JP2009514882A

JP2009514882A - がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2009514882A
Application number: JP2008539073A
Authority: JP
Inventors: スティーブン・ジェイ・オコナー; ジャック・デュマ; ウェンディ・リー; ジュリー・ディクソン; デイビッド・カンティン; デイビッド・ガン; ジェニファー・バーク; バートン・フィリップス; デレク・ロウ; タチアナ・シェルキン; ワン・ガン; マ・シン; イン・シホン; アンドレア・マックルアー; フラヒ・アチェベ; マリオ・ロベル; フレデリック・エルゴット; クリスティアナ・イウアグウ; カイル・パーセラ
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2005-11-02
Filing date: 2006-11-02
Publication date: 2009-04-09
Anticipated expiration: 2026-11-02
Also published as: CA2627839A1; US8431695B2; EP1945222B1; ES2401099T3; EP1945222A4; WO2007056170A3; EP1945222A2; CA2627839C; WO2007056170A2; US20110294776A1; JP5116687B2

Abstract

この発明は、式（Ｉ）（式中、変化しうる基は、明細書および請求項に定義されている通りである）の新規化合物、それらを含む医薬組成物、およびがんの処置のために、それらを用いて、処置する方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、新規化合物およびその製造方法、および前記化合物を投与することを含んでなる、増殖の増大または調節解除によって特徴付けられる疾患、特にがんの処置方法、並びに過剰増殖性疾患、および特にがんの処置または予防のための医薬組成物の製造方法に関する。

細胞が正常な成長調節シグナルに応答しない制御不可能な細胞増殖が、がんの特質である。組織定常性は、細胞増殖を調節し、そしてプログラムされた細胞死（アポトーシス）を調節するシグナル間のバランスである。こうしたプロセス間の相互作用によって、組織安定性および機能が維持される。細胞増殖および生存は、複雑なプロセスであり、両者とも細胞外および細胞内の現象の相互作用によって調節される。この２０年間に、科学によって、こうした細胞プロセスおよびそこの根底にある生化学的メカニズムの理解が顕著に進展した。こうした進展の中で最たるものは、細胞の増殖および生存を調節・調整するシグナル伝達構成成分および経路の解明である。

異常なシグナル伝達は、制御不可能な細胞増殖およびアポトーシスを誘起するシグナルに対する妨害の根底にある原因として関係してきている。実際、細胞表面受容体あるいは細胞基質蛋白からの異常なシグナル伝達は、種々のがんの原因に関連してきている。活性化変異、過剰発現または異常な受容体発現およびダウンレギュレーションは、多種多様ながんにおいて述べられてきており、がん病変の根底にある原因である。詳しくは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の異常な活性化は、イン・ビボにおいて腫瘍発生を誘起することが示されてきている。ＲＴＫは、細胞外刺激のネキサスとして機能し、そして細胞増殖および生存に影響を与える内在性チロシンキナーゼ活性との膜結合受容体である。ＲＴＫの活性化によって、究極的には、細胞の表現型および遺伝子型を変化させることができるシグナル現象のカスケードが誘起される。タイプＩインシュリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、細胞増殖と細胞生存の両方のシグナル伝達カスケードを調節している。ＩＧＦ−１Ｒは、胎児と成人の両方の組織中で広範囲に発現される。この受容体は、同族リガンド、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の結合を介して活性化され、その結果、受容体内で自己リン酸化およびトランス活性化に至る。受容体活性化は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ−ＡＫＴカスケードを含む多くの重要なシグナル伝達カスケードを刺激する。

正常細胞の増殖のみならず、がんの発生および腫瘍生物学においてもＩＧＦ−１Ｒの重要な役割をサポートする実際の証拠が存在する。ＩＧＦ−１Ｒは、新生児と出生後の増殖の両方に重要である。標的ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子欠失ホモ接合体マウスは、誕生後すぐに死に、極度な成長不全を示す(Liu et al., Cell 1993 Oct 8;75(1):59-72)。ＩＧＦ−１Ｒレベルの上昇が、乳がんおよび大腸がんを含む広範囲のヒト腫瘍において示されてきた。同様に、ＩＧＦ−１リガンドレベルの増加は、乳がんおよび前立腺がんにおける予後が悪いことに関連している。

不死化マウスＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞におけるヒトＩＧＦ−１Ｒの強制過剰発現によって、ソフトアガーおよびヌードマウスでの増殖によって明らかに示されているように、リガンド依存性（ＩＧＦ−１またはインスリン）細胞トランスフォーメションが誘起される(Kaleko et al., Mol Cell Biol. 1990 Feb;10(2):464-73)。更に、機能的ＩＧＦ−１Ｒの発現は、細胞トランスフォーメーションおよびトランスフォーム表現型の維持には、準必須である。ＩＧＦ−１Ｒ発現は、Ｒａｓ、ＳＶ４０ラージＴ抗原、ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲを含む公知のがん遺伝子による細胞トランスフォーメーションに必須であることが示されてきている。加えて、悪性腫瘍細胞におけるＩＧＦ−１ＲのＨＥＲ２およびｃ−Ｋｉｔとの共同性が示されてきている。細胞トランスフォーメーションおよびこうした他のがん遺伝子との共同性における役割に加えて、不適切なＩＧＦ−１Ｒ活性は、その細胞生存を調節する能力を通して、放射線および化学療法抵抗性に関連している。受容体レベル、あるいは受容体活性のモジュレーションによって、腫瘍増殖が阻害されることが示されてきている。ＩＧＦ−１Ｒ機能の阻害によって、また、腫瘍は、前アポトーシスシグナルおよび薬剤に対して感じやすくなる（イン・ビトロおよびイン・ビボにおいて）。ＩＧＦ−１Ｒ活性をモジュレートするのに、いくつかの方法が使用されてきた。こうしたものには、低分子阻害剤およびドミナント−ネガティブ受容体コンストラクトによるそのキナーゼ活性の直接的阻害、特異抗体によるリガンド結合の阻害(disruption)、および低分子干渉ＲＮＡｓ（ｓｉＲＮＡ）およびアンチセンスアプローチを用いる蛋白レベルのダウンレグレーションが含まれる。それ故、ＩＧＦ−１Ｒによるシグナリングを阻害することは、過剰増殖、特にがんによって特徴付けられる広範囲なヒトの疾患を処置するための極めて魅力的な、見込みのある治療ストラティジーに相当する。

ある実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｌは、結合、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、カルボニル、フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキルおよびピリジルから成る群から選択される（ここで、アルカンジイルにおいて、ひとつの鎖炭素原子は、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−基によって置換されていてもよい）；
Ｒ^１は、水素またはハロである；
または、
Ｒ^１とＲ^４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ピラゾール環を形成する（ここで、前記ピラゾール環は、ベンジル、ハロベンジルまたはアルキルベンジルで置換されている）；
Ｒ^２は、水素またはハロである；
Ｒ^４は、ベンジルオキシであり、このベンジルオキシは、１、２または３個のハロまたはアルコキシで置換されていてもよい：
Ｒ^５は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、または窒素を含有する、複素環またはヘテロアリールであり、この複素環またはヘテロアリールは、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、およびアルキルオキシカルボニルから成る群より独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物または医薬的に許容され得るその塩を提供する。

本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在することができる。それ故、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関連する。エナンチマーまたはジアステレオマーのこうした混合物は、立体異性体的に均一な成分に公知の方法で単離することができる。

別途述べない限り、次の定義が、本明細書および請求項を通して使用されている技術的表現に適用される。

本発明では、塩は、好ましくは、本発明による化合物の医薬的に許容され得る塩である。たとえば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts, ”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照。

医薬的に許容され得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

医薬的に許容され得る塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような通例の塩基の塩も含まれる。

アルキルは、通例１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキルラジカルを表し、例証としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

シクロアルキルは、環状アルカンを意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができる。

アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、末端でジ置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルを表し、それぞれ、たとえば、３−プロパン−１−イルまたは３−プロパ−２−イン−１−イルである。換言すれば、“アルカンジイル”という用語は、ＣＨ_２単位の鎖を意味し、その鎖の末端が他の基に連結している。アルカンジイル単位の例としては、−（ＣＨ_２）_ｎ−が挙げられ、ここで、下付き文字“ｎ”は、１−４の整数である。“アルケンジイル”という用語は、ＣＨ_２単位且つ少なくとも一つの二重結合を含む炭素鎖を意味する。アルケンジイル単位の例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−が挙げられる。“アルキンジイル”という用語は、ＣＨ_２単位且つ少なくとも一つの三重結合を含む炭素鎖を意味する。アルキンジイル単位の例としては、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−が挙げられる。

アルコキシは、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有し且つ酸素原子を介して結合している直鎖または分枝した炭化水素ラジカルを表し、例証としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを表す。“アルコキシ”および“アルキルオキシ”という用語は、しばしば、同義語として使用される。

アルキルアミノは、一つまたは二つの（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノラジカルを表し、例証としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。

アルキルカルボニルは、アルキルラジカルで置換されているカルボニルラジカルを表し、例証としては、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表す。

アルコキシカルボニルは、アルコキシラジカルで置換されているカルボニルラジカルを表し、例証としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。

アルキルスルホニルは、^＊−Ｓ（Ｏ）_２アルキルを表す。

アリールは、少なくとも一つの環が芳香族である、通例、６〜１４個の炭素原子を有する、単〜三環式の炭素環ラジカルを表し、例証としては、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。

アルキルフェニルは、アルキル基で置換されているフェニルラジカル、たとえば、トリルを表す。

フェニルアルキルは、フェニル基で置換されているアルキルラジカル、たとえば、ベンジルまたはＰｈ−ＣＨ_２ＣＨ_２−^＊を表す。

窒素含有ヘテロアリールは、少なくとも一つの環が芳香族である、単環または二環ラジカルであり、前記ラジカルは、５〜１０個または５または６個の環原子を有し、且つ、酸素および硫黄、および１、２または３個の窒素原子から成る群から選択される、最高４個までまたは最高３個までのヘテロ原子を有している。これは、環炭素原子または環窒素原子を介して結合することができる。二環式を表す場合（ここで、一つの環は芳香族であり、他の一つは芳香族でない）は、どちらの環にも結合することができる。例証としては、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルである。

窒素含有ヘテロシクリルは、３〜８個または５〜６個の環原子を含み、且つ、酸素および硫黄、ＳおよびＳＯ_２、および１、２または３個の窒素原子から成る群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子またはヘテロ群を含む、飽和または一部不飽和の単環式または二環式へテロ環を表し、たとえば、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルがある。これは、環炭素原子または環窒素原子を介して結合することができる。

“ハロ”および“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。

結合の隣の記号^＊は、分子内での結合部位を示す。

構成単位を列挙することにより複数の官能基を命名する際は、末端単位が最初に示され、次いでその隣の単位が示される。この形式での命名法の例としては、“アルキルフェニル”が挙げられるが、これは、アルキル基が、分子の残りと結合するフェニル基上に置かれていることを意味する。逆に、“フェニルアルキル”という用語は、フェニル基が、分子の残りと結合するアルキル基上に置かれていることを意味する。もう一つの例としては、“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル基が、分子の残りと結合するアルキル基に結合していることを意味する。

ＮＲが複素環の一部として示されている場合は、Ｎ原子が環原子であり、そしてＲが置換基であるということを意味している。

化学構造あるいは官能基から伸びている化学結合を示している線の末端を横切っている波型の線は、構造または基が、この結合を介して分子の残りと結合していることを意味している。

カルボニル基は、化学構造式または部分構造式中でＣ＝Ｏとして示されるているか、あるいは、タイプ式でＣ（Ｏ）によって示されている。

フェニルまたはベンジル基が、置換されていることもあると記載されている場合は、この意味するところは、フェニル環が、たとえば、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、アシルアミノ［ここで、アシル基は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニル、ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、そしてこれらの基中、アルキルおよびフェニル基は更にハロゲンで置換されていてもよい］の一つまたはそれ以上の（但し、通常は、３個以下である）置換基を有していてもよいことを意味している。

本書面を通して、簡素化のため、複数形よりも単数形の使用が優先されているが、しかしながら、通例、特段述べられていない限り、複数形も含んでいることを意味する。たとえば、“A method of treating a disease in a patient, comprising administering to a patient an effective amount of a compound of claim 1（患者に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる患者の疾患を処置する方法）”という表現は、一つ以上の疾患の同時処置並びに、請求項１の一つ以上の化合物の投与を含んでいることを意味している。

別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）において、
Ｌが、結合、アルカンジイル、フェニル、メチルフェニルおよびピリジルから成る群から選択され（ここで、アルカンジイルにおいて、ひとつの鎖炭素原子は、−ＮＨ−基によって置換されていてもよい；
Ｒ^５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルおよびピリジニルから成る群より選択される；
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。

更に、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）において、
Ｌが、結合、プロパンジイル、およびブタンジイルから成る群から選択され；
Ｒ^１とＲ^４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ピラゾール環を形成する（ここで、前記ピラゾール環は、ベンジルで置換されている）；
Ｒ^２は、水素である；
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。

別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：

《式中、
環Ａと基Ｒ^１およびＲ^４の最初の原子との間の点線は、
それぞれ、Ｒ^１およびＲ^４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ^１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを表し；

Ｒ^４は、
・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９［ここで、Ｒ^８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、Ｒ^９は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
・−ＯＲ^１０［ここで、Ｒ^１０は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、

を表すか、
または、
Ｒ^１とＲ^４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、

｛ここで、Ｒ^１１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル（Ｃ_１Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１２は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
ハロゲン；

ＣＮ；
または、
ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ
［ここで、Ｒ^１２ａは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、Ｒ^１２ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ^１３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１７は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される、部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、

Ｌは、
・結合；
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンジイル；
・（Ｃ_３−Ｃ_５）アルケンジイル；
・（Ｃ_３−Ｃ_５）アルキンジイル；
・カルボニル基；

・−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−；
・−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−；

または、

を表し、

Ｒ^５は、

〈ここで、Ｒ^１８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；
Ｒ^１９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ａ−ＯＲ^２０
［ここで、Ｒ^２０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１
｛ここで、Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、またはＮＲ^２２Ｒ^２３［ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝;

［ここで、Ｒ^２４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］；
ＳＯ_２Ｒ^２５
｛ここで、Ｒ^２５は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは−ＮＲ^２６Ｒ^２７［ここで、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ^２８は、
Ｈ；
ＯＲ^２９で置換されていることもある、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル［ここで、
Ｒ^２９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＯＲ^３０
［ここで、Ｒ^３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３１
［ここで、Ｒ^３１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−ＮＲ^３２Ｒ^３３
［ここで、Ｒ^３２とＲ^３３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、またはＲ^３２とＲ^３３は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となってピロリジンまたはピペリジン環を形成するすることができる］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５
［ここで、Ｒ^３４およびＲ^３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

または、
−ＣＯ_２Ｒ^３６
［ここで、Ｒ^３６は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］
を表す｝；

〈ここで、
Ｒ^３７は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｄ−ＯＲ^３８［ここで、
下付き文字“ｄ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ^３８は、
Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＲ^３９Ｒ^４０
｛ここで、下付き文字“ｅ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｆ”は、０、１、２または３を表す；そして、
Ｒ^３９とＲ^４０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、または、
Ｒ^３９とＲ^４０は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ^４１［ここで、Ｒ^４１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４２
［ここで、Ｒ^４２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］；

（ここで、Ｎ含有環は、ハロゲンで置換されていることもある；そして、
下付き文字“ｈ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｉ”は、０、１、２または３を表し；
下付き文字“ｊ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４３
［ここで、下付き文字“ｋ”は、０または１を表し、；そして、Ｒ^４３は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^４４
［ここで、下付き文字“ｍ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ^４４は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、またはＮＲ^４５Ｒ^４６（ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す）を表す］；
（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＮ
（ここで、下付き文字“ｎ”は、１、２または３を表す）；

［ここで、Ｒ^４７は、ＣＮまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；または、

［ここで、Ｒ^４８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ^４９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ^５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、Ｒ^５０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^５１Ｒ^５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^５１とＲ^５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、またはＲ^５１とＲ^５２は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ^５３［ここで、Ｒ^５３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＲ^５４
［ここで、下付き文字“ｔ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^５４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］；

［ここで、Ｒ^５５およびＲ^５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５７
［ここで、下付き文字“ｘ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^５７は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表すか、または、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す］；

［ここで、下付き文字“ｙ”は、０または１を表し；そして、
Ｒ^５８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

または、
−ＳＯ_２Ｒ^５９
｛ここで、Ｒ^５９は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または−ＮＲ^６０Ｒ^６１［ここで、Ｒ^６０およびＲ^６１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

・ＯＲ^６２［ここで、Ｒ^６２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
・ハロゲン；
・ＣＮ；

［ここで、Ｒ^６３は、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、下付き文字“ｚ”は、０、１または２を表す］；

（ここで、下付き文字“ａａ”は、０、１または２を表す）；

〈ここで、
Ｒ^６４は、
Ｈ；
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｂｂ−ＮＲ^６５Ｒ^６６［ここで、下付き文字“ｂｂ”は、０、１、２または３を表す；Ｒ^６５とＲ^６６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであるか、または、Ｒ^６５とＲ^６６は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、ピロリジン環を形成することができる］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
−ＳＯ_２Ｒ^６７［ここで、Ｒ^６７は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

［ここで、Ｒ^６８は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

・−ＳＯ_２Ｒ^６９［ここで、Ｒ^６９は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
・−Ｏ−ＣＨ_２−フェニル；

［ここで、Ｒ^７０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

［ここで、Ｒ^７１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

［ここで、Ｒ^７２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）を表す］；

［ここで、
Ｒ^７３は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル
を表す］；

〈ここで、
Ｒ^７８は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
−ＳＯ_２Ｒ^７９［ここで、Ｒ^７９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（置換されていることもあるフェニル）；

［ここで、Ｒ^８０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−（ＣＨ_２）_ｅｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｆｆ−ＮＲ^８１Ｒ^８２［ここで、下付き文字“ｅｅ”は、０または１を表し；下付き文字“ｆｆ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^８１とＲ^８２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

［ここで、Ｒ^８３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

〈ここで、
Ｒ^８５は、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｊｊ−ＮＲ^８６Ｒ^８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^８６とＲ^８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^８８は、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｋｋ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍｍ−ＮＲ^８９Ｒ^９０［ここで、下付き文字“ｋｋ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｍｍ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^８９とＲ^９０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

（ここで、下付き文字“ｎｎ”は、０または１を表す）；

（ここで、下付き文字“ｏｏ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ^９１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す）；

［ここで、
Ｒ^９２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

〈ここで、
Ｒ^９３は、
Ｈ；
（ＣＨ_２）_ｐｐ−ＯＲ^９４
［ここで、下付き文字“ｐｐ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ^９４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｑｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒｒ−ＮＲ^９５Ｒ^９６
［ここで、下付き文字“ｑｑ”は、０または１を表し；下付き文字“ｒｒ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^９５およびＲ^９６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９７
［ここで、Ｒ^９７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−ＳＯ_２Ｒ^９８［ここで、Ｒ^９８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｓｓ−ＣＨ（ＯＲ^９９）−（ＣＨ_２）_ｔｔＲ^１００
［ここで、下付き文字“ｓｓ”は、０または１を表し；下付き文字“ｔｔ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ^９９とＲ^１００は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^１０１は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｕｕ−ＯＲ^１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ^１０２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＳＯ_２Ｒ^１０３
［ここで、Ｒ^１０３は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｗｗ−ＮＲ^１０４Ｒ^１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^１０４とＲ^１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０６
｛ここで、Ｒ^１０６は、ＯＲ^１０７［ここで、Ｒ^１０７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す｝
を表す〉
を表し；
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、
Ｒ^７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体を提供する。

更に、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：

《式中、
環Ａと基Ｒ^１およびＲ^４の最初の原子との間の点線は、
それぞれ、Ｒ^１およびＲ^４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意
味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ^１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^４は、
−ＯＲ^１０［ここで、Ｒ^１０は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、

Ｒ^１とＲ^４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、

｛ここで、Ｒ^１１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル（Ｃ_１Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す；
Ｒ^１２は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
ハロゲン；

ＣＮ；または
ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ
［ここで、Ｒ^１２ａは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、
Ｒ^１２ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１７は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される、部分構造を有する縮合複素環を形成することができる、

Ｌは、
・結合；
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンジイル；
・カルボニル基；

または、

を表し、

Ｒ^５は、

〈ここで、Ｒ^１８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；
Ｒ^１９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ａ−ＯＲ^２０［ここで、
Ｒ^２０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして
下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１
｛ここで、Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェ
ニル、またはＮＲ^２２Ｒ^２３［ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝;
ＳＯ_２Ｒ^２５
｛ここで、Ｒ^２５は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは−ＮＲ^２６Ｒ^２７［ここで、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ^２８は、
Ｈ；
ＯＲ^２９で置換されていることもある、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル［ここで、
Ｒ^２９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＯＲ^３０［ここで、Ｒ^３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３１［ここで、
Ｒ^３１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５［ここで、
Ｒ^３４およびＲ^３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
または
−ＣＯ_２Ｒ^３６［ここで、
Ｒ^３６は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］
を表す｝；

〈ここで、
Ｒ^３７は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｄ−ＯＲ^３８［ここで、
下付き文字“ｄ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ^３８は、
Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＲ^３９Ｒ^４０
｛ここで、下付き文字“ｅ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｆ”は、０、１、２または３を表す；そして、
Ｒ^３９とＲ^４０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、または、
Ｒ^３９とＲ^４０は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ^４１［ここで、Ｒ^４１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；

（ここで、Ｎ含有環は、ハロゲンで置換されていることもある；そして、
下付き文字“ｈ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｉ”は、０、１、２または３を表し；
下付き文字“ｊ”は、０または１を表す）；または、
（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^４４
｛ここで、下付き文字“ｍ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ^４４は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、またはＮＲ^４５Ｒ^４６［ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ^４９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ^５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ^５０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^５１Ｒ^５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^５１とＲ^５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、またはＲ^５１とＲ^５２は、連結し、それらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ^５３［ここで、Ｒ^５３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＲ^５４
［ここで、下付き文字“ｔ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^５４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］；

（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５７
［ここで、下付き文字“ｘ”は、０または１を表し；そして、
Ｒ^５７は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表すか、または、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す］；

または、
−ＳＯ_２Ｒ^５９
｛ここで、Ｒ^５９は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または−ＮＲ^６０Ｒ^６１［ここで、Ｒ^６０およびＲ^６１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
・ＯＲ^６２［ここで、Ｒ^６２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
・ハロゲン；
・ＣＮ；

〈ここで、
Ｒ^６４は、
Ｈ；
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｂｂ−ＮＲ^６５Ｒ^６６［ここで、下付き文字“ｂｂ”は、０、１、２または３を表す；Ｒ^６５とＲ^６６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであるか、または、Ｒ^６５とＲ^６６は、連結し、それらが結合しているＮと一体となって、ピロリジン環を形成することができる］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^７８は、
Ｈ
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
−ＳＯ_２Ｒ^７９［ここで、Ｒ^７９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
−（ＣＨ_２）_ｅｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｆｆ−ＮＲ^８１Ｒ^８２［ここで、下付き文字“ｅｅ”は、０または１を表し；下付き文字“ｆｆ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^８１とＲ^８２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^９３は、
Ｈ；
（ＣＨ_２）_ｐｐ−ＯＲ^９４
［ここで、下付き文字“ｐｐ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ^９４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｑｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒｒ−ＮＲ^９５Ｒ^９６
［ここで、下付き文字“ｑｑ”は、０または１を表し；下付き文字“ｒｒ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^９５およびＲ^９６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９７
［ここで、Ｒ^９７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−ＳＯ_２Ｒ^９８
［ここで、Ｒ^９８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^１０１は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｕｕ−ＯＲ^１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、Ｒ^１０２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＳＯ_２Ｒ^１０３
［ここで、Ｒ^１０３は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｗｗ−ＮＲ^１０４Ｒ^１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^１０４とＲ^１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０６
｛ここで、Ｒ^１０６は、ＯＲ^１０７［ここで、Ｒ^１０７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す｝を表す〉
を表し、
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、
Ｒ^７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す；》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体を提供する。

更に、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：

《式中、
環Ａと基Ｒ^１およびＲ^４の最初の原子との間の点線は、それぞれ、Ｒ^１およびＲ^４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ^１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^４は、
−ＯＲ^１０［ここで、Ｒ^１０は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、

ＣＮ；または
ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ
［ここで、Ｒ^１２ａは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、Ｒ^１２ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される、部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
Ｌは、
・結合；または
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンジイル；
を表し、

Ｒ^５は、

〈ここで、Ｒ^１８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；
Ｒ^１９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ａ−ＯＲ^２０
［ここで、Ｒ^２０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１
｛ここで、Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェ
ニル、またはＮＲ^２２Ｒ^２３［ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝;
ＳＯ_２Ｒ^２５
｛ここで、Ｒ^２５は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは−ＮＲ^２６Ｒ^２７［ここで、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ^２８は、
Ｈ；
ＯＲ^２９で置換されていることもある、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（ここで、
Ｒ^２９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す）；
ＯＲ^３０［ここで、Ｒ^３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３１［ここで、Ｒ^３１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５［ここで、Ｒ^３４およびＲ^３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
または
−ＣＯ_２Ｒ^３６［ここで、Ｒ^３６は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］を表す｝；

〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ^４９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ^５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、Ｒ^５０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^５１Ｒ^５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^５１とＲ^５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、またはＲ^５１とＲ^５２は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ^５３（ここで、Ｒ^５３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す）を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；

（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；または
−ＳＯ_２Ｒ^５９
｛ここで、Ｒ^５９は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または−ＮＲ^６０Ｒ^６１［ここで、Ｒ^６０およびＲ^６１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

〈ここで、Ｒ^８５は、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｊｊ−ＮＲ^８６Ｒ^８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^８６とＲ^８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^１０１は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｕｕ−ＯＲ^１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、Ｒ^１０２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＳＯ_２Ｒ^１０３
［ここで、Ｒ^１０３は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｗｗ−ＮＲ^１０４Ｒ^１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^１０４とＲ^１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０６
｛ここで、Ｒ^１０６は、ＯＲ^１０７［ここで、Ｒ^１０７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す｝
を表す〉
を表し、；
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、
Ｒ^７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体を提供する。

出発物質は、購入できるか、または容易に当技術分野でよく知られている標準的な方法によって調製されることもまた理解されるべきである。こうした方法には、本明細書中に記載されている変更が含まれるが、これらに限定はされない。

別途言及されていない限り、反応は、通例、反応条件のもとで変化しない不活性な有機溶媒中で行われる。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分のような炭化水素類、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが含まれる。こうした溶媒類の混合物を使用することも可能である。

反応は、通例、０℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧（たとえば０.５〜５バール）で行うことができる。別途明記されない限り、これらは、空気またはまたは不活性ガス、通例、窒素ガスの大気圧のもとで行われる。

本発明の化合物は、公知の化学反応および方法を使用することによって調製される。しかしながら、前記化合物を合成する際に読者に役立つように、より詳細な特定の例を、実施例を説明している実験のセクション中で下記に提供して、次の一般的な調製方法が提供される。この発明の化合物の調製は、次の合成スキームによって図解することができる。

本発明化合物製造の一般的方法

式Ｉの本発明の化合物は、下記の反応スキームに述べられている明瞭な手段によるか、あるいは本技術分野の当業者によく知られた方法によって製造することができる。

スキーム１

本発明化合物の製造は、スキーム１に図解されているように構造１−５の化合物の製造から開始される。適切に保護された（たとえば、本技術分野の当業者によく知られている保護基）ヒドラジン誘導体を、２,５−ジアルコキシテトラヒドロフラン誘導体で、１,４−ジオキサンなどのような溶媒中のＨＣｌなどのような酸の存在下で処理することによって、保護されたアミノピロール誘導体１−１が提供される。アセトニトリルなどのような溶媒中でクロロスルホニルイソシアネートを用いるシアノ化によって、２−シアノ誘導体１−２が提供され、これは脱保護（本技術分野で知られている方法／試薬を用いる）されてアミノピロール生成物１−３を遊離する。エタノールのような溶媒中でリン酸カリウムなどのような塩基の存在下で、１−３をホルムアミジン試薬と反応させることによって、１−４タイプの化合物が提供される。ブロム化は、１−４を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中の、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切な薬剤のような適切なブロム化剤と反応させることによって行われ、１−５を生じさせる。

スキーム２は、同様な製造を図解し、それは、適切に保護された（たとえば、本技術分野の当業者によく知られている保護基）ヒドラジン誘導体を、１,４−ジオキサンなどのような溶媒中のＨＣｌなどのような酸の存在下で、２,５−ジアルコキシテトラヒドロフラン誘導体で処理することによって開始され、保護されたアミノピロール誘導体２−１が提供される。アセトニトリルなどのような溶媒中でクロロスルホニルイソシアネートを用いるシアノ化によって、２−シアノ誘導体２−２が提供され、これは脱保護（本技術分野で知られている方法／試薬を用いる）されてアミノピロール生成物２−３を遊離する。エタノールまたは類似物のような溶媒中でリン酸カリウムなどのような塩基の存在下で、２−３をホルムアミジン試薬と反応させることによって、構造２−４の化合物が提供される。ブロム化は、２−４を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中の、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切な薬剤のような適切なブロム化剤と反応させることによって行われ、２−５を生じさせる。次のスキームは、こうしたタイプの化合物を式Ｉの化合物に変換することを示している。

スキーム２

スキーム３

式Ｉ−Ａの化合物は、スキーム３に示されている反応シークエンスによって製造するのが好都合である。すなわち、式１−５の化合物を、ＤＭＦなどのような溶媒中、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、Ｃｕ（Ｉ）共触媒およびピロリジンまたトリエチルアミンなどのようなアミン塩基の存在下で式３−１の適切な末端アセチレン（ここで、Ｘ＝Ｈまた適切な保護基（たとえば、トリアルキルシラン））と反応させることによって、式３−２の化合物が提供される。酢酸などのような溶媒中、ＰｔＯ_２などのような金属触媒の存在下で水素ガスを用いて三重結合を還元することによって、式３−３の化合物が提供される。３−３を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって、３−４が提供される。３−４を、３−５のようなボロン酸、または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングさせることによって、式３−７の化合物が提供される。３−７の式３−８の化合物（ここで、ＬＧは適切な脱離基である）への変換は、公知の方法によって行うことができる。必要ならば、保護基（ＰＧ）を、３−８への変換の前に、本技術分野で知られている方法によって除去することができる。３−８を、リン酸カリウムなどまたはフーニッヒ塩基(Hunig's Base)などのような三級アミンのような適切な塩基の存在下で、第一級または第二級アミンと処理することによって、式１−Ａの化合物が提供される。

スキーム４

式１−Ａの化合物の別の製造は、スキーム４に示される。このシークエンスにおいて、式１−５の化合物は、化合物４−１（ここで、Ｘ＝Ｈまたはトリアルキルシランのような適切な保護基）などのようなビニルボロネートを、本技術分野で知られている条件下でカップッリングさせることによって、式４−２の化合物に変換される。式４−２の化合物の式１−Ａの化合物への変換は、スキーム３の場合に上記に述べられているように進行させる。あるいは、スキーム３および４の工程シークエンスは（特に後半の工程）は、本技術分野における当業者には自明であるように、変更し、他の例の式１−Ａの化合物の製造に対処することができる。

スキーム５

式Ｉ−Ｂの化合物は、スキーム５に示された反応シークエンスに従って製造される。すなわち、クロロスルホニルイソシアネートなどを用いて、５−１のようなブロモピロールのシアノ化によって式５−２の化合物が提供される。ＤＭＦまたは類似物などのような溶媒中、水素化ナトリムなどのような塩基の存在下でＯ−ジフェニルホスホリルヒドロキシルアミンなどを用いるピロールのＮ−アミノ化によって、アミノピロール５−３が提供される。式５−４の化合物は、本技術分野でよく知られている条件のもとで、ボロン酸３−５またはボロネート３−６とのSuzuki反応によって提供される。エタノールなどのようなの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いるエステルの還元によって、式５−５の対応するヒドロキシル化合物が提供される。５−６タイプの化合物は、エタノールまたは類似物のような溶媒中、リン酸カリウムなどのような塩基の存在下で、５−５をホルムアミジン試薬と反応させることによって提供される。ジクロロメタンなどのような溶媒中、デス−マーチンペルヨージナンなどを用いて、それらを酸化させてアルデヒドにすることにより式５−７の化合物が提供され、引き続いて、本技術分野でよく知られている条件の下で、ウィッティヒ反応により、式１Ｂの化合物が提供される。

スキーム６

式Ｉ−Ｃおよび式Ｉ−Ｄの化合物は、スキーム６に示されている反応シークエンスに従って製造される。式６−３の化合物は、化合物１−５をタイプ６−１のアリールボロン酸またはタイプ６−２のアリールボロネートと本技術分野で知られている条件下で処理することによって提供される。式６−４の化合物は、６−３を、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのような適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式１−Ｃの化合物は、式６−４の化合物を、本技術分野でよく知られている条件を使用して、タイプ３−５のボラン酸またはタイプ３−６のボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。脱保護（必要ならば）は、本技術分野においてよく知られている手段によって行うことができ、引き続いて、必要ならば、遊離されたヒドロキシル基を適切な脱離基（ハロ、スルホナートなどのような）への変換（同様に先例がよくある）を行うことができ、これによってタイプ６−５の構造が提供される。式Ｉ−Ｃの化合物を、水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下でエチレンカルボナートのような適切なアルキル化剤と反応させると、式Ｉ−Ｄの化合物が提供される。式Ｉ−Ｄの化合物はまた（アミノ基が脱保護によって遊離された場合）、式６−５の化合物を、ホルムアルデヒドなどのようなアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのような還元剤（１,２−ジクロロエタンなどのような溶媒中）と処理することによって製造される。

式Ｉ−Ｅの化合物は、スキーム７に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。化合物１−５を、本技術分野でよく知られている条件の下で、７−１のようなボロネートと処理することによって、適切に保護された式７−３のジ−デヒドロサイクリックアミン(di-dehydrocyclic amines)が提供される。あるいは、こうした保護されたアミンは、ＴＨＦのような溶媒中、トリメチルシリルクロリドのような一時的な保護剤(temporary protecting agent)の存在下で、イソプロピルマグネシウムクロリドのような適切なグリニャール試薬と反応させることによって行うことができる、それらのグリニャール試薬への変換によって製造することができる。１−５から形成されるこのグリニャール試薬を、式７−２の保護されたピペリドンと反応させて、式７−３の化合物が提供される（中間体ヒドロキシ化合物を除去する酸性後処理後）。酢酸などのような溶媒中でＰｔＯ_２などのような触媒の存在下、水素で７−３の二重結合を還元することによって、式７−４の環状アミンが提供される。式７−５の化合物は、７−４を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式７−６の化合物は、７−５を、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートと、本技術分野でよく知られている条件のもとで、Suzukiカップリングすることによって提供される。式Ｉ−Ｅの化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去することによって提供される。式Ｉ−Ｆの化合物は、式Ｉ−Ｅの化合物を、水酸化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、エチレンカルボナートのような適切なアルキル化剤と反応させることによって提供される。式Ｉ−Ｆの化合物は、また式Ｉ−Ｅの化合物を、ホルムアルデヒドなどのようなアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのような還元剤（１,２−ジクロロエタンなどのような溶媒中）と処理することによって製造される。式Ｉ−Ｆの化合物は、また式Ｉ−Ｅのアミンを、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような好適な塩基の存在下、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、アシル無水物(acyl anhydride)、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化またはスルホン化試薬と反応させることによって製造することができる。

スキーム７

式１−Ｇの化合物は、スキーム８に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５の化合物を、スキーム７に与えられている条件のもとでその対応するグリニャール試薬に変換し、そして保護された式８−１の３−ピペリドンと反応させて、式８−２に該当する構造を有する化合物を得る。式８−３の化合物は、式８−２の化合物を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式８−４の化合物は、８−３を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式Ｉ−Ｇの化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去することによって提供される。

スキーム８

式Ｉ−Ｈの化合物は、スキーム９に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式９−２の化合物は、ＴＨＦなどのような溶媒中、約−７８℃の温度で化合物１−５を、ｎ−ＢｕＬｉなどのようアルキルリチウム（過剰）と処理し、引き続いて式９−１の化合物を添加することによって提供される。式９−３の化合物は、式９−２の化合物を、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどを用いてブロム化することによって提供される。式９−４の化合物は、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートを用いるSuzuki反応によって提供される。式Ｉ−Ｈ（Ｒ＝Ｈ）の化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて、保護基を除去することによって提供される。式Ｉ−Ｉの化合物は、ＴＨＦなどのような溶媒中、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下で、式Ｉ−Ｈの化合物を、エチルブロミドまたはプロピルブロミドなどのようなアルキル化剤と処理することによって提供される。

スキーム９

式Ｉ−Ｊの化合物は、スキーム１０に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。すなわち、化合物２−５を、一級、二級（環式または非環式）アミンのようなアミン（Ｒ−Ｈ）とホルムアルデヒド（酢酸などのような酸性溶媒中）で処理することによって、式１０−１のマンニッヒ化合物が提供される。式１０−２の化合物は、１０−１を、ＴＨＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどを用いてブロム化することによって提供される。式Ｉ−Ｊの化合物は、式１０−２を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、式３−５のボロン酸または式３−６のボロネートとSuzuki反応させることによって提供される。

スキーム１０

式１−Ｋの化合物は、スキーム１１に示されている反応シークエンスに従って製造される。式１−５の化合物は、スキーム７に述べられている条件のもとでその対応するグリニャール試薬に変換し、そして式１１−１の相当するシクロプロパンカルボキシラートエステルカルボキシアルデヒドと反応させて、式１１−２の化合物を得る。次いでこの化合物を、本技術分野でよく知られている条件のもとで脱酸素化し、たとえば、ＴＦＡのような強酸の存在下でトリアルキルシランと反応させることによって式１１−３の化合物が得られる。式１１−４の化合物は、この化合物を１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式１１−５の化合物は、１１−４を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。次いでこうした化合物を、ＴＨＦなどのような溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または他の好適な強還元剤のような標準的な薬剤によって還元することによって式１１−６のアルコールが得られる。次いでこれを、ＴＨＦのような適切な溶媒中でスルホン酸無水物のような試薬と反応させることによって適切な脱離基に変換し、式１１−７の化合物が提供され、これは、炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンのような好適な塩基の存在下で、ＤＭＦなどのような溶媒中、一級、二級（環式または非環式）アミンのような所望の求核試薬と反応させることによって式１−Ｋの化合物に変換される。

スキーム１１

式１−Ｌの化合物は、スキーム１２に示されている反応シークエンスに従って製造される。出発物質アミン１１−１は、三級アミンおよび触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で、ＴＨＦのような溶媒中、この無水物と反応させることによって、そのＢＯＣカルバマート１２−２として保護される。化合物１２−２は、本技術分野の当業者によく知られている方法を用いて対応するボロネートエステル１２−３に変換され、そしてこの化合物を、更に先例のよくある金属触媒によるカップリング反応によって式１−５の化合物と反応させて、式１２−４の化合物が得られる。式１２−５の化合物は、この化合物を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の好適ななブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式１２−６の化合物は、本技術分野でよく知られている条件のもとで、１２−５を、３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式１２−７のアミンは、このＢＯＣ基を、ジクロロメタン、ジオキサンなどのような溶媒の存在下で、ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸を用いて除去することによって提供される。式Ｉ−Ｌの化合物は、水酸化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、この化合物をエチレンカルボナートのようなしかるべきアルキル化剤と反応させることによって提供される。式Ｉ−Ｌの化合物は、また１,２−ジクロロエタンなどのような溶媒中、式１２−７の化合物を、ホルムアルデヒドなどのようなアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのような還元剤で処理することによって製造される。式１−Ｌの化合物は、また、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式１２−７のアミンを、アシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって製造することができる。

スキーム１２

スキーム１３

式Ｉ−Ｍの化合物は、スキーム１３に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５の該当する化合物を、スキーム７のようにその相当するグリニャール試薬に変換し、そしてこの分子を、インサイツ(in situ)で、トリメチルボレートと反応させて、式１３−１のボロン酸を生じさせる。この化合物を、前例がよくある金属触媒を用いるカップリング条件で、式１３−２のしかるべきブロム化された複素環式化合物と反応させて、式１３−３の化合物が提供される。１３−３を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって、式Ｉ−Ｍの化合物が提供される。

式Ｉ−Ｎの化合物は、スキーム１４に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５に該当する化合物は、スキーム７のようにその相当するグリニャール試薬に変換し、そしてこの分子を、インサイツで、式１４−１のワインレブ・エステル(Weinreb esters)と反応させて、式１３−１に該当する化合物を生じさせる。これを、本技術分野の当業者によく知られている方法によって式１４−３の化合物に還元するが、たとえば、メタノールまたは他の低級アルコールのような溶媒中、ナトリウムボロヒドリドのような適切な水素化物還元剤との反応を含むシークエンスによって二級ヒドロキシル中間体が提供され、これはＴＦＡのような強酸の存在下でトリアルキルシランのような薬剤によって更に還元される。式１４−４の化合物は、１４−３を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供され、次いでこれを、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとでSuzukiカップリングに処し、式１４−５の化合物が提供される。次いでこのシークエンス中でこの時点まで使用されている保護基は、様々な前例がよくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そしてその結果生じる式１４−６のアミンは、様々な求電子試薬と反応させることによって式Ｉ−Ｎの化合物に変換することができる（たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式１４−６のアミンをアシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって）。

スキーム１４

スキーム１５

式Ｉ−ＯおよびＩ−Ｐの化合物は、スキーム１５に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５の化合物は、その相当するグリニャール試薬に変換し、そしてスキーム１４と同様な方法で、インサイツでワインレブ・アミド(Weinreb amides)と反応させると、式１５−２の化合物が供給される。式１５−３の化合物は、１５−２を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供され、次いでこれを、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとでSuzukiカップリングに処し、式１５−４の化合物が提供される。このタイプの構造を式Ｉ−Ｏの化合物に変換するには、このカルボニル基をスキーム１４に示されている方法と同様な方法で還元することが可能であり、その結果中間体メチレン化合物が提供される。次いでこのシークエンス中でこの時点まで使用されている保護基は、様々な前例がよくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そしてその結果生じるアミンは、様々な求電子試薬と反応させることによって式Ｉ−Ｏの化合物に変換することができる：たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式１４−６のアミンをアシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって。あるいは、このカルボニル基は、変更しないままにしておくことができ、その場合は、以前の場合と同様なよく知られた方法のもとで、アミンの脱保護によって、式１５−５の化合物が提供される。これは、同様な方法で置換することが可能で、その結果式Ｉ−Ｐに該当する化合物が得られる。

式Ｉ−ＱおよびＩ−Ｒの化合物は、スキーム１６に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５の化合物は、その相当するグリニャール試薬に変換し、そしてスキーム１４と同様な方法で、インサイツで保護されたピペラジニルアリールワインレブ・アミドと反応させると、式１６−２の化合物が供給される。式１６−３の化合物は、１６−２を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供され、次いでこれを、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとでSuzukiカップリングに処し、式１６−４の化合物が提供される。このタイプの構造を式Ｉ−Ｑの化合物に変換するには、このカルボニル基をスキーム１４に示されている方法と同様な方法で還元することが可能であり、その結果中間体メチレン化合物が提供される。次いでこのシークエンス中でこの時点まで使用されている保護基は、様々な前例がよくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そしてその結果生じるアミンは、様々な求電子試薬と反応させることによって式Ｉ−Ｑの化合物に変換することができる：たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式１４−６のアミンをアシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって。あるいは、このカルボニル基は、変更しないままにしておくことができ、その場合は、以前の場合と同様なよく知られた方法のもとで、アミンの脱保護によって、式１６−５の化合物が提供される。これは、同様な方法で置換することが可能で、その結果式Ｉ−Ｑに該当する化合物が得られる。

スキーム１６

式Ｉ−Ｓの化合物は、スキーム１７に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。化合物１−５のを、ＴＨＦなどのような溶媒中、ｉＰｒＭｇＣｌなどのような有機金属試薬の過剰と処理し、引き続いて式１７−１の化合物を添加して、式１７−２の化合物が提供される。エタノールなどのような溶媒中、ナトリウムボロヒドリドなどを用いて、カルボニルを還元することにより、式１７−３の対応するヒドロキシル化合物が提供される。式１７−４の化合物は、ＴＦＡなどのような酸の存在下でトリエチルシランなどを用いてメチレン基への還元によって提供される。式１７−５の化合物は、式１７−４の化合物を、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどを用いてブロム化することによって提供される。式１７−６の化合物は、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートを用いてSuzuki反応させることによって提供される。式１７−７の化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去することによって提供される。式Ｉ−Ｓの化合物は、式１７−７の化合物を、ＤＭＦなどのような溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような好適な塩基の存在下で、適切なアルキル化剤と反応させることによって提供される。式Ｉ−Ｓの化合物は、また式１７−７の化合物を、メタノールなどのような溶媒中、酢酸などのような酸の存在下で、アセタールと、ナトリウムシアノボロヒドリドなどのような還元剤で処理することによって製造される。更に、式Ｉ−Ｓの化合物は、式１７−７の化合物を、ＤＭＦなどのような溶媒中、カルボン酸およびＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基と反応させることによって製造することもできる。式Ｉ−Ｓの化合物は、ＤＭＦなどのような溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で、式１７−７の化合物を適切なスルホン化剤と反応させることによって提供される。

スキーム１７

スキーム１８

式Ｉ−Ｔの化合物は、スキーム１８に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。化合物１−５は、ＴＨＦなどのような溶媒中、ｉＰｒＭｇＣｌなどのような有機金属試薬の過剰と処理し、引き続いて式１８−１の化合物を添加することによって、化合物１８−２に変換される。式１８−２の化合物の式Ｉ−Ｔの化合物への変換は、前記スキーム１７の場合に述べられているのと同様に進行する。

スキーム１９

式Ｉ−Ｕの化合物は、スキーム１９に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。化合物１−５は、ＴＨＦなどのような溶媒中、ｉＰｒＭｇＣｌなどのような有機金属試薬の過剰で処理し、引き続いて式１９−１の化合物を添加することによって化合物１８−２に変換される。式１９−３のチアゾール化合物は、式１９−２の化合物を、エタノールなどのような溶媒中、適切な構造のチオアセトアミドで処理することによって提供される。式１９−４の化合物は、１９−３を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤を用いて処理することによって提供される。式１９−５の化合物は、１９−４を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式１９−６の化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて、保護基を除去することによって提供される。１９−６の式Ｉ−Ｕへの変換（ここで、Ｘは適切な脱離基である）は、本技術分野で知られた方法によって行うことができる。たとえば、式１９−６の化合物を、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、ヨードメタンのような適切なアルキル化剤と反応させることによって式Ｉ−Ｕ（式中、Ｒはアルキル基である）の化合物が提供される。また、式１９−６の化合物を、メタンスルホニルクロリドなどのような適切なスルホン化剤と反応させることによって式Ｉ−Ｕ（式中、Ｒはアルキルスルホニル基である）の化合物が提供される。更に、式１９−６の化合物を、ＤＭＦなどのような好適な溶媒中、適切に官能化されたカルボン酸、ＢＯＰなどのような適切なカップリング剤、およびトリエチルアミンなどのような適切な塩基と反応させることにより、式Ｉ−Ｕ（式中、Ｒはアミドである）の化合物が与えられる。

スキーム２０

式Ｉ−Ｖの化合物は、スキーム２０に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。ＴＭＳ−Ｃｌの存在下で、式１−５のブロム体をイソプロピルマグネシウムクロリドのようなグリニャール試薬を用いて金属化し、引き続いて、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドと処理することによって、式２０−１のα−ハロケトンが提供される。アセトニトリルのような溶媒中、クロリド体を適切に保護されたアミン求核試薬と置き換えることによって式２０−２の対応するα−アミノケトンが提供される。２０−２の式２０−３のジオールへ変換は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、還元剤、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈを加えて行うことができる。式２０−４の環化化合物は、２０−３をメタンスルホン酸のような強酸と処理することによって提供される。２０−５は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、２０−４を１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤を用いて処理することによって提供される。式２０−６の化合物は、２０−５を、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。次いでこのシークエンス中、この時点まで使用されている保護基は、様々な前例によくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そしてその結果生じる式Ｉ−Ｖ（Ｒ＝Ｈ）のモルホリンは、様々な求電子試薬と反応させることによってこうした化合物に変換することができる（たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式Ｉ−Ｖのアミンをアシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって）。

スキーム２１

式Ｉ−Ｗの化合物は、スキーム２１に示されている反応シークエンスに従って製造される。すなわち、ＤＭＦなどのような溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基、およびヨウ化カリウムのような適切な触媒の存在下で、式２０−１の化合物を、文献(J. Med Chem., 1993, 36, 2075)に示されている式２１−１の二級アミンと処理することによって、式２１−２を有している化合物が提供される。式２１−１の化合物を、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、適切な還元剤、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈと処理することで、ケトンを還元し、引き続いて一級アルコールの脱保護に至り、その結果式２１−３のジオールが提供される。２１−３を、ジクロロメタンなどのような溶媒中、メタンスルホン酸のような適切な酸で環化することによって式２１−４が与えられる。２１−５は、ＤＭＦなどのようなを適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのような適切なブロム化剤を用いて２１−４をブロム化することによって提供される。式２１−６の化合物は、２１−５を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式２１−７の化合物は、本技術分野で知られている条件を用いて、保護基を除去することによって提供される。２１−７の式Ｉ−Ｗの化合物への変換（ここで、Ｘは適切な脱離基である）は、本技術分野で知られた方法によって行うことができる。たとえば、式２１−７の化合物を、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、ヨードメタンのような適切なアルキル化剤と反応させることによって、式Ｉ−Ｗ（式中、Ｒはアルキル基である）の化合物が提供される式の化合物が提供される。また、式２１−７の化合物を、メタンスルホニルクロリドなどのような適切なスルホン化剤と反応させることによって式Ｉ−Ｗ（式中、Ｒはアルキルスルホニル基である）の化合物が提供される。更に、式２１−７の化合物を、ＤＭＦなどのような好適な溶媒中、適切に官能化されたカルボン酸、ＢＯＰなどのような適切なカップリング剤、およびトリエチルアミンなどのような適切な塩基と反応させることにより、式Ｉ−Ｗ（式中、Ｒはアミドである）の化合物が与えられる。

スキーム２２

式Ｉ−Ｘの化合物は、スキーム２２に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。すなわち、式２−５の化合物は、酢酸などのような酸の存在下で、モルホリンおよびホルムアルデヒドで処理することによって２２−１に変換することができる。式２２−２は、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのような適切なブロム化剤を用いて２２−１をブロム化することによって提供される。式Ｉ−Ｘの化合物は、２２−２を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。

スキーム２３

式Ｉ−Ｙの化合物は、スキーム２３に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。すなわち、式２０−１の化合物を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのような適切なブロム化剤と処理し、２３−１を提供することができる。式２３−１の化合物を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、モルホリンなどのような適切なアミンの過剰と処理し、２３−２を提供することができる。式Ｉ−Ｙの化合物は、式２３−２の化合物を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。

スキーム２４

スキーム２４は、式Ｉ−Ｚの化合物の製造を図解している。式２４−１の化合物は、式１−４の化合物を、クロロホルムのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって提供されることになる。式２４−２の化合物は、２４−１を、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。２４−３は、２４−２を、ＤＭＦのような好適な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって提供されることになる。式２４−４の化合物は、２４−３を、文献(Eastwood, P. R., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705)中に知られた方法によって製造される、適切なボロネートエステルとSuzukiカップリングすることによってもたらされることになる。次いでこのシークエンス中でこの時点まで使用されている保護基は、様々な前例によくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そして式Ｉ−Ｚの遊離アミンは、適切な求電子試薬（ここで、Ｘは適切な脱離基である）と反応させることによって式Ｉ−ＺのＮ−置換化合物に変換することができる（たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、アシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって）。

スキーム２５

式Ｉ−Ａ−Ａの化合物は、スキーム２５に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式２５−２の化合物は、式２５−１の化合物を、ＴＨＦなどのような溶媒中、グリニャール試薬と処理することによって提供されることが可能である。式２５−３の化合物は、式２５−２の化合物を、１,４−ジオキサンなどのような溶媒中、ｐ−ＴｓＯＨなどののような酸の存在下で、適切に保護された（たとえば、本技術分野の当業者によく知られている保護基）ヒドラジン誘導体と処理することによって提供される。式２５−４の化合物は、式２５−３の化合物を、酢酸などのような酸の存在下で、環化することによって提供される。式２５−５の化合物は、式２５−４の化合物を、アセトニトリルなどのような溶媒中、クロロスルホニルイソシアネートを用いて、シアノ化することによって提供される。式２５−６の化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去することによって提供される。式２５−７の化合物は、式２５−６の化合物を、ｎ−ＢｕＯＨなどのような溶媒中、ホルムアミジン試薬と反応させることによって提供される。式２５−８の化合物は、式２５−７の化合物を、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインを用いてブロム化することによって提供される。式２５−９の化合物は、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートを用いて、本技術分野でよく知られている条件下で、Suzuki反応をおこなうことによって提供される。式２５−１０のアミンは、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去する（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）ことによって提供される。式２５−１０の遊離アミンは、様々な求電子試薬との反応によって、式Ｉ−Ａ−Ａの化合物に変換することができる（たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、アシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって）。

スキーム２６

スキーム２６は、式Ｉ−Ｂ−Ｂの化合物の製造を図解している。式２６−１の化合物は、式１３−１のボロン酸の、文献(Occhiato: J. Org. Chem., 2005, 70, 7324の方法)中で知られている、適切なリン酸ビニルとのSuzuki-Miyauraカップリングによって提供される。２６−２は、２６−１を、水素および酸化白金（ＩＶ）のような適切な触媒を用いて還元することによって提供される。式２６−３の化合物は、ＤＭＦのような溶媒中、２６−２を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって提供されことになる。式２６−４の化合物は、２６−３を、本技術分野で知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。２６−４の保護基（ＰＧ）は、本技術分野で知られた方法によって除去し、式２６−５の遊離アミンを与えることができる。２６−５の式Ｉ−Ｂ−Ｂの化合物への変換（ここで、Ｘは適切な脱離基である）は、本技術分野で知られている、そしてスキーム２５中で述べられている方法によって行うことができる。

スキーム２７

スキーム２７は、式（Ｉ−Ｃ−Ｃ）の化合物の製造を図解している。式１−５のブロミドを、ｎ−ブチルリチウムのような適切な塩基で金属化し、引き続いてエチレンオキシドと処理することによって式２７−１のアルコールが提供される。式２７−２の化合物は、２７−１を、ＤＭＦのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤で処理して提供される。式２７−３の化合物は、２７−２を、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式２７−４の化合物は、アルコール２７−３を、トリフェニルホスフィンの存在下で臭素のような試薬を加えて、対応するハロゲンに変換することによって提供される。２７−４の式（Ｉ−Ｃ−Ｃ）の化合物への変換は、ＤＭＦのような好適な溶媒中、そして炭酸カリウムのような塩基の存在下で、適切に置換されたアミンと処理することによって行われる。

スキーム２８

スキーム２８は、式１−５の化合物の製造を図解している。式２８−１のビス−シアノピロールは、購入できるなピロールを、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、クロロスルホニルイソシアネートおよびＤＭＦと処理することによってもたらされる。２８−１の２８−２への変換は、水素化ナトリウムのような塩基、およびアミノ化試薬、好ましくは、Ｏ−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンと処理（ＤＭＦのような溶媒中）することによって行うことができる。２８−２の式１−４の複素環への環化は、リン酸カリウムのような塩基の存在下で、適切なホルムアミジン誘導体（式中、Ｒ^６は上記の定義と同様である）と処理するすることによって進行する。１−４の式１−５の化合物への変換は、ＤＭＦのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって達成される。

スキーム２９

スキーム２９は、式２９−２の化合物の製造を図解している。式２９−２のＣ−２アルキル化化合物は、６−ブロモインダゾールを、好ましくは、塩基の非存在下でかつジオキサンのような溶媒中で、適切な１^ｏブロミドと処理することによって提供される。２９−１の式２９−２のボロネートへの変換は、パラジウム触媒、好ましくは、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、かつ塩基として酢酸カリウムを加えて、ビス（ピナコラト）−ジボロンと処理することによって行われる。

スキーム３０

スキーム３０は、式３０−４と式３０−５のベンゾイミダゾール化合物の製造を図解している。式３０−２のアミドは、式３０−１の化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、適切なフェニル酢酸およびカルボニルジイミダゾールのようなカップリング試薬と処理することによって提供される。３０−２を環化して式３０−３のベンゾイミダゾールを生じさせることは、ＭｅＯＨのような溶媒中、ＨＣｌのような酸で処理することによって行われる。３０−３の式３０−４のボロネートへの変換は、パラジウム触媒、好ましくは、１、１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、かつ塩基として酢酸カリウムを加えて、ビス（ピナコラト）−ジボロンと処理することによって行われる。あるいは、３０−３は、最初に、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下ヨードメタンと処理し、引き続いて３０−４の場合に使用されていたのと同一条件を用いてボロネートに変換することによって式３０−５のＮ−メチラート化合物に変換することができ、３０−５の化合物が、レジオアイソマー(regioisomers)の混合物として提供される。

本発明の化合物は、有用な薬理学的および薬物動態学的特性を示す。それ故、これらはヒトおよび動物の疾患、特にがんの処置または予防に有用でありえる。

本発明は、哺乳動物の過剰増殖疾患を処置するための、本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。これらの化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害し、ブロックし、減少し、低下させるなど、および／またはアポトーシスを引き起こすのに使用することができる。この方法は、それを必要とする、ヒトを含む哺乳動物に、疾患を処置するのに有効な量の本発明化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、異性体、多形体polymorph)、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルを投与することを含んでなる。過剰増殖疾患には、たとえば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、乳、気道、脳、生殖器官、消化管、泌尿器管、眼、肝臓、皮膚、頭頚、甲状腺、副甲状腺およびその遠位転移がんのような固形がんが含まれるが、これらには限定されない。こうした疾患はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。

乳がんの例には、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん、乳管内がん(ductal carcinoma in situ)、および乳腺小葉非浸潤上皮内がんが含まれるが、これらに限定されない。

気道のがんの例には、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。

脳のがんの例には、脳幹および視床下部グリオーマ、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、脳室上皮腫、および神経外胚葉性および松果体腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

雄性生殖器官の腫瘍には、前立腺および睾丸がんが含まれるが、これらには限定されない。雌性生殖器官の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、および外陰部がん、および子宮肉腫が含まれるが、これらに限定されない。

消化管の腫瘍には、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、すい臓、直腸、小腸、および唾液腺がんが含まれるが、これらには限定されない。

泌尿器管の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれるが、これらには限定されない。

眼のがんには、眼球内メラノーマおよび網膜芽腫が含まれるが、これらには限定されない。

肝臓がんの例には、肝細胞がん（線維層板変異体をもつかあるいはもたない肝細胞がん）、胆管がん（肝内胆管がん）、および肝細胞がん、胆管がんの混合型が含まれるが、これらに限定されない。

皮膚がんには、扁平上皮細胞がん、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん(Merkel cell skin cancer)、および非メラノーマ皮膚がんが含まれるが、これらには限定されない。

頭頚がんには、咽頭部、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭がん、唇および口腔がん並びに扁平上皮細胞が含まれるが、それらには限定されない。リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系リンパ腫が含まれるが、これらには限定されない。

肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ腫、および横紋筋肉腫が含まれるが、これらには限定されない。

白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞性白血病が含まれるが、これらには限定されない。

これらの疾患は、ヒトでは特徴づけがなされてきているが、他の哺乳動物でも同様な病因が存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって処置できる。

本明細書を通して述べられている“処置する(treating)”または“処置(treatment)”という用語は、慣習的に（たとえば対象の管理または治療）、たとえば、がんのような疾患または病気の抑制、緩和、縮小、和らげること、状態を改善することなどの目的のために使用される。

もう一つの実施態様では、本発明は、少なくともひとつの本発明による化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。別の実施態様では、本発明は、少なくともひとつの本発明による化合物を、一つまたはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。更なる実施態様では、本発明は、疾患の処置のための前記化合物および組成物の使用、および治療的に有効な量の前記化合物または組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法を提供する。

この活性化合物は、全身的に、局所的にまたは双方に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、経皮、結膜、または耳の投与のような適切な方法で、またはインプラントまたはステントの形態で投与することができる。この活性化合物は、こうした投与形態に適切な形で投与することができる。

経口投与の適切な形態は、活性成分を急速、または改変され、または制御された方法で放出することによって機能し、そして活性成分を結晶、非晶または溶解形で含んでいる、先行技術による形態であり、たとえば、錠剤（コーティングを施していない錠剤、または、たとえばエンテリックコーティングまたは不溶性であるか、遅延溶解であるか、および活性化合物の放出を制御するコーティングを施した錠剤）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム（ウェハ）、フィルム／凍結乾燥物(lyophilisates)、カプセル剤（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤および溶液である。利用形態の概略については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^ｔｈ ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo に示されている。

非経口投与は、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内投与）、または吸収を含む（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、または腹腔内投与）ことによって行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、たとえば、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、および無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。こうした非経口医薬組成物については、Part 8, Chapter 84 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^ｔｈ ed. 1990, Mack Publishing Group Enoloに述べられている。

他の投与形態の場合の適切な形態は、たとえば、吸入装置（たとえば、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用滴剤、液剤、およびスプレー；舌、舌下、または口内投与のための錠剤またはフィルム／ウェハまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、または振蕩剤（shaking mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、経皮治療系、ミルクローション、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）インプラントまたはステントである。

活性化合物は、当業者に知られている方法で、そして不活性な、非毒性の、薬学的に好適な賦形剤を用い先行技術に従って、上述した投与形態に変換することができる。後者には、たとえば、賦形剤（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトールなど）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエートなど)、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および／または天然高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸のような）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）または矯味および／または矯臭剤が含まれる。

通例、有効な結果を得るためには、体重あたり約０.００１〜３００ｍｇ/ｋｇ、そして好ましくは、体重あたり約０.０１０〜１００ｍｇ/ｋｇの一日量を投与することが、有利であることが立証されている。

しかしながら、体重、投与形態、活性化合物に対する患者個々の応答、製剤のタイプおよび投与時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。

活性化合物として用いる場合、本発明による化合物は、合成方法からの残留物がほとんどない、ほぼ不純物のない形で単離されるのが好ましい。純度の程度については、化学者または薬学者に知られた方法によって決定される( Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^ｔｈ ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo 参照)。９９％以上の純度(w/w)が好ましいが、９５％、９０％あるいは８５％以上の純度の化合物が必要な場合に使用されることもありうる。

以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量によるものであり(w/w)、部は重量によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液の場合に報告されている濃度は、それぞれ、容積に基づくものである。

Ａ．実施例
略号および頭字語のリスト
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ａｑ.＝水溶性
ａｔｍ＝雰囲気
Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}＝シリカゲルクロマトグラフィーシステム(バイオタージインク(Biotage Inc.)
Ｉｓｃｏ^{（登録商標）}＝シリカゲルクロマトグラフィーシステム(イスコインク(Isco Inc.)
ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｃａｌｃｄ＝計算値
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}＝珪藻土ろ過剤(Celite Corp.)
ｃｏｎｃ＝濃縮
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線
ｄｐｐｆ＝（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ_６＝ジメチルスルホキシド−ｄ_６
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＩ−ＭＳ＝電子衝撃質量分析
ＥＳ−ＭＳ＝電子スプレー質量分析
ＥｔＮ（ｉＰｒ）_２＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル

ＧＣ／ＭＳ＝ガスクロマトグラフィー／質量分析
ＧＨＬＦ＝シリカゲルＧハードレア蛍光(hard layer fluorescent)（ＴＬＣプレート）
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ｈ＝時間
^１ＨＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
Ｊ＝結合定数（ＮＭＲスペクトロスコピー）
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル濃度
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ_４Ｓｉ＝テトラメチルシラン
ｍｉｎ＝分
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎ＝規定度
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン
ＯＡｃ＝アセタート
ＯＭｅ＝メトキシ、メトキシド
Ｒ_ｆ＝保持係数（ＴＬＣ）
ＲＢ＝丸底フラスコ
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ＝保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重線
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ｔ＝三重線
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ｖ／ｖ＝容積比
ｗ／ｖ＝重量−容積比
ｗ／ｗ＝重量比

一般的情報
質量スペクトル
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、J & W HP-5 column（カラム） (0.25 uM coating; 30 m × 0.32 mm, Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)付のＨｅｗｌett Packard 6890 Gas Chromatographを装備したHewlett Packard 5973 mass spectrometerを用いて得られた。イオン源は２５０℃で維持され、スペクトラムは、スキャンにつき０.３４秒で５０−５５０ａｍｕからスキャンされた。

ＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣＥＳ−ＭＳ）は、クォータナリーポンプ(quaternary pump)、２５４ｎｍにセットされた可変波長検出器(variable wavelength detector)、Sunfire C-18 カラム（２.１×３０ｍｍ、３.５ミクロン、Ｗaters Corp., Milford, MA, USA)、Gilson autosampler(Gilson Inc., Middleton, WI, USA)およびFinnigan LCQ ion trap mass spectrometer（電子スプレーイオン化(Thermoelctron Corp., San Jose, CA, USA)付）を装備されているHewlett-Packard 1100 HPLC (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)を用いて得られた。スペクトルは、源のイオンの数に従って可変イオン時間を用いて、１２０−１２００ａｍｕからスキャンした。溶出剤は、Ａ：水（０.０２％ＴＦＡ）中２％アセトニトリル、そしてＢ：アセトニトリル（０.０１８％ＴＦＡ）中２％水であった。３.５分にわたって、流速１.０ｍＬ／分で、１０％Ｂ〜９５％のグラジエント溶出が、最初のホールド０.５分そして最後のホールド０.５分９５％Ｂで使用された。実行時間全体は６.５分であった。

ＮＭＲスペクトル
ルーチンの一次元ＮＭＲスペクトロスコピーが、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ Varian Mercury-plus spectrometers（スペクトロメーター） (Varian Inc., Palo Alto, CA, USA)を用いて行われた。試料を、Cambridge Isotope Labs (Cambridge MA, USA)から得られた重水素化溶媒に溶解し、５ｍｍ ID Wilmad ＮＭＲ管(Wilmad Glassworks, Inc., Buena, NJ, USA)に移した。スペクトルを、２９３°Ｋで得た。この化学シフトを、ｐｐｍスケールで記録し、そしてしかるべき溶媒シグナル、たとえば、^１Ｈスペクトルの場合の、２.４９ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）、１.９３ｐｐｍ（ＣＤ_３ＣＮ）、３.３０ｐｐｍ（Ｄ_３ＯＤ）、５.３２ｐｐｍ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）、そして７.２６ｐｐｍ（ＣＤＣｌ_３）；そして^１３Ｃスペクトルの場合の、３９.５ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）、１.３ｐｐｍ（ＣＤ_３ＣＮ）、４９.０ｐｐｍ（ＣＤ_３ＯＤ）、５３.８ｐｐｍ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）、そして７７.０ｐｐｍ（ＣＤＣｌ_３）を基準にした。

フローＮＭＲ法
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の１０ｍＭ溶液１５０−２００ｕＬを、９６−ウェルディープウェルマイクロタイタープレートにTecanを用いてピペットで移す。このプレートを、Genevac Speedvac中に置き、これらの化合物を蒸発・乾燥する。ジメチルスルホキシド−ｄ_６(DMSO-d_６)５００ｕｌを、乾燥化合物を含んでいる各ウェルに加える。この化合物を、マルチピペッターを用いて繰り返し吸引しながら溶解する。

すべてのＮＭＲスペクトルを、^１Ｈの場合４００.２３ＭＨｚ、そして^１３Ｃの場合１００.６３ＭＨｚで稼動するBruker DPX400 Spectrometer（スペクトロメーター）を用いて得た。このスペクトロメーターに、Gilson 215リキッドハンドリングシステム(Gilson 215 liquid handling system)およびバルブメイトアクセサリ(Valvemate accessory)を搭載した。このＮＭＲプローブは、Ｚグラジエント適応性を有するデュアルセル^１Ｈ、^１３Ｃ４ｍｍフロープローブであった。プロトンスペクトルを、カーボンデカップリングを含むダブルプリサチュレーションパルスシークエンス(double presaturation pulse sequence)を用いて得た。このGilson 215 リキッドハンドリングシステムを、作動可能な状態にし、各ウェルからの３５０ｕｌを注入した。試料注入の間に、このＮＭＲフロープローブを２５０ｕｌのＤＭＳＯ−ｄ_６で洗浄した。このデータを、ＮＭＲマネージャー(Advanced Chemical Development, Inc (ACD)) Ｖ８.０.を用いることによって処理した。場合によっては溶媒サプレッションのために、この方法を用いるシグナルが、強度がより弱く、幅広く、または無い例もある。

主要中間体の製造
中間体Ａ：ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１：ピロール−１−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

窒素下で、１,４−ジオキサン（７００ｍＬ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００、０.７５７ｍｏｌ）、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１０８ｇ、０.８３２ｍｏｌ）および２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）の撹拌溶液を含んでいるフラスコ（ディーン・スタークトラップを備えている）を、９０℃で加熱した。反応を数時間にわたって進めると、この溶液は、淡黄色から橙色に変化し、還流し始めた。この反応は、Ｄ／Ｓ trap（主としてＣＨ_３ＯＨ、２モル／１モル試薬）中に回収した蒸留物量によってモニタリングされた。メタノール回収が理論量（５０ｍＬ）に近づいたとき、サンプルをＴＬＣ（シリカゲル、ＧＨＬＦ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ニンヒドリン染色）によって分析し、反応終了を確認した。加熱をやめ、そして、この反応物を少し冷却せしめ、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（〜２５ｍＬ）を加え、塩酸で中和した。このクエンチされた混合物を、焼結ガラスロートに通してろ過し、真空下で濃縮すると、橙色、半固形物残渣が残った。この残渣を、ジエチルエーテル（最小量）に懸濁し、そしてほとんど無色の固形物を吸引ろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、風乾すると、６０.２ｇ（４０％）の生成物を与えた。母液からの二番目の産出物（黄褐色固形物）を単離した：２９.０ｇ（１９％）。この母液中に存在する更なる物質は、シリカゲルクロマトグラフィーによって回収し、収量を増加することができた。
^１H-NMR (CD_３OD): δ 10.23 (br s, 1H), 6.66 (t, 2H, J = 2.2 Hz), 5.94 (t, 2H, J = 2.2), 1.42 (s, 9H); MS: GC/MS (＋esi): m/z=182.9 [MH]^＋

工程２：（２−シアノ−ピロール−１−イル）−カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

２Ｌの三頸ＲＢに、撹拌棒、窒素(Ｎ_２)吸入口、ゴム隔壁低温温度計および氷／アセトン冷却浴を装備した。ピロール−１−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９.０ｇ、０.５４３ｍｏｌ）を、反応器に加え、無水アセトニトリル（７００ｍＬ）に溶解し、そして、この撹拌溶液を０℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（４９.７ｍＬ、０.５７ｍｏｌ）を、シリンジ（内部温度を５℃より低く維持して）を通して滴下した;〜２０分後に、懸濁液を観察した。４５分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、１００ｍＬ）を添加ロートを通して滴下する（内部温度を５℃より低く維持して）と、反応混合物は溶液になった。０℃での撹拌を４５分間継続し、次いでこの反応物を室温に暖めた；ＴＬＣ（シリカゲル、１：３酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ、ニンヒドリン染色）によって、クエンチサンプルをモニタリングすることによって、反応が完全に進んだことが示された。この混合物を、氷（〜２Ｌ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加して、撹拌した。層分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥溶液を、３０／４０マグネソールに通してろ過し、このろ液を、真空下で濃縮・乾燥し、次いでこの残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、そして酢酸エチル／ヘキサン、０−５０％酢酸エチルで溶出して、シリカゲルプラグ(plug)でクロマトグラフィー処理する。このきれいな生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮・乾燥すると、所望の生成物が白色固形物として６９.８ｇ（６２％）生成された。幾分不純なフラクションから更なる物質、１６.８ｇ（１５％）が提供されて、全体の回収は８６.６ｇ、（７７％）となった。
^１H-NMR (CD_３OD): δ 7.01 (dd, 1H, J = 3.0, 1.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.4, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1H, J=4.2, 2.9 Hz), 4.88 (s, 1H, H_２O+NH-), 1.50 (br s, 9H, HN-BOC);
MS: LC/MS (+esi), m/z=207.9 [M+H]

工程３：１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩の製造

３Ｌの三頚ＲＢフラスコに、機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対／ＪＫＥＭ熱調整器、添加ロートおよび氷水冷却浴を備えた。（２−シアノ−ピロール−１−イル）−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｇ、０.４１ｍｏｌ）を加え、そして１,４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解し、次いで撹拌橙色溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながら、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、８２０ｍＬ、８当量）を添加ロートからゆっくり添加した。〜３０分後、この溶液は濁ったが、室温での撹拌を５時間継続した；この反応は、ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＨＬＦ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ；注：遊離の塩基は、高−Ｒｆスポット(high Rf-spot)として観察することができ、そして、不完全な反応であると誤解されうる）によって、完了の有無がモニタリングされた。この反応混合物を、ジエチルエーテル（２Ｌ）で希釈し、そして析出した固形物を、吸引ろ過によって回収し、そしてエーテル（１Ｌ）で洗浄した。乾燥し（真空オーブン５０℃）することによって、所望の生成物を褐色固形物として５０.５ｇ（８５％）得た。
^１H-NMR (CD_３OD): δ 7.05 (dd, 1H, J =2.8, 1.9 Hz ), 6.75 (dd, 1H, J =1.8, 4.2 Hz), 6.13 (dd, 1H, J =2.8, 4.4 Hz ), 5.08 (s, 3H, NH_３ ^＋); MS: GC/MS, m/z= 108.2 [M+H].

工程４：表題化合物の製造

無水エタノール（８００ｍＬ）中の１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩（５０ｇ、０.３５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ホルムアミジン酢酸塩（１８１.３ｇ、１.７４ｍｏｌ）とリン酸カリウム（３７０ｇ、１.７４ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、７８℃で１８時間加熱し（Ｎ_２下で）、次いで冷却し、ろ過し、真空下で濃縮・乾燥した。この残渣を、氷水（２Ｌ）と混和し、暗灰褐色固形物を吸引ろ過によって回収した。このろ過ケーキを、水で洗浄し、吸引乾燥し、次にこの固形物を暖かい酢酸エチルと溶解し（ロートで）、次にろ過し、回収容器に入れる。この暗溶液を、長いプラグの３０／４０マグネソールに通してろ過し、そして淡黄色のろ液を、真空下で濃縮・乾燥すると、黄色を帯びた固形物（２０.６ｇ、収率４４.１％）が生成された。このプラグを酢酸エチル／エタノールで洗浄し、そしてこの洗浄物を真空下で濃縮すると、更なる物質が１０.７ｇ（２３％）生成された。水性のワークアップろ液を酢酸エチルで抽出し、引き続いて乾燥し、マグネソールろ過し、そして濃縮すると、更に６.３ｇ（１４％）のきれいな生成物が生成され、全体の回収は、３７.６ｇ（８１％）に達した。
^１H-NMR (CD_３OD): δ 7.72 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J =2.5, 1.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 4.5, 1.6 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 4.5, 2.7 Hz) LC/MS (+esi): m/z=135.1 [M+H].

中間体Ｂ：７−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の中間体Ａ（２１.０ｇ、０.１５７ｍｏｌ）を含んでいる撹拌溶液を、−２０℃に冷却し、そして、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２２.４ｇ、０.０７８ｍｏｌ）を〜４５分にわたって少しずつ加えた。この反応物を更に４５分間撹拌し、反応の完了の有無をＴＬＣ（シリカゲル、ＧＨＬＦ、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によってモニタリングした。飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（３００ｍＬ）を加え、この結果生じた懸濁液を、撹拌し、次にこの固形物を吸引ろ過によって回収した。このろ過ケーキを、水で洗浄し、吸引によって乾燥し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）と５％炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）の間で分配した。層分離し、この有機層を新しい炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ワークアップからのろ液を更に抽出し、メインバッチと一緒にし、次いで一パッドのマグネソールに通してろ過し、真空下で濃縮すると、粗モノブロミド、ＫＲＡＭ２０６−３−１、２９.９ｇ、収率９０％が生成される。暖かい酢酸エチル（３００ｍＬ、７０Ｃ）中の２１.５ｇ量の粗生成物をトリチュレーションすると、無色固形物（１２.３ｇ）が提供されるが、これはわずか〜２％のジブロム化されたサイドプロダクト(side-product)を含んでいる。
^１H-NMR (CD_３OD) :δ 7.84 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.89 (s, 3H, -NH_２ + H_２O); MS: LC/MS (+esi), m/z = 213.1 [M+H].

中間体Ｃ：２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール

工程１:２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの製造

６−ブロモインダゾール（１４.４２ｇ、７３.２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジオキサンに懸濁し、次にこの混合物をベンジルブロミド（１０.５ｍＬ、８８.８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１２０℃に、機械的撹拌をしながら、油浴で一晩加熱した。この結果生じた濃い懸濁液を、８０℃に冷却し（浴温度）、そして２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を、２０分間激しく撹拌し、次に析出した橙褐色の固形物をろ過により回収し、そして、ＥｔＯＡｃでよく洗浄し、空気乾燥した。この結果生じた褐色の固形物を、固形物物質のすべてが溶解するまで、撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空で濃縮すると、褐色の固形物が生成した。この固形物を２００ｍＬの２：１ＥｔＯＨ：水から再結晶すると、褐色針状としての所望の生成物が１２.７８ｇ（６１％）生成された。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 5.62 (s, 2H)；
LC-MS [M+H]^＋= 287.3, 289.0, RT = 3.53 分.

工程２：表題化合物の製造

２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（１２.６０ｇ、４３.９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（１２.２６ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）およびＫ−ＯＡｃ（１２.９２ｇ、１３１.６ｍｍｏｌ）を、ジオキサンに溶解し、真空パージ／窒素充填(a vaccum purge/N₂ fill)を用いて脱ガスした。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０.９６ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加え、次に最終真空／窒素パージを行った。この混合物を、８０℃で２.５時間（ＴＬＣ分析は、完全なＳＭの消費を示した）加熱し、次いで室温に冷却せしめた。この混合物を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト^{(登録商標）}プラグＳｉＯ_２(a plug of Celite atop SiO_２）（１”×４”、ＥｔＯＡｃであらかじめ湿らせておく）ろ過した。このパッドを４００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてこのろ液を、濃縮すると暗油状物となった。この油状物を〜７５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして〜２５０ｍＬのヘキサンを〜１.５時間にわたって撹拌しながら滴下した。この混合物を１０分間撹拌し、そしてセライト^{(登録商標）}ろ過した。このパッドを、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、そして濃縮した。この油状物を、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃと水（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機抽出物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、塩水で抽出し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、褐色油状固形物が与えられた。この粗生成物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁し、固形物が溶解するまで加熱した。５０ｍＬのヘキサンをかき混ぜながら加え、この混合物を室温に冷却し、次いで３日間フリーザーに置いた。この固形物を、ろ過によって回収し、そして冷却した１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、そして真空下、４０℃のオーブンで乾燥すると、９.７８ｇの淡褐色の固形物が与えられた。このろ液を濃縮し、そしてこの残渣をイスコ^{（登録商標）}(Redisep 120, １５％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、更に３.４９ｇ、全収量＝９０％が与えられた。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 7.22 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 1.30 (s, 12H); LC-MS [M+H]^＋ = 335.2, RT = 3.77 分

中間体Ｄ−Ｆ：
中間体Ｃに述べられている方法を用い、そして適切なベンジルブロミドを用いて、中間体Ｄ−Ｆが製造された。

中間体Ｇ：６−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

１,４−ジオキサン（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（１００、０.７５７ｍｏｌ）、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１０８ｇ、０.８３２ｍｏｌ）と２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）の撹拌溶液を含んでいるフラスコ（ディーン・スターク・トラップを備えている）を窒素下、９０℃で加熱した。この反応が、数時間にわたって進行した時に、この溶液は淡黄色から橙色に変わり、そして還流し始めた。この反応は、ディーン・スターク・トラップ（第一級ＣＨ_３ＯＨ、２モル／１モル試薬）中に回収された留出量によってモニタリングされた。メタノール回収が理論量（５０ｍＬ）に近づいたとき、サンプルを、ＴＬＣ（シリカゲル、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ニンヒドリン染色）によって分析し、反応の完結を確認した。加熱をやめ、そしてこの反応物を幾分冷却し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液（〜２５ｍＬ）を加え、塩酸を中和した。このクエンチされた混合物を、焼結ガラスロートに通してろ過し、真空下で濃縮すると、橙色の半固形物残渣がもたらされた。この残渣をジエチルエーテル（最少量）に懸濁し、次いでほとんど無色の固形物を吸引ろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥すると、６０.２ｇ（４０％）の生成物が与えられた。母液から二回目の生成物（黄褐色の固形物）を単離した：２９.０ｇ（１９％）。
^１H-NMR (CD_３OD): δ 10.23 (br s, 1H), 6.66 (t, 2H, J = 2.2 Hz), 5.94 (t, 2H, J = 2.2), 1.42 (s, 9H); MS: GC/MS (+esi): m/z=182.9 [MH]^＋

２Ｌの三頸フラスコに、撹拌棒、Ｎ_２吸入口、ゴム隔壁、温度計および氷／アセトン冷却浴を装備した。ピロール−１−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９.０ｇ、０.５４３ｍｏｌ）を反応器に加え、無水アセトニトリル（７００ｍＬ）に溶解し、そしてこの撹拌溶液を０℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（４９.７ｍＬ、０.５７ｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下した（内部温度を５℃以下に維持）。〜２０分後、懸濁液を観察した。４５分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、１００ｍＬ）を、添加ロートを介して滴下する（内部温度を５℃以下に維持）と、この反応混合物は溶液となった。０℃での撹拌を４５分間継続し、次いでこの反応物を室温に温めた。クエンチされたサンプルを、ＴＬＣ（シリカゲル、１：３酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ、ニンヒドリン染色）によりモニタリングすると、この反応が完全に進行したことが示された。この混合物を、氷（〜２Ｌ）の上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加して撹拌した。層分離後、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥溶液を一パッドの３０／４０マグネソールに通してろ過し、そしてこのろ液を真空下で濃縮・乾燥し、次いでこの残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグでクロマトグラフィー処理した（酢酸エチル/ヘキサン、０−５０％酢酸エチルで溶出）。このきれいな生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮・乾燥すると、所望の生成物が白色固形物として、６９.８ｇ（６２％）得られた。幾分不純なフラクションから更なる物質１６.８ｇ（１５％）が提供された（総回収物は、８６.６ｇ、（７７％））。
^１H-NMR (CD_３OD): δ7.01 (dd, 1H, J = 3.0, 1.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.4, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1H, J= 4.2, 2.9 Hz), 4.88 (s, 1H), 1.50 (br s, 9H); MS: LC/MS (+esi), m/z=207.9 [M+H].

工程３:ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルバマートの製造

１Ｌの３頸ＲＢフラスコを、機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対と温度調節計およびドライアイス−アセトニトリル冷却浴を装備した。２−シアノ−ピロール−１−イル−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ、９６.５ｍｍｏｌ）を加え、３５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、−３０℃以下に冷却した。１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１３.７９ｇ、４８.２６ｍｍｏｌ）を固形物として加え、そしてこの反応を室温に２時間にわたって暖めた。２時間のＲＰ−ＨＰＬＣによる分析によって、約１０％の出発物質が残存していることがわかった。この反応を再び−３０℃以下に冷却し、次に更に１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１.３ｇ、４.８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応を室温で３時間にわたってゆっくり暖めた。この反応物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液ロートに移した。この有機層を１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をシリカゲルに通してろ過して、多くの着色している不純物を除去した。真空下で溶媒を蒸発させると、赤色の油状物が提供され、シード添加すると、所望の生成物が橙褐色の結晶で提供された（２７.１６ｇ、９８％）。
^１H-NMR (DMSO): δ10.95 (bs, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz), 1.44 (s, 9H, J = 4.4, 1.7 Hz). MS: LC/MS (+esi), m/z= [M+H].

工程３：１−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩の製造

１Ｌの３頚フラスコに、機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対と温度調節計、冷却浴および添加ロートを備え付けた。ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルバマート（１９ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、そして１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）と共に溶解し、次いでこの撹拌橙色溶液を０℃に冷却し、次にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１００ｍＬ、８当量）を、内部温度を２５℃くらいに維持しながら添加ロートからゆっくり加えた。２時間後、この溶液は、不透明になるが、撹拌を室温で７時間継続した。この反応は、ＴＬＣ（シリカゲル、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ；注意：遊離塩基を高−Ｒｆスポットとして観察することができるが、不完結な反応と誤解することがある）によって完結の有無をモニタリングした。この反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、析出した固形物を吸引ろ過により回収し、そしてエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（真空オーブン５０℃）すると、白色固形物の所望の生成物１０.９ｇ（９３％）が生成された。
^１H-NMR (DMSO): δ7.24 (d, 1H, J =2 Hz ), 6.93 (d, 1H, J =2 Hz), 6.2 (bs, 3H, J =2.8, 4.4 Hz );MS: GC/MS, m/z= [M+H].

工程４：表題化合物の製造

無水エタノール（３５０ｍＬ）中の１−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩（１７ｇ、６１.１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ホルムアミジンアセテート（３１.８ｇ、３０５ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（６４.９ｇ、３０５ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を７８℃で１８時間加熱し（Ｎ_２下で）、次いで冷却し、ろ過し、真空下で濃縮・乾燥した。この残渣を、氷水（２Ｌ）と混和し、暗灰褐色の固形物を吸引ろ過で回収した。この固形物を、還流ＭｅＯＨに加え、炭素で脱色処理し、次いでセライト^{（登録商標）}に通してろ過し、真空下で濃縮・乾燥した。この固形物をＴＨＦ：ＤＣＥ（１：３）に加え、そして一パッドのシリカに通してろ過した。真空下で溶媒を除去すると、黄褐色の固形物が生成された。この物質をＴＨＦ・ヘキサンから再結晶すると、所望の化合物が黄色の固形物として生成された（９.８６ｇ、７５％）。
^１H-NMR (DMSO): δ 7.85 (bs, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2 Hz) LC/MS (+esi): m/z= [M+H].

中間体Ｈ：４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−オール−２−ベンジル−３−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１：１）の製造

工程１：２−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−２Ｈ−インダゾールの製造

２００ｍＬのトルエン中の１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（１２.５ｇ、６３ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（１３.７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５３.５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間加熱した。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの残渣を亜リン酸トリエチル（３１ｇ、１８７ｍｍｏｌ）に入れ、この混合物を１５０℃に２時間注意深く加熱した。この反応を室温に冷却し、そして３０ｍＬの無水エタノールで希釈した。３ｍＬの４ＮＮａＯＨ水溶液を激しく撹拌しながら滴下した。５分後、この固形物をろ別し、この溶液を６０ｍＬの無水エタノールそして６０ｍＬの１ＮＮａＯＨ水溶液で希釈した。一晩撹拌後、エタノールを真空下で除去し、この残渣を水で希釈した。ろ過すると、所望の生成物が暗褐色の固形物として生成された（９.８６ｇ、６２％）。
^１H-NMR (DMSO): δ 7.72 (dd, 1H, J = 9, 1 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.23 to 7.36 (m, 3H), 7.15 to 7.20 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 5.60 (s, 2H), 2.58 (s, 1H); MS: LC/MS (+esi): m/z=275.1 [MH]^＋ ;LC/MS rt = 3.51 分.

工程２：表題化合物の製造

３頚ＲＢフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９７０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）とトリシクロへキシルホスフィン（７１３ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）を入れ、そしてこのフラスコにＮ_２で５分間フラッシュした。新たに脱ガスしたジオキサンを加え（１００ｍＬ）そしてこの溶液をＮ_２で１０分間パージした。２５℃で３０分撹拌した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.９２ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６.２４ｇ、６３.６ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−２Ｈ−インダゾール（５.４４ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応をＮ_２で脱ガスした。この反応を８０℃に加熱し、そしてＮ_２下で２２時間撹拌した。この反応を室温に冷却し、ヘキサン（６００ｍＬ）で希釈し、一パッドのセライト^{（登録商標）}に通してろ過した。溶媒真空下で溶媒を除去した後、この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に入れ、一パッドのシリカに通してろ過した。真空下で溶媒を除去した後、自然に結晶化する黄色の油状物が提供された（５.２８ｇ、７２％）。
^１H-NMR (CD_２Cl_２): δ8.12 (at, 1H, J = 1 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28 - 7.36 (m, 4H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.27 (s, 6H));
MS: LC/MS (+esi), m/z= 349.1 [M+H]; LC/MS rt = 3.82.

中間体Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートの製造

２Ｌの３頸ＲＢフラスコに、機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対と温度調節器、および水冷却浴を備えた。フラスコ内に、７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１８.４ｇ、８６.３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁し、そしてクロロトリメチルシラン（１８.８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌せしめた。ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミド溶液（２Ｍ、１７３ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を、内部温度を４０℃以上にあげないように注意しながら、２０分にわたってゆっくり加えた。１.５時間後、サンプルをＭｅＯＨ中でクエンチし、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって分析すると、金属化が９５％完結したことを示した。水浴を、氷−アセトン浴で置き換え、撹拌を内部温度が−１０℃になるまで継続した。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を固形物として加え、そしてこの反応を室温で３０分にわたって暖めた。この反応を、再び−１０℃に冷却し、次に注意深く、トリフルオロ無水酢酸（４５.４ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３.５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（５２７ｍｇ、４.３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応を室温に暖め、３０分撹拌し、次いでＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ溶液（４６ｇ、２１５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてさらに１５分間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１Ｎクエン酸水溶液の間で分配した。１５分撹拌後、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をシリカのプラグに通してろ過後、有機層を真空下で除去し、そしてこの残渣をエチルエーテルでトリチュレートすると、所望の生成物を明るい黄色固形物（１６.８ｇ、６５％）として得た。
^１H-NMR (DMSO):δ 7.72 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 3H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.58 (s, 1H);
MS: LC/MS (+esi): m/z=275.1 [MH]^＋ ; LC/MS rt = 3.51 分.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造

ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の酸化白金（ＩＶ）（２.１ｇ、９.５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１１.４ｇ、３７.８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。この反応をＮ_２でパージし、セライト^{（登録商標）}を通してろ過し、ＡｃＯＨで洗浄する。溶媒を真空下で除去後、残渣をＴＨＦ：ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を真空下で乾燥・濃縮すると、所望の生成物が黒ずんだ固形物（１０.７ｇ、９３％）として得られた。
MS: LC/MS (+esi): m/z = 304.1 [MH]^＋ ; LC/MS rt = 2.74 分.

工程３：表題化合物の製造

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１.２ｇ、３.９６ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却し、そして１,３−ジブロモ−５,５,ジメチルヒダントイン（５０８ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応を２時間にわたって室温にゆっくり暖め、次いでＥｔＯＡｃと重炭酸塩溶液の間で分配した。濃縮後、この残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートすると、所望の生成物が生成された（１.２８ｇ、８５％）。
^１H-NMR (DMSO): δ 7.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 1.37 (s, 9H);
MS: LC/MS (+esi), m/z= 382.1 [M+H]; LC/MS rt = 3.08.

中間体Ｊ：７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノンの製造

１Ｌの３頚ＲＢフラスコに機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対および温度調節器、および水冷却浴を備え付けた。フラスコ内に７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１７５ｇ、３５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に懸濁し、クロロトリメチルシラン（７.６５ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３時間撹拌させた。ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミド溶液（２Ｍ、７０.４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を、内部温度が４０℃以上にならないように注意しながら２０分にわたってゆっくり加えた。１時間後、サンプルをＭｅＯＨ中でクエンチし、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって分析すると、金属化が＞９０％完結したことを示した。水浴を、氷−アセトン浴で置き換え、撹拌を内部温度が−１０℃になるまで継続した。２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（７.３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を固形物として加え、そしてこの反応を室温で３０分にわたって暖めた。この反応をＭｅＯＨでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および５００ｍＬのクエン酸バッファー(citrate buffer)（ｐＨ４）で希釈した。この混合物を１５分間撹拌すると、その間に濃い褐色の析出物が形成された。これを、ろ別すると、所望の化合物が褐色の固形物（２ｇ、２７％）として提供された。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカプラグに通してろ過した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレーションすると、第二のバッチの所望の生成物（４.３ｇ、５８％）が与えられた。この第二のバッチを集めると、所望の生成物が褐色の粉末として得られた（６.２５ｇ、８４％）。
^１H-NMR (DMSO): δ 7.88 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.08 (d, 1 H, J = 5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.82 (s, 2H), 3.06 (bs, 1);
MS: LC/MS (+esi): m/z=211.2 [MH]^＋ ;LC/MS rt = 1.69 分.

工程２：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［ベンジル（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］エタノンの製造

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（４.０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン（６.０５ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）｛Rosenstroem; J. Med. Chem, 2004,47, 859-870 の方法によって製造｝の懸濁液を、炭酸ナトリウム（３.９３ｇ、２８.５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３１５ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃に１６時間加熱した。この反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ炭酸ナトリウム溶液で希釈した。この有機相を分離し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＨＦ中に入れ、そしてカラムろ過によって精製し、所望の化合物（３.４７ｇ、４２％）を得た。
MS: LC/MS (+esi): m/z=440.9 [MH]^＋ ;LC/MS rt = 2.80 分.

工程３：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールの製造

１Ｌの３頚ＲＢフラスコに、窒素吸入口、熱電対および温度調節器、および水冷却浴を備え付けた。フラスコ内で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［ベンジル（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］エタノン（６.２３ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）溶解し、そしてＴＨＦ中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ、８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを注意深く添加することによってクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃおよびロッシェル塩溶液で希釈した。この混合物を５０℃に加熱し、そして、一晩激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、褐色の固形物が提供された。ＥｔＯＡｃでトリチュレーションすると、所望の生成物が褐色粉末として得られた（２.８９ｇ、６２％）。
MS: LC/MS (+esi): m/z=328.3 [MH]^＋ ;LC/MS rt = 1.11 分.

工程４：７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノール（３.５０ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）のサンプルをメタンスルホン酸（１５ｍＬ）中に懸濁し、そして１０分間激しく撹拌した。この均質な溶液をＥｔＯＡｃと氷で希釈し、そして２ＮＮａＯＨ水溶液を滴下することによって塩基性にした。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去して、所望の生成物を褐色固形物として得た（３.１５ｇ、９５％）。
MS: LC/MS (+esi): m/z=310.4 [MH]^＋ ; LC/MS rt = 1.12 分.

工程５：表題化合物の製造

ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３.１５ｇ、９.７ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃以下に冷却し、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１.３８ｇ、４.８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温でそれに続く４時間ゆっくり暖めた。この混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。この有機層を分離し、水で２回、塩水で１回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、この残渣をエーテルでトリチュレートし、そして１０分間激しく撹拌した。次いでこの均質な溶液をＥｔＯＡｃと氷で希釈し、そして２ＮＮａＯＨを滴下することによって塩基性にした。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去し、所望の生成物を褐色固形物として得た（３.１５ｇ、９５％）。
^１H-NMR (DMSO): δ 7.84 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 4H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.02 (dd, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.64 (ddd, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 2.89 (app d, 1H), 2.64 (app d, 1H), 2.15 - 2.31 (m, 2H);(s, 1H); MS: LC/MS (+esi), m/z= 320.1 [M+H]; LC/MS rt = 2.23.

中間体Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］モルホリン−４−カルボキシラートの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１.２５ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム・炭素（２１４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間、Ｈ_２雰囲気のもとで撹拌する。この溶液をＮ_２でパージした後、この混合物をセライト^{（登録商標）}に通してろ過し、そして真空下で溶媒を除去し、８１８ｍｇの中間体アミンを得た。この物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。この溶液をトリエチルアミン（７５５ｍｇ、７.６４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（８９６ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温に暖めた。１時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎクエン酸バッファー（ｐＨ４）と重炭酸塩で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、所望の生成物を半固形物として得た（８８０ｍｇ、８４％）。
^１H-NMR (DMSO): δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (bs, 1H), 6.84 (d, 1 H, J = 5 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 11, 3 Hz), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 3.68 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.62 (m, 1H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 2.80 - 3.15 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);
MS: LC/MS (+esi): m/z=320.1 [MH]^＋ ;LC/MS rt = 2.23 分.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（８４０ｍｇ、２.６３ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却し、次に１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（３７６ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）で処理する。この反応物を室温で３時間にわたって暖め、次いでＥｔＯＡｃと１Ｎ炭酸ナトリウムの間で分配した。この有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、真空下で溶媒を除去し、エーテルでトリチュレーションして、所望の化合物を褐色の固形物として得た（８８０ｍｇ、８４％）。
^１H-NMR (DMSO): δ 7.89 (s, 1H), 4.88 (dd, 1H, J = 10, 3 Hz), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.55 (ddd, 1H, J = 11, 11 ,3 Hz), 2.92 - 3.28 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);
MS: LC/MS (+esi): m/z=400.2 [MH]^＋ ;LC/MS rt = 2.76 分.

工程３：表題化合物の製造

１ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（８８０ｍｇ、２.６３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスホラニル）パラジウム（５１２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、真空下で脱ガスし、次にＮ_２で３回バックフィルした。この混合物を１００℃で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（８１２ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）、粉末リン酸カリウム（９３７ｍｇ、４.４２ｍｍｏｌ）および４滴の水で処理した。この混合物を１００℃で３０分間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで希釈し、そしてシリカプラグろ過した。溶媒を蒸発させると、橙色半−固形物。これをＤＣＭ中に溶解し、そしてイスコ^{（登録商標）}器材を用いて精製し、所望の化合物を褐色固形物として得た（３８０ｍｇ、３３％）。
MS: LC/MS (+esi): m/z=526.2 [MH]^＋ ;LC/MS rt = 3.26 分.

中間体Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラートの製造

工程１：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［４−ベンジル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノンの製造

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（１.００ｇ、４.７５ｍｍｏｌ）、（１.９７ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７９ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジル−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジン（１.５３ｇ、４.７９ｍｍｏＬ、Naylor et al J. Med. Chem 36, 2075の方法によって製造）を加えた。この反応物を１７時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発した。粗製物を、ヘキサン中の５０％〜１００％の酢酸エチルからのグラジエント溶出を用いて、イスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を１.９ｇ（８１％）得た。
LC-MS [M+H]^＋ = 495.6, RT = 2.56 分.

工程２：７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［４−ベンジル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノン（２.３０ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中の４６.５ｍＬ、４６.５ｍｍｏＬ、１.０Ｍ溶液）−７８℃溶液に滴下した。この反応物を室温に温めながら３時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ）と飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３００ｍＬ）の撹拌溶液に移した。この溶液を６０℃に温め、２時間撹拌した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。粗物質（１.５ｇ、８４％）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（５ｍＬ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）の間で分配し、そして３０分間撹拌した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートすると、所望の生成物１.３ｇ（９１％）を得た。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.81 (s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.31-7.29 (m, 5 H), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.03-5.01 (m, 1 H), 3.71 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1 H) 3.45 (s, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 2.1, 11.7 Hz, 1H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 3H), 1.70 (t, J = 10.4 Hz, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 365, RT = 0.22 分.

工程３：７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

パラジウム・炭素（２００ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気のもとに置き、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁した。ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２.００ｇ、５.４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物をＨ_２雰囲気（１気圧）のもとにおき、そして一晩撹拌した。この結果生じた混合物を一パッドのセライト^{（登録商標）}に通してろ過し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。Ｅｔ_２Ｏでトリチュレーションすると、所望の生成物を白色固形物として１.４５ｇ（９６％）得た。
LC-MS [M+H]^＋ = 275, RT = 1.11 分

工程４：表題化合物の製造

無水エタノール（４０ｍＬ）中の７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１.２０ｇ、４.３７ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（１.３ｍＬ、９.６２ｍｍｏｌ）、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１.０５ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして濃縮・乾燥した。粗物質をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却し、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（６１０ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温に温めながら３０分撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮・乾燥した。粗物質をアセトニトリルでトリチュレートすると、１.５１ｇ（７８％）の所望の生成物が淡黄色固形物として得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 453, 455, RT = 2.18 分.

中間体Ｍ：７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

−４０℃に冷却した、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７００ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（２７４ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めながら、３０分撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。粗物質をアセトニトリルでトリチュレートすると、５００ｍｇ（５９％）の所望の生成物が、淡黄色の固形物として得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 443, 445, RT = 1.91 分

中間体Ｎ：１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノンの製造

工程１：１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノンの製造

−４０℃で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（５００ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（３３９ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めながら１時間撹拌した。析出物が形成し、そして、この反応物をろ過し、析出物をＥｔ_２Ｏで洗浄すると、３６０ｍｇ（５２％）の所望の生成物が白色粉末として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.12 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.10 (s, 2H); LC-MS [M+H]^＋ = 291, RT = 2.51 分.

工程２：表題化合物の製造

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（９０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２７４μＬ、３.１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮・乾燥した。Ｅｔ_２Ｏでトリチュレーションすると、９０ｍｇ（８５％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 340,342, RT = 1.11 分.

中間体Ｏ：５−ブロモ−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：６−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３１６ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３０ｍｇ、.０３７ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ジメチル亜鉛（２.９７ｍＬ、５.９３ｍｍｏＬ、トルエン中２.０Ｍ）を加えた。この反応物を９０℃で１７時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）と二塩基性リン酸緩衝液カリウムｐＨ１０（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮・乾燥した。Ｅｔ_２Ｏでトリチュレーションすると、１７５ｍｇ（７９％）の所望の生成物が得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 149, RT = 1.16 分

工程２：表題化合物の製造

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３５０ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で４−メチレンモルホリン−４−ニウムクロリド(4-methylenemorpholin-4-ium chloride)（７５０ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、１７時間撹拌し(−７８℃に冷却し）、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（３３７ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温に温めながら３０分撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮・乾燥した。アセトニトリルでトリチュレーションすると、３００ｍｇ（３９％）の所望の生成物が得られた。
LC-MS [M+H]+ = 326, 328, RT = 1.10 分.

中間体Ｑ：７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン

実施例１０１の製造の場合に述べられている方法と同様にして、７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、５５０ｍｇ（５８％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 557, RT = 2.81 分.

中間体Ｒ：２−ベンジル−５−フルオロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造

工程１：６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの製造

ｎ−ブタノール（３５ｍＬ）中の４−クロロ−２,５−ジフルオロベンズアルデヒド（２０.６ｇ、１０５.０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（７７.２ｍＬ、１５７５.２ｍｍｏＬ、１５当量）の混合物を１４０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次に氷水（７５０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物を激しく２時間撹拌し、次に橙色固形物をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、そして、集められた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣を橙色固形物と混合し、次いでＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}(Biotage)、グラジエント溶出２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２.８１ｇ（１６％）の白色固形物が得られた。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 13.3 (ブロード s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H);
ES-MS m/z 171.2/173.2 [M+H]^＋, RT (分) 3.02.

工程２：２−ベンジル−６−クロロ−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾールの製造

この化合物は、２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの製造の場合に述べられている方法と同様にして、６−ブロモインダゾールの代わりに、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを用いて製造された。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.64 (s, 2H);
ES-MS m/z 261.0 [M+H]^＋, RT (分) 3.56.

工程３：表題化合物の製造
マイクロウェーブバイアルに、２−ベンジル−６−クロロ−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボラン(bis-pinacoldiborane)（５３５.７ｍｇ、２.１１ｍｍｏＬ、１.１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５３.７ｍｇ、０.０６ｍｍｏＬ、０.０３ｍｍｏｌ）、トリシクロへキシルホスフィン（３８.７ｍｇ、０.１４ｍｍｏＬ、０.０７当量）、および酢酸カリウム（５６４.７ｍｇ、５.７５ｍｍｏＬ、３.０当量）を加えた。脱ガス無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）を加えた。このバイアルのふたをし、次にこの反応物を１８０℃で２０分マイクロウェーブ反応器中で輻射過熱した。この混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機層を５０％塩水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}、グラジエント溶出１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物（３３７.３ｍｇ、５０％）を油状物として得た。
^１H-NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 1.37 (s, 12H);
ES-MS m/z 247.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.07.

中間体Ｓ：２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン

工程１：６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンの製造

乾燥フラスコにｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４.０ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）を入れ、これにｎ−ブタノール（３５ｍＬ）中のフェニルヒドラジン・塩酸塩（１０.４ｇ、７２.０ｍｍｏＬ、４.０当量）とジイソプロピルエチルアミン（１３.２ｍＬ、７５.６ｍｍｏＬ、４.２当量）の溶液を加えた。この反応混合物をＮ_２下、１４０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃと水の間で分配した。この有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物をイスコ^{（登録商標）}器材（グラジエント１０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、フラクションを含む生成物を濃縮した。ＤＣＭ−ヘキサンから結晶化すると、１.３３ｇ（２６％）の表題化合物がベージュ色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.71 (d, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.50 (s, 2H);
ES-MS m/z 288.1/290.1 [M+H]^＋, RT (分) 2.28.

工程２：表題化合物の製造

この化合物は、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−｛１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ、工程２）の製造の場合に述べられている方法と同様にして、２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの代わりに、６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを用いて製造された。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.72 - 7.69 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 1.30 (s, 12H);
ES-MS m/z 336.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.51.

中間体Ｔ：ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミドの製造

工程１：４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミドの製造

無水ＤＣＥ（３６ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペラジン（１.２８ｇ、７.３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルイソシアネート（０.５０ｇ、８.７６ｍｍｏＬ、１.２当量）を加え、この反応混合物をＮ_２下、５０℃で６時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ−エーテルでトリチュレーションすると、１.５８ｇ（９２％）の所望の生成物がオフホワイトの固形物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.33 - 7.23 (m, 5H), 6.37 (ブロード d, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.52 (d, 3H), 2.27 (t, 4H);
ES-MS m/z 234.1 [M+H]^＋, RT (分) 1.08.

工程２：表題化合物の製造

パラジウム・炭素（３００ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁した。２：１ v/v ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（９６ｍＬ）中に溶解した４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド（１.５０ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、９１６ｍｇ（９９％）の表題化合物を透明な油状物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 6.30 (ブロード d, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 5H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.53 (d, 3H).

中間体Ｔ：ピペラジン−２−イル−メタノールの製造

パラジウム・炭素（４０ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（９.６ｍＬ）中に溶解した（４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、０.９７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮した。エーテル-ヘキサンから結晶化すると、１１２.４ｍｇ（９９％）の表題化合物が白色固形物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, CDCl_３) δ 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (ブロード s, 3H).

中間体Ｕ：アゼチジン−３−オールの製造

ＤＣＭ（１４ｍＬ）中のＮ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（５００ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（２.９ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られた。この物質をＤＭＦと混和して１Ｍストック溶液とし、そのまま使用した。

中間体Ｖ：ヘキサヒドロ−ピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−４−オンの製造

工程１：１−（４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−エタノンの製造

０℃、Ｎ_２下で、アセトン（９.７ｍＬ）と水（２４.２ｍＬ）中の（４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３９７.６ｍｇ、４.８５ｍｍｏＬ、２.０当量）の撹拌溶液に、クロロアセチルクロリド（０.２０ｍＬ、２.５４ｍｍｏＬ、１.０５当量）を５分にわたって滴下した。この混合物を０℃で５分間、そして室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、および塩水で洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、６８０ｍｇ（９９％）の所望の生成物が油状物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 7.32 - 7.23 (m, 5H), 4.51 (d, 1H), 4.32 - 3.98 (m, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.62 - 3.42 (m, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.25 - 1.98 (m, 2H).

工程２：８−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−４−オンの製造

Ｎ_２下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−エタノン（４２５ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、６０％水素化ナトリウム（２４０.５ｍｇ、６.０ｍｍｏＬ、４.０当量）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そしてこの有機層を５０％塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}、グラジエント溶出７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物が透明な油状物として得られた（２６５ｍｇ、７２％）。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.57 to 3.52 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 3.47 - 3.42 (dd, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.69 (dt, 1H), 1.89 (dt, 1H), 1.77 (t, 1H);
ES-MS m/z 247.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.07.

工程３：表題化合物の製造

パラジウム・炭素（５３ｍｇ、２０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した8-ベンジル-ヘキサヒドロ-ピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4-オン（２６５ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、１６８ｍｇ（９９.９％）の表題化合物が透明な油状物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 4.45 (dt, 1H), 4.11 (ブロード s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 1H).

中間体Ｗ：ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３,４−ａ］ピラジン−３−オンの製造

工程１：７−ベンジル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３,４−ａ］ピラジン−３−オンの製造

無水ＤＣＥ（８.０ｍＬ）中の（４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１３３ｍｇ、０.４５ｍｍｏＬ、０.３７当量）、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（０.２５ｍＬ、１.４５ｍｍｏＬ、１.２当量）を加えた。この混合物をＮ_２下、５０℃で、１６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２.０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機相を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}、グラジエント溶出８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物が透明な油状物として得られた（９１.２ｍｇ、３２％）。
^１H-NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.38 (t, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.57 (q, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.04 (dt, 1H), 1.93 (t, 1H);
ES-MS m/z 233.2 [M+H]^＋, RT (分) 0.29.

工程２：表題化合物の製造

１０％パラジウム・炭素（１８ｍｇ、２０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（３.８ｍＬ）中に溶解した７−ベンジル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３,４−ａ］ピラジン−３−オン（９０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、５３.６ｍｇ（９７％）の表題化合物が透明な油状物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, CD_３Cl) δ 4.36 (t, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H).

中間体Ｘ：ヘキサヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オンの製造

この表題化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３１６９に述べられている方法に従って、製造された。
^１H-NMR (300 MHz, CDCl_３) δ 7.13 (ブロード s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (ブロード s, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).

中間体Ｙ：シクロプロピル−ピペラジン−１−イル−メタノンの製造

工程１：（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−シクロプロピル−メタノンの製造

無水ＤＣＥ（２３ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペラジン（１.２０ｇ、６.８１ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（８５４ｍｇ、８.１７ｍｍｏＬ、１.２当量）、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（１.３ｍＬ、７.４９ｍｍｏＬ、１.１当量）を加え、この反応混合物を、Ｎ_２下、５０℃で１５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}、グラジエント溶出７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１.６５ｇ、９９％）が褐色油状物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.34 - 7.23 (m, 5H), 3.64 (ブロード s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.44 (ブロード s, 2H), 2.37 (ブロード s, 2H), 2.28 (ブロード s, 2H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 0.70 - 0.65 (m, 4H);
ES-MS m/z 245.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.12.

工程２：表題化合物の製造

パラジウム・炭素（１７５ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−シクロプロピル−メタノン（１.７５ｇ、７.１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、１.０７ｇ（９７％）の表題化合物が透明な油状物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 3.74 (ブロード s, 2H), 3.57 (ブロード s, 2H), 2.87 (ブロード s, 2H), 2.80 (ブロード s, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H);
ES-MS m/z 154.9 [M+H]^＋, RT (分) 1.02.

中間体Ｚ：Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造

工程１：２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミドの製造

無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペラジン（１.０ｇ、５.６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（６７１.２ｍｇ、６.２４ｍｍｏＬ、１.１当量）、および炭酸カリウム（９４１ｍｇ、６.８１ｍｍｏＬ、１.２当量）の混合物を、Ｎ_２下、６０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}、グラジエント溶出１：４：５ｖ／ｖＭｅＯＨ：アセトン：ＤＣＭ）によって精製すると、１.１６ｇ（８３％）の生成物を、白色固形物として得た。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ 7.62 - 7.56 (ブロード d, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.58 (d, 3H), 2.44 - 2.33 (ブロード s, 8H);
ES-MS m/z 248.2 [M+H]^＋, RT (分) 0.33.

工程２：表題化合物の製造

パラジウム・炭素（１１５ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中に溶解した２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（１.１５ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、７２３ｍｇ（９８.９％）の表題化合物を白色固形物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.61 (ブロード s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.68 (t, 4H), 2.59 (d, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 4H);
ES-MS m/z 158.0 [M+H]^＋, RT (分) 1.13.

中間体ＡＡ：２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩（２.７７ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１.１１ｇ、９６.５ｍｍｏｌ）、アセトアミジン・塩酸塩（９.６ｇ、９６.５ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（１６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で還流した。１６６.５時間の還流後、この混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。相分離後、この有機相を１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。この酸抽出物を塩基性（ｐＨ＞７）にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄後、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして濃縮すると、１.６３ｇ（５７％）の固形物が得られた。
^１H-NMR (CD_２ Cl_２): δ 7.51 (m, 1 H), 6.40 (m, 2 H), 6.72 (br s, 2 H), 2.32 (s, 3 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 149 [M+H]. RT = 1.12 分.

中間体ＢＢ：５−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５４ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、−７０℃以下に冷却し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（４９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。室温で一晩撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物を数分間激しく撹拌した。相分離後、ジクロロメタン相を水、次いで塩水で洗浄し、その後乾燥した（無水硫酸ナトリウム）。この抽出物をろ過し、そして真空下で濃縮し、この固形物をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製すると、１９ｍｇ（２５％）のサンドカラーの(sand-colored)の固形物が得られた。
^１H-NMR (CD_２ Cl_２): δ 6.68 (s, 2 H), 5.51 (br s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 227 [M+H]. RT = 1.25 分.

中間体ＣＣ：７−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

上記の実験作業によって、また１７ｍｇ（２２％）の表題化合物が無色の固形物として得られた。
^１H-NMR (CD_３ CN): δ 7.44 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.27 (br s, 2 H), 2.23 (s, 3 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 227 [M+H]. RT = 1.28 分.

中間体ＥＥ：５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（０.５ｇ、０.００４ｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、窒素雰囲気下で、−１０℃と−１４℃の間に冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（５４４ｍｇ、０.００２ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。４時間後、１００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、次にこの混合物を数分間激しく撹拌した。相分離後、ジクロロメタン相を、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチルグラジエント）によって精製した。精製された物質をジクロロメタンでトリチュレートし、ろ過し、洗浄し、そして真空下で乾燥すると、２８９ｍｇ（３６％）の無色のふわふわした固形物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６): δ 8.01 (br s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 6.78 (d, br s, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 212.5, 213.1 [M+H]. RT = 1.34 分.
計算値Ｃ_６Ｈ_５ＢｒＮ_４として: C, 33.83; H, 2.37; Br, 37.50; N, 26.3. 実測値: C, 33.85; H, 2.24; Br, 38.24; N, 26.21.

中間体ＦＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

この表題化合物は、７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの代わりに７−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD): δ 7.02 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 330 [M+H]. RT = 2.47 分.

中間体ＧＧ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート

この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_２ Cl_２): δ 6.59 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 5.53 (br s, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.03 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)
MS: LC/MS (+esi), m/z = 332 [M+H]. RT = 2.39 分.

中間体ＨＨ：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート

この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_２Cl_２): δ 6.44 (d, 1 H), 6.26 (br s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.0 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H). MS: LC/MS (+esi), m/z = 410 [M+H]. RT = 2.82 分.

中間体ＩＩ：２−ピロリジン−１−イルエタノールの製造

アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−クロロエタノール（３.５ｍＬ、０.０５ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、アセトニトリル（７５ｍＬ）中のピロリジン（４.５ｍＬ、０.０５３ｍｏｌ）と無水粉末炭酸カリウム（６.０ｇ、０.０４３ｍｏｌ）の撹拌・還流混合物に滴下した。１９時間の還流後、この混合物を室温に冷却し、そして固形物をろ別し、そして酢酸エチルで洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、残存する油状物をジエチルエーテルに入れ、そしてこの溶液をセライト^{（登録商標）}に通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮すると、６.２４ｇの黄色油状物が得られるが、これは次の工程にそのまま使用した。

中間体ＪＪ：３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールの製造

この表題化合物は、２−クロロエタノールの代わりに３−クロロプロパノールを用いて、中間体ＩＩの場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_２ Cl_２): δ 3.72 (t, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 2.54 (m, 4 H), 2.81 (m, 2 H), 1.76 - 1.65 (m, 6 H).

中間体ＫＫ：１−（２−クロロエチル）ピロリジン・塩酸塩の製造

２−ピロリジン−１−イルエタノール（６.２４ｇ、０.０５ｍｏｌ）を、チオニルクロリド（４０ｍＬ、０.５４ｍｏｌ）を注意深く加えながら撹拌した。この撹拌混合物を、窒素雰囲気下で、１時間還流し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすると、固形物が得られ、次にこの液体をデカントした；このプロセスを、デカンタ物(decantate)がほとんど無色になるまで、数回繰り返した。固体を含んでいるフラスコを蒸発・濃縮させて、易流動性の、ココア色の固形物を得た（４.２１ｇ、４６％）。
^１H-NMR (CD_２ Cl_２): δ 13.1 (br s, 1 H), 3.97 (t, 3 H), 3.7 (m, 2 H), 3.33 (dd, 2 H), 2.81 (m, 2 H), 2.14 - 1.95 (m, 3 H).

中間体ＬＬ：１−（３−クロロプロピル）ピロリジン・塩酸塩の製造

この表題化合物は、２−ピロリジン−１−イルエタノールの代わりに３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールを用いて、中間体ＫＫの場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_２ Cl_２): δ 12.69 (br s, 1 H), 3.74 - 3.69 (m, 4 H), 33.21 3.16 (m, 2 H), 2.80 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 - 2.37 (m, 2 H), 2.18 - 2.06 (m, 4 H).

中間体ＭＭ：２−ベンジル−５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾールの製造

フェニルアセチルクロリド（１.４３ｍＬ、１０.６ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモフェノール（１.９９ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、そしてこの混合物を窒素雰囲気下、ディーン・スターク・トラップ中に還流した。３０分還流後、この混合物を冷却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１９ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。２.５時間還流後、この混合物を冷却し、次いで真空下で濃縮し、固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタングラジエント）によって精製すると、２.７４ｇ（８９％）のほとんど無色の固形物が得られた。
^１H-NMR (CD_３CN): δ 7.83 (t, 1 H), 7.47 (d, 2 H), 7.37 - 7.27 (m, 5 H), 4.28 (s, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 287.5, 288.5 [M+H]. RT = 3.83 分.

中間体ＮＮ：２−ベンジル−６−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾールの製造

この表題化合物は、２−アミノ−４−ブロモフェノールの代わりに２−アミノ−５−クロロフェノールを用いて、２−ベンジル−５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾールの製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３CN): δ 7.61 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.36 - 7.29 (m, 6 H), 4.27 (s, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 244 [M+H]. RT = 3.67 分.

中間体ＯＯ：２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾオキサゾールの製造

この表題化合物は、２−ベンジル−７−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの代わりに２−ベンジル−６−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾールを用いて、中間体ＲＲの場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_２Cl_２): δ 7.88 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.40 - 7.29 (m, 5 H), 4.30 (s, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 336 [M+H]. RT = 4.03 分.

中間体ＰＰ：２−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾオキサゾールの製造

この表題化合物は、２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−ベンジル−５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾールを用いて、中間体Ｃの工程２の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H-NMR (CD_２Cl_２): δ 8.04 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.39 - 7.27 (m, 5 H), 4.28 (s, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 336 [M+H]. RT = 4.09 分.

中間体ＳＳ：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２.５０ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２.９８ｍＬ、２３.４７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；２４.６４ｍＬ、４９.２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は速やかに溶液となった。この混合物を室温で３時間撹拌した。そして１−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（３.５１ｇ、１７.６０ｍｍｏｌ）を一度で加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌し。この反応物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）の混合物に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中の５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、２.７７ｇ（７１％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 334.08 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 0.97.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

ピリジン（５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２.７７ｇ、８.３１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、無水トリフルオロ酢酸（２.３５ｍＬ、１４.１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥した。この粗固形物を３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＭｅＯＨでトリチュレートすると、２.０９ｇ（７６％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 316.04 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.50.

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

Ｎ_２でパージされた乾燥フラスコに酸化白金（ＩＶ）（１５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（６０ｍＬ）中の溶液としてのｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２.０９ｍｇ、６.６３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をＨ_２雰囲気下で６４時間撹拌した。この混合物をセライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過した（酢酸およびＥｔＯＨですすいだ）。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、この残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。この有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、引き続いて塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮・乾燥すると、１.６０ｇ（７６％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 318.22 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.43.

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（８.７ｍＬ）と酢酸（７.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８９１ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（４０１ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって３回で加えた。この混合物を−２０℃で９０分間撹拌した、この反応を５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして、蒸発・濃縮させると、１.０７ｇ（９６％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 396.06 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.05.

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１.２０ｇ、３.０３ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１.５２ｇ、４.５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（９６３ｍｇ、９.０８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（４.５ｍＬ）の撹拌、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（１１０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を更に酢酸エチルで抽出した（１×７５ｍＬ）。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.４ｇ（７５％）の所望の生成物が得られるが、これは微量の不純物を含んでいた。
ES-MS m/z 524.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.16.

工程６：表題化合物の製造

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの懸濁液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥すると、１.５ｇ（１００％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 424.21 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.21.

中間体ＴＴ：７−アゼパン−４−イル−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシラートの製造

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２.００ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２.３８ｍＬ、１８.７８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を氷浴中におき、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；１９.７１ｍＬ、３９.４３ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は、速やかに溶液となった。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を氷浴中におき、そして４−オキサゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.００ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）を一度で加えた。氷浴をもう一度除去し、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の混合物に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、２.５５ｇ（７８％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 348.32 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.18.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラートの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシラート（２.４５ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.９５ｍＬ、２１.２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリフルオロ無水酢酸（１.９９ｍＬ、１４.１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この反応をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、そして層分離させた。この有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣を１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.６６ｇ（７２％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 330.11 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.47.

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼパン−１−カルボキシラートの製造

Ｎ_２でパージされた乾燥フラスコに酸化白金（ＩＶ）（１１４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（２５ｍＬ）中の溶液としてのｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート（１.６６ｍｇ、５.０４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をＨ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。更に、酸化白金（ＩＶ）（１１４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ_２雰囲気下で２０時間撹拌し、反応を継続した。この混合物を、セライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過した（酢酸ですすいだ）。このろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。この有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、そして水性混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥すると、１.４４ｇ（８６％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 332.11 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.46.

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼパン−１−カルボキシラートの製造

テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼパン−１−カルボキシラート（１.４４ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（６２１ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を４回に分けて１５分にわたって加えた。この混合物を４時間撹拌した（−２０℃）。この反応を５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発・濃縮すると、１.７４ｇ（９８％）の所望の生成物が得られたが、これは微量の不純物を含んでいた。
ES-MS m/z 411.91 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.92.

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］アゼパン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）シクロヘプタンカルボキシラート（７４０ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（９０４ｍｇ、２.７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５７３ｍｇ、５.４１ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２.７ｍＬ）の撹拌した脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（１１０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を酢酸エチル（１×７５ｍＬ）で更に抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、８８２ｍｇ（９１％）の所望の生成物が得られたが、これは微量不純物を含んでいた。
ES-MS m/z 537.67 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.32.

工程６：表題化合物の製造

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］アゼパン−１−カルボキシラートの溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥すると、９２４ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られたが、これは微量の不純物を含んでいた。
LC-MS [M+H]^＋ = 438.28, RT = 2.10 分.

中間体ＵＵ：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の製造

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（３.００ｇ、１４.０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（３.５７ｍＬ、２８.１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水氷浴におき、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；２９.６ｍＬ、５９.１４ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は、速やかに溶液となった。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を再び氷浴中におき、そして２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２.９１ｇ、２１.１２ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この氷浴を取り除き、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）の混合物に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。溶解しない固形物をろ過によって回収すると、６３６ｍｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。ろ液層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗固形物をＥｔＯＡｃでトリチュレートすると、更なる１.６２ｇ（５５％）の所望の生成物が得られた（合体した収量は２.２６ｇ（７６％））。
ES-MS m/z 211.47 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.67.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＥｔＯＨ（１２.５ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（５００ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノカルボチオイル）テトラヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５８０ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７８℃で４.５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥すると、９１４ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 400.94 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.12.

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（１２.６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（９１４ｍｇ.２.２８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（３２６ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を１０分かけて３回に分けて加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応を５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発・濃縮した。この粗物質をヘキサン中の５０％〜７５％のグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、５９６ｍｇ（５４％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 480.85 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.45.

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（１０.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５９６ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（６２３ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３９５ｍｇ、３.７３ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１.９ｍＬ）の撹拌した、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（１１０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で更に抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、５８６ｍｇ（７８％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 607.00 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.50.

工程５：表題化合物の製造

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５８６ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮すると、５７７ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは、更にキャラクタリゼーションすることなく使用した）。

中間体ＶＶ：７−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２.００ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２.１０ｇ、１０.９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.４８ｇ、１０.９３ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.１９ｍＬ、２９.８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分撹拌した。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.１６ｇ、１１.９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６４時間継続した。この粗反応物を３：１エチル／ヘキサンを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、２.４ｇ（９９％）の所望の生成物が得られた（これは、更にキャラクタリゼーションすることなく使用した）。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の中間体Ｂ（１.３０ｇ、６.０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（１.５４ｍＬ、１２.１５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；１２.７６ｍＬ、２５.５２ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は、速やかに溶液となった。この混合物を２時間室温で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１.９３ｇ、７.９０ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.６ｇ（８３％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 318.14 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.58.

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１.３５ｇ、４.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６４４ｍｇ、１７.０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７８℃で２時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この結果生じた固形物をろ過によって除去し、そしてこのろ液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥すると、１.０ｇ（７４％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 320.16 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.02.

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１.３５ｇ、４.２５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＴＦＡ（３.７ｍＬ、４７.５４ｍｍｏｌ）引き続いてトリエチルシラン（３.８０ｍＬ、２３.７７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１７時間撹拌した。更にＴＦＡ（１.８ｍＬ）とトリエチルシラン（１.９ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２２時間の撹拌を継続した。この反応物を濃縮・乾燥した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のこの残渣の溶液に、２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３６ｍＬ、７１.３２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１３ｍｇ、３.２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配し、そして固形物をろ過によって除去した。このろ液層を分離し、そして水層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、２５９ｍｇ（２９％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 304.02 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.35.

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３２５ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１５３ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を１０分にわたり３回で加えた。この混合物を−２０℃で３時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５％、２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発・濃縮すると、３９７ｍｇ（９７％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 382.08 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.05.

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３９７ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（５２１ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３３０ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１.６ｍＬ）の撹拌、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（１１０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で更に抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、５００ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 510.19 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.16.

工程７：表題化合物の製造

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン（１.５ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で２.５時間撹拌した。更にジオキサン（１.５ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥すると、４８１ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 410.27 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.05.

中間体ＷＷ：６−ブロモ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−３−アミンの製造

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）と３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（５.２９ｇ、２０.３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２.８３ｍＬ、２０.３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いでこの混合物を１５０℃で３日間加熱した。この淡いピンク色のスラリーを酢酸エチルで希釈し、そしてろ過した。このろ液を濃縮し、この結果生じたピンク色の泡状の残渣を、３５−１００％酢酸エチルヘキサンを用いるイスコ^{（登録商標）}器材によって精製した。
LC-MS [M+H]^＋ = 288.3, 290.1, RT = 1.47 分.

中間体ＸＸ：２−ベンジル−６−ブロモ−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール

１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０.５ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０.５５ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流して撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３（０.９５ｇ、１１.２８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、１００℃での加熱を１８時間継続した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いて水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。この生成物（０.２５ｇ、３６％）を、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルを用いるイスコ^{（登録商標）}器材を使用して単離した。
LC-MS [M+H]^＋ = 305.4, 307.0, RT = 3.81 分.

中間体ＹＹ：６−ブロモ−２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾールの製造

ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２.０ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７.０１ｇ、５０.７５ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘキシルメチルブロミド（３.６７ｇ、２０.３０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順に洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。この生成物（０.９７ｇ、３２％）を、ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いるイスコ^{（登録商標）}器材を使用して単離した。
LC-MS [M+H]^＋ = 293.3, 295.1, RT = 4.04 分.

２−（ピリジン−３−イルメチル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造

１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール（１.０７ｇ、３.７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン(bis(pinacolato)-diboron)（１.４１ｇ、５.５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１.０９ｇ、１１.１４ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０.０９ｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に５分間脱ガスした。この混合物を８５℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト^{（登録商標）}ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルを用いるイスコ^{（登録商標）}器材を使用して精製した。所望のフラクションを濃縮すると、生成物が、黄色固形物として得られた（０.８９ｇ、７２％）。
LC-MS [M+H]^＋ = 336.2, RT = 2.39 分.

中間体ＺＺ：２−ベンジル−４−フルオロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造

ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２−ベンジル−６−ブロモ−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（０.２５ｇ、８１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.３１２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０.４８２ｇ、４.９２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０.０２ｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に５分間脱ガスした。この混合物を８５℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト^{（登録商標）}ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして１０分間撹拌し、この混合物をセライト^{（登録商標）}ろ過した。この残渣を、ヘキサン中０−４０％酢酸エチルを用いるイスコ^{（登録商標）}器材を使用して精製した。所望のフラクションを濃縮すると、生成物（０.２６ｇ、９０％）が得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 353.3, RT = 3.99 分.

中間体ＡＡＡ：２−（シクロヘキシルメチル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造

１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール（１.０８ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.４０ｇ、５.５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１.０８ｇ、１１.０２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０.０９ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に５分間脱ガスした。この混合物を８５℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト^{（登録商標）}ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、シリカゲルパッドに通して、次にヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出した。所望のフラクションを濃縮すると、生成物が白色ワックス状の固形物として得られた（１.１５ｇ、９２％）。
LC-MS [M+H]^＋ = 341.3, RT = 3.82 分.

中間体ＢＢＢ：２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンの製造

工程１：２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンの製造

ｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５.０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）を充填した乾燥フラスコに、ベンジルヒドラジン・塩酸塩（１７.５６ｇ、９０ｍｍｏＬ、４.０当量）とジイソプロピルエチルアミン（３２.１ｍＬ、１８４.４８ｍｍｏＬ、８.２当量）の溶液を加えた。この反応混合物を、Ｎ_２下、１４０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水の間で分配した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物をイスコ^{（登録商標）}器材（グラジエント５〜６０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製し、そして生成物を含んでいるフラクションを濃縮すると、３.４ｇ（５０％）の表題化合物が、ベージュ色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.63 (dd, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.02 (ブロード s, 2H);
ES-MS m/z 302.3/304.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.34.

工程２：表題化合物の製造

この化合物は、２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを用いて、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−｛１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ、工程２）の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (300 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.95 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.63 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (ブロード s, 2H), 1.36 (s, 12H).

中間体ＣＣＣ：２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール

工程１：６−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾールの製造

４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１.８６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタノール中に懸濁し、そしてアニリン（０.９１ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が速やかに形成されるが、この混合物を３０分間加熱還流し、そしてこの混合物を穏やかに撹拌しながら冷却した。結晶化が開始されたとき、この撹拌を停止し、この混合物を室温に冷却した。次いでこれを０℃の冷蔵庫に２時間入れておいた。黄色の結晶固形物をろ過によって回収し、冷エタノールで洗浄し、真空下で１時間乾燥すると、２.４２ｇ（９３％）のイミンが黄色の結晶固形物として得られた。この物質を亜リン酸トリエチル（５.１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と混和し、そしてＮ_２雰囲気下で２時間１５０℃に加熱し、そして室温に冷却した。この混合物を４０ｍＬのエタノールに注ぎ、次に１０ｍＬの４ＮＮａＯＨを注意深く加え、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この結果生じた褐色の混合物を〜１５０ｍＬの水で希釈し、次に１０分間撹拌した.析出した固形物をろ過によって回収し、次に、このろ液が透明になるまで水で洗浄した。回収した固形物を真空下で１.５時間乾燥（４０℃）すると、１.７６グラムの褐色の固形物が得られた（これはさらに精製することなく使用した）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 9.12 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.10 (m, 1H).
ES-MS m/z 229.2, 231.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.62.

工程２：表題化合物の製造

１００ｍＬの３Ｎフラスコに、工程１からの生成物（６４１ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を充填し、Ｎ_２をフラッシュした。ジオキサン（１４ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を真空パージ／Ｎ_２フラッシュ工程によって脱ガスした。この方法を更に２回繰り返した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７７ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（tricyclhexylphosphine)（５６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。ＫＯＡｃ（８２５ｍｇ、８.４１ｍｍｏｌ）およびビスピナコラトジボラン(bispinacolatodiborane)（７８３ｍｇ、３.０８ｍｍｏｌ）を順に加えた。この混合物をあらかじめ８０℃に加熱した油浴中に置き、そして撹拌を４時間継続した。この混合物を油浴から取り除き、次に室温に冷却した。この反応を５０ｍＬのヘキサンで希釈し、次に５分間激しく撹拌し、次いでセライト^{（登録商標）}パッドろ過した。このセライト^{（登録商標）}パッドをこのろ液が無色になるまでヘキサン（〜１００ｍＬ）で洗浄した。このろ液を真空下で濃縮すると濃い褐色油状物となった。この油状物を〜１０ｍＬのヘキサン中に加え、そして溶液がえられるまで４０℃の水浴中で穏やかに暖めた。この混合物を室温に放置すると、結晶がフラスコの底部に形成され始めた。これを一晩放置した。このフラスコを６時間冷蔵庫に置き、この結果生じた結晶をろ過によって回収し、冷ヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥すると、６２０ｍｇのこの表題化合物が、褐色結晶固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 9.12 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 1.26 (s, 12H).
ES-MS m/z 321.5, 231.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.92.

中間体ＤＤＤ：（Ｒ）３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

工程１：（Ｒ）３−（４,４−ジメトキシブチリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

５００ｍＬの３−Ｎフラスコ中に、削り屑状マグネシウム（２.２７ｇ、９３.４ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ_２の流れを１.５時間それらの上に通過させながら、激しく撹拌した。この削り屑状マグネシウムを１０ｍＬのＴＨＦ中に懸濁し、そして〜１.０ｍＬの３−ブロモプリオンアルデヒドジメチルアセタール(3-bromoprionaldehyde dimethylacetal)（前もって活性アルミナのプラグを通してろ過した）を加えた。この反応は〜２分以内に開始した。４０ｍＬのＴＨＦ中の残存するブロミドを〜１時間にわたって滴下した。反応は、添加の間穏やかに発熱し、フラスコは、ブロミドの添加の完了後１５分間あったまっていた。その後、この混合物を油浴中に置き、そして、４０℃で１.５時間加熱し、次いで氷浴中で冷却した。４０ｍＬのＴＨＦ（＋１０ｍＬリンス(rinse)）中の（Ｒ）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ２００２４６１５７）を３０分にわたって滴下し、次に一晩撹拌した（その間、氷浴は融解した）。この混合物を氷浴中で＜１０℃に再度冷却し、そして内部温度＜２５℃になるように５０ｍＬの冷１ＭＨ_３ＰＯ_４水溶液の添加によってクエンチした。この混合物を５０ｍＬの１ＭＨ_３ＰＯ_４水溶液および１００ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配し、層分離させた。この水層を５０ｍＬ（１×）のＥｔＯＡｃで抽出し、集められた有機相を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、透明な油状物（２０.４０ｇ）が得られた（これは更に精製することなく使用された）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (bs, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.87 (m. 2H), 2.54, (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.50-1.24 (m, 2H).
ES-MS m/z 372.2 [M+Na]^＋, HPLC RT (分) 3.26

工程２：（Ｒ）３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−４,４−ジメトキシ−ブチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

工程１からの生成物（１６.３２ｇ、４６.７０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６.４８ｇ、４９.０４ｍｍｏｌ）、引き続いてパラ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.４４ｇ、２.３３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。この混合物を分液ロートに注ぎ、そして５０ｍＬの２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液で抽出した。この水相を５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、そして集められた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ^{（登録商標）}器材（Ｒｅｄ−Ｓｅｐ３３０、３０％−１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）を用いて精製すると、２０.４０ｇの透明な油状物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 9.48 (bs, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (bd, 1H), 3.96 (bd, 1H), 3.20 (m, 6H), 2.88-2.63 (m, 2H), 2.31-2.11 (m, 1H), 1.87 (m. 1H), 1.66, (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.24 (m, 5H).
ES-MS m/z 463.9 [M+Na]^＋, HPLC RT (分) 3.67

工程３：（Ｒ）３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

工程２からの生成物（２０.２５ｇ、４３.６８ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬのＡｃＯＨに溶解し、そして４０℃で８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、そして５０ｍＬの水、１００ｍＬ２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２×）、塩水で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_２で乾燥した。この混合物を１”×４”パッドのＳｉＯ_２（あらかじめＥｔＯＡｃで湿らす）に通してろ過し、そしてこのパッドを３００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、次にこのろ液を真空下で濃縮すると、この表題化合物が、淡褐色のシロップ(light bown syrup)として得られた（これは更に精製することなく使用された）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 10.14 (bs, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 6.59 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.15-4.92 (m, 2H), 4.13 (bd, 1H), 3.99 (bd, 1H), 2.91-2.60 (m, 3H), 1.91 (m. 1H), 1.74-1.62, (m, 1H), 1.42 (s, 12H). ES-MS m/z 400.0 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.93

工程４：（Ｒ）３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

工程３からの生成物（１２.００ｇ、３０.０４ｍｍｏｌ）を９０ｍＬアセトニトリルに溶解し、氷／イソプロパノール／ドライアイス浴中で〜−１０℃に冷却した。１０ｍＬのアセトニトリル中のクロロスルホニルイソシアネート（２.８７ｍＬ、３３.０４ｍＬ）溶液を、内部温度を＜−１０℃に維持しながら滴下した（〜３０分）。沈殿物が形成され、このスラリーを４時間撹拌し、次いでＤＭＦを滴下し（内部温度を＜−１０℃に維持）、そして撹拌を１時間継続した（この間、反応物は、０℃（沈殿物を溶解）次いで周囲温度に暖めた）。この混合物を砕氷（５００ｇ）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ、次に２０分間撹拌した。層分離後、水相を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。集められた有機相を水（２×）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、黄色の泡状の固形物（１２.２０ｇ）が得られた。この固形物をイスコ^{（登録商標）}器材（RediSep 120、３５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２バッチ）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを集め、そして濃縮すると、７.１３ｇの表題化合物が、白色の泡状固形物として得られた（４５％ｅｅ）。この物質を更にキラルＨＰＬＣ（ＯＪバルク相(bulk phase)を充填した２インチ×２５０ｍｍのカラムを用いる；５％（３−１ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ）、９５％ヘキサンおよび０.１％ＴＦＡ）によって精製すると、４.６４ｇの表題化合物が得られた（＞９８％ｅｅ）。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 7.42-7.24 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.13 (dd, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.00 (m. 1H), 1.77, (m, 1H), 1.74 (m, 1H) 1.60-1.29 (m, 10H)
ES-MS m/z 424.8 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.78

工程５：（Ｒ）３−（１−アミノ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

工程４からの生成物（４.６４ｇ、１０.９３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次に０℃に冷却した。ジオキサン（２７ｍＬ、１０９.３ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌを滴下し、次にこの混合物を３０分間撹拌した。この浴を除去し、この混合物を４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液、水および塩水（各５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、油状物が得られるが、これを真空オーブン下、４０℃で一晩乾燥すると、表題化合物（３.５７ｇ）が、一部固形化したガラス状物として得られた。この物質は更に精製することなく使用された。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.92 (d, 1H), 5.08 (bs, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.69, (m, 1H), 1.43 (m, 2H).
ES-MS m/z 325.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.45.

工程６：（Ｒ）３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

工程５からの生成物（３.５７ｇ、１１.００ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのｎ−ＢｕＯＨに溶解し、ホルムアミジンアセタート(formamidine acetate)（１１.４８ｇ、１１０.０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８時間加熱・還流し、その後、更に２.７５ｇ（２６.４ｍｍｏｌ）のホルムアミジンアセタートを加えた。１.５時間の加熱を継続し、次いでこの反応物を室温に一晩冷却した。この黒い反応混合物をセライト^{（登録商標）}ろ過し、セライト^{（登録商標）}パッドを１００ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、そしてこの残渣を水（１００ｍＬ）と３×７５ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配した。集められた有機抽出物を水、２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして１”（ｄ）×４”（ｗ）のパッドのＳｉＯ_２（あらかじめＥｔＯＡｃで湿らせておく）に通してろ過し、そしてこのパッドを〜５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、次にこの残渣をオーブンで真空下、４０℃で２時間乾燥すると、この表題化合物が、黄褐色の固形物（３.６０ｇ）として得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.08 (bs, 2H), 4.2 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.16-2.84 (m, 2H), 2.03, (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.46 (m, 1H)
ES-MS m/z 352.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.49.

工程７：表題化合物の製造

工程６の生成物（３.５９ｇ、１０.２２ｍｍｏＬ）を４０ｍＬのＤＭＦに溶解し、氷／イソプロパノール／ドライアイス浴中で−２０℃に冷却し、そして１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１.４６ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）を１５分の間隔をあけて４回等しい量で加えた。この混合物を最後の添加後１０分間撹拌し、そして氷（４００ｇ）、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）の混合物に添加してクエンチし、そしてこの混合物を室温にし、次に３０分激しく撹拌した。固形物をろ過によって回収し、オーブン中真空下で一定の重量が得られるまで乾燥した。この表題化合物（４.２８ｇ）が、流動性のある固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.06 (bs, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.12-2.83 (m, 3H), 1.99, (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 1H).
ES-MS m/z 430.1, 432.0 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.98.

中間体ＥＥＥ：（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

（Ｓ）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ０２４６１５７）から出発することを除いて、中間体ＤＤＤの製造に使用されている条件と同様な条件を用いて、この表題化合物が製造された。この^１ＨＮＭＲ、ＥＳ−ＭＳスペクトルおよびＨＰＬＣＲＴは、あらゆる点で対応する（Ｒ）−異性体と同一であった。

中間体ＦＦＦ：２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

工程１：Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−ｏ−フェニルジアミン（４.１８ｇ、２２.３５ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（３.０４ｇ、２２.３５ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（３.９９ｇ、２４.５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして生成物（３.６４ｇ、５３％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３％酢酸エチル）によって単離した。
LC-MS [M+H]^＋ = 306.1, RT = 3.66 分

工程２：２−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

濃塩酸（１２滴）を、メタノール（８０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミド（４.１０ｇ、１３.４４ｍｍｏｌ）溶液に加え、この混合物を室温で２.５日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭ中に加えた。固体の重炭酸ナトリウムを懸濁液に何回かにわけて加え、この混合物を３０分間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。この生成物（３.２ｇ、８２％）をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５０％ヘキサン）によって精製することによって単離した。
LC-MS [M+H]^＋ = 288.5, RT = 2.11 分

工程３：２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

２−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２０ｍｇ）を用いて、５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程１に述べられている方法と同様にした。

中間体ＧＧＧ：２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

工程１：２−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

粉末ＫＯＨ（５.２５ｇ、９３.５０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５.３７ｇ、１８.７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１０分後、ヨードメタン（１.２８ｍＬ、２０.５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を水および塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣をＤＣＭおよびヘキサン中に加え、この結果生じた懸濁液をろ過した。このろ液を濃縮し、そして油状の残渣をヘキサン中に入れ、約１時間撹拌した。この結果生じた固形物をろ過し、そしてろ過ケーキをヘキサンで洗浄し、乾燥した（２.０ｇ、３４％）。
LC-MS [M+H]^＋ = 302.1, RT = 2.47 分.

工程２：２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

２−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて、５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程１に述べられている方法と同様にして、２７０ｍｇ、（４２％）の所望の生成物が単離された。

中間体ＨＨＨ：２−ベンジル−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

工程１：２−ベンジル−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

粉末ＫＯＨ（５.２５ｇ、９３.５０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５.３７ｇ、１８.７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１０分後、ヨウ化メチル（１.２８ｍＬ、２０.５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を水および塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣をＤＣＭおよびヘキサン中に加え、この結果生じた懸濁液をろ過した。このろ過ケーキをヘキサンで洗浄し、次に高真空ポンプで乾燥すると、オフホワイト固形物（２.０７ｇ、３７％）が得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 302.1, RT = 2.47 分

工程２：２−ベンジル−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

２−ベンジル−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて、５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程１の場合に述べられている方法と同様にして、１.８３ｇ、（７７％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 349.3, RT = 2.62 分.

中間体ＩＩＩ：｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

工程１.［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の［３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、７−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（２.５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（８５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分脱ガスし、次いで８０℃に２３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配し、そしてこの有機層を分離し、乾燥した。バイオタージ^{（登録商標）}クロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって、表題の生成物がオフホワイト固形物として２.６ｇ（７６％）得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.80-7.50 (m, 6 H), 7.20-7.0 (m, 3 H), 4.80 (s, 2 H), 1.30 (s, 9 H);
ES-MS m/z 339 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.41.

工程２.［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

−２０℃に冷却（イソプロパノール／氷／ＣＯ_２）した、ＴＨＦ（７３ｍＬ）中の［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.３ｇ、９.７ｍｍｏｌ）の溶液に、２,５−ジブロモ−４,４−ジメチル−シクロペンタン−１,３−ジオン（１.４ｇ、４.９ｍｍｏｌ）を１５分にわたって４回に分けて加えた。この混合物を−２０℃で２時間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をバイオタージ^{（登録商標）}によって精製すると所望の生成物が得られた（３ｇ（７２％））。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.80-7.7 (m, 3 H), 7.5 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 4.0 (m, 2 H), 1.5 (s, 9 H);
ES-MS m/z 420 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.91.

工程３.｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.６５ｇ、６.１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３.２６ｇ、９.８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間脱ガスし、次いでマイクロウェーブ反応器中で１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間で分配し、そして有機層を分離し、乾燥した。バイオタージ^{（登録商標）}クロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって、表題生成物がオフホワイトの固形物として２.６ｇ（７６％）得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 0.9 (s, 9 H);
ES-MS m/z 561.34 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 4.06.

実施例１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

脱ガスＤＭＥ（１８ｍＬ）中の中間体Ｂ（５２３ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート(Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705)（９５０ｍｇ、３.０７ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１８０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、３.７ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（８０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}器材によって精製すると、５８４ｍｇ（７５％）の所望の生成物がオフホワイトの固形物として得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.85 (s, 1 H), 7.68 (br s, 2 H), 6.97 (br s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.66 (d, 1H), 4.07-4.00 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 2.56-2.50 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H);
ES-MS m/z 316.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.31.

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの別の合成
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの製造

クロロトリメチルシラン（８９ｍＬ、０.７０ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１.６Ｌ、無水）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの撹拌溶液に滴下し、撹拌を３時間継続した。この溶液を０℃に冷却し、そして２−プロピルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、７４０ｍＬ、１.４８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を２５℃に暖め、撹拌を２時間継続し、次いで冷却を−５℃にもどし、そしてＴＨＦ（１Ｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（９１.０ｇ、０.６８ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を２５℃で１８時間継続し、次いでこの混合物を激しく撹拌した氷水（８Ｌ）中に注いだ。水溶性混合物を酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出し、集められた有機層部分を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、そして真空下で濃縮すると、暗橙色の油状物が得られ、これを最小量のジクロロメタンに溶解し、結晶化を誘起した。この混合物を数時間冷却（−１０℃）後、この結晶生成物を吸引ろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥すると、無色固形物（６１ｇ、５２％）が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によってこのろ液を精製すると、更に生成物（３７ｇ、３２％）がもたらされた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.15 (br m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.40 (s, 9H). ES-MS m/z=334.1 [M+H]^＋, RT (分) 2.15.

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

トリフルオロ無水酢酸（９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２１ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６.５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を含む、冷却した（０℃）撹拌混合物に滴下した。反応物を２５℃で１８時間撹拌し、次いでこの混合物を１０％酢酸、引き続いて水で洗浄した。この有機層溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、ガム状の暗橙色油状物が得られた。この残渣をメタノール（３５０ｍＬ）に溶解し、そして過剰の水酸化カリウム溶液を加えた。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次に析出した生成物を吸引ろ過によって回収した。この乾燥黄橙色固形物（１９.４ｇ、９８％）は、更に精製することなく使用した。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ7.91 (s,1H), 7.74 (br s, 2H), 7.03 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ES-MS m/z= 316.0 [M+H]^＋, RT (分) 2.44.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

Ｎ_２でパージした乾燥フラスコに、酸化白金（IV)(platinum (IV)oxide)（１２７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）引き続いてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５８７ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）を酢酸（１９ｍＬ）溶液として加えた。この混合物をＨ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過した（酢酸およびエタノールですすいだ）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、この水溶性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥すると、６１０ｍｇ（１００％）の所望の生成物が灰色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.78 (s, 1 H), 7.57 (br s, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1 H), 1.94 (d, 2 H), 1.55-1.42 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H);
ES-MS m/z 318.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.21.

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６０ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２９７ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を１０分で３回に分けて加えた。この混合物を１時間撹拌した（−２０℃）。この反応物を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。集められた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして蒸発させた。この粗物質をヘキサン中の７５〜１００％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}器材によって精製すると、４９４ｍｇ（６０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.83 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 1 H), 1.90 (d, 2 H), 1.55-1.42 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H); ES-MS m/z 396.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.79.

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

脱ガスＤＭＥ（５.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４９４ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１.０４ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１.８７ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、３７８ｍｇ（５８％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.13-3.98 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.63-1.1.50 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H);
ES-MS m/z 524.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.08.

工程５：表題化合物の製造

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３２５ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間撹拌した（室温）。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して塩基性（ｐＨ９）にすると、層分離した。この水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で逆抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させると、２９９ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.30 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.41 (br s, 1 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.07 (d, 2 H), 2.75-2.64 (m, 2 H), 1.97 (d, 2H), 1.68-1.53 (m, 2 H);
ES-MS m/z 424.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 0.78.

実施例２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％溶液）（８０μＬ、１.０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間撹拌した（室温）。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてＨ_２Ｏ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この残渣を水中１５％〜５０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、１３ｍｇ（１７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.37-7.28 (m, 5 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.11-2.97 (m, 1 H), 2.85 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.77-1.61 (m, 2 H);
ES-MS m/z 438.3 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.11.

実施例３：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノールの製造

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（９６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５３μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５μＬ、０.６８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３.４ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（５５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。集められた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。この粗物質を１００％酢酸エチルを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、３９ｍｇ（２９％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.50 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.38-7.23 (m, 5 H), 7.10 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.09-2.98 (m, 1 H), 2.98-2.88 (m, 2 H), 2.44-2.36 (m, 2 H), 2.09 (t, 2H), 1.99-2.02 (m, 2 H), 1.73-1.56 (m, 2 H), 0.82 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H);
ES-MS m/z 582.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.87.

工程２：表題化合物の製造

９５％エタノール水溶液（３００μＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３８ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（６μＬ）を加えた。反応物を４８時間（室温）撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して塩基性（ｐＨ９）にし、そして蒸発させて揮発性物質を取り除いた。水性混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートすると、１８ｍｇ（６１％）の所望の生成物が淡黄色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46-7.33 (m, 5 H), 7.20 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60-3.51 (m, 2 H), 3.18-3.08 (m, 1 H), 3.06-2.98 (m, 2 H), 2.46 (t, 2 H), 2.14 (t, 2H), 2.02 (d, 2 H), 1.82-1.68 (m, 2 H);
ES-MS m/z 468.34 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 0.82.

実施例４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラートの製造

脱ガスＤＭＥ（２５ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０１ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボキシラート（２.１９ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（２７５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、５.６ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過した（酢酸エチルを用いてすすいだ）。このろ液を水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.２２ｇ（７４％）の所望の生成物がオフホワイトの固形物として得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.94-7.88 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.65 (br s, 2 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1 H), 3.51-3.42 (m, 4 H), 3.19-3.11 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H); ES-MS m/z 395.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.52.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラートの製造

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１.２０ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（４３５ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）を１５分間で４回に分けて加えた。この混合物を３時間撹拌した（−２０℃）。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ−ＮＭＲによって、残存するヒダントイン・サイドプロダクトの存在が示されたので、この物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を更に５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液２×２５ｍＬ）で洗浄し、集められた水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で逆抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮すると、３４０ｍｇ（２３％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_５) δ 7.91-7.83 (m, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00 (d, 2H), 3.50-3.42 (m, 4 H), 3.20-3.14 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H);
ES-MS m/z 473.0 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.25.

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの製造

脱ガスＤＭＥ（５.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１.０４ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１.８７ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を酢酸エチルで逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、３７８ｍｇ（５８％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.13-3.98 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.63-1.50 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H);
ES-MS m/z 524.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.08.

工程４：表題化合物の製造

ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（６１０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応物を１７時間（室温）撹拌した。この混合物を蒸発・乾燥し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をこの残渣に加えた。この結果生じた固形物をろ過によって回収し、そして真空下で乾燥すると、４８９ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99-7.91 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.41-7.25 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.06-6.96 (m, 3 H), 5.65 (s, 2 H), 3.14 (s, 4 H), 2.89 (s, 4 H);
ES-MS m/z 501.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.25.

実施例５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（３１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（５０℃）した。この反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この残渣を水中１５％〜５０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いてＥｔ_２Ｏでトリチュレーションすることによって精製すると、２１ｍｇ（２５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.97-7.91 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.04-6.96 (m, 3 H), 5.66 (s, 2 H), 3.25-3.15 (m, 4 H), 2.51-2.48 (m, 4 H), 2.32-2.24 (m, 2 H), 1.53-1.42 (m, 2 H), 0.88 (t, 3 H), 2.89 (s, 4 H);
ES-MS m/z 543.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.40.

実施例６：７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２３μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）、引き続いてアセチルクロリド（１７μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した（室温）。この混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この残渣を水中１５％〜５０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、２８ｍｇ（２６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.56 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.06-7.01 (m, 3 H), 5.66 (s, 2 H), 3.62-3.55 (m, 4 H), 3.26-3.21 (m, 2 H), 3.20-3.14 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H);
ES-MS m/z 543.33 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.65.

実施例７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％）（８０μＬ、１.０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１７時間（室温）撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（１×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして蒸発させた。この残渣を水中５％〜３０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、５３ｍｇ（５８％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.57 (s, 1 H), 7.99-7.91 (m, 3 H), 7.86-7.79 (m, 1 H), 7.69-7.63 (m, 1 H), 7.39-7.26 (m, 5 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 3 H), 5.66 (s, 2 H), 3.27-3.14 (m, 4 H), 2.47-2.40 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H);
ES-MS m/z 515.32 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.36.

実施例８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

脱ガスＤＭＥ（３３ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（９３７ｍｇ、４.４０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（２.００ｇ、６.６０ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（３２２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、６.６ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過した（酢酸エチルですすいだ）。このろ液を水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥すると、１.０ｇ（７４％）の所望の生成物が褐色固形物として得られた（これは、更に精製することなく、次の反応で使用された）。
ES-MS m/z 310.15 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.08.

工程２：５−ブロモ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１１５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を１５分間に４回に分けて加えた。この混合物を４時間撹拌した（−２０℃）。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。集められた有機層をろ過し、微細析出物を取り除き、このろ液を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この残渣を、水中０％〜２５％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、６０ｍｇ（１９％）の所望の生成物が黄色泡沫として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.70 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 2.40-2.34 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H); ES-MS m/z 388.12 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.38.

工程３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

脱ガスＤＭＥ（１.２ｍＬ）中の５−ブロモ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１０３ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（５.６ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２３２μＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配し、層分離させた。この有機相を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質を水中５％〜３５％アセトニトリルからのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、１７ｍｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.81-8.79 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.28-8.21 (s, 1 H), 7.98-7.94 (m, 1 H), 7.87-7.81 (m, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 5 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 3.58-3.52 (m, 4 H), 2.44-2.37 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H);
ES-MS m/z 516.24 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.28.

実施例９：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタ−３−イン−１−オールの製造

脱ガスピロリジン（４５ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２.２５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅(copper(I) iodide)（５００ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブチン−１−オール（１.６ｍＬ、２１.１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１７時間加熱（５０℃）した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え（５０ｍＬ）、そしてこの混合物を最初に酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で、次いで３：１クロロホルム／イソプロパノール（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。集められた粗油状物を１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー、引き続いて酢酸エチルでのトリチュレーションによって精製すると、１.３ｇ（６１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.85 (s, 1 H), 7.81 (br s, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.91 (t, 1H), 3.58 (q, 2 H), 2.63 (t, 2 H);
ES-MS m/z 203.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.05.

工程２：４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オールの製造

Ｎ_２でパージされた乾燥フラスコに、酢酸中の溶液（５０ｍＬ）として、酸化白金(platinum (IV)oxide)（４４０ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて、４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタ−３−イン−１−オール（１.３０ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ_２雰囲気で、１６時間撹拌した。この混合物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過した（酢酸およびエタノールですすいだ）。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてこの水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥すると、１.２ｇ（９１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.77 (s, 1 H), 7.52 (br s, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 4.36 (br s, 1H), 3.39 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H), 1.50-1.41 (m, 2 H);
ES-MS m/z 207.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.11.

工程３：４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オールの製造

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オール（１.２０ｇ、５.８２ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（８３２ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ）を１０分間に４回に分けて加えた。この混合物を３時間撹拌した（−２０℃）。この反応物をを飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中７５％〜１００％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.２ｇ（７２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.81 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.37 (t, 1H), 3.39 (q, 2 H), 2.80 (t, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2 H), 1.48-1.39 (m, 2 H);
ES-MS m/z 285.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.55.

工程４：４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ブタン−１−オールの製造

脱ガスＤＭＥ（１３ｍＬ）中の４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オール（５００ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンゼンボロン酸（１.２０ｇ、５.２６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、２.６３ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を酢酸エチルで逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質を３：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると４８９ｍｇ（７２％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ7.87 (s, 1 H), 7.47-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.39 (t, 1H), 3.42 (q, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 1.78-1.66 (m, 2 H), 1.56-1.44 (m, 2 H));
ES-MS m/z 389.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.59.

工程５：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ブタン−１−オール（４８９ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４９５ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、四臭化炭素（５０１ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖め、更に１７時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして蒸発させた。この粗物質をヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、４８４ｍｇ（８５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.88 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 2.90 (t, 2 H),1.92-1.77 (m, 4 H);
ES-MS m/z 451.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.22.

工程６：表題化合物の製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１２９ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（２６μＬ、０.３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０μＬ、０.８６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０.４ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（５５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させると、１２１ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.87 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.42-2.33 (m, 6 H), 1.76-1.66 (m, 2 H), 1.67-1.60 (m, 4 H), 1.56-1.46 (m, 2 H);
ES-MS m/z 442.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.30.

実施例１０：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン

実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様の方法で、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、３０ｍｇ（４４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.87 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 7.03-6.95 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.20 (t, 2 H), 2.09 (s, 6 H), 1.74-1.64 (m, 2 H), 1.53-1.41 (m, 2 H);
ES-MS m/z 416.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.23.

実施例１１：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−［４−（ジエチルアミノ）−ブチル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、３１ｍｇ（４２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.87 (s, 1 H), 7.47-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.44-2.34 (m, 6 H), 1.74-1.63 (m, 2 H), 1.50-1.39 (m, 2 H), 0.92 (t, 6 H);
ES-MS m/z 444.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.27.

実施例１２：７−（４−アゼチジン−１−イルブチル）−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、４０ｍｇ（５６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.87 (s, 1 H), 7.47-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.01 (t, 4 H), 2.84 (t, 2 H), 2.31 (t, 2 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.73-1.61 (m, 2 H), 1.36-1.26 (m, 2 H);
ES-MS m/z 428.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.27.

実施例１３：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−ｌ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、６４ｍｇ（７９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.87 (s, 1 H), 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.36-3.27 (m, 4 H), 3.17-3.06 (m, 1 H), 3.01-2.94 (m, 1 H), 2.91-2.84 (t, 2 H), 2.84-2.74 (m, 1 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 2.13-2.00 (m, 1 H), 1.85-1.55 (m, 5 H), 1.55-1.38 (m, 4 H);
ES-MS m/z 486.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.35.

実施例１４：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ピペリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ブタン−１−オール（８０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にトリエチルアミン（３２μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１７μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖めた。この混合物を氷水（１ｍＬ）を添加してクエンチした。層分離後、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。この残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（８５ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１８μＬ、０.２２ｍｏｌ）をこの混合物に加えた。この反応物を１７時間撹拌し（６０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を更に酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。。集められた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。この残渣を水中の１５％〜４５％のアセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、４ｍｇ（５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３CN) δ7.86 (s, 1 H), 7.51-7.46 (m, 2 H), 7.45-7.32 (m, 4 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 7.04-7.00 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.47-2.27 (m, 6 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.63-1.1.51 (m, 6 H), 1.48-1.40 (m, 2 H);
ES-MS m/z 456.3 [M+H]^＋ HPLC RT (分) 2.29.

実施例１５：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１４の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ブタン−１−オールを用いて、１１ｍｇ（１１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, CD_３CN) δ7.86 (s, 1 H), 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.45-7.32 (m, 4 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.48-2.29 (m, 11 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H);
ES-MS m/z 471.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.04.

実施例１６：５−｛３−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：５−ブロモ−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オール（６００ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８２８ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、四臭化炭素（８３７ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０分間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖め、そして更に１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。集められた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。この粗物質をヘキサン中２５％〜５０％の酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、５９７ｍｇ（８２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.82 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.54 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H),1.86-1.70 (m, 4 H);
ES-MS m/z 347.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.58.

工程２：５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５９７ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１５８μＬ、１.８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１７μＬ、５.１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２２時間加熱し（５５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を、更に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水（１×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させると、４６７ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.81 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 2.81 (t, 2 H), 2.40-2.31 (m, 6 H), 1.70-1.59 (m, 6 H), 1.50-1.40 (m, 2 H);
ES-MS m/z 338.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.12.

工程３：表題化合物の製造

脱ガスＤＭＥ（１.５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、３−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニルボロン酸（１７９ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、３１０μＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を２０％〜７０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて９：１酢酸エチル／メタノール（１％濃水酸化アンモニウムを含む）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、２９ｍｇ（２８％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.88 (s, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.60 (d, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.43 (t, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.73 (s, s H), 2.88 (t, 2 h), 2.56-2.48 (m, 6 H), 1.78-1.65 (m, 6 H), 1.60-1.49 (m, 2 H);
ES-MS m/z 502.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.27.

実施例１７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：７−（（１Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−１−エン−１−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

脱ガスＤＭＥ（１７５ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５.０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、トランス−１−ブテン−１−イル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ(butylsimethysiloxy)−４',４',５',５'−テトラメチル−（１',３',２'）−ジオキサボロラン（１４.６ｇ、４６.９ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１.７２ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、３５.２ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配し、層分離させた。この有機相を更に水（２００ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーで精製すると、５.３５ｇ（７２％）の所望の生成物が淡黄色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.76 (s, 1 H), 7.59 (br s, 2 H), 6.81-6.78 (m, 1 H), 6.76-6.67 (m, 2 H), 6.38-6.29 (m, 1 H), 3.65 (t, 2 H), 2.35 (q, 2 H), 0.82 (s, 9 H) 0.00 (s, 6 H);
ES-MS m/z 319.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.01.

工程２：７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

Ｎ_２でパージした乾燥フラスコに、酸化白金(platinum(IV)oxide)（６３５ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて７−（（１Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−１−エン−１−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６.３５ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）溶液として加えた。この混合物をＨ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過した（酢酸ですすいだ）。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にした。この結果生じた固形物をろ過によって回収し、そして真空下で乾燥すると、５.６ｇ（８８％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.76 (s, 1 H), 7.52 (br s, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.38 (d, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 1.74-1.62 (m, 2 H),1.54-1.43(m, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H);
ES-MS m/z 321.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.11.

工程３：５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中の７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５.６０ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２.５０ｇ、８.７４ｍｍｏｌ）を１５分間に４回に分けて加えた。この混合物を２時間撹拌した（−２０℃）。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中の５０％〜７５％のグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、６.２９ｇ（９０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.80 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.56 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H),1.51-1.42 (m, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H); ES-MS m/z 399.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.72.

工程４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

脱ガスＤＭＥ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３.００ｇ、７.５１ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３.７７ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）、そして［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加物（５５０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１１.３ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分配し、層分離させた。水相を更に酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層をろ過し、微細な析出物を取り除き、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.９ｇ（４８％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.51 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.35-7.25 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 1.79-1.68 (m, 2 H),1.58-1.48 (m, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H);
ES-MS m/z 527.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.62.

工程５：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブタン−１−オールの製造

９５％エタノール水溶液（３０ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３.００ｇ、５.７０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（５００μＬ）を加えた。反応物を１時間（室温）撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して塩基性とし（ｐＨ８）、蒸発させ、揮発性物質を取り除いた。水性混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮すると、２.５４ｇ（９７％）の所望の生成物が得られた（これは、微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.57 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.40-7.29 (m, 5 H), 7.17 (dd, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 4.43 (t, 1 H), 3.46 (q, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 1.82-1.71 (m, 2 H),1.60-1.50 (m, 2 H);
ES-MS m/z 413.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.50.

工程６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブタン−１−オール（２.５４ｇ、６.１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２.４２ｇ、９.２４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、四臭化炭素（２.４５ｇ、７.３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖め、そして更に１７時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製し、引き続いて酢酸エチルでトリチュレーションすることによって精製すると、２.０ｇ（６８％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 1.95-1.78 (m, 4 H).

工程７：表題化合物の製造

ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（４４０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１５５μＬ、１.８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８７μＬ、２.７８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１.４ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（５５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層をで水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして蒸発・濃縮させると、３６０ｍｇ（８４％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.42-2.33 (m, 6 H), 1.78-1.66 (m, 2 H), 1.67-1.60 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 2 H);
ES-MS m/z 466.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.20.

実施例１８：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピロリジン−３−オールの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２２ｍｇ（４４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.24 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.65 (d, 1 H), 4.17-4.09 (m, 1 H), 2.88 (t, 2 H), 2.68-2.61 (m, 1 H), 2.43-2.32 (m, 3 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 2.00-1.88 (m, 1 H), 1.77-1.66 (m, 2 H), 1.55-1.43 (m, 2 H);
ES-MS m/z 428.27 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.05.

実施例１９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２７ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.51 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 2.42 (t, 2 H), 2.25-2.11 (m, 2 H), 1.76-1.65 (m, 2 H), 1.55-1.44 (m, 2 H);
ES-MS m/z 502.30 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.66.

実施例２０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−モルホリン−４−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、１７ｍｇ（１７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.37-7.23 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.53 (t, 4 H), 2.89 (t, 2 H), 2.37-2.21 (m, 6 H), 1.78-1.66 (m, 2 H), 1.57-1.45 (m, 2 H);
ES-MS m/z 482.25 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.15.

実施例２１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、６８ｍｇ（６６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.24 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.45-2.20 (m, 10 H), 2.11 (s, 3 H), 1.75-1.64 (m, 2 H), 1.54-1.43 (m, 2 H);
ES-MS m/z 495.27 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.90.

実施例２２：５−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

脱ガスＤＭＥ（２.３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、２−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−インダゾール（１５３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加物（３４ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、４４３μＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この残渣を１５％〜５０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、７７ｍｇ（５６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (d, 1 H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1 H), 7.62-7.58 (m, 1 H), 7.46-7.39 (m, 4 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.42-2.33 (m, 6 H), 1.74-1.60 (m, 6 H), 1.54-1.44 (m, 2 H);
ES-MS m/z 466.23 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.21.

実施例２３：５−［２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例２２の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、１５ｍｇ（３０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.58 (s, 1 H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.39-7.37 (m, 3 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.41-2.32 (m, 6 H), 1.76-1.59 (m, 6 H), 1.55-1.46 (m, 2 H);
ES-MS m/z 500.20 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.37.

実施例２４：５−［２−（３−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例２２の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２１ｍｇ（２０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.57 (s, 1 H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.43-7.36 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 4 H), 6.59 (s, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.44-2.34 (m, 6 H), 1.76-1.60 (m, 6 H), 1.56-1.46 (m, 2 H);
ES-MS m/z 484.25 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.29.

実施例２５：５−［２−（３−メチルベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例２２の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２７ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ8.58 (s, 1 H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.32-7.14 (m, 5 H), 6.64 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.49-2.39 (m, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 1.82-1.63 (m, 6 H), 1.62-1.51 (m, 2 H); ES-MS m/z 480.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.36.

実施例２６：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールの製造

工程１：３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トラジン−７−イル）−プロパ−２−イン−１−オールの製造

無水ＤＭＦ（７８ｍＬ）およびトリエチルアミン（４７ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（１０.０ｇ、４６.９ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.１７ｇ、１.８８ｍｍｏＬ、０.０４当量）および臭化銅（I)・硫化ジメチル錯体(copper(I)bromide dimethylsulfide complex)（０.７７ｇ、３.７５ｍｍｏＬ、０.０８当量）を加えた。Ｎ_２で５分間脱ガス後、プロパルギルアルコール（８.２ｍＬ、１４０.８ｍｍｏＬ、３.０当量）を加え、そして反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中の５％ＮＨ_３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１×）、引き続いてＤＣＭ中の２５％ｉＰｒＯＨ（３×）で洗浄した。集められた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、セライト^{（登録商標）}パッドろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出するＭＰＬＣによって精製した。ＥｔＯＡｃでトリチュレーションすると、４.７５ｇ（５３.８％）の所望の生成物が黄色固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ7.89 (s, 1H), 7.88 (ブロード s, 2H), 6.85 (dd, 2H), 5.39 (t, 1H), 4.36 (d, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 189, RT = 1.08 分.

工程２：３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールの製造

パラジウム・炭素（４７４ｍｇ、１０％（重量））を、不活性雰囲気の下に置き、そしてＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁した。２：１ｖ／ｖＥｔＯＨ／ＴＨＦ中に溶解した３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トラジン−７−イル）−プロパ−２−イン−１−オール（４.７４ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気（１気圧）の下に置き、そして一晩撹拌した。この結果生じた混合物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからトリチュレーションすると、４.６４ｇ（９５.８％）の所望の生成物がオフホワイトの固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.77 (s, 1H), 7.54 (ブロード s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.43 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 193, RT = 1.06 分.

工程３：３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールの製造

無水ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オール（５.４０ｇ、２８.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（３.９６ｇ、１３.９ｍｍｏＬ、０.５０当量）を、−５０℃で少しずつ(proportion wise)加えた。反応混合物を０℃に暖め、そして０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＤＣＭから結晶化すると、６.５４ｇ（８５.９％）の所望の生成物がベージュ色の固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.83 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.52 (ブロード s, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.75 - 1.77 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 271/273, RT = 1.40 分.

工程４：表題化合物の製造

３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オール（４.０ｇ、１４.７５ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６.６６ｇ、１９.９ｍｍｏＬ、１.３５当量）を１：１ｖ／ｖＥｔＯＨ−トルエンに溶解し、そして窒素で脱ガスした。３０分後、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１.２０ｇ、１.４７ｍｍｏＬ、０.１当量）、引き続いて２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２２ｍＬ、４４.２６ｍｍｏＬ、３.０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、そしてセライト^{（登録商標）}パッドろ過し、過剰のパラジウム塩を取り除いた。有機層をで水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を１％Ｅｔ_３Ｎと１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＭＰＬＣによって精製すると、所望の生成物が白色泡状物として得られた（３.４１ｇ、５８％）。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.47 (q, 2H), 2.91 (t, 2H), 1.82 - 1.86 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 399, RT = 2.41 分.

実施例２７：３−｛４−アミノ−５−［２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−プロパン−１−オールの製造

この表題化合物は、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−（３−クロロ−ベンジル）−６−（４,４,５,５−テトラ−メチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、実施例２６、工程４の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 433, RT = 2.96 分.

実施例２８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

０℃で、無水ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］プロパン−１−オール（工程４、実施例２４、３.４０ｇ、８.５３ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（３.６８ｇ、１１.０ｍｍｏＬ、１.３当量）およびトリフェニルホスフィン（２.４６ｇ、９.４ｍｍｏＬ、１.１当量）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、１５％アセトン／ＤＣＭで溶出するＭＰＬＣによって精製すると、２.４５ｇ（６２.４％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 - 7.35 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.22 - 2.26 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 461/463, RT = 3.16 分.

工程２：表題化合物の製造

無水ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−４−イルアミン（２.６２ｇ、５.６８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８０８ｍｇ、１１.３６ｍｍｏＬ、２.０当量）、トリエチルアミン（５７５ｍｇ、５.６８ｍｍｏＬ、１.０当量）、およびヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ、０.５６ｍｍｏＬ、０.１当量）の溶液を、５５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、そして有機層を５０％ブライン(brine)水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をＭｅＯＨからトリチュレートし、ろ過し、そして冷ＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄すると、２.１６ｇ（８４.２％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 6H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 4H);
LC-MS [M+H]^＋ = 452, RT = 2.14 分.

実施例２９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−クロロ−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

無水ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）、３,３−ジフルオロピロリジン・塩酸塩（７８ｍｇ、０.５４ｍｍｏＬ、５.０当量）、トリエチルアミン（７７ｍｇ、０.７６ｍｍｏＬ、７.０当量）、およびヨウ化ナトリウム（３.３ｍｇ、０.０２２ｍｍｏＬ、０.２当量）の溶液を、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、そして有機層を５０％ブライン水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（ＲＴ＝１０.１６分）を用いて精製すると、無色油状物が得られた。ＤＣＭ／ヘキサンから結晶化すると、９.４ｍｇ（２０.８％）の副生成物が白色固形物として得られた。
^１H-NMR (CD_３OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 to 7.30 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.26 to 2.22 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 417/419, RT = 2.91 分

実施例３０：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−｛３−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン・二塩酸塩の製造

工程１：３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールの製造

この表題化合物は、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの代わりに、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて、実施例２５、工程４の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.87 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 6H), 7.07 (t, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.47 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 375, RT = 2.55 分; TLC (100% EtOAc), R_ｆ= 0.29.

工程２：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−ブロモプロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

この表題化合物は、３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールの代わりに、３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールを用いて、実施例２５、工程５の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 437/439, RT = 3.11 分; TLC (50% EtOAc/ヘキサン), R_ｆ= 0.28.

工程３：表題化合物の製造

無水ＴＨＦ（０.５０ｍＬ）中の５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（メトキシエチル）アミン（４１ｍｇ、０.４５ｍｍｏＬ、５.０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍｇ、０.２７ｍｍｏＬ、３.０当量）、およびヨウ化ナトリウム（１.３ｍｇ、０.０１ｍｍｏＬ、０.１当量）の溶液を、５５℃で１７時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＰＬＣ（ＲＴ＝７.６２分）を用いて精製すると、無色の油状物が得られた。この油状物を再度無水ＴＨＦ（１.０ｍＬ）中に溶解し、そしてエーテル（０.４５ｍＬ、５.０当量）中の１.０ＭＨＣｌを、析出物が見られるまで滴下した。この析出物をろ過によって回収し、そして冷却ＴＨＦで洗浄すると、２５ｍｇ（５２.７％）の二塩酸塩が白色固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 9.83 (ブロード s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.39 -
3.28 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 446, RT = 2.65 分.

実施例３１−３９は、容易に入手できるしかるべきアミン出発物質および／または本明細書中で教示されている合成を選んで、そして上記に述べられている方法のプロセスまたは本技術分野で知られている他の標準的な化学プロセスを用い、実施例３０を用いて、上記に述べられている場合と同様に製造された。

実施例３１：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (CD_３OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 6H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 4H);
LC-MS [M+H]^＋ = 428, RT = 2.23 分.

実施例３２：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−［３−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン・二塩酸塩の製造

^１H-NMR（遊離塩基）(CD_３OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 6H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.70 (ブロード s, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 472, RT = 2.25 分; HPLC RT = 7.73 分.

実施例３３：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−［３−（２−（Ｒ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン・二塩酸塩の製造

LC-MS [M+H]^＋ = 472, RT = 2.42 分; HPLC RT = 7.90 分.

実施例３４：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.87 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.54 (t, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 6H), 1.88 - 1.80 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 442, RT = 2.32 分.

実施例３５：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (CD_３OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.07 - 7.01 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 6H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.48 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 442, RT = 2.32 分.

実施例３６：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (CD_３OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.29 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 457, RT = 2.07 分.

実施例３７：（３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−５−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］プロピル｝−ピロール−１−イル）エチリデン−アミンの製造

^１H-NMR (CD_３OD) δ 8.45 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 8H), 7.05 - 7.01 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 465, RT = 2.24 分.

実施例３８：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 425, RT = 2.24 分.

実施例３９：１−｛３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピロリジン−３−オールの製造

^１H-NMR (CD_３OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.94 (dd, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 3H), 1.79 - 1.75 (m, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 444, RT = 2.12 分.

実施例４０−７９は、容易に入手できるか、および／または本明細書中で教示されているしかるべきアミン出発物質を選んで、そして上記に述べられている方法のプロセスまたは本技術分野で知られている他の標準的な化学プロセスを用い、実施例２８を用いて、上記に述べられている場合と同様に製造された。

実施例４０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (CD_３OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H); LC-MS [M+H]^＋ = 488, RT = 1.69 分.

実施例４１：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］プロピル｝−ピロリジン−３−オールの製造

^１H-NMR (CD_３OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.36 (ブロード s, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 5H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (t, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 468, RT = 1.21 分.

実施例４２：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピロリジン−３−（Ｓ）−オールの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.16 (ブロード s, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.56 - 2.37 (m, 4H), 2.26 (dd, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 468, RT = 2.13 分.

実施例４３：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピロリジン−３−（Ｒ）−オールの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.16 (ブロード s, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.68 (dd, 1H), 2.53 - 2.32 (m, 4H), 2.27 (dd, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 468, RT = 2.13 分.

実施例４４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.73 (ブロード s, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 5H), 2.79 (d, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 4H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 530, RT = 2.10 分.

実施例４５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.84 (t, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 481, RT = 2.05 分.

実施例４６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 6H), 1.89 - 1.82 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 468, RT = 2.16 分.

実施例４７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.65 (ブロード s, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 5H), 1.86 - 1.82 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 467, RT = 1.97 分.

実施例４８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 489, RT = 1.15 分.

実施例４９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 9.13 (ブロード s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 503, RT = 2.30 分.

実施例５０：５−［２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 6H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 4H);
LC-MS [M+H]^＋ = 486, RT = 2.35 分.

実施例５１：５−［２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.86 - 1.82 (t, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 515, RT = 2.18 分.

実施例５２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

^１H-NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.50 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H);
ES-MS m/z 470.0 [M+H]^＋, RT (分) 2.07.

実施例５３：２−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノールの製造

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.14 (d, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 2H);
ES-MS m/z 456.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.98.

実施例５４：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−モルホリン−２−イル）−メタノールの製造

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.34 (t, 2H), 1.95 (t, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H);
ES-MS m/z 498.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.16.

実施例５５：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドの製造

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.07 (t, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.38 - 2.34 (m, 4H), 1.88 - 1.84 (m, 2H);
ES-MS m/z 538.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.05.

実施例５６：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.53 (t, 4H), 3.14 - 3.12 (m, 4H), 3.10 - 3.07 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 6H), 1.88 - 1.84 (m, 2H);
ES-MS m/z 580.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.28.

実施例５７：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 4H), 3.12 - 3.10 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 6H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 4H);
ES-MS m/z 564.4 [M+H]^＋, RT (分) 2.20.

実施例５８：２−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.26 - 3.22 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 6H), 1.83 - 1.71 (m, 6H);
ES-MS m/z 578.4 [M+H]^＋, RT (分) 2.12.

実施例５９：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.29 (t, 4H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);
ES-MS m/z 567.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.34.

実施例６０：２−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (ブロード s, 1H), 3.46 - 3.44 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 12H), 1.85 - 1.81 (m, 2H);
ES-MS m/z 511.3 [M+H]^＋, RT (分) 1.91.

実施例６１：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−２−オン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (ブロード s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H);
ES-MS m/z 481.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.99.

実施例６２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.15 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.44 (t, 4H), 2.92 (t, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.92 - 1.88 (m, 2H);
ES-MS m/z 544.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.17.

実施例６３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.51 - 2.36 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H);
ES-MS m/z 558.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.07.

実施例６４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 6H), 7.14 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 2H);
ES-MS m/z 558.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.10.

実施例６５：２−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.52 - 2.48 (DMSOピークによって不明瞭, 4H), 2.42 (t, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 2H); ES-MS m/z 569.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.23.

実施例６６：３−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル

^１H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.34 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.69 - 2.46 (m, 14H), 2.02 - 1.97 (m, 2H);
ES-MS m/z 520.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.06.

実施例６７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.06 (t, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 6H), 1.88 - 1.83 (m, 2H);
ES-MS m/z 545.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.08.

実施例６８：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.93 (t, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H);
ES-MS m/z 482.3 [M+H]^＋, RT (分) 0.86.

実施例６９：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−アゼチジン−３−オール

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 0.5H), 1.84 - 1.79 (m, 0.5H), 1.69 - 1.67 (m, 1H);
ES-MS m/z 454.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.17.

実施例７０：３−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピルアミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.83 (ブロード s, 2H), 3.50 (ブロード s, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.34 (s, 9H);
ES-MS m/z 567.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.79.

実施例７１：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.80 (ブロード d, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.83 (ブロード s, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.57 (s, 1H), 1.14 (t, 3H), 1.09 - 1.05 (m, 2H); ES-MS m/z 553.3 [M+H]+, RT (分) 1.67.

実施例７２：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.22 (t, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.52 (d, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.28 (t, 4H), 1.89 - 1.84 (m, 2H);
ES-MS m/z 524.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.08.

実施例７３：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−２−イル）−メタノール

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.04 (ブロード s, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 8 H), 2.95 - 2.79 (m, 5H), 2.39 (ブロード s, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 2H); ES-MS m/z 497.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.93.

実施例７４：８−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−４−オン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.30 (d, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.41- 2.37 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (t, 1H);
ES-MS m/z 537.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.10.

実施例７５：７−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３,４−ａ］ピラジン−３−オン

^１H-NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.41 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 5H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.52 (dt, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H);
ES-MS m/z 523.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.11.

実施例７６：６−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−オン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 2H);
ES-MS m/z 537.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.15.

実施例７７：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロプロピル−メタノン

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.63 (ブロード s, 2H), 3.42 (ブロード s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.38 (t, 4H), 2.29 (ブロード s, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 4H);
ES-MS m/z 535.3 [M+H]^＋, RT (分) 1.18.

実施例７８：２−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.58 (d, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 8H), 1.87 - 1.82 (m, 2H);
ES-MS m/z 538.3 [M+H]^＋, RT (分) 0.82.

実施例７９：１−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの製造

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H); ES-MS m/z 509.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.17.

実施例８０：｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−メタノールの製造

工程１：［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−メタノールの製造

中間体Ｂ（３.００ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（２.５７ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）を、トルエン：ジオキサン（８：１）３６ｍＬ中に懸濁し、そして真空／Ｎ_２パージ（３サイクル）によって脱ガスした。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０.５２ｇ、０.７ｍｍｏｌ）、引き続いて２１ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物を７５℃で一晩撹拌しながら加熱した。この混合物を室温に冷却し（固形物が形成される）、水とＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をセライト^{（登録商標）}ろ過し、そしてこのパッドをＥｔＯＡｃ、引き続いてＭｅＯＨでよく洗浄した。このろ液を分液ロートに注ぐと、層分離した。この有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ^{（登録商標）}（Ｒｅｄ−Ｓｅｐ１２０、７５％−１００％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン）で溶出）によって精製すると、１.５４ｇ（４５％）の表題化合物が、オフホワイトの固形物として提供された。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.22 (bs, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.25 (t, 12H), 4.55 (d, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 241.3, RT = 1.51 分.

工程２：［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−メタノールの製造

工程１からの生成物（１.５４ｇ、６.４ｍｍｏｌ）を１：１ＤＭＦ：ＴＨＦ１８ｍＬに溶解した。この混合物を−２０℃（内部温度）に冷却し、次に１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（０.９２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を４０分にわたって４回等量ずつ加えた。この混合物を更に１時間撹拌した（この間、内部温度は−５℃に上昇した）。形成された固形物を、２ＭＮａ_２ＣＯ_３１５ｍＬ、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３１０ｍＬと水６０ｍＬの混合物で希釈し、そしてこの混合物を更に３０分間撹拌した。固形物をろ過によって回収し、水で洗浄し、そして真空オーブン下４０℃でで乾燥すると、１.９６ｇ（９５％）の表題化合物が、褐色固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.10 (bs, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (bs, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.56 (d, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 319.3, 321.1, RT = 2.29 分.

工程３：５−ブロモ−７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程２からの生成物（１.９６ｇ、６.１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解し、そしてイミダゾール（０.９２ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた溶液に、ＴＢＤＭＳクロリド（１.０Ｍ溶液６.８ｍＬ）のＴＨＦ溶液を、２分に亘って滴下した。この混合物を室温で６時間撹拌し、そして一晩５０℃で加熱した。ＴＬＣ分析によって、〜５０％変換にすぎないことが示された。更にＴＨＦ中の１ＭＴＢＤＭＳＣｌ６.８ｍＬを５０℃で加え（穏やかな発熱を伴うので注意深く加えた）、そして５０℃で更に１時間、撹拌を継続した。この混合物を室温に冷却し、そして水１００ｍＬとＥｔＯＡｃ３×５０ｍＬとの間で分配した。集められた有機相を水、および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、褐色の固形物が得られた。この固形物をヘキサンでトリチュレートし、ろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、そして真空オーブンで４０℃で乾燥すると、２.１９ｇ（８２％）の表題化合物が褐色の固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.08 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.02 (s, 6H);
LC-MS [M+H]^＋ = 433.4, 435.2, RT = 4.06 分.

工程４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を、３：２トルエン：ジオキサンの脱ガス混合物中に懸濁し、次にＰＰｈ_３（５２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで工程３からの生成物（４３３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（４３４ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）、引き続いて２.５ｍＬの２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。この混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応物を室温に冷却し、そして水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、イスコ^{（登録商標）}器材（Ｒｅｄｉ−ｓｅｐ４０、７５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製すると３６８ｍｇ（６６％）の表題化合物が、オフホワイト固形物として提供された。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 7.00, (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.64 (s, 2H) 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 561.5, RT = 3.65 分.

工程５：表題化合物の製造

工程４からの生成物（３６７ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を１：１ＥｔＯＨ：ＴＨＦ４ｍＬに溶解し、次に０.５ｍＬの水を加え、引き続いて１滴の濃塩酸水溶液を添加した。この混合物を１時間撹拌し（ｐｐｔ形成）そしてこの固形物をろ過によって回収し、次にＴＨＦで洗浄し、一晩空気乾燥すると、２８６ｍｇ（９８％）の表題化合物が白色固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 9.00 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02, (s, 1H) 7.96 - 7.86 (m, 2H) 7.80 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (bs, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 447.3, RT = 2.72 分.

実施例８１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−クロロメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−メタノール（２５４ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジオキサン中に懸濁し、そしてＳＯＣｌ_２（８３μＬ、１.１ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてピリジン（０.１４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を１.５時間撹拌し、そして２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液を添加して、注意深くクエンチした。この混合物を水で希釈し、そして１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。集められた有機フラクションを１ＭＨ_３ＰＯ_４水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をイスコ^{（登録商標）}器材（Ｒｅｄｉ−ｓｅｐ１２、８０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、６５ｍｇ（２４％）の表題化合物が、表面の堅い固形物として得られた。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08, (d, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.83 (d, 1H) 7.70 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.60 (s, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 465.3, 467.2, RT = 3.24 分.

工程２：表題化合物の製造

工程１からの生成物（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、そしてＫ_３ＰＯ_４（３３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をピロリジン（０.１５ｍＬ、１.５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間撹拌した。析出物を回収し、そして１０％−９０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製すると、２９ｍｇ（５４％）の表題化合物が提供された。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.84, (d, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.40 (t, 1H) 7.37 - 7.34 (m, 6H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.42 (bs, 4H), 1.70 (bs, 4H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 500.2, RT = 2.42 分.

実施例８２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１：４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

Ｎ−３−ブロモフェニルピペラジン（２.４１ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ_２ＣＬ_２に溶解し、そして１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.１８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の溶液を、〜１０分にわたって滴下した（激しいガスの発生）。この混合物を室温で、ガス発生停止後１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、真空オーブン中、３０℃で３時間乾燥して生成物を得た。
^１H-NMR (CD_２Cl_２) δ 8.14 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97, (dd, 1H) 6.84 (dd, 1H) 7.40 (t, 1H) 3.55 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.48 (s, 9H);
LC-MS [M+H]^＋ = 343.0, RT = 4.03 分.

工程２：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−フェニルボロン酸の製造

工程１からの生成物（６８２ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦに溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴中で−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ溶液０.８８ｍＬ、２.２０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、そしてホウ酸トリイソプロピル（０.５６ｍＬ、２.４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩室温で置いた。この混合物を水でクエンチし、４ＭＮａＯＨ水溶液を１ｍＬ加え、撹拌を１時間継続した。反応混合物を水に注ぎ、そして２回、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。このＥｔ_２Ｏ層を水で逆抽出し、集められた水相のｐＨを１ＭＨ_３ＰＯ_４水溶液で６に調整した。この有機相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、集められたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、４０６ｍｇの白色粘着性固形物が得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 343.0, RT = 4.03 分.

工程３：４−［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

中間体Ｂ（２３０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）および工程２からの生成物（３９６ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を、３：２ジオキサン：トルエン５ｍＬに溶解し、そして真空／Ｎ_２パージ（３サイクル）によって脱ガスした。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液２.２ｍＬを加え、この混合物を８５℃で撹拌しながら、一晩加熱した。この暗緑色の反応混合物を室温に冷却し、セライト^{（登録商標）}パッドろ過し、そしてこのパッドをＥｔＯＡｃでよく洗浄した。この有機相を水、２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、ＩｓｏｃＲｅｄ−−Ｓｅｐ４０、８０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製すると、１７３ｍｇ（４１％）の表題化合物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (bs, 2H), 7.61, (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H) 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.43 (s, 9H);
LC-MS [M+H]^＋ = 395.10, RT = 2.71 分.

工程４：４−［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

工程３からの生成物（１６０ｍｇ.０.４０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして１ｍＬのＴＨＦを加えた。この混合物を−２０℃に冷却（イソプロパノール／氷／ドライアイス浴）し、そして、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（５８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を、４０分間で４回で加えた。この混合物を更に１時間撹拌した（その間、内部温度は−５℃に上昇した）。これを１ｍＬの２ＭＮａ_２ＣＯ_３、１ｍＬの飽和Ｎａ_２ＳＯ_３および６ｍＬの水の混合物で希釈し、この混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層分離させた。水相を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、集められた有機フラクションを２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ^{（登録商標）}（Ｒｅｄ−ｓｅｐ１２、６０−１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製すると、１５７ｍｇ（８２％）の表題化合物が泡状固形物として提供された。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 7.98 - 7.64 (bs, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.797 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS [M+H]^＋ = 473, 475, RT = 2.80 分.

工程５：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

工程４からの生成物（１５０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（１３８ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を、１：１トルエン：ジオキサン２ｍＬに溶解し、そして真空／Ｎ_２パージ・シーケンス（３×）で脱ガスした。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−メチレンクロリド錯体（１２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液１ｍＬを加え、そしてこの混合物を８０℃で一晩加熱した。加熱浴を除去し、そしてこの混合物を水およびＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）で希釈した。層分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次に集められた有機相を水、および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ^{（登録商標）}（Ｒｅｄ−ｓｅｐ１２,７０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製すると、７７ｍｇ（４０％）の表題化合物が、褐色固形物として得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 7.08, (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);
LC-MS [M+H]^＋ = 601.3, RT = 3.12 分.

工程６：表題化合物の製造

工程５からの生成物（５５ｍｇ、（０.０９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、次に１ｍＬのＴＦＡを滴下した。この混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮・乾燥した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、そして水を加え、次にｐＨをＫ_３ＰＯ_４水溶液を添加することによって９に調整した。この混合物を真空下で濃縮し、そして得られた固形物をＭｅＯＨで抽出し、次いで真空下で再び濃縮した。この得られた固形物残渣を、ＭｅＯＨで再抽出し、ろ過し、そしてこのろ液を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１４ｍｇ（３０％）の表題化合物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 835 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (bs, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 7.11 - 7.01, (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.84 (m, 4H);
LC-MS [M+H]^＋ = 501.2, RT = 2.24 分.

実施例８３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１：７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン合成の製造

中間体Ａ（１５０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０.１３ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（０.０９ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（３ｍＬ）中に溶解した。この結果生じた混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この結果生じた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、この表題化合物が得られた。
^１H NMR (CD_３OD) δ 2.20 (s, 3H), 2.40 -2.80 (br, 8H), 4.00 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).

工程２：５−ブロモ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１からの生成物（３５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した。この温度を−４０℃まで低くし、そして１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２０３ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を３回に分けて固体として溶液に加えた。この結果生じた混合物を２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ^{（登録商標）}によって精製した。
^１H NMR (CD_２Cl_２) δ 2.20 (s, 3H), 2.40 -2.80 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 6.20 (br, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
LC-MS M+1 325.1, 1.02 分.

工程３：表題化合物の製造

工程２からの生成物（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（５１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン錯体（５ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）を、１：１トルエン／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に溶解し、次に２ＭＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）を加えた。この結果生じた混合物を脱ガスし、そしてＮ_２下、８０℃で２時間撹拌した。有機層をこの結果生じた混合物から分離しそして真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ６／４）によって精製すると、１４ｍｇ（２０％）の表題化合物が得られた。
^１H NMR (CD_３OD) δ 2.20 (s, 3H), 2.40 -2.80 (m, 8H), 4.00 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.40 (s, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 453.0, RT = 2.12 分.

実施例８４：５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

実施例８３の工程３中で述べられている方法を用い、中間体Ｃの代わりに３−ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、この表題化合物が製造された。
^１H NMR (CD_３OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.37 (bs, 2H), 5.34, (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.76 - 2.29 (m, 4H), 2.24 (s, 3H),
LC-MS [M+H]^＋ = 428.9, RT = 2.17 分.

実施例８５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−４−イルメチル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

実施例８３中で述べられている方法を用い、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用して、中間体Ａを表題化合物に変換した。
^１H NMR (DMSO d_６) δ 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.96 (bs, 2H), 3.70 (m, 6H) ;
LC-MS [M+H]^＋ = 439.9, RT = 1.08 分.

実施例８６：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

工程１：４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸（３.００ｇ、１３.０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解し、そしてＣＤＩ（４.００ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を２時間撹拌し、そしてＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（４.００ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２時間継続した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ^{（登録商標）}によって精製すると、この表題化合物が得られた。
^１H NMR (CD_２Cl_２) δ 4.12 (d,2H), 3.71 (s, 3H), 3.15 ( s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 1.70 (dd, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.45(s, 9H).

工程２：４−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２４］トリアジン−７−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル合成の製造

５ｍＬのＴＨＦ中の中間体Ｂ（５２４ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却して、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ溶液３.７ｍＬ、９.８４ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、そして５ｍＬのＴＨＦ中の工程１からの生成物（１.００ｇ、３.６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この結果生じた混合物を−７８℃で４時間、そして室温で１時間撹拌した。この結果生じた混合物に、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルを使用して生成物を抽出した。有機層を分離し、そして真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ^{（登録商標）}によって精製すると、３５０ｍｇ（４１％）の表題化合物が得られた。
^１H NMR (CD_３OD) δ 1.50 (s, 9H), 1.60 -2.00 (m, 3H), 2.80 ( m, 2H), 3.80 (t, 1H), 4.10 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.00 (s, 1H);
LC-MS [M+Na]^＋ = 368, RT = 2.53 分.

工程３：４−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

工程２からの生成物（２８０ｍｇ、０.８１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解した。この溶液を−３０℃に冷却した。１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１３９ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。この結果生じた混合物を２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ^{（登録商標）}によって精製すると、この表題化合物が提供された。
LC-MS [M+H]^＋ = 425.82, RT = 3.16 分.

工程４：表題化合物の製造

工程３からの生成物（３３０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（３３７ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのジオキサン：エタノール（５：２）に溶解し、そしてこの混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム（７ｍＬ）で処理し、そして１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセニル）パラジウムジクロリド（２７ｍｇ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌しながら加熱した。この混合物を冷却し、セライト^{（登録商標）}ろ過した。酢酸エチルを加え、この生成物を水溶液から抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この結果生じた残渣をバイオタージ^{（登録商標）}によって精製するとこの表題化合物が提供された。
^１H NMR (CD_２Cl_２) δ 1.50 (s, 9H), 1.60 -2.00 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.80 (t, 1H), 4.10 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.80 (dd, 2H), 8.10 (m, 2H).
LC-MS [M+H]^＋ = 574.1, RT = 3.36 分.

実施例８７：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル−メタノンの製造

実施例８６の工程４からの生成物（２５ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１：１ＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、３時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣をメタノールに溶解し、次に分取ＨＰＬＣによって精製するとこの表題化合物が提供された。
^１H NMR (CD_３OD) δ 1.80 -2.20 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 453.1, RT = 2.15 分.

実施例８８：４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−３−イル−メタノンの製造

実施例８６の工程１−４および実施例８７中で述べられている方法を用い、Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりにＮ−ＢＯＣピペリジン３−カルボン酸を使用して、この表題化合物が製造された。
^１H NMR (CD_３OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.30 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.28, (m, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 3H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 453.1, RT = 2.25 分.

実施例８９：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノンの製造

実施例８８（３０ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトンに溶解し、そしてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、引き続いて１−ブロモプロパン（７μＬ.０.０７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１撹拌し、次にこの混合物を真空下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、この表題化合物が提供された。
^１H NMR (CD_３OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 6H), 7.22 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.26 - 2.94 (m, 6H), 2.40 - 1.56 (m, 6H), 1.41 (t, 3H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 494.3, RT = 2.83 分.

実施例９０：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−メタノンの製造

実施例８９中で述べられている方法を用い、１−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモエタンを使用して、実施例８８を表題化合物に変換した。
^１H NMR (CD_３OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.23 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.26 - 2.94 (m, 6H), 2.40 - 1.56 (m, 4H), 1.40 (t, 3H);
LC-MS [M+H]^＋ = 480.3, RT = 2.27 分.

実施例９１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン

工程１：４−［３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

中間体Ｃの製造の場合に述べられている方法を用い、４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを表題化合物に変換した。
^１H NMR (CD_３OD) δ 7.63 (bs, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (ddd, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).

工程２：４−［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

実施例８０の工程１中に述べられている方法を用い、上記工程１からの生成物および中間体Ｂを表題化合物に変換した。
^１H NMR (CD_２Cl_２) δ 1.50 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 5.50 (br, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 393.9, RT = 2.87 分.

工程３：４−［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

実施例８０の工程２中に述べられている方法を用い、上記工程２からの生成物を表題化合物に変換した。
^１H NMR (CD_２Cl_２) δ 1.50 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 5.50 (br, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 473.8, RT = 3.52 分.

工程４：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

実施例８０の工程４中に述べられている方法を用い、上記工程３からの生成物および中間体Ｃを表題化合物に変換した。
^１H NMR (CD_２Cl_２) 1.50 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.80 (br, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.10 - 7.50 (m, 9H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 600.1, RT = 3.55 分.

工程５：表題化合物の製造

工程４からの生成物を、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）をこの結果生じた混合物に加え、次に２ＭＮａ_２ＣＯ_２（２ｍＬ）で洗浄した。この結果生じた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製した。
^１H-NMR (CD_２Cl_２) δ 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.80 (br, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.10 - 7.50 (m, 9H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 500.2, RT = 2.39 分

実施例９２：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−［（１Ｚ）−４−ピロリジン−１−イルブタ−１−エン−１−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：エチル４−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの製造

アセトニトリル（２００ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート(Belanger, P. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 2505)（９.５０ｇ、４３.６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（３.８７ｍＬ、４３.６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温に暖め、１７時間撹拌した。この反応物をＤＭＦ（１７ｍＬ）を添加してクエンチし、この反応物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして更に２時間撹拌した。この混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中１０％〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、７.８８ｇ（７４％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 13.77 (br s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.28 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H).

工程２：エチル１−アミノ−４−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２.７０ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）の溶液に、９５％水素化ナトリウム粉末（３２３ｍｇ、１２.８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分撹拌（室温）し、次いで（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（３.８９ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１５分後、反応混合物が濃厚になり、更にＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。この反応物を３時間加熱（５０℃）し、そして室温に冷却し、そして１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥すると、２.８ｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 6.95 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 4.28 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H).

工程３：エチル１−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの製造

脱ガスＤＭＥ（４１ｍＬ）中のエチル１−アミノ−４−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１.４３ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンゼンボロン酸（３.８０ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（４５３ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、８.３ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。反応物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過し、そしてろ過ケーキを酢酸エチルで十分すすいだ。このろ液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配し、層分離させた。この有機相を更にで水（７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質を１０〜２０％酢酸エチル（ヘキサン中）のグラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１.０ｇ（５０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.47-7.43 (m, 2 H), 7.41-7.25 (m, 6 H), 7.18 (s, 1 H), 7.02-6.97 (m, 1 H), 6.55 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 4.31 (q, 2 H), 1.33 (t, 3 H);
ES-MS m/z 362.02 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.38.

工程４：１−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの製造

エタノール（２４ｍＬ）中のエチル１−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１.００ｇ、２.７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２３ｍｇ、１３.８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１７時間加熱（８０℃）し、次いで室温に冷却した。この反応物を水（２５ｍＬ）を添加してクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして濃縮・乾燥すると、８８３ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.25-7.19 (m, 2 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 5.23 (t, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.49 (d, 2 H).

工程５：｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝メタノールの製造

エタノール（２０ｍＬ）中の１−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（８８３ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアミジンアセタート(formamidine acetate)（３.８１ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間加熱（８０℃）し、次いで炭酸カリウム（５.８９ｇ、４２.６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を更に加熱（８０℃）を４時間継続し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を、更に酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質を５０〜７５％酢酸エチル（ヘキサン中）のグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、３３０ｍｇ（３１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1 H), 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.07-7.05 (m, 2 H), 7.04-6.99 (m, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 5.19 (t, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.74 (d, 2 H);
ES-MS m/z 347.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.40.

工程６：４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルバルデヒドの製造

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝メタノール（３００ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（４９２ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌（室温）した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液の１：１混合物（５ｍＬ）を添加してクエンチし、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮すると、１０５ｍｇ（３５％）の所望の生成物が得られた（これは、更に精製することなく使用した）。
ES-MS m/z 345.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.12.

工程７：表題化合物の製造

テトラヒドロフラン（９.７ｍＬ）中のトリフェニル（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ホスホニウムブロミド（６６０ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（７００μＬ、１.７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルバルデヒド(carbaldehyde)（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を更に１７時間、室温で撹拌し続けた。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を添加してクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗物質を９：１酢酸エチル／メタノール（１％濃水酸化アンモニウムを含む）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、１.４ｍｇ（１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 7.83 (s, 1 H), 7.48-7.28 (m, 6 H), 7.14-7.04 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.84-5.75 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 2.91-2.73 (m, 8 H), 1.94-1.85 (m, 4 H);
ES-MS m/z 440.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.54.

実施例９３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］モルホリン−４−カルボキシラート（６８０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、そしてこの溶液を１０分間撹拌せしめた。揮発性物質を真空下で取り除き、そしてこの残渣を２５ｍＬの１,２−ジクロロエタン中に加えた。この溶液を１,２−ジクロロエタン中に再び溶解し、そして真空下で濃縮した。このプロセスを更に２回繰り返し、褐色の半−固形物を得た。エーテル：ヘキサンでトリチュレーションすると、所望の生成物が褐色固形物として得られた（５６０ｍｇ（９９％））。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.65 to 7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 to 7.41 (m, 5H), 7.13 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.09 (dd, 1H, J = 10, 2 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 6, 2 Hz), 3.85 - 3,94 (m, 1H), 3.65 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 2.80 -2.96 (m, 2H);
ES-MS m/z 426.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.11.

実施例９４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］モルホリン−２−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１７０ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２０９ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１１１ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩（６５.９ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応物を、１ｍＬＭｅＯＨで希釈し、そしてＭｅＯＨ中の２５％ナトリウムメトキシドの溶液（１００ｕＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。更に３０分間室温で撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃと２Ｎ炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、暗橙色固形物が提供された。この物質を９.５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２とＭｅＯＨ中の０.５ｍＬの７ＮＮＨ_３に加えた。この結果生じた溶液をシリカプラグ（ＮＨ_３で前処理）ろ過し、そして揮発性物質を真空下で取り除いた。この結果生じた固形物をエーテルでトリチュレーションすると、１１４ｍｇ（７１％）の所望の生成物が褐色固形物として生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 4 Hz)), 7.60 (s, 1 H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.89-5.06 (m, 1H), 4.18-4.52 (m, 2H), 3.86-4.04 (m, 2H), 3.21-3.65 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
ES-MS m/z 511.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.12 分.

実施例９５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５９.１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド（１８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌後、反応物を１ｍＬＭｅＯＨで希釈し、そしてＥｔＯＡｃと１Ｎ炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をアセトニトリルでトリチュレートすると、４１ｍｇ（６７％）の所望の生成物がオフホワイト固形物として生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.81 ( d, 1 H, J = 4 Hz), 5.65 (s, 2 H), 5.10-5.15 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1 H), 3.95-4.25 (m, 3H), 3.65-3.85 (m, 3H), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14 -3.25 (m, 1H);
ES-MS m/z 552.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.21.

実施例９６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、そしてＤＭＦ（１ｍＬ）および炭酸カリウム（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）中の溶液としてのヨウ化メチル（２０.５ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にゆっくり１時間にわたって暖めた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして洗浄水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１７.９ｍｇ（３４％）の所望の生成物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.65 - 7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 - 7.41 (m, 5H), 7.13 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.98 (dd, 1H, J = 11, 2 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 6, 2 Hz), 3.85 - 3.94 (m, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 2.80 -2.96 (m, 2H), 2.11 (s, 3H);
ES-MS m/z 440.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.07.

実施例９７：２−｛２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］モルホリン−４−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２４７ｍｇ、０.５２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１５ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５８ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を６０℃で１８時間激しく撹拌した。塩基性、水溶性後処理、およびカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３）による精製によって、３１２ｍｇ（５０％）の所望の化合物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H, J = 9, 1 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.60 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.89-2.94 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 2H);
ES-MS m/z 523.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.21.

実施例９８：５−（２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７０１ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の撹拌、脱ガス混合物を、Ｎ_２下、８０℃で３０分間撹拌し、次いで２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（７５４ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（７６５ｍｇ、３.６１ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１６５ｍｇ、９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１時間加熱し（１００℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）の間で分配し、そしてこの混合物を長細いシリカプラグを用いてろ過した。真空下で揮発性物質を除去した後、この残渣を、１％〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）のグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、４０１ｍｇ（４３％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.21-7.38 (m, 5 H), 7.12 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 5.10 (dd, 1H, J = 10, 2Hz), 3.88 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 10, 9 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.67 (d, 1H, J = 11 Hz), 2.36 (t, 1H, J = 11 Hz);
ES-MS m/z 516.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.80.

工程２：最終化合物の製造

酢酸（５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２００ｍｇ、０.３８８ｍｍｏｌ）および２５ｍｇ１０％（重量）パラジウム・炭素の溶液を、水素雰囲気下で５２時間撹拌した。この反応物をセライト^{（登録商標）}ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、３５.１ｍｇ（２７％）の所望の生成物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.73 (s, 1 H), 4.98 (dd, 1 H, J = 10, 2 Hz) (m, 1 H), 3.81 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.31 (bs, 3H), 3.05 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 12, 10 Hz), 2.71-2.78 (m, 2H);
ES-MS m/z 336.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.10.

実施例９９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

脱ガスＤＭＦ（３.０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１８４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５３ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（０.５ｍＬ）を加えた。この混合物を脱ガスし、そして１７時間加熱（１００℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を１０％〜７０％アセトニトリルからのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣを用いて精製すると、１５ｍｇ（７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.43-2.40(m, 4H), 2.10 (s, 3H);
LC-MS [M+H]^＋ = 454, RT = 2.30 分.

実施例１００：１−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−２−モルホリン−４−イルエタノンの製造

脱ガス１,４−ジオキサン（１.０ｍＬ）およびＤＭＦ（２.０ｍＬ）中の１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノン（９０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（９７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、およびＨ_２Ｏ（０.３ｍＬ）を加えた。この混合物を脱ガスし、そして１７時間加熱（１００℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を１０％〜７０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、２０ｍｇ（１６％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ8.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H);
LC-MS [M+H]^＋ = 468, RT = 2.27 分.

実施例１０１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラートの製造

脱ガス１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（１.５０ｇ、３.３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６４ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１.３３ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１.１０ｇ、７.９４ｍｍｏｌ）、およびＨ_２Ｏ（３.９ｍＬ）を加えた。この混合物を脱ガスし、そして１７時間加熱（１００℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をアセトニトリルから再結晶して精製すると、７５０ｍｇ（３９％）の所望の生成物を得た。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14-5.10 (m, 1 H), 3.88-3.71 (m, 3H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);
LC-MS [M+H]^＋ = 581, RT = 2.57 分.

実施例１０２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応物を３０分撹拌し、そして濃縮した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）とｐＨ１４飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートすると、５０ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.11 (d, 1 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.74-2.58 (m, 4H), 2.39 (t, 1H), 2.21-2.00 (m, 4H);
LC-MS [M+H]^＋ = 481, RT = 2.00 分.

実施例１０３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（８−メチルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

−７８℃で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９μＬ、０.３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（１７７μＬ、０.１７ｍｍｏＬ、１.０ＭＤＭＦ中）を加えた。この反応物を室温に温めながら１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）とｐＨ１４飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートすると、３０ｍｇ（３４％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.11 (dd, 1 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.61 (t, J = 10.5 Hz, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 495, RT = 2.10 分.

実施例１０４：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル｝エタノールの製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２５μＬ、０.１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を６５℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０４μＬ、０.１０ｍｍｏＬ、１.０ＭＴＨＦ中）で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）とｐＨ１４飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートすると、２６ｍｇ（４７％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６)δ8.59 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 3H), 1.77 (t, 1H), 0.98 (t, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 525, RT = 2.08 分.

実施例１０５：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を６５℃に加熱し、そして２時間撹拌せしめた。この混合物を冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を１０％〜７０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、５ｍｇ（９％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.12 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.09 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 6H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 3H), 1.80 (t, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 566, RT = 2.07 分.

実施例１０６：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル｝−２−オキソエタノールの製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３μＬ、０.３１ｍｍｏｌ）、およびグリコール酸（８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を室温に温めながら３０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、２０ｍｇ（３６％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.35-3.96 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.19-2.10(m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 539, RT = 2.19 分.

実施例１０７：７−（８−アセチルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１１μＬ、０.１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を室温に温めながら２０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートすると、１９ｍｇ（３５％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (dd, 1 H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.99 (s, 3H);
LC-MS [M+H]^＋ = 523, RT = 2.24 分.

実施例１０８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛８−［（ジメチルアミノ）アセチル］−オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１０６の製造の場合に述べられている方法と同様に、グリコール酸の代わりにＮ,Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩を用いて、１４ｍｇ（２４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.35-7.30 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1H), 6.71 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.13 (dd, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.40-3.23 (m, 1H), 3.16-2.94 (m, 4H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.24-1.96 (m, 9H);
LC-MS [M+H]^＋ = 566, RT = 1.94 分.

実施例１０９：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミドの製造

実施例１０７の製造の場合に述べられている方法と同様に、無水酢酸の代わりにジメチルカルバミン酸クロリドを用いて、２７ｍｇ（４７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 5.12 (d, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.47-3.29 (m, 4H), 3.00 (d, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 552, RT = 2.57 分.

実施例１１０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［８−（メチルスルホニル）オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１０７の製造の場合に述べられている方法と同様に、無水酢酸の代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、１８ｍｇ（３１％）の所望の生成物が単離された。
^１H-NMR (DMSO-d_６)δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.12 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1 H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.90-2.84 (m, 5H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 559, RT = 2.47 分.

実施例１１１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（８−シクロプロピルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

新しく活性化した粉末３Å分子篩を含むエタノール（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０.１６ｍＬ、１.５６ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン（１６３ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（２７ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を加熱し（６０℃）、２時間撹拌せしめた。この混合物を冷却し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）と１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を溶出剤として１０％メタノール（ジクロロメタン中）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１３ｍｇ（１５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.25 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (s, 1 H), 7.08-7.01 (m, 5 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.83 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.52-2.39 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.67 (t, 1H), 1.33-1.30 (m, 1H), 0.12-0.09 (m, 2H), 0.09 -0.02 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 521, RT = 2.08 分.

実施例１１２：７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

パラジウム・炭素（６０ｍｇ、１０％（重量））を、不活性雰囲気の下に置き、そしてＡｃＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁した。ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物をＨ_２雰囲気（１気圧）の下に置き、そして一晩撹拌した。ＨＰＬＣによって観察して反応が完結するまで、必要に応じて更なる量のパラジウム・炭素（１０％（重量））を加えた。この結果生じた混合物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。Ｅｔ_２Ｏでトリチュレーションして、１５０ｍｇ（２９％）の所望の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ9.16 (s, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.58 (t, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.49-3.28 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 3H);
LC-MS [M+H]^＋ = 467, RT = 0.91 分.

実施例１１３：７−（８−メチルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１０３の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびヨードメタンを用いて、２７ｍｇ（５２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 9.16 (s, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.59 (t, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.12 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.63 (t, 1H);
LC-MS [M+H]^＋ = 481, RT = 1.08 分.

実施例１１４：５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

脱ガス１,４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンジル−３−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３４５ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７４ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ）、およびＨ_２Ｏ（１.０ｍＬ）を加えた。この反応物を脱ガスし、そして１７時間加熱（１００℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。この溶液を３０分間撹拌し、そして濃縮した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。集められた水相を酢酸エチルとｐＨ１４塩水の撹拌混合物に移し、そして３０分間撹拌した（必要に応じて、更なるＮａＯＨペレットを加え、１２以上のｐＨに保つ）。層分配後、水相を酢酸エチル（各７５ｍＬ）で２回抽出した。集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、１３５ｍｇ（４２％）の所望の生成物を得た。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.91 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.34-7.19 (m, 5 H), 7.21 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.75-2.64 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (t, 1H), 2.25-2.06 (m, 4H);
LC-MS [M+H]^＋ = 495, RT = 2.17 分.

実施例１１５：５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（８−メチルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１０３の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびヨードメタンを用いて、１８ｍｇ（２７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.91 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.34-7.19 (m, 5 H), 7.06 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (t, 1H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.57 (s, 3H);
LC-MS [M+H]^＋ = 509, RT = 0.28 分.

実施例１１６：５−（２−ベンジル−３−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１１４の製造の場合に述べられている方法と同様に、２−ベンジル−３−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−ベンジル−３−フルオロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、１４０ｍｇ（２２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.91 (s, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.75-2.59 (m, 5H), 2.39 (t, 1H), 2.21 (t, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H);
LC-MS [M+H]^＋ = 499, RT = 1.33 分.

実施例１１７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造

脱ガスＤＭＦ（６.７ｍＬ）中の中間体Ｃ（２.６２ｇｍｇ、７.８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２.５０ｇ、６.５４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、固体のリン酸カリウム（４.１６ｇ、１９.６２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて水（８３３ｕＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素および真空を用いる３回のパージ充填サイクルに通した。次いでこの反応物を１時間、加熱（１００℃）し、そして室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を塩水で６回洗浄し、ＤＭＦを取り除き（各５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣を５０〜１００％酢酸エチル（ジクロロメタン中）のグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.２７ｇ（３８％）の所望の生成物がオフホワイト固形物として生成された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.93 ( s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.15 (d, 1 H), 6.66 (s, 1H), 5.64 (s, 2 H), 3.9-3.7 (m, 1 H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.42 (m,1H), 2.13 (m, 1H), 1.38 (s, 9H);
ES-MS m/z 510.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.16.

工程２：（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、０.８２４ｍｍｏｌ）、引き続いてジクロロメタン（３ｍＬ）中の１：１トリフルオロ酢酸溶液を加えた。この混合物をＮ_２雰囲気下で１.５時間撹拌した。次いでこの反応物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液の間で分配した。この水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を減圧下で蒸発させると、３２０ｍｇ（９５％）の所望の生成物が褐色固形物として生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.14 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H);
ES-MS m/z 410.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.00.

実施例１１８：（−）５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：光学的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造

Ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ）を、Daicel Chiralpak AD-H column（２０×２５０ｍｍ）を用いてキラル分離にかけた。溶出剤は、４：１イソプロパノール−メタノール（１０ｍＬ／分）であった。このラセミ体を二つの光学的に純粋なフラクションに分離した。フラクションＡは、カラムから最初に溶出した。ロータリーエバポレーションによって溶出剤を取り除くと、５０ｍｇのオフホワイト固体生成物が生じた（施光度：−０.４６（メタノー中ル１ｍｇ／ｍＬ））。フラクションＢは、カラムから二番目に溶出した。この溶出剤をロータリーエバポレーションによって除去すると、６５ｍｇのオフホワイトの白色固体生成物が生じた（施光度：＋０.４５）。

工程２：（−）（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

光学的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（工程１からのフラクションＡ、５０ｍｇ）を、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの脱保護の場合に述べられているのと同様な方法で処理して、２０ｍｇ（５０％）の表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d_２) δ 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.70-7.64 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 4 H), 7.10 (d, 1H), 6.59 (s, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 4.00 (q, H) 3.75, (m, 1 H), 3.70-3.40 (m, 3H) 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 1H);
ES-MS m/z 410.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.00.

実施例１１９：（＋）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

光学的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（工程１からのフラクションＢ、６１ｍｇ）を、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの脱保護の場合に述べられているのと同様な方法で処理して、２３ｍｇ（４７％）の表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, メタノールd_４) δ 8.05 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 2 H), 7.38-7.37 (m, 4 H), 7.35 (d, 1H), 6.63 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 4.00 (q, H), 3.60 (m, 1 H), 3.47-3.20 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H);
ES-MS m/z 410.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.07.

実施例１２０：７−［１−（アゼチジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（５０.６ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０２μＬ、０.７３３ｍｍｏｌ）、および（ＢＯＰ）ベンゾールトリアゾイルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサトリフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。集められた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層で水（５×２０ｍＬ）で洗浄して、ＤＭＦを除去し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。この粗物質をエーテルでのトリチュレーションによって精製すると、５０ｍｇ（３５％）の所望の生成物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, メタノール-d_４) δ 8.36 (s, 1 H), 7.85-7.81 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.40-7.20 (m, 4 H), 7.23 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.20-3.90 (m, 3 H), 3.80-3.40 (m, 2 H), 3.30-3.10 (m, 4 H), 2.60-2.10 (m, 2 H), 1.33 (d, 9H);
ES-MS m/z 579.0 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.46.

工程２：表題化合物の製造

Ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３３ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）を、中間体ＳＳの製造の工程６の方法と同様な方法で脱保護して、２７ｍｇ（９９％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, メタノール-d_４) δ 8.27 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40-7.30 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 4.10-3.50 (m, 7 H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.27-2.10;
ES-MS m/z 493.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.10.

実施例１２１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−｛［（ジメチルアミノ）オキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１２０に述べられている方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩(hyrochloride)（３３ｍｇ、０.２３８ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。次いでこの物質をSunfire Prep C18 OBD 5micron, 30×75mm columnを用いるＨＰＬＣ精製にかけた。この化合物を、１０−７０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡを含む）のグラジエントを用いて２０分間にわたって溶出すると、所望の生成物が得られた（１４ｍｇ、１５％）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.50(s, 1 H), 7.36-7.34 (m, 4 H), 7.15 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.10-3.30 (m, 5H), 3.04 (m, 2 H), 2.45-2.05 (m, 2H), 2.20 (d, 6 H);
ES-MS m/z 495.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.11.

実施例１２２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

この物質は、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−｛［（ジメチルアミノ）オキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンのクロマトグラフィーの間に不純物として単離された。
^１H NMR (300 MHz, メタノールd_４) δ 8.48 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.34 (m, 4 H), 7.04 (m, 2H) 5.64 (s, 2 H);
ES-MS m/z 341.5 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.51.

実施例１２３：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの製造

（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁した。次いでグリコール酸（１０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてトリエチルアミン（３７ｍｇ、３７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２６ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いでこの物質をカラムクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を、１−１０％（メタノール中２ＮＮＨ_３）／ジクロロメタンのグラジエントを用いて溶出すると、所望の生成物が生じた（１５ｍｇ、２６％）。
^１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d_２) δ 8.05 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 3 H), 7.60-7.45 (m, 4 H), 7.33 (d, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.15-3.39 (m, 7H), 2.60-2.20 (m, 2H);
ES-MS m/z 468.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.36.

実施例１２４：トリフルオロメチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例１２３の方法を使用して、（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を、３,３,３−トリフルオロプロパン酸（１７ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。次いでこの物質をカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を、グラジエント０−６％（メタノール中２ＮＮＨ_３）／ジクロロメタンを用いて溶出すると、所望の生成物が得られた（１３ｍｇ、２０％）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2 H), 7.55-7.34 (m, 4 H), 7.20 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.05-3.60 (m, 7H), 2.65-2.00 (m, 2H);
ES-MS m/z 520.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.70.

実施例１２５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１２３に述べられている方法を使用して、（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンカルボン酸（１６ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。次いでこの物質をカラムクロマトグラフィーにかけた。この化合物を、グラジエント０−６％（メタノール中２ＮＮＨ_３）／ジクロロメタンを用いて溶出すると、所望の生成物が得られた（６９ｍｇ、７９％）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.75-7.50 (m, 3 H), 7.35-7.30 (m, 4 H), 7.14 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 5.65 (d, 2H), 3.95-2.40 (m, 5H), 2.50-2.00 (m, 2H), 1.8-1.1 (m, 5 H);
ES-MS m/z 478.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.53.

実施例１２６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。モルホリン−４−カルボニルクロリド（２７ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、引き続いてトリエチルアミン（５１ｕＬ、０.３６６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。この化合物を１：１エーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、所望の生成物が生じた（７０ｍｇ、７３％）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (m, 3 H), 7.35-7.32 (m, 4 H), 7.13 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.90-2.50 (m, 13 H), 2.50-2.10 (m, 2 H);
ES-MS m/z 523.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.47.

実施例１２７：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例１２６の方法に従って、（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）をジメチルカルバモイルクロリド（１４ｕＬ、０.１９２ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物を、１：１エーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、所望の生成物が生じた（３０ｍｇ、３４％）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 6 H), 7.13 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.42 (m, 3 H), 3.29 (m,1 H), 2.73 (s, 6 H), 2.31-1.95 (m, 2 H);
ES-MS m/z 481.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.57.

実施例１２８：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−１−スルホンアミドの製造

（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジメチルスルファモイルクロリド（１８ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、引き続いてトリエチルアミン（３４ｕＬ、０.２４４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。この化合物を１：１エーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、所望の生成物が生じた（２２ｍｇ、３５％）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.92 (1s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.20 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4 H), 7.12 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.90-3.20 (m, 5H), 2.70-2.05 (m, 8H).

実施例１２９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（４０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、引き続いてトリエチルアミン（１３６ｕＬ、０.９７７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この化合物を１：１エーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、所望の生成物が得られた（１４ｍｇ、２９％）。
^１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d_２) δ 7.95 (1d, 1 H), 7.80 (1s, 1 H), 7.69-7.97.64 (m, 3 H), 7.27-7.25 (m, 4 H), 7.13 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H) 5.61 (bs, 2 H), 5.61 (bs, 2 H), 5.52 (s, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H);
ES-MS m/z 488.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.72.

実施例１３０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３.５ｍＬ）に溶解した。酢酸（１４０ｕＬ、２.４４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて、極めて少量の活性化された分子篩を加えた。［（１−エキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン（２５５ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してフラスコに加えた。固体のナトリウムシアノボロヒドリド（６１ｍｇ、０.９７７ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、次いでこれを窒素下で一晩加熱した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の間で分配した。この水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤２−３％（メタノール中７ＮＮＨ_３）／ジクロロメタン）を用いて精製すると、３２ｍｇ（２９％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d_２) δ 8.04 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 3 H), 7.60-7.40 (m, 4 H), 7.25 (d, 1 H), 6.63 (s, 1H), 5.62 (s, 2 H), 5.52 (bs, 2 H), 3.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.80 (m, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.40-0.90 (m, 3 H);
ES-MS m/z 450.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.17.

実施例１３１：７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１０７の方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（４０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１３ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）と反応させた。この生成物をイスコ^{（登録商標）}器材（４ｇカラム）によるクロマトグラフ処理した。溶出剤として、０−６％（メタノール中２ＮＮＨ_３）／ジクロロメタンを用いると、１８ｍｇ（４１％）の所望の生成物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.62 (s, 1 H), 8.00-7.75 (m, 4 H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.23 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 5.72 (s, 2 H), 4.10-3.20 (m, 5H), 2.52-2.15 (m, 2H), 2.05 (s, 3 H);
ES-MS m/z 452.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.36.

実施例１３２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ピロリジン−１−イルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６００ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（６１３ｕＬ、４.３９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、引き続いてクロロアセチルクロリド（１６５ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に暖めた。この溶液を無水ＤＭＦで１２ｍＬに希釈し、次いで次の工程での使用のため６−２ｍＬ部分に分割した。

工程２：表題化合物の製造
２ｍＬの１：１ＤＭＦ−ＴＨＦ中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８６ｕＬ、０.６１７ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてピロリジン（３４ｕＬ、０.４１２ｍｍｏｌ）を加えた。スパーテルの先ほどのヨウ化カリウムを加え、そしてこの反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を水（５×１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦを除去した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮し、オフホワイトの固形物を得た。この固形物を１：１エーテルヘキサンでトリチュレートすると、４５ｍｇ（４２％）の表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.65 (m, 3 H), 7.40 (m, 4 H), 7.21 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.97-3.00 (m, 11H), 2.52-2.00 (m, 6H);
ES-MS m/z 521.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.15.

実施例１３３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセチル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１３２の方法を用いて、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）を３,３−ジフルオロピロリジン（４４ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）と反応させると、１００ｍｇ（８７％）の表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.67 (m, 3 H), 7.38 (m, 4 H), 7.11 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.95-3.10 (m,11 H), 3.05-2.60 (m, 4 H), 2.50-2.05 (m, 2 H);
ES-MS m/z 557.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.56.

実施例１３４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１３２の方法を用いて、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）を３,３−モルホリン（３６ｕＬ、０.４１２ｍｍｏｌ）と反応させ、７０ｍｇ（６３％）の表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.40 (m, 4 H) 7.22 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H) 5.64 (s, 2 H), 4.10-3.30 (m, 7 H), 3.25-2.95 (m, 2 H), 2.50-2.05 (m, 6 H);
ES-MS m/z 537.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.03.

実施例１３５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１３２の方法を用いて、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）を４−メチルピペラジン（４６ｕＬ、０.４１２ｍｍｏｌ）と反応させ、５２ｍｇ（４６％）の表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, メタノール-d_４) δ 8.04 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (m, 3 H), 7.41 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 4.15-3.95 (m, 2 H), 3.90-3.40 (m, 4 H), 3.12 (m, 2 H), 2.60-2.10 (d, 13 H);
ES-MS m/z 550.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.10.

実施例１３６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ２ｍＬ中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３４ｕＬ、０.２４４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（３６ｕＬ、０.２５６ｍｍｏｌ）を加えた。スパーテルの先ほどのヨウ化カリウムを加え、そしてこの反応物を６０℃で４８時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（５×１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦを除去した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮し、オフホワイトの固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶すると、１１ｍｇ（１９％）の表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.30-3.05 (m, 6 H), 2.70-2.50 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.97 (m, 1H); ES-MS m/z 468.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.17.

実施例１３７：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝エタノールの製造

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝エチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１３６の方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６０ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）と反応させた。この生成物をエーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、３６ｍｇ（５２％）の不純物のない生成物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６ δ 8.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.79 (d 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.33 (m, 4 H) 7.15 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H) 4.10-3.2 (m, 7 H), 3.00-1.75 (m, 4 H), 0.85 (m, 9 H), 0.05 (s, 6 H);
ES-MS m/z 568.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.11.

工程２：表題化合物の製造
５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３６ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１Ｎｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリド中に溶解した。この反応物を室温で１５分撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。この水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この残渣をエーテルでトリチュレートすると、１３ｍｇ（４５％）の表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d_４) δ 8.04 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 2 H), 7.39-7.36 (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.43 (bs, 2 H), 4.00 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.43 (m, 1 H), 3.25 (m, 3 H), 2.80-2.60 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.15(m, 1H);
ES-MS m/z 454.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.06.

実施例１３８：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例１３６の方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３３ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）と反応させた。次いでこの生成物を０−６％（２ＮＮＨ_３（メタノール中））／ジクロロメタンを用いてクロマトグラフ処理すると、５６ｍｇ（４６％）の生成物を生じた。
^１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d_２) δ 8.04 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.77-7.73 (m, 2 H), 7.36 (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.43 (bs, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.35 (t, 1H), 3.18 (s, 2 H) 2.75-26.60 (m, 8 H), 2.45 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H);
ES-MS m/z 495.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.13.

実施例１３９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドの製造

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメチルピペラジン（１６６ｕＬ、１.５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３００ｕＬ、１.７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ_２下、０℃に冷却した。トリホスゲン（２４０ｍｇ、０.８０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を室温に暖めた。このクロリドは、精製することなく直接使用した。

工程２：表題化合物の製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６０ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、工程１で作製された４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド（６２ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。この水相ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をエーテルでトリチュレートすると、１６ｍｇ（２０％）の生成物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (d 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.33 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.60-3.30 (m, 8 H), 2.50-2.00 (m, 9 H);
ES-MS m/z 536.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.13.

実施例１４０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１２０の工程１に述べられている方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベータ−アラニン・塩酸塩（２９ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）とカップリングした。この生成物をＨＰＬＣ(Sunfire Prep C18 OBD 5micron, 30×75mm column)によって精製した。この化合物を、グラジエント１０−７０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡを含む）を用いて２０分にわたって溶出すると、表題化合物（１７ｍｇ、１８％）が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.36-7.32 (m, 4 H), 7.14 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.00-3.30 (m, 9 H), 2.45-2.05 (m, 2H), 2.07 (s, 6 H);
ES-MS m/z 509.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.11.

実施例１４１：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジルアミノ｝−エタノールの製造

実施例５および実施例１０４、工程２の方法と同様な方法を用い、出発物質として７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシランを用いて、２３.４ｍｇ（１１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.50 (t, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.50 (t, 2 H), 2.60 (t, 2H);
ES-MS m/z 490.27 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.68.

実施例１４２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびヨードエタンを用いて、実施例５の方法と同様な方法を用い、４４.１ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.45 (q, 4 H), 1.00 (t, 6 H);
ES-MS m/z 502.01 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.73.

実施例１４３：７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ参照）を用い、実施例９３の方法と同様な方法を用いて、９００ｍｇ（８５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H);
ES-MS m/z 446.23 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.37.

実施例１４４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロペンタノンを用い、実施例１１１の方法と同様な方法を用いて、２９.３ｍｇ（１２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H) 3.00 (m, 1 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 2.50-2.40 (m, 4 H);
ES-MS m/z 514.16 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.62.

実施例１４５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロヘキサノンを用い、実施例１１１の方法と同様の方法を用いて、２７ｍｇ（２３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H) 2.4 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.20-1.10 (m, 6 H);
ES-MS m/z 528.06 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.72.

実施例１４６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびピペリジンを用い、実施例２８２（工程２）の方法と同様の方法を用いて、１２ｍｇ（５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H) 2.30 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 1.55 (m, 4 H), 1.40 (m, 2 H); ES-MS m/z 514.04 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.34.

実施例１４７：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−オールの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび４−アミノ−シクロヘキサノールを用い、実施例２８２（工程２）の方法と同様の方法を用いて、１１.５ｍｇ（５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 2.0 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 1.40 (m, 2 H);
ES-MS m/z 530.03 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.24.

実施例１４８：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−オールの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび３−アミノ−シクロペンタノールを用い、実施例２８２（工程２）の方法と同様の方法を用いて、８.７ｍｇ（４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 2.85-2.20 (m, 6 H);
ES-MS m/z 515.99 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.24.

実施例１４９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−シクロブチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロブタノンを用い、実施例１１１の方法と同様な方法を用いて、３９ｍｇ（１７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 2.00 (m, 2 H), 1.70-1.40 (m, 4 H);
ES-MS m/z 500.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.46.

実施例１５０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロヘキサノンを用い、実施例１１１の方法と同様な方法を用いて、４０ｍｇ（１１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.60 (t, 1 H), 1.90 (m, 4 H), 1.70 (m, 2 H), 1.10 (m, 4 H);
ES-MS m/z 528.18 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.51.

実施例１５１：７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ）を出発物質として用い、実施例９３の方法と同様な方法を使用して、２ｇ（８１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H);
ES-MS m/z 446.18 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.32.

実施例１５２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロペンタノンを出発物質として用いて、実施例１１１の方法と同様な方法を使用して、６６ｍｇ（２８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 1.80-1.60 (m, 4 H), 1.30-1.20 (m, 4 H); ES-MS m/z 514.16 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.45.

実施例１５３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびピロリジンを出発物質として用いて、実施例２８２（工程２）の方法と同様な方法を使用して、１７ｍｇ（８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H);
ES-MS m/z 500.03 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.30.

実施例１５４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびヨードエタンを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して４２ｍｇ（１８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 2.40 (q, 4 H), 1.00 (t, 6H );
ES-MS m/z 502.16 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.45.

実施例１５５：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミドの製造

出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、１８ｍｇ（８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H);
ES-MS m/z 524.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.84.

実施例１５６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび１−メチル−ピペラジンを用いて、実施例２８２（工程２）の方法と同様な方法を使用して、２５ｍｇ（１０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.50 (m, 4 H), 2.30 (s, 4 H), 2.10 (s, 3 H);
ES-MS m/z 529.05 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.27.

実施例１５７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−シクロヘプチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロヘプタノンを用いて、実施例１１１の方法と同様な方法を使用して、１３６ｍｇ（５６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.50 (m, 1 H), 1.80-1.30 (m, 12 H);
ES-MS m/z 5542.21 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.58.

実施例１５８：Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびアセチルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、４３.５ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 1.90 (s, 3 H);
ES-MS m/z 488.35 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.65.

実施例１５９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび１−エチル−ピペラジンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、３.４ｍｇ（１.２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.40-2.20 (m, 10 ), 1.0 (t, 3 H);
ES-MS m/z 543.01 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.28.

実施例１６０：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−２−メトキシ−フェノールの製造

出発物質として、４−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−メトキシ−フェノールおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、実施例４の方法と同様な方法を使用して、２１.５ｍｇ（９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H);
ES-MS m/z 463.49 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.99.

実施例１６１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび３,３−ジフルオロ−ピロリジンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、６.３ｍｇ（２.４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.20 (s, 2 H); ES-MS m/z 536.22 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.52.

実施例１６２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（１,１−ジオキソ−１ラムダ−６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびチオモルホリン１,１−ジオキシドを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、９ｍｇ（２.７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.1 (t, 4 H), 2.90 (t, 4 H);
ES-MS m/z 564.29 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.57.

実施例１６３：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−テトラヒドロ−ピリミジン−４−オンの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびテトラヒドロ−ピリミジン−４−オンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、１４ｍｇ（４.５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.20 (t, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 2.60 (t, 2 H);
ES-MS m/z 529.29 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.24.

実施例１６４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびモルホリンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、５５ｍｇ（２８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (t, 4 H), 3.50 (s 2 H), 2.405 (t, 4 H);
ES-MS m/z 516.25 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.61.

実施例１６５：３−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−１,１−ジメチル尿素の製造

出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルカルバミルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、３２ｍｇ（１４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.3 (d, 2 H), 2.8 (s, 6 H);
ES-MS m/z 517.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.75.

実施例１６６：３−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−１,１−ジメチル尿素の製造

出発物質として７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルカルバミルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、２６ｍｇ（９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.0 (s, 6 H);
ES-MS m/z 503.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.66.

実施例１６７：３−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−１,１−ジメチルスルホニル尿素の製造

出発物質として７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、９７ｍｇ（３２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.4 (s, 6 H);
ES-MS m/z 539.22 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.97.

実施例１６８：Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−アセトアミドの製造

出発物質として７−（４−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびアセチルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、１７ｍｇ（１０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 2.1 (s, 3 H);
ES-MS m/z 474.23 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.01.

実施例１６９：Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミドの製造

出発物質として５−ブロモ−７−（４−アミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびメチルスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、４７ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 3.10 (s, 3 H);
ES-MS m/z 524.35 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.80.

実施例１７０：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの製造

出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびアセチルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、１３ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 1.90 (s, 3 H);
ES-MS m/z 488.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.69.

実施例１７１：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−アセトアミドの製造

出発物質として７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびアセチルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、７５ｍｇ（２８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 2.10 (s, 3 H);
ES-MS m/z 474.41 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.04.

実施例１７２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として５−ブロモ−７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、実施例４の方法と同様な方法を使用して、６０ｍｇ（２８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.5 (d, 2 H), 8.0 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 3 H), 7.25 -7.15 (m, 4 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H);
ES-MS m/z 452.24 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.33.

実施例１７３：３−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−１,１−ジメチルスルホニル尿素の製造

出発物質として５−ブロモ−７−（４−アミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、３８ｍｇ（２０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 2.60 (s, 6 H);
ES-MS m/z 533.29 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.96.

実施例１７４：エタンスルホン酸４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジルアミドの製造

出発物質として５−ブロモ−７−（４−アミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびエタンスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、７.４ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 3.0 (t, 2 H), 1.2 (q, 3 H);
ES-MS m/z 538.33 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.87.

実施例１７５：７−（４−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ）を用いて、実施例９３の方法と同様な方法を使用して、３００ｍｇ（７４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H);
ES-MS m/z 432.24 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.51.

実施例１７６：７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ）を用いて、実施例９３の方法と同様な方法を使用して、７００ｍｇ（８６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H);
ES-MS m/z 432.24 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.49.

実施例１７７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびチオモルホリンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、１９ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (d, 2 H), 2.6 (t, 8 H);
ES-MS m/z 532.07 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.34.

実施例１７８：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

出発物質として３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、実施例４の方法と同様な方法を使用して、４.６ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.05-3.00 (s, 6H);
ES-MS m/z 488.44 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.80.

実施例１７９：Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドの製造

出発物質として７−（４−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、３０ｍｇ（１６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 9.80 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.10 (s, 3H);
ES-MS m/z 510.17 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.07.

実施例１８０：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドの製造

出発物質として７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、１９ｍｇ（１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 9.90 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.10 (s, 3H);
ES-MS m/z 510.27 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.85.

実施例１８１：３−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−１,１−ジメチル尿素の製造

出発物質として５−ブロモ−７−（４−アミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルカルバミルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、７２ｍｇ（４２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.25 (d, 2 H), 2.80 (s, 6H), 2.10 (s, 1 H);
ES-MS m/z 517.33 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.70.

実施例１８２：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−１,１−ジメチルスルホニル尿素の製造

出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、３０ｍｇ（１２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.25 (d, 2 H), 2.80 (s, 6H), 1.95 (s, 1 H);
ES-MS m/z 553.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.00.

実施例１８３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（トランス）の製造

工程１：２−［（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ヒドロキシ−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（トランス）の製造

無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（５.２７ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でクロロトリメチルシラン（５.９ｇ、５４.４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして氷水浴中で冷却した。ＴＨＦ中の２−プロピルマグネシウムクロリドを（５２ｍＬ、１０４ｍｍｏＬ、２.０Ｍ）滴下し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応液を氷浴で０℃に冷却し、２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４.６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷水浴中、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗生成物をカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）によって分離すると、２.０ｇ（３０％）の生成物が得られた。^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.75 (bs, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.0-4.8 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 1.9-1.8 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1.0 (m, 2 H).; ES-MS m/z 277.34 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.51.

工程２：２−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（トランス）の製造

ジクロロメタン（１７.５ｍＬ）中の２−［（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ヒドロキシ−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１.７５ｇ、６.３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中でトリエチルシラン（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１７.５ｍＬ）の混合物中に滴下した。これを室温で一晩撹拌した。２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮した。この残渣をバイオタージ^{（登録商標）}によって精製すると、所望の生成物、０.４３ｇ（２６）が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.75 (bs, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 2.9 (d, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1.0 (m, 2 H).; ES-MS m/z 261.07 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.03.

工程３：２−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（トランス）の製造

−２０℃に冷却した、ＴＨＦ（７３ｍＬ）中の２−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４.５ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）の溶液に、２,５−ジブロモ−４,４−ジメチル−シクロペンタン−１,３−ジオン（２.４ｇ、８.６ｍｍｏｌ）を１５分で４回に分けて加えた。この混合物を−２０℃で２時間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をバイオタージ^{（登録商標）}で精製しすると、３.０ｇ（５１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.80 (s, 1 H), 8.75 (bs, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 2.9 (d, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1.0 (m, 2 H).;
ES-MS m/z 339.19 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.58.

工程４：２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（トランス）の製造

脱ガスＤＭＦ（６.６ｍＬ）中の２−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１.３３ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（２.１ｇ、６.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、および２ＮＮａ_２ＣＯ_３溶液（５.３ｍＬ）を加えた。反応液をマイクロウェーブ反応器中、１５０℃で１０分間照射した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配した。この有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で蒸発・濃縮させた。残渣をバイオタージ^{（登録商標）}（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題の生成物をオフホワイト固体として得た（１.０ｇ（収率５４％））。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.0 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 1.2-1.0 (m, 5 H);
ES-MS m/z 5467.27 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.79.

工程５：｛２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−シクロプロピル｝−メタノール（トランス）の製造

ＴＨＦ（１０６ｍＬ）中の２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３.５５ｇ、７.６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ（４.３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって出発物質が示されたので、２０ｍＬのＤＩＢＡＬを加えた。この反応混合物を、ＴＬＣ分析によって出発物質が検出されなくなるまで、室温で更に３時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。有機層を分離し、乾燥しそして真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ^{（登録商標）}（グラジエント５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題の生成物がオフホワイト固体として得られた（２.５ｇ（収率７７％））。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.6 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 1.2-1.0 (m, 2 H);
ES-MS m/z 425.33 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.93.

工程６：（２−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝シクロプロピル）メチルメタンスルホナートの製造

無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の｛２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−シクロプロピル｝−メタノール（０.６ｇ、１.４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸・無水物（４９２ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）とピリジン（２２３ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって、反応変換が約５０％であることが示され、この溶媒を蒸発・濃縮させ、そしてこの生成物を精製することなくそのまま次の工程で使用した。

工程７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（トランス）の製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝シクロプロピル）メチルメタンスルホナート（０.２ｇ、０.４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（８４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０２ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、１１ｍｇ（６％）の表題化合物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 2.9-2.8 (m, 2 H), 2.4-2.2 (m, 6 H), 1.7 (m, 4 H), 1.1-0.9 (m, 2 H), 0.5-0.4 (m, 2 H);
ES-MS m/z 478.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.29.

実施例１８４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−モルホリン−４−イルメチル−シクロプロピルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（トランス）の製造

出発物質としてモルホリンを用いて、実施例１８３の方法と同様な方法を使用して３０ｍｇ（１６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.5 (m, 4 H), 3.0-2.8 (m, 2 H), 2.5-2.1 (m, 5 H), 1.6 (M, 1 H), 1.0 (m, 2 H), 0.6-0.5 (M, 2 H);
ES-MS m/z 494.35 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.13.

実施例１８５：７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドの製造

工程１：７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

メタノール（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（５.０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ無水物（６.１ｇ、２８ｍｍｏｌ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３溶液（７０ｍＬ）を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮すると、所望の生成物が４ｇ（８０％）得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.4 (s, H), 7.35 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.8 (t, 2 H)1.4 (s, 9 H).

工程２：７−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

ジオキサン（２５０ｍＬ）中の７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）−ジボロン（４.５ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４.７ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液をＮ_２で３０分間脱ガスし、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１.３ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を加えた。これを８０℃で２時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、そしてセライト^{（登録商標）}パッドろ過した。このろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、４.０ｇ（７０％）の生成物がオフホワイト固体として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.4 (s, H), 7.35 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.8 (t, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.2 (s, 12 H).

工程３：７−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

ＤＭＥ（１３３ｍＬ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３溶液（２６ｍＬ）中の７−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（１.３ｇ、６.１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５２ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液をＮ_２で１５分間脱ガスした。この混合物を８０℃で２３時間加熱した。この反応混合液セライト^{（登録商標）}パッドに通してろ過し、このろ液を真空下で濃縮した。この粗残渣をバイオタージ^{（登録商標）}によって精製すると、２.２０ｇ（５５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.9 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.0 (d, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.8 (t, 2 H)1.4 (s, 9 H);
ES-MS m/z 366.05 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.64.

工程４：７−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

−２０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.２ｇ、６.１ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン（８８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を４回にわけて加えた。この反応混合液を−２０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発・濃縮し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２ｇ（７２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.9 (s, 1 H), 7.85 (d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.8 (t, 2 H), 1.4 (s, 9 H);
ES-MS m/z 444.08 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.24.

工程５：７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.２ｇ、２.７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１.４ｇ、４.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１１ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３溶液（１２ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２で２０分間脱ガスした。この反応液をマイクロウェーブ反応器中で、１５０℃で１０分照射した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。バイオタージ^{（登録商標）}クロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題の生成物がオフホワイト固体として得られた（１.１ｇ（７１％））。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.6 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 1.4 (m, 9 H);
ES-MS m/z 572.24 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.44.

工程６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.７ｇ、４.７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（８.６ｍＬ）を加え、次にこの反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応混合液を濃縮し、そして酢酸エチルを加えた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を、ｐＨが塩基性になるまで加えた。黄色の粘性物質がガラス壁に形成されるが、これを、真空オーブン中で一晩乾燥すると、表題の生成物が、淡黄色の固形物として得られた（２.２ｇ（９８％））。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.1 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H);
ES-MS m/z 472.29 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.22.

工程７：７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドの製造

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルカルバミルクロリド（４４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を４０℃で４時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣をメタノールに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が５３ｍｇ（３１％）得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.8 (s, 6 H);
ES-MS m/z 543.47 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.16.

実施例１８６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−メタンスルホニル１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質としてメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して１７ｍｇ（１６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.0 (m, 5 H);
ES-MS m/z 550.35 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.13.

実施例１８７：１−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オンの製造

出発物質としてプロピオニルクロリドを用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して３３ｍｇ（３３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.7 (d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 2.9 (s, 2 H), 2.5 (M, 2 H), 1.05 (t, 3 H);
ES-MS m/z 528.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.92.

実施例１８８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［２−（２−メトキシ−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

出発物質として１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して２０ｍｇ（１８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.3 (s, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H);
ES-MS m/z 529.97 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.29.

実施例１８９：１−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノンの製造

出発物質としてアセチルクロリドを用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して２２ｍｇ（１４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.7 (d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.0-2.8 (m, 2 H), 2.1 (s, 2 H);
ES-MS m/z 514.46 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.06.

実施例１９０：２−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

出発物質として２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して、３２ｍｇ（１８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 3.7 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.1 (s, 2 H), 2.9 (s, 6 H), 2.8 (m, 2 H);
ES-MS m/z 557.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.63.

実施例１９１：２−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノール・塩酸塩の製造

出発物質としてヒドロキシエチルブロミド、引き続いてエタノールと水中の１当量の濃ＨＣｌを用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して、６００ｍｇ（５７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.4 (M, 2 H), 3.9 (bs, 2 H)< 3.8 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H);
ES-MS m/z 516.28 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.03.

実施例１９２：３−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オールの製造

出発物質として（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン用いて、実施例１８５および１０４、工程２の方法と同様な方法を使用して、２０ｍｇ（１８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.6 (bs, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H);
ES-MS m/z 529.98 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.24.

実施例１９３：３−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオン酸の製造

出発物質として３−ブロモ−プロピオン酸を用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して、４４ｍｇ（２７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.7 (m, 4 H), 2.0 (m, 2 H);
ES-MS m/z 543.91 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.24.

実施例１９４：２−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノールの製造
の製造

出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびヒドロキシエチルブロミドを用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して、４１ｍｇ（４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.4 (M, 2 H), 3.9 (bs, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H); ES-MS m/z 516.28 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.25.

実施例１９５：３−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１,２−ジオールの製造

出発物質として３−ブロモ−プロパン−１,２−ジオールを用いて、実施例１８５の方法と同様な方法を使用して１５ｍｇ（８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 2.9-2.6 (m, 6 H);
ES-MS m/z 545.95 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.24.

実施例１９６：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル−メタノンの製造

工程１：３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１.３０ｇ、６.１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド（１.４９ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じる混合物を２.５時間撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ）（１２.８１ｍＬ、２５.６３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.０５ｇ、７.９３ｍｍｏｌ）の冷溶液を加え、そしてこの混合物を１時間冷却して撹拌し、そして室温に暖めた。この混合物を冷飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、次に２０分間撹拌すると、層分離した。この水層をＴＨＦで抽出した。集められた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗生成物を５０−７５％グラジエントＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.３１ｇ（収量６５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD-d_４) δ 8.00 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 4.44-4.32 (m, 1 H), 3.63 (dd, 2 H), 3.47-3.38 (m, 2 H), 2.31-2.11 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 331.7, RT = 2.48 分.

工程２：３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.１９ｇ、３.５９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（０.５６ｇ、１.９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を２時間（−２０℃）撹拌し、次いで室温に暖めた。この反応液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加してクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、し、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中の５０％〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるバイオタージ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.３３ｇ（９０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD3OD-d_４) δ 8.00 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 4.44-4.32 (m, 1 H), 3.65-3.59 (m, 2 H), 3.47-3.38 (m, 2 H), 2.31-2.11 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 411.7, RT = 2.98 分.

工程３：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

脱ガスＤＭＦ（３５ｍＬ）中の３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.３３ｇ、３.２４ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１.６３ｇ、４.８６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.３７ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、５.３４ｍＬ）を加えた。その結果生じる混合物を１１０℃で３時間加熱をし、次いで室温に冷却した。この反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト^{（登録商標）}パッドろ過した。有機層を分離し、そして真空下で濃縮した。この残渣をヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるシリカゲルカラムによって精製すると、１.１６ｇ（６６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 - 7.29, (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.47-4.39 (m, 2 H), 3.71-3.59 (m, 2 H), 2.34-2.12 (m, 2 H), 1.45 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 537.9, RT = 3.36 分.

工程４：表題化合物の製造

工程３からの生成物（０.５１ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２.３４ｍＬ）を加えた。この混合物を１２時間撹拌し、次いで濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ中で懸濁し、１０分間超音波処理し(sonicated)、そして白色固形物をろ過した。この固形物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液とｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：２）混合物の間で分配した。この有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、３２０ｍｇ（７８％）の表題化合物が得られた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.37 - 7.29, (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.39-4.31 (m, 1 H), 3.28-3.21 (m, 2 H), 3.12-2.96 (m, 2 H), 2.25-2.07 (m, 2 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 438.4, RT = 2.52 分.

実施例１９７：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンの製造

［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル−メタノン・塩酸塩（８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、２ＮＮａ_２ＣＯ_３（０.８４ｍＬ、１.６８ｍｍｏｌ）、引き続いてアセチルクロリド（０.０１３ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈すると、層分離した。有機層を塩水で洗浄し、そして濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨで溶出する短いシリカゲルカラムによって精製すると、３９ｍｇ（４８％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.37 - 7.27, (m, 5 H), 7.19 (dt, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.53-4.38 (m, 1 H), 3.92-3.72 (m, 2 H), 3.62 (t, 1H), 3.52 (t, 1 H), 2.38-2.07 (m, 2 H), 2.10 (d, 3 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 480.1, RT = 2.64 分.

実施例１９８：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オンの製造

この表題化合物は、アセチルクロリドの代わりにイソバレリルクロリドを用いて、実施例１９７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.37 - 7.27, (m, 5 H), 7.19 (dt, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.53-4.38 (m, 1 H), 3.92-3.72 (m, 2 H), 3.62 (t, 1H), 3.52 (t, 1 H), 2.38-2.07 (m, 2 H), 0.99-0.92 (m, 6 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 522.2, RT = 3.13 分.

実施例１９９：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノンの製造

この表題化合物は、アセチルクロリドの代わりにメトキシアセチルクロリドを用いて、実施例１９７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.40-8.39 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 − 7.67 (m, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.37 - 7.27, (m, 5 H), 7.23 (dd, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.53-4.38 (m, 1 H), 4.11 (d, 2 H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 2 H), 3.40 (d, 3 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 510.3, RT = 2.74 分.

実施例２００：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンの製造

この表題化合物は、アセチルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを用いて、実施例１９７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.37 - 7.27, (m, 5 H), 7.27 (dd, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.53-4.38 (m, 1 H), 3.90-3.74 (m, 2 H), 3.62 (t, 1H), 3.52 (t, 1 H), 2.42-2.29 (m, 4 H), 1.15-1.09 (m, 3 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 494.2, RT = 2.77 分.

実施例２０１：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１−シクロプロパンカルボニル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの製造

この表題化合物は、アセチルクロリドの代わりにシクロプロピルクロリドを用いて、実施例１９７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.37 - 7.27, (m, 5 H), 7.23 (dd, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.53-4.38 (m, 1 H), 4.10-3.95 (m, 1 H), 3.85-3.74 (m, 2 H), 3.54 (t, 1 H), 2.42-2.13 (m, 2 H),1.85-1.77 (m, 1 H), 0.93-0.79 (m, 4 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 506.2, RT = 2.95 分.

実施例２０２：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドの製造

この表題化合物は、アセチルクロリドの代わりにＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを用いて、実施例１９７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1 H), 7.51 (s, 1H), 7.37 - 7.29, (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.44-4.35 (m, 1 H), 3.77-3.69 (m, 2 H), 3.55-3.45 (m, 2 H), 2.87 (s, 6 H), 2.33-2.15 (m, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 509.1, RT = 2.78 分.

実施例２０３：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの製造

［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル−メタノン・塩酸塩（８９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０.０７９ｍＬ、０.５６ｍｍｏｌ）引き続いてメタンスルホニルクロリド（０.０２２ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間、次いで５０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、そしてこのろ液を、２０−９５％アセトニトリル／水グラジエントで溶出するＨＰＬＣによって精製すると、２４ｍｇ（２５％）の表題化合物が得られた。
^１H-NMR (CD_２Cl_２-d_２) δ 8.13-8.06 (m, 2 H), 7.81 (dt, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1 H), 7.43 (s, 1H), 7.42 - 7.33, (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.61-4.53 (m, 1 H), 3.74-3.65 (m, 2 H), 3.54-3.44 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.46-2.28 (m, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 516.2, RT = 2.88 分.

実施例２０４：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−（１−シクロプロパンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの製造

この表題化合物はメタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて、実施例２０３の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.42-8.30 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.87 (d, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.38 - 7.31, (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.58-4.49 (m, 1 H), 3.80-3.71 (m, 2 H), 3.54-3.44 (m, 2 H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 2H), 1.26-0.99 (m, 4 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 542.2, RT = 3.12 分.

実施例２０５：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドの製造

この表題化合物はメタンスルホニルクロリドの代わりにジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例２０３の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.41 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (s, 1 H), 7.50 (s, 1H), 7.38 - 7.30, (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.54-4.45 (m, 1 H), 3.66 (d, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 2.82 (s, 6H), 2.39-2.21 (m, 2 H); LC-MS [M+H]^＋ = 545.3, RT = 3.18 分

実施例２０６：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの製造

この表題化合物はメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用いて、実施例２０３の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.41-8.40 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.30, (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.57-4.50 (m, 1 H), 3.75-3.68 (m, 2 H), 3.51-3.41 (m, 2 H), 3.18-3.11 (m, 2 H), 2.43-2.21 (m, 2 H), 1.35 (t, 3 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 530.2, RT = 3.08 分.

実施例２０７：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノンの製造

この表題化合物はメタンスルホニルクロリドの代わりにイソプロパンスルホニルクロリドを用いて、実施例２０３の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.41-8.38 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.30, (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.57-4.45 (m, 1 H), 3.79-3.68 (m, 2 H), 3.58-3.45 (m, 2 H), 3.41-3.32 (m, 1 H), 2.43-2.21 (m, 2 H), 1.34 (d, 3 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 544.3, RT = 3.11 分.

実施例２０８：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドの製造

［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル−メタノン・塩酸塩（６６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０.０１９ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（０.１０ｍＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで６０℃で３時間加熱した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈すると、層分離した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。この残渣をグラジエント２０−９５％アセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、６３ｍｇ（８６％）の表題化合物が得られた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.41-8.40 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.54 (s, 1H), 7.38 - 7.30, (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.32-4.22 (m, 1 H), 3.54-3.32 (m, 2 H), 3.08-2.96 (m, 6 H), 2.92 (s, 2 H), 2.82-2.71 (m, 2 H), 2.29-2.13 (m, 2 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 523.2, RT = 2.20 分.

実施例２０９：１−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−エタノンの製造

この表題化合物は、３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、次いで実施例２１８に述べられている方法を使用して、実施例１９６の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.41-8.39 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.30, (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 3.68 (t, 2 H), 3.11 (d, 2 H), 3.08-2.96 (m, 2 H), 2.57 (t, 2 H)), 2.22-2.12 (m, 2 H), 2.09-1.98 (m, 2 H), 1.85-1.76 (m, 2 H), 1.50-1.35 (m, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 510.2, RT = 2.33 分.

実施例２１０：２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−エタノンの製造

この表題化合物は、３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１９６と１９７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.41-8.39 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.30, (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 3.19-3.07 (m, 3 H), 2.72-2.59 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.93-1.78 (m, 2 H), 1.38-1.16 (m, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 508.2, RT = 2.85 分.

実施例２１１：１−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エタノンの製造

この表題化合物は、３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１９６と２０３の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.56 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.05 (s, 2 H), 7.82 (dd, 1H), 7.65 (s, 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.38 - 7.30, (m, 5 H), 7.14 (dd, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 3.51 (d, 2 H), 3.09 (d, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.75-2.64 (m, 2 H), 2.06-1.94 (m, 1 H), 1.79 (d, 2 H), 1.35-1.21(m, 2 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 544.4, RT = 3.23 分.

実施例２１２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルメチル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１：３−［（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

実施例１９６の製造の工程１からの生成物（０.５０ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ_４（０.０９ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じる混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ／水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮すると、０.５０ｇ（９９％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD-d_４) δ 7.77 (s, 1 H), 6.88-6.84 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.16 (d, 1 H), 3.60-3.35 (m, 2 H), 3.32-3.12 (m, 2 H), 3.06-2.80 (m, 2 H), 2.16-1.90 (m, 1 H), 1.75-1.55 (m, 1 H), 1.49-1.35 (m, 9 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 333.9, RT = 2.08 分.

工程２：３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

トリエチルシラン（３.４０ｍＬ、２０.２４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）と混和し、そして０℃に冷却した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−［（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.８５ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その結果生じる混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、そして高真空下で２時間乾燥した。この残渣をＭｅＯＨに溶解し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０.６９ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｎ、７.６０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、次に有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出するバイオタージ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、０.６１ｍｇ（７５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD-d_４) δ 7.77 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 3.46-3.35 (m, 2 H), 3.29-3.20 (m, 2 H), 3.06-2.95 (m, 3 H), 2.73-2.61 (m, 1 H), 2.02-1.91 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H);
LC-MS [M+H-100]^＋ = 218.2, RT = 2.25 分.

工程３：３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.６０ｇ、１.９１ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（０.２７ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を２時間撹拌し（−２０℃）、次いで室温に暖めた。この反応を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加してクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Nａ２ＳＯ４）し、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をグラジエントとしてヘキサン中５０％〜７５％酢酸エチルを用いるバイオタージ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、０.５１ｇ（６７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD-d_４) δ 7.77 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.46-3.35 (m, 2 H), 3.29-3.20 (m, 2 H), 3.06-2.95 (m, 3 H), 2.73-2.61 (m, 1 H), 2.02-1.91 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 395.9, RT = 2.80 分.

工程４：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

脱ガスＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.４９ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（０.６２ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.３７ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、２.００ｍＬ）を加えた。その結果生じる混合物を１１０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト^{（登録商標）}パッドろ過した。この有機層を分離し、そして真空下で濃縮した、この残渣をヘキサン中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるシリカゲルカラムによって精製すると、０.３０ｇ（４６％）の生成物が得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 524.1, RT = 3.19 分.

工程５：表題化合物の製造

工程４からの生成物（０.１０ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０.１４ｍＬ、１.９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、そして濃縮した。この残渣を１０−９０％アセトニトリル／水のグラジエントを用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、２５ｍｇ（３１％）の表題化合物が得られた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.30-8.35 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 2 H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 3.17-2.94 (m, 3 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.08-1.98 (m, 1 H), 1.70-1.59 (m, 1 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 424.2, RT = 2.03 分.

実施例２１３：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンの製造

この表題化合物は出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルメチル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、実施例１９７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.39-8.35 (m, 1 H), 7.85-7.80 (m, 2 H), 7.67-7.64 (m, 1 H), 7.40- 7.23 (m, 5 H), 6.64 (d, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.69-3.45 (m, 3 H), 3.28-3.25 (m, 1 H), 3.20-3.05 (m, 2 H), 2.88-2.68 (m, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H),2.02 (d, 3 H), 1.87-1.67 (m, 1 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 508.2, RT = 2.85 分.

実施例２１４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペリジン−３−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

この表題化合物は出発物質として３−［２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２１２の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.39-8.35 (m, 1 H), 7.85-7.80 (m, 2 H), 7.67-7.64 (m, 1 H), 7.40- 7.30 (m, 5 H), 7.23 (dd, 1 H),6.59 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 3.17-2.91 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 1 H), 2.37-2.23 (m, 1 H), 1.94-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.48 (m, 2 H), 1.38-1.26 (m, 2 H), 1.16-1.09 (m, 1 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 466.3, RT = 2.36 分.

実施例２１５：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−メタノンの製造

この表題化合物は出発物質として７−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１９６の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.39-8.35 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.63- 7.60 (m, 1 H), 7.38-7.22 (m, 7 H), 7.13 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 3.12 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 500.3, RT = 2.41 分.

実施例２１６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−メタノン（０.０５０ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（０.１０４ｍＬ、１.６１ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてＥｔ_３ＳｉＨ（０.１２８ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ中に懸濁し、そしてろ過すると、所望の生成物が白色固形物として得られた（３０ｍｇ、６２％）。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.28-8.24 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.33 - 7.23 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.07-6.89 (m, 3 H), 6.39 (s, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H);
C-MS [M+H]^＋ = 486.3, RT = 2.30 分.

実施例２１７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（０.１００ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（０.２２ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて酢酸（０.１１８ｍＬ、２.０５ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０５８ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じる混合物を一晩還流し、次いで冷却した。この混合物をろ過し、濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、５５ｍｇ（５０％）の表題化合物が得られた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.36-8.23 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1H), 7.38-7.29 (m, 4 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.10-6.99 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 2.96-2.81 (m, 4 H), 1.86-1.79 (m, 1 H), 0.57-0.75 (m, 4 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 426.3, RT = 2.32 分.

実施例２１８：２−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノールの製造

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（２００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（０.１５ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてトリエチルアミン（０.１７ｍＬ、１.２６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（０.００６ｇ、０.００４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じる混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、真空ポンプを用いて２時間乾燥した。この残渣を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そしてＴＦＡ（０.３０ｍＬ）を加え、その結果生じる溶液を一晩撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、３２ｍｇ（１５％）の表題化合物が得られた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.36-8.33 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1H), 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.11-6.98 (m, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.76 (t, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 2.93-2.79 (m, 4 H), 2.69 (t, 2 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 530.3, RT = 2.36 分.

実施例２１９：２−｛７−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドの製造

この表題化合物は、実施例２０８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.36-8.33 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1H), 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.09-6.93 (m, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 2.88-2.75 (m, 4 H), 2.69 (t, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 571.2, RT = 2.33 分.

実施例２２０：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−メタノンの製造

この表題化合物は、実施例１９６の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として３−［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.38-8.35 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.84-7.68 (m, 4 H), 7.55-7.41 (m, 2 H), 7.35 - 7.29 (m, 4 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.21-3.13 (m, 2 H), 2.84-2.75 (m, 3 H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 1.78-1.62 (m, 2 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 528.1, RT = 2.42 分.

実施例２２１：２−（３−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドの製造

この表題化合物は、実施例２０８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−メタノンを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.38-8.35 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.84 (dd, 2 H), 7.79-7.69 (m, 3 H), 7.55-7.41 (m, 2 H), 7.35 - 7.29 (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.31-3.29 (m, 2 H), 3.10-3.03 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 4 H), 1.78-1.62 (m, 2 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 613.4, RT = 2.46 分.

実施例２２２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペリジン−３−イル−ベンジル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

この表題化合物は、実施例２１６の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−メタノンを用いた。
^１H NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.38-8.35 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.84 (dd, 2 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 5 H), 7.24-7.18 (m, 3 H), 7.16-7.05 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.17-3.10 (m, 2 H), 2.78-2.59 (m, 3 H), 1.84-1.59 (m, 4 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 514.4, RT = 2.37 分.

実施例２２３：２−（３−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドの製造

この表題化合物は、実施例２０８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペリジン−３−イル−ベンジル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.38-8.35 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.84 (dd, 2 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 5 H), 7.24-7.18 (m, 3 H), 7.16-7.05 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.01 (d, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.23-2.13 (m, 2 H), 1.81-1.71 (m, 4 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 599.3, RT = 2.48 分.

実施例２２４：１−（３−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノンの製造

この表題化合物は、実施例１９７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペリジン−３−イル−ベンジル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いた。
^１H NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.33-8.31 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 5 H), 7.24-7.02 (m, 5 H), 6.47 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.65-4.57 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.99-3.95 (m, 1 H), 3.19-3.10 (m, 1 H), 2.76-2.59 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.87-1.85 (m, 2 H), 1.67-1.45 (m, 2 H); LC-MS [M+H]^＋ = 556.1, RT = 2.92 分

実施例２２５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−ベンジル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

この表題化合物は、実施例２０３の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペリジン−３−イル−ベンジル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.33-8.31 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 5 H), 7.24-7.02 (m, 5 H), 6.47 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.82-3.77 (m, 2 H), 2.86-2.76 (m, 5 H), 2.67-2.57 (m, 1 H), 1.93-1.86 (m, 2 H), 1.81-1.69 (m, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 592.4, RT = 3.12 分.

実施例２２６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

この表題化合物は、実施例２１６の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として４−［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.33-8.31 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 6 H), 7.21-7.15 (m, 3 H), 6.94-6.88 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.12-3.06 (m, 4 H), 3.00-2.92 (m, 4 H); LC-MS [M+H]^＋ = 515.2, RT = 2.37 分.

実施例２２７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

この表題化合物は、実施例１９６の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として３,５−ジメチル−イソオキサゾールイソオキサゾール−４−カルバキルデヒドを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.38 (s, 1 H), 7.87-7.27 (m, 2 H), 7.65-7.60 (m, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 5 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 450.4, RT = 2.67 分.

実施例２２８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１：ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン−７−ボロン酸の製造

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ｂ（９.００ｇ、４２.２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド(trimethylsylychloride)（１０.０１ｇ、９２.９３ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じる混合物を２.５時間撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ）（１０５ｍＬ、２１１.３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。トリメチルボレート（９.４７ｍＬ、８４.４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を冷却して１時間撹拌し、そして室温に暖めた。この混合物を冷却した、飽和ＮＨ_４Ｃｌで２０分間撹拌してクエンチすると、層分離した。この水層をＴＨＦで抽出した。集められた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル中の２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、褐色固形物が得られ、これを５ｍＬメタノール中に懸濁し、そしてろ過すると、所望の生成物がオフホワイト固体として得られた（３.６ｇ、４６％）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ8.31 (s, 2 H), 8.07-7.88 (m, 3 H), 7.05 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 179.1, RT = 1.04 分.

工程２：４−［５−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

脱ガスＤＭＦ（２.５ｍＬ）中の工程１からの生成物（０.２０ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５０ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１３ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１.８５ｍＬ）を加えた。その結果生じる混合物を１６０℃で１１分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト^{（登録商標）}パッドろ過した。この有機層を分離し、そして真空下で濃縮した。この残渣をへキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるバイオタージ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、０.０９３ｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.98 (s, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 6.97(dd, 2 H), 3.80-3.72 (m, 4 H), 3.44-3.37 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 397.3, RT = 2.50 分.

工程３：４−［５−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の工程１からの生成物（０.０８０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（０.０３０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次いで室温に暖めた。この反応液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加してクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして濃縮・乾燥すると、９１ｍｇの所望の生成物が得られた。この粗物質は、精製することなく次の工程で使用された。
LC-MS [M+H]^＋ = 475.0, RT = 3.19 分.

工程４：表題化合物の製造

脱ガスＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の工程３からの生成物（０.０９０ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（０.１００ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２０ｇ、０.０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、０.３０ｍＬ）を加えた。その結果生じる混合物を１６０℃で１１分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト^{（登録商標）}パッドろ過した。この有機層を分離し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、短いシリカゲルカラム、へキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて、精製すると、０.０９０ｇの褐色の固形物が得られた。この固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０.３０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を一晩撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、６０ｍｇの所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 9.01 (s, 2 H), 8.40-8.36 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 5 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.88-3.80 (m, 4 H), 2.92-2.84 (m, 4 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 503.2, RT = 2.27 分.

実施例２２９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

この表題化合物は、実施例２２８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジンを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 9.01-8.98 (m, 2 H), 8.40-8.36 (m, 1 H), 7.90-7.82 (m, 2 H), 7.75-7.71 (m, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 6 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.64-3.58 (m, 4 H), 2.09-1.98 (m, 4 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 488.2.2, RT = 2.86 分.

実施例２３０：２−｛６−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−エタノールの製造

この表題化合物は、実施例２２８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造され、出発物質として２−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノールを用いた。
^１H-NMR (CD_３OD-d_４) δ 8.76 (d, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.77 - 7.22 (m, 2 H), 7.38-7.28 (m, 6 H), 7.24 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 3.87-3.82 (m, 2 H), 3.80-3.82 (m, 2 H)；
LC-MS [M+H]^＋ = 528.3, RT = 2.66 分.

実施例２３１：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＴＨＦ（１.８８ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチルクロリド（２６μＬ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０.９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１７時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして濃縮した。この粗物質をグラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ（ＥｔＯＡｃ中）を用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製した。単離された化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると、６４ｍｇ（４２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28-7.38 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.48 (d, 1 H) 3.89 (s, 1 H), 3.32-3.41 (m, 3 H), 3.19 (s, 1 H), 2.67 (d, 1 H), 1.98-2.07 (m, 3 H), 1.66 (d, 1 H), 1.51 (s, 1 H);
ES-MS m/z 466.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.49.

実施例２３２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（４０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２７μＬ、１.３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。０.５当量のＮ,Ｎ−ジメチルグリシンを更に添加し、この混合物の撹拌を室温で１６時間継続した。この粗反応混合物を１５％〜４０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、３９ｍｇ（２４％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.56 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 4.32 (dd, 1 H) 3.33-3.46 (m, 1 H), 3.01-3.20 (m, 4 H), 2.66-2.78 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 2.05 (d, 2 H), 1.44-1.75 (m, 2 H);
ES-MS m/z 509.23 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.12.

実施例２３３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

３Å分子篩を含む、ＭｅＯＨ（２.２５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１１４μＬ、２.００ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２４１μＬ、１.２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６０℃で１７時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして濃縮した。この残渣を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物を２ＭＮＨ_３（ＭｅＯＨ中）で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、４７ｍｇ（５１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.25 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.98-7.08 (m, 5 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 2.72 (s, 2 H), 1.99 (s, 2 H), 1.66 (s, 2 H), 1.27-1.38 (m, 2 H), 0.13 (s, 1 H), 0.11 (d, 1 H), -0.03-0.03 (m, 2 H);
ES-MS m/z 464.32 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.24.

実施例２３４：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１８μＬ、０.１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３μＬ、０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を４０℃で１７時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜５０％アセトニトリル（水中）のグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物を２ＭＮＨ_３（ＭｅＯＨ中）で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、４０ｍｇ（４６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (d, 1 H), 7.87-7.97 (m, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.58-6.65 (m, 1 H), 5.65 (d, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.32-3.40 (m, 1 H), 2.85 (s, 2 H), 2.74 (d, 6 H), 1.99 (s, 2 H), 1.66 (s, 2 H);
ES-MS m/z 495.20 [M+H]^＋[M+H], HPLC RT (分) 2.69.

実施例２３５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０.１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３μＬ、０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を４０℃で１７時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜５０％アセトニトリル（水中）のグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物を２ＭＮＨ_３（ＭｅＯＨ中）で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２２ｍｇ（２５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.66 (d, 2 H), 3.19-3.30 (m, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 5 H), 2.11 (d, 2 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H);
ES-MS m/z 502.31 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.73.

実施例２３６：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミドの製造

トルエン（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（２７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３μＬ、０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１７時間撹拌した。更にＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（２７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３μＬ、０.５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。その結果生じる固形物をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、そして真空ろ過によって回収すると、９２ｍｇ（９９％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.28-7.37 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.67 (d, 2 H), 3.22-3.33 (m, 1 H), 3.01 (t, 2 H), 2.77 (s, 6 H), 2.07 (d, 2 H), 1.62-1.77 (m, 2 H);
ES-MS m/z 531.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.75.

実施例２３７：７−（１−｛［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.８ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、１−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（７３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４８μＬ、０.８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。更に、１−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（３７ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌を継続した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）のグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物を２ＭＮＨ_３（ＭｅＯＨ中）で溶出し、そしてこのろ液を濃縮した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の残渣の溶液に、ジオキサン（５００μＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で６４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、この残渣を３：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、乾燥すると、４０ｍｇ（２７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H),7.81 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.23-7.34 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.37 (d, 2 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 2.84-3.03 (br s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.04 (d, 2 H), 1.48-1.72 (m, 2 H), 0.62-0.78 (m, 4 H);
ES-MS m/z 521.37 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.06.

実施例２３８：７−｛１−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

１−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−シクロプロピル−１−カルボン酸の代わりに、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例２３７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で１１ｍｇ（７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.24-7.38 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.43 (d, 2 H), 3.35-3.47 (m, 1 H), 2.74-3.13 (br s, 3 H), 2.29 (s, 2 H), 2.03 (d, 2 H), 1.53-1.71 (m, 1 H), 0.78-0.90 (m, 2 H), 0.57-0.69 (m, 2 H);
ES-MS m/z 507.18 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.14.

実施例２３９：７−［１−（アゼチジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

１−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−シクロプロピル−１−カルボン酸の代わりに、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を用いて、実施例２３７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で３８ｍｇ（２７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27-7.39 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.49 (d, 1 H), 3.03-3.92 (m, 9 H), 2.68-2.81 (m, 1 H), 2.03 (m, 2 H), 1.43-1.65 (m, 1 H); ES-MS m/z 507.40 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.00.

実施例２４０：５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１の製造の工程１−５に述べられている方法を用い、中間体Ｃの代わりに２−（２−フルオロベンジル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを使用して、表題化合物が製造された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.86 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.28-7.38 (m, 1 H), 7.17-7.27 (m, 1 H), 7.06-7.16 (m, 2 H), 6.83-6.90 (m, 1 H), 6.73-6.89 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.42 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 3.13-3.25 (m, 1 H), 2.97-3.07 (m, 2 H), 2.56-2.70 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 2 H), 1.48-1.64 (m, 2 H);
ES-MS m/z 457.18 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.37.

実施例２４１：５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

３Å分子篩を含む、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中の５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（９４μＬ、２.００ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（１.１４ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１７時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この残渣を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）のグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、１３ｍｇ（１５％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.58 (s, 1 H), 7.42-7.51 (m, 1 H), 7.00-7.10 (m, 1 H), 6.88-6.98 (m, 1 H), 6.81- 6.87 (m, 2 H), 6.55-6.61 (m, 1 H), 6.46 (dd, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 2.75-2.85 (m, 3 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 1.66 (d, 2 H), 1.27-1.38 (m, 3 H), 0.06-0.15 (m, 2 H), -0.02-0.06 (m, 2 H); ES-MS m/z 497.31 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 0.27.

実施例２４２：５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１の工程１−５に述べられている方法を用い、中間体Ｃの代わりに２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを使用して、表題化合物が製造された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 9.16 (s, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.53-7.63 (m, 2 H), 7.40-7.49 (m, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.11-3.27 (m, 1 H), 2.96-3.06 (m, 2 H), 2.56-2.68 (m, 2 H), 1.88-1.99 (m, 2 H), 1.49-1.65 (m, 2 H);
ES-MS m/z 410.44 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.96.

実施例２４３：７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、０.５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。この残渣を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２２ｍｇ（２３％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 9.16 (s, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.56-7.62 (m, 2 H), 7.45 (t, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 3.36-3.51 (m, 1 H), 3.08-3.24 (m, 2 H), 3.01-3.06 (m, 1 H), 2.63-2.80 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 1.99-2.12 (s, 2 H), 1.44-1.77 (m, 1 H); ES-MS m/z 495.18 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.13.

実施例２４４：７−｛１−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、１−（Ｂｏｃ−アミノ）−シクロプロピル−１−カルボン酸（６５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ、０.８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のこの残渣の溶液に、ジオキサン（５００μＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を３：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、１１ｍｇ（８％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 9.16 (s, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.54-7.64 (m, 2 H), 7.45 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.36-3.51 (m, 1 H), 3.01-3.06 (m, 2 H), 2.21-2.37 (m, 2 H), 1.98-2.09 (m, 2 H), 1.51-1.72 (m, 2 H), 0.77-0.88 (m, 2 H), 0.59-0.74 (m, 2 H); ES-MS m/z 493.36 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.07.

実施例２４５：７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（１７μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ、０.３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１７時間撹拌した。この粗混合物を、１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２８ｍｇ（２９％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 9.16 (s, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.55-7.63 (m, 2 H), 7.41-7.48 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.63-3.73 (m, 2 H), 3.21-3.32 (m, 1 H), 2.86-2.98 (m, 5 H), 2.10-2.21 (m, 2 H), 1.69-1.86 (m, 2 H);
ES-MS m/z 488.23 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.72.

実施例２４６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５００ｍｇ、２.３５ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１.１８ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（７４６ｍｇ、７.０４ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３.５ｍＬ）の撹拌、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１１０℃で１７時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を更に酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。この粗物質を３：１酢酸エチル／ヘキサンを用いてイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、６００ｍｇ（７５％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 341.23 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.91.

工程２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６００ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２５２ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を１０分間に３回に分けて加えた。この混合物を−２０℃で２時間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発・濃縮させると、６６０ｍｇ（８９％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 419.12 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.00.

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

脱ガスＤＭＥ（１２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６６０ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（製造は、Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705参照)（７３０ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１１５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、２.４ｍＬ）を加えた。この反応液を１７時間加熱し（７５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると５６４ｍｇ（６９％）の所望の生成物が得られた（これは約５０％純度であった）。
ES-MS m/z 522.12 [M+H]^＋ , HPLC RT (分) 3.20.

工程４：表題化合物の製造

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５６４ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で４１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を３：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノール（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥すると、５１０ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54-8.58 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.40-3.48 (m, 2 H), 2.92 (t, 1 H), 2.42-2.49 (m, 2 H); ES-MS m/z 422.06 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.03 分.

実施例２４７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μＬ、０.７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２４ｍｇ（２０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.03-7.10 (m, 1 H), 6.80-6.84 (m, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.25 (d, 2 H), 3.69 (dt, 2 H), 3.13 (d, 2 H), 2.63-2.70 (m, 1 H), 2.53-2.60 (m, 1 H), 2.17(m, 6 H);
ES-MS m/z 507.17 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.36.

実施例２４８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

粗製５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩（１２０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２９ｍｇ（２６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.37 (s, 1 H), 7.79-7.86 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.30-7.38 (m, 5 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.41-3.57 (m, 2 H), 3.09-3.19 (m, 1 H), 2.68-2.80 (m, 2 H), 2.15-2.26 (m, 1 H), 1.70-1.92 (m, 3 H); ES-MS m/z 424.22 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.12.

実施例２４９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１９μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４μＬ、０.６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１７時間撹拌した。この粗混合物を２０％〜５０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２５ｍｇ（２３％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.82-3.88 (m, 1 H), 3.55 (d, 1 H), 3.34-3.46 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.74-2.85 (m, 2 H), 2.03-2.13 (m, 1 H), 1.78-1.89 (m, 1 H), 1.57-1.77 (m, 2 H); ES-MS m/z 502.47 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.04.

実施例２５０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３μＬ、０.７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この粗混合物をを１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２４ｍｇ（２０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 8.54 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.26-7.41 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.44 (dd, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 2.61-3.68 (m, 5 H), 2.22 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.68-1.94 (m, 1 H), 1.39-1.65 (m, 1 H);
ES-MS m/z 509.36 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.54.

実施例２５１：７−（１−｛［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、１−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（６１ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３μＬ、０.７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。更に、１−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（３０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌を継続した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のこの残渣の溶液に、ジオキサン（５００μＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で６４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を３：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥すると、９ｍｇ（８％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.36 (s, 1 H), 7.78-7.88 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.29-7.37 (m, 5 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.69-4.82 (m, 1 H), 4.44 (br s, 1 H), 3.37-3.51 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.94 (br s, 2 H), 2.75 (d, 1 H), 2.21 (d, 1 H), 1.83-2.03 (m, 2 H), 1.60-1.75 (m, 1 H), 0.72-1.06 (m, 4H);
ES-MS m/z 521.21 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.30.

実施例２５２：７−｛１−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例２５１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、１−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−シクロプロピル−１−カルボン酸の代わりに１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を用いて、２４ｍｇ（２０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 2.84-3.05 (m, 1 H), 2.01-2.21 (m, 1 H), 1.70-1.94 (m, 1 H), 1.43-1.64 (m, 1 H), 1.19-1.31 (m, 1 H), 0.53-0.92 (m, 4H);
ES-MS m/z 507.34 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.29.

実施例２５３：７−［１−（アゼチジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例２５１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、１−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−シクロプロピル−１−カルボン酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を用いて、１８ｍｇ（１５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.85-7.95 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.19-4.66 (m, 1 H), 2.93-3.96 (m, 8 H), 2.60-2.79 (m, 1 H), 1.98-2.19 (m, 1 H), 1.61-1.96 (m, 2 H), 1.33-1.61 (m, 1 H);
ES-MS m/z 507.36 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.27.

実施例２５４：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノールの製造

ＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５１μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍＬ、０.６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６０℃で１７時間加熱し、次いで室温に冷却した。更に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５１μＬ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４μｌ）を加え、そしてこの混合物を６０℃で６４時間の加熱を継続した。この粗混合物を２０％〜５０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮した。９５：５ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４ｍｌ）中の１％ＨＣｌ中のこの残渣の溶液を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して、塩基性化（ｐＨ９）し、蒸発させて揮発性物質を取り除いた。この水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると、２４ｍｇ（２３％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.40 (br s, 1 H), 3.50 (d, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.09 (s, 1 H), 2.86 (s, 1 H), 2.41 (s, 2 H), 1.89-2.05 (m, 2 H), 1.43-1.77 (m, 4H);
ES-MS m/z 468.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.19.

実施例２５５：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３２ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３μＬ、０.７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６０℃で１７時間撹拌した。この粗混合物を９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、２３ｍｇ（１９％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.25-7.45 (m, 5 H), 7.09-7.19 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.34-3.52 (m, 2 H), 2.97-3.16 (m, 6H), 2.72-2.91 (m, 4 H), 2.09-2.43 (m, 2 H), 1.85-2.06 (m, 1 H), 1.44-1.89 (m, 2 H);
ES-MS m/z 509.30 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.42.

実施例２５６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

３Å分子篩を含む、ＭｅＯＨ（２.３ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１１４μＬ、２.００ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２４１μＬ、１.２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６０℃で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この残渣を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣによって、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、３７ｍｇ（４０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.24 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.98-7.08 (m, 5 H), 6.84 (dd, 1 H),6.31 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 2.96-3.05 (m, 1 H), 2.88 (d, 1 H), 2.60 (d, 1 H), 2.01 (t, 1 H), 1.93 (t, 1 H), 1.62-1.71 (m, 1 H), 1.12-1.41 (m, 4 H), -0.04-0.16 (m, 4 H);
ES-MS m/z 463.31 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.48.

実施例２５７：５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

中間体ＳＳの工程１−６に述べられている方法を用い、中間体Ｃの代わりに４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−オール−２−ベンジル−３−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１：１）を使用して、５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩が製造された。この塩を３：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノール（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥すると、この表題化合物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.24-7.38 (m, 3 H), 7.21 (d, 2 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.14-3.30 (m, 3 H,) 2.93 (d, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.50-2.59 (m, 1 H), 2.01-2.11 (m, 1 H), 1.43-1.70 (m, 3 H);
ES-MS m/z 438.39 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.10.

実施例２５８：５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９μＬ、０.６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、１９ｍｇ（１６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.92 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.25-7.38 (m, 3 H), 7.21 (d, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.63-6.68 (m, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.96-4.95 (m, 2 H), 2.83-3.34 (m, 5 H), 2.57-2.77 (m, 4 H), 2.06-2.23 (m, 6 H), 1.69-1.92 (m, 2 H), 1.39-1.64 (m, 1 H);
ES-MS m/z 523.41 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.20.

実施例２５９：５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

中間体ＳＳの工程１−６に述べられている方法を用いて、中間体Ｃの代わりに２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを使用して、５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩が製造された。この塩を３：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノール（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥すると、この表題化合物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 9.19 (s, 1 H), 8.12 (d, 2 H), 7.80-8.02 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.54-7.79 (m, 2 H), 7.39-7.54 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.19-3.48 (m, 3 H), 2.93-3.05 (m, 1 H), 2.48-2.73 (m, 2 H), 2.01-2.17 (m, 1 H), 1.46-1.82 (m, 2 H);
ES-MS m/z 410.36 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.05.

実施例２６０：７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（３１ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＬ、１.０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、１９ｍｇ（１６％）の所望の生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 7.94 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.53-7.63 (m, 2 H), 7.39-7.48 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.67-6.73 (m, 1 H), 3.98-4.57 (m, 2 H), 2.84-3.38 (m, 5 H), 2.58-2.81 (m, 1 H), 2.08-2.29 (m, 6 H), 1.68-1.91 (m, 2 H), 1.39-1.66 (m, 1 H);
ES-MS m/z 495.15 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.27.

実施例２６１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ベンジル２−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ；１２.１１ｍＬ、３０.２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピペリジン−２−オン（２.５０ｇ、２５.２２ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に滴下した。この混合物を−７８℃で２.５時間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンジルクロロホルマート（７.２０ｍＬ、５０.４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に暖めた。水（２００ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し・乾燥すると、４.１３ｇ（７０％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 233.91 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.76.

工程２：ベンジル６−［（ジフェノキシホスホリル）オキシ］−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ；２.２３ｍＬ、５.５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７８１μＬ、５.５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のベンジル２−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１.００ｇ、４.２９ｍｍｏｌ）および１,２−ビス（ジメチルアミノ）エタン（８０９μＬ、５.３６ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジフェニルクロロホスフェート（１.０７ｍＬ、５.１４ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応物に滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に暖めた。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し・乾燥すると、１.６１ｇ（８１％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 488.16 [M+Na]^＋, HPLC RT (分) 3.69.

工程３：（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ボロン酸の製造

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ（１.００ｇ、４.６９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（１.３１ｍＬ、１０.３３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で９０分間撹拌し、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；１０.５６ｍＬ、２１.１２ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は速やかに溶液となった。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を氷浴中におき、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリメチルボレート（１.０５ｍＬ、９.３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この氷浴を取り除き、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合液を氷そして飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。この粗残渣を酢酸エチル中０〜２０％メタノールのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、４６２ｍｇ（５５％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 179.14 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.02.

工程４：ベンジル６−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

実施例１の工程１に述べられている方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの代わりにベンジル６−（ジフェノキシホスホリル）オキシ］−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを用い、そして４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ボロン酸を使用して、所望の化合物がカップリング反応から得られた。
ES-MS m/z 350.45 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.46.

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

Ｎ_２をパージした乾燥フラスコに、酸化白金（ＩＶ）（３２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（１５ｍＬ）中の溶液として、ベンジル６−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４８０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ_２雰囲気下で６時間撹拌した。更に、酸化白金（ＩＶ）（３２ｍｇ）を加え、この混合物をＨ_２雰囲気下での撹拌を更に１６時間継続した。この混合物をセライト^{（登録商標）}パッドろ過し、酢酸で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のこの残渣の溶液に、２ＮＮａＯＨ水溶液（６.９ｍＬ、１３.７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(di-tert-butyl carbnate)（３１４ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、この水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥すると、４４０ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 318.08 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.45.

工程６：表題化合物の製造

実施例１の工程３−５（ブロム化、カップリング、脱保護）に述べられている方法に従って、この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび中間体Ｃを用いて製造された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.36 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.27-7.41 (m, 5 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 3.08-3.18 (m, 1 H), 2.79-2.90 (m, 1 H), 1.51-2.14 (m, 6 H);
ES-MS m/z 424.42 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.14.

実施例２６２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−２−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４μＬ、０.６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、１１ｍｇ（１０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.55-7.68 (m, 1 H), 7.25-7.42 (m, 5 H), 7.16 (s, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.59-4.46 (m, 2 H), 2.99-3.26 (m, 1 H), 2.63-2.85 (m, 1 H), 2.25-2.42 (m, 1 H), 1.97 (s, 6 H), 1.54-1.82 (m, 3 H), 1.29-1.53 (m, 1 H), 1.22 (s, 2 H);
ES-MS m/z 509.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.16.

実施例２６３：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−３−オールの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１.００ｇ、３.００ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（４２９ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって３回にわけて加えた。この混合物を０℃に暖め、２時間撹拌した。次いでこの混合物を室温で６４時間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。この粗混合物を、ヘキサン中５０％〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、８９２ｍｇ（７２％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 412.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.62.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２９２ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（３５５ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２２５ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の撹拌、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（１１０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、水層を更に酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。この粗物質を、ヘキサン中５０％〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、２７０ｍｇ（７１％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 540.30 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.91.

工程３：表題化合物の製造

ＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１.２５ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。この混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を３：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノール（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥すると、２１１ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた（これは約５０％純度であった）。
ES-MS m/z 440.19 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.97.
５０ｍｇの物質を、１５％〜４０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２８ｍｇの所望の不純物のない生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1.36 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 2.77-2.93 (m, 2 H), 2.43 - 2.54 (m, 3 H), 2.12 (br s, 1 H), 1.68-1.88 (m, 2 H), 1.33-1.46 (m, 1 H);
ES-MS m/z 439.92 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.06.

実施例２６４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−３−オールの製造

ＤＭＦ（３.０ｍＬ）中の３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−３−オール（１５４ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（４３ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８３μＬ、１.０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８０時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、６１ｍｇ（３３％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 525.52 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.04.

工程２：表題化合物の製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−３−オール（５８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ、０.３３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（３１μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）を滴下した。この氷浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、そして更に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３１μＬ）を加えた。この氷浴を取り除き、この反応物を室温で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えると層分離した。この水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のこの残渣の溶液に、ＮａＯＨ（６６ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると、４１ｍｇ（７３％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 8.66-8.70 (m, 1 H,) 8.55 (s, 1 H), 7.94-7.98 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.27-7.36 (m, 5 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.76-6.80 (m, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.56-3.79 (m, 2 H), 3.22-3.28 (m, 2 H), 2.48-2.59 (m, 2 H), 2.17-2.25 (m, 6 H), 1.85-1.94 (m, 2 H);
ES-MS m/z 507.13 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.31.

実施例２６５：７−アゼパン−４−イル−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

７−アゼパン−４−イル−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を、１５％〜４０％アセトニトリル（水中）のグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、１１ｍｇ（２４％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, メタノール-d_４) δ 8.35 (s, 1 H), 7.75-7.82 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.29-7.37 (m, 5 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.64 (m, 2 H), 3.47-3.56 (m, 1 H), 2.93-3.18 (m, 4 H), 2.15-2.27 (m, 2 H), 1.77-2.03 (m, 4 H);
ES-MS m/z 438.26 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.12.

実施例２６６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の７−アゼパン−４−イル−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１７μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６μＬ、０.７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１７時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２１ｍｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28-7.38 (m, 5 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.19-3.56 (m, 4 H), 2.90 (s, 3 H), 1.66-2.20 (m, 7 H);
ES-MS m/z 516.30 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.07.

実施例２６７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロピルアゼパン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

３Å分子篩を含む、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７−アゼパン−４−イル−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１１２μＬ、２.００ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２３６μＬ、１.１８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この残渣を１５％〜４０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、４７ｍｇ（５０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.23 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.97-7.07 (m, 5 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.04-3.15 (m, 1 H), 2.56-2.64 (m, 1 H), 2.44-2.53 (m, 2 H), 1.27-1.77 (m, 6 H), 0.07 - 0.14 (m, 2 H), -0.03-0.05 (m, 2 H);
ES-MS m/z 478.33 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.10.

実施例２６８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

脱ガスＤＭＥ（２５ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０１ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボキシラート（２.１９ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（２７５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、５.６ｍＬ）を加えた。この反応液を８０℃で１７時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルを用いてセライト^{（登録商標）}パッドろ過した。このろ液を水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この粗物質をヘキサン中５０％〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、１.２２ｇ（７４％）の所望の生成物が、オフホワイト固体として得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.94-7.88 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.65 (br s, 2 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 3.51-3.42 (m, 4 H), 3.19-3.11 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H);
ES-MS m/z 395.1 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.52.

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１.２０ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（４３５ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）を１５分で４回に分けて加え、この混合物を−２０℃で３時間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。そしてこの混合物を室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この粗物質をヘキサン中２５％〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ−ＮＭＲによって、残存するヒダントイン・サイドプロダクトが存在することが示されたので、この物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を更に５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。集められた水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮すると、３４０ｍｇ（２３％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.91-7.83 (m, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00 (d, 2 H), 3.50-3.42 (m, 4 H), 3.20-3.14 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H);
ES-MS m/z 473.0 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.25.

脱ガスＤＭＥ（５.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１.０４ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１.８７ｍＬ）を加えた。この反応液を８０℃で１７時間に加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を酢酸エチルで抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中２５％〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、３７８ｍｇ（５８％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.13-3.98 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.63-1.50 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H);
ES-MS m/z 524.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.08.

工程４：表題化合物の製造

ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（６１０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この反応液を室温で１７時間撹拌した。この混合物を蒸発・乾燥し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をこの残渣に加えた。その結果生じる固形物をろ過によって回収し、そして真空下で乾燥すると、４８９ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99-7.91 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.41-7.25 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.06-6.96 (m, 3 H), 5.65 (s, 2 H), 3.14 (s, 4 H), 2.89 (s, 4 H);
ES-MS m/z 501.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.25.

実施例２６９：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−モルホリン−４−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン

実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、６２ｍｇ（５３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.87 (s, 1 H), 7.25-7.48 (m, 6 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.60-3.48 (m, 4 H), 2.88 (t, 2 H), 2.42-2.20 (m, 6 H), 1.76-1.63 (m, 2 H), 1.58-1.44 (m, 2 H);
ES-MS m/z 458.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.23.

実施例２７０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりにチオモルホリン１,１,−ジオキシドを用いて、２７ｍｇ（３０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.56 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.29-7.39 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.66 (s, 2 H), 3.01-3.07 (m, 5 H), 2.81-2.92 (m, 7 H), 1.65-1.79 (m, 2 H), 1.45-1.56 (m, 2 H);
ES-MS m/z 530.47 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.72.

実施例２７１：７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブチル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりに１−アセチルピペラジンを用いて、４４ｍｇ（６７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.58 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.30-7.42 (m, 5 H), 7.17 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 3.37-3.45 (m, 4 H), 2.89-2.96 (m, 2 H), 2.25-2.39 (m, 6 H), 1.98 (s, 3H), 1.69-1.80 (m, 2 H), 1.49-1.60 (m, 2 H);
ES-MS m/z 523.33 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.16.

実施例２７２：４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペラジン−２−オンの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりに２−オキソピペラジンを用いて、３７ｍｇ（４４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 8.54 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28-7.38 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.64 (d, 2 H), 3.33 (d, 2 H), 3.07-3.16 (m, 2 H), 2.83-2.92 (m, 4 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H), 1.65-1.76 (m, 2 H), 1.45-1.56 (m, 2 H);
ES-MS m/z 495.54 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.00.

実施例２７３：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−４−オール

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いて、６３ｍｇ（８１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.64 (d, 2 H), 4.49 (d, 1 H), 3.31-3.41 (m, 1 H), 2.82-2.91 (m, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 2.18-2.28 (m, 2 H), 1.84-1.96 (m, 2 H) ,1.60-1.74 (m, 4 H), 1.40-1.53 (m, 2 H), 1.25-1.38 (m, 2 H);
ES-MS m/z 496.27 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.17.

実施例２７４：４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりにＮ−メチルピペラジン−１−カルボキサミドを用いて、３２ｍｇ（３８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.26-7.39 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.15-3.26 (m, 4 H), 2.83-2.93(m, 2 H), 2.49-2.58 (m, 3 H), 2.17-2.35 (m, 6 H), 1.61-1.78 (m, 2 H), 1.43-1.58 (m, 2 H);
ES-MS m/z 538.21 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.17.

実施例２７５：４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを用いて、４８ｍｇ（５２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27-7.36 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.01 - 3.09 (m, 4 H), 2.88 (t, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.26-2.32 (m, 6 H), 1.64-1.76 (m, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H);
ES-MS m/z 552.33 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.20.

実施例２７６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりに１−メタンスルホニルピペラジンを用いて、４１ｍｇ（４４％）の所望の生成物が単離された。^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 2.99-3.09 (m, 4 H), 2.88 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H), 2.83 (s, 3H), 2.31-2.44 (m, 4 H), 1.65 - 1.75 (m, 2 H), 1.46 - 1.55 (m, 2 H);
ES-MS m/z 559.24 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.28.

実施例２７７：４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりにピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを用いて、６７ｍｇ（６８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.28-7.38 (m, 5 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.32 (s, 6 H), 2.88 (t, 2 H), 2.72 (s, 6 H), 2.29-2.39 (m, 6 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.45-1.54 (m, 2 H);
ES-MS m/z 588.23 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.36.

実施例２７８：２−（４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりにＮ,Ｎ−ジメチル２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドを用いて、３８ｍｇ（４０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21-2.45 (m, 10 H), 1.64-1.74 (m, 2 H), 1.42-1.54 (m, 2 H);
ES-MS m/z 466.35 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.12.

実施例２７９：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ,４Ｓ）−５−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシラートの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、ピロリジンの代わりにＮ−ＢＯＣ−２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタンを用いて、１００ｍｇ（６７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 8.51-8.57 (m, 1 H), 7.84-7.95 (m, 1 H), 7.76-7.84 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.09-7.18 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.65 (d, 2 H), 4.09 (d, 1 H), 3.25-3.34 (m, 4 H), 2.95-3.08 (m, 1 H), 2.81-2.92 (m, 2 H), 2.69-2.79 (m, 1 H), 2.29-2.45 (m, 1 H), 1.37-1.77 (m, 6 H), 1.37 (s, 9 H);
ES-MS m/z 593.13 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.48.

実施例２８０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（１Ｓ,４Ｓ）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ,４Ｓ）−５−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシラートの溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０.５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。更に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０.５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌を継続した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この残渣を１５％〜５０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、３６ｍｇ（６２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.51 (s, 1 H), 3.25-3.47 (m, 2 H), 2.97 (d, 1 H), 2.87 (t, 2 H), 2.73 (dd, 1 H), 2.66 (dd, 2 H), 2.37-2.45 (m, 1 H), 2.33 (d, 1 H), 1.59-1.77 (m, 3 H), 1.35-1.52 (m, 3 H);
ES-MS m/z 493.27 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.89.

実施例２８１：５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例２２の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、２−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−インダゾールの代わりに、２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、１６ｍｇ（１７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 9.20 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 7.92 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.60 (t, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.47-3.57 (m, 2 H), 3.13-3.22 (m, 2 H), 2.93-3.03 (m, 4 H), 1.93-2.03 (m, 2 H), 1.65-1.91 (m, 6H);
ES-MS m/z 452.25 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.31.

実施例２８２：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オールの製造

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（ブロモメチル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］フェニル｝メタノール（５７５ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５０７ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（５１２ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１７時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。この粗物質をヘキサン中５０％〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、５９２ｍｇ（９０％）の所望の生成物が得られた（これは、微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 509.41 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.31 分.

工程２：表題化合物の製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（ブロモメチル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１２５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ピロリジノール（２６μＬ、０.２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０３μＬ、０.７４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０.４ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（５５℃）し、次いで室温に冷却した。この粗反応混合物を、１５％〜５０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２８ｍｇ（２２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.57 (s, 1 H), 7.92-8.00 (m, 3 H), 7.83 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.25-7.44 (m, 7 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 4.68 (d, 1 H), 4.09-4.21 (m, 1 H), 3.60 (q, 2 H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 2.58 (q, 1 H), 2.37-2.46 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 1.93-2.03 (m, 1 H), 1.48-1.59 (m, 1 H); ES-MS m/z 516.20 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.53.

実施例２８３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例２８２の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、３−ピロリジノールの代わりに１−メチルピペラジンを用いて３６ｍｇ（２９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.57 (s, 1 H), 7.96-8.01 (m, 3 H), 7.83 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.20-7.45 (m, 8 H), 7.14 (s, 1 H), 5.66 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.20-2.47 (m, 8 H), 2.12 (s, 3H);
ES-MS m/z 529.24 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.50.

実施例２８４：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オールの製造

実施例２８２および２８２の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、３−ピロリジノールの代わりに４−ピロリジノールを用いて、５２ｍｇ（４１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.58 (s, 1 H), 7.95-8.02 (m, 3 H), 7.84 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.19-7.45 (m, 8 H), 7.14 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 4.54 (d, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.38-3.48 (m, 1 H), 2.63-2.73 (m, 2 H), 1.98-2.09 (m, 2 H), 1.63-1.74 (m, 2 H), 1.30-1.44 (m, 2 H);
ES-MS m/z 530.24 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.54.

実施例２８５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＭｅＯＨ（６００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（８１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（３００μＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、５ｍｇ（７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.46-7.61 (m, 6H), 7.40 (dd, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 3.51-3.69 (m, 3 H), 3.25 (t, 2 H), 2.39-2.50 (m, 2 H), 2.12 (q, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 507.30, RT = 2.69 分.

実施例２８６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１,３−チアゾール−４−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０.６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１７時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリルからのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、２８ｍｇ（２８％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.56 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 3.59-3.69 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 2.85-2.95 (m, 5H), 2.20 (d, 2 H), 1.78 (q, 2 H); ES-MS m/z 585.21 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.97.

実施例２８７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（１９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０.５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２０ｍｇ（２０％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.56 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 4.10 (d, 1 H), 3.01-3.23 (m, 3 H), 2.75 (t, 1 H), 2.18 (s, 6H), 2.06-2.15 (m, 3 H), 1.70 (q, 1 H), 1.53 (q, 1 H);
ES-MS m/z 592.16 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.39.

実施例２８８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１,３−チアゾール−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

３Å分子篩を含んだ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（９９μＬ、１.７３ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（１８０ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６０℃で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を加えて、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この残渣を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、１９ｍｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.57 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.18-7.23 (m, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 2.95-3.09 (m, 3 H), 2.30 (t, 2 H), 2.05 (d, 2 H), 1.57-1.72 (m, 3 H),0.37-0.45 (m, 2 H), 0.25-0.34 (m, 2 H);
ES-MS m/z 547.21 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.39.

実施例２８９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］アゼチジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン

工程１：１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸の製造

ＭｅＯＨ（１２.５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（３.００ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４−ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１２.５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発・乾燥した。１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）および２ＮＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）中のこの残渣の冷却（０℃）溶液に、ベンジルクロロホルマート（２.６７ｇ、１５.７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温に暖め、そして４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、そして水層を濃ＨＣｌを添加して酸性（ｐＨ５）にした。この混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発・濃縮させると、２.１０ｇ（６０％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 235.90 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.53.

工程２：ベンジル３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（２.３０ｇ、９.７８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.１４ｇ、１１.７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２.０６ｇ、１０.７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.４５ｇ、１０.７６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.１１ｍＬ、２９.３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルプラグろ過し、このろ液を濃縮後、３：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると１.６６ｇ（６１％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 279.03 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.07.

工程３：ベンジル３−（４,４−ジメトキシブタノイル）アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

５０ｍＬの３−Ｎフラスコ中に、削り屑状のマグネシウム（３１９ｍｇ、１３.１２ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ_２の流れを２.５時間削り屑状マグネシウムの上を通過させながら、激しく撹拌した。この削り屑状マグネシウムをＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、そして３−ブロモプリオンアルデヒドジメチルアセタール(3-bromoprionaldehyde dimethylacetal)（３００ｕＬ）（前もって活性アルミナのプラグを通してろ過した）を加えた。この反応は〜５分以内に開始した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−ブロモプリオンアルデヒドジメチルアセタール（１.５ｍＬ）を、２０分間にわたって滴下した。反応は、添加の間穏やかに発熱し、フラスコは、ブロミドの添加の完了後１５分間あったまっていた。この混合物を油浴中に置き、そして５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。事前に作製したグリニャール試薬を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル３−（４,４−ジメトキシブタノイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１.６６ｇ、５.９７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に１５分間にわたって滴下した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離した後、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして濃縮すると１.９１ｇ（９９％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 275.99 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.21.

工程４：ベンジル３−［（１Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４,４−ジメトキシブタン−ヒドラゾノイル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のベンジル３−（４,４−ジメトキシブタノイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１.９１ｇ、５.９４ｍｍｏｌ）の溶液を、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２４ｍｇ、６.２４ｍｍｏｌ）、引き続いてパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１７０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、そして塩水で洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして濃縮すると、２.４７（９５％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 458.47 [M+Na]^＋, HPLC RT (分) 3.32.

工程５：ベンジル３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ベンジル３−［（１Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４,４−ジメトキシブタンヒドラゾノイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２.４７ｇ、５.６７ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の溶液を１８時間撹拌した（４０℃）。この混合物を濃縮し、この残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。この水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮すると、所望の生成物（２.１ｇ）が得られた（これは、更に精製することなく使用した）。
ES-MS m/z 272.01 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.50.

工程６：ベンジル３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

アセトニトリル（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（５４１μＬ、６.２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のベンジル３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（２.１０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温に暖めた。１時間後、この混合物を再び冷却し（０℃）そしてＤＭＦを滴下した。この反応物を室温に暖めた。３０分後、この混合物を破砕した氷（１００ｇ）の上に注ぎ、次に室温に暖めた。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この粗物質をヘキサン中５０％〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、８００ｍｇ（３６％）の所望の生成物が得られた（これは、更にキャラクタリゼーションすることなく使用した）。

工程７：ベンジル３−（１−アミノ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

メタノール（２.５ｍＬ）中のベンジル３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ溶液（２.５ｍＬ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖めた。４時間後、この反応物を再び冷却し（０℃）、そしてこの混合物を２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液をゆっくり添加して塩基性にした（ｐＨ９）。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させると、５７５ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた（これは、更にキャラクタリゼーションすることなく使用した）。

工程８：ベンジル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

１−ブタノール（８ｍＬ）中のベンジル３−（１−アミノ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５７５ｍｇ、１.９４ｍｍｏＬ）およびホルムアミジンアセテート（２.０２ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。次いでこの混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この粗物質を３：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、２５０ｍｇ（４０％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 324.34 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.30.

工程９：ベンジル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１.５ｍＬ）中のベンジル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１２０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を１０分間で３回に分けて加えた。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させると、３７１ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは、微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 402.01 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.84.

工程１０：ベンジル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（７ｍＬ）中のベンジル３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３７１ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（４６２ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２９３ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１.４ｍＬ）の撹拌、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。この反応物を１１０℃で１７時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥した。この粗物質を３：１エチル／ヘキサンを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、３０４ｍｇ（６２％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.26-7.38 (m, 10 H), 7.15 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.04 - 4.45 (m, 5 H);
ES-MS m/z 530.21 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.26.

工程１１：７−アゼチジン−３−イル−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ベンジル３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３０４ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）と６ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥した。この残渣を１５％〜５０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２６ｍｇ（１１％）の所望の生成物が得られた（これは約７０％の純度であった）。
ES-MS m/z 396.42 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.04.

工程１２：表題化合物の製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−アゼチジン−３−イル−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（５.７ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１.６ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８.２ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０.１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この粗反応混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、５ｍｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.37 (s, 1 H), 7.79-7.85 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.70 (t, 1 H), 4.25-4.54 (m, 4 H), 3.18 (s, 2 H), 2.38 (s, 6 H);
ES-MS m/z 481.10 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.07.

実施例２９０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛（３Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（２.３ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１０７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（３１ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３２μＬ、０.７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この粗反応混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、３５ｍｇ（２７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.27-7.39 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.95-4.97(m, 2 H), 2.62-3.32 (m, 5 H), 2.03-2.23 (m, 7 H), 1.68-1.91 (m, 2 H), 1.37-1.64 (m, 1 H);
ES-MS m/z 509.15 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.22.

実施例２９１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛（３Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（９５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７μＬ、０.６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この粗反応混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、３５ｍｇ（２７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.27-7.39 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.61-6.67 (m, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.95-4.94 (m, 2 H), 2.62-3.32 (m, 5 H), 2.05-2.23 (m, 7 H), 1.70-1.91 (m, 2 H), 1.40-1.64 (m, 1 H);
ES-MS m/z 509.18 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.23.

実施例２９２：７−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

７−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の溶液を、３：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノール（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮・乾燥すると、７−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンが得られた（これは精製することなく使用した）。不純物のない検体が、１５％〜４０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって得られた。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２８ｍｇ（９０ｍｇから）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.09-3.62 (m, 7 H);
ES-MS m/z 46439.92 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.06.

実施例２９３：２−（３−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノールの製造

ＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の７−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５３μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７μＬ、０.６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（６０℃）、次いで室温に冷却した。この粗混合物を２０％〜５０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮した。９５：５ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４ｍｌ）中の１％ＨＣｌ中のこの残渣の溶液を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して、塩基性化（ｐＨ９）し、蒸発させて揮発性物質を取り除いた。この残存する水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートすると、６ｍｇ（６％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.58 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.26-7.39 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 5.66 (s, 2 H), 4.11-4.27 (m, 2 H), 3.89-4.02 (m, 3 H), 3.53-3.63 (m, 2 H), 3.33-3.42 (m, 1 H), 3.10-3.30 (m, 4 H) ; ES-MS m/z 454.46 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 1.96.

実施例２９４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.８ｍＬ）中の７−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、０.５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜３０％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２１ｍｇ（２２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.26-7.39 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.26 (t, 1 H), 4.00 (t, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.66 (dd, 1 H), 3.31-3.21 (m, 4 H), 2.99-3.11 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H);
ES-MS m/z 495.47 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.03.

実施例２９５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の７−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１９μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７μＬ、０.６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１７時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、１９ｍｇ（１７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.25-7.37 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.97 (t, 2 H), 3.69 (dd, 2 H), 3.14-3.19 (m, 2 H), 2.97-3.98 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H); ES-MS m/z 5488.38 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.98.

実施例２９６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

中間体ＶＶの工程１−７に述べられている方法を使用して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸の代わりに４−Ｂｏｃ−２−モルホリンカルボン酸を用いて、この表題化合物はＨＣｌ塩として製造された。この塩は実施例３０１の方法に従って、遊離塩基となり、この表題化合物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.65-3.79 (m, 2 H), 3.25-3.45 (m, 1 H), 2.90-3.05 (m, 2 H), 2.72-2.79 (m, 1 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 2.40-2.47 (m, 1 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 440.25, RT = 2.15 分.

実施例２９７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５μＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１７時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、２０ｍｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ8.54 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.26-7.41 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.86-3.95 (m, 2 H), 3.51 (t, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.04-3.17 (m, 2 H), 2.88 (s, 3H), 2.78-2.88 (m, 1 H), 2.62-2.71 (m, 1 H);
ES-MS m/z 518.40 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.51.

実施例２９８：２−（２−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝モルホリン−４−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５μＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で１７時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、４９ｍｇ（５２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.51-8.57 (m, 1 H), 7.86-7.93 (m, 1 H), 7.76-7.84 (m, 1 H), 7.55-7.62 (m, 1 H), 7.26-7.41 (m, 5 H), 7.09-7.18 (m, 1 H), 6.58-6.66 (m, 1 H), 5.71-5.77 (m, 1 H), 5.62-5.68 (m, 2 H), 3.79-3.91 (m, 1 H), 3.68-3.79 (m, 1 H), 3.39-3.53 (m, 1 H), 2.90-3.20 (m, 7H), 2.69-2.82 (m, 4 H), 2.62 (d, 1 H), 2.11-2.24 (m, 1 H), 1.96-2.09 (m, 1 H);
ES-MS m/z 525.38 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.03.

実施例２９９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（モルホリン−３−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

中間体ＶＶの工程１−７に述べられている方法を使用して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸の代わりに４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−モルホリンカルボン酸を用いて、この表題化合物はＨＣｌ塩として製造された。この塩は実施例３０１の方法に従って、遊離塩基となり、この表題化合物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.35 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.70-3.81 (m, 2 H), 3.45-3.56 (m, 1 H), 3.19-3.36 (m, 2 H), 2.93-3.07 (m, 2 H), 2.79-2.89 (m, 2 H);
LC-MS [M+H]^＋ = 440.18, RT = 2.07 分.

実施例３００：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］モルホリン−３−イル｝メチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＭＦ（１.２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（モルホリン−３−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９μＬ、０.６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この粗混合物を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、５０ｍｇ（４２％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52-8.57 (m, 1 H), 7.88-7.96 (m, 1 H), 7.76-7.84 (m, 1 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.26-7.39 (m, 5 H), 7.04-7.11 (m, 1 H), 6.58-6.63 (m, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.43-4.89 (m, 1 H), 3.69-4.12 (m, 3 H), 3.24-3.57 (m, 4 H), 3.09-3.23 (m, 1 H), 2.72-2.99 (m, 1 H), 2.15-2.27 (m, 1 H), 1.88-1.99 (m, 6H);
ES-MS m/z 525.15 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.17.

実施例３０１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［（４−シクロプロピルモルホリン−３−イル）メチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

３Å分子篩を含む、ＭｅＯＨ（２.０ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（モルホリン−３−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１３０μＬ、２.２８ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２３８ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この残渣を１５％〜４５％アセトニトリル（水中）からのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて酸性樹脂ろ過、ＭｅＯＨ洗浄によって精製した。この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出し、そしてこのろ液を濃縮すると、４８ｍｇ（４４％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.26-7.41 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.55-3.65 (m, 2 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.30-3.41 (m, 1 H), 3.19-3.28 (m, 1 H), 2.80-2.96 (m, 3 H), 2.34-2.44 (m, 1 H), 1.77-1.86 (m, 1 H), 0.23-0.64 (m, 4 H);
ES-MS m/z 480.13 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.19.

実施例３０２：１−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの製造

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（７５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３.２ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＮ（ｉＰｒ）_２（４４μＬ、０.３２ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いてプロピオニルクロリド（２２μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、水中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この生成物を含んでいるフラクションを回収し、そして溶出液からＴＦＡを、酸性樹脂ろ過によって取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このろ液を濃縮し、そしてこの残渣をＤＣＭ−エーテルから結晶化すると、表題化合物（３５.５ｍｇ、４２％）が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.41-3.31 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 8H), 1.90 1.84 (m, 2H), 0.93 (t, 3H);
ES-MS m/z 523.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.15.

実施例３０３：１−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３,３,３−トリフルオロ−プロパン−１−オンの製造

実施例３０２の製造の場合に述べられている方法を使用して、プロピオニルクロリドの代わりに３,３,３−トリフルオロプロピオニルクロリドを用いて、この表題化合物が製造された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 6H), 1.88 - 1.84 (m, 2H); ES-MS m/z 577.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.25.

実施例３０４：１−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オンの製造

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（７５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３.２ｍＬ）に溶解し、そしてＫ_２ＣＯ_３（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いてクロロアセトン（１５μＬ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、水に注いだ。この水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含んでいるフラクションを回収し、そして溶出液からＴＦＡを酸性樹脂に通してろ過によって取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、この生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このろ液を濃縮し、この残渣をＤＣＭ−エーテルから結晶化すると、表題化合物（１０.８ｍｇ、１３％）白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 9H), 2.04 (s, 3H),1.88 1.79 (m, 2H);
ES-MS m/z 523.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.08.

実施例３０５：４−｛３−［５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−メチル−ウレイド）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミドの製造

無水ＤＣＥ（５.９ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（１３８ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の不均質な混合物に、Ｎ−メチルイソシアネート（２０.２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含んでいるフラクションを回収し、そして溶出液からＴＦＡを酸性樹脂ろ過により取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このろ液を濃縮し、そしてこの残渣をＤＣＭ−エーテルから結晶化すると、表題化合物（９８.７ｍｇ、５８％）が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 9.14 (ブロード s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 - 6.35 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.20 (t, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.73 (d, 3H), 2.52 (d, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.27 (t, 4H), 1.90 - 1.86 (m, 2H);
ES-MS m/z 581.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.75.

実施例３０６：１−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールの製造

工程１：１−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールの製造

無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２.０ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＴＨＦ中の２.０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１４.０ｍＬ、２８ｍｍｏＬ、４.５当量）を加えた。この反応混合液を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、〜７５％変換が示された。反応物を室温に冷却し、そして更に、ＴＨＦ中の２.０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（７.０ｍＬ、１４ｍｍｏＬ、１.５当量）を加えた。この反応混合液を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。プロピレンオキシド（３.０ｍＬ、４２.３ｍｍｏＬ、４.５当量）を加え、そしてこの反応混合液を室温で１６時間撹拌し、水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}、グラジエント溶出液２-６％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、そしてＲ_ｆが高いスポットを集めると、表題化合物（３２５.９ｍｇ、１８％）がベージュ色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.78 (s, 1H), 7.59 (ブロード s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 1,83 - 1.66 (m, 2H), 0.84 (t, 3H);
ES-MS m/z 192.9 [M+H]^＋, RT (分) 1.15.

工程２：１−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールの製造

この化合物は、出発物質として１−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造の場合に述べられているブロム化方法と同様な方法で製造された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.78 (s, 1H), 7.59 (ブロード s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 1,83 - 1.66 (m, 2H), 0.84 (t, 3H);
ES-MS m/z 271.3/273.1 [M+H]^＋, RT (分) 1.86.

工程２：表題化合物の製造

１−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オール（３５５ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６５６.４ｍｇ、１.９６ｍｍｏＬ、１.５当量）を、１：１ＥｔＯＨ−トルエン（各１１ｍＬ）に溶解し、そして窒素で脱ガスした。３０分後、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（９５.８ｍｇ、０.１３ｍｍｏＬ、０.１当量）、引き続いて２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１.３１ｍＬ、２.６２ｍｍｏＬ、２.０当量）を加えた。この反応混合液を８０℃で１７時間撹拌し、そして室温に冷却した。この反応混合液をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、そしてセライト^{〔登録商標）}パッドろ過し、過剰のパラジウム塩を取り除いた。有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物をイスコ^{（登録商標）}器材（グラジエント１〜１００％［２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％Ｅｔ_３Ｎ］／ＤＣＭ）を用いて精製し、そしてこの生成物を含んでいるフラクションを濃縮した。ＤＣＭ−ヘキサンでトリチュレーションすると、２９５.３ｍｇ（５７％）の表題化合物が、ベージュ色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 5.23 (d, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 0.90 (t, 3H);
ES-MS m/z 399.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.55.

実施例３０７：７−｛３−［（アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

無水ＤＣＭ（２.８ｍＬ）中の３−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピルアミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１.４ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下、室温で３日間撹拌した。この反応混合液を濃縮し、そしてこの粗製物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗製物を、分取ＨＰＬＣ［グラジエント１５〜９０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ］で精製した。この生成物を含んでいるフラクションを回収し、そしてＴＦＡを酸性樹脂ろ過によって取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このろ液を濃縮し、そしてこの残渣をＤＣＭ−エーテルから結晶化すると、表題化合物（６ｍｇ、９％）が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.05 (t, 3H), 2.87 (d, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 2H);
ES-MS m/z 467.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.82.

実施例３０８：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ブチロニトリルの製造

無水ＤＭＦ（１.７ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（８０ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１７ｍｇ、０.３５ｍｍｏＬ、２.０当量）、およびヨウ化ナトリウム（２.６ｍｇ、０.０１７ｍｍｏＬ、０.１当量）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。この水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗製物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含んでいるフラクションを回収し、そして溶出液からＴＦＡを酸性樹脂ろ過により取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このろ液を濃縮し、そしてこの残渣をＤＣＭ−エーテルから結晶化すると、表題化合物（４７.５ｍｇ、６７％）が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.15 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H);
ES-MS m/z 408.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.95.

実施例３０９：２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−エタノールの製造

工程１：２−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−エタノールの製造

−７８℃で、無水ＴＨＦ（９４ｍＬ）中の中間体Ｂ（２.００ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム（１６.９ｍＬ、４２.２ｍｍｏＬ、４.５当量）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌し、エチレンオキシドをこの反応混合液に１０分間吹き込んだ。この混合物を室温で１７時間撹拌し、水に注いだ。この水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}、グラジエント溶出液０−３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物（２０４ｍｇ、１２.２％）が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.79 (s, 1H), 7.57 (ブロード s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.98 (t, 2H);
ES-MS m/z 179.2 [M+H]^＋, RT (分) 0.25.

工程２：２−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−エタノールの製造

この化合物は、出発物質として２−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−エタノールを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造の場合に述べられているブロム化方法と同様な方法で製造された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.83 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.65 (q, 2H), 2.96 (t, 2H);
ES-MS m/z 257.3/259.2 [M+H]^＋, RT (分) 0.35.

工程３：表題化合物の製造

２−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−エタノール（４２５ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（８２８.８ｍｇ、２.４８ｍｍｏＬ、１.５当量）を、１：１ＥｔＯＨ−トルエン（各３３ｍＬ）に溶解し、窒素で脱ガスした。３０分後、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（１２１ｍｇ、０.１７ｍｍｏＬ、０.１当量）、引き続いて２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１.６５ｍＬ、３.３１ｍｍｏＬ、２.０当量）を加えた。この反応混合液を８０℃で１７時間撹拌し、そして室温に冷却した。この反応混合液をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてセライト^{（登録商標）}パッドろ過して、過剰なパラジウム塩を取り除いた。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物を、イスコ^{（登録商標）}器材（グラジエント１〜１００％［２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％Ｅｔ_３Ｎ］／ＤＣＭ）を用いて精製し、そしてこの生成物を含んでいるフラクションを濃縮した。ＤＣＭ−ヘキサンでトリチュレーションすると、２３２.３ｍｇ（３６％）の表題化合物がベージュ色の固形物として得られた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 3.72 (q, 2H), 3.04 (t, 2H);
ES-MS m/z 385.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.25.

実施例３１０：１−（４−｛２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの製造

工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ブロモ−エチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−４−イルアミンの製造

０℃で、無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中の２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−エタノール（２１０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（２３５.５ｍｇ、０.７１ｍｍｏＬ、１.３当量）およびトリフェニルホスフィン（１５７.６ｍｇ、０.６０ｍｍｏＬ、１.１当量）を加え、そしてこの反応混合液を室温で１６時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物を１５％アセトン／ＤＣＭで溶出するＭＰＬＣ（バイオタージ^{（登録商標）}）によって精製すると、２２２.６ｍｇ（９１％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.46 (t, 2H);
ES-MS m/z 447.3/449.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.91.

工程２：表題化合物の製造

無水ＤＭＦ（１.６ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ブロモ−エチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−４−イルアミン（７０ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）、１−アセチル−ピペラジン（４０.１ｍｇ、０.３１３ｍｍｏＬ、２.０当量）、トリエチルアミン（２０.６ｍｇ、０.２０ｍｍｏＬ、１.３当量）、およびヨウ化ナトリウム（２.３ｍｇ、０.０１６ｍｍｏＬ、０.１当量）の溶液を、５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、この有機層を、５０％塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含んでいるフラクションを回収し、そして溶出液からＴＦＡを酸性樹脂ろ過によって取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このろ液を濃縮し、そしてこの残渣をＤＣＭ−ヘキサンから結晶化すると、表題化合物（５０.３ｍｇ、６５％）が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.40 (q, 4H), 3.07 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.97 (s, 3H);
ES-MS m/z 495.3 [M+H]^＋, RT (分) 2.02.

実施例３１１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−エチル］−ピロロ［２,１ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

実施例３１０の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として４−メタンスルホニルピペラジンを用いて、４７.６ｍｇ（５７.３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.57 - 5.53 (m, 4H).
ES-MS m/z 531.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.16.

実施例３１２：４−｛２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−エチル｝ピペラジン−２−オンの製造

実施例３１０の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として２−オキソピペラジンを用いて、１８.７ｍｇ（２７.６％）の所望の生成物が単離された。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.63 (t, 2H). ES-MS m/z 467.2 [M+H]^＋, RT (分) = 2.05.

実施例３１３：５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

ＭｅＯＨ（２.３ｍＬ）中の５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０.１３ｍＬ、２.２８ｍｍｏＬ、１０.０当量）、３Å分子篩（５０ｍｇ）、［１−（エトキシシクロプロピル）−オキシ］ジメチルシラン([1-(ethoxycyclopropyl)-oxy]timethylsilane)（０.２８ｍＬ、１.３７ｍｍｏＬ、６.０当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４.５ｍｇ、１.０３ｍｍｏＬ、４.５当量）を加えた。この反応混合液をＮ_２下、６０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１.０ｍＬ）を加え、反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。この有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗製物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含んでいるフラクションを回収し、そして溶出液からＴＦＡを酸性樹脂ろ過によって取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このＭｅＯＨを取り除き、そしてこの残渣をＤＣＭ−エーテル−ヘキサンから結晶化すると、表題化合物（３５.５ｍｇ、３２.５％）がピンク色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 0.43 - 0.39 (m, 2H), 0.31 0.27 (m, 2H);
ES-MS m/z 479.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.80.

実施例３１４：Ｎ−｛６−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル］−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−プロピオンアミドの製造

ＭｅＯＨ（２.３ｍＬ）中の５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０.１３ｍＬ、２.２８ｍｍｏＬ、１０.０当量）、３Å分子篩（５０ｍｇ）、［１−（エトキシシクロプロピル）−オキシ］ジメチルシラン（０.２８ｍＬ、１.３７ｍｍｏＬ、６.０当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４.５ｍｇ、１.０３ｍｍｏＬ、４.５当量）を加えた。この反応混合液をＮ_２下で、６０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１.０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。この有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗製物を分取ＨＰＬＣで精製した。５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンと異なる第二のピークからのフラクションを回収し、そして、溶出液からのＴＦＡを酸性樹脂ろ過によって取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ３で溶出した。このＭｅＯＨを取り除き、そしてこの残渣をＤＣＭ−エーテル−ヘキサンから結晶化すると、表題化合物（２.１ｍｇ、１.７％）がピンク色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 10.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.11 (dt, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 3H), 1.12 (t, 3H), 0.44 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.27 (m, 2H);
ES-MS m/z 535.7 [M+H]^＋, RT (分) 2.05.

実施例３１５：Ｎ−｛６−［４−アミノ−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル］−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−アセトアミドの製造

ＤＣＥ（２.９ｍＬ）およびピリジン（０.２９ｍＬ）中の５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（１５０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセチルクロリド（２０μＬ、０.３８ｍｍｏＬ、１.３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物をＮ_２下、室温で１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。この有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗製物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含んでいるフラクションを回収し、そして溶出液からＴＦＡを酸性樹脂ろ過により取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このＭｅＯＨを取り除き、そしてこの残渣をＤＣＭ−ヘキサンから結晶化すると、表題化合物（１４ｍｇ、９％）が固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 10.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.26 (dt, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 5H), 2.16 - 2.07 (m, 5H), 1.77 - 1.73 (m, 2H);
ES-MS m/z 559.4 [M+H]^＋, RT (分) 2.39.

実施例３１６：１−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチルアミノ−エタノンの製造

工程１：（２−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

無水ＴＨＦ（１.９ｍＬ）およびＤＣＥ（１.０ｍＬ）中のＮ−ｔ−ＢＯＣ−サルコシン（４４.０ｍｇ、０.２３３ｍｍｏＬ、１.２当量）、ＢｙＰＯＰ（１２０ｍｇ、０.２７ｍｍｏＬ、１.４当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.１０ｍＬ、０.５８ｍｍｏＬ、３.０当量）の撹拌溶液に、５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（８５ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ_２下、４０℃で１８時間撹拌し、そして室温に冷却した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を無水ＴＨＦ（２.０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中の１.０Ｍナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合液を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物をイスコ^{（登録商標）}器材（グラジエント０〜２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、そしてこの生成物を含んでいるフラクションを濃縮した。ＤＣＭ−ヘキサンでトリチュレーションすると、４３.９ｍｇ（３７.２％）の表題化合物が、ピンク色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.56 (s, 0.5H), 6.48 (s, 0.5H), 6.37 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.13 - 3.83 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.35 (d, 9H);
ES-MS m/z 610.0 [M+H]^＋, RT (分) 2.55.

工程２：表題化合物の製造

無水ＤＣＭ（１.０ｍＬ）中の（２−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１.０ｍＬ）を加え、そしてこの反応混合液を室温で撹拌した。１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に注ぎ、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×２５ｍＬ）、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。ＤＣＭ−ヘキサンでトリチュレーションすると、表題化合物（２４.７ｍｇ、９８.５％）がピンク色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.37 (ブロード s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 3H), 3.13 (t, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 2H);
ES-MS m/z 510.1 [M+H]^＋, RT (分) 1.56.

実施例３１７：１−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノンの製造

実施例３１６の工程１の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてＮ,Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩を用いて、５９.１ｍｇ（５８.２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 3H), 2.70 (t, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.03 (d, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H);
ES-MS m/z 524.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.91.

実施例３１８：５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２.３ｍＬ）中に溶解し、次にＥｔＮ（ｉＰｒ）_２（１１７μＬ、０.６８ｍｍｏＬ、３.０当量）で処理し、引き続いてエタンスルホニルクロリド（３１μＬ、０.３３ｍｍｏＬ、１.４当量）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水に注いだ。この水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗製物を０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するイスコ^{（登録商標）}で精製した。ＤＣＭ−エーテル−ヘキサンから結晶化すると、表題化合物（５２.８ｍｇ、４３.６％）が、ピンク色の固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 10.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.26 (dt, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 5H), 2.16 - 2.07 (m, 5H), 1.77 - 1.73 (m, 2H);
ES-MS m/z 531.7 [M+H]^＋, RT (分) 2.21.

実施例３１９：５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

実施例３１８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてシクロプロピルスルホニルクロリドを用いて、３５.２ｍｇ（２８.４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.27- 7.21 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.11 (d, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H);
ES-MS m/z 543.1 [M+H]^＋, RT (分) 2.36.

実施例３２０：４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロプロピル−メタノンの製造

実施例３１８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてシクロプロパンカルボン酸クロリドを用いて、３５.６ｍｇ（３０.８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 0.86 - 0.67 (m, 4H);
ES-MS m/z 507.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.25.

実施例３２１：２−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノールの製造

実施例２５４の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、３６.７ｍｇ（４１.６％）の所望の生成物が単離された。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 3.50 (q, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.96 (d, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H);
ES-MS m/z 483.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.18.

実施例３２２：｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−アミノ−シクロプロピル）−メタノンの製造

実施例２３８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、５０.６ｍｇ（３１.３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.95 (ブロード s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.60 (ブロード s, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.65 - 0.61 (m, 2H);
ES-MS m/z 522.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.83.

実施例３２３：５−（２−ベンジル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

工程１：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−５−フルオロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０.８５ｍｍｏＬ、１.３５当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０.０６３ｍｍｏＬ、０.１当量）を入れた。脱ガス、無水ＤＭＦ（６.３ｍＬ）を、引き続いて２.０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１.０ｍＬ）を加えた。このバイアルのふたをし、次にこの反応液をマイクロウェーブ反応器中で、１８０℃で２５分間、照射した。この混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト^{（登録商標）}パッドろ過し、過剰のパラジウムを取り除いた。このろ液を５０％塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ^{（登録商標）}（グラジエント溶出液０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、生成物（３０９.７ｍｇ、６８％）が油状物として得られた。
^１H-NMR(300 MHz, CD_３OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.95 (ブロード s, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
ES-MS m/z 542.3 [M+H]^＋, RT (分) 3.10.

工程２：表題化合物の製造

ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。この反応物を、Ｎ_２下、室温で１８時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗製物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含んでいるフラクションを回収し、そして溶出液からＴＦＡを酸性樹脂ろ過により取り除き、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このろ液を濃縮し、そしてこの残渣をＤＣＭ−エーテル−ヘキサンから結晶化すると、表題化合物（１６６.４ｍｇ、５５.１％）が白色固形物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 - 7.54 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.00 (dt, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H);
ES-MS m/z 442.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.08.

実施例３２４：５−（２−ベンジル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

実施例２４９の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、２７.１ｍｇ（２９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 5H), 2.13 (d, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H);
ES-MS m/z 520.3 [M+H]^＋, RT (分) 3.06.

実施例３２５：５−（２−ベンジル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

実施例３１３の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、３０ｍｇ（３４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 2.38 (dt, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.10 - 1.63 (m, 1H) ;
ES-MS m/z 482.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.17.

実施例３２６：５−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

この化合物は、実施例１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの代わりに、２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを用いて、製造された。
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.57 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.01 (d, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H);
ES-MS m/z 425.3 [M+H]^＋, RT (分) 0.24.

実施例３２７：５−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

実施例２４９の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、２２ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 5H), 2.14 (d, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H);
ES-MS m/z 503.2 [M+H]^＋, RT (分) 2.16.

実施例３２８：１−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノンの製造

実施例３１６の工程１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびＮ,Ｎ'−ジメチルグリシン・塩酸塩を用いて、３３.５ｍｇ（３７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.47 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 3H), 2.68 (t, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.05 (d, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H);
ES-MS m/z 510.2 [M+H]^＋, RT (分) 0.24.

実施例３２９：２−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの製造

実施例２９８の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて、４２.３ｍｇ（３８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (300 MHz, CD_３OD) δ 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (t, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H);
ES-MS m/z 496.2 [M+H]^＋, RT (分) 1.25.

実施例３３０：４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボニトリルの製造

工程１：１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボニトリルの製造

ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２,４−ジシアノ−ピロール（３.００ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１.５４ｇ、３８.４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌した。ジフェニルホスフィニルアミノエステル（８.９６ｇ、３８.４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱しながら、激しく撹拌し、次いで室温に冷却した。この混合物をＤＣＭ洗浄液を用いてろ過した。このろ液を濃縮・乾燥すると、所望の生成物が得られた（２.００ｇ、５９％）。ＬＴＱＬＣ−ＭＳ： [M+H]^＋１３３.０、ＲＴ０.９６分。この生成物は、更に精製することなく、次の工程で使用した。

工程２：４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボニトリルの製造

１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボニトリル（３.００ｇ、２２.７１ｍｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（２２.７１ｇ、２７２.４７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４３.９３ｇ、３１７.８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０５ｍＬ）に希釈した。この混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、そして有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで濃縮・乾燥した。この粗物質をイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた（２.５８ｇ、７１％）。
^１H NMR (400 MHz, DMF-d_６) δ 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (s, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 159.9, RT 1.21 分.

工程３：４−アミノ−７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボニトリルの製造

４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボニトリル（１.８９ｇ、１１.８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２.１１ｇ、１１.８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、引き続いて１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで濃縮・乾燥した。アセトンでトリチュレーションすると、２.７ｇ（９５.４％）の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.61 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 238.3 & 240.2, RT 2.19 分.

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−シアノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＥ（６.９ｍＬ）中の、４−アミノ−７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボニトリル（１.００ｇ、４.２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１.９５ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の炭酸ナトリウム（２Ｍ、６.３ｍＬ）を加えた。この混合物を１５分間脱ガスした。ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３０７ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。この混合物をセライト^{（登録商標）}ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）次いで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮・乾燥した。イスコ^{（登録商標）}によって精製する（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン次いでＥｔＯＡｃ）と、表題化合物（１.０ｇ、６９.４％）が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.20 s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.38 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.41 (s, 9H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 341.2, RT 3.16 分.

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−シアノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート

ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−シアノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１６４ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）、引き続いてギ酸アンモニウム（５９２ｍｇ、９.４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で１.５時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物をセライト^{（登録商標）}ろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。このろ液を濃縮・乾燥した。イスコ^{（登録商標）}によって精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、不純物のない生成物が得られた（５６.６ｍｇ、３５％）。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６ δ 8.08 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.41 (s, 9H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 343.1, RT 3.05 分.

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモ−６−シアノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−シアノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５４ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２８.０７ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥した。アセトンでトリチュレーションすると、生成物（６０ｍｇ、９０％）が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMF-d_６) δ 7.52 (s, 1H), 4.42-4.38 (m, 4H), 4.88-4.78 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.62 (s, 9H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 420.9 ％ 422.9, LC-MS RT 3.24 分.

工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−シアノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（４.２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモ−６−シアノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（９２.８９ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０.９８ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）の撹拌、脱ガス溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、０.２７２ｍＬ）を加えた。この反応物を加熱し（マイクロウェーブ１５０℃、１５分）、次いで室温に冷却した。この混合物をろ過した。このろ液を濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中２５〜１００％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた（７０.８ｍｇ、７１％）。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); LC-MS m/z [M+H]^＋ 549.2, RT 3.64 分.

工程８：表題化合物の製造

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−シアノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０.３ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１７時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して、塩基性（ｐＨ９）にし、層分離させた。この水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。この粗物質をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の２ＮＮＨ_３を用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、不純物を含まない生成物が得られた（６０ｍｇ、９１％）。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 449.2, RT 2.22 分.

実施例３３１：６−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル］−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルの製造

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）、引き続いてアセチルクロリド（８.８μＬ、０.１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。この粗物質をイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた（２０ｍｇ、３７％）。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.00-3.96 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.02 ( s, 3H), 2.04-1.88 (m, 4H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 491.3, RT 2.83 分.

実施例３３２：５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：６−ブロモ−２−（メチルチオ）−１,３−ベンゾチアゾールの製造

ＮａＣｌ−氷水浴で、ＣＨＣｌ_３（８５ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−１,３−ベンゾチアゾール（５.００ｇ、２７.５８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（４.２４ｍＬ、８２.８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、引き続いて酢酸（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。白色固形物をろ過し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）を加え、そしてこの有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮・乾燥した。所望の生成物が得られた（５.０ｇ、７０％）。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.30 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 2.79 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]^＋ 260.2 & 262.1, RT 3.65 分.

工程２：２−ベンジル−６−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾールの製造

６−ブロモ−２−（メチルチオ）−１,３−ベンゾチアゾール（４.２０ｇ、１６.１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８６ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）およびベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、６１.３４ｍＬ）の脱ガス混合物を、６０℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、この有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５０ｍＬ）、次いで水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。この粗物質をイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィー（ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、所望の生成物が得られた（１.５０ｇ、２８％）。
^１H NMR (400 MHz, アセトン-d_６) δ 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 4.44 (s, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 304.2 & 306.1, RT 4.02 分.

工程３：２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾチアゾールの製造

１,４−ジオキサン（３４ｍＬ）中の２−ベンジル−６−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾール（１.４０ｇ、４.１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.６１ｇ、６.２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１.２２ｇ、１２.４３ｍｍｏｌ）の脱ガス懸濁液に、１−１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン付加物（３０３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で７時間、引き続いて９０℃で１時間加熱した。この混合物をろ過し、そしてこのろ過ケーキをＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。このろ液を濃縮した。この粗物質をヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた（０.９２ｇ、６３％）。
^１H NMR (400 MHz, アセトン-d_６) δ 8.30 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 1.22 (s, 12H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 352.3, RT 3.88 分.

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３３０の製造の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾチアゾールを用いて、５１０ｍｇ（８７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.99 (s,1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H),3.81 (s, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 541.1, RT 3.40 分.

工程５：表題化合物の製造

実施例３３０の製造の工程８に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピロロ［２,１−］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、８０ｍｇ（７２.７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.05 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]+ 441.2, RT 2.28 分.

実施例３３３：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３３１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびアセチルクロリドを用いて、２７ｍｇ（５４.８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.04 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.76-1.60(m, 2H)
LC-MS m/z [M+H]^＋ 483.3, RT 2.76 分.

実施例３３４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

工程１：５−ブロモ−２−（メチルチオ）−１,３−ベンゾチアゾールの製造

５−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾール−２−チオール（３.０ｇ、１２.１９ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（４４ｍＬ）、ヨードメタン（０.８０ｍＬ、１２.８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０.６８ｇ、１２.１９ｍｍｏｌ）、およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０.３９ｇ、１.２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで濃縮した。この粗物質をヘキサン中１−２％ＥｔＯＡｃを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた（２.４ｇ、７６％）。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.02 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 2.79 (s, 3H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 260.3 & 262.2, RT 3.82 分.

工程２：２−ベンジル−５−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾールの製造

５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程２の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−ブロモ−２−（メチルチオ）−１,３−ベンゾチアゾールおよびベンジル亜鉛ブロミドを用いて、１.３０ｇ（４８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40-7.18 (m, 5H), 4.44 (s, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 304.3 & 306.3, RT 5.16 分.

工程３：２−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾチアゾールの製造

５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程３の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として２−ベンジル−５−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾールを用いて、０.４８ｇｍｇ（６６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 1.38 (s, 12H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 352.4, RT 4.25 分.

工程４：表題化合物の製造

実施例３３０の製造の工程８の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として２−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾチアゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート用いて、４１１ｍｇ（９５.６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.06 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.49 (d, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 5 H), 6.59 (s, 1H), 4.49 (s, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 3.42 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2 H), 1.48 (s, 9H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 541.2, RT 3.37 分.

実施例３３５：５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３３０の製造の工程８に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、２４０ｍｇ（７７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.36(m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]^＋ 441.2, RT 2.25 分.

実施例３３６：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３３１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびアセチルクロリドを用いて、１７.５ｍｇ（３２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (2H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 483.2, RT 3.02 分.

実施例３３７：５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−［１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３３１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびメタンスルホニルクロリドを用いて、２０ｍｇ（３４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.49 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84-7.78 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 2H), 3.84-3.78 ( m, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]^＋ 519.2, RT 3.13 分.

実施例３３８：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３５５の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、２１.６ｍｇ（３６.２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 526.2, RT 2.30 分.

実施例３３９：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３３１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびエチルイソシアネートを用いて、７ｍｇ（１２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.18 (t, 3H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 512.1, RT 3.05 分.

実施例３４０：５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３３０の製造の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシメチル）ボロン酸を用いて、８００ｍｇ（７６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 518.2, RT 3.45 分.

工程２：表題化合物の製造

実施例３３０の製造の工程８に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、６００ｍｇ（９９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.92 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 418.3, RT 2.28 分.

実施例３４１：２−（４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３５５の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、２０ｍｇ（１７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.89 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 503.9, RT 2.77 分.

実施例３４２：５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−７−｛１−［（ジメチルアミノ）−アセチル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ,Ｎ−ジメチルグリシン（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｕＬ、０.４８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８.８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、引き続いて５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＨＰＬＣによって精製した。２０ｍｇ（１７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.91 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.76 (td, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 503.3, RT 2.34 分.

実施例３４３：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３３１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびアセチルクロリドを用いて、２０ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.91 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.26 (td, 1H), 2.74 (td, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.72-1.60 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 460.4, RT 3.10 分.

実施例３４４：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３３０の工程７の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび（３−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸を用いて、３００ｍｇ（８８％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS m/z [M+H]^＋ 500.2, RT 3.47 分.

工程２：表題化合物の製造

実施例２９５の工程８の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−ベンジルオキシフェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、２５４ｍｇ（８８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz,CD_３OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 3H),3.28-3.12 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 400.2, RT 2.21 分.

実施例３４５：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−｛１−［（ジメチルアミノ）
アセチル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３４２の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびＮ,Ｎ−ジメチルグリシンを用いて、２０ｍｇ（２４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.90(s, 1H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.05 -2.97 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.06-1.98 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 485.3, RT 2.32 分.

実施例３４６：２−（４−｛４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３５５の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、２０ｍｇ（２３.６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.90 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 6H), 7.10 (s,1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 485.2, RT 2.29 分.

実施例３４７：３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−（アニリノカルボニル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３３０の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび（３−フェニルアミノカルボニルフェニル）ボロン酸を用いて、３３４ｍｇ（９６％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS m/z [M+H]^＋ 513.2, RT 3.13 分.

工程２：表題化合物の製造

実施例３３０の工程８の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−（アニリノカルボニル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、１０２ｍｇ（４３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD)δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.20-7.16 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 413.3, RT 1.86 分.

実施例３４８：３−｛４−アミノ−７−［１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル｝−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

実施例３４２の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルグリシンを用いて、１０ｍｇ（１８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ10.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 1H), 1.59-1.30 (m, 1H);
LC-MS m/z [M+H]^＋,498.4, RT 2.11 分.

実施例３４９：３−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル］−Ｎ−ベンジルベンズアミドの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルカルバモイル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３３０の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、３３５ｍｇ（９３.５％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS m/z [M+H]^＋,527.2, RT 3.05 分.

工程２：３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミドの製造

実施例３３０の工程８に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルカルバモイル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、１９８ｍｇ（８２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD)δ 8.00 (s, 1H, ), 8.90-8.88 (, m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.61-3.51 (m, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.08-1.98 (m 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 427.2, RT 0.57 分.

工程３：表題化合物の製造

実施例３３１の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミドおよびアセチルクロリドを用いて、２０ｍｇ（２６.０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD)δ 7.98 (s, 1H), 7.88-7.82 (m 2H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 3H), 4.06-3.98 (m,1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.78 (td, 1H), 2.20-2.08 (m, 5H), 1.73-1.63 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 469.3, RT 2.34 分.

実施例３５０：３−｛４−アミノ−７−［１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル｝−Ｎ−ベンジルベンズアミドの製造

実施例３４２の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルグリシンを用いて、１０ｍｇ（１８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD)δ 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 3H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 5H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 2H); 512.3,
LC-MS m/z [M+H]^＋ 512.3, RT 1.96 分.

実施例３５１：５−（２−ベンジル−３−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：２−ベンジル−３−クロロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（９５.９ｍｇ、０.７１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間４０℃で加熱し、室温に冷却し、次いで濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中の１−７％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるイスコ^{（登録商標）}クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた（１８０.１ｍｇ、８２％）。
^１H NMR (400 MHz, DMF-d_６)δ 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 1.34 (s, 12H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 369.2, RT 3.94 分.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−３−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３３０の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび２−ベンジル−３−クロロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、７０ｍｇ（５６％）の所望の生成物が単離された。
-MS m/z [M+H]^＋ 558.3, RT 3.38 分.

工程３：表題化合物の製造

実施例３３０の工程８に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−３−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、７０ｍｇ（９５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD)δ 7.85 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.58-3.47 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.05-2.95 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 458.4, RT 2.22 分.

実施例３５２：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−３−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３５５の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−３−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、２０ｍｇ（２４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, アセトン-d_６)δ 7.84 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 6H), 6.60 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 543.1, RT 2.32 分.

実施例３５３：５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３３０の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび２−ベンジル−３−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、７０ｍｇ（５５％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS m/z [M+H]^＋ 538.3, RT 3.06 分.

工程２：表題化合物の製造

実施例３３０の製造の工程８に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、９０ｍｇ（９３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD)δ 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.60-3.47 (m, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 438.2, RT 2.13 分.

実施例３５４：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３５５の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、２０ｍｇ（２３.６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD)δ 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.19 -7.12 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.30-2.21m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 523.2, RT 2.19 分.

実施例３５５：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５００ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１１ｕＬ、２.３６ｍｍｏｌ）、引き続いて２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９２ｕＬ、１.４２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。白色固形物をろ過し、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中０−１０％２ＮＮＨ_３を用いるイスコ^{（登録商標）}によって精製すると、３１３ｍｇ（５２.１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２)δ 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.82-7.70 (m, 5H), 7.62-7.60 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.70-3.59 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.79-2.50 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.36-2.24 (m,2H);
LC-MS m/z [M+H]^＋ 509.2, RT 2.09 分.

実施例３５６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１８８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１９ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および水（０.３ｍＬ）の撹拌混合物を、窒素を用いて脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物をマイクロウェーブ反応器中で１５０℃で１５分間照射した。この反応混合物をセライト^{（登録商標）}ろ過し、このパッドをメタノールで洗浄し、そしてこのろ液を真空下で濃縮した。この残渣をジクロロメタンと１Ｎ塩酸水溶液の間で分配した。このジクロロメタン抽出物を５％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）；ろ過し、そして真空下で濃縮すると、６１ｍｇ（収率３８％）の黄色の固形物が得られた。
^１H-NMR (CD_２Cl_２): δ 8.04 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.40 - 7.32 (m, 5 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.91 (br s, 2 H), 5,61 (s, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 341 [M+H]. RT = 2.44 分.

実施例３５７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

この表題化合物は、５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの代わりに５−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、実施例３５６の製造の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H NMR (CD_２Cl_２)：δ 8.04 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.40 - 7.32 (m, 5 H), 7.20 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.0 (br s, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 355 [M+H]. RT = 2.63 分.

実施例３５８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素雰囲気下で冷却（−３０℃）し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（５２.４ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３５分後、この混合物を真空下で濃縮し、そしてＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）で精製すると、１４８ｍｇ（９３％）のサンドカラーの固形物が得られた。
^１H-NMR (CD_２Cl_２): δ 8.04 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.40 - 7.31 (m, 5 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 5.52 (br s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 433 [M+H]. RT = 2.88 分.

実施例３５９：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ） −カルボキシラートの製造

この表題化合物は、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、実施例１の工程１の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
^１H-NMR (CD_３OD): δ 8.36 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.36 - 7.31 (m, 5 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 536 [M+H]. RT = 3.22 分.

実施例３６０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチル −７−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを用いて、実施例１の工程５の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H NMR (DMSO-d_６)：δ 8.57 (m, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 7.40 - 7.36 (m, 5 H), 7.17 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)
MS：LC/MS (+esi), m/z = 436 [M+H]. RT = 2.07 分.

実施例３６１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

この表題化合物は、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾオキサゾールを用いて、実施例１の工程４の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H-NMR (CD_２Cl_２)：δ 7.88 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.42 - 7.20 (m, 6 H), 6.50 (s, 1 H), 5.40 (br s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 2.08 (d, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)
MS：LC/MS (+esi), m/z = 525 [M+H]. RT = 3.30 分.

実施例３６２：５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、実施例１の工程５の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H-NMR (DMSO-d_６): δ 7.88 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.38 - 7.34 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.19 (m, 1 H), 3.01 (d, 2 H), 2.62 (dd, 2 H), 1.91 (d, 2 H), 1.60 - 1.50 (m, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 425 [M+H]. RT = 2.27 分.

実施例３６３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

この表題化合物は、２−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール.の代わりに２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾオキサゾールを用いて、実施例１の工程４の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H-NMR (CD_２Cl_２): δ 7.88 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.43 - 7.28 (m, 6 H), 6.51 (s, 1 H), 5.56 (br s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 3.38 (m, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 2.08 (dd, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 525 [M+H]. RT = 3.13 分.

実施例３６４：５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、実施例１の工程５の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H-NMR (DMSO-d_６): δ 8.41 (br s, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.41 - 7.34 (m, 5 H), 7.28 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.44 - 3.33 (m, 3 H), 3.08 (m, 2 H), 2.19 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H);
MS: LC/MS (+esi), m/z = 425 [M+H]. RT = 2.09 分.

実施例３６５：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

この表題化合物は、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの代わりに５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、実施例３５５の製造の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H-NMR (CD_３OD): δ 7.85 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.41 - 7.33 (m, 4 H), 7.28 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H),. 3.01 (s, 3 H),.2.43 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H);
MS: LC/MS (+esi), m/z = 510 [M+H]. RT = 2.15 分.

実施例３６６：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

この表題化合物は、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの代わりに５−（２−ベンジル−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、実施例の３５５の製造の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 7.89 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.39 - 7.34 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H),. 2.93 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 510 [M+H]. RT = 2.18 分.

実施例３６７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、実施例１の工程４の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H-NMR (CD_２Cl_２): δ 7.56 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.35 - 7.21 (m, 5 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.80 (br s, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 4.0 (s, 2 H), 3.31 (m, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 525 [M+H]. RT = 3.30 分.

実施例３６８：５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチル−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、実施例１の工程５の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
^１H-NMR (DMSO-d_６): δ 7.71 (m, 1 H), 7.34 - 7.15 (m, 6 H), 6.73 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.36 (m, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H);
MS: LC/MS (+esi), m/z = 453 [M+H]. RT = 1.26 分.

実施例３６９：２−（４−｛４−アミノ−５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピリデンヒドラジンカルボキシラートの製造

アセトン（１８５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（２５.１ｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（６ｇ）および１２滴の酢酸を加えた。この混合物を２.５時間加熱還流し、そして室温に冷却し、ろ過した。このろ液を濃縮すると、オフホワイト固体（３２ｇ、９８％）が得られた（これは、更に精製することなく次の工程に使用した）。
LC-MS [M+H]^＋ = 172.9, RT = 2.11 分.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロベンジル）−２−イソプロピリデンヒドラジンカルボキシラートの製造

粉末ＫＯＨ（４.２４ｇ、７５.４８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１.９７ｇ、５.８１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピリデンヒドラジンカルボキシラート（１０ｇ、５８.０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を激しく撹拌し、そして５０℃に加熱し、次に１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１３.１７ｇ、６９.６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。温度を８０℃に上昇させ、３時間持続し、そして室温に冷却した。この混合物を、洗浄水溶液のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。この有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮すると、黄色の油状物（１７.１１ｇ）が得られたが、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS [M+H]^＋ = 280.9, RT = 3.41 分.

工程３：（２−フルオロベンジル）ヒドラジン・二塩酸塩の製造

塩酸（３Ｍ、６０.６４ｍＬ、１８１.９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロベンジル）−２−イソプロピリデンヒドラジンカルボキシラート（１７ｇ、６０.６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの混合物を３時間、加熱還流し、そして濃縮した。この残渣をトルエン中に加え、そして濃縮し、次いで残渣にエーテルを加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、そしてろ過した。このろ過ケーキ（１２.２ｇ、９４％）をエーテルで洗浄し、高真空ポンプ上で乾燥した。
LC-MS [M-2HCl] = 141.0, RT = 0.25 分.

工程４：６−ブロモ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−３−アミンの製造

ｎ−ブタノール（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３.１９ｇ、１５.６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１３.１６ｍＬ、９３.８６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロベンジル）ヒドラジン・二塩酸塩（１０ｇ、４６.９３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの濃厚なスラリーを１２５℃で１８時間加熱した（この混合物は、９０℃で濁った溶液となった）。この反応混合物を、水および酢酸エチル中に注いだ。この有機層を単離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。その結果生じる淡い褐色の固形物をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に入れ、そしてこの懸濁液を１５分間撹拌し、ろ過した。このろ過ケーキを極めて少量のＤＣＭおよびヘキサンで洗浄し、そして高真空ポンプで乾燥すると、この生成物が淡褐色固形物（１.５５ｇ、３１％）として得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 320.3, 322.3, RT = 2.33 分.

工程５：２−（２−フルオロベンジル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−アミンの製造

ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１.５ｇ、４.６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（２.３８ｇ、９.３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２.７６ｇ、２８.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０.１２ｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を更に５分間脱ガスし、そして８５℃で２時間加熱し、そして室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライト^{（登録商標）}ろ過し、次に濃縮して酢酸エチルを除去した。この残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ、次に１０分間撹拌した。この混合物をセライト^{（登録商標）}ろ過し、これを水、引き続いて酢酸エチルですすいだ。このろ液を水および塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。この残渣をヘキサン中２０％酢酸エチル中に入れ、そしてこの混合物をで３０分間撹拌し、ろ過した。褐色のろ過ケーキをヘキサンで洗浄し、そしてポンプを用いて乾燥した（１.１７ｇ、６８％）。
LC-MS [M+H]^＋ = 368.3, RT = 2.62 分.

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０.５ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−フルオロベンジル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（０.６９５ｇ、１.８９ｍｍｏｌ）、固体のＮａ_２ＣＯ_３（０.４ｇ、３.７９ｍｍｏｌ）および水（１.９ｍＬ）を加えた。この溶液を１０分間脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１４６ｇ、０.１２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を更に１０分間脱ガスした。この混合物を１１０℃で１時間１５分加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物をセライト^{〔登録商標）}プラグろ過し、そしてこのろ液を濃縮した。この粗製物をヘキサン中４０−１００％酢酸エチルを用いるイスコ^{（登録商標）}器材によって精製した。
LC-MS [M+H]^＋ = 557.2, RT = 2.65 分.

工程７：５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

塩化水素（２.１１ｍＬ、１,４−ジオキサン中４Ｍ）を、１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０.４７ｇ、０.８４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。このろ過ケーキを酢酸エチル／メタノール（８：２）中に入れ、この懸濁液に飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。この混合物を固形物が観察されなくなるまで撹拌し、次いで有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、この残渣をＨＰＬＣ（２〜８０％アセトニトリル）で精製すると、生成物（０.４ｇ.１００％）が得られた。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 6.84 - 6.93 (m, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 3.30 - 3.37 (m, 1 H) 3.15 (d, 2 H) 2.79 (dd, 2 H) 2.07 (d, 2 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 457.3, RT = 0.26 分.

工程８：表題化合物の製造

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.０２４ｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.１１ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、メタノールで希釈し、そして濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.87 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.11 - 7.35 (m, 5 H) 7.01 (d, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 5.50 - 5.55 (m, 4 H) 4.25 (s, 2 H) 2.90 - 3.30 (m, 11 H) 2.30 (dt, 2 H) 2.10 (d, 2 H) 1.83 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 542.3, RT = 0.31 分.

下記に例示した更なる化合物が、容易に入手でき、および／またはその合成が本明細書中で教示されているしかるべき出発物質を用い、本明細書中に述べられている方法プロセス、または本技術分野で知られている他の標準的な化学的方法を使用して製造された。

実施例３７０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３６９の工程６に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを用いて、５２０ｍｇ（７７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.81 - 7.66 (m, 2.H) 7.24 - 7.32 (m, 5 H) 6.90 (d, 1 H) 6.58(s, 1 H) 5.42 (m, 4 H) 4.22 (d, 2 H) 4.19 (s, 1 H) 3.31 (m, 1 H) 2.10 (d, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 539.2, RT = 2.55 分.

実施例３７１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３６９の工程６に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として１−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用いて、１２０ｍｇ（４４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.88 (s, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 5 H) 7.13 - 7.23 (m, 4 H) 6.54 (s, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 2.91 (s, 2 H) 2.08 (s, 2 H) 1.65 (dd, 2 H) 1.46 (s, 9 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 539.0, RT = 2.86 分.

実施例３７２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３６９の工程６に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として２−（シクロヘキシルメチル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、３９０ｍｇ（７５％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 530.2, RT = 3.31 分.

実施例３７３：５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、１３０ｍｇ（９４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 7.12 - 7.39 (m, 7 H) 6.64 (s, 1 H) 5.40 - 5.45 (m, 2 H) 3.40 - 3.61 (m, 3 H) 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 2.34 - 2.42 (m, 2 H) 1.85 - 2.03 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 439.3, RT = 0.25 分.

実施例３７４：５−［２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、４３０ｍｇ（８８％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.36 (s, 1 H) 7.78 - 7.83 (m, 2 H) 7.63 (d, 1 H) 7.15 - 7.38 (m, 5 H) 6.58 (s, 1 H) 5.72 (s, 2 H) 3.33 - 3.39 (m, .1 H) 3.09 - 3.19 (m, 2 H) 2.78 (td, 2 H) 2.08 (dd, 2 H) 1.64 - 1.76 (m, 2 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 442.2, RT = 2.04 分.

実施例３７５：５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、１０ｍｇ（２１％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 442.2, RT = 1.05 分.

実施例３７６：５−（２−ベンジル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、１２０ｍｇ（７６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.48 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 7 H) 6.89 (d, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 5.65 (s, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, .1 H) 3.09 - 3.19 (m, 2 H) 2.80 (td, 2 H) 2.08 (dd, 2 H) 1.69 - 1.77 (m, 2 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 442.3, RT = 1.14 分.

実施例３７７：７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、４００ｍｇ（１１３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.58 (d,1 H) 8.51 (dd, 1 H) 8.49 (d, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 3 H) 7.64 - 7.66 (m, 1 H) 7.44 (ddd, 1 H) 7.25 (dd, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.13 - 3.23 (m, 2H) 2.39 (dd, 2 H) 2.34 (d, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 425.3, RT = 1.03 分.

実施例３７８：７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、３７０ｍｇ（９９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.53 (d, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.37 (ddd, 1 H) 7.25 (dd, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 5.78 (s, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 1 H) 3.13 - 3.23 (m, 2 H) 2.78 - 2.84 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.75 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 425.3, RT = 1.18 分.

実施例３７９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の工程７に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、１００ｍｇ（６５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ8.31 (d, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 3 H), 7.25 - 7.45 (m, 6 H), 6.56 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.19 -3.45 (m, 3 H), 2.87 - 2.91 (m, 2 H), 2.13 (d, 2 H), 1.65 -1.79 (s, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 425.3, RT = 1.18 分.

実施例３８０：５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

ＴＦＡを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０.２５ｇ、０.４７２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの混合物を４.５時間撹拌し、そして濃縮した。この残渣をＤＣＭ中に入れ、数滴のトリエチルアミンを加え、そしてこの混合物をイスコ^{（登録商標）}器材（ＤＣＭ中、１％トリエチルアミンおよび１０％メタノール）によって精製した。所望のフラクションを濃縮し、そしてこの油状の残渣をＨＰＬＣ（５〜９０％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製すると、生成物（２０ｍｇ、９％）が得られた。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.27 (d, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.83 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.29 (d, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 3 H) 3.19 - 3.22 (m, 2 H) 2.41 (d, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 3 H) 145 - 1.97 (m, 5 H) 0.89 - 1.36 (m, 5 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 430.4, RT = 0.99 分.

実施例３８１：５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３８０に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、２０ｍｇ（４０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.29 (d, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.83 (dd, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.28 (d, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 3 H) 3.19 - 3.22 (m, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 1 H) 2.41 (d, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 8 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 402.2, RT = 1.93 分.

実施例３８２：５−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３８０に述べられている方法と同様な方法で、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−５−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、１０ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.37 (s, 1H) 7.81 - 7.85 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.32 (d, 2 H) 3.41 - 3.55 (m, 3 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 2.36 (d, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 1.41 - 1.47 (m, 1 H) 0.65 - 0.70 (m, 2 H) 0.51 (dt, 2 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 388.3, RT = 0.42 分.

実施例３８３：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにアセチルクロリドを用いて、４０ｍｇ（４１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 7.87 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H) 6.99 (d, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 5.71 (br, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 4.70 (d, 1 H) 4.32 (br, 2 H) 3.91 (s, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 2.74 (d, 1 H) 1.99 - 2.22 (m, 5 H) 1.62 - 1.73 (m, 2 H) LC-MS [M+H]^＋ = 499.3, RT = 2.29 分.

実施例３８４：２−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、６０ｍｇ（４１％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 524.3, RT = 1.36 分.

実施例３８５：（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにアセチルクロリドを用いて、２０ｍｇ（３８％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 481.3, RT = 2.10 分.

実施例３８６：５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにメチルスルホニルクロリドを用いて、１０ｍｇ（１５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.82 (s, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 6 H) 6.93 (d, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 3.87 (d, 2 H) 3.31 (dt, 1 H) 2.94 (d, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 2.25 (d, 2 H) 1.87 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 517.3, RT = 2.21 分.

実施例３８７：４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルカルバミルクロリドを用いて、４０ｍｇ（４６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ ppm 7.82 (s, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 6 H) 6.96 (d, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 3.79 (d, 2 H) 3.41 (dt, 1 H) 3.01 (d, 2 H) 2.86 (s, 6 H) 2.16 (d, 2 H) 1.77 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 510.2, RT = 2.21 分.

実施例３８８：４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルスルファモイルクロリド(dimethysulfomoyl chloride)を用いて、５０ｍｇ（５２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ ppm 7.85 (s, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 6 H) 6.81 (d, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.16 (s, 2 H, NH_２) 5.56 (s, 2 H, NH_２) 5.44 (s, 2 H) 3.74 (d, 2 H) 3.31 (dt, 1 H) 3.02 (d, 2 H) 2.82 (d, 6 H) 2.15 (d, 2 H) 1.78 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 546.3, RT = 2.29 分.

実施例３８９：２−｛４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（３−アミノ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、３０ｍｇ（３１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.79 (s, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 6 H) 6.93 (d, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 5.49 (s, 2 H) 3.12 - 3.31 (m, 3 H) 2.94 - 3.11 (m, 8 H) 2.31 (dt, 2 H) 2.10 (d, 2 H) 1.87 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 524.3, RT = 1.35 分.

実施例３９０：−（４−｛４−アミノ−５−［２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−［２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、３０ｍｇ（３１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.25 (s, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 2 H) 7.62 (d, 1 H) 7.16 - 7.40 (m, 5 H) 6.59 (s, 1 H) 5.69 (s, 2 H) 2.93 - 3.30 (m, 11 H) 2.30 (td, 2 H) 2.09 (s, 2 H) 1.87 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 527.3, RT = 2.01 分.

実施例３９１：４−｛４−アミノ−５−［２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルカルバミルクロリドを用いて、３０ｍｇ（３１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.35 (s, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H) 7.63 (d, 1 H) 7.15 - 7.41 (m, 5 H) 6.59 (s, 1 H) 5.72 (s, 2 H) 3.79 (d, 1 H) 3.39 - 3.42 (m, 1 H) 2.99 (td, 2 H) 2.85 (s, 6 H) 2.12 (d, 2 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 513.2, RT = 2.54 分.

実施例３９２：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにアセチルクロリドを用いて、３０ｍｇ（５５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.34 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 7.19 (d, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 5.61 (s, 2 H) 4.63 (d, 1 H) 4.00 (d, 1 H) 3.45 (tt, 1 H) 3.25 (td, 1 H) 2.75 (td, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 5 H) 1.62 - 1.72 (m, 2 H).

実施例３９３：５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、３.２ｍｇ（７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.62 (s, 1H) 8.18 (s, 1 H) 7.91 (d, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.17 (dd, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 2.42 - 2.68 (m, 3 H) 3.00 (d, 1 H) 2.86 (d, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.37 (d, 5 H) 2.02 - 2.19 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 520.3, RT = 2.62 分.

実施例３９４：４−｛４−アミノ−５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルカルバミルクロリドを用いて、２０ｍｇ（４９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.05 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.10 (ddd, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 5.61 (s, 2 H) 3.79 (d, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 2.97 (td, 2 H) 2.84 (s, 6 H) 2.17 (d, 1 H) 2.14 (s, 1 H) 1.76 - 1.71 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 513.1, RT = 2.57 分.

実施例３９５：４−｛４−アミノ−５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルスルファモイルクロリドを用いて、２０ｍｇ（４６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.06 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.10 (ddd, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 5.61 (s, 2 H) 3.81 (d, 2 H) 3.39 (m, 1 H) 3.05 (td, 2 H) 2.85 (s, 6 H) 2.18 (d, 1 H) 2.15 (s, 1 H) 1.87 - 1.79 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 549.3, RT = 2.74 分.

実施例３９６：７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２０ｍｇ（４０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.31 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.38 (dd, 2 H) 7.22 (d, 1 H) 7.08 (t, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.05 (d, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 2.30 (dd, 2 H) 2.12 (d, 2 H) 1.87 - 1.77 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 527.2, RT = 2.14 分.

実施例３９７：７−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−５−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−（２−ベンジル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、４０ｍｇ（４３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.44 (s, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.19 - 7.38 (m, 5 H) 6.87 (d, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 5.62 (s, 2 H) 2.92 - 3.31 (m, 11 H) 2.21 (td, 2 H) 2.02 (dd, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 527.4, RT = 2.09 分.

実施例３９８：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにアセチルクロリドを用いて、２０ｍｇ（４０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.47 (s, 1 H) 7.47 - 7.87 (m, 2 H) 7.82 - 7.86 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 7.43 (dd, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 4.76 (dd, 1 H) 4.02 (dd, 1 H) 3.21 - 3.50 (m, 2 H) 2.82 (dd, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 5 H) 1.88 (dt, 2H).
LC-MS [M+H]^＋ = 467.4, RT = 0.44 分.

実施例３９９：７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、５０ｍｇ（６０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.57 (s, 1 H) 8.49 (d, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.65 - 7.84 (m, 4 H) 7.41 (dd, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 5.70 (s, 2 H) 3.84 (d, 2 H) 3.34 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 5 H) 2.24 (dd, 2 H) 1.87 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 503.3, RT = 0.75 分.

実施例４００：４−｛４−アミノ−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルカルバミルクロリドを用いて、５０ｍｇ（６５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.57 (s, 1 H) 8.49 (d, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 7.42 (dd, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 3.76 (d, 2 H) 3.34 (m, 1 H) 2.94 (dd, 2 H) 2.84 (s, 6 H) 2.06 (dd, 2 H) 1.73 (dt, 2 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 496.4, RT = 1.08 分.

実施例４０１：４−｛４−アミノ−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルスルファモイルクロリドを用いて、５０ｍｇ（６０％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.58 (s, 1 H) 8.32 (d, Hz, 1 H) 7.72 - 7.88 (m, 4 H) 7.42 (dd, 1 H) 7.26 (dd, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 3.82 (d, 1 H) 3.31 - 3.41 (m, 1 H) 3.05 (td, 2 H) 3.87 (s, 6 H) 3.19 (d, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 532.3, RT = 1.67 分.

実施例４０２：２−（４−｛４−アミノ−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、６０ｍｇ（６５％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.60 (s, 1 H) 8.48 (d, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 7.78 - 7.81 (m, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.44 (dd, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 5.74 (s, 2 H) 3.09 - 3.35 (m, 8 H) 2.94 (s, 3 H) 2.28 (d, 2 H) 2.06 (dd, 2 H) 1.86 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 510.3, RT = 1.06 分.

実施例４０３：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにアセチルクロリドを用いて、４３ｍｇ（８３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.58 (d, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.65 - 7.81 (m, 3 H) 7.39 (s, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 3 H) 6.57 (s, 1 H) 5.78 (s, 2 H) 4.68 (d, 1 H) 4.02 (d, 1 H) 3.21 - 3.41 (m, 2 H) 2.76 (dd, 1 H) 2.01 - 2.19 (m, 5 H) 1.87 (dt, 2 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 467.4, RT = 2.07 分.

実施例４０４：７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、３０ｍｇ（４６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.57 (d, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.65 - 7.76 (m, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 3 H) 6.57 (s, 1 H) 5.72 (s, 2 H) 3.85 (d, 2 H) 3.34 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 5 H) 2.26 (dd, 2 H) 1.87 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 503.3, RT = 2.26 分.

実施例４０５：４−｛４−アミノ−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルカルバミルクロリドを用いて、５０ｍｇ（６９％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.57 (s, 1 H) 8.49 (d, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 7.42 (dd, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 3.76 (d, 2 H) 3.34 (m, 1 H) 2.94 (dd, 2 H) 2.84 (s, 6 H) 2.06 (dd, 2 H) 1.73 (dt, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 496.2, RT = 2.26 分.

実施例４０６：２−（４−｛４−アミノ−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、７７−ピペリジン−４−イル−５−［２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、３０ｍｇ（３６％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 510.3, RT = 1.56 分.

実施例４０７：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにアセチルクロリドを用いて、１３ｍｇ（１６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.25 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 4.65 (dd, 1 H) 4.26 - 4.31 (m, 2 H) 4.04 (dd, 1 H) 3.50 (dt, 1 H) 3.27 (dd, 1H) 2.80 (dd, 1 H) 2.12 - 2.22 (m, 6 H) 1.67 - 1.77 (m, 7 H) 1.06 - 1.29 (m, 5 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 472.3, RT = 2.66 分.

実施例４０８：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、１１ｍｇ（１６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.25 (s, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 4.29 (d, 2 H) 3.85 (d, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 2.94 (td, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 1.58 - 2.24 (m, 10 H) 1.07 - 1.30 (m, 5 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 508.3, RT = 2.86 分.

実施例４０９：４−｛４−アミノ−５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルカルバミルクロリドを用いて、２１ｍｇ（３１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.25 (s, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 4.28 (d, 2 H) 3.83 (d, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 2.97 (td, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 1.99 - 2.16 (m, 3 H) 1.58 - 1.85 (m, 7 H) 1.04 - 1.27 (m, 5 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 501.6, RT = 3.04 分.

実施例４１０：４−｛４−アミノ−５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルスルファモイルクロリドを用いて、１０ｍｇ（１６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.11 (s, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 4.27 (d, 2 H) 3.81 (d, 2 H) 3.31 - 3.45 (m, 1 H) 3.05 (td, 2 H) 2.84 (s, 6 H) 1.99 - 2.16 (m, 3 H) 1.58 - 1.85 (m, 7 H) 1.04 - 1.31 (m, 5 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 501.6, RT = 3.04 分. LC-MS [M+H]^＋ = 537.3, RT = 2.93 分.

実施例４１１：２−（４−｛４−アミノ−５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、１０ｍｇ、（１４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ p8.26 (s, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 4.30 (d, 2 H) 2.94 - 3.31 (m, 10 H) 1.58 - 2.31 (m, 12 H) 1.04 - 1.31 (m, 6 H). LC-MS [M+H]+ = 501.6, RT = 3.04 分.
LC-MS [M+H]^＋ = 515.3, RT = 2.26 分.

実施例４１２：７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにアセチルクロリドを用いて、４８ｍｇ（６２％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 444.3, RT = 2.37 分.

実施例４１３：５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３６９の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用い、５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、６１ｍｇ（７３％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 480.3, RT = 2.59 分.

実施例４１４：４−｛４−アミノ−５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用い、そして２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルカルバミルクロリドを用いて、６０ｍｇ、（８５％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 473.3, RT = 2.55 分.

実施例４１５：４−｛４−アミノ−５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造

実施例３６９に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−［２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、３８ｍｇ、（５５％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 487.3, RT = 1.96 分.

実施例４１６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの製造

ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３.０ｇ、１４.７８ｍｍｏｌ）の橙色の溶液に、ヒドラジン水和物（１１.１ｇ、１０.７８ｍＬ、２２１.６６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの濃厚な橙色のスラリーを油浴中、１２５℃で２１時間加熱し（６５℃で透明になった）、そして室温に冷却した。この混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）に注いだ。この水層を単離し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。この生成物を、カラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル（ヘキサン中））によってクリーム色の固形物として単離した（０.８６ｇ、３０％）。
LC-MS [M+H]^＋ = 197.1, RT = 2.64 分.

工程２：２−ベンジル−５−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの製造

１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５.０ｇ、２５.３８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（５.４ｇ、３０.４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流加熱し、その後室温に冷却した。このスラリーを冷却した１,４−ジオキサンで希釈し、ろ過した。このろ過ケーキを冷却した１,４−ジオキサンで、引き続いて冷却したエーテルで洗浄した。このろ過ケーキをＤＣＭ／水混合物に入れ、引き続いて固体ＮａＨＣＯ_３をゆっくり添加した。この混合物を水層が塩基性になるまで撹拌した。この有機層を単離し、塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。この生成物（５.５７ｇ、７６％）が、イスコ^{（登録商標）}器材を用い、０−６５％酢酸エチル（ヘキサン中）のグラジエントを用いて単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 288.0, RT = 3.46 分.

工程３：２−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造

１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（０.６０ｇ、２.０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（０.６４ｇ、２.５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０.６２ｇ、６.２７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０.０５ｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を更に５分間脱ガスした。この混合物を８５℃で３時間加熱し、そして室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト^{（登録商標）}ろ過し、そしてこのろ液を濃縮した。この残渣をシリカゲルパッドに通し、そして２５％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出した。所望のフラクションを濃縮すると、生成物を白色ワックス状の固形物として得た（０.６０ｇ、８６％）。
LC-MS [M+H]^＋ = 335.2, RT = 3.76 分.

工程４：１−（トリフルオロアセチル）ピペラジンの製造

エチルトリフルオロアセタート（３４.５４ｍＬ、２８７.３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のピペラジン（２５.０ｇ、２８７.３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、室温で加え、次にこの反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。油状の残渣をエーテル中に入れ、そしてろ過し、次にろ過ケーキをエーテルで洗浄した。このろ液を濃縮すると、透明な油状物（２４.３７ｇ、４７％）が得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 183.1, RT = 1.07 分.

工程５；７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例８３の工程１に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として１−（トリフルオロアセチル）ピペラジンを用いて、１.４４ｇ、（４８％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 329.0, RT = 1.10 分.

工程６；５−ブロモ−７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例８３の工程２に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、１.２４ｇ、（６５％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 408.0= 1.61 分.

工程７：表題化合物の製造

実施例８３の工程３に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−ブロモ−７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、１４ｍｇ、（１１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.05 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 6 H) 6.68 (s, 1 H) 5.63 (s, 4 H) 4.01 (s, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 4 H) 2.64 (td, 2.24 Hz, 4 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 5.35.1, RT = 2.50 分.

実施例４１７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例８３の工程３に述べられている方法と同様な方法で、出発物質として５−ブロモ−７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、１４ｍｇ、（１１％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.05 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.32 - 7.42 (m, 5 H) 7.24 (dd, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 5.80 (br, 2 H) 5.62 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 4 H) 2.59 - 2.69 (m, 4 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 535.2, RT = 2.51 分

実施例４１８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

方法Ａ
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（０.０４５ｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１ｍＬ）および６％ＫＯＨ水溶液（０.５ｍＬ）の混合物を加え、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌し、そして濃縮した。この残渣をメタノール溶液としてＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いて精製した；３３ｍｇ（８９％）。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.04 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 5 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.79 (br, 2 H) 5.62 (s, 2 H) 3.88 - 3.94 (m, 2 H) 2.81 - 2.88 (m, 4 H) 2.51 (s, 4 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 439.0, RT = 2.07 分

方法Ｂ
ＣＨ_３ＣＮ（１４ｍｌ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（０.４７ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ヨウ化ナトリウム（０.５２ｇ、３.４７ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシラン（０.３８ｇ、３.４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、そして撹拌を１時間継続した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、層分離させた。有機層をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、そして濃縮すると、黄色の泡状固形物（０.３ｇ、７９％）が得られた。
LC-MS [M+H]^＋ = 439.0, RT = 2.07 分,

実施例４１９：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの製造

工程１：７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

前記Ａの方法の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として７−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、８５０ｍｇ、（１００％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 233.1, RT = 1.04 分

工程２；ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの製造

ＴＨＦ（８.５ｍＬ）／ＤＣＭ（８.５ｍＬ）中の７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（０.８５ｇ、３.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５６ｍＬ、４.０３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０.８８ｇ、４.０３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温に暖め、更に１８時間撹拌し、そして濃縮した。この残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した（これは更に精製することなく次の工程に使用された）。
LC-MS [M+H]^＋ = 332.8, RT = 1.17 分

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの製造

実施例４の工程６の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを用いて、０.６０ｇ、（５３％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+]^＋ = 410.7, RT = 1.90 分

工程４：表題化合物の製造

実施例８３の工程３に述べられている方法と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、５２０ｍｇ、（６６％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ 8.06 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.32 - 7.42 (m, 5 H) 7.24 (dd, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 3.91 - 3.96 (m, 2 H), 3.44 - 3.39 (m, 4 H) 2.46 - 2.54 (m, 4 H) 1.44 (s, 9 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 438.7, RT = 2.42 分

実施例４２０：５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造

ＤＭＥ（７５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３.０ｇ、１５.２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（５.８０ｇ、２２.８４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８.９７ｇ、９１.３５ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０.３７ｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を更に５分間脱ガスした。この混合物を８５℃で１８時間加熱し、そして室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライト^{（登録商標）}ろ過した。このろ液を水および塩水で順に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。この残渣を０−２５％酢酸エチル（ヘキサン中）を用いるイスコ^{（登録商標）}器材によって精製した。所望のフラクションを濃縮すると、生成物がオフホワイトワックス状固形物として得られた（２.８９ｇ、７８％）。
LC-MS [M+H]^＋ = 245.2, RT = 3.18 分.

工程２：２−エチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造

酢酸エチル（７.５ｍＬ）中の６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０.６３ｇ、２.５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０.６５ｇ、３.３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、室温で５時間撹拌した（約０.５時間後に、白色懸濁液となった）。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。この水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、集められた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、そして濃縮した。この粗製物を０−４０％酢酸エチル（ヘキサン中）を用いるイスコ^{（登録商標）}器材を使用して精製した。
LC-MS [M+H]^＋ = 273.2, RT = 3.27 分.

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例８３の工程３に述べられている方法と同様に、出発物質として２−エチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、８１ｍｇ、（７２％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]^＋ = 462.2, RT = 2.84 分.

工程４：表題化合物の製造

実施例３８０に述べられている方法と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、３０ｍｇ（５２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.30 (m, 1 H) 7.80 - 7.83 (m, 2H) 7.23 -35 (m, 2 H) 6.61 (s, 1H) 4.53 (q, 2 H) 3.56 (m, 1 H) 3.25 (d, 2 H) 2.90 (m, 2 H) 2.15 (d, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.62 (t, 3 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 362.2, RT = 0.26 分

実施例４２１：５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３８０に述べられている方法と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、２３ｍｇ（４２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 8.15 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.78 (dd, 1 H) 7.66 (q, 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 4.22 (s, 3 H) 3.33 - 3.42 (m, 1 H) 3.13 - 3.21 (m, 2 H) 2.82 (td, 2 H) 2.13 (d, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 348.2, RT = 1.20 分

実施例４２２：５−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例８３の工程３に述べられている方法と同様に、出発物質として２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて、２１０ｍｇ、（３２％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ ppm 7.85 (s, 1 H) 7.57 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 6 H) 6.49 (s, 1 H) 5.48 (br, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 3.39 (m, 1 H) 2.91 (m, 2 H) 2.10 (d, 2 H) 1.66 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 524.2, RT = 2.54 分.

工程２：表題化合物の製造

実施例３８０に述べられている方法と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、９０ｍｇ（５３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.78 (s, 1 H) 7.53 -7.62 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 6 H) 6.45 (s, 1 H) 4.23 - 4.28 (m, 2 H) 3.38 (m, 1 H) 3.11 - 3.19 (m, 2 H) 2.79 (td, 2 H) ) 2.10 (s, 1 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 1.71 (qd, 2 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 424.2, RT = 1.11 分

実施例４２３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例８３の工程３に述べられている方法と同様に、出発物質として２−ベンジル−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて、１９０ｍｇ、（３４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_２Cl_２) δ ppm 7.88 (s, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 5 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 4.34 (s, 2 H) 4.23 (s, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.40 (m, 1 H) 2.92 (s, 2 H) 2.11 (s, 2 H) 1.68 - 1.65 (m 2 H) 1.48 (s, 9 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 537.9, RT = 2.47 分.

実施例４２４：５−（２−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例８３の工程３に述べられている方法と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、９０ｍｇ（５３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.85 (s, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 6 H) 6.60 - 6.62 (m, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.49 - 3.60 (m, 3 H) 3.19 (td, 2 H) 2.38 (d, 2 H) 1.98 - 2.10 (m, 2 H)
LC-MS [M+H]^＋ = 438.2, RT = 1.22 分

実施例４２５：５−（２−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例３８０に述べられている方法と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、９０ｍｇ（５３％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz, CD_３OD) δ 7.81 (s, 1 H) 7.53 -7.62 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 6 H) 6.45 (s, 1 H) 4.23 - 4.28 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.38 (m, 1 H) 3.11 - 3.19 (m, 2 H) 2.79 (td, 2 H) ) 2.10 (s, 1 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 1.71 (qd, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 438.0, RT = 1.19 分.

実施例４２６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、４３ｍｇ（４４％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz,CD_２Cl_２) δ 8.03 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 2 H), 7.32 - 7.43 (m, 6 H), 6.55 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 2.95 - 3.02 (m, 2 H), 2.43 - 2.51 (m, 6 H), 1.72 - 1.83 (m, 6 H), 1.62 (qd, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 466.1, RT = 2.11 分

実施例４２７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−モルホリン−４−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン

実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、７８ｍｇ（７７％）の所望の生成物が単離された。
^１H NMR (400 MHz,CD_２Cl_２) δ 8.03 (d, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 6 H), 6.54 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 3.61 - 3.68 (m, 4 H), 2.95 - 3.01 (m, 2 H,) 2.33 - 2.43 (m, 6 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.55 - 1.64 (m, 2 H).
LC-MS [M+H]^＋ = 482.1, RT = 2.04 分

実施例４２８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−ブチル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（２８.６ｍｇ、０.２ｍｍｏＬ、２.０当量）、トリエチルアミン（３０.３ｍｇ、０.３００ｍｍｏＬ、３.０当量）、およびヨウ化ナトリウム（０.１５０ｍｇ、０.００１ｍｍｏＬ、０.０１当量）を、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（４７.５ｍｇ、０.１ｍｍｏＬ、１当量）および１.５ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に加えた。この反応混合液を５５℃で１７時間振とうした。この反応物をろ過し、ろ液を塩基性ＨＰＬＣ (X-bridge 30×100 column;１０％ＡＣＮ〜９０％Ｈ_２Ｏ）によって精製すると、２３.２０ｍｇ（４３％）の所望の生成物が得られた。
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2H), 7.88 (s, 4H), 7.58 (s, 3 H), 7.35 (s, 5 H), 7.15 (s, 2 H), 5.65 (s, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.33 (s, 1 H), 1.57 (s, 8 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 538.3, RT = 2.68 分.

下記に例示されている更なる化合物は、容易に入手できる、および／またはその合成が本明細書中に教示されている、しかるべき出発物質を選択し、そして上記に述べられている方法プロセスあるいは本技術分野で知られている標準的な化学的プロセスを用いることによって、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−ブチル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造の場合に述べられているのと同様に製造された。いくつかの例では、溶媒サプレッションのために、フローＮＭＲを用いているＮＭＲシグナルでは、強度が弱いか、幅広いか、あるいはない場合がある。

実施例４２９：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ブチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミドの製造

^１H-NMR (DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.87 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 5 H) 7.14 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 5.65 (s, 4 H) 2.89 (s, 3 H) 2.77 (s, 2 H) 1.59 (s, 2 H) 1.49 (s, 5 H) 1.32 (s, 2 H) 1.06 (s, 5 H) 0.95 (s, 3 H)；
MS LC-MS [M+H]^＋ = 579.4, RT = 2.72 分.

実施例４３０：（１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−２−イル）メタノールの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 5 H) 7.13 (s, 2 H) 5.65 (s, 3 H) 3.11 (s, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.74 (s, 2 H) 1.59 (s, 2 H) 1.48 (s, 4 H) 1.32 (s, 1 H) 1.22 (s, 3 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 510.3, RT = 2.63 分.

実施例４３１：（１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−３−イル）メタノールの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.76 (s, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.31 (s, 2 H) 5.53 (s, 1 H) 3.47 (s, 18 H) 3.26 - 3.29 (m, 2 H) 2.76 (s, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 1.67 (s, 1 H) 1.43 (s, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 510.3, RT = 2.61 分.

実施例４３２：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−３−オールの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 4 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 7 H) 5.65 (s, 3 H) 4.52 (s, 1 H) 3.58 (s, 1 H) 2.89 (s, 4 H) 1.37 (s, 8 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 496.3, RT = 2.60 分.

実施例４３３：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ブチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 9 H) 5.65 (s, 4 H) 3.67 (s, 1 H) 2.88 (s, 5 H) 1.49 (s, 9 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 540.3, RT = 2.67 分.

実施例４３４：２−（１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−４−イル）エタノールの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 5 H) 7.14 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 5.65 (s, 3 H) 4.27 (s, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.78 (s, 2 H) 1.78 (s, 1 H) 1.56 (s, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.31 (s, 5 H) 1.08 (s, 3 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 524.3, RT = 2.61 分.

実施例４３５：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−４−オールの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 4 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 7 H) 5.65 (s, 4 H) 4.46 (s, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 1.92 (s, 1 H) 1.41 (s, 7 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 496.3, RT = 2.59 分.

実施例４３６：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−４−カルボキサミドの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 4 H) 7.15 (s, 3 H) 6.65 (s, 1 H) 5.65 (s, 3 H) 3.26 (s, 4 H) 2.89 (s, 4 H) 2.01 (s, 1 H) 1.81 (s, 2 H) 1.62 (s, 1 H) 1.51 (s, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 523.3, RT = 2.61 分.

実施例４３７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.79 (s, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 4 H) 7.15 (s, 2 H) 5.65 (s, 3 H) 2.89 (s, 4 H) 1.49 (s, 9 H) 0.79 (d, J=5.26 Hz, 5 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 494.3, RT = 2.69 分.

実施例４３８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 12 H) 5.65 (s, 3 H) 3.59 (s, 2 H) 2.82 (s, 4 H) 1.29 (s, 10 H) 0.73 (s, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 494.3, RT = 2.68 分.

実施例４３９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（３,５−ジメチルピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 3 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 6 H) 5.65 (s, 3 H) 2.89 (s, 4 H) 1.51 (s, 8 H) 0.77 (d, J=6.11 Hz, 9 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 508.3, RT = 2.75 分.

実施例４４０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 4 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 8 H) 5.65 (s, 4 H) 3.63 (s, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.26 (s, 1 H) 1.43 (s, 13 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 523.3, RT = 2.51 分.

実施例４４１：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−３−カルボキサミドの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 7 H) 7.14 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 6.71 (s, 2 H) 5.65 (s, 4 H) 2.89 (s, 3 H) 2.77 (s, 1 H) 1.94 (s, 1 H) 1.50 (s, 4 H) 1.39 (s, 1 H) 1.30 (s, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 523.3, RT = 2.61 分.

実施例４４２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.81 (s, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 6 H) 7.13 (s, 5 H) 5.65 (s, 4 H) 2.88 (s, 6 H) 1.63 (s, 5 H) 1.48 (s, 3 H) 1.33 (s, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 549.3, RT = 2.50 分.

実施例４４３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 5 H) 7.14 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 5.65 (s, 4 H) 3.63 (s, 1 H) 2.88 (d, J=4.89 Hz, 4 H) 1.50 (s, 9 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 510.3, RT = 2.63 分.

実施例４４４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−チオモルホリン−４−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.79 (s, 2 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 6 H) 7.15 (s, 2 H) 5.65 (s, 4 H) 3.62 (s, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.31 (s, 1 H) 1.49 (s, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 498.2, RT = 2.64 分.

実施例４４５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 8.32 (d, J=4.03 Hz, 4 H) 7.89 (s, 4 H) 7.59 (s, 2 H) 7.35 (s, 7 H) 6.61 (s, 1 H) 5.65 (s, 3 H) 3.66 (s, 4 H) 2.87 (s, 2 H) 2.32 (s, 1 H) 1.51 (s, 3 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 559.3, RT = 2.65 分.

実施例４４６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 7 H) 7.15 (s, 2 H) 5.65 (s, 4 H) 3.61 (s, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.26 (s, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 0.95 (s, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 509.3, RT = 2.54 分.

実施例４４７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 5 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 9 H) 5.65 (s, 4 H) 3.64 (s, 2 H) 3.00 (s, 4 H) 2.86 (s, 4 H) 2.30 (s, 1 H) 1.46 (s, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 587.3, RT = 2.53 分.

実施例４４８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 5 H) 7.14 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 5.65 (s, 3 H) 3.50 (s, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.69 (s, 1 H) 1.51 (s, 5 H) 1.00 (d, J=5.62 Hz, 8 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 510.3, RT = 2.67 分.

実施例４４９：７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブチル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 2 H), 7.89 (s, 2 H), 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H), 7.58 (s, 2 H), 7.35 (s, 6 H), 7.14 (d, J=8.19 Hz, 3 H), 5.65 (s, 4 H), 2.90 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 523.3, RT = 2.60 分.

実施例４５０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.79 (s, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 6 H) 7.15 (s, 2 H) 5.65 (s, 3 H) 2.89 (s, 4 H) 1.51 (s, 5 H) 0.79 (s, 11 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 522.3, RT = 2.74 分.

実施例４５１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 2 H) 7.88 (s, 4 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 6 H) 7.14 (s, 2 H) 5.65 (s, 4 H) 3.65 (s, 1 H) 2.89 (d, J=1.34 Hz, 3 H) 2.06 (s, 8 H) 1.50 (s, 5 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 509.3, RT = 2.49 分.

実施例４５２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［エチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 5 H) 7.35 (s, 16 H) 5.65 (s, 3 H) 3.61 (s, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 1.46 (s, 3 H) 0.95 (s, 3 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 531.3, RT = 2.58 分.

実施例４５３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（１,３−ジオキソラン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 6 H) 7.15 (s, 2 H) 5.65 (s, 4 H) 4.82 (s, 1 H) 3.83 (s, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 2.20 (s, 2 H) 1.47 (s, 3 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 512.3, RT = 2.64 分.

実施例４５４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］（メチル）アミノ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 4 H) 7.58 (s, 3 H) 7.35 (s, 8 H) 5.65 (s, 4 H) 3.66 (s, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 2.09 (s, 5 H) 1.47 (s, 5 H) 0.95 (s, 5 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 551.3, RT = 2.53 分.

実施例４５５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 3 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 7 H) 6.74 (s, 1 H) 5.65 (s, 3 H) 3.63 (s, 2 H) 2.87 (s, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 2.08 (s, 4 H) 1.74 (s, 1 H) 1.38 (s, 8 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 523.3, RT = 2.48 分.

実施例４５６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.44 (s, 1 H) 7.79 (s, 3 H) 7.49 (s, 3 H) 7.26 (s, 3 H) 7.06 (s, 1 H) 5.56 (s, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.30 (s, 2 H) 3.28 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 2.80 (s, 2 H) 2.57 (s, 4 H) 1.37 (s, 5 H) 1.04 (s, 4 H) 0.89 (s, 2 H) 0.71 (s, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 522.3, RT = 2.77 分.

実施例４５７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（２−エチルピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 1 H) 7.88 (s, 3 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 7 H) 5.65 (s, 3 H) 3.62 (s, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.08 (s, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.22 (s, 4 H) 0.77 (s, 3 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 508.3, RT = 2.62 分.

実施例４５８：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルピペリジン−４−カルボキサミドの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.81 (s, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 7 H) 7.15 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 5.65 (s, 3 H) 2.89 (s, 5 H) 1.51 (s, 7 H) 1.08 (s, 5 H) 1.03 - 0.93 (m, 5 H );
MS LC-MS [M+H]^＋ = 579.3, RT = 2.69 分.

実施例４５９：エチル１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−２−カルボキシラートの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.62 (s, 2 H) 7.35 (s, 13 H) 5.65 (s, 3 H) 3.58 (s, 1 H) 3.05 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 1.47 (s, 7 H) 1.13 (s, 5 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 552.3, RT = 2.71 分.

実施例４６０：エチル１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピペリジン−４−カルボキシラートの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.53 (s, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 6 H) 7.14 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 5.65 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 3 H) 2.75 (s, 2 H) 1.90 (s, 1 H) 1.49 (s, 6 H) 1.15 (t, J=6.91 Hz, 5 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 552.3, RT = 2.70 分.

実施例４６１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 2 H) 7.88 (s, 4 H) 7.58 (s, 2 H) 7.35 (s, 9 H) 5.65 (s, 3 H) 3.68 (s, 2 H) 2.88 (s, 2 H) 1.83 (s, 4 H) 1.45 (s, 3 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 516.3, RT = 2.66 分.

実施例４６２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（２,６−ジメチルピペリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 12.03 (s, 1 H) 8.57 (s, 2 H) 7.84 (s, 3 H) 7.59 (s, 2 H) 7.38 (s, 4 H) 7.16 (s, 2 H) 5.64 (s, 3 H) 3.64 (s, 6 H) 3.04 (s, 1 H) 2.86 (s, 2 H) 1.28 (s, 12 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 508.3, RT = 2.70 分.

実施例４６３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［メチル（１−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.51 (s, 4 H) 7.69 (s, 5 H) 7.26 (s, 8 H) 5.64 (s, 3 H) 3.61 (s, 4 H) 3.05 (s, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 2.06 (s, 1 H) 1.50 (s, 2 H) 1.18 (s, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 531.3, RT = 2.59 分.

実施例４６４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［メチル（１−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.50 (s, 4 H) 7.73 (s, 6 H) 7.30 (s, 7 H) 5.62 (s, 3 H) 3.68 (s, 5 H) 3.05 (s, 1 H) 2.82 (s, 2 H) 2.06 (s, 1 H) 1.48 (s, 2 H) 1.25 (s, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 531.3, RT = 2.60 分.

実施例４６５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［メチル（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.70 (s, 1 H) 8.53 (s, 2 H) 7.83 (s, 3 H) 7.46 (s, 7 H) 7.15 (s, 2 H) 5.60 (s, 3 H) 4.29 (s, 1 H) 3.66 (s, 7 H) 3.04 (s, 1 H) 2.87 (s, 2 H) 2.17 (s, 1 H) 1.54 (s, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋[M+H] = 518.3, RT = 2.62 分.

実施例４６６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−Ｌ−プロリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

工程１：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５.０μＬ、０.２００ｍｍｏＬ、２.０当量）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（２３.７ｍｇ、０.１１０ｍｍｏＬ、１.１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１９.２ｍｇ、０.１００ｍｍｏＬ、１.０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３.５ｍｇ、０.１００ｍｍｏＬ、１.０当量）および１ｍＬの無水ＤＭＦに加えた。この反応液を０℃に冷却し、そして３０分間振とうした。次いでこの混合物に、１ｍＬの無水ＤＭＦ中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（４２.３ｍｇ、０.１ｍｍｏＬ、１.０当量）を加えた。この反応物を、０℃で５分間振とうした。反応物を室温にゆっくり暖め、一晩振とうした。この生成物を、Sunfire カラムでの酸性ＨＰＬＣ（５％〜９０％、１２分）によって精製した。

工程２：表題化合物の製造

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３.５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０.２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で５時間撹拌した。このサンプルを濃縮し、そしてこの残渣を１.５ｍＬのメタノール、０.５ｍＬのアセトニトリルおよび０.５ｍＬの水に加えた。次いでこのサンプルを、Phenomenex's Strata-X-C 陽イオン混合様式ポリマー SPE プレート（５００ｍｇ／６ｍＬ／ウェル）を用いて遊離塩基とし、９.２０ｍｇ（１７％）の所望の生成物が得られた。
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 7.15 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=11.49 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=12.59 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=11.62 Hz, 1 H), 2.78 (t, J=12.47 Hz, 1 H),2.56 - 2.66 (m, 1 H), 2.17 (s, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 5 H), 1.77 - 1.85 (m, 5 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 1.52 - 1.62 (m, 3 H), 1.17 - 1.27 (m, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 521.5, RT = 2.96 分.

下記に例示されている更なる化合物は、容易に入手できる、および／またはその合成が本明細書中に教示されている、しかるべき出発物質を選択し、そして上記に述べられている方法プロセスあるいは本技術分野で知られている標準的な化学的プロセスを用いることによって、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−Ｌ−プロリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程１および２の場合に述べられているのと同様に製造された。化合物がＢＯＣ基を有しなかった場合は、ＢＯＣ基の除去の必要はない遊離塩基であった。いくつかの例では、いくつかの例では、溶媒サプレッションのために、フローＮＭＲを用いているＮＭＲシグナルでは、強度が弱いか、幅広いか、あるいはない場合がある。

実施例４６７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−Ｄ−プロリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 7.15 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=11.49 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=12.59 Hz, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 2.78 (t, J=12.41 Hz, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 2.17 (s, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 5 H), 1.75 - 1.86 (m, 5 H), 1.63 - 1.69 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 3 H), 1.16 - 1.27 (m, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 521.5, RT = 2.85 分.

実施例４６８：７−｛１−［（ベンジルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.37 - 7.36 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.66 (s, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 3.82 - 3.93 (m, 2 H) 3.77 (s, 1 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 3 H), 2.75 (t, 1 H), 2.12 - 2.18 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 4 H) 1.75 - 1.86 (m, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 571.6, RT = 2.97 分.

実施例４６９：（３Ｒ）−５−（｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−オールの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 4 H), 7.16 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=6.97 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 2.81 (s, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 5 H), 1.65 (s, 1 H), 1.59 (s, 1 H), 1.47 (s, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 537.5, RT = 2.79 分.

実施例４７０：（３Ｓ）−５−（｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−オールの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 4 H), 7.16 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 2.81 (s, 1 H), 2.60 (d, J=3.18 Hz, 1 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 5 H), 1.65 (s, 1 H),1.57 (d, J=10.27 Hz, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 537.5, RT = 2.81 分.

実施例４７１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−｛ピペラジン−１−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (d, J=2.32 Hz, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 3 H), 7.29 - 7.38 (m, 5 H),7.07 - 7.18 (m, 1 H), 6.53 - 6.64 (m, 1 H), 5.66 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 4 H), 2.37 (s, 4 H), 2.17 (s, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 3 H), 1.76 - 1.85 (m, 5 H), 1.66 (s, 1 H), 0.98 (s, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 694.6, RT = 3.03 分.

実施例４７２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 7.16 (d, 2 H), 6.90 - 7.01 (m, 4 H), 5.67 (s, 2 H), 4.95 (s, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 3.01 - 3.13 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 2.75 (s, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 2.17 (s, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 4 H), 1.77 - 1.86 (m, 5 H), 1.58 (d, J=15.65 Hz, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 601.5, RT = 2.96 分.

実施例４７３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（６−メトキシ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（carbolin）−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 6 H), 7.12 - 7.22 (m, 3 H), 6.80 - 6.90 (m, 2 H), 6.64 (td, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 2.55 - 2.66 (m, 3 H), 2.15 - 2.18 (m, 3 H), 2.04 - 2.12 (m, 4 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 6 H), 1.60 (s, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 652.6, RT = 3.02 分.

実施例４７４：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチルアミノ−エタノンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.04 (s, 1 H), 7.87 (s 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 1 H), 7.41 - 7.36 (m, 2 H), 7.34 - 7.32 (m, 2 H), 7.21 (dd, 1H), 6.53 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 4.71 (d, 1 H), 4.41 (t, 3H), 3.87 (d, 1 H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 2.79 (t, 1H), 2.42 (s, 3 H), 2.23 - 2.11 (m, 3 H), 1.91 (s, 1 H), 1.84 (s, 1 H), 1.73 - 1.63 (m, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 495.5, RT = 2.20 分.

実施例４７５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−モルホリン−４−イルブタノイル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 2.70 (s, 1 H), 2.25 - 2.37 (m, 10 H), 2.17 (s, 2 H), 2.01 - 2.12 (m, 4 H), 1.82 (t, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 3 H), 1.53 (d, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 579.3, RT = 2.85 分.

実施例４７６：２−［（２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）（メチル）アミノ］エタノールの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.60 (s, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 8 H), 7.16 (dd, 2 H), 6.54 - 6.63 (m, 2 H), 3.02 (s, 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.94 (d, 3 H), 1.75 - 1.86 (m, 4 H), 1.57 (qd, 3 H), 1.17 - 1.25 (m, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 539.3, RT = 2.81 分.

実施例４７７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−モルホリン−４−イルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 6 H), 7.16 (d, 2 H), 6.56 - 6.64 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 4.55 (d, 2 H), 4.25 (d, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.66 - 2.77 (m, 1 H), 2.45 (s, 4 H), 2.17 (s, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 5 H), 1.77 - 1.88 (m, 5 H), 1.48 - 1.60 (m, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 565.3, RT = 2.83 分.

実施例４７８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−ピロリジン−１−イルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 6 H), 7.15 (dd, 2 H), 6.60 (d, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.17 (s, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 5 H), 1.76 - 1.86 (m, 4 H), 1.66 (s, 6 H), 1.58 - 1.64 (m, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 549.3, RT = 2.87 分.

実施例４７９：３−（２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 5 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H), 6.58 - 6.67 (m, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.82 - 4.92 (m, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 2.85 (t, 1 H), 2.57 (s, 1 H), 2.17 (s, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 3 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H), 1.82 (t, 3 H), 1.57 - 1.68 (m, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 633.3, RT = 3.52 分.

実施例４８０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（ピペリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 6 H), 7.15 (dd, 2 H), 6.58 (s, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 4.48 (d, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 2.72 (t, 1 H), 2.35 (s, 5 H), 2.17 (s, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 4 H), 1.75 - 1.86 (m, 3 H), 1.65 - 1.75 (m, 1 H), 1.45 - 1.56 (m, 4 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 549.3, RT = 2.85 分.

実施例４８１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（ピペリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.31 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 4 H), 6.92 (dd, J=8.62, 1.16 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 5.43 (s, 3 H), 4.27 (s, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 2.27 (d, J=1.59 Hz, 3 H), 2.26 (s, 1 H), 1.94 (s, 1 H), 1.79 - 1.89 (m, 5 H), 1.52 - 1.64 (m, 6 H), 1.41 (d, 2 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 0.75 (s, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 535.3, RT = 2.83 分.

実施例４８２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 5.66 (s, 3 H), 4.52 (d, 1 H), 2.08 (dd, 2 H), 1.78 - 1.87 (m, 1 H), 1.43 - 1.54 (m, 7 H), 1.31 - 1.41 (m, 4 H), 1.17 - 1.25 (m, 4 H), 1.05 - 1.15 (m, 7 H), 0.98 (s, 2 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 563.3, RT = 2.88 分.

実施例４８３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（３−ピロリジン−１−イルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 5 H), 7.15 (dd, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 3 H), 2.44 (s, 4 H), 2.17 (s, 2 H), 2.01 - 2.12 (m, 4 H), 1.98 (s, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 4 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 549.3, RT = 2.84 分.

実施例４８４：５−（｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−オンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 2.17 (s, 2 H), 2.03 - 2.14 (m, 7 H), 1.77 - 1.89 (m, 5 H), 1.63 (s, 1 H), 1.58 (d, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 535.3, RT = 2.98 分.

実施例４８５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ8.56 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 6 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.57 - 6.65 (m, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 2.42 (s, 5 H), 2.18 (s, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 4 H), 1.82 - 1.87 (m, 2 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 551.3, RT = 2.82 分.

実施例４８６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造

^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 6 H), 7.15 (dd, 2 H), 6.55 - 6.65 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 2.72 (s, 1 H), 2.17 (s, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 5 H), 1.92 (d, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 3 H), 1.68 (s, 5 H);
MS LC-MS [M+H]^＋ = 535.3, RT = 2.84 分.

実施例４８７：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

実施例１（１５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を、１.５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そしてＥｔＮ（ｉＰｒ）_２（０.１７ｍＬ、０.９８ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いて２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.０４０ｍＬ、０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析によって、〜７５％変換が示された。この混合物を６０℃に６時間加熱し、これを室温に冷却、そして水に注いだ。この水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そして集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ^{（登録商標）}器材（グラジエント５％−４０％ＥｔＯＨ（＋１％ＮＨ_４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、そしてこの生成物を含んでいるフラクションを濃縮すると、６４ｍｇの表題化合物がガラス状物として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.58 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.40-7.24 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.18-3.07 (m, 3 H), 3.05 (s, 3 H) 2.92 (bd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.07 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 1.71 (dd, 2 H);
ES-MS m/z 509.3 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.11.

実施例４８８：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド

実施例４８７に説明されている方法を使用し、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミドを用いることによって、表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.59 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.40 (m, 4 H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.42 (q, 2H), 3.28 (q, 2H), 3.18 (bs, 2H) 3.13 (m, 1H) 2.95 (bd, 2 H), 2.20 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 2H);
ES-MS m/z 537.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.351.

実施例４８９：（Ｒ）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン

工程１：（Ｒ）−３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

ＤＭＦ（４ｍＬ）を真空パージ／Ｎ_２フラッシュ処理によって脱ガスし、次いで中間体Ｉ（８６０ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（９０２ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（４４ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、引き続いて５ｍＬの２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液を加え、そしてこの混合物を１１０℃の油浴中に４時間置き、そして室温に冷却した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃ（各２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、水層を２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そして集められた有機フラクションを水および塩水で洗浄し、乾燥し、０.５”×１”ＳｉＯ_２パッド（事前にＥｔＯＡｃで湿らせる）ろ過し、そしてこのパッドをＥｔＯＡｃで十分洗浄し、そして真空下で濃縮すると、残渣を生じるが、この残渣を、イスコ^{（登録商標）}器材（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ４０、８０％−１００％ＥｔＯＡｃ（および２％ＥｔＯＨ）／ヘキサン）で溶出）によって精製すると、５９７ｍｇの所望の生成物が得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.76 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43-7.25 (m, 10H), 7.17 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.09 (bs, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.20-2.88 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.53 (m, 1H).
ES-MS m/z 558.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 3.15.

工程２：表題化合物の製造

工程１からの生成物（２５６ｍｇ）を、６ＮＨＣｌ水溶液を混和し、３０分間加熱還流し（ＨＰＬＣ分析によると、ＳＭが完全に消費されていることが示された）、次いで室温に冷却した。この混合物を真空下で濃縮し、次いで水（１ｍＬ）に溶解し、そしてアセトニトリルを撹拌しながら滴下した（〜１０ｍＬ）。この混合物を撹拌すると、析出物が形成され始めた。この混合物を１時間撹拌し、次にこの析出物をろ過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空オーブン中で一晩乾燥し、そしてこのフラクション（ＨＣｌ塩が想定される）を取っておいた。このろ液を真空下で濃縮し、そしてこのプロセスを繰り返した（０.５ｍＬの水および２０ｍＬのアセトニトリル）。この混合物を一晩撹拌し、次いで氷浴中で１時間冷却し、この析出物をろ過によって回収し、次に真空オーブン中で乾燥した（取っておく）。このプロセスからのろ液を酸性イオン交換樹脂を含んでいるカラムを通した。このカラムをアセトニトリルで洗浄し、そしてこの生成物を、ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３でカラムを洗浄することによって溶出した。このろ液を濃縮すると、４６ｍｇの表題化合物が遊離塩基として得られた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.75 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.58-2.30 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.69-1.43 (m, 2H).
ES-MS m/z 424.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.17.
HCl 塩のスペクトル特性: ^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 9.22 (m, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.96-1.69 (m, 3H).
ES-MS m/z 424.4 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.01.

実施例４９０：（Ｓ）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造

上記の実施例中に述べられている方法を用いて（ただし、中間体ＤＤＤの代わりに中間体ＥＥＥを用いる）、表題化合物が製造された。このスペクトル特性は、Ｒ−異性体とすべての面で同一であった。

実施例４９１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン

５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（６３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのアセトニトリルおよび０.５ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして２−ブロモエチルイソシアネート（０.０１３ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を３時間撹拌した。この反応を〜０.２ｍＬ水を添加することによってクエンチした。この混合物を、分取ＨＰＬＣに直接注入した。この生成物を含んでいるフラクションを回収し、溶出液からＴＦＡを酸性樹脂ろ過、引き続いてアセトニトリルでの洗浄によって取り除いた。次いでこの生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。このＭｅＯＨを取り除き、そしてこの残渣を真空オーブン中（４０℃）で一晩乾燥すると、表題化合物が生じた。
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.61 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.08 (m, 1H) 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 1H).
ES-MS m/z 493.2 [M+H]^＋, HPLC RT (分) 2.29.

Ｂ．生理学的活性
本発明による化合物のイン・ビトロの作用については、次のアッセイで示すことができる：
ＩＧＦ−１Ｒ生化学的アッセイ：ＳＰＡフォーマット（９６ウェル）：
２.０ｎＭのＮ−末端Ｈｉｓ−タグＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ（アミノ酸９５４−１３６７）融合タンパク質（１.６ｎＭ酵素終濃度）を含む８０μｌのキナーゼ反応バッファー（５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７.５、１０ｍＭＭｎＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ、０.０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０および０.２ｍｇ／ｍＬＢＳＡ）を、９６ウェルの白色／透明ボトムプレート(Matrix Cat# 4924)の各ウェルに加える。ＤＭＳＯに溶解した本発明化合物を、ウェルに加え、阻害剤化合物の用量反応を生じる１０μＭ、２μＭ、０.４μＭ、０.０８μＭ、０.０１６μＭ、０.００３２μＭ、０.０００６４μＭ、および０.０００１２８μＭ（１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ終濃度）の終濃度を作製する。^３３Ｐ−ＡＴＰ(Perkin-Elmer-NEN Cat.# NEG 602H,０.１μＣｉ（ウェルあたり））およびＡＴＰ（１.０μＭ終濃度）を含んでいる、ビオチン標識ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒペプチド基質 (Schering CIS bio International;Cat.#61GT0BLB, 終濃度２８ｎＭ）２０μＬを添加することによって、キナーゼ反応を開始する。この反応物を室温で２時間インキュベートし、そして、５０μＬのストップ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ Streptavidin Scintillation Proximity (SPA) ビーズ (Amersham Cat. # RPNQ0007)（１５０ｍＭＥＤＴＡ中））をウェルあたり０.５ｍｇＳＰＡビーズおよび５０ｍＭＥＤＴＡの終濃度で添加することによって反応を停止させる。このプレートを室温で１５分間インキュベートし、次いで２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。放射性同位元素で標識された^３３Ｐのペプチド基質中への取り込みが、マイクロベータ（Microbeta）液体シンチレーションカウンターを用いて計量化される。スタウロスポリン (Sigma-Aldrich, Cat. # 4400) が終濃度４５０ｎＭ／ウェルで、ポジティブ・インヒビターコントロールとして使用される。結果は、次の計算式を用いる阻害パーセントとして表現される。ＩＣ_５０値およびグラフ表示は、Analyze 5 データ分析ソフトウェアを用いて作製される。
阻害％＝１−（Ｔ_ｃｐｍ−Ｂ_ｃｐｍ）／（Ｐ_ｃｐｍ−Ｂ_ｃｐｍ）×100
Ｔ_ｃｐｍ＝^３３Ｐ−ｃｐｍ（試験化合物の存在下）
Ｂ_ｃｐｍ＝^３３Ｐ−ｃｐｍ（バックグランドコントロール（酵素なし））

ＩＧＦ−１Ｒ−依存性ｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴサイトブロットアッセイ
サイトブロットアッセイは、ＩＧＦ−１刺激によるセリン４７３残基［ｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴ］上のＡＫＴリン酸化の阻害を測定することによってＩＧＦ−１Ｒシグナリング阻害を評価するためにヒト腫瘍細胞株で開発された。細胞株には、Ａ５４９およびＨ４６０非小細胞肺癌、ＤＵ１４５前立腺癌、ＭＣＦ−７乳がん、およびＣｏｌｏ２０５大腸がんの細胞株が含まれる。加えて、このアッセイは、ＩＧＦ−１およびインスリン反応性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株におけるＩＧＦ−１およびインスリン誘導ＡＫＴリン酸化を測定するために、フォーマットされてきた。

手短かに言うと、対数増殖期の増殖細胞を、９６−ウェル・ポリ−Ｄ−リジン−コーティングした、透明底、黒色 (black-sided) プレート中で、１００μＬの栄養飢餓培地 (starvation medium)（０.１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含んでいるＲＰＭＩ培地）中で５０,０００細胞／ウェルでプレーティングし、そして３７℃で、５％ＣＯ_２インキュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、本発明化合物（１０ｍＭストック溶液（ＤＭＳＯ中））を加えて、この細胞を５％ＣＯ_２中、３７℃で１時間インキュベートした。本発明の化合物を、終濃度０.０１μＭ、０.０３μＭ、０.１μＭ、０.３μＭ、１.０μＭ、３.０μＭおよび１０μＭに希釈した。次いで化合物で処理された細胞を、５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で１０分間、ＩＧＦ−１（２５ｎｇ／ｍＬ）で刺激した。ＣＨＯ細胞の場合、５０ｎｇ／ｍＬＩＧＦ−１または５０ｎｇ／ｍＬインスリンが使用された。コントロール細胞は、基底および最大のシグナルを決定するため、化合物の非存在下で、述べられているようにＩＧＦ−１で刺激するか、あるいは刺激しないままにした。インキュベーション後、この培地を、真空マニホールドを用いて取り除き、そして、細胞をトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で一回洗浄した。次いで細胞を、ＴＢＳ（２００μＬ／ウェル）中の冷却した３.７％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒドを添加することによって４℃で１５分間固定した。固定後、ホルムアルデヒドを吸引し、そして細胞を−２０℃メタノール（５０μＬ／ウェル）を添加して５分間透過化処理した。メタノールを吸引し、そして２００μＬのブロッキング緩衝液（０.０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０（ＴＢＳ−Ｔ）を含むＴＢＳ中の１.０％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）を各ウェルに加え、非特異的抗体結合部位をブロックした。次いでプレートを室温で３０分間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を取り除いた後、５０μＬのｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴ一次抗体を、ブロッキング緩衝液中に１：２５０希釈して加え、そしてこのプレートを少なくとも１時間（室温で）、次に４℃で、最高１８時間まで（抗体源および／または抗体種に依存する）インキュベートした。使用されるｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴ抗体のすべては、購入でき、複数の供給業者からのウサギポリクローナル、ウサギモノクローナルおよびマウスモノクローナル抗体を含む（たとえば、Cell Signaling Technology Cat#9277, #9271, #4058, #3787, #4051; Upstate Biotechnology, Inc. Cat#07-310, #05-669)。一次抗体とのインキュベーションの後、このプレートを冷却したＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した。次いでホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−コンジュゲート抗ウサギまたは抗マウス二次抗体を、各ウェルに加え（ブロッキング緩衝液中１：２５０希釈として１００μＬ）、このプレートを室温で１時間インキュベートした。氷冷却ＴＢＳ−Ｔで４回洗浄した後、増感化学発光試薬（ＥＣＬ）を、１００μＬ／ウェルで加え、そして、１分間混和した。このＥＣＬシグナルを、Perkin-Elmer Victor 5 Multilabel Counter を用いて検出した。結果は、次の計算式を用いて阻害パーセントとして表現されている。ＩＣ_５０値およびグラフ表示は、Analyze 5 データ分析ソフトウェアを用いて作製される。

阻害％＝１−（Ｓ_ｉ−Ｓ_ｂ）／（Ｓ_ｗｏ−Ｓ_ｂ）×１００
Ｓ_ｉ＝シグナル（阻害剤存在）
Ｓ_ｂ＝バックグランドシグナル（一次ｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴ抗体非存在下でのシグナル）
Ｓ_ｗｏ＝シグナル（阻害剤非存在）（最大ｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴシグナル）

代表的化合物が試験され、上記のアッセイの少なくともひとつでＩＣ_５０≦１０μＭを示し、活性であるとみなされる。

本発明による化合物のイン・ビボの効果は、ヒト腫瘍異種移植モデル、たとえば、Ｃｏｌｏ２０５、Ｈ４６０などを用いて示すことができる。腫瘍モデルは、雌無胸腺マウスの後部わき腹部分に皮下的に腫瘍細胞を移植することによって確立された。移植すると、腫瘍細胞は増殖し、処置開始前にあらかじめ決定していたサイズ、通例１００ｍｍ^３に達した。担癌マウスは、あらかじめ決定されているエンドポイント（通例、約９日〜約４５日まで）に達するまで、好適な投与担体中で毎日約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口または非経口的に本発明化合物を投与された。処置期間の間、それぞれの腫瘍の長さおよび幅を、２または３日毎、または毎日、電子カリパスを用いて測定し、腫瘍容積（ｍｍ^３）を、計算式、長さ×［（幅^２）／２］に基づいて各測定時点で計算した。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）を使用し、本発明化合物の抗腫瘍効果を評価した。ＴＧＩ％は、１００％−（Ｔ／Ｃ×１００）［ここで、Ｔ＝処置群の最終腫瘍容積、そしてＣ＝担体群の最終腫瘍容積］として計算された。両側スチューデント検定が統計分析のために使用され、ｐ≦０.０５で有意であるとみなされた。ＴＧＩ≧５０％がもたらされた用量が有効投与量とみなされた。

Ｃ．医薬組成物に関する適切例
本発明による化合物は、次のように薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
調製：
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水中の５％ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。乾燥後、この顆粒を５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機を用いて成型する（錠剤のフォーマット：上記参照）。適応成型強度は、通例１５ｋＮである。

経口用懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel）（キサンタンガム（FMC、Pennsylvania, USA))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇは、１０ｍＬの経口用懸濁剤１０ｍＬによって提供される。
調製：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、活性成分をこの懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。撹拌は、ロジゲルが完全に膨潤するまで約６時間続ける。

静脈内投与用溶液１：
組成
実施例１の化合物１００−２００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００１５ｇおよび水２５０ｇ、所望により、最高１５％までのクレモファーＥＬ(Cremophor EL)、そして所望により、最高１０％までのエチルアルコール、そして所望により、最高２当量までの製薬学的に適切な酸（たとえば、クエン酸または塩酸）。
調製
実施例１の化合物とポリエチレングリコール４００を撹拌しながら、水の中に溶解する。この溶液を、滅菌ろ過（ポアサイズ０.２２μｍ）し、そして、無菌状態のもと、加熱滅菌注入ボトルに充填する。この注入ボトルを、ラバーシールを用いて封鎖する。

静脈内投与用溶液２：
組成
実施例１の化合物１００−２００ｍｇ、食塩水、所望により、最高１５％（重量）までのクレモファーＥＬ(Cremophor EL)、そして所望により、最高１５％（重量）までのエチルアルコール、そして所望により、最高２当量までの製薬学的に適切な酸（たとえば、クエン酸または塩酸）。
調製
実施例１の化合物を撹拌しながら、食塩水の中に溶解する。所望により、クレモファーＥＬ、エチルアルコールまたは酸を加える。この溶液を、滅菌ろ過（ポアサイズ０.２２μｍ）し、そして、無菌状態のもと加熱滅菌注入ボトルに充填する。この注入ボトルを、ラバーシールを用いて封鎖する。

Claims

式（Ｉ）：

《式中、
環Ａと基Ｒ^１およびＲ^４の最初の原子との間の点線は、それぞれ、Ｒ^１およびＲ^４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ^１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^４は、
・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９［ここで、Ｒ^８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、Ｒ^９は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
・−ＯＲ^１０［ここで、Ｒ^１０は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、

を表すか、
または、
Ｒ^１とＲ^４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、

｛ここで、Ｒ^１１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル（Ｃ_１Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１２は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
ハロゲン；

ＣＮ；
または、
ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ
［ここで、Ｒ^１２ａは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、Ｒ^１２ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ^１３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１７は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
Ｌは、
・結合；
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンジイル；
・（Ｃ_３−Ｃ_５）アルケンジイル；
・（Ｃ_３−Ｃ_５）アルキンジイル；
・カルボニル基；

・−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−；
・−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−；

または、

を表し、
Ｒ^５は、

〈ここで、Ｒ^１８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；
Ｒ^１９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ａ−ＯＲ^２０
［ここで、Ｒ^２０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１
｛ここで、Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、またはＮＲ^２２Ｒ^２３［ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝;

［ここで、Ｒ^２４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］；
ＳＯ_２Ｒ^２５
｛ここで、Ｒ^２５は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは−ＮＲ^２６Ｒ^２７［ここで、Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ^２８は、
Ｈ；
ＯＲ^２９で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル［ここで、Ｒ^２９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＯＲ^３０
［ここで、Ｒ^３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３１
［ここで、Ｒ^３１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−ＮＲ^３２Ｒ^３３
［ここで、Ｒ^３２とＲ^３３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、またはＲ^３２とＲ^３３は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となってピロリジンまたはピペリジン環を形成するすることができる］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５
［ここで、Ｒ^３４およびＲ^３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

または、
−ＣＯ_２Ｒ^３６
［ここで、Ｒ^３６は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］
を表す｝；

〈ここで、
Ｒ^３７は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｄ−ＯＲ^３８［ここで、
下付き文字“ｄ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ^３８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＲ^３９Ｒ^４０
｛ここで、下付き文字“ｅ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｆ”は、０、１、２または３を表す；そして、
Ｒ^３９とＲ^４０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、または、
Ｒ^３９とＲ^４０は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、ＳまたはＮＲ^４１［ここで、Ｒ^４１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４２
［ここで、Ｒ^４２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］；

（ここで、Ｎ含有環は、ハロゲンで置換されていることもある；そして、
下付き文字“ｈ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｉ”は、０、１、２または３を表し；
下付き文字“ｊ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４３
［ここで、下付き文字“ｋ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^４３は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^４４
［ここで、下付き文字“ｍ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ^４４は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または−ＮＲ^４５Ｒ^４６（ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す）を表す］；
（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＮ
（ここで、下付き文字“ｎ”は、１、２または３を表す）；

［ここで、Ｒ^４７は、ＣＮまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；または、

［ここで、Ｒ^４８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ^４９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ^５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、Ｒ^５０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^５１Ｒ^５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^５１とＲ^５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、またはＲ^５１とＲ^５２は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、ＳまたはＮＲ^５３［ここで、Ｒ^５３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＲ^５４
［ここで、下付き文字“ｔ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^５４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］；

［ここで、Ｒ^５５およびＲ^５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５７
［ここで、下付き文字“ｘ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^５７は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表すか、または、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す］；

［ここで、下付き文字“ｙ”は、０または１を表し；そして、
Ｒ^５８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

または、
−ＳＯ_２Ｒ^５９
｛ここで、Ｒ^５９は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または−ＮＲ^６０Ｒ^６１［ここで、Ｒ^６０およびＲ^６１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
・ＯＲ^６２［ここで、Ｒ^６２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
・ハロゲン；
・ＣＮ；

［ここで、Ｒ^６３は、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、下付き文字“ｚ”は、０、１または２を表す］；

（ここで、下付き文字“ａａ”は、０、１または２を表す）；

〈ここで、
Ｒ^６４は、
Ｈ；
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｂｂ−ＮＲ^６５Ｒ^６６［ここで、下付き文字“ｂｂ”は、０、１、２または３を表す；Ｒ^６５とＲ^６６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであるか、または、Ｒ^６５とＲ^６６は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、ピロリジン環を形成することができる］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
−ＳＯ_２Ｒ^６７［ここで、Ｒ^６７は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

［ここで、Ｒ^６８は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

・−ＳＯ_２Ｒ^６９［ここで、Ｒ^６９は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
・−Ｏ−ＣＨ_２−フェニル；

［ここで、Ｒ^７０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

［ここで、Ｒ^７１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

［ここで、Ｒ^７２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）を表す］；

［ここで、
Ｒ^７３は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル
を表す］；

〈ここで、
Ｒ^７８は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
−ＳＯ_２Ｒ^７９［ここで、Ｒ^７９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（置換されていることもあるフェニル）；

［ここで、Ｒ^８０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−（ＣＨ_２）_ｅｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｆｆ−ＮＲ^８１Ｒ^８２［ここで、下付き文字“ｅｅ”は、０または１を表し；下付き文字“ｆｆ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^８１とＲ^８２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

［ここで、Ｒ^８３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

〈ここで、
Ｒ^８５は、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｊｊ−ＮＲ^８６Ｒ^８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^８６とＲ^８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^８８は、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｋｋ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍｍ−ＮＲ^８９Ｒ^９０［ここで、下付き文字“ｋｋ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｍｍ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^８９とＲ^９０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

（ここで、下付き文字“ｎｎ”は、０または１を表す）；

（ここで、下付き文字“ｏｏ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ^９１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す）；

［ここで、
Ｒ^９２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

〈ここで、
Ｒ^９３は、
Ｈ；
（ＣＨ_２）_ｐｐ−ＯＲ^９４
［ここで、下付き文字“ｐｐ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ^９４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｑｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒｒ−ＮＲ^９５Ｒ^９６
［ここで、下付き文字“ｑｑ”は、０または１を表し；下付き文字“ｒｒ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^９５およびＲ^９６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９７
［ここで、Ｒ^９７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−ＳＯ_２Ｒ^９８［ここで、Ｒ^９８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｓｓ−ＣＨ（ＯＲ^９９）−（ＣＨ_２）_ｔｔＲ^１００
［ここで、下付き文字“ｓｓ”は、０または１を表し；下付き文字“ｔｔ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ^９９とＲ^１００は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^１０１は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｕｕ−ＯＲ^１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ^１０２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＳＯ_２Ｒ^１０３
［ここで、Ｒ^１０３は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｗｗ−ＮＲ^１０４Ｒ^１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^１０４とＲ^１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０６
｛ここで、Ｒ^１０６は、ＯＲ^１０７［ここで、Ｒ^１０７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す｝
を表す〉
を表し；
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、
Ｒ^７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
請求項１に記載の式（Ｉ）：

《式中、
環Ａと基Ｒ^１およびＲ^４の最初の原子との間の点線は、それぞれ、Ｒ^１およびＲ^４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ^１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^４は、
−ＯＲ^１０［ここで、Ｒ^１０は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、
Ｒ^１とＲ^４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、

｛ここで、Ｒ^１１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル（Ｃ_１Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１２は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
ハロゲン；

ＣＮ；または
ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ
［ここで、Ｒ^１２ａは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、
Ｒ^１２ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１７は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
Ｌは、
・結合；
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンジイル；
・カルボニル基；

または、

を表し、
Ｒ^５は、

〈ここで、Ｒ^１８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；
Ｒ^１９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ａ−ＯＲ^２０［ここで、
Ｒ^２０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして
下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１
｛ここで、Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、またはＮＲ^２２Ｒ^２３［ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝;
ＳＯ_２Ｒ^２５
｛ここで、Ｒ^２５は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは−ＮＲ^２６Ｒ^２７［ここで、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ^２８は、
Ｈ；
ＯＲ^２９で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル［ここで、
Ｒ^２９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＯＲ^３０［ここで、Ｒ^３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３１［ここで、Ｒ^３１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５［ここで、Ｒ^３４およびＲ^３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
または
−ＣＯ_２Ｒ^３６［ここで、Ｒ^３６は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］
を表す｝；

〈ここで、
Ｒ^３７は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｄ−ＯＲ^３８［ここで、
下付き文字“ｄ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ^３８は、
Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＲ^３９Ｒ^４０
｛ここで、下付き文字“ｅ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｆ”は、０、１、２または３を表す；そして、
Ｒ^３９とＲ^４０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、または、
Ｒ^３９とＲ^４０は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、ＳまたはＮＲ^４１［ここで、Ｒ^４１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；

（ここで、Ｎ含有環は、ハロゲンで置換されていることもある；そして、
下付き文字“ｈ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｉ”は、０、１、２または３を表し；
下付き文字“ｊ”は、０または１を表す）；または、
（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^４４
｛ここで、下付き文字“ｍ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ^４４は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または−ＮＲ^４５Ｒ^４６［ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ^４９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ^５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ^５０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^５１Ｒ^５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^５１とＲ^５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、またはＲ^５１とＲ^５２は、連結し、それらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、ＳまたはＮＲ^５３［ここで、Ｒ^５３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＲ^５４
［ここで、下付き文字“ｔ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^５４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］；

［ここで、Ｒ^５５およびＲ^５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５７
［ここで、下付き文字“ｘ”は、０または１を表し；そして、
Ｒ^５７は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表すか、または、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す］；

または、
−ＳＯ_２Ｒ^５９
｛ここで、Ｒ^５９は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または−ＮＲ^６０Ｒ^６１［ここで、Ｒ^６０およびＲ^６１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
・ＯＲ^６２（ここで、Ｒ^６２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す；
・ハロゲン；
・ＣＮ；

［ここで、Ｒ^６３は、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、下付き文字“ｚ”は、０、１または２を表す］；

（ここで、下付き文字“ａａ”は、０、１または２を表す）；

〈ここで、
Ｒ^６４は、
Ｈ；
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｂｂ−ＮＲ^６５Ｒ^６６［ここで、下付き文字“ｂｂ”は、０、１、２または３を表し；Ｒ^６５とＲ^６６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであるか、または、Ｒ^６５とＲ^６６は、連結し、それらが結合しているＮと一体となって、ピロリジン環を形成することができる］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^７８は、
Ｈ
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
−ＳＯ_２Ｒ^７９［ここで、Ｒ^７９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
−（ＣＨ_２）_ｅｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｆｆ−ＮＲ^８１Ｒ^８２［ここで、下付き文字“ｅｅ”は、０または１を表し；下付き文字“ｆｆ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ^８１とＲ^８２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^８５は、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｊｊ−ＮＲ^８６Ｒ^８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^８６とＲ^８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^９３は、
Ｈ；
（ＣＨ_２）_ｐｐ−ＯＲ^９４
［ここで、下付き文字“ｐｐ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ^９４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｑｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒｒ−ＮＲ^９５Ｒ^９６
［ここで、下付き文字“ｑｑ”は、０または１を表し；下付き文字“ｒｒ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^９５およびＲ^９６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９７
［ここで、Ｒ^９７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−ＳＯ_２Ｒ^９８
［ここで、Ｒ^９８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^１０１は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｕｕ−ＯＲ^１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、Ｒ^１０２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＳＯ_２Ｒ^１０３
［ここで、Ｒ^１０３は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｗｗ−ＮＲ^１０４Ｒ^１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^１０４とＲ^１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０６
｛ここで、Ｒ^１０６は、ＯＲ^１０７［ここで、Ｒ^１０７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す｝を表す〉
を表し、
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、
Ｒ^７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
請求項１に記載の式（Ｉ）：

《式中、
環Ａと基Ｒ^１およびＲ^４の最初の原子との間の点線は、それぞれ、Ｒ^１およびＲ^４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ^１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ^４は、
−ＯＲ^１０［ここで、Ｒ^１０は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、
Ｒ^１とＲ^４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、

｛ここで、Ｒ^１１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル（Ｃ_１Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す；
Ｒ^１２は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
ハロゲン；

ＣＮ；または
ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ
［ここで、Ｒ^１２ａは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、Ｒ^１２ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ^１５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
Ｌは、
・結合；または
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンジイル；
を表し、
Ｒ^５は、

〈ここで、Ｒ^１８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；
Ｒ^１９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ａ−ＯＲ^２０
［ここで、Ｒ^２０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１
｛ここで、Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、置換されていることもあるフェ
ニル、またはＮＲ^２２Ｒ^２３［ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝;
ＳＯ_２Ｒ^２５
｛ここで、Ｒ^２５は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは−ＮＲ^２６Ｒ^２７［ここで、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ^２８は、
Ｈ；
ＯＲ^２９で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（ここで、Ｒ^２９は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す）；
ＯＲ^３０［ここで、Ｒ^３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３１［ここで、Ｒ^３１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５［ここで、Ｒ^３４およびＲ^３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；または、
−ＣＯ_２Ｒ^３６［ここで、Ｒ^３６は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す］を表す｝；

〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ^４９は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ^５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、Ｒ^５０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^５１Ｒ^５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^５１とＲ^５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すか、またはＲ^５１とＲ^５２は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ^５３（ここで、Ｒ^５３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す）を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；

［ここで、Ｒ^５５およびＲ^５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；

（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；または
−ＳＯ_２Ｒ^５９
｛ここで、Ｒ^５９は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または−ＮＲ^６０Ｒ^６１［ここで、Ｒ^６０およびＲ^６１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；

〈ここで、Ｒ^８５は、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｊｊ−ＮＲ^８６Ｒ^８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ^８６とＲ^８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］
を表す〉；

〈ここで、
Ｒ^１０１は、
Ｈ；
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
（ＣＨ_２）_ｕｕ−ＯＲ^１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、Ｒ^１０２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
ＳＯ_２Ｒ^１０３
［ここで、Ｒ^１０３は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
（ＣＨ_２）_ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｗｗ−ＮＲ^１０４Ｒ^１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ^１０４とＲ^１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０６
｛ここで、Ｒ^１０６は、ＯＲ^１０７［ここで、Ｒ^１０７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す｝
を表す〉
を表し；
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして、
Ｒ^７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
哺乳動物のがんの処置方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。