方の生成物について)

1761：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 7.88 (t, J＝5.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J＝8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.51 (dd, J＝13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J＝2.7 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -51.08.
1762：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 88.18-7.99 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (t, J＝9.2 Hz, 3H), 7.17 (t, J＝8.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -51.08.

実施例1763：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルニコチンアミド

1763A：1-(1-(ジフルオロメトキシ)-2-メチルアリル)-4-フルオロベンゼン：20 mLのバイアルに、1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール(1743A) (0.504 g, 3.03 mmol)/CH₂Cl₂(1.8 mL)を加えて、無色溶液を得た。(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(1.848 g, 9.10 mmol)、次いで酢酸カリウム(1.786 g, 18.20 mmol)を加えた。水(1.8 mL)を加えた。混合物を、室温で22時間攪拌した。反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗った。有機溶液を、次いで乾燥させて、濃縮した。残留物を、40%までのEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(286 mg, 1.32 mmol, 44%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.32 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.29 (t, J＝75.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.20 (dt, J＝1.7, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (td, J＝1.5, 0.6 Hz, 1H), 1.65 (t, J＝1.2 Hz, 3H)；
¹⁹F NMR (470 MHz, CDCl₃) δ -82.79 (d, J＝76.5 Hz), -114.14.

1763B：2-((ジフルオロメトキシ)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルオキシラン：250 mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに、1-(1-(ジフルオロメトキシ)-2-メチルアリル)-4-フルオロベンゼン(286 mg, 1.323 mmol)/CH₂Cl₂(6 mL)を加えて、無色溶液を得た。mCPBA(296 mg, 1.323 mmol)、次いで炭酸水素ナトリウム(111 mg, 1.323 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、NaHCO₃溶液およびブラインで3回洗った。次いで、有機溶液を乾燥させて、濃縮して、粗生成物(320 mg, 1.32 mmol, 100% 粗製収率)を、無色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.32 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.58-6.10 (m, 1H), 5.48-4.79 (m, 2H), 2.96-2.68 (m, 1H), 1.67-1.24 (m, 3H)；¹⁹F NMR (470 MHz, CDCl₃) δ -82.16 (d, J＝25.9 Hz), -82.87, -113.35 (d, J＝72.2 Hz), -114.15. ¹H NMRは、2つの異性体の混合物を示した。

1763C：3-アミノ-1-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール：20 mL耐圧バイアルに、2-((ジフルオロメトキシ)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルオキシラン(307 mg, 1.323 mmol)およびアンモニア(3 mL, 21.00 mmol)(MeOH中で7N)を加えた。混合物を、65℃で18時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、粗製目的生成物(288 mg, 1.16 mmol, 二工程に対して87% 粗製収率)が若干の褐色粘性油状物として残った。それをそのまま直接使用した。
MS ESI m/z 250.1 (M+H)

1763：3-アミノ-1-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オールおよび5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例1685に記述した方法により製造して、表題生成物(24.3 mg, 0.042 mmol, 42%収率)を得た。
MS ESI m/z 569.1 (M+H)
¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.45-8.32 (m, 2H), 8.18 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (dt, J＝8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.20 (td, J＝8.8, 1.7 Hz, 2H), 6.83-6.50 (m, 1H), 5.03 (d, J＝4.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.29-3.06 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.07 (d, J＝24.4 Hz, 3H)；¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -51.17 (2つの異性体の混合物を示した).

実施例1764および1765：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチルベンズアミド

3-アミノ-1-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(1763C)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル安息香酸を用いて、実施例1763に記述した方法により製造して、prep-LC/MSにより分離して、表題生成物(1764：2.7 mg, 0.004 mmol, 4%収率；1765：5.3 mg, 0.009 mmol, 9%収率)を得た。
MS ESI m/z 568.2 (M+H)(両方の異性体について)
1764：¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.06-7.92 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J＝8.9 Hz, 2H), 6.62 (dd, J＝77.2, 74.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.50 (dd, J＝13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J＝9.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
1765：¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (t, J＝6.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (dd, J＝8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 6.68 (t, J＝75.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.50 (dd, J＝13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).

実施例1766：N-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブタンアミド

1766A：7-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン：1,4-ジオキサン(5 mL)中の7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(400 mg, 1.42 mmol)および2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン(427 mg, 1.708 mmol)の溶液に、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(116 mg, 0.142 mmol)、次いで2.0M リン酸三カリウム/H₂O(2.14 mL, 4.27 mmol)を加えた。混合物を85℃で2.5時間攪拌した。室温に冷却した後に、この反応混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈した。有機物質を、水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン中で再結晶化して、7-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(240 mg, 0.740 mmol, 52 %収率)を得た。
MS ESI m/z 325.1 (M+H)⁺.

1766B：N-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタンアミド：DMF(1 mL)中の7-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(64 mg, 0.197 mmol)、4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタン酸(54.6 mg, 0.257 mmol)およびDIPEA(0.069 mL, 0.395 mmol)の溶液に、HATU(105 mg, 0.276 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌して、次いで40℃で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加えた。固体を、濾取して、風乾させて、粗生成物であるN-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタンアミド(56 mg, 0.108 mmol, 55 %収率)を得た。物質を、いずれの精製もせずに次工程に使用した。
MS ESI m/z 519.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.12 -8.09 (m, 1H), 8.04 -8.00 (m, 1H), 7.99 -7.96 (m, 2H), 7.49 -7.46 (m, 2H), 7.18 -7.15 (m, 1H), 4.13 -4.12 (m, 3H), 3.47 -3.43 (m, 2H), 2.94 -2.91 (m, 2H).

1766：N-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブタンアミド：N-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタンアミド(56 mg, 0.108 mmol)/THF(1 mL)の懸濁液に、NaBH₄(12.3 mg, 0.324 mmol)、次いで数滴のMeOHを加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。MeOHを加えて、この反応をクエンチして、次いで混合物を濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：30%Bで0分間保持、20分かけて30〜70% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(13.1 mg, 0.025 mmol, 23 %収率)を得た。
MS ESI m/z 521.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 -9.43 (m, 1H), 8.84 -8.79 (m, 1H), 8.48 -8.43 (m, 1H), 7.36 (s, 6H), 4.63 -4.57 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.48 -2.42 (m, 2H), 1.93 -1.86 (m, 2H).

実施例1767：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-2-メトキシニコチンアミド

1767A：tert-ブチル(3-オキソプロピル)カルバメート：CH₂Cl₂、DMSOおよびDIPEA(6.11 ml, 35.0 mmol)中のtert-ブチル(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート(1.75 g, 9.99 mmol)の溶液に、ピリジン/硫黄(VI)トリオキシド(3.97 g, 24.97 mmol)をゆっくりと室温で加えた。反応により発熱した。この反応を、室温で2時間攪拌した。濃縮後に、エーテル(100 mL)を加えた。有機物質を、水(3 x 80 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物であるtert-ブチル(3-オキソプロピル)カルバメート(1.2 g, 6.93 mmol, 69 %収率)を得た。物質を、いずれの精製もせずに次工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.85 -9.82 (m, 1H), 3.48 -3.41 (m, 2H), 2.76 -2.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

1767B：tert-ブチル(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)カルバメート：tert-ブチル(3-オキソプロピル)カルバメート(200 mg, 1.16 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、イソブチルマグネシウムブロミド/Et₂O(1.44 mL, 2.89 mmol)を、ゆっくりと-20℃でN₂下において攪拌した。この反応を、室温で2時間攪拌した。エーテル(50 mL)を加えた。有機物質を、水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物 tert-ブチル(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)カルバメート(215 mg, 0.929 mmol, 80 %収率)を得た。物質を、いずれの精製もせずに次の工程に使用した。

1767C：1-アミノ-5-メチルヘキサン-3-オール,TFA：tert-ブチル(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)カルバメート(215 mg, 0.929 mmol)/DCM(1 mL)の溶液に、TFA(0.4 mL, 5.19 mmol)をrtで加えた。この反応を、室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。物質を、いずれの精製もせずに次の工程に使用した。

1767D：ジオキサン(20 mL)中のメチル 5-ブロモ-2-メトキシニコチネート(1.48 g, 6.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.828 g, 7.20 mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(0.392 g, 0.480 mmol)および酢酸カリウム(0.883 g, 9.00 mmol)の混合物を、85℃で20時間攪拌した。7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1.518 g, 5.40 mmol)、次いで2.0 M K₂CO₃/水(7.50 mL, 15.00 mmol)を加えた。90℃で2時間攪拌の後に、混合物を濃縮して、その後水を加えた。固体を濾取した。EtOAcを加えて、残留物の塊を除いて、全ての固体を溶解させた。この塊を濾去した。濾液を濃縮して、EtOAc中で結晶化して、1.1gの透明な生成物を得た。母液を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-100%EtOAc)、別の300 mgの生成物を得た。
MS ESI m/z 368.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.95 -8.94 (m, 1H), 8.85 -8.83 (m, 1H), 8.09 -8.06 (m, 1H), 7.39 -7.36 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).

1767E：リチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート：メチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(1.4 g, 3.81 mmol)/THF(20 mL)のスラリーに、水酸化リチウム水和物(0.176 g, 4.19 mmol)/水(4 mL)の溶液を加えた。混合物を、室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させて、リチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(1.369 g, 3.81 mmol, 100 %収率)を得た。物質を、いずれの精製もせずに次工程に使用した。
MS ESI m/z 354.0 (M+H)⁺.

1767：リチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(36 mg, 0.100 mmol)/DMF(0.8 mL)のスラリーに、HATU(53.4 mg, 0.140 mmol)、次いでDIPEA(0.088 mL, 0.501 mmol)を加えた。室温で20分間攪拌して、粗生成物である1-アミノ-5-メチルヘキサン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート,TFA(49.2 mg, 0.200 mmol)を加えた。混合物を、室温で4時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間29% Bで保持、20分かけて29〜69% B、次いで4分間100％Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：27%Bで0分間保持、20分かけて27〜67%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物(6.1 mg, 0.013 mmol, 13 %収率)を得た。
MS ESI m/z 467.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 -8.85 (m, 1H), 8.80 -8.76 (m, 1H), 8.54 -8.47 (m, 1H), 8.18 -8.15 (m, 1H), 7.62 -7.56 (m, 1H), 4.05 -3.99 (m, 3H), 3.67 -3.57 (m, 1H), 3.46 -3.35 (m, 3H), 1.79 -1.62 (m, 2H), 1.55 -1.46 (m, 1H), 1.37 -1.30 (m, 1H), 1.20 -1.13 (m, 1H), 0.91 -0.84 (m, 6H).

実施例1768：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(2,3-ジヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-2-メトキシニコチンアミド

1768A：オキシラン-2-イル(フェニル)メタノール：1-フェニルプロパ-2-エン-1-オール(1.44 g, 10.7 mmol)/DCM(30 mL)の溶液に、mCPBA(3.61 g, 16.1 mmol)を、室温でゆっくりと加えた。混合物を、室温で18時間攪拌した。飽和NaHCO₃/水を加えて、有機物質を、DCMおよびEtOAcで抽出した。有機層を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-60%EtOAc)、オキシラン-2-イル(フェニル)メタノール(1.46 g, 9.72 mmol, 91 %収率)を得た。
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.47 -7.39 (m, 4H), 7.38 -7.34 (m, 1H), 4.99 -4.50 (m, 1H), 3.29 -3.24 (m, 1H), 3.02 -2.88 (m, 1H), 2.88 -2.78 (m, 1H).

1768B：3-アミノ-1-フェニルプロパン-1,2-ジオール：オキシラン-2-イル(フェニル)メタノール(700 mg, 4.66 mmol)に、7N アンモニア/MeOH(7 mL, 49.0 mmol)および水酸化アンモニウム(7 mL, 50.3 mmol)を、室温で加えた。混合物を、密封した耐圧ビン内において室温で終夜攪拌した。混合物を、真空で濃縮乾固させて、1-アミノ-2-フェニルエタン-1,2-ジオール(714 mg, 4.66 mmol, 100 %収率)を得た。
1H NMR (499 MHz, CD₃OD) δ 7.43 -7.33 (m, 4H), 7.31 -7.25 (m, 1H), 4.59 -4.50 (m, 1H), 3.72 -3.64 (m, 1H), 2.90 -2.68 (m, 1H), 2.56 -2.54 (m, 1H).

1768：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(2,3-ジヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-2-メトキシニコチンアミド：リチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(45 mg, 0.125 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、BOP(78 mg, 0.175 mmol)、次いでDIPEA(0.044 mL, 0.251 mmol)を加えた。室温で10分間攪拌した後に、3-アミノ-1-フェニルプロパン-1,2-ジオール(27.2 mg, 0.163 mmol)を加えた。この反応を、室温で20時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間18% Bで保持、20分かけて18〜58%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題生成物(8.9 mg, 14.4 μmol, 12%収率)を得た。
MS ESI m/z 503.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 -8.81 (m, 2H), 8.42 -8.33 (m, 1H), 8.19 -8.12 (m, 1H), 7.62 -7.56 (m, 1H), 7.41 -7.29 (m, 4H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 4.61 -4.52 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81 -3.73 (m, 1H), 3.16 -3.07 (m, 1H).

実施例1769：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(2,3-ジヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-2-メチルニコチンアミド

5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸(40 mg, 0.12 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、BOP(73.4 mg, 0.166 mmol)、次いでDIPEA(0.041 mL, 0.237 mmol)を加えた。室温で10分間攪拌した後に、3-アミノ-1-フェニルプロパン-1,2-ジオール(25.8 mg, 0.154 mmol)を加えた。この反応を、室温で20時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：12%Bで0分保持、20分かけて12〜52% B、次いで4分間100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題生成物(42.0 mg, 86.3 μmol, 73%収率)を得た。
MS ESI m/z 487.0 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 -9.12 (m, 1H), 8.36 -8.32 (m, 1H), 8.25 -8.15 (m, 2H), 7.64 -7.60 (m, 1H), 7.43 -7.38 (m, 2H), 7.36 -7.30 (m, 2H), 7.27 -7.21 (m, 1H), 5.32 -4.69 (m, 1H), 4.60 -4.50 (m, 1H), 3.85 -3.75 (m, 1H), 3.62 -3.50 (m, 1H), 2.60 -2.56 (m, 3H).

実施例1770：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)-2-メチルニコチンアミド

実施例1769に記述した方法と同じ方法を用いて、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)-2-メチルニコチンアミド(13.8 mg, 31.8 μmol, 32%収率)を得る。
MS ESI m/z 435.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 -8.94 (m, 1H), 8.17 (br d, J=1.9 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.50 -7.45 (m, 1H), 7.33 -6.83 (m, 1H), 3.27 -3.17 (m, 1H), 3.35 -3.04 (m, 1H), 2.87 -2.78 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.66 -1.48 (m, 2H), 0.71 -0.62 (m, 1H), 0.25 -0.16 (m, 2H), 0.12 --0.01 (m, 2H).

実施例1771：tert-ブチル(1-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート

1771A：tert-ブチル(1-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチンアミド)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸(36 mg, 0.10 mmol)/DMF(0.5 mL)の溶液に、BOP(62.1 mg, 0.140 mmol)、次いでDIPEA(0.035 mL, 0.200 mmol)を加えた。室温で10分間攪拌した後に、tert-ブチル(1-アミノ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(30.1 mg, 0.120 mmol)を加えた。この反応を、室温で2日間攪拌した。水(20 mL)を加えた。有機層を、DCM(3 x 30 mL)で抽出して、濃縮して、tert-ブチル(1-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(48 mg, 0.082 mmol, 82 %収率)を得た。物質を、いずれの精製もせずに次工程に使用した。
MS ESI m/z 570.2 (M+H)⁺.

1771：tert-ブチル(1-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミド)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(55 mg, 0.097 mmol)/DCM(1.5 mL)の溶液に、TFA(0.5 mL, 6.5 mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後に、混合物を濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：9% Bで0分保持して、20分かけて9〜49% B、次いで4分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題生成物 (28.3 mg, 0.060 mmol, 62 %収率)を得た。
MS ESI m/z 470.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 -9.13 (m, 1H), 8.56 -8.48 (m, 1H), 8.41 -8.36 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 -7.23 (m, 4H), 7.23 -7.17 (m, 1H), 3.22 -3.02 (m, 2H), 2.91 -2.72 (m, 2H), 2.58 (s, 4H).

実施例1772：N-(5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド

1772A：エチル 1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート：エチル 1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(500 mg, 3.57 mmol)/DMF(5 mL)の溶液に、1.0 M NaHMDS/THF(3.92 mL, 3.92 mmol)を、室温で10分間攪拌した。室温で15分間攪拌した後に、(ブロモメチル)ベンゼン(671 mg, 3.92 mmol)を滴加した。混合物を、室温で2時間攪拌した。水(50 mL)を加えて、EtOAc(2 x 80 mL)で抽出した。有機層を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(40g, ヘキサン-100%EtOAc)、第一溶出物であるエチル 1-ベンジル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(60 mg, 0.261 mmol, 7 %収率)および第二溶出物であるエチル 1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(650 mg, 2.82 mmol, 79 %収率)を得た。
MS ESI m/z 231.1 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.62 -7.60 (m, 1H), 7.58 -7.56 (m, 1H), 7.42 -7.35 (m, 3H), 7.22 -7.18 (m, 2H), 5.16 -5.14 (m, 2H), 4.40 -4.34 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).

1772B：1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸：エチル 1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(670 mg, 2.91 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、水酸化リチウム水和物(21.9 mg, 0.521 mmol)/水(0.2 mL)の溶液を室温で加えた。混合物を、室温で20時間攪拌した。1N HCl(0.52 mL, 1 eq.)を加えて、LiOHを中和した。混合物を濃縮乾固させて、1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(480 mg)を得た。物質を、いずれの精製もせずに次の工程に使用した。
MS ESI m/z 203.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CD₃OD) δ 7.93 -7.89 (m, 1H), 7.81 -7.75 (m, 1H), 7.44 -7.36 (m, 3H), 7.35 -7.32 (m, 2H), 5.30 -5.29 (m, 2H).

1772：1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(20 mg, 0.099 mmol)/DMF(0.5 mL)の混合物に、BOP(52.5 mg, 0.119 mmol)、次いでDIPEA(0.052 mL, 0.297 mmol)を加えた。室温で10分間攪拌した後に、7-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(35.3 mg, 0.109 mmol)を加えた。混合物を、室温で3日間攪拌して、次いで80℃で5時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間31% Bで保持、25分かけて31〜71% B、次いで4分間100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題生成物(11.9 mg, 0.023 mmol, 24 %収率)を得た。
MS ESI m/z 509.4 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 -9.38 (m, 1H), 9.25 -9.19 (m, 1H), 8.46 -8.41 (m, 1H), 8.16 -8.11 (m, 1H), 8.00 -7.95 (m, 2H), 7.47 -7.42 (m, 1H), 7.40 -7.30 (m, 5H), 5.36 -5.25 (m, 2H), 4.11 -4.00 (m, 3H).

実施例1773：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド

1773A：1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール：1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(155 mg, 0.981 mmol)/MeOH(3 mL)の溶液に、1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-アミン(164 mg, 1.177 mmol)を室温で滴加した。この反応を、室温で3時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(4 g, ヘキサン-100%EtOAc)、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(190 mg, 0.808 mmol, 82 %収率)を得た。
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.23 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J=7.0 Hz, 3H).

1773B：1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-アミン：10% Pd-C(30 mg, 0.028 mmol)に、N₂下において、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(190 mg, 0.808 mmol)/MeOH(4 mL)の溶液を加えた。混合物を、H₂バルーン下において、室温で終夜攪拌した。Pd/Cを濾去して、MeOHで洗った。濾液を濃縮して、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(150 mg, 0.731 mmol, 90 %収率)を得た。物質を、いずれの精製もせずに次の工程に使用した。
MS ESI m/z 206.1 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.25 -7.22 (m, 1H), 7.17 -7.13 (m, 2H), 7.04 (s, 3H), 6.21 -6.18 (m, 1H), 5.23 -5.16 (m, 1H), 1.81 (d, J=7.0 Hz, 3H).

1773：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルニコチン酸(34 mg, 0.10 mmol)/DMF(0.5 mL)の溶液に、BOP(58.0 mg, 0.131 mmol)、次いでDIPEA(0.035 mL, 0.202 mmol)を室温で加えた。室温で10分間攪拌した後に、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(22.76 mg, 0.111 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：0分間22%Bで保持、20分かけて22〜62% B、次いで4分間100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間10% Bで保持、20分かけて10〜50% B、次いで4分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題生成物(3.3 mg, 5.2 μmol, 5%収率)を得た。
MS ESI m/z 525.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 -9.20 (m, 1H), 8.58 -8.49 (m, 1H), 8.20 -8.15 (m, 1H), 8.06 -7.99 (m, 1H), 7.76 -7.69 (m, 1H), 7.54 -7.41 (m, 3H), 7.27 -7.17 (m, 3H), 5.63 -5.57 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.86 -1.79 (m, 3H).

実施例1774：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

リチウム 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチネート(35 mg, 0.097 mmol)/DMF(0.5 mL)の溶液に、BOP(56.0 mg, 0.127 mmol)、次いでDIPEA(0.034 mL, 0.195 mmol)を室温で加えた。室温で10分間攪拌した後に、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(22.00 mg, 0.107 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間18%Bで保持、20分かけて18〜58% B、次いで4分間100% Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題生成物(14.1 mg, 21.4 μmol, 22%収率)を得た。
MS ESI m/z 541.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 -10.33 (m, 1H), 8.92 -8.86 (m, 1H), 8.82 -8.75 (m, 1H), 8.17 -8.11 (m, 1H), 7.76 -7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 3H), 7.19 (s, 2H), 5.58 -5.49 (m, 1H), 4.08 -4.03 (m, 3H), 1.82 -1.76 (m, 3H).

実施例1775：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド

1775A：1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール：4-ニトロ-1H-ピラゾール(159 mg, 1.406 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、1.0 M NaHMDS/THF(1.524 mL, 1.524 mmol)を室温で滴加した。室温で20分間攪拌した後に、2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(320 mg, 1.17 mmol)を、非常にゆっくりと加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。EtOAcを加えた。有機物質を、水で洗い、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(12g, ヘキサン-50%EtOAc)、1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール (310 mg, 1.016 mmol, 87 %収率)を得た。
MS ESI m/z 541.2 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.31 -7.26 (m, 1H), 7.23 -7.18 (m, 2H), 5.39 -5.37 (m, 2H).

1775B：1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-アミン：10% Pd-C(60 mg, 0.056 mmol)に、N₂下において、1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(310 mg, 1.016 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液を加えた。混合物を、H₂バルーン下において終夜攪拌した。Pd/Cを濾去して、MeOHで洗った。濾液を濃縮して、1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-アミン(270 mg, 0.981 mmol, 97 %収率)を得た。
MS ESI m/z 276.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.25 -7.22 (m, 1H), 7.19 -7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 5.26 -5.23 (m, 2H).

1775：実施例1774について記述した方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド(7.2 mg, 12.1 μmol, 12%収率)を得た。
MS ESI m/z 595.5 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 -10.61 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 7.75 -7.70 (m, 1H), 7.60 -7.56 (m, 1H), 7.44 -7.36 (m, 2H), 7.29 -7.24 (m, 1H), 5.46 -5.39 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).

実施例1776：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

1776A：1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール：4-ニトロ-1H-ピラゾール(500 mg, 4.42 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、1.0 M NaHMDS/THF(4.86 mL, 4.86 mmol)を室温で滴加した。室温で20分間攪拌した後に、1-(1-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(1077 mg, 5.31 mmol)を、非常にゆっくりと添加した。混合物を、室温で3時間攪拌した。EtOAcを加えた。有機層を水で洗い、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-50%EtOAc)、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(980 mg, 4.17 mmol, 94 %収率)を得た。
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.13 -8.11 (m, 1H), 8.10 -8.09 (m, 1H), 7.32 -7.29 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 5.56 -5.50 (m, 1H), 1.95 (d, J=7.0 Hz, 3H).

1776B：1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミン：10% Pd-C(250 mg, 0.235 mmol)に、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(980 mg, 4.17 mmol)/MeOH(20 mL)の溶液を、室温でN₂下において加えた。混合物を、H₂バルーン下において、室温で3時間攪拌した。Pd/Cを濾去した。濾液を、濃縮乾固させて、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミン(800 mg, 3.90 mmol, 94 %収率)を得た。
MS ESI m/z 206.1 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.23 -7.22 (m, 1H), 7.20 -7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 3H), 5.41 -5.35 (m, 1H), 1.85 (d, J=7.0 Hz, 3H).

1776：1774について記述した方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド(20.4 mg, 31.2 μmol, 31%収率)を得た。
MS ESI m/z 541.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 -10.27 (m, 1H), 8.95 -8.92 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, J=17.7 Hz, 2H), 7.67 -7.61 (m, 2H), 7.37 -7.29 (m, 2H), 7.21 -7.14 (m, 2H), 5.67 -5.60 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.80 (br d, J=7.0 Hz, 3H).

実施例1777：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド

実施例1776について記述した方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド(24.1 mg, 46.0 μmol, 46%収率)を得た。
MS ESI m/z 525.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 -10.59 (m, 1H), 9.24 -9.19 (m, 1H), 8.53 -8.49 (m, 1H), 8.21 -8.11 (m, 2H), 7.74 -7.55 (m, 2H), 7.37 -7.31 (m, 2H), 7.20 -7.12 (m, 2H), 5.67 -5.60 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.81 -1.77 (m, 3H).

実施例1778：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド

1778A：1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール：4-ニトロ-1H-イミダゾール(159 mg, 1.406 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、1.0 M NaHMDS/THF(1.524 mL, 1.524 mmol)を、室温で滴加した。室温で20分間攪拌した後に、2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(320 mg, 1.172 mmol)を、非常にゆっくりと加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。EtOAcを加えた。有機物質を、水で洗い、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(12g, ヘキサン-70%EtOAc)、1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(330 mg, 1.081 mmol, 92 %収率)を得た。
MS ESI m/z 306.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.84 -7.82 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.33 -7.29 (m, 1H), 7.25 -7.20 (m, 1H), 7.20 -7.16 (m, 1H), 5.26 (s, 2H).

1778B：1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-アミン：10% Pd-C(80 mg, 0.075 mmol)に、1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(310 mg, 1.016 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液を、N₂下において加えた。混合物を、H₂バルーン下において終夜攪拌した。Pd/Cを濾去して、MeOHで洗った。濾液を濃縮して、1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-アミン(270 mg, 0.981 mmol, 97 %収率)を得た。
MS ESI m/z 276.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.25 -7.23 (m, 1H), 7.22 -7.18 (m, 1H), 7.16 -7.12 (m, 1H), 6.96 -6.93 (m, 1H), 6.25 -6.23 (m, 1H), 5.05 -5.04 (m, 2H).

1778：実施例1774について記述した方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド(10.2 mg, 14.4 μmol, 14%収率)を得た。
MS ESI m/z 595.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.53 -7.47 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).

実施例1779：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

1779A：1-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オン：4-ニトロ-1H-イミダゾール(260 mg, 2.299 mmol)/DMF(5 mL)の溶液に、1.0 M NaHMDS/THF(2.53 mL, 2.53 mmol)を、室温で滴加した。室温で20分間攪拌した後に、1-ブロモプロパン-2-オン(315 mg, 2.299 mmol)を、非常にゆっくりと加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。水を加えて、EtOAc(4 x 50 mL)で抽出した。有機層を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(12g, DCM-10%MeOH)、1-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オン(180 mg, 1.064 mmol, 46 %収率)を得た。
MS ESI m/z 170.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CD₃OD) δ 8.06 -8.04 (m, 1H), 7.66 -7.62 (m, 1H), 5.17 -5.12 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).

1779B：4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)-1H-イミダゾール：1-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オン(100 mg, 0.591 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、1.0 M TBAF/THF(0.118 mL, 0.118 mmo)を室温で滴加した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(109 mg, 0.769 mmol)を、非常にゆっくりと加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。更に2.0等量のTMS-CF3を加えた。この反応を、60〜80℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(4g, ヘキサン-70%EtOAc)、4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)-1H-イミダゾール(80 mg, 0.257 mmol, 44 %収率)を得た。
MS ESI m/z 312.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.29 -4.23 (m, 1H), 4.08 -4.03 (m, 1H), 1.41 -1.39 (s, 3H).

1779C：1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール：4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)-1H-イミダゾール(70 mg, 0.225 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液に、濃HCl(1 mL)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。混合物を、真空で濃縮乾固させて、透明な1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール(53.8 mg, 0.225 mmol, 100 %収率)を得た。
MS ESI m/z 240.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CD₃OD) δ 8.25 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.45 -4.35 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).

1779D：3-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール：10% Pd-C(25mg, 0.023 mmol)に、N₂下において、1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール(50 mg, 0.209 mmol)/MeOH(3 mL)の溶液を加えた。混合物を、H₂バルーン下において、室温で4時間攪拌した。Pd/Cを濾去して、MeOHで洗った。濾液を、濃縮乾固させて、3-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(43.7 mg, 0.209 mmol, 100 %収率)を得た。
MS ESI m/z 210.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.14 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.29 (s, 3H).

1779：実施例1774について記述した方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド(15.6 mg, 23.7 μmol, 34%収率)を得た。
MS ESI m/z 545.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.30 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).

実施例1780：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1780を実施例1779に記述した方法に従って製造して、表題生成物(6.4 mg, 12.1 μmol, 17%収率)を得た。
MS ESI m/z 529.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.24 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).

実施例1781：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

1781A：4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-2-オン：4-ニトロ-1H-イミダゾール(500 mg, 4.42 mmol)/DMSO(3 mL)の溶液に、ブタ-3-エン-2-オン(465 mg, 6.63 mmol)、次いでDMAP(32.4 mg, 0.265 mmol)を加えた。混合物を、70℃で1.5時間攪拌した。水を加えて、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-2-オン(420 mg, 2.293 mmol, 52 %収率)を得た。
MS ESI m/z 184.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.35 -4.31 (m, 2H), 3.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).

1781B：4-ニトロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-イミダゾール：4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-2-オン(420 mg, 2.293 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、TBAF(0.229 mL, 0.229 mmol)を室温で滴加した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1304 mg, 9.17 mmol)を滴加した。混合物を、65℃で2時間攪拌した。反応を濃縮して、粗生成物の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(12g, ヘキサン-70%EtOAc)、4-ニトロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-イミダゾール(386 mg, 1.19 mmol, 52 %収率)を得た。
MS ESI m/z 326.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.80 -7.79 (m, 1H), 7.48 -7.46 (m, 1H), 4.26 -4.13 (m, 2H), 2.37 -2.29 (m, 1H), 2.10 -2.03 (m, 1H), 1.50 -1.47 (m, 3H), 0.23 -0.22 (m, 9H).

1781C：1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-2-オール：4-ニトロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-イミダゾール(386 mg, 1.186 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、濃HCl(3 mL)を室温で滴加した。混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を、真空下において、濃縮乾固させて、1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-2-オール(300 mg, 1.186 mmol, 100 %収率)を得た。
MS ESI m/z 254.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CD₃OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.11 -5.07 (m, 2H), 4.41 (ddd, J=12.4, 9.6, 6.1 Hz, 2H), 2.34 -2.17 (m, 2H), 1.42 (s, 3H).

1781D：4-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルブタン-2-オール：1779Dのために記述した方法と類似の方法を用いて、表題の化合物を製造した。
MS ESI m/z 224.1 (M+H)⁺

1781：実施例1774について記述した方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド(10.4 mg, 15.8 μmol, 22%収率)を得た。
MS ESI m/z 543.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 -8.05 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.30 -4.12 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.17 -2.06 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).

実施例1782：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブチル)ニコチンアミド

実施例1769に記述した方法と同じ方法を用いて、表題の化合物(21.3 mg, 32.3 μmol, 32%収率)を得る。
MS ESI m/z 546.9 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.84 -8.79 (m, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.22 -8.12 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.45 -3.33 (m, 2H), 2.24 -2.16 (m, 2H).

実施例1783：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ブチル)ニコチンアミド

実施例1769に記述した方法と同じ方法を用いて、表題の化合物(28.5 mg, 44.2 μmol, 44%収率)を得た。
MS ESI m/z 531.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.54 -3.44 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.27 -2.16 (m, 2H).

実施例1784：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

1784A：4-ニトロ-1-フェネチル-1H-イミダゾール：4-ニトロ-1H-イミダゾール(500 mg, 4.42 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、1.0 M NaHMDS/THF(4.86 mL, 4.86 mmol)を加えた。室温で10分間攪拌した後に、(2-ブロモエチル)ベンゼン(818 mg, 4.42 mmol)を滴加した。この反応を、室温で終夜攪拌した。追加のブロミド(0.8 eq)を加えた。混合物を、70℃で2時間攪拌した。EtOAcを加えて、水で洗い、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-100%EtOAc)、4-ニトロ-1-フェネチル-1H-イミダゾール(810 mg, 3.73 mmol, 84 %収率)を得た。
MS ESI m/z 218.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.37 -7.29 (m, 3H), 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H).

1784B：1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-アミン：10% Pd-C(80 mg, 0.075 mmol)に、4-ニトロ-1-フェネチル-1H-イミダゾール(180 mg, 0.829 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液を、N₂下において加えた。混合物を、H₂バルーン下において、室温で終夜攪拌した。Pd/Cを濾去した。濾液を濃縮して、1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-アミン(140 mg, 0.748 mmol, 90 %収率)を得た。
MS ESI m/z 188.1 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.33 -7.24 (m, 3H), 7.11 -7.08 (m, 2H), 6.95 -6.93 (m, 1H), 6.22 -6.20 (m, 1H), 4.07 -4.02 (m, 2H), 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2H).

1784：実施例1774について記述した方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド(6.3 mg, 12.1 μmol, 12%収率)を得た。
MS ESI m/z 523.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 -10.28 (m, 1H), 8.94 -8.91 (m, 1H), 8.85 -8.82 (m, 1H), 8.20 -8.17 (m, 1H), 7.65 -7.61 (m, 1H), 7.48 -7.44 (m, 1H), 7.39 -7.36 (m, 1H), 7.30 -7.23 (m, 5H), 4.25 -4.20 (m, 2H), 4.09 -4.06 (m, 3H), 3.09 -3.03 (m, 2H).

実施例1785：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1784について記述した方法に従って、表題の化合物(7.6 mg, 15.0 μmol, 15%収率)を得た。
MS ESI m/z 507.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 -10.83 (m, 1H), 9.24 -9.19 (m, 1H), 8.52 -8.47 (m, 1H), 8.23 -8.19 (m, 1H), 7.76 -7.72 (m, 1H), 7.52 -7.49 (m, 1H), 7.40 -7.37 (m, 1H), 7.33 -7.28 (m, 2H), 7.27 -7.20 (m, 3H), 4.26 -4.19 (m, 2H), 3.10 -3.02 (m, 2H), 2.62 -2.57 (m, 3H).

実施例1786：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-フェネチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

1786A：4-ニトロ-1-フェネチル-1H-ピラゾール：4-ニトロ-1H-ピラゾール (520 mg, 4.60 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、1.0M NaHMDS/THF(5.06 mL, 5.06 mmol)を加えた。室温で20分間攪拌した後に、(2-ブロモエチル)ベンゼン(1702 mg, 9.20 mmol)を滴加した。この反応を、室温で4時間攪拌した。EtOAcを加えて、有機層を水で洗い、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-70%EtOAc)、透明な4-ニトロ-1-フェネチル-1H-ピラゾール(960 mg, 4.42 mmol, 96 %収率)を得た。
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 -7.29 (m, 3H), 7.10 -7.06 (m, 2H), 4.40 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.0 Hz, 2H).

1786B：1-フェネチル-1H-ピラゾール-4-アミン：10% Pd-C(80 mg, 0.075 mmol)に、N₂下において、4-ニトロ-1-フェネチル-1H-ピラゾール(215 mg, 0.990 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液を加えた。混合物を、H₂バルーン下において、4時間攪拌した。Pd/Cを濾去した。濾液を濃縮して、1-フェネチル-1H-ピラゾール-4-アミン(175 mg, 0.935 mmol, 94 %収率)を得た。
MS ESI m/z 188.1 (M+H)₊
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.33 -7.22 (m, 3H), 7.20 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.27 -4.20 (m, 2H), 3.14 (t, J=7.5 Hz, 2H).

1786：実施例1774について記述した方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-フェネチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(8.0 mg, 15.3 μmol, 15%収率)を得た。
MS ESI m/z 523.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.31 -7.23 (m, 2H), 7.20 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 4.32 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.09 (br t, J=7.2 Hz, 2H).

実施例1787：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-フェネチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1786について記述した方法に従って、表題の化合物(17.8 mg, 35.1 μmol, 35%収率)を得た。
MS ESI m/z 507.0 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 -7.24 (m, 2H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 3H), 4.33 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 3.09 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).

実施例1788：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

1788A：1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オン：4-ニトロ-1H-ピラゾール(500 mg, 4.42 mmol)/DMF(8 mL)の溶液に、1.0M NaHMDS/THF(4.86 mL, 4.86 mmol)を室温で滴加した。室温で10分間攪拌した後に、1-ブロモプロパン-2-オン(424 mg, 3.10 mmol)を、20分かけて滴加した。混合物を、室温で4時間攪拌して、70℃で2時間攪拌して、その後室温で終夜攪拌した。EtOAcを加えて、水で洗い、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-100%EtOAc)、1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オン(180 mg, 1.064 mmol, 24 %収率)を得た。
MS ESI m/z 170.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).

1788B：4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ピラゾール：1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オン(180 mg, 1.064 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、1.0 M TBAF/THF(0.106 mL, 0.106 mmol)を室温で加えた。トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(378 mg, 2.66 mmol)を、20分かけて滴加した。混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(12g, ヘキサン-100%EtOAc)、4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ピラゾール(130 mg, 0.418 mmol, 39 %収率)を得た。
MS ESI m/z 312.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.14 -0.12 (m, 9H).

1788C：4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-(ヒドロキシ)-プロピル)-1H-ピラゾール：4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ピラゾール(130 mg, 0.418 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液に、濃HCl(1 mL, 32.9 mmol)を室温で滴加した。混合物を、室温で2時間攪拌した。反応を濃縮して、アルコール中間体を得た。
MS ESI m/z 239.9 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.48 -4.38 (m, 2H), 1.29 (s, 3H).

1788D：3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール：4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-(ヒドロキシ)-プロピル)-1H-ピラゾールを、Pd/C(30 mg, 0.282 mmol)を用いて、H₂バルーン下において、3時間MeOH中で還元した。Pd/Cを濾去した。濾液を、濃縮乾固させて、3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(80 mg, 0.382 mmol, 92 %収率)を得た。
H NMR (499 MHz, CD₃OD) δ 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H).

1788：実施例1796について記述した実験方法に従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(17.4 mg, 26.4 μmol, 26%収率)を得た。
MS ESI m/z 545.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.29 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).

実施例1789：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1788について記述した方法に従って、表題の化合物(21.9 mg, 41.4 μmol, 41%収率)を得た。
MS ESI m/z 529.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.30 (br d, J=18.0 Hz, 2H), 2.56 -2.52 (m, 3H), 1.16 (s, 3H).

実施例1790：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

1790A：4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オン：4-ニトロ-1H-ピラゾール (500 mg, 4.42 mmol)/DMSO(3 mL)の溶液に、ブタ-3-エン-2-オン(465 mg, 6.63 mmol)、次いでDMAP(32.4 mg, 0.265 mmol)を加えた。混合物を、70℃で2時間攪拌した。EtOAcを加えた。有機層を水で洗い(3 x)、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮乾固させた。4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オン(630 mg, 3.44 mmol, 78 %収率)を得た。物質を、いずれの精製もせずに次の工程に使用した。
MS ESI m/z 184.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H).

1790B：4-ニトロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール：4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オン(630 mg, 3.44 mmol)/THF(12 mL)の溶液に、1.0M TBAF/THF(0.344 mL, 0.344 mmol)、次いでトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1712 mg, 12.04 mmol)を、室温で滴加した。混合物を、室温で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-100%EtOAc)、4-ニトロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール(290 mg, 0.891 mmol, 26 %収率)を得た。
MS ESI m/z 326.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.39 -4.26 (m, 2H), 2.41 -2.33 (m, 1H), 2.27 -2.18 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.22 (s, 9H).

1790C：4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルブタン-2-オールを、1788Dについて記述した実験方法に従って製造した。
MS ESI m/z 224.0 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CD₃OD) δ 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.21 (ddd, J=12.1, 9.4, 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.14 (ddd, J=14.0, 9.5, 6.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H).

1790：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(13.5 mg, 20.1 μmol, 20%収率)を得た。
MS ESI m/z 559.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 -8.72 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.29 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.15 -2.04 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).

実施例1791：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1790について記述した方法に従って、表題の化合物(11.6 mg, 21.4 μmol, 21%収率)を得た。
MS ESI m/z 543.4 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.33 -4.17 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.15 -2.02 (m, 2H), 1.27 (s, 3H).

実施例1792：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルベンズアミド

1792A：メチル 2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート：メチル 5-ブロモ-2-メチルベンゾエート(2.0 g, 8.7 mmol)/ジオキサン(30 mL)の混合物に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (2.66 g, 10.5 mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(0.499 g, 0.611 mmol)および酢酸カリウム(2.57 g, 26.2 mmol)を加えた。混合物を、N₂でバブリングして、次いで110℃で1.5時間攪拌して、室温に冷却した。反応混合物に、ジオキサン(5 mL)、7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(2.443 g, 8.69 mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(0.355 g, 0.435 mmol)および2M K₃PO₄(13.0 mL, 26.1 mmol)を加えた。混合物を、110℃で1時間攪拌した。水(50 mL)を加えて、EtOAc(2 x 150 mL)で抽出した。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン中で結晶化して、メチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルベンゾエート(2.7 g, 7.71 mmol, 89 %収率)を得た。
MS ESI m/z 351.0 (M+H)⁺ _.

1792B：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル安息香酸：THF(25 mL)および水(5 mL)中のメチル 5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチルベンゾエート(2.7 g, 7.71 mmol)、水酸化リチウム水和物(0.647 g, 15.42 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。水を加えて、その後1N HCl(15.5 mL)を加えて中和した。室温で1時間攪拌した後に、細かい固体を濾過去して、水で洗い、次いで風乾させて、透明な5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル安息香酸(1.5 g, 4.46 mmol, 57.9 %収率)を得た。追加の生成物(200 mg)を、水層からEtOAc(2 x 100 mL)を用いて抽出した。
MS ESI m/z 337.1 (M+H)⁺.

1792：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルベンズアミド(9.9 mg, 16.4 μmol, 16%収率)を得た。
MS ESI m/z 492.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 -8.01 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 -7.23 (m, 7H), 5.18 (s, 2H), 2.47 -2.32 (m, 3H).

実施例1793：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミド

実施例1774について記述した方法に従って、表題の化合物(12.9 mg, 21.3 μmol, 21%収率)を得た。
MS ESI m/z 492.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (br s, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 -7.19 (m, 6H), 6.67 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).

実施例1794：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルベンズアミド

実施例1776について記述した方法に従って、表題の化合物(24 mg, 45.8 μmol, 46%収率)を得た。
MS ESI m/z 524.0 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 -8.06 (m, 3H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 -7.30 (m, 2H), 7.16 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.62 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.79 (br d, J=7.0 Hz, 3H).

実施例1795：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルベンズアミド

1795A：1-ベンジル-5-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール：5-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(1.0 g, 7.87 mmol)/DMF(20 mL)の溶液に、1.0 M NaHMDS/THF(9.44 mL, 9.44 mmol)を室温で滴加した。室温で20分間攪拌した後に、(ブロモメチル)ベンゼン(2.02 g, 11.8 mmol)を、非常にゆっくりと加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。EtOAcを加えた。有機層を水で洗い、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-100%EtOAc)、1-ベンジル-5-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(800 mg, 3.68 mmol, 46.8 %収率)を得た。
MS ESI m/z 218.1 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.47 -7.37 (m, 4H), 7.13 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).

1795B：1-ベンジル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-アミン：Pd-C(60 mg, 0.06 mmol)に、N₂下において、1-ベンジル-5-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(300 mg, 1.38 mmol)/MeOH(20 mL)の溶液を加えた。混合物を、H₂バルーン下において、3時間攪拌した。Pd/Cを濾過去して、濾液を濃縮して、1-ベンジル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-アミン(250 mg, 1.34 mmol, 97 %収率)を得た。
MS ESI m/z 188.1 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.39 -7.29 (m, 4H), 7.15 -7.01 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 1.98 (s, 3H).

1795：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルベンズアミド(14.2 mg, 28.1 μmol, 28%収率)を得た。
MS ESI m/z 506.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 -8.05 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (br t, J=7.5 Hz, 3H), 7.32 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.47 -2.42 (m, 3H), 2.01 (s, 3H).

実施例1796：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1795について記述した方法に従って、表題の化合物(5.3 mg, 8.3 μmol, 8%収率)を得た。
MS ESI m/z 523.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 -7.31 (m, 3H), 7.31 -7.19 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

実施例1797：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド

実施例1795について記述した方法に従って、表題の化合物(5.7 mg, 11.3 μmol, 11%収率)を得た。
MS ESI m/z 507.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.20 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).

実施例1798：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

1798A：4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール：1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(80 mg, 0.51 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタン-1-アミン(106 mg, 0.607 mmol)を加えた。反応混合物を、60〜80℃で4時間、ブラストシールドの後ろで攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(4g, ヘキサン-60%EtOAc)、4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール(60 mg, 0.221 mmol, 44 %収率)を得た。
MS ESI m/z 272.2 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 -7.47 (m, 5H), 5.84 (q, J=7.4 Hz, 1H).

1798B：1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-アミン：10% Pd-C(20 mg, 0.02 mmol)に、N₂下において、4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール(60 mg, 0.22 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液を加えた。混合物を、H₂バルーン下において、室温で2.5時間攪拌した。Pd/Cを濾去した。濾液を濃縮して、1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(52 mg, 0.216 mmol, 97 %収率)を得た。
MS ESI m/z 242.3 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.49 -7.42 (m, 7H), 7.28 -7.27 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.57 -5.51 (m, 1H).

1798：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド(2.3 mg, 3.3 μmol, 4%収率)を得た。
MS ESI m/z 578.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 -7.59 (m, 4H), 7.59 -7.48 (m, 3H), 6.77 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).

実施例1799：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1798について記述した方法に従って、表題の化合物(3.0 mg, 5.4 μmol, 7.6%収率)を得た。
MS ESI m/z 561.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.55 -8.53 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 -7.61 (m, 3H), 7.53 (s, 2H), 6.81 -6.73 (m, 1H), 2.60 (s, 3H).

実施例1800：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド

実施例1798について記述した方法に従って、表題の化合物(5.1 mg, 7.6 μmol10%収率)を得た。
MS ESI m/z 560.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.18 -8.16 (m, 1H), 8.13 -8.08 (m, 2H), 7.84 -7.82 (m, 1H), 7.65 -7.60 (m, 4H), 7.57 -7.51 (m, 3H), 7.41 -7.38 (m, 1H), 6.78 -6.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).

実施例1801：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

1801A：1-(4-フルオロベンジル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール：4-ニトロ-1H-イミダゾール(500 mg, 4.42 mmol)/DMF(6 mL)の溶液に、1.0M NaHMDS/THF(4.9 mL, 4.9 mmol)をゆっくりと室温で攪拌した。室温で15分間攪拌した後に、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(1003 mg, 5.31 mmol)を加えた。混合物を、室温で4時間攪拌した。EtOAc(50 mL)を加えた。有機層を、ブラインおよび水で洗い、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-100%EtOAc)、1-(4-フルオロベンジル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(800 mg, 3.62 mmol, 82 %収率)を得た。
MS ESI m/z 222.2 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 -7.47 (m, 1H), 7.26 -7.23 (m, 2H), 7.16 -7.11 (m, 2H), 5.16 (s, 2H).

1801B：1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-アミン：10% Pd-C(50 mg, 0.047 mmol)に、1-(4-フルオロベンジル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(260 mg, 1.175 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液を、N₂下において加えた。混合物を、H₂バルーン下に室温で4時間攪拌した。Pd/Cを濾去した。濾液を濃縮して、1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-アミン(225 mg, 1.175 mmol, 100 %収率)を得た。
MS ESI m/z 192.2 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.25 -7.12 (m, 3H), 7.10 -7.00 (m, 2H), 6.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H)

1801：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド(7.0 mg, 10.9 μmol, 11%収率)を得た。
MS ESI m/z 527.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 -8.14 (m, 1H), 7.62 -7.59 (m, 1H), 7.42 -7.37 (m, 4H), 7.23 -7.18 (m, 3H), 5.20 -5.17 (m, 2H), 4.08 -4.05 (m, 3H).

実施例1802：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド

実施例1801について記述した方法に従って、表題の化合物(25 mg, 40 μmol, 40%収率)を得た。
MS ESI m/z 511.0 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 -7.39 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.9 Hz, 3H), 5.21 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 -2.52 (m, 1H).

実施例1803：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルベンズアミド

実施例1801について記述した方法に従って、表題の化合物(3.6 mg, 7.1 μmol, 7%収率)を得た。
MS ESI m/z 510.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 -7.33 (m, 4H), 7.22 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

実施例1804：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1801について記述した方法に従って、表題の化合物(2.6 mg, 4.5 μmol, 5%収率)を得た。
MS ESI m/z 577.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 -10.41 (m, 1H), 8.94 -8.92 (m, 1H), 8.81 -8.79 (m, 1H), 8.18 -8.17 (m, 1H), 7.79 -7.76 (m, 2H), 7.74 -7.72 (m, 1H), 7.64 -7.63 (m, 1H), 7.54 -7.51 (m, 2H), 7.46 -7.44 (m, 1H), 5.35 -5.33 (m, 2H), 4.07 (s, 3H).

実施例1805：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1801について記述した方法に従って、表題の化合物(20 mg, 35.7 μmol, 36%収率)を得た。
MS ESI m/z 561.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 -7.66 (m, 4H), 7.53 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.62 -2.53 (m, 3H).

実施例1806：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド

実施例1801について記述した方法に従って、表題の化合物(13.4 mg, 19.9 μmol, 20%収率)を得た。
MS ESI m/z 560.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 -8.06 (m, 1H), 7.77 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 7.61 -7.50 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.49 -2.37 (m, 3H).

実施例1807：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1801について記述した方法に従って、表題の化合物(3.0 mg, 4.6 μmol, 5%収率)を得た。
MS ESI m/z 543.4 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 -10.38 (m, 1H), 8.92 -8.90 (m, 1H), 8.82 -8.79 (m, 1H), 8.16 -8.14 (m, 1H), 7.72 -7.70 (m, 1H), 7.62 -7.59 (m, 2H), 7.46 -7.43 (m, 2H), 7.41 -7.39 (m, 2H), 5.21 -5.19 (m, 2H), 4.08 -4.06 (m, 3H).

実施例1808：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルニコチンアミド

実施例1801について記述した方法に従って、表題の化合物(4.7 mg, 7.3 μmol, 7%収率)を得た。
MS ESI m/z 527.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.20 -9.17 (m, 1H), 8.50 -8.48 (m, 1H), 8.19 -8.17 (m, 1H), 7.72 -7.68 (m, 2H), 7.47 -7.41 (m, 3H), 7.39 -7.35 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).

実施例1809：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルベンズアミド

実施例1801について記述した方法に従って、表題の化合物(4.5 mg, 7.0 μmol, 7%収率)を得た。
MS ESI m/z 526.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 -7.33 (m, 6H), 5.19 (s, 2H), 2.50 -2.32 (m, 3H).

実施例1810：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルニコチンアミド

1810A：1-(4-フルオロベンジル)-3-ニトロ-1H-ピラゾールを、実施例1801Aについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。
MS ESI m/z 222.4 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H).
1810B：1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-アミンを、実施例1801Bについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。.
MS ESI m/z 192.3 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.21 -7.15 (m, 3H), 7.07 -7.00 (m, 2H), 5.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).

1810：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルニコチンアミド(11.0 mg, 7.6 μmol, 18%収率)を得た。
MS ESI m/z 511.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.30 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 7.17 (br t, J=8.9 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).

実施例1811：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミド

実施例1810について記述した方法に従って、表題の化合物(40 mg, 78.5 μmol, 79%収率)を得た。
MS ESI m/z 510.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 -8.02 (m, 2H), 7.87 -7.75 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (br dd, J=7.8, 6.0 Hz, 2H), 7.21 -7.13 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

実施例1812：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルニコチンアミド

1812A：1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール：4-ニトロ-1H-イミダゾール(500 mg, 4.42 mmol)/DMF(6 mL)の溶液に、1.0 M NaHMDS/THF(4.33 mL, 4.33 mmol)を、ゆっくりと室温で加えた。室温で15分間攪拌した後に、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(892 mg, 4.72 mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。EtOAc(50 mL)を加えて、有機物質を、ブライン、水で洗い、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g, ヘキサン-60%EtOAc)、第一スポットを1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール(150 mg, 0.638 mmol, 16 %収率)として、また第二スポットを1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール(700 mg, 2.98 mmol, 76 %収率)として得た。
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).

1812B：1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを、実施例1801Bについて記述した方法に類似した方法に従って製造した。
MS ESI m/z 206.4 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.07 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 7.05 -6.97 (m, 2H), 5.48 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.15 (d, J=0.7 Hz, 3H).

1812：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルニコチンアミド(7.9 mg, 15.1 μmol, 15%収率)を得た。
MS ESI m/z 525.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.52 -8.45 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 -7.11 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.64 -2.53 (m, 3H), 2.27 (s, 3H).

実施例1813：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミド

実施例1812について記述した方法に従って、表題の化合物(40 mg, 62.7 μmol, 63%収率)を得た。
MS ESI m/z 524.0 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 -8.06 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 -7.15 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

実施例1814：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド

1814A：2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチルトリフルオロメタンスルホネート：DCM(12 mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタン-1-オール(1.06 g, 6.00 mmol)および2,6-ルチジン(1.12 mL, 9.60 mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.52 mL, 9.00 mmol)を、-40℃で15分間、N₂下において加えた。混合物を攪拌して、1.5時間かけて室温に昇温させた。DCM(50 mL)を加えて、有機層を、1N HClおよび水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、次いで加熱せずに真空で濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.849 g, 6.00 mmol, 100 %収率)を得た。この物質を、直ぐに次の化学反応に用いた。

1814B：4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾールを、実施例1786Aについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。
1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 -7.49 (m, 5H), 5.96 (d, J=7.4 Hz, 1H)

1814C：1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを、実施例1786Bについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。
MS ESI m/z 242.4 (M+H)⁺

1814：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(29 mg, 51.7 μmol, 52%収率)を得た。
MS ESI m/z 561.1 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 -10.79 (m, 1H), 9.26 -9.21 (m, 1H), 8.60 -8.46 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 -8.17 (m, 1H), 7.76 -7.66 (m, 4H), 7.51 -7.45 (m, 3H), 6.86 -6.66 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).

実施例1815：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド

実施例1814について記述した方法に従って、表題の化合物(39 mg, 69.7 μmol, 70%収率)を得た。
MS ESI m/z 560.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 -8.08 (m, 3H), 7.75 -7.66 (m, 3H), 7.63 -7.55 (m, 1H), 7.51 -7.41 (m, 4H), 6.81 -6.70 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).

実施例1816：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチンアミド

1816A：3-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾールを、実施例1810Aについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 -7.47 (m, 5H), 7.00 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J=7.5 Hz, 1H).

1816B：1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを、実施例1810Bについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。
MS ESI m/z 242.4 (M+H)⁺.

18216：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチンアミド(12 mg, 21.3 μmol, 22%収率)を得た。
MS ESI m/z 561.0 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 -11.24 (m, 1H), 9.28 -9.23 (m, 1H), 8.57 -8.52 (m, 1H), 8.24 -8.20 (m, 1H), 8.00 -7.95 (m, 1H), 7.78 -7.73 (m, 1H), 7.73 -7.67 (m, 2H), 7.48 (br d, J=2.0 Hz, 3H), 6.85 -6.80 (m, 1H), 6.73 -6.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).

実施例1817：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド

実施例1816について記述した方法に従って、表題の化合物(25 mg, 37.1 μmol, 38%収率)を得た。
MS ESI m/z 560.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 -8.11 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (br d, J=4.2 Hz, 3H), 7.40 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)

実施例1818：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド

1818A：2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール：2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(840 mg, 4.37 mmol)/MeOH(15 mL)の溶液に、NaBH₄(165 mg, 4.37 mmol)を-10℃で加えた。混合物を攪拌して、室温まで3時間かけて温めた。EtOAc(50 mL)を加えた。有機層を、1N HClおよび水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、次いで濃縮して、粗生成物である2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(730 mg, 3.76 mmol, 86 %収率)を得た。
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.3 Hz, 2H), 5.05 (br dd, J=6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.67 (br d, J=3.5 Hz, 1H)

1818B：2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルトリフルオロメタンスルホネートを、実施例1814Aについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。
1818C：4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾールを、実施例1801Aについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。
MS ESI m/z 290.1 (M+H)⁺
1H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.30 -7.20 (m, 2H), 5.84 (d, J=7.3 Hz, 1H).

1818C：1-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-アミンを、実施例1801Bについて記述した方法と類似した方法に従って製造した。
MS ESI m/z 260.3 (M+H)⁺.

1818：実施例1774について記述したプロトコルに従って、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド(5.0 mg, 8.7 μmol, 9%収率)を得た。
MS ESI m/z 578.3 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 -8.05 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (br dd, J=7.9, 5.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.43 -7.32 (m, 3H), 6.76 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 2.48 -2.37 (s, 3H).

実施例1819：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メチル-N-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド

実施例1818について記述した方法に従って、表題の化合物(3.0 mg, 4.3 μmol, 4%収率)を得た。
MS ESI m/z 579.2 (M+H)⁺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.56 -8.47 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 -7.65 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (br t, J=8.9 Hz, 2H), 6.76 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).

実施例1820：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DMF(214 μl)中の3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(15.51 mg, 0.075 mmol)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(50 mg, 0.075 mmol)の混合物に、K₂CO₃(62.1 mg, 0.449 mmol)を加えた。得られる混合物を、60℃で12時間加熱した。混合物を、次いでDMFで希釈して、濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間13%Bで保持、20分かけて13〜53%B、次いで4分間100％Bで保持した；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題の化合物(13 mg, 0.022 mmol, 30%収率)を得た。
MS ESI m/z 566.2 (M+H)^+
1H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.45 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.38 -8.24 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.32 -5.08 (m, 1H), 4.68 -4.47 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.98 -2.85 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.33 (s, 3H). MS：566.2 (M+H)⁺.

実施例1821：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシブチル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA塩(10 mg, 0.015 mmol)/2-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシラン(50 μl, 0.495 mmol)の混合物に、トリエチルアミン(8.35 μl, 0.060 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で5分間攪拌した。DMF(50 μL)を、次いで加えて、混合物を80℃にして、30分間攪拌した。混合物を、次いでDMFで希釈して、濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間13%Bで保持、20分かけて13〜53%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題の化合物(4.5 mg, 7.89 μmol, 53%収率)を得た。
MS ESI m/z 566.1 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.83 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.55 (dt, J=13.9, 7.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90 (br s, 1H), 3.09 -2.86 (m, 2H), 2.78 -2.69 (m, 1H), 2.34 -2.17 (m, 1H).

表65. 表65の化合物を、1820および1821に詳述した方法により製造した。ジアステレオマーが分離された場合、それらは、別々の物質として包含される。立体化学が規定されていない場合には、該生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。

実施例1833および1834： N-((3R,4S)-1-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパノイル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチンアミドの異性体AおよびB

DMF(59.9 μl)中の2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸(2.354 mg, 0.015 mmol)、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(10 mg, 0.015 mmol)およびHATU(7.12 mg, 0.019 mmol)の混合物に、N-メチルモルホリン(6.59 μl, 0.060 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間15% Bで保持、22分かけて15〜55% B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体Aとして実施例1833(3.3 mg, 5.32 μmol, 36%収率)および異性体Bとして実施例1834(1.8 mg, 2.96 μmol, 20%収率)を得た。アミンでの絶対立体化学は判っていない。
1833：異性体A：MS ESI m/z 578.9 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.54 (br dd, J=16.3, 6.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.46 -5.18 (m, 1H), 4.83 -4.57 (m, 1H), 4.41 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 4.32 -4.15 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.91 -3.63 (m, 1H), 3.43 (br s, 1H), 1.49 (3H, s).
1834：異性体B：MS ESI m/z 578.9 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 -8.89 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.66 -7.51 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.79 -4.55 (m, 1H), 4.26 -4.13 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).

実施例1835：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(4,4-ジフルオロ-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1833/1834に記述した方法を用いて製造して、メチル)プロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド(4.3 mg, 6.27 μmol, 29 %収率)を得た。MS ESI m/z 652.4 (M + H)^+
1H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 8.94 -8.87 (m, 1H), 8.44 -8.05 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.23 -5.04 (m, 1H), 4.79 -4.20 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.14 -3.60 (m, 2H).

実施例1836：5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド

実施例1833/1834に記述した方法を用いて製造して、表題生成物を得た(60 mg, 95.5 μmol, 23 %収率)を得た。
MS ESI m/z 515.1 (M+H)^+
1H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 -8.92 (m, 1H), 8.78 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.57 -8.47 (m, 1H), 8.16 -8.02 (m, 1H), 7.28 -7.23 (m, 1H), 7.23 -7.18 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 5.41 -5.14 (m, 1H), 4.76 -4.58 (m, 1H), 4.55 -4.25 (m, 1H), 4.12 -3.70 (m, 2H), 3.65 -3.32 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).

実施例1837：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(シクロペンチルカルバモイル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

シクロペンチルイソシアネート(1.689 μl, 0.015 mmol)および5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(10 mg, 0.015 mmol)/DMF(59.9 μl)の混合物に、トリエチルアミン(8.35 μl, 0.060 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を、次いでDMFで希釈して、濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間22% Bで保持、20分かけて22〜62%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーターにより乾燥させて、表題の化合物(7.5 mg, 0.014 mmol, 91%収率)を得た。
MS ESI m/z 551.4 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.50 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.07 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.76 -4.58 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 -3.78 (m, 2H), 3.69 -3.58 (m, 1H), 3.54 -3.41 (m, 2H), 3.20 -3.13 (m, 1H), 1.88 -1.73 (m, 2H), 1.63 (br s, 2H), 1.51 -1.31 (m, 4H).

実施例1838：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(tert-ブチルカルバモイル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1837に記述した方法を用いて製造して、表題の生成物(3.7 mg, 6.89 μmol, 46%収率)を得た。
MS ESI m/z 539.4 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 -8.87 (m, 1H), 8.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.41 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.75 -4.57 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 3.75 -3.59 (m, 1H), 3.17 (t, J=9.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).

実施例1839：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(ペンチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1837に記述した方法を用いて製造して、表題の生成物(7.3 mg, 0.012 mmol, 80%収率)を得た。
MS ESI m/z 552.9 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 -8.86 (m, 1H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.80 -4.55 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 3.21 -3.12 (m, 1H), 3.10 -2.98 (m, 2H), 1.53 -1.37 (m, 2H), 1.34 -1.14 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H).

実施例1840：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(イソプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1837に記述した方法を用いて製造して、表題の生成物(6.2 mg, 0.012 mmol, 79%収率)を得た。
MS ESI m/z 525.0 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 -8.87 (m, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.42 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.22 -8.09 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.20 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 4.76 -4.60 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90 -3.54 (m, 4H), 3.18 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 6H).

実施例1841：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1837に記述した方法を用いて製造して、表題の生成物(1.6 mg, 2.59 μmol, 12%収率)を得た。
MS ESI m/z 573.2 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.49 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.81 -4.51 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 -3.53 (m, 4H), 2.44 -2.28 (m, 2H).

実施例1842：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(シクロヘキシルカルバモイル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1837に記述した方法を用いて製造して、表題の生成物(1.5 mg, 2.66 μmol, 18%収率)を得た。
MS ESI m/z 565.4 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.50 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.97 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.81 -4.62 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.71 -3.48 (m, 1H), 3.16 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 1.89 -1.52 (m, 6H), 1.36 -1.00 (m, 5H).

実施例1843：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1837に記述した方法を用いて製造して、表題の生成物(1.2 mg, 8.46 μmol, 13%収率)を得た。
MS ESI m/z 565.1 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 -8.88 (m, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.81 -4.70 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 -3.59 (m, 5H), 3.24 (br t, J=10.1 Hz, 1H).

実施例1844：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DCM(150 μl)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド,2TFA(10 mg, 0.015 mmol)および1-ピペリジンカルボニルクロリド(5.62 μl, 0.045 mmol)の混合物に、Et₃N(10.44 μl, 0.075 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、次いでEtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い(2x)、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分で間28% Bで保持、20分かけて28〜68% B、次いで6分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題の化合物(6.2 mg, 0.011 mmol, 73%収率)を得た。
MS ESI m/z 551.5 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 -8.89 (m, 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.43 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.70 -4.53 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 -3.77 (m, 1H), 3.66 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 3.55 -3.40 (m, 4H), 3.26 -3.07 (m, 3H), 1.67 -1.38 (m, 6H).

実施例1845：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-1-(エチル(メチル)カルバモイル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1844に記述した方法を用いて製造して、表題の化合物(6.1 mg, 0.011 mmol, 75%収率)を得た。
MS ESI m/z 525.4 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 -8.87 (m, 1H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.43 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.36 -5.27 (m, 1H), 5.19 (t, J=3.1 Hz, 1H), 4.75 -4.41 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 -3.83 (m, 1H), 3.78 (dd, J=13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.56 -3.39 (m, 5H), 3.16 (dt, J=12.8, 6.6 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).

実施例1846：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((2RS,3SR)-3-フルオロ-8,8-ジメチル-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-イル)-2-メトキシニコチンアミド

DMF(2903 μl)中の5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-メトキシニコチン酸,Na+(109 mg, 0.290 mmol)、3-フルオロ-8,8-ジメチル-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-アミン(59 mg, 0.290 mmol)およびBOP(154 mg, 0.348 mmol)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(203 μl, 1.161 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌した。少量の反応混合物を、DMFで希釈して、濾過して、精製のためにSCPに付した。残りの反応混合物を、次いでEtOAc、水で希釈して、ブラインで洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーの精製により(Silica, 24g, 0〜70% EtOAc/ヘキサン)、5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(3-フルオロ-8,8-ジメチル-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-イル)-2-メトキシニコチンアミド(単離物02) (90 mg, 0.168 mmol, 58 %収率)を得た。
MS ESI m/z 539.3 (M+H)^+
1H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 -8.39 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.17 -4.96 (m, 1H), 4.57 -4.37 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 -3.25 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.47 -2.33 (m, 2H), 2.26 -1.95 (m, 2H), 0.94 (br d, J=4.3 Hz, 6H).

実施例1847：5-(4-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-(1-ベンジル-5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メトキシニコチンアミド

実施例1846に記述した方法を用いて製造して、表題の化合物(7.5 mg, 0.013 mmol, 19%収率)を得た。
MS ESI m/z 543.1 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 -8.85 (m, 1H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 -7.27 (m, 3H), 7.20 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).

実施例1848：5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロ-1-イソブチリルピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド

DMF(6257 μl)中の5-(4-アミノ-5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-(メトキシ-d3)ニコチンアミド(300 mg, 0.626 mmol)、イソ吉草酸(83 μl, 0.751 mmol)およびBOP(346 mg, 0.782 mmol)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(546 μl, 3.13 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。同定された物質は14であることが期待された。実際には、出発物質の酸のNMR分析により、それはイソ酪酸であることが示され、14に関する質量の相違に対しての説明がついた。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い(2x)、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この物質の一部を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：0分間10% Bで保持、20分かけて10〜50%B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の収集は、MSおよびUVシグナルに基づいて開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題の化合物(7.5 mg, 0.013 mmol, 19%収率)を得た。
MS ESI m/z 550.1 (M + H)^+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.77 -8.69 (m, 1H), 8.53 (br dd, J=17.4, 7.3 Hz, 1H), 8.07 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.43 -5.14 (m, 1H), 4.85 -4.42 (m, 1H), 4.20 (br s, 2H), 4.11 -3.87 (m, 4H), 3.78 -3.41 (m, 2H), 3.33 -3.25 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.78 -2.61 (m, 2H), 1.11 -0.93 (m, 6H).

Claims (14)

1. 式I：
   

   

   [式中、
   Aは、NまたはCRであり；
   Rは、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
   R¹は、水素、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3アルコキシ-C_1-3アルキル、C_2-3ヒドロキシアルキル、C(O)-C_1-3アルキルまたはC(O)-C_1-3ハロアルキルであり；
   R²は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
   R³は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
   R⁴は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3アルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノ、テトラゾリル、C_1-3アルキル-テトラゾリルであり；
   R⁵は、下記の基であり：
   7)水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、アミノアルキル、C_1-3アルキルアミノアルキル、C_1-3ジアルキルアミノアルキル、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、(C_1-3アルキルCONH)-C_1-3アルキル、(C_1-3アルコキシCONH)-C_1-3アルキル、(C_1-3アルキルSO₂NH)-C_1-3アルキル、-(CH₂)_n-NH-OCH_3、C_3-6シクロアルキルまたはメチル-フェニル-SO₂-O-；
   

   

   (式中、Lは、メチレン、-C(R^5a)₂-、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、SO₂またはOである)；
   

   

   12)-(CH₂)_r-フェニル、-(CH₂)_r-4〜10員のヘテロ環または4〜10員のヘテロアリール：該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、かつ該フェニル、該ヘテロ環または該ヘテロアリールのいずれかが、ハロ、C_1-3アルキルまたはアミノの内の0〜3個の基で置換されていてもよい；
   R^5aは、独立して、水素、ハロ、C_1-3ハロアルキルであり；
   R^5cは、独立して、水素、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3シアノアルキル-、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(イミダゾリル)アルキルおよびC_1-3(C_1-3アルキルCO)アルキルから選択され；
   R⁶は、水素、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノまたはC_1-3ジアルキルアミノであり；
   R⁷は、下記の基：
   

   

   

   

   であり；
   Bは、非存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂またはCR^12aR^12bであり；
   Zは、O、NH、CH₂またはCF₂であり；
   R^8aおよびR^8b は、独立して、水素、ハロ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択され；
   R^8cは、水素またはCH₂-O-CH₃またはCH₂-O-CH₂-フェニルであり；
   R⁹は、
   8)フェニル、ナフタレニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルキノリニル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
   9)チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂-シクロプロピルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
   10)ジヒドロ-1H-インデニル、テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン、テトラヒドロナフタレンおよび6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンであり、これらいずれも、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されており；
   11)C_1-6アルキル、C_1-6アルケニル、C_1-6アルキニル、C_1-6デューテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6ハロシクロアルキルであり、これら各々は、所望により、ハロ、NH₂、-NC(O)O-C_1-6アルキル、-C(O)-C_1-6アルキル、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルコキシ、フェニル、チアゾリル、ピリジニルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、該フェニル、該ピリジニルおよび該チアゾリルは、所望により、ハロ、ニトロまたはC_1-6ハロアルキルの内の0〜2個の基で置換されていてもよい；
   12)C_0-2(C_3-7シクロアルキル)アルキル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピリジノニルまたはテトラヒドロチオフェニルジオキシドであり、これらの各々は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、ヒドロキシル、C_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、C(O)O-C_1-6アルキルおよびアミノから選択される1〜4個の基で置換されていてもよい；
   13)ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-2(C_1-3アルコキシ)アルキル、C_1-4アルコキシおよびフェニルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであるか；または
   14)C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであるか；あるいは
   BおよびR⁹は、それらに結合している原子と一体となって、ハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_2-3ヒドロキシアルキル、C_2-4(ヒドロキシル)ハロアルキル、C_3-6ヒドロキシシクロアルキルおよびC_1-3アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の基で所望により置換されていてもよいC_3-6シクロアルキルを形成しており；
   R^10aおよびR^10bは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、(アミノ)カルボニル、(C_1-3アルキルアミノ)カルボニルおよび(C_1-3ジアルキルアミノ)カルボニルから選択され；
   R^11aおよびR^11bは、独立して、水素およびC_1-6アルキルから選択され；
   R^12aおよびR^12bは、独立して、水素、デューテリウム、メチル、アミノまたはOHから選択されるか；または
   R^12aおよびR^12bは、それらに結合している原子と一体となって、C_3-6シクロアルキルを形成しており；
   R¹³は、C_1-3(フェニル)アルキル-またはフェニルカルボニル-であり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
   R¹⁴は、フェニル、C_1-3(フェニル)アルキル-またはフェニルカルボニルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
   R¹⁵は、C_1-6アルキル、C_1-3ハロアルキル、ヒドロキシ-C_1-6ハロアルキル、C_1-3(C_3-6シクロアルキル)アルキル、フェニル-C_1-3アルキル、フェニル-C_1-3ハロアルキル-またはフェニルカルボニルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
   R^15aは、水素、ハロまたはC_1-3アルキルであり；
   R¹⁶は、水素、アルキルまたはデューテロアルキルであり；
   R¹⁷は、
   8)C_1-6(フェニル)アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ、=O、アルコキシおよびハロアルキルまたはハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく、該フェニルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NH₂、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3(C_1-3アルコキシ)デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびフェノキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
   9)C_0-6(シクロプロピル)アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよく、該フェニルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3(C_1-3アルコキシ)デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、=N-O-CH₂-シクロプロピル、(-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-)、フェノキシおよびフェニル(0〜3個のF、ClまたはBrで置換されている)から選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
   10)C_1-3(フェノキシ)アルキル、C_1-3(フェニルアミノ)アルキルまたはC_1-3((フェニル)(アルキル)アミノ)アルキルであり、該フェノキシまたは該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
   11)C_1-2(フェニルシクロプロピル)アルキルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
   12)C_1-3(ピリジル)アルキル、C_1-3(ピリミジル)アルキルまたはC_1-3(ピラジニル)アルキルであり、該ピリジル、該ピリミジルおよび該ピリダジルは、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_3-6シクロアルキル C_1-3アルコキシ-、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜2個の基で置換されていてもよい；
   13)C_3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、ハロ、OH、=N-O-CH₂-シクロプロピル、(-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-)またはフェニル(0〜3個のF、Cl、Brで置換されている)の内の0〜3個の基で置換されており；または
   14)C_1-3(C_1-4アルコキシ)アルキルであり；
   R¹⁹は、-CH₂-フェニルまたは-C(O)-NR^19aR^19bであり；
   R^19aは、水素またはC_1-3アルキルであり；
   R^19bは、水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル-C₀-₃アルキル-、フェニル-C₀-₃アルキル-、フェニルであり、これら各々は、独立して、ハロ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ハロアルコキシまたはフェニル-C_1-3ハロアルキル-の内の0〜3個の基で置換されており；
   R²⁰は、H、-CH₂-フェニル、-CH(OH)-フェニル、-C(CH₃)(OH)-フェニルまたはフェニルであり、該フェニルの各々は、独立して、0〜1個のFで置換されており；
   R^20aは、独立して、メチルまたはOHであり；
   R²¹は、フェニル、CO-フェニル、CO-C_3-6シクロアルキルであり、これらいずれも、F、CO-C_1-6アルキルまたはOHの内の0〜4個の基で置換されており、かつ0〜6個のFで置換されている；
   R²²は、C_0-1(フェノキシ)アルキル、C_0-1(フェニルチオ)アルキルまたはC_0-1フェニルアルキルであり、該フェニルは、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシおよびC_1-3ハロアルコキシから選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい；
   R¹またはR¹⁸のいずれかは、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_1-3(C_1-3アルコキシ)アルキル、
   

   

   あり、R²³は、C_1-3アルキル、C_1-3ヒドロキシアルキルまたは(C_1-3アルコキシ)アルキルである；
   aは、単結合または二重結合であり；および
   bは、単結合または二重結合であるが；但し、ａが単結合である場合、bは二重結合であって、かつR¹⁸が非存在であり、aが二重結合である場合、bは単結合であって、かつR¹が非存在である；
   nは、0、1または2であり；
   mは、1または2であり；および
   rは、1または2である]
   の化合物またはその塩。
2. Aが、Nであり；R¹が、水素であり；R²が、C_1-3アルコキシであり；R³が、水素であり；R⁴が、水素であり；R⁵が、C_1-3ハロアルコキシであり；R⁶が、水素であり；aが、単結合であり、ｂが二重結合であり、かつR¹⁸が非存在であり；および、R⁷が、
   

   

   である、請求項1の化合物。
3. Aが、Nであり；R¹が、水素であり；R²が、C_1-3アルコキシであり；R³が、水素であり；R⁴が、水素であり；R⁵が、C_1-3ハロアルコキシであり；R⁶が、水素であり；aが、単結合であり、bが二重結合であり、かつR¹⁸が、非存在である、
   請求項1記載の化合物。
4. R⁷が、
   

   

   である、請求項1または3記載の化合物。
5. R⁷が、
   

   

   
   である、請求項1または3記載の化合物。
6. R⁵が、下記の基：
   1)HまたはCF₃；
   

   

   (式中、Lは、CH₂、-O-、CF₂または-CH(CF₃)-である)；
   

   

   
   5)-(CH₂)_r-フェニル、-(CH₂)_r-ピロリジニル、-(CH₂)_r-ピペリジニル、-(CH₂)_r-アゼチジニル、-(CH₂)_r-アザスピロヘプタニル、-(CH₂)_r-ベンズイミダゾリル、-(CH₂)_r-アザビシクロオクタン、-(CH₂)_r-アザスピロオクタン、-(CH₂)_r-テトラゾリル、-(CH₂)_r-テトラヒドロキノリニル、-(CH₂)_r-ピラゾリル、-(CH₂)_r-イミダゾリルまたは-(CH₂)_r-トリアゾリル：これらのいずれも、ハロ、C_1-3アルキルまたはアミノの内の0〜3個の基により置換されていてもよい；
   である、請求項1または3記載の化合物。
7. R¹が、Hであり；
   R²が、H、F、CH₃またはOCH₃であり；
   R³が、HまたはFであり；および
   R⁴が、Hである、
   請求項1、3または6記載の化合物またはその塩。
8. R⁷が、
   

   

   である、請求項1、3、6または7記載の化合物またはその塩。
9. R^8aが、ハロであり；
   R^8bが、水素であり；
   Bが、非存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂またはCR^12aR^12bであり；
   R⁹が、
   6)フェニル、ナフタレニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
   7)チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は、所望により、ハロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3デューテロアルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3フェニルアルキル、C_1-3(フェニル)ヒドロキシアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3デューテロアルコキシ、C_1-3ハロアルコキシおよびC_1-3アルキルSO₂-シクロプロピルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
   8)C_1-6アルキル、C_1-6アルケニル、C_1-6アルキニル、C_1-6デューテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6ハロシクロアルキルであり、これら各々は、所望により、ハロ、NH₂、-NC(O)O-C_1-6アルキル、-C(O)-C_1-6アルキル、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシおよびC_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルコキシ、フェニル、チアゾリル、ピリジニルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、該フェニル、該ピリジニルおよび該チアゾリルは、ハロ、ニトロまたはC_1-6ハロアルキルの内の0〜2個の基で所望により置換されていてもよい；
   9)C_0-2(C_3-7シクロアルキル)アルキル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピリジノニルまたはテトラヒドロチオフェニルジオキシドであり、これらの各々は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、ヒドロキシル C_1-3ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル、C(O)O-C_1-6アルキルおよびアミノから選択される1〜4個の基で置換されていてもよい；または
   10)ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-2(C_1-3アルコキシ)アルキル、C_1-4アルコキシおよびフェニルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、
   請求項1〜4いずれか一項記載の化合物またはその塩。
10. Bが、CO、C(O)OまたはSO₂であり；および
    R⁹が、
    4)フェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、所望により、ハロから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
    5)C_2-6アルキル、C_2-6デューテロアルキル、C_2-6ハロアルキル、C_2-6アルコキシアルキル、C_3-6シクロアルキルまたはC_1-6ハロシクロアルキルであり、これら各々は、所望により、ハロ、ヒドロキシルおよびC_1-6ハロアルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよいか；または
    6)ハロ、ヒドロキシ、C_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択される1〜4個の基で所望により置換されていてもよいC_1-2(C_3-6シクロアルキル)アルキルである、
    請求項9記載の化合物またはその塩。
11. 化合物が、実施例化合物から選択される、請求項1記載の化合物またはその塩。
12. 請求項1〜11いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
13. 治療上の有効量の請求項1〜11いずれか一項記載の１以上の化合物を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、患者におけるカゼインキナーゼRIPK1活性を阻害する方法。
14. 治療上の有効量の請求項1〜11いずれか一項記載の化合物を、患者に投与することを特徴とする、病状の治療方法であって、該病状が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ(RA)および心不全から選択される、方法。