TW202415665A - 三環喹啉酮ｂｃｌ６雙功能降解劑 - Google Patents

三環喹啉酮ｂｃｌ６雙功能降解劑 Download PDF

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凱文 Ｍ 歐伯格
約書華 Ｄ 韓森
馬修 D 寇瑞亞
傑佛瑞 Ａ 英格曼
詹姆斯 堡羅 拉及尼斯
喬爾 Ｄ 利華森
塔米 Ｊ 馬龍
馬修 Ｈ 麥克尼爾
馬克 Ａ 納吉
克麗斯汀 Ｄ 施列瑟
安德魯 瓦萊里
嚴明
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美商樹線生物科學公司
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Abstract

本揭露提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其誘導BCL6蛋白之降解。此等化合物例如可用於治療個體(例如，人類)之癌症。本揭露亦提供了含有本文所提供之化合物的組合物，以及其使用及製備方法。

Description

三環喹啉酮BCL6雙功能降解劑
本揭露提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其誘導BCL6蛋白之降解。此等化合物例如可用於治療個體(例如，人類)之癌症。本揭露亦提供了含有本文所提供之化合物的組合物，以及其使用及製備方法。
B細胞淋巴瘤6 (BCL6)蛋白係一種參與淋巴濾泡內生發中心(GC)之形成及維持的轉錄阻遏物。其控制GC之功能且協調GC B細胞成熟過程中訊息傳導介質之活動。有超過1000種已知或推定的BCL6靶基因，包括 MYC、 BCL2、與DNA損傷反應相關的基因(例如， ATR、 TP53)及細胞週期檢查點控制(例如 CDKN1A、 CDKN1B)。BCL6在GC之暗區細胞中表現，其中允許發生體細胞超突變以產生高親和力的B細胞受體。例如藉由易位引起的BCL6之過表現或失控可允許維持促超突變(pro-hypermutation)功能及廢除BCL6之抗腫瘤功能。
本文提供了式( I)之化合物： 式( I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： TBM為 (T1)： ( T1) X 1 選自由N及C R 2 組成之群； X 2 為CH； 各 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-OH及-N R dR e ； m3為0或1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基； R 1 選自由以下組成之群：H及C 3-6環烷基； m1為2；各 A 1 獨立地為CH 2、CH R 4 或C R 4R 4 ； m2為1； A 2 為-O-； 一個 R 3 選自由以下組成之群： (i)視情況經1-3個R g取代之C 3-6環烷基，及 (ii)視情況經1-3個-F取代之C 1-3烷基；以及 另一 R 3 為H； 各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：H、 R a 及 R b ； X a 選自由以下組成之群：N、CH及CF； X b 選自由N及C R x1 組成之群； R 6 及 R x1 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基、C 1-2烷氧基、CN及-C≡CH； L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)或 (BB)定義： (AA) n1為1至15之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 、 L A3 及 L A4 ，前提條件為1-3次出現的 L A 為 L A4 ； (BB) n1為0至20之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 及 L A3 ； 各 L A1 獨立地選自由以下組成之群：-CH 2-、-CH R L -及-C( R L ) 2-； 各 L A3 獨立地選自由以下組成之群：-N( R d )-、-N( R b )-、-O-、-S(O) 0-2-及C(=O)； 各 L A4 獨立地選自由以下組成之群： (a)C 3-15伸環烷基或3-15員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ；以及 (b)C 6-15伸芳基或5-15員伸雜芳基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ； 前提條件為 L不含有任何O-O、N-O、N-N、N-S(O) 0或O-S(O) 0-2鍵； 其中各 R L 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2、 -R b 及視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷基； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； c1為0、1、2或3； 各 R Y 獨立地選自由以下組成之群： R a 及 R b ； R aN 為H或視情況經1-3個 R c 取代之C 1-6烷基； Y 1 及 Y 2 獨立地為N、CH或C R Y ； yy 表示與 L之連接點； X為CH、C或N； 為單鍵或雙鍵； L C 選自由以下組成之群：鍵、-CH 2-、-CH R a -、-C( R a ) 2-、-C(=O)-、-N( R d )-及O，前提條件為當 X為N時，則 L C 並非O；並且 進一步前提條件為當 環 C經由環氮連接至 -L C -時，則 X為CH，且 L C 為鍵； 各 R a 獨立地選自由以下組成之群： (a)鹵基； (b)氰基； (c)-OH； (d)側氧基； (e)視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷氧基； (f)-N R dR e ； (g)C(=O)C 1-6烷基； (h)C(=O)C 1-6鹵烷基； (i)C(=O)OH； (j)C(=O)OC 1-6烷基； (k)C(=O)OC 1-6鹵烷基； (l)C(=O)N( R f ) 2； (m)S(O) 0-2(C 1-6烷基)； (n)S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)； (o)S(O) 1-2N( R f ) 2；以及 (p)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c 取代； 各 R b 獨立地選自由以下組成之群：- (L b) b-R b1 及- R b1 ，其中： 各 b獨立地為1、2或3； 各 -L b 獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-、-N(C 1-3烷基)-、-S(O) 0-2-、C(=O)及C 1-3伸烷基；並且 各 R b1 獨立地選自由以下組成之群：C 3-10環烷基、4-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中每一者視情況經1-3個 R g 取代； 各 R c 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)OH、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基) 及S(O) 1-2N( R f ) 2； 各 R d 及 R e 獨立地選自由以下組成之群：H、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 1-2(C 1-6烷基)、S(O) 1-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R f 獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R g 獨立地選自由以下組成之群： R h 、側氧基、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；並且 各 R h 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-NH 2、-(C 0-3伸烷基)-N(H)(C 1-3烷基)及–(C 0-3伸烷基)-N(C 1-3烷基) 2。
本文亦提供了包含式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本文提供了用於治療有需要之個體之癌症的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文亦提供了與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽非共價結合之BCL6蛋白。
本文亦提供了包含BCL6蛋白、式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及CRBN蛋白，或其一部分的三元複合物。
為便於理解本文所闡述之揭示內容，提供了多個額外術語。通常，本文所用之命名法及所描述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序係此項技術中熟知且慣常使用的。除非另有定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語通常具有與本揭露所屬領域的一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。在整個說明書及所附附錄中提及的專利、申請案、公開的申請案及其他公開案中之每一者均以全文引用之方式併入本文。在本揭露與以引用之方式併入的任何內容之間存在衝突的情況下，以本揭露為準。
本發明之一或多個實施例之細節在附圖及以下實施方式中闡述。本發明之其他特徵及優點將自實施方式及附圖、以及申請專利範圍中顯而易見。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年6月6日提交之美國臨時申請案系列第63/349,415號；2022年6月6日提交之第63/349,420號；2022年6月28日提交之第63/356,388號；2022年6月28日提交之第63/356,390號；2022年10月7日提交之第63/414,409號；2022年10月7日提交之第63/414,362號；2022年10月7日提交之第63/414,349號；2022年10月7日提交之第63/414,418號；2022年10月28日提交之第63/420,385號；2022年10月28日提交之第63/420,398號；2023年2月10日提交之第63/444,769號；2023年2月10日提交之第63/444,792號；2023年4月19日提交之第63/497,061號；及2023年5月9日提交之第63/501,080號之優先權。 以電子方式提交之文本檔案的描述
本申請案含有XML格式的以電子方式提交之序列表。序列表XML以引用之方式併入本文。該XML檔案創建於2023年5月26日，命名為TLS-039TW_SL.xml且大小為2,663位元組。
本揭露提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其誘導BCL6蛋白之降解。此等化合物可用於例如治療癌症。本揭露亦提供了含有本文所提供之化合物的組合物，以及其使用及製備方法。
在抗原攻擊後，在淋巴濾泡中形成生發中心(GC)，且GC暗區中之B細胞經歷其免疫球蛋白可變基因之快速增殖及體細胞超突變兩者以產生高親和力B細胞受體，包括 BCL6之其他基因亦如此。BCL6通常視為GC反應之『主調節子』。在一些癌症中， BCL6可能發生突變、易位及/或BCL6表現可能上調。參見例如Leeman-Neill and Bhagat, Expert Opinion on Therapeutic Targets22.2 (2018): 143-152；Mlynarczyk and Melnick. Immunological Reviews288.1 (2019): 214-239。
BCL6蛋白具有多個域，包括BTB域、RD2域及DNA結合域。N端BTB域為BCL6之同源二聚化位點，且單體之界面形成「側溝」，其為BCL6內源輔阻遏物諸如SMRT、NCOR及BCOR之結合位點。參見例如Cardenas, Mariano G.,等人. Clinical Cancer Research23.4 (2017): 885-893。
誘導靶蛋白降解之化合物有時稱為異雙功能化合物、PROTAC或降解劑。此類化合物通常包括與靶蛋白結合之部分及與泛蛋白E3連接酶(有時稱為E3連接酶或簡稱為E3)結合之部分，這兩個部分視情況由間隔子間隔開。為了誘導降解，據信異雙功能化合物會誘導靶蛋白、化合物與E3連接酶之間形成三元複合物。形成三元複合物之後接著為靶蛋白之泛蛋白化及蛋白酶體對泛蛋白化靶蛋白之降解。幾種E3連接酶已用作異雙功能降解劑之伴侶E3連接酶。本文中，使用cereblon (CRBN) E3連接酶(本文中亦稱為CRBN蛋白)。
與例如靶蛋白之小分子抑制相比，靶蛋白之降解方法可能具有潛在優勢。一個潛在優勢在於，異雙功能化合物之作用持續時間通常係基於靶蛋白之再合成速率。另一潛在優勢在於，據信許多異雙功能化合物係自泛蛋白化的靶蛋白-E3連接酶複合物中釋放，且可用於形成其他三元複合物；這有時稱為異雙功能化合物之「催化」轉換。在一些情況下，靶蛋白之降解亦可能優於小分子抑制，因為降解會損害靶蛋白之支架功能，而小分子可能不會這樣。亦普遍認為，對於三元複合物之形成，並不總是需要對靶蛋白之高親和力。
異雙功能化合物進一步描述於例如國際公開案第WO 2021/077010號及第WO 2022/221673號；McCoull, William,等人, ACS Chemical Biology13.11 (2018): 3131-3141；Chamberlain及Hamann, Nature Chemical Biology15.10 (2019): 937-944；Li及Song, Journal of Hematology & Oncology13 (2020): 1-14；Wu,等人 Nature Structural & Molecular Biology27.7 (2020): 605-614；Dong,等人, Journal of Medicinal Chemistry64.15 (2021): 10606-10620；Yang,等人, Targeted Oncology16.1 (2021): 1-12中。 化合物實施例
本文提供了式( I)之化合物： 式( I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： TBM為 (T1)： ( T1) X 1 選自由N及C R 2 組成之群； X 2 為CH； 各 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-OH及-N R dR e ； m3為0或1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基； R 1 選自由以下組成之群：H及C 3-6環烷基； m1為2；各 A 1 獨立地為CH 2、CH R 4 或C R 4R 4 ； m2為1； A 2 為-O-； 一個 R 3 選自由以下組成之群： (i)視情況經1-3個R g取代之C 3-6環烷基，及 (ii)視情況經1-3個-F取代之C 1-3烷基；以及 另一 R 3 為H； 各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：H、 R a 及 R b ； X a 選自由以下組成之群：N、CH及CF； X b 選自由N及C R x1 組成之群； R 6 及 R x1 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基、C 1-2烷氧基、CN及-C≡CH； L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)或 (BB)定義： (AA) n1為1至15之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 、 L A3 及 L A4 ，前提條件為1-3次出現的 L A 為 L A4 ； (BB) n1為0至20之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 及 L A3 ； 各 L A1 獨立地選自由以下組成之群：-CH 2-、-CH R L -及-C( R L ) 2-； 各 L A3 獨立地選自由以下組成之群：-N( R d )-、-N( R b )-、-O-、-S(O) 0-2-及C(=O)； 各 L A4 獨立地選自由以下組成之群： (a)C 3-15伸環烷基或3-15員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ；以及 (b)C 6-15伸芳基或5-15員伸雜芳基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ； 前提條件為 L不含有任何O-O、N-O、N-N、N-S(O) 0或O-S(O) 0-2鍵； 其中各 R L 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2、 -R b 及視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷基； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； c1為0、1、2或3； 各 R Y 獨立地選自由以下組成之群： R a 及 R b ； R aN 為H或視情況經1-3個 R c 取代之C 1-6烷基； Y 1 及 Y 2 獨立地為N、CH或C R Y ； yy 表示與 L之連接點； X為CH、C或N； 為單鍵或雙鍵； L C 選自由以下組成之群：鍵、-CH 2-、-CH R a -、-C( R a ) 2-、-C(=O)-、-N( R d )-及O，前提條件為當 X為N時，則 L C 並非O；並且 進一步前提條件為當 環 C經由環氮連接至 -L C -時，則 X為CH，且 L C 為鍵； 各 R a 獨立地選自由以下組成之群： (a)鹵基； (b)氰基； (c)-OH； (d)側氧基； (e)視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷氧基； (f)-N R dR e ； (g)C(=O)C 1-6烷基； (h)C(=O)C 1-6鹵烷基； (i)C(=O)OH； (j)C(=O)OC 1-6烷基； (k)C(=O)OC 1-6鹵烷基； (l)C(=O)N( R f ) 2； (m)S(O) 0-2(C 1-6烷基)； (n)S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)； (o)S(O) 1-2N( R f ) 2；以及 (p)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c 取代； 各 R b 獨立地選自由以下組成之群：- (L b) b-R b1 及- R b1 ，其中： 各 b獨立地為1、2或3； 各 -L b 獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-、-N(C 1-3烷基)-、-S(O) 0-2-、C(=O)及C 1-3伸烷基；並且 各 R b1 獨立地選自由以下組成之群：C 3-10環烷基、4-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中每一者視情況經1-3個 R g 取代； 各 R c 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)OH、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基) 及S(O) 1-2N( R f ) 2； 各 R d 及 R e 獨立地選自由以下組成之群：H、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 1-2(C 1-6烷基)、S(O) 1-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R f 獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R g 獨立地選自由以下組成之群： R h 、側氧基、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；並且 各 R h 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-NH 2、-(C 0-3伸烷基)-N(H)(C 1-3烷基)及–(C 0-3伸烷基)-N(C 1-3烷基) 2。
在一些實施例中， 環 C選自由以下組成之群： 及 。在一些實施例中， c1為0或1；且 R Y 選自由鹵基(例如-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基。
在一些實施例中， 環 C選自由以下組成之群： 及 ； c1為0或1；且 R Y 選自由鹵基(例如-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基。
在一些實施例中， 環 C為 (例如 )。在一些實施例中， c1為0。在一些實施例中， c1為1；且 R Y 為鹵基(例如-F)。在一些實施例中， R aN 為C 1-3烷基(例如，甲基)。
在一些實施例中， 環 C為 (例如 )。在一些實施例中， c1為0。在一些實施例中， c1為1；且 R Y 為鹵基(例如-F)。在一些實施例中， R aN 為C 1-3烷基(例如，甲基)。
在一些實施例中， 環 C為 或 。在一些實施例中， c1為0。在一些實施例中， c1為1；且 R Y 為鹵基(例如-F)。
在一些實施例中， 環 C為 或 。在一些實施例中， c1為0。在一些實施例中， c1為1；且 R Y 為鹵基(例如-F)。
在一些實施例中， c1為0。在一些實施例中， c1為1；且 R Y 為鹵基(例如-F)。在一些實施例中， R aN 為C 1-3烷基(例如，甲基)。
在一些實施例中， X為CH。
在一些實施例中， L C 為鍵。
在一些實施例中， 部分選自由 表 CM-1b中所描繪之部分組成之群： 表 CM-1b
。
在一些實施例中， 部分選自由 表 CM-1a中所描繪之部分組成之群： 表 CM-1a
。      
在一些實施例中， 部分為 、 、 或 。
在一些實施例中， 部分為 或 。在一些實施例中， 部分為 或 。
在一些實施例中， –(A 1) m1- 為-C (R 4R 4 )-CH 2-* (例如-CF 2-CH 2-*)，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
在一些實施例中，一個 R 3 為C 3-6環烷基；且另一 R 3 為H。在一些實施例中，一個 R 3 為環丙基；且另一 R 3 為H。
在一些實施例中，一個 R 3 為環丙基；另一 R 3 為H；且 –(A 1) m1- 為-CF 2-CH 2-*，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
在一些實施例中， X 2 為CH。在一些實施例中， X 1 為CH。
在一些實施例中，各 R 3 所連接之碳原子具有( S)-立體化學組態。
在一些實施例中， X a 為N；且 X b 為CH。
在一些實施例中， X a 為CH；且 X b 為CH。
在一些實施例中， R 6 為鹵基(例如，-F、-Cl、-Br)或CN。舉例而言， R 6 可為-Cl、-F或CN。
在一些實施例中， R 6 為鹵基(例如，-F、-Cl、-Br)。在一些實施例中， R 6 為-F。在一些實施例中， R 6 為-Cl。在一些實施例中， R 6 為-Br。
在一些實施例中， R 6 為CN。
在一些實施例中，各 R 2 為H。
在一些實施例中， m3為1；且 X 3 為C 1-3伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基或伸異丙基)。
在一些實施例中， m3為0。
在一些實施例中， R 1 為H。
在一些實施例中， m3為1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。在一些實施例中， m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
在一些實施例中， –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基(例如甲基)。
在一些實施例中， TBM為 ( T1-a)。舉例而言， TBM可為 ( T1-a- S )。
在( T1-a)之一些實施例中， m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
在( T1-a)之一些實施例中， –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基。舉例而言， –(X 3) m3-R 1 可為甲基。
在( T1-a)之一些實施例中， X a 為CH。在一些實施例中， X a 為N。
在( T1-a)之一些實施例中， R 6 為-F或-Cl。
在( T1-a)之一些實施例中， X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
在一些實施例中， L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA) 定義。在一些實施例中， n1為1至5之整數。在一些實施例中， n1為2至4之整數(例如，2或3)。
在一些實施例中， L選自由以下組成之群：– L A4 - L A1 - L A4- bb ；– L A4 - L A4- bb ；– L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb ；– L A4 - L A3 - L A4- bb ；及– L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4- bb 。在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ，且 L A1 為-CH 2-、-CHMe-、-CMe 2-或-CH(OH)-。在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ，且 L A1 為-CH 2-、-CHMe-或-CMe 2-。在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ，且 L A1 為-CH(OH)-。
在一些實施例中， L為– L A4 - L A3 - L A4- bb 。在一些實施例中， L A3 為-C(=O)。
在一些實施例中， L為– L A4 - L A3 - L A4- bb ，且 L A3 為C(=O)。在一些實施例中， L為– L A4 - L A3 - L A4- bb ，且 L A3 為O、NH或N(C 1-3烷基)。在一些實施例中， L為– L A4 - L A3 - L A4- bb ，且 L為– L A4 - L A3 - L A4- bb ，且 L A3 為S(O) 2。
在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ，且 L A3 為C(=O)。
在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ，且 L A3 為O。
在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb ，且 L A1 中之一者或兩者為CH 2。
在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb 。在一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4- O - bb 。
在一些實施例中，各 L A4 獨立地為C 3-10伸環烷基或4-12員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個 R a 取代。在一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12 (例如4-10)員伸雜環基。在一些實施例中，存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F；CN；C 1-3烷氧基；OH；經OH取代之C 1-3烷基；及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。在一些實施例中，存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。在一些實施例中，存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F；CN；C 1-3烷氧基；OH；經OH取代之C 1-3烷基；及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。在一些實施例中，存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。在一些實施例中，存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F；CN；C 1-3烷氧基；OH；經OH取代之C 1-3烷基；及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。在一些實施例中，存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。在一些實施例中， L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中， L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為-CH 2-、-CHMe-、-CMe 2-或-CH(OH)-； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F；CN；C 1-3烷氧基；OH；經OH取代之C 1-3烷基；及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中， L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中， L為 L A4 - L A1 - L A4- bb ，其中： bb 表示與 環 C之連接點； L A1 為-CH 2-、-CHMe-、-CMe 2-或-CH(OH)-； 各 L A4 獨立地為4-12員伸雜環基，其中每一者視情況經1-3個 R a 取代；並且 L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F；CN；C 1-3烷氧基；OH；經OH取代之C 1-3烷基；及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中， L為 L A4 - L A1 - L A4- bb ，其中： bb 表示與 環 C之連接點； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中， L選自由以下組成之群： – L A4 - L A3- bb ； -L A3-L A4- bb ； – L A4 - L A1- bb (例如- L A4 -CH 2-)； – L A4 - L A1- bb ；以及 – L A4 - L A1-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中， L選自由以下組成之群： – L A4 - L A3- bb ； -L A3-L A4- bb ； – L A4 - L A1- bb (例如- L A4 -CH 2-)； – L A4 - L A1- bb ；以及 – L A4 - L A1-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中， L選自由以下組成之群： – L A4 - L A3- bb ； – L A4 - L A1- bb ；以及 – L A4 - L A1-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中， L為– L A4 - L A3- bb 。在一些實施例中， L A3 為-NH-或-N(C 1-3烷基)- (例如-NH-)。在一些實施例中， L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。在一些實施例中， L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基 。
在一些實施例中， L A4 為視情況經1-6個 R a 取代之4-12員伸雜環基。在一些實施例中， L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。在一些實施例中， L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基 。
在一些實施例中， L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之4-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。在一些實施例中， L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。在一些實施例中， L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。在一些實施例中， L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基 。
在一些實施例中， L選自由 表 L中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L
L為– L A4 - L A1 - L A4- bb 之實例
  
     
L為– L A4 - L A4- bb 之實例
  
L為– L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb 之實例
     
L為– L A4 - L A3 - L A4- bb 之實例
     
L為– L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb 之實例
L為– L A4 - L A3- bb 之實例
  
L為- L A4 - L A4 - L A3-L A4- bb 或- L A4 - L A3 - L A4-L A4- bb 之實例
     
L為- L A4 -之實例
  
L為– L A4 - L A1 - L A4-L A1- bb 之實例
     
L為– L A4 - L A1 - bb 之實例
     
L為- L A3-L A4- bb 之實例
     
L為- L A4-L A1-L A3- bb 或- L A3-L A1-L A4-L A3 - bb 之實例
     
在一些實施例中， L選自由 表 L1-a中所描繪之部分組成之群： 表 L1-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中， L選自由 表 L2-a中所描繪之部分組成之群： 表 L2-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中， L為- L A4 - L A4 - L A3-L A4- bb 或- L A4 - L A3 - L A4-L A4- bb ，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中， L為- L A4 -(C 3-6伸環烷基)-O -L A4- bb 或- L A4 -O-(C 3-6伸環烷基) -L A4- bb ，其中C 3-6伸環烷基視情況經1-2個 R a 取代；且各 L A4 獨立地為視情況經1-2個 R a 取代之4-12員伸雜環基(例如，5-6員(例如，6員))。
在一些實施例中， L為 或 ，其中各 L A4 為視情況經1-2個 R a 取代之單環4-6員伸雜環基。
在一些實施例中， L為 L A4 ，其中 L A4 為視情況經1-2個 R a 取代之6-12員(例如，8-12員雙環伸雜環基(例如，9-11員雙環伸雜環基)雙環或三環伸雜環基。
在一些實施例中，式( I)之化合物為式( I-aa)之化合物： 式( I-aa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-aa)之一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-aa)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基， 其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-aa)之一些實施例中，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ；且 L A1 為CH 2或CHMe。
在式( I-aa)之一些實施例中， L選自由 表 L-I-a中所描繪之部分組成之群。 表 L-I-a
  
在一些實施例中，式( I-aa)之化合物為式( I-aa- 1)之化合物： 式( I-aa-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中： 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子，並且 L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-aa-1)之一些實施例中，- L A4-L A1-L A4- 部分選自由 表 L-I-a-1中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L-I-a-1
在一些實施例中，式( I-aa)之化合物為式( I-aa- 2)之化合物： 式( I-aa-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m5獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；並且 各 R a4 及 R a5 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N；且 Z 2 為CH或C R a4 。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH或C R a4 ；且 Z 3 為N。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH或C R a4 ； Z 3 為N；且 Z 4 為CH或C R a5 。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH；且 m4及 m5均為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH； m4及 m5中之一者為1；且 m4及 m5中之另一者為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH； m4及 m5中之一者為1； m4及 m5中之另一者為0；且 R a4 或 R a5 在存在時為甲基。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH； m4為1；且 m5為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH； m4為1； m5為0；且 R a4 為甲基。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N；且 Z 4 為C R a5 (例如，CF)。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CF；且 m4及 m5均為0。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH或C R a4 ； Z 3 為N；且 Z 4 為N。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為N；且 m4及 m5均為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為N； m4及 m5中之一者為1；且 m4及 m5中之另一者為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為N； m4及 m5中之一者為1； m4及 m5中之另一者為0；且 R a4 或 R a5 在存在時為甲基。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為N； m4為1； m5為0。在一些實施例中， R a4 為甲基。
在式( I-aa-2)之一些實施例中，該 部分選自由 表 L-I-a-2中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L-I-a-2
     
在一些實施例中，式( I-aa)之化合物為式( I-aa- 3)之化合物： 式( I-aa-3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-aa-3)之一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-aa-3)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，7、9或11)員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-aa-3)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環橋接6-12 (例如，7、8或9)員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-aa-3)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環稠合6-12 (例如，6)員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-aa-3)之一些實施例中，- L A4-L A1-L A4 -部分選自由 表 L-I-a-3中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L-I-a-3
在一些實施例中，式( I-aa)之化合物為式( I-aa- 4)之化合物： 式( I-aa-4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m6獨立地為0或1； m5為0、1或2；並且 各 R a4 、 R a5 及 R a6 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-aa-4)之一些實施例中， Z 1 為N。在式( I-aa-4)之一些實施例中， Z 1 為N；且 Z 2 為N。在式( I-aa-4)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為N； Z 3 為CH；且 Z 4 為N。在式( I-aa-4)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為N； Z 3 為CH； Z 4 為N；且 m4、 m6及 m6中之2-3 (例如3)者為0。
在式( I-aa-4)之一些實施例中，該 部分選自由 表 L-I-a-4中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L-I-a-4
在一些實施例中，式( I-aa)之化合物為式( I-aa- 5)之化合物： 式( I-aa-5) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-aa-5)之一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。舉例而言，各 L A4 可獨立地選自由以下組成之群：伸哌嗪基及伸哌啶基。
在式( I-aa-5)之一些實施例中，- L A4 -C(=O)- L A4- 部分選自由 表 L-I-a-5中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L-I-a-5
     
在一些實施例中，式( I-aa)之化合物為式( I-aa- 6)之化合物： 式( I-aa-6) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-aa-6)之一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。舉例而言，各 L A4 可獨立地選自由以下組成之群：伸哌嗪基、伸哌啶基及伸吡咯啶基。
在式( I-aa-6)之一些實施例中，- L A4 - L A4- 部分選自由 表 L-I-a-6中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L-I-a-6
  
在一些實施例中，式( I)之化合物為式( I-a)之化合物： 式( I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-a)之一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-a)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-a)之一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ；且 L A1 為CH 2或CHMe。在式( I-a)之一些實施例中， L選自由 表 L1-a中所描繪之部分組成之群。
在式( I-a)之一些實施例中， 環 C選自由以下組成之群： 及 。
在式( I-a)之一些實施例中， L選自由 表 L-I-a( 見上)中所描繪之部分組成之群。
在一些實施例中，式( I-a)之化合物為式( I-a- 1)之化合物： 式( I-a-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中： 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子，並且 L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-a-1)之一些實施例中，- L A4-L A1-L A4- 部分選自由 表 L-I-a-1( 見上)中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中，式( I-a)之化合物為式( I-a- 2)之化合物： 式( I-a-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m5獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；並且 各 R a4 及 R a5 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N；且 Z 2 為CH或C R a4 。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH或C R a4 ；且 Z 3 為N。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH或C R a4 ； Z 3 為N；且 Z 4 為CH或C R a5 。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH；且 m4及 m5均為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH； m4及 m5中之一者為1；且 m4及 m5中之另一者為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH； m4及 m5中之一者為1； m4及 m5中之另一者為0；且 R a4 或 R a5 在存在時為甲基。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH； m4為1；且 m5為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CH； m4為1； m5為0；且 R a4 為甲基。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N；且 Z 4 為C R a5 (例如，CF)。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為CF；且 m4及 m5均為0。
在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH或C R a4 ； Z 3 為N；且 Z 4 為N。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為N；且 m4及 m5均為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為N； m4及 m5中之一者為1；且 m4及 m5中之另一者為0。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為N； m4及 m5中之一者為1； m4及 m5中之另一者為0；且 R a4 或 R a5 在存在時為甲基。在式( I-aa-2)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為CH； Z 3 為N； Z 4 為N； m4為1； m5為0。在一些實施例中， R a4 為甲基。
在式( I-a-2)之一些實施例中，該 部分選自由 表 L-I-a-2( 見上)中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中，式( I-a)之化合物為式( I-a- 3)之化合物： 式( I-a-3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-a-3)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，7、9或11)員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-a-3)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環橋接6-12 (例如，7、8或9)員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-a-3)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環稠合6-12 (例如，6)員含氮伸雜環基。在一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-a-3)之一些實施例中，- L A4-L A1-L A4 -部分選自由 表 L-I-a-3( 見上)中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中，式( I-a)之化合物為式( I-a- 4)之化合物： 式( I-a-4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m6獨立地為0或1； m5為0、1或2；並且 各 R a4 、 R a5 及 R a6 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-a4)之一些實施例中， Z 1 為N；且 Z 2 為N。在式( I-a4)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為N； Z 3 為CH；且 Z 4 為N。在式( I-a4)之一些實施例中， Z 1 為N； Z 2 為N； Z 3 為CH； Z 4 為N；且 m4、 m6及 m6中之2-3者為0。
在式( I-a-4)之一些實施例中，該 部分選自由 表 L-I-a-4( 見上)中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中，式( I-a)之化合物為式( I-a- 5)之化合物： 式( I-a-5) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-a-5)之一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。舉例而言，各 L A4 可獨立地選自由以下組成之群：伸哌嗪基及伸哌啶基。
在式( I-a-5)之一些實施例中，- L A4 -C(=O)- L A4- 部分選自由 表 L-I-a-5( 見上)中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中，式( I-a)之化合物為式( I-a- 6)之化合物： 式( I-a-6) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-a-6)之一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。舉例而言，各 L A4 可獨立地選自由以下組成之群：伸哌嗪基、伸哌啶基及伸吡咯啶基。
在式( I-a-6)之一些實施例中，- L A4 - L A4- 部分選自由 表 L-I-a-6( 見上)中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中，式( I)之化合物為式( I-bb)之化合物： 式( I-bb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L為– L A4 - L A3- bb 或– L A4 - L A1-L A3- bb ，其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-bb)之一些實施例中， L為– L A4 - L A3- bb ， 且 L A3 為-NH-。
在式( I-bb)之一些實施例中， L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-bb)之一些實施例中， L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基，其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-bb)之一些實施例中， X a 為N。
在式( I-bb)之一些實施例中， X a 為CH。
在式( I-bb)之一些實施例中， L選自由 表 L-I-b中所描繪之部分組成之群。 表 L-I-b
  
在一些實施例中，式( I-bb)之化合物為式( I-bb-1)之化合物： 式( I-bb-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之6-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；並且 L A3 為-NH-、-N(C 1-3烷基)-或-O-。
在式( I-bb-1)之一些實施例中， L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，8-10 (例如，9))員含氮伸雜環基，其中 L A4 含有1-2 (例如，1)個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-bb-1)之一些實施例中， L A4-L A3 部分選自由 表 L-I-b-1中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L-I-b-1
  
在一些實施例中，式( I-bb)之化合物為式( I-bb-2)之化合物： 式( I-bb-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A3 為-NH-、-N(C 1-3烷基)-或-O； m4選自由以下組成之群：0、1及2；並且 各 R a4 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-bb-2)之一些實施例中， m4為0或1；且 R a4 在存在時為甲基。
在式( I-bb-2)之一些實施例中，該 部分選自由 表 L-I-b-2中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。 表 L-I-b-2
     
在一些實施例中，式( I)之化合物為式( I-b)之化合物： 式( I-b) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L為– L A4 - L A3- bb 或– L A4 - L A1-L A3- bb ，其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-b)之一些實施例中， L為– L A4 - L A3- bb ， 且 L A3 為-NH-。
在式( I-b)之一些實施例中， L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-b)之一些實施例中， L A4 為視情況經1-3個 R取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基，其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-b)之一些實施例中， X a 為N。
在式( I-b)之一些實施例中， X a 為CH。
在式( I-b)之一些實施例中， 環 C選自由以下組成之群： 及 。
在式( I-b)之一些實施例中， L選自由 表 L-I-b( 見上)中所描繪之部分組成之群。
在一些實施例中，式( I-b)之化合物為式( I-b-1)之化合物： 式( I-b-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之6-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；並且 L A3 為-NH-、-N(C 1-3烷基)-或-O-。
在式( I-b-1)之一些實施例中， L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，8-10 (例如，9))員含氮伸雜環基，其中 L A4 含有1-2 (例如，1)個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式( I-b-1)之一些實施例中， L A4-L A3 部分選自由 表 L-I-b-1( 見上)中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中，式( I-bb)之化合物為式( I-b-2)之化合物： 式( I-b-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A3 為-NH-、-N(C 1-3烷基)-或-O； m4選自由以下組成之群：0、1及2；並且 各 R a4 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( I-b-2)之一些實施例中， m4為0或1；且 R a4 在存在時為甲基。
在式( I-b-2)之一些實施例中，該 部分選自由 表 L-I-b-2( 見上)中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
在一些實施例中，式( I)之化合物選自由 表 C1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群 表 C1
編號 化合物結構
101
101a
102
102a
130
130a
132
132a
133
133a
170
170a
186
186a
194
194a
214
214a
214b
374
374a
375
375a
379
379a
379b
380
380a
380b
381
381a
381b
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382a
383
383a
384
384a
385
385a
386
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387a
388
388a
389
389a
390
390a
391
391a
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392a
393
393a
394
394a
395
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396
396a
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398
398a
399
399a
400
400a
401
401a
402
402a
403
403a
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405
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455
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456a
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469
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472a
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476b
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499
499a
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501
501a
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502a
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503a
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505a
506
506a
506b
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509a
510
510a
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511a
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512a
512b
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514a
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516a
518
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519a
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533a
534
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536
536a
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538
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540
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544
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582b
注意：
在 表 C1之某些化合物中，一或多個立體異構源中心用「V3000增強立體化學符號」表示( 參見：於2022年12月23日訪問的support.collaborativedrug.com/hc/en-us/articles/360020872171-Advanced-Stereochemistry-Registration-Atropisomers-Mixtures-Unknowns-and-Non-Tetrahedral-Chirality及Accelrys Chemical Representation Guide, Accelrys Software Inc., 2014，其中每一者以全文引用之方式併入本文)。使用此種立體化學符號，某些立體異構源中心用「 abs」、「 &x」或「 orx」表示，其中x為整數(例如，1或2)。為避免疑義， 表 C1中之立體化學符號具有以下含義： (1)當立體異構源中心(例如，立體異構源碳)在結構式中用「平」鍵描繪(亦即，立體異構源中心處之化學鍵均未用楔形或破折號描繪)時，該等立體異構源中心各自可獨立地採用 ( R)- 或 ( S)- 組態。舉例而言，結構 表示( S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇、( R )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇或其混合物。作為另一非限制性實例，結構 表示：( 3S , 5S )-5-甲基哌啶-3-甲酸；( 3R , 5S )-5-甲基哌啶-3-甲酸；( 3S , 5R )-5-甲基哌啶-3-甲酸；( 3R , 5R )-5-甲基哌啶-3-甲酸；或其混合物。
當用楔形及破折號描繪立體異構源中心或複數個立體異構源中心時，使用以下符號： (2)當立體異構源中心用「 abs」表示或當立體異構源中心未用增強立體化學符號(例如「 abs」、「 &x」或「 orx」)表示時，立體異構源中心具有如結構式所描繪的絕對組態。舉例而言，結構 及 均指( S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇。 (3)當立體異構源中心在結構式中用「 orx」表示時，立體異構源中心已解析但立體異構源中心之組態尚未確定。舉例而言，結構 係指選自由( S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇及( R )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇組成之群的一種立體異構物。 (4)當兩個或更多個立體異構源中心在結構式中用「 orx」表示時，此等立體異構源中心中之每一者已解析但該等立體異構源中心之組態尚未確定。特定言之： a.對於結構式中用「 orx」表示之任一對立體異構源中心，當符號中之數字部分不同時(例如，兩個立體異構源中心分別用「 or1」及「 or2」表示)，各立體異構源中心獨立地根據 (3)( 見上)定義。舉例而言，結構 係指選自由以下組成之群的一種立體異構物： 、 、 及 。 b.對於結構式中用「 orx」表示之任一對立體異構源中心，當符號中之數字部分相同時(例如，兩個立體異構源中心各自用「 or1」表示)，結構式係指在如結構式中所描繪之此等立體異構源中心處具有相對立體化學的一種立體異構物，但此等立體異構源中心之絕對組態尚未確定。舉例而言，結構 係指兩個「 同側」立體異構物中之一者： 或 。作為另一實例，結構 係指兩個「 反側」立體異構物中之一者： 或 。 (5)當結構式中兩個或更多個立體異構源中心用「 &x」表示時，該結構式係指在該等立體異構源中心處組態不同的立體異構物之混合物。特定言之： a.對於結構式中用「 &x」表示之任一對立體異構源中心，當符號中之數字部分不同時(例如，兩個立體異構源中心分別用「 &1」及「 &2」表示)，結構式係指這兩個立體異構源中心處之立體異構物之混合物，其中各立體異構源中心處之組態可彼此獨立地變化。舉例而言，結構 係指四種立體異構物之混合物： 、 、 及 。 b.對於結構式中用「 &x」表示之任一對立體異構源中心，當符號中之數字部分相同時(例如，兩個立體異構源中心各自用「 &1」表示)，結構式係指這兩個或更多個立體異構源中心處之立體異構物之混合物，其中相對組態如結構式中所描繪。舉例而言，結構 係指「 同側」立體異構物之混合物： 及 。作為另一實例，結構 係指「 反側」立體異構物之混合物： 及 。
舉例而言，對於 表 C1中之某些化合物，當立體異構源中心在結構式中用「 or1」表示時，立體異構源中心已解析但立體異構源中心之組態尚未確定。舉例而言， 表示( R)-1-甲基-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)哌嗪或( S)-1-甲基-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)哌嗪。
式( I-aa) (例如，式( I-a))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 186 、 186a 、 214 、 214a 、 214b 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 388 、 388a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 400 、 400a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416 、 416a 、 419 、 419a 、 420 、 420a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 425 、 425a 、 426 、 426a 、 426b 、 427 、 427a 、 428 、 428a 、 429 、 429a 、 430 、 430a 、 431 、 431a 、 432 、 432a 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 438 、 438a 、 440 、 440a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 450 、 450a 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 458 、 458a 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 467 、 467a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 491 、 491a 、 491b 、 493 、 493a 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499 、 499a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 509 、 509a 、 510 、 510a 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 516 、 516a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 527 、 527a 、 527b 、 528 、 528a 、 529 、 529a 、 529b 、 529c 、 530 、 530a 、 531 、 531a 、 532 、 532a 、 533 、 533a 、 537 、 537a 、 538 、 538a 、 538b 、 540 、 540a 、 541 、 541a 、 548 、 548a 、 548b 、 550 、 550a 、 552 、 552a 、 553 、 553a 、 554 、 554a 、 555 、 555a 、 556 、 556a 、 557 、 557a 、 558 、 558a 、 561 、 561a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 565 、 565a 、 568 、 568a 、 568b 、 569 、 569a 、 572 、 572a 、 573 、 573a 、 574 、 574a 、 576 、 576a 、 577 、 577a 、 578 、 578a 、 578b 、 579 、 579a 、 579b 、 581 、 581a 、 582 、 582a及 582b，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-aa-1) (例如，式( I-a-1))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 214 、 214a 、 214b 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 398 、 398a 、 400 、 400a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 412 、 412a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 426 、 426a 、 426b 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 470 、 470a 、 472 、 472a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 489 、 489a 、 491 、 491a 、 491b 、 493 、 493a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 499 、 499a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 510 、 510a 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 527 、 527a 、 527b 、 528 、 528a 、 529 、 529a 、 529b 、 529c 、 531 、 531a 、 533 、 533a 、 538 、 538a 、 538b 、 548 、 548a 、 548b 、 550 、 550a 、 554 、 554a 、 558 、 558a 、 561 、 561a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 568 、 568a 、 568b 、 569 、 569a 、 572 、 572a 、 574 、 574a 、 578 、 578a 、 578b 、 579 、 579a 、 579b 、 582 、 582a及 582b，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-aa-2) (例如，式( I-a-2))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 214 、 214a 、 214b 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 398 、 398a 、 400 、 400a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 412 、 412a 、 421 、 421a 、 426 、 426a 、 426b 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 470 、 470a 、 472 、 472a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 489 、 489a 、 491 、 491a 、 491b 、 493 、 493a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 499 、 499a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 510 、 510a 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 531 、 531a 、 533 、 533a 、 538 、 538a 、 538b 、 550 、 550a 、 554 、 554a 、 558 、 558a 、 561 、 561a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 572 、 572a 、 578 、 578a 、 578b 、 579 、 579a 、 579b 、 582 、 582a及 582b，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-aa-3) (例如，式( I-a-3))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 186 、 186a 、 395 、 395a 、 416 、 416a 、 419 、 419a 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 438 、 438a 、 440 、 440a 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 450 、 450a 、 458 、 458a 、 467 、 467a 、 469 、 469a 、 473 、 473a 、 477 、 477a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 488 、 488a 、 494 、 494a 、 498 、 498a 、 509 、 509a 、 516 、 516a 、 530 、 530a 、 555 、 555a 、 556 、 556a 、 557 、 557a 、 565 、 565a 、 573 、 573a 、 576 、 576a 、 577 、 577a及 581a，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-aa-4) (例如，式( I-a-4))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 416 、 416a 、 440 、 440a 、 458 、 458a 、 469 、 469a 、 473 、 473a 、 494 、 494a 、 565 、 565a 、 576 、 576a 、 577 、 577a 、 581及 581a，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-aa-5) (例如，式( I-a-5))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 397、 397a、 420、 420a、 425、 425a、 432、 432a、 532、 532a、 537、 537a、 540、 540a、 541及 541a，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-aa-6) (例如，式( I-a-6))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 388、 388a、 410、 410a、 411、 411a、 428、 428a、 429、 429a、 430、 430a、 431、 431a、 552、 552a、 553及 553a，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-bb) (例如，式( I-b))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 389 、 389a 、 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 423 、 423a 、 424 、 424a 、 447 、 447a 、 449 、 449a 、 454 、 454a 、 455 、 455a 、 456 、 456a 、 457 、 457a 、 464 、 464a 、 464b 、 464c 、 464d 、 465 、 465a 、 465b 、 465c 、 465d 、 471 、 471a 、 492 、 492a 、 501 、 501a 、 502 、 502a 、 503 、 503a 、 508 、 508a 、 518 、 518a 、 520 、 520a 、 524 、 524a 、 534 、 534a 、 534b 、 535及 535a，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-bb-1) (例如，式( I-b-1))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 423 、 423a 、 424 、 424a 、 447 、 447a 、 449 、 449a 、 454 、 454a 、 455 、 455a 、 456 、 456a 、 457 、 457a 、 464 、 464a 、 464b 、 464c 、 464d 、 465 、 465a 、 465b 、 465c 、 465d 、 471 、 471a 、 492 、 492a 、 501 、 501a 、 502 、 502a 、 508 、 508a 、 518 、 518a 、 520 、 520a 、 524 、 524a 、 534 、 534a 、 534b 、 535及 535a，或其醫藥學上可接受之鹽。
式( I-bb-2) (例如，式( I-b-2))之例示性化合物包括如 表 C1中所描繪之化合物： 406 、 406a 、 407 、 407a 、 447 、 447a 、 449 、 449a 、 454 、 454a 、 455 、 455a 、 464 、 464a 、 464b 、 464c 、 464d 、 465 、 465a 、 465b 、 465c 、 465d 、 471 、 471a 、 492 、 492a 、 501 、 501a 、 502 、 502a 、 534 、 534a 、 534b 、 535及 535a，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式( I)之化合物選自由 表 C2中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 表 C2
化合物編號 化合物名稱
101 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
101a 3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
102 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
102a 3-(6-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
130 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
130a 3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
132 3-[7-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
132a 3-(7-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
133 3-[7-[1-[[1-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
133a 3-(7-(1-((1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
170 1-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
170a (S)-1-(7-(4-((4-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
186 3-[7-[7-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
186a 3-(7-(7-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
194 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
194a 3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
214 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
214a 3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
214b 3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
374 4-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮
374a 4-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
375 4-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮
375a 4-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
379 3-[6-[4-[1-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
379a 3-(6-(4-((S*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
379b 3-(6-(4-((R*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
380 3-[7-[4-[1-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
380a 3-(7-(4-((S*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
380b 3-(7-(4-((R*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
381 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
381a 3-(6-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
381b 3-(6-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
382 3-[6-[4-[[4-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
382a 3-(6-(4-((4-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
383 3-[7-[4-[[4-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
383a 3-(7-(4-((4-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
384 3-[7-[4-[[4-[5-溴-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
384a 3-(7-(4-((4-(5-溴-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
385 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
385a 3-(6-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
386 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
386a 3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
387 3-[3-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]苯基]哌啶-2,6-二酮
387a 3-(3-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮
388 3-[7-[3-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]吖呾-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
388a 3-(7-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吖呾-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
389 3-[6-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]甲基胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
389a 3-(6-((((R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
390 3-[6-[[4-[[[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]環己基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
390a 3-(6-(((1s,4r)-4-(((5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
391 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-羰基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
391a 3-(6-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
392 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
392a 3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
393 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-羰基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
393a 3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
394 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
394a 3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
395 3-[7-[4-[[8-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
395a 3-(7-(4-((8-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
396 3-[6-[8-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
396a 3-(6-(6-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
397 3-[7-[4-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
397a 3-(7-(4-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
398 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
398a 3-(7-(4-(((2S,6R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
399 3-[7-[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
399a 3-(7-(8-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
400 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
400a 3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
401 3-[6-[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
401a 3-(6-(8-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
402 3-[7-[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
402a 3-(7-(7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
403 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
403a 3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
404 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
404a 3-(6-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
405 3-[6-[4-[1-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
405a 3-(6-(4-(2-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
406 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
406a 3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
407 3-[7-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
407a 3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
408 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
408a 3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
409 3-[7-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
409a 3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
410 3-[7-[4-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
410a 3-(7-(4-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
411 3-[6-[4-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
411a 3-(6-(4-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
412 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
412a 3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
413 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-1,4-二氮雜環庚-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
413a 3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
414 3-[6-[4-[2-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
414a 3-(6-(4-(2-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
415 3-[7-[4-[2-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
415a 3-(7-(4-(2-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
416 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
416a 3-(6-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
417 3-[6-[5-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
417a 3-[6-[5-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
418 3-[7-[5-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
418a 3-(7-(5-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
419 3-[7-[4-[[9-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
419a 3-(7-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
420 3-[6-[4-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
420a 3-(6-(4-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
421 3-[7-[4-[1-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
421a 3-(7-(4-(2-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
422 3-[7-[3-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]吖呾-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
422a 3-(7-(3-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吖呾-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
423 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-5-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
423a 3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
424 3-[7-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-5-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
424a 3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
425 3-[7-[4-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
425a 3-(7-(4-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
426 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
426a 3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
426b 3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
427 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-1,4-二氮雜環庚-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
427a 3-(6-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
428 3-[6-[3-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
428a 3-(6-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
429 3-[7-[3-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
429a 3-(7-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
430 3-[6-[3-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]吡咯啶-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
430a 3-(6-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
431 3-[7-[3-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]吡咯啶-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
431a 3-(7-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
432 3-[7-[4-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
432a 3-(7-(4-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
433 4-[3-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]吖呾-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮
433a 4-(3-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吖呾-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
434 3-[7-[4-[[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
434a 3-(7-(4-((7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
435 3-[7-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
435a 3-(7-(4-(((1R,5S,6R)-3-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
436 3-[7-[4-[[4-[4,5-二氯-6-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
436a 3-(7-(4-((4-(4,5-二氯-6-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
437 4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-[4-[[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-7-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲腈
437a 4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-2-(4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈
438 3-[6-[4-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
438a 3-(6-(4-((6-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
439 3-[6-[[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
439a 3-(6-((4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
440 3-[7-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
440a 3-(7-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
441 4-氯-6-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-[4-[[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-7-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲腈
441a 4-氯-6-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-2-(4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈
442 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
442a 3-(7-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
442b 3-(7-((R)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
443 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
443a 3-(6-((R)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
443b 3-(6-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
444 3-[7-[8-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
444a 3-(7-((1r,5s)-8-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
445 3-[6-[4-[[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
445a 3-(6-(4-((7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
446 3-[7-[4-[[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
446a 3-(7-(4-((7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
447 3-[7-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
447a 3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
448 3-[7-[[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
448a 3-(7-((4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
449 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
449a 3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
450 3-[7-[4-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
450a 3-(7-(4-((6-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
451 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-(羥甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
451a 3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
451b 3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
452 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
452a 3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
453 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
453a 3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
454 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-甲基-胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
454a 3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
455 3-[7-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-甲基-胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
455a 3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
456 3-[6-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
456a 3-(6-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
457 3-[7-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
457a 3-(7-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
458 3-[6-[4-[[3-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
458a 3-(6-(4-((9-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
459 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-(羥甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
459a 3-(6-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
459b 3-(6-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
460 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
460a 3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
460b 3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
461 3-[7-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
461a 3-(7-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
462 3-[7-[4-[[4-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
462a 3-(7-(4-((4-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
463 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
463a 3-(6-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
464 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
464a 3-(6-(((6S*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
464b 3-(6-(((6R*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
464c 3-(6-(((6S*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
464d 3-(6-(((6R*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
465 3-[7-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
465a 3-(7-(((6R*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
465b 3-(7-(((6R*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
465c 3-(7-(((6S*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
465d 3-(7-(((6S*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
466 3-[6-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
466a 3-(6-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
466b 3-(6-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
467 3-[6-[9-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
467a 3-(6-(9-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
468 3-[6-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
468a 3-(6-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
469 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-7-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
469a 3-(6-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
470 3-[6-[4-[1-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-1-甲基-乙基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
470a 3-(6-(4-(2-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
471 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-7-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
471a 3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
472 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
472a 3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
473 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
473a 3-(6-(4-((3-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
474 3-[6-[1-[[1-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]-4-氟-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
474a 3-(6-(1-((1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
475 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
475a 3-(7-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
475b 3-(7-((R)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
476 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
476a 3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
476b 3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
477 3-[6-[4-[[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
477a 3-(6-(4-((7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
478 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]磺醯基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
478a 3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
479 3-[7-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
479a 3-(7-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
480 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
480a 3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
481 3-[7-[4-[[5-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
481a 3-(7-(4-(((1R,4R)-5-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
481b 3-(7-(4-(((1S,4S)-5-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
482 3-[7-[5-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
482a 3-(7-((1R,4R)-5-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
482b 3-(7-((1S,4S)-5-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
483 3-[7-[4-[[6-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
483a 3-(7-(4-((6-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
484 3-[7-[4-[[4-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
484a 3-(7-(4-(((R)-4-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
485 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
485a 3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
486 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
486a 3-(6-(4-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
486b 3-(6-(4-(((3R,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
486c 3-(6-(4-(((3S,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
486d 3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
487 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
487a 3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
487b 3-(7-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
487c 3-(7-(4-(((3S,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
487d 3-(7-(4-(((3R,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
488 3-[7-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
488a 3-(7-(4-((3-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
489 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
489a 3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
490 3-[7-[4-[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
490a 3-(7-(4-(7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
491 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
491a 3-(7-(4-(((2S,5R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
491b 3-(7-(4-(((2R,5S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
492 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
492a 3-(6-(((6R*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
492b 3-(6-(((6S*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
492c 3-(6-(((6R*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
492d 3-(6-(((6S*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
493 3-[7-[4-[[1-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
493a 3-(7-((S)-4-((1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
493b 3-(7-((R)-4-((1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
494 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
494a 3-(6-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
495 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
495a 3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
496 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
496a 3-[7-[(3R)-4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
496b 3-(7-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
497 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
497a 3-[7-[(3S)-4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
498 3-[7-[4-[[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
498a 3-[7-[4-[[7-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
499 3-[7-[4-[1-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
499a 3-(7-(4-((R*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
499b 3-(7-(4-((S*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
500 3-[7-[4-[1-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-1-羥基-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
500a 3-[7-[4-[(1S*)-1-[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-1-羥基-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
500b 3-(7-(4-((R*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
501 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
501a 3-[6-[[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
502 3-[7-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-4-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
502a 3-[7-[[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-4-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
503 3-[6-[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
503a 3-[6-[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
504 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
504a 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
505 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
505a 3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
506 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
506a 3-(7-((3R,5S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
506b 3-(7-((3S,5S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
507 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-7-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
507a 3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
508 3-[6-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
508a 3-[6-[[3-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
509 3-[7-[6-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
509a 3-[7-[6-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
510 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
510a 3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
511 3-[6-[4-[1-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-1-羥基-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
511a 3-[6-[4-[(1S*)-1-[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-1-羥基-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
511b 3-[6-[4-[(1R*)-1-[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-1-羥基-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
512 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
512a 3-[7-[4-[[(2S)-4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
512b 3-[7-[4-[[(2R)-4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
513 3-[7-[4-[[1-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
513a 3-[7-[(3S)-4-[[1-[4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]-5-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
514 3-[7-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
514a 3-[7-[1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
516 3-[6-[4-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
516a 3-(6-(4-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
518 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
518a 3-[6-[[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
519 3-[6-[7-[[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
519a 3-[6-[7-[[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
520 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-甲基-胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
520a 3-[6-[[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-甲基-胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
521 3-[6-[4-[[4-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
521a 3-[6-[4-[[4-[4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]-5-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
522 3-[6-[1-[1-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
522a 3-(6-(1-((S*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
522b 3-(6-(1-((R*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
523 3-[6-[4-[1-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
523a 3-(6-(4-((R*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
523b 3-(6-(4-((S*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
524 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
524a 3-[6-[[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
525 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
525a 3-(6-(1-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
525b 3-(6-(1-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
525c 3-(6-(1-(((3R,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
525d 3-(6-(1-(((3S,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
526 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
526a 3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-羥基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
527 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
527a 3-[6-[4-[[(3S)-1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
527b 3-[6-[4-[[(3R)-1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
528 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
528a 3-(6-((S)-4-(((S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
529 3-[6-[3-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
529a 3-[6-[(3R)-3-[[(2S)-4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
529b 3-[6-[(3S)-3-[[(2S)-4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
529c 3-[6-[(3R)-3-[[(2R)-4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
530 3-[7-[3-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
530a 3-[7-[3-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
531 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
531a 3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
532 3-[6-[4-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
532a 3-[6-[4-[4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
533 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-氟-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
533a 3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
534 3-[6-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
534a 3-[6-[[(6S*,7R*)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
534b 3-[6-[[(6S*,7S*)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
534c 3-[6-[[(6R*,7S*)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
534d 3-[6-[[(6R*,7R*)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
535 3-[7-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-6-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
535a 3-[7-[[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]胺基]-6-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
536 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
536a 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
537 3-[6-[1-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
537a 3-[6-[1-[4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
538 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲基-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
538a 3-[6-[(2S,4R)-1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲基-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
538b 3-[6-[(2R,4S)-1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲基-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
538c 3-[6-[(2S,4S)-1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲基-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
539 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
539a 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
540 3-[7-[4-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
540a 3-[7-[4-[4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
541 3-[7-[1-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
541a 3-[7-[1-[4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
542 3-[6-[4-[3-[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]環丁氧基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
542a 3-(6-(4-((1r,3r)-3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)環丁氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
543 3-[6-[4-[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
543a 3-[6-[4-[7-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
544 3-[6-[4-[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
544a 3-[6-[4-[7-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
545 3-[6-[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-8-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
545a 3-[6-[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-8-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
546 3-[6-[3-[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
546a 3-[6-[3-[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
547 3-[6-[4-[3-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氧基]環丁基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
547a 3-(6-(4-((1r,3r)-3-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)環丁基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
548 3-[6-[3-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
548a 3-(6-((S)-3-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
548b 3-[6-[(3R)-3-[[4-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
549 3-[7-[4-[[4-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-2-吡啶基]-2-(羥甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
549a 3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
550 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
550a 3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
551 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
551a 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
552 3-[6-[4-[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
552a 3-[6-[4-[7-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
553 3-[7-[4-[7-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
553a 3-[7-[4-[7-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
554 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-7-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
554a 3-[6-[4-[[(3S,4S)-1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-7-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
555 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
555a 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
556 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-8-側氧基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
556a 3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-8-側氧基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
557 3-[6-[4-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
557a 3-[6-[4-[[(1SR,5SR,6SR)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
558 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
558a 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
559 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
559a 3-[7-[(3S)-4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
559b 3-[7-[(3R)-4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
560 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
560a 3-[6-[(3R)-4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
560b 3-(6-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
561 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-7-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
561a 3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
562 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-側氧基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
562a 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-3-側氧基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
563 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
563a 3-(6-(4-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
563b 3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
564 3-[7-[4-[[1-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]-3-甲基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
564a 3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
565 3-[6-[4-[[3-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-7-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
565a 3-(6-(4-((9-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
566 3-[6-[4-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
566a 3-[6-[4-[[2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
568 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]氮雜環庚-4-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
568a 3-[7-[4-[[(4R*)-1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]氮雜環庚-4-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
568b 3-[7-[4-[[(4S*)-1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]氮雜環庚-4-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
569 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-1,4-二氮雜環庚-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
569a 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-1,4-二氮雜環庚-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
570 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]吖呾-3-基]氧基-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
570a 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]吖呾-3-基]氧基-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
572 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
572a 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
573 3-[6-[4-[[2-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
573a 3-[6-[4-[[(1RS,5SR)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
574 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-1,4-二氮雜環庚-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
574a 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-1,4-二氮雜環庚-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
575 3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]吡咯啶-3-基]氧基-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
575a 3-(6-(((S*)-1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
575b 3-(6-(((R*)-1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
576 3-[6-[1-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
576a 3-(6-(1-((3-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
577 3-[6-[1-[[3-[4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]-5-氟-嘧啶-2-基]-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
577a 3-(6-(1-((3-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
578 3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氟-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
578a 3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
578b 3-(6-(4-(((3S*,4S*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
579 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氟-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
579a 3-(7-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
579b 3-(7-(4-(((3S*,4S*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
581 3-[6-[1-[[3-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-4-哌啶基]-7-氟-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
581a 3-(6-(1-((3-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
582 3-[7-[4-[[1-[5-氯-4-[(2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,3-二甲基-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
582a 3-(7-(4-(((R*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
582b 3-(7-(4-(((S*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
式( I)之化合物的某些實例係使用涉及立體異構混合物之解析的方法(例如，立體異構物之SFC分離)合成的。在 表 C1中，此等化合物中解析的立體異構源中心係用「 or1」及/或「 or2」增強的立體化學符號標記。在一些情況下，立體異構物解析係在合成的最後步驟期間進行，從而提供式( I)化合物之個別立體異構物。替代地，在一些其他情況下，對中間物或起始材料進行解析，其中中間物或起始材料之構成立體異構物中之每一者可單獨進行後續合成步驟以提供相應的式( I)化合物作為單獨的立體異構物。解析方法以及解析的中間物與式( I)化合物之間的相關性揭示於本文之實例及 表 P1中。一般熟習此項技術者將理解，在任一立體異構解析方法下，提供了在解析的立體異構源中心處具有( R)-及( S)-組態的立體異構物。 參見 表 C3，其中立體異構物含有 or1及/或 or2立體化學符號的 表 C1化合物以非立體異構源形式提供，接著為具有 (R)-及 (S)-組態的相應立體異構物。 表 C3
編號 化合物結構
379
380
464
465
492
499
500
511
522
523
534
568
575
578
579
582
式( I)之例示性化合物亦包括2022年10月7日提交之美國臨時申請案系列第63/414,349號之 表 C1；2022年10月7日提交之美國臨時申請案系列第63/414,418號之 表 C1；2022年10月28日提交之美國臨時申請案系列第63/420,398號之 表 C1；2023年2月10日提交之美國臨時申請案系列第63/444,792號之 表 C1；2023年4月19日提交之美國臨時申請案系列第63/497,061號之 表 C1；以及2023年5月9日提交之美國臨時申請案系列第63/501,080號之 表 C1中所描繪之彼等化合物；或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 表 C1以全文引用之方式併入本文。
本文亦提供了式( II)之化合物： 式 (II)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： TBM選自由 (T1)及 (T2)組成之群：
(T1) (T2)
X 1 及 X 2 獨立地選自由以下組成之群：N及C R 2 ； 各 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-OH及-N R dR e ； m3為0、1、2或3； 各 X 3 獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N R f -、-C(=O)-及視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基； R 1 選自由以下組成之群：H、鹵基、氰基及 R b1 ； 前提條件為N– (X 3) m3 - R 1 部分不含任何O-O、N-O或N-鹵基鍵； m1為1、2或3，且 m2為0或1，其中 m1+ m2為2或3； 各 A 1 獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH R 4 、C R 4R 4 、O、-N R d -、C(=O)及S(O) 0-2； A 2 選自由以下組成之群：O、-N R d -、C(=O)及S(O) 0-2； 前提條件為 環 A不含任何O-O、N-O、S-O或S(O) 0-N鍵； 各 R 3 獨立地選自由以下組成之群： a)H； b)視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷基； c)C(O)O R f 或C(O)N( R f ) 2； d)氰基；以及 e) R b ； 各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：H、 R a 及 R b ；或 一對 R 3 或一對 R 4 與連接其之環碳原子一起形成C 3-6環烷基環或4-6員雜環基環，其中C 3-6環烷基環或4-6員雜環基環視情況經1-3個 R a 取代； X a 選自由以下組成之群：N、CH及CF； X b 選自由N及C R x1 組成之群； R 6 及 R x1 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基、C 1-2烷氧基、CN及-C≡CH； R 5 選自由以下組成之群： a)H； b)鹵基； c)氰基； d)NO 2； e)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c 取代且進一步經 R b1 取代； f)視情況經1-6個 R c 取代且進一步視情況經 R b1 取代之C 1-6烷氧基；以及 g) –L 51 - R 51 ； L 51 選自由以下組成之群：鍵、O、S(O) 0-2、C(O)、C(O)O*、OC(O)*、C(O)N( R f )*、N( R f )C(O)*、N( R f )C(O)N( R f )、N( R f )C(O)O*、OC(O)N( R f )*、S(O) 2N( R f )*、N( R f )SO 2*及-N( R d )-(C 0-2伸烷基)-*，其中*表示與 R 51 之連接點，且-N( R d )-(C 0-2伸烷基)-*之C 0-2伸烷基部分視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-3烷基及鹵基； R 51 選自由以下組成之群： a)H； b)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c ­取代且進一步經 R b1 取代；以及 c)C 3-10環烷基、4-12員雜環基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ； L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)或 (BB)定義： (AA) n1為1至15之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 、 L A3 及 L A4 ，前提條件為1-3次出現的 L A 為 L A4 ； (BB) n1為0至20之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 及 L A3 ； 各 L A1 獨立地選自由以下組成之群：-CH 2-、-CH R L -及-C( R L ) 2-； 各 L A3 獨立地選自由以下組成之群：-N( R d )-、-N( R b )-、-O-、-S(O) 0-2-及C(=O)； 各 L A4 獨立地選自由以下組成之群： (a)C 3-15伸環烷基或3-15員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ；以及 (b)C 6-15伸芳基或5-15員伸雜芳基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ； 前提條件為 L不含有任何N-O、N-N、N-S(O) 0或O-S(O) 0-2鍵； 其中各 R L 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2、 -R b 及視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷基； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 、 及 ； c1為0、1、2或3； 各 R Y 獨立地選自由以下組成之群： R a 及 R b ； R aN 為H或視情況經1-3個 R c 取代之C 1-6烷基； Y 1 及 Y 2 獨立地為N、CH或C R Y ； yy 表示與 L之連接點； X為CH、C或N； 為單鍵或雙鍵； L C 選自由以下組成之群：鍵、-CH 2-、-CH R a -、-C( R a ) 2-、-C(=O)-、-N( R d )-及O，前提條件為當 X為N時，則 L C 並非O；並且 進一步前提條件為當 環 C經由環氮連接至 -L c -時，則 X為CH，且 L C 為鍵； 各 R a 獨立地選自由以下組成之群： (a)鹵基； (b)氰基； (c)-OH； (d)側氧基； (e)視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷氧基； (f)-N R dR e ； (g)C(=O)C 1-6烷基； (h)C(=O)C 1-6鹵烷基； (i)C(=O)OH； (j)C(=O)OC 1-6烷基； (k)C(=O)OC 1-6鹵烷基； (l)C(=O)N( R f ) 2； (m)S(O) 0-2(C 1-6烷基)； (n)S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)； (o)S(O) 1-2N( R f ) 2；以及 (p)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c 取代； 各 R b 獨立地選自由以下組成之群：- (L b) b-R b1 及- R b1 ，其中： 各 b獨立地為1、2或3； 各 -L b 獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-、-N(C 1-3烷基)-、-S(O) 0-2-、C(=O)及C 1-3伸烷基；並且 各 R b1 獨立地選自由以下組成之群：C 3-10環烷基、4-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中每一者視情況經1-3個 R g 取代； 各 R c 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)OH、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基) 及S(O) 1-2N( R f ) 2； 各 R d 及 R e 獨立地選自由以下組成之群：H、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 1-2(C 1-6烷基)、S(O) 1-2(C­ 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R f 獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R g 獨立地選自由以下組成之群： R h 、側氧基、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；並且 各 R h 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-NH 2、-(C 0-3伸烷基)-N(H)(C 1-3烷基)及–(C 0-3伸烷基)-N(C 1-3烷基) 2。
在式( II)中， L、 環 C、 L C 及 X可如本文中對於式( I)所定義的。
式( II)之例示性化合物包括2022年6月6日提交之美國臨時申請案系列第63/349,415號之 表 C1；2022年6月6日提交之美國臨時申請案系列第63/349,420號之 表 C1；2022年6月28日提交之美國臨時申請案系列第63/356,388號之 表 C1；2022年6月28日提交之美國臨時申請案系列第63/356,390號之 表 C1；2022年10月7日提交之美國臨時申請案系列第63/414,409號之 表 C1；2022年10月7日提交之美國臨時申請案系列第63/414,362號之 表 C1；2022年10月28日提交之美國臨時申請案系列第63/420,385號之 表 C1；以及2023年2月10日提交之美國臨時申請案系列第63/444,769號之 表 C1中所描繪之彼等化合物；或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 表 C1以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以小於1 μM (例如，小於750 nM、小於500 nM或小於200 nM)之EC 50降低表現BCL6蛋白之細胞株之細胞生存力。在一些實施例中，化合物以小於200 nM (例如，小於150 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於10 nM、小於1 nM)之EC 50降低表現BCL6蛋白之細胞株之細胞生存力。舉例而言，化合物可以約0.1 nM至約100 nM、約0.1 nM至約50 nM、約1 nM至約50 nM、約1 nM至約20 nM或約0.1 nM至約1 nM之EC 50降低表現BCL6蛋白之細胞株之細胞生存力。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以小於1 μM (例如，小於750 nM、小於500 nM或小於200 nM)之DC 50誘導表現BCL6蛋白之細胞株之BCL6蛋白的降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以200 nM (例如，小於150 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於10 nM、小於1 nM)之DC 50誘導表現BCL6蛋白之細胞株之BCL6蛋白的降解。舉例而言，化合物可以約0.1 nM至約100 nM、約0.1 nM至約50 nM、約1 nM至約50 nM、約1 nM至約20 nM或約0.1 nM至約1 nM之DC 50誘導表現BCL6蛋白之細胞株之BCL6蛋白的降解。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以小於70% (例如，小於50%、小於30%、小於20%或小於10%)之Y min誘導表現BCL6蛋白之細胞株之BCL6蛋白的降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以小於50% (例如，小於40%、小於30%、小於20%、小於10%或小於5%)之Y min誘導表現BCL6蛋白之細胞株之BCL6蛋白的降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以小於30% (例如，小於25%、小於20%、小於15%、小於10%或小於5%)之Y min誘導表現BCL6蛋白之細胞株之BCL6蛋白的降解。舉例而言，化合物可以約1%至約70% (例如，約5%至約50%或約10%至約30%)之Y min誘導表現BCL6蛋白之細胞株之BCL6蛋白的降解。
本文亦提供了與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽非共價結合之BCL6蛋白。
本文亦提供了包含BCL6蛋白、式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及CRBN蛋白，或其一部分的三元複合物。 化學定義
術語「鹵基」係指氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)或碘基(I)。
術語「側氧基」係指二價雙鍵氧原子(亦即，「=O」)。如本文所用，側氧基連接至碳原子以形成羰基。
術語「烷基」係指含有指定數目之碳原子的飽和非環烴基，其可為直鏈或支鏈。舉例而言，C 1-10表示該基團中可具有1至10個(包括性的)碳原子。烷基基團可未經取代或經一或多個取代基取代。非限制性實例包括甲基、乙基、 異丙基、 三級丁基、 正己基。如上下文中所用之術語「飽和」意謂構成碳原子與由氫及/或本文中所定義的其他取代基佔據的其他有效價之間僅存在單鍵。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經獨立選擇的鹵基(例如，-CF 3、-CHF 2或-CH 2F)置換的烷基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如，-OCH 3)。
術語「伸烷基」係指二價烷基(例如，-CH 2-)。類似地，諸如「伸環烷基」及「伸雜環基」之術語分別係指二價環烷基及雜環基。為避免疑義，在「伸環烷基」及「伸雜環基」中，兩個基團可在同一環碳原子上(例如，孿雙基，諸如 或 )或在不同環原子上(例如，環碳及/或氮原子(例如，環碳及/或氮原子)) (例如， 、 、 、 )。
術語「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之非環烴鏈，其可為直鏈或支鏈。烯基部分含有指定數目的碳原子。舉例而言，C 2-6表示該基團中可具有2至6個(包括性的)碳原子。烯基基團可未經取代或經一或多個取代基取代。
術語「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵之非環烴鏈，其可為直鏈或支鏈。炔基部分含有指定數目的碳原子。舉例而言，C 2-6表示該基團中可具有2至6個(包括性的)碳原子。炔基基團可未經取代或經一或多個取代基取代。
術語「芳基」係指6-20個碳的單環、雙環、三環或多環基團，其中系統中之至少一個環係芳族的(例如，6-碳單環、10-碳雙環或14-碳三環芳環系統)；且其中各環之0、1、2、3或4個原子可被取代基取代。芳基基團之實例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基及類似芳基。
如本文所用之術語「環烷基」係指具有例如3至20個環碳，較佳3至15個環碳且更佳3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳的單環、雙環、三環或多環飽和或部分不飽和烴基，其中環烷基基團可視情況經取代。如上下文中所用之術語「飽和」意謂僅在構成碳原子之間存在單鍵。飽和環烷基基團之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。部分不飽和環烷基可具有任何不飽和度，前提條件為環烷基中存在一或多個雙鍵，環系統中之環中無一者係芳族的，並且部分不飽和環烷基基團總體上不完全飽和。部分不飽和環烷基之實例包括但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。環烷基可包括多個稠環及/或橋環。稠合/橋接環烷基之非限制性實例包括：雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基及類似環烷基。環烷基亦包括螺環(例如，其中兩個環僅通過一個原子連接的螺環雙環)。螺環環烷基之非限制性實例包括螺[2.2]戊基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[2.6]壬基，螺[4.5]癸基、螺[3.6]癸基、螺[5.5]十一烷基及類似螺環環烷基。
如本文所用，術語「雜芳基」意謂具有5至20個環原子，或者5、6、9、10或15個環原子的單環、雙環、三環或多環基團；其中系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O、S (包括氧化形式諸如： 或 )及P (包括氧化形式諸如： ) (例如，N、O及S (包括氧化形式諸如： 或 ))組成之群的雜原子，且系統中之至少一個環係芳族的(但未必係含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)。在一些實施例中，雜芳基基團含有1-4個(例如，1、2或3個)環雜原子，各自獨立地選自由N、O及S(包括氧化形式，諸如： 或 )組成之群。雜芳基基團可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、硫二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3- c]吡啶基、吡唑并[3,4- b]吡啶基、吡唑并[3,4- c]吡啶基、吡唑并[4,3- c]吡啶基、吡唑并[4,3- b]吡啶基、四唑基、苯并二氫哌喃基、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯基、苯并[ d][1,3]二氧呃、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[ b][1,4]氧硫雜環己烯基、異吲哚啉基等。在一些實施例中，雜芳基係選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、哌喃基、吡嗪基及嘧啶基。為清楚起見，雜芳基亦包括芳族內醯胺、芳族環脲或其插烯類似物，其中與羰基相鄰的各環氮均為三級的(亦即，所有三個價均由非氫取代基佔據)，諸如吡啶酮(例如， 、 、 或 )、嘧啶酮(例如， 或 )、噠嗪酮(例如， 或 )、吡嗪酮(例如， 或 )及咪唑酮(例如， )中之一或多者，其中與羰基相鄰的各環氮均為三級的(亦即，本文中之側氧基基團(亦即，「=O」)為雜芳基環之構成部分)。
術語「雜環基」係指具有3-15個環原子的單環、雙環、三環或多環飽和或部分不飽和的環系統(例如，5-8員單環、8-12員雙環或11-15員三環系統)，若為單環具有1-3個雜原子、若為雙環具有1-6個雜原子或若為三環或多環具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N、S (包括氧化形式，諸如： 或 )及P (包括氧化形式，諸如： ) (例如，N、O及S (包括氧化形式，諸如： 或 )) (例如，碳原子，以及若為單環、雙環或三環分別具有1-3、1-6或1-9個雜原子N、O、S或P)，其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。如上下文中所用之術語「飽和」意謂構成環原子與由氫及/或本文中所定義的其他取代基佔據的其他有效價之間僅存在單鍵。飽和雜環基之實例包括哌嗪基、吡咯啶基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基及類似飽和雜環基。部分不飽和雜環基基團可具有任何不飽和度，前提條件為雜環基中存在一或多個雙鍵，環系統中之環中無一者係芳族的，並且部分不飽和雜環基基團總體上不完全飽和。部分不飽和雜環基之實例包括但不限於四氫吡啶基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫苯硫基。
雜環基可包括多個稠環及橋環。稠合/橋接雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁基、2-氮雜雙環[2.1.0]戊基、2-氮雜雙環[1.1.1]戊基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、5-氮雜雙環[2.1.1]己基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、八氫環戊[c]吡咯基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、7-氮雜雙環[4.2.0]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜雙環[1.1.0]丁基、2-氧雜雙環[2.1.0]戊基、2-氧雜雙環[1.1.1]戊基、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、5-氧雜雙環[2.1.1]己基、3-氧雜雙環[3.2.0]庚基、3-氧雜雙環[4.1.0]庚基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚基、7-氧雜雙環[4.2.0]辛基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛基及類似雜環基。雜環基亦包括螺環(例如，其中兩個環僅通過一個原子連接的螺環雙環)。螺環雜環基之非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊基、4-氮雜螺[2.5]辛基、1-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.4]壬基、6-氮雜螺[2.6]壬基、1,7-二氮雜螺[4.5]癸基、7-氮雜螺[4.5]癸基、2,5-二氮雜螺[3.6]癸基、3-氮雜螺[5.5]十一基、2-氧雜螺[2.2]戊基、4-氧雜螺[2.5]辛基、1-氧雜螺[3.5]壬基、2-氧雜螺[3.5]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基、2-氧雜螺[4.4]壬基、6-氧雜螺[2.6]壬基、1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2,5-二氧雜螺[3.6]癸基、1-氧雜螺[5.5]十一基、3-氧雜螺[5.5]十一基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一基及類似螺環雜環基。
如本文所用之含氮雜環基係指具有1-2個環氮原子及0-2個選自由O及S (包括氧化形式，諸如： 或 )組成之群的額外環雜原子的雜環基。含氮雜環基可為本文別處所定義的單環、雙環或多環。含氮單環雜環基之實例包括吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及類似含氮單環雜環基。含氮雙環雜環基之實例包括7-氮雜螺[3.5]壬基、1,7-二氮雜螺[4.5]癸基、3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及類似含氮雙環雜環基。
如本文所用，當環描述為「部分不飽和」時，其意謂該環具有一或多個額外不飽和度(除了歸因於環本身之不飽和度之外；例如，構成環原子之間的一或多個雙鍵或三鍵)，前提條件為該環不為芳族的。此類環之實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及類似環。
為避免疑義，除非另有說明，否則對於含有足夠數量的環原子以形成雙環或更高階環系統之環或環狀基團(例如，本文所描述之芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烯基、環烷基及類似基團)，應理解此類環及環狀基團涵蓋具有稠環之環及環狀基團，包括其中稠合點位於(i)相鄰環原子(例如，[x.x.0]環系統，其中0表示零個原子橋(例如， ))上；(ii)單一環原子(螺稠環系統) (例如， 、 或 )；或(iii)環原子之鄰接陣列(具有所有橋長度＞ 0之橋接環系統) (例如， 、 或 )的彼等環及環狀基團。
另外，構成本實施例之化合物的原子意欲包括此類原子之所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。藉助於一般實例而非限制，氫之同位素包括氚及氘，且碳之同位素包括 13C及 14C。
另外，本文一般或具體揭示之化合物意欲包括所有互變異構形式。因此，藉助於實例，含有部分： 之化合物涵蓋含有部分： 之互變異構形式。類似地，描述為視情況經羥基取代的吡啶基或嘧啶基部分包括吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。
本文所提供之化合物可涵蓋各種立體化學形式。化合物亦涵蓋非鏡像異構物以及旋光異構物，例如鏡像異構物之混合物(包括外消旋混合物)，以及個別鏡像異構物及非鏡像異構物，其係由於某些化合物之結構不對稱而產生的。除非另有說明，否則當所揭示之化合物藉由結構命名或描繪而未指定立體化學且具有一或多個掌性中心時，應理解為表示該化合物之所有可能的立體異構物。 治療方法 適應症
本文提供了用於誘導BCL6蛋白降解之方法。舉例而言，本文提供了能夠誘導BCL6蛋白降解之化合物，其可用於治療或預防癌症。與BCL6結合之例示性化合物描述於例如以下中：Cerchietti, Leandro C.,等人. Cancer Cell17.4 (2010): 400-411；Cardenas, Mariano G.,等人. The Journal of Clinical Investigation126(9) (2016): 3351-3362；Kerres, Nina,等人, Cell Reports20.12 (2017): 2860-2875；Yasui, Takeshi,等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry25.17 (2017): 4876-4886；Kamada, Yusuke,等人 , Journal of Medicinal Chemistry60.10 (2017): 4358-4368；McCoull, William,等人, ACS Chemical Biology13.11 (2018): 3131-3141；Guo, Weikai,等人. Journal of Medicinal Chemistry63.2 (2020): 676-695；Teng, Mingxing,等人, ACS Medicinal Chemistry Letters11.6 (2020): 1269-1273；Pearce, Andrew C.,等人, Journal of Biological Chemistry297.2 (2021)；Ding, Shu, Yu Rao及Qianjin Lu, Cellular & Molecular Immunology(2022): 1-3；Xing, Y.等人, Cancer Letters(2022), doi: 10.1016/j.canlet.2021.12.035；Huckvale, R.等人, Journal of Medicinal Chemistry(2022), doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c02175；Davis, O.等人, Journal of Medicinal Chemistry(2022), doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c02174；國際公開案第WO 2008/066887號；第WO 2010/008436號；第WO 2014/204859號；第WO 2018/215798號；第WO 2018/215801號；第WO 2018/219281號；第WO 2019/119138號；第WO 2019/119144號；第WO 2019/119145號；第WO 2019/153080號；第WO 2019/197842號；第WO 2020/104820號；第WO 2021/074620號；第WO 2021/077010號及第WO 2022/221673號。
對如本文所提供之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的降解效力可由DC 50值確定。如本文所用，DC 50係指與細胞接觸式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物之前的蛋白質濃度相比或與未與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物接觸的細胞中之蛋白質濃度相比，導致細胞中蛋白質(例如，BCL6蛋白)之濃度降低50%的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物的濃度。相對於具有較高DC 50值之化合物，如在實質上相似的條件下測定的，具有較低DC 50值之化合物係更有效的降解誘導劑。在一些實施例中，DC 50值可活體外或活體內(例如，在表現BCL6蛋白之腫瘤細胞(例如細胞株，諸如A3/KAW、A4/FUK、DB、DOHH2、Farage、HT、Karpas 422、KML1、MHHPREB1、NUDHL1、OCI-Ly1、OCI-Ly3、OCI-Ly7、OCI-Ly18、OCI-Ly19、Pfeiffer、RI1、RL、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、VAL或WSU-DLCL2；參見例如Cardenas, Mariano G.,等人. Clinical Cancer Research23.4 (2017): 885-893及國際公開案第WO 2021/080950號、第WO 2021/077010號及第WO 2022/221673號中所揭示之彼等細胞株)中)測定(例如，使用HiBiT偵測) 在一些實施例中，不依賴於BCL6及/或不具有BCL6之顯著表現的細胞株可用作對照(例如，Toledo、H929、MM.1S或OPM2)。
對如本文所提供之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的降解效力可由EC 50值確定。如本文所用，EC 50係指當與細胞接觸式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物之前的蛋白質濃度相比或與未與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物接觸的細胞中之蛋白質濃度相比時，導致細胞中蛋白質(例如，BCL6蛋白)之濃度相對於細胞中之蛋白質谷濃度降低50%的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物的濃度。相對於具有較高EC 50值之化合物，如在實質上相似的條件下測定的，具有較低EC 50值之化合物係更有效的降解誘導劑。在一些實施例中，EC 50值可活體外或活體內(例如，在表現BCL6蛋白之腫瘤細胞(例如細胞株，諸如A3/KAW、A4/FUK、DB、DOHH2、Farage、HT、Karpas 422、KML1、MHHPREB1、NUDHL1、OCI-Ly1、OCI-Ly3、OCI-Ly7、OCI-Ly18、OCI-Ly19、Pfeiffer、RI1、RL、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、VAL或WSU-DLCL2；參見例如Cardenas, Mariano G.,等人. Clinical Cancer Research23.4 (2017): 885-893及國際公開案第WO 2021/080950號、第WO 2021/077010號及第WO 2022/221673號中所揭示之彼等細胞株)中)測定(例如，使用HiBiT偵測)。在一些實施例中，不依賴於BCL6及/或不具有BCL6之顯著表現的細胞株可用作對照(例如，Toledo、H929、MM.1S或OPM2)。
對如本文所提供之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的降解效力可由Y min值確定。如本文所用，Y min係指與細胞接觸式( I)之化合物之前的蛋白質之濃度相比或與未與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物接觸的細胞中之蛋白質濃度相比，細胞內蛋白質(例如，BCL6蛋白)之谷濃度比，表示為百分比。如本文所用，D max為1-Y min。Y min可藉由如實例 B1中所描述之HiBiT檢定來量測。相對於具有較高Y min值之化合物，如在實質上相似的條件下測定的，具有較低Y min值之化合物係更有效的降解誘導劑。在一些實施例中，Y min值可活體外或活體內(例如，在表現BCL6蛋白之腫瘤細胞(例如細胞株，諸如A3/KAW、A4/FUK、DB、DOHH2、Farage、HT、Karpas 422、KML1、MHHPREB1、NUDHL1、OCI-Ly1、OCI-Ly3、OCI-Ly7、OCI-Ly18、OCI-Ly19、Pfeiffer、RI1、RL、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、VAL或WSU-DLCL2；參見例如Cardenas, Mariano G.,等人. Clinical Cancer Research23.4 (2017): 885-893及國際公開案第WO 2021/080950號、第WO 2021/077010號及第WO 2022/221673號中所揭示之彼等細胞株)中)測定(例如，使用HiBiT偵測)。在一些實施例中，不依賴於BCL6及/或不具有BCL6之顯著表現的細胞株可用作對照(例如，Toledo、H929、MM.1S或OPM2)。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在基於HiBiT之降解檢定(例如，如 實例 B1中所描述之檢定)中展現出小於70% (例如，小於50%或小於30%)之Y min。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在基於HiBiT之降解檢定中展現出小於50% (例如，小於30%)之Y min。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在基於HiBiT之降解檢定中展現出小於30%之Y min。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在 實例 B1中所描述之檢定中展現出小於70% (例如，小於50%或小於30%)之Y min。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在 實例 B1中所描述之檢定中展現出小於50% (例如，小於30%)之Y min。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在 實例 B1中所描述之檢定中展現出小於30%之Y min。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在基於HiBiT之降解檢定(例如，如 實例 B1中所描述之檢定)中展現出約0%至約70% (例如，約0%至約50%、約30%至約50%或約0%至約30%)之Y min。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在基於HiBiT之降解檢定中展現出約0%至約50% (例如，約30%至約50%或約0%至約30%)之Y min。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在基於HiBiT之降解檢定中展現出約0%至約30%之Y min。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在 實例 B1中所描述之檢定中展現出約0%至約70% (例如，約0%至約50%、約30%至約50%或約0%至約30%)之Y min。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在 實例 B1中所描述之檢定中展現出約0%至約50% (例如，約30%至約50%或約0%至約30%)之Y min。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在 實例 B1中所描述之檢定中展現出約0%至約30%之Y min。
應理解，蛋白質降解之影響通常隨時間增加，儘管降解(例如，藉由與對照相比的降解百分比或參數Y min、DC 50及/或D max表示)的出現係受蛋白質再合成速率影響。在特定時間段，諸如6小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、5天、10天或更長時間段後檢查降解係此項技術中常見的。舉例而言，降解可表示為24小時後之降解百分比。
用於驗證本文所提供之化合物的降解誘導機制的例示性檢定係此項技術中已知的且描述於例如Wu,等人. Nature Structural & Molecular Biology27.7 (2020): 605-614中。
降解檢定可用於定量化合物，諸如本文所提供之彼等化合物之在靶及脫靶降解誘導作用。例示性檢定包括定量免疫印漬術、其他免疫檢定(例如，MesoScale Discovery (MSD)免疫檢定)、均勻時間解析螢光(homogenous time resolved florescence，HTRF)及HiBiT。在一些實施例中，細胞可與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸、孵育且隨後可製備裂解物用於凝膠電泳(例如，SDS-PAGE)，接著與對照(例如，經DMSO處理的對照)相比，進行免疫印漬術及定量。作為另一實例，細胞株可經工程改造以表現HiBiT標記之BCL6蛋白，且當添加互補LgBiT肽時觀測到的螢光量可在用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及對照(例如，經DMSO處理之對照)處理的細胞之間進行比較。參見例如 實例 B1。在一些實施例中，可評定蛋白質真核肽鏈釋放因子GTP結合亞單元ERF3A (GSPT1)、Ikaros (IKZF1)、Helios (IKZF2)、Aiolos (IKZF3)及/或酪蛋白激酶I同功型α (CK1α)之脫靶降解誘導作用。亦參見例如國際公開案第WO 2018/215798號；第WO 2018/215801號；第WO 2020/104820號；McCoull, William,等人, ACS Chemical Biology13.11 (2018): 3131-3141.Bellenie, Benjamin R.,等人, Journal of Medicinal Chemistry63.8 (2020): 4047-4068；Lloyd, Matthew G.,等人, Journal of Medicinal Chemistry64.23 (2021): 17079-17097。
如本文所提供之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與BCL6之結合親和力可藉由例如結合IC 50或K i值(例如，使用競爭性檢定)或藉由K D值(例如，使用生物物理檢定)確定。相對於具有較高結合IC 50值之化合物，如在實質上相似的條件下測定的，具有較低結合IC 50值之化合物係更有效的黏合劑。相對於具有較高結合K i值之化合物，如在實質上相似的條件下測定的，具有較低結合K i值之化合物係更有效的黏合劑。類似地，相對於具有較高K D值之化合物，如在實質上相似的條件下測定的，具有較低K D值之化合物係更有效的黏合劑。舉例而言，K D值可藉由表面電漿子共振(SPR)或生物膜干涉術測定；參見例如Guo, Weikai,等人, Journal of Medicinal Chemistry63.2 (2020): 676-695；Lloyd, Matthew G.,等人, Journal of Medicinal Chemistry64.23 (2021): 17079-17097及國際公開案第WO 2019/153080號；第WO 2019/119144號；及第WO 2019/119145號。
如本文所提供之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽抑制BCL6之能力可使用IC 50值確定。相對於具有較高IC 50值之化合物，如在實質上相似的條件下測定的，具有較低IC 50值之化合物係更有效的抑制劑。舉例而言，IC 50值可使用FRET (例如，均勻時間解析螢光(HTRF))檢定計算，其中將標記的(例如，His標記的)BCL6蛋白及標記的(例如，螢光團標記的(例如Alexa-Fluor633))輔阻遏物肽(例如BCOR)在式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物存在下孵育，且隨後FRET比(相對於適當對照)可使用適當FRET對(例如，用識別標記的BCL6蛋白(例如，抗His-鋱穴狀化合物)之抗體)量測。參見例如國際公開案第WO 2018/108704號；第WO 2018/215798號；第WO 2019/197842號；第WO 2020/104820號；第WO 2021/074620。作為另一實例，IC 50值可使用酶聯免疫吸附檢定(ELISA)計算，該檢定使用固定於受質上之標記的(例如，生物素化的)輔阻遏物肽(例如BCOR)及標記的(例如FLAG標記的) BCL6 (例如域，諸如其BTB域)，其中式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物可用於防止輔阻遏物肽與BCL6之間的相互作用，且輔阻遏物肽與BCL6之間的相互作用可使用針對BCL6構築物之抗體(例如，抗FLAG抗體)量測。參見例如Kamada, Yusuke,等人, Journal of Medicinal Chemistry60.10 (2017): 4358-4368。作為又另一實例，IC 50值可使用具有螢光標記的輔阻遏物肽(例如SMRT)之螢光極化檢定來計算，其中式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物可用於防止輔阻遏物肽與BCL6之間的相互作用。參見例如國際公開案第WO 2019/119144號。作為另一實例，細胞IC 50值可使用生物發光共振能量轉移(Bioluminescence Resonance Energy Transfer，BRET)檢定計算，其中編碼BCL6及輔阻遏物肽(例如SMRT)的與NanoLuc或HaloTag互補稠合之載體可插入細胞中。細胞可用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理，以確定化合物對抑制BCL6-輔阻遏物相互作用的影響。參見例如國際公開案第WO 2018/215798號及第WO 2019/197842號。在另一實例中，用於抑制BCL6阻遏物功能之IC 50值可使用螢光素酶檢定計算，其中細胞經工程改造以在一或多個BCL6阻遏物位點之控制下表現螢光素酶，且細胞可與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起孵育，以確定化合物對BCL6阻遏物之功能的影響。參見例如國際公開案第WO 2019/119144號；第WO 2019/119145號；第WO 2019/153080號。
評估式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之影響的另一例示性方式為使用諸如RT-PCR之方法量測通常由BCL6 (例如， p53、 ATR、 CXCR3、 CD69及 CDKN1A)抑制之基因的誘導(例如，倍數誘導)。參見例如Guo, Weikai,等人, Journal of Medicinal Chemistry63.2 (2020): 676-695。
用於測定式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之效力的例示性檢定包括量測式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)或其醫藥學上可接受之鹽對細胞增殖及/或生存力之影響。細胞增殖檢定可以多種形式，包括2D及3D進行。類似地，可用任何適當細胞株，包括例如A3/KAW、A4/FUK、DB、DOHH2、Farage、HT、Karpas 422、KML1、MHHPREB1、NUDHL1、OCI-Ly1、OCI-Ly3、OCI-Ly7、OCI-Ly18、OCI-Ly19、Pfeiffer、RI1、RL、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、VAL或WSU-DLCL2進行細胞增殖檢定。在一些實施例中，不依賴於BCL6及/或不具有BCL6之顯著表現的細胞株可用作對照(例如，Toledo、H929、MM.1S或OPM2)。作為一說明性實例，3D細胞增殖檢定可包括在3D培養基中生長；將細胞與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸；使用適當試劑(例如CELLTITERGLO® 3D)量測細胞增殖；及隨後將來自用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之實驗的訊息與來自對照實驗(例如缺乏式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之訊息進行比較。作為另一說明性實例，2D細胞增殖檢定可包括將細胞鋪種於生長表面上，視情況使細胞生長一段時間；將細胞與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸；使用適當試劑(例如CELLTITERGLO®)量測細胞增殖；以隨後將來自用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之實驗的訊息與來自對照實驗(例如，缺乏式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之訊息進行比較。額外細胞生存力檢定包括MTT檢定，其係基於將四唑鎓染料MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)還原成不溶性紫色甲臘之比色檢定及基於相關四唑鎓鹽之其他類似檢定、ATPlite檢定及此項技術中已知的其他方法。參見例如 實例 B2。亦參見例如Guo, Weikai,等人, Journal of Medicinal Chemistry63.2 (2020): 676-695；McCoull, William,等人. ACS Chemical Biology13.11 (2018): 3131-3141；Lloyd, Matthew G.,等人. Journal of Medicinal Chemistry64.23 (2021): 17079-17097；Bellenie, Benjamin R.,等人. Journal of Medicinal Chemistry63.8 (2020): 4047-4068；及國際公開案第WO 2018/215798號；第WO 2018/215801號；第WO 2018/219281號；第WO 2019/119145號；第WO 2019/153080號；及第WO 2020/104820號。
細胞生存力檢定可用於量測式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽對細胞死亡之影響。舉例而言，表現BCL6蛋白之細胞(例如，A3/KAW、A4/FUK、DB、DOHH2、Farage、HT、Karpas 422、KML1、MHHPREB1、NUDHL1、OCI-Ly1、OCI-Ly3、OCI-Ly7、OCI-Ly18、OCI-Ly19、Pfeiffer、RI1、RL、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、VAL或WSU-DLCL2細胞)可與各種濃度之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起孵育，隨後暴露於偵測試劑(例如，使用CELLTITER-GLO®細胞生存力檢定套組)以測定細胞生存力。在一些實施例中，對細胞生存力之影響可與不依賴於BCL6及/或不具有BCL6之顯著表現的可用作對照(例如，Toledo、H929、MM.1S或OPM2)之細胞株進行比較。
細胞生存力檢定可用於量測式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑組合對細胞死亡之影響。舉例而言，表現BCL6蛋白之細胞(例如，A3/KAW、A4/FUK、DB、DOHH2、Farage、HT、Karpas 422、KML1、MHHPREB1、NUDHL1、OCI-Ly1、OCI-Ly3、OCI-Ly7、OCI-Ly18、OCI-Ly19、Pfeiffer、RI1、RL、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、VAL或WSU-DLCL2細胞)可在7x7劑量矩陣中與各種濃度之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑(例如，本文所描述之額外治療劑中之任一種) (例如，自316半對數稀釋至1 nM)一起孵育(例如，72小時或120小時)，隨後暴露於偵測試劑(例如，使用CELLTITER-GLO®細胞生存力檢定套組)以測定細胞生存力。組合活性可藉由Bliss獨立模型進行評定：負值表示拮抗作用，正值表示協同作用，且零值表示相加性活性。劑量矩陣中之Bliss得分可相加以給出「Bliss總和」值，來影響式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及各細胞株中之額外治療劑的整體協同活性。在一些實施例中，不依賴於BCL6及/或不具有BCL6之顯著表現的細胞株可用作對照(例如，Toledo、H929、MM.1S或OPM2)。
作為另一實例，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的效力及/或功效可在動物模型，例如源自細胞株的(CDX)異體移植模型(例如，使用確立的癌細胞株，諸如DB、DoHH2、OCI-Ly1、OCI-Ly7、RL、Pfeiffer、SU-DHL-5、SU-DHL-6、WSU-DLCL2、REH、BALL-1、RS4;11、SEMK2、KOPN8、NALM-6、KASUMI-2、RCH-ACV、SUP-B15、BV-173、TOM-1、NALM-20、NALM-21、MUTZ-5或MHH-CALL-4 (例如，OCI-Ly1、OCI-Ly7、SU-DHL-5、SU-DHL-6、WSU-DLCL2、DB、RL、Pfeiffer或DoHH2))、基因工程小鼠模型(GEMM)或源自患者的異體移植(PDX)模型中評估。舉例而言，PDX模型可在免疫缺陷小鼠(例如，無胸腺裸小鼠、遠親雜交純合子(例如，Crl:NU(NCr)-Foxn1 nu)小鼠或Fox Chase SCID (CB17/Icr-Prkdc scid/IcrIcoCrl)小鼠)中運行。小鼠可為雌性，在腫瘤植入時為6-12週齡且可隨意進食及飲水。可將大約70 mg腫瘤皮下植入各小鼠之右側腹。植入後，可每週量測腫瘤且一旦腫瘤體積達至150-300 mm 3，則可將小鼠隨機分組至治療組及對照組。在一些實施例中，可添加一或多個實驗小組來評估藥代動力學及/或藥效學。小鼠可用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如，經由IP或PO投與)及視情況額外療法或治療劑(例如本文所描述之額外療法或治療劑中之任一者)處理。在整個研究過程中，可每週記錄小鼠之健康狀況、體重及腫瘤體積。可在第28天或當腫瘤達至1 cm 3時處死小鼠，且可評估腫瘤(例如，藉由腫瘤重量、藉由腫瘤體積)。在各項研究結束時，可計算各治療小組之最佳反應。最佳反應定義為t ≥ 10天的∆Volume t之最小值。可比較對照小組與治療小組之間的最佳反應，以確定治療組是否比對照組更有效。在一些實施例中，亦可在各研究結束時收集腫瘤樣本且可量測相關蛋白質(例如，BCL6)以確定與對照相比，治療是否具有更佳的蛋白質調節概況。在一些實施例中，亦可在各研究結束時收集腫瘤樣本及/或血液樣本，且分析改變的基因表現活性(例如，改變的ARID3A、ARID3B、ATR、B2M、BANK1、BATF、BCL11A、BCL2、BCL2A1、BLIMP1、BMl1、CASP8、CCND1、CCND2、CCR6、CCR7、CD38、CD44、CD69、CDKN1A、CDKN1B、CFLAR/FLIP、CHEK1、CXCR4、CXCR5、DR5、EBI2、ETV6、FCMR、FGD4、ID2、IFITM1、IFITM2、IFNAR2、IFNGR1、IL10、IL10RB、IL7R、CXCL10、IRF1、IRF4、IRF7、IRF9、JAK3、JARID2、JUN、KLF2、LITAF、MCL1、MIP-1a、MYC、MYD88、NFKBIE、NOTCH2、PDL1、PIM1、PPP3R1、PRDM1、PTEN、S1PR1、SHP1、STAT1、STAT3、STAT5A、TLR1、TLR4、TLR7、TLR9、TNF-R2、TOX、TP53、ZEB2及/或ZNF608表現水準)。對於藥代動力學及藥效學研究，可在與功效研究相同或不同的時間點獲得來自小鼠之腫瘤及/或血液樣本。舉例而言，對於藥代動力學及藥效學研究，可在第1天、第3天及/或第5天獲得來自小鼠之腫瘤及/或血液樣本，其中在給藥後6、12及/或24小時收集，且可量測腫瘤樣本之相關蛋白質，並且可在血液樣本或其部分(例如血漿)上進行藥代動力學研究。在一些實施例中，PDX為B-ALL之模型(例如，費城染色體陽性B-ALL、費城染色體陰性B-ALL或具有MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合之B-ALL)、DLBCL、FL、MCL、伯基特氏淋巴瘤或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如，伴有T濾泡輔助表型之PTCL (PTPCL-TFH)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)或非指定型PTCL (PTCL-NOS))。參見例如Guo, Weikai,等人, Journal of Medicinal Chemistry63.2 (2020): 676-695。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在自體免疫疾病之模型中展現出活性。例示性檢定可見於例如國際公開案第WO 2020/014599號及第WO 2021/074620號中。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可評定其在用T細胞依賴性抗原(例如，鑰孔血藍蛋白(keyhole limpet haemocyanin，KLH))攻擊之後調節(例如，減少)動物(例如，小鼠)中IgG抗體產生及/或調節(例如，減少)生發中心形成的能力。舉例而言，可向小鼠(例如，C57BL/6小鼠)投與KLH，接著投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，持續一段時間(例如，14天)。處死後，可例如藉由ELISA分析來自小鼠之血清樣本的針對KLH具有特異性之IgG。類似地，可使用例如花生凝集素(PNA)之免疫組織學染色來偵測生發中心。參見例如WO 2020/014599之實例1。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可評定其在用抗原免疫之後調節(例如，減少)動物(例如，小鼠)中生發中心B細胞之數目的能力。舉例而言，動物(例如，小鼠)可用弗氏完全佐劑(Complete Freund’s Adjuvant，CFA)免疫，並且在一段時間(例如，8天)之後，可處死動物且收穫脾臟。脾臟可處理成懸浮液且在式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2)或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物存在下培養。隨後可分析細胞，例如分析生發中心b細胞之數目(例如，藉由使用譜系標記GL7及CD95之流式細胞分析技術)。參見例如WO 2021/074620。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可評定其改善自體免疫疾病之動物模型中自體免疫疾病之一或多種症狀、生物標記或其他徵象之能力。
實驗性自體免疫性腦炎(EAE)可用作CNS之發炎性疾病，包括多發性硬化症(MS)及視神經脊髓炎的動物模型。在一些情況下，可在動物(例如，小鼠)中誘導EAE，例如，經由用重組人類髓磷脂寡樹突細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)或其片段(例如，MOG 1-125)、髓磷脂鹼性蛋白及/或蛋白脂質蛋白。在誘導EAE之後，動物可用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。可藉由例如EAE嚴重程度、B細胞耗竭或兩者來評估動物。參見例如Constantinescu, Cris S.,等人. British Journal of Pharmacology164.4 (2011): 1079-1106；Monson, Nancy L.,等人. PloS One6.2 (2011): e17103。
在一些實施例中，自體免疫疾病為抗合成酶症候群。舉例而言，可藉由用組胺醯基-tRNA合成酶(例如，鼠類組胺醯基-tRNA合成酶或人類組胺醯基-tRNA合成酶)或其片段免疫在易感小鼠(例如，C57BL/6、B6.G7及/或NOD. Idd3/5)中誘導抗合成酶症候群之模型。用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療可在免疫時開始且持續一段時間(例如，短期(例如，10-14天)或長期(例如，8-16週))，隨後可處死小鼠。可評估小鼠之例如組胺醯基-tRNA合成酶特異性抗體之產生(例如，經由免疫沉澱、ELISA及/或流式細胞分析技術)、組織(例如，肺及/或肌肉)炎症(例如，藉由病理學審查)或其組合。參見例如Katsumata, Yasuhiro,等人. Journal of Autoimmunity29.2-3 (2007): 174-186；Katsumata, Yasuhiro,等人. Journal of Autoimmunity29.2-3 (2007): 174-186；Ascherman, Dana P. Current Rheumatology Reports17 (2015): 1-7；及Konishi, Risa, Yuki Ichimura, and Naoko Okiyama. Immunological Medicine46.1 (2023): 9-14。
在一些實施例中，自體免疫疾病為關節炎(例如類風濕性關節炎或炎性關節炎)。舉例而言，類風濕性關節炎，即膠原誘導的關節炎(collagen induced arthritis，CIA)之小鼠模型可藉由用II型膠原(CII)免疫在易感小鼠(例如，DBA/1或HLA-DR)中誘導。用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療可在免疫時開始且持續一段時間(例如，6週)。舉例而言，可評估小鼠之例如臨床得分(例如，關節炎肢體之炎症、足部厚度、腳掌體積(例如，使用足體積測量儀(plethysmometer))或其組合)、CII特異性抗體之產生、B細胞耗竭或其組合。參見例如WO 2020/014599之實例2；Brand, David D.,等人. Nature Protocols2.5 (2007): 1269-1275。關節炎之額外動物模型(例如炎性關節炎)為此項技術中已知的，諸如K/BxN小鼠。在一些實施例中，此類小鼠可用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療且例如以與CII免疫小鼠類似的方式進行評估，或另外評估自體抗體，諸如針對葡萄糖-6-磷酸異構酶之彼等抗體之效價。參見例如Huang, Haochu, Christophe Benoist, and Diane Mathis. Proceedings of the National Academy of Sciences107.10 (2010): 4658-4663；及Pigott, Elizabeth, and Laura Mandik-Nayak. Arthritis & Rheumatism 64.7 (2012): 2169-2178。
在一些實施例中，自體免疫疾病為移植物抗宿主疾病(例如，慢性移植物抗宿主疾病)。在一些情況下，移植物抗宿主疾病之動物模型可為用高劑量環磷醯胺及用視情況包括同種異體脾細胞或純化的T細胞的骨髓拯救之致死性全身照射(TBI)調節的動物(例如小鼠)。可接著投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一段時間。可藉由例如肺功能測試、藉由免疫組織化學評估自體抗體之存在或藉由檢查脾切片之生發中心，包括例如檢查B細胞耗竭(例如，生發中心B細胞耗竭)來評估動物。參見例如Srinivasan, Mathangi,等人. Blood, The Journal of the American Society of Hematology119.6 (2012): 1570-1580；及Paz, Katelyn,等人. Blood, The Journal of the American Society of Hematology133.1 (2019): 94-99。亦參見例如Dubovsky, Jason A.,等人. The Journal of Clinical Investigation124.11 (2014): 4867-4876。
在一些實施例中，自體免疫疾病為IgG4相關疾病(IgG4-RD)。在一些情況下，IgG4-RD之動物模型可藉由向小鼠注射源自人類IgG4-RD患者之IgG (例如，IgG1及/或IgG4)來生成。此類小鼠可用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。可藉由量測例如胰臟及/或唾液組織損傷、B細胞耗竭或兩者來評估動物。參見例如Shiokawa, Masahiro,等人. Gut65.8 (2016): 1322-1332。
在一些實施例中，自體免疫疾病為狼瘡(例如，紅斑性狼瘡)。在一些情況下，狼瘡之動物模型為MRL/ lpr小鼠，其可顯示Tfh相關分子，諸如ICOS、PD-1、BCL-6及IL-21之高表現，且產生針對核組分之自體抗體、發展為腎炎、關節炎及皮膚病變。此類小鼠可用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。可藉由例如量測B細胞耗竭(例如生發中心B細胞耗竭)、鑑定腎小球腎炎之存在及/或嚴重程度、自體抗體效價(例如，抗RNA抗體效價、抗核抗體效價及/或抗dsDNA抗體效價)、IL-21表現及/或活化CD4+ T細胞之量來評估動物。參見例如Ahuja, Anupama,等人. The Journal of Immunology179.5 (2007): 3351-3361；Shen, Chunxiu,等人. Journal of Cellular and Molecular Medicine25.17 (2021): 8329-8337；及Marinov, Anthony D.,等人. Arthritis & Rheumatology73.5 (2021): 826-836。狼瘡之額外動物模型為此項技術中已知的，諸如NZB/W小鼠，該等小鼠可用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療且以與MRL/ lpr小鼠類似的方式評估。參見例如Wang, Wensheng,等人. The Journal of Immunology192.7 (2014): 3011-3020；及Kansal, Rita,等人. Science Translational Medicine 11.482 (2019): eaav1648。
在一些實施例中，自體免疫疾病為重症肌無力(例如，肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)陽性重症肌無力)。舉例而言，重症肌無力之動物模型(例如，大鼠模型、小鼠模型或兔模型)可藉由用來自魚雷( Torpedo) (例如，太平洋電鰩( Torpedo californica))或起電盤( Electrophorus) (例如，電鰻( Electrophorus electricus))發電器官之乙醯膽鹼受體，或重組乙醯膽鹼受體蛋白或其片段對動物進行免疫來產生。用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療可例如在免疫後大約4週開始，但有時可更早或更晚開始。可評估囓齒動物，例如評估其臨床得分(例如，抓握及/或舉起重物，同時尋找震顫、駝背姿勢、肌肉力量及疲勞徵象)、體重、複合肌肉動作電位(例如，使用肌電圖)，抗乙醯膽鹼受體抗體、B細胞耗竭或其組合。參見例如Mori, Shuuichi,等人. The American Journal of Pathology180.2 (2012): 798-810；Xin, Ning,等人. Molecular and Cellular Neuroscience58 (2014): 85-94；及Losen, Mario,等人. Experimental Neurology270 (2015): 18-28。
在一些實施例中，自體免疫疾病為多發性硬化症(MS)。在一些實施例中，MS為臨床孤立症候群(CIS)、復發-緩解型MS (RRMS)、原發進行性MS (PPMS)或繼發進行性MS (SPMS)。在一些實施例中，MS之動物模型可基於EAE，例如，SJL/J小鼠中之復發-緩解型EAE (例如，經由用蛋白脂質蛋白(PLP) 139-151進行免疫)、C57BL/6J小鼠中之慢性EAE (例如，經由用MOG 35-55進行免疫)或轉殖基因小鼠中之EAE (例如，經由表現與MOG 35-55特異性反應的Vα及Vβ鏈之T細胞純系，或B細胞重鏈敲入小鼠)。在一些實施例中，動物(例如，小鼠)模型係經由用微小核醣核酸病毒(諸如Theiler氏鼠腦炎病毒)感染產生的。在一些實施例中，動物(例如，小鼠)模型係藉由用銅立榮(例如，0.2%，持續6週)餵食C57BL/6小鼠產生的。在一些實施例中，動物(例如，小鼠)模型係經由溶血卵磷脂注射(例如，在SJL/J小鼠中)產生的。用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療後，可例如分析動物之髓磷脂特異性T細胞水准、B細胞耗竭、炎性病變之減少、軸索變性、銅立榮或溶血卵磷脂誘導之脫髓鞘之保護或逆轉，或其組合。參見例如Procaccini, Claudio,等人. European Journal of Pharmacology759 (2015): 182-191。
在一些實施例中，自體免疫疾病為視神經脊髓炎(NMO)。在一些情況下，NMO之動物模型包括向各種CNS組織，諸如大腦投與針對星狀細胞水通道水孔蛋白-4 (AQP4)之抗體，稱為AQP4-IgG或NMO-IgG。在一些實施例中，向患有EAE之動物投與抗體。AQP4-IgG可為重組的或源自人類NMO患者。用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療後，可例如分析已處死動物之星狀細胞脫髓鞘之減慢或逆轉、巨噬細胞之數目、活化的小神經膠質細胞之數目、活化的嗜中性白血球之數目、B細胞耗竭或其組合。參見例如Bennett, Jeffrey L.,等人. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society66.5 (2009): 617-629；Saini, Harleen,等人. BMC Neurology13.1 (2013): 1-9；Oji, Satoru,等人. PloS One11.3 (2016): e0151244；Peschl, Patrick,等人. Journal of Neuroinflammation 14.1 (2017): 1-14；及Duan, Tianjiao, and Alan S. Verkman. Brain Pathology30.1 (2020): 13-25。
在一些實施例中，自體免疫疾病為天疱瘡(例如，尋常型天疱瘡)。在一些情況下，天疱瘡之動物(例如，小鼠)模型可使用將外周淋巴球自 Dsg3剔除動物授受性轉移至免疫缺陷但表現橋粒黏蛋白3之受體小鼠以在受體動物中產生人工免疫狀態來產生。在一些情況下，天疱瘡之動物(例如，小鼠)模型可使用具有MHC II類空背景之動物來產生，該動物表現天疱瘡相關HLA-DRB1*0402等位基因，在用重組人類DSG3免疫後，產生抗人類DSG3抗體。用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療此等模型後，可例如藉由分析動物之B細胞組庫的抗橋粒黏蛋白B細胞純系、B細胞耗竭或兩者。參見例如Kasperkiewicz, Michael,等人. Nature Reviews Disease Primers3.1 (2017): 1-18。
在一些實施例中，自體免疫疾病為薛格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)。在一些情況下，薛格倫氏症候群之動物模型為NOD小鼠，其有時具有進一步的基因操控或雜交(例如，NOD.B10.H2 b或C57BL/6.NOTDc3.NODc1t)以概括該症候群之症狀。此類小鼠可用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。可例如評估動物之唾液腺及淚腺分泌流速、唾液蛋白含量、外分泌腺蛋白之自體抗體(例如，抗薛格倫氏症候群A (SSA)抗體、抗薛格倫氏症候群B (SSB)抗體及/或抗蕈毒乙醯膽鹼3受體(M3R)抗體)、B細胞耗竭或其組合。Robinson, Christopher P.,等人. Arthritis & Rheumatism41.1 (1998): 150-156；Cha, Seunghee,等人. " Arthritis & Rheumatism46.5 (2002): 1390-1398；及Ohno, Seiji,等人. Autoimmunity45.7 (2012): 540-546。薛格倫氏症候群之額外動物模型為此項技術中已知的且包括例如NFS/ sld小鼠、IQI/ Jic小鼠、Aly/ aly小鼠及用M3R肽免疫之小鼠，在一些情況下，可評估該等小鼠之與NOD小鼠相同的參數。參見例如Iizuka, Mana,等人. Journal of Autoimmunity35.4 (2010): 383-389；及Park, Young-Seok, Adrienne E Gauna, and Seunghee Cha. Current Pharmaceutical Design21.18 (2015): 2350-2364。
可在動物模型(例如，小鼠模型、大鼠模型、犬模型或非人類靈長類動物(例如，石蟹獼猴)模型)中評估式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的藥代動力學參數。藥代動力學(PK)研究可在動物模型(例如，雄性CD-1小鼠)中藉由兩種例示性遞送途徑進行：靜脈內(IV)注射及口服(PO)，例如口胃管餵食。允許IV組(例如，n = 3)之動物自由進食及飲水；允許PO組之動物自由進食或在給藥前禁食6-8小時。式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調配成用於IV途徑之溶液及用於PO途徑之溶液或懸浮液。實驗當天，可投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，對於IV途徑靜脈注射(例如，以1 mg/kg)或對於PO途徑口胃管餵食(例如，以3至90 mg/kg或3至10 mg/kg，諸如10 mg/kg)。在一些情況下，動物在給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前(例如，之前16小時)，可預先口服給藥細胞色素P450抑制劑(例如，1-胺基苯并三唑)。血樣可經由連續放血收集(例如，在給藥後0.83至24小時的8個時間點)。在各時間點，可將血液(例如，約30 μL至約125 μL或約75 μL至約125 μL)收集(例如，經由隱靜脈)於含有抗凝血劑(例如，K 2EDTA)之管中。可將血樣置於濕冰上且離心(例如，以2000 x g，持續4-10分鐘)以獲得血漿樣本。可稀釋血漿樣本(例如，用等體積的pH 3.0磷酸鹽緩衝液或等體積的pH 5.0檸檬酸鈉)且提交至LC-MS/MS進行樣本分析。藥代動力學參數，包括清除率(CL)、分佈容積(V d)、最大血漿濃度(C max)、最大血藥濃度時間(t max)、半衰期(t 1/2)、曲線下面積(AUC)及口服生物利用度(%F)可使用非隔室模型計算。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為至少4%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為至少10%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為至少20%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為至少30%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為至少40%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為至少60%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為至少80%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為約4%至約90% (例如，約4%至約80%、約4%至約60%、約4%至約40%、約4%至約20%、約4%至約10%、約20%至約40%、約40%至約60%、約60%至約80%或約70%至約90%)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為約4%至約20%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為約20%至約40%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為約40%至約60%。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的%F為約50%至約80%。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽不為人類細胞色素P450酶之受質。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽不為人類細胞色素P450酶之受質，其中≥ 25%之清除率歸因於該酶。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽不為一或多種人類細胞色素P450酶之抑制劑及/或誘導劑。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽不為一或多種人類細胞色素P450酶之抑制劑及/或誘導劑，其中在臨床相關劑量下，一或多種人類細胞色素P450酶之IC 50及/或EC 50分別處於顯著大於式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的估算的遊離級分濃度的濃度下。
例示性人類細胞色素P450酶包括CYP1、CYP2及CYP3家族中之彼等酶。舉例而言，CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2J2、CYP2S1、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5中之任一者。在一些實施例中，無單一細胞色素P450酶負責大於或等於25%的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的消除。細胞色素P450之抑制及/或誘導活性可使用任何適當的檢定來確定，諸如由U.S. F.D.A.於2020年1月提供之指導文件「In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」中所描述之彼等檢定。舉例而言，細胞色素P450抑制之評估可在活體外研究中以可逆及時間依賴性方式進行。在活體外抑制研究中，在不存在及存在式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、Formula ( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))或式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，可計算酶路徑之探針受質的固有清除率值之比；該比稱為可逆抑制之R 1，其中R 1= 1 + (I max,u/K i,u)，且I max,u為式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的最大未結合血漿濃度，且K i,u為活體內測定之未結合抑制常數。特定言之，對於CYP3A，可計算R 1,gut，其中R 1,gut= 1 + (I gut+ K i,u)，並且其中I gut為式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的腸腔濃度，計算為劑量/250mL。可類似地計算時間依賴性抑制率R 2，其中R 2= (k obs+ k deg) / k deg，並且kobs為受影響的細胞色素P450之觀測到的(表觀一級)失活率，由k obs= (k inact*50*I max,u) / (K I,u+ 50*I max,u)計算，k deg為受影響的細胞色素P450之表觀一級降解率常數，K I,u為式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的未結合濃度，導致最大半數失活，且k inact為最大失活率常數。若R 1≥ 1.02、R 2≥ 1.25且/或R 1,gut≥ 11，則式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為細胞色素P450之抑制劑，且可使用機制模型及/或用敏感指數受質進行臨床DDI研究來進一步研究藥物-藥物相互作用(DDI)潛力。舉例而言，細胞色素P450誘導之評估可經由倍數變化法進行，其中當與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起孵育時，細胞色素P450酶mRNA水準之倍數變化係藉由使用自已知陽性及陰性對照確定的截止值來校準系統而得到的。舉例而言，若：(1)以濃度依賴性方式增加細胞色素P450酶之mRNA表現；及(2)在藥物之預期肝臟濃度下，細胞色素P450mRNA表現相對於媒劑對照的倍數變化≥ 2倍，則式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽解釋為誘導劑。作為另一實例，細胞色素P450誘導之評估可藉由相關方法進行，其中相關方法用以根據相同細胞色素P450之一組已知誘導劑的相對誘導得分(RIS)或I max,u/EC 50之校準曲線預測式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的臨床誘導效應之大小(例如，在存在及不存在誘導劑的情況下指數受質的AUC比率)。若預測的大小大於預定義的截止值(例如，AUC比率≤ 0.8)，則式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽視為具有活體內誘導潛力。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽不為hERG抑制劑。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以大於60 nM (例如，大於100 nM、300 nM、500 nM、1 μM、3 μM、5 μM、10 μM、20 μM或30 μM)之IC 50抑制hERG。舉例而言，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以大於500 nM (例如，1 μM、3 μM、5 μM、10 μM、20 μM或30 μM)之IC 50抑制hERG。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以大於1 μM (例如，大於3 μM、5 μM、10 μM、20 μM或30 μM)之IC 50抑制hERG。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以大於10 μM (例如，大於20 μM或30 μM)之IC 50抑制hERG。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以大於30 μM之IC 50抑制hERG。
在一些情況下，異雙功能降解劑可誘導脫靶蛋白之降解。對於利用CRBN之異雙功能降解劑，可降解的常見脫靶蛋白包括GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3及/或CK1α。此種降解通常視為由於異雙功能降解劑之E3結合部分促進了脫靶蛋白與CRBN之間的三元複合物形成。GSPT1為一種轉譯終止因子，且CK1α為一種參與許多關鍵細胞過程，包括細胞週期進程及染色體分離之激酶；此等均為常見必需基因，因此其中一或兩個非所欲降解可能導致非特異性細胞毒性。IKZF蛋白為鋅指轉錄因子，其在造血期間與細胞命運有關，且此等蛋白質之降解與血液毒性有關。參見例如Moreau, Kevin,等人. British Journal of Pharmacology177.8 (2020): 1709-1718。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出強效且選擇性的BCL6蛋白降解之誘導。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性靶向BCL6蛋白以相對於第二蛋白質(例如，GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α、C6orf132、CAMP (cathelicidin抗菌肽)、CCNA2 (週期蛋白-A2)、FSP1 (鐵依賴型細胞死亡(ferroptosis)抑制蛋白1，亦稱為AIFM2)、JCHAIN (免疫球蛋白J鏈)、NLRP7 (含有蛋白7之NACHT、LRR、PYD域)、PTTG1 (保全蛋白)及/或TPX2 (Xklp2之靶向蛋白))進行降解。CAMP為一種抗菌蛋白，其為先天免疫系統不可或缺的一部分，且與細菌脂多醣結合。CCNA2控制細胞週期之G1/S及G2/M過渡階段。FSP1為一種氧化還原酶，其為鐵依賴型細胞死亡之抑制劑。JCHAIN連接IgM或IgA之兩個單體單元；J鏈接合之二聚體為IgM五聚體之成核單元，且IgA之J鏈接合之二聚體誘導二聚體或更大的聚合物。NLRP7抑制CASP1/凋亡蛋白酶-1依賴性IL1B分泌。PTTG1為染色體穩定性之關鍵，且負向調節TP53。有絲分裂紡錘體之正常組裝需要TPX2。
如本文所用，當在蛋白質降解檢定中提及式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，「選擇」或「選擇地」指示特定蛋白質在蛋白質降解檢定中相對於檢定中之比較蛋白具有至少5倍(例如，至少10倍、至少25倍、至少50倍或至少100倍)的優越性能。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現出針對BCL6蛋白之效力(例如，奈米莫耳效力)，而針對第二蛋白質之活性最小(例如，單數位微莫耳效力，例如，大於1 μM (例如，大於3 μM、5 μM、10 μM、20 μM或30 μM)之效力)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出對BCL6蛋白之有效降解且對第二蛋白質(例如，GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α、C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)具有最小降解(例如，如藉由Y min、DC 50及/或D max值量測)效力。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(例如，GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α、C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出更大的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由Y min、DC 50及/或D max值量測)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質之降解，可展現出至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質之降解，可展現出至多1000倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(例如，GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α、C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出約2倍至約10倍更大的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由Y min、DC 50及/或D max值量測)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質之降解，可展現出約10倍至約100倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質之降解，可展現出約100倍至約1000倍的更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質之降解，可展現出約1000倍至約10000倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α、C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及TPX2。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3及CK1α。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及TPX2。在一些實施例中，第二蛋白質為C6orf132。在一些實施例中，第二蛋白質為CAMP。在一些實施例中，第二蛋白質為CCNA2。在一些實施例中，第二蛋白質為FSP1。在一些實施例中，第二蛋白質為JCHAIN。在一些實施例中，第二蛋白質為NLRP7。在一些實施例中，第二蛋白質為PTTG1。在一些實施例中，第二蛋白質為TPX2。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現出針對BCL6蛋白之效力，並且具有針對第二蛋白質之類似活性(亦即，針對BCL6蛋白之活性比針對第二蛋白質之活性大少於2倍，並且針對第二蛋白質之活性比針對BCL6蛋白之活性大不超過2倍)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(亦即，BCL6蛋白降解之誘導比第二蛋白質降解之誘導大小於2倍差異且針對第二蛋白質之活性比針對BCL6蛋白之活性大不超過2倍) (例如，GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α、C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出類似的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由Y min、DC 50及/或D max值量測)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質之降解，可展現出小於2倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α、C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及TPX2。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3及CK1α。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及TPX2。在一些實施例中，第二蛋白質為C6orf132。在一些實施例中，第二蛋白質為CAMP。在一些實施例中，第二蛋白質為CCNA2。在一些實施例中，第二蛋白質為FSP1。在一些實施例中，第二蛋白質為JCHAIN。在一些實施例中，第二蛋白質為NLRP7。在一些實施例中，第二蛋白質為PTTG1。在一些實施例中，第二蛋白質為TPX2。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現出針對BCL6蛋白之效力，而針對第二蛋白質之活性最小(例如，如藉由蛋白質體學檢定量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定中量測的，蛋白質豐度減少＜ 20%)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出對BCL6蛋白之有效降解且對第二蛋白質(例如，C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG及/或TPX2) (例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)具有最小降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的)效力。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(例如，C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出更大的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(例如，C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(例如，C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出至多1000倍更大的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(例如，C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出約2倍至約10倍更大的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(例如，C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出約10倍至約100倍更大的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導第二蛋白質(例如，C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及/或TPX2)之降解，可展現出月100倍至約1000倍更大的誘導BCL6蛋白之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α、C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及TPX2。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3及CK1α。在一些實施例中，第二蛋白質選自由以下組成之群：C6orf132、CAMP、CCNA2、FSP1、JCHAIN、NLRP7、PTTG1及TPX2。在一些實施例中，第二蛋白質為C6orf132。在一些實施例中，第二蛋白質為CAMP。在一些實施例中，第二蛋白質為CCNA2。在一些實施例中，第二蛋白質為FSP1。在一些實施例中，第二蛋白質為JCHAIN。在一些實施例中，第二蛋白質為NLRP7。在一些實施例中，第二蛋白質為PTTG1。在一些實施例中，第二蛋白質為TPX2。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現出針對BCL6蛋白之效力，而針對任何其他可偵測蛋白質之活性最小(例如，如藉由蛋白質體學檢定量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定中所量測的，蛋白質豐度減少＜ 20%)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出對BCL6蛋白之有效降解且對任何其他可偵測蛋白質具有最小降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)效力。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導任何其他可偵測蛋白質之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)，可展現出更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導任何其他可偵測蛋白質之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)，可展現出至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導任何其他可偵測蛋白質之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)，可展現出至多1000倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導任何其他可偵測蛋白質之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)，可展現出約2倍至約10倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於誘導任何其他可偵測蛋白質之降解(例如，如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的，例如，如本文所描述之蛋白質體學檢定)，可展現出約10倍至約100倍更大的誘導BCL6蛋白之降解。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出對BCL6蛋白之有效降解且如藉由蛋白質體學檢定中之豐度量測的對一或多種額外蛋白質具有最小降解效力。例示性蛋白質體學實驗如下。OCI-Ly1 (DSMZ：ACC 722)細胞與100 nM之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或二甲亞碸(DMSO)一起孵育六小時。隨後將細胞用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌兩次且收集。裂解細胞以提取總蛋白質，且根據EASYPEP TMMS樣本製備套組(Fisher Scientific)之方案製備總蛋白質以用於質譜分析。簡言之，蛋白質經二硫蘇糖醇還原，經碘乙醯胺烷基化，且經胰蛋白酶及LysC酶消化。根據製造商之方案，將所得肽用TMTPRO™ 18plex試劑(Fisher Scientific)標記。將來自各樣本之標記肽以等體積混合在一起，且藉由基礎逆相層析分離肽混合物。將總計85個級分合併呈18個混合的級分。將混合的級分用centrivap乾燥，且再懸浮於5%乙腈、0.1%甲酸中用於質譜分析。使用Vanquish Neo層析系統(Fisher Scientific)及Orbitrap FUSION™ LUMOS™質譜儀(Fisher Scientific)藉由串聯質譜法對肽豐度進行定量。簡言之，將兩微克的總肽上樣至兩厘米的C8捕集柱上，接著上樣至50厘米的C18管柱上。資料相關採集以獲得肽序列及豐度資訊。使用PROTEOME DISCOVERER™軟體及 智人蛋白質體資料庫(TaxID 9606)確定肽及蛋白質豐度，且將結果過濾至FDR＜0.01。顯著性閾值設置為p值＜0.001及豐度倍數變化＜ 50%。
本文提供了一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，個體未接受過癌症治療。在一些實施例中，個體已接受針對癌症的一或多種先前療法。
本文亦提供了一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物作為單一療法。在一些實施例中，個體未接受過癌症治療。在一些實施例中，個體已接受針對癌症的一或多種先前療法。
本文亦提供了一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物作為單一療法。在一些實施例中，個體未接受過癌症治療。在一些實施例中，個體已接受針對癌症的一或多種先前療法。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物之用途，其用於治療癌症，例如本文所提供之癌症中之任一者。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物之用途，其用作用於治療癌症，例如本文所提供之癌症中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症，例如本文所提供之癌症中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其用作藥劑。本文亦提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其用作用於治療癌症，例如本文所提供之癌症中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其用於治療癌症，例如本文所提供之癌症中之任一者。
如本文所用，癌症之治療可包括原發腫瘤(亦即，非轉移性癌症)之治療(例如，作為一線、二線、三線或更後線的療法，包括但不限於復發/難治性環境)、轉移性(或繼發性)腫瘤之治療、新輔助療法(例如，在用額外療法或治療劑治療之前，諸如手術、放射、化療或一系列療法)、輔助療法(例如，在用額外療法或治療劑治療之後，諸如手術、放射、化療或一系列療法)或維持療法(例如，對額外療法或治療劑(諸如手術、放射、化療或一系列療法)起反應之後的治療)。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療原發腫瘤。在一些實施例中，個體未接受過癌症治療。在一些實施例中，個體已接受針對癌症的一或多線療法。在一些實施例中，患者已接受化療、基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(例如，CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)或兩者。在一些實施例中，患者已接受R-CHOP、G-CHOP、R-EPOCH、CVP、CVAD、R 2、R-CODOX-M、R-IVAC、DA-EPOCH-R、基於細胞之療法或其中兩者或更多者。在一些實施例中，患者已接受含利妥昔單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含奧比妥珠單抗(obinutuzumab)之方案。在一些實施例中，患者已接受含莫蘇妥珠單抗(mosunetuzumab)之方案。在一些實施例中，患者已接受含艾可瑞妥單抗(epcoritamab)之方案。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療已接受一或多線癌症全身療法之患者。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療已接受二線或更多線癌症全身療法之患者。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療轉移性腫瘤。在一些實施例中，個體未接受過轉移性腫瘤治療。在一些實施例中，個體已接受針對繼發性腫瘤的一或多線療法。在一些實施例中，患者已接受化療、基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(例如，CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)或兩者。在一些實施例中，患者已接受R-CHOP、G-CHOP、R-EPOCH、CVP、CVAD、R 2、R-CODOX-M、R-IVAC、DA-EPOCH-R、基於細胞之療法或其中兩者或更多者。在一些實施例中，患者已接受含利妥昔單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含奧比妥珠單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含莫蘇妥珠單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含艾可瑞妥單抗之方案。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療已接受一或多線癌症全身療法之患者。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療已接受二線或更多線癌症全身療法之患者。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用作新輔助療法。在一些實施例中，新輔助療法在手術(例如，手術切除，諸如部分手術切除或完全、全部或完整手術切除)之前進行。在一些實施例中，新輔助療法在放射療法之前進行。在一些實施例中，新輔助療法在化療之前進行。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為輔助療法。在一些實施例中，患者已接受化療、基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(例如，CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)或兩者。在一些實施例中，患者已接受R-CHOP、G-CHOP、R-EPOCH、CVP、CVAD、R 2、R-CODOX-M、R-IVAC、DA-EPOCH-R、基於細胞之療法或其中兩者或更多者。在一些實施例中，患者已接受含利妥昔單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含奧比妥珠單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含莫蘇妥珠單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含艾可瑞妥單抗之方案。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療已接受一或多線癌症全身療法之患者。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療已接受二線或更多線癌症全身療法之患者。在一些實施例中，輔助療法在手術(例如，手術切除，諸如部分手術切除或完全、全部或完整手術切除)之後進行。在一些實施例中，輔助療法在放射療法之後進行。在一些實施例中，輔助療法在化療之後進行。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為維持療法。在一些實施例中，患者已接受化療、基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(例如，CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法、幹細胞移植或其組合。在一些實施例中，患者已接受R-CHOP、G-CHOP、R-EPOCH、CVP、CVAD、R 2、R-CODOX-M、R-IVAC、DA-EPOCH-R、基於細胞之療法或其中兩者或更多者。在一些實施例中，患者已接受含利妥昔單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含奧比妥珠單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含莫蘇妥珠單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受含艾可瑞妥單抗之方案。在一些實施例中，患者已接受幹細胞移植。在一些實施例中，患者已接受基於細胞之療法(例如，CAR T療法)。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療已接受一或多線癌症全身療法之患者。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療已接受二線或更多線癌症全身療法之患者。
如本文所用，當提及式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，「單一療法」意謂式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為在治療週期期間向個體投與的唯一治療劑或療法(例如，抗癌劑或療法)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為在治療週期期間向個體投與的唯一治療劑或療法(例如，抗癌劑或療法) (例如，在治療週期期間不向個體投與額外靶向治療劑、抗癌劑、化學治療劑或檢查點抑制劑)。正如一般熟習此項技術者將理解的，單一療法不排除共投與用於治療與治療癌症相關之副作用或一般症狀的藥劑，該等副作用或一般症狀諸如疼痛、皮疹、水腫、光敏感、搔癢、皮膚變色、脆髮病、脫髮、脆甲症、指甲破裂、指甲變色、角質層腫脹、疲勞、體重減輕、全身不適、呼吸短促、感染、貧血或胃腸症狀，包括噁心、腹瀉或食慾缺乏。
如本文所用，「個體先前已接受一或多種針對癌症之治療劑或療法」意謂在先前治療週期期間，除了投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之外，先前亦投與一或多種針對癌症之治療劑或療法(例如，抗癌劑或療法)。在一些實施例中，個體無法耐受先前針對癌症投與之一或多種治療劑或療法。在一些實施例中，個體不對先前針對癌症投與之一或多種治療劑或療法起反應。在一些實施例中，個體對先前針對癌症投與之一或多種治療劑或療法無充分反應。在一些實施例中，個體對先前針對癌症投與之一或多種治療劑或療法已停止反應。在一些實施例中，缺乏反應、不充分反應或中斷反應可藉由客觀準則(例如，腫瘤體積，或藉由諸如RECIST 1.1之準則)來確定。在一些實施例中，缺乏反應、不充分反應或中斷反應可由個體之醫師確定。
如本文所用，「個體未接受癌症治療」意謂個體先前未投與一或多種癌症治療劑或療法。
對於本文所描述之實性瘤中之任一者，實性瘤可為原發腫瘤或轉移性(或繼發性)腫瘤。如本文所用，「原發」腫瘤為位於腫瘤開始生長之部位(亦即，腫瘤起源的部位)的腫瘤。如本文所用，「轉移性」(或「繼發性」)腫瘤為已自原始腫瘤部位擴散至身體其他部位之腫瘤。在一些實施例中，轉移性或繼發性腫瘤為與原發腫瘤相同類型的癌症。在一些實施例中，轉移性或繼發性腫瘤在遺傳上與原發腫瘤不同。
在本文所揭示之方法及用途中之任一者的一些實施例中，癌症為乳癌(例如，侵襲性乳癌、侵襲性乳管癌)、中樞或周邊T神經系統組織癌(例如，腦癌(例如，星狀細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、寡星狀細胞瘤))、內分泌或神經內分泌癌(例如，腎上腺癌(例如，腎上腺皮質癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、多發性I型及II型神經內分泌腫瘤、副甲狀腺癌、腦垂腺腫瘤、甲狀腺癌(例如，乳頭狀甲狀腺癌))、眼癌(例如，葡萄膜癌(例如，葡萄膜黑色素瘤))、胃腸癌(例如，肛門癌、膽管癌(例如，膽管癌(cholangiocarcinoma))、大腸直腸癌(例如，大腸腺癌、直腸腺癌、黏液素腺癌、黏液素癌)、食道癌(例如，食道腺癌)、膽囊癌、胃腸類癌瘤、胃腸道間質瘤、肝癌(例如，肝細胞癌、肝內膽管癌)、胰臟癌(例如，胰臟腺癌、胰臟胰島細胞癌)、小腸癌或胃癌(例如，胃腺癌、胃戒環細胞癌))、泌尿道癌(例如，膀胱癌(例如，膀胱泌尿上皮癌)、腎癌(例如，腎明亮細胞癌、腎乳突細胞癌、腎嫌色細胞瘤)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、睾丸癌(例如，睪丸生殖細胞腫瘤)或輸尿管癌)、婦科癌(例如，子宮頸癌(例如，子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、黏液素癌)、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌、卵巢漿液性囊腺癌)、子宮癌(例如，子宮癌肉瘤、子宮內膜樣癌、子宮漿液性癌、子宮乳突漿液性癌、子宮體子宮內膜癌)或陰門癌)、頭頸癌(例如，耳癌(例如，中耳癌)、頭頸鱗狀細胞癌、鼻腔癌、口腔癌、咽癌(例如，下咽癌、鼻咽癌、口咽癌)、血液癌(例如，白血病(例如，慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL) (例如，費城染色體陽性ALL、費城染色體陰性ALL)、急性骨髓性白血病(AML) (例如，急性前髓細胞白血病(APL))、慢性骨髓性白血病(CML))、淋巴瘤(例如，何杰金氏淋巴瘤(例如，結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL))、非何杰金氏淋巴瘤(例如，伯基特氏淋巴瘤(BL)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如，伴有T濾泡輔助表型之PTCL (PTPCL-TFH)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)或非特指型PTCL (PTCL-NOS))、小淋巴球淋巴瘤(SLL)))或骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤))、李-佛美尼腫瘤(Li-Fraumeni tumer)、腸繫膜癌(例如，胃繫膜癌、腹膜癌)、胸膜癌、呼吸道癌(例如，喉頭癌、肺癌(例如，肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC))、氣管癌)、肉瘤(例如，骨癌(例如，骨肉瘤、軟骨肉瘤)或軟組織肉瘤(尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、平滑肌肉瘤、黏液性纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤))、皮膚癌(例如，黑色素瘤)、胸腺癌(例如，胸腺瘤)或其組合。
在一些實施例中，癌症為乳癌(例如，侵襲性乳癌、侵襲性乳管癌)、中樞或周邊T神經系統組織癌(例如，腦癌(例如，星狀細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、寡星狀細胞瘤))、內分泌或神經內分泌癌(例如，腎上腺癌(例如，腎上腺皮質癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、甲狀腺癌(例如，乳頭狀甲狀腺癌))、眼癌(例如，葡萄膜癌(例如，葡萄膜黑色素瘤))、胃腸癌(例如，膽管癌(例如，膽管癌(cholangiocarcinoma))、大腸直腸癌(例如，大腸腺癌、直腸腺癌、黏液素腺癌、黏液素癌)、食道癌(例如，食道腺癌)、肝癌(例如，肝細胞癌)、胰臟癌(例如，胰臟腺癌)或胃癌(例如，胃腺癌、胃戒環細胞癌))、泌尿道癌(例如，膀胱癌(例如，膀胱泌尿上皮癌)、腎癌(例如，腎明亮細胞癌、腎乳突細胞癌、腎嫌色細胞瘤)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)或睾丸癌(例如，睪丸生殖細胞腫瘤))、婦科癌(例如，子宮頸癌(例如，子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、黏液素癌)、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌、卵巢漿液性囊腺癌)或子宮癌(例如，子宮癌肉瘤、子宮內膜樣癌、子宮漿液性癌、子宮乳突漿液性癌、子宮體子宮內膜癌))、頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌)、血液癌(例如，白血病(例如，慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL) (例如，B細胞系ALL (B-ALL)、費城染色體陽性ALL (例如，費城染色體陽性B-ALL)、費城染色體陰性ALL (例如，費城染色體陰性B-ALL))、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML))或淋巴瘤(例如，何杰金氏淋巴瘤(例如，結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL))、非何杰金氏淋巴瘤(例如，伯基特氏淋巴瘤(BL)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如，伴有T濾泡輔助表型之PTCL (PTPCL-TFH)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)或非特指型PTCL (PTCL-NOS))、小淋巴球淋巴瘤(SLL))))、呼吸道癌(例如，肺癌(例如，肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)))、肉瘤(例如，平滑肌肉瘤、黏液性纖維肉瘤)、皮膚癌(例如，黑色素瘤)、胸腺癌(例如，胸腺瘤)或其組合。
在一些實施例中，癌症為血液癌(例如，淋巴瘤(例如，彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如，伴有T濾泡輔助表型之PTCL (PTPCL-TFH)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)或非特指型PTCL (PTCL-NOS))、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL))或白血病(例如，慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL) (例如，B細胞系ALL (B-ALL)、費城染色體陽性ALL (例如，費城染色體陽性B-ALL)、費城染色體陰性ALL (例如，費城染色體陰性B-ALL))、慢性骨髓性白血病(CML)))、乳癌、胃腸癌、腦癌(例如，神經膠母細胞瘤)或肺癌(例如，NSCLC)。在一些實施例中，癌症為彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)。在一些實施例中，癌症為血液癌，該血液癌為DLBCL、FL、MCL、BL、PTCL或ALL (例如，B-ALL)。在一些實施例中，癌症為FL或DLBCL。在一些實施例中，癌症為DLBCL、FL、MCL或ALL (例如，B-ALL)。參見例如Leeman-Neill and Bhagat, Expert Opinion on Therapeutic Targets22.2 (2018): 143-152；Mlynarczyk and Melnick. Immunological Reviews288.1 (2019): 214-239；Hurtz, Christian,等人, Journal of Experimental Medicine208.11 (2011): 2163-2174；Deb, Dhruba,等人. Cancer Research77.11 (2017): 3070-3081；Cardenas, Mariano G.,等人., Clinical Cancer Research23.4 (2017): 885-893；Walker, Sarah R.,等人., Oncogene34.9 (2015): 1073-1082；國際公開案第WO 2021/080950號、第WO 2021/077010號及第WO 2022/221673號。
在一些實施例中，癌症為非何杰金氏淋巴瘤(例如，伯基特氏淋巴瘤(BL)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如，伴有T濾泡輔助表型之PTCL (PTPCL-TFH))或小淋巴球淋巴瘤(SLL)))。在一些實施例中，非何杰金氏淋巴瘤為B細胞非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中，非何杰金氏淋巴瘤為CD20陽性的。在一些實施例中，非何杰金氏淋巴瘤為CD20陽性B細胞非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中，患者先前未接受過非何杰金氏淋巴瘤治療。在一些實施例中，患者先前已接受化療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用R-CHOP (RITUXAN® (利妥昔單抗)、環磷醯胺、羥基道諾黴素、長春新鹼及強體松)或G-CHOP (GAZYVA® (奧比妥珠單抗))、環磷醯胺、羥基道諾黴素、長春新鹼及強體松)。在一些情況下，患者先前已用依託泊苷及R-CHOP (稱為R-EPOCH)治療。在一些情況下，患者先前已用R-CHOP與來那度胺、維奈托克(venetoclax)、依魯替尼(ibrutinib)、阿卡拉布替尼(acalabrutinib)、奧比妥珠單抗、帕羅妥珠單抗(polatuzumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或莫蘇妥珠單抗之組合治療。在一些實施例中，在使用或不使用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗的情況下，患者先前已經用環磷酰胺、長春新鹼及強體松(CVP)治療。在一些實施例中，患者已接受一或多線全身療法。在一些實施例中，患者已接受二線或更多線全身療法。在一些實施例中，患者先前已用基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)治療。在一些實施例中，非何杰金氏淋巴瘤為非進行性(包括穩定疾病)非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中，非何杰金氏淋巴瘤為復發或難治性非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中，患者為在含利妥昔單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些實施例中，患者為在含奧比妥珠單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些此類實施例中，治療效果可藉由無進展生存期(PFS)、無事件生存期(EFS)、總生存期(OS)、至治療失敗之時間、反應率(例如，總反應率、完全反應、部分反應或其組合)、反應持續時間或其組合來量測。在一些實施例中，癌症為非何杰金氏淋巴瘤且投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。
在一些實施例中，癌症為DLBCL。在一些實施例中，DLBCL之特徵在於 BCL2易位、 BCL6易位、 CD79B突變(例如，H225Y、A205D、Y196del、Y196F、Y196D、Y207X、Y196N、A205fs、Y196S、Y196H、A205fs、T206fs、H194_E197delinsQ、E197G、K219T、E192fs或Y196C)、 EZH2突變(例如，Y646F、Y646N、A682G或A692V突變)、 MYC易位、 MYD88突變(例如，L265P突變)、 NOTCH1突變(例如，Q2394X、Q2501X、Q2459X、Y2490X、G2427fs、Q2444X、P2514fs或P2517S)、 NOTCH2突變(例如，Q2285K、S2136fs、Q2361X、P2288fs、L2415fs、G2410fs、Q2409X、S2388X、I2304fs、Q2364X、Q2360fs、S2395X、E2261fs、M2267fs、Q2285fs、R2400X、P2303fs、Q2285fs、A2273fs、K2133fs、Q2389X、E2399X、E2290X、Q2325X、Y2340X、Y2392X或E2411fs)、 TP53突變(例如，R181C、E336A、R248W、P98fs、P152L、R280I、S149fs、P151H、G245D、Y236D、S127F、A161T、D148fs、M246I、Y126C、H179R、A159P、C238G、L93fs、Y220C、R283fs、G244D、G245S、E171X、R209X、T155_R156dup、E271K、R306X、G105D、L93fs、G262V、W53X、G244V、H214Y、R282W、R337C、Q331fs、R273G、R273C、C176Y、S215R、R213Q、I195T、G245R、I232T、R175H、Y126D、R273H、R196X、Y205C、C141Y、C229X、Y126N、P278S、P151S、Y236H、R282G、Y103X、V216M、G244S、G266E、V173A、V173fs、I254S、T125M、R342X、P152fs、Y205D、V274L、L257P、C135Y、C176R、Y234N、R248Q、G244R、Y234H、R248G、M237I、R213X、E258D、V173M、L252_I254del、L252I、Y234C或C176F)、 17p缺失、 18q增益或其組合。在一些實施例中，DLBCL具有 BCL6重排、 NOTCH2突變(例如，Q2285K、S2136fs、Q2361X、P2288fs、L2415fs、G2410fs、Q2409X、S2388X、I2304fs、Q2364X、Q2360fs、S2395X、E2261fs、M2267fs、Q2285fs、R2400X、P2303fs、Q2285fs、A2273fs、K2133fs、Q2389X、E2399X、E2290X、Q2325X、Y2340X、Y2392X、E2411fs)或其組合。在一些實施例中，DLBCL為具有生發中心B細胞(GCB)細胞起源之DLBCL。在一些實施例中，DLBCL為BN2型DLBCL (例如，具有 BCL6重排及/或 NOTCH2突變)。在一些實施例中，DLBCL為EZB型DLBCL (例如，具有 EZH2突變及/或 BCL2易位)。在一些實施例中，DLBCL為C1基因簇DLBCL (例如，具有 BCL6重排及/或 NOTCH2突變)。對於此類分類之額外描述參見例如Schmitz, Roland,等人. New England Journal of Medicine378.15 (2018): 1396-1407；Chapuy, Bjoern,等人. Nature Medicine24.5 (2018): 679-690。
在一些實施例中，癌症為FL。在一些實施例中，FL具有 BCL2易位(例如，t(14;18)易位)。在一些實施例中，FL具有 EZH2突變(例如，Y646F、Y646N、A682G或A692V突變)。參見例如Kridel, Robert, Laurie H. Sehn, and Randy D. Gascoyne. The Journal of Clinical Investigation122.10 (2012): 3424-3431。在一些實施例中，癌症為FL且投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。
在一些實施例中，癌症為B-ALL。在一些實施例中，B-ALL具有 MLL重排(例如，MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合)、為預B細胞受體陽性的(Pre-BCR+)、具有費城染色體、為費城染色體樣的、依賴於Ras訊息傳導、具有 BCL2擴增、具有 JAK2突變(具有或不具有高細胞介素受體樣因子2 (CRLF2)表現)或其組合。參見例如Knight, Thomas, and Julie Anne Elizabeth Irving. Frontiers in Oncology4 (2014): 160；Geng, Huimin,等人. Cancer Cell27.3 (2015): 409-425；Jain, Nitin,等人. Blood, 129.5 (2017): 572-581；及Hurtz, Christian,等人. Genes & Development33.17-18 (2019): 1265-1279。在一些實施例中，癌症為B-ALL且投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有B-ALL之患者。在一些實施例中，B-ALL為在二線或更多線全身治療後復發或難治性B-ALL。
在一些實施例中，患者先前已用另一抗癌劑、化學治療劑、手術、放射、多激酶抑制劑或其組合的治療。
在一些實施例中，癌症為DLBCL。在一些實施例中，患者先前未接受DLBCL治療。在一些實施例中，患者先前已接受化療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用來那度胺與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗之組合治療。在一些實施例中，患者先前已用環磷醯胺、長春新鹼及強體松(CVP)治療，視情況與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗組合。在一些實施例中，患者先前已用R-CHOP (RITUXAN® (利妥昔單抗)、環磷醯胺、羥基道諾黴素、長春新鹼及強體松)或G-CHOP (GAZYVA® (奧比妥珠單抗))、環磷醯胺、羥基道諾黴素、長春新鹼及強體松)。在一些情況下，患者先前已用依託泊苷及R-CHOP (稱為R-EPOCH)治療。在一些情況下，患者先前已用R-CHOP與來那度胺、維奈托克、依魯替尼、阿卡拉布替尼、奧比妥珠單抗、帕羅妥珠單抗、帕博利珠單抗、德瓦魯單抗或莫蘇妥珠單抗之組合治療。在一些實施例中，患者先前已用含利妥昔單抗之方案治療。在一些實施例中，患者先前已用含奧比妥珠單抗之方案治療。在一些實施例中，患者先前已用含莫蘇妥珠單抗之方案治療。在一些實施例中，患者先前已用含艾可瑞妥單抗之方案治療。在一些實施例中，患者已接受一或多線全身療法。在一些實施例中，患者已接受二線或更多線全身療法。在一些實施例中，患者先前已用基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)治療。在一些實施例中，DLBCL為非進行性(包括穩定疾病) DLBCL。在一些實施例中，DLBCL為復發或難治性DLBCL。在一些實施例中，患者為在含利妥昔單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些實施例中，患者為在含奧比妥珠單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些此類實施例中，治療效果可藉由無進展生存期(PFS)、無事件生存期(EFS)、總生存期(OS)、至治療失敗之時間、反應率(例如，總反應率、完全反應、部分反應或其組合)、反應持續時間或其組合來量測。在一些實施例中，癌症為DLBCL且投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有DLBCL之患者。在一些實施例中，DLBCL為在二線或更多線全身治療後復發或難治性DLBCL。
在一些實施例中，癌症為FL。在一些實施例中，患者先前未接受FL治療。在一些實施例中，患者先前已接受化療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗單一療法治療。在一些實施例中，患者先前已用苯達莫斯汀與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗之組合治療。在一些實施例中，患者先前已用來那度胺與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗之組合(與利妥昔單抗之組合有時稱為「R 2」)治療。在一些實施例中，患者先前已用環磷醯胺、長春新鹼及強體松(CVP)治療，視情況與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗組合。在一些實施例中，患者先前已用R-CHOP或G-CHOP治療。在一些實施例中，患者已接受一或多線全身療法。在一些實施例中，患者已接受二線或更多線全身療法。在一些實施例中，患者先前已用基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)治療。在一些實施例中，非何杰金氏淋巴瘤為非進行性(包括穩定疾病) FL。在一些實施例中，FL為復發或難治性FL。在一些實施例中，患者為在含利妥昔單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些實施例中，患者為在含奧比妥珠單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些此類實施例中，治療效果可藉由無進展生存期(PFS)、無事件生存期(EFS)、總生存期(OS)、至治療失敗之時間、反應率(例如，總反應率、完全反應、部分反應或其組合)、反應持續時間或其組合來量測。在一些實施例中，癌症為FL且投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有FL之患者。在一些實施例中，FL為在二線或更多線全身治療後復發或難治性FL。
在一些實施例中，癌症為BL。在一些實施例中，患者先前未接受BL治療。在一些實施例中，患者先前已接受化療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗單一療法治療。在一些實施例中，患者先前已用苯達莫斯汀與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗之組合治療。在一些實施例中，患者先前已用R-CHOP或G-CHOP治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素及胺甲喋呤(R-CODOX-M)治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗、依弗醯胺、依託泊苷及阿糖胞苷(R-IVAC)治療在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗與劑量調整的依託泊苷、普賴蘇穠、長春新鹼、環磷醯胺及阿黴素(DA-EPOCH-R)治療。在一些實施例中，患者已接受一或多線全身療法。在一些實施例中，患者已接受二線或更多線全身療法。在一些實施例中，患者先前已用基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)治療。在一些實施例中，BL為非進行性(包括穩定疾病) BL。在一些實施例中，BL為復發或難治性BL。在一些實施例中，患者為在含利妥昔單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些實施例中，患者為在含奧比妥珠單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些此類實施例中，治療效果可藉由無進展生存期(PFS)、無事件生存期(EFS)、總生存期(OS)、至治療失敗之時間、反應率(例如，總反應率、完全反應、部分反應或其組合)、反應持續時間或其組合來量測。在一些實施例中，癌症為BL且投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有BL之患者。在一些實施例中，BL為在二線或更多線全身治療後復發或難治性BL。
在一些實施例中，癌症為PTCL (例如，伴有T濾泡輔助表型之PTCL (PTPCL-TFH)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)或非特指型PTCL (PTCL-NOS))。在一些實施例中，患者先前未接受PTCL治療。在一些實施例中，患者先前已接受化療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用奧比妥珠單抗作為單一療法或與額外療法或治療劑組合進行治療。在一些實施例中，患者先前已用利妥昔單抗或奧比妥珠單抗單一療法治療。在一些實施例中，患者先前已用苯達莫斯汀與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗之組合治療。在一些實施例中，患者先前已用來那度胺與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗之組合(與利妥昔單抗之組合有時稱為「R 2」)治療。在一些實施例中，患者先前已用環磷醯胺、長春新鹼及強體松(CVP)治療，視情況與利妥昔單抗或奧比妥珠單抗(分別為R-CVP或G-CVP)組合。在一些實施例中，患者先前已用R-CHOP或G-CHOP治療。在一些實施例中，患者已接受一或多線全身療法。在一些實施例中，患者已接受二線或更多線全身療法。在一些實施例中，患者先前已用基於細胞之療法(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)治療。在一些實施例中，PTCL為非進行性(包括穩定疾病) PTCL。在一些實施例中，PTCL為復發或難治性PTCL。在一些實施例中，患者為在含利妥昔單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些實施例中，患者為在含奧比妥珠單抗之方案之後復發或難治的患者。在一些此類實施例中，治療效果可藉由無進展生存期(PFS)、無事件生存期(EFS)、總生存期(OS)、至治療失敗之時間、反應率(例如，總反應率、完全反應、部分反應或其組合)、反應持續時間或其組合來量測。在一些實施例中，癌症為PTCL且投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有PTCL之患者。在一些實施例中，PTCL為在二線或更多線全身治療後復發或難治性PTCL。
在一些實施例中，癌症為B-ALL。在一些實施例中，B-ALL為費城染色體陽性B-ALL。在一些實施例中，B-ALL為費城染色體陰性B-ALL。在一些實施例中，患者先前已接受化療。在一些實施例中，患者先前已用誘導、實質化、強化及視情況選用之維持的至少一個週期治療。在一些情況下，誘導療法可包括蒽環、長春新鹼、皮質類固醇及環磷醯胺。在一些實施例中，蒽環為阿黴素。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些情況下，阿黴素、長春新鹼、地塞米松及環磷醯胺之組合稱為CVAD。在一些實施例中，誘導療法可進一步包括酪胺酸激酶抑制劑(例如，用於具有此種融合之患者的BCR-ABL抑制劑)。在一些實施例中，誘導療法可進一步包括天冬醯胺酶(例如，對於兒科患者)。在一些情況下，實質化療法可包括胺甲喋呤、阿糖胞苷、長春新鹼、6-甲巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、環磷醯胺及依託泊苷。在一些實施例中，實質化療法可進一步包括酪胺酸激酶抑制劑(例如，用於具有此種融合之患者的BCR-ABL抑制劑)。在一些實施例中，實質化療法可進一步包括天冬醯胺酶(例如，對於兒科患者)。在一些情況下，實質化療法可包括蒽環、長春新鹼、皮質類固醇及環磷醯胺。在一些實施例中，強化療法可進一步包括酪胺酸激酶抑制劑(例如，用於具有此種融合之患者的BCR-ABL抑制劑)。在一些實施例中，強化療法可進一步包括天冬醯胺酶(例如，對於兒科患者)。通常，與成人方案相比，兒科及青少年方案包括較高累積劑量之天冬醯胺酶及長春新鹼，但可能具有較低累積劑量之蒽環及環磷醯胺。在此等週期階段中之任一者中，可為在細胞上表現CD20蛋白之患者添加抗CD20免疫療法(例如，利妥昔單抗)。參見例如Muffly, Lori, and Emily Curran. Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book2019.1 (2019): 17-23。在一些實施例中，患者已接受一或多線全身療法。在一些實施例中，患者已接受二線或更多線全身療法。在一些實施例中，B-ALL為復發或難治性B-ALL。在一些此類實施例中，治療效果可藉由無進展生存期(PFS)、無事件生存期(EFS)、總生存期(OS)、至治療失敗之時間、反應率(例如，總反應率、完全反應、部分反應或其組合)、反應持續時間或其組合來量測。在一些實施例中，癌症為B-ALL且投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有B-ALL之患者。在一些實施例中，B-ALL為在二線或更多線全身治療後復發或難治性B-ALL。
本文亦提供了一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含：
向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法或與第一抗癌劑結合投與，已向該個體投與一或多個劑量之第一抗癌劑持續一段時間。
本文亦提供了一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 向個體投與一或多個劑量之第一抗癌劑持續一段時間；以及 (b) 在(a)之後，向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法或與第一抗癌劑結合投與。
本文亦提供了一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 向個體投與一或多個劑量之第一抗癌劑持續一段時間；以及 (b) 在(a)之後，向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法或與第二抗癌劑結合投與。
在治療本文所提供之癌症的方法中之任一者的一些實施例中，向個體q.d. (每日一次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之癌症的方法中之任一者的一些實施例中，向個體b.i.d. (每日兩次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之癌症的方法中之任一者的一些實施例中，向個體t.i.d. (每日三次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之癌症的方法中之任一者的一些實施例中，向個體q.i.d. (每日四次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之癌症的方法中之任一者的一些實施例中，向個體q.o.d. (每隔一天)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之癌症的方法中之任一者的一些實施例中，向個體q.週(每週一次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之癌症的方法中之任一者的一些實施例中，向個體b.i.w. (每週兩次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之癌症的方法中之任一者的一些實施例中，向個體t.i.w. (每週三次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
BCL6活性亦與自體免疫有關。參見例如Li, Qing,等人. European Journal of Immunology50.4 (2020): 525-536；Pearce, Andrew C.,等人. Journal of Biological Chemistry297.2 (2021)；Venkatadri, Rajkumar,等人. European Journal of Immunology52.5 (2022): 825-834；Patel, Preeyam S.,等人. Science Advances8.25 (2022): eabo1782；Ding, Shu, Yu Rao, and Qianjin Lu. Cellular & Molecular Immunology19.7 (2022): 863-865。因此，本文亦提供了一種用於治療有需要之個體之自體免疫疾患的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物之用途，其用於治療自體免疫疾患，例如本文所提供之自體免疫疾患中之任一者。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物之用途，其用作用於治療自體免疫疾患，例如本文所提供之自體免疫疾患中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療自體免疫疾患，例如本文所提供之自體免疫疾患中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其用作用於治療自體免疫疾患，例如本文所提供之自體免疫疾患中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其用於治療自體免疫疾患，例如本文所提供之自體免疫疾患中之任一者。
在一些實施例中，自體免疫疾患為後天性血友病、阿迪森氏病(Addison's disease)、僵直性脊柱炎、抗嗜中性白血球細胞質抗體相關脈管炎(ANCA脈管炎)、抗合成酶症候群、動脈粥狀硬化、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫硬化性膽管炎、自體免疫甲狀腺炎、自體免疫眼色素層炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、皮肌炎、瀰漫性硬皮病、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、移植物抗宿主疾病(GVHD) (例如，慢性移植物抗宿主病(cGVHD))、葛瑞夫茲氏病(Graves’ disease)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、休斯症候群(Hughes' syndrome)、IgG4相關疾病、免疫血小板減少性紫癲(ITP)、炎症性腸病、局限性硬皮病、多發性硬化、重症肌無力(MG)、視神經脊髓炎譜系病症(NMOSD) (例如，視神經脊髓炎(NMO))、類天疱瘡、天疱瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變、薛格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、血小板減少性紫癲、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、白斑症或其組合。在一些實施例中，自體免疫疾患為類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡或其組合。在一些實施例中，自體免疫疾患為ANCA脈管炎、GVHD (例如，cGVHD)、重症肌無力、NMO或其組合。在一些實施例中，自體免疫疾患為ANCA脈管炎、抗合成酶症候群、關節炎(例如，類風濕性關節炎或炎性關節炎)、GVHD (例如，cGVHD)、IgG4-RD、狼瘡(例如，紅斑性狼瘡)、ITP、MG (例如，肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)陽性MG)、MS、NMOSD (例如，NMO)、天疱瘡(例如，尋常型天疱瘡)、薛格倫氏症候群或其組合。在一些實施例中，自體免疫疾患為ANCA脈管炎、抗合成酶症候群、GVHD (例如，cGVHD)、TIP、MG (例如，肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)陽性MG)、NMOSD (例如，NMO)、天疱瘡或其組合。在一些實施例中，自體免疫疾患為關節炎(例如，類風濕性關節炎或炎性關節炎)、GVHD (例如，cGVHD)、IgG4-RD、狼瘡(例如，紅斑性狼瘡)、MG (例如，肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)陽性MG)、MS、NMOSD (例如，NMO)、天疱瘡(例如，尋常型天疱瘡)、薛格倫氏症候群或其組合。參見例如Pearce, Andrew C.,等人. Journal of Biological Chemistry297.2 (2021)；Ding, Shu, Yu Rao, and Qianjin Lu, Cellular & Molecular Immunology(2022): 1-3；Lee, Dennis SW, Olga L. Rojas, and Jennifer L. Gommerman, Nature Reviews Drug Discovery20.3 (2021): 179-199；及國際公開案第WO 2020/014599號；第WO 2021/074620號。
在治療本文所提供之自體免疫疾患的方法中之任一者的一些實施例中，向個體q.d. (每日一次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之自體免疫疾患的方法中之任一者的一些實施例中，向個體b.i.d. (每日兩次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之自體免疫疾患的方法中之任一者的一些實施例中，向個體t.i.d. (每日三次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之自體免疫疾患的方法中之任一者的一些實施例中，向個體q.i.d. (每日四次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之自體免疫疾患的方法中之任一者的一些實施例中，向個體q.o.d. (每隔一天)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之自體免疫疾患的方法中之任一者的一些實施例中，向個體q.週(每週一次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之自體免疫疾患的方法中之任一者的一些實施例中，向個體b.i.w. (每週兩次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在治療本文所提供之自體免疫疾患的方法中之任一者的一些實施例中，向個體t.i.w. (每週三次)給藥式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供了一種用於治療有需要之個體之淋巴球增生病症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物之用途，其用於治療淋巴球增生病症，例如本文所提供之淋巴球增生病症中之任一者。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物之用途，其用作用於治療淋巴球增生病症，例如本文所提供之淋巴球增生病症中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療淋巴球增生病症，例如本文所提供之淋巴球增生病症中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其用作用於治療淋巴球增生病症，例如本文所提供之淋巴球增生病症中之任一者的藥劑。
本文提供了式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其用於治療淋巴球增生病症，例如本文所提供之淋巴球增生病症中之任一者。
在一些實施例中，淋巴球增生病症為艾-巴二氏病毒(Epstein-Barr Virus)相關淋巴球增生病症。
亦提供了一種用於調節(例如，減少)細胞中之BCL6蛋白活性的方法，該方法包含使細胞與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸係活體外進行的。在一些實施例中，接觸係活體內進行的。在一些實施例中，接觸係活體內進行的，其中該方法包含向個體投與有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞係癌細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所描述之任何癌症。如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中將所指示部分聚集在一起。舉例而言，使細胞與本文所提供之化合物「接觸」包括向細胞活體外或活體內投與本文所提供之化合物，包括例如將本文所提供之化合物引入含有細胞之樣本(例如，在培養物中生長或源自患者)、類器官或生物體(例如，動物(例如，攜帶腫瘤之動物)或人類)中。
亦提供了一種調節(例如，降低)細胞中之BCL6蛋白之水準的方法，該方法包含使細胞與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，與不與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸的細胞相比，BCL6蛋白之水準降低至少30% (例如，至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%或至少99%)。在一些實施例中，接觸係活體外進行的。在一些實施例中，接觸係活體內進行的。在一些實施例中，接觸係活體內進行的，其中該方法包含向具有含BCL6蛋白之細胞的個體投與有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞係癌細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所描述之任何癌症。
亦提供了一種誘導細胞中之BCL6蛋白之泛蛋白化的方法，該方法包含使細胞與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸係活體外進行的。在一些實施例中，接觸係活體內進行的。在一些實施例中，接觸係活體內進行的，其中該方法包含向具有含BCL6蛋白之細胞的個體投與有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞係癌細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所描述之任何癌症。
亦提供了一種在細胞中形成包含BCL6蛋白、式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及CRBN蛋白或其片段之三元複合物的方法，該方法包含使細胞與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸係活體外進行的。在一些實施例中，接觸係活體內進行的。在一些實施例中，接觸係活體內進行的，其中該方法包含向具有含BCL6蛋白之細胞的個體投與有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞係癌細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所描述之任何癌症。
本文亦提供了一種用於誘導哺乳動物細胞中之BCL6蛋白之降解的方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文亦提供了一種活體外或活體內抑制細胞增殖的方法，該等方法包含使細胞與有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之其醫藥組合物。
本文進一步提供了一種活體外或活體內增加細胞死亡的方法，該方法包含使細胞與有效量的式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之其醫藥組合物。本文亦提供了一種增加個體中之腫瘤細胞死亡的方法。該方法包含向個體以有效增加腫瘤細胞死亡的量投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
當用作醫藥劑時，可以如本文所描述之醫藥組合物形式投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 組合
在本文所描述之適應症中之任一者中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用作單一療法。在一些實施例中，在投與額外治療劑或額外療法之前，可使用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可向有需要之個體投與一或多個劑量之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一段時間，且隨後進行至少部分腫瘤切除。在一些實施例中，在至少部分腫瘤切除之前，用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療減小腫瘤大小(例如，腫瘤負荷)。
在一些實施例中，可向有需要之個體投與一或多個劑量之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一段時間，且進行一或多輪放射治療。在一些實施例中，在一或多輪放射治療之前，用式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療減小腫瘤大小(例如，腫瘤負荷)。
在本文所描述之方法中之任一者的一些實施例中，投與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之至少一種治療(例如，化學治療)劑之組合。
額外治療劑之非限制性實例包括：靶向RAS路徑之治療劑(例如，Ras/RAF/MEK/PI3K路徑抑制劑(例如，Ras抑制劑、靶向KRas之治療劑、SOS1抑制劑、SOS1/Ras蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑、SHP2抑制劑、PI3K-AKT-mTOR路徑抑制劑))、靶向激酶之抑制劑(例如，MEK抑制劑、ERK抑制劑、Raf抑制劑(例如，BRaf抑制劑)、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、BTK抑制劑、mTOR抑制劑、CDK4/5抑制劑、CDK4/6抑制劑、MET抑制劑、JAK抑制劑(例如，JAK2抑制劑)、FAK抑制劑、ErbB家族抑制劑(例如，EGFR抑制劑、Her2抑制劑)、Src抑制劑)、menin抑制劑、mTORC1抑制劑、YAP抑制劑、蛋白酶體抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、HSP90抑制劑、PTEN抑制劑、多梳家族抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑(例如，EZH1/2或EZH2抑制劑)、訊息轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑之調節劑(例如，BCL-2抑制劑、BCL-X L抑制劑)、XPO1抑制劑、類固醇、化學治療劑、靶向血管生成之療法、靶向免疫之劑包括免疫調節醯亞胺藥物(有時稱為「IMiD」或「CELMoD」)、免疫療法(例如，抗PD1、抗PD-L1、抗CD19、抗CD20、抗CD22、抗CD3、抗CD30、抗CD79B或抗CD47療法，包括抗體(例如靶向PD1、PD-L1、CD19、CD20、CD22、CD3、CD30、CD79B或CD47中之一或多者的單靶向抗體、靶向PD1、PD-L1、CD19、CD20、CD22、CD3、CD30、CD79B或CD47中之一或多者的雙特異性抗體(包括雙特異性T細胞接合體(BiTE))及摻入PD1、PD-L1、CD19、CD20、CD22、CD3、CD30、CD79B中之一或多者的抗體藥物偶聯物(ADC)，或CD47抗體)或其抗原結合片段，PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑)、基於細胞之治療劑(例如，過繼細胞療法(例如，CAR T療法，細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(例如，CAR修飾之NK細胞))或抗體武裝細胞療法)及放射療法。
如本文所用，生物類似抗體係指與參考抗體相比具有相同一級胺基酸序列的抗體或抗原結合片段，並且視情況，與參考抗體(例如，不同醣型)相比，可在轉譯後修飾(例如，醣基化及/或磷酸化)方面具有可偵測的差異。
在一些實施例中，額外治療劑為PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑(例如，JAK2抑制劑)、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、menin抑制劑、BCL-2抑制劑、BCL-X L抑制劑、MCL-1抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (例如，EZH1/2或EZH2抑制劑)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、類固醇、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法或其組合。
不受任何特定理論束縛，據信靶向BCL6可導致誘導其通常抑制的基因，諸如 BCL2。在一些實施例中，額外治療劑為BCL-2抑制劑(例如，維奈托克、納威塔勒(navitoclax)、利沙夫托克(lisaftoclax)、奧巴克拉(obatoclax)、柏西托克(pelcitoclax)、AZD-0466、BGB-11417、UBX-1325、UBX-1967、ZN-d5、奧利默森(oblimersen) (例如，奧利默森鈉)或貝拉諾生(beclanorsen))。
在一些實施例中，PI3K抑制劑為奧匹裡斯(alpelisib) (BYL719)、安迪利塞(amdizalisib)、阿托昔布(apitolisib) (GDC-0980)、必米昔布(bimiralisib)、布帕昔布(buparlisib) (BKM120)、科帕利普(copanlisib) (ALIQOPA™，BAY80-6946) (例如，科帕利普二鹽酸鹽或科帕利普二鹽酸鹽之水合物)、達托里昔布(dactolisib) (NVP-BEZ235，BEZ-235)、德紮利昔(dezapelisib)、多達維酮(dordaviprone)、度維里斯(duvelisib) (例如，度維里斯之水合物)、依格利昔(eganelisib)、非米斯他(fimepinostat)、吉達妥里斯(gedatolisib) (PF-05212384、PKI-587)、艾德斯布(idelalisib)、依那利昔(inavolisib)、來尼利昔(leniolisib) (例如，磷酸來尼利昔)、林培利昔(linperlisib)、奧米昔布(omipalisib) (GSK2126458、GSK458)、帕薩昔布(parsaclisib)、皮克昔布(pictilisib) (GDC-0941)、皮拉力絲(pilaralisib) (XL147、SAR245408)、帕沙利昔(paxalisib)、里格色替(rigosertib)、瑞索利塞(risovalisib)、司來利昔(seletalisib)、色雷利塞(serabelisib) (TAK-117、MLN1117、INK 1117)、索諾昔布(sonolisib) (PX-866)、泰尼西布(taselisib) (GDC-0032、RG7604)、溫布昔布(umbralisib) (例如，溫布昔布甲苯磺酸鹽)、沃塔昔布(voxtalisib) (XL756、SAR245409)、渥曼青黴素(wortmannin)、贊德利昔(zandelisib)、AMG 511、AMG319、ASN003、AZD8835、BGT-226 (NVP-BGT226)、CH5132799、CUDC-907、GDC-0077、GDC-0084 (RG7666)、GS-9820、GSK1059615、GSK2636771、KIN-193 (AZD-6428)、LY2023414、LY294002、PF-04691502、PI-103、PKI-402、PQR309、SAR260301、SF1126、SHC-014748-M、TQ-B-3525、VS-5584 (SB2343)、WX-037、XL-765、ZSTK474或其組合。在一些實施例中，PI3K抑制劑為奧匹裡斯、安迪利塞、阿托昔布、必米昔布、布帕昔布、科帕利普(例如，科帕利普二鹽酸鹽或科帕利普二鹽酸鹽之水合物)、達托里昔布、德紮利昔、多達維酮、度維里斯(例如，度維里斯之水合物)、依格利昔、非米斯他、吉達妥里斯、艾德斯布、依那利昔、來尼利昔(例如，來尼利昔磷酸鹽)、林培利昔、帕薩昔布、帕沙利昔、瑞索利塞、司來利昔、色雷利塞、索諾昔布、特納裡斯(tenalisib)、溫布昔布(例如，溫布昔布甲苯磺酸鹽)、贊德利昔、PF-04691502、SHC-014748-M、TQ-B-3525或其組合。
在一些實施例中，Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)為阿西米尼布(asciminib) (例如，阿西米尼布鹽酸鹽)、巴氟替尼(bafetinib)、伯舒替尼(bosutinib) (例如，伯舒替尼單水合物)、達魯舍替(danusertib)、達沙替尼(dasatinib) (例如，達沙替尼單水合物)、氟馬替尼(flumatinib) (例如，氟馬替尼甲磺酸鹽)、伊馬替尼(imatinib) (例如，伊馬替尼甲磺酸鹽)、尼祿替尼(nilotinib) (例如，尼祿替尼一氯化物單水合物)、奧瑞巴替尼(olverembatinib) (例如，奧瑞巴替尼甲磺酸鹽)、泊那替尼(ponatinib) (例如，泊那替尼鹽酸鹽)、拉多替尼(radotinib) (例如，拉多替尼二鹽酸鹽)、羅塞替尼(ruserontinib)、凡德他尼(vandetanib)、AN-019、AT-9283、IkT-148009、NPB-001-056或其組合。
在一些實施例中，癌症為B-ALL，且額外療法或治療劑為Abl抑制劑。在一些實施例中，癌症為費城染色體陽性B-ALL，且額外療法或治療劑為Abl抑制劑。在一些實施例中，癌症為費城染色體樣B-ALL，且額外療法或治療劑為Abl抑制劑。在一些實施例中，Abl抑制劑選自由伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼、泊那替尼或其組合組成之群。
在一些實施例中，BTK抑制劑為艾維替尼(abivertinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿圖紮魯替尼(atuzabrutinib)、布瑞替尼(branebrutinib)、達沙替尼(例如，達沙替尼單水合物)、埃德拉布魯替尼(edralbrutinib) (SHR-1459)、艾舒替尼(elsubrutinib)、伊沃替尼(evobrutinib)、芬魯替尼(fenebrutinib)、依魯替尼(ibrutinib)、洛普替尼(luxeptinib)、尼姆他布替尼(nemtabrutinib)、奧拉非替尼(olafertinib)、尼姆他布替尼、奧布替尼(orelabrutinib)、吡托布魯替尼(pirtobrutinib)、雷米布魯替尼(remibrutinib)、利扎布魯替尼(rilzabrutinib)、斯比布魯替尼(spebrutinib)、舒沃替尼(sunvozertinib)、替拉替尼(tirabrutinib) (例如，替拉替尼鹽酸鹽)、托來布替尼(tolebrutinib)、維卡替尼(vecabrutinib)、贊魯替尼(zanubrutinib)、AC-0058 (AC-0058TA)、BMS-986142、CT-1530、DTRMWXHS-12、LY-3337641 (HM-71224)、M-7583、TAS-5315或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑為艾維替尼、阿卡替尼、阿圖紮魯替尼、布瑞替尼、達沙替尼(例如，達沙替尼單水合物)、埃德拉布魯替尼、艾舒替尼、伊沃替尼、芬魯替尼、依魯替尼、尼姆他布替尼、奧布替尼、吡托布魯替尼、雷米布魯替尼、利扎布魯替尼、舒沃替尼、替拉替尼(例如，替拉替尼鹽酸鹽)、托來布替尼、贊魯替尼、AC-0058、BMS-986142、DTRMWXHS-12、LY-3337641、TAS-5315或其組合。
在一些實施例中，癌症為B-ALL，且額外療法或治療劑為BTK抑制劑。在一些實施例中，癌症為pre-BCR+ B-ALL，且額外療法或治療劑為BTK抑制劑。在一些實施例中，癌症為依賴於Ras訊息傳導之B-ALL，且額外療法或治療劑為BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼或阿卡替尼。
在一些實施例中，JAK抑制劑為阿布羅替尼(abrocitinib)、巴瑞克替尼(Baricitinib)、佈雷西替尼(brepocitinib)、地西替尼(decernotinib)、迪高替尼(delgocitinib)、氘代魯索替尼(deuruxolitinib)、艾舒替尼(elsubrutinib)、非達替尼(fedratinib) (例如，非達替尼二鹽酸鹽單水合物)、非戈替尼(filgotinib) (例如，非戈替尼順丁烯二酸鹽)、甘多替尼(gandotinib)、谷沙希替尼(gusacitinib)、伊格替尼(ilginatinib)、伊他替尼(itacitinib)、艾瑪希替尼(ivarmacitinib)、伊森替尼(izencitinib)、雅克替尼(jaktinib)、莫羅替尼(momelotinib)、奈祖替尼(nezulcitinib)、帕克替尼(pacritinib) (例如，帕克替尼檸檬酸鹽)、培非替尼(peficitinib) (例如，培非替尼氫溴酸鹽)、波伏西替尼(povorcitinib) (INCB-54707)、羅普沙替尼(ropsacitinib)、魯索替尼(ruxolitinib) (例如，魯索替尼磷酸鹽)、索西替尼(solcitinib)、塔索替尼(tasocitinib) (例如，托法替尼檸檬酸鹽)、替能戈替尼(tinengotinib)、烏帕替尼(upadacitinib) (例如，烏帕替尼水合物)、扎索替尼(zasocitinib)、AGA-201、ATI-1777、ATI-501、ESK-001、GLPG-3667、INCB-52793、LNK-01001、LNK-01003、R-348、TD-8236、TLL-018、TQ-05105、VTX-958或其組合。在一些實施例中，JAK抑制劑為阿布羅替尼、巴瑞克替尼、佈雷西替尼、地西替尼、迪高替尼、氘代魯索替尼、非達替尼(例如，非達替尼二鹽酸鹽單水合物)、非戈替尼(例如，非戈替尼順丁烯二酸鹽)、甘多替尼、谷沙希替尼、伊格替尼、伊他替尼、艾瑪希替尼、伊森替尼、雅克替尼、莫羅替尼、奈祖替尼、帕克替尼(例如，帕克替尼檸檬酸鹽)、培非替尼(例如，培非替尼氫溴酸鹽)、波伏西替尼(INCB-54707)、羅普沙替尼、魯索替尼(例如，魯索替尼磷酸鹽)、索西替尼、塔索替尼(例如，托法替尼檸檬酸鹽)、替能戈替尼、烏帕替尼(例如，烏帕替尼水合物)、扎索替尼、AGA-201、ATI-1777、ATI-501、ESK-001、GLPG-3667、LNK-01001、LNK-01003、R-348、TD-8236、TLL-018、TQ-05105、VTX-958或其組合。
在一些實施例中，癌症為B-ALL，且額外療法或治療劑為JAK抑制劑。在一些實施例中，癌症為JAK2 (例如，JAK2 R683G或JAK2 I682F)突變B-ALL，且額外療法或治療劑為JAK抑制劑。在一些實施例中，癌症為具有高CRLF2表現之JAK2 (例如，JAK2 R683G或JAK2 I682F)突變B-ALL，且額外療法或治療劑為JAK抑制劑及BCL-2抑制劑(例如，維奈托克)。
在一些實施例中，BRaf抑制劑為阿維替尼(avutometinib) (RO5126766)、達拉菲尼(dabrafenib) (例如，達拉菲尼甲磺酸鹽，GSK2118436)、恩科菲尼(encorafenib) (例如，BRAFTOVI™、LGX818)、納波拉非尼布(naporafenib) (LXH254)、索拉菲尼(sorafenib) (例如，索拉菲尼甲苯磺酸鹽)、威羅菲尼(vemurafenib) (例如，ZELBORAF®、RO5185426)、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、PLX-4720或其組合。
在一些實施例中，MEK抑制劑為阿維替尼(RO5126766)、比尼替尼(binimetinib) (MEKTOVI®，MEK162)、考比替尼(cobimetinib) (例如，考比替尼延胡索酸鹽，COTELLIC®)、米達美替尼(mirdametinib) (PD0325901)、匹馬色替(pimasertib) (MSC1936369B)、瑞法美替尼(refametinib)、司美替尼(selumetinib) (例如，司美替尼硫酸鹽，AZD6244)、曲美替尼(trametinib) (例如，曲美替尼二甲亞碸，GSK-1120212)、扎普替尼(zapnometinib)、CI1040 (PD184352)、CS3006、FCN-159、GSK-1120212、NFX-179、PD98059、SHR7390、TAK-733、WX-554或其組合。在一些實施例中，MEK抑制劑為阿維替尼、比尼替尼、考比替尼(例如，考比替尼延胡索酸鹽)、米達美替尼、匹馬色替(pimasertib)、瑞法美替尼、司美替尼(例如，司美替尼硫酸鹽)、曲美替尼(例如，曲美替尼二甲亞碸，GSK-1120212)、扎普替尼、FCN-159、NFX-179、TAK-733或其組合。
在一些實施例中，menin抑制劑為瑞武美尼(revumenib) (例如，瑞武美尼延胡索酸鹽)、齊夫托美尼(ziftomenib)、BMF-219、DS-1594、JNJ-6617或其組合。
在一些實施例中，癌症為B-ALL，且額外療法或治療劑為menin抑制劑。在一些實施例中，癌症為 MLL重排(例如，MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合) B-ALL，且額外療法或治療劑為menin抑制劑。
在一些實施例中，BCL-2抑制劑為利沙夫托克(lisaftoclax)、那托克斯(navitoclax)、奧巴克拉(obatoclax)、維托拉斯、奧利默森(oblimersen) (例如，奧利默森鈉)、貝拉諾生(Beclanorsen)、AZD-0466、BGB-11417、UBX-1325、UBX-1967、ZN-d5或其組合。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為利沙夫托克、那托克斯、奧巴克拉、維托拉斯、奧利默森(例如，奧利默森鈉)、貝拉諾生或其組合。
在一些實施例中，癌症為B-ALL，且額外療法或治療劑為BCL-2抑制劑。在一些實施例中，癌症為 MLL重排(例如，MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合) B-ALL，且額外療法或治療劑為BCL-2抑制劑。在一些實施例中，癌症為 BCL2擴增的B-ALL，且額外療法或治療劑為BCL-2抑制劑。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維奈托克。
在一些實施例中，癌症為DLBCL，且額外療法或治療劑為BCL-2抑制劑。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維奈托克。
在一些實施例中，癌症為FL，且額外療法或治療劑為BCL-2抑制劑。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維奈托克。
在一些實施例中，癌症為MCL，且額外療法或治療劑為BCL-2抑制劑。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維奈托克。
在一些實施例中，BCL-X L抑制劑為利沙夫托克、那托克斯、奧巴克拉、柏西托克(pelcitoclax)、克米佐妥單抗(Mirzotamab clezutoclax)、ABBV-155、APG-1252-12A、AZD-0466、DT-2216、PA-15227、UBX-1325、UBX-1967、XZ-739、753-B或其組合。在一些實施例中，BCL-X L抑制劑為利沙夫托克、那托克斯、奧巴克拉或其組合。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑為奧馬西他辛(omacetaxine) (例如，美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate))。
在一些實施例中，XPO1抑制劑為艾塔尼西(eltanexor)、非來柔奈索(felezonexor)、西林奈索(selinexor)、維狄奈索(verdinexor)、BIIB-100、JS-110或其組合。在一些實施例中，XPO1抑制劑為西林奈索。
在一些實施例中，PRC2之抑制劑為利拉美司他(lirametostat)、塔澤斯塔(tazemetostat) (例如，塔澤斯塔氫溴酸鹽)、妥米司他(tulmimetostat) (CPI-0209)、瓦姆斯塔(valemetostat) (例如，瓦姆斯塔甲苯磺酸鹽)、EBI-2511、HH-2853、HM-97662、PF-6821497、SHR-2554、XNW-5004或其組合。在一些實施例中，PRC2之抑制劑為EZH1/2抑制劑、EZH2抑制劑或其組合。EZH2及/或EZH1/2抑制劑之非限制性實例描述於國際公開案第WO 2011/140325號、第WO 2012/005805號、第WO 2012/050532號、第WO 2012/118812號、第WO 2012/142513號、第WO 2012/142504號、第WO 2013/049770號、第WO 2013/039988號、第WO 2013/067300號、第WO 2015/141616號、第WO 2017/084494號、第WO 2018/210296號、第WO 2018/210302號、第WO 2019/091450號、第WO 2019/204490號、第WO 2019/226491號、第WO 2020/063863號、第WO 2020/171606號、第WO 2020/228591號、第WO 2021/016414號、第WO 2021/063332號、第WO 2021/063340號、第WO 2021/180235號及第WO 2022/035303號。
在一些實施例中，癌症為DLBCL，且額外療法或治療劑為PRC2之抑制劑(例如，EZH1/2或EZH2抑制劑)。在一些實施例中，癌症為B-ALL (例如，費城染色體陽性B-ALL、費城染色體陰性B-ALL或具有 MLL重排之B-ALL (例如，MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合))，且額外療法或治療劑為PRC2之抑制劑。在一些實施例中，癌症為FL，且額外療法或治療劑為PRC2之抑制劑(例如，EZH1/2或EZH2抑制劑)。在一些實施例中，癌症為MCL，且額外療法或治療劑為PRC2之抑制劑(例如，EZH1/2或EZH2抑制劑)。
例示性野生型人類EZH2序列如下所示。此為EZH2之幾種同功型中之一者，且應理解，殘基編號可能基於參考同功型而變化。
SEQ ID NO: 1 (UniParc ID UPI000006D77C)： MGQTGKKSEKGPVCWRKRVKSEYMRLRQLKRFRRADEVKSMFSSNRQKILERTEILNQEWKQRRIQPVHILTSVSSLRGTRECSVTSDLDFPTQVIPLKTLNAVASVPIMYSWSPLQQNFMVEDETVLHNIPYMGDEVLDQDGTFIEELIKNYDGKVHGDRECGFINDEIFVELVNALGQYNDDDDDDDGDDPEEREEKQKDLEDHRDDKESRPPRKFPSDKIFEAISSMFPDKGTAEELKEKYKELTEQQLPGALPPECTPNIDGPNAKSVQREQSLHSFHTLFCRRCFKYDCFLHRKCNYSFHATPNTYKRKNTETALDNKPCGPQCYQHLEGAKEFAAALTAERIKTPPKRPGGRRRGRLPNNSSRPSTPTINVLESKDTDSDREAGTETGGENNDKEEEEKKDETSSSSEANSRCQTPIKMKPNIEPPENVEWSGAEASMFRVLIGTYYDNFCAIARLIGTKTCRQVYEFRVKESSIIAPAPAEDVDTPPRKKKRKHRLWAAHCRKIQLKKDGSSNHVYNYQPCDHPRQPCDSSCPCVIAQNFCEKFCQCSSECQNRFPGCRCKAQCNTKQCPCYLAVRECDPDLCLTCGAADHWDSKNVSCKNCSIQRGSKKHLLLAPSDVAGWGIFIKDPVQKNEFISEYCGEIISQDEADRRGKVYDKYMCSFLFNLNNDFVVDATRKGNKIRFANHSVNPNCYAKVMMVNGDHRIGIFAKRAIQTGEELFFDYRYSQADALKYVGIEREMEIP
在一些實施例中，類固醇為地塞米松、強體松或其組合。
在一些實施例中，免疫調節醯亞胺藥物為阿多米德(avadomide)、來那度胺、伊貝度胺(iberdomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、CC-99282或其組合。
在一些實施例中，額外療法或治療劑為來那度胺及利妥昔單抗或奧比妥珠單抗。
在一些實施例中，抗CD19療法為布林莫單抗(blinatumomab) (例如，BLINCYTO® (布林莫單抗)或其生物類似物)、雷星-考妥昔單抗(coltuximab ravtansine)、因比利單抗(inebilizumab) (例如，因比利單抗-cdon或其生物類似物)、隆卡斯妥昔單抗(Loncastuximab tesirine) (例如，替朗妥昔單抗(loncastuximab tesirine)-lpyl或其生物類似物)、奥貝利單抗(obexelimab)、他法西他單抗(tafasitamab) (例如，他法西他單抗-cxix或其生物類似物)、dDT-2219、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD19療法為雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，BLINCYTO® (布林莫單抗)或其生物類似物)。在一些實施例中，抗CD19療法為抗CD19及抗CD3雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，BLINCYTO® (布林莫單抗)或其生物類似物)。在一些實施例中，抗CD19療法為抗體-藥物偶聯物(例如，雷星-考妥昔單抗、隆卡斯妥昔單抗(例如，隆卡斯妥昔單抗-lpyl或其生物類似物))。
在一些實施例中，抗CD20療法為地沃利單抗(divozilimab)、依可利單抗(epcoritamab) (例如，依可利單抗-bysp或其生物類似物)、格羅非單抗(glofitamab) (例如，COLUMVI® (格羅非單抗)或其生物類似物)、替伊莫單抗替妥坦(Ibritumomab tiuxetan) (例如，ZEVALIN® (替伊莫單抗替妥坦)或其生物類似物)、莫蘇妥珠單抗(mosunetuzumab) (例如，莫蘇妥珠單抗-axgb或其生物類似物)、歐必珠單抗(Obinutuzumab) (例如，GAZYVA® (歐必珠單抗)或其生物類似物)、奧可利珠單抗(ocrelizumab) (例如，OCREVUS® (奧可利珠單抗)或其生物類似物)、奧卓尼單抗(odronextamab)、奧法木單抗(ofatumumab) (例如，ARZERRA® (奧法木單抗)或其生物類似物)、普拉莫單抗(plamotamab)、利妥昔單抗(例如，RITUXAN® (利妥昔單抗)或其生物類似物(例如，利妥昔單抗-abbs、利妥昔單抗-arrx、利妥昔單抗-pvvr、ACELLBIA® (利妥昔單抗)、HALPRYZA® (利妥昔單抗)、HANLIKON® (利妥昔單抗)、RIXATHON® (利妥昔單抗)、REDITUX™ (利妥昔單抗)、Retuxira (利妥昔單抗)、BI-695500、GB-241、Mabion-CD20、RTXM-83, SAIT-101)、烏布利妥昔單抗(ublituximab) (例如，烏布利妥昔單抗-xiiy或其生物類似物)、維吐珠單抗(veltuzumab)、澤貝妥單抗(zuberitamab)、MIL-62、SCT-400、TQB-2303、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD20療法為雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，依可利單抗(例如，依可利單抗-bysp或其生物類似物)、格羅非單抗(glofitamab) (例如，COLUMVI® (格羅非單抗)或其生物類似物)、莫蘇妥珠單抗(mosunetuzumab) (例如，莫蘇妥珠單抗-axgb或其生物類似物)、普拉莫單抗(plamotamab)、奧卓尼單抗(odronextamab)、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD20療法為抗CD20及抗CD3雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，依可利單抗(例如，依可利單抗-bysp或其生物類似物)、格羅非單抗(例如，COLUMVI® (格羅非單抗)或其生物類似物)、莫蘇妥珠單抗(例如，莫蘇妥珠單抗-axgb或其生物類似物)、普拉莫單抗、奧卓尼單抗、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD20療法為抗體-藥物偶聯物(例如，替伊莫單抗替妥坦(例如，ZEVALIN® (替伊莫單抗替妥坦))或其生物類似物)。
在一些實施例中，額外療法或治療劑為利妥昔單抗。在一些此類實施例中，利妥昔單抗與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作維持療法。在一些此類實施例中，癌症為FL。
在一些實施例中，額外療法或治療劑為奧比妥珠單抗。在一些此類實施例中，奧比妥珠單抗與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作維持療法。在一些此類實施例中，癌症為FL。
在一些實施例中，癌症為DLBCL，且額外療法或治療劑為抗CD20療法。在一些實施例中，抗CD20療法為利妥昔單抗、奧比妥珠單抗或其組合。
在一些實施例中，癌症為FL，且額外療法或治療劑為抗CD20療法。在一些實施例中，抗CD20療法為利妥昔單抗、奧比妥珠單抗或其組合。
在一些實施例中，抗CD22療法為抗體-藥物偶聯物(例如吉妥珠單抗奧唑米星(inotuzumab ozogamicin))。
在一些實施例中，癌症為B-ALL，且額外療法或治療劑為抗CD22療法。在一些實施例中，抗CD22療法為抗CD22抗體-藥物偶聯物(例如，吉妥珠單抗奧唑米星或其生物類似物)。
在一些實施例中，抗CD3療法為布林莫單抗(例如，BLINCYTO® (布林莫單抗)或其生物類似物)、卡妥莫單抗(catumaxomab)、艾爾納單抗(elranatamab)、依可利單抗(例如，依可利單抗-bysp或其生物類似物)、妥瑪單抗(ertumaxomab)、格羅非單抗(例如，COLUMVI® (格羅非單抗)或其生物類似物)、林沃塞他單抗(linvoseltamab)、莫蘇妥珠單抗(例如，莫蘇妥珠單抗-axgb或其生物類似物)、奧卓尼單抗、奧昔珠單抗(otelixizumab)、普拉莫單抗、塔爾科單抗(talquetamab)、塔拉妥單抗(tarlatamab)、替班塔芙(tebentafusp) (例如，替班塔芙-tebn或其生物類似物)、替利他單抗(teclistamab) (例如，替利他單抗-cqyv或其生物類似物)、替利珠單抗(teplizumab) (例如，替利珠單抗-mzwv或其生物類似物)、維西珠單抗(visilizumab)、生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD3療法為雙特異抗體或其抗原結合片段(例如，布林莫單抗(例如，BLINCYTO® (布林莫單抗)或其生物類似物)、卡妥莫單抗、艾爾納單抗、依可利單抗(例如，依可利單抗-bysp或其生物類似物)、妥瑪單抗、格羅非單抗(例如，COLUMVI® (格羅非單抗)或其生物類似物)、林沃塞他單抗、莫蘇妥珠單抗(例如，莫蘇妥珠單抗-axgb或其生物類似物)、普拉莫單抗、奧卓尼單抗、塔爾科單抗、塔拉妥單抗、替班塔芙(例如，替班塔芙-tebn或其生物類似物)、替利他單抗(例如，替利他單抗-cqyv或其生物類似物)、生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD3療法為抗CD3及抗CD19雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，BLINCYTO® (布林莫單抗)或其生物類似物)。在一些實施例中，抗CD3療法為抗CD20及抗CD3雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，依可利單抗(例如，依可利單抗-bysp或其生物類似物)、格羅非單抗(例如，COLUMVI® (格羅非單抗)或其生物類似物)、莫蘇妥珠單抗(例如，莫蘇妥珠單抗-axgb或其生物類似物)、普拉莫單抗、奧卓尼單抗、其生物類似物或其組合。
在一些實施例中，抗CD30療法為本妥昔單抗(brentuximab)、本妥昔單抗-維多汀、伊妥木單抗(iratumumab)、AFM-13、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD30療法為雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，AFM-13)。在一些實施例中，抗CD30療法為抗體-藥物偶聯物(例如，本妥昔單抗-維多汀或其生物類似物)。
在一些實施例中，抗CD79B療法為波拉珠單抗(polatuzumab) (例如，波拉珠單抗-維多汀(例如，波拉珠單抗-維多汀-piiq或其生物類似物))、MGD-010、RG-7986、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD79B療法為波拉珠單抗(例如，波拉珠單抗-維多汀(例如，波拉珠單抗-維多汀-piiq或其生物類似物))、MGD-010、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD79B療法為雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，MGD-010)。在一些實施例中，抗CD79B療法為抗體-藥物偶聯物(例如，波拉珠單抗-維多汀(例如，波拉珠單抗-維多汀-piiq或其生物類似物))。
在一些實施例中，抗PD1療法為巴斯替利單抗(balstilimab)、布迪格利單抗(budigalimab)、卡度尼利單抗(cadonilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、西米普利單抗(cemiplimab) (例如，西米普利單抗-rwlc或其生物類似物)、西曲利單抗(cetrelimab)、多斯達利單抗(dostarlimab) (例如，多斯達利單抗-gxly或其生物類似物)、埃本利單抗(ezabenlimab)、吉普諾利單抗(geptanolimab)、依沃西單抗(ivonescimab)、納武單抗(Nivolumab) (例如，OPDIVO® (納武單抗)或其生物類似物)、諾法利單抗(nofazinlimab)、派姆單抗(pembrolizumab) (例如，KEYTRUDA® (派姆單抗)或其生物類似物)、彭普利單抗(penpulimab)、皮迪利珠單抗(pidilizumab)、皮米單抗(pimivalimab)、普羅高單抗(prolgolimab)、普考替利單抗(pucotenlimab)、瑞替凡利單抗(retifanlimab) (例如，瑞替凡利單抗-dlwr或其生物類似物)、雷格蘇米單抗(rilvegostomig)、羅尼利單抗(rosnilimab)、洛奈利單抗(rulonilimab)、薩桑利單抗(sasanlimab)、斯魯利單抗(serplulimab)、信迪利單抗(sintilimab) (例如，TYVYT® (信迪利單抗)或其生物類似物)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、特泊利單抗(tebotelimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、沃蘇米單抗(volrustomig)、武達利單抗(vudalimab)、辛貝瑞單抗(zimberelimab)、QL-1604、HX-009、INCB-086550、RG-6139、BAT-1306、SG-001、AZD7709、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗PD1療法為雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，卡度尼利單抗、依沃西單抗、雷格蘇米單抗、特泊利單抗、沃蘇米單抗、武達利單抗、AZD7709、HX-009、RG-6139、其生物類似物或其組合)。在一些實施例中，抗PD1療法為抗PD1及抗CD47雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，HX-009或其生物類似物)。
在一些實施例中，抗PD-L1療法為阿得貝利單抗(adebrelimab)、阿特利珠單抗(atezolizumab) (例如，TECENTRIQ® (阿特利珠單抗)或其生物類似物)、艾維路單抗(avelumab) (例如，BAVENCIO® (艾維路單抗)或其生物類似物)、必特芙普α (bintrafusp alfa)、柯希利單抗(cosibelimab)、達布蘇塔單抗(danburstotug)、德瓦魯單抗(durvalumab) (例如，IMFINZI® (德瓦魯單抗)或其生物類似物)、恩沃利單抗(envafolimab) (例如，ENWEIDA® (恩沃利單抗)或其生物類似物)、依瑞利單抗(erfonrilimab)、派克米利單抗(pacmilimab)、首克注利單抗(socazolimab)、舒格利單抗(sugemalimab) (例如，CEJEMLY® (舒格利單抗)或其生物類似物)、A-167、APL-502、AUPM-170、BNT-311、SHR-1701、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗PD-L1療法為雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，依瑞利單抗、BNT-311、其生物類似物或其組合)。
在一些實施例中，PD-L1抑制劑為INCB-086550。
在一些實施例中，抗CD47療法為冷佐巴單抗(lemzoparlimab)、來那普利單抗(letaplimab)、馬羅單抗(magrolimab)、6MW-3211、AO-176、CPO-107、HX-009、TTI-621、TTI-622、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD47療法為冷佐巴單抗、馬羅單抗、HX-009、TTI-621、TTI-622、其生物類似物或其組合。在一些實施例中，抗CD47療法為雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，HX-009)。在一些實施例中，抗CD47療法為抗CD47及抗PD1雙特異性抗體或其抗原結合片段(例如，HX-009或其生物類似物)。
在一些實施例中，基於細胞之療法為過繼細胞療法(例如，CAR T療法、細胞介素誘導之殺傷細胞(CIK)、自然殺傷細胞(例如，CAR修飾之NK))或抗體武裝細胞療法。在一些實施例中，基於細胞之療法為CAR T療法。在一些實施例中，基於細胞之療法為西卡思羅(axicabtagene ciloleucel) (例如，YESCARTA® (西卡思羅)或其生物類似物)、布卡巴吉奧侖賽(brexucabtagene autoleucel) (例如，TECARTUS® (布卡巴吉奧侖賽)或其生物類似物)、赫基侖賽(inaticabtagene autoleucel)、利基邁侖賽馬拉賽(lisocabtagene maraleucel) (例如，BREYANZI® (利基邁侖賽馬拉賽)或其生物類似物)、雷帕卡塔吉奧侖賽(rapcabtagene autoleucel)、瑞基奧侖賽(relmacabtagene autoleucel) (例如，CARTEYVA® (瑞基奧侖賽)或其生物類似物)、替薩真來魯塞(tisagenlecleucel) (例如，KYMRIAH® (替薩真來魯塞)或其生物類似物)、瓦尼姆卡塔吉奧侖賽(varnimcabtagene autoleucel) (例如，IMN-003A或其生物類似物)、扎姆託卡塔吉奧侖賽(zamtocabtagene autoleucel)、BZ-019、CD19CAR CTL、CTL-119、TAK-007、XLCART-001、其生物類似物或其組合。
在一些實施例中，額外療法或治療劑為化療。在一些實施例中，化療為CVAD、hyperCVAD (環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素及地塞米松)、CHOP、R-CHOP、G-CHOP、EPOCH、R-EPOCH、Pola-R-CHP (波拉珠單抗-維多汀、利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素及強體松)、R-CODOX-M、R-IVAC、DA-EPOCH-R、CVP、R-CVP、G-CVP、CVD (環磷醯胺、長春新鹼、達卡巴嗪(dacarbazine)，包括微型-CVD)、具有利妥昔單抗或奧比妥珠單抗之苯達莫斯汀(bendamustine)、胺甲喋呤-阿糖胞苷、長春新鹼(具有或不具有類固醇(例如，地塞米松))、奈拉濱(nelarabine)、低甲基化劑(例如，阿紮胞苷(azacitidine)及/或地西他濱(decitabine))、CALGB8811或兒科啟發的多藥化療(例如，GRAALL-2003、COG AALL-0434、CCG-1961、CALGB 10403或DFCI方案)。
在一些實施例中，癌症為B-ALL，且額外療法或治療劑為化療(例如，CVAD)。在一些實施例中，癌症為 MLL重排(例如，MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合) B-ALL，且額外療法或治療劑為化療(例如，CVAD)。在一些實施例中，癌症為費城染色體陽性B-ALL，且額外療法或治療劑為化療(例如，CVAD)。在一些實施例中，癌症為費城染色體樣B-ALL，且額外療法或治療劑為化療(例如，CVAD)。在一些實施例中，癌症為pre-BCR+ B-ALL，且額外療法或治療劑為化療(例如，CVAD)。在一些實施例中，癌症為依賴於Ras訊息傳導之B-ALL，且額外療法或治療劑為化療(例如，CVAD)。
在一些實施例中，癌症為FL，且額外療法或治療劑為R-CHOP。在一些此類實施例中，R-CHOP與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作原發腫瘤之治療。在一些此類實施例中，R-CHOP與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作維持療法。
在一些實施例中，癌症為DLBCL，且額外療法或治療劑為R-CHOP。在一些此類實施例中，R-CHOP與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作原發腫瘤之治療。在一些此類實施例中，R-CHOP與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作維持療法。
在一些實施例中，癌症為DLBCL，且額外療法或治療劑為R-EPOCH。在一些此類實施例中，R-EPOCH與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作原發腫瘤之治療。在一些此類實施例中，R-EPOCH與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作維持療法。
在一些實施例中，癌症為DLBCL，且額外療法或治療劑為Pola-R-CHP。在一些此類實施例中，Pola-R-CHP與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用作原發腫瘤之治療。在一些此類實施例中，Pola-R-CHP與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合 用作維持療法。
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與化療方案中之誘導、實質化、強化或維持中之一或多個步驟組合使用。
本文亦提供了一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與(a)式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)額外治療劑，已用於同時、單獨或依序施用來治療癌症，其中式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及額外治療劑之量一起有效治療癌症。在一些實施例中，該方法包含投與(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些此類實施例中，額外治療劑為PRC2之抑制劑(例如，EZH1/2抑制劑或EZH2抑制劑(例如，本文所描述之EZH1/2抑制劑或EZH2抑制劑中之任一者))，並且癌症為具有EZH2改變之癌症。在此實施例之一態樣中，EZH2改變為相對於SEQ ID NO. 1在殘基27、殘基34、殘基59、殘基141、殘基162、殘基172、殘基197、殘基238、殘基239、殘基246、殘基395、殘基401、殘基452、殘基510、殘基516、殘基556、殘基583、殘基618、殘基644、殘基646、殘基682、殘基690、殘基692、殘基716、殘基732、殘基744、殘基745或其組合處之突變。在此實施例之另一態樣中，EZH2改變為異位。在此實施例之另一態樣中，EZH2突變為R27*、R34*、E59*、Q141*、E162*、V172Cfs*11、E197Rfs*12、E238*、E239*、E246*、G395Efs*29、E401Kfs*22、E401*、Y452*、K510Yfs*3、X516_剪接、S556*、R583*、X618_剪接、S644*、Y646F、Y646N、Y646S、R690G、R690H、A692V、F716Lfs*24、X732_剪接、I744Mfs*25、E745Afs*24、EZH2-AUTS2、EZH2-TMEM176B、GALNT11-EZH2或其組合。在此實施例之另一態樣中，EZH2突變在相對於SEQ ID NO. 1之殘基646、殘基682或殘基692處。在此實施例之另一態樣中，EZH2突變為相對於SEQ ID NO: 1的Y646F、Y646N、A682G或A692V。在此實施例之另一態樣中，癌症為淋巴瘤(例如，FL或DLBCL)且EZH2突變為相對於SEQ ID NO: 1的Y646F、Y646N、A682G或A692V。
此等額外治療劑可經由相同或不同的投與途徑及/或按照根據熟習此項技術者已知的標準醫藥學實踐的相同或不同的投與排程與式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，作為相同單獨劑型之一部分。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑係作為單獨劑量同時投與。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑係以聯合治療有效量(例如，以每日或間歇劑量)作為單獨劑量同時、單獨或以任何次序依序投與。在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑係以組合劑量同時投與。當同時投與時，兩種藥劑可作為單一劑型(例如，固定劑型)或作為單獨劑量(例如，非固定劑型)投與。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」係指治療或姑息措施。有益或所需臨床結果包括但不限於全部或部分減輕與疾病或病症或疾患相關之症狀、減輕疾病之程度、穩定(亦即，不惡化)疾病狀態、延遲或減緩疾病進展、改善或緩解疾病狀態(例如，疾病之一或多種症狀)及緩解(無論是部分抑或全部)，無論是可偵測的抑或不可偵測的。「治療」亦可指與不接受治療之預期生存期相比延長的生存期。
如本文所用，術語「個體(subject/individual)」或「患者」可互換使用，且係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現出欲治療及/或預防的疾病、病症或疾患之至少一種症狀。
在一些實施例中，個體為兒科個體。
如本文所用，術語「兒科個體」係指在診斷或治療時年齡在21歲以下的個體。術語「兒科」可進一步分為各種亞群，包括：新生兒(自出生至出生後的第一個月)；嬰兒(1個月至兩歲)；兒童(兩歲至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括二十二歲生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM,等人. Rudolph’s Pediatrics, 第21版. New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 第2版. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科個體係自出生至出生後28天、自29天至不到兩歲、自兩歲至不到12歲或12歲至21歲(直至但不包括二十二歲生日)。在一些實施例中，兒科個體係自出生至出生後28天、自29天至不到1歲、自一個月至不到四個月、自三個月至不到七個月、自六個月至不到1歲、自1歲至不到2歲、自2歲至不到3歲、自2歲至不到七歲、自3歲至不到5歲、自5歲至不到10歲、自6歲至13歲、自10歲至不到15歲或自15歲至不到22歲。
如本文所用，術語「預防」意謂全部或部分延遲本文所描述之疾病或疾患或其症狀之發作、重現或傳播。
術語「管理機構」係指負責批准該國醫藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，管理機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)。
片語「治療有效量」意謂當向有需要之個體投與時，化合物之量足以(i)治療疾病、病症或疾患，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀，或(iii)延遲本文所描述之特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀的發作。對應於該量，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量將視多種因素而變化，諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重程度、需要治療之個體的身份(例如體重)，但仍可由熟習此項技術者常規確定。 醫藥組合物及投與 通用
在一些實施例中，式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為醫藥組合物投與，該醫藥組合物包括該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑，以及視情況選用的如本文所描述之一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，化合物可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS) (諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、醫藥劑型中所用之界面活性劑(諸如Tween、泊洛沙姆或其他類似聚合物遞送基質)、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油混合物、水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學修飾之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精)或其他溶解的衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物的遞送。可製備含有0.005%至100%範圍內的本文所描述之化合物且餘量由無毒賦形劑構成的劑型或組合物。預期組合物可含有0.001%-100%的本文所提供之化合物，在一個實施例中，含有0.1-95%，在另一實施例中，含有75-85%，在另一實施例中，含有20-80%。製備此類劑型之實際方法對熟習此項技術者而言係已知的或顯而易見的；例如，參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版 Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。 投與途徑及組合物組分
在一些實施例中，可藉由任何接受的投與途徑向有需要之個體投與如本文所描述之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。可接受的投與途徑包括但不限於經頰、皮下、子宮頸內、竇內、氣管內、腸內、硬膜上、間質、腹膜內、動脈內、支氣管內、黏液囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、胰管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴內、髓內、腦膜內、肌內、卵巢內、腹腔內、攝護腺內、肺內、鼻竇內、脊椎內、滑液內、睪丸內、鞘內、管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃、經口、腸胃外、經皮、硬膜外、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、透皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳投與途徑為腸胃外(例如，腫瘤內)。
在一些實施例中，可向有需要之個體口服投與如本文所描述之式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-a-1)、( I-a-2)、( I-a-3)、( I-a-4)、( I-a-5)或( I-a-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2))或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。不受任何特定理論的束縛，據信出於方便、功效感知及/或過去經驗的考慮，口服給藥(例如相對於IV給藥)對於患者可能係較佳的。
組合物可經調配用於腸胃外投與，例如經調配用於經由靜脈內、肌內、皮下或甚至腹腔內途徑注射。通常，此類組合物可製備為注射劑，即液體溶液或懸浮液；適用於在注射前添加液體來製備溶液或懸浮液的固體形式；且該製劑亦可乳化。根據揭露，此類調配物之製備係熟習此項技術者已知的。
適用於注射用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液之調配物；以及用於臨時製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須為無菌的且必須為流動的，以達至易於注射之程度。該形式在製造及儲存條件下必須係穩定的，且必須經防腐以對抗諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。
載劑亦可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇及類似多元醇)、其適合的混合物及植物油。例如可藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需的粒度以及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及類似劑來防止微生物之作用。在許多情況下，較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁及明膠來延長可注射組合物之吸收。
藉由將所需量之活性化合物與上文所列舉之各種其他成分(視需要)摻入適當的溶劑中，接著過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分摻入含有鹼性分散介質及來自上文所列舉之成分的所需其他成分之無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，該等真空乾燥及冷凍乾燥技術自其先前無菌過濾之溶液中產生活性成分加上任何額外所需成分的粉末。
腫瘤內注射論述於例如Lammers,等人., 「 Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems 」 Neoplasia. 2006, 10, 788–795中。
可在直腸組合物中用作凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑之醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG (如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇及聚乙二醇石蠟脂之脂肪酸酯的混合物、無水羊毛脂、鯊魚肝油、醣酸鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨醇、苯甲酸鈉、稀氧SBN、香草精油、氣膠、苯氧乙醇中之對羥基苯甲酸酯、對氧基苯甲酸甲酯鈉、對氧基苯甲酸丙酯鈉、二乙胺、卡波姆、carbopol、甲氧基苯甲酸酯、聚乙烯二醇鯨蠟硬脂基醚、辛基癸酸椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏二亞硫酸鹽、依地酸鈉、苯甲酸鈉、偏二亞硫酸鉀、葡萄柚籽提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素，諸如維生素A及E，以及乙酸鉀。
在某些實施例中，栓劑可藉由將本文所描述之化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，並且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於直腸投與之組合物呈灌腸劑之形式。
在其他實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥組合物適用於藉助於口服投與(例如，固體或液體劑型)而局部遞送至消化道或胃腸道。
用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或：a)填充劑或增效劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，以及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩沖劑。類似類型之固體組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
在一個實施例中，組合物將採用單位劑型之形式，諸如丸劑或錠劑，且因此組合物可含有如本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一固體劑型中，粉末、顆粒(marume)、溶液或懸浮液(例如，於碳酸丙烯酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油脂中)封裝於膠囊(明膠或纖維素基膠囊)中。亦考慮其中一或多種本文所提供之化合物或額外活性劑被物理分隔開的單位劑型；例如，每種藥物之顆粒膠囊(或膠囊中之錠劑)；雙層錠劑；雙隔室凝膠帽等。亦考慮了腸溶包衣或延遲釋放口服劑型。
其他生理上可接受之化合物包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或防腐劑，其特別適用於防止微生物之生長或作用。各種防腐劑係眾所周知的，包括例如苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑係無菌的且通常不含非所需物質。此等組合物可藉由常規的、眾所周知的滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要滅菌。USP/NF標准通常係足夠了。
在某些實施例中，固體口服劑型可包括一或多種在化學上及/或結構上使組合物易於將化合物遞送至胃或下胃腸道之組分；例如，升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸及/或小腸。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.,等人., Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776 -802中。
實例包括靶向上胃腸道之技術，例如Accordion Pill (Intec Pharma)、漂浮膠囊及能夠黏附至黏膜壁之材料。
其他實例包括靶向下胃腸道之技術。為了靶向腸道之不同區域，可使用幾種腸溶/pH響應包衣及賦形劑。此等材料通常係聚合物，該等聚合物經設計用於在特定pH範圍內溶解或腐蝕，基於所需藥物釋放之胃腸道區域選擇。此等材料亦可用以保護酸不穩定藥物免受胃液之影響，或在活性成分可能刺激上胃腸道之情況下限制暴露(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric (酞酸乙酸聚乙烯)、酞酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸、Eudragit系列(甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技術包括對胃腸道局部菌落作出反應之劑型、壓力控制結腸遞送膠囊及Pulsincap。
眼用組合物可包括但不限於以下中之任一或多者：黏稠元(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，Pluronic (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，殺藻胺、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定的氧氯錯合物；Allergan, Inc.))。
局部組合物可包括軟膏及乳膏。軟膏為半固體製劑，通常基於石蠟脂或其他石油衍生物。含有所選活性劑之乳膏通常係黏性液體或半固體乳液，通常為水包油或油包水。乳膏基質通常係可水洗的，並且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱為「內」相，通常包含石蠟脂及脂肪醇，諸如鯨蠟基或硬脂醇；水相之體積通常儘管未必超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑通常係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。與其他載劑或媒劑一樣，軟膏基質應為惰性的、穩定的、無刺激性及非致敏性的。
在前述實施例中之任一者中，本文所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯的多層囊泡、可生物降解的聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)基於[PLGA]或基於聚酸酐之奈米顆粒或微粒，以及奈米多孔顆粒支撐的脂質雙層。 劑量
劑量可視患者之需要、所治療疾患之嚴重程度及所用特定化合物而變化。對於特定情況之適當劑量的確定可藉由熟習醫學技術者確定。總每日劑量可在一天中分成幾部分且投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，本文所描述之化合物以約0.001 mg/kg至約500 mg/kg (例如，約0.001 mg/kg至約200 mg/kg；約0.01 mg/kg至約200 mg/kg；約0.01 mg/kg至約150 mg/kg；約0.01 mg/kg至約100 mg/kg；約0.01 mg/kg至約50 mg/kg；約0.01 mg/kg至約10 mg/kg；約0.01 mg/kg至約5 mg/kg；約0.01 mg/kg至約1 mg/kg；約0.01 mg/kg至約0.5 mg/kg；約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg；約0.1 mg/kg至約200 mg/kg；約0.1 mg/kg至約150 mg/kg；約0.1 mg/kg至約100 mg/kg；約0.1 mg/kg至約50 mg/kg；約0.1 mg/kg至約10 mg/kg；約0.1 mg/kg至約5 mg/kg；約0.1 mg/kg至約1 mg/kg；約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg)之劑量投與。 方案
前述劑量可以每日為基礎(例如，作為單一劑量或作為兩個或更多個分開的劑量)或非每日為基礎(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次，每月一次)投與。
在一些實施例中，本文所描述之化合物的投與週期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一實施例中，向個體投與治療化合物一段時間，接著為單獨的一段時間。在另一實施例中，治療化合物在第一時段及第一時段之後的第二時段投與，其中在第二時段期間停止投與，接著為開始投與治療化合物之第三時段，且隨後為停止投與的第三時段之後的第四時段。在該實施例之一態樣中，在確定或不確定之時段內重複投與治療化合物的時段及隨後停止投與的時段。在另一實施例中，投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
如本文所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受的」意謂對所治療個體之一般健康無持久的有害影響。
「API」係指活性醫藥成分。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充物、稀釋劑、載劑、溶劑或封裝材料。在一個實施例中，各組分在與醫藥調配物之其他成分相容的意義上為「醫藥學上可接受的」，並且適用於與人類及動物的組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應，免疫原性或其他問題或併發症，與合理的收益/風險比相稱。 參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 21 版.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 .; Rowe 等人 .編.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 .；Ash and Ash編.; Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版 .; Gibson編.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之調配物，其不會對投與其之生物體造成顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文所描述之化合物與酸反應來獲得，該等酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似酸。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文所描述的具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由先前確定的其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己胺、 N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥甲基)甲胺)之鹽及具有胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似胺基酸)之鹽。術語「藥理學上可接受之鹽」無具體限制，只要其可用於藥劑中即可。本文所描述之化合物與鹼形成的鹽之實例包括如下：其與無機鹼之鹽，該無機鹼諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁；其與有機鹼之鹽，該有機鹼諸如甲胺、乙胺及乙醇胺；其與鹼性胺基酸之鹽，該鹼性胺基酸諸如離胺酸及鳥胺酸；及銨鹽。該等鹽可為酸加成鹽，具體可列舉出與以下形成的酸加成鹽：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所描述之化合物與其他化學組分(在本文中統稱為「賦形劑」)之混合物，該等化學組分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑及/或增稠劑。醫藥組合物有助於將化合物投與至個體。此項技術中存在多種投與化合物的技術，包括但不限於：直腸、口服、靜脈內、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部及局部投與。 化合物製備
可以多種方式使用可商購的起始物質、文獻中已知的化合物或由容易製備的中間物，藉由熟習此項技術者已知的標準合成方法及程序，或根據本文之教示對於熟習此項技術者而言顯而易見的合成方法及程序來製備本文所揭示之化合物。
可自相關科學文獻或該領域之標準文本中獲得用於製備有機分子之標準合成方法及程序以及官能基轉換及操縱。儘管不限於任一或多個來源，經典文本，諸如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999係熟習此項技術者已知的有用公認的有機合成參考教科書。以下合成方法之描述旨在說明但不限制用於製備本揭露之化合物的一般程序。
本文所揭示之合成製程可容忍多種官能基，因此可使用各種經取代起始物質。該等製程一般而言在整個製程結束時或接近結束時提供所需的最終化合物，儘管在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供了可用於製備式( I) (例如，式( I-aa) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-a) (例如，式( I-aa-1)、( I-aa-2)、( I-aa-3)、( I-aa-4)、( I-aa-5)或( I-aa-6))、式( I-bb) (例如，式( I-bb-1)或( I-bb-2)或式( I-b) (例如，式( I-b-1)或( I-b-2)))或式( II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
本文提供了式( SI)之化合物： 式( SI) 或其鹽，其中： 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基，並且 yy 表示與 L之連接點； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( SI)之一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4- bb 。
在式( SI)之一些實施例中， L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ；且各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在一些實施例中，式( SI)之化合物為式( SI-A)及式( SI-B)之化合物：
式( SI-A) 式( SI-B)
或其鹽，其中： c1為0或1； R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群； R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式 (SI-A)及式 (SI-B)之一些實施例中，各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
在式 (SI-A)及式 (SI-B)之一些實施例中，各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基。
在式 (SI-A)及式 (SI-B)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
在式 (SI-A)及式 (SI-B)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環橋接6-12 (例如，7、8或9)員含氮伸雜環基。
在式 (SI-A)及式 (SI-B)之一些實施例中，一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環稠合6-12 (例如，6)員含氮伸雜環基。
舉例而言，式( SI-A)及式( SI-B)之化合物可為 、 、 或 ，或其鹽。
在一些實施例中，式( SI-A)及式( SI-B)之化合物分別為式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之化合物： 式( SI-A-1) 式( SI-B-1) 或其鹽，其中： c1為0或1； R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群； R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 2 、 Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N，前提條件為 Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a4 ；且當 Z 3 為N時，則 Z 2 為CH或C R a4 ； m4及 m5獨立地為0、1或2；並且 各 R a4 及 R a5 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之一些實施例中， Z 2 為N； Z 3 為CH或C R a4 ；且 Z 4 為N。
在式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之一些實施例中， Z 3 為N； Z 2 為CH或C R a4 ；且 Z 4 為N。
在式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之一些實施例中， Z 3 為N； Z 2 為CH或C R a4 ；且 Z 4 為CH或C R a4 。
在式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之一些實施例中， m4及 m5中之一者為1；且 m4及 m5中之另一者為0。舉例而言， m4可為1；且 m5可為0。
在一些實施例中，式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之化合物選自由以下組成之群： 、 及 ，或其鹽。
在式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之一些實施例中， m4及 m5中之一者為1；且 m4及 m5中之另一者為0。舉例而言， m4可為1；且 m5可為0。
舉例而言，式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之化合物可為 、 、 或 ，或其鹽。
在一些實施例中，式( SI-A)及式( SI-B)之化合物分別為式( SI-A-2)及式( SI-B-2)之化合物： 式( SI-A-2) 式( SI-B-2) 或其鹽，其中： c1為0或1； R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群； R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 2 、 Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N，前提條件為 Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a4 ；且當 Z 3 為N時，則 Z 2 為CH或C R a4 ； m4、 m5及 m6獨立地為0、1或2；並且 各 R a4 、 R a5 及 R a6 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在式( SI-A-2)及式( SI-B-2)之一些實施例中， Z 2 為N； Z 3 為CH或C R a4 ；且 Z 4 為N。
在式( SI-A-2)及式( SI-B-2)之一些實施例中， Z 3 為N； Z 2 為CH或C R a4 ；且 Z 4 為N。
舉例而言，式( SI-A-2)及式( SI-B-2)之化合物可為 、 或 ，或其鹽。
式( SI)、( SI-A)、( SI-B)、( SI-A-1)、( SI-B-1)、( SI-A-2)及( SI-B-2)中之一或多者的化合物之例示性實施例包括實例2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、19、22、24、28、29、30、31、32、33、34、37、38、39、41、42、45、46、51、53、57、58、59、60、62、64、71、79、83、85、86、90、95、107、108、114、115、116、117、118、123、124、125、126、130、131、133、134、135、136、137、138、139、140、142、143、144、146、147、148及151中所描述之某些化合物。
本文亦提供了製備式( I-aa)之化合物的方法，如 方案 1中所描繪的，  該等方法包含使式( SII)之化合物與式( SI)之化合物反應，以提供式( I-aa)之化合物： 方案 1 其中： L g 為鹵基(例如，-Cl)； X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
在一些實施例中，該等方法包含使式( SII)之化合物與式( SI)之化合物在適合於S NAr反應之條件下反應。在一些實施例中，該等方法包含使式( SII)之化合物與式( SI)之化合物在鹼(例如，三乙胺或二異丙基乙胺)存在下在適當溶劑中反應。在一些實施例中，溶劑為極性非質子溶劑(例如，DMSO或MeCN)。在一些實施例中，該等方法包含在至少60℃之溫度下加熱式( SII)之化合物與式( SI)之化合物(例如，在60-135℃、70-120℃、70-110℃或80-110℃下加熱反應)。
在該等方法之一些實施例中，式( SI)之化合物為式( SI-A)之化合物，從而提供下式之化合物： 其中 m3 、 X 3 、 R 1 、 R 6 及 X a 如本文任何地方對式( SII)所定義的；並且 各 L A4 、 L A1 、 c1、 R Y 及 R aN 如本文任何地方對式( SI-A)所定義的。
在該等方法之一些實施例中，式( SI-A)之化合物為式( SI-A-1)之化合物。在一些實施例中，式( SI-A)之化合物為式( SI-A-2)之化合物。
在該等方法之一些實施例中，式( SI)之化合物為式( SI-B)之化合物，從而提供下式之化合物： 其中 m3 、 X 3 、 R 1 、 R 6 及 X a 如本文任何地方對式( SII)所定義的；並且 各 L A4 、 L A1 、 c1、 R Y 及 R aN 如本文任何地方對式( SI-B)所定義的。
在一些實施例中，式( SI-B)之化合物為式( SI-B-1)之化合物。在一些實施例中，式( SI-B)之化合物為式( SI-B-2)之化合物。 實例
在本文所揭示之一些實例中，所描述化學反應順序之最終產物在結構上用在一或多個立體異構源中心處增強的立體化學符號表示。此類符號之實例包括 or1、 or2及類似符號。在一些此類實例中，在相同化合物之化學名稱中，基於結構式之楔形/破折號表示，此類立體異構源中心中之每一者指定為暫定組態(例如，( R)-或( S)-)。然而，立體異構源中心應理解為具有與如本文所描述之增強的立體化學符號一致的組態。因此，除非另有說明，否則產生此等化合物之起始材料及中間物在對應的立體異構源中心處併入增強的立體化學符號，儘管在其化學名稱中提供了暫定的指定。
舉例而言，基於在鄰位立體異構源中心發現的 or1及 or2符號， 實例 112中之 化合物 465d為選自以下的單一立體異構物： 3-(7-(((6S,7R)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(7-(((6S,7S)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(7-(((6R,7S)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮；以及 3-(7-(((6R,7R)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮。
同一實例之第一步驟中提供的中間產物併入 or1及 or2符號。因此其為選自以下之單一立體異構物： (6S,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯； (6S,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯； (6R,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯；以及 (6R,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。
為了進一步說明，為在一或多個立體異構源中心處具有增強的立體化學符號的最終產物提供考慮增強的立體化學符號的化學名稱。該化學名稱括在方括號(亦即，「[]」)中。
當立體異構源中心在具有超過一個立體異構源中心之化合物的化學名稱中標有星號(「*」)時，標有星號的立體異構源中心經解析，但其絕對組態為(R)-或(S)-。因此，在其中一個立體異構源中心用星號標記之化學名稱中，該立體中心應在其對應結構中用 or1增強的立體化學符號標記。
舉例而言，對於 化合物 380b含有星號之化學名稱為： [3-(7-(4-((R*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮，如包括在 實例 9中。
當化合物之化學名稱含有兩個標有星號之立體異構源中心時，這兩個立體異構源中心可能協同或獨立地具有(R)或(S)組態，符合對於對應化合物的 表 C1中之 orx(例如， or1或 or2)符號。
當化合物結構中之兩個立體異構源中心標記為 or1及 or1，且其在化學名稱中用星號標記時，則兩個立體異構源中心之間的相對立體化學(例如， 同側或 反側關係)如名稱所示，但兩個立體異構源中心之絕對組態可協同變化(例如，指定為(R*,R*)之化合物為選自(R,R)及(S,S)之一種立體異構物；為避免疑義，指定為(R*,R*)之化合物在此等立體中心上不具有(S,R)或(R,S)組態)。
當化合物結構中之兩個立體中心標記為 or1及 or2，且其可在化學名稱中用星號標記時，則兩個立體中心之組態可獨立變化(例如，指定為(R*,R*)之化合物為選自(R,R)、(S,S)、(R,S)及(S,R)之一種立體異構物)。舉例而言，對於 化合物 465d具有兩個星號之化合物的化學名稱為： [3-(7-(((6S*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮，如包括在 實例 112中。 一般程序 例示性製備型HPLC條件：
方法 A ：ACCQ製備型(Teledyne)；管柱/尺寸：Gemini NX-C18管柱(250 x 30 mm，5 μm孔徑) 100 Å，Phenomenex；流動相A：0.1% FA/水；流動相B：0.1% FA/CH 3CN；梯度：初始10% B、2 min 10% B、5.4 min 40%B、9.6 min 44% B、11.1 min 100%B及14 min 100%B；流速55 mL/min。
方法 B ：管柱/尺寸：Sunfire C18 (19 x 300 mm, 7um；流動相A：0.1%甲酸/H 2O，流動相B：CH 3CN；梯度(時間/%B)：0/10、2/10、10/25、16/25、16.1/100、20/100、20/10、23/10；流速：18ml/min。
方法 C ：管柱/尺寸：X-SELECT-C18 (25 x 150 mm，5um)；流動相A：0.1%甲酸/H 2O；流動相B：100% CH 3CN；梯度(時間/%B)：0/15、1/15、10/30、16/30、16.1/100、18/100、18.1/15、20/15；流速：18 ml/min。
方法 D ：管柱/尺寸：Acquity UPLC BEH C18，1.7 um (50mm x 2.1mm)；流動相A：0.1%甲酸/H 2O；B：0.1%甲酸/CH 3CN；梯度(T%B)：0/3、1.0/3、7.0/95、7.5/95、9.0/3、10/3；流速：0.5ml/min。 實例 1 4-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 化合物 374a) 之合成
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(使用 例如國際申請公開案第WO 2019/197842號或第WO 2021/074620號中所公佈的方法製備) (67.7 mg，145 μmol)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-yl)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(使用 例如國際申請公開案第WO 2021/226262號、第WO 2020/113233號、第WO 2021/077010號、第WO 2019/121562號或第WO 2020/264499號中所公佈的方法製備) (84.5 mg，178 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物用 N, N-二異丙基乙胺(93.4 mg，126 μL，723 μmol)處理，溫熱至110℃達20小時，隨後冷卻至室溫。將反應混合物通過0.45 μm針筒過濾器過濾且隨後藉由製備型HPLC純化，以得到4-(4-((4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(27.0 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 (d, J= 33.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (q, J= 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.09 – 4.87 (m, 1H), 4.48 – 4.20 (m, 2H), 3.62 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 3.49 (s, 4H), 2.78 (d, J= 13.9 Hz, 4H), 2.57 (d, J= 24.5 Hz, 2H), 2.28 (d, J= 12.6 Hz, 5H), 2.12 (s, 2H), 2.05 – 1.88 (m, 1H), 1.81 – 1.61 (m, 3H), 1.27 (d, J= 15.2 Hz, 4H), 0.64 (s, 1H), 0.45 (s, 2H), 0.29 (s, 1H)。 LC-MS (ESI): m/ z= 871.4 [M + H] +。 實例 2. 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 101a) 之合成 4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
在25℃下，向哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(25.0 g，0.13 mmol)、苄基-4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(39.60 g，0.16 mmol)及乙酸(7.80 g，0.13 mmol)於DCM (500 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH(OAc) 3(42.5 g，0.20 mmol)，且將所得混合物在25℃下攪拌3小時。用水淬滅反應混合物且用DCM萃取。分離有機層、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(SiO 2，100-200目，15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淡黃色固體之4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(25.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 418.12 [M+H] -。 4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(25 g，0.06 mmol)於MeOH (500 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (7.5 g)，且將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用含30%甲醇的DCM稀釋，通過矽藻土過濾。收集濾液且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由使用己烷及二乙醚的碾磨純化，以得到呈黃色固體之4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(7.0 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.29 (s, 4H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.66 (t, J= 11.60 Hz, 2H), 2.27-2.25 (m, 4H), 2.11 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.17-1.14 (m, 2H)。 7- 溴 -3- 碘 -1- 甲基 - 吲唑之製備
在0℃下，向7-溴-3-碘-1 H-吲唑(20 g，61.93 mmol，1.0 當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加t-BuOK (13.90 g，123.87 mmol，2.0 當量)達1小時。在0℃下，將CH 3I (26.37 g，185.80 mmol，11.57 mL，3.0 當量)添加至混合物中。將混合物在20℃及N 2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (20 - 100% 50 min；100% 20 min，0.1%甲酸條件)純化，以得到呈黃色固體之7-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(15 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 336.6 [M+H] +。 7- 溴 -3-(2,6- 二苄氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑之製備
將2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(17.34 g，41.55 mmol，1.0 當量)、7-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(14 g，41.55 mmol，1.0 當量)、環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(6.79 g，8.31 mmol，0.2 當量)及Cs 2CO 3(40.61 g，124.65 mmol，3.0 當量)於THF (200 mL)及水(40 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在85℃及N 2氛圍下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑 。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)純化，以得到呈白色固體之7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(15.1 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 502.3 [M+H] +。 4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.34 g，1.20 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(0.50 g，1.00 mmol)。將反應用氬氣吹掃15分鐘，添加碳酸銫(0. 98 g，3.00 mmol)及Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.05 g，0.05 mmol)，且將反應加熱至120℃達3小時。將反應混合物用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下濃縮以提供粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，27%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.48 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 703.5 [M+H] +。 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑鹽酸鹽 之製備。
在0℃下，向4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.48 g，0.68 mmol)於DCM (4.8 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4 MHCl (2.8 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。隨後將反應混合物在真空下濃縮，以提供呈灰白色半固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑鹽酸鹽(0.45 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.60 Hz, 2H), 7.41-7.42 (m, 9H), 7.30-7.31 (m, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 5.43 (d, J= 5.60 Hz, 4H), 4.32 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.51-2.51 (m, 3H), 2.28-2.30 (m, 1H).。 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(0.45 g，0.75 mmol)於 DMF (4.50 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀碳(乾式) (0.45 g)。將反應在室溫下用氣球壓力在氫氣吹掃下攪拌16小時。將反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土過濾，並且用過量的於DCM中之30% THF洗滌。收集濾液且在真空下濃縮以提供呈淺黃色固體之粗產物。將粗產物用甲醇及二乙醚碾磨，以得到呈淺黃色固體之3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.45 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 425 [M+H] +。 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(35.0 mg，1.00 當量，74.7 μmol)及3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(44.6 mg，1.20 當量，89.7 μmol)於MeCN (0.600 mL)中之混合物用DIPEA (38.6 mg，52.1 μL，4.00 當量，299 μmol)處理，且溫熱至80℃達15小時。將反應混合物冷卻至室溫、過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(7-(4-((4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(17.6 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.18 (d, J = 36.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.50 – 4.29 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (s, 6H), 2.67 (s, 4H), 2.35 (d, J = 17.2 Hz, 5H), 2.22 (s, 5H), 1.85 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.35 (s, 2H), 0.70 (s, 1H), 0.52 (s, 2H), 0.36 (s, 1H), 0.07 (s, 2H)。 LC-MS (ESI): 2 m/ z= 428.9 [M + H] +。 實例 3. 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 102a) 之合成 6- 溴 -3- 碘 -1- 甲基 - 吲唑之製備
在0℃下，向6-溴-3-碘-1 H-吲唑(30 g，92.90 mmol，1 當量)於DMF (200 mL)中之溶液中添加NaH (7.43 g，185.80 mmol，60%純度，2 當量)。將混合物攪拌1小時。攪拌後，將MeI (26.37 g，185.80 mmol，11.57 mL，2 當量)添加至溶液中。將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將溶液冷卻至0℃，且逐滴添加飽和NH 4Cl溶液(300 mL)。溶液用乙酸乙酯(500 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(500 mL )洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1%甲酸條件)純化，以得到呈棕色固體之6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(15.3 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 336.8 [M+H] +。 6- 溴 -3-(2,6- 二苄氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑之製備
將6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(14.8 g，43.92 mmol，1 當量) 、2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(18.33 g,，43.92 mmol，1 當量) 、Pd(dppf)Cl 2(3.21 g，4.39 mmol，0.1 當量)、Cs 2CO 3(42.93 g，131.77 mmol，3 當量)及水(10 mL) 於THF (100 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃三次。將混合物在60℃及N 2氛圍下攪拌16小時。完成後，將反應混合物倒入水(200 mL)中且用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(200 mL )洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至20 /1)純化，以得到呈黃色固體之6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(14 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ= 7.94 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.23 (m, 8H), 7.10 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 4.04 (s, 3H)。 4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.0 g，2.0 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)及DMF (15 mL)中之攪拌懸浮液中添加4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.68 g，2.4 mmol)及碳酸銫(1.95 g，6.0 mmol)。將反應用氬氣吹掃15分鐘，添加RuPhos (0.18 g，0.4 mmol )及RuPhos-Pd-G 3(0.08 g，0.1 mmol)，且將反應在100℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(胺二氧化矽，35-60目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 703.72 [M+H] +。 4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g，0.99 mmol )於異丙醇(10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)及DMF (7 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (0.69 g，6.50 mmol)。將反應在室溫下用氣球壓力在氫氣氛圍下攪拌12小時。反應混合物通過使用50% THF/DCM之矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 525.55 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之製備
向4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.76 mmol )於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4 MHCl (2 mL)。將反應在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.40 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 425.40 [M+H] +。 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7 H)-酮(72.0 mg，1.00 當量，154 μmol)及3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(84.9 mg，1.20 當量，184 μmol)於MeCN (1.00 mL)中之混合物用DIEA (79.5 mg，107 μL，4.00 當量，615 μmol)處理且溫熱至80℃達19小時，隨後冷卻至室溫。將反應混合物用DMSO稀釋，在減壓下濃縮，過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(6-(4-((4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(70 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 14.6, 9.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.64 – 3.51 (m, 4H), 2.73 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.60 m, 1H), 2.33 (m, 5H), 2.17 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.80 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.25 (m, J= 12.1 Hz, 4H), 0.71 (m, 1H), 0.59 – 0.46 (m, 3H), 0.36 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 468.2 [M + H] +。 實例 4. 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 130a) 之合成 4-((1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
向哌嗪-1-甲酸苄酯(10.0 g，45.39 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(11.61 g，54.47 mmol)及NaBH(OAc) 3(9.62 g，45.39 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加乙酸(2.72 g，45.39 mmol)。將反應在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(500 mL)淬滅且用DCM (3 x 250mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液(500 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下乾燥以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(SiO 2；40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈無色液體之4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(6.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 418.31 [M+H]+。 4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(6.0 g，14.36 mmol)於THF (180 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(3.0 g)。將反應在室溫下置於氫氣氛圍(60 psi)下且攪拌16小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈無色液體之4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(3.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 284.16 [M+H]+。 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.0 mmol)、4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.56 g，2.0 mmol)及碳酸銫(1.95 g，6.0 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘。將Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.97 g，0.1 mmol)添加至反應中，且將反應再次除氣5分鐘。隨後將反應混合物在80℃下加熱16小時。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3 x 100mL)中。合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下乾燥以提供粗產物。粗產物藉由管柱層析(SiO 2；40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 703.80 [M+H]+。 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.42 mmol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.0 g)。將反應置於氫氣氛圍(60 psi)下且在室溫下攪拌6小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 525.61 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g，1.33 mmol)於DCM (14 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加TFA (7.0 mL)。將反應歷時3小時溫熱至室溫。隨後將反應混合物濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌，以獲得呈棕色膠狀固體之3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 425.51 [M+H]+。 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.35 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.13 g，0.28 mmol)於DMSO中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.36 g，2.82 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾且乾燥以得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.050 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.03 s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 4.80 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.44-4.32 (m, 5H), 4.25 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.20-2.75 (m, 11H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.33-2.17 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 1H), 0.53-0.35 (m, 4H)。 LC-MS (ESI): m/z = 856.46 [M+H]+。 實例 5. 3-(7-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 214a) 之合成 (R)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向哌嗪-1-甲酸苄酯(8.8 g，36.0 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(6.0 g，30.0 mmol)及NaBH(OAc) 3(9.4 g，45.0 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加乙酸(1.8 mL，30.0 mmol)。將反應在室溫下攪拌10小時。反應混合物用冷水(200 mL)淬滅且萃取至DCM (3 x 200 mL)中。合併的有機層用鹽水溶液(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下乾燥以提供粗產物。粗產物藉由管柱層析(SiO 2；40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈無色液體之(R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(6.1 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.35 [M+H] +。 ( R )-3- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之製備
向(R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(6.0 g，13.9 mmol)於THF (180 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(3.0 g，50%，w/w)。將反應置於氫氣氛圍(60 psi)下且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物用 正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈無色液體之( R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.8 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 298.24 [M+H] +。 (R)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1 H-吲唑(1.2 g，2.40 mmol)及( R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.85 g，2.88 mmol)於1,4-二噁烷(24 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.34 g，7.20 mmol)。將反應用氬氣除氣10分鐘，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.11 g，0.12 mmol)，且將反應在100℃下加熱12小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由使用(230-400目矽膠，30%乙酸乙酯/石油醚)之急速管柱層析純化，以得到呈淺黃色半固體之(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.64 [M+H] +。 (3R)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.39 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(100% w/w，1.0 g)。將反應置於氫氣氛圍(60 psi)下且在室溫下攪拌6小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮，以獲得呈淺棕色半固體之(3R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.75 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.37 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(((R)-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向(3R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g，1.3 mmol)於DCM (14 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.1 mL)。將反應在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮且與石油醚共蒸餾，以獲得呈棕色固體之3-(1-甲基-7-(4-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.60 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.57 [M+H] +。 3-(7-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.68，mmol)於DMSO (6 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.12 g，0.27 mmol)及DIPEA (1.1 mL，6.8 mmol)。將反應在100℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(74 mg)。 1 H NMR400 MHz, DMSO-d 6: δ 10.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 2.00, 6.80 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.31-4.32 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.56 (s, 3 H), 3.32 (br, 3H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.31-2.30 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 4H), 1.72 (br s, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.33-1.31 (m, 2H), 0.97 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 0.71-.69 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 868.44 [M-H] -。 實例 6. 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 400a) 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.8 g，1.59 mmol)、4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.9 g，2.0 mmol)及碳酸銫(1.55 g，4.77 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘。添加RuPhos-Pd-G3 (0.066 g，0.079 mmol)及RuPhos (0.069 g，0.15 mmol)。將反應除氣5分鐘且隨後在100℃下加熱16小時。反應混合物用冰冷的水(40 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3 x 100mL)中。合併的有機層用鹽水溶液(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下乾燥以提供粗產物。粗產物藉由管柱層析(SiO 2；50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 703.80。[M+H]+。 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.13 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.8 g)。將反應在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌6小時。反應混合物通過矽藻土過濾，矽藻土用THF洗滌，且濃縮濾液。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.5 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 525.66 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -6-(4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.5 g，0.95 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加TFA (5.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌，以得到呈棕色膠狀固體之3-(1-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.350 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 425.52 [M+H]+。 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.150 g，0.35 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.13 g，0.28 mmol)於DMSO中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.36 g，2.82 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾且乾燥以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色固體之3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.035)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 4H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.33-3.31 (br, 5H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.50-.2.49 (m, 4H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 856.46 [M+H]+。 實例 7. 3-(7-(4-((S)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-((S*)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 380a) 4- 乙醯基哌啶 -1- 甲酸苄酯 之製備
在N 2氛圍下將1-(哌啶-4-基)乙-1-酮鹽酸鹽(10.0 g，61.33 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TEA (25.64 mL，184 mmol)，且將反應攪拌5分鐘。添加氯甲酸苄酯(13.1 mL，91.99 mmol)，且在攪拌的同時使所得反應混合物歷時16小時溫熱至室溫。反應混合物用冰水淬滅且在DCM中萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之4-乙醯基哌啶-1-甲酸苄酯(13.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 284.31 [M+Na] +。 4-(1-(1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
在N 2氛圍下將4-乙醯基哌啶-1-甲酸苄酯(10 g，38.26 mmol)及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(14.25 g，76.53 mmol)於乙醇(200 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加異丙醇鈦(IV) (10 mL)，且在N 2氛圍下使反應歷時2小時溫熱至室溫。添加氰基硼氫化鈉(7.21 g，114.80 mmol)且將反應混合物加熱至50℃達16小時。反應混合物用冷水淬滅且通過矽藻土過濾，並且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之4-(1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(13.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.50 [M+H] +。 4-(1-(1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 1 及 2) 之製備
經由掌性HPLC SFC純化分離4-(1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯鏡像異構物，以得到4-(1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (3.6g)及4-(1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (3.5g)。 4-(1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 1) 之製備
將4-(1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (1.5 g，3.47 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣5分鐘。添加10% Pd/C (0.37 g，0.37 mmol)且將反應置於氫氣氛圍(50 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用THF (100 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。收集濾液且濃縮，以得到呈棕色半固體之4-(1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (1.0g)。 LC-MS (ESI): m/z = 298.24。 4-(1-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 1) 之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.4 g，2.8 mmol)及4-(1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (1.0 g，3.3 mmol)於1,4-二噁烷(28 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。添加碳酸銫(1.82 g，5.6 mmol)且將反應用N 2除氣10分鐘。添加PEPPSI-iHeptCl (0.13 g，0.14 mmol)且將反應在100℃下攪拌3小時。反應混合物通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。濃縮合併的有機層且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，27%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (2.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.25 [M+H] +。 4-(1-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 1) 之製備
將4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (1.0 g，1.39 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣5分鐘。添加20% Pd(OH) 2/C (1.0 g，1.39 mmol)且將反應在室溫下置於用氣球壓力的氫氣氛圍下16小時。反應混合物用乙酸乙酯(350 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。收集濾液且濃縮，以得到4-(1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (0.6 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.69 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-(4-(1-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 ( 異構物 1) 之製備
在0℃及N 2氛圍下，向4-(1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (0.6 g，1.11 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (3 mL)。將反應在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，且隨後與DCM共蒸餾，以得到3-(1-甲基-7-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(異構物1) (0.40g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.57 [M+H] +。 3-(7-(4-((S)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-((S*)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
將3-(1-甲基-7-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.2 g，0.42 mmol )於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。添加DIPEA (0.36 mL，2.10 mmol)且在N 2氛圍下在室溫下攪拌5分鐘。添加(R)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.13 g，0.29 mmol)且將反應加熱至100℃達3小時。反應經由製備型HPLC直接純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((S)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(4-((S*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.069 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.9 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d,1H), 7.01 (m, 2H), 6.24 (bs, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.41-4.33 (m, 3H), 4.30 (s, 3H), 3.56 (bs, 6H), 2.32 (s, 2H), 2.67-2.60 (m, 5H), 2.33-2.32 (m, 4H), 2.18-2.14 (d, 2H, J=4), 1.90 (d, 1H), 1.53-1.35 (m, 5H), 1.23 (bs, 3H), 0.92-0.91 (d, 3H). 0.69 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.36 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.6 [M+H] +。 實例 8. 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 214b) (S)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
在0℃下，向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(10 g，49.93 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(2.99 mL，49.93 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(6.17 g，24.96 mmol)。攪拌5小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(26.45 g，124.82 mmol)。將反應歷時16小時溫熱至室溫。反應混合物用冰冷的飽和氯化銨溶液(200 mL)淬滅且萃取至DCM (400 mL × 3)中。分離的有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色半固體之(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(8.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.54 [M+H]+。 (S)-3- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(8.0 g，18.53 mmol)於THF (120 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2/C (4.0 g，50% w/w)。將反應在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16小時。反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，且通過矽藻土墊過濾。矽藻土用於DCM中之30% THF (300 mL)洗滌，且收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷(30 mL)洗滌且在真空下乾燥，以獲得呈淺棕色固體之(S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(6.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 297.24 [M+H]+。 (S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.50 g，2.99 mmol)於二噁烷(7.5 mL)及DMF (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.67 g，8.99 mmol)及碳酸銫(2.93 g，8.99 mmol)。將反應用氬氣除氣5分鐘，且添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.14 g，0.15 mmol)。將反應在100℃下加熱16小時。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋且通過矽藻土過濾，並且用THF:DCM (30%) (300 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速層析(230-400矽膠；30-27%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.80 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.79 [M+H]+。 (3S)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.71 g，1.00 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2/C (0.71 g)。將反應置於氫氣氛圍(80 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用於DCM中之30% THF (300 mL)洗滌且將收集的濾液在真空下濃縮，以獲得呈淡黃色半固體之(3S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.65 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.41 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-(4-(((S)-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向(3S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.650 g，1.20 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(5.0 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，以提供呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-7-(4-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.60 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.57 [M+H]+。 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮TFA鹽(0.300 g，0.68 mmol)於DMSO (3.2 mL，20 V)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.2 mL，20 V)及3-(1-甲基-7-(4-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.16 g，0.34 mmol)。將反應在100℃下加熱16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以獲得呈灰白色固體之3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.063 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.41-4.31 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.98 (d, J= 12.80 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 4H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 4H), 0.97 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 0.79-0.77 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2 H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 868.44 [M-H]-。 實例 9. 3-(7-(4-((R)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-((R*)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 380b) 4-(1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 2) 之製備
將4-(1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (1.5 g，3.47 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。添加鈀碳，10% Pd (乾式) (0.3 g，20% w/w)且將所得反應化合物在室溫下在氫氣壓力(50 psi)下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯及THF洗滌。濃縮合併的有機層，以獲得呈棕色黏稠固體之4-(1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (1.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 298.20 [M+H] +。 4-(1-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 2) 之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.4 g，2.80 mmol)及4-(1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (1.0 g，3.35 mmol)於1,4-二噁烷(28 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。添加碳酸銫(2.73 g，8.39 mmol)且將反應用N 2除氣10分鐘。添加Pd-PEPPSI-iHEPTCl (0.14 g，0.14 mmol)且將所得反應混合物加熱至100℃達16小時。反應通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。合併的有機層用冷鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，18%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (1.4 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.97 [M+H] +。 4-(1-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 2) 之製備
將4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (1.0 g，1.40 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。添加碳載Pd(OH) 2，20% Pd (0.50 g，50%w/w)且將反應在室溫下用氣球壓力在氫氣氛圍下攪拌16小時。反應通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。濃縮合併的有機層以獲得粗產物。粗產物藉由用正己烷碾磨來純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (0.7 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.63 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(1-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 ( 異構物 2) 之製備
在0℃及N 2氛圍下，向4-(1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (0.70 g，1.30 mmol)於DCM (7.0 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4M HCl (3.50 mL)。將反應在室溫下攪拌5小時。將反應在減壓下濃縮且與DCM共蒸餾以獲得粗產物。粗產物藉由用二乙醚碾磨來純化，以得到呈白色固體之3-(1-甲基-7-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(異構物2) (0.84 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.65 [M+H] +。 3-(7-(4-((R)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-((R*)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
將3-(1-甲基-7-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(異構物2) (0.20 g，0.42 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液置於氮氣氛圍下且冷卻至0℃。添加DIPEA (0.59 mL，3.40 mmol)且在N 2氛圍下在室溫下攪拌5分鐘。添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.21 mmol)且將所得反應混合物在100℃下加熱7小時。反應藉由製備型HPLC直接純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((R)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(4-((R*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.094 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70-7.67 (dd, J= 9.2Hz, j= 2.0Hz, 1H), 7.45-7.42 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.37-7.35 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.46-4.30 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 7H), 2.32-2.30 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 4H), 0.90-0.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.69 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.57 [M+H] +。 實例 10. 3-(6-(4-((S)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-((S*)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 379a) 4-(1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-(1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(10 g，23.19 mmol)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中添加鈀碳，10% Pd (乾式) (2.0 g，20%w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(50 psi)下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。濃縮合併的有機層，以得到呈灰白色黏稠固體之4-(1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(5.5 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 298.24 [M+H] +。 4-(1-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 1 及 2) 之製備
將4-(1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g，4.03 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.41 g，2.80 mmol)於1,4-二噁烷(24 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。添加 三級丁醇鉀(1.36 g，12.10 mmol)且將反應用N 2除氣10分鐘。添加t-BuBrettPhos Pd G3 (0.17 g，0.20 mmol)，且將反應在100℃下攪拌16小時。反應通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。濃縮合併的有機層以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯。鏡像異構物經由掌性HPLC SFC純化來分離，以得到呈灰白色固體之4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (0.18 g)及呈灰白色固體之4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (0.20 g)。 LC-MS (ESI)異構物1：m/z = 717.83 [M+H] +； LC-MS (ESI)異構物2：m/z = 717.79 [M+H] +。 4-(1-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 1) 之製備
將4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (0.18 g，0.25 mmol)於THF (9 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。添加碳載Pd(OH) 2，20% Pd (0.09 g，50% w/w)且將反應混合物在40 psi下的氫氣氛圍下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。濃縮合併的有機層以提供粗產物。粗產物藉由用正己烷碾磨來純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (0.13 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.65 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-(1-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 ( 異構物 1) 之製備
在0℃及N 2氛圍下，向4-(1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物1) (0.13 g，0.24 mmol)於DCM (1.3 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (0.65 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將剩餘溶劑與DCM共蒸餾以得到粗產物。粗產物藉由用二乙醚碾磨來純化，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-6-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(異構物1) (0.11 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.53 [M+H] +。 3-(6-(4-((S)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-((S*)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
將3-(1-甲基-6-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(異構物1) (0.11 g，0.23 mmol)於DMSO (3.3 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下且冷卻至0℃。添加DIPEA (0.32 mL，1.85 mmol)且將反應在N 2氛圍下溫熱5分鐘。添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.055 g，0.12 mmol)且將反應混合物加熱至120℃達6小時。粗反應物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((S)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(4-((S*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.068 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.70-7.67 (dd, J= 9.2Hz, J= 2.0Hz, 1H), 7.48-7.42 (q, J=13.6Hz, J=9.2Hz, 2H), 6.90-6.88 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.26-4.22 (dd, J= 9.2Hz, j= 5.2Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 7H), 3.31 (s, 1H), 2.67-2.59 (m, 7H), 2.33-2.28 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 4H), 0.88-0.87 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.71 (m, 1H), 0.52-0.50 (t, J= 10.8Hz, J= 5.6Hz, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 868.44 [M-H] +。 實例 11. 3-(6-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 381a) (R)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.5 g，2.99 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加(R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.5 g，11.99 mmol)。反應用氬氣噴射15分鐘，添加 三級丁醇鈉 (0.86 g，8.97 mmol)及BrettPhos Pd G3 (0.13 g，0.05 mmol)。隨後將反應在80℃下加熱16小時。將反應混合物用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(90%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色膠狀固體之(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.79 [M+H]+。 (3R)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g，0.97 mmol)於THF (14 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2，水分50%濕式(0.68 g，4.88 mmol)。將反應在室溫下置於氫氣氛圍(60 psi)下且攪拌16小時。將反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土過濾，並且矽藻土用於DCM中之30% THF洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色膠狀固體之粗(3R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.59 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -6-(4-(((R)-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向(3R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.74 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸 (4 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，以獲得呈淺黃色膠狀固體之3-(1-甲基-6-(4-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.38 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.53 [M+H]+。 3-(6-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.45 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.07 g，0.18 mmol)及DIPEA (0.65 mL，4.0 mmol)。將反應在100℃下加熱6小時。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(13.3 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.85 (s, 1H), 9.44-9.06 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.44-4.43 (m, 3H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.07-3.83 (m, 3H), 3.57-3.26 (m, 3H), 3.13-3.01 (m, 7H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 9H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.53 (br s, 2H), 0.34 (br s, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 868.7 [M-H] -。 實例 12. 3-(6-(4-((R)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-((R*)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 379b) 4-(1-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 異構物 2) 之製備
將4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (0.2 g，0.27 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。添加碳載Pd(OH) 2，20% Pd (0.1 g，50%w/w)且將反應混合物在室溫下用氣球壓力在氫氣氛圍下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。濃縮合併的有機層以提供粗產物。粗產物藉由用正己烷碾磨來純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (0.15 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.61 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-(1-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 ( 異構物 2) 之製備
在0℃及N 2氛圍下，向4-(1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(異構物2) (0.15 g，0.27 mmol)於DCM (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (0.75 mL)。將反應在室溫下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將過量溶劑與DCM共蒸餾。粗產物藉由用二乙醚碾磨來純化，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-6-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(異構物2) (0.12 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.53 [M+H] +。 3-(6-(4-((R)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-((R*)-1-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
將3-(1-甲基-6-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(異構物2) (0.12 g，0.25 mmol)於DMSO (3.6 mL)中之攪拌溶液在N 2氛圍下冷卻至0℃。添加DIPEA (0.35 mL，2.02 mmol)且將反應在N 2氛圍下歷時5分鐘溫熱至室溫。添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.13 mmol)且將所得反應混合物加熱至120℃達6小時。粗反應物藉由製備型HPLC直接純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((R)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(4-((R*)-1-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.083 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.71-7.68 (dd, J= 9.2Hz, J= 2.0Hz, 1H), 7.48-7.42 (q, J=13.6Hz, J=9.2Hz, 2H), 6.90-6.88 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.26-4.22 (dd, J= 9.2Hz, j= 5.2Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.55 (s, 7H), 3.31 (s, 1H), 2.67-2.56 (m, 7H), 2.32-2.28 (m, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.31-1.23 (m, 4H), 0.88-0.86 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.52-0.50 (t, J= 10.8Hz, J= 5.6Hz, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.53 [M+H] +。 實例 13. 3-(6-(((1s,4r)-4-(((5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 390a) (((1r,4r)-4-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 甲基 ) 胺甲酸 三級丁酯 之製備
向(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)胺甲酸 三級丁酯(0.500 g，2.190 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.760 g，1.53 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加98%純的 三級丁醇鈉(0.420 g，4.380 mmol)。將反應混合物用N 2吹掃5分鐘。添加tBuBrettPhos Pd G3 (0.93 g，0.109 mmol)，且將反應在100℃下加熱2小時。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色膠狀固體之(((1r,4r)-4-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)胺甲酸 三級丁酯(0.600 g) 。 LC-MS (ESI): m/z = 648.65 [M+H] +。 (((1r,4r)-4-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 甲基 ) 胺甲酸 三級丁酯之製備
將(((1r,4r)-4-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)胺甲酸 三級丁酯(0.500 g，0.772 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液用氮氣吹掃5分鐘。添加20%碳載Pd(OH) 2(0.488 g，3.473 mmol)後，將反應混合物在H 2氣球氛圍下在室溫下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾，矽藻土用乙酸乙酯洗滌，且濃縮濾液以提供粗產物。粗產物藉由用二乙醚碾磨來純化，以得到呈淡棕色固體之(((1r,4r)-4-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)胺甲酸 三級丁酯(0.350 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 470.31 [M+H] +。 3-(6-(((1r,4r)-4-( 胺基甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之製備
在0℃及N 2氛圍下，向(((1r,4r)-4-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)胺甲酸 三級丁酯(0.350 g，0.426 mmol)於DCM (3.5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (3.5 mL)。將反應混合物歷時2小時溫熱至室溫。在減壓下蒸發溶劑以提供粗產物。粗產物藉由用二乙醚碾磨來純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(((1r,4r)-4-(胺基甲基)環己基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.300 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 370.42 [M+H] +。 3-(6-(((1s,4r)-4-(((5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(6-(((1r,4r)-4-(胺基甲基)環己基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.280g，0.690 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.226 g，0.483 mmol)於DMSO (2.8 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.61 mL，3.349 mmol)及pTSA (0.012 g，0.069 mmol)。將反應在130℃下攪拌3小時。隨後將反應混合物用冰冷的水(10 mL)淬滅。濾出所得固體，用冰冷的水洗滌，且在真空下乾燥以得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(((1s,4r)-4-(((5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.042 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO): δ 10.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.46 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H), 4.16 (q, J= 5.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 4H), 2.59 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 2.22-2.23 (m, 1H), 2.13-2.15 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.33-1.35 (m, 2H), 1.02 (s, 1H), 1.13-1.14 (m, 1H), 0.9-1.1 (m, 4H), 0.7 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 0.52 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 0.357 (s, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 801.36 [M+H] +。 實例 14. 3-(7-(8-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 399a) 8-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H - 吲唑 -7- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1 H-吲唑(0.50 g，0.99 mmol)及2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(0.30 g，1.19 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.97 g，2.99 mmol)。將反應用氬氣除氣10分鐘，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.049 g，0.05 mmol)，且隨後在100℃下加熱12小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之8-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(0.52 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 674.78 [M+H] +。 8-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H - 吲唑 -7- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 甲酸 三級丁酯 之製備
向8-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(0.90 g，1.3 mmol)於THF (18 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.90 g)。將反應置於氫氣氛圍(60 psi)下且在室溫下攪拌6小時。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。將收集的濾液在真空下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之8-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(0.65 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 496.60 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向8-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(0.65 g，1.31 mmol)於DCM (7 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.9 mL)。將反應在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物以獲得粗產物。將粗產物與石油醚共蒸餾以獲得呈棕色固體之3-(1-甲基-7-(2,8-二氮雜螺[5.5]十一-2-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.52 g，TFA鹽)。 LC-MS (ESI): m/z = 396.50 [M+H] +。 3-(7-(8-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-(2,8-二氮雜螺[5.5]十一-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.63 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.11 g，0.25 mmol)及DIPEA (1.1 mL，6.3 mmol)。將反應在100℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-(7-(8-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.078 mg)。 1 H NMR400 MHz, DMSO- d 6: δ 10.87 (s, 1H), 8.83-8.74 (m, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.01-7.68 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.99-6.86 (m, 2H), 6.26-6.20 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 5H), 4.22-4.21 (br, 1H), 3.83-3.70 (br s, 4H), 3.33-3.22 (br, 4H), 2.93 (br, 1H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.51-1.11 (m, 9H), 0.70 (br s, 1H), 0.50 (br s, 2H), 0.32 (br s, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 827.54 [M+H] +。 實例 15. 3-(6-(6-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 396a) 2-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)及2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸 三級丁酯(0.68 g，0.99 mmol)於1,4-二噁烷(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)。將反應用氬氣噴射10分鐘。添加RuPhos (0.09 g，0.20 mmol)及RuPhos Pd G3 (0.08g，0.10mmol)，且再噴射5分鐘。隨後將反應混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾。濃縮濾液以提供粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(35%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之2-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸 三級丁酯(1.20 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 646.68 [M+H] +。 2-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸 三級丁酯之製備
在室溫下，向2-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.55 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.0 g)。將反應在氫氣(60 psi)氛圍下攪拌8小時。反應混合物通過矽藻土過濾，矽藻土用乙酸乙酯洗滌，且濃縮濾液以得到粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸 三級丁酯(0.72 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 468.58 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸 三級丁酯(0.80 g，1.71 mmol)於DCM (8 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (8 mL)。將反應混合物歷時3小時溫熱至室溫。濃縮反應混合物以提供粗產物。將粗產物用二乙醚碾磨(3次)且移除溶劑，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.70 g)。 LC-MS (ESI)：m/z = 368.18 [M+H] +。 3-(6-(6-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，1.08 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.20 g，0.43 mmol)於DMSO (8 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.5 mL，8.71 mmol)。將反應在90℃下攪拌16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(6-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(120 mg)。 1 H NMR; 400 MHz, DMSO-d6: δ 10.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.42-6.35 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.49-4.31 (m, 3H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.64-3.54 (m, 8H), 3.243.21 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 2H), 0.33-0.32 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 799.49 [M+H] +。 實例 16. 3-(7-(4-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 397a) 4-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在配備有攪拌棒之小瓶中，將1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(315 mg，1.38 mmol)、DIPEA (653 μL，3.75 mmol)及HATU (570 mg，1.50 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物用3-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(455 mg，1.25 mmol)處理。將反應混合物在45℃下在加熱組中攪拌隔夜。將反應混合物自熱源移出且用水及NH 4Cl水溶液稀釋。將有機物用乙酸乙酯萃取三次，用飽和NH 4Cl水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供呈棕色油狀物之粗4-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.265 g)，其不經進一步純化即繼續使用。 LC-MS (ESI): m/z = 539.6 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.265 g，1.25 mmol)於二噁烷(3.39 mL)中之溶液用鹽酸(3.12 mL，12.5 mmol，4 M於二噁烷中)處理且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO/水中，通過0.45 μm親水性PTFE過濾器過濾，且藉由使用於水(具有0.1%甲酸)中之10-60% MeCN (具有0.1%甲酸)之梯度的逆相HPLC純化。蒸發含有產物之級分，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-甲酸(352.9 mg，58%)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.4 [M+H] +。 3-(7-(4-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在配備有攪拌棒之小瓶中，將(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(140 mg，0.300 mmol)、3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-甲酸(145 mg，0.300 mmol)及DIPEA (261 μL，1.50 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液在80℃下在加熱反應組中攪拌隔夜。將反應混合物自熱源移出且通過0.45 μm親水性PTFE過濾器過濾。物質藉由製備型HPLC純化，以得到呈粉色固體之3-(7-(4-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(145.4 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 7.08 – 6.99 (m, 2H), 6.20 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.50 – 4.29 (m, 6H), 4.27 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.28 – 3.15 (m, 0H), 2.92 (dt, J= 25.6, 12.0 Hz, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.74 – 2.52 (m, 2H), 2.40 – 2.27 (m, 1H), 2.17 (dq, J= 13.2, 5.4 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 1H), 0.70 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 0.55 – 0.48 (m, 2H), 0.35 (q, J= 5.8 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.9 [M+H] +。 實例 17 ： 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 409a) 8-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.80 g，1.60 mmol)於二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加8-胺基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.61 mg，2.40 mmol)及碳酸銫(1.56 g，4.80 mmol)。將反應用氬氣除氣5分鐘，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.08 g，0.08 mmol)，且將反應加熱至80℃達16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由管柱層析(27%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之8-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.81 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 674.62 [M+H]+。 8-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向8-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.80 g，1.19 mmol)於THF (104.0 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.80 g，200% w/w)。將反應置於H 2氛圍(80 psi)下且攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且矽藻土用於DCM中之20% THF (300 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。粗物質用正戊烷(20 mL)洗滌且在真空下乾燥，以得到呈棕色半固體之8-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.71 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 496.08 [M+H]+。 3-(7-((2- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
在0℃及氮氣氛圍下，向8-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.70 g，1.41 mmol)於DCM (7 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(5.0 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且粗產物用正戊烷(20 mL)洗滌且在真空下乾燥，以得到呈棕色半固體之3-(7-((2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.80 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 396.52 [M+H]+。 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-((2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，1.01 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.24 g，0.50 mmol)及DIPEA (3.58 mL，20.22 mmol)。將反應加熱至100℃達8小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(76.0 mg)。 1 H NMR, 400 MHz, DMSO- d 6: δ 10.98 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.52 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.94-4.93 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 3H), 3.32-3.22 (m, 3H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 3H), 1.49-1.48 (m, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 2H), 0.62-0.51 (m, 2H), 0.35-0.31 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 825.41 [M+H] +。 實例 18 ： 3-(7-(4-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 410a) 4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，1.0 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL，25 V)中之攪拌溶液中添加4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.33 g，1.25 mmol)及 三級丁醇鈉(0.30 g，3.12 mmol)。將反應用氬氣噴射5分鐘，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.06 g，0.06 mmol)，且將反應用氬氣噴射5分鐘。將反應加熱至100℃達6小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.420 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 689.67 [M+H]+。 4-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
在室溫下，向4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.58 mmol)於THF (52 mL)中之攪拌溶液中，向反應中逐份添加20%碳載Pd(OH) 2(0.40 g，4.10 mmol)。將所得反應混合物置於H 2氛圍(50 psi)下且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色半固體之4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.24 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 511.59 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
在0℃及氮氣氛圍下，向4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.58 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中，向反應中逐滴添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (2.15 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且粗產物用正戊烷洗滌，以得到呈棕色半固體之3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.22 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 411.48 [M+H]+。 3-(7-(4-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.10 g，0.24 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.057 g，0.12 mmol)及DIPEA (0.15 mL，1.22 mmol)。將反應在100℃下攪拌8小時。將溶劑在真空下移除以提供粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.048 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 3.55 (s, 7H), 3.25 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 9H), 2.49 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), δ 1.32 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 841.43 [M+H]+。 實例 19. 3-(7-(3-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吖呾 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 422a) 4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 吖呾 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.30 g，0.60 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加4-(吖呾-3-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯鹽酸鹽(0.22 g，0.77 mmol)及碳酸銫(0.58 g，1.79 mmol)。將反應用氬氣除氣5分鐘，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.03 g，0.03 mmol)，且將反應在100℃下加熱16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且用過量乙酸乙酯(200 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由管柱層析(28%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吖呾-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.38 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 674.40 [M+H]+。 4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 吖呾 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吖呾-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.38 g，0.56 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.38 g，100% w/w)。將反應在室溫及H 2氛圍(80 psi)下攪拌16小時。反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用30% THF:DCM (300 mL)萃取。將濾液在真空下濃縮，以獲得呈淺棕色半固體之4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吖呾-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.36 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 496.65 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-(3-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 吖呾 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
在0℃下，向4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吖呾-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.36 g，0.73 mmol)於DCM (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(3.1 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。粗產物用正戊烷(20 mL)洗滌且在減壓下乾燥，以獲得呈棕色半固體之3-(1-甲基-7-(3-(哌啶-4-基甲基)吖呾-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 398.50 [M+H]+。 3-(7-(3-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吖呾 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-(3-(哌啶-4-基甲基)吖呾-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，1.01 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.24 g，0.50 mmol)及DIPEA (3.6 mL，20.23 mmol)。將反應在100℃下加熱18小時。將反應混合物倒入冰冷的水(100 mL)中。將沉澱的固體過濾且乾燥以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色固體之3-(7-(3-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吖呾-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.055 mg)。 1 H NMR400 MHz, DMSO- d 6: δ 10.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.70 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.44-4.28 (m, 5H), 4.16 (s, 3H), 3.99-3.98 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 3H), 1.41-1.38 (m, 1H), 1.07-1.04 (m, 2H), 0.79-0.69 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 827.51 [M+H]+。 實例 20. 3-(7-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 419a) 7-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯(600 mg，2.63 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(650 mg，2.63 mmol)於THF (16 mL)中之溶液用乙酸(150 μL，2.63 mmol)處理，接著用三乙醯氧基硼氫化鈉(836 mg，3.94 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。合併的有機物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用20-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度的急速管柱層析純化。蒸發含有產物之級分，以得到呈無色油狀物之7-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯(1.009 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 460.2 [M+H] +。 7-( 哌啶 -4- 基甲基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 甲酸 三級丁酯之製備
將7-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯(1.01 g，2.2 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液用Pd/C (233.6 mg，10 wt%，219.5 μmol)處理。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(氣球)下攪拌3天。反應混合物通過矽藻土過濾且用乙酸乙酯沖洗。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之粗7-(哌啶-4-基甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯(744.2 mg)。 LC-MS (ESI): m/z = 326.3 [M+H] +。 7-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 甲酸 三級丁酯之製備
在配備有攪拌棒之100 mL燒瓶中，將氮氣鼓泡通過粗7-(哌啶-4-基甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯(360 mg，1.11 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(664 mg，1.33 mmol)及RuPhos-Pd G3 (92.5 mg，111 μmol)於THF (8 mL)中之溶液。向其中添加 三級丁醇鉀之溶液(3.32 mL，3.32 mmol，1.0 M於THF中)。將反應混合物配備冷凝器且在氮氣氛圍下在70℃下攪拌3.5小時。將反應混合物用甲酸(167 μL，4.42 mmol)淬滅，隨後在減壓下濃縮。將反應混合物溶解於DCM中且吸附至矽藻土上。殘餘物藉由使用10-100% MeCN (具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)之梯度的逆相管柱層析純化。將含有產物之級分在減壓下濃縮，以得到呈橙色油狀物之7-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯-甲酸(422 mg)。 LC-MS (ESI): m/z = 745.3 [M+H] +。 7-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 甲酸 三級丁酯之製備
將7-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯(422 mg，0.566 mmol)於異丙醇(5 mL)/DMF (1 mL)/乙酸乙酯(1 mL)中之溶液用碳載氫氧化鈀(99.4 mg，20 wt%，142 μmol)處理。將氫氣用長針鼓泡通過反應混合物數分鐘，且隨後將反應混合物在50℃及氫氣氛圍(氣球)下在加熱組中攪拌隔夜。反應混合物通過矽藻土過濾且用乙酸乙酯及甲醇沖洗甲醇。將濾液在減壓下濃縮。將反應混合物溶解於甲醇中，通過0.45 μm親水性PTFE過濾器過濾，且藉由製備型HPLC純化。將含有所需產物之級分蒸發且凍乾，以得到呈灰色固體之7-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯(102.6 mg)。 LC-MS (ESI): m/z = 567.6 [M+H] +。 3-(7-(4-((3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將7-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸 三級丁酯(102.6 mg，181.0 μmol)於DCM (1.8 mL)中之溶液用三氟乙酸(279 μL，3.62 mmol)處理且在室溫下攪拌4.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於新製DCM中，且再次在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色油狀物之3-(7-(4-((3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-三氟乙酸(105.1 mg)。 LC-MS (ESI): m/z = 467.4 [M+H] +。 3-(7-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在配備有攪拌棒之2 mL小瓶中，將(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(55.0 mg，118 μmol)、3-(7-(4-((3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-三氟乙酸(52.5 mg，90.4 μmol)及DIPEA (78.8 μL，452 μmol)於DMSO (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌2.5小時。隨後將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物通過0.45 μm親水性PTFE過濾器過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(7-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-甲酸(3.3 mg，3.9%)。 LC-MS (ESI): m/z = 898.6 [M+H] +。 實例 21 ： 3-(6-(4-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 420a) 4-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(126 mg，550 μmol)、DIPEA (261 μL，1.50 mmol)及HATU (228 mg，600 μmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液用3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(164 mg，0.500 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物通過親水性PTFE 0.45 μm針筒過濾器過濾且用甲醇沖洗。濾液藉由製備型HPLC純化。蒸發含有產物之級分，以得到呈淺棕色泡沫狀之4-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(126.7 mg)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.5 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 - 三氟乙酸之製備
向4-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(126.7 mg，235.2 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(362 μL，4.70 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物用DCM (2 mL)洗滌一次且再次在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之3-(1-甲基-6-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-三氟乙酸(130 mg)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.3 [M+H] +。 3-(6-(4-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(110 mg，235 μmol)、3-(1-甲基-6-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-三氟乙酸(130 mg，235 μmol)及DIPEA (205 μL，1.18 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌8小時。將反應混合物通過0.45 μm親水性PTFE過濾器過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(6-(4-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(21.7 mg，11%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 – 8.16 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.52 – 4.22 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (m, 6H), 2.90 (q, J= 11.9 Hz, 3H), 2.69 – 2.56 (m, 2H), 2.38 – 2.24 (m, 1H), 2.16 (dd, J= 13.3, 5.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.51 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 0.69 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 0.51 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 0.34 (q, J= 5.7 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.5 [M+H] +。 實例 22 ： 3-(7-(4-(2-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 421a) 3,4- 二羥基吡咯啶 -1- 甲酸苄酯之製備
在0℃下，向2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(17.6 g，86.66 mmol)及N-甲基嗎啉N-氧化物(10.15 g，86.66 mmol)於THF (264 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加四氧化鋨(4.40 g，17.33 mmol)於 三級丁醇(106 mL)中之溶液。攪拌24小時後，將反應混合物用冷水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。分離有機層、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，以得到粗產物。粗產物藉由急速層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化，以得到呈棕色膠狀物之3,4-二羥基吡咯啶-1-甲酸苄酯(7.75 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 238.06 [M+H] +。 雙 (2- 側氧基乙基 ) 胺甲酸苄酯之製備
在0℃下，向3,4-二羥基吡咯啶-1-甲酸苄酯(7.75 g，32.68 mmol)於二氯甲烷(78 mL)中之攪拌溶液中逐份添加高碘酸鈉(10.48 g，49.02 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用冷水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。分離有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以提供呈棕色膠狀物之雙(2-側氧基乙基)胺甲酸苄酯(6.1 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 234.20 [M-H] -。 4-(2-(1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向雙(2-側氧基乙基)胺甲酸苄酯(6.10 g，25.94 mmol)、4-(2-胺基丙-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(3.14 g，12.97 mmol)於甲醇(122 mL)中之溶液中添加乙酸(1.55 mL，60.05 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。逐份添加2-甲基吡啶硼烷錯合物(5.55 g，51.89 mmol)，且將反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用DCM (3 x 150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之4-(2-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 446.61 [M+H]+。 4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(2-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g，1.12 mmol)於2-丙醇(11 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.55 g)。將反應置於氫氣氛圍(20 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用甲醇(120 mL)稀釋且通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，以獲得呈棕色膠狀物之4-(2-(哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.28 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 312.21 [M+H] +。 4-(2-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1 H-吲唑(0.22 g，0.44 mmol)及4-(2-(哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.28 g，0.89 mmol)於1,4-二噁烷(4.5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.43 g，1.34 mmol)。將反應用氬氣除氣10分鐘，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.02 g，0.02 mmol)，且將反應在100℃下加熱16小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色膠狀物之4-(2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.18 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 731.90 [M+H] +。 4-(2-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.18 g，0.24 mmol)於THF (3.6 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.18 g)。將反應置於氫氣氛圍(20 psi)下且在室溫下攪拌8小時。反應混合物用DCM (80 mL)稀釋且通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到呈棕色固體之4-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.13 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 553.69 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.13 g，1.31 mmol)於DCM (2.6 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.4 mL)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮且與石油醚共蒸餾，以獲得呈棕色固體之3-(1-甲基-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，TFA鹽)。 LC-MS (ESI): m/z = 453.58 [M+H] +。 3-(7-(4-(2-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (0.075 g，0.13 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.038 g，0.08 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加 DIPEA (0.23 mL，1.36 mmol)。將反應加熱至100℃且攪拌3小時。將溶劑在真空下移除且粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(2-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.015 g)。 1 H NMR400 MHz, DMSO- d 6: δ 10.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34-4.35 (m, 3H), 4.25-4.31 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.21-2.68 (m, 13H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.12-1.11 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.52 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 0.36.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 884.60 [M+H] +。 實例 23 ： 3-(6-(4-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 411a) 4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，1.0 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.33 g，1.25 mmol)及碳酸銫(1.26 g，3.75 mmol)。將反應用氬氣除氣5分鐘，添加RuPhos (0.006 g，0.01 mmol)及RuPhos Pd G3 (0.05 g，0.05 mmol)，且將反應加熱至100℃達6小時。反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮濾液以提供粗產物。粗物質藉由急速管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.520 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 689.67 [M+H] +。 4-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.47 g，0.68 mmol)於THF (61 mL)中之攪拌溶液中逐份添加20%碳載Pd(OH) 2(0.47 g，6.86 mmol)。將反應置於氫氣氛圍(50 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮濾液以提供粗產物。粗產物用正戊烷碾磨且乾燥，以得到呈棕色半固體之4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 511.59 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
在0℃下，向4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.732 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (2.15 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時。濃縮反應且粗產物用正戊烷洗滌，以得到呈棕色半固體之3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.22 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 411.48 [M+H] +。 3-(6-(4-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.10 g，0.24 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.057 g，0.12 mmol)及DIPEA (0.15 mL，1.22 mmol)。將反應加熱至100℃達8小時。將溶劑在真空下移除以提供粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(59 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.82 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.42 (m, J= 8.4 Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 5H), 3.55 (s, 7H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 6H), 2.38 (s, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), δ 1.32 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 840.43 [M+H] +。 實例 24 ： 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 412a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，4.0 mmol)於1,4-二噁烷(32.0 mL)及水(8.0 mL)中之攪拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(1.5 g，4.8 mmol)。將反應用氮氣吹掃15分鐘。添加碳酸銫(3.91 g，12.01 mmol)、Xantphos (0.92 g，1.6 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.73 g，0.80mmol)。將反應在100℃下攪拌16小時。將反應用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(2.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 603.66 [M+H] +。 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑鹽酸鹽之製備。
將4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(2.0 g，1.35 mmol)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (10 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時。將反應溶劑在真空下蒸發以提供粗產物。粗產物使用二乙醚碾磨，以獲得3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(1.5 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 503.57 [M+H] +。 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(1.0 g，1.85 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.475 g，2.22 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加異丙醇鈦(IV)。1小時後，添加氰基硼氫化鈉(0.35 g，5.56 mmol)且將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以得到粗產物。粗物質藉由急速管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 700.69 [M+H] +。 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g，0.85 mmol)於THF (24 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(水分50%濕式) (1.2 g)。將反應置於氫氣氛圍(氣球壓力)下且在室溫下攪拌24小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用於乙酸乙酯中之30% THF洗滌。將濾液在真空下濃縮以提供粗產物。將粗產物用二乙醚碾磨，以得到呈灰白色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 524.66 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(1-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之製備
向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.47 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (1.25 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在真空下濃縮以得到粗產物。粗產物使用二乙醚碾磨，以獲得3-(1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.15 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 424.51 [M+H] +。 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.15 g，0.32 mmol)於DMSO (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.076 g，0.16 mmol)及DIPEA (0.3mL，1.63 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌5小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.037 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.19-8.18 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.61-7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.03-7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.14 (bs, 1H), 4.46-4.30 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.94 (bs, 2H), 2.81-2.75 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 3H), 2.50-2.49(m, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 1.98 (bs, 2H), 1.78-1.72 (m, 7H), 1.35 (bs, 1H), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.53-0.50 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 855.51 [M+H] +。 實例 25 ： 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 413a) 4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(4.00 g，19.97 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(4.93 g，19.97 mmol)於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(1.14 mL，19.97 mmol)。攪拌1小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.46 g，39.94 mmol)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物用氯化銨溶液(100 mL)淬滅且用DCM (2x 100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色膠狀 固體之4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(5.1 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.32 [M+H] +。 4-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(3.00 g，6.95 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.50 g)。將反應置於氫氣氛圍(80 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用THF (50 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用200 mL THF:DCM (1:1)洗滌且濃縮濾液，以得到呈棕色膠狀固體之4-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(1.8 g)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 3.48-3.39 (m, 4H), 3.08 (d, J= 12.00 Hz, 2H), 2.65-2.56 (m, 6H), 2.28-2.29 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.12-1.03 (m, 2H)。 4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，0.99 mmol)及4-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.89 g，2.99 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.97 g，2.99 mmol)。將反應用氬氣除氣15分鐘。添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.048 g，0.05 mmol)，且將反應在100℃下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用10% MeOH:DCM (250 mL)洗滌，且濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物藉由急速層析(10-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.33 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.71 [M+H] +。 4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.33 g，0.46 mmol)於THF (32 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.66 g)。將反應置於氫氣氛圍(80 psi)下且在室溫下攪拌5小時。反應混合物用THF (60 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌且濃縮濾液，以得到呈棕色固體之4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.22 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 551.68 [M+H] +。 3-(7-(4-((1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
在0℃下，向4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.59 g，1.07 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.0 mL)。將反應在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (3 x 10 mL)共蒸餾，以得到呈棕色固體之3-(7-(4-((1,4-二氮雜環庚-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 451.29 [M+H] +。 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(7-(4-((1,4-二氮雜環庚-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.55 mmol)於DMSO (1.2 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.96 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.05 g，0.10 mmol)。將反應在100℃下攪拌16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.036 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 3H), 4.21 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 7H), 3.18 (br, 3H), 2.66-2.60 (m, 8H), 2.31-2.33 (m, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.75 (br s, 4H), 1.60 (s, 1H), 1.36-1.24 (m, 3H), 0.71 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 0.51 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 0.36-0.33 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.53 [M+H] +。 實例 26 ： 3-(6-(4-(2-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 414a) 2-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.5 g，4.99 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之攪拌懸浮液中添加2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(0.97 g，7.48 mmol)及碳酸銫(4.87 g，14.97 mmol)。用氬氣吹掃15分鐘後，添加RuPhos (0.23 g，0.5 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (0.21 g，0.25 mmol)。將反應在100℃下加熱5小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析(65%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色半固體之2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(0.75 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 549.63 [M+H] +。 2-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲磺酸乙酯 之製備
將2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(0.75 g，1.37 mmol))於DCM中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TEA (0.57 mL，4.1 mmol)及甲磺醯氯(0.32 mL，4.1 mmol)且將反應攪拌 2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物用正戊烷洗滌，以得到呈橙色半固體之2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲磺酸乙酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 627.37 [M+H] +。 4-(2-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲磺酸乙酯(0.7 g，1.12 mmol)及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.42 g，2.24 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.59 mL，8.96 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。反應混合物用冰水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。分離的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(74%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-(2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.75 [M+H]+。 4-(2-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-(2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g，0.97 mmol)於THF (21 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.90 g)及乙酸(0.4 mL)。將反應置於H 2氛圍(80 psi)下且在室溫下攪拌8小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗物質用正戊烷洗滌且乾燥，以獲得呈綠色半固體之4-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.63 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -6-(4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將4-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g，1.02 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TFA (5.5 mL)且將反應在攪拌下歷時2小時溫熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物用正戊烷洗滌，以獲得呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.55 [M+H]+。 3-(6-(4-(2-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.34 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮 (0.1 g，0.21 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.35 g，2.72 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌5小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-(2-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(48 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.20, 12.60 Hz, 2H), 6.89 (dd, J= 8.80, Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 7H), 3.21 (s, 1H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 6H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.76 (d, J= 12.00 Hz, 3H), 1.41-1.36 (m, 6H), 0.70 (br s, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.52 [M+H]+。 實例 27 ： 3-(7-(4-(2-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 415a) 2-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，4.0 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之攪拌懸浮液中添加2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(0.77 g，6.0 mmol)及碳酸銫(3.91 g，12.0 mmol)。用氬氣吹掃15分鐘後，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.19 g，0.20 mmol)，且將反應在100℃下加熱5小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物。粗物質藉由管柱層析(65%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(0.70 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 549.59 [M+H]+。 2-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲磺酸乙酯 之製備
將2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(0.70 g，1.27 mmol))於DCM中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TEA (0.53 mL，3.81 mmol)及甲磺醯氯(0.30 mL，3.81 mmol)，且將反應歷時2小時溫熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物用正戊烷洗滌，以得到呈橙色半固體之2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲磺酸乙酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 627.57 [M+H] +。 4-(2-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲磺酸乙酯(0.7 g，1.12 mmol)及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.42 g，2.24 mmol)於DMSO中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.59 mL，8.96 mmol)。隨後將反應混合物在50℃下攪拌16小時。反應混合物用冰水(70 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 70 mL)萃取。分離的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(74%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-(2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 4-(2-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
將4-(2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g，0.97 mmol)於THF (21 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣且隨後添加20%碳載Pd(OH) 2(0.90 g)。將反應混合物置於H 2氛圍(80 psi)下且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈綠色固體之4-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.63 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-(4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將4-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g，0.92 mmol)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加TFA (5.0 mL)。將反應混合物在攪拌下歷時2小時溫熱至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。粗產物用正戊烷洗滌，以獲得呈棕色固體之3-(1-甲基-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.55 [M+H]+。 3-(7-(4-(2-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.34 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮 (0.1 g，0.21 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.35 g，2.72 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌5小時。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾且乾燥以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以獲得呈灰白色固體之3-(7-(4-(2-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.028 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.44-4.30 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.56 (br, 7H), 3.23 (br, 5H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 7H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 5H), 0.73-0.72 (m, 1H), 0.53-0.52 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.52 [M+H] +。 實例 28 ： 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 異丙基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 403a) 2-( 異丙基胺基 )-5- 硝基苯甲酸 之製備
將2-氟-5-硝基苯甲酸(50 g，270.11 mmol)於吡啶(500 mL)中之攪拌溶液置於N 2氛圍下。逐滴添加丙-2-胺(0.42 g，4.38 mmol)，且隨後將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物用1N HCl淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗化合物。粗產物藉由急速管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之2-(異丙基胺基)-5-硝基苯甲酸(65.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 225.17 [M+H] +。 1- 異丙基 -6- 硝基 -2H- 苯并 [d][1,3] 噁嗪 -2,4(1H)- 二酮 之製備
向2-(異丙基胺基)-5-硝基苯甲酸(23 g，102.67 mmol)於THF (230 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加雙(三氯甲基)碳酸酯(32.02 g，107.81 mmol)。隨後將反應混合物在60℃下加熱24小時。在減壓下移除溶劑以獲得呈黃色固體之1-異丙基-6-硝基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(20.0g)。 LC-MS (ESI): m/z = 250.22 [M+H] +。 4- 羥基 -1- 異丙基 -6- 硝基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲酸乙酯 之製備
將1-異丙基-6-硝基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(15.0 g，59.76 mmol)及丙二酸二乙酯(28.7 g，179.28 mmol) 於 THF (150 mL)中之攪拌溶液在N 2氛圍下冷卻至0℃。添加NaH (4.30 g，179.28 mmol)，且將所得反應混合物在攪拌下歷時48小時溫熱至室溫。將反應用1N HCl淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離的有機層用鹽水溶液洗滌且蒸發以獲得粗產物。粗產物藉由用二乙醚，隨後正己烷碾磨來純化，以得到呈黃色固體之4-羥基-1-異丙基-6-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(12.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 321.41 [M+H]+。 4- 氯 -1- 異丙基 -6- 硝基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲酸乙酯 之製備
將4-羥基-1-異丙基-6-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(25 g，78.05 mmol)及氧氯化磷(125.0 mL)之攪拌溶液在80℃下回流16小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗化合物。粗產物藉由用二乙醚，隨後正己烷碾磨來純化，以得到呈棕色固體之4-氯-1-異丙基-6-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(15.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 339.29 [M+H] +。 (S)-4-((1- 環丙基 -2,2- 二氟 -3- 羥丙基 ) 胺基 )-1- 異丙基 -6- 硝基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲酸乙酯 之製備
將DIPEA (4.9 mL，26.62 mmol)添加至(S)-3-胺基-3-環丙基-2,2-二氟丙-1-醇鹽酸鹽(使用 例如國際申請公開案第WO 2019/197842號及第WO 2021/074620號中所公開的方法合成) (3.2 g，17.75 mmol)及4-氯-1-異丙基-6-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(3.0 g，8.87 mmol)於甲苯(30.0 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在110℃下加熱24小時。將反應混合物用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(S)-4-((1-環丙基-2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)-1-異丙基-6-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(2.20 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 454.35 [M+H] +。 (S)-4-((1- 環丙基 -2,2- 二氟 -3- 羥丙基 ) 胺基 )-1- 異丙基 -6- 硝基喹啉 -2(1H)- 酮 之製備
向(S)-4-((1-環丙基-2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)-1-異丙基-6-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(2.5 g，5.51 mmol)於MeCN (12.5 mL)中之攪拌溶液中添加2.0 M NaOH溶液(12.5 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水中且用6N HCl酸化。將所得混合物萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之(S)-4-((1-環丙基-2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)-1-異丙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(1.95 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 382.39 [M+H] +。 (S)-3- 溴 -4-((1- 環丙基 -2,2- 二氟 -3- 羥丙基 ) 胺基 )-1- 異丙基 -6- 硝基喹啉 -2(1H)- 酮 之製備
在0℃下，將TFA (2.75 mL)添加至(S)-4-((1-環丙基-2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)-1-異丙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(2.5 g，7.39 mmol)及NBS (1.17 g，6.55 mmol)於DCM中之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。反應混合物用水淬滅且萃取至DCM中。合併的有機層用NaHCO 3洗滌，用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色/黃色固體之(S)-3-溴-4-((1-環丙基-2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)-1-異丙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(2.5 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 458.29 [M-H] -。 (S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 異丙基 -10- 硝基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮 之製備
在室溫下，將於THF中之 三級丁醇鋰(19.04 mL，1.0 M，19.04 mmol)添加至(S)-3-溴-4-((1-環丙基-2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)-1-異丙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(2.5 g，5.44 mmol)於THF中之攪拌溶液中。隨後將反應混合物在60℃下回流5小時。將反應混合物用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之(S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-10-硝基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.70 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 380.37 [M+H] +。 (S)-10- 胺基 -2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮 之製備
在室溫下，將(S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-10-硝基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.7 g，4.48 mmol)溶解於EtOH (17.0 mL)中。添加活性碳載鈀，10% Pd乾式(1.7 g，100%w/w)，且將反應混合物置於氫氣壓力(40 psi)下。隨後將反應在60℃下加熱5小時。反應混合物通過矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。蒸發濾液以獲得粗產物。合併兩個1.7 g批料且藉由掌性SFC (Chiralcel OX-H (4.6x250) mm,5μ；CO 2：70%；MeOH：30%)純化，以得到呈淺黃色固體之(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.25 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 350.35 [M+H] +。 (S)-2- 環丙基 -10-((2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-3,3- 二氟 -7- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮 之製備
在室溫下，向(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.4 g，1.14 mmol)於DMSO (0.8 mL)中之攪拌懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.6 mL，3.43 mol)及2,4,5-三氯嘧啶(0.21 g，1.14 mmol)。將反應在100℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用冰水淬滅。過濾所得沉澱物，以得到呈淡黃色固體之(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-異丙基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.48 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 495.37 [M+H] +。 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 異丙基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(0.45 g，0.94 mmol )於DMSO (0.6 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且置於N 2氛圍下。添加DIPEA (0.52 mL，2.83 mmol)且將反應混合物攪拌10分鐘。添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-異丙基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.23 g，0.47 mmol)且將所得反應混合物加熱至100℃達6小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.194 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.9 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.01 (dd, J=7.6 Hz & 5.6 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.41-4.31 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.16 (m, 3H), 3.24-3.21 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, 4H), 2.35-2.18 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.52 (d, J=8.0 Hz 6H), 1.35-1.32 (m, 3H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.40-0.38 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 884.58 [M+H] +。 實例 29 ： 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 異丙基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 404a) 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 異丙基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.15 g，0.32 mmol)於DMSO (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-異丙基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.16 mmol)及DIPEA (0.30mL，1.62 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱6小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.034 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.37 (s, 1H), 8.22-8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.49-7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.10 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.40-4.24 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.76 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.60 (bs, 4H), 3.32 (bs, 1H), 2.63-2.59 (m, 4H), 2.36-2.32 (m, 6H), 2.18-2.16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.82-1.79 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.52-1.49 (m, 6H), 1.28-1.23 (d, J=10.6 Hz, 3H), 0.70 (bs, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.37-0.36 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 884.56 [M+H]+。 實例 30 ： 3-(6-(4-(2-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 405a) 4-(2-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(2-(哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.59 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.37 g，1.19 mmol)及碳酸銫(0.58 g，1.79 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘。添加RuPhos-Pd-G3 (0.02 g，0.02 mmol)及RuPhos (0.03 g，0.5 mmol)，且將反應再除氣5分鐘。將反應混合物在100℃下加熱16小時。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3 x 100 mL)中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到    呈淺棕色半固體之4-(2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 731.86 [M+H]+。 4-(2-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.54 mmol)於THF (8 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.40 g，100% w/w)。將反應置於氫氣氛圍(20 psi)下且在室溫下攪拌8小時。反應混合物用DCM (80 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮，以獲得呈棕色固體之4-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 553.69 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA 鹽 ) 之製備
向4-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.50 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.7 mL)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮且與石油醚共蒸餾，以獲得3-(1-甲基-6-(4-(2-(哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.24 g，TFA鹽)。 LC-MS (ESI): m/z = 453.32 [M+H] +。 3-(6-(4-(2-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(2-(哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(TFA鹽) (0.12 g，0.13 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.03 g，0.08 mmol)於DMSO (2.4 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.23 mL，1.36 mmol)。將反應在100℃下攪拌3小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以獲得呈灰白色固體之3-(6-(4-(2-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.07 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): 10.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.434.42 (m, 2H), 4.38-4.23 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 5H), 2.57-2.50 (m, 8H), 2.32 (d, 1H), 2.28 (d, 1H), 1.74 (d, 3H), 1.34 (s, 1H), 1.18 (d, 2H), 0.89 (s, 6H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.52.50 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 882.47 [M-H] -。 實例 31 ： 3-(7-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 442a) (S)-4-((1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(2.0 g，8.54 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.18 g，10.25 mmol)及NaBH(OAc) 3(3.62 g，17.08 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加乙酸(0.51 g，8.54 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且萃取至DCM (3 x 100 mL)中。合併的有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下乾燥以獲得粗產物。粗產物藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到     呈無色液體之(S)-4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(3.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.54 [M+H]+。 (S)-4-((2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(S)-4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(3.0 g，6.95 mmol)於THF (90 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(3.0 g，100% w/w)。將反應置於氫氣氛圍(70 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮濾液以獲得粗產物。將粗產物溶解於正戊烷中且乾燥，以得到呈無色液體之(S)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.1 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 298.20 [M+H]+。 (S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.70 g，1.39 mmol)、(S)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.62 g，2.09 mmol)及碳酸銫(1.36 g，4.19 mmol)於1,4-二噁烷(14 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘。添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.06 g，0.06 mmol)，且將反應再除氣5分鐘。將反應混合物在80℃下加熱16小時。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3 x 100 mL)中。合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到 呈棕色半固體之(S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.20 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.79 [M+H]+。 4-(((2S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.2 g，0.27 mmol)於THF (12 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.2 g，100% w/w)。將反應置於氫氣氛圍(70 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之4-(((2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.12 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.41 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-((S)-3- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA 鹽 ) 之製備
將4-(((2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.12 g，0.22 mmol)於DCM (2.4 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TFA (1.2 mL)且將反應在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌，以獲得呈棕色固體之3-(1-甲基-7-((S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，TFA鹽)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.55 [M+H]+。 3-(7-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(1-甲基-7-((S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(TFA鹽) (0.20 g，0.37 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.07 g，0.18 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.38 g，2.98 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.030 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H),8.36 (s, 1H),8.19 (d, J= 1.60 Hz, 1H),8.03 (s, 1H),7.73-7.73 (m, 1H),7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H),7.38-7.38 (m, 1H),7.01-7.02 (m, 2H),6.19 (s, 1H), 4.32-4.33 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.22-3.23 (m, 1H),3.01-3.10 (m, 4H), 2.77-2.80 (m, 4H), 2.58-2.63 (m, 4H),2.31-2.32 (m, 2H), 2.17-2.19 (m, 1H),1.60-2.0 (m, 4H),1.31 (s, 1H), 1.02(m, 5H), 0.70(m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.35(m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 868.44 [M-H]-。 實例 32 ： 3-(6-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 443b) (S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，0.99 mmol)、(S)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.44 g，1.49 mmol)及碳酸銫(0.97 g，1.49 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘。添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.97 g，0.1 mmol)，且將反應再除氣5分鐘。將反應混合物在100℃下加熱16小時。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3 x 100 mL)中。合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下乾燥以獲得粗產物。粗產物藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.71 [M+H]+。 4-(((2S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.34 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.25 g，100% w/w)。將反應置於氫氣氛圍(70 psi)下且在室溫下攪拌12小時。反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之4-(((2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.15 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.71 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -6-((S)-3- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA 鹽 ) 之製備
將4-(((2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.15 g，0.27 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TFA (1.5 mL)且將反應在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-((S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g，TFA鹽)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.28 [M+H]+。 3-(6-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-((S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(TFA鹽) (0.20 g，0.37 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.14 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.38 g，2.98 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.011 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 12.00 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.26-4.29 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.89-2.98 (m, 4H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.16-2.18 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.35-1.37 (m, 4H), 1.19-1.25 (m, 4H), 0.71-0.73 (m, 1H), 0.51-0.54 (m, 2H), 0.33-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.56 [M+H]+。 實例 33 ： 3-(7-((R)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 442b) (R)-4-((1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(10.0 g，42.70 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(10.92 g，51.25 mmol)及NaBH(OAc) 3(9.49 g，42.70 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加乙酸(2.56 g，42.70 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物用冰冷的水(500 mL)稀釋且用DCM (3 x 250mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到 呈無色液體之(R)-4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(6.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.58 [M+H]+。 (R)-4-((2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(R)-4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(6.0 g，13.92 mmol)於THF (180 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(3.0 g，31%)。將反應置於氫氣氛圍(60 psi)下且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。將粗產物溶解於正戊烷中且濃縮，以得到呈無色液體之(R)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(3.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 298.53 [M+H]+。 (R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.0 mmol)、(R)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.38 g，8.0 mmol)及碳酸銫(1.95 g，6.0 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘。添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.97 g，0.1 mmol)，且將反應再除氣5分鐘。將反應在80℃下加熱16小時。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3 x 100mL)中。合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之(R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.79 [M+H]+。 4-(((2R)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.42 mmol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.0 g)。將反應置於氫氣氛圍(60 psi)下且在室溫下攪拌6小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之4-(((2R)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.69 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-((R)-3- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA 鹽 ) 之製備
將4-(((2R)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g，1.33 mmol)於DCM (14 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TFA (7.0mL)且將反應在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物用正戊烷洗滌，以得到呈棕色膠狀固體之3-(1-甲基-7-((R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.55 [M+H]+。 3-(7-((R)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-((R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.46 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.18 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.6 mL，3.68 mmol)。將反應在100℃下加熱6小時。將反應混合物用冰冷的水淬滅且將所得沉澱物過濾並且分離以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((R)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.12 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 2.00, 8.80 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.33-4.32 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.65-2.64 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.32-2.31 (m, 2H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.99-0.97 (m, 5H), δ 0.72-0.70 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 868.60 [M-H] -。 實例 34 ： 3-(6-((R)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 443a) (R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1 H-吲唑(0.8 g，1.59 mmol)及(R)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.6 g，8.74 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.55 g，4.77 mmol)。將反應除氣10分鐘且添加RuPhos (0.07 g，0.16 mmol)及RuPhos-Pd G 3(0.07 g，0.08 mmol)。將反應在100℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後通過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.19 [M+H] +。 4-(((2R)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向(R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g, 0.55 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.4 mL)。添加20%碳載Pd(OH) 2(0.4 g，100% w/w)，並且將反應置於氫氣氛圍(60 psi)下且在室溫下攪拌5分鐘。反應混合物用THF稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用過量的於DCM中之20% THF洗滌。濃縮濾液，以得到呈棕色半固體之4-(((2R)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.28 g)。 LC-MS (ESI): m/z: = 539.68 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-((R)-3- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA 鹽 ) 之製備
將4-(((2R)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.28 g，0.52 mmol)於DCM(3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.4 mL)，且將反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且用二乙醚碾磨，以獲得呈TFA鹽之3-(1-甲基-6-((R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.55 [M+H] +。 3-(6-((R)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-((R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.46 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.18 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.6 mL，3.68 mmol)。將反應在100℃下加熱6小時。將反應混合物用冰冷的水淬滅且將所得固體過濾以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((R)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.042 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.20, 18.40 Hz, 2H), 6.90 (dd, J= 1.60, 9.20 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.41-4.40 (m, 4H), 4.25 (q, J= 4.80 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.78-2.67 (m, 3H), 2.45-2.45 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.04 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 0.70 (br s, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 868.52 [M-H] +。 實例 35 ： 3-(7-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吖呾 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 388a) 4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 吖呾 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.60 g，1.20 mmol)、4-(吖呾-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.31 g，1.31 mmol)及碳酸銫(1.17 g，3.59 mmol)於二噁烷(12.0 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣5分鐘。添加RuPhos (0.06 g，0.13 mmol)及RuPhos-Pd G3 (0.06 g，0.06 mmol)，且將反應在100℃下加熱18小時。反應混合物用水(5 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3 x 50 mL)中。分離的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(21%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吖呾-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 661.87 [M+H] +。 4-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 吖呾 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吖呾-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.65 g，0.98 mmol)於THF (13 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.65 ml)、DMF (3.0 ml)及碳載Pd(OH) 2(1.38 g，9.84 mmol)。將反應置於氫氣氛圍(15 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM (100 mL)稀釋且通過矽藻土過濾。矽藻土用DCM:THF (1:1)洗滌。濃縮收集的濾液以獲得粗產物。粗產物用二乙醚(20 mL)碾磨且在真空下乾燥，以得到呈淺棕色半固體之4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吖呾-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.51 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 483.49 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 吖呾 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吖呾-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.51 g，1.06 mmol)於DCM (6.0 ml)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TFA (6.0 ml)且將反應在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物用石油醚(50 mL)碾磨且在真空下乾燥，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)吖呾-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 383.89 [M+H] +。 3-(7-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吖呾 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)吖呾-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g，0.92 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.25 g，0.46 mmol)於DMSO (3.5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.0 mL，10.98 mmol)。將反應在100℃下加熱16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(7-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吖呾-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.14 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.74 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.42-4.29 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 10H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 5H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.34-1.32 (m, 1H), 0.72-0.70 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 812.38 [M-H] +。 實例 36 ： 3-(6-((((R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 389a) (R)-3-(((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.20 g，2.40 mmol)、( R)-3-(胺甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，9.59 mmol)及碳酸銫(2.34 g，7.19 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣5分鐘。添加RuPhos (0.11 g，0.24 mmol)及RuPhos-Pd G3 (0.10 g，0.12 mmol)，且將反應加熱至100℃達16小時。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。粗物質藉由管柱層析(25-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之(R)-3-(((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.81 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 634.64 [M+H] +。 (3R)-3-(((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
將(R)-3-(((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.81 g，1.28 mmol)於THF (28.0 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣5分鐘。添加20%碳載Pd(OH) 2，粉末(0.81 g，100% w/w)且將反應置於用氣球壓力(60 psi)下，並且在室溫下攪拌4小時。反應混合物用THF (50 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用THF:DCM (1:1，250 mL)洗滌。濃縮濾液，以得到呈淺綠色半固體之(3R)-3-(((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.75 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 456.30 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-((((S)- 哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA 鹽 ) 之製備
將(3R)-3-(((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.75 g，1.64 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加三氟乙酸(5.0 mL)且將反應在攪拌下歷時2小時溫熱至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。粗產物用正戊烷(20 mL)洗滌，以得到呈淺棕色固體之3-(1-甲基-6-((((S)-哌啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(TFA鹽) (0.55 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 356.21 [M+H] +。 3-(6-((((R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-6-((((S)-哌啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(TFA鹽) (0.55 g，1.54 mmol)於DMSO (5.5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (4.10 mL，23.21 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.36 g，23.21 mmol)。將反應在80℃下加熱16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色固體之3-(6-((((R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.108 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.30-4.16 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 3H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H), 0.72-0.7 (m, 2H), 0.52-0.52 (m, 2H), 0.34 (d, J= 5.20 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 787.48 [M+H]+。 實例 37 ： 3-(7-(4-((8-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 395a) 3-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 三級丁酯之製備
向3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(3.00 g，14.13 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(4.20 g，16.96 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.82 mL，14.13 mmol)。攪拌1小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.00 g，28.26 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物用氯化銨溶液(70 mL)淬滅且用DCM (2 x 80 mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淺黃色液體之3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(5.81 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 444.55 [M+H] +。 3-( 哌啶 -4- 基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(3.00 g，6.76 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.80 g，60% w/w)。將反應置於氫氣氛圍(80 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用THF (50 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用200 mL THF:DCM (1:1)洗滌，並且濃縮濾液且乾燥以得到呈淺黃色膠狀化合物之3-(哌啶-4-基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(2.01 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 310.21 [M+H] +。 3-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.00 g，1.99 mmol)及3-(哌啶-4-基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(1.55 g，4.99 mmol)於1,4-二噁烷(14 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)。將反應用氬氣除氣15分鐘，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.10 g，0.10 mmol)，且將反應在100℃下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用於DCM中之10% MeOH (150 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。粗物質藉由急速層析(10-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之3-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(0.80 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 729.54 [M+H] +。 3-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(0.78 g，1.07 mmol)於THF (32 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.78 g，100% w/w)。將反應置於氫氣氛圍(80 psi)下且在室溫下攪拌5小時。反應混合物用THF (50 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用THF:DCM (1:1，150 mL)洗滌且濃縮濾液，以得到呈淺棕色固體之3-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(0.59 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 551.68 [M+H] +。 3-(7-(4-((3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將3-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級丁酯(0.59 g，1.07 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TFA (3.0 mL)且將反應在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮且殘餘溶劑與DCM (3 x 10 mL)共蒸餾，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.51 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 451.29 [M+H] +。 3-(7-(4-((8-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(7-(4-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.55 mmol)及DIPEA (2.0 mL)於DMSO (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.22 mmol)。將反應在100℃下攪拌16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((8-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.075 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 2.40, 6.80 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.45-4.31 (m, 5H), 4.23 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.24-3.23 (m, 3H), 2.67-2.62 (m, 6H), 2.38-2.15 (m, 6H), 1.84-1.77 (m, 7H), 1.43-1.24 (m, 3H), 0.72-0.36 (m, 4H)。 LC-MS (ESI): m/z = 882.55 [M+H] +。 實例 38 ： 3-(6-(4-((4-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 382a) 3-(6-(4-((4-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(50.0 mg，111 μmol)、3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(61.2 mg，133 μmol)及CsF (50.4 mg，332 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達20小時，隨後用DIEA (42.9 mg，57.8 μL，332 μmol)處理且在80℃下攪拌4小時。隨後將反應混合物溫熱至110℃達18小時，冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC (37-41% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到呈白色固體之3-(6-(4-((4-(4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(32.0 mg，38.1 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.83 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 13.4, 9.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.52 – 4.30 (m, 2H), 4.24 (dd, J= 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 5H), 3.55 (s, 3H), 2.78 – 2.56 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.81 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 0.53 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 0.37 (d, J= 5.3 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 840.5 [M+H] +。 實例 39 ： 3-(7-(4-((4-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 383a) 3-(7-(4-((4-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(50.0 mg，111 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(61.2 mg，133 μmol)及CsF (50.4 mg，332 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達20小時，隨後用DIEA (42.9 mg，57.8 μL，3.00 當量，332 μmol)處理且在80℃下攪拌4小時，隨後溫熱至110℃達18小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC (37-40% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((4-(4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(39.8 mg，47.3 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.54 – 4.34 (m, 2H), 4.33 – 4.28 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.73 – 2.59 (m, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.24 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.79 – 1.58 (m, 4H), 1.43 – 1.26 (m, 4H), 0.70 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 0.52 (s, 2H), 0.36 (d, J= 5.3 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 840.5 [M+H] +。 實例 40 ： 3-(7-(4-((4-(5- 溴 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 384a) 3-(7-(4-((4-(5- 溴 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-10-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(52.8 mg，103 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(57.0 mg，124 μmol)及CsF (46.9 mg，309 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達4小時，隨後冷卻至室溫。將反應混合物過濾且藉由製備型HPLC (10-63-100% MeCN/水具有0.1%甲酸)純化，以得到3-(7-(4-((4-(5-溴-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(34.1 mg，37.8 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.80 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (dd, J= 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.21 – 3.10 (m, 8H), 2.62 – 2.51 (m, 4H), 2.34 – 2.27 (m, 4H), 2.12 (dd, J= 16.2, 10.6 Hz, 2H), 1.86 – 1.72 (m, 3H), 1.69 – 1.56 (m, 1H), 1.35 – 1.19 (m, 2H), 0.72 – 0.58 (m, 1H), 0.45 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 0.34 – 0.22 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 900.5 [M+H] +。 實例 41 ： 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 385a) 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-10-((5-氯-2-氟吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(50.0 mg，111 μmol)、3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(61.4 mg，133 μmol)及CsF (50.5 mg，333 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達20小時。隨後將反應混合物用DIEA (43.0 mg，58.0 μL，333 μmol)處理，溫熱至80℃達4小時，隨後溫熱至110℃達4天。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC (10-100% MeCN/水具有0.1%甲酸)純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(25.8 mg，30 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.83 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 3H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.51 – 4.32 (m, 2H), 4.24 (dd, J= 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (d, J= 12.2 Hz, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.72 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.40 – 2.35 (m, 5H), 2.31 – 2.21 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.86 – 1.75 (m, 2H), 1.72 – 1.60 (m, 1H), 1.35 – 1.18 (m, 4H), 0.77 – 0.064 (m, 1H), 0.55 – 0.44 (m, 2H), 0.41 – 0.22 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 428.4 [M+2H] 2+。 實例 42 ： 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 386a) 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-10-((5-氯-2-氟吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(50.0 mg，111 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(61.4 mg，133 μmol)及CsF (50.5 mg，333 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達20小時，隨後用DIEA (43.0 mg，58.0 μL，3.00 當量，333 μmol)處理且在80℃下再攪拌4小時。隨後將反應混合物溫熱至110℃達4天，冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC (10-62-100% MeCN/水具有0.1%甲酸)純化，以得到呈白色固體之3-(7-(4-((4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(36.4 mg，42 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 – 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.52 – 4.40 (m, 1H), 4.33 (dd, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.27 – 3.18 (m, 2H), 3.10 (d, J= 32.0 Hz, 10H), 2.71 – 2.58 (m, 2H), 2.39 – 2.25 (m, 2H), 2.21 – 1.78 (m, 3H), 1.52 (s, 2H), 1.32 (s, 1H), 0.72 (s, 1H), 0.51 (s, 2H), 0.31 (s, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 855.4 [M+H] +。 實例 43 ： 3-(3-(4-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 387a) 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(150 mg，529 μmol)、3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲酸(148 mg，635 μmol)及N-甲基咪唑(88.6 μL，1.11 mmol)於MeCN (3.00 mL)中之混合物用 N, N, N’, N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽(178 mg，1.20 當量，635 μmol)及MeCN (1.00 mL)處理。將反應混合物攪拌1小時，隨後用DMSO稀釋，在真空下濃縮以移除乙腈，過濾，且藉由逆相管柱層析(20-50% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(127 mg，255 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 499.6 [M+H] +。 3-(3-(4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮二鹽酸鹽之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(123.5 mg，247.7 μmol)及DCM (1.00 mL)之混合物用HCl (4.0 M於二噁烷中) (1.00 mL，4.00體積莫耳，4.00 mmol)處理且在室溫下攪拌21小時。在減壓下移除揮發物。將殘餘物懸浮於DCM中且在減壓下再濃縮兩次，以得到呈米色固體之3-(3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽(116 mg，246 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 399.3 [M+H] +。 3-(3-(4-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(40.0 mg，85.4 μmol)、3-(3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮(44.3 mg，111 μmol)及CsF (38.9 mg，256 μmol)於DMSO (854 μL)中之混合物溫熱至75℃達3小時。隨後將反應混合物用DIEA (44.2 mg，59.5 μL，342 μmol)處理且在75℃下攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC (10-45%-100% MeCN/水具有0.1%甲酸)純化，以得到呈淺米色固體之3-(3-(4-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮(35.6 mg，42 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 14.1, 7.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.52 – 4.28 (m, 4H), 3.92 (dd, J= 11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.76 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.68 – 2.64 (m, 1H), 2.43 – 2.21 (m, 10H), 2.14 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.06 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J= 13.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 1H), 1.04 – 0.88 (m, 2H), 0.70 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 0.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.34 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 830.5 [M+H] +。 實例 44 ： 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 449a) 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 醇 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0g，2.00 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)及水(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(0.33g，5.99 mmol)。將反應用氮氣吹掃15分鐘，添加 三級丁基XPhos (0.10 g，0.20 mmol)及Pd 2dba 3(0.18 g，0.20 mmol)且將反應在100℃下攪拌16小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(2 x 100 mL)中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(35%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-醇(0.7 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 438.46 [M+H]+。 7-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯 之製備
將4-(4-羥丁基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g，2.9 mmol)及TEA (0.83 mL，5.8 mmol) 於DCM (14.0 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(0.39 g，3.48 mmol)且將反應在攪拌下歷時4小時溫熱至室溫。反應混合物用水(100 mL)稀釋且萃取至DCM (2 × 100 mL)中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以分離粗產物。粗產物藉由使用二乙醚的碾磨純化，以得到呈黃色半固體之7-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 4.72 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。 7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯 之製備
在0℃下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-醇(0.7 g，1.60 mmol)及7-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.61 g，1.92 mmol)於 DMF (14.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(1.56 g，4.80 mmol)。隨後將反應在100℃下攪拌16小時。反應混合物用水(70 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(150 mL)中。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 661.73 [M+H]+。 7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.7 g，1.06 mmol)於THF (21 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.4 g)。將反應在室溫下置於氫氣氛圍(20 psi)下且攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用乙酸乙酯(2 x 50 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物。將粗產物用二乙醚碾磨，以得到呈灰白色固體之7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.5 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 483.53 [M+Na]+。 3-(6-((2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.5 g，1.09 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.5 mL)。在室溫下攪拌3小時後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。將粗產物使用二乙醚碾磨，以得到3-(6-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.4 g (TFA鹽))。 LC-MS (ESI): m/z = 383.51 [M+H]+。 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(6-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(TFA鹽) (0.2 g，0.41 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.07 g，0.16 mmol)及DIPEA (0.38 mL，2.0 mmol)。將反應在100℃下加熱4小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(58 mg)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 3H). 4.30-4.28 (m ,1H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 3H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.32 (s, 1H), 0.73-0.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 0.54-0.51 (t, J= 6.0 Hz , 2H), 0.37-0.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 814.47 [M+H]+。 實例 45 ： 3-(6-(4-((6-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 438a) 6-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1 g，5.04 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(1.49 g，6.05 mmol)溶解於THF:MeOH (1:1) (20 mL)之混合物中，且在N 2氛圍下在室溫下攪拌1小時。1小時後，在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.63 g，10.0 mmol)。將反應在攪拌下歷時16小時溫熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮。粗反應用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到6-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.9 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 430.56 [M+H] +。 6-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向6-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.8 g，1.86 mmol)於乙醇(16 mL)中之攪拌溶液用N 2吹掃5分鐘。在室溫下添加活性碳載鈀(10%) (0.80 g，1.86 mmol)。將反應混合物置於H 2氛圍(100 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到6-(哌啶-4-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.50 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 296.21 [M+H]+。 6-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向6-(哌啶-4-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.5 g，1.69 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑 (0.42 g，0.84 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加 三級丁醇鈉(0.49 g，5.07 mmol)。將反應用N 2吹掃5分鐘，添加RuPhos-Pd G3 (0.14 g，0.16 mmol)。將反應用N 2再次噴射5分鐘，並且隨後攪拌且在100℃下加熱16小時。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。分離的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(50-60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到6-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.75 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 715.77 [M+H] +。 6-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將6-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.6 g，0.83 mmol)及乙酸(0.06 mL)於THF (18 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣5分鐘，且隨後將20%碳載Pd(OH) 2，50% w/w (0.60 g)添加至反應中。將反應混合物置於H 2氛圍(15 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物藉由用二乙醚(2 x 20 mL)碾磨來純化，以得到6-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.41 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 537.66 [M+H]+。 3-(6-(4-((2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
在0℃及N 2氛圍下，向6-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.4 g，0.74 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4M HCl (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。粗產物藉由用二乙醚(2 x 20 mL)碾磨來純化，以得到3-(6-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 437.59 [M+H] +。 3-(6-(4-((6-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(6-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.15 g，0.31 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.07 g，0.15 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.17 mL，0.95 mmol)。將反應在100℃下加熱4小時。將溶劑在真空下移除以分離粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色固體之3-(6-(4-((6-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.045 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.20, 17.80 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.24-4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (d, J= 12.40 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 6H), 3.23(br, 1H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), δ 2.30-2.28(m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.74 (d, J= 11.60 Hz, 1H), 1.27-1.24 (m, 4H), 0.73-0.72 (m, 1H), 0.56-0.55 (m, 2H), 0.37-0.36 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 866.43 [M-H] -。 實例 46 ： 3-(7-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 132a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，4.0 mmol)於1,4-二噁烷(32.0 mL)及水(8.0 mL)中之攪拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(1.48 g，4.80 mmol)。將反應用氮氣吹掃20分鐘。添加碳酸銫(3.91 g，12.01 mmol)、XantPhos (0.92 g，1.60 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.73 g，0.80mmol)。將反應在100℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，將反應用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(22%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(2.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 603.62 [M+H] +。 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -7-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑鹽酸鹽之製備。
將4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(2.0 g，3.31 mmol)於DCM (20 ml)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (10 ml)，且將反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空下蒸發以獲得粗產物。粗產物使用二乙醚(3.5 ml)碾磨且在真空下乾燥，以獲得呈黃色膠狀物之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(1.3 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 503.60 [M+H]+。 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(1.3 g，2.41 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，2.89 mmol)於THF (26 ml)中之溶液中添加NaCNBH 3(0.45 g，7.24 mmol)及Ti(OCH(CH3) 2) 4(1.3 mL)。將反應在80℃下加熱4小時。反應用水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(15 mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(18%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 700.82 [M+H] +。 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.3 g，0.42 mmol)於THF (12 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(50%濕式) (0.3 g)。將反應置於H 2氛圍(15 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用於乙酸乙酯中之30% THF (15 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。將粗產物用二乙醚碾磨，以得到呈灰白色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.21 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 524.66 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(1-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.21 g，0.40 mmol)於1,4-二噁烷(2.1 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (1.05 mL)，且將反應混合物在攪拌下歷時2小時溫熱至室溫。將反應混合物在真空下濃縮以分離粗產物。粗產物使用二乙醚(3 mL)碾磨，以獲得3-(1-甲基-7-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.16 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 424.59 [M+H] +。 3-(7-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.15 g，0.32 mmol)於DMSO (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.076 g，0.16 mmol)及DIPEA (0.3 mL，1.63 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱5小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.028 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.88 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.25(d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.45-4.33 (m, 5H), 4.14 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 5H), 1.86-1.69 (m, 8H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.03-1.00 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 855.56 [M+H] +。 實例 47 ： 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 391a) 4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(191 mg，674 μmol)、3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-甲酸(176 mg，613 μmol)及NMI (106 mg，103 μL，1.29 mmol)於DMA (3.00 mL)中之混合物用 N, N, N’, N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽(206 mg，735 μmol)處理。將反應混合物攪拌3小時，隨後過濾且藉由逆相層析(10-60% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(282 mg，0.49 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 553.5 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(280 mg，507 μmol)及DCM (2.00 mL)之混合物用DCM (2.00 mL)及TFA (2.00 mL，26.0 mmol)之混合物處理且在室溫下攪拌16小時。在 真空下移除揮發物，且將殘餘物懸浮於DCM中且在真空下再次濃縮(2x)，以得到呈TFA鹽之3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(287 mg，507 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 453.4 [M+H] +。 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(50.0 mg，107 μmol)、3-(1-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(72.5 mg，160 μmol)及DIEA (93.0 μL，534 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達17小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC (10-59-100% MeCN/水具有0.1%甲酸)純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-carbonyl)-1-methyl-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(38.0 mg，43 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.59 – 4.30 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.26 – 3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.83 – 2.60 (m, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.44 – 2.26 (m, 4H), 2.23 – 2.07 (m, 4H), 1.82 (br s, 2H), 1.62 (br s, 1H), 1.37 – 1.27 (m, 1H), 1.27 – 1.20 (m, 1H), 1.18 – 1.00 (m, 2H), 0.77 – 0.63 (m, 1H), 0.57 – 0.46 (m, 2H), 0.34 (q, J= 6.4 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 884.6 [M+H] +。 實例 48 ： 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 392a) 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(191 mg，674 μmol)、3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-甲酸(176 mg，613 μmol)及N-甲基咪唑(106 mg，103 μL，1.29 mmol)於DMA (3.00 mL)中之混合物用 N, N, N’, N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽(206 mg，735 μmol)處理。將反應混合物在攪拌3小時。反應混合物用DMSO稀釋且過濾。粗溶液用逆相層析純化(15-70% MeCN/水[具有0.1%甲酸])，以得到4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(232 mg，420 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 553.5 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -6-(4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(230 mg，416 μmol)及DCM (2.00 mL)之混合物用DCM (2.00 mL)及TFA (2.00 mL，26.0 mmol)之混合物處理且在室溫下攪拌16小時。在真空下移除揮發物，且將殘餘物懸浮於DCM中且在真空下濃縮(2x)，以得到呈TFA鹽之3-(1-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(236 mg，416 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 453.3 [M+H]+。 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(50.0 mg，107 μmol)、3-(1-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(72.5 mg，160 μmol)及DIEA (93.0 μL，534 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達17小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型 HPLC (10-73-100% MeCN/水具有0.1%甲酸)純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(37.4 mg，42 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 – 7.69 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.54 – 4.28 (m, 5H), 4.02 (s, 3H), 3.72 – 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 – 3.14 (m, 1H), 2.75 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 2.69 – 2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.45 – 2.25 (m, 4H), 2.24 – 2.08 (m, 2H), 1.79 – 1.64 (m, 3H), 1.38 – 1.15 (m, 1H), 1.00 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 0.79 – 0.64 (m, 1H), 0.51 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 0.34 (q, J= 6.6 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 884.6 [M+H] +。 實例 49 ： 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 393a) 4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(191 mg，674 μmol)、3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-甲酸(176 mg，613 μmol)及N-甲基咪唑(103 μL，1.29 mmol)於DMA (3.00 mL)中之混合物用 N, N, N’, N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽(206 mg，735 μmol)處理。將反應混合物攪拌3小時，用DMSO稀釋，過濾且藉由逆相層析(20-70% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到呈米色固體之4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(251 mg，454 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 553.5 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(249 mg，451 μmol)及DCM (2.00 mL)之混合物用DCM (2.00 mL)及TFA (2.00 mL，26.0 mmol)之混合物處理且在室溫下攪拌16小時。在真空下移除揮發物，且將殘餘物懸浮於DCM中且在真空下再次濃縮(2x)，以得到呈TFA鹽之3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(255 mg，451 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 453.4 [M+H] +。 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(50.0 mg，107 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(72.5 mg，160 μmol)及DIEA (69.0 mg，93.0 μL，5.00 當量，534 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達17小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型 HPLC (10-28-36-100% MeCN/水具有0.1%甲酸)純化，以得到呈淺米色固體之3-(7-(4-((4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(42.2 mg，47 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 13.6, 7.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.61 (t, J= 14.5 Hz, 1H), 4.52 – 4.27 (m, 3H), 3.89 (d, J= 24.6 Hz, 3H), 3.56 (s, 6H), 3.27 – 3.09 (m, 2H), 3.00 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.33 (d, J= 6.2 Hz, 4H), 2.17 (s, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.31 (t, J= 17.3 Hz, 1H), 1.20 – 1.04 (m, 1H), 0.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 0.50 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 0.34 (d, J= 5.3 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 884.6 [M+H] +。 實例 50 ： 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 394a) 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(191 mg，674 μmol)、3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-甲酸(176 mg，613 μmol)及N-甲基咪唑(103 μL，1.29 mmol)於DMA (3.00 mL)中之混合物用 N, N, N’, N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽(206 mg，735 μmol)處理。將反應混合物攪拌3小時，用DMSO稀釋，過濾且藉由逆相層析(20-55% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(332 mg，601 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 553.5 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(330 mg，597 μmol)及DCM (2.00 mL)之混合物用DCM (2.00 mL)及TFA (2.00 mL，26.0 mmol)之混合物處理且在室溫下攪拌16小時。在真空下移除揮發物，且將殘餘物懸浮於DCM中且在真空下再次濃縮(2x)，以得到呈TFA鹽之3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(338 mg，597 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 453.4 [M+H] +。 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(50.0 mg，107 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(72.5 mg，160 μmol)及DIEA (93.0 μL，534 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達17小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型 HPLC (10-28-33-100% MeCN/水具有0.1%甲酸)純化，以得到3-(7-(4-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(46.5 mg，52 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.91 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.11 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.60 – 4.19 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.83 – 3.74 (m, 1H), 3.74 – 3.64 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 – 3.14 (m, 2H), 2.76 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.45 – 2.28 (m, 4H), 2.26 – 2.18 (m, 2H), 2.15 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 1.83 – 1.62 (m, 3H), 1.39 – 1.26 (m, 1H), 1.09 – 0.92 (m, 2H), 0.70 (q, J= 5.7 Hz, 1H), 0.55 – 0.45 (m, 2H), 0.34 (q, J= 6.2 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 884.6 [M+H] +。 實例 51 ： 3-(7-(4-((( S)-4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 426a) ( S)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向含有癸硼烷(14) (13.9 mg，114 μmol)之一打蘭小瓶中裝入( S)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(106 mg，418 μmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(94.0 mg，380 μmol) 添加攪拌棒，接著添加MeOH (2.00 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後藉由添加0.5M HCl (1.0 mL)淬滅。水層用DCM (3x)萃取，將有機層在減壓下濃縮，且殘餘物藉由管柱層析(0-100% (3:1乙酸乙酯/EtOH)/庚烷)純化，以得到( S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(160 mg，330 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 486.3 [M+H] +。 ( S)-4-( 哌啶 -4- 基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向含有( S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(157.3 mg，324.0 μmol)之20 mL小瓶中添加異丙醇(3.00 mL)及乙酸乙酯(1.50 mL)。將溶液用N 2噴射5分鐘，隨後用碳載Pd(OH) 2(20% wt，100.0 mg，142.4 μmol)處理。隨後將混合物用H 2噴射5分鐘，然後在H 2氣球下攪拌20小時。將反應混合物用N 2噴射，通過矽藻土過濾且用乙酸乙酯、甲醇及DCM (各自20 mL)沖洗。在真空下濃縮濾液以得到粗殘餘物，將其溶解於DMSO中且藉由逆相層析(10-100% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到( S)-4-(哌啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(88.0 mg，250 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 352.3 [M+H] +。 ( S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將( S)-4-(哌啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(85.9 mg，244 μmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(147 mg，293 μmol)及RuPhos-Pd-G3 (15.2 mg，18.2 μmol)於THF (1.50 mL)中之混合物用N 2噴射5分鐘。添加 三級丁醇鉀溶液(1.00M於THF中，709 μL，709 μmol)且將反應混合物溫熱至80℃達3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用甲酸(55.3 μL，1.47 mmol)處理，且藉由管柱層析(0-100% (3:1乙酸乙酯/EtOH)/庚烷)純化，以得到( S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(116 mg，0.150 mmol)。 (3 S)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將( S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(116 mg，150 μmol)於乙酸乙酯(1.00 mL)、DMF (1.00 mL)及IPA (1.00 mL)中之溶液用N 2噴射5分鐘，用Pd/C (10% wt，46.0 mg，43.2 μmol)處理，且隨後用H 2噴射5分鐘。隨後將反應混合物在50℃及H 2氛圍下攪拌20小時，冷卻至室溫，用N 2噴射五分鐘，裝入Pd/C (10% wt，96.0 mg，90.2 μmol)，用H 2噴射五分鐘且在H 2氛圍下溫熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土(使用DCM，隨後使用MeOH，接著使用乙酸乙酯)過濾，在減壓下濃縮，溶解於DMSO中，過濾，隨後藉由製備型 HPLC (50-100% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到(3 S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(73.0 mg，123 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 593.8 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-((( S)-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(3 S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(68.7 mg，116 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液用TFA (1.00 mL，13.0 mmol)及DCM (1.00 mL)之1:1溶液處理且將反應混合物攪拌3小時。在減壓下移除揮發物，將殘餘物懸浮於DCM中，且在減壓下移除揮發物(2x)，以得到3-(1-甲基-7-(4-((( S)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮雙三氟乙酸鹽(91.8 mg，0.11 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 493.6 [M+H] +。 3-(7-(4-((( S)-4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(69.4 mg，148 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-((( S)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮雙三氟乙酸鹽(39.5 mg，65.1 μmol)及DIEA (45.4 μL，261 μmol)於DMSO (0.700 mL)中之溶液溫熱至80℃達18小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型 HPLC (39-100% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到3-(7-(4-((( S)-4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(31.4 mg，34 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.05 – 6.96 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.53 – 4.35 (m, 2H), 4.33 (dd, J= 9.5, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.99 – 3.84 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.28 – 3.18 (m, 6H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.79 – 2.56 (m, 6H), 2.38 – 2.25 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 1H), 1.86 (t, J= 13.8 Hz, 2H), 1.75 – 1.60 (m, 1H), 1.47 – 1.25 (m, 3H), 0.76 – 0.65 (m, 1H), 0.58 – 0.46 (m, 2H), 0.43 – 0.27 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 924.5 [M+H] +。 實例 52 ： 4-(3-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吖呾 -1- 基 )-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 化合物 433a) 4-((1-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 吖呾 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(吖呾-3-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯鹽酸鹽(80.0 mg，275 μmol)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(86.0 mg，311 μmol)及DIEA (144 μL，825 μmol)於DMSO (1.80 mL)中之混合物溫熱至100℃達24小時，隨後冷卻至室溫。反應混合物藉由管柱層析(0-100% (3:1乙酸乙酯/EtOH)/庚烷)直接純化，以得到4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)吖呾-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(139 mg，0.27 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 511.6 [M+H] +。 2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-4-(3-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 吖呾 -1- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮之製備
將4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)吖呾-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(146 mg，286 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液用TFA (1.00 mL，13.0 mmol)及DCM (1.00 mL)之1:1溶液處理且將反應混合物攪拌18小時。在真空下移除揮發物，將殘餘物溶解於DCM中且在減壓下濃縮(3x)，以得到呈黃色固體(TFA鹽)之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(哌啶-4-基甲基)吖呾-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(179 mg，280 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 411.4 [M+H] +。 4-(3-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吖呾 -1- 基 )-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(95.3 mg，203 μmol)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(哌啶-4-基甲基)吖呾-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮TFA (64.4 mg，101 μmol)及DIEA (87.8 μL，504 μmol)於DMSO (0.700 mL)中之溶液溫熱至80℃達19小時，隨後冷卻至室溫。反應混合物用甲酸處理，過濾且藉由製備型 HPLC (10-100% MeCN/水[具有0.1%乙酸])純化，以得到呈黃色固體之4-(3-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吖呾-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(24.7 mg，29 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.96 (dd, J= 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.48 – 4.30 (m, 3H), 4.30 – 4.19 (m, 3H), 3.69 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.20 – 3.09 (m, 2H), 2.87 – 2.73 (m, 1H), 2.72 – 2.59 (m, 3H), 2.55 – 2.50 (m, 1H), 2.50 – 2.47 (m, 2H), 1.96 – 1.87 (m, 1H), 1.54 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.50 – 1.37 (m, 1H), 1.31 – 1.19 (m, 1H), 1.06 – 0.91 (m, 2H), 0.73 – 0.58 (m, 1H), 0.51 – 0.39 (m, 2H), 0.33 – 0.22 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 842.5 [M+H] +。 實例 53 ： 3-(7-(4-((( R)-4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 426b) 3-(7-(4-((( R)-4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
以與針對 化合物 426a所描述之方式類似的方式製備此化合物，以得到呈白色固體之3-(7-(4-((( R)-4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(33.4 mg，36 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 6.2, 2.8 Hz, 1H), 7.09 – 6.93 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 2H), 4.33 (dd, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.54 – 3.43 (m, 3H), 3.28 – 3.16 (m, 4H), 2.99 – 2.86 (m, 1H), 2.80 – 2.59 (m, 8H), 2.37 – 2.26 (m, 1H), 2.16 (dd, J= 13.2, 5.8 Hz, 1H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.74 – 1.58 (m, 1H), 1.44 – 1.27 (m, 2H), 0.76 – 0.66 (m, 1H), 0.58 – 0.46 (m, 2H), 0.35 (q, J= 6.0 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 924.5 [M+H] +。 實例 54 ： 3-(6-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 456a) 3-(6-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7 H)-酮(46.0 mg，98.2 μmol)及3-(1-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(44.7 mg，118 μmol)於DMSO (0.700 mL)中之混合物用DIEA (68.4 μL，393 μmol)處理，且溫熱至80℃達19小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型 HPLC (27-57-59-100% MeCN/水[具有0.1%甲酸])純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(62.5 mg，77 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.81 – 4.66 (m, 1H), 4.48 – 4.32 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.15 – 3.98 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.50 – 3.40 (m, 2H), 3.27 – 3.14 (m, 2H), 2.71 – 2.57 (m, 2H), 2.37 – 2.23 (m, 1H), 2.20 – 2.12 (m, 1H), 2.05 – 1.92 (m, 2H), 1.70 – 1.55 (m, 2H), 1.40 – 1.25 (m, 1H), 0.74 – 0.61 (m, 1H), 0.55 – 0.43 (m, 2H), 0.40 – 0.29 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 774.3 [M+H] +。 實例 55 ： 3-(7-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 457a) 3-(7-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
以與針對 化合物 456a所描述之方式類似的方式製備此化合物，以得到呈白色固體之3-(7-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(16.8 mg，21 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.54 – 4.35 (m, 1H), 4.35 – 4.28 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 – 3.84 (m, 2H), 3.69 – 3.59 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.27 – 3.11 (m, 2H), 2.71 – 2.58 (m, 2H), 2.40 – 2.25 (m, 1H), 2.20 – 2.11 (m, 1H), 2.05 – 1.94 (m, 2H), 1.84 – 1.68 (m, 2H), 1.38 – 1.24 (m, 1H), 0.75 – 0.59 (m, 1H), 0.58 – 0.41 (m, 2H), 0.40 – 0.26 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 774.3 [M+H] +。 實例 56 ： 3-(7-(4-(1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 425a) 3-(7-(4-(1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在配備有攪拌棒之小瓶中，將( S)-10-((5-氯-2-氟吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7 H)-酮(90.2 mg，200 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-甲酸(96.9 mg，0.200 mmol)及DIPEA (174 μL，1.00 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液在110℃下在加熱反應組中攪拌隔夜。將反應混合物通過0.45 μm疏水性PTFE針筒過濾器過濾。濾液藉由使用10-100% MeCN (具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)之梯度的製備型HPLC純化。蒸發且凍乾含有所需產物之級分，以得到呈白色固體之3-(7-(4-(1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(23.0 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 – 7.35 (m, 3H), 7.03 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.44 (dd, J= 15.1, 5.7 Hz, 1H), 4.35 (dt, J= 9.9, 5.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.21 (dt, J= 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.96 – 2.73 (m, 3H), 2.73 – 2.59 (m, 2H), 2.41 – 2.26 (m, 1H), 2.16 (dd, J= 12.9, 6.1 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 1.38 – 1.19 (m, 1H), 0.78 – 0.63 (m, 1H), 0.51 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 0.30 (q, J= 5.6 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.1 [M+H] +。 實例 57 ： 3-(7-(1-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 461a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2 H)- 甲酸 三級丁酯之製備
在配備有攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中，將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸 三級丁酯(1.55 g，5.00 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1 H-吲唑(2.50 g，5.00 mmol)及碳酸銫(4.89 g，15.0 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(5.0 mL)中之混合物用Xantphos (289 mg，500 μmol)及Pd 2(dba) 3(229 mg，250 μmol)處理。將反應混合物在100℃及氮氣氛圍下在加熱反應組中攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用20-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度的急速層析純化。蒸發級分，以得到呈黃色泡沫狀之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸 三級丁酯(2.70 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 603.3 [M+H] +。 4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸 三級丁酯(2.70 g，4.48 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中用碳載Pd(OH) 2(786 mg，20 wt%，1.12 mmol)處理。將氫氣(氣球)鼓泡通過溶液幾分鐘，且將反應混合物在氫氣氛圍及50℃下在加熱反應組中攪拌24小時。將反應混合物自熱源移出且通過矽藻土過濾。將濾液溶於DMSO中且通過0.45 μm親水性PTFE針筒過濾器過濾。濾液藉由使用10-100% MeCN (具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)之梯度的逆相管柱層析純化。蒸發級分以得到4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.946 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 427.3 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-( 哌啶 -4- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.946 g，2.22 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之懸浮液用HCl (4M於二噁烷中，5.54 mL，22.2 mmol)處理且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-(1-甲基-7-(哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-2 HCl (899 mg)，其不經純化即使用。 LC-MS (ESI): m/z = 327.1 [M+H] +。 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(1-甲基-7-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-2 HCl (639 mg，98 wt%，1.57 mmol)、DIPEA (546 μL，3.14 mmol)及4-氟-4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(363 mg，1.57 mmol)於THF (20 mL)中之混合物用乙酸(269 μL，4.70 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(499 mg，2.35 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DMSO中且通過0.45 μm親水性PTFE過濾器過濾。濾液藉由使用10-100% MeCN (具有0.1%乙酸)/水(具有0.1%乙酸)之梯度的製備型HPLC歷經兩次注射純化。蒸發含有產物之級分，以得到呈淺黃色泡沫狀之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.299 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 542.3 [M+H] +。 3-(7-(1-((4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.299 g，552 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液用TFA (851 μL，11.0 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶於甲醇中，隨後在減壓下再次濃縮，以得到呈淺橙色半固體之3-(7-(1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮TFA鹽(306 mg)，其不需進一步純化即使用。 LC-MS (ESI): m/z = 442.3 [M+H] +。 3-(7-(1-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7 H)-酮(129 mg，275 μmol)、3-(7-(1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮TFA鹽(153 mg，275 μmol)及DIPEA (240 μL，1.38 mmol)於DMSO (1.8 mL)中之混合物在80℃下在加熱反應組中攪拌隔夜。將反應混合物通過0.45 μm親水性PTFE過濾器過濾。濾液藉由使用20-100% MeCN (具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)之梯度的製備型HPLC純化。蒸發且凍乾含有產物之級分，以得到呈灰白色固體之3-(7-(1-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(121.6 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.50 – 4.38 (m, 1H), 4.34 (dd, J= 9.7, 5.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.24 – 3.13 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.68 – 2.59 (m, 1H), 2.34 (dp, J= 14.1, 4.9 Hz, 2H), 2.22 – 2.09 (m, 1H), 1.96 – 1.53 (m, 7H), 1.35 (dd, J= 10.9, 6.0 Hz, 1H), 0.70 (q, J= 5.6 Hz, 1H), 0.58 – 0.47 (m, 2H), 0.35 (q, J= 5.6 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 873.5 [M+H] +。 實例 58 ： 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 472a) 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在室溫下，將THF (20 mL)及DMF (3.0 mL)添加至含有4-氟-4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(927 mg，4.01 mmol)、3-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-2 HCl (800 mg，2.00 mmol，使用 例如國際公開案第WO2022235945號中所公開之方法製備)及乙酸鉀(590 mg，6.01 mmol)之燒瓶中且攪拌30分鐘。隨後，以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(637 mg，3.01 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取3次。合併的有機物用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用40-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度持續13.5分鐘的急速管柱層析純化，隨後用3:1乙酸乙酯:EtOH溶離。蒸發級分以得到呈無色油狀物之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.573 g)，其分解成白色固體。 LC-MS (ESI): m/z = 542.4 [M+H] +。 3-(6-(1-((4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.573 g，1.06 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液用三氟乙酸(1.63 mL，21.2 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶於甲醇中，且在減壓下再次濃縮，以得到呈橙色油狀物之3-(6-(1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-TFA (820 mg)，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (ESI): m/z = 442.3 [M+H] +。 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在配備有攪拌棒之小瓶中，將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7 H)-酮(124 mg，265 μmol)、3-(6-(1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-TFA (210 mg，70 wt%，265 μmol)及DIPEA (230 μL，1.32 mmol)於DMSO (2.65 mL)中之混合物在80℃下在加熱反應組中攪拌隔夜。將反應混合物通過0.45 μm親水性PTFE針筒過濾器過濾。濾液藉由使用10-100% MeCN (具有0.1%乙酸)/水(具有0.1%乙酸)之梯度的製備型HPLC純化。蒸發且凍乾含有產物之級分，以得到呈粉色固體之3-(6-(1-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(119.2 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.25 – 8.18 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.32 – 6.09 (m, 1H), 4.54 – 4.29 (m, 3H), 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.26 – 3.11 (m, 3H), 3.00 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.55 (m, 2H), 2.42 – 2.30 (m, 1H), 2.27 – 2.11 (m, 3H), 1.88 – 1.56 (m, 7H), 1.34 (p, J= 6.1 Hz, 1H), 0.71 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 0.57 – 0.46 (m, 2H), 0.35 (q, J= 6.2 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 873.5 [M+H] +。 實例 59 ： 3-(6-(1-((1-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 474a) 3-(6-(1-((1-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7 H)-酮(114 mg，1 當量，252 μmol)、3-(6-(1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮TFA (200 mg，70 wt%，252 μmol)、氟化銫(38.3 mg，252 μmol)及DIPEA (163 mg，219 μL，1.26 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物在110℃下在加熱反應組中攪拌隔夜。將反應混合物自熱源移出且通過0.45 μm親水性PTFE針筒過濾器過濾。濾液藉由使用10-100% MeCN (具有0.1%乙酸)/水(具有0.1%乙酸)之梯度、隨後10-100% MeCN (具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)之梯度的製備型HPLC純化。產物藉由使用10-100% MeCN (具有0.1% TFA)/水(具有0.1% TFA)之梯度的製備型HPLC再純化。蒸發且凍乾含有產物之級分，以得到呈白色固體之3-(6-(1-((1-(4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮TFA (41.7 mg，16%，93%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.34 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.54 – 4.40 (m, 1H), 4.39 – 4.21 (m, 3H), 3.98 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 3.64 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.34 – 3.15 (m, 5H), 2.96 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 2.76 – 2.56 (m, 2H), 2.42 – 2.28 (m, 1H), 2.21 – 2.08 (m, 2H), 2.08 – 1.90 (m, 4H), 1.78 (dd, J= 35.4, 12.8 Hz, 2H), 1.32 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 0.72 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 0.59 – 0.47 (m, 2H), 0.35 (q, J= 5.9 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 857.5 [M+H] +。 實例 60. 3-(6-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 416a) 9-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.0 mmol)及9-(哌啶-4-基甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(1.40 g，4.0 mmol，使用 例如國際申請案第WO2022228547號中所公開之方法製備)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.95 g，6.0 mmol)。將反應用氬氣除氣10分鐘。添加RuPhos (0.09 g，0.20 mmol)及RuPhos-PdG3 (0.08 g，0.10 mmol)，且將反應除氣5分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾。濃縮濾液以分離粗產物。粗產物藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之9-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 771.83 [M+H] +。 9-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯 之製備
在室溫下，向9-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.7 g，0.90 mmol)於THF (28 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.7 g)。將反應置於氫氣壓力(60 psi)下且在室溫下攪拌8小時。將反應混合物通過矽藻土過濾。將矽藻土用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮以分離粗產物。粗產物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之9-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 593.67 [M+H] +。 3-(6-(4-((3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將9-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.6 g，1.01 mmol)於DCM (12 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TFA (6 mL)且將反應混合物在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以分離粗產物。粗產物用二乙醚(20 mL)碾磨，以得到呈棕色固體之3-(6-(4-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.44 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 493.37 [M+H] +。 3-(6-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(6-(4-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.22 g，0.44 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.17 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.8 mL，3.57 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌4小時。將溶劑在真空下移除以分離粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(15.6 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.60-4.30 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.70 (m 2H), 3.55 (s, 7H), 2.80-2.68 (m, 5H), 2.59-2.55 (m, 5H), 2.16-2.14 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.52-1.20 (m, 12H), 0.85-0.72 (m, 1H), 0.63-0.51 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 924.55 [M+H] +。 實例 61. 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 453a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.60 g，1.20 mmol)及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g，3.00 mmol)於1,4-二噁烷(18.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.17 g，3.60 mmol)。將反應用氬氣除氣15分鐘。添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.06 g，0.06 mmol)且將反應在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用10% MeOH:DCM (200 mL)洗滌，且濃縮濾液以獲得粗產物。粗物質藉由急速層析(10-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.38 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 606.65 [M+H]+。 4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.38 g，0.62 mmol)於THF (23.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.38 g，100% w/w)。將反應置於氫氣氛圍(85 psi)下且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用THF (30 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌且濃縮濾液，以得到呈黑色固體之4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.31 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 428.51 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.31 g，0.72 mmol)於DCM (6.2 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TFA (3.1 mL)且將反應混合物在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 10 mL)共蒸餾以獲得粗產物。粗產物用二乙醚(2 x 10 mL)碾磨，以得到呈棕色半固體(0.38 g，呈TFA鹽)之3-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮。 LC-MS (ESI): m/z=328.48 [M+H]+。 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向(S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(0.20 g，0.36 mmol)及3-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.14 g，0.44 mmol)於DCM (12.0 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.0 mL)。將反應在40℃下加熱1小時。將反應冷卻至0℃且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.23 g，1.10 mmol)。將反應混合物歷時4小時溫熱至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化來純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.038 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.98 (t, J= 13.60 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.11-2.86 (m, 6H), 2.71-2.60 (m, 6H), 2.33-2.17 (m, 5H), 1.72 (d, J= 10.80 Hz, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.07-1.04 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 1H), 0.51-0.49 (m, 2H), 0.35-0.28 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 855.48 [M+H]+。 實例 62. 3-(7-((1r,5s)-8-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 444a) (1s,5r)-3-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 烯 -8- 甲酸 三級丁酯 之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.20 g，2.40 mmol)及3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.96 g，2.88 mmol)於1,4-二噁烷(9.6 mL)及水(2.4 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(0.76 g，7.20 mmol)。將反應用N 2吹掃10分鐘，添加Pd(dppf)Cl 2(0.18 g，0.24 mmol)，且將所得反應混合物在100℃下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用於DCM中之10% MeOH (100 mL)洗滌。濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物藉由急速管柱(10-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(1s,5r)-3-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸 三級丁酯(1.02 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 629.58 [M+H] +。 5-(7-((1s,5r)-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 烯 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6-( 苄氧基 ) 吡啶 -2- 醇 之製備
在0℃下，向(1s,5r)-3-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.60 mmol)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4M HCl (10.0 mL)。將反應在攪拌下歷時16小時溫熱至室溫。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物。將粗產物用二乙醚碾磨，以得到呈灰白色固體之5-(7-((1s,5r)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-6-(苄氧基)吡啶-2-醇(0.85 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.29 [M+H] +。 4-(((1s,5r)-3-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 氰基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 烯 -8- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向5-(7-((1s,5r)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-6-(苄氧基)吡啶-2-醇(0.70 g，1.60 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.02 g，4.80 mmol)於DCM (14.0 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.10 mL，7.98 mmol)。將反應在40℃下攪拌2小時。冷卻至0℃後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.67 g，3.19 mmol)，且將反應混合物在攪拌下歷時4小時溫熱至室溫。反應混合物用NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅且用DCM (2 x 50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物。將粗物質用二乙醚碾磨，以得到呈灰白色固體之4-(((1s,5r)-3-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.52 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 636.48 [M+H] +。 4-(((1r,5s)-3-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(((1s,5r)-3-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.10 g，1.73 mmol)於THF (66.0 mL)及乙酸(0.1 mL，1.73 mmol)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.65 g，150% w/w)。將反應在室溫下置於氫氣氛圍(80 psi)下且攪拌16小時。反應混合物用THF (50 mL)稀釋，且通過矽藻土過濾。矽藻土用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌。濃縮濾液且乾燥，以獲得呈淺黃色半固體之4-(((1r,5s)-3-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.65 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 550.46 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-((1r,5s)-8-( 哌啶 -4- 基甲基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
在0℃下，向4-(((1r,5s)-3-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.61 g，1.11 mmol)於DCM (12.2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (6.1 mL)。將反應混合物在攪拌下歷時3小時溫熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 10 mL)共蒸餾以獲得粗產物。將粗產物用二乙醚碾磨，以獲得呈淡棕色膠狀固體之3-(1-甲基-7-((1r,5s)-8-(哌啶-4-基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.51 g (TFA鹽))。 LC-MS (ESI): m/z = 450.31 [M+H] +。 3-(7-((1r,5s)-8-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(1-甲基-7-((1r,5s)-8-(哌啶-4-基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.33 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.5 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)甲基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.13 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌16小時。將溶劑在真空下移除以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((1r,5s)-8-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.015 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.20, 17.00 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.46-4.32 (m, 5H), 4.15 (s, 3H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.37-3.28 (m, 3H), 2.81 (t, J= 12.00 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.89-1.53 (m, 4H),1.49 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 1.39-1.33 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 1H), 0.50-0.51 (m, 3H), 0.35-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 879.54 [M-H] -。 實例 63 ： 3-(7-(5-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 八氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 418a) 2-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 八氫 -5H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.0 mmol)、八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸 三級丁酯(0.45 g，2.0 mmol)及碳酸銫(1.95 g，6.0 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘。隨後添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.97 g，0.1 mmol)，且將反應混合物再次除氣5 min。隨後將反應混合物在80℃下加熱16 h。此後，反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空下乾燥以得到粗產物，隨後將其藉由管柱層析(SiO 2；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之2-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI): m/z= 646.97 [M+H] + 2-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 八氫 -5H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲酸 三級丁酯之製備
向2-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.54 mmol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.0 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌6 h。一旦完成，則將反應混合物通過矽藻土床過濾，將其用THF洗滌且濃縮。粗殘餘物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸 三級丁酯(0.70 g)，其不經純化即直接用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 468.30 [M+H] +。 3-(1- 較佳 -7-( 八氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸 三級丁酯(0.70 g，1.49 mmol)於DCM (14 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。隨後添加TFA (7.0 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。一旦完成，則將反應混合物濃縮成殘餘物，將其用正戊烷洗滌以得到呈棕色膠狀固體之粗3-(1-甲基-7-(八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 368.22 [M+H] + 3-(7-(5-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 八氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.68 mmol)及( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.25 g，0.54 mmol)於DMSO中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.70 g，5.44 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。一旦完成，則將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。過濾所得沉澱物且乾燥以獲得殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色固體之3-(7-(5-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.132 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 799.49 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.77 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.18-6.15 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 3H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 4H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 3H), 0.72-0.60 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.40-0.25 (m, 1H)。 實例 64 ： 3-(6-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 381b) (S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)於二噁烷(12.0 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.78 g，5.99 mmol)及NaOtBu (0.58 g，5.99 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣5分鐘。隨後添加Brettphos PdG3 (0.09 g，0.10 mmol)，且將反應混合物在100℃下加熱18 h。一旦完成，則將反應混合物用水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。合併分離的有機層且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速管柱層析(3%甲醇/DCM作為溶離液)純化，以獲得呈棕色半固體之(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.96 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.83 [M+H] +。 (3S)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.96 g，1.35 mmol)於THF (38 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2/C (0.96 g，1.35 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。一旦完成，則將反應混合物用DCM (10 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用20% THF: DCM (200 mL)洗滌。收集濾液且在真空下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之粗(3S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.96 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 539.83 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-(((S)-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.80 g，1.49 mmol)於DCM (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (8.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。一旦完成，則在真空下濃縮反應混合物以獲得殘餘物。隨後將此殘餘物用石油醚(3 × 10 mL)濕磨且乾燥，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-6-(4-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.80 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 439.83 [M+H] +。 3-(6-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.31 g，0.70 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.16 g，0.46 mmol)於DMSO (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (6.0 mL)且在100℃下加熱16 h。一旦完成，則將反應混合物在真空下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.11 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 6.89 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.96 (d, J= 12.00 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (d, J= 12.40 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 2H), 2.08 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.24-1.21 (m, 4H), 0.95-0.93 (m, 3H), 0.72-0.71 (m, 2H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.32-0.31 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 868.44 [M-H] - 實例 65 ： 3-(6-(8-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 401a) 8-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.20 g，2.40 mmol)及2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(0.91 g，3.60 mmol)於1,4-二噁烷(24 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.34 g，7.20 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣10分鐘。隨後添加Ruphos (0.22 g，0.48 mmol)及Ruphos-PdG 3(0.10 g，0.12 mmol)，且將反應混合物在100℃下加熱12 h。一旦完成，則將反應混合物通過矽藻土床過濾且濃縮以獲得殘餘物，將其藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈淺黃色半固體之8-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 674.78 [M+H] + 8-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向8-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.48 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.0 g，100%，w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌6 h。一旦完成，則將反應混合物通過矽藻土床過濾且濃縮，以獲得呈淺棕色半固體之8-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(0.61 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 496.64 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向8-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸 三級丁酯(0.60 g，1.21 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TFA (1.80 mL)。將反應混合物在rt下攪拌3 h。一旦完成，則將反應混合物濃縮以獲得呈棕色固體之3-(1-甲基-7-(2,8-二氮雜螺[5.5]十一-2-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.53 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 396.50 [M+H] +。 3-(6-(8-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(2,8-二氮雜螺[5.5]十一-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.63 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.25 mmol)及DIPEA (1.1 mL，6.32 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。一旦完成，則將反應混合物在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到 呈淺棕色固體之3-(6-(8-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(73 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.51 [M-H] -
1 H NMR(400 MHz), DMSO- d 6 : δ 10.80 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.33-7.15 (m, 5H), 6.92-6.15 (s, 3H), 4.25-4.22 (m, 3H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.42-3.38 (br, 5H), 3.23-3.20 (br, 6H), 2.67-2.54 (m, 4H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 1H), 1.52-1.23 (m, 5H), 0.96 (d, J= 6.40 Hz, 2H), 0.68-0.49 (m, 4H)。 實例 66 ： 3-(7-(7-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 402a) 三級 丁基 -2-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸酯之製備
將2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸 三級丁酯(1.0 g，4.16 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.6 g，1.66 mmol)及 三級丁醇鈉(1.2 g，6.241 mmol) 於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣15 min。隨後添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.14 g，0.104 mmol)。將所得混合物再次除氣10分鐘且在80℃下加熱6 h。隨後將反應混合物通過矽藻土床過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之2-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸 三級丁酯(0.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 660.75 [M+H] +。 三級 丁基 -2-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸酯之製備
在室溫下，向 三級丁基-2-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯(0.5g，0.772mmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(50%w/w) (0.5 g，w/w)。將反應混合物攪拌12 h。此後，將反應物通過矽藻土床過濾，且在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之 三級丁基-2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 426.49 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(2,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向 三級丁基-2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯(0.31 g，0.745 mmol)於DCM (3.1 mL)中之溶液中逐滴添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (1.75 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗固體，將其藉由二乙醚濕磨(5 mL × 3)，以得到呈白色固體之3-(1-甲基-7-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.31 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 382.22 [M+H] +。 3-(7-(7-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.393 mmol) 於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.07 mL，3.932 mmol)。將反應混合物用氮氣除氣1 min，接著添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.092 g，0.197 mmol)。隨後攪拌反應混合物且加熱至140℃達4 h。隨後反應用水淬滅且觀測到沉澱物。藉由過濾收集沉澱物且乾燥以提供粗固體，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(7-(7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.044 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.26-6.20 (m, 1H), 4.32-4.28 (s, 3H), 3.87-3.72 (m, 6H), 3.20 (bs, 9H), 2.67 (bs, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 5H), 1.31-1.23 (m, 1H), 0.70 (bs, 1H), 0.50 (bs, 2H), 0.48 (bs, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 813.45 [M+H] +。 實例 67 ： 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 八氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 423a) 三級 丁基 -5-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 八氫 -2H- 異吲哚 -2- 甲酸酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.0 mmol)、5-胺基八氫-2H-異吲哚-2-甲酸三級丁酯(0.72 g，3.0 mmol)及碳酸銫(1.95 g，6.0 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。然後，添加RuPhos (0.09 g，0.20 mmol)及RuPhos-PdG3 (0.08 g，0.10 mmol)，並且將混合物再除氣5 min，攪拌且在80℃下加熱3 h。反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以獲得呈灰白色固體之 三級丁基-5-((3-(2,6-雙(苄基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)八氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(0.70 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 660.71 [M+H] + 三級 丁基 -5-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 八氫 -2H- 異吲哚 -2- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-5-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)八氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(0.70 g，1.06 mmol)於四氫呋喃(28.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.70 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌8 h。隨後將反應混合物通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮，用正戊烷(20 mL)洗滌且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之 三級丁基-5-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)八氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 482.31 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(( 八氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向 三級丁基-5-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)八氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(0.60 g，1.25 mmol)於DCM (12.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮，用二乙醚(30 mL)濕磨且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-((八氫-1H-異吲哚-5-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.44 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 382.48 [M+H] + 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 八氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-((八氫-1H-異吲哚-5-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.66 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.12 g，0.26 mmol)於DMSO (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.25 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱4 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到 呈棕色固體之3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]-氧氮雜卓并[2,3-c]-喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(65 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.88 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.20 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 4.40 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.45-7.4 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.58-5.56 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (d, J= 13.20 Hz, 4H), 3.45-3.44 (m, 4H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.14-2.13 (m, 2H), 2.11-1.88 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 1H), 0.70-0.69 (m, 2H), 0.51-0.50 (m, 2H), 0.35-0.33 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 813.48 [M+H] + 實例 68 ： 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 八氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 424a) 5-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 八氫 -2H- 異吲哚 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.0 mmol)及5-胺基八氫-2H-異吲哚-2-甲酸 三級丁酯(0.72 g，3.0 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.95 g，6.0 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣10分鐘。然後，添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.09 g，0.10 mmol)，並且將混合物再次除氣5 min且在80℃下攪拌3 h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾且隨後濃縮濾液以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之5-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)八氫-2H-異吲哚-2-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 660.6 [M+H] + 5-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 八氫 -2H- 異吲哚 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向5-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)八氫-2H-異吲哚-2-甲酸 三級丁酯(0.7 g，1.06 mmol)於四氫呋喃(28 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.7 g)，且將反應在室溫及氫氣壓力(60 PSI)下攪拌8 h。隨後將反應混合物通過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯洗滌且濃縮。粗殘餘物用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之5-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)八氫-2H-異吲哚-2-甲酸 三級丁酯(0.60 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 482.3 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-(( 八氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向5-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)八氫-2H-異吲哚-2-甲酸 三級丁酯(0.6 g，1.25 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TFA (6 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。隨後將反應混合物濃縮以得到粗殘餘物，將其用二乙醚濕磨(3次)、傾析且乾燥，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-7-((八氫-1H-異吲哚-5-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.44 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 382.19 [M+H] + 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 八氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-((八氫-1H-異吲哚-5-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.22 g，0.58 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.23 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.8 mL，4.61 mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌4 h。將反應混合物在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(65 mg)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 8.67-8.63 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.6-6.5 (m,1H), 6.20-6.10 (m, 1H), 4.88-4.84 (m,1H), 4.5-4.3 (m, 2H), 4.28-4.11 (m, 4H), 3.6-3.39 (m, 8H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 2H), 2.07-1.77 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 4H), 0.69 (br s, 2H)。 LC-MS (ESI):m/z = 813.4 [M+H] +。 實例 69 ： 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 406a) 7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.80 g，1.60 mmol)、 三級丁基-7-胺基-2-氮雜螺-[3.5]-壬烷-2-甲酸酯(0.58 g，2.40 mmol)及KOtBu (0.54 g，4.80 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。然後，添加Brettphos Pd G3 (0.14 g，0.16 mmol)，並且攪拌混合物且在80℃下加熱2 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400，40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.90 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 661.6 [M+2] + 7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯之製備
向7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.90 g，1.36 mmol)於THF (27.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.90 g)。將反應混合物在室溫及H 2(70psi)氛圍下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.70 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 482.57 [M+H] +。 3-(6-((2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.70 g，1.45 mmol)於DCM (14.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加TFA (7.0 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮，用二乙醚(30 mL)濕磨且在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(6-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.9 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.73-3.72 (m, 3H), 3.70-3.69 (m, 4H), 3.67-3.65 (m, 2H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 4H), 1.60 (t, J= 10.40 Hz, 2H), 1.24-1.19 (m, 3H)。 LC-MS (ESI):m/z = 382.4 [M+H] +。 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.66 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.12 g，0.26 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.9 mL，5.25 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.058 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.62-3.58 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.90 (d, J= 10.00 Hz, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 3H), 0.74-0.72 (m, 2H), 0.55-0.52 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 813.52 [M+H] + 實例 70. 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 407a) 7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.80 g，1.59 mmol)、7-胺基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(1.53 g，6.39 mmol)及碳酸銫(1.56 g，4.79 mmol )於1,4-二噁烷(16 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘 。然後 ，添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.08 g，0.08 mmol)，並且將反應混合物再除氣5 min且在100℃下攪拌16 h。隨後反應混合物用冰冷的水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥，在真空下乾燥且藉由管柱層析(SiO 2(100-200目)；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.70 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 660.75。[M+H] + 7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.70 g，1.00 mmol)於THF (28 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.70 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌8 h。隨後將反應混合物通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮，用二乙醚洗滌且乾燥，以得到呈灰白色固體之7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.60 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 482.61 [M+H] +。 3-(7-((2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.60 g，1.24 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加TFA (6 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，與甲苯共蒸餾且用二乙醚洗滌，以得到呈棕色固體之3-(7-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 382.48 [M+H] +。 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.78 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.14 g，0.31 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1 mL，6.29 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌4 h。隨後將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾，乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.080 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.52 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.16-2.15 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 4H), 1.60-1.58 (m, 2H), δ 1.34-1.32 (m, 3H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 813.52 [M+H] + 實例 71 ： 3-(7-(4-(((2S,6R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 398a) (3S,5R)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(6.0 g，27.99 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(8.30 g，33.59 mmol)於DCM (120 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(1.60 mL，27.97 mmol)。將反應攪拌3 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.86 g，55.99 mmol)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用NH 4Cl (70 mL)淬滅且用DCM (2 x 60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由急速層析(230-400矽膠；25-35% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色黏稠化合物之(3S,5R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 446.35 [M+H] +。 (3S,5R)-3,5- 二甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(3S,5R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.30 g，5.16 mmol)於THF (25 mL)中之溶液用氮氣除氣5分鐘。添加20%碳載Pd(OH) 2(1.15 g)且將反應置於氫氣氛圍(80 psi)下。將反應在室溫下攪拌16 h。反應混合物用THF (50 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。矽藻土用THF:DCM (1:1，300 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈棕色膠狀固體之(3S,5R)-3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.44 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6-D 2O-Ex): δ 3.12 (d, J= 11.60 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 5H), 1.78 (d, J= 12.40 Hz, 4H), 1.39 (s, 11H), 1.11 (q, J= 10.80 Hz, 2H), 0.98 (d, J= 6.00 Hz, 7H)。 (3S,5R)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.70 g，1.39 mmol)及(3S,5R)-3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.30 g，4.17 mmol) 於二噁烷(14 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.37 g，4.20 mmol)。將反應用氬氣除氣15分鐘。添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.06 g，0.06 mmol)且將反應在100℃下攪拌16 h。反應混合物通過矽藻土床過濾且矽藻土用乙酸乙酯(80 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮且乾燥以得到粗產物。粗產物藉由急速層析(230-400矽膠；35-45% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色黏稠化合物之(3S,5R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.50 [M+H] +。 (3S,5R)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,5R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.54 mmol)於THF (16 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.40 g)。將所得反應混合物置於氫氣氛圍(80 psi)下且在室溫下攪拌5 h。反應混合物通過矽藻土床過濾且矽藻土用THF:DCM (1:1) (80 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈棕色膠狀固體之(3S,5R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.36 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 553.51 [M+H] +。 3-(7-(4-(((2S,6R)-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(3S,5R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.68 mmol)於DCM (7 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加TFA (3.50 mL)。將反應在攪拌下歷時2 h溫熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (3 × 5 mL)共蒸餾以獲得粗產物。粗產物用正戊烷濕磨且乾燥，以得到呈棕色膠狀固體之3-(7-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.31 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 453.59 [M+H] +。 3-(7-(4-(((2S,6R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.33 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.5 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.12 mmol)。將反應在100℃下攪拌6 h。將溶劑在真空下移除以提供粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((2S,6R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.05 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 4.00 Hz, 1H), 7.00-6.99 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.52-4.30 (m, 3H), 4.23 (s, 5H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (br s, 3H), 2.67-2.60 (m, 6H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.30 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.87 (d, J= 11.60 Hz, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.35 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 1.01 (s, 6H), 0.71-0.68 (m, 1H), 0.50 (d, J= 6.00 Hz, 2H), 0.33 (t, J= 5.60 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.56 [M+H] +。 實例 72 ： 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 408a) 8-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.80 g，1.60 mmol)於二噁烷(16.0 mL)中之攪拌溶液中添加8-胺基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.61 g，2.40 mmol)及碳酸銫(1.56 g，4.80 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣5分鐘。然後，添加RuPhos (0.07 g，0.16 mmol)及RuPhos PdG3 (0.07 g，0.08 mmol)，並且攪拌混合物且在100℃下加熱18 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾，乾燥且藉由管柱層析(SiO 2，230-400，21%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之8-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[4,5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.85 g)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.86 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 9H), 6.55 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.37-6.41 (m, 2H), 5.70 (br s, 1H), 5.42 (d, J = 10.40 Hz, 4H), 4.03 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.32-3.21 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.16-1.17 (m, 2H)。 LC-MS (ESI):m/z = 674.66 [M+H] +。 8-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向8-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.85 g，1.26 mmol)於THF (102 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.85 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及H 2氛圍(80 psi)下攪拌16 h。隨後將反應混合物用DCM (10 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾，且用DCM:THF (1:1，500ml)洗滌。將收集的濾液濃縮且乾燥，以獲得呈淺棕色半固體之8-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.92 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 469.65 [M+H] +。 3-(6-((2- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向8-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸 三級丁酯(0.92 g，1.86 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮，以得到呈淺綠色半固體之3-(6-((2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.82 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 396.55 [M+H] + 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-((2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.76 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加 (S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.18 g，0.38 mmol)及DIPEA (3.0 mL，15.17 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱16 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到 呈淺棕色固體之3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.049 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 5H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 1H), 0.72-0.71 (m, 2H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.35-0.32 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 825.45 [M-H] -。 實例 73 ： 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 427a) (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1 H-吲唑(1.5 g，2.99 mmol)及哌啶-4-基甲醇(1.38 g，1.99 mmol)於二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.92 g，8.97 mmol)。將反應混合物除氣15分鐘。然後，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.14 g，0.14 mmol)且將混合物在80℃下攪拌16 h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾且濃縮濾液以得到呈棕色半固體之粗化合物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈綠色半固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲醇(1.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 535.57 [M+H] + (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲磺酸甲酯之製備
在0℃下，向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲醇(1.5 g，2.8 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.56 mL，11.23 mmol)及甲磺醯氯(0.26 mL，3.36 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌1 h。隨後反應混合物用飽和碳酸氫鈉淬滅，用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色半固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(1.50 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 613.62 [M+H] +。 4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(1.50 g，2.45 mmol)及1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.39 g，7.35 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.2 mL，24.5 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。一旦完成，將冷水添加至反應混合物中，將其攪拌5 min。將所得固體在真空下過濾且藉由急速管柱(SiO 2，100-200，10% MeOH/DCM)純化，以得到4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.83 [M+H] +。 4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g，1.11 mmol)於THF (16 mL)及乙酸(0.4 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2，水分50%濕式(1.25 g，8.9 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用DCM稀釋，通過矽藻土床過濾且用於DCM中之30% THF洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮，以提供呈淡黃色膠狀物之4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.49 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 539.41 [M+H] +。 3-(6-(4-((1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁酯(0.49 g，0.91 mmol)於DCM (9.8 mL)中之溶液中添加TFA (4.9 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。隨後將反應混合物濃縮且用二乙醚濕磨，以得到呈TFA鹽之3-(6-(4-((1,4-二氮雜環庚-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 439.35 [M+H] +。 3-(6-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-(4-((1,4-二氮雜環庚-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.085 g，0.18 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.81 mL，4.56 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌6 h。反應混合物用冰冷的水淬滅，並且過濾固體且藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.017 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80-7.77 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.32 (m, 10H), 2.67-2.51 (m, 6H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.73-1.68 (s, 7H), 1.31-1.30 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 3H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.51 (t, J= 11.20 Hz, 2H), 0.35-0.34 (m,1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.48 [M+H] +。 實例 74 ： 3-(6-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4]- 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 428a) 4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，1.0 mmol)、4-(哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，1.50 mmol)及碳酸銫(0.98 g，3.0 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。然後，添加RuPhos (0.05 g，0.01 mmol)及RuPhos-PdG3 (0.04 g，0.05 mmol)，且將混合物在80℃下加熱6 h。反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.58 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 689.74 [M+H] + 4-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之製備
向4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.48 g，0.70 mmol)及AcOH (0.48 mL)於THF (24 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.48 g)。將反應混合物在H 2(Parr-20psi)氛圍下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.35 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 511.62 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.25 g，0.49 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將 反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用二乙醚濕磨(3次)且在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-6-(3-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 411.52 [M+H] + 3-(6-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(3-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，0.98 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.18 g，0.39 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，7.80 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]-氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(47 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.88 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (d, J= 11.20 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 11.20 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 6H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 8H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 3H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.51-0.50 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 842.48 [M+H] + 實例 75 ： 3-(7-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 429a) 4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，1.0 mmol)、4-(哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.46 g，1.50 mmol)及碳酸銫(0.98 g，3.0 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。然後，添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.10 g，0.10 mmol)且將混合物在80℃下加熱6 h。反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 689.52 [M+H] + 4-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之製備
向4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.45 g，0.65 mmol)及AcOH (0.45 mL)於THF (27.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.45 g)。將反應混合物在室溫及H 2(Parr-70psi)氛圍下攪拌16 h。隨後將反應混合物通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，用正戊烷(30 mL)洗滌且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 511.66 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.30 g，0.59 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮，用二乙醚(30 mL)濕磨且在減壓下乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 411.28 [M+H] +。 3-(7-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，1.01 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.18 g，0.39 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.40 mL，7.80 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]-氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(63 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.55 (s, 8H), 3.19-3.17 (m, 3H), 2.57-2.54 (m, 8H), 2.33-2.33 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.32-1.31 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H), 0.59-0.56 (m, 2H), 0.47-0.46 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 842.44 [M+H] + 實例 76 ： 3-(6-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 430a) 4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，1.0 mmol)、4-(吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.38 g，1.50 mmol)及碳酸銫(0.98 g，3.0 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。然後，添加RuPhos (0.05 g，0.10 mmol)及RuPhos-PdG3 (0.04 g，0.05 mmol)，且將反應混合物在80℃下加熱6 h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。隨後將收集的濾液在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.58 g)。 LCMS (ESI):m/z = 675.48 [M+H] +。 4-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之製備
向4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.30 g，0.45 mmol)及AcOH (0.3 mL)於THF (30 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.30 g)。將反應混合物在室溫及H 2(70 psi)氛圍下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，用正戊烷(30 mL)洗滌且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.21 g)。 LCMS (ESI):m/z = 497.60 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.21 g，0.42 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用二乙醚(30 mL)濕磨且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(3-(哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)。 LCMS (ESI):m/z = 397.47 [M+H] +。 3-(6-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(3-(哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.63 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.12 g，0.25 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.8 mL，5.05 mmol)且加熱至100℃達2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(30 mg)。 1H NMR數據：(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 6.55 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.22-4.21 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 4H), 2.18-2.16 (m, 3H), 1.36-1.33 (m, 3H), 0.70-0.67 (m, 2H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 1H)。 LCMS (ESI):m/z = 828.42 [M+H] + 實例 77 ： 3-(7-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 431a) 4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，1.0 mmol)、4-(吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.43 g，1.70 mmol)及碳酸銫(0.98 g，3.0 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。然後，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.10 g，0.10 mmol)且將所得混合物在80℃下加熱6 h。隨後反應混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗物質，將其藉由急速矽膠管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g)。 LCMS (ESI):m/z = 675.48 [M+H] + 4-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.45 g，0.67 mmol)及AcOH (0.45 mL)於THF (45 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.45 g)。將所得混合物在室溫及H 2(70 psi)氛圍下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(400 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，將該粗產物用正戊烷(30 mL)濕磨。過濾固體且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.30 g)。 LCMS (ESI):m/z = 497.64 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.50 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2.5 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物，將其用二乙醚(30 mL)濕磨，過濾且在減壓下乾燥以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g)。LCMS (ESI): m/z = 397.27 [M+H] +。 3-(7-(3-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.76 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.14 g，0.30 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL，6.06 mmol)。攪拌所得混合物且在100℃下加熱2 h，冷卻至環境溫度且隨後藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(3-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(96 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 2.00, 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.32-4.31 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.60 (br s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 3H), 3.06-3.04 (m, 3H), 2.62-2.61 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 3H), 2.43-2.42 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。 LCMS (ESI):m/z = 828.49 [M+H] + 實例 78 ： 3-(7-(4-((7-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 434a) 9-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯之製備
向3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.0 g，4.38 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(0.97 g，3.94 mmol)於DCM (20.0 mL，20 V)中之溶液中添加乙酸(0.25 mL，4.38 mmol)。將反應混合物攪拌1 h。然後，在0℃下將其用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.85 g，8.76 mmol)處理。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。隨後反應混合物用NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅且用DCM (2 x 40 mL)萃取。合併的有機層用鹽水溶液(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色半固體之9-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.35 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 460.60 [M+H] + 9-( 哌啶 -4- 基甲基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯之製備
向9-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.30 g，2.82 mmol)於THF (78.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.65 g，50% W/W)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌5 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用200 mL THF:DCM (1:1)洗滌。濃縮濾液且乾燥以得到呈黑色半固體之9-(哌啶-4-基甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.97 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 326.24 [M+H] + 9-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.00 mmol)及9-(哌啶-4-基甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.97 g，3.00 mmol)於1,4-二噁烷(706.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.95 g，6.00 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣15分鐘，用Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.10 g，0.10 mmol)處理，且再次吹掃2分鐘。將所得反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用100 mL於DCM中之10% MeOH洗滌。濃縮濾液且藉由急速層析(230-400矽膠；35% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之產物9-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.48 g)。 LCMS (ESI):m/z = 745.87 [M+H] + 9-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯之製備
向9-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.48 g，0.64 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.50 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。隨後將反應混合物用THF (40 mL)稀釋，並且通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，100 mL)洗滌。濃縮濾液且乾燥以獲得呈黑色固體之9-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.50 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 567.68 [M+H] +。 3-(7-(4-((3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向9-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.50 g，0.88 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與DCM (2 × 10 mL)共蒸餾且用二乙醚(2 x 15 mL)濕磨，以得到呈淺黃色半固體之3-(7-(4-((3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g)。 LCMS (ESI):m/z = 467.32 [M+H] +。 3-(7-(4-((7-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-((3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.16 g，0.34 mmol)於DMSO (1.6 mL，10 V)中之溶液中添加DIPEA (1.6 mL，10 V)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)甲基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.17 mmol)。隨後將混合物在100℃下攪拌16 h。隨後濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.039 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ10.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.24 (d, J= 17.60 Hz, 1H), 4.44-4.24 (m, 7H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.37-3.23 (m, 5H), 2.69-2.62 (m, 8H), 2.33-2.14 (m, 2H), 1.89 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 1.63-1.33 (m, 4H), 0.75-0.65 (m, 1H), 0.51-0.49 (m, 2H), 0.38-0.35 (m, 1H)。 LCMS (ESI):m/z = 898.59 [M+H] + 實例 79 ： 3-(7-(4-(((1R,5S,6R)-3-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 435a) (1R,5S,6s)-6-((4-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(2.0 g。9.46 mmol)及哌嗪-1-甲酸苄酯(2.08 g，9.44 mmol)於DCE (40 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.54 mL，9.32 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，用三乙醯氧基硼氫化鈉(4.01 g，18.92 mmol)處理且在室溫下攪拌16 h。反應混合物用氯化銨溶液(70 mL)淬滅且用DCM (2 × 80 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色黏稠化合物之(1R,5S,6s)-6-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(3.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 416.32 [M+H] +。 (1R,5S,6s)-6-( 哌嗪 -1- 基甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1R,5S,6s)-6-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(3.50 g，6.76 mmol)於THF (105.0 mL，30 V)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.75 g，50% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用200 mL THF:DCM (1:1)洗滌。濃縮濾液且乾燥以得到呈淺黃色膠狀化合物之(1R,5S,6s)-6-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(2.10 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.40-3.34 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.73 (t, J= 4.80 Hz, 4H), 2.49 (s, 4H), 2.20 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 1.37-1.34 (m, 12H), 0.54-0.46 (m, 1H)。 (1R,5S,6s)-6-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.70 g，1.39 mmol)及(1R,5S,6s)-6-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(1.18 g，4.19 mmol)於1,4-二噁烷(14.0 mL，20 V)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.36 g，4.19 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣15分鐘，用Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.068 g，0.07 mmol)處理且在100℃下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用10% MeOH : DCM (250 mL)洗滌。濃縮濾液，在真空下乾燥且 藉由急速層析(230-400矽膠；30-35% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色黏稠化合物之(1R,5S,6s)-6-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(0.51 g)。 LCMS (ESI):m/z = 701.79 [M+H] + (1R,5S,6s)-6-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1R,5S,6s)-6-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(0.51 g，0.72 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.51 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌5 h。然後，將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，150 mL)洗滌。濃縮濾液且乾燥以得到呈淺棕色固體之(1R,5S,6s)-6-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(0.41 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 523.67 [M+H] + 3-(7-(4-(((1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(1R,5S,6s)-6-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯(0.41 g，0.78 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與DCM (3 × 10 mL)共蒸餾且乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.51 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 423.28 [M+H] +。 3-(7-(4-(((1R,5S,6R)-3-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.59 mmol)於DMSO (2.5 mL，10 V)及DIPEA (2.0 mL，8 V)中之溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.11 g，0.23 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((1R,5S,6R)-3-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.09 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.45-4.31 (m, 3H), 4.22 (s, 3H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.17-2.85 (m, 8H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.33 (br s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 2H), 0.77-0.63 (m, 2H), 0.53 (br s, 2H), 0.38 (br s, 1H)。 LCMS(ESI): m/z = 854.57 [M+H] +。 實例 80 ： 3-(7-(4-((4-(4,5- 二氯 -6-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 436a) (S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -10-((2,5,6- 三氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮 之製備
向(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.20 g，0.62 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加全氯嘧啶(0.08 g，0.37 mmol)及DIPEA (0.34 mL，1.86 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之(S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-10-((2,5,6-三氯嘧啶-4-基)胺基)-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮 (0.15g)。 LCMS (ESI):m/z = 502.43 [M+H] + 3-(7-(4-((4-(4,5- 二氯 -6-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-10-((2,5,6-三氯嘧啶-4-基)胺基)-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮 (0.15 g，0.29 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.07 g，0.17 mmol)及DIPEA (0.34 mL，1.86 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷洗滌，以得到3-(7-(4-((4-(4,5-二氯-6-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.005 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.88 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 4.40 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.20 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.41-4.43 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 3.57 (s, 7H), 3.27 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 6H), 2.33-2.31 (m, 6H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.31-1.21 (m, 4H), 0.52 (s, 2H), 0.34 (s, 1H)。 LCMS (ESI):m/z = 890.53 [M+H] +。 實例 81 ： 4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-2-(4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 437a) (S)-10- 胺基 -2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在0℃下，向(S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-10-硝基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.60 g，1.7 mmol，使用 例如國際申請案第WO2019197842號中所公開的方法製備)於乙醇(28 mL)中之攪拌溶液中添加Zn粉(1.30 g，19.95 mmol)及乙酸(1.14 g，19.95 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，濃縮且藉由急速層析 (230-400目矽膠及25%-27%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.470 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 322.36 [M+H] +。 (S)-2- 氯 -4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 之製備
向(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.20 g，0.62 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(0.06 g，0.37 mmol)及DIPEA (0.34 mL，1.86 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之(S)-2-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-5-甲腈 (0.12 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 459.44 [M+H] + 4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-2-(4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈之製備
向(S)-2-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-5-甲腈 (0.12 g，0.261 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.06 g，0.157 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.10 mL，0.786 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-2-(4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈(0.063 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H) 4.49-4.34 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 3.61-3.33 (m, 3H), 3.03-2.70 (m, 9H), 2.82-2.58 (m, 6H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.15-1.86 (m, 3H), 1.51 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 1H), 0.71-0.70 (m, 1H), 0.53 (s, 2H), 0.33 (bs, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 847.61 [M+H] + 實例 82 ： 3-(6-((4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 439a) 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 甲醛之製備
在-78℃下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.50 g，3.0 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(0.26 mL，2.40 mmol)、逐滴添加n-BuLi (2.5M) (1.38 mL，3.45 mmol)且添加DMF (0.46 mL，6.01 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌5-10 min。將反應混合物用氯化銨水溶液(1 M，100 mL)淬滅。將反應混合物溫熱至室溫且用 三級丁基甲基醚(3 x 100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，並且藉由管柱層析(SiO 2；100-200目，40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺黃色液體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛(0.9 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 450.24 [M+H] + 4-((1-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛(0.9 g，2.0 mmol)及4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.56 g，2.0 mmol)於THF (18.0 mL)中之溶液中添加異丙醇鈦(IV) (0.9 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。隨後在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.25 g，4.0 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌8 h。反應混合物用水(100 mL)淬滅且用DCM (2 × 100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目；80% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-((1-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.75 [M+H] + 4-((1-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.3 g，0.41 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液中添加催化量之乙酸(0.01mL)、DMF (0.01 mL)及Pd(OH) 2(0.58 g，4.18 mmol)。將反應混合物在室溫及H 2(35 psi)下攪拌8 h。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3 × 50 mL)中。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目；100% EtOAc)純化，以得到呈淺棕色半固體之4-((1-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.65 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-((4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((1-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.1 g，0.18 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在rt下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷(10 ml)濕磨，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-6-((4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.06 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.73 [M+H] +。 3-(6-((4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-((4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.06 g，0.13 mmol)於DMSO (0.6 mL)中之溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.03 g，0.07 mmol)及DIPEA (0.07 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.024 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.52 [M+H] +
1 HNMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10.80 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.00 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.32-4.34 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (s, 7H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 5H), 2.28-2.11(m, 4H), 2.10-1.91(m, 2H), 1.69-1.61(m, 2H), 1.53-1.47(m, 1H), 1.35-1.29 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 1.19-1.11(m, 2H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 1H) 實例 83 ： 3-(7-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 440a) (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，4.0 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(0.69 g，6.00 mmol)及碳酸銫(3.91 g，12.0 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，接著添加 Pd PEPPSI iHept Cl (0.19 g，0.20 mmol)。隨後攪拌所得混合物且在100℃下加熱5 h。反應混合物用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由管柱層析(SiO 2，100-200目，55% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 535.62 [M+1] + (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲磺酸甲酯之製備
將(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.80 g，1.49 mmol))於DCM (24 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加TEA (0.61 mL，4.49 mmol)及MsCl (0.30 mL，4.49 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮且用正戊烷洗滌，以得到呈橙色半固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 613.58 [M+H] +。 9-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(0.8 g，1.30 mmol)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(1.32 g，5.22 mmol)於DMSO (16 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.27 mL，13.00 mmol)且在100℃下攪拌16 h。反應混合物用冰水(50 mL)稀釋且用5% MeOH +DCM (3 x 70 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由管柱層析(52% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之9-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 771.55 [M+H] + 9-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
將9-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.5 g，0.64 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣。隨後向該溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.5 g)。將反應混合物在室溫及H 2(80 psi)下攪拌16 h。反應混合物通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮且用正戊烷洗滌，以得到呈綠色固體之9-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 593.82 [M+H] +。 3-(7-(4-((3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將9-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.67 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。隨後添加TFA (4.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，在減壓下濃縮且用二乙醚洗滌，以得到呈棕色固體之3-(7-(4-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g) LC-MS (ESI):m/z = 493.69 [M+H] +。 3-(7-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.10 g，0.20 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮 (0.04 g，0.10 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.27 mL，1.60 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.026 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 924.70 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (q, J= 2.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.35 (q, J= 2.40 Hz, 1H), 0.00 (d, J= 6.40 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.36-4.38 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 3.65 (s, 7H), 3.35 (s, 3H), 2.67 (m, 3H), 2.50 (d, J= 1.60 Hz, 4H), 2.33-2.32 (m, 2H), 1.85 (t, J= 10.80 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.45 (s, 4H), 1.36 (s, 7H), 1.24 (s, 1H), 0.73-0.72 (m, 1H), 0.51 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 0.35 (s, 1H)。 實例 84 ： (S)-1-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 化合物 170a) 7- 溴 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 胺之製備
將3-bromo-2-fluorobenzonitrile (25.00 g, 124.99 mmol)於乙醇(400 mL)中之溶液用氮氣除氣10分鐘，接著在0℃下添加甲基肼(85%於水溶液中) (11.52 g，249.99 mol)。隨後將所得混合物在120℃下攪拌18 h且在真空下濃縮以獲得殘餘物，隨後將殘餘物藉由管柱層析(SiO 2；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(18.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 226.09 [M+H] + 3-((7- 溴 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丙酸之製備
向7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(17.00 g，75.20 mmol)於HCl (170 mL，2N)中之攪拌溶液中添加丙烯酸(8.90 mL，99.52 mmol)及TBAB (4.84 g，15.04 mmol)且加熱至100℃達18 h。隨後反應混合物用冰冷的水(200 mL)淬滅且用於乙酸乙酯中之10% MeOH (5 x 100 mL)萃取。合併分離的有機層，用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之3-((7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(15.6 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 298.03 [M+H] +。 1-(7- 溴 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮之製備
向3-((7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(15.00 g，50.31 mmol)於乙酸(150 mL)中之攪拌溶液中添加氰酸鈉(13.08 g，201.25 mmol)。將反應混合物加熱至75℃達18 h，接著添加4N HCl (180 mL)。隨後將所得混合物再攪拌5 h。將反應混合物用冰冷的水(500 mL)淬滅。過濾沉澱的固體，在真空下乾燥且用正戊烷洗滌以得到呈棕色固體之1-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.91 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 324.33 [M+H] +。 4-((1-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將1-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.10 g，9.59 mmol)、4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(9.52 g，33.58 mmol)及Cs 2CO 3(15.63 g，47.96 mmol)於二噁烷(31 mL)及DMF (15.50 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。隨後添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.47 g，0.48 mmol)。將所得混合物在微波照射下加熱至120℃達2 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，在真空下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，100-200目；80-90% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.22 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 526.67 (M+H) +。 1-(1- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮之製備
在0℃下，向4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.20 g，2.28 mmol)於DCM (12.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷濕磨，以得到呈淺棕色半固體之1-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.95 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 426.49 [M+H] +。 (S)-1-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮之製備
向1-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.32 g，0.752 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.11 g，0.225 mmol)於DMSO (3.2 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.2 mL)。將混合物加熱至100℃達18 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之(S)-1-(7-(4-((4-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.10 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 857.57 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.57 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 3H), 2.75-2.74 (m, 2H), 2.67-2.67 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 4H), 2.33-2.32 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H), 0.72-0.70 (m, 2H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 實例 85 ： 3-(6-(4-((7-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 445a) (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
向哌啶-4-基甲醇(0.6 g，5.21 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑 (1.04 g，2.08 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(5.0 g，15.6 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣10 min。然後，添加Pd-PEPPSI-iHept-Cl (0.25 g，0.26 mmol)且將所得反應混合物在100℃下攪拌3 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(100 mL)洗滌，在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，60-120目，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲醇(0.8 g)。 LCMS (ESI):m/z = 535.66 [M+H] + (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲磺酸甲酯之製備
在0℃下，向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲醇(0.8 g，1.49 mmol)及三乙胺(0.64 mL，4.49 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.13 mL，1.79 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮，用正戊烷(30 ml)洗滌且在真空下乾燥，以得到(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(0.7 g)，其不經任何純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 613.66 [M+H] + 2-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(0.7 g，1.14 mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯 (0.31 g，1.37 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(0.24 g，2.28 mmol)及碘化鉀(0.03 g，0.19 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。反應完成後，將殘餘物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下乾燥且藉由急速管柱層析(SiO 2，60-120目；2%甲醇/DCM)純化，以得到呈棕色固體之2-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.6 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 743.79 [M+H] + 2-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸 三級丁酯之製備
將2-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.6 g，0.8 mmol)於THF (18 mL)及AcOH (0.06 mL)中之混合物中的攪拌溶液用氮氣除氣5分鐘。然後，添加20%碳載Pd(OH) 2(0.30 g，50% w/w)，且將所得混合物在室溫及氫氣氛圍(15 psi)下攪拌16 h。完成後，將反應混合物用乙酸乙酯(35 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。收集濾液，在減壓下濃縮且藉由用二乙醚(50 ml)濕磨來純化，以得到2-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 565.42 [M+H] + 3-(6-(4-((2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃及N 2氛圍下，向2-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.4 g，0.7 mmol)於二氯甲烷(4.0 mL)中之攪拌溶液中添加 三氟乙酸(2.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由用二乙醚(10 mL)濕磨來純化，以得到3-(6-(4-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 465.68 [M+H] + 3-(6-(4-((7-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-(4-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.39 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.15 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.34 mL，1.9 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.045 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 896.53 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.82 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 1.60, 9.20 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 5.20, 8.60 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 12H), 3.20 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 6H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.26-2.25 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 4H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.32 (br, 1H), 0.71-0.70 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。 實例 86 ： 3-(7-(4-((7-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 446a) (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.5 g，4.99 mmol)、哌啶-4-基甲醇(1.72 g，14.98 mmol)及碳酸銫(5.69 g，17.48 mmol)於1,4-二噁烷(50.0 mL)中之溶液用氬氣除氣10分鐘。隨後添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.24 g，0.24 mmol)。攪拌所得混合物且在100℃下加熱18 h。隨後反應混合物用DCM (300 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，90%乙酸乙酯/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈淺黃色固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.51 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 535.60 [M+H] +。 (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲磺酸甲酯之製備
向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.20 g，0.37 mmol)及三乙胺(0.09 g，0.93 mmol)於DCM (2.0 mL) 中之溶液中添加甲磺醯氯(0.05 g，0.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物倒入水(15 mL)中且DCM (2 x 20mL)萃取。合併分離的有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得殘餘物，將其用 正戊烷(5 mL)濕磨且在真空下乾燥，以得到呈淺棕色固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(0.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 613.66 [M+H] + 2-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(0.21 g，0.34 mmol)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.11 g，0.51 mmol)及碳酸鈉(0.14 g，1.36 mmol)於MeCN (4.2 mL)中之溶液中添加碘化鉀(0.05 g，0.03 mmol)且在90℃下攪拌16 h。反應混合物用水(15 mL)淬滅且用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。分離的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目；5%甲醇/二氯甲烷作為溶離液)純化，以得到呈黃色半固體之2-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 743.83 [M+H] + 2-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸 三級丁酯之製備
向2-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.200 g，0.27 mmol)及AcOH (0.2 mL)於THF (6.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.200 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(15 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (30 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用過量THF: DCM (1:1，150 mL)洗滌。濃縮收集的濾液且在真空下乾燥，以得到呈棕色半固體之2-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.13 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 565.65 [M+H] +。 3-(7-(4-((2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向2-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(0.13 g，0.23 mmol)於DCM (2.6 mL)中之溶液中添加TFA (1.3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 × 10 mL)共蒸餾，以得到呈淺棕色半固體之3-(7-(4-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.13 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 465.55 [M+H] +。 3-(7-(4-((7-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.13 g，0.28 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.07 g，0.14 mmol)於DMSO (2.6 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.3 mL)。將混合物在120℃下 加熱4 h。將反應混合物在減壓下濃縮且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((7-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.015 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 896.57 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.00-6.99 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.42-4.41 (m, 3H), 4.22 (s, 3H), 3.56-3.54 (m, 7H), 3.21-3.20 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.62-2.61 (m, 3H), 2.42-2.41 (m, 3H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.81 (d, J= 11.60 Hz, 3H), 1.62 (br s, 3H), 1.36-1.34 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。 實例 87 ： 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 447a) 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.47 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.11 g，0.23 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.70 mL，3.76 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱2 h，冷卻至環境溫度且隨後藉由製備型逆相HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(35 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 814.47 [M+H] +。
1 H NMR data(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.88 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.41-4.42 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 1H), 1.89-1.91 (m, 4H), 1.65-1.69 (m, 4H), 1.31-1.33 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H), 0.51-0.52 (m, 2H), 0.36-0.37 (m, 1H)。 實例 88 ： 3-(7-((4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 448a) 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 甲醛之製備
在-78℃下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.0 mmol)於THF (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉(0.17 mL，1.60 mmol)。在-78℃下歷時10 min之時段，逐滴添加 n BuLi (2.5M於己烷中) (0.92 mL，2.30 mmol)，接著添加DMF (0.31 mL，4.0 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌5 min。隨後將反應混合物用 氯化銨水溶液(10 mL，1 M)淬滅，溫熱至室溫且用甲基 三級丁基醚(3 x 20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由管柱層析(SiO 2；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺黃色液體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-甲醛(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 450.24 [M+H] +。 4-((1-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在室溫下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-甲醛(0.25 g，0.55 mmol)、4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.15 g，0.55 mmol)於THF (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加異丙醇鈦(IV) (0.25 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。然後，在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.07 g，1.11 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌12 h。反應混合物用水(30.0 mL)淬滅且用DCM (100.0 mL)萃取。合併分離的有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目；80% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-((1-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.17 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.75 [M+H] +。 4-((1-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-((1-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.2 g，0.27 mmol)於THF (10.0 mL)中之攪拌溶液用N 2除氣。向混合物中添加催化量之乙酸(0.01 mL)及DMF (0.01 mL)。然後，添加碳載Pd(OH) 2(0.25 g，1.81 mmol)，且將反應混合物在H 2(35 psi)壓力下攪拌4 h。將反應混合物使用矽藻土粉末(1.5 g)過濾且用乙酸乙酯(10 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目；100% EtOAc)純化，以得到呈灰白色固體之4-((1-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.08 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.37 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-((4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((1-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.1 g，0.18 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將反應混合物在rt下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用正戊烷(10.0 ml)濕磨且乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.07 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.51 [M+H] +。 3-(7-((4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫及惰性氛圍下，向3-(1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.07 g，0.15 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.03 g，0.06 mmol)於DMSO (0.7 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.14 mL，0.79 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌3h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.015 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.06 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.88 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.00 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.40-4.33 (m, 3H), 4.29 (s, 3H), 3.73-3.72 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 7H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 5H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.75 (br s, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.80-0.65 (m, 1H), 0.6-0.45 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H) 實例 89 ： 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 194a) 4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備
向4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，4.00 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.71 g，2.81 mmol)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(3.90 g，12.0 mmol)。將反應混合物用N 2除氣5 min。然後，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.195 g，0.2 mmol)且將混合物攪拌且在100℃下加熱3 h。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈無色黏稠固體之4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 704.47 [M+H] + 4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.49 mmol)於四氫呋喃(3.5 mL)中之溶液中添加乙酸(0.009 mL，0.15 mmol)及碳載Pd(OH) 2，20% Pd (0.35 g，w/w)。將所得反應混合物在室溫及氫氣氛圍(15 psi)下攪拌16 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF洗滌。將合併的有機層在減壓下濃縮且藉由正戊烷濕磨，以得到呈棕色黏稠固體之4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.21 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 526.38 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃及N 2氛圍下，向4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.66 mmol)於DCM (3.5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.75 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由用二乙醚，接著用正戊烷濕磨來純化，以得到呈棕色黏稠固體之3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.16 g，定量)。 LC-MS (ESI):m/z = 426.30 [M+H] +。 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.287 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.25 mL，1.435 mmol)。將反應混合物攪拌10 min。隨後添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.053 g，0.1148 mmol)且將所得反應混合物加熱至100℃達6 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈淡黃色固體之3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.022 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 857.46 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.45-7.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.00-6.99 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.49-4.31 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.72 (bs, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.26-3.19 (br, 6H), 2.70 (bs, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H),1.43-1.32 (m, 4H), 0.69 (m, 1H), 0.53-0.50 (t, 2H), 0.36-0.35 (d, 1H)。 實例 90 ： 3-(7-(4-((6-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 450a) (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，3.99 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(1.84 g，15.9 mmol)及碳酸銫(3.91 g，12.0 mmol)。將反應用氮氣吹掃15 min且用Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.19 g，0.20 mmol)處理。攪拌所得混合物且在100℃下加熱16 h。隨後反應混合物用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由管柱層析(SiO 2，100-200目，55% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 535.57 [M+1] + 3-(7-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.8 g，1.49 mmol)於四氫呋喃(16 mL)中之溶液用N 2吹掃5 min。在室溫下添加活性碳載鈀(10%) (0.80 g，100% w/w)。隨後將反應混合物在室溫及H 2氛圍(30 psi)下攪拌16 h。隨後將反應混合物通過矽藻土床過濾，且將濾液在減壓下濃縮以得到3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 357.39 [M+H] + 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛 之製備
在0℃及N 2氛圍下，向3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50 g，1.40 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(1.18 g，2.80 mmol)且在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉(20 mL)淬滅且用二氯甲烷(2x100 mL)萃取。分離的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以得到1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛 (0.30 g)，其不經任何純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 355.38 [M+H] + 6-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛 (0.30 g，0.84 mmol)及2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.33 g，1.69 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液用N 2吹掃1 h。1h後，在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.10 g，1.69 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮且藉由用二乙醚濕磨來純化，以得到6-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 537.37 [M+H] +。 3-(7-(4-((2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃及N 2氛圍下，向6-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.3 g，0.55 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中TFA (1.5 mL，5v)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，與DCM共蒸餾且藉由用二乙醚(2 × 20mL)濕磨來純化，以得到3-(7-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 437.55 [M+H] + 3-(7-(4-((6-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.150 g，0.34 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.17 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.17 mL，1.02 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱3 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((6-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.018 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 868.60 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 7H), 2.99 (s, 2H), 2.67-2.50 (m, 9H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 5H), 1.23 (s, 2H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.57-0.53 (m, 2H), 0.38-0.36 (1H)。 實例 91 ： 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 451a) (S)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，9.25 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.74 g，11.10 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加乙酸(0.55 g，9.25 mmol)，且將反應混合物攪拌2 h。隨後在0℃下添加NaBH(OAc) 3(3.92 g，18.50)，且將反應混合物在室溫下再攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用DCM (3 x 100mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由管柱層析(SiO 2，230-400，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈無色液體之(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(4.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 448.54 [M+H] + (S)-3-( 羥甲基 )-4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(4.0 g，8.94 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(4.0 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(70 psi)下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮，用正戊烷洗滌且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之(S)-3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 314.51 [M+H] + (S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，1.00 mmol)及(S)-3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.62 g，2.00 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.97 g，3.00 mmol)。將反應混合物除氣10分鐘。然後，添加Pd PEPPSI iHeptCl (0.04 g，0.05 mmol)且將所得混合物在100℃下攪拌12 h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 733.84 [M+H] + (3S)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.54 mmol)於THF (16 mL)及AcOH (0.40 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.40 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(70 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，通過矽藻土墊過濾，且用過量的於DCM中的THF (20%)洗滌。收集濾液且濃縮以得到呈棕色固體之(3S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 555.71 [M+H] +。 3-(7-(4-(((S)-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA 鹽 ) 之製備
向(3S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.54 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL，5v)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。隨後將反應混合物濃縮且用二乙醚濕磨，以獲得呈TFA鹽之3-(7-(4-(((S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 455.52 [M+H] +。 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(TFA鹽) (0.20 g，0.36 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.14 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.5 mL，2.90 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱12 h。將反應混合物用冰冷的水淬滅。將所得固體過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.030 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 886.54 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 32.00, Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.46-4.31 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.10 (m, 6H), 2.81 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 5H), 2.32-2.29 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.36-1.30 (m, 3H), 0.70 (m, 1H), 0.51 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 0.35 (d, J= 4.00 Hz, 1H)。 實例 92 ： 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 452a) (S)-10-((5- 氯 -2-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
向(S)-10-((5-氯-2-氟吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.40 g，0.88 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之溶液中添加哌啶-4-基甲醇(0.15 g，1.33 mmol)及DIPEA (1.24 mL，7.09 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)處理且用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由急速層析(230-400矽膠；70% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之(S)-10-((5-氯-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.35 g)。 LCMS (ESI):m/z = 546.55 [M+H] +。 (S)-1-(5- 氯 -4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
在0℃下，向(S)-10-((5-氯-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.35 g，0.64 mmol)於DCM (21.0 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(1.08 g，2.56 mmol)。將反應在室溫下攪拌2 h。反應混合物用碳酸氫鈉溶液(15 mL)淬滅且用DCM (2 x 15 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到(S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(0.40 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 544.24 [M+H] +。 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.60 g，1.20 mmol)及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.56 g，3.00 mmol)於1,4-二噁烷(18.0 mL，30 V)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.17 g，3.60 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣15 min。然後，添加Ruphos (0.06 g，0.12 mmol)，接著添加Ruphos Pd-G3 (0.05 g，0.06 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用10% MeOH:DCM (150 mL)洗滌。將濾液濃縮且藉由急速層析(230-400矽膠；10-50% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.51 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 606.65[M+H] + 4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.51 g，0.84 mmol)於THF (30.0 mL，60 V)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.51 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(85 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (40 mL)稀釋，並且通過矽藻土床過濾且用THF: DCM (1:1，200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈黑色固體之4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 428.51 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.82 mmol)於DCM (7.0 mL，20 V)中之溶液中添加TFA (3.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與DCM (2 x 10 mL)共蒸餾且用二乙醚(2 x10 mL)濕磨，以得到呈棕色半固體之3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.31 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 328.17 [M+H] + 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(0.20 g，0.37 mmol)及3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.09 g，0.29 mmol)於DCM (12.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.0 mL)。將反應混合物在40℃下攪拌1 h，且隨後在0℃下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.20 g，0.91 mmol)處理。將所得反應混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(23 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 855.52 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 6.90 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 1.20 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.25 (q, J= 5.20 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 13.20 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.21 (br s, 5H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 3H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 3H), 1.75-1.70 (m, 4H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 1H), 0.51-0.48 (m, 2H), 0.31-0.30 (m, 1H)。 實例 93 ： 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 454a) 7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，0.99 mmol)、7-胺基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.28 g，1.19 mmol)及 三級丁醇鉀(0.33 g，2.99 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。隨後添加BrettPhos Pd-G3 (0.09 g，0.01 mmol)，且將反應混合物在80℃下加熱16 h。反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.45 g，25%)。 LC-MS (ESI):m/z = 660.43 [M+H] + 7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.45 g，0.65 mmol)於DMF (4.5 mL)中之溶液中添加NaH (0.15 g，6.53 mmol)。當加入碘甲烷(0.17 mL，2.6 mmol)時將反應混合物攪拌30分鐘。將所得混合物在室溫下再攪拌3 h。將反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，1-5% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.33 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 674.5 [M+H] +。 7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.33 g，0.46 mmol)於THF (6.6 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.33 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中的THF (20%)洗滌。收集濾液且濃縮，以得到呈灰白色固體之7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.24 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 496.55 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-( 甲基 (2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.24 g，0.53 mmol)於DCM (5.34 mL)中之溶液中添加TFA (0.33 mL，4.31 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物濃縮且用二乙醚濕磨，以得到3-(1-甲基-6-(甲基(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 396.26 [M+H] +。 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(甲基(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g，0.50 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.094 g，0.2 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.68 mL，4.0 mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0243 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.54 [M+H] +
1 H NMR:(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 11.20 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 5H), 3.32 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 7H), 0.74-0.72 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.37 (s, 1H)。 實例 94 ： 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 455a) 7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.50 g，1.0 mmol)、7-胺基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.28 g，1.7 mmol)及碳酸銫(0.97 g，2.99 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣10分鐘。隨後添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.09 g，0.10 mmol)，並且攪拌所得混合物且在80℃下加熱6 h。反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1- 甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 660.75 [M+H] + 7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.53 mmol)於DMF (3.5 mL)中之溶液中添加NaH (0.12 g，5.3 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，且隨後添加碘甲烷(0.13 mL，2.12 mmol)。將反應混合物在室溫下再攪拌3 h。隨後將反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，1-5% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)(甲基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 674.5 [M+H] +。 7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)(甲基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.4 g，0.59 mmol)於THF (8.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.4 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，通過矽藻土墊過濾，且用過量的於DCM中的THF (20%)洗滌。收集濾液且濃縮，以得到呈淺棕色半固體之7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)(甲基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.30 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 496.6 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-( 甲基 (2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)(甲基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.60 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.36 mL，4.84 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。隨後將反應混合物濃縮且用二乙醚濕磨，以得到3-(1-甲基-6-(甲基(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 396.26 [M+H] + 3-(7-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(甲基(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.37 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.053 g，0.11 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.54 mL，3.03 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱2 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0821 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.47 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J= 11.20 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.12 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 3H), 4.28 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.71-1.72 (m, 2H), 1.44-1.43 (m, 4H), δ 1.32-0.00 (m, 1H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。 實例 95. 3-(6-(4-((9-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 458a) (S)-10- 胺基 -2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在0℃下，向(S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-10-硝基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.0 g，2.84 mmol)於乙醇(40 ml)中之攪拌溶液中添加AcOH (0.85 mL，14.24 mmol)及Zn粉(0.93 g，14.24 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(40 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮且用正戊烷濕磨，以得到呈棕色固體之(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 322.43 [M+H] + (S)-10-((2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在室溫下，向(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.80 g，2.49 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.0g，6.22mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.57 g，19.92 mmol)。將反應混合物在100℃下在微波反應器中攪拌1 h。將反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併分離的有機層，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 452.41 [M+H] +。 3-(6-(4-((9-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.25 g，0.44 mmol)及3-(6-(4-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.54 g，0.88 mmol)於DMSO (5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.57 g，3.52 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((9-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.131 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 908.63 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.84 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.9-7.98 (d, J= 3.60 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 6.4, 2 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.80 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.41-4.23(m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 4H), 2.32-2.28 (m, 4H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 12H), 0.72 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.37 (m, 1H)。 實例 96 ： 3-(7-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4]- 氧氮雜卓并 [2,3-c]- 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 451b) 三級 丁基 -(R)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(4.00 g，18.49 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(4.57 g，18.49 mmol)及乙酸(1.06 mL，18.49 mmol)於DCM (160 mL)中之溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.88 g，27.741 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h，用冰冷的水(200 mL)淬滅且用DCM (3 x 200 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由管柱層析(SiO 2；40% EtOAc/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈無色半固體之 三級丁基-(R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(7.90 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 448.54 [M+H] + 三級 丁基 -(R)-3-( 羥甲基 )-4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.78 g，1.06，mmol)及乙酸(0.78 mL)於THF (40 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.05 g，7.45 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，在真空下濃縮，用 正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈灰白色固體之 三級丁基-(R)-3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.70 g)。 三級 丁基 -(R)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.40 g，2.79 mmol)、 三級丁基-(R)-3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.63 g，8.39 mmol)及碳酸銫(2.73 g，8.39 mmol)於二噁烷(14 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣5分鐘。隨後將反應混合物用Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.14 g，0.14 mmol)處理，用氬氣除氣5分鐘，且加熱至100℃達18 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，在真空下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，100-200目；30-50% EtOAc/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈灰白色固體之 三級丁基-(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.78 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 733.79 [M+H] +。 三級 丁基 -(3R)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.78 g，1.06 mmol)於THF (47.0 mL)中之溶液中添加乙酸(0.78 mL)及20%碳載Pd(OH) 2(1.05 g，7.45 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。隨後將反應混合物通過矽藻土床過濾且用於DCM中之THF (40%，800 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮且用正戊烷(30 mL)濕磨，以得到呈棕色固體之 三級丁基-(3R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.70 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 555.67 [M+H] + 3-(7-(4-(((R)-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向 三級丁基-(3R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.35 g，0.63 mmol)於DCM (7.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷(10 mL)濕磨，以得到呈棕色固體之3-(7-(4-(((R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 455.61 [M+H] + 3-(7-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4]- 氧氮雜卓并 [2,3-c]- 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，0.88 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]-氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.21 g，0.44 mmol)於DMSO (3.08 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.08 mL)。將反應混合物加熱至100℃達18 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]-氧氮雜卓并[2,3-c]-喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.087 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 886.58 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J =1.60 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.42-4.41 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.62 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.20 (m, 6H), 2.82 (d, J= 12.00 Hz, 1H), 2.67-2.67 (m, 3H), 2.62 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 2.32-2.31 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 2H), 0.71 (d, J= 6.40 Hz, 2H), 0.51-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 實例 97 ： 3-(6-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 459a) 三級 丁基 -(R)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.20 g，2.40 mmol)、 三級丁基-(R)-3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.25 g，7.19 mmol)及NaOtBu (0.69 g，7.19 mmol)於二噁烷(12 mL)中之攪拌溶液中添加Brettphos Pd G 3(0.22 g，0.24 mmol)。隨後攪拌所得混合物且在100℃下加熱18 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且濾餅用DCM (200 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮且藉由急速矽膠管柱層析(75%-80%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之 三級丁基-(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 733.49 [M+H] + 三級 丁基 -(3R)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.33 g，0.45 mmol)及AcOH (0.99 mL)於THF (66.0 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd (OH) 2/C (0.63 g，4.50 mmol)。隨後將所得混合物在環境溫度及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈淺棕色半固體之 三級丁基-(3R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.29 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 555.67 (M+H) + 3-(6-(4-(((R)-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向 三級丁基-(3R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.29 g，0.52 mmol)於DCM (5.80 mL)中之溶液中添加TFA (1.45 mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1 h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，用 正戊烷(20 mL)濕磨且乾燥，以得到呈淺棕色半固體之3-(6-(4-((®-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.39 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 455.52 [M+H] + 3-(6-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-(4-(((R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.14 g，0.31 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.07 g，0.15 mmol)於DMSO (1.40 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.40 mL)。將所得混合物在100℃下加熱18 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.042 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 886.54 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.42-4.41 (m, 3H), 4.24-4.23 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 3H), 3.56 (br s, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.89-2.78 (m, 3H), 2.67-2.64 (m, 3H), 2.32-2.31 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 3H), 1.98-1.65 (m, 4H), 0.65-0.58 (m, 2H), 0.55-0.51 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 1H)。 實例 98 ： 3-(6-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 459b) 三級 丁基 -(S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1 H-吲唑(0.5 g，0.99 mmol)及 三級丁基-(S)-3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.49 g，1.49 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.96 g，2.97 mmol)。將反應混合物除氣10分鐘。然後，添加Ruphos (0.05 g，0.09 mmol)及Ruphos-PdG 3(0.04 g，0.05 mmol)，且將所得溶液在100℃下攪拌5 h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(100 mL)洗滌且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之 三級丁基-(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 733.46 [M+H] + 三級 丁基 -(3S)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.30 g，0.41 mmol)於THF (12.0 mL)及AcOH (0.3 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.3 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋且通過矽藻土墊過濾，並且用100 mL於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮以得到呈棕色半固體之 三級丁基-(3S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.24 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 555.57 [M+H] +。 3-(6-(4-(((S)-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA 鹽 ) 之製備
向 三級丁基-(3S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.24 g，0.43 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.2 mL，5x)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。隨後將反應混合物濃縮且用二乙醚濕磨，以獲得呈TFA鹽之3-(6-(4-(((S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.22 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 455.27 [M+H] +。 3-(6-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-(4-(((S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.46 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.18 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.6 mL，3.68 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱6 h。反應混合物用冰冷的水淬滅，並且藉由過濾收集固體且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.020 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 886.514 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 6.81 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.24-4.23 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.77 (d, J= 12.00 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.80 (bs, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 3H), 2.28-2.27 (m, 2H), 2.13-2.12 (m, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 4H), 0.71-0.70 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 實例 99 ： 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 460a) 三級 丁基 -(S)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.0 g，9.24 mmol)、苄基-4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(2.28 g，9.24 mmol)及NaBH(OAc) 3(2.35 g，11.09 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加乙酸(0.5 mL，9.24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用DCM (3 x 100mL)萃取。隨後合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由管柱層析(SiO2；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈白色固體之 三級丁基-(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(4.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 448.32 [M+H] + 三級 丁基 -(S)-2-( 羥甲基 )-4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(4.0 g，8.93 mmol)於THF (240 mL)中之溶液中添加10%鈀碳(4.0 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈白色固體之 三級丁基-(S)-2-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 314.51 [M+H] +。 三級 丁基 -(S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.90 g，1.79 mmol)、 三級丁基-(S)-2-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.12 g，3.59 mmol)及碳酸銫(1.75 g，5.39 mmol)於1,4-二噁烷(18 mL)中之溶液用氬氣除氣15分鐘。然後，添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (80 mg，0.09 mmol)，且將溶液再次除氣5 min。攪拌反應混合物且在100℃下加熱16 h。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由管柱層析(SiO 2；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺棕色固體之 三級丁基-(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.71 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 733.7 [M+H] + 三級 丁基 -(2S)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.71 g，0.96 mmol)於THF (28.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.71 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌6 h。隨後將反應混合物通過矽藻土床過濾，在真空下濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈綠色固體之 三級丁基-(2S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.52 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 555.67 [M+H] +。 3-(7-(4-(((S)-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向冷卻至0℃的 三級丁基-(2S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.52 g，0.93 mmol)於DCM (5.2 mL)中之溶液中添加TFA (2.6 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮且用正戊烷洗滌，以得到呈白色固體之3-(7-(4-(((S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.42 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 455.56 [M+H] + 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.44 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.22 mmol)於DMSO中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL，2.20 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。隨後將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾，在真空下乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.023 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 886.52 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.85-4.60 (br s, 1H), 4.32-4.30 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 4H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.30-2.29 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 4H), 1.70 (br s, 1H), 1.35-1.32 (m, 3H), 0.71-0.00 (m, 1H), 0.50-0.51 (m, 2H), 0.33-0.35 (m, 1H)。 實例 100 ： 3-(7-(4-((4-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 462a) 三級 丁基 -4-(5- 氟 -4- 碘吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向2,5-二氟-4-碘吡啶(1.00 g，4.14 mmol)於DMSO (10 mL)及DIPEA (3.67 mL, 20.70 mmol)中之溶液中添加哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.77 g，4.14 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由急速層析(230-400目矽膠；15-20% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈白色固體之 三級丁基-4-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.50 g)。 LCMS (ESI):m/z = 408.09 [M+H] + 三級 丁基 -(S)-4-(4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-4-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.70 g，1.65 mmol)及(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.65 g，2.47 mmol)於1,4-二噁烷(14 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.61 g，4.95 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣15分鐘。添加，添加Ruphos (0.08 g，0.17 mmol)及Ruphos Pd G3 (0.07 g，0.08 mmol)。將溶液用氬氣再次除氣5分鐘且隨後在100℃下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用10% MeOH : DCM (250 mL)洗滌。濃縮濾液，在真空下乾燥且藉由急速管柱層析(230-400目矽膠；70-75% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈白色固體之 三級丁基-(S)-4-(4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.40 g)。 LCMS (ESI):m/z = 601.61 [M+H] +。 (S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -10-((5- 氟 -2-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在0℃下，向 三級丁基-(S)-4-(4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.40 g，0.66 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與DCM (3 x 10 mL)共蒸餾且乾燥，以得到呈棕色固體之(S)-2-環丙基-3,3-二氟-10-((5-氟-2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.45 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 501.25 [M+H] +。 (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)及哌啶-4-基甲醇(0.92 g，7.99 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣10分鐘。然後，添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.097 g，0.10 mmol)，且將溶液再次除氣5 min。隨後將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且通過矽藻土床過濾。隨後將濾液在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，30-35%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色黏稠化合物之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.32 g)。 LCMS (ESI):m/z = 535.60 [M+H] + 3-(7-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.30 g，0.56 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.30 g，100% w/w)。將反應在室溫及H 2氛圍(60 psi)下攪拌5 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用200 mL THF:DCM (1:1)洗滌。將濾液濃縮且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.21 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 357.19 [M+H] +。 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
在0℃下，向3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.56 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(0.71 g，1.68 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用DCM (50 mL x 2)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色膠狀化合物之1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(0.25 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 355.46 [M+H] +。 3-(7-(4-((4-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(0.1 g，0.28 mmol)及(S)-2-環丙基-3,3-二氟-10-((5-氟-2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.084 g，0.16 mmol)於DCM (2 mL，20 V)中之攪拌溶液中添加TEA (0.50 mL)。將反應混合物回流1 h。隨後將反應混合物冷卻至室溫且在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.17 g，0.84 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((4-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.028 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 839.55 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 2.80, 6.60 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.25 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 4.44-4.31 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 7H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.46-1.26 (m, 3H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.32-0.31 (m, 1H)。 實例 101 ： 3-(6-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 463a) (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，3.99 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加哌啶-4-基甲醇(1.84 g，15.9 mmol)及碳酸銫(3.91 g，12.0 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃15分鐘。然後，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.19 g，0.20 mmol)且將所得溶液在100℃下加熱16 h。完成後，反應用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO 2，100-200目，80% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色液體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲醇(1.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 535.38 [M+H] + 3-(6-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫下，在N 2下向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲醇(1.8 g，3.36 mmol)於四氫呋喃(16 mL)中之攪拌溶液中添加活性碳載鈀(10%) (1.80 g，100% w/w)。隨後將反應混合物在室溫及H 2氣球(15 psi)下攪拌16 h。完成後，將反應通過矽藻土床過濾，且將濾液在減壓下濃縮以得到3-(6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.60 g)，其不經任何純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 357.48 [M+H] + 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛 之製備
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.84 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(0.71 g，1.68 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。完成後，反應用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅且用二氯甲烷(2 x 100 mL)萃取。分離有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以得到1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-甲醛 (0.30 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 355.38 [M+H] + 三級 丁基 -(S)-4-(5- 氯 -4- 碘吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
在室溫及N 2氛圍下，向(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，9.98 mmol)於DMSO (40 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.8 mL，49.93 mmol)及5-氯-2-氟-4-碘吡啶(2.31 g，8.98 mmol)。隨後，將反應混合物在120℃下攪拌3 h。完成後，將反應混合物用100 mL冰水稀釋且用乙酸乙酯(75 mL x 3)萃取。將有機層濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，100-200目，4.0% EtOAc/石油醚)純化，以得到 三級丁基-(S)-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.23 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 438.2 [M+H] + 三級 丁基 -(S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
在氮氣下，向 三級丁基-(S)-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.23 g，2.810mmol)於1,4-二噁烷(24 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.993 g，3.091 mmol)及碳酸銫(3.91 g，12.0 mmol)。此後添加RuPhos (0.131 g，0.281 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (0.117 g，0.141 mmol)，且將反應混合物在100℃下加熱16 h。完成後，反應混合物用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO 2，100-200目，30% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之 三級丁基-(S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 631.13 [M+H] + (S)-10-((5- 氯 -2-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮 之製備
在0℃及N 2氛圍下，向 三級丁基-(S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.2g，1.901mmol )於DCM (24 mL)中之溶液中添加TFA (18 mL)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與DCM共蒸餾且藉由用二乙醚(2 x 20 mL)濕磨來純化，以得到(S)-10-((5-氯-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮 (1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 531.46 [M+H] + 3-(6-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(S)-10-((5-氯-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮 (0.22 g，0.415 mmol)於THF (2.2mL,)中之溶液中添加乙酸(0.025 ml)、乙酸鈉(0.102 g，1.245 mmol)及1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-甲醛 (0.191 g，0.539 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。向此反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.264 g，1.245 mmol)且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.018 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.55 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.83 (s, 1H), 8.05 (d, J= 6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (bs, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (d, J= 12 Hz, 2H) , 3.65 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.573-3.508 (m, 3H), 3.34-3.17 (m, 1H) 2.9-2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.5 (m, 5H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 3H), 1.72 (d, J=2.8Hz, 1H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 3H), 0.96-0.95 (m, 3H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.40 - 0.31(m, 1H)。 實例 102 ： 4- 氯 -6-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-2-(4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 441a) (S)-2,4- 二氯 -6-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 之製備
向(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.20 g，0.62 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(0.07 g，0.37 mmol)及DIPEA (0.34 mL，1.86 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之(S)-2,4-二氯-6-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-5-甲腈 (0.15 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 493.42 [M+H] + 4- 氯 -6-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-2-(4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈之製備
向(S)-2,4-二氯-6-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-5-甲腈 (0.20 g，0.304 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.07 g，0.187 mmol)及DIPEA (0.34 mL，1.86 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達8 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到4-氯-6-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-2-(4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈(0.05 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 881.52 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.82 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.20, Hz, 1H), 7.36-7.36 (m, 1H), 7.00-6.99 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.31-4.33 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.61-2.62 (m, 4H), 2.50-2.50 (m, 5H), 2.30-2.31 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.85-1.88 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.30-1.31 (m, 3H), 0.70-0.0.69 (m, 1H), 0.52-0.53 (m, 2H), 0.35 (s, 1H)。 實例 103 ： 3-(6-(((6S,7S)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6S*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 464a) 三級 丁基 -(6S,7S)-7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸酯之製備
向 三級丁基-(6S,7S)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(0.80 g，1.18 mmol)於THF (80.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.80 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(85 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，並且通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈黑色固體之 三級丁基-(6S,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(0.66 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 496.35 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(((6S,7S)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向 三級丁基-(6S,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(0.65 g，1.31 mmol)於DCM (13.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.5 mL，10 V)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與DCM (2 x 15 mL)共蒸餾且用二乙醚(2 x10 mL)濕磨，以得到呈棕色半固體之3-(1-甲基-6-(((6S,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 396.56 [M+H] + 3-(6-(((6S,7S)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6S*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(((6S,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.76 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.0 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.14 g，0.30 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(((6S,7S)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((6S*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.078 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.47 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 ( br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.16 (q, J= 5.20 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 3H),1.62-1.53 (m, 1H), 1.46 (br s, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.95 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 0.74-0.73 (m, 1H), 0.55-0.52 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 實例 104 ： 3-(7-(((6R,7R)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(((6R*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 465a) (6R,7R)-7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向(6R,7R)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.44 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.30 g)。將反應混合物用氮氣除氣。隨後將所得混合物在室溫及H 2氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(20 mL)洗滌，在減壓下濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥以得到呈綠色固體之(6R,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.2 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 496.38 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(((6R,7R)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(6R,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.2 g，0.40 mmol)於DCM (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與二乙醚共蒸餾 且用正戊烷洗滌，以得到呈白色固體之3-(1-甲基-7-(((6R,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 396.46 [M+H] +。 3-(7-(((6R,7R)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(((6R*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-7-(((6R,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.14 g，0.35 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.14 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.30 mL，1.77 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。過濾所得沉澱物，乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(((6R,7R)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(((6R*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.011 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.47 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.54 (d , J= 7.20 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.44-4.42 (m, 3H), 4.26-4.24 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 8H), 3.23-3.22 (m, 1H), 2.62-2.61 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 7H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 3H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.51-0.53(m, 2H), 0.37-0.36 (m, 1H)。 實例 105 ： 3-(6-(((6R,7S)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6R*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 464b) (6R,7S)-7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向(6R,7S)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.52 g，0.77 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(100% w/w) (0.52 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。反應混合物用30% THF:DCM (900 mL)稀釋，且通過矽藻土墊過濾。將收集的濾液在真空下濃縮且藉由用 正戊烷(30 mL)濕磨來純化，以得到呈淺棕色半固體之(6R,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.44 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 496.55 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(((6R,7S)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(6R,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.20 g，0.40 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮且藉由用DEE (30 mL)濕磨來純化，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-6-(((6R,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.24 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 396.55 [M+H] +。 3-(6-(((6R,7S)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6R*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(((6R,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.50 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.09 g，0.20 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.0 mL)。將反應混合物加熱至100℃達18 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(((6R,7S)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((6R*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.09 g)。 LCMS (ESI):m/z = 827.47 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.81 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 1.00 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.54 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.59-2.58 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.14-2.13 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 6H), 1.44-1.43 (m, 1H), 1.33-1.32 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.40 Hz, 3H), 0.73 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 0.53 (d, J= 6.00 Hz, 2H), 0.37-0.36 (m, 1H)。 實例 106 ： 3-(6-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 466a) (S)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，9.24 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.28 g，9.24 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加乙酸(0.5 mL，9.24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。隨後添加 NaBH(OAc) 3(2.35 g，11.09 mmol)，且將反應在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且萃取至DCM (3 x 100 mL)中。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO 2100-200目；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈白色固體之(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(4.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 448.32 [M+H] +。 三級 丁基 -(S)-2-( 羥甲基 )-4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(4.0 g，8.93 mmol)於THF (240 mL)中之溶液中添加10%鈀碳(4.2 g，40.21 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(2x 100 mL)洗滌，在減壓下濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈白色固體之 三級丁基-(S)-2-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 314.51 [M+H] +。 (S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)、 三級丁基-(S)-2-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.5 g，4.99 mmol)及碳酸銫(1.9 g，5.99 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用氬氣除氣15分鐘。然後，添加Ruphos (0.09 g，0.20 mmol)及RuPhos Pd G3 (0.08 g，0.10 mmol)，且將反應混合物在100℃下加熱16 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(3 x 100mL)中。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO 2100-200目；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺棕色固體之(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g)。 LC-MS (ESI):m/z = [M+H] + 三級 丁基 -(2S)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯之製備
向(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.48 g，0.65 mmol)於THF (36.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.48 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌6 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(100 mL)洗滌，在減壓下濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥以得到呈綠色固體之 三級丁基-(2S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.34 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 555.67 [M+1] +。 3-(6-(4-(((S)-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向 三級丁基-(2S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.38 g，0.68 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷洗滌，以得到呈白色固體之3-(6-(4-(((S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 455.61 [M+H] + 3-(6-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-(4-(((S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.11 g，0.24 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(45 mg，0.09 mmol)於DMSO中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.21 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷的水(15 mL)中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾，在減壓下乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色固體之3-(6-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(5.0 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 886.52 [M+1] +。
H 1NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 9.20, 20.40 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 10.00 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 3H), 4.25-4.24 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.11-3.10 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.28-2.27 (m, 1H), 2.16-2.15 (m, 3H), 1.77-1.72 (m, 5H), 1.29-1.24 (m, 6H), 1.12-1.10 (m, 1H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.51-0.50 (m, 2H), 0.34-0.33 (s, 1H)。 實例 107 ： 3-(6-(9-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 467a) 9-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(3.00 g，5.99 mmol)、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(4.57 g，17.99 mmol)及NaOtBu (1.73 g，17.99 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加Brettphos Pd G3 (0.54 g，0.60 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣5分鐘且加熱至100℃達18 h。將反應混合物EtOAc (100 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且在真空下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO 2，100-200目；30-50% EtOAc/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈淺黃色固體之9-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(2.02 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 674.50 [M+H] + 3-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷之製備
在0℃下，向9-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(2.0 g，2.97 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (15 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用 正戊烷(20 mL)濕磨，以得到呈淺棕色半固體之3-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(2.51 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 574.34 [M+H] +。 4-((9-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備
將3-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(2.00 g，3.49 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.50 g，4.36 mmol)、乙酸(2.50 mL)及乙酸鈉(1.07 g，13.07 mmol)於THF (100 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。然後，在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.85 g，8.71 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冷水(200 mL)淬滅且用DCM (3 x 200 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以獲得殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO 2；55% EtOAc/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈淺棕色半固體之4-((9-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.01 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 715.45 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(9-( 哌啶 -4- 基甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-((9-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.0 g，2.80 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(2.75 g，19.59 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF (300 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮且用 正戊烷(20 mL)洗滌，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-6-(9-(哌啶-4-基甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.50 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 493.69 [M+H] + 3-(6-(9-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(9-(哌啶-4-基甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(2.50 g，5.07 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.19 g，2.54 mmol)於DMSO (15 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (15 mL)。將反應混合物在100℃下加熱18 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(9-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 924.59 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.45-4.43 (m, 4H), 4.25-4.24 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (br s, 7H), 3.07-3.05 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 8H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.72 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.34 (d, J= 5.20 Hz, 1H)。 實例 108 ： 3-(7-(1-((1-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 133a) (S)-10- 胺基 -2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在0℃下，向(S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-10-硝基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.0 g，2.84 mmol)於乙醇(40 ml)中之攪拌溶液中添加AcOH (0.85 mL，14.24 mmol)及Zn粉(0.93 g，14.24 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(40 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮且用正戊烷濕磨，以得到呈棕色固體之(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 322.43 [M+H] + (S)-10-((2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在室溫下，向(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.80 g，2.49 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.0g，6.22 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.57 g，19.92 mmol)。將反應混合物在100℃下在微波反應器中攪拌1 h。將反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併分離的有機層並且用鹽水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200，60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 452.41 [M+H] +。 3-(7-(1-((1-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.35 g，0.77 mmol)及3-(1-甲基-7-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.65g，1.55mmol)於DMSO (7mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.80 g，6.20 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色固體之3-(7-(1-((1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.163 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 839.55 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.89 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.04-8.03 (d, J= 3.60 Hz, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.61-7.59 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.21-6.95 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.36-4.35 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.25-3.24 (d, J= 6.40 Hz, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.33-2.32 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 2.07-2.07-1.91 (m, 6H), 1.18-1.09 (m, 6H), 0.53-0.54 (m, 4H)。 實例 109 ： 3-(7-(((6R,7S)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(((6R*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 465b) (6R,7S)-7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(10.0 g，19.96 mmol)、7-胺基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(7.61 g，29.94 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(19.5 g，30.0 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣10分鐘。然後，添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.97g，0.99 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床過濾。濃縮濾液以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400，15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈灰白色固體之(6R,7S)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(5.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 674.73 [M+H] + (6R,7S)-7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在氮氣下，向(6R,7S)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.9 g，1.33 mmol)於THF (36.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.90 g)。將反應混合物在室溫及H 2(80 psi)下攪拌8 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥以得到呈綠色固體之(6R,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.65 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 496.96 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(((6R,7S)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(6R,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.65 g，1.31 mmol)於DCM (13.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷洗滌，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-7-(((6R,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.6 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 396.46 [M+H] +。 3-(7-(((6R,7S)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(((6R*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-7-(((6R,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g，0.76 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.21 g，0.45 mmol)於DMSO (6.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.78 g，6.08 mmol)。將反應混合物 在100℃下攪拌5 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。過濾所得沉澱物，在減壓下乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(((6R,7S)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(((6R*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.10 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.51 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.18 (d, J= 14.40 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.46 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 7H), 3.25 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 5H), 1.64 -1.61 (m, 2H), 1.34-1.33 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 0.73 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 0.53 (t, J= 6.00 Hz, 2H)。 實例 110 ： 3-(6-(((6S,7R)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6S*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 464c) 6- 甲基 -7- 側氧基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向7-側氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(90.0 g，0.38 mol)於THF (50 mL)中之懸浮液中添加LDA (0.9 L)。將反應混合物攪拌1 h。隨後在0℃下歷時30 min之時段緩慢添加碘甲烷(70.0 mL，1.13 mol)，且將所得混合物在室溫下攪拌6 h。反應混合物用冰水(2 L)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 1 L)萃取。將分離的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO 2，100-200目，15% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之6-甲基-7-側氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(35 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.89-3.87 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.22-2.21(m, 2H), 1.86-1.85 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.03 (d, J= 6.80 Hz, 3H)。 7- 胺基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在室溫下，向6-甲基-7-側氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(35.0 g，138.3 mol)於甲醇(350 mL)中之懸浮液中添加於甲醇中之NH 3(0.35 L，7.0 M)。將硼氫化鈉(10.46 g，276.7 mmol)緩慢添加至反應中。將反應混合物攪拌8 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用冰水(1 L)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 0.5 L)萃取。將分離的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下乾燥且使用二乙醚濕磨，以得到呈黃色半固體之7-胺基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(35.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 255.28 [M+H] + (6S,7R)-7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(5.0 g，10.0 mmol)及7-胺基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(10.1 g，40.0 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加碳酸銫(9.76 g，30.0 mmol)，接著添加RuPhos (0.47 g，1.0 mmol)及RuPhos-PdG3 (0.04g，0.05 mmol)。將反應混合物在80℃下及氬氣下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床過濾。將濾液濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(3.5 g)。對非鏡像異構物混合物進行SFC分離以分離四種異構物，為便於說明，異構物1任意指定為(6S,7R)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 674.43 [M+H] + (6S,7R)-7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將(6S,7R)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.60 g，0.90 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣，接著添加20%碳載Pd(OH) 2(0.60 g)。將所得混合物在室溫及H 2(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥以得到呈綠色固體之(6S,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.45 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 496.40 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(((6S,7R)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(6S,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.45 g，0.90 mmol)於DCM (4.5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (4.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷洗滌，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(((6S,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 395.63 [M+H] +。 3-(6-(((6S,7R)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6S*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(((6S,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.38 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.1 g，0.23 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.39 g，2.72 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌5 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。過濾所得沉澱物，在減壓下乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(((6S,7R)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((6S*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.080 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.51 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.81 (s, 1H), 8.22 (d, J= 22.80 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 7H), 3.22 (s, 1H), 2.59-2.58 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.25-2.23 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 3H), 1.60-1.59 (m, 2H), 1.34-1.32 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 3H), 0.71-0.70 (m, 1H), 0.54-0.52 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 1H)。 實例 111 ： 3-(7-(((6S,7S)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(((6S*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備 ( 化合物 465c) 三級 丁基 -(6S,7S)-7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸酯之製備
向(6S,7S)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.22 g，0.33 mmol)於THF (88.0 mL)中之溶液中添加20% Pd (OH) 2/C (0.22 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用過量的於DCM中之30% THF (500 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮，用 正戊烷(10 mL)異地且乾燥，以得到呈淺棕色半固體之 三級丁基-(6S,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(0.19 g)。 LCMS (ESI):m/z = 496.55 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-(((6S,7S)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向 三級丁基-(6S,7S)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(0.19 g，0.38 mmol)於DCM (5.13 mL)中之溶液中添加TFA (1.42 mL)。將反應在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用 正戊烷(20 mL)濕磨，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-7-(((6S,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 396.50 [M+H] + 3-(7-(((6S,7S)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(((6S*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-7-(((6S,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.51 mmol)於DMSO (2 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.12 g，0.25 mmol)及DIPEA (2 mL)。將所得混合物在100℃下加熱18 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(((6S,7S)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(((6S*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.017 g)。 LC-MS (ESI):727.43 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.54 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 3H), 4.26-4.26 (m, 4H), 3.74-3.72 (m, 6H), 3.66 (d, J= 10.80 Hz, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.67-2.67 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 5H), 0.97 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 0.68-0.66 (m, 2H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.34-0.32 (m, 1H)。 實例 112 ： 3-(7-(((6S,7R)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(((6S*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 465d) (6S,7R)-7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯之製備
向(6S,7R)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.60 g，0.89 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.60 g)且在室溫及H 2(60psi)氛圍下攪拌8 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1) (500 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之(6S,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.45 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 496.5 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(((6S,7R)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(6S,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.45 g，0.90 mmol)於DCM (9.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.45 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物濃縮，與DCM (3 x 40 mL)共蒸餾，在減壓下乾燥且用二乙醚(30 mL)濕磨，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-7-(((6S,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.6 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 396.46 [M+H] +。 3-(7-(((6S,7R)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(((6S*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-7-(((6S,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.76 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.14 g，0.30 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.6 mL，3.80 mmol)且在100℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(((6S,7R)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(((6S*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.042 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.5 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 10.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.47 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.12 (br, s, 1H), δ 4.80-4.60 (m, 1H), 4.42-4.26 (m, 2H), 4.25-4.23 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.31-3.326 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.50-2.14 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 4H), 1.00 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 0.54-0.52 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.39-0.29 (m, 1H)。 實例 113 ： 3-(6-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 468a) 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 甲醛之製備
在-78℃下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(5.0 g，10.0 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加N-甲基嗎啉(1.0 mL，8.00 mmol)及n-BuLi (2.5M) (4.6 mL)於DMF中之溶液。將反應混合物用逐滴添加的1M氯化銨水溶液(20 mL)淬滅直至反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物用 三級丁基甲基醚(3 x 50 mL)萃取。分離有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以得到殘餘物，將其藉由二氧化矽管柱層析(SiO 2；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淡黃色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛(1.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 450.24 [M+H] + 9-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
在室溫下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛(1.5 g，3.33 mmol)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(1.27 g，5.005 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液中添加Ti(OiPr) 4(7.5 mL)。將反應混合物攪拌1 h。隨後在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.62 g，10.0 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌3 h。反應混合物用水(30.0 mL)淬滅且用DCM (100.0 mL)萃取。分離有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目；80% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之9-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 688.75 [M+H] + 9-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
將9-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.3 g，0.41 mmol)於THF (15.0 mL)中之攪拌溶液在室溫下用N 2吹掃。隨後添加乙酸(0.01mL)、DMF (0.01 mL)及Pd(OH) 2(0.58 g，4.18 mmol)，且將反應混合物在 氫氣氛圍(30 psi)下攪拌8 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用EtOAc (3 x 50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目；100% EtOAc)純化，以得到呈灰白色固體之9-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.08 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 510.36 [M+H] + 3-(6-((3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
在0℃下，向9-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.08 g，0.157 mmol)於DCM (1.2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷(10 mL)濕磨，以得到呈液體之3-(6-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.1 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 410.57 [M+H] +。 3-(6-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.08g，0.195 mmol)於DMSO (2.4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.34 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.046 g，0.098 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.017 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 841.60 [M+H] +
1 HNMR:400 MHz, DMSO-d 6: δ 10.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.44- 4.32 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (s, 9H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 5H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.45-1.23 (m, 9H), 0.70 (s, 1H), 0.51-0.50 (m, 2H), 0.34 (m, 1H)。 實例 114 ： 3-(6-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 469a) 三級丁基 -9-( 哌啶 -4- 基甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸酯之製備
在室溫及惰性氛圍下，向9-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(5.0 g, 2.06 mmol)於四氫呋喃(50 ml)中之攪拌溶液中添加鈀碳(5.0 g)。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(50 Psi)下攪拌16 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土床過濾，且將濾液在減壓下濃縮以提供呈棕色固體之 三級丁基-9-(哌啶-4-基甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(2.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 352.68 [M+H] +。 9-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
將 三級丁基-9-(哌啶-4-基甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(0.75 g，2.13 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(1.10 g，2.13 mmol)及碳酸銫(2.08 g，6.39 mmol)於1,4-二噁烷(10 ml)中之攪拌溶液用氮氣除氣5 min。隨後添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.20 g，0.21 mmol)，且將所得混合物在110℃下攪拌12 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之9-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 789.51 [M+H] +。 9-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向9-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.44 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌懸浮液中添加20%碳載Pd(OH) 2(100% w/w)。將反應混合物在室溫下使用par振盪器(80 psi)氫化7 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之9-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.24 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 611.42 [M+H] + 3-(6-(4-((3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向9-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]壬十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.40 mmol )於DCM (2.5 mL)中之攪拌懸浮液中添加TFA (1.25 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由用戊烷(10 mL)濕磨來純化，以得到呈棕色膠狀物之3-(6-(4-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 511.70 [M+H] + 3-(6-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫下，向3-(6-(4-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.39 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.09 g，0.19 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.25 ml，1.95 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌4 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且進行製備型HPLC純化，以得到 呈淡綠色固體之3-(6-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.028 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 942.60 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.92 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.31-4.29 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.70-3.40 (m, 6H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.32 (bs, 5H), 2.14-2.06 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.45-1.39 (m, 4H), 1.31-1.29 (m, 7H), 0.85-0.73 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.40-0.28 (m, 1H)。 實例 115 ： 3-(6-(4-(2-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 470a) 4-(1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
向1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(5.0 g，21.8 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加DIPEA (19.0 mL，109.03 mmol)、HOBt (6.67 g，43.61 mmol)、EDC-HCl (8.36 g，43.61 mmol)。將反應攪拌15分鐘且冷卻至0℃，此時添加哌嗪-1-甲酸苄酯(7.2 g，32.71 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物用冷水(100 mL)淬滅，並且將由此形成之固體沉澱物過濾且在減壓下乾燥以獲得4-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 454.58 [M+H] + 4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在-60℃下，向四氯化鋯(IV) (2.59 g，11.12 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加4-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.0 g，6.95 mmol)於THF (16 mL)中之溶液。將反應混合物 攪拌15 min。隨後，在-60℃下添加於THF中之3 M甲基氯化镁(23 mL，69.52 mmol)，且將所得混合物攪拌10 min。將所得反應混合物在-60℃下攪拌3 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，1-5% MeOH/DCM)純化，以得到呈棕色半固體之4-(2-(哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g) LC-MS (ESI): m/z = 312.41 [M+H] +。 4-(2-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.5 g，0.99 mmol)、4-(2-(哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.24 g，3.99 mmol)及 三級丁醇鉀(0.33 g，2.99 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液用氬氣除氣10分鐘。隨後添加BrettPhos Pd-G3 (0.09 g，0.01 mmol)，並且攪拌混合物且在100℃下加熱16 h。反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之4-(2-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.38 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 731.82 [M+H] +。 4-(2-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(2-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.38 g，0.52 mmol)於THF (7.6 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.43 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮，以得到呈灰白色固體之4-(2-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.26 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 553.72 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-(2-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.26 g，0.47 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.28 mL，3.76 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮，以提供呈棕色半固體之3-(1-甲基-6-(4-(2-(哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 453.54 [M+H] + 3-(6-(4-(2-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(2-(哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.1 g，0.22 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.031 g，0.11 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.54 mL，3.03 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物用冰冷的水(10 mL)淬滅，並且過濾固體沉澱物且在真空下乾燥，以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-(2-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(12 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.45 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.20, 21.20 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.59 (br, 2H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.25-4.24 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.71-2.59 (m, 8H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 6H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), δ 1.12-1.10 (m, 1H), 0.71-0.70 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.37-0.36 (m, 1H)。 實例 116 ： 3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 486d) (3R,4R)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(1.0 g，1.97 mmol)及(3R,4R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.48 g，1.97 mmol)於DMF (10mL)中之溶液中添加DIPEA (1.79 g，13.84 mmol)，接著添加HATU (1.12 g，2.96 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用冷水(20 mL)淬滅，並且將由此形成之固體沉澱物過濾且在減壓下乾燥，以獲得呈白色固體之(3R,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.5 [M+H] + (3R,4R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(3R,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.3 g，1.77 mmol)於THF (39 mL)中之溶液中添加於DMS中之BH 3(104 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應塊體用甲醇(100 mL)緩慢淬滅且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化，以提供呈白色半固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.53 [M+H +] (3R,4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g，1.67 mmol)於THF (48 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(4.69 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用於DCM中之20% THF (3 x 100 mL)洗滌。將合併的有機層濃縮以得到粗產物，將其藉由用二乙醚，接著用正戊烷濕磨來純化，以得到呈棕色半固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.62 g) 。 LC-MS (ESI):m/z = 539.65 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(4-(((3R,4R)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.68 g，1.26 mmol)於DCM (6.8 mL)中之溶液中添加TFA (0.77 mL，10.09 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮以提供粗殘餘物，將其藉由二乙醚(5 mL)濕磨，以得到呈棕色半固體之3-(1-甲基-6-(4-(((3R,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.5 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.28 [M+H] +。 3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(((3R,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.34 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.04 g，0.1 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.49 mL，2.73 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌5 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾且乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.013 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.41-4.24 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.34-3.02 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 6H), 2.29-2.13 (m, 4H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 3H), 0.77-0.71 (m, 4H), 0.53-051 (m, 2H), 0.35-034 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 870.46 [M+H] +。 實例 117 ： 3-(6-(4-(((3S,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 486c) 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1 H-吲唑(5.0 g，9.99 mmol)及哌嗪(1.80 g，20.98 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加 三級丁醇鈉(2.88 g，29.97 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣15分鐘。隨後添加Ruphos (0.46 g，0.99 mmol)及Ruphos Pd G3 (0.41 g，0.49 mmol)，且將反應在100℃下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(2.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 506.57 [M+H] +。 (3S,4R)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(1.0 g，2.05 mmol)及(3S,4R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.5 g，2.05 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.4 mL，8.22 mmol)。將反應混合物攪拌10 min。隨後在0℃下添加HATU (1.2 g，3.08 mmol)且將反應混合物在rt下攪拌2 h。完成後，反應用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用冷水(3 x 20 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以提供殘餘物，將其使用 正戊烷濕磨，以得到呈灰白色固體之(3S,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.1 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.50 [M+H] +。 (3S,4R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.3 g，1.77 mmol)於THF (26 mL)中之溶液中添加於THF中之2.0 M硼烷二甲硫醚(26 mL)。將反應混合物在rt下攪拌8 h。完成後，將反應混合物用甲醇淬滅且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於甲醇中且在80℃下回流2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.83 [M+H] + (3S,4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.80 g，1.12 mmol)於THF (24.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.80 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於乙酸乙酯中之50% THF (200 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由使用二乙醚濕磨，以得到呈棕色半固體之(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.41 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(4-(((3S,4R)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g，1.11 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在減壓下與石油醚共蒸餾以得到粗產物，將其藉由使用二乙醚濕磨，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-6-(4-(((3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.32 [M+H] +。 3-(6-(4-(((3S,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(((3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.57 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.17 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL，2.85 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘，且將所得沉澱物過濾且乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(6-(4-(((3S,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(45 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.42 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.20, 22.20 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.27-4.26 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.22(br, 4H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 4H), 2.50-2.49 (m, 4H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 1H), 1.50-1.24 (m, 3H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6 Hz, 3H), 0.75-0.65 (m, 1H), 0.60-0.40 (m, 2H), 0.45-0.25 (m, 1H)。 實例 118 ： 3-(7-(4-(((2R,5S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 491b) (2S,5R)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.0 g，13.99 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(3.46 g，13.99 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加乙酸(0.8 mL，13.99 mmol)。將反應混合物攪拌2 h。隨後在0℃下添加NaBH(OAc) 3(3.56 g，16.79 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(100 ml)淬滅且用DCM (150 mL × 3)萃取。分離的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供粗產物，將其用 正戊烷濕磨，以得到(2S,5R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(5.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 446.99 [M+H] + (2S,5R)-2,5- 二甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(2S,5R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.0 g，6.73 mmol)於THF (90.0 mL)中之溶液中添加10%鈀碳(3.0 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(70 psi)下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且濃縮以提供粗產物，將其用 正戊烷洗滌且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 312.61 [M+H] +。 (2S,5R)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1 H-吲唑(1.5 g，2.99 mmol)、(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.86 g，5.98 mmol)及碳酸銫(2.92 g，8.97 mmol) 於1,4-二噁烷(15.0 mL)及DMF (15.0 mL)中之攪拌溶液中添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.14 g，0.15 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達18 h。將反應混合物通過矽藻土床墊過濾且用EtOAc (30 mL)及水(20 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速層析(15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之(2S,5R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.81 [M+H] + (2S,5R)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(2S,5R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.36 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.0 g)。將反應混合物在室溫及H 2氛圍(80 psi)下攪拌16 h。反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，並且用50% THF:DCM (300 mL)洗滌且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之(2S,5R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二側氧基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.75 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 553.72 [M+H] + 3-(7-(4-(((2R,5S)-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(2S,5R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.75 g，1.35 mmol)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-(7-(4-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.75 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 453.59 [M+H] + 3-(7-(4-(((2R,5S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.44 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.17 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.6 mL，3.52 mmol)，且將所得反應混合物加熱至100℃達24 h。將反應混合物添加至冰冷的水中，過濾且乾燥以獲得粗產物，將其藉由製備型SFC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((2R,5S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(8 mg)。
1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (dd , J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.32-4.31 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.16 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 4H), 2.94 (brs, 1H), 2.62-2.61 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 5H), 1.91 (s, 2H), 1.62 (brs, 1H), 134-1.32 (m, 4H), 1.16 (d, J= 6.40 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.40 Hz, 3H), 0.70 (s, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.52 [M+H] +。 實例 119 ： 3-(7-(4-(((2S,5R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 491a) (2S,5R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.45 g，2.10 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.29 g，0.63 mmol)於DMSO (4.5 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.79 mL，10.50 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達6 h。將反應混合物用冰冷的水(200 mL)淬滅，並且過濾沉澱的固體且在減壓下乾燥，以得到呈棕色固體之(2S,5R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 646.39 [M+H] +。 (S)-10-((5- 氯 -2-((2R,5S)-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在0℃下，向(2S,5R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g，0.85 mmol)於DCM (11.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.75 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物濃縮，並且與DCM (3 x 40 mL)共蒸餾且乾燥，以得到呈棕色固體之(S)-10-((5-氯-2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.55 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 546.27 [M+H] +。 (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，4.01 mmol)、哌啶-4-基甲醇(1.84 g，16.03 mmol)及碳酸銫(3.9 g，12.02 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.40 g，0.40 mmol)。攪拌所得混合物且加熱至90℃達6 h。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床墊過濾。將收集的濾液濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，80%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(1.50 g)。 LCMS (ESI):m/z = 535.64 [M+H] +。 3-(7-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(1.50 g，0.003 mmol)於THF (75 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(3.0 g)。將反應混合物在H 2(70psi)氛圍下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1) (1000 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.90 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 357.19 [M+H] +。 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
在0℃下，向3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.70 g，1.97 mmol)於DCM (21 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(3.93 g，1.67 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，在真空下過濾且用過量DCM (50 mL)洗滌。將收集的濾液用NaHCO 3於水中之飽和溶液(100 mL x 2)洗滌，且將分離的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(0.60 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 355.41 [M+H] + 3-(7-(4-(((2S,5R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(0.30 g，0.85 mmol)、(S)-10-((5-氯-2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.46 g，0.85 mmol)、CH 3COONa (0.21 g，2.54 mmol)及AcOH (0.3 mL) 於THF (6 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。在0℃下，向所得溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.54 g，2.54 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水溶液(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((2S,5R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.06 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 882.39 [M-H] -。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.88 (s, 1H), 9.06-9.01 (m, 2H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.67 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.41-4.39 (m, 4H), 4.24 (d, J= 8.40 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 7H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.56 (br, 3H), 1.32-1.14 (m, 7H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.34-0.32 (m, 1H)。 實例 120 ： 3-(6-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 494a) 9-(5- 氯 -4- 碘吡啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(1.0 g，0.004 mmol)及5-氯-2-氟-4-碘吡啶(1.00 g，0.004 mmol)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(3.4 mL，0.019 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用冰冷的水(400 mL)淬滅，並且過濾沉澱的固體且在減壓下乾燥，以得到呈灰白色固體之9-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(1.20 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 492.43 [M+H] +。 (S)-9-(5- 氯 -4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向9-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.81 mmol)及(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.21 g，0.65 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.79 g，2.44 mmol)。隨後添加RuPhos (0.04 g，0.08 mmol)及RuPhos-PdG3 (0.03 g，0.04 mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床過濾，並且將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，85%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之(S)-9-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.55 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 685.6 [M+H] + (S)-10-((5- 氯 -2-(3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在0℃下，向(S)-9-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.55 g，0.80 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液中添加TFA (2.75 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物濃縮，並且與DCM (3 x 40 mL)共蒸餾且乾燥，以得到呈棕色固體之(S)-10-((5-氯-2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.05 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 585.65 [M+H] + 4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
向4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(5.0 g，0.020 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加PTSA (0.38 g，0.002 mmol)。將反應混合物攪拌10 min。隨後在室溫下緩慢添加乙二醇(1.3 mL g，0.024 mmol)且將所得混合物攪拌12 h。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且用 正戊烷濕磨，以得到4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.20 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI): m/z = 292.41 [M+H] +。 4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶之製備
向4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.20 g，0.010 mmol)於THF (160 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.60 g)。將反應混合物在室溫及H 2(80 psi)氛圍下攪拌12 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1) (1000 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色固體之4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶(1.40 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 4.51(d, J= 4.80 Hz, 1H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.80-3.79 (m, 2H), 2.91 (d, J= 11.60 Hz, 2H), 2.38-2.37 (m, 2H), 1.51-1.50 (m, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.13-1.12 (m, 2H)。 6-(4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.30 g，4.60 mmol)及4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶(1.45 g，9.21 mmol)於1,4-二噁烷(46 mL)中之攪拌溶液中添加NaOtBu (1.33 g，13.80 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣10分鐘。隨後添加Brettphos-pd-G3 (0.42 g，0.46 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床過濾。將濾液濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之6-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(1.80 g)。 LCMS (ESI):m/z = 577.67 [M+H] +。 3-(6-(4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向6-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(1.80 g，3.12 mmol)於THF (90 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.80 g)。將反應混合物在室溫及H 2(60psi)氛圍下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1) (1000 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之3-(6-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.40 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 399.51 [M+H] +。 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
將3-(6-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.90 g，2.26 mmol)於HCOOH (9 mL)中之溶液在80℃下攪拌6 h。將反應混合物濃縮，與DCM (3 × 40 mL)共蒸餾且乾燥，以得到呈棕色固體之1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-甲醛(0.78 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 355.41 [M+H] +。 3-(6-(4-((9-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-甲醛(0.90 g，2.54 mmol)及(S)-10-((5-氯-2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.45 g，0.76 mmol)於THF (18 mL)中之溶液中添加CH 3COONa (0.63 g，7.63 mmol)及AcOH (0.9 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。隨後在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.62 g，7.63 mmol)。將反應在室溫下攪拌6 h。反應混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(6-(4-((9-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 923.48 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 3H), 6.88 (d, J= 10.00 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.41 (br, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.41-4.26 (m, 2H), 4.23-4.22 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (d, J= 12.00 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 4H), 2.30-2.18 (m, 3H), 1.77 (d, J= 12.40 Hz, 3H), 1.43-1.19 (m, 14H), 0.75-0.65 (m, 1H), 0.50-0.49 (m, 2H), 0.39-0.25 (m, 1H)。 實例 121 ： 3-[6-[[(6R,7S)-2-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6R*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ]( 化合物 492a) 3-[6-[[(6R,7S)-2-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(((6R*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(100 mg，213.55 μmol，1 當量)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加3-[1-甲基-6-[[(6R,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(84.67 mg，213.55 μmol，1.2 當量)及TEA (86.43 mg，854.18 μmol，118.89 μL，4 當量)。將混合物在100℃下攪拌2小時。隨後過濾反應混合物，且將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-[6-[[(6R,7S)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((6R*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮](28.99 mg)。 LCMS (ESI):m/z = 828.5 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.42 - 0.30 (m, 1H) 實例 122 ： 3-(6-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 466b) (R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.18 g，0.38 mmol)及(R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g，2.30 mmol)於DMSO (3.60 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.80 mL)。將反應混合物加熱至100℃達8 h。將反應混合物倒入冰冷的水(30 mL)中，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以獲得粗產物。將粗產物用 正戊烷(20 mL)濕磨且在真空下乾燥，以得到呈淺棕色固體之(R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.15 g)。 LCMS (ESI):m/z = 648.59 [M+H] + (S)-10-((5- 氯 -2-((R)-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
向(R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.125 g，0.193 mmol，1.0 當量)於DCM (2.500 mL)中之溶液中添加TFA (1.250 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮以獲得粗產物，將其用 正戊烷(20 mL)濕磨且在真空下乾燥，以得到呈淺棕色半固體之(S)-10-((5-氯-2-((R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.25 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 548.43 [M+H] +。 3-(6-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-甲醛(0.25 g，0.39 mmol)、(S)-10-((5-氯-2-((R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.21 g，0.39 mmol)、無水乙酸鈉(0.095 g，1.16 mmol)及乙酸(0.025 mL)於THF (10.0 mL)中之溶液攪拌2 h。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.25 g，1.157 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用飽和NH 4Cl溶液(20 mL)淬滅。將分離的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-回南京-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.04 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.37 [M-H] -
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.03 (d, J= 10.80 Hz, 3H), 2.67-2.67 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 4H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 8H), 1.70 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 3H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.32 (d, J= 4.00 Hz, 1H)。 實例 123 ： 3-(6-(4-(((3R,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 486b) (3R,4S)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.45 g，1.85 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(0.93 g，1.85 mmol)於DMF (4.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.5 mL，14.8 mmol)及HATU (1.0 g 2.77 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2 h。完成後，反應用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用冷水(3 x 20 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物，將其使用 正戊烷濕磨，以得到呈灰白色固體之(3R,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.85 [M+H] +。 (3R,4S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g，1.64 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中添加於THF中之硼烷二甲硫醚(2.0 M，24 mL)。將反應混合物在rt下攪拌8 h。完成後，將反應混合物用甲醇淬滅且在減壓下蒸發。隨後將殘餘物溶解於甲醇中且在80℃下回流2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.5 [M+H] +。 (3R,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.55 mmol)於THF (12.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.40 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於乙酸乙酯中之50% THF (200 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈棕色半固體之(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.61 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(4-(((3R,4S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.56 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在減壓下與石油醚(2x10)共蒸餾以提供粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-6-(4-(((3R,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.24 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.45 [M+H] +。 3-(6-(4-(((3R,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(((3R,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.1 g，0.23 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.03 g，0.07 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.15 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘，且將所得沉澱物過濾且乾燥以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(6-(4-(((3R,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (36 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 868.44 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.20, 20.40 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.26-4.25 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 5H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.50 -2.42 (m, 3H), 2.30-2.29 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 3H), 1.16-0.99 (m, 1H), 0.87 (d, J= 6 Hz, 3H), 0.71 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 0.51 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 0.35 (d, J= 5.20 Hz, 1H)。 實例 124 ： 3-(6-(4-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 486a) 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)、哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.17 g，1.99 mmol)及碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)於二噁烷(20.0 mL)中之溶液中添加Ruphos (0.09 g，0.20 mmol)及RuPhos Pd G3 (0.08 g，0.10 mmol)。攪拌反應混合物且加熱至100℃達16 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(二氧化矽100-200目，15-20%乙酸乙酯/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈淺棕色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(0.51 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 606.75 [M+H] + (3S,4S)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(0.45 g，0.02 mmol)、(3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.22 g，0.02 mmol)及DIPEA (1.10 mL，6.23 mmol)於DMF (4.50 mL)中之溶液中添加HATU (0.50 g，1.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，並且將沉澱的固體過濾且在減壓下乾燥以獲得粗產物，將其用二乙醚(20 mL)濕磨且在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之(3S,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.51 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.46 [M+H] + (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(3S,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.45 g，0.02 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加於DMS中之BH 3(纯，2.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌7 h。將反應混合物用甲醇(100 mL)淬滅且在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目；20% EtOAc/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈灰白色固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.45 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.53 [M+H] + (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.36 g，0.50 mmol)於THF (108.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.08 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。將反應用THF (200 mL)稀釋，並且通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之40% THF (800 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以提供粗產物，將其用正戊烷(50 mL)濕磨且在真空下乾燥，以得到呈淺棕色半固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.22 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.67 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(4-(((3S,4S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.22 g，0.41 mmol)於DCM (6.60 mL)中之溶液中添加TFA (2.20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮以提供粗產物，將其用DEE (10 mL)濕磨。將 沉澱的固體過濾且在真空下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-6-(4-(((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.17 g，TFA鹽)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.61 [M+H] + 3-(6-(4-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(4-(((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.57 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.053 g，0.11 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.50 mL)。將反應混合物加熱至100℃達18 h。將反應混合物倒入冰冷的水(20 mL)中，並且 將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.039 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.53 [M+H] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.36-4.27 (m, 3H), 4.25-4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (br s, 5H), 3.02 (d, J= 11.60 Hz, 1H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 6H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.34-1.33 (m, 4H), 0.72-0.70 (m, 3H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.35 (d, J= 6.00 Hz, 1H)。 實例 125 ： 3-(7-(4-((3-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 488a) 3-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃及氮氣氛圍下，向3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸 三級丁酯(2.0 g，10.08 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.99 g，12.10 mmol)、乙酸(2.0 mL)於DCM (40 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.13 g，10.08 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，60-120目，25%乙酸乙酯/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈黃色半固體之3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(2.3 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 430.32 [M+H] + 6-( 哌啶 -4- 基甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(2.3 g，5.35 mmol)於THF (69 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(2.3 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於DCM中之30% THF (500 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮且與甲苯(20 mL)共蒸餾，以得到呈灰白色固體之6-(哌啶-4-基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸 三級丁酯(1.1 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 296.56 [M+H] + 6-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)、6-(哌啶-4-基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸 三級丁酯(0.93 g，2.99 mmol)及碳酸銫(1.94 g，5.97 mmol)於1,4-二噁烷(18 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.09 g，0.09 mmol)。隨後攪拌混合物且加熱至100℃達16 h。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，50%乙酸乙酯/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈棕色半固體之6-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 715.77 [M+H] +。 6-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯之製備
向6-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.39 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.0 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 Psi)下攪拌18 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於DCM中之30% THF (200 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其用二乙醚(20 mL)濕磨，以得到呈灰白色固體之6-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(0.81 g)。 LC-MS (EIS):m/z = 537.41 [M+H] + 3-(7-(4-((3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向6-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(0.81 g，1.50 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (4.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在減壓下與石油醚(30 mL)共蒸餾以提供粗產物，將其用二乙醚(20 mL)濕磨，以得到呈淺棕色半固體之3-(7-(4-((3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 437.54 [M+H] +。 3-(7-(4-((3-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將3-(7-(4-((3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，0.91 mmol)、(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.12 g，0.27 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.58 g，4.55 mmol)於DMSO (8.0 mL)中之攪拌溶液在100℃下加熱16 h。將反應混合物倒入冰冷的水(20 mL)中，並且將沉澱的固體過濾且乾燥以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((3-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0052 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 3H), 4.20 (d, J= 2.80 Hz, 3H), 3.71-3.68 (m, 6H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.50-2.50 (m, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 5H), 1.35-1.24 (m, 1H), 0.82-0.79 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 2H), 0.34-0.34 (m, 1H)。 實例 126 ： 3-(7-((1S,4S)-5-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 482b) (1S,4S)-5-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.2 g，2.40 mmol)及(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.57 g，2.88 mmol)於1,4-二噁烷(24 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.34 g，7.20 mmol)及Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.11 g，0.12 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。
隨後將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將濾液濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之(1S,4S)-5-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):618.35 [M+H] + 3-(7-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6-( 苄氧基 ) 吡啶 -2- 醇之製備
在0℃下，向(1S,4S)-5-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.62 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加TFA (5.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與二乙醚共蒸餾以提供粗產物，將其用 正戊烷洗滌，以獲得呈半固體之3-(7-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-6-(苄氧基)吡啶-2-醇(0.60 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 428.51 [M+H] +。 4-(((1S,4S)-5-(3-(6-( 苄氧基 )-2- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
在0℃下，向3-(7-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-6-(苄氧基)吡啶-2-醇(0.60 g，1.40 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(0.41 g，1.68 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加乙酸(0.6 mL)及乙酸鈉(0.34 g，2.79 mmol)。將反應混合物攪拌2 h。隨後在0℃下添加NaBH(OAc) 3(0.88 g，2.79 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用DCM (3 x 100mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400，10%甲醇/DCM)純化，以得到 呈棕色半固體之4-(((1S,4S)-5-(3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 659.64 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-((1S,4S)-5-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-(((1S,4S)-5-(3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0 g，1.51 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.2 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物用THF稀釋，並且通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮以提供呈棕色半固體之3-(1-甲基-7-((1S,4S)-5-(哌啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.52 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 437.50 [M+H] + 3-(7-((1S,4S)-5-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-((1S,4S)-5-(哌啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.18 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.78 mL，4.50 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化。純化後，收集純級分且濃縮，以得到呈灰白色固體之3-(7-((1S,4S)-5-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(46 mg)。 LC-MS (ESI):868.52 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.29 (d, J =7.60 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.31-4.30 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.22 (br, 1H), 3.05 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 2.77 (d, J= 9.20 Hz, 2H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.37-2.33 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 4H), 1.60 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.69 (s, 1H), 0.51 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 0.35 (d, J= 4.80 Hz, 1H)。 實例 127 ： 3-(6-(((6R,7R)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6R*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 464d) (6R,7R)-7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在N 2下，向(6R,7R)-7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.20 g，0.29 mmol)於THF (8.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.20 g)。將反應混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮，用正戊烷洗滌且乾燥以得到呈棕色固體之(6R,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.14 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 496.60 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(((6R,7R)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(6R,7R)-7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.14 g，1.28 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加TFA (1.40 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且用正戊烷洗滌，以提供呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(((6R,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 396.46 [M+H] + 3-(6-(((6R,7R)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6R*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(((6R,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.10 g，0.20 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.05 g，0.12 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.21 g，1.62 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。過濾所得沉澱物，乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(((6R,7R)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((6R*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.035 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6):10.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J= Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (d, J= 12.00 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.72 (m, 8H), 3.22-3.33 (m, 1H), 2.58 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 2.24-0.00 (m, 1H), 2.14-2.15 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 6H), 1.33-1.55 (m, 2H), 0.89 (d, J= 8.00 Hz, 3H), 0.71-0.73 (m, 1H), 0.51-0.54 (m, 2H), 0.36-0.37 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 827.51 [M+H] + 實例 128 ： 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 471a) ( E)-1-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )- N- 甲氧基 - 甲胺之製備
向 O-甲基羟胺(6.24 g，74.66 mmol，HCl)於DME (200 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(28.14 g，203.62 mmol)及4-溴-2,3-二氟-苯甲醛(15.0 g，67.87 mmol)。將混合物在40℃下攪拌3小時。過濾反應混合物以得到呈白色固體之( E)-1-(4-溴-2,3-二氟-苯基)- N-甲氧基-甲亞胺(50.0 g，199.97 mmol)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) : δ= 8.25 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。 6- 溴 -7- 氟 -1 H- 吲唑之製備
向( E)-1-(4-溴-2,3-二氟-苯基)- N-甲氧基-甲亞胺(25.0 g，99.98 mmol)於DME (300 mL)中之溶液中添加N 2H 4• H 2O (30.64 g，599.90 mmol，29.69 mL)。將反應除氣且用N 2吹掃3次。將混合物在100℃及N 2氛圍下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至20℃，在減壓下濃縮以移除DME，且添加至H 2O (500 mL)中。濾出沉澱無，以得到呈白色固體之6-溴-7-氟-1 H-吲唑(42.0g) (兩批)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) : δ= 13.01 (s, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H)。 6- 溴 -7- 氟 -3- 碘 -1 H- 吲唑之製備
向6-溴-7-氟-1 H-吲唑(21.0 g，97.66 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加KOH (10.96 g，195.33 mmol)。將混合物除氣且用N 2吹掃3次。在0℃下添加I 2(39.66 g，156.26 mmol)且隨後將混合物在25℃及N 2氛圍下攪拌3.5小時。將反應混合物在20℃下藉由添加飽和Na 2SO 3溶液(1 L)來淬滅。將反應用H 2O (1 L)稀釋且過濾，以得到呈黃色固體之6-溴-7-氟-3-碘-1 H-吲唑(60.0 g) (兩批)。 LC-MS (ESI):m/z = 340.7 [M+H] +。 6- 溴 -7- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 - 吲唑之製備
將6-溴-7-氟-3-碘-1 H-吲唑(28.0 g，82.13 mmol)、MeI (23.32 g，164.26 mmol，10.23 mL)於DMF (300 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次。添加K 2CO 3(34.05 g，246.39 mmol)，且將混合物在40℃及N 2氛圍下攪拌3.5小時。將反應混合物在0℃下藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)來淬滅，且隨後用H 2O (200 mL)稀釋。反應用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併的有機層用H 2O (200 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 200/1至100/1)純化，以得到呈淡黃色固體之6-溴-7-氟-3-碘-1-甲基-吲唑(40.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 356.7 [M+H] +。 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 溴 -7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑之製備
在氮氣下，向6-溴-7-氟-3-碘-1-甲基-吲唑(2.0 g，5.67 mmol)、(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)硼酸(1.9 g，5.67 mmol)及K 3PO 4(3.6 g，17.01 mmol)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(0.65 g，0.56 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(1.2 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 520.18 [M+H] +。 7-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在氮氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(0.8 g，1.54 mmol)及7-胺基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.37 g，1.54 mmol)於1,4-二噁烷(1.6 mL)中之溶液中添加BrettPhos Pd-G3 (0.14 g，0.15 mmol)及NaOtBu (2M於THF中) (2.3 mL，4.62 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌10 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土床(15.5 g)過濾，並且將濾液在減壓下濃縮且藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 678.68 [M+H] +。 7-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級 丁酯之製備
向7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.51 mmol )於THF (10 mL)中之懸浮液中添加20%碳載Pd(OH) 2(100% w/w)。將反應混合物在室溫下使用par振盪器(100 psi)氫化16 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土床過濾且將濾液在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.1 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 500.06 [M+H] + 3-(6-((2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向7-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.1 g，0.20 mmol)於DCM (2.5 mL )中之懸浮液中添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由用戊烷(10 mL)濕磨來純化，以得到呈棕色膠狀物之3-(6-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.1 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 400.25 [M+H] + 3-(6-((2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫下，向3-(6-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.1 g，0.25 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.12 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.5 ml)。將所得混合物在110℃下攪拌4 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺黃色固體之3-(6-((2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.027 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 831.46 [M+H] +
1 H NMR:400 MHz, DMSO-d 6: 10.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.64-3.50 (m, 7H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H), 0.80-0.67 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H)。 實例 129 ： 3-(7-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 460b) (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，3.9 mmol)及哌啶-4-基甲醇(1.38 g，11.9 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(3.9 g，11.9 mmol)。在氬氣下添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.06 g，0.2 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(100 mL)洗滌且將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，60-120目，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.45 g)。 LCMS (ESI):m/z = 534.64 [M+H] +。 3-(7-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫下，向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.45 g，0.84 mmol)於THF (18 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.45 g)。將反應在室溫及H 2(80 psi)氛圍下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，用DCM洗滌且在減壓下濃縮以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI):m/z = 357.44 [M+H] +。 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
在0℃下，向3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g，0.98 mmol)於DCM (17.5 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(1.04 g，2.45 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。過濾反應混合物且用DCM (20 mL)洗滌。將濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)洗滌。將收集的有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈棕色半固體之1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(0.30 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 355.38 [M+H] +。 (R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.21 mmol)及(R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.27 g，1.26 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL，0.63 mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌10 min。將獲得的沉澱物過濾且乾燥以得到呈灰白色固體之粗(R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.13 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 648.57 [M+H] + (S)-10-((5- 氯 -2-((R)-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在0℃下，向(R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.13 g，0.20 mmol)於DCM (2.6 mL)中之溶液中添加TFA (0.65 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與二乙醚共蒸餾且用正戊烷洗滌，以得到呈棕色半固體之(S)-10-((5-氯-2-((R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.12 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 546.16 [M+H] + 3-(7-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向 三級丁基(S)-10-((5-氯-2-((R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.18 mmol)、1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(0.09 g，0.12 mmol)及無水乙酸鈉(0.044 g，0.54 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加乙酸(0.10 mL)。將反應攪拌3 h。隨後在0℃及氮氣氛圍下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.11 g，0.54 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.032 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 886.42 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.51-4.31(m, 9H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.20-3.18 (br, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 5H), 2.31-2.30 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 4H), 1.36-1.33 (m, 3H), 0.71-0.70 (m, 1H), 0.53-0.52 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 實例 130 ： 3-(7-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 475a) (S)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(3.00 g，5.99 mmol)、(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.60 g，17.99 mmol)及碳酸銫(5.86 g，17.99 mmol)於二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.29 g，0.30 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達18 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用過量EtOAc (500 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮且藉由急速層析(230-400目矽膠及10%-15%乙酸乙酯/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈淺黃色半固體之(S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 620.55 [M+H] +。 (S)-6-( 苄氧基 )-5-(1- 甲基 -7-(2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇之製備
在0℃下，向(S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.80 g，2.90 mmol)於DCM (18 mL)中之溶液中添加TFA (14.40 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之(S)-6-(苄氧基)-5-(1-甲基-7-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(1.82 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 430.29 [M+H] + (S)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
在0℃下，向(S)-6-(苄氧基)-5-(1-甲基-7-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(1.82 g，4.24 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(1.26 g，5.08 mmol)、乙酸(1.82 mL)及乙酸鈉(1.04 g，12.71 mmol)於THF (72 mL)中之溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.80 g。8.47 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供殘餘物，將其藉由急速層析(80-90%乙酸乙酯/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈淺黃色半固體之(S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.68 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 661.41 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-((S)-2- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.65 g，0.98 mmol)於THF (52 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.25 g，7.87 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。將反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於DCM中之30% THF (700 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-7-((S)-2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.42 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 439.32 [M+H] + 3-(7-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-((S)-2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.21 g，0.48 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.09 g，0.19 mmol)於DMSO (2.1 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.1 mL)。將反應混合物加熱至100℃達18 h。將反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.045 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.50 [M+H] +
1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.91 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 2.40, 8.00 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.32-4.35 (m, 5H), 4.27 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.99-3.02 (m, 8H), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.15-2.18 (m, 3H), 1.75 (d, J= 11.60 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.13-1.16 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 0.70-0.71 (m, 1H), 0.51-0.53 (m, 2H), 0.34 (d, J= 4.40 Hz, 1H)。 實例 131 ： 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 476a) (S)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(4.0 g，19.97 mmol)於THF (80.0 mL)中之溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(4.94 g，19.97 mmol)及乙酸(0.40 mL)。將反應混合物在氮氣氛圍下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12.70 g，59.92 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h。反應混合物用DCM (300 mL)稀釋且用飽和NH 4Cl溶液(300 mL)淬滅，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由使用(230-400目矽膠，14% EtOAc/石油醚作為溶離液)之急速層析純化，以得到呈淺棕色半固體之(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(5.69 g)。 LCMS (ESI):m/z = 432.61 [M+H] + (S)-2- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(6.80 g，15.76 mmol)於THF (210.0 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (3.40 g，50% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(Parr，80 psi)下攪拌18 h。將反應混合物用DCM (300 mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾，在真空下濃縮且用 正戊烷(50 mL)濕磨，以得到呈淺棕色半固體之(S)-2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(4.21 g)。 (S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g，1.68 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.42 g，0.84 mmol)及Cs 2CO 3(1.64 g，5.04 mmol)。在氬氣下向反應混合物中添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.16 g，0.01 mmol)，且將反應混合物加熱至110℃達12 h。將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(30 mL)淬滅，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物，隨後將其藉由使用(230-400目矽膠，22% EtOAc/石油醚作為溶離液)純化，以得到呈淺棕色半固體之(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.62 g)。 LCMS (ESI):m/z = 717.71 [M+H] + (2S)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.62 g，5.05 mmol)於四氫呋喃(160.0 mL)中之溶液中添加碳載Pd(OH) 2，20% Pd (1.31 g，50% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。將反應混合物用於DCM中之30% THF (600 mL)稀釋，在真空下濃縮且用 正戊烷(30 mL)濕磨，以得到呈淺棕色半固體之(2S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.42 g)。 LCMS (ESI):m/z = 539.69 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(2S)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.5 g，0.93 mmol)於DCM (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮且用 正戊烷(10 mL)濕磨，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-7-(4-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50 g，TFA鹽)。 LCMS (ESI):m/z = 439.57 [M+H] +。 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g，0.68 mmol)、(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.09 g，0.20 mmol)於DMSO (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.0 mL)。將反應混合物加熱至135℃達18 h。將反應混合物倒入冰冷的水(20 mL)中，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (0.04 g)。 LCMS (ESI):m/z = 870.53 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J= 10.00 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 2.80, 6.20 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 2.80, 8.40 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.32-4.31 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (br s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.67-2.67 (m, 3H), 2.62-2.61 (m, 5H), 2.31-2.18 (m, 5H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.16 (d, J= 6.40 Hz, 3H), 0.70 (d, J= 4.80 Hz, 2H), 0.51 (d, J= 5.20 Hz, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。 實例 132 ： 3-(7-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 479a) (1-(5- 氯 -4- 碘吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
向哌啶-4-基甲醇(0.98 g，8.54 mmol)及DIPEA (4.2 mL，23.30 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加5-氯-2-氟-4-碘吡啶(2.0 g，7.76 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，60-120，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到(1-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(3.1 g)。 LCMS (ESI):m/z = 353.26 [M+H] +。 (S)-10-((5- 氯 -2-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4]- 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
在N 2下，向(1-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(2 g，5.67 mmol)及(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.82 g，5.67 mmol)及碳酸銫(5.54 g，17.01 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.27 g，0.56 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 200)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，60-120，50-60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈固體之(S)-10-((5-氯-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]-氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.1 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 546.55 [M+H] + (S)-1-(5- 氯 -4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
在0℃下，向(S)-10-((5-氯-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]-氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(1.0 g，1.83 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(1.55 g，3.66 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應混合物用冰冷的水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以提供粗化合物，將其藉由濕磨純化，以得到呈固體之(S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(0.52 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 544.50 [M+H] + 3-(7-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.92 mmol)、乙酸鈉(0.22 g，2.76 mmol)及AcOH (0.1 mL)於THF (5 mL)中之溶液中添加(S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(0.50 g，0.92 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。之後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.58 g，2.76 mmol)添加至反應混合物中，將其在室溫下攪拌14 h。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到3-(7-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.045 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 854.53 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.07 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.50-4.32 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.98 (t, J= 14.8 Hz, 2H). 3.60 (s, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.96 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.12-2.00 (m, 5H), 1.85 (s, 5H), 1.72-1.60 (m, 6H), 1.35 (br s, 1H), 1.10-1.0 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 2H), 0.46-0.30 (m, 1H)。 實例 133 ： 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 480a) 4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃及氮氣氛圍下，向3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.5 g，11.67 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(3.4 g，14.00 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加乙酸(0.7 mL，11.67 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.35 g，35.03 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x 100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，60-120目，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色半固體之4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.8 g)。 LCMS (ESI):m/z = 446.64 [M+H] +。 3,3- 二甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，1.57 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(2.0 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於DCM中之30% THF (500 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮且與甲苯共沸，以得到呈灰白色固體之3,3-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.3 g)，其不經進一步純化直接用於下一步驟。 LCMS (ESI):m/z = 312.24 [M+H] +。 4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3,3-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g，3.85 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.15 g，2.31 mmol) 於1,4-二噁烷(24 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.77 g，11.55 mmol)及Pd-PEPPSI-i-Hept-Cl (0.18 g，0.19 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.50 [M+H] +。 4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.36 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2，水分50%濕式(2.0 g)。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(80 Psi)下攪拌16 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於DCM中之30% THF (100mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由使用二乙醚濕磨，以得到呈灰白色固體之4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 553.36 [M+H] +。 3-(7-(4-((2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g，1.26 mmol)於DCM (7.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在減壓下與石油醚共蒸餾以提供粗產物，將其使用二乙醚濕磨，以得到3-(7-(4-((2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 453.36 [M+H] + 3-(7-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-((2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.33 mmol)於DMSO (3 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.46 mL，2.64 mol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.092 g，0.19 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌16 h。將反應在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.046 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 884.56 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.87 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 8.01 (bs, 1H), 7.71 (dd, J =6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =2.8, 0.44 Hz,1H) 7.02-6.99 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 4.44-4.30 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.60-3.59 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 3H), 2.65-2.59 (m, 5H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.87-1.86 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.35-1.29 (m, 5H), 1.14 (s, 1H), 0.92 (br s, 6H), 0.79-0.73 (m, 1H), 0.55-0.51 (m, 2H), 0.34-0.32 (m, 1H)。 實例 134 ： 3-(7-(4-(((1R,4R)-5-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 481a) 三級 丁基 -(1R,4R)-5-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸酯之製備
向(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(3.0 g，15.15 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(3.74 g，15.15 mmol) 於DCM (60 mL)中之溶液中添加乙酸(0.91 ml，15.15 mmol)。將反應混合物攪拌4 h。隨後在氮氣氛圍下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.83 g，18.18 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌8 h。反應混合物用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之 三級丁基-(1R,4R)-5-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(4.10 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 430.52 [M+H] + (1R,4R)-5-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向 三級丁基-(1R,4R)-5-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(4.10 g，9.55 mmol)於THF (82 mL)中之溶液中添加10% Pd/C, H 2(2.0 g，50% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，100 mL)洗滌。濃縮濾液且乾燥以提供呈棕色半固體之(1R,4R)-5-(哌啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.50 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 296.21 [M+H] + (1R,4R)-5-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.5 g，3.00 mmol)及(1R,4R)-5-(哌啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.06 g，3.60 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.92 g，9.00 mmol)，接著添加Pd-PEPPSI-iHept-Cl (0.14 g，0.15 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床過濾。將濾液濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之(1R,4R)-5-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 715.46 [M+H] + (1R,4R)-5-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在rt下，向(1R,4R)-5-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.60 g，2.24 mmol)於THF (32 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.60 g)。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物用THF (100 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌。濃縮濾液且乾燥，以得到呈棕色半固體之(1R,4R)-5-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.20 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 537.66 [M+H] +。 3-(7-(4-(((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(1R,4R)-5-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.20 g，2.23 mmol)於DCM (24 mL)中之溶液中添加TFA (12 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物濃縮以提供粗產物，將其用二乙醚(3次)濕磨且乾燥，以得到呈棕色固體之3-(7-(4-(((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.70 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 437.55 [M+H] +。 3-(7-(4-(((1R,4R)-5-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.57 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.22 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.79 mL，4.56 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物加入碎冰中並攪拌30分鐘以沉澱出固體。將固體過濾且乾燥以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((1R,4R)-5-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(126 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 868.52 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.87 (s, 1H), 8.73 (d, J= 18.40 Hz, 1H), 8.26-8.16 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.18 (d, J= 17.20 Hz, 1H), 4.63-4.30 (m, 4H), 4.21 (s, 3H), 3.56 (s, 5H), 3.21 (br, 4H), 2.86 (s, 1H), 2.57-2.51 (m, 5H), 2.44 (br, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.68 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 1.45-1.34 (m, 4H), 0.72 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 0.51 (s, 2H), 0.37 (t, J= 4.80 Hz, 1H)。 實例 135 ： 3-(7-(4-(((1S,4S)-5-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 481b) (1S,4S)-5-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.5 g，7.56 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(1.8 g，7.56 mmol)於二氯甲烷 (30 ml)中之溶液中添加乙酸(0.43 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.92 g，9.07 mmol)，且將反應在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用DCM (3 x 100mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由管柱層析(SiO2；40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈白色固體之   (1S,4S)-5-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(3.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 430.32 [M+H] +。 (1S,4S)-5-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1S,4S)-5-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(3.0 g，6.98 mmol)於THF (180 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(3.0 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌8 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈白色固體之(1S,4S)-5-(哌啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.8 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 4.11-4.14 (m, 1H), 3.38-3.40 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 3H), 2.77-2.78 (m, 1H), 2.60-2.61 (m, 2H), 2.30-2.32 (m, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.59-1.62 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 (1S,4S)-5-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1 g，1.99 mmol)、(1S,4S)-5-(哌啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.5 g，4.97 mmol)及碳酸銫(1.9 g，5.97 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液用氬氣除氣15分鐘。隨後添加PEPPSI i-Hept Cl (80 mg，0.10 mmol)，並且攪拌反應混合物且在140℃下加熱2 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(3 x 100 mL)中。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由管柱層析(SiO 2；100-200目，40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(1S,4S)-5-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = [M+H] +。 (1S,4S)-5-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
向(1S,4S)-5-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.8 g，1.12 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.8 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌6 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷洗滌且乾燥，以得到呈綠色固體之(1S,4S)-5-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.6 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 537.63 [M+H] +。 3-(7-(4-(((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(1S,4S)-5-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(0.6 g，0.93 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與二乙醚共蒸餾以提供粗產物，將其用正戊烷洗滌，以得到呈白色固體之3-(7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (0.46 g)。 LC-MS: m/z = 437.45 [M+H] + 3-(7-(4-(((1S,4S)-5-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (0.20 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(90 mg，0.18 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL，2.29 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾且乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(7-(4-(((1S,4S)-5-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.047 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 868.56 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.75 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 8.40, 33.60 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.18-6.11 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 4H), 4.28-4.22 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 5H), 3.24-3.22 (m, 4H), 2.85 (br s, 1H), 2.57-2.54 (m, 5H), 2.50-2.50 (m, 2H), 2.30-2.29 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 3H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.50-1.34 (m, 4H), 0.70 (bs, 1H), 0.54-0.52 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 實例 136 ： 3-(7-((1R,4R)-5-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 482a) (1R,4R)-5-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，4.0 mmol)及(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.58 g，8.0 mmol)於1,4-二噁烷(60.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.90 g，12.0 mmol)及Pd PEPPSI IHept Cl (0.19 g，0.20 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至rt，並且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用10% MeOH:DCM (100 mL)洗滌。將濾液濃縮以提供粗產物，將其藉由急速層析(230-400矽膠；30% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之(1R,4R)-5-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.95 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 618.38 [M+H] + 5-(7-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6-( 苄氧基 ) 吡啶 -2- 醇之製備
在0℃下，向(1R,4R)-5-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.70 g，2.97 mmol)於DCM (17.0 mL，10 V)中之溶液中添加TFA (12.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以提供粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨。傾析溶劑且乾燥，以得到呈淺黃色膠狀化合物之5-(7-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-6-(苄氧基)吡啶-2-醇(2.10 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 428.46 [M+H] + 4-(((1R,4R)-5-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
向5-(7-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-6-(苄氧基)吡啶-2-醇(2.0 g，4.67 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(1.15 g，4.67 mmol)於THF (40.0 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(1.15 g，14.03 mmol)及乙酸(2.0 mL)。將反應混合物在rt下攪拌1 h。隨後在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.0 g，14.03 mmol)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅且用DCM (30 mL x 2)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以提供粗產物，將其藉由急速層析(230-400矽膠；6% MeOH/DCM)純化，以得到呈淺黃色固體之4-(((1R,4R)-5-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.90 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 659.45 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-((1R,4R)-5-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-(((1R,4R)-5-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.90 g，1.36 mmol)於THF (36.0 mL)中之溶液中添加乙酸(0.9 mL)，接著添加20%碳載Pd(OH) 2(1.80 g，200% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(85 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (30 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥以提供粗產物，將其溶解於丙酮(3 mL)中且用二乙醚(10 mL)再沉澱，以得到3-(1-甲基-7-((1R,4R)-5-(哌啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.21 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 437.50 [M+H] + 3-(7-((1R,4R)-5-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-((1R,4R)-5-(哌啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.09 g，0.21 mmol)於DMSO (0.90 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.9 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.024 g，0.05 mmol)。將所得反應混合物在110℃下攪拌16 h。將反應混合物添加至冷水中且將沉澱的固體過濾、乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((1R,4R)-5-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.012 g)。 LC-MS (ESI):868.52 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.45-4.30 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.05 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 2.80-2.54 (m, 8H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.58 (br, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 1H), 0.52 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 實例 137 ： 3-(7-(4-((6-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 483a) 3-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸 三級丁酯之製備
向3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(2.0 g，10.08 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.99 g，12.10 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加乙酸(2.0 mL)。將反應混合物攪拌30 min。隨後在0℃及氮氣氛圍下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.13 g，10.08 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，60-120目，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色半固體之3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(3.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 430.52 [M+H] +。 3-( 哌啶 -4- 基甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(2.5 g，5.81 mmol)於THF (75 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2，50%濕式(2.5 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於DCM中之30% THF (500mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮且與甲苯共沸，以提供呈灰白色固體之3-(哌啶-4-基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(1.5 g)，其不經進一步純化直接用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 296.56 [M+H] +。 3-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.9 g，1.79 mmol)、3-(哌啶-4-基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(1.68 g，5.37 mmol)於1,4-二噁烷(18 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.74 g，5.37 mmol)。隨後添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.08 g，0.08 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之3-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(0.6 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 715.46 [M+H] +。 3-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(0.60 g，0.83 mmol)於THF (18.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.6 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 Psi)下攪拌18 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於DCM中之30% THF (100 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由使用二乙醚濕磨，以得到呈灰白色固體之3-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(0.50 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 537.66 [M+H] +。 3-(7-(4-((3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸 三級丁酯(0.50 g，0.93 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (5.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在減壓下與石油醚共蒸餾以提供粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到3-(7-(4-((3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.42 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 437.29 [M+H] +。 3-(7-(4-((6-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-((3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.13 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.29 g，2.25 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾且乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(7-(4-((6-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.05 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 868.52 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.84 (br s, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 23.60 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.42-4.41 (m, 3H), 4.32-4.31 (m, 5H), 3.56 (s, 3H), 3.17-3.14 (m, 5H), 2.59-2.57 (m, 4H), 2.44 (br, 2H), 2.30-2.29 (m, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.55 (d, J= 7.60 Hz, 4H), 1.24-1.17 (m, 5H), 0.71-0.69 (m, 1H), 1.17 (br, 2H), 0.35 (br, 1H)。 實例 138 ： 3-(7-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 476b) (R)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，9.98 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.46 g，9.98 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加乙酸(0.57 mL，9.98 mmol)。將反應混合物攪拌3 h。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.23 g，19.96 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用氯化銨溶液(50 mL)淬滅且用DCM (2 x 60 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色黏稠化合物之(R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.7 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI): m/z = 432.54 [M+H] +。 (R)-2- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，4.63 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(2.0 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌5 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用200 mL THF:DCM (1:1)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈淺黃色膠狀化合物之(R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.35 g)。 LCMS (ESI): 298.24 [M+H] +。 (R)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在氬氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.70 g，1.39 mmol)及(R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.04 g，3.47 mmol)於1,4-二噁烷(14.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.35 g，4.17 mmol)。添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.068 g，0.07 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(60 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用10% MeOH:DCM (200 mL)洗滌。將濾液濃縮且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由急速層析(230-400矽膠；10-15% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色黏稠化合物之(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.80 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 717.79 [M+H] +。 (2R)-4-((1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.80 g，1.11 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.80 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 Psi)下攪拌5 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌。濃縮濾液且乾燥以得到呈淺棕色固體之(2R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.62 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 539.44 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(2R)-4-((1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g，1.11 mmol)於DCM (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.0 mL，5 V)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與DCM (3 × 10 mL)共蒸餾且乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-7-(4-(((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 439.28 [M+H] +。 3-(7-(4-(((R)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.34 mmol)於DMSO (1.5 mL)及DIPEA (1.5 mL)中之溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.032 g，0.07 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。將反應混合物用冷水淬滅。將所得固體過濾且乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(7-(4-(((R)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.015 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.50 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 4H), 4.23-4.21 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.33-3.23 (br, 3H), 3.02 (t, J= 10.00 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 10.00 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 5H), 2.33 (s, 1H), 2.18-2.17 (m, 3H), 2.04 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 1.87 (d, J= 12.40 Hz, 3H), 1.69 (br, 1H), 1.40-1.34 (m, 3H), 1.16 (d, J= 6.40 Hz, 3H), 0.75-0.64 (m, 1H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 1H)。 實例 139 ： 3-(7-((R)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 475b) (R)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，3.99 mmol)及(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(3.19 g，15.96 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.89 g，11.97 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣10分鐘。隨後添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.19 g，0.19 mmol)，且將所得混合物再次除氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將濾液濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目，15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以提供呈淺黃色固體之(R)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.62 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 620.38 [M+H] + (R)-6-( 苄氧基 )-5-(1- 甲基 -7-(2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇之製備
向冷卻至0℃的(R)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.62 g，1.0 mmol)於DCM (12.4 mL)中之溶液中添加TFA (6.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，與二乙醚共蒸餾且用正戊烷洗滌，以獲得呈粉色半固體之(R)-6-(苄氧基)-5-(1-甲基-7-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(0.40 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 430.48 [M+H] + (R)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
在0℃下，向(R)-6-(苄氧基)-5-(1-甲基-7-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(0.4 g，0.93 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(0.18 g，0.74 mmol)於THF (12 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.4 mL)及乙酸鈉(0.22 g，2.79 mmol)。將反應混合物攪拌2 h。在0℃下添加NaBH(OAc) 3(0.59 g，2.79 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(10 mL)淬滅且用DCM (3 x 10mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由管柱層析(SiO 2，230-400，10%甲醇/DCM)純化，以得到呈粉色半固體之(R)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.28 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 661.63 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-((R)-2- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(R)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.28 g，0.42 mmol)於THF (5.6 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.35 g，2.54 mmol)。將反應混合物在rt及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮以提供呈棕色半固體之3-(1-甲基-7-((R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.26 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z = 439.51 [M+H] + 3-(7-((R)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-((R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.13 g，0.29 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.042 g，0.11 mmol)於DMSO (1.3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.42 mL，0.11 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物用冰冷的水(10 mL)淬滅，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(7-((R)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.014 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.53 [M+H] +
1 H NMR data: (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 14.80 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.45-4.27 (m, 7H), 3.57 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.91-2.76 (m, 6H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.23-2.18 (m, 4H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.03 (d, J= 11.60 Hz, 2H), 0.81-0.70 (m, 4H), 0.54-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。 實例 140 ： 3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 487a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)、1-Boc-哌嗪(0.17 g，2.0 mmol)及碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)於1,4-二噁烷(20.0 mL)中之溶液用氬氣吹掃10分鐘。隨後添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.10 g，0.10 mmol)，並且攪拌混合物且加熱至100℃達12 h。反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用水(30 mL)淬滅。將分離的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，230-400目；20% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g)。 LCMS (ESI):m/z = 506.55 [M-Boc+H] + (3S,4S)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.77 g，1.86 mmol)及(3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.45 g，1.86 mmol)於DMF (9.40 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.30 mL，13.01 mmol)，接著添加HATU (1.06 g，2.79 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物倒入冰冷的水(20 mL)中，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其用 正戊烷(20 mL)濕磨，以得到呈 灰白色固體之(3S,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g)。 LCMS (ESI):m/z = 731.73 [M+H] + (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(3S,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.37 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加於BH 3.DMS (10.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物用甲醇(30 mL)處理且在80℃下加熱18 h。將反應混合物在真空下濃縮以提供粗產物，將其用 正戊烷(20 mL)濕磨，以得到呈灰白色固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.80 g)。 LCMS (ESI):m/z = 717.71 [M+H] + (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.54 g，0.75 mmol)於THF (100.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(2.0 g，400% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。將反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾且用過量的30% THF:DCM (500 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以提供粗產物，將其用 正戊烷(100 mL)濕磨，以得到呈灰白色固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g)。 LCMS (ESI):m/z = 539.44 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-(4-(((3S,4S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.55 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中 添加TFA (3.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮以提供粗產物，將其用 正戊烷(10 mL)濕磨，以得到呈淺棕色固體之3-(1-甲基-7-(4-(((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)。 LCMS (ESI):m/z = 439.51 [M+H] + 3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.17 g，0.39 mmol)及DIPEA (1.70 mL)於DMSO (3.40 mL)中之溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.04 g，0.08 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱18 h。將反應混合物倒入冰冷的水(20 mL)中，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.05 g)。 LCMS (ESI):m/z = 870.52 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 2.40, 6.80 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 4.33-4.32 (m, 5H), 4.23 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.87-2.84 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.29-2.27 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 4H), 1.92 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 1.41-1.36 (m, 4H), 0.74 (d, J= 9.60 Hz, 2H), 0.52 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 實例 141 ： 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 485a) (1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇之製備
在氮氣下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，4.0 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之懸浮液中添加2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(1.80 g，15.9 mmol)及碳酸銫(3.91 g，12.0 mmol)。隨後添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (0.19 g，0.20 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。完成後，反應混合物用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由管柱層析(SiO 2，100-200目，55% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈 黃色固體之(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 535.57 [M+H] + 3-(7-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在氬氣下，向(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲醇(0.8 g，1.49 mmol)於THF (16 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.80 g，100% w/w)。將混合物在rt及氫氣氛圍50 (Psi)下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且在減壓下濃縮以提供3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 357.19 [M+H] + 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
在0℃下，向3-(7-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.70 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(0.6 g，1.40 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2 h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅且用二氯甲烷(100 mL)萃取。分離有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以獲得1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(0.25 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 355.38 [M+H] + 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫下，向(S)-10-((5-氯-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.25 g，0.47 mmol)及1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛 (0.2 g，0.56 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加AcOH (0.3 mL)。將反應混合物攪拌4 h。在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.3 g，1.41 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將反應在減壓下濃縮以提供殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.47 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.55-745 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 4.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.41 (br s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.55-4.30 (m, 3H), 4.22 (s, 3H), 3.67 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1.75(s, 1H), 1.75-1.60 (s, 1H) 1.55-1.30 (m, 3H), 0.99 (d, J= 8 Hz, 3H), 0.7 (br s, 1H), 0.5 (br s, 2H), 0.31 (br s, 1H)。 實例 142 ： 3-(7-(4-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 487b) (3R,4R)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(1.00 g，1.98 mmol)及(3R,4R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.48 g，1.98 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.70 mL，9.89 mmol)，接著添加HATU (1.13 g，2.97 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥，以得到呈淺棕色固體之(3R,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.21 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 731.50 [M+H] +。 (3R,4R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(3R,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.21 g，1.65 mmol)於THF (24.20 mL)中之溶液中添加硼烷二甲硫醚(純，12.10 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物用甲醇淬滅且濃縮以提供粗產物。將粗產物於甲醇中之攪拌溶液(12 mL)在100℃下加熱3 h。將反應混合物濃縮以提供殘餘物，將其藉由使用230-400目矽膠及5-10%乙酸乙酯/石油醚作為溶離液之急速層析純化，以得到呈淺黃色半固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.91 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.75 [M+H] +。 (3R,4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.90 g，1.25 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(1.35 g，150% w/w)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。反應混合物用DCM (200 mL)稀釋，用30% THF:DCM (300 mL)洗滌且通過矽藻土床過濾。將收集濾液且在真空下濃縮以提供粗產物，將其用 正戊烷濕磨，以得到呈灰白色固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.72 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.41 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(((3R,4R)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.72 g，1.34 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (5.76 mL)且在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-7-(4-(((3R,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.74 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):439.28 [M+H] + 3-(7-(4-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(((3R,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.37 g，0.84 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.16 g，0.34 mmol)於DMSO (3.70 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.70 mL)。攪拌所得反應混合物且在100℃下加熱18 h。將反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到 呈灰白色固體之3-(7-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(67 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.48 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.8 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.17 (brs, 1H), 4.41-4.32 (m, 5H), 4.23 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.01-2.84 (m, 8H), 2.67-2.59 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 6H), 2.17-1.90 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.77-0.75 (m, 2H), 0.54 (m, 2H) 0.52 (m, 1H)。 實例 143 ： 3-(7-(4-(((3S,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 487c) (3S,4R)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.50 g，2.05 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(1.0 g，2.05 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.41 mL，8.22 mmol)。將反應混合物攪拌10 min，且在0℃下添加HATU (1.17 g，3.08 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2 h。完成後，反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用冷水(3 x 20 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物，將其用 正戊烷濕磨，以得到呈灰白色固體之(3S,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.1 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.77 [M+H] + (3S,4R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.1 g，1.50 mmol)於THF (22 mL)中之溶液中添加於THF中之硼烷二甲硫醚(2.0 M，11.0 mL)。將反應混合物在rt下攪拌8 h。完成後，將反應混合物用甲醇處理且在減壓下蒸發。將所得殘餘物溶解於甲醇中且在80℃下回流2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.79 [M+H] +。 (3S,4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.80 g，1.11 mmol)於THF (24.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.8 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 Psi)下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於乙酸乙酯中之50% THF (200 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈棕色半固體之(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.62 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(((3S,4R)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g，1.11 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在減壓下與石油醚共蒸餾以提供粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-7-(4-(((3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.45 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.55 [M+H] +。 3-(7-(4-(((3S,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(((3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.57 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.17 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL，2.85 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾且乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(7-(4-(((3S,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(58 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.50 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 4.80 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 4.40 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.33-4.31 (m, 5H), 4.23 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.80-2.77 (m, 6H), 2.62-2.61 (m, 2H), 2.46-2.44 (br, 4H), 2.13-2.10 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.50-1.24 (m, 4H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.90 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 0.79-0.61 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H)。 實例 144 ： 3-(7-(4-(((3R,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 487d) 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -7-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(5.0 g，9.99 mmol)及哌嗪(5.0 g，19.98 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加碳酸銫(9.76 g，29.97 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣15分鐘。隨後添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.48 g，0.49 mmol)且將所得反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(3.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 506.65 [M+H] +。 (3R,4S)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.48 g，1.97 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(1.0 g，1.97 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.37 mL，7.88 mmol)。將所得混合物攪拌10 min。隨後在0℃下添加HATU (108 mg，0.28 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。完成後，反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用冷水(3 x 20 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用正戊烷濕磨，以得到呈灰白色固體之(3R,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 731.77 [M+H] +。 (3R,4S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.3 g，1.77 mmol)於THF (26 mL)中之溶液中添加於THF中之硼烷二甲硫醚(2.0 M，26 mL)。將反應混合物在rt下攪拌8 h。完成後，將反應混合物用甲醇處理且在減壓下蒸發。隨後將所得殘餘物溶解於甲醇中且在80℃下回流2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(SiO 2，100-200目，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.9 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.75 [M+H] +。 (3R,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.90 g，1.25 mmol)於THF (45.0 mL)中之溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2，水分50%濕式(3.6 g)。將反應混合物在室溫及氫氣氛圍(80 Psi)下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用於乙酸乙酯中之50% THF (200mL)洗滌。將收集的濾液在減壓下濃縮以提供粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈棕色半固體之(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.67 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(((3R,4S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g，1.11 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在減壓下與石油醚共蒸餾以提供粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-7-(4-(((3R,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.55 [M+H] +。 3-(7-(4-(((3R,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(((3R,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.13 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.39 g，2.28 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌15分鐘。將所得沉澱物過濾且乾燥以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(7-(4-(((3R,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.06 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.46 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.38-7.38 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.33-4.31 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.79-2.76 (m, 8H), 2.59-2.58 (m, 3H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 3H), 2.11-1.90 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.09-1.05 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 3H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.51-0.50 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 實例 145.3-(7-(4-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 432a) 1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶基 -4- 甲酸 三級丁酯之製備
在小瓶中，將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(600 mg，1.20 mmol)、4-哌啶甲酸三級丁酯-HCl (306 mg，1.38 mmol)、1,4-二噁烷(10 mL)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)(2'-胺基-1,1'-二苯基-2-基)鈀(II) (74.5 mg，95.9 μmol)合併。將反應混合物用氮氣吹掃5分鐘。隨後添加 三級丁醇鈉(461 mg，2.40 mL，2.0 M，4.80 mmol)，並且攪拌反應且在100℃下加熱。加熱5小時後，用水淬滅反應。將反應用DCM稀釋且分離各層。將有機層用飽和NaCl洗滌，用MgSO 4乾燥，過濾且經由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，以得到1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸 三級丁酯(474.7 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.95 – 7.82 (m, 1H), 7.54 – 7.23 (m, 12H), 7.04 – 6.89 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 4.32 (s, 3H), 3.27 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.02 – 1.93 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸 三級丁酯之製備
在250ml圓底燒瓶中，將1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸 三級丁酯(474.7 mg，706.5 μmol)溶解於EtOAc (120 mL)中。將反應用氮氣沖洗5分鐘，隨後添加鈀碳(75.18 mg)。將反應經由氣球置於氫氣下且加熱至60℃達18小時。將反應通過矽藻土過濾且濃縮以得到1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸 三級丁酯(308 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 1H), 7.06 – 6.97 (m, 2H), 4.36 (ddd, J = 19.9, 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.74 – 2.55 (m, 2H), 2.34 (ddt, J = 13.8, 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.24 – 2.07 (m, 1H), 1.94 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸之製備
在小瓶中，將1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸 三級丁酯(308.4 mg，650.8 μmol)溶解於DCM (6 mL)中。添加三氟乙酸(0.4957 mL)，且將反應在室溫下攪拌3小時。將反應在減壓下濃縮且將粗產物用DMSO (3 mL)稀釋，通過針筒過濾器過濾且經由ACCQPrep純化，以得到1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸(174.6 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 371.5 [M+H] +。 4-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在小瓶中，將1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸(131.7 mg，355.6 μmol)、 三級丁基-1-哌嗪甲酸酯(72.85 mg，391.1 μmol)、HATU (162.2 mg，426.7 μmol)、DMF (3 mL)及二異丙基乙胺(138 mg，1.06 mmol)合併。將反應在室溫下攪拌18小時。將反應經由針筒過濾器過濾且經由ACCQPrep純化，以得到4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(158.2 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 539.8 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在小瓶中，將4-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(158.2 mg，293.7 μmol)溶解於DCM (8 mL)中。隨後添加三氟乙酸(334.9 mg，2.937 mmol)且將反應攪拌3小時。將反應濃縮，以得到3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(128.8 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 439.4 [M+H] +。 3-(7-(4-(4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在小瓶中，將3-(1-甲基-7-(4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(65 mg，0.15 mmol)、(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(69 mg，0.15 mmol)、DMSO (3 mL)及二異丙基乙胺(0.19 g，1.5 mmol)合併。攪拌反應且在85℃下加熱18小時。冷卻後，將反應通過針筒過濾器過濾。粗產物經由ACCQPrep純化，以得到呈白色固體之3-(7-(4-(4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(72.5 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.00 – 6.89 (m, 2H), 6.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.47 – 4.22 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.53 (d, J = 17.2 Hz, 10H), 3.17 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.84 – 2.50 (m, 2H), 2.26 (dtd, J = 14.4, 9.4, 5.2 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 13.2, 5.5 Hz, 1H), 1.88 – 1.63 (m, 4H), 1.30 – 1.23 (m, 0H), 0.63 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 0.48 – 0.41 (m, 2H), 0.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 871.3 [M+H] +。 實例 146. 3-(7-(7-((4-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 186a) 4-((2-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
向4-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.31 g，0.84 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.42 g，0.84 mmol)。在用氬氣將反應混合物除氣10分鐘後，添加Cs 2CO 3(0.82 g，2.52 mmol)及Pd-PEPPSI-iHept Cl (0.041 g，0.04 mmol)。將反應在100℃下加熱5 h。反應混合物用冰冷的水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(46% EtOAc/石油醚)純化，以得到  呈淺棕色半固體之4-((2-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.25 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 777.78 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(7-( 哌嗪 -1- 基甲基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-((2-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.32 g，0.41 mmol)於THF (9 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.3 mL)、DMF (0.3 mL)及20%碳載Pd(OH) 2，50%濕基(0.86 g，6.15 mmol)。將反應在室溫下置於氫氣氛圍下20 h。將反應混合物用DCM稀釋，通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之40% THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之3-(1-甲基-7-(7-(哌嗪-1-基甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.18 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 465.57 [M+H] +。 3-(7-(7-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(46.0 mg，98.2 μmol)及3-(1-甲基-7-(7-(哌嗪-1-基甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(59.1 mg，118 μmol)於DMSO (0.700 mL)中之混合物用DIEA (68.4 μL，393 μmol)處理。將反應混合物溫熱至80℃達19 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(7-(7-((4-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(21.6 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.87 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 – 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.59 – 4.36 (m, 4H), 4.31 (dd, J= 9.5, 5.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.70 – 3.59 (m, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.52 – 3.42 (m, 3H), 3.28 – 3.14 (m, 2H), 3.04 – 2.89 (m, 4H), 2.72 – 2.57 (m, 2H), 2.36 – 2.24 (m, 2H), 2.19 – 2.12 (m, 1H), 2.06 – 1.93 (m, 2H), 1.82 – 1.69 (m, 3H), 1.52 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.37 – 1.29 (m, 1H), 1.16 – 1.03 (m, 1H), 0.75 – 0.67 (m, 1H), 0.59 – 0.48 (m, 2H), 0.40 – 0.27 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 896.6 [M+H] +。 實例 147. 3-(6-(4-((3-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 473a) 9-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
將9-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(97.4 mg，346 μmol)及3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(139 mg，381 μmol)於DCM (2.00 mL)中之混合物歷時2分鐘用三乙醯氧基硼氫化鈉(220 mg，1.04 mmol)按份處理。隨後將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將反應混合物藉由添加水(1 mL)淬滅，且隨後分離各層。將水相用DCM萃取兩次。將合併的有機層在減壓下濃縮，溶解於最少量的DMSO中且藉由逆相管柱層析(10-100% MeCN-H 2O [+0.1%甲酸])直接純化，以得到9-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(17.5 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 593.4 [M+H] +。 3-(6-(4-((3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將9-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(16.0 mg，27.0 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液用TFA (1.00 mL)及DCM (1.00 mL)之1:1溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。在減壓下濃縮反應，且將所得殘餘物懸浮於DCM中。將混合物在減壓下再次濃縮，以得到3-(6-(4-((3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(26.6 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 493.4 [M+H] +。 3-(6-(4-((3-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(27.0 mg，57.7 μmol)及3-(6-(4-((3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(26.6 mg，28.0 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物用DIEA (34.2 μL，196 μmol)處理。將反應混合物溫熱至80℃達16 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(6-(4-((3-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(7.7 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 20.3, 9.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.56 – 4.30 (m, 2H), 4.25 (dd, J= 9.1, 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 – 3.50 (m, 8H), 3.31 – 3.25 (m, 2H), 3.25 – 3.14 (m, 6H), 2.64 – 2.57 (m, 2H), 2.31 – 2.24 (m, 1H), 2.20 – 2.08 (m, 4H), 1.73 – 1.61 (m, 2H), 1.60 – 1.48 (m, 2H), 1.47 – 1.39 (m, 2H), 1.35 – 1.17 (m, 3H), 1.15 – 0.98 (m, 4H), 0.81 – 0.62 (m, 1H), 0.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.41 – 0.27 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 924.6 [M+H] +。 實例 148. 3-(6-(4-((7-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 477a) 2-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸 三級丁酯之製備
將2-甲醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(91.3 mg，360 μmol)及3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-HCl (144 mg，396 μmol)於DCM (2.00 mL)中之混合物歷時2 min用三乙醯氧基硼氫化鈉(229 mg，1.08 mmol)按份處理。將反應混合物在室溫下攪拌。24 h後，將反應混合物藉由添加水(1 mL)淬滅。將混合物劇烈攪拌5分鐘，且隨後分離各層。將水相用DCM再萃取兩次，隨後將合併的有機層在減壓下濃縮，溶解於最少量的DMSO中且藉由逆相管柱層析(10-100% MeCN-H 2O [+0.1%甲酸])直接純化，以得到2-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(37.0 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 565.4 [M+H] +。 3-(6-(4-((7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將2-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸 三級丁酯(43.0 mg，76.1 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液用TFA (1.00 mL，13.0 mmol)及DCM (1.00 mL)之1:1溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中且將混合物在減壓下再次濃縮，以得到3-(6-(4-((7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(52.7 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 465.3 [M+H] +。 3-(6-(4-((7-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7 H)-酮(52.3 mg，112 μmol)及3-(6-(4-((7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(52.7 mg，76.1 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物用DIEA (69.2 μL，397 μmol)處理。將反應混合物溫熱至80℃達18 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(6-(4-((7-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(28.5 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.19 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.51 – 4.32 (m, 2H), 4.25 (dd, J= 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 – 3.51 (m, 5H), 3.51 – 3.44 (m, 2H), 3.26 – 3.10 (m, 5H), 2.72 – 2.57 (m, 2H), 2.56 – 2.53 (m, 2H), 2.49 – 2.37 (m, 3H), 2.35 – 2.24 (m, 1H), 2.22 – 2.09 (m, 1H), 2.03 – 1.88 (m, 3H), 1.55 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 1.50 – 1.38 (m, 5H), 1.38 – 1.27 (m, 1H), 0.77 – 0.66 (m, 1H), 0.57 – 0.45 (m, 2H), 0.43 – 0.29 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 896.5 [M+H] +。 實例 149. 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 478a) 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮HCl (100 mg，1 當量，275 μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中添加4-(氯磺醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(85.8 mg，1.1 當量，302 μmol)及DIEA (107 mg，144 μL，3.0 當量，825 μmol)。將反應混合物加熱至80℃達24 h。添加額外4-(氯磺醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(85.8 mg，1.1 當量，302 μmol)，且再繼續攪拌24 h。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。移除有機層且水層用乙酸乙酯再萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到黃色油狀物，將其藉由矽膠層析(0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，以得到呈黃色泡沫狀固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(50 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 575.3 [M+1] + 3-(1- 甲基 -7-(4-( 哌啶 -4- 基磺醯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 -HCl 之製備
向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(50 mg，1當量，87 μmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之溶液中添加HCl (72.9 mg，500 μL，4.0 M，23 當量，2.00 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-基磺醯基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-HCl (36 mg)。 LC- MS (ESI):m/z = 475.1 [M+1] + 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-7-(4-(哌啶-4-基磺醯基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-HCl (36 mg，1當量，70 μmol)於DMSO (1.0 mL)中之溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(33 mg，1 當量，70 μmol)及DIEA (46 mg，61 μL，5.0 當量，0.35 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達90 min。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(23 mg)。
1 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.88 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H, J=1.9, 9.1 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.24 (br d, 1H, J=1.8 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 3H), 4.2-4.3 (m, 3H), 3.67 (br s, 2H), 3.5-3.6 (m, 5H), 3.1-3.3 (m, 5H), 2.90 (br t, 2H, J=12.6 Hz), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.6-0.8 (m, 1H), 0.4-0.6 (m, 2H), 0.3-0.4 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 906.5 [M+1] + 實例 150. 3-(7-(4-((( R)-4-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 484a) 3-(7-(4-((( R)-4-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
以與 實例 99類似的方式製備。3-(7-(4-((( R)-4-(4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(8.7 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.87 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.39 – 7.31 (m, 1H), 7.08 – 6.94 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.55 – 4.47 (m, 1H), 4.47 – 4.40 (m, 1H), 4.33 (dd, J= 9.4, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.73 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.29 – 3.20 (m, 5H), 3.03 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.73 – 2.57 (m, 4H), 2.40 – 2.26 (m, 1H), 2.25 – 2.11 (m, 3H), 1.98 – 1.83 (m, 5H), 1.74 – 1.65 (m, 1H), 1.47 – 1.27 (m, 3H), 0.74 – 0.64 (m, 1H), 0.57 – 0.45 (m, 2H), 0.39 – 0.28 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.5 [M+H] +。 實例 151 ： 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 489a) 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-HCl (300 mg，1 當量，553 μmol)及1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 三級丁酯(236 mg，2 當量，1.11 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液用K 2CO 3(382 mg，5 當量，2.77 mmol)處理。將反應混合物在130℃下在微波反應器中溫熱60分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並且過濾且濃縮，以得到4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(398 mg，554 μmol，100%)，其不經進一步純化直接用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 719.6 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(398 mg，1 當量，554 μmol)及碳載Pd(OH) 2(150 mg，20% wt，0.386 當量，214 μmol)於DMF (2 mL)/iPrOH (6 mL)中之溶液在50℃下用氫氣鼓泡30分鐘。將反應混合物在50℃及氫氣氛圍下攪拌18小時。添加碳載Pd(OH) 2(150 mg，20% Wt，0.386 當量，214 μmol)，且將反應混合物在50℃下用氫氣鼓泡30 min。將反應混合物通過矽藻土過濾且用DMF (5 mL)、EtOAc (50 mL)及iPrOH (10 mL)洗滌。將所得濾液濃縮且用DMF (2 mL)及iPrOH (6 mL)稀釋。向該溶液中添加碳載Pd(OH) 2(150 mg，20% Wt，0.386 當量，214 μmol)，且將反應混合物在50℃下用氫氣鼓泡30分鐘，接著在氫氣氛圍下攪拌2 h。將反應混合物通過矽藻土過濾，並且將濾液濃縮且藉由逆相FCC純化，以得到4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-強基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(136 mg，252 μmol，45.4 %)。 LC-MS (ESI):m/z = 541.4 [M+H] + 3-(7-(4-((4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯-甲酸(136 mg，1 當量，232 μmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液在室溫下用HCl (169 mg，1.16 mL，4體積莫耳，20 當量，4.64 mmol) (4 M於二噁烷中)處理。將反應混合物攪拌30分鐘。在氮氣流下移除揮發物，且將所得固體在真空下進一步乾燥以得到呈白色固體3-(7-(4-((4-羥基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(102 mg，232 μmol，99.9 %)。 LC-MS (ESI):m/z = 441.5 [M+H] + 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(81 mg，1.5 當量，0.17 mmol)、3-(7-(4-((4-羥基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(51 mg，1.00當量，0.12 mmol)及CsF (53 mg，3.00當量，0.35 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物用DIEA (45 mg，60 μL，3.00 當量，0.35 mmol)處理。將反應混合物溫熱至80℃達16 h。將反應混合物過濾且藉由HPLC純化，以得到3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(41 mg，47 μmol，41%)。 LC-MS (ESI):m/z = 872.6 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 1H), 7.45 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 7.06 – 6.96 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.31 – 3.18 (m, 4H), 3.08 – 2.57 (m, 7H), 2.38 – 2.27 (m, 3H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 1.54 – 1.44 (m, 5H), 1.37 – 1.27 (m, 1H), 0.74 – 0.65 (m, 1H), 0.57 – 0.47 (m, 2H), 0.40 – 0.30 (m, 1H)。 實例 152. 3-(7-(4-(7-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5- a] 吡嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 490a) 1-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-3- 甲基 -5,6- 二氫咪唑并 [1,5- a] 吡嗪 -7(8 H)- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-甲基-1-(哌啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(8 H)-甲酸 三級丁酯鹽酸鹽(200 mg，560 μmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1 H-吲唑(322 mg，644 μmol)及RuPhos-Pd-G3 (46.9 mg，56.0 μmol)於THF (3.00 mL)中之混合物用N 2(g)噴射5 min，且隨後用 三級丁醇鈉(2.0 M，1.12 mL，2.24 mmol)處理。將反應混合物溫熱至70℃達2 h，隨後冷卻至室溫且靜置隔夜。將反應混合物用甲酸(84.6 μL，2.24 mmol)處理，用DCM稀釋，並且干法上樣且藉由管柱層析(0-20% DCM/MeOH)純化，以得到1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(8 H)-甲酸 三級丁酯(99 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 740.5 [M+H] +。 1-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-3- 甲基 -5,6- 二氫咪唑并 [1,5- a] 吡嗪 -7(8 H)- 甲酸 三級丁酯之製備
1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(8 H)-甲酸 三級丁酯(93.6 mg, 127 μmol)於THF (1.00 mL)及DMF (1.00 mL)中之溶液用N 2(g)噴射5分鐘，用碳載Pd(OH) 2(54.2 mg，20% Wt，77.2 μmol)處理，且隨後用H 2(g)噴射5 min。隨後將反應混合物溫熱至50℃且在H 2(g)氛圍下攪拌5 h。反應混合物用N 2(g)噴射且通過矽藻土墊過濾。將過濾器墊用異丙醇/THF (1:1)沖洗，且將濾液在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於DMSO中，過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(8 H)-甲酸 三級丁酯(13.4 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 562.3 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5- a] 吡嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將1-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(8 H)-甲酸 三級丁酯(13.4 mg，23.9 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液用TFA (0.500 mL，6.49 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到3-(1-甲基-7-(4-(3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(13.4 mg)，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (ESI):m/z = 462.4 [M+H] +。 3-(7-(4-(7-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5- a] 吡嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(24.2 mg，1.62 當量，51.7 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-(3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(14.7 mg，1.00 當量，31.8 μmol)及CsF (14.5 mg，3.00 當量，95.5 μmol)於DMSO (0.700 mL)中之溶液用DIEA (16.5 mg，22.2 μL，4.00 當量，127 μmol)處理。將反應混合物溫熱至80℃達18 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(7-(4-(7-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(9.6 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.47 – 7.31 (m, 2H), 7.04 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.81 – 4.66 (m, 2H), 4.52 – 4.37 (m, 2H), 4.34 (dd, J= 9.5, 5.1 Hz, 1H), 4.27 – 4.14 (m, 4H), 4.06 – 3.91 (m, 1H), 3.91 – 3.75 (m, 2H), 3.61 – 3.38 (m, 3H), 3.23 – 2.99 (m, 6H), 2.71 – 2.58 (m, 3H), 2.39 – 2.27 (m, 1H), 2.24 – 2.12 (m, 4H), 2.00 – 1.73 (m, 1H), 1.72 – 1.43 (m, 2H), 1.38 – 1.19 (m, 1H), 0.70 – 0.66 (m, 1H), 0.55 – 0.39 (m, 2H), 0.33 – 0.17 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 893.5 [M+H] +。 實例 153 ： 3-(7-(4-((R)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-((R*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 499a) 4-(1-(1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
向哌嗪-1-甲酸苄酯(20.0 g，90.79 mmol)及4-乙醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(41.2 g，181.59 mmol)於THF (400 mL)中之攪拌溶液中添加Ti(O-iPr) (20.0 mL)。將混合物攪拌1 h，接著在氮氣氛圍下添加氰基硼氫化鈉(3.83 g，18.18 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。反應混合物用水(400 mL)淬滅且用DCM (200.0 mL)萃取。分離有機層，用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之4-(1-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 432.54 [M+H] + (R)-4-(1-(1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯及 (S)-4-(1-(1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
藉由SFC分離4-(1-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯之立體異構物，以得到呈油狀物之(R)-4-(1-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.8 g)及(S)-4-(1-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 432.58 [M+H] + LC-MS (ESI):m/z = 432.32 [M+H] + (R)-4-(1-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-(1-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.8 g，6.48 mmol)於THF (84 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2/C，H 2(2.8 g，100% w/w)。將反應混合物用氬氣除氣10分鐘。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，並且通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，100 mL)洗滌。濃縮濾液且乾燥以得到呈棕色半固體之(R)-4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.8 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 298.20 [M+H] + (R)-4-(1-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，3.36 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.841 g，1.68 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(3.28 g，10.0 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣10分鐘。向該混合物中添加Pd-PEPPSI-iHept-Cl (0.16 g，0.168 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床過濾，並且將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之(R)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.71 [M+H] + 4-((1R)-1-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g，0.976 mmol)於THF (28 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.7 g)。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物用THF (100 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌。濃縮濾液且乾燥，以得到呈棕色半固體之4-((1R)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 539.67 [M+H] + 3-(1- 甲基 -7-(4-((R)-1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向冷卻至0℃之4-((1R)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g，0.743 mmol)於DCM (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物濃縮以得到粗產物，將其用二乙醚濕磨(3次)，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-7-(4-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.29 [M+H] + 3-(7-(4-((R)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-((R*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-7-(4-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.342 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.171 mmol)於DMSO (4.5 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.59 mL，3.420 mmol)。將所得反應混合物在120℃下攪拌16 h。將反應混合物加入碎冰中並攪拌30分鐘以沉澱出固體。將固體過濾且乾燥，以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((R)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(4-((R*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (49 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.46 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.89 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H) 8.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.55 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 8H), 3.33-3.10 (m, 5H), 2.83 (t, J= 3.1 Hz, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H) 2.36-2.32 (m, 3H), 1.68 (d, J= 12 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 4H), 0.72-0.75 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H ), 0.40-0.35 (m, 1H)。 實例 154 ： 3-(7-(4-((R)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-((R*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 500b) 4-(( 吡啶 -2- 基硫基 ) 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
向1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-甲酸(10.0 g，37.98 mmol)及1,2-二(吡啶-2-基)二硫烷 (9.2 g，41.77 mmol)於MeCN (200 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(10.90 g，41.77 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-((吡啶-2-基硫基)羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(8.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 357.40 [M+H] + 4-(1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
向4-((吡啶-2-基硫基)羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(8.0 g，22.44 mmol)、1-( 三級丁基)4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1,4-二甲酸酯(8.40 g，22.44 mmol)及[2,2'-聯吡啶]-4,4'-二甲酸二甲酯(0.12 g，0.45 mmol)於THF/DMA (160 mL，1:1)中之攪拌溶液中添加NiBr 2(dme) (0.14 g，0.45 mmol)、ZnCl 2(0.61 g，4.48 mmol)及鋅灰(2.93 g，44.88 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。將濾液蒸發以得到粗產物，將其藉由管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到4-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(8.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 453.62 [M+22+H] + 4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
在0℃下，向4-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(6.0 g，13.93 mmol)於DCM (120 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (30.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌5 h。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。之後，將水層藉由飽和氫氧化鈉溶液(20 mL)鹼化(至pH = 12)且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。蒸發有機層以得到呈淺黃色液體之粗4-(哌啶-4-羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(4.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 331.18 [M+H] + 4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
將4-(哌啶-4-羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.64 g，7.99 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0 g，3.99 mmol)及Cs 2CO 3(3.89 g，11.99 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液用N 2除氣5 min。然後，添加Pd-PEPSI-iHEPT-Cl (0.19 g，0.2 mmol)，並且將反應混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。完成後，將反應通過矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌且蒸發以得到粗化合物，將其藉由管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 750.68 [M+H] + (S)-4-(1-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯及 (R)-4-(1-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
在-60℃下，向4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.0 g，2.66 mmol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加甲基氯化鎂(3.0 M於二乙醚) (4.43 mL，13.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 h。完成後，反應混合物用NH 4Cl (20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。蒸發有機層，以得到粗產物，將其藉由管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.8 g)。藉由SFC分離4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-甲酸苄酯之立體異構物，得到(S)-4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-甲酸苄酯及(R)-4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-甲酸苄酯。 LC-MS (ESI):m/z = 766.67 [M+H] + 3-(7-(4-((R)-1- 羥基 -1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(R)-4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.6 g，0.78 mmol)於THF (18.0 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載氫氧化鈀(1.8 g，100% w/w)。將反應混合物在室溫及H 2壓力(80 Psi)下攪拌16 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾且用DCM (50 mL)洗滌。蒸發濾液以得到粗化合物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈白色固體之3-(7-(4-((R)-1-羥基-1-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g)。 3-(7-(4-((R)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-((R*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(7-(4-((R)-1-羥基-1-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.1 g，0.22 mmol)及DIPEA (0.4 mL，2.20 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.051 g，0.11 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌5 h。將反應在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(7-(4-((R)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(4-((R*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (22.9 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 4.60-4.21 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 5H), 2.36-2.17 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 6H), 1.25-1.17 (m, 5H), 1.09 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.51-0.52 (m, 2H), 0.34-0.33 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 885.51 [M+H] + 實例 155 ： 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 505a) 4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，4.66 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(1.38 g，5.60 mmol)於THF (10.0 ml)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.20 ml，4.66 mmol)及無水乙酸鈉(1.14 g，13.99 mmol)。將反應在室溫下攪拌1 h，接著在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.96 g，13.99 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。分離有機層且在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈純產物之4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 446.57 [M+H] + 4-((2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
在0℃下，向4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2 g，4.48 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其通過用二乙醚(20 mL)濕磨來純化，以得到呈固體之4-((2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 346.47 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
在N 2下，向4-((2,2-二甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0 g，2.89 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.72 g，1.44 mmol)及 t BuONa (2 M於THF中) (4.33 mL，8.67 mmol)於1-4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加Ruphos-Pd-G3 (0.24 g，0.28 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。分離有機層且在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(50-60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.53 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 765.80 [M+H] + 3-(6-(3,3- 二甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.80 g，1.04 mmol)於THF (24 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣5 min，接著添加20%碳載氫氧化鈀(0.80 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣壓力(80 Psi)下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且濃縮以得到粗產物，將其藉由用二乙醚濕磨來純化，以得到呈固體之3-(6-(3,3-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 553.51 [M+H] + 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫下，向3-(6-(3,3-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.100 g，0.221 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.052 g，0.110 mmol)於DMSO (2 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.10 mL，0.663 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌4 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.025 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.80 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.46-4.37 (m, 5H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.17 (bs, 1H), 2.94 (bs, 2H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 1H). 2.07-1.90 (s, 1H), 1.70-1.40 (m, 2H), 1.41-1.30 (s, 1H), 1.25-1.17 (m, 6H), 0.80-0.71 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 2H), 0.40-0.32 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.50 [M+H] + 實例 156 ： 3-(7-((3R,5S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 506a) (3S,5R)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.0 g，14.00 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(4.15 g，16.80 mmol)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.80 mL，14.00 mmol)且攪拌2 h。在0℃下，向該溶液中添加NaBH(OAc) 3(5.93 g，18.50)。將混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用DCM (3 x 100mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到    無色液體之(3S,5R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 446.61 [M+H] + 4-(((2S,6R)-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
向(3S,5R)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.8 g，4.04 mmol)於THF (54 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (18 mL)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮，用正戊烷洗滌且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之4-(((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 346.43 [M+H] + 4-(((2R,6S)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.80 g，1.60 mmol)、4-(((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.12 g，3.20 mmol)及碳酸銫(1.5 g，4.8 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣10分鐘。向該混合物中添加Pd PEPSI iHeptCl (0.07 g，0.08 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之4-(((2R,6S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 765.76 [M+H] + 3-(7-((3R,5S)-3,5- 二甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-(((2R,6S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.70 g，0.91 mmol)於THF (28 mL)及AcOH (0.70 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.70 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(70 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，並且通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮以得到呈棕色固體之3-(7-((3R,5S)-3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.22 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 453.48 [M+H] + 3-(7-((3R,5S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-((3R,5S)-3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (0.11 g，0.24 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.09 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.24 mL，1.92 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌12 h。將反應混合物用冰冷的水淬滅。過濾固體以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((3R,5S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.053 g)。
1 H NMR 400 MHz, DMSO- d 6 : δ 10.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 7.6, 1.60 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 6.97-6.98 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.50-4.33 (m, 5H), 4.23 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.32 (s, 4H), 3.14 (d, J= 11.20 Hz, 2H), 2.61-2.62 (m, 4H), 2.59-0.00 (m, 2H), 2.50-2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.30-2.31 (m, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.42 (s 1H), 1.10-0.90 (m, 8H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.48 [M+H] + 實例 157 ： 3-(7-((3S,5S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 506b) (3S,5S)-4-((1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.0 g，14.00 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(4.15 g，16.80 mmol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.84 g，14.00 mmol)。將反應混合物攪拌2 h。在0℃下添加NaBH(OAc) 3(5.93 g，18.50)。將反應混合物在室溫下攪拌14 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用DCM (3 x 100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到黃色液體之(3S,5S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 446.56 [M+H] + 4-(((2S,6S)-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
向(3S,5S)-4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.8 g，4.04 mmol)於DCM (36 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (18 mL)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，將其用正戊烷濕磨且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體之4-(((2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.2 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 346.23 [M+H] + 4-(((2S,6S)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(0.80 g，1.60 mmol)、4-(((2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.12 g，3.20 mmol)及碳酸銫(1.5 g，4.8 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之攪拌溶液除氣10分鐘。向該混合物中添加Pd PEPPSI iHeptCl (0.07 g，0.08 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之4-(((2S,6S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 765.75 [M+H] + 3-(7-((3S,5S)-3,5- 二甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-(((2S,6S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.70 g，0.91 mmol)於THF (28 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (0.70 mL)及20%碳載Pd(OH) 2(0.70 g)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮以得到呈棕色固體之3-(7-((3S,5S)-3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.22 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 453.47 [M+H] + 3-(7-((3S,5S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-((3S,5S)-3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (0.11 g，0.24 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.09 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.24 mL，1.92 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌12 h。將反應混合物用冰冷的水淬滅且過濾固體以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-((3S,5S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.039 g)。
1 H NMR 400 MHz, DMSO- d 6 : δ 10.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 5H), 4.26 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 6H), 2.80 (q, J= Hz, 2H), 2.58 (q, J= 1.60 Hz, 2H), 2.17 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 9H), 0.78-070 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.45 [M+H] + 實例 158 ： 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 507a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(0.30 g，0.58 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(0.23 g，0.75 mmol)於二噁烷(3.0 mL)及水(0.60 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.566 g，1.74 mmol)。將混合物用N 2吹掃15 min，接著添加Pd 2(dba) 3(0.03 g，0.03 mmol)及xantPhos (0.033 g，0.06 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用DCM (200 mL)洗滌。將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由急速層析(5-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(0.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 621.60 [M+H] + 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑及 6-( 苄氧基 )-5-(7- 氟 -1- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇之製備
在0℃下，向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.48 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.40 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑及6-(苄氧基)-5-(7-氟-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(0.33 g)。粗混合物不經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS (ESI):m/z = 521.50 [M+H] +; m/z = 431.45 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯及 4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑及6-(苄氧基)-5-(7-氟-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇混合物(0.33 g，0.63)以及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.15 g，0.70 mmol)於THF (16 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸鈉(0.16 g，1.90 mmol)及乙酸(0.33 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，接著在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.40 g，1.90 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物，將其用 正戊烷濕磨，以得到呈淺棕色半固體之4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯及4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之粗混合物(0.48 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 628.61 [M+H] +; m/z = 718.76 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯及4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯混合物(0.48 g，0.67 mmol)於THF (81 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.48 g)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌18 h。反應混合物用DCM (200 mL)稀釋，用30% THF:DCM (300 mL)洗滌且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷濕磨，以得到呈灰白色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.29 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 542.84 [M+H] + 3-(7- 氟 -1- 甲基 -6-(1-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.290 g，0.535 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.3 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之3-(7-氟-1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.32 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 442.36 [M+H] + 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(7-氟-1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.32 g，0.73 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.22 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.20 mL)。將混合物在100℃下加熱且攪拌18 h。將反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.06 g)。
1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.92 (s, 1H), 8.89 (br s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.21-6.95 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.46-4.34 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 4H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.35-1.34 (m, 4H), 1.14-1.2 (m, 2H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 2H), 0.36-0.34 (m,1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 873.46 [M+H] + 實例 159 ： 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 510a) 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備
將4-((2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.0 g，5.78 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.44 g，2.894 mmol)及於THF中之 三級丁醇鈉溶液(8.68 mL，7.367 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液用N 2吹掃5 min。向該混合物中添加Ruphos-Pd-G3 (0.485 g，0.579 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並且過濾且濃縮以得到粗化合物，將其藉由急速管柱層析(50-60%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.70 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 765.68 [M+H] + 3-(7-(3,3- 二甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.50 g，0.65 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.50 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣壓力(80 Psi)下攪拌16 h。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。收集濾液且濃縮以得到粗產物，將其藉由用二乙醚濕磨來純化，以得到3-(7-(3,3-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 453.47 [M+H] + 3-(7-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫下，向3-(7-(3,3-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.100 g，0.22 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.052 g，0.11 mmol)於DMSO (2 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.118 mL，0.663 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.025 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.50-4.20 (m, 8H), 3.60 (s, 3H). 3.31-3.25 (m, 2H) 2.77-260 (m, 8H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.37 (bs, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.33 (bs, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.07 (bs, 7H), 0.95-0.70 (m, 1H), 0.65-0.48 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.48 [M+H] + 實例 160 ： 3-(6-(1-((S)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(1-((S*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 522a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(5.00 g，9.99 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸 三級丁酯(3.70 g，11.98 mmol)及碳酸銫(9.76 g，29.97 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)及水(100 mL)中之溶液用氬氣除氣10分鐘。向該混合物中添加Pd 2(dba) 3(0.45 g，0.49 mmol)及XantPhos (0.57 g，0.99 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌18 h。反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速管柱層析(90%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸 三級丁酯(5.0 g) 。 LC-MS (ESI):m/z = 603.54 [M+H] + 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑之製備
向冷卻至0℃之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(5.0 g，8.29 mmol)於DCM (150 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4M HCl (25 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與二乙醚共蒸餾以得到粗產物。將粗產物用 正戊烷濕磨，以獲得呈半固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑。 LC-MS (ESI):m/z = 503.57 [M+H] + 4-(1-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑(4.00 g，7.95 mmol)及4-乙醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(3.61 g，15.91 mmol)於乙醇(80 mL)中之攪拌溶液中添加異丙醇鈦(IV) (4.0 mL)及4A分子篩(2.0 g，50%w/w)。將混合物在70℃下攪拌48 h。在0℃下，向該溶液中逐份添加氰基硼氫化鈉(1.49 g，23.85 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用DCM (3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由急速管柱層析(10%甲醇/DCM)純化，以得到  呈棕色半固體之4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z =714.60 [M+H] +。 (S)-4-(1-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級 丁酯及 (R)-4-(1-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級 丁酯之製備
藉由SFC分離4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之立體異構物，以得到呈半固體之(S)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.170 g)及(R)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.650 g)。 4-((1S)-1-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.17 g，0.23 mmol)於THF (6.8 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.170 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物用THF稀釋，通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF (50mL)洗滌。收集濾液且濃縮，以得到4-((1S)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.150 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z =538.52 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(1-((S)-1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向冷卻至0℃之4-((1S)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.62 mmol)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (5.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與二乙醚共蒸餾以得到粗產物，將其用 正戊烷洗滌，以獲得呈半固體之3-(1-甲基-6-(1-((S)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.150 g)。 LC-MS (ESI):m/z =438.51 [M+H] + 3-(6-(1-((S)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(1-((S*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(1-((S)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.150 g，0.34 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.21 g，1.72 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.64 g，0.13 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物用冰冷的水(20 mL)淬滅且攪拌5 min。將沉澱的固體過濾，在真空下乾燥且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-((S)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(1-((S*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (6.8 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.51 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.89 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21-6.95 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.53-4.32 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.633.56 (m, 5H), 3.23-3.01 (m, 5H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 6H), 0.73-0.71 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 實例 161 ： 3-(6-(1-((R)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(1-((R*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 522b) 4-((1R)-1-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.51 mmol)於THF (13.0 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.6 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物用THF稀釋，通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮以得到呈棕色半固體之4-((1R)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.52 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z=538.21 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(1-((R)-1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向冷卻至0℃之4-((1R)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.52 g，1.18 mmol)於DCM (10.4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.6 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與二乙醚共蒸餾以得到粗產物，將其用 正戊烷洗滌，以得到呈半固體之3-(1-甲基-6-(1-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50 g)。 LC-MS (ESI):m/z =438.52 [M+H] + 3-(6-(1-((R)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(1-((R*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(1-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50 g，1.14 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.21 g，0.45 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.73 g，5.7 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物用冰冷的水淬滅。將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-((R)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(1-((R*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (16.8 mg)。 LC-MS (ESI):m/z =869.43 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.50-4.30 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.33-3.35 (br s, 1H), 2.76-2.56 (m, 8H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 6H), 1.02-0.90 (m, 5H), 0.73-0.71 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 實例 162 ： 3-(6-(4-((R)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-((R*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 523a) (R)-4-(1-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-(1-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.95 g，2.2 mmol)於THF (47.5 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.95 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF洗滌。將合併的有機溶劑在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之(R)-4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 298.20 [M+H] + (R)-4-(1-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(R)-4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g，2.01 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.01 mmol)及 三級丁醇鈉(0.58 g，6.05 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之溶液用氬氣除氣5分鐘。向該混合物中添加RuPhos (0.09 g，0.20 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (0.08 g，0.10 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(R)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.64 [M+H] + 4-((1R)-1-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.34 mmol)於THF (21 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.25 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(70 psi)下攪拌12 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，用THF (50 mL)洗滌且濃縮。將粗產物用正戊烷(100 mL)洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之4-((1R)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 539.37 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(4-((R)-1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((1R)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.46 mmol)於DCM (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.25 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷(10 ml)濕磨，以得到呈灰色固體之3-(1-甲基-6-(4-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.24 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.53 [M+H] + 3-(6-(4-((R)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-((R*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(4-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.24 g，0.54 mmol)於DMSO (2.4 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.4 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.128 g，0.27 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((R)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(4-((R*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.108 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.38 [M+H] +
1 HNMR( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, 10.40, 8.80 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.60-4.31 (m, 4H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.21 (br s, 6H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.15-2.0 (m, 1H), 1.70-1.61(m,1H), 1.60-1.51 (m, 1H),1.40-1.30 (m,1H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.40 Hz, 3H), 0.81-0.75 (m, 1H), 0.63-0.50 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 1H)。 實例 163 ： 3-(6-(4-((S)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-((S*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 523b) (S)-4-(1-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-(1-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.95 g，2.2 mmol)於THF (47.5 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.95 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用THF洗滌。將合併的有機溶劑在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之(S)-4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.8 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 298.27 [M+H] + (S)-4-(1-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(S)-4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g，2.01 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，2.01 mmol) 及 三級丁醇鈉(0.58 g，6.05 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之攪拌溶液用氬氣除氣5分鐘。向該混合物中添加RuPhos-Pd-G3 (0.08 g，0.10 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到   呈淺棕色半固體之(S)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.37 [M+H] + 4-((1S)-1-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.34 mmol)於THF (21 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2(0.25 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌12 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾，用THF (50 mL)洗滌且完全濃縮。將粗產物用正戊烷(100 mL)洗滌且乾燥，以得到呈棕色固體之4-((1S)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 539.51 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(4-((S)-1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((1S)-1-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.46 mmol)於DCM (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.25 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷(10 ml)濕磨，以得到呈灰色固體之3-(1-甲基-6-(4-((S)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.57 [M+H] + 3-(6-(4-((S)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-((S*)-1-(1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(4-((S)-1-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.34 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.5 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.06 g，0.13 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((S)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(4-((S*)-1-(1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.011 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 870.46 [M+H] +
1 HNMR( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 10.4, 8.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J= 7.2, 8.80 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.48-4.29 (m, 3H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.21 (br s, 3H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.15-2.0 (m,1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.09-0.89 (m, 6H), 0.75-0.70 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 1H)。 實例 164 ： 3-(6-(1-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 525a) (3S,4S)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.45 g，1.85 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(0.60 g，1.11 mmol)於DMF (9.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.95 mL，5.56 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 min，接著在0℃下添加HATU (1.05 g，2.78 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌10 min。將沉澱的固體過濾且乾燥以得到呈灰白色固體之(3S,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 728.75 [M+H] + (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(3S,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g，0.82 mmol)於DCM (12.0 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之2 M LiAlH 4(0.90 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 714.41 [M+H] + (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在室溫下，向(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g，0.77 mmol)於THF (33 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.55 g)。將反應混合物在室溫及氫氣壓力(60 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (100 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF (200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈灰白色固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.41 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 538.43 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(1-(((3S,4S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g，0.74 mmol)於DCM (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物濃縮，且將粗產物用二乙醚(20 mL)濕磨，以得到呈灰白色固體之3-(1-甲基-6-(1-(((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，粗物質)。 LC-MS (ESI):m/z = 438.27 [M+H] + 3-(6-(1-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(1-(((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，0.91 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.13 g，0.27 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.78 mL，4.58 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌10 h。將反應混合物倒入冰冷的水(50 mL)中，並且過濾由此形成的固體且在減壓下乾燥。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-(6-(1-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.080 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.39 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.42-4.30 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.32-3.02 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.01-1.98 (m, 9H), 1.75-1.73 (m, 4H), 1.50-1.29 (m, 3H), 0.76-0.74 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.39-0.36 (m, 1H)。 實例 165 ： 3-(6-(1-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 525b) (3R,4R)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)及(3R,4R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.38 g，1.59 mmol.)於DMF (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.73 mL，9.94 mmol)。將混合物攪拌5 min，接著在0℃下添加HATU (1.36 g，3.58 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物倒入冰冷的水(5 mL)中，並且將沉澱的固體過濾且乾燥以得到呈灰白色固體之(3R,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.1 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 728.73 [M+H] + (3R,4R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(3R,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.1 g，1.51 mmol)於THF (30.0 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之2M LiAlH 4(3.0 mL)。將混合物在60℃下攪拌3 h。反應混合物用氯化銨溶液(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層乾燥，以得到呈灰白色半固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 714.38 [M+H] + (3R,4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g, 1.68 mmol)於THF (240 mL)中之攪拌溶液中添加20%氫氧化鈀(2.36 g，16.80 mmol)。將混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌16 h。將反應混合物用THF (30 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，20 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥以獲得粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈淡棕色半固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 538.66 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(1-(((3R,4R)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，2.28 mmol)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (5.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨，以得到呈淡棕色固體之3-(1-甲基-6-(1-(((3R,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 438.46 [M+H] + 3-(6-(1-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(1-(((3R,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.8 g，1.82 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.17 g，0.36 mmol)於DMSO (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.5 mL，9.14 mmol)。將混合物在120℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水中。將沉澱的固體過濾且乾燥以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(1-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.067 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.53 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.46-4.30 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 5H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.78 (br s, 4H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.76-0.73 (m, 4H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.36-0.33 (m, 1H)。 實例 166 ： 3-(6-(1-(((3R,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 525c) (3R,4S)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(0.7 g，1.29 mmol)及(3R,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.25 g，1.03 mmol)於DMF (14.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.13 mL，6.49mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 min，接著在0℃下添加HATU (0.88 g，2.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌10 min。將沉澱的固體過濾且乾燥以得到呈灰白色固體之(3R,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 728.75 [M+H] + (3R,4S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向冷卻至0℃之(3R,4S)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.5 g，0.68 mmol)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之2 M LiAlH 4(0.75 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。反應混合物用飽和氯化銨(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色半固體之(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯。 LC-MS (ESI):m/z = 714.78 [M+H] + (3R,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.5 g，0.70 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.5 g)。將混合物在室溫及氫氣壓力(20 psi)下攪拌12 h。將反應混合物用THF (100 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾，將其用THF (200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈淡棕色半固體之(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 538.48 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(1-(((3R,4S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3R,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g，0.74 mmol)於DCM (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮以得到粗產物，將其用二乙醚(15 mL)濕磨且乾燥，以得到呈淡棕色固體之3-(1-甲基-6-(1-(((3R,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 438.39 [M+H] + 3-(6-(1-(((3R,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(1-(((3R,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g，0.79 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.11 g，0.23 mmol)於DMSO (7.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.69 mL，3.99 mmol)。將混合物在100℃下攪拌3 h。將反應混合物倒入冰冷的水(10 mL)中且過濾固體沉澱物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-(((3R,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.080 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.49 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.37-4.30 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.20-3.10 (br, 3H), 3.00-2.99 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.60-2.61 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 3H), 1.77-1.86 (m, 6H), 1.35-1.24 (m, 4H), 1.01-1.00 (m, 1H), 0.87-0.88 (d, J= 7.20 Hz, 3H), 0.71-0.70 (m, 3H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 實例 167 ： 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 531a) 6- 溴 -5- 氟 -1H- 吲唑之製備
向4-溴-2,5-二氟苯甲醛(5.00 g，22.62 mmol)於DME (50 mL)中之攪拌溶液中添加甲氧胺鹽酸鹽(2.00 g，23.98 mmol)及碳酸鉀(3.00 g，21.72 mmol)。將混合物在40℃下加熱3 h。將混合物用DME (100 mL)稀釋，並且通過矽藻土墊過濾且用過量的乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物。將於DME(50 mL)中之肼單水合物，98+% (12.5 mL)添加至上述粗產物中且加熱至90℃達18 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速層析(10-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以獲得呈淺黃色固體之6-溴-5-氟-1H-吲唑(1.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 214.85 [M+H] + 6- 溴 -5- 氟 -3- 碘 -1H- 吲唑之製備
在室溫下，向6-溴-5-氟-1H-吲唑(1.30 g，6.05 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加碘(3.07 g，12.09 mmol)及氫氧化鉀(1.70 g，30.23 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，將其用正戊烷濕磨，以得到呈淺棕色固體之6-溴-5-氟-3-碘-1H-吲唑(0.90 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 340.84 [M+H] + 6- 溴 -5- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吲唑之製備
在0℃下，向6-溴-5-氟-3-碘-1H-吲唑(0.90 g，2.64 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加 三級丁醇鉀(0.89 g，7.92 mmol)及碘甲烷(1 mL)。將混合物在室溫下攪拌4 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速層析(10-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，以獲得呈灰白色固體之6-溴-5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(0.45 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 354.84 [M+H] + 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 溴 -5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑之製備
向6-溴-5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(0.45 g，1.27 mmol)及(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)硼酸(0.51 g，1.52 mmol)於二噁烷(9 mL)及水(0.90 mL)中之攪拌溶液中添加K 3PO 4(0.81 g，3.80 mmol)。將混合物用N 2吹掃15 min，接著添加Pd(PPh 3) 4(0.15 g，0.13 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用DCM (100 mL)洗滌。將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由急速層析(5-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以獲得呈淺黃色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑(0.45 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 520.35 [M+H] + 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑(0.45 g，0.87 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(0.27 g，0.87 mmol)於二噁烷(4 mL)及水(0.90 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.85 g，2.60 mmol)。將混合物用N 2吹掃15 min，接著添加 Pd 2(dba) 3(0.04 g，0.04 mmol)及xantphos (0.05 g，0.09 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用DCM (100 mL)洗滌。將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由急速層析(5-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以獲得呈淺黃色半固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(0.40 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 621.58 [M+H] + 6-( 苄氧基 )-5-(5- 氟 -1- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇之製備
在0℃下，向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.64 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.20 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之粗6-(苄氧基)-5-(5-氟-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(0.45 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 431.12 [M+H] + 4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向及6-(苄氧基)-5-(5-氟-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(0.45 g，1.04 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.24 g，1.15 mmol)於THF (16 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸鈉(0.26 g，3.14 mmol)及乙酸(0.45 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，接著在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.66 g，3.14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得粗產物。將粗產物用 正戊烷濕磨，以得到呈淺黃色半固體之4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 718.33 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.64 mmol)於THF (80 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.40 g)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌3 h。反應混合物用DCM (200 mL)稀釋，用30% THF:DCM (300 mL)洗滌且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷濕磨，以得到呈灰白色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.23 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 542.65 [M+H] + 3-(5- 氟 -1- 甲基 -6-(1-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.23 g，0.42 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.84 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色半固體之3-(5-氟-1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 442.47 [M+H] + 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(5-氟-1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.56 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.17 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.50 mL)。將混合物加熱且在100℃下攪拌18 h。將反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅，並且將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.038 g)。
1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.89 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.20-6.86 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.62-3.60 (br, 4H), 3.26-3.15 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 6H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 3H), 1.24-1.20 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.32-0.30 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 873.41 [M+H] + 實例 168 ： 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 533a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(5.0 g，9.992 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(3.70 g，11.991 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)及水(100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(9.76 g，29.976 mmol)。將混合物除氣10 min，接著添加Pd2(dba)3 (0.45 g，0.500 mmol)及xantphos (0.57 g，0.999 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將所得粗產物用水(100 mL)稀釋且用DCM (3 x 150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾 且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(5.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 603.43 [M+H] + 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃及氧氣氛圍下，向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(3.0 g，4.97 mmol)於異丙醇(24.0 mL)及二氯甲烷(6.0 mL)中之攪拌溶液中添加參(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮基)錳(III) (0.150 g，0.249 mmol)及苯基矽烷(1.857 mL，14.93 mmol)。將混合物在0℃下攪拌4 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(45%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 621.52 [M+H] + 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 醇之製備
向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.0 g，3.22 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (4.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷(10.0 ml)濕磨且乾燥，以得到呈黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-醇(1.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 521.34 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-醇(1.5 g，2.88 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.73 g，3.45 mmol)於THF (15.00 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.16 mL，2.88 mmol)、無水乙酸鈉(0.71 g，8.64 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.83 g，8.64 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。反應混合物用水(30.0 mL)淬滅且用DCM (50.0 mL)萃取。將分離的有機層用鹽水(20.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(80%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 628.43 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.4 g，1.95 mmol)於THF (28.0 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載氫氧化鈀(1.4 g，100% w/w)。將混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌6 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(10 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(100%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.93 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 540.50 [M+H] + 3-(6-(4- 羥基 -1-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.93 g，1.72 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷(10.0 mL)濕磨，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-羥基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 440.50 [M+H] + 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-(4-羥基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.18 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.24 mL，1.82 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌3 h。將反應混合物用冰冷的水淬滅且過濾以得到粗產物，將其用正戊烷(10.0 mL)濕磨，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-羥基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 871.36 [M+H] + 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-羥基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.300 g，0.344 mmol)於DCM (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺基三氟化硫(DAST) (0.083 g，0.516 mmol)。將混合物在室溫下及N 2氛圍下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮。 LC-MS (ESI):m/z = 873.37 [M+H] +
1 H NMR 400 MHz, DMSO- d 6 : δ 10.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 7.20, 14.80 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.50-4.38 (m, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.57 (s, 5H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.62-2.50 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 1H)。 實例 169 ： 3-[6-[4-[[1-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3,11- 三氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 536a) (2S)-2- 環丙基 -10-[(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-3,3,11- 三氟 -7- 甲基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6- 酮之製備
向(2S)-10-胺基-2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(0.2 g，532.24 μmol，HCl)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (206.36 mg，1.60 mmol，278.12 μL)及2,4,5-三氯嘧啶(126.91 mg，691.91 μmol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將合併的有機層用NaCl (10 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1至1/3)純化，以得到呈黃色固體之(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3,11-三氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(0.2 g，352.27 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 486.1 [M+H] + 4-[[4-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.75 mmol，HCl)於DCM (1.2 mL)中之溶液中添加AcOH (16.51 mg，274.85 μmol，15.73 μL)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(879.26 mg，4.12 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。向該混合物中添加NaBH(OAc) 3(1.17 g，5.50 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用DCM 60 mL (20 mL × 3)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH = 15/1至10/1)純化，以得到呈黃色油狀物之4-[[4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1 g，1.71 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 525.3 [M+H] + 3-[1- 甲基 -6-[4-(4- 哌啶基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-[[4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.3 g，571.81 μmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，142.95 μL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。過濾反應混合物且將濾餅用DCM洗滌，以得到呈白色固體之3-[1-甲基-6-[4-(4-哌啶基甲基)哌啶-1-基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(0.15 g，353.33 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 425.3 [M+H] + 3-[6-[4-[[1-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3,11- 三氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-[1-甲基-6-[4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(0.05 g，117.78 μmol)及(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3,11-三氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(57.27 mg，117.78 μmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加Et 3N (47.67 mg，471.10 μmol，65.57 μL)。將混合物在100℃下攪拌12小時。粗產物藉由逆相HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-[6-[4-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(9.64 mg，10.76 μmol)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 0.36H), 8.02 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.85 - 5.62 (m, 1H), 4.54 - 4.18 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.20 (d, J = 1.6 Hz, 5H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 4H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.06 - 0.89 (m, 3H), 0.76 - 0.64 (m, 1H), 0.60 - 0.48 (m, 3H), 0.44 - 0.31 (m, 1H) LC-MS (ESI):m/z = 438.0 [M+H] + 實例 170 ： 3-[6-[(2S,4R)-1-[[1-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 甲基 -4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 538a) (2S)-4- 羥基 -2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向(2S)-2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(5 g，23.4 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中逐滴添加NaBH 4(1.33 g，35.2 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物藉由添加NH 4Cl (40 mL)淬滅且用乙酸乙酯120 mL (40 mL × 3)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之(2S)-4-羥基-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(5 g，23.2 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 260.4 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.26 (dt, J= 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.33 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 (2S)-4- 碘 -2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向I 2(3.68 g，14.5 mmol，2.92 mL)於DCE (30.0 mL)中之溶液中逐滴添加PPh 3(4.12 g，15.7 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5 h，且隨後將咪唑(1.23 g，18.1 mmol)及(2S)-4-羥基-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.60 g，12.1 mmol)添加至混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加NH 4Cl (10 mL)淬滅，用DCM (90 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之(2S)-4-碘-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.40 g，6.86 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 269.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ = 4.47 (td, J= 4.4, 15.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (t, J= 3.6, 6.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.37 - 1.34 (m, 9H), 1.07 (d, J= 7.2 Hz, 3H) (2S,4R)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加於DME (20 mL)中之6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(2 g，4 mmol)、(2S)-4-碘-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.60 g，7.99 mmol)、TTMSS (994 mg，4 mmol，1.23 mL)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (44.9 mg，40 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (23.9 mg，60 μmol)及Na 2CO 3(848 mg，7.99 mmol)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應且用10 W藍色LED燈(3 cm遠)照射，用冷卻水將反應溫度保持在25℃達14小時。將反應混合物用乙酸乙酯(90 mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(90 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之(2S,4R)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.40 g，2.19 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 619.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ = 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 6H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.66 (dq, J= 4.0, 12.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 8H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz,3H) (2S,4R)-4-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(2S,4R)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(300 mg，485 μmol，1當量)於CF 3CH 2OH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (516 mg，485 μmol，10%純度)及Pd(OH) 2(341 mg，485 μmol，20%純度)。將混合物在25℃及H 2氛圍下攪拌12小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(2S,4R)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.2 g，粗物質)。 3-[1- 甲基 -6-[(2S,4R)-2- 甲基 -4- 哌啶基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將(2S,4R)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(200 mg，454 μmol)於HCl/二噁烷(1 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-[1-甲基-6-[(2S,4R)-2-甲基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(0.2 g，粗物質)。 4-[[(2S,4R)-4-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在25℃下，向3-[1-甲基-6-[(2S,4R)-2-甲基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，588 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加AcOH (3.53 mg，58.8 μmol，3.36 μL)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(188 mg，882 μmol)。添加後，將混合物在該溫度下攪拌30 min，且隨後在25℃下逐滴添加NaBH(OAc) 3(187 mg，882 μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加H 2O (10 mL)淬滅，並且用DCM (60 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之4-[[(2S,4R)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(110 mg，186 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 538.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.51 - 12.09 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.31 (dd, J= 5.2, 7.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (dd, J= 3.6, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 2.94 (m, 4H), 2.89 - 2.63 (m, 5H), 2.53 (s, 1H), 2.39 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 2H) 3-[1- 甲基 -6-[(2S,4R)-2- 甲基 -1-(4- 哌啶基甲基 )-4- 哌啶基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
將4-[[(2S,4R)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(110 mg，205 μmol)於DCM (0.5mL)及TFA (0.2 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-[1-甲基-6-[(2S,4R)-2-甲基-1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，粗物質)。 3-[6-[(2S,4R)-1-[[1-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 甲基 -4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-[1-甲基-6-[(2S,4R)-2-甲基-1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(0.1 g，229 μmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加TEA (92.5 mg，914 μmol，127 μL)及(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(85.6 mg，183 μmol)。將混合物於100℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加H 2O (4 mL)淬滅且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-[6-[(2S,4R)-1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲基-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(29.2 mg，32.6 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.6 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.88 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 3H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.79 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.26 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 7H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.4 Hz, 5H), 0.77 - 0.66 (m, 1H), 0.53 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 0.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H)。 實例 171 ： 3-[6-[(2 R,4 S)-1-[[1-[5- 氯 -4-[[(2 S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 甲基 -4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 538b) (2 R)-4- 羥基 -2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(2 R)-2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(10 g，46.89 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加NaBH 4(2.66 g，70.33 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在25℃下藉由添加NH 4Cl (300mL)淬滅，用H 2O (500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(500 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100/1至20/1)純化，以得到呈白色固體之(2 R)-4-羥基-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(5 g，19.97 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 142.1 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 3.91 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.57(m, 1H), 1.65 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 (2 R)-4- 碘 -2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將I 2(7.07 g，27.87 mmol，5.61 mL)及PPh 3(7.92 g，30.19 mmol)於DCE (15 mL)中之溶液在0℃下攪拌90 min。在0℃下，向該混合物中逐滴添加咪唑(2.37 g，34.84 mmol)及於DCE (15 mL)中之(2 R)-4-羥基-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(5 g，23.22 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化，以得到呈無色油狀物之(2 R)-4-碘-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.68 g，7.58 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 269.9 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ = 5.64 (s, 2H), 4.61 (tt, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.64 (d, J =13.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.6 Hz, 18H), 1.10 (dd, J =2.0, 6.8 Hz, 5H)。 (2R,4S)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(2 R)-4-碘-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2 g，6.15 mmol)、6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(3.08 g，6.15 mmol)、Na 2CO 3(1.30 g，12.30 mmol)、TTMSS (1.53 g，6.15 mmol，1.90 mL)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+);4- 三級丁基-2-(4- 三級丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(69.00 mg，61.50 μmol)及4- 三級丁基-2-(4- 三級丁基-2-吡啶基l)吡啶二氯鎳(36.72 mg，92.26 μmol)於DME (20 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃三次。將混合物在25℃及N 2氛圍下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100/1至20/1)純化，以得到呈白色固體之(2R,4S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g，1.92 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 619.5 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 5H),7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 4.03 (s, 3H),4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.04 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.57 (dq, J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 1.43 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.42 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.21 (s, 3H)。 (2 R,4 S)-4-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(2R,4S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(555.56 mg，808.06 μmol)、Pd/C (859.94 mg，808.06 μmol，10%純度)及Pd(OH) 2(567.42mg，808.06 μmol，20%純度)於CF 3CH 2OH (5 mL)中之混合物除氣且用H 2吹掃三次。將混合物在25℃及H 2氛圍下攪拌12小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100/1至25/1)純化，以得到呈黃色固體之(2 R,4 S)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(350 mg，715.04 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 441.2 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.88 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.81 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.59 (dd, J = 4.4, 12.4 Hz, 1H),1.42 (s, 9H), 1.20 (d, J = 8.8 Hz, 3H) 4-[[(2 R,4 S)-4-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-[1-甲基-6-[(2 R,4 S)-2-甲基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，587.51 μmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(187.95 mg，881.27 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加AcOH (3.53 mg，58.75 μmol，3.36 μL)及NaBH(OAc) 3(186.78 mg，881.27 μmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(DCM:MeOH = 50:50)純化，以得到呈黃色固體之4-[[(2 R,4 S)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-1-哌啶]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(200 mg，360.80 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 538.3 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.91 - 10.85 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.23 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 5H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 2H),1.41 - 1.34 (s, 9H), 1.25 - 1.22 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 3H)。 3-[1- 甲基 -6-[(2 R,4 S)-2- 甲基 -1-(4- 哌啶基甲基 )-4- 哌啶基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-[[(2 R,4 S)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(200 mg，371.96 μmol)於TFA (1 mL)/DCM (2 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到3-[1-甲基-6-[(2 R,4 S)-2-甲基-1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 438.3 [M+H] +。 3-[6-[(2 R,4 S)-1-[[1-[5- 氯 -4-[[(2 S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 甲基 -4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-[1-甲基-6-[(2 R,4 S)-2-甲基-1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，228.53 μmol)及(2 S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6-酮(85.61 mg，182.83 μmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加TEA (92.50 mg，914.13 μmol，127.23 μL)。將混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物在水(100 mL)與乙酸乙酯(300 mL)之間分配。分離有機相並且用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-[6-[(2 R,4 S)-1-[[1-[5-氯-4-[[(2 S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲基-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(10 mg，10.93 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.5 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.59 - 3.55 (m, 3H), 3.12 - 3.12 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 3H), 2.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 7H), 1.32 (s, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 1H), 1.02 - 1.02 (m, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 5H), 0.74 - 0.67 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 1H) 實例 172 ： 3-[6-[1-[[1-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3,11- 三氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 539a) 3-[6-[1-[[1-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3,11- 三氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-[1-甲基-6-[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，236.10 μmol)及(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3,11-三氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(91.85 mg，188.88 μmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加TEA (95.56 mg，944.40 μmol，131.45 μL)。將混合物在100℃下攪拌1小時。過濾反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-[6-[1-[[1-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(59.44 mg，66.58 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 6873.4 [M + H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 4) δ = 8.08 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 5H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 2.96 (m, 7H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.10 (m, 6H), 1.87 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 1H), 0.73 - 0.58 (m, 2H), 0.44 - 0.27 (m, 1H)。 實例 173 ： 3-(6-(4-((1r,3r)-3-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 環丙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 547a) 4-((1r,3r)-3-( 哌嗪 -1- 基 ) 環丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1r,3r)-3-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)環丁基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.7 g，3.58 mmol)於THF (68 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(2.01 g，14.35 mmol)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，並且通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮，以得到呈黃色半固體之4-((1r,3r)-3-(哌嗪-1-基)環丁氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 340.33[M+H] + 4-((1r,3r)-3-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 環丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.99 mmol)及4-((1r,3r)-3-(哌嗪-1-基)環丁氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.14 g，3.38 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加 三級丁醇鉀(0.66 g，5.97 mmol)。將混合物用氬氣吹掃5分鐘，接著添加雙(三- 三級丁基膦)鈀(0) (0.10 g，0.19 mmol)。將所得反應混合物在100℃下加熱16 h。將反應通過矽藻土墊過濾且濾液用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(10%甲醇/DCM)純化，以得到呈棕色半固體之4-((1r,3r)-3-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)環丁氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 759.36 [M+H] + 4-((1r,3r)-3-(4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 環丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1r,3r)-3-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)環丁氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，1.31 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.74 g，5.27 mmol)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF稀釋，並且通過矽藻土墊過濾且用過量的於DCM中之20% THF洗滌。收集濾液且濃縮，以得到呈黃色半固體之4-((1r,3r)-3-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)環丁氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.75 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 581.77 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(4-((1r,3r)-3-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 環丁基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向4-((1r,3r)-3-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)環丁氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.75 g，1.29 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.69 g，2.58 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，將其用二乙醚(5 mL)濕磨。將固體乾燥以得到呈黑色半固體之3-(1-甲基-6-(4-((1r,3r)-3-(哌啶-4-基氧基)環丁基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.6 g，粗物質)。 LC-MS (ESI):m/z = 481.49 [M+H] + 3-(6-(4-((1r,3r)-3-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-(4-((1r,3r)-3-(哌啶-4-基氧基)環丁基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g，0.20 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.18 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.89 mL，4.99 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物倒入冰冷的水中。將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色固體之3-(6-(4-((1r,3r)-3-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基l-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)環丁基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0378 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 912.38 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.86 (s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (dd, J 1 = 1.60 Hz, J 2 = 9.20 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.21-6.96 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.47-4.20 (m, 3H), 4.04-3.88 (m, 6H), 3.57 (s, 4H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.22-3.03 (m, 3H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 6H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 3H), 0.75-0.69 (m, 1H), 0.55-0.49 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H)。 實例 174 ： 3-(6-((S)-3-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 548a) 1-( 三級 丁基 )3- 甲基 (R)- 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯之製備
在0℃下，向(R)-1-( 三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(5.0 g，23.22 mmol) 於甲醇(150 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃H 2SO 4。將混合物在80℃下攪拌3 h。濃縮反應混合物。所得殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用碳酸氫鈉(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到呈灰白色半固體之1-( 三級丁基)3-甲基(R)-吡咯啶-1,3-二甲酸酯(5.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 252.24 [M+23] + (R)- 吡咯啶 -3- 二甲酸甲酯之製備
在0℃下，向1-( 三級丁基)3-甲基(R)-吡咯啶-1,3-二甲酸酯(5.0 g，21.80 mmol)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (5.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物濃縮以獲得粗產物，將其用二乙醚(30 mL)濕磨以得呈灰白色半固體之(R)-吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.1 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 130.03 [M+H] + (R)-1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯之製備
將(R)-吡咯啶-3-甲酸甲酯(3.0 g，23.2 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(5.8 g，11.6 mmol)及碳酸銫(22.6 g，69.6 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液用氬氣除氣5 min。向該混合物中添加Ruphos Pd G 3(0.9 g，1.1 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土床過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其藉由管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色半固體之(R)-1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(1.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 549.54 [M+H] + (R)-1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸之製備
在0℃下，向(R)-1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(1.3 g，2.36 mmol)於THF (13 mL)及H 2O (6.5 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H 2O (0.5 g，11.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之(R)-1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-甲酸(1.2 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 535.41 [M+H] + (R)-4-(1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 羰基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-甲酸(1.10 g，2.05 mmol)及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.38 g，2.05 mmol)於DMF (22.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.07 mL，6.15 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 min，接著在0℃下添加HATU (1.16 g，3.07 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物倒入冰冷的水中，過濾且乾燥以得到呈灰白色固體之(R)-4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.24 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 703.50 [M+H] + (S)-4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向冷卻至0℃之(R)-4-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.22 g，1.73 mmol)於THF (24.4 mL)中之攪拌溶液中添加硼烷二甲硫醚(純) (12.2 mL)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用甲醇淬滅且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於甲醇中且在50℃下回流2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析(70%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.9 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 689.67[M+H] + 4-(((3S)-1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.86 g，1.24 mmol)於DMF (25.8 mL)及ACOH (0.86 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(1.72 g)。將混合物在室溫及氫氣壓力(20 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (100 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF (200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥以得到呈淡棕色半固體之4-(((3S)-1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 511.26 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-((S)-3-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(((3S)-1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g，1.17 mmol)於DCM (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，將其用二乙醚(15 mL)濕磨，以得到呈淡棕色固體之3-(1-甲基-6-((S)-3-(哌嗪-1-基甲基)吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 411.37 [M+H] + 3-(6-((S)-3-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(1-甲基-6-((S)-3-(哌嗪-1-基甲基)吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.60 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.18 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.53 mL，3.04 mmol)。將混合物在100℃下攪拌3 h。將反應混合物倒入冰冷的水(10 mL)中。將所得固體過濾且乾燥以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((S)-3-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.06 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 842.71 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.50-4.22 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.65-3.40 (m, 10H), 3.10-3.03 (br, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.65 (br, 3H), 2.45-2.30 (m, 4H), 2.22-2.05 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.36 (br, 3H), 0.75-0.67 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.40-0.32 (m, 1H)。 實例 175 ： 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 549a) 7-(4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(3.50 g，6.99 mmol)及4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶(2.74 g，17.48 mmol)於1,4-二噁烷(30.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(6.83 g，20.97 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣15分鐘。向該混合物中添加Pd PEPPSI iHeptCl (0.34 g，0.34 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌12 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物，將其藉由使用(12%乙酸乙酯/石油醚)急速層析純化，以得到呈淺黃色半固體之7-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(2.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 577.56 [M+H] + 3-(7-(4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向7-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(2.50 g，4.33 mmol)於THF (75.0 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(2.50 g)。將混合物在室溫及H 2氛圍(80 psi)下攪拌8 h。反應混合物用THF (20 mL)稀釋，用30% THF:DCM (50 mL)洗滌且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮，以得到呈綠色半固體之3-(7-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 399.40 [M+H] + 1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
將3-(7-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮( 1.20 g，3.01 mmol)於甲酸(24.0 mL)中之攪拌溶液在80℃下加熱2 h。將反應混合物濃縮且在減壓下與石油醚(3 x 40 mL)共蒸餾以得到粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈灰白色固體之1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(1.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 355.28 [M+H] + 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4- 碘吡啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛(1.13 g，3.18 mmol)、(S)-(4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇(1.12 g，3.10 mmol)及乙酸鈉(0.78 g，9.56 mmol)於THF (23.0 mL)中之溶液中添加乙酸(1.13 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。在0℃下，向該混合物中添加NaBH(OAc) 3(1.35 g，6.37mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷的水(40mL)淬滅且萃取至DCM (3 x 50 mL)中。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由管柱層析(具有1% TEA之100%乙酸乙酯)純化，以得到呈棕色半固體之3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.80 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 692.32 [M+H] + 3-(7-(4-(((S)-4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.35 g，0.51 mmol)及(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.14 g，0.45 mmol)於1,4-二噁烷(7.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.49 g，1.52 mmol)。將混合物用氬氣除氣15分鐘，接著添加Ruphos (20 mg，0.05，mmol)及RuPhos Pd-G3 (20 mg，0.03 mmol)。將所得反應混合物在100℃下加熱且攪拌6 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((S)-4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(57 mg)。
1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.01 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 6.39 (brs, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.32-4.31 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 3.74 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 4H), 3.04-3.0 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 5H), 2.17-2.16(m, 5H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.61 (brs, 1H), 1.29-1.24 (m, 4H), 0.81-0.61 (m, 1H), 0.51 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 0.33-0.31 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 885.81 [M+H] + 實例 176 ： 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 550a) 4-((1-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑(1.50 g，2.89 mmol)及4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.46 g，8.68 mmol)於二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加 三級丁醇鈉(0.83 g，8.68 mmol)。將反應混合物用N 2吹掃15 min。向該混合物中添加RuPhos Pd G3 (0.24 g，0.29 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用DCM (200 mL)洗滌。將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由急速層析(5-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以獲得呈淺黃色半固體之4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.65 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 721.66 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.65 g，0.90 mmol)於THF (80 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(0.65 g)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(60 psi)下攪拌3 h。反應混合物用DCM (200 mL)稀釋，用30% THF:DCM (300 mL)洗滌且通過矽藻土床過濾。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷濕磨，以得到呈淺棕色半固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.46 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 543.56 [M+H] + 3-(5- 氟 -1- 甲基 -6-(4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.46 g，0.85 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.68 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，將其用正戊烷濕磨，以得到呈淺棕色半固體之3-(5-氟-1-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.45 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 443.40 [M+H] + 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 之製備
向3-(5-氟-1-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.45 g，1.02 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.12 g，0.25 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (4.50 mL)。將混合物在100℃下加熱且攪拌18 h。將反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅。將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.041 g)。
1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6: δ 10.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.09 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.45-4.25 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 6H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.73-0.71 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.35-0.33 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 874.41 [M+H] + 實例 177 ： 3-[6-[4-[[3-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3,11- 三氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ] 甲基 ]-1- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 551a) 3-[6-[4-[[3-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3,11- 三氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ] 甲基 ]-1- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-[6-[4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基甲基)-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，101.49 μmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3,11-三氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(39.48 mg，81.19 μmol)及TEA (41.08 mg，405.96 μmol，56.50 μL)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物過濾且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-[6-[4-[[3-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3,11-三氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]甲基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(25.31 mg，25.77 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 942.4 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.86 - 5.68 (m, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 2H), 4.28 -4.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.30 (s, 5H), 2.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.43 (b s, 4H), 1.38 - 1.15 (m, 7H), 0.77 - 0.65 (m, 1H), 0.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.43 - 0.31 (m, 1H)。 實例 178 ： 3-(6-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 560b) (S)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.50 g，4.99 mmol)及(S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.70 g，12.49 mmol)於二噁烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(4.88 g，14.98 mmol)。將反應混合物用氬氣除氣15 min。向該混合物中添加Ruphos (0.23 g，0.50 mmol)及Ruphos pd G 3(0.20 g，0.25 mmol)。將混合物再次吹掃2 min。將所得反應混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。將反應混合物用DCM (300 mL)稀釋，且通過矽藻土墊過濾。將收集的濾液在真空下濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速層析(50-80%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之(S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.6 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 636.87 [M+H] + (S)-6-( 苄氧基 )-5-(6-(3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇 之製備
在0℃下，向(S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.60 g，2.51 mmol)於DCM (32.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (8.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨，以得到呈淺棕色半固體之(S)-6-(苄氧基)-5-(6-(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(1.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 446.18 [M+H] + (S)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-6-(苄氧基)-5-(6-(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2醇(1.3 g，2.91 mmol)於THF (26.0 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.93 g，4.37 mmol)、乙酸(1.3 mL，2.33 mmol)及乙酸鈉(0.71 g，8.75 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，接著在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.85 g，8.75 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速層析(50-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺棕色半固體之(S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 643.38 [M+H] + 4-(((2S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.70 g, 1.08 mmol)於THF (140.0 mL)中之攪拌溶液中添加20%氫氧化鈀(0.70 g，5.00 mmol)。將混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌16 h。將反應混合物用THF (30 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，20 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥以獲得粗產物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈淡棕色半固體之4-(((2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.52 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 555.33 [M+H] + 3-(6-((S)-3-( 羥甲基 )-4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(((2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.52 g，0.3 mmol)於DCM (15.6 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.6 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨且乾燥，以得到呈淺黃色固體之3-(6-((S)-3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 455.45 [M+H] + 3-(6-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-((S)-3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g，0.44 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.062 g，0.132 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.0 mL)。將混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水中。將沉澱的固體過濾且乾燥以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.022 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 10.80, Hz, 1H), 7.50 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 12.00 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.55-4.54 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 4H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 3H), 2.97-2.94 (m, 5H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 3H), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.40 (br s, 1H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.36 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 886.50 [M+H] + 實例 179 ： 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 561a) 4-((1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
在0℃下，向4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(5.0 g，23.45 mmol)及哌嗪-1-甲酸苄酯(5.16 g，23.45 mmol)於THF (100 ml)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.5 mL)。將混合物攪拌2 h，接著在0℃下添加NaBH(OAc) 3(9.93 g，46.90 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (30 mL)萃取。分離有機層並且用NaHCO 3溶液(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(100%乙酸乙酯)純化，以得到呈棕色膠狀物之4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(6.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 418.43 [M+H] + 4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在室溫及惰性氛圍下，向4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4.5 g，10.79 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (100% w/w) (4.5g)。將反應混合物在室溫下保持在氫氣壓力(90 psi)下且攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土過濾且將濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色膠狀物之4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.9 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 284.30 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.9 g，6.70 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(3.68 g，7.37 mmol)於1,4-二噁烷(6.0 mL)中之攪拌溶液使用氮氣除氣15 min。向該混合物中添加BrettPhos Pd G3 (0.60 g，0.67 mmol)及NaOtBu (1.93 g，20.1 mmol)。將混合物在100℃下攪拌10 h。將反應混合物通過矽藻土過濾且將濾液在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(20-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色膠狀物之4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.65 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 721.68 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.65 g，0.90 mmol)於THF (6.5 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(100% w/w) (0.65 g)。將混合物在室溫下保持在氫氣壓力(90 psi)下且攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土過濾且將濾液在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 543.46 [M+H] + 3-(7- 氟 -1- 甲基 -6-(4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.3 g，0.55 mmol)於DCM (3.0 ml)中之攪拌溶液中添加TFA (3.0 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之3-(7-氟-1-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 443.40 [M+H] + 3-(6-(4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在室溫下，向3-(7-氟-1-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g，0.33 mmol)於無水DMSO (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.5 mL)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.15 g，0.33 mmol)。將混合物在110℃下加熱且攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.036 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 874.37, [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.80, 16.20 Hz, 2H), 6.91 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.31-4.30 (m, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 5H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 3H), 1.75-1.67 (m, 3H), 1.34-1.23 (m, 1H), 1.03-1.02 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 1H), 0.52-0.43 (m, 2H), 0.40-0.31 (m, 1H)。 實例 180 ： 3-(6-(1-(((3S,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 525d) (3S,4R)-4-(4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.09 g，0.35 mmol)及3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑(0.30 g，0.60 mmol)於DMF (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.3 mL，1.79 mmol)。將混合物攪拌10 min，接著在0℃下添加HATU (0.34 g，0.90 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應用冷水淬滅，過濾且乾燥以得到呈灰白色固體之(3S,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.42 g)。 LC-MS (ESI):m/z: 728.35 [M+H] + (3S,4R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4R)-4-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.42 g，0.57 mmol)於THF (8.4 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之2.0 M LiAlH 4(0.63 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。反應用乙酸乙酯(40 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。分離有機層並且經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈棕色黏稠化合物之(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z: 714.78 [M+H] + (3S,4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.49 mmol)於THF (21 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載Pd(OH) 2，水分50%濕式 (0.35 g，100% w/w)。將混合物在室溫及氫氣氛圍(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (200 mL)洗滌。將濾液濃縮且用二乙醚(3 x 15 mL)濕磨，以得到呈棕色黏稠化合物之(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 538.66 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(1-(((3S,4R)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(3S,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.25 g，0.46 mmol)於DCM (2.50 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.25 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其用二乙醚(15 mL)濕磨，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(1-(((3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.18 g)。 LC-MS (ESI):m/z: 438.35 [M+H] + 3-(7-(1-(((3S,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(1-(((3S,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(1-(((3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.18 g，0.41 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.04 g，0.08 mmol)於DMSO (3.6 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.8 mL)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物倒入水中且攪拌15分鐘。將沉澱的固體過濾且乾燥，以獲得粗化合物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(1-(((3S,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(1-(((3S,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.017 g)。 LC-MS (ESI):m/z: 869.39 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.60 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.80-2.82 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 3H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 6H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 1H), 0.89-087 (m, 3H), 0.74-0.71 (m, 1H), 0.53-0.52 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 1H)。 實例 201 ： 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 526a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(5.0 g，9.992 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(3.70 g，11.991 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)及水(100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(9.76 g，29.976 mmol)。將反應混合物除氣10 min，接著添加Pd 2(dba) 3(0.45 g，0.500 mmol)及xantphos (0.57 g，0.999 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且粗物質用水(100 mL)稀釋且用DCM (3 x 150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(5.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 603.43 [M+H] + 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備
在0℃及氧氣氛圍下，向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(3.0 g，4.97 mmol)於異丙醇(24.0 mL)及二氯甲烷(6.0 mL)中之攪拌溶液中添加參(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮基)錳(III) (0.150 g，0.249 mmol)及苯基矽烷(1.857 mL，14.93 mmol)。將混合物在0℃下攪拌4 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(45%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 621.52 [M+H] + 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 醇之製備
向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，3.22 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (4.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷(10.0 ml)濕磨且乾燥，以得到呈黃色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-醇(1.5 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 521.34 [M+H] + 4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備
在0℃下，向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-醇(1.5 g，2.88 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.73 g，3.45 mmol)於THF (15.00 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.16 mL，2.88 mmol)、(無水)乙酸鈉(0.71 g，8.64 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.83 g，8.64 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。反應混合物用水(30.0 mL)淬滅且用DCM (50.0 mL)萃取。將分離的有機層用鹽水(20.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(80%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 628.43 [M-Bn+H] + 4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備
向4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.4 g，1.95 mmol)於THF (28.0 mL)中之攪拌溶液中添加20%碳載氫氧化鈀(1.4 g，100% w/w)。將混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌6 h。將反應混合物使用矽藻土過濾且用乙酸乙酯(10 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮以得到粗產物，將其藉由急速管柱層析(100%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.93 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 540.50 [M+H] + 3-(6-(4- 羥基 -1-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.93 g，1.72 mmol)於DCM (10 mL) 中之攪拌溶液中添加TFA (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其用正戊烷(10.0 mL)濕磨且乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(6-(4-羥基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 440.50 [M+H] + 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(6-(4-羥基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.2 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.08 g，0.18 mmol)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.24 mL，1.82 mmol)。將混合物在100℃下加熱且攪拌3 h。將反應混合物用冰冷的水淬滅且過濾固體以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-羥基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.072 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 871.37 [M+H] +
1 H NMR 400 MHz, DMSO- d 6 : δ 10.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (bs, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.9 (bs, 1H), 4.46-4.30 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.94 (bs, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 3H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 3H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.39 (m, 1H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 1H), 0.61-0.59 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H)。 實例 231. 3-(6-(4-((9-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 565a) 3-(6-(4-((9-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(165 mg，1 當量，365 μmol)於DMSO (1.25 mL)中之溶液中添加3-(6-(4-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-3HCl (272 mg，1.2 當量，438 μmol)及DIEA (236 mg，318 μL，5.0 當量，1.83 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌18 h。將反應混合物過濾且藉由逆相HPLC純化以得到棕色固體，將其溶於乙腈:水中，冷凍且凍乾，以得到呈灰色固體之3-(6-(4-((9-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(89 mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 10.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 5.1, 9.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.77 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 5H), 2.23 - 2.10 (m, 3H), 1.79 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.63 (br dd, J = 3.8, 6.5 Hz, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 7H), 1.36 - 1.20 (m, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 1H), 0.58 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.31 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 926.6 [M+1]+ 實例 232. 3-(6-(4-((2-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 516a) 7-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將7-甲醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(110 mg，433 μmol)、3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(105 mg，289 μmol)及乙酸鉀(85.0 mg，866 μmol)之混合物懸浮於THF (1.50 mL)及DMF (0.225 mL)中。將混合物在室溫下攪拌10 min。隨後一次性用三乙醯氧基硼氫化鈉(91.7 mg，433 μmol)處理白色混合物。將所得混合物在室溫下攪拌24 h。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(1 mL)處理且用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化，以得到7-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(113.0 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 565.3 [M+H] +。 3-(6-(4-((2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮雙 ( 三氟乙酸鹽 ) 之製備
將7-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(111.9 mg，198.1 μmol)及DCM (1.00 mL)之溶液用TFA (1.00 mL)及DCM (1.00 mL)之溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2 h。 真空移除揮發物，以得到3-(6-(4-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮雙(三氟乙酸鹽) (137 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 465.4 [M+H] +。 3-(6-(4-((2-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(48.7 mg，104 μmol)、3-(6-(4-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮雙(三氟乙酸鹽) (50.0 mg，72.2 μmol)及CsF (47.0 mg，309 μmol)於DMSO (0.800 mL)中之混合物用DIEA (75.4 μL，433 μmol)處理。將反應混合物溫熱至80℃達15 h，且隨後冷卻至室溫。將反應混合物過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(6-(4-((2-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(46.7 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.46 – 4.24 (m, 2H), 4.19 (dd, J= 9.2, 5.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.19 – 2.93 (m, 6H), 2.60 – 2.47 (m, 2H), 2.29 – 2.16 (m, 1H), 2.13 – 2.00 (m, 4H), 1.85 – 1.71 (m, 2H), 1.71 – 1.58 (m, 2H), 1.51 – 1.30 (m, 4H), 1.30 – 1.17 (m, 2H), 0.97 – 0.76 (m, 2H), 0.72 – 0.59 (m, 1H), 0.46 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 0.34 – 0.25 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 896.5 [M+H] +。 實例 233. 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 495a) 2-(4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-5- 氯 -4- 碘吡啶之製備
將5-氯-2-氟-4-碘吡啶(2.177 g，8.457 mmol)及4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶(1.2046 g，7.6624 mmol)於DMSO (5.00 mL)中之溶液用DIEA (4.00 mL，22.987 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水稀釋且隨後用DCM (3x)萃取。將合併的有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到淺黃色固體，將其藉由管柱層析(0-60%乙酸乙酯/庚烷)純化，以得到呈白色固體之2-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-5-氯-4-碘吡啶(2.036 g)。 LC-MS (ESI): m/z = 394.9 [M+H]+。 ( S)-10-((2-(4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-5- 氯吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -6(7 H)- 酮之製備
將( S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(185 mg，576 μmol)、2-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-5-氯-4-碘吡啶(210 mg，532 μmol)及BrettPhos-Pd-G3 (99.7 mg，110 μmol)於1,4-二噁烷(4.00 mL)中之混合物用N 2噴射15 min。隨後將混合物用於THF中之2.0 M NaO tBu (798 μL，1.60 mmol)處理，同時用N 2噴射。將反應混合物再噴射兩分鐘，且隨後溫熱至100℃達1 h。使反應混合物冷卻至室溫，用甲酸(73.5 mg，60.2 μL，3.00 當量，1.60 mmol)處理，用DMSO (3 mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾，且用MeOH徹底沖洗。在減壓下將合併的有機物濃縮成黏稠溶液。隨後物質藉由製備型HPLC純化，以得到( S)-10-((2-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(61.0 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 588.2 [M+H] +。 ( S)-1-(5- 氯 -4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
將( S)-10-((2-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(59.0 mg，1.00 當量，100 μmol)及甲酸(2.44 g，2.00 mL，528 當量，53.0 mmol)之溶液溫熱至80℃達2 h且隨後冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物，以得到( S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(66.3 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 544.2 [M+H] +。 3-(6-(1-((1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(54.6 mg，100 μmol)、3-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(57.3 mg，130 μmol)及乙酸鉀(37.6 mg，383 μmol)於THF (1.00 mL)及DMF (0.150 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。隨後將混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(47.0 mg，222 μmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌45 min。將反應混合物藉由添加氯化銨水溶液(4 mL)淬滅且隨後用DCM (5x)萃取。將水層用NaHCO 3(飽和水溶液)中和且再次用DCM (3x)萃取。合併的有機物用甲酸(10微升)處理，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下在2 mL DMSO存在下濃縮。將粗物質過濾且隨後藉由製備型HPLC純化，以得到3-(6-(1-((1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(44.0 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 854.5 [M+H] +。 實例 234. 3-(6-(( S)-4-((( S)-1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 528a) (S)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(15.0 g，29.9 mmol，1.00 當量)、(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(12.0 g，59.9 mmol，2.00 當量)、Pd 2(dba) 3(2.75 g，3.00 mmol，0.10 當量)、RuPhos (1.40 g，3.00 mmol，0.10 當量)及 t-BuONa (8.64 g，89.9 mmol，3.00 當量)於二噁烷(150 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃三次。將混合物在100℃及N 2氛圍下攪拌1 h。將反應混合物在25℃下藉由添加H 2O (40.0 mL)淬滅，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1至1:1)純化，以得到呈黃色油狀物之(S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(18.5 g，25.3 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 621.2 [M+H] +
1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (dd, J= 1.6, 9.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 18.6 Hz, 4H), 4.22 (br d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (br d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 1.43 (s, 10H), 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 3H) (2S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在N 2下，向(S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(15.0 g，24.2 mmol，1.00 當量)於EtOH (150 mL)及THF (150 mL)中之溶液中添加Pd/ C (3.70 g，3.48 mmol，10.0%純度)、Pd(OH) 2(3.70 g，26.3 mmol，1.09 當量)及AcOH (15.0 mL)。將懸浮液在真空下除氣且用H 2吹掃三次。將混合物在50℃及H 2(50 psi)下攪拌4 h。將反應混合物過濾，用THF (200 mL)洗滌且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之(2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(9.00 g，16.9 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 442.4 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(9.00 g，20.3 mmol，1.00 當量)於HCl/二噁烷(90.0 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之3-(1-甲基-6-(( S)-3-甲基哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(5.50 g，14.3 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 342.1 [M+H] +
1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.86 (s, 1H), 9.75 - 9.39 (m, 2H), 7.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 4.28 (br dd, J= 5.0, 9.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.12 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 2.90 (br dd, J= 10.9, 12.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.5 Hz, 3H) (3 S)-3-(((2 S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將( R)-3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(305 mg，1.53 mmol)、3-(1-甲基-6-(( S)-3-甲基哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(348 mg，1.02 mmol)及乙酸鉀(300 mg，3.06 mmol)之混合物懸浮於THF (4.00 mL)及DMF (0.600 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌5 min。隨後一次性用三乙醯氧基硼氫化鈉(324 mg，1.53 mmol)處理淺米色混合物。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(5 mL)處理，隨後用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-100% (3:1乙酸乙酯/EtOH)/庚烷)純化，以得到(3 S)-3-(((2 S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(20.7 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 525.3 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -6-(( S)-3- 甲基 -4-((( R)- 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮雙 ( 三氟乙酸鹽 ) 之製備
將(3 S)-3-(((2 S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(20.2 mg，1.00 當量，38.5 μmol)於DCM (0.500 mL)中之溶液用TFA (740 mg，0.500 mL，169 當量，6.49 mmol)及DCM (0.500 mL)之溶液處理。將混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下移除揮發物，以得到3-(1-甲基-6-(( S)-3-甲基-4-((( R)-吡咯啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮雙(三氟乙酸鹽) (25.1 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 425.3 [M+H] +。 3-(6-((S)-4-(((S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(23.4 mg，50.0 μmol)、3-(1-甲基-6-(( S)-3-甲基-4-((( R)-吡咯啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮雙(三氟乙酸鹽) (25.1 mg，38.5 μmol)、CsF (47.6 mg，8.15 當量，313 μmol)及DIEA (19.9 mg，26.8 μL，4.00 當量，154 μmol)於DMSO (0.500 mL)中之溶液溫熱至80℃達17 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(6-(( S)-4-((( S)-1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(13.0 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.19 – 6.05 (m, 1H), 4.54 – 4.31 (m, 2H), 4.26 (dd, J= 9.1, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 – 3.56 (m, 2H), 3.55 – 3.45 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.10 – 2.82 (m, 2H), 2.81 – 2.56 (m, 2H), 2.57 – 2.53 (m, 2H), 2.37 – 2.24 (m, 2H), 2.23 – 2.11 (m, 2H), 2.06 – 1.93 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.78 – 1.63 (m, 1H), 1.41 – 1.29 (m, 1H), 1.14 – 0.99 (m, 3H), 0.81 – 0.65 (m, 1H), 0.57 – 0.47 (m, 2H), 0.43 – 0.27 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 856.4 [M+H] +。 實例 235. 3-(6-(4-(((3 S,4 S)-1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 563a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(548 mg，2.94 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-5-fluoro-1-methyl-1 H-吲唑(1.00 g，1.93 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (170 mg，203 μmol)於二噁烷(12.00 mL)用N 2噴射5 min。混合物用NaOtBu (1.93 mL，2.00體積莫耳，3.86 mmol)處理且用N 2再次噴射5 min。隨後將混合物溫熱至100℃達1 h。反應混合物藉由管柱層析(0-100% (3:1乙酸乙酯/EtOH)/庚烷)直接純化，以得到呈橙色固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.063 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 7.39 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 7.34 – 7.27 (m, 3H), 7.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 9.4 Hz, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.52 (s, 5H), 3.00 (s, 5H), 1.43 (s, 11H)。 LC-MS (ESI):m/z = 534.3 [M-Bn+H] +。 6-( 苄氧基 )-3-(5- 氟 -1- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇雙 ( 三氟乙酸鹽 ) 之製備
將4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(330 mg，29 μmol)於DCM (2.00 mL)中之溶液用DCM (2.00 mL)及TFA (2.00 mL，26.0 mmol)之1:1溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應在減壓下濃縮，以得到6-(苄氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇雙(三氟乙酸鹽) (351 mg)，其按原樣用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 434.3 [M+H] + (3 S,4 S)-4-(4-(3-(6-( 苄氧基 )-2- 羥基吡啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(3 S,4 S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(100 mg，411 μmol)、6-(苄氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇雙(三氟乙酸鹽) (234 mg，354 μmol)及HATU (174 mg，458 μmol)於DMA (2.40 mL)中之溶液用DIEA (368 μL，2.11 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下移除揮發物且藉由管柱層析 (0-50% (3:1乙酸乙酯/EtOH)/庚烷)純化，以得到(3 S,4 S)-4-(4-(3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(181 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 659.4 [M+H] + (3 S,4 S)-4-((4-(3-(6-( 苄氧基 )-2- 羥基吡啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(3 S,4 S)-4-(4-(3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(180 mg，273 μmol)於THF (1.50 mL)中之溶液用BH 3• DMS (259 μL，2.73 mmol)逐滴處理。將混合物在室溫下攪拌6 h，溫熱至50℃且攪拌2 h。將反應混合物MeOH (2 mL)逐滴處理且溫熱至70℃。13 h後，將反應混合物冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物，以得到(3 S,4 S)-4-((4-(3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(166 mg)，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (ESI): m/z = 645.4 [M+H] +。 (3 S,4 S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(3 S,4 S)-4-((4-(3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(164 mg，223 μmol)於iPrOH (4.00 mL)及DMF (0.800 mL)中之溶液用N 2除氣5 min。向該混合物中添加Pd(OH) 2(62.7 mg，20% Wt，89.3 μmol)。將所得混合物用H 2噴射5 min。將反應混合物在H 2氛圍下溫熱至50℃達5 h。將反應混合物用THF (1.60 mL)稀釋，裝入額外Pd(OH) 2(62.7 mg，20% Wt，89.3 μmol)且用H 2噴射5 min。將混合物在50℃及H 2氛圍下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用DMF、甲醇及DCM徹底沖洗。將濾液在減壓下濃縮，以得到(3 S,4 S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(159 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 557.3 [M+H] +。 3-(5- 氟 -1- 甲基 -6-(4-(((3 S,4 S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(3 S,4 S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(124 mg，223 μmol)及DCM (1.00 mL)之溶液用TFA (1.00 mL)及DCM (1.00 mL)之1:1溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下移除揮發物，且將殘餘物懸浮於DCM (2 mL)中。再次在減壓下移除揮發物，以得到3-(5-氟-1-甲基-6-(4-(((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(102 mg)。 LC-MS (ESI): m/z = 457.4 [M+H] +。 3-(6-(4-(((3 S,4 S)-1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(136 mg，290 μmol)、3-(5-氟-1-甲基-6-(4-(((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(102 mg，223 μmol)及CsF (136 mg，894 μmol)於DMSO (1.00 mL)中之混合物用DIEA (233 μL，1.34 mmol)處理且溫熱至80℃達16 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到3-(6-(4-(((3 S,4 S)-1-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(43.5 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 – 7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.49 – 4.29 (m, 2H), 4.29 – 4.18 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 – 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.20 – 2.93 (m, 6H), 2.92 – 2.77 (m, 1H), 2.67 – 2.52 (m, 4H), 2.25 – 2.03 (m, 3H), 1.98 – 1.83 (m, 1H), 1.58 – 1.38 (m, 4H), 1.38 – 1.19 (m, 3H), 0.83 – 0.63 (m, 4H), 0.62 – 0.46 (m, 3H), 0.39 – 0.27 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 444.8 [M+2H] 2+。 實例 236. 3-(6-(4-(((3 R,4 R)-1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 563b) 3-(6-(4-(((3 R,4 R)-1-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
以與針對 實例 235所描述之方式類似的方式製備該化合物，以得到3-(6-(4-(((3 R,4 R)-1-(5-氯-4-((( S)-2環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(13.8 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 – 7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.49 – 4.29 (m, 2H), 4.31 – 4.16 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 – 3.59 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.17 – 2.90 (m, 6H), 2.94 – 2.79 (m, 1H), 2.69 – 2.55 (m, 4H), 2.20 – 2.00 (m, 3H), 1.99 – 1.85 (m, 1H), 1.59 – 1.36 (m, 4H), 1.38 – 1.19 (m, 3H), 0.83 – 0.63 (m, 4H), 0.62 – 0.46 (m, 3H), 0.39 – 0.27 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 444.9 [M+2H] 2+。 實例 237 ： 3-(7-((R)-4-((1-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 493b) (R)-4-((1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(2036.3 mg，1.00 當量，8.69 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1909.2 mg，1.03 當量，8.95 mmol)於MeOH (20.00 mL)中之攪拌溶液中添加癸硼烷(318.6 mg，0.34 mL，0.300 當量，2.61 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發至乾，吸收至二氧化矽上且經由使用梯度(0-100% (A：庚烷；B：3:1乙酸乙酯/EtOH))之急速管柱層析純化，以得到(R)-4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(918.2 mg，2.13 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.5 [M+H] +。 (R)-4-((2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 之製備
向用氮氣除氣之(R)-4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(3.014 g，1.00 當量，6.984 mmol)於i-PrOH (13.0 mL)中之溶液中添加二氫氧化鈀(2+) (980.7 mg，20% Wt，0.20 當量，1.397 mmol)。隨後將氫氣鼓泡通過該溶液。18小時後，將反應混合物通過矽藻土過濾，隨後添加至水中。通過真空過濾移除深色殘餘物，將濾液蒸發至乾，以得到(R)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(905.9 mg，6.984 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 298.4 [M+H]+。 (R)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將乾燥的氮氣鼓泡通過(R)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(906 mg，1 當量，3.05 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.83 g，1.2 當量，3.66 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (196 mg，0.077 當量，235 μmol)於THF (22.0 mL)中之混合物10分鐘。在仍然用N 2(g)噴射溶液的同時，添加 三級丁醇鈉(849 mg，4.42 mL，2.0體積莫耳，2.9 當量，8.83 mmol)之溶液。將反應混合物溫熱至70℃且攪拌。2小時後，將反應混合物稀釋至乙酸乙酯中，用水(3 x)洗滌，隨後用乙酸乙酯萃取一次。有機殘餘物經由逆相急速管柱層析(10-100% (A：水+0.1%甲酸；B：MeCN +0.1%甲酸))純化，以得到(R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.08 g，2.90 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.6 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-((R)-3- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(R)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.617 g，1 當量，3.002 mmol)於DCM (10.0 mL)/iPrOH (10.0 mL)中之溶液中添加HCl (4.0 M於二噁烷中) (437.8 mg，3.002 mL，4 M，4 當量，12.01 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得異質混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將水層冷凍，隨後經由凍乾乾燥以得到3-(1-甲基-7-((R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1046 mg，1.98 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 439.3[M+H]+。 (S)-10-((2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
向(S)-10-胺基-2-環丙基l-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(250 mg，1.00 當量，778 μmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(143 mg，1.10 當量，856 μmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (402 mg，542 μL，4.00 當量，3.11 mmol)。將反應混合物溫熱至80℃達4 h。將反應混合物冷卻至室溫且隨後經由逆相急速管柱層析(10-100% (A：水+0.1%甲酸；B：MeCN +0.1%甲酸))直接純化，以得到(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(243.2 mg，778 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 452.3 [M+H]+。 3-(7-((R)-4-((1-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(55.1 mg，1.5 當量，122 μmol)、3-(1-甲基-7-((R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-2.5HCl (43.1 mg，1.00 當量，81.4 μmol)及CsF (37.1 mg，3.00 當量，244 μmol)於DMSO (2.00 mL)中之混合物中添加DIEA (52.6 mg，70.9 μL，5.00 當量，407 μmol)。將反應混合物溫熱至80℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且隨後經由製備型HPLC直接純化，以得到3-(7-((R)-4-((1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(13.9 mg，15 μmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 7.06 – 6.92 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.53 – 4.28 (m, 6H), 4.24 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.22 – 2.93 (m, 2H), 2.93 – 2.72 (m, 3H), 2.72 – 2.56 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.22 – 2.10 (m, 1H), 2.04 – 1.55 (m, 4H), 1.35 (s, 1H), 1.02 (s, 5H), 0.80 – 0.64 (m, 1H), 0.53 (s, 2H), 0.38 (s, 1H), 0.10 – 0.04 (m, 2H)。 LC-MS (ESI):m/z = 854.7 [M+H]+。 實例 238 ： 3-(7-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 496b) (S)-10-((2-(4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-5- 氯吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -6(7H)- 酮之製備
將(S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(930.2 mg，1.042 當量，2.895 mmol)、2-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-5-氯-4-碘吡啶(1096.4 mg，1.00 當量，2.7782 mmol)及BrettPhos-Pd-G3 (251.85 mg，0.10 當量，277.82 μmol)於1,4-二噁烷(20.00 mL)中之混合物用N 2(g)噴射15 min。隨後反應混合物用NaOtBu (2.0 M於THF中，801.0 mg，4.1673 mL，2.00 M，3.00 當量，8.3347 mmol)處理。隨後將反應混合物溫熱至100℃且攪拌1小時。將反應稀釋至乙酸乙酯中且用水(3x)洗滌。將有機層在減壓下濃縮，隨後經由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，以得到(S)-10-((2-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮。 LC-MS (ESI):m/z = 588.4 [M+H]+。 (S)-1-(5- 氯 -4-((2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛之製備
將(S)-10-((2-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(387.5 mg，1 當量，659.0 μmol)溶解於甲酸(1500 μL)中。隨後將混合物加熱至80℃且攪拌2小時。2小時後，將反應混合物在減壓下濃縮以得到(S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛。 LC-MS (ESI):m/z = 544.1 [M+H]+。 (S)-4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(2.161 g，1.8 當量，10.79 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(3000 mg，1 當量，5.995 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (351 mg，0.0700 當量，420 μmol)於THF (30.0 mL)中之溶液用氮氣除氣。添加於THF中之 三級丁醇鈉(1.671 g，8.693 mL，2.0 M，2.9 當量，17.39 mmol)。將反應混合物在70℃下溫熱且攪拌1.5小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且隨後經由急速管柱(0-80%乙酸乙酯/庚烷)純化，以得到(S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯。 LC-MS (ESI):m/z = 620.4 [M+H]+。 (2S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.500 g，1 當量，5.647 mmol)於異丙醇(6.00 mL)/DMF (1.20 mL)/乙酸乙酯(1.20 mL)中之溶液用氫氣及Pd(OH) 2/C (0.99 g，0.25 當量)處理。2小時後，將反應混合物通過矽藻土過濾且蒸發至乾，以得到(2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯。 LC-MS (ESI):m/z = 442.3 [M+H]+。 3-(1- 甲基 -7-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 -2HCl 之製備
將(2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(3.8595 g，1 當量，5.8406 mmol)溶解於DCM (40 mL)中且用於二噁烷中之HCl (1.704 g，11.681 mL，4 M，8 當量，46.724 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物，隨後用熱攪拌的乙酸乙酯濕磨1小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且在真空下乾燥，以得到3-(1-甲基-7-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-2HCl。 LC-MS (ESI):m/z = 342.1 [M+H]+。 3-(7-((S)-4-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(S)-1-(5-氯-4-((2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(227 mg，1 當量，417 μmol)、3-(1-甲基-7-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-2HCl (173 mg，1 當量，417 μmol)及乙酸鉀(246 mg，6.00 當量，2.50 mmol)之混合物懸浮於THF (10 mL)及DMF (1.5 mL)中。隨後將混合物在室溫下攪拌40分鐘。隨後用三乙醯氧基硼氫化鈉(133 mg，1.50 當量，626 μmol)處理異質混合物。18小時後，將反應混合物用DMSO稀釋，過濾且經由製備型HPLC純化，以得到3-(7-((S)-4-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 – 7.43 (m, 2H), 7.42 – 7.35 (m, 1H), 7.06 – 6.98 (m, 2H), 6.44 – 6.39 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.52 – 4.29 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.06 – 3.92 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.29 – 2.74 (m, 5H), 2.74 – 2.55 (m, 2H), 2.41 – 2.24 (m, 1H), 2.22 – 2.12 (m, 1H), 2.04 – 1.53 (m, 2H), 1.39 – 0.92 (m, 9H), 0.90 – 0.80 (m, 1H), 0.76 – 0.67 (m, 1H), 0.55 – 0.48 (m, 2H), 0.39 – 0.25 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.1 [M+H]+。 實例 239 ： 3-(7-((S)-4-((1-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 493a)
(S)-4-((1-( 三級 丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備將(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(2562 mg，1.00 當量，10.93 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.402 g，1.03 當量，11.26 mmol)溶解於MeOH (10.00 mL)中。向該混合物中加入癸硼烷(14) (334.1 mg，0.36 mL，0.250 當量，2.734 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物蒸發至乾，吸收至二氧化矽上且經由急速管柱層析(0-100% B (A：庚烷，B：3:1乙酸乙酯/EtOH))純化，以得到(S)-4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(3.9753 g, 9.2110 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.3 [M+H] +。 (S)-4-((2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將含有(S)-4-((1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(1.76 g，1.00 當量，4.08 mmol)於i-PrOH (13.0 mL)中之溶液的燒瓶抽真空且用N 2(2x)回填。向溶液中裝入二氫氧化鈀(II) (573 mg，20% Wt，0.20 當量，816 μmol)，並且將燒瓶抽真空且用H 2回填。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物通過矽藻土墊過濾且濃縮，以得到呈油狀物之(S)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.4038 g，4.7196 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 298.4 [M+H] +。 (S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將乾燥的N 2鼓泡通過(S)-4-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(543 mg，1 當量，1.83 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.10 g，1.2 當量，2.19 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (118 mg，0.077 當量，141 μmol)於1.4-二噁烷(15.0 mL)中之混合物10分鐘。在仍然用N 2噴射溶液的同時，添加 三級丁醇鈉於THF中之溶液(526 mg，2.74 mL，2.0體積莫耳，3 當量，5.48 mmol)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌1小時。將混合物稀釋至乙酸乙酯中，用水洗滌且經由C18急速管柱層析(10-100% (A：水+0.1%甲酸；B：MeCN +0.1%甲酸))純化，以得到(S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯。 LC-MS (ESI): m/z = 717.6 [M+H] +。 4-(((2S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(S)-4-((4-(3-(2,6雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(303.5 mg，1 當量，423.3 μmol)於異丙醇(10.00 mL)/DMF (2.000 mL)中之溶液用碳載氫氧化鈀(74.31 mg，20% Wt，0.25 當量，105.8 μmol)處理。將反應混合物在50℃及氫氣氛圍下攪拌16小時。將混合物通過矽藻土墊過濾，且濾液經由製備型HPLC純化，以得到4-(((2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯。 LC-MS (ESI): m/z = 539.5 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-((S)-3- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-(((2S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(338.7 mg，1 當量，628.7 μmol)於DCM (5.0 mL)/iPrOH (5.0 mL)中之溶液用HCl (4.0 M於二噁烷中) (183.4 mg，1.257 mL，8 當量，5.030 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾，以得到3-(1-甲基-7-((S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(256.4 mg，484.0 μmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.4 [M+H] +。 3-(7-((S)-4-((1-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(38.9 mg，1.0 當量，86.1 μmol)、3-(1-甲基-7-((S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(45.6 mg，1.00 當量，86.1 μmol)及CsF (39.2 mg，3.00 當量，258 μmol)於DMSO (2.00 mL)中之混合物用DIEA (55.6 mg，75.0 μL，5.00 當量，430 μmol)處理。將混合物溫熱至140℃且攪拌1.5小時。將反應混合物進一步稀釋至DMSO中，過濾且隨後經由製備型HPLC純化，以得到 3-(7-((S)-4-((1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(13.9 mg，15 μmol)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.25 – 8.20 (m, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 1H), 7.07 – 6.97 (m, 2H), 6.04 – 5.98 (m, 1H), 4.52 – 4.47 (m, 1H), 4.47 – 4.41 (m, 2H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.86 – 2.73 (m, 3H), 2.71 – 2.58 (m, 2H), 2.41 – 2.25 (m, 0H), 2.22 – 2.12 (m, 1H), 2.05 – 1.53 (m, 4H), 1.33 (s, 1H), 1.06 – 1.00 (m, 6H), 0.76 – 0.66 (m, 1H), 0.56 – 0.49 (m, 2H), 0.42 – 0.33 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 854.1 [M+H]+。 實例 240 ： 3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 564a) 4-((3S,4S)-1-( 三級 丁氧基羰基 )-3- 甲基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
將(3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(1500 mg，1 當量，6.165 mmol)、哌嗪-1-甲酸苄酯(1.562 g，1.15 當量，7.090 mmol)及HATU (2.813 g，1.2 當量，7.398 mmol)溶解於DMF (5 mL)中。隨後添加DIEA (2.391 g，3.22 mL，3.0 當量，18.50 mmol)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌1.5小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且經由C18急速管柱層析(10-100% (A：水+0.1%甲酸；B：MeCN +0.1%甲酸))純化，以得到4-((3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.74 g，5.8 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H] +。 4-(((3S,4S)-1-( 三級 丁氧基羰基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯之製備
將BH 3-DMS (6.2 g，7.0 mL，17 當量，81 mmol)逐滴添加至4-((3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸 三級丁基苄酯(2.1648 g，1.0 當量，4.8586 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時。藉由逐滴添加至甲醇(100mL)中來淬滅反應。將所得混合物在80℃下攪拌0.5小時。將混合物蒸發至乾，以得到4-(((3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.7526 g，4.0609 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 432.3 [M+H] +。 (3S,4S)-3- 甲基 -4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將4-(((3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.75 g，1 當量，4.05 mmol)溶解於EtOH (16.0 mL)中且用N 2除氣。添加碳載氫氧化鈀(569 mg。20% Wt。0.2 當量，811 μmol)。向反應混合物中裝入過量的H 2且在50℃下攪拌1小時。將混合物通過矽藻土過濾且蒸發至乾，以得到(3S,4S)-3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.22 g，4.10 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 298.2 [M+H] +。 (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將乾燥的N 2(g)鼓泡通過(3S,4S)-3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1000 mg，1 當量，3.362 mmol)、3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(3.365 g，2.0 當量，6.724 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (246 mg。0.0875 當量，294 μmol)於THF (22.0 mL)中之混合物10分鐘。添加 三級丁醇鈉(969.3 mg，5.043 mL，2.0體積莫耳，3.0 當量，10.09 mmol)，且將反應混合物加熱至75℃。所得混合物經由使用梯度10-100% (A：水+0.1%甲酸；B：MeCN +0.1%甲酸)之C18急速管柱層析純化，以得到(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.798 g，2.508 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 717.5[M+H] +。 (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1800 mg，1 當量，2.511 mmol)溶解於iPrOH (150 mL)/DMF (15.0 mL)中且用N 2吹掃。在氫氣氛圍下，混合物用碳載氫氧化鈀(352.6 mg，20% Wt，0.2 當量，502.1 μmol)處理。將反應混合物在50℃下攪拌18小時。將混合物通過矽藻土過濾且經由C18急速管柱層析(10-100% (A：水+0.1%甲酸；B：MeCN +0.1%甲酸))純化，以得到(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.15 g，2.14 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 539.4 [M+H] +。 3-(1- 甲基 -7-(4-(((3S,4S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(900 mg，1 當量，1.67 mmol)溶解於DCM (2.5 mL)中且用HCl (487 mg，3.34 mL，4.0體積莫耳，8 當量，13.4 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物蒸發至乾，以得到3-(1-甲基-7-(4-(((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(916.3 mg，1.730 mmol)。 LC-MS (ESI): m/z = 439.3 [M+H] +。 3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(78.3 mg，1.2 當量，173 μmol)、3-(1-甲基-7-(4-(((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(76.5 mg，1.00 當量，144 μmol)及CsF (110 mg，5.0 當量，722 μmol)於DMSO (1.500 mL)中之混合物用DIEA (131 mg，176 μL，7.0 當量，1.01 mmol)處理。將混合物加熱至100℃且攪拌1.5小時。將反應混合物經由製備型HPLC直接純化，以得到3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(12.7 mg，14.1 μmol)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.21 – 8.14 (m, 1H), 8.00 – 7.95 (m, 1H), 7.86 – 7.78 (m, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 7.06 – 6.98 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.51 – 4.17 (m, 7H), 3.57 (s, 4H), 3.28 – 2.72 (m, 7H), 2.72 – 2.55 (m, 1H), 2.40 – 2.11 (m, 4H), 2.08 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.80 – 1.72 (m, 1H), 1.50 – 1.27 (m, 1H), 0.81 – 0.75 (m, 3H), 0.75 – 0.67 (m, 1H), 0.56 – 0.49 (m, 2H), 0.41 – 0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 854.5 [M+H] + 。 實例 241. 3-(6-(1-((3-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 576a ) 9-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
將9-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(0.927 g，3.29 mmol)、3-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-HCl (1.00 g，2.76 mmol)及乙酸鉀(811 mg，8.27 mmol)之混合物懸浮於THF (10.0 mL)及DMF (1.50 mL)中。將混合物在室溫下攪拌10 min。隨後一次性用三乙醯氧基硼氫化鈉(876 mg，4.13 mmol)處理白色混合物，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(5 mL)處理且隨後用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以得到9-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(1.245 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 592.4 [M+H] +。 3-(6-(1-((3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮參 ( 三氟乙酸鹽 ) 之製備
將9-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(1.244 g，2.102 mmol)於DCM (2.00 mL)中之混合物用TFA (2.00 mL，26.0 mmol)/DCM (2.00 mL)之溶液處理。將混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下移除揮發物，以得到3-(6-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮參(三氟乙酸鹽) (1.75 g)，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (ESI): m/z = 492.4 [M+H] +。 3-(6-(1-((3-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-10-((5-氯-2-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(201 mg，445 μmol)、3-(6-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮參(三氟乙酸鹽) (309 mg，371 μmol)及CsF (225 mg，1.48 mmol)於DMSO (2.00 mL)中之混合物溫熱至80℃達16 h。隨後將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物與DMSO一起過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(6-(1-((3-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(154.4 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.36 (dd, J= 14.0, 6.4 Hz, 1H), 4.31 – 4.21 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 – 3.44 (m, 4H), 3.23 (s, 6H), 3.07 – 2.81 (m, 4H), 2.62 – 2.50 (m, 3H), 2.39 – 2.31 (m, 2H), 2.30 – 2.14 (m, 2H), 2.09 (dd, J= 13.4, 5.6 Hz, 1H), 2.01 – 1.81 (m, 2H), 1.80 – 1.56 (m, 2H), 1.55 – 1.45 (m, 1H), 1.41 – 1.32 (m, 2H), 1.31 – 1.18 (m, 3H), 1.18 – 1.15 (m, 2H), 1.14 – 0.90 (m, 4H), 0.73 – 0.55 (m, 1H), 0.45 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.37 – 0.20 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 462.4 [M+2H] 2+。 實例 242. 3-(6-(1-((3-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 577a) 3-(6-(1-((3-(4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-10-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6(7 H)-酮(201 mg，445 μmol)、3-(6-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮參(三氟乙酸鹽) (309 mg，371 μmol)及CsF (225 mg，1.48 mmol)於DMSO (2.00 mL)中之混合物溫熱至80℃且攪拌16 h，隨後在100℃下攪拌24 h。將反應混合物冷卻至室溫，與DMSO一起過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(6-(1-((3-(4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(68.5 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 – 7.58 (m, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.54 – 4.41 (m, 1H), 4.39 – 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 – 3.58 (m, 5H), 3.57 (s, 3H), 3.32 – 3.16 (m, 6H), 3.16 – 2.84 (m, 4H), 2.73 – 2.55 (m, 3H), 2.41 – 2.27 (m, 2H), 2.22 – 2.11 (m, 1H), 2.09 – 1.93 (m, 2H), 1.89 – 1.72 (m, 1H), 1.74 – 1.66 (m, 1H), 1.66 – 1.52 (m, 1H), 1.52 – 1.39 (m, 2H), 1.36 – 1.27 (m, 3H), 1.27 – 1.00 (m, 4H), 0.77 – 0.65 (m, 1H), 0.60 – 0.46 (m, 2H), 0.43 – 0.29 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): m/z = 454.5 [M+2H] 2+。 實例 243. 3-(6-(1-((3-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 581a) 4-(3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2 H)- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑(1.0 g，1.93 mmol)於1,4-二噁烷:水(20 mL，9:1)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸 三級丁酯(0.71 g，2.32 mmol)及磷酸鉀(1.6 g，7.72 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃15 min。隨後，添加PdCl 2(dppf) (0.14 g，0.19 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌4 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾。濾液用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠(100-200)急速管柱層析(0-35%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈但綠色半固體之4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯(0.80 g，60%)。 LCMS (ESI): m/z= 621.58 (M+H) + 4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸 三級丁酯(0.80 g，0.17 mmol)於THF:MeOH (1:1；32 mL)中之混合物中添加10% Pd/C (0.8 g；w/w)。將反應混合物保持在H 2氛圍(60 psi)下的parr振盪器中6 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮以得到呈灰白色固體之4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.53 g，62%)。 LCMS (ESI): m/z= 445.43 (M+H) + 3-(7- 氟 -1- 甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.53 g，5.16 mmol)於DCM (5.3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (5.3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將粗物質用二乙醚濕磨且在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(7-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.49 g，92%)。 LCMS (ESI): m/z= 345.38 (M+H) + 9-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸 三級丁酯之製備
將9-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(257 mg，914 μmol)、3-(7-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮-HCl (290 mg，761 μmol)及乙酸鉀(224 mg，2.28 mmol)之混合物懸浮於THF (5.00 mL)及DMF (0.750 mL)中。將混合物在室溫下攪拌15 min。隨後一次性用三乙醯氧基硼氫化鈉(242 mg，1.14 mmol)處理白色混合物，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(5 mL)處理且用DCM (3x)萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以得到9-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(378 mg)。 LC-MS (ESI):m/z = 610.4 [M+H] +。 3-(6-(1-((3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮二鹽酸鹽之製備
將9-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯(377 mg，618 μmol)於二噁烷(2.00 mL)中之溶液用HCl (4.0 M於二噁烷中) (4.00 mL，16.0 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下移除揮發物，以得到3-(6-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽(381 mg)，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (ESI):m/z = 510.3 [M+H] +。 3-(6-(1-((3-(5- 氯 -4-((( S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將( S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7 H)-酮(209 mg，446 μmol)、3-(6-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽(200 mg，343 μmol)及CsF (209 mg，1.37 mmol)於DMSO (2.00 mL)中之混合物用DIEA (299 μL，1.72 mmol)處理。將混合物溫熱至80℃且攪拌24 h，隨後冷卻至室溫。將反應混合物與DMSO一起過濾且藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之3-(6-(1-((3-(5-氯-4-((( S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-9-基)甲基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(62.8 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.9, 3.3 Hz, 2H), 7.08 – 6.91 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.52 – 4.31 (m, 1H), 4.28 (dd, J= 10.4, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 – 3.42 (m, 4H), 3.22 (s, 1H), 2.94 – 2.80 (m, 4H), 2.65 – 2.50 (m, 2H), 2.35 – 2.22 (m, 3H), 2.14 – 2.02 (m, 3H), 1.99 – 1.86 (m, 2H), 1.78 – 1.66 (m, 2H), 1.66 – 1.54 (m, 4H), 1.53 – 1.46 (m, 2H), 1.45 – 1.34 (m, 2H), 1.34 – 1.23 (m, 1H), 1.23 – 1.14 (m, 4H), 1.07 – 0.91 (m, 4H), 0.68 – 0.60 (m, 1H), 0.50 – 0.39 (m, 2H), 0.28 (s, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 471.4 [M+2H] 2+。 實例 244 ： 3-[6-[(2 S,4 S)-1-[[1-[5- 氯 -4-[[(2 S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1 H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 甲基 -4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 538c) (2 S)-10- 胺基 -2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -2,4- 二氫 -1 H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -6- 酮之製備
(2 S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-10-硝基-2,4-二氫-1 H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(1.5 g，4.27 mmol，1 當量)、Pd/C (4.54 g，4.27 mmol，10%純度，1 當量)於EtOH (20 mL)中之混合物除氣且用H 2吹掃三次。將混合物在60℃及H 2氛圍下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到(2 S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1 H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6-酮(1.1 g，粗物質，黃色固體)，其不經進一步純化直接用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 322.0 [M+H] + (2 S)-2- 環丙基 -10-[(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-3,3- 二氟 -7- 甲基 -2,4- 二氫 -1 H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -6- 酮之製備
向(2 S)-10-胺基-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1 H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6-酮(1.1 g，3.42 mmol，1 當量)及2,4,5-三氯嘧啶(753.51 mg，4.11 mmol，1.2 當量)於NMP (12 mL)中之溶液中添加DIEA (1.77 g，13.69 mmol，2.39 mL，4 當量)。將混合物在140℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。所得殘餘物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(2 S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1 H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6-酮(1.4 g，2.69 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 468.0 [M+H] +。 (2 S)-2- 甲基 -4-( 三氟甲基磺醯基氧基 )-3,6- 二氫 -2 H- 吡啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在-78℃下，向(2 S)-2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(10 g，46.89 mmol，1 當量)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M，56.27 mL，1.2 當量)達15 min。添加後，將混合物在此溫度下攪拌30 min，且隨後在-78℃下逐滴添加於THF (20 mL)中之1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(21.78 g，60.95 mmol，1.3 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在0℃下藉由添加NH 4Cl (50 mL)來淬滅。隨後混合物用H 2O (300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化，以得到呈無色油狀物之(2 S)-2-甲基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,6-二氫-2 H-吡啶-1-甲酸 三級丁酯(10 g，14.48 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 290.0 [M-tBu+H] +。 (2 S)-2- 甲基 -4-(1- 甲基吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫 -2 H- 吡啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(2 S)-2-甲基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,6-二氫-2 H-吡啶-1-甲酸 三級丁酯(5 g，14.48 mmol，1 當量)、(1-甲基吲唑-6-基)硼酸(3.06 g，17.37 mmol，1.2 當量)、Na 2CO 3(4.60 g，43.44 mmol，3 當量)及Pd(dppf)Cl 2(1.06 g，1.45 mmol，0.1 當量)於1,4-二噁烷(35 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃三次。將混合物在95℃及N 2氛圍下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物以移除1,4-二噁烷。殘餘物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈無色油狀物之(2 S)-2-甲基-4-(1-甲基吲唑-6-基)-3,6-二氫-2 H-吡啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g，3.48 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 328.2 [M+H] + (2 S)-2- 甲基 -4-(1- 甲基吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(2 S)-2-甲基-4-(1-甲基吲唑-6-基)-3,6-二氫-2 H-吡啶-1-甲酸 三級丁酯(1.2 g，3.67 mmol，1 當量)及Pd/C (1.95 g，1.83 mmol，10%純度，0.5 當量)於MeOH (3 mL)中之混合物除氣且用H 2吹掃三次。將混合物在25℃及H 2氛圍下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到(2 S)-2-甲基-4-(1-甲基吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.1 g，粗物質)，其不經進一步純化直接用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 330.2 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (td, J = 6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 2.8, 7.6, 14.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H),.22 (ddd, J = 6.4, 10.0, 14.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 1H), 1.74 -1.53 (m, 2H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 9H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。 (2 S)-4-(3- 碘 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(2 S)-2-甲基-4-(1-甲基吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.1 g，3.34 mmol，1 當量)於DMSO (12 mL)中之溶液中添加NIS (1.13 g，5.01 mmol，1.5 當量)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物在乙酸乙酯(200 mL × 3)與水(200 mL)之間分配。分離有機相，用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色油狀物之(2 S)-4-(3-碘-1-甲基-吲唑-6-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(850 mg，1.74 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 456.1 [M+H] + (2S)-4-[3-(2,6- 二苄氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
將(2 S)-4-(3-碘-1-甲基-吲唑-6-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(800 mg，1.76 mmol，1 當量)、2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(733.19 mg，1.76 mmol，1 當量)、Cs 2CO 3(1.72 g，5.27 mmol，3 當量)及Pd(dppf)Cl 2(128.56 mg，175.70 μmol，0.1 當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃三次。將混合物在100℃及N 2氛圍下攪拌5 h。將反應混合物在水(100 mL)與乙酸乙酯(100 mL × 3)之間分配。分離有機相，用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之(2 S)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(750 mg，1.21 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 619.7 [M+H] +。 (2S,4S)-4-[3-(2,6- 二苄氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯及 (2S,4R)-4-[3-(2,6- 二苄氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
藉由SFC分離(2S)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1 g，1.62 mmol，1 當量)之立體異構物，以得到呈白色固體之(2S,4S)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(300 mg，484.84 μmol)及(2S,4R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(170 mg，274.74 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 619.6 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.26 (m, 8H), 6.96 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.31 - 3.31 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H) LC-MS (ESI):m/z = 619.3 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.26 (m, 8H), 6.95 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 4.52 - 4.34 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.05 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (s, 3H) (2 S,4 S)-4-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(2 S,4 S)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(300 mg，484.84 μmol，1 當量)於CF 3CH 2OH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (515.97 mg，484.84 μmol，10%純度，1 當量)及Pd(OH) 2(680.88 mg，484.84 μmol，10%純度，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物過濾，且將濾液濃縮以得到(2 S,4 S)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(150 mg，340.50 μmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 441.1 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.67 (ddd, J = 3.2, 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.16 (qd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 3-[1- 甲基 -6-[(2 S,4 S)-2- 甲基 -4- 哌啶基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(2 S,4 S)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(150 mg，340.50 μmol，1 當量)於DCM (2 mL)/HCl/二噁烷(1 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到3-[1-甲基-6-[(2 S,4 S)-2-甲基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 341.1 [M+H] +。 4-[[(2 S,4 S)-4-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2- 甲基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向3-[1-甲基-6-[(2 S,4 S)-2-甲基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(150 mg，440.63 μmol，1 當量)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(140.96 mg，660.95 μmol，1.5 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加AcOH (26.46 mg，440.63 μmol，25.22 μL，1 當量)及NaBH(OAc) 3(140.08 mg，660.95 μmol，1.5 當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~20%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之4-[[(2 S,4 S)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(180 mg，334.76 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 538.4 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.93 (s, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 6H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.49 (m, 7H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.04 - 0.90 (m, 2H)。 3-[1- 甲基 -6-[(2 S,4 S)-2- 甲基 -1-(4- 哌啶基甲基 )-4- 哌啶基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將4-[[(2 S,4 S)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-甲基-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(180.00 mg，334.76 μmol，1 當量)於DCM (2 mL) /TFA (1 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。所得殘餘物用Na 2CO 3(水溶液) (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將合併的有機層過濾且在減壓下濃縮，以得到3-[1-甲基-6-[(2 S,4 S)-2-甲基-1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(90 mg，205.68 μmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI):m/z = 438.2 [M+H] +。 3-[6-[(2 S,4 S)-1-[[1-[5- 氯 -4-[[(2 S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1 H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3- c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 甲基 -4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將3-[1-甲基-6-[(2 S,4 S)-2-甲基-1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(85 mg，194.25 μmol，1 當量)，(2 S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1 H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-6-酮(90.96 mg，194.25 μmol，1 當量)及TEA (78.62 mg，777.01 μmol，108.15 μL，4 當量)於DMSO (2 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物在水(100 mL)與乙酸乙酯(300 mL)之間分配。分離有機相，用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-[6-[(2 S,4 S)-1-[[1-[5-氯-4-[[(2 S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1 H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3- c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲基-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(56.72 mg，63.28 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 869.4 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.56 (m, 6H), 2.54 (s, 1H), 2.34 (dt, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 4H), 0.76 - 0.64 (m, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 2H), 0.40 - 0.29 (m, 1H) 實例 245 ： 3-[6-[[(6S,7S)-2-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6S*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 492b) 6- 甲基 -7- 側氧基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在N 2下，向LiHMDS (55.935 g，334.28 mL，1體積莫耳，2 當量，334.28 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加7-側氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(4.0 g，1 當量，167.14 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1 h，接著添加碘甲烷(47.448 g，20.8 mL，2 當量，334.28 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl溶液(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(70 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(70 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)純化，以得到呈白色固體之6-甲基-7-側氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(27 g，0.11 mol)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.83 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 3H), 1.77 (dt, J = 4.4,13.6 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 7- 羥基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向6-甲基-7-側氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(26 g，102.63 mmol，1 當量)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加NaBH 4(11.65 g，307.89 mmol，3 當量)。將混合物在0℃下攪拌1.5 h。反應混合物NH 4Cl (500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(90 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1至6/1)純化，以得到呈白色固體之7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(6.8 g，21.54 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 200.2 [M+H] +
1 H NMR:(400 MHz, MeOD-d 4) δ = 3.69 - 3.48 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 1H),1.43 (s, 9H), 1.33 - 1.18 (m, 3H), 1.01 (br d, J = 6.0 Hz, 3H) (6S,7R)-7- 羥基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯、 (6R,7S)-7- 羥基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯、 (6S,7S)-7- 羥基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯及 (6R,7R)-7- 羥基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
藉由SFC分離7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(2.6 g，10.18 mmol，1 當量)之立體異構物，以得到(6S,7R)-7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯、(6R,7S)-7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯、(6S,7S)-7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯及(6R,7R)-7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯。 LC-MS (ESI):m/z = 200.2 [M+H] + LC-MS (ESI):m/z = 200.2 [M+H] + LC-MS (ESI):m/z = 200.2 [M+H] + LC-MS (ESI):m/z = 200.2 [M+H] +
1 H NMR:(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 5H), 1.36(s, 9H), 0.85 (br d, J = 6.0 Hz, 3H)。
1 H NMR:(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 5H), 1.36(s, 9H), 0.88 - 0.81 (m, 3H) 。
1 H NMR:(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.85 (tt, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 1.83- 1.63 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.22 - 1.02 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
1 H NMR:(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.79 - 1.65(m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.21 - 1.02 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 (6S,7S)-7-[3-(2,6- 二苄氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1 g，2.00 mmol，1 當量)、(6S,7S)-7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(1.02 g，4.00 mmol，2 當量)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (22.42 mg、19.98 μmol、0.01 當量)、NiCl 2.dtbbpy (39.77 mg，99.92 μmol，0.05 當量)、奎寧環(22.22 mg，199.85 μmol，0.1 當量)及TMP (564.58 mg，4.00 mmol，678.58 μL，2 當量)於MeCN (33 mL)中之混合物用氮氣吹掃三次。隨後將反應小瓶用封口膜密封，放置在距離一個藍色LED的2 cm處，且在25℃下照射14 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之(6S,7S)-7-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(1.4 g，1.66 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 675.5 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 6H), 7.30 – 7.28 (m,1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 5.43 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.51 (s, 5H), 2.08 - 1.85 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.00 - 0.95 (m, 3H)。 (6S,7S)-7-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在N 2氛圍下，向(6S,7S)-7-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(1.30 g，1.93 mmol，1 當量)於CF 3CH 2OH (13 mL)中之溶液中添加Pd/C (615.03 mg，577.93 μmol，10%純度，0.3 當量)及AcOH (11.57 mg，192.64 μmol，11.03 μL，0.1 當量)。將懸浮液除氣且用H 2吹掃三次。將混合物在25℃及H 215 Psi下攪拌16 h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(60-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之(6S,7S)-7-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(400 mg，792.92 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 497.4 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.00 ( s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 3-[1- 甲基 -6-[[(6S,7S)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(6S,7S)-7-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(400 mg，805.48 μmol，1 當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈無色膠狀物之3-[1-甲基-6-[[(6S,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(590 mg，粗物質，TFA)。 LC-MS (ESI):m/z = 397.3 [M+H] + 3-[6-[[(6S,7S)-2-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(((6S*,7S*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(100 mg，213.55 μmol，1 當量)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加TEA (86.43 mg，854.18 μmol，118.89 μL，4 當量)及3-[1-甲基-6-[[(6S,7S)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(101.60 mg，256.26 μmol，1.2 當量)。將混合物在100℃下攪拌2 h。過濾反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-[6-[[(6S,7S)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((6S*,7S*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (36.27 mg，43.03 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 828.2 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 - 8.18 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 4.30 – 4.27 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.45 - 1.19 (m, 4H), 0.98 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.78 - 0.66 (m, 1H), 0.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.42 - 0.30 (m, 1H)。 實例 246 ： 3-[6-[[(6R,7R)-2-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6R*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 492c) (6R,7R)-7-[3-(2,6- 二苄氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1 g，2.00 mmol，1 當量)、(6R,7R)-7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(1.02 g，4.00 mmol，2 當量)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (22.42 mg、19.98 μmol、0.01 當量)、NiCl 2.dtbbpy (39.77 mg，99.92 μmol，0.05 當量)、奎寧環(22.22 mg，199.85 μmol，0.1 當量)及TMP (564.58 mg，4.00 mmol，678.58 μL，2 當量)於MeCN (33 mL)中之混合物除氣三次。隨後將反應小瓶用封口膜密封，放置在距離一個藍色LED的2 cm處，且在25℃下照射14 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(20-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(6R,7R)-7-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(1 g，1.25 mmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 675.5 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 6H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.54 (m, 2H), 5.43 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 3.99 - 3.97 (m, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 5H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.00 - 0.94 (m, 3H) (6R,7R)-7-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
在N 2氛圍下，向(6R,7R)-7-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(900 mg，1.33 mmol，1 當量)於CF 3CH 2OH (9 mL)中之溶液中添加Pd/C (425.79 mg，400.10 μmol，10%純度，0.3 當量)及AcOH (8.01 mg，133.37 μmol，7.63 μL，0.1 當量)。將懸浮液除氣且用H 2吹掃三次。將混合物在25℃及H 2(15 psi)下攪拌16 h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(60-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之(6R,7R)-7-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(320 mg，637.61 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 497.4 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.30 – 4.27 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 3-[1- 甲基 -6-[[(6R,7R)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向(6R,7R)-7-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(320 mg，644.39 μmol，1 當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈無色膠狀物之3-[1-甲基-6-[[(6R,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(480 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI):m/z = 397.3 [M+H] + 3-[6-[[(6R,7R)-2-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(((6R*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(100 mg，213.55 μmol，1 當量)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加TEA (86.43 mg，854.18 μmol，118.89 μL，4 當量)及3-[1-甲基-6-[[(6R,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(101.60 mg，256.26 μmol，1.2 當量)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物過濾以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-[6-[[(6R,7R)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((6R*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (27.57 mg，32.03 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 828.3 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 4.30 – 4.27 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.17 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.68 (m, 1H), 0.58 - 0.47 (m, 2H), 0.42 - 0.30 (m, 1H)。 實例 247 ： 3-[6-[[(6S,7R)-2-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ]-1- 甲基吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((6S*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 492d) (6S,7R)-7-[3-(2,6- 二苄氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將(6S,7S)-7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.5 g，1.96 mmol，1 當量)、3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-醇(1.03 g，2.35 mmol，1.2 當量)及2-(三丁基亞膦醯基)乙腈(519.85 mg，2.15 mmol，1.1 當量)於甲苯(6 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃三次。將混合物在120℃及N 2氛圍下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物以移除甲苯。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色油狀物之(6S,7R)-7-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(0.52 g，770.57 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 675.4 [M+H] + (6S,7R)-7-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基 -6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸 三級丁酯之製備
將(6S,7R)-7-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(500 mg，740.93 μmol，1 當量)、Pd/C (236.55 mg，222.28 μmol，10%純度，0.3 當量)及AcOH (4.45 mg，74.09 μmol，4.24 μL，0.1 當量)於CF 3CH 2OH (6 mL)中之混合物除氣且用H 2吹掃三次。將混合物在25℃及H 2氛圍下攪拌16 h。過濾反應混合物，且濃縮濾液以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(0~65%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈無色油狀物之(6S,7R)-7-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(200 mg，382.60 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 497.5 [M+H] + 3-[1- 甲基 -6-[[(6S,7R)-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之製備
將(6S,7R)-7-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯(200 mg，402.74 μmol，1 當量)於DCM (1.5 mL)及TFA (0.5 mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之3-[1-甲基-6-[[(6S,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(155 mg，387.03 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 397.3 [M+H] +
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.87 (s, 1H), 8.74 - 8.52 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 3H), 1.79 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 3-[6-[[(6S,7R)-2-[5- 氯 -4-[[(2S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -2,4- 二氫 -1H-[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 氧基 ]-1- 甲基吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(((6S*,7R*)-2-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向(2S)-2-環丙基-10-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二氟-7-甲基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6-酮(100 mg，213.55 μmol，1 當量)及3-[1-甲基-6-[[(6S,7R)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(101.60 mg，256.26 μmol，1.2 當量)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加Et 3N (86.43 mg，854.18 μmol，118.89 μL，4 當量)。將混合物在100℃下攪拌2 h。過濾反應混合物，且將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之3-[6-[[(6S,7R)-2-[5-氯-4-[[(2S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-2,4-二氫-1H-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基]胺基]嘧啶-2-基]-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基]氧基]-1-甲基吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((6S*,7R*)-2-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (34.95 mg，41.85 μmol)。 LC-MS (ESI):m/z = 828.4 [M+H] +。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 - 6.09 (m, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 - 0.62 (m, 1H), 0.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 1H)。 實例 248 ： 3-(6-(((S)-1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((S*)-1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 575a) 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 醇之製備
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(10.0 g，20.0 mmol)及NaOtBu (5.76 g，60.00 mmol，3 當量)於THF (100.0 mL)中之攪拌溶液中添加水(1.0 mL)。將反應混合物用氮氣除氣10分鐘。向該溶液中添加tBuBrettPhos Pd-G3 (0.85 g，1.0 mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌16 h。將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯(500 mL)稀釋且用水(2 x 500 mL)洗滌。將分離的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-醇(8.70 g)。 LC-MS (ESI):m/z =438.44 [M+H] + 3-((3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-醇(4.0 g，9.14 mmol)於甲苯(80.0 mL)中之攪拌溶液中添加CMBP (4.41 g，18.29 mmol)及3-羥基吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(5.10 g，27.43 mmol)。將混合物在110℃溫度下攪拌4 h。將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯(2 x 300 mL)稀釋且用水(500 mL)洗滌。將分離的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥以提供粗產物，將其藉由管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈棕色半固體之3-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(5.50 g)。 LC-MS (ESI):m/z =607.59 [M+H] + 6-( 苄氧基 )-3-(1- 甲基 -6-( 吡咯啶 -3- 基氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇之製備
在0℃下，向3-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(5.50 g，9.07 mmol)於DCM (110.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (27.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物濃縮且與DCM (3 x 100 mL)共蒸餾以得到粗產物，將其用二乙醚(50 mL)濕磨且乾燥，以得到呈棕色半固體之6-(苄氧基)-3-(1-甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(5.50 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 417.34[M+H] + 4-((3-((3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向6-(苄氧基)-3-(1-甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(5.50 g，13.22 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(5.63 g，26.44 mmol)於THF (110.0 mL)中之攪拌溶液中添加CH 3COONa (3.25 g，39.66 mmol)及AcOH (5.50 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。在0℃下，向此溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.40 g，39.66 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌4 h。反應混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下乾燥以得到粗產物，將其藉由管柱層析(10%甲醇/DCM)純化，以得到呈淺黃色固體之4-((3-((3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(6.0 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 614.53 [M+H] +。 (S)-4-((3-((3-(6-( 苄氧基 )-2- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯及 (R)-4-((3-((3-(6-( 苄氧基 )-2- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
藉由掌性HPLC分離4-((3-((3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之立體異構物，以得到呈白色固體之(S)-4-((3-((3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(R)-4-((3-((3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯。 4-(((3S)-3-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((3-((3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.55 g，0.89 mmol)於THF (22.0 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(1.10 g)。將混合物在室溫及氫氣壓力(70 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (100 mL)稀釋，通過矽藻土過濾且用THF (200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈灰白色固體之4-(((3S)-3-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.45 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 526.31 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(((S)-1-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(((3S)-3-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.45 g，0.86 mmol)於DCM (9.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.25 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物濃縮且與DCM (3 x 50 mL)共蒸餾以得到粗產物，將其用二乙醚(15 mL)濕磨且乾燥，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(((S)-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.45 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 426.44[M+H] + 3-(6-(((S)-1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(((S*)-1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(((S)-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.71 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.13 g，0.28 mmol)於DMSO (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.64 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌10 h。將反應混合物倒入冰冷的水(50 mL)中。將沉澱的固體過濾且乾燥，以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(((S)-1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((S*)-1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.087 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 857.50 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6: δ 10.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 2.00, 8.80 Hz, 1H), 6.17 ( br, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.44-4.28 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.22 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 4H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 3H), 2.31-2.30 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.78-0.65 (m, 1H), 0.51 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 0.48-0.35 (m, 1H)。 實例 249 ： 3-(6-(((R)-1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(((R*)-1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 575b) 4-(((3R)-3-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-((3-((3-(6-(苄氧基)-2-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.75 g，1.22 mmol)於THF (30.0 mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH) 2(1.50 g，200% w/w)。將混合物在室溫及氫氣壓力(70 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用THF (100 mL)稀釋，通過矽藻土過濾且用THF (300 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥，以得到呈灰白色固體之4-(((3R)-3-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 526.58 [M+H] + 3-(1- 甲基 -6-(((R)-1-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向4-(((3R)-3-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g，1.14 mmol)於DCM (12.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物濃縮且與DCM (3 x 50 mL)共蒸餾以得到粗產物，將其用二乙醚(20 mL)濕磨且乾燥，以得到呈棕色固體之3-(1-甲基-6-(((R)-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.60 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 426.49[M+H] + 3-(6-(((R)-1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(((R*)-1-((1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(1-甲基-6-(((R)-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，0.71 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.13 g，0.28 mmol)於DMSO (6.0 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.64 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌10 h。將反應混合物倒入冰冷的水(50 mL)中。將沉澱的固體過濾且乾燥，以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(6-(((R)-1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(((R*)-1-((1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.089 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 857.42 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6: δ 10.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 2.00, 8.80 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.40-4.31 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 4H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 1H), 0.51 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 0.39-0.25 (m, 1H)。 實例 250 ： 4-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 異丙基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 化合物 375a) 4-((1-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(1.0 g，3.52mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (6.14 mL，35.28 mmol)。將反應混合物用氮氣除氣1 min。向該溶液中添加2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(0.48 g，1.764 mmol)。將所得混合物加熱至110℃且攪拌4 h。將反應混合物通過矽藻土過濾且在減壓下濃縮以得到呈白色固體之4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (0.850 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 540.66 [M+H] + 2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-4-(4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮之製備
向4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(0.85 g，1.57 mmol)於DCM (8.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (4.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其用二乙醚濕磨，以得到呈白色固體之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.7 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 440.23 [M+H] + 4-(4-((4-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 異丙基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮之製備
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.15 g，0.341 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.59 mL，3.413 mmol)。將反應混合物用氮氣除氣1 min。向該溶液中添加(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-異丙基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.10 g，0.205 mmol)。將所得混合物加熱至130℃且攪拌3 h。將反應混合物用水(20 mL)淬滅，並且將沉澱物過濾且在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之4-(4-((4-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-異丙基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.029 g)。
1 H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 11.08 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.35-7.31(t, J= 4.8 Hz, 2H), 5.07-5.04 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H), 3.70-3.61 (bs, 6H), 3.22-2.89 (m, 1H), 2.86-2.64 (t, J= 11.9 Hz, 3H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 4H), 2.21-2.20 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 1H), 1.83-1.80 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.53-1.50 (m, 6H), 1.32-1.29 (d, J=10.6 Hz, 3H), 0.72-0.71 (bs, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。 LC-MS (ESI):m/z = 899.50 [M+H] + 實例 251 ： 3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-(((3R*,4R*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 578a) 反式 - 三級 丁基 -4-(4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸酯之製備
在0℃下，向6-(苄氧基)-5-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(1.40 g，3.36 mmol)及反式-1-( 三級丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-甲酸(0.83 g，3.36 mmol)於THF (28.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.7 mL，10.08 mmol)及丙基膦酸酸酐(5.34 g，16.80 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。反應混合物用冷水(40 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 60 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速層析(50-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之反式- 三級丁基-4-(4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(1.01 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 645.35 [M+H] + 反式 - 三級 丁基 -4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸酯之製備
在0℃下，向反式- 三級丁基-4-(4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(1.01 g，1.56 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加BH 3.DMS (純) (5.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用MeOH (30 mL)淬滅，濃縮且與甲醇(30.0 mL)共蒸餾以獲得粗產物(作為硼烷DMS錯合物)。向該殘餘物中添加MeOH (150 mL)，且將所得混合物回流6 h。隨後將混合物冷卻至室溫，濃縮且乾燥，以得到呈灰白色固體之 反式- 三級丁基-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(0.8 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 631.56 [M+H] + (3S,4S)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯及 (3R,4R)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
藉由掌性SFC純化分離反式- 三級丁基-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(0.8 g)之立體異構物，以得到呈白色固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g)及呈灰白色固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 631.67 [M+H]+ LC-MS (ESI):m/z = 631.67 [M+H]+ (3R,4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4R)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.55 mmol)於THF (35 mL)中之攪拌溶液中添加20%氫氧化鈀(0.35 g，0.028 mmol)。將混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌16 h。將反應混合物用THF (30 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，20 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥以獲得粗產物，將其用二乙醚濕磨且乾燥，以得到呈淡棕色半固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 543.36 [M+H] + 3-(6-(4-(((3R,4R)-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.55 mmol)於DCM (9.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨且乾燥，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 433.28 [M+H] + 3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(4-(((3R*,4R*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(6-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.452 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.063 g，0.136 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.0 mL)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用冰水處理。將沉澱的固體過濾且乾燥，以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(4-(((3R*,4R*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.043 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 874.49 [M+H] + 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.47 (q, J= 9.20 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.43-4.23 (m, 5H), 4.20 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.24 (brs, 6H), 3.09 (t, J= 12.00 Hz, 1H), 2.70-2.55 (m, 5H), 2.50 (br, 3H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 1H), 0.80-0.71 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 1H)。 實例 252 ： 3-(6-(4-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(6-(4-(((3S*,4S*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 578b) (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.35 g，0.55 mmol)於THF (35 mL)中之攪拌溶液中添加20%氫氧化鈀(0.35 g，0.028 mmol)。將混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌16 h。將反應混合物用THF (30 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，20 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥以獲得粗產物，將其用二乙醚濕磨且乾燥，以得到呈淡棕色半固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 543.36 [M+H] + 3-(6-(4-(((3S,4S)-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.30 g，0.55 mmol)於DCM (9.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨且乾燥，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 443.24 [M+H] + 3-(6-(4-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(6-(4-(((3S*,4S*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(6-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.452 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.063 g，0.136 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.0 mL)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰水處理。將沉澱的固體過濾且乾燥，以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺棕色固體之3-(6-(4-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(6-(4-(((3S*,4S*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.021 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 874.45 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.47 (q, J= 9.20 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.45-4.23 (m, 5H), 4.06 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.30-3.13 (m, 7H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.45 (br, 4H), 2.50-2.22 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.71 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 0.52 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 0.34 (d, J= 4.80 Hz, 1H)。 實例 253 ： 3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-(((3S*,4S*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 579b) 反式 -4-(4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向6-(苄氧基)-5-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(1.60 g，3.85 mmol)及反式-1-( 三級丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-甲酸(0.95 g，3.85 mmol)於THF (32.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.0 mL，11.55 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下，向該混合物中添加丙基膦酸酸酐(6.12 g，19.25 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。反應混合物用冷水(40 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 60 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速層析(50-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之反式-4-(4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.30 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 645.35 [M+H] + 反式 - 三級 丁基 -4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸酯之製備
在0℃下，向反式-4-(4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.30 g，2.01 mmol)於THF (26.0 mL)中之攪拌溶液中添加BH 3.DMS (純) (6.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用MeOH (30 mL)淬滅，濃縮且與甲醇(30 mL x 2)共蒸餾以獲得粗產物(作為硼烷DMS錯合物)。向該殘餘物中添加MeOH (150 mL)且在80℃下回流6 h。將混合物冷卻至室溫，濃縮且乾燥，以得到呈灰白色固體之反式- 三級丁基-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(1.20 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 631.67 [M+H]+ (3S,4S)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯及 (3R,4R)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
藉由掌性SFC純化分離反式- 三級丁基-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(1.20 g)之立體異構物，以得到呈白色固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g)及呈灰白色固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g)。 (3S,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3S,4S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.60 g，0.95 mmol)於THF (60.0 mL)中之攪拌溶液中添加20%氫氧化鈀(0.72 g，120% w/w)。將混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌16 h。將反應混合物用THF (80 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥以獲得粗產物，將其用二乙醚濕磨且乾燥，以得到呈淡棕色半固體之(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 543.57 [M+H] + 3-(7-(4-(((3S,4S)-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3S,4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.40 g，0.74 mmol)於DCM (12.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨且乾燥，以得到呈淺棕色固體之3-(7-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.41 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 443.54[M+H] + 3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(7-(4-(((3S*,4S*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(7-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.085 g，0.18 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.0 mL)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰水處理。將沉澱的固體過濾且乾燥，以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((3S,4S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(4-(((3S*,4S*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.05 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 874.49 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.88 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.02 (d, J= 4.80 Hz, 2H), 6.17 (brs, 1H), 4.42-4.23 (m, 8H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.24-2.71 (m, 9H), 2.67-2.61 (m, 3H), 2.38-2.29 (m, 3H), 2.19-1.90 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 2H), 0.74-0.67 (m, 1H), 0.52 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 0.35-0.31 (m, 1H)。 實例 254 ： 3-(7-(4-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-(((3R*,4R*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 579a) (3R,4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(3R,4R)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.50 g，0.79 mmol)於THF (50.0 mL)中之攪拌溶液中添加20%氫氧化鈀(0.50 g，100% w/w)。將混合物在室溫及H 2(80 psi)壓力下攪拌16 h。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，通過矽藻土床過濾且用THF:DCM (1:1，200 mL)洗滌。將濾液濃縮且乾燥以獲得粗產物，將其用二乙醚濕磨且乾燥，以得到呈棕色半固體之(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.44 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 543.57 [M+H] + 3-(7-(4-(((3R,4R)-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(3R,4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.44 g，0.81 mmol)於DCM (13.2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.20 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (3 x 30 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(3 x 10 mL)濕磨且乾燥，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 443.24 [M+H] + 3-(7-(4-(((3R,4R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(7-(4-(((3R*,4R*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(7-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g，0.45 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.085 g，0.18 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.0 mL)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰水處理。將沉澱的固體過濾且乾燥，以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(4-(((3R*,4R*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.035 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 874.49 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.88 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.46-4.24 (m, 8H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.20-2.75 (m, 9H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。 實例 255 ： 3-(7-(4-(((R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-(((R*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 582a) 4-(4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向6-(苄氧基)-5-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-醇(2.0 g，4.81 mmol)及1-( 三級丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸(1.23 g，4.81 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.5 mL，14.45 mmol)。將混合物攪拌10分鐘。在0℃下，向該混合物中添加丙基膦酸酸酐(2.29 g，7.17 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。反應混合物用冷水(40 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 60 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其藉由急速層析(50-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體之4-(4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 655.35 [M+H] + 4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
在0℃下，向4-(4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.6 g，0.916 mmol)於THF (12.0 mL)中之攪拌溶液中添加BH 3.DMS (純) (9.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用MeOH (30 mL)淬滅，濃縮且與甲醇(30 mL x 2)共蒸餾以獲得粗物質(作為硼烷DMS錯合物)。向該殘餘物中添加MeOH (150 mL)。將所得混合物回流6 h，且隨後冷卻至室溫，濃縮且乾燥以得到呈灰白色固體之4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.4 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 641.42 [M+H] + (R)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯及 (S)-4-((4-(3-(2-( 苄氧基 )-6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
藉由SFC純化分離4-((4-(3-(2-(benzyloxy)-6-hydroxypyridin-3-yl)-1-methyl-1H-indazol-7-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3,3-dimethylpiperidine-1-甲酸 三級丁酯之立體異構物，以得到呈白色固體之(R)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯。 (4R)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(R)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.14 g，0.218 mmol)於THF (28 mL)中之溶液中添加DMF (0.5 mL)、乙酸(0.1 mL)及20%碳載氫氧化鈀(0.33 g，300% w/w)。將混合物在室溫及氫氣壓力(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且通過矽藻土墊過濾。收集濾液且濃縮以得到粗產物，將其藉由用二乙醚濕磨來純化，以得到(4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.11 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 553.41 [M+H] + 3-(7-(4-(((R)-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(4R)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.11 g，0.199 mmol)於DCM (3.3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨，以得到呈淺棕色固體之3-(7-(4-(((R)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.13 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 453.60[M+H] + 3-(7-(4-(((R)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
向3-(7-(4-(((R)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.13 g，0.28 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.053 g，0.11 mmol)於DMSO (1.3 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.3 mL)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰水處理。將沉澱的固體過濾且乾燥以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((R)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.031 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.54 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39 (q, J= 3.20 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.19 (brs, 1H), 4.57-4.31 (m, 4H), 4.32 (s, 3H), 4.24 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.21-2.71 (m, 7H), 2.65-2.59 (m, 4H), 2.41-2.29(m, 3H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.79 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 3H), 0.92 (brs, 3H), 0.70 (brs, 4H), 0.52 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.40-0.39 (m, 1H)。 實例 256 ： 3-(7-(4-(((S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 [3-(7-(4-(((S*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] ( 化合物 582b) (4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備
向(S)-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.1 g，0.156 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加DMF (0.5 mL)、乙酸(0.1 mL)及20%碳載氫氧化鈀(0.30 g，300% w/w)。將混合物在室溫及氫氣壓力(80 psi)下攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且通過矽藻土墊過濾。收集濾液且濃縮以得到粗產物，將其藉由用二乙醚濕磨來純化，以得到(4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.10 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 553.41 [M+H] + 3-(7-(4-(((S)-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備
在0℃下，向(4S)-4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.10 g，0.18 mmol)於DCM (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與DCM (2 x 20 mL)共蒸餾以獲得粗產物，將其用二乙醚(2 x 10 mL)濕磨且乾燥，以得到呈淺棕色固體之3-(7-(4-(((S)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.14 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 453.29 [M+H] + 3-(7-(4-(((S)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 -3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 [3-(7-(4-(((S*)-1-(5- 氯 -4-(((S)-2- 環丙基 l-3,3- 二氟 -7- 甲基 -6- 側氧基 -1,2,3,4,6,7- 六氫 -[1,4] 氧氮雜卓并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ] 之製備
向3-(7-(4-(((S)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.14 g，0.30 mmol)及(S)-2-環丙基-10-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-6(7H)-酮(0.057 g，0.12 mmol)於DMSO (1.4 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.4 mL)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰水處理。將沉澱的固體過濾且乾燥，以獲得粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-(((S)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮、[3-(7-(4-(((S*)-1-(5-氯-4-(((S)-2-環丙基-3,3-二氟-7-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,6,7-六氫-[1,4]氧氮雜卓并[2,3-c]喹啉-10-基)胺基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮] (0.03 g)。 LC-MS (ESI):m/z = 884.54 [M+H] +
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ 10.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 1.60, 9.00 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.57-4.30 (m, 4H), 4.32 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.14-2.72 (m, 8H), 2.67-2.58 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 3H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.40-1.12 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.71 (s, 4H), 0.52 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 0.35-0.36 (m, 1H)。
本揭露之額外化合物係使用與前述實例中所描述之方法類似的方法合成的。
使用與前述實例中所描述之方法類似的方法合成以下實例：
實例編號 化合物 編號 LCMS (ESI) 1H NMR
181 496a m/z = 869 M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 7.41 – 7.35 (m, 1H), 7.04 – 6.94 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.49 – 4.28 (m, 3H), 4.26 – 4.20 (m, 2H), 4.04 – 3.91 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.24 – 2.74 (m, 1H), 2.74 – 2.56 (m, 3H), 2.45 – 2.21 (m, 1H), 2.21 – 1.74 (m, 1H), 1.74 – 1.38 (m, 7H), 1.38 – 1.18 (m, 3H), 1.10 – 0.93 (m, 2H), 0.71 (s, 1H), 0.50 (s, 2H), 0.31 (s, 1H), 0.10 – 0.05 (m, 2H)。
182 497a m/z = 887.7 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 10.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (br d, J =9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 6.14 (br s, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 4.26 (br dd, J =5.1, 9.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.06 (br s, 4H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.09 (br dd, J =5.6, 13.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.41 (m, 3H), 1.27 (br dd, J =4.6, 8.9 Hz, 1H), 0.94 (br s, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 1H), 0.45 (br t, J =5.6 Hz, 2H), 0.35 - 0.22 (m, 1H)。
183 498a m/z = 882.49 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.98-8.86 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 6H), 3.57 (s, 4H), 3.23-3.16 (m, 8H), 2.85-260 (m, 5H), 2.40-2.30 (m,1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.45-1.22 (m, 5H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.52-0.40 (m, 2H), 0.4-0.3 (m, 1H)。
184 500a m/z = 885.47 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.76 (s 1H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dd, J =8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.57-4.31 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 6H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 7H), 1.23-1.21 (m, 5H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.51-0.52 (m, 2H), 0.34-0.33 (m, 1H)。
185 501a m/z = 831.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (br d, J =8.9 Hz, 1H), 7.44 (br d, J =8.9 Hz, 1H), 7.31 (br d, J =11.3 Hz, 1H), 6.65 (br d, J =6.0 Hz, 1H), 6.21 - 6.08 (m, 1H), 5.18 (br d, J =3.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.59 (br d, J =5.1 Hz, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.12 (br dd, J =5.6, 11.9 Hz, 1H), 1.91 (br d, J =9.1 Hz, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 4H), 0.78 - 0.67 (m, 1H), 0.53 (br s, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 1H)
186 502a m/z = 831.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (br d, J =9.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J =9.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J =8.3, 10.3 Hz, 1H), 6.47 (br dd, J =4.1, 8.2 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.53 - 4.32 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.70 - 3.62 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.89 (br d, J =10.1 Hz, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 2H), 0.43 - 0.30 (m, 1H)
187 503a m/z = 827.7 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 10.84 - 10.76 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.81 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.26 (dd, J =5.1, 9.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.56 (br s, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.60 (d, J =4.6 Hz, 5H), 2.37 - 2.28 (m, 4H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.18 (br d, J =6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.81 (br d, J =11.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 2H)
188 504a m/z = 871.1 [M+H] + 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.48 – 4.34 (m, 1H), 4.34 – 4.27 (m, 1H), 4.20 – 4.03 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.29 – 3.10 (m, 8H), 3.08 – 2.98 (m, 2H), 2.71 – 2.54 (m, 2H), 2.39 – 2.23 (m, 4H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 1.85 – 1.67 (m, 4H), 1.59 – 1.41 (m, 3H), 1.39 – 1.29 (m, 1H), 0.74 – 0.65 (m, 1H), 0.57 – 0.46 (m, 2H), 0.42 – 0.31 (m, 1H)。
189 508a m/z = 840.7 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 10.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (dd, J =1.7, 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J =1.3, 8.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.66 (br d, J =8.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 2H), 4.16 (dd, J =5.2, 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.51 (m, 7H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.60 (br t, J =6.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (br d, J =11.4 Hz, 2H), 1.47 (br s, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 7H), 0.77 - 0.65 (m, 1H), 0.52 (br t, J =5.7 Hz, 2H), 0.41 - 0.27 (m, 1H)。
190 509a m/z = 868.41 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.43 (d, J =9.20 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-6.97 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.56-4.35 (m, 6H), 4.19-4.16 (m, 3H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38-3.26 (s, 3H), 3.03-2.59 (m, 5H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 3H), 0.71 (br s, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.35-0.33 (m, 1H)。
191 511a m/z = 885.47 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.75 (s 1H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dd, J =9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.89 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.43-4.40 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.21 (br s, 1H), 2.64-2.49 (m, 6H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.76-1.47 (m, 8H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.24-1.21 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。
192 512a m/z = 914.48 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, J =8.80 Hz, 1H), 7.37 (dd, J =6.40, 2.20 Hz, 2H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.50-4.31 (m, 3H), 4.29-4.01 (m, 5H), 3.81-3.51 (m, 5H), 3.13-3.10 (m, 6H), 2.51-2.45 (m, 6H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 3H), 1.21-0.94 (m, 6H), 0.80-0.68 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 1H)。
193 512b m/z = 914.48 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14-8.04 (m, 3H), 7.81 (dd, J =7.60, 1.60 Hz, 1H), 7.37 (dd, J =11.2, 2.00 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 4.50-4.40 (m, 3H), 4.39-4.30 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.20-3.60 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.30-3.00 (m, 7H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.66-1.43 (m, 3H), 1.06-0.71 (m, 11H), 0.65-0.60 (m, 1H), 0.58-0.0.48 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 1H)。
194 513a m/z = 853.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 – 8.00 (m, 1H), 7.92 – 7.87 (m, 1H), 7.51 – 7.38 (m, 3H), 7.14 – 6.93 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.44 – 6.38 (m, 1H), 6.29 – 6.23 (m, 1H), 4.51 – 4.29 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.14 – 3.89 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.26 – 3.14 (m, 1H), 2.79 – 2.57 (m, 3H), 2.41 – 2.22 (m, 1H), 2.22 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.53 (m, 1H), 1.46 – 0.90 (m, 3H), 0.71 (s, 1H), 0.57 – 0.41 (m, 2H), 0.37 – 0.25 (m, 1H)。
195 514a m/z = 871.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 10.88 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (dd, J =1.8, 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 4.28 - 4.05 (m, 5H), 3.68 (br d, J =8.1 Hz, 3H), 3.61 - 3.20 (m, 16H), 3.14 (br d, J =3.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (br d, J =4.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 0.78 - 0.65 (m, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 2H), 0.41 - 0.29 (m, 1H)
196 518a m/z = 785.7 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J =2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J =1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.27- 6.09 (m, 3H), 4.52 - 4.33 (m, 2H), 4.18 (dd, J =5.2, 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 5H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.53 (d, J =5.6 Hz, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 1H)
197 519a m/z = 813.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (s, 1H), 8.79 - 8.50 (m, 1H), 8.30 - 8.08 (m, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 2H), 7.02 - 6.52 (m, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 1H), 6.32 - 6.11 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.23 (dd, J =5.2, 8.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 3H), 3.65 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 6H), 2.60 (d, J =3.2 Hz, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.62 - 1.09 (m, 6H), 0.76 - 0.62 (m, 1H), 0.51 (d, J =5.6 Hz, 2H), 0.40 - 0.26 (m, 1H)
198 520a m/z = 799.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J =2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J =9.2, 12.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J =1.8, 9.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.24 (d, J =5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 5H), 2.32 - 2.11 (m, 4H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 0.76 - 0.66 (m, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 2H), 0.45 - 0.31 (m, 1H)
199 521a m/z = 839.48 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.21-7.08 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.06-4.05 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 5H), 3.58 (m, 5H), 3.23-3.02 (m, 7H), 2.79 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.39-1.34 (m, 3H), 0.73 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.32 (m,1H)。
200 524a m/z = 786.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.92 - 10.77 (m, 1H), 8.83 - 8.74 (m, 1H), 8.24 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.81 (dd, J =2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.67 (dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.28 - 6.10 (m, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 2H), 4.29 (dd, J =5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 0.79 - 0.62 (m, 1H), 0.59 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.29 (m, 1H)
202 527a m/z = 842.41 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51-7.26 (m, 2H), 6.99-6.67 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.22 (m, 8H), 3.21 (m, 8H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.50-2.29 (m, 4H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.96-1.92 (s, 2H), 1.1.75 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.73-0.71 (m, 1H)
203 527b m/z = 842.36 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J =9.20 Hz, 1H), 7.50 (d, J =9.20 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.91 (d, J =8.80 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47-4.24 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 5H), 3.21 (brs, 6H), 2.59-2.55 (m, 7H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.14-2.15 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.67 (brs, 1H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.71 (t, J =5.60 Hz, 1H), 0.52 (t, J =5.60 Hz, 2H), 0.35 (d, J =5.20 Hz, 1H)。
204 529a m/z = 856.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.28 - 0.42 (m, 1 H) 0.51 (br t, J=5.94 Hz, 2 H) 0.63 - 0.76 (m, 1 H) 0.96 (br d, J=6.13 Hz, 3 H) 1.28 - 1.40 (m, 1 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 2.05 - 2.31 (m, 5 H) 2.31 - 2.35 (m, 1 H) 2.34 - 2.40 (m, 1 H) 2.57 - 2.63 (m, 2 H) 2.65 - 2.69 (m, 1 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 2.92 - 3.06 (m, 2 H) 3.13 - 3.27 (m, 3 H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.56 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.91 - 4.05 (m, 2 H) 4.18 (s, 1 H) 4.30 - 4.51 (m, 2 H) 6.22 (br d, J=2.63 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 6.51 - 6.60 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.94, 4.31 Hz, 2 H) 7.71 (dd, J=9.07, 2.06 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.20 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 10.76 - 10.89 (m, 1 H)
205 529b m/z = 856.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.51 (br t, J=5.75 Hz, 2 H) 0.66 - 0.75 (m, 1 H) 0.94 (br d, J=6.00 Hz, 3 H) 1.28 - 1.39 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 2.03 - 2.39 (m, 8 H) 2.57 - 2.64 (m, 2 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.84 - 2.95 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.34 - 3.46 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 - 4.08 (m, 2 H) 4.22 (dd, J=8.76, 5.25 Hz, 1 H) 4.30 - 4.48 (m, 2 H) 6.22 (br s, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.51 - 6.57 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=9.07, 5.19 Hz, 2 H) 7.71 (dd, J=9.32, 1.81 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.17 - 8.21 (m, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H)
206 529c m/z = 856.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.31 - 0.40 (m, 1 H) 0.46 - 0.59 (m, 2 H) 0.67 - 0.76 (m, 1 H) 0.95 (br d, J=6.13 Hz, 3 H) 1.28 - 1.39 (m, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 2.03 - 2.37 (m, 7 H) 2.57 - 2.74 (m, 4 H) 2.80 - 2.98 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.25 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.96 - 4.10 (m, 2 H) 4.22 (dd, J=8.88, 5.13 Hz, 1 H) 4.27 - 4.50 (m, 2 H) 6.18 - 6.25 (m, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.49 - 6.60 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.82, 7.32 Hz, 2 H) 7.69 (dd, J=9.19, 1.81 Hz, 1 H) 8.02 - 8.06 (m, 1 H) 8.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 10.78 - 10.85 (m, 1 H)
207 530a m/z = 868.35 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.44 (d, J =8.80 Hz, 1H), 7.19 (d, J =7.60 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.43-4.39 (m, 5H), 4.15-4.01 (m, 5H), 3.56 (s, 3H), 3.21-3.09 (m, 3H), 2.96-2.69 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 5H), 2.36-2.12 (m, 4H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.01-0.99 (m, 3H), 0.72-.070 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 2H), 0.35-0.33 (m, 1H)。
208 532a m/z = 871.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 4.50-4.24 (m, 3H), 3.89 (s, 3H). 3.70-3.56 (m, 7H), 3.40-3.10 (m, 11H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.75-0.65 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.40-0.28 (m, 1H)。
209 534a m/z = 881.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.86 - 10.75 (m, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.26 - 8.11 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m,1H), 7.43 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.32 - 6.14 (m, 1H), 5.78 (d, J =3.2, 6.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.18 (dd, J =5.2, 8.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.63(m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.35 - 2.12 (m, 3H), 1.92 (d, J =13.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H),1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.78 - 0.63 (m, 1H), 0.63 - 0.43 (m, 2H), 0.42 - 0.29 (m, 1H)
210 534b m/z = 881.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (br d, J =8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 6.20 (br d, J =0.9 Hz, 1H), 5.89 - 5.43 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 4.18 (dd, J =5.3, 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (br dd, J =6.3, 11.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 3H), 2.01 (br d, J =12.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.72 (br s, 1H), 0.53 (br d, J =5.5 Hz, 2H), 0.36 (br d, J =5.1 Hz, 1H)
211 535a m/z = 831.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.88 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.83 (dd, J =2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =9.2, 10.4 Hz, 1H), 6.22 - 6.07 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 5H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 3H), 2.33 (dd, J =5.2, 9.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J =5.2, 8.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.57 (d, J =6.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 5H), 0.76 - 0.68 (m, 1H), 0.52 (t, J =6.0 Hz, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 1H)
212 537a m/z = 870.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 1H), 7.49 – 7.39 (m, 2H), 7.07 – 6.98 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.51 – 4.28 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 3.67 – 3.52 (m, 7H), 3.25 – 3.11 (m, 5H), 2.94 – 2.76 (m, 3H), 2.72 – 2.54 (m, 2H), 2.41 – 2.09 (m, 2H), 1.86 – 1.60 (m, 4H), 1.39 – 1.27 (m, 1H), 0.75 – 0.62 (m, 1H), 0.58 – 0.42 (m, 2H), 0.35 (s, 1H)。
213 540a m/z = 871.33 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.44- 4.34 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 10H), 3.22-3.17 (m, 10H), 2.80 (brs, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H) 2.18-2.17 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.51-0.49 (m, 2H), 0.37-0.35(m, 1H)
214 542a m/z = 912.38 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.0 (br s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.18 (d, J =24.00 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J =8.40 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 11H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.33-2.13 (m, 8H), 1.96-1.88 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.37-1.35 (m, 3H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.51-0.49 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 1H)。
215 543a m/z = 447.3 [M/2+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 – 6.92 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 4.27 – 4.16 (m, 1H), 4.11 – 3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 – 3.67 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.22 – 3.09 (m, 3H), 3.07 – 2.85 (m, 2H), 2.65 – 2.49 (m, 3H), 2.26 – 2.01 (m, 2H), 1.87 – 1.75 (m, 2H), 1.69 – 1.56 (m, 2H), 1.27 – 1.16 (m, 2H), 0.71 – 0.55 (m, 1H), 0.47 – 0.38 (m, 2H), 0.29 – 0.20 (m, 1H)。
216 544a m/z = 440.8 [M/2+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.94 – 4.66 (m, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.07 – 3.88 (m, 3H), 3.85 – 3.73 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 2.91 – 2.76 (m, 3H), 2.57 – 2.51 (m, 1H), 2.27 – 2.16 (m, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 1.99 – 1.86 (m, 2H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.82 – 0.73 (m, 0H), 0.68 – 0.56 (m, 1H), 0.48 – 0.38 (m, 2H), 0.29 – 0.18 (m, 1H)。
217 546a m/z = 440.8 [M/2+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 – 6.95 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.44 – 4.29 (m, 4H), 4.29 – 4.17 (m, 1H), 4.09 – 4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 – 3.69 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.22 – 3.10 (m, 1H), 3.04 – 2.88 (m, 2H), 2.62 – 2.52 (m, 3H), 2.14 – 2.04 (m, 1H), 1.85 – 1.77 (m, 2H), 1.66 – 1.53 (m, 2H), 1.27 – 1.15 (m, 2H), 0.64 – 0.58 (m, 1H), 0.48 – 0.36 (m, 2H), 0.32 – 0.19 (m, 1H)。
218 548b m/z = 842.71 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22 (d, J =1.60 Hz, 1H), 8.04 (d, J =6.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (t, J =8.80 Hz, 2H), 6.54 (d, J =9.20 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.24 (br, 1H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.22-4.21 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 6H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 3H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 3H), 2.52-2.50 (m, 6H), 2.44-2.43 (m, 1H), 2.39-2.38 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.49-1.48 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 2H), 0.48-0.39 (m, 1H)。
219 552a m/z = 441.9 [M/2+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 10.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (dd, J =1.8, 9.1 Hz, 1H), 7.49 (br d, J =9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =9.1 Hz, 1H), 6.91 (br d, J =8.1 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 4.26 (br dd, J =5.1, 8.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 5H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 2.72 (br s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 1H), 0.58 - 0.45 (m, 2H), 0.40 - 0.30 (m, 1H)
220 553a m/z = 441.9 [M/2+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 10.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (dd, J =1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 5H), 3.51 (br d, J =1.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.74 (m, 4H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 1.93 (m, 5H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.78 - 0.66 (m, 1H), 0.58 - 0.45 (m, 2H), 0.41 - 0.30 (m, 1H)
221 554a m/z = 888.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 – 10.88 (m, 1H), 10.18 – 10.14 (m, 1H), 8.82 – 8.77 (m, 1H), 8.16 – 8.12 (m, 1H), 8.05 – 8.01 (m, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 1H), 7.51 – 7.41 (m, 2H), 6.99 – 6.95 (m, 1H), 6.25 – 6.20 (m, 1H), 4.57 – 4.22 (m, 1H), 4.11 – 4.07 (m, 3H), 3.75 – 3.44 (m, 4H), 3.23 – 2.91 (m, 3H), 2.32 – 1.87 (m, 6H), 1.62 (s, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.39 – 1.21 (m, 3H), 0.91 – 0.64 (m, 4H), 0.55 – 0.51 (m, 3H), 0.38 – 0.33 (m, 1H)。
222 555a m/z = 882.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.91 – 10.76 (m, 1H), 8.82 – 8.68 (m, 1H), 8.24 – 8.11 (m, 2H), 8.08 – 7.99 (m, 1H), 7.85 – 7.67 (m, 1H), 7.52 – 7.36 (m, 3H), 7.08 – 6.56 (m, 2H), 4.54 – 4.29 (m, 3H), 4.29 – 4.19 (m, 2H), 3.94 – 3.82 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.90 – 2.56 (m, 5H), 2.37 – 1.75 (m, 9H), 1.71 – 1.49 (m, 2H), 1.31 (d, J = 61.8 Hz, 2H), 1.14 – 1.01 (m, 1H), 0.75 – 0.62 (m, 1H), 0.60 – 0.42 (m, 2H), 0.40 – 0.27 (m, 1H)。
223 556a m/z = 884.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 – 10.82 (m, 1H), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 – 8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 1H), 7.78 – 7.64 (m, 1H), 7.55 – 7.34 (m, 3H), 6.93 – 6.78 (m, 2H), 6.30 – 6.09 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.52 – 4.20 (m, 6H), 4.17 – 3.93 (m, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.17 (s, 5H), 3.07 – 2.90 (m, 3H), 2.66 – 2.57 (m, 2H), 2.36 – 2.01 (m, 4H), 1.86 – 1.71 (m, 1H), 1.58 – 1.42 (m, 1H), 1.42 – 1.22 (m, 2H), 0.77 – 0.60 (m, 1H), 0.58 – 0.40 (m, 3H), 0.39 – 0.24 (m, 2H)。
224 557a m/z = 868.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.79 – 8.55 (m, 1H), 8.28 – 7.95 (m, 4H), 7.83 – 7.64 (m, 0H), 7.53 – 7.40 (m, 2H), 6.95 – 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.24 – 5.92 (m, 1H), 4.50 – 4.29 (m, 3H), 4.29 – 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.26 – 3.15 (m, 5H), 3.03 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 2.72 – 2.53 (m, 7H), 2.41 – 2.10 (m, 5H), 1.69 (s, 1H), 1.43 – 1.20 (m, 2H), 0.94 – 0.42 (m, 5H), 0.35 (s, 1H), 0.21 (s, 1H)。
225 558a m/z = 869.43 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.44 (d, J =9.20 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.33-4.32 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.62 (t, J =5.20 Hz, 3H), 2.18 (t, J =6.00 Hz, 1H), 2.14 (s, 4H), 1.94 (t, J =14.40 Hz, 3H), 1.49 (m, 5H), 1.36 (m, 4H), 1.32 (m, 3H), 1.24 (t, J =Hz, 3H), 1.20 (t, J =Hz, 3H), 0.71 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.34-0.33 (m,1H)。
226 559a m/z = 886.48 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (dd, J =1.60, 9.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J =9.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J =7.60 Hz, 1H), 7.02 (d, J =7.20 Hz, 2H), 6.18 (br s, 1H), 4.35-4.34 (m, 6H), 4.23 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 6H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.62-2.61 (m, 4H), 1.84 (s, 2H), 1.75 (s, 5H), 1.36 (s, 5H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.35-0.33 (m, 1H)。
227 559b m/z = 886.48 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.20 (d, J =1.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J =7.60 Hz, 1H), 7.45 (d, J =9.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J =7.60 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 5H), 4.23 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.0 (brs, 3H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.62-2.61 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.36-1.34 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 1H), 0.72-0.69 (t, J =6.00 Hz, 1H), 0.53-0.50 (t, J =6.00 Hz, 2H), 0.35 (d, J =5.20 Hz, 1H)。
228 560a m/z = 886.50 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (d, J =1.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J =8.00 Hz, 1H), 7.47 (q, J =9.20 Hz, 2H), 6.89 (d, J =9.20 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.42-4.40 (m, 3H), 4.25-4.24 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 1.10-0.90 (m, 2H), 0.73 (s, 1H), 0.54 (t, J =6.00 Hz, 2H), 0.37 (d, J =5.60 Hz, 1H)。
229 562a m/z = 870.40 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.50-4.30 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 5H), 3.55 (s, 5H), 3.47 (br s, 2H), 3.20-3.10 (br s, 3H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.98-1.88 (m,1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.35-1.25 (m,1H), 1.15-1.02 (m, 2H), 0.75-0.65 ( m,1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H)。
230 566a m/z = 897.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.45 (dd, J =9.0, 14.5 Hz, 2H), 6.89 (dd, J =1.6, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J =1.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 4.24 (dd, J =5.1, 9.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 2.96 (br t, J =9.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (br s, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 4H), 1.59 - 1.22 (m, 4H), 0.78 - 0.65 (m, 1H), 0.52 (br t, J =5.8 Hz, 2H), 0.41 - 0.25 (m, 1H)
257 541a m/z = 870.31 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.44-4.33 (m, 3H), 4.22 (s, 3H), 3.78 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 3.70-3.50 (m, 8H), 3.20 (br s, 5H), 3.01-2.95 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 0.75-0.65 (s, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H)。
258 568a m/z = 870.53 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.45-4.33 (m, 3H), 4.21 (s, 3H), 3.89-3.53 (m, 7H), 3.15-2.78 (m, 6H), 2.69-2.57 (m, 4H), 2.30-2.08 (m, 6H), 1.97-1.45 (m, 5H), 1.37-1.15 (m, 2H), 1.03 (s, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.32 (s, 1H)。
259 568b m/z = 870.50 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 3H), 4.21 (s, 3H), 3.94-3.42 (m, 7H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.67-2.59 (m, 3H), 2.31-2.10 (m, 6H), 1.98-1.73 (m, 3H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.03 (br s, 1H), 0.73-0.62 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.34 (s, 1H)。
260 569a m/z = 870.57 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.40, 9.00 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.40-4.39 (m, 4H), 4.20-4.19 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 5H), 3.19-3.18 (brs, 1H), 2.73-2.72 (m, 4H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.27-2.26 (m, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 3H), 1.34-1.33 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.96 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 0.70 (s, 1H), 0.51-0.50 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。
261 574a m/z = 870.50 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.00, 9.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.18 (brs, 1H), 4.33-4.32 (m, 5H), 4.28 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.76-2.75 (m, 6H), 2.62-2.61 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 3H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 2H), 0.69-0.68 (m, 1H), 0.51-0.50 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H)。
262 570a m/z = 843.47 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 10.80, Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 20.00, Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.86 (t, J = Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (t, J = 13.60 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 1H), 0.51 (t, J = 11.20 Hz, 2H), 0.35-0.34 (m, 1H)。
263 545a m/z = 814.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 12.4, 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.56 – 4.29 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.26 – 3.23 (m, 2H), 2.94 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.89 – 2.74 (m, 3H), 2.70 – 2.54 (m, 3H), 2.48 – 2.41 (m, 1H), 2.36 – 2.24 (m, 2H), 2.21 – 2.05 (m, 3H), 1.36 – 1.25 (m, 1H), 0.75 – 0.65 (m, 1H), 0.59 – 0.45 (m, 2H), 0.42 – 0.29 (m, 1H)。
264 572a m/z = 886.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 – 8.11 (m, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.53 – 7.40 (m, 2H), 6.94 – 6.87 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.29 – 6.12 (m, 1H), 4.57 – 4.28 (m, 2H), 4.28 – 4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.31 (s, 8H), 3.22 – 3.17 (m, 6H), 2.86 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.56 (m, 2H), 2.38 – 2.10 (m, 2H), 1.98 – 1.84 (m, 1H), 1.48 – 1.27 (m, 4H), 0.76 – 0.62 (m, 1H), 0.59 – 0.45 (m, 2H), 0.41 – 0.25 (m, 1H)。
265 573a m/z = 854.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.95 – 6.89 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.51 – 4.20 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.29 – 2.96 (m, 7H), 2.72 – 2.54 (m, 2H), 2.36 – 2.10 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.39 – 1.27 (m, 1H), 0.89 – 0.63 (m, 3H), 0.61 – 0.42 (m, 2H), 0.41 – 0.27 (m, 1H)。
266 534d m/z = 881.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.76 - 5.56 (m, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.08 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.88 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.39 - 1.18 (m, 2H), 0.79 - 0.66 (m, 1H), 0.52 (br t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.40 - 0.27 (m, 1H)。
267 534c m/z = 441.6 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 1H), 7.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.22 - 6.07 (m, 1H), 5.79 (t, J = 2.8, 4.0 Hz,1H), 4.56 - 4.25 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.60 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.31 - 2.11 (m, 3H), 1.95- 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 0.77 - 0.66 (m, 1H), 0.58 - 0.45 (m, 2H), 0.41 - 0.28 (m, 1H)。
268 417a m/z = 797.44 [M-H] - 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.28-6.16 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 1H), 3.95-3.81 (s, 5H), 3.60 (s, 4H), 3.41-3.32 (m, 5H), 3.07-3.06 (m , 1H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 0.47-0.44 (m, 4H)。
269 511b m/z = 885.40 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.75 (s 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.17 (bs, 1H), 4.58-4.38 (m, 4H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.35 (bs, 1H), 2.69-2.64 (m1H), 2.62-2.49 (m, 5H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 6H), 1.35-1.23 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.70 (bs, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 1H)。
270 499b m/z = 870.42 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.56-4.34 (m, 5H), 4.25 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.80 (t, J = 2 Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.32-1.20 (m, 5H), 0.71-0.62 (m, 1H), 0.60-0.45 (m, 2H), 0.40-0.32 (m, 1H)
實例 P1 立體異構混合物之解析
使用 表 P1中所描述之方法解析立體異構物之混合物。
起始物質 分離方法 滯留時間 最終產物
4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 管柱：Chiralpak IH (250 × 4.6mm，內徑：5μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (具有0.2%異丙胺之iPrOH)；等度溶離B%：30%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：230 nm；管柱溫度：35℃；背壓：100巴 R T= 5.79 min 379a(實例10)
R T= 6.44 min 379b(實例12)
4-(1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 管柱：Chiralcel OX-H (250 × 4.6mm，內徑：5μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (具有0.5%二乙胺之MeOH)；等度溶離B%：20%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：220 nm；管柱溫度：30℃；背壓：100巴 R T= 6.67 min 380a(實例7)
R T= 5.77 min 380b(實例9)
7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 管柱：Chiralpak IH (30 × 250mm，內徑：5μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (具有0.2%二乙胺之MeOH)；等度溶離B%：50%；流速：100mL/min；偵測器：PDA；波長：225 nm；管柱溫度：35℃；背壓：100巴 R T= 10.1 min 464a(實例103)
R T= 8.13 min 464b(實例105)
R T= 7.36 min 464c(實例110)
R T= 10.7 min 464d(實例127)
7-((3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 管柱：Lux-Cellulose -4 (30 × 250mm，內徑：5μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (MeCN/MeOH具有0.2% NH 3• H 2O)；等度溶離B%：40%；流速：100mL/min；偵測器：PDA；波長：225 nm；管柱溫度：30℃；背壓：100巴 R T= 4.24 min 465a(實例104)
R T= 3.19 min 465b(實例109)
R T= 6.09 min 465c(實例111)
R T= 3.07 min 465d(實例112)
7-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 管柱：Chiralpak AD-3 (50mm× 4.6mm, 3 μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (具有0.05%二乙胺之iPrOH)；梯度溶離：於A中之B，5%至40%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：220 nm；管柱溫度：35℃；背壓：100巴 R T= 1.28 min 492a(實例121)
R T= 1.16 min 492b(實例245)
R T= 1.27 min 492c(實例246)
R T= 1.04 min 492d(實例247)
4-(1-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯 管柱：Chiralpak AD-H (250 mm × 4.6 mm，5 μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (MeOH)；等度溶離B%：25%，流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：208 nm；管柱溫度：30℃；背壓：100巴 R T= 3.84 min 499a(實例153) 523a(實例162)
R T= 3.79 min 499b(實例270) 523b(實例163)
4-(1-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌啶-4-基)-1-羥乙基)哌啶-1-甲酸苄酯之製備 管柱：Lux-Cellulose -4 (4.6 × 150mm，內徑：3μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (MeCN/MeOH具有0.2% NH 3• H 2O)；等度溶離B%：50%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：230 nm；管柱溫度：30℃；背壓：100巴 R T= 5.37 min 500a(實例184)
R T= 6.47 min 500b(實例154)
4-(1-(4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 管柱：Chiralpak IJ (250 mm × 4.6 mm，5 μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (MeCN/MeOH具有0.2% NH 3• H 2O)；等度溶離B%：40%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：258 nm；管柱溫度：30℃；背壓：100巴 R T= 3.75 min 522a(實例160)
R T= 4.62 min 522b(實例161)
4-((3-((3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 管柱：Chiralpak AD-H (250mm× 4.6mm，5 μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (具有0.2%異丙胺之iPrOH)；等度溶離B%：50%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：321 nm；管柱溫度：35℃；背壓：100巴 R T= 8.48 min 575a(實例248)
R T= 11.18 min 575b(實例249)
4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 管柱：Chiralpak IJ (250 mm × 4.6 mm，5 μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (MeCN/MeOH具有0.2% NH 3• H 2O)；等度溶離B%：30%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：330 nm；管柱溫度：30℃；背壓：100巴 R T= 3.12 min 582a(實例255)
R T= 4.11 min 582b(實例256)
反式-三級丁基-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯 管柱：Chiralpak IJ (250 mm × 4.6 mm，5 μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (具有0.2%異丙胺之iPrOH)；等度溶離B%：50%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：260 nm；管柱溫度：35℃；背壓：100巴 R T= 12.04 min 578a(實例251)
R T= 12.31 min 578b(實例252)
反式-三級丁基-4-((4-(3-(2-(苄氧基)-6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯 管柱：Lux-Cellulose -4 (4.6 × 150mm，內徑：3μm)；流動相：相A (CO 2)及相B (MeCN/MeOH具有0.2% NH 3• H 2O)；等度溶離B%：40%；流速：3mL/min；偵測器：PDA；波長：330 nm；管柱溫度：30℃；背壓：100巴 R T= 10.20 min 579a(實例254)
R T= 8.23 min 579b(實例253)
實例 B1 基於 HiBiT 之降解檢定
與N端HiBiT編碼序列融合之人類BCL6蛋白編碼開放閱讀框係由Integrated DNA Technologies (IDT)合成。其次，將N-HiBiT-BCL6序列選殖至pLV-UBC-PGK-Puro (購自Vectorbuilder之慢病毒質體)，以生成pLV-UBC-N-HiBiT-BCL6-PGK-puro。藉由pLV-UBC-N-HiBiT-BCL6-PGK-puro質體及慢病毒封裝質體混合物(Cellecta)之共轉染，自Lenti-X™ 293T細胞(Clontech)生成慢病毒顆粒。用慢病毒感染HT1080 [HT1080] (ATCC CCL-121)細胞，且藉由與1 μg/mL嘌黴素(Thermofisher)一起孵育來建立與慢病毒載體穩定整合之HT1080細胞。
將表現N端HiBiT標記之BCL6的HT1080細胞分配至預先點樣有不同濃度之化合物的384孔板中。將五千個細胞接種至於40 μL RPMI 1640培養基加10%胎牛血清(10082-147，Thermofisher)中之各孔中。在37℃及5% CO 2下孵育5小時後，將30 μL NANO-GLO® HiBiT Lytic Detection System工作溶液(Promega)添加至各孔中且在室溫下孵育15 min。孵育後，在PHERAstar FSX板式閱讀器(BMG)上讀取螢光。各指定濃度下之BCL6降解用DMSO對照正規化。使用四參數對數模式繪製BCL6降解曲線。
表 B1提供了本揭露之某些化合物的Y min及EC 50值。 表 B1.
化合物編號 Y min(5 小時) EC 50(5 小時)
101a +++ +++
102a ++ +++
130a +++ +++
132a +++ +++
133a +++ +++
170a + ++
186a + +++
194a +++ +++
214a ++ +++
214b +++ +++
374a +++ +++
375a ++ ++
379a ++ +++
379b ++ +++
380a +++ +++
380b ++ ++
381a ++ +++
381b ++ +++
382a ++ +++
383a +++ +++
384a +++ +++
385a +++ +++
386a +++ +++
387a ++ +++
388a ++ +++
389a ++ +++
390a ++ +++
391a ++ +++
392a ++ +++
393a ++ +++
394a ++ +++
395a ++ +++
396a + +++
397a +++ +++
398a ++ +++
399a + ++
400a +++ +++
401a + +++
402a + +++
403a ++ +++
404a ++ +++
405a ++ +++
406a ++ +++
407a ++ +++
408a ++ +++
409a + +++
410a ++ +++
411a +++ +++
412a +++ +++
413a ++ +++
414a ++ +++
415a ++ +++
416a +++ +++
417a + +++
418a ++ +++
419a +++ +++
420a +++ +++
421a +++ +++
422a ++ +++
423a + +++
424a + +++
425a +++ +++
426a ++ ++
426b ++ ++
427a ++ +++
428a ++ +++
429a ++ +++
430a ++ +++
431a +++ +++
432a +++ +++
433a ++ ++
434a ++ +++
435a +++ +++
436a ++ +++
437a ++ +++
438a +++ +++
439a ++ +++
440a ++ +++
441a ++ +++
442a +++ +++
442b +++ +++
443a +++ +++
443b ++ +++
444a +++ +++
445a ++ +++
446a ++ +++
447a ++ +++
448a ++ +++
449a +++ +++
450a ++ +++
451a +++ +++
451b +++ +++
452a +++ +++
453a +++ +++
454a ++ +++
455a ++ +++
456a +++ +++
457a ++ +++
458a +++ +++
459a ++ +++
459b ++ +++
460a ++ +++
460b +++ +++
461a +++ +++
462a +++ +++
463a ++ +++
464a +++ +++
464b ++ +++
464c +++ +++
464d +++ +++
465a ++ ++
465b ++ +++
465c + +++
465d + +++
466a ++ +++
466b +++ +++
467a +++ +++
468a ++ +++
469a +++ +++
470a ++ +++
471a ++ +++
472a +++ +++
473a +++ +++
474a +++ +++
475a +++ +++
475b +++ +++
476a ++ +++
476b ++ +++
477a +++ +++
478a ++ +++
479a +++ +++
480a ++ +++
481a ++ +++
481b ++ +++
482a ++ +++
482b +++ +++
483a ++ ++
484a +++ +++
485a +++ +++
486a +++ +++
486b ++ +++
486c ++ +++
486d ++ +++
487a +++ +++
487b +++ +++
487c ++ +++
487d +++ +++
488a ++ +++
489a +++ +++
490a + +++
491a ++ ++
491b ++ +++
492a +++ +++
492b +++ +++
492c +++ +++
492d +++ +++
493a +++ +++
493b +++ +++
494a +++ +++
495a +++ +++
496a +++ ++
496b +++ +++
497a ++ +++
498a ++ ++
499a +++ +++
499b +++ +++
500a ++ +++
500b ++ +++
501a +++ +++
502a + +++
503a ++ +++
504a +++ +++
505a +++ +++
506a ++ +++
506b +++ +++
507a +++ +++
508a ++ +++
509a ++ +++
510a +++ +++
511a ++ +++
511b ++ +++
512a ++ +++
512b ++ +++
513a +++ +++
514a +++ +++
516a +++ +++
518a +++ +++
519a +++ +++
520a +++ +++
521a ++ +++
522a +++ +++
522b +++ +++
523a +++ +++
523b ++ +++
524a ++ +++
525a +++ +++
525b +++ +++
525c +++ +++
525d +++ +++
526a +++ +++
527a +++ +++
527b +++ +++
528a +++ +++
529a ++ ++
529b ++ +++
529c ++ +++
530a ++ +++
531a +++ +++
532a +++ +++
533a +++ +++
534a +++ +++
534b +++ +++
535a ++ +++
536a + +++
537a +++ +++
538a +++ +++
538b +++ +++
538c +++ +++
539a ++ +++
540a +++ +++
541a ++ +++
542a ++ +++
543a + ++
544a ++ +++
545a + +++
546a + +++
547a +++ +++
548a ++ +++
548b ++ +++
549a +++ +++
550a +++ +++
551a ++ ++
552a +++ +++
553a +++ +++
554a ++ +++
555a + +++
556a + +++
557a ++ +++
558a ++ +++
559a +++ +++
559b +++ +++
560a ++ +++
560b ++ +++
561a +++ +++
562a ++ +++
563a +++ +++
563b ++ +++
564a +++ +++
565a ++ +++
566a ++ +++
568a ++ +++
568b +++ +++
569a ++ +++
570a ++ +++
572a ++ +++
573a +++ +++
574a +++ +++
575a ++ +++
575b +++ +++
576a +++ +++
577a +++ +++
578a +++ +++
578b +++ +++
579a +++ +++
579b +++ +++
581a +++ +++
582a +++ +++
582b +++ +++
注意：Y min≤ 30%：「+++」；30% ＜ Y min≤ 50%：「++」；50% ＜ Y min≤ 70%：「+」。 EC 50≤ 25 nM：「+++」；25 nM ＜ EC 50≤ 100 nM：「++」；100 nM ＜ EC 50≤ 1000 nM：「+」。 實例 B2 細胞增殖檢定
將OCI-Ly1 (DSMZ：ACC 722)、SU-DHL-5 (ATCC CRL-2958)、Toledo (ATCC CRL-2631)及WSU-DLCL2 (DSMZ：ACC 575)細胞以1,000個細胞/孔接种於50μL RPMI 1640培养基加10%胎牛血清(10082-147，Thermofisher)中的黑色384孔板中。該等板用不同濃度之化合物預先點樣。在37℃及5% CO 2下孵育5天后，根據製造商之說明(Promega)，使用CELLTITER-GLO®細胞生存力檢定套組評定細胞生存力。各濃度下之相對細胞增殖針對DMSO對照正規化。 參考文獻：OCI-Ly1細胞： 1) Chang, H., Blondal, et al. (1995). Leukemia & Lymphoma19 (1-2): 165-171. 2) Tweeddale, M. E., eta l. (1987). Blood69 (5): 1307-1314. 3) Farrugia, M. M., et al. (1994). Blood83 (1): 191-198. 4) Mehra, S., et al. (2002). Genes Chromosomes Cancer33 (3): 225-234. 5) Küppers, R., et al. (2003). Journal of Clinical Investigation111 (4): 529-537 . 6) Ngo, V. N., et al. (2011). Nature470 (7332): 115-9 . WSU-DLCL2細胞： 1) Al-Katib, A. M., et al. (1998). Clinical Cancer Research4 (5): 1305-1314. 2) Mohammad, R. M., et al. (2000). Clinical Cancer Research6 (12): 4950-4956. 3) Morin, R. D., et al. (2010). Nature Genetics42 (2): 181-185. 4) Quentmeier, H., et al. (2019). Scientific Reports9 (1): 8218. 實例 B3藥代動力學評定
藉由兩種遞送途徑對雄性CD-1小鼠進行藥代動力學(PK)研究：靜脈內(IV)注射及口胃管餵食(PO)。允許IV組(n = 3)之小鼠自由進食及飲水，而PO組(n = 3)之小鼠在給藥前禁食6-8小時。將測試製品調配成用於IV途徑之溶液(通常為5% DMSO/10% Solutol HS15/85%水(pH 5))及用於PO途徑之溶液或懸浮液(通常為100% PEG400)。實驗當天，測試製品投與分別為：IV途徑靜脈注射(通常1 mg/kg)，或PO途徑口胃管餵食(通常10 mg/kg)。在給藥後0.83至24小時，使用針頭(通常20G)經由隱靜脈收集血樣。使用K 2EDTA作為抗凝劑，將每個時間點大約30 μL的血液收集至預冷管中。在各時間點採集血樣後，將血樣儲存於冰上。血樣在收集後0.5小時內離心以分離血漿。在4℃下以2500 x g離心15分鐘。將血漿樣本立即酸化(通常為0.1M檸檬酸鈉(pH=5)緩衝液)。隨後將樣本提交至LC-MS/MS進行樣本分析。藥代動力學參數，包括清除率(IV)、曲線下面積(AUC)及口服生物利用度(%F)，均藉由非隔室模型計算。 例示性實施例P01實施例
實施例1. 一種式( I)之化合物： 式( I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： TBM為 (T1)： ( T1) X 1 選自由N及C R 2 組成之群； X 2 為CH； 各 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-OH及-N R dR e ； m3為0或1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基； R 1 選自由以下組成之群：H及C 3-6環烷基； m1為2；各 A 1 獨立地為CH 2、CH R 4 或C R 4R 4 ； m2為1； A 2 為-O-； 一個 R 3 選自由以下組成之群： (i)視情況經1-3個R g取代之C 3-6環烷基，及 (ii)視情況經1-3個-F取代之C 1-3烷基；以及 另一 R 3 為H； 各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：H、 R a 及 R b ； X a 選自由以下組成之群：N、CH及CF； X b 選自由N及C R x1 組成之群； R 6 及 R x1 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基、C 1-2烷氧基、CN及-C≡CH； L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)或 (BB)定義： (AA) n1為1至15之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 、 L A3 及 L A4 ，前提條件為1-3次出現的 L A 為 L A4 ； (BB) n1為0至20之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 及 L A3 ； 各 L A1 獨立地選自由以下組成之群：-CH 2-、-CH R L -及-C( R L ) 2-； 各 L A3 獨立地選自由以下組成之群：-N( R d )-、-N( R b )-、-O-、-S(O) 0-2-及C(=O)； 各 L A4 獨立地選自由以下組成之群： (a)C 3-15伸環烷基或3-15員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ；以及 (b)C 6-15伸芳基或5-15員伸雜芳基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ； 前提條件為 L不含有任何N-O、N-N、N-S(O) 0或O-S(O) 0-2鍵； 其中各 R L 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2、 -R b 及視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷基； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； c1為0、1、2或3； 各 R Y 獨立地選自由以下組成之群： R a 及 R b ； R aN 為H或視情況經1-3個 R c 取代之C 1-6烷基； Y 1 及 Y 2 獨立地為N、CH或C R Y ； yy 表示與 L之連接點； X為CH、C或N； 為單鍵或雙鍵； L C 選自由以下組成之群：鍵、-CH 2-、-CH R a -、-C( R a ) 2-、-C(=O)-、-N( R d )-及O，前提條件為當 X為N時，則 L C 並非O；並且 進一步前提條件為當 環 C經由環氮連接至 -L C -時，則 X為CH，且 L C 為鍵； 各 R a 獨立地選自由以下組成之群： (a)鹵基； (b)氰基； (c)-OH； (d)側氧基； (e)視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷氧基； (f)-N R dR e ； (g)C(=O)C 1-6烷基； (h)C(=O)C 1-6鹵烷基； (i)C(=O)OH； (j)C(=O)OC 1-6烷基； (k)C(=O)OC 1-6鹵烷基； (l)C(=O)N( R f ) 2； (m)S(O) 0-2(C 1-6烷基)； (n)S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)； (o)S(O) 1-2N( R f ) 2；以及 (p)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c 取代； 各 R b 獨立地選自由以下組成之群：- (L b) b-R b1 及- R b1 ，其中： 各 b獨立地為1、2或3； 各 -L b 獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-、-N(C 1-3烷基)-、-S(O) 0-2-、C(=O)及C 1-3伸烷基；並且 各 R b1 獨立地選自由以下組成之群：C 3-10環烷基、4-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中每一者視情況經1-3個 R g 取代； 各 R c 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)OH、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基) 及S(O) 1-2N( R f ) 2； 各 R d 及 R e 獨立地選自由以下組成之群：H、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 1-2(C 1-6烷基)、S(O) 1-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R f 獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R g 獨立地選自由以下組成之群： R h 、側氧基、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；並且 各 R h 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-NH 2、-(C 0-3伸烷基)-N(H)(C 1-3烷基)及–(C 0-3伸烷基)-N(C 1-3烷基) 2。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 。
實施例3. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 。
實施例4. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 或 。
實施例5. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 或 。
實施例6. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中 c1為0。
實施例7. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中 c1為1；且 R Y 為鹵基(例如，-F)。
實施例8. 如實施例1至3中任一項之化合物，其中 R aN 為C 1-3烷基(例如甲基)。
實施例9. 如實施例1至8中任一項之化合物，其中 X為CH。
實施例10. 如實施例1至9中任一項之化合物，其中 L C 為鍵。
實施例11. 如實施例1之化合物，其中 部分選自由 表 CM-1a中所描繪之部分組成之群： 表 CM-1
。      
實施例12. 如實施例11之化合物，其中 部分為 或 。
實施例13. 如實施例1至12中任一項之化合物，其中 –(A 1) m1- 為-C (R 4R 4 )-CH 2-* (例如，-CF 2-CH 2-*)，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
實施例14. 如實施例1至13中任一項之化合物，其中一個 R 3 為C 3-6環烷基；且另一 R 3 為H。
實施例15. 如實施例1至14中任一項之化合物，其中一個 R 3 為環丙基；且另一 R 3 為H。
實施例16. 如實施例1至15中任一項之化合物，其中一個 R 3 為環丙基；另一 R 3 為H；且 –(A 1) m1- 為-CF 2-CH 2-*，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
實施例17. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中 X 2 為CH。
實施例18. 如實施例1至17中任一項之化合物，其中 X 1 為CH。
實施例19. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中 X a 為N；且 X b 為CH。
實施例20. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中 X a 為CH；且 X b 為CH。
實施例21. 如實施例1至20中任一項之化合物，其中 R 6 為鹵基(例如，-F、-Cl、-Br)。
實施例22. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中 R 6 為-F。
實施例23. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中 R 6 為-Cl。
實施例24. 如實施例1至23中任一項之化合物，其中各 R 2 為H。
實施例25. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 m3為1；且 X 3 為C 1-3伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基或伸異丙基)。
實施例26. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 m3為0。
實施例27. 如實施例1至26中任一項之化合物，其中 R 1 為H。
實施例28. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 m3為1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例29. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例30. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基(例如，甲基)。
實施例31. 如實施例1至12中任一項之化合物，其中 TBM為 ( T1-a)。
實施例32. 如實施例31之化合物，其中 m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例33. 如實施例31或32之化合物，其中 –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基。
實施例34. 如實施例31至33中任一項之化合物，其中 X a 為CH。
實施例35. 如實施例31至33中任一項之化合物，其中 X a 為N。
實施例36. 如實施例31至35中任一項之化合物，其中 R 6 為-F或-Cl。
實施例37. 如實施例1至36中任一項之化合物，其中 L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)定義。
實施例38. 如實施例1至37中任一項之化合物，其中 n1為1至5之整數。
實施例39. 如實施例1至38中任一項之化合物，其中 n1為2至4之整數(例如，2或3)。
實施例40. 如實施例1至39中任一項之化合物，其中 L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A3 - L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例41. 如實施例40之化合物，其中各 L A4 獨立地為C 3-10伸環烷基或4-12員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個 R a 取代。
實施例42. 如實施例40或41之化合物，其中各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12 (例如，4-10)員伸雜環基。
實施例43. 如實施例40至42中任一項之化合物，其中各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基。
實施例44. 如實施例40至42中任一項之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
實施例45. 如實施例40至42中任一項之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
實施例46. 如實施例43至45中任一項之化合物，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例47. 如實施例41至46中任一項之化合物，其中存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例48. 如實施例43至47中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4- bb 。
實施例49. 如實施例48之化合物，其中 L A1 為-CH 2-、-CHMe-或-CMe 2-。
實施例50. 如實施例43至47中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A3 - L A4- bb 。
實施例51. 如實施例50之化合物，其中 L A3 為-C(=O)。
實施例52. 如實施例43至47中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ，且 L A3 為C(=O)。
實施例53. 如實施例43至47中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb ，且 L A1 中之一者或兩者為CH 2。
實施例54. 如實施例1至39中任一項之化合物，其中 L選自由以下組成之群： – L A4 - L A3- bb ； – L A4 - L A1- bb ；以及 – L A4 - L A1-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例55. 如實施例54之化合物，其中 L為– L A4 - L A3- bb 。
實施例56. 如實施例55之化合物，其中 L A3 為-NH-或-N(C 1-3烷基)- (例如，-NH-)。
實施例57. 如實施例54至56中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-6個 R a 取代之4-12員伸雜環基。
實施例58. 如實施例54至57中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之4-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
實施例59. 如實施例54至58中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
實施例60. 如實施例57至59中任一項之化合物，其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例61. 如實施例57至60中任一項之化合物，其中存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基 。
實施例62. 如實施例1至40中任一項之化合物，其中 L選自由 表 L1-a中所描繪之部分組成之群： 表 L1-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例63. 如實施例1至39或54至55中任一項之化合物，其中 L選自由 表 L2-a中所描繪之部分組成之群： 表 L2-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例64. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式( I-a)之化合物： 式( I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例65. 如實施例64之化合物，其中各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基， 其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例66. 如實施例64之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基， 其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例67. 如實施例64至66中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ；且 L A1 為CH 2或CHMe。
實施例68. 如實施例64之化合物，其中 L選自由 表 L1-a中所描繪之部分組成之群： 表 L1-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例69. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式( I-b)之化合物： 式( I-b) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ； L為– L A4 - L A3- bb 或– L A4 - L A1-L A3- bb ，其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A4 為視情況經1-3個 R取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例70. 如實施例69之化合物，其中 L為– L A4 - L A3- bb ，且 L A3 為-NH-。
實施例71. 如實施例69或70之化合物，其中 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基， 其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例72. 如實施例69至71中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基， 其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例73. 如實施例64至72中任一項之化合物，其中 X a 為N。
實施例74. 如實施例64至72中任一項之化合物，其中 X a 為CH。
實施例75. 如實施例1之化合物，其中該化合物選自由如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 214 、 214a 、 214b 、 374 、 374a 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 384 、 384a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 387 、 387a 、 388 、 388a 、 389 、 389a 、 390 、 390a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 396 、 396a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 399 、 399a 、 400 、 400a 、 401 、 401a 、 402 、 402a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 413 、 413a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416及 416a或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
實施例76. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例77. 一種BCL6蛋白，其與如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽非共價結合。
實施例78. 一種三元複合物，其包含BCL6蛋白、如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及CRBN蛋白。
實施例79. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例76之醫藥組合物。
實施例80. 如實施例79之方法，其中該癌症為血液癌、乳癌、胃腸癌、腦癌、肺癌或其組合。
實施例81. 如實施例80之方法，其中該血液癌為彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)或其組合。
實施例82. 如實施例81之方法，其中該血液癌為DLBCL。
實施例83. 如實施例79至82中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與額外療法或治療劑。
實施例84. 如實施例83之方法，其中該額外療法或治療劑為PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、Bcl-2抑制劑、Bcl-xL抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (Polycomb Repressive Complex 2，PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法或其組合。
實施例85. 一種用於治療有需要之個體之自體免疫疾患的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例76之醫藥組合物。
實施例86. 一種用於治療有需要之個體之淋巴增生病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例76之醫藥組合物。
實施例87. 一種用於誘導哺乳動物細胞中BCL6蛋白降解之方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
實施例88. 如實施例87之方法，其中該接觸活體內發生。
實施例89. 如實施例87之方法，其中該接觸活體外發生。
實施例90. 如實施例87至89中任一項之方法，其中該哺乳動物細胞係哺乳動物癌細胞。 P06 實施例
實施例1. 一種式( I)之化合物： 式( I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： TBM為 (T1)： ( T1) X 1 選自由N及C R 2 組成之群； X 2 為CH； 各 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-OH及-N R dR e ； m3為0或1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基； R 1 選自由以下組成之群：H及C 3-6環烷基； m1為2；各 A 1 獨立地為CH 2、CH R 4 或C R 4R 4 ； m2為1； A 2 為-O-； 一個 R 3 選自由以下組成之群： (i)視情況經1-3個R g取代之C 3-6環烷基，及 (ii)視情況經1-3個-F取代之C 1-3烷基；以及 另一 R 3 為H； 各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：H、 R a 及 R b ； X a 選自由以下組成之群：N、CH及CF； X b 選自由N及C R x1 組成之群； R 6 及 R x1 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基、C 1-2烷氧基、CN及-C≡CH； L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)或 (BB)定義： (AA) n1為1至15之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 、 L A3 及 L A4 ，前提條件為1-3次出現的 L A 為 L A4 ； (BB) n1為0至20之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 及 L A3 ； 各 L A1 獨立地選自由以下組成之群：-CH 2-、-CH R L -及-C( R L ) 2-； 各 L A3 獨立地選自由以下組成之群：-N( R d )-、-N( R b )-、-O-、-S(O) 0-2-及C(=O)； 各 L A4 獨立地選自由以下組成之群： (a)C 3-15伸環烷基或3-15員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ；以及 (b)C 6-15伸芳基或5-15員伸雜芳基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ； 前提條件為 L不含有任何O-O、N-O、N-N、N-S(O) 0或O-S(O) 0-2鍵； 其中各 R L 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2、 -R b 及視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷基； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； c1為0、1、2或3； 各 R Y 獨立地選自由以下組成之群： R a 及 R b ； R aN 為H或視情況經1-3個 R c 取代之C 1-6烷基； Y 1 及 Y 2 獨立地為N、CH或C R Y ； yy 表示與 L之連接點； X為CH、C或N； 為單鍵或雙鍵； L C 選自由以下組成之群：鍵、-CH 2-、-CH R a -、-C( R a ) 2-、-C(=O)-、-N( R d )-及O，前提條件為當 X為N時，則 L C 並非O；並且 進一步前提條件為當 環 C經由環氮連接至 -L C -時，則 X為CH，且 L C 為鍵； 各 R a 獨立地選自由以下組成之群： (a)鹵基； (b)氰基； (c)-OH； (d)側氧基； (e)視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷氧基； (f)-N R dR e ； (g)C(=O)C 1-6烷基； (h)C(=O)C 1-6鹵烷基； (i)C(=O)OH； (j)C(=O)OC 1-6烷基； (k)C(=O)OC 1-6鹵烷基； (l)C(=O)N( R f ) 2； (m)S(O) 0-2(C 1-6烷基)； (n)S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)； (o)S(O) 1-2N( R f ) 2；以及 (p)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c 取代； 各 R b 獨立地選自由以下組成之群：- (L b) b-R b1 及- R b1 ，其中： 各 b獨立地為1、2或3； 各 -L b 獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-、-N(C 1-3烷基)-、-S(O) 0-2-、C(=O)及C 1-3伸烷基；並且 各 R b1 獨立地選自由以下組成之群：C 3-10環烷基、4-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中每一者視情況經1-3個 R g 取代； 各 R c 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)OH、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C­ 1-6鹵烷基) 及S(O) 1-2N( R f ) 2； 各 R d 及 R e 獨立地選自由以下組成之群：H、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 1-2(C 1-6烷基)、S(O) 1-2(C­ 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R f 獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R g 獨立地選自由以下組成之群： R h 、側氧基、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；並且 各 R h 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-NH 2、-(C 0-3伸烷基)-N(H)(C 1-3烷基)及–(C 0-3伸烷基)-N(C 1-3烷基) 2。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 。
實施例3. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 。
實施例4. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 或 。
實施例5. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 或 。
實施例6. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中 c1為0。
實施例7. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中 c1為1；且 R Y 為鹵基(例如，-F)。
實施例8. 如實施例1至3中任一項之化合物，其中 R aN 為C 1-3烷基(例如甲基)。
實施例9. 如實施例1至8中任一項之化合物，其中 X為CH。
實施例10. 如實施例1至9中任一項之化合物，其中 L C 為鍵。
實施例11. 如實施例1之化合物，其中 部分選自由 表 CM-1b中所描繪之部分組成之群： 表 CM-1b
。
實施例12. 如實施例11之化合物，其中 部分為 、 、 或 。
實施例13. 如實施例1至12中任一項之化合物，其中 –(A 1) m1- 為-C (R 4R 4 )-CH 2-* (例如，-CF 2-CH 2-*)，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
實施例14. 如實施例1至13中任一項之化合物，其中一個 R 3 為C 3-6環烷基；且另一 R 3 為H。
實施例15. 如實施例1至14中任一項之化合物，其中一個 R 3 為環丙基；且另一 R 3 為H。
實施例16. 如實施例1至15中任一項之化合物，其中一個 R 3 為環丙基；另一 R 3 為H；且 –(A 1) m1- 為-CF 2-CH 2-*，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
實施例17. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中 X 2 為CH。
實施例18. 如實施例1至17中任一項之化合物，其中 X 1 為CH。
實施例19. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中 X a 為N；且 X b 為CH。
實施例20. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中 X a 為CH；且 X b 為CH。
實施例21. 如實施例1至20中任一項之化合物，其中 R 6 為鹵基(例如，-F、-Cl、-Br)或CN。
實施例22. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中 R 6 為-F。
實施例23. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中 R 6 為-Cl。
實施例24. 如實施例1至23中任一項之化合物，其中各 R 2 為H。
實施例25. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 m3為1；且 X 3 為C 1-3伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基或伸異丙基)。
實施例26. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 m3為0。
實施例27. 如實施例1至26中任一項之化合物，其中 R 1 為H。
實施例28. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 m3為1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例29. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例30. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基(例如，甲基)。
實施例31. 如實施例1至12中任一項之化合物，其中 TBM為 ( T1-a)。
實施例32. 如實施例31之化合物，其中 m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例33. 如實施例31或32之化合物，其中 –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基。
實施例34. 如實施例31至33中任一項之化合物，其中 X a 為CH。
實施例35. 如實施例31至33中任一項之化合物，其中 X a 為N。
實施例36. 如實施例31至35中任一項之化合物，其中 R 6 為-F或-Cl。
實施例37. 如實施例1至36中任一項之化合物，其中 L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)定義。
實施例38. 如實施例1至37中任一項之化合物，其中 n1為1至5之整數。
實施例39. 如實施例1至38中任一項之化合物，其中 n1為2至4之整數(例如，2或3)。
實施例40. 如實施例1至39中任一項之化合物，其中 L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A3 - L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例41. 如實施例40之化合物，其中各 L A4 獨立地為C 3-10伸環烷基或4-12員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個 R a 取代。
實施例42. 如實施例40或41之化合物，其中各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12 (例如，4-10)員伸雜環基。
實施例43. 如實施例40至42中任一項之化合物，其中各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基。
實施例44. 如實施例40至42中任一項之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
實施例45. 如實施例40至42中任一項之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
實施例46. 如實施例43至45中任一項之化合物，其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例47. 如實施例41至46中任一項之化合物，其中存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例48. 如實施例43至47中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4- bb 。
實施例49. 如實施例48之化合物，其中 L A1 為-CH 2-、-CHMe-或-CMe 2-。
實施例50. 如實施例43至47中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A3 - L A4- bb 。
實施例51. 如實施例50之化合物，其中 L A3 為-C(=O)。
實施例52. 如實施例43至47中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ，且 L A3 為C(=O)。
實施例53. 如實施例43至47中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb ， 且 L A1 中之一者或兩者為CH 2。
實施例54. 如實施例1至39中任一項之化合物，其中 L選自由以下組成之群： – L A4 - L A3- bb ； – L A4 - L A1- bb ；以及 – L A4 - L A1-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例55. 如實施例54之化合物，其中 L為– L A4 - L A3- bb 。
實施例56. 如實施例55之化合物，其中 L A3 為-NH-或-N(C 1-3烷基)- (例如，-NH-)。
實施例57. 如實施例54至56中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-6個 R a 取代之4-12員伸雜環基。
實施例58. 如實施例54至57中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之4-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
實施例59. 如實施例54至58中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基。
實施例60. 如實施例57至59中任一項之化合物，其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例61. 如實施例57至60中任一項之化合物，其中存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基 。
實施例62. 如實施例1至40中任一項之化合物，其中 L選自由 表 L1-a中所描繪之部分組成之群： 表 L1-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例63. 如實施例1至39或54至55中任一項之化合物，其中 L選自由 表 L2-a中所描繪之部分組成之群： 表 L2-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例64. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式( I-a)之化合物： 式( I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例65. 如實施例64之化合物，其中各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基， 其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例66. 如實施例64之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；且另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基， 其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例67. 如實施例64至66中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ；且 L A1 為CH 2或CHMe。
實施例68. 如實施例64之化合物，其中 L選自由 表 L1-a中所描繪之部分組成之群。
實施例69. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式( I-b)之化合物： 式( I-b) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ； L為– L A4 - L A3- bb 或– L A4 - L A1-L A3- bb ，其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A4 為視情況經1-3個 R取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例70. 如實施例69之化合物，其中 L為– L A4 - L A3- bb ，且 L A3 為-NH-。
實施例71. 如實施例69或70之化合物，其中 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基， 其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例72. 如實施例69至71中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基， 其中 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例73. 如實施例64至72中任一項之化合物，其中 X a 為N。
實施例74. 如實施例64至72中任一項之化合物，其中 X a 為CH。
實施例75. 如實施例1之化合物，其中該化合物選自由如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 170 、 170a 、 186 、 186a 、 194 、 194a 、 214 、 214a 、 214b 、 374 、 374a 、 375 、 375a 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 384 、 384a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 387 、 387a 、 388 、 388a 、 389 、 389a 、 390 、 390a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 396 、 396a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 399 、 399a 、 400 、 400a 、 401 、 401a 、 402 、 402a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 413 、 413a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416 、 416a 、 417 、 417a 、 418 、 418a 、 419 、 419a 、 420 、 420a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 423 、 423a 、 424 、 424a 、 425 、 425a 、 426 、 426a 、 426b 、 427 、 427a 、 428 、 428a 、 429 、 429a 、 430 、 430a 、 431 、 431a 、 432 、 432a 、 433 、 433a 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 436 、 436a 、 437 、 437a 、 438 、 438a 、 439 、 439a 、 440 、 440a 、 441 、 441a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 447 、 447a 、 448 、 448a 、 449 、 449a 、 450 、 450a 、 451 、 451a 、 451b 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 454 、 454a 、 455 、 455a 、 456 、 456a 、 457 、 457a 、 458 、 458a 、 459 、 459a 、 459b 、 460 、 460a 、 460b 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 464 、 464a 、 464b 、 464c 、 464d 、 465 、 465a 、 465b 、 465c 、 465d 、 466 、 466a 、 466b 、 467 、 467a 、 468 、 468a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 471 、 471a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 478 、 478a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 484 、 484a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 490 、 490a 、 491 、 491a 、 491b 、 492 、 492a 、 492b 、 492c 、 492d 、 493 、 493a 、 493b 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499 、 499a 、 500 、 500a 、 500b 、 501 、 501a 、 502 、 502a 、 503 、 503a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 508 、 508a 、 509 、 509a 、 510 、 510a 、 511 、 511a 、 512 、 512a 、 512b 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 516 、 516a 、 518 、 518a 、 519 、 519a 、 520 、 520a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 524 、 524a 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 527 、 527a 、 527b 、 528 、 528a 、 529 、 529a 、 529b 、 529c 、 530 、 530a 、 531 、 531a 、 532 、 532a 、 533 、 533a 、 534 、 534a 、 534b 、 534c 、 534d 、 535 、 535a 、 536 、 536a 、 537 、 537a 、 538 、 538a 、 538b 、 538c 、 539 、 539a 、 540 、 540a 、 541 、 541a 、 542 、 542a 、 543 、 543a 、 544 、 544a 、 545 、 545a 、 546 、 546a 、 547 、 547a 、 548 、 548a 、 548b 、 549 、 549a 、 550 、 550a 、 551 、 551a 、 552 、 552a 、 553 、 553a 、 554 、 554a 、 555 、 555a 、 556 、 556a 、 557 、 557a 、 558 、 558a 、 559 、 559a 、 559b 、 560 、 560a 、 560b 、 561 、 561a 、 562 、 562a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 565 、 565a 、 566 、 566a 、 568 、 568a 、 568b 、 569 、 569a 、 570 、 570a 、 572 、 572a 、 573 、 573a 、 574 、 574a 、 575 、 575a 、 575b 、 576 、 576a 、 577 、 577a 、 578 、 578a 、 578b 、 579 、 579a 、 579b 、 581 、 581a 、 582 、 582a及 582b或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
實施例76. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例77. 一種BCL6蛋白，其與如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽非共價結合。
實施例78. 一種三元複合物，其包含BCL6蛋白、如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及CRBN蛋白。
實施例79. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例76之醫藥組合物。
實施例80. 如實施例79之方法，其中該癌症為血液癌、乳癌、胃腸癌、腦癌、肺癌或其組合。
實施例81. 如實施例80之方法，其中該血液癌為彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)。
實施例82. 如實施例81之方法，其中該血液癌選自由以下組成之群：DLBCL、FL、MCL、BL、PTCL及ALL (例如，B-ALL)。
實施例83. 如實施例81之方法，其中該血液癌為FL或DLBCL。
實施例84. 如實施例81之方法，其中該血液癌為DLBCL。
實施例85. 如實施例81之方法，其中該血液癌為FL。
實施例86. 如實施例81之方法，其中該血液癌為BL。
實施例87. 如實施例81之方法，其中該血液癌為PTCL。
實施例88. 如實施例81之方法，其中該血液癌為ALL (例如，B-ALL)。
實施例89. 如實施例79至88中任一項之方法，其中向該個體投與治療有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例76之醫藥組合物作為單一療法。
實施例90. 如實施例79至88中任一項之方法，其包含向該個體投與額外療法或治療劑。
實施例91. 如實施例90之方法，其中該額外療法或治療劑為PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法或其組合。
實施例92. 如實施例91之方法，其中該額外療法或治療劑為Abl抑制劑。
實施例93. 如實施例92之方法，其中該癌症為B-ALL (例如，費城染色體陽性B-ALL或費城染色體樣B-ALL)。
實施例94. 如實施例91之方法，其中該額外療法或治療劑為BTK抑制劑。
實施例95. 如實施例94之方法，其中該癌症為B-ALL (例如，pre-BCR+ B-ALL或依賴於Ras訊息傳導之B-ALL)。
實施例96. 如實施例91之方法，其中該額外療法或治療劑為JAK抑制劑。
實施例97. 如實施例96之方法，其中該癌症為B-ALL (例如，具有或不具有高CRLF2表現之JAK2 (例如，JAK2 R683G或JAK2 I682F)突變B-ALL)。
實施例98. 如實施例91之方法，其中該額外療法或治療劑為BCL-2抑制劑。
實施例99. 如實施例98之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：DLBCL、FL、MCL及ALL (例如，B-ALL)。
實施例100. 如實施例98之方法，其中該癌症為DLBCL。
實施例101. 如實施例98之方法，其中該癌症為FL。
實施例102. 如實施例98之方法，其中該癌症為MCL。
實施例103. 如實施例98之方法，其中該癌症為B-ALL (例如， MLL重排(例如，MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合) B-ALL，或 BCL2擴增的B-ALL)。
實施例104. 如實施例91之方法，其中該額外療法或治療劑為PRC2之抑制劑。
實施例105. 如實施例104之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：DLBCL、FL、MCL及ALL (例如，B-ALL)。
實施例106. 如實施例104之方法，其中該癌症為DLBCL。
實施例107. 如實施例104之方法，其中該癌症為FL。
實施例108. 如實施例104之方法，其中該癌症為MCL。
實施例109. 如實施例104之方法，其中該癌症為B-ALL (例如， MLL重排(例如，MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合) B-ALL，或 BCL2擴增的B-ALL)。
實施例110. 如實施例91之方法，其中該額外療法或治療劑為抗CD20療法。
實施例111. 如實施例110之方法，其中該癌症為DLBCL或FL。
實施例112. 如實施例110之方法，其中該癌症為DLBCL。
實施例113. 如實施例110之方法，其中該癌症為FL。
實施例114. 如實施例91之方法，其中該額外療法或治療劑為化學療法。
實施例115. 如實施例114之方法，其中該癌症為B-ALL (例如， MLL重排(例如，MLL-Af4融合、MLL-Af6融合、MLL-Af9融合、MLL-ENL融合或MLL-PTD融合) B-ALL、費城染色體陽性B-ALL、費城染色體樣B-ALL、pre-BCR+ B-ALL、依賴於Ras訊息傳導之B-ALL)。
實施例116. 一種用於治療有需要之個體之自體免疫疾患的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例76之醫藥組合物。
實施例117. 一種用於治療有需要之個體之淋巴增生病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例76之醫藥組合物。
實施例118. 一種用於誘導哺乳動物細胞中BCL6蛋白降解之方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量的如實施例1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
實施例119. 如實施例118之方法，其中該接觸活體內發生。
實施例120. 如實施例118之方法，其中該接觸活體外發生。
實施例121. 如實施例118至120中任一項之方法，其中該哺乳動物細胞係哺乳動物癌細胞。 例示性式(I-aa)及(I-a)實施例
實施例1. 一種式( I-aa)之化合物： 式( I-aa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： m3為0或1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基； R 1 選自由以下組成之群：H及C 3-6環烷基； X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式( I-a)之化合物： 式( I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例3. 如實施例1或2之化合物，其中 環 C選自由以下組成之群： 及 。
實施例4. 如實施例1至3中任一項之化合物，其中 L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例5. 如實施例1至4中任一項之化合物，其中各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基。 其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例6. 如實施例1至4中任一項之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12員，視情況(例如，6-10)員含氮伸雜環基， 其中各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例7. 如實施例1至6中任一項之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4- bb ；且 L A1 為CH 2或CHMe。
實施例8. 如實施例1至4中任一項之化合物，其中 L選自由 表 L-I-a中所描繪之部分組成之群： 表 L-I-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點；或 表 L-I-a
其中 bb 表示與 環 C之連接點；或 表 L1-a
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例9. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式( I-aa-1)之化合物： 式( I-aa-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中： 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子，並且 L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例10. 如實施例1至4或9中任一項之化合物，其中該化合物為式( I-a-1)之化合物： 式( I-a-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中： 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子，並且 L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例11. 如實施例9或10之化合物，其中該- L A4-L A1-L A4- 部分選自由 表 L-I-a-1 中所描繪之部分組成之群： 表 L-I-a-1
其中 bb 表示與 環 C之連接點；或 表 L-I-a-1
     
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例12. 如實施例1或9之化合物，其中該化合物為式( I-aa-2)之化合物： 式( I-aa-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m5獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；並且 各 R a4 及 R a5 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例13. 如實施例1至4、9、10或12中任一項之化合物，其中該化合物為式( I-a-2)之化合物： 式( I-a-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m5獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；並且 各 R a4 及 R a5 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例14. 如實施例12或13之化合物，其中 Z 1 為N；且 Z 2 為CH或C R a4 。
實施例15. 如實施例12或13之化合物，其中 Z 1 為N； Z 2 為CH或C R a4 ；且 Z 3 為N。
實施例16. 如實施例12或13之化合物，其中 部分選自由 表 L-I-a-2中所描繪之部分組成之群： 表 L-I-a-2
     
其中 bb 表示與 環 C之連接點；或 表 L-I-a-2
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例17. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式( I-aa-3)之化合物： 式( I-aa-3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例18. 如實施例1至4或17中任一項之化合物，其中該化合物為式( I-a-3)之化合物： 式( I-a-3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例19. 如實施例17或18之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基； 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，7、9或11)員含氮伸雜環基；並且 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例20. 如實施例17或18之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基； 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環橋接6-12 (例如，7、8或9)員含氮伸雜環基；並且 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例21. 如實施例17或18之化合物，其中一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基； 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環稠合6-12 (例如，6)員含氮伸雜環基；並且 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
實施例22. 如實施例17或18之化合物，其中該- L A4-L A1-L A4 -部分選自由 表 L-I-a-3 中所描繪之部分組成之群： 表 L-I-a-3
其中 bb 表示與 環 C之連接點；或 表 L-I-a-3
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例23. 如實施例1或17中任一項之化合物，其中該化合物為式( I-aa-4)之化合物： 式( I-aa-4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m6獨立地為0或1； m5為0、1或2；並且 各 R a4 、 R a5 及 R a6 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例24. 如實施例1至4、17、18或23中任一項之化合物，其中該化合物為式( I-a-4)之化合物： 式( I-a-4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m6獨立地為0或1； m5為0、1或2；並且 各 R a4 、 R a5 及 R a6 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
實施例25. 如實施例23或24之化合物，其中 部分選自由 表 L-I-a-4中所描繪之部分組成之群 表 L-I-a-4
其中 bb 表示與 環 C之連接點；或 表 L-I-a-4
  
其中 bb 表示與 環 C之連接點。
實施例26. 如實施例1至25中任一項之化合物，其中 X a 為N。
實施例27. 如實施例1至25中任一項之化合物，其中 X a 為CH。
實施例28. 如實施例1或之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 186 、 186a 、 214 、 214a 、 214b 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 388 、 388a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 400 、 400a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416 、 416a 、 419 、 419a 、 420 、 420a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 425 、 425a 、 426 、 426a 、 426b 、 427 、 427a 、 428 、 428a 、 429 、 429a 、 430 、 430a 、 431 、 431a 、 432 、 432a 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 438 、 438a 、 440 、 440a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 450 、 450a 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 458 、 458a 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 467 、 467a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 491 、 491a 、 491b 、 493 、 493a 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499 、 499a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 509 、 509a 、 510 、 510a 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 516 、 516a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 527 、 527a 、 527b 、 528 、 528a 、 529 、 529a 、 529b 、 529c 、 530 、 530a 、 531 、 531a 、 532 、 532a 、 533 、 533a 、 537 、 537a 、 538 、 538a 、 538b 、 540 、 540a 、 541 、 541a 、 548 、 548a 、 548b 、 550 、 550a 、 552 、 552a 、 553 、 553a 、 554 、 554a 、 555 、 555a 、 556 、 556a 、 557 、 557a 、 558 、 558a 、 561 、 561a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 565 、 565a 、 568 、 568a 、 568b 、 569 、 569a 、 572 、 572a 、 573 、 573a 、 574 、 574a 、 576 、 576a 、 577 、 577a 、 578 、 578a 、 578b 、 579 、 579a 、 579b 、 581 、 581a 、 582 、 582a及 582b或其醫藥學上可接受之鹽；或 如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 186 、 186a 、 214 、 214a 、 214b 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 395 、 395a 、 398 、 398a 、 400 、 400a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 412 、 412a 、 416 、 416a 、 419 、 419a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 426 、 426a 、 426b 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 438 、 438a 、 440 、 440a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 450 、 450a 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 458 、 458a 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 467 、 467a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 491 、 491a 、 491b 、 493 、 493a 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499 、 499a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 509 、 509a 、 510 、 510a 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 516 、 516a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 527 、 527a 、 527b 、 528 、 528a 、 529 、 529a 、 529b 、 529c 、 530 、 530a 、 531 、 531a 、 533 、 533a 、 538 、 538a 、 538b 、 548 、 548a 、 548b 550 、 550a 、 554 、 554a 、 555 、 555a 、 556 、 556a 、 557 、 557a 、 558 、 558a 、 561 、 561a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 565及 565a或其醫藥學上可接受之鹽；或 如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 186 、 186a 、 214 、 214a 、 214b 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 395 、 395a 、 398 、 398a 、 400 、 400a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 412 、 412a 、 416 、 416a 、 419 、 419a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 426 、 426a 、 426b 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 438 、 438a 、 440 、 440a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 450 、 450a 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 458 、 458a 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 467 、 467a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 491 、 491a 、 491b 、 493 、 493a 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499及 499a或其醫藥學上可接受之鹽；或 如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 214 、 214a 、 214b 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 395 、 395a 、 398 、 398a 、 400 、 400a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 412 、 412a 、 416及 416a或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例29. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例30. 如實施例1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例29之醫藥組合物，其用於治療中。
實施例31. 如實施例1至28任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，或如實施例29之醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的癌症：血液癌、乳癌、胃腸癌、腦癌及肺癌。
實施例32. 如實施例31之化合物或醫藥組合物，其中該血液癌為彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)；視情況其中該血液癌選自由以下組成之群：彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)；視情況其中該血液癌選自由DLBCL、FL、MCL、BL、PTCL及ALL (例如，B-ALL)組成之群；視情況其中該血液癌為FL或DLBCL；視情況其中該血液癌為DLBCL。
實施例33. 如實施例30之化合物或醫藥組合物，以及選自由PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法，其用於治療中；或選自由PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法，其用於治療中。
實施例34. 如實施例33之化合物或醫藥組合物，以及選自由PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法；或選自由PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法。
實施例35. 如實施例1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例29之醫藥組合物，其用於治療選自由血液癌組成之群的癌症之方法中，該血液癌為彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)；視情況其中該癌症選自由以下組成之群：彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)；視情況其中該癌症選自由DLBCL、FL、MCL、BL、PTCL及ALL (例如，B-ALL)組成之群；視情況其中該血液癌為FL或DLBCL；視情況其中該癌症為DLBCL，該方法包含向個體投與治療有效量的如實施例1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例29之醫藥組合物。
實施例36. 如實施例35之化合物或醫藥組合物，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的選自由PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法；或選自由PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法。
實施例37. 如實施例36之化合物或醫藥組合物，其中如實施例1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例29之醫藥組合物及該額外治療劑或療法係同時、單獨或依序投與的。 例示性式 (I) 實施例
實施例1. 一種式( I)之化合物： 式( I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： TBM為 (T1)： ( T1) X 1 選自由N及C R 2 組成之群； X 2 為CH； 各 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-OH及-N R dR e ； m3為0或1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基； R 1 選自由以下組成之群：H及C 3-6環烷基； m1為2；各 A 1 獨立地為CH 2、CH R 4 或C R 4R 4 ； m2為1； A 2 為-O-； 一個 R 3 選自由以下組成之群： (i)視情況經1-3個R g取代之C 3-6環烷基，及 (ii)視情況經1-3個-F取代之C 1-3烷基；以及 另一 R 3 為H； 各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：H、 R a 及 R b ； X a 選自由以下組成之群：N、CH及CF； X b 選自由N及C R x1 組成之群； R 6 及 R x1 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基、C 1-2烷氧基、CN及-C≡CH； L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)或 (BB)定義： (AA) n1為1至15之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 、 L A3 及 L A4 ，前提條件為1-3次出現的 L A 為 L A4 ； (BB) n1為0至20之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 及 L A3 ； 各 L A1 獨立地選自由以下組成之群：-CH 2-、-CH R L -及-C( R L ) 2-； 各 L A3 獨立地選自由以下組成之群：-N( R d )-、-N( R b )-、-O-、-S(O) 0-2-及C(=O)； 各 L A4 獨立地選自由以下組成之群： (a)C 3-15伸環烷基或3-15員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ；以及 (b)C 6-15伸芳基或5-15員伸雜芳基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ； 前提條件為 L不含有任何O-O、N-O、N-N、N-S(O) 0或O-S(O) 0-2鍵； 其中各 R L 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2、 -R b 及視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷基； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； c1為0、1、2或3； 各 R Y 獨立地選自由以下組成之群： R a 及 R b ； R aN 為H或視情況經1-3個 R c 取代之C 1-6烷基； Y 1 及 Y 2 獨立地為N、CH或C R Y ； yy 表示與 L之連接點； X為CH、C或N； 為單鍵或雙鍵； L C 選自由以下組成之群：鍵、-CH 2-、-CH R a -、-C( R a ) 2-、-C(=O)-、-N( R d )-及O，前提條件為當 X為N時，則 L C 並非O；並且 進一步前提條件為當 環 C經由環氮連接至 -L C -時，則 X為CH，且 L C 為鍵； 各 R a 獨立地選自由以下組成之群： (a)鹵基； (b)氰基； (c)-OH； (d)側氧基； (e)視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷氧基； (f)-N R dR e ； (g)C(=O)C 1-6烷基； (h)C(=O)C 1-6鹵烷基； (i)C(=O)OH； (j)C(=O)OC 1-6烷基； (k)C(=O)OC 1-6鹵烷基； (l)C(=O)N( R f ) 2； (m)S(O) 0-2(C 1-6烷基)； (n)S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)； (o)S(O) 1-2N( R f ) 2；以及 (p)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c 取代； 各 R b 獨立地選自由以下組成之群：- (L b) b-R b1 及- R b1 ，其中： 各 b獨立地為1、2或3； 各 -L b 獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-、-N(C 1-3烷基)-、-S(O) 0-2-、C(=O)及C 1-3伸烷基；並且 各 R b1 獨立地選自由以下組成之群：C 3-10環烷基、4-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中每一者視情況經1-3個 R g 取代； 各 R c 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)OH、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基) 及S(O) 1-2N( R f ) 2； 各 R d 及 R e 獨立地選自由以下組成之群：H、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 1-2(C 1-6烷基)、S(O) 1-2(C 1-6­鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R f 獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R g 獨立地選自由以下組成之群： R h 、側氧基、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；並且 各 R h 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-NH 2、-(C 0-3伸烷基)-N(H)(C 1-3烷基)及–(C 0-3伸烷基)-N(C 1-3烷基) 2。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 。
實施例3. 如實施例1之化合物，其中 環 C為 。
實施例4. 如實施例1至3中任一項之化合物，其中 c1為0。
實施例5. 如實施例1至3中任一項之化合物，其中 c1為1；且 R Y 為鹵基(例如，-F)。
實施例6. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中 R aN 為C 1-3烷基(例如甲基)。
實施例7. 如實施例1至6中任一項之化合物，其中 X為CH。
實施例8. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中 L C 為鍵。
實施例9. 如實施例1之化合物，其中 部分選自由 表 CM-1b或 表 CM-1a中所描繪之部分組成之群： 表 CM-1b
或 表 CM-1a
。      
實施例10. 如實施例9之化合物，其中 部分為 、 、 或 ；或 或 。
實施例11. 如實施例1至10中任一項之化合物，其中 –(A 1) m1- 為-C (R 4R 4 )-CH 2-* (例如，-CF 2-CH 2-*)，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
實施例12. 如實施例1至11中任一項之化合物，其中一個 R 3 為C 3-6環烷基；且另一 R 3 為H。
實施例13. 如實施例1至12中任一項之化合物，其中一個 R 3 為環丙基；且另一 R 3 為H。
實施例14. 如實施例1至10中任一項之化合物，其中一個 R 3 為環丙基；另一 R 3 為H；且 –(A 1) m1- 為-CF 2-CH 2-*，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
實施例15. 如實施例1至14中任一項之化合物，其中各 R 3 所連接之碳原子具有( S)-立體化學組態。
實施例16. 如實施例1至15中任一項之化合物，其中 X 1 為CH。
實施例17. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中 X a 為N；且 X b 為CH。
實施例18. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中 X a 為CH；且 X b 為CH。
實施例19. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中 R 6 為鹵基(例如，-F、-Cl、-Br)或CN；或 R 6 為鹵基(例如，-F、-Cl、-Br)。
實施例20. 如實施例1至19中任一項之化合物，其中 R 6 為-F。
實施例21. 如實施例1至19中任一項之化合物，其中 R 6 為-Cl。
實施例22. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中各 R 2 為H。
實施例23. 如實施例1至22中任一項之化合物，其中 m3為1；且 X 3 為C 1-3伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基或伸異丙基)。
實施例24. 如實施例1至22中任一項之化合物，其中 m3為0。
實施例25. 如實施例1至24中任一項之化合物，其中 R 1 為H。
實施例26. 如實施例1至22中任一項之化合物，其中 m3為1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例27. 如實施例1至22中任一項之化合物，其中 m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例28. 如實施例1至22中任一項之化合物，其中 –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基(例如，甲基)。
實施例29. 如實施例1至10中任一項之化合物，其中 TBM為 ( T1-a)。
實施例30. 如實施例29之化合物，其中 m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
實施例31. 如實施例29或30之化合物，其中 –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基。
實施例32. 如實施例29至31中任一項之化合物，其中 X a 為CH。
實施例33. 如實施例29至31中任一項之化合物，其中 X a 為N。
實施例34. 如實施例29至33中任一項之化合物，其中 R 6 為-F或-Cl。
實施例35. 如實施例1至34中任一項之化合物，其中 L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA) 定義。
實施例36. 如實施例1至35中任一項之化合物，其中 n1為1至5之整數。
實施例37. 如實施例1至36中任一項之化合物，其中 n1為2至4之整數(例如，2或3)。
實施例38. 如實施例1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 170 、 170a 、 186 、 186a 、 194 、 194a 、 214 、 214a 、 214b 、 374 、 374a 、 375 、 375a 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 384 、 384a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 387 、 387a 、 388 、 388a 、 389 、 389a 、 390 、 390a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 396 、 396a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 399 、 399a 、 400 、 400a 、 401 、 401a 、 402 、 402a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 413 、 413a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416 、 416a 、 417 、 417a 、 418 、 418a 、 419 、 419a 、 420 、 420a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 423 、 423a 、 424 、 424a 、 425 、 425a 、 426 、 426a 、 426b 、 427 、 427a 、 428 、 428a 、 429 、 429a 、 430 、 430a 、 431 、 431a 、 432 、 432a 、 433 、 433a 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 436 、 436a 、 437 、 437a 、 438 、 438a 、 439 、 439a 、 440 、 440a 、 441 、 441a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 447 、 447a 、 448 、 448a 、 449 、 449a 、 450 、 450a 、 451 、 451a 、 451b 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 454 、 454a 、 455 、 455a 、 456 、 456a 、 457 、 457a 、 458 、 458a 、 459 、 459a 、 459b 、 460 、 460a 、 460b 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 464 、 464a 、 464b 、 464c 、 464d 、 465 、 465a 、 465b 、 465c 、 465d 、 466 、 466a 、 466b 、 467 、 467a 、 468 、 468a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 471 、 471a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 478 、 478a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 484 、 484a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 490 、 490a 、 491 、 491a 、 491b 、 492 、 492a 、 492b 、 492c 、 492d 、 493 、 493a 、 493b 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499 、 499a 、 499b 、 500 、 500a 、 500b 、 501 、 501a 、 502 、 502a 、 503 、 503a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 508 、 508a 、 509 、 509a 、 510 、 510a 、 511 、 511a 、 511b 、 512 、 512a 、 512b 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 516 、 516a 、 518 、 518a 、 519 、 519a 、 520 、 520a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 524 、 524a 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 527 、 527a 、 527b 、 528 、 528a 、 529 、 529a 、 529b 、 529c 、 530 、 530a 、 531 、 531a 、 532 、 532a 、 533 、 533a 、 534 、 534a 、 534b 、 534c 、 534d 、 535 、 535a 、 536 、 536a 、 537 、 537a 、 538 、 538a 、 538b 、 538c 、 539 、 539a 、 540 、 540a 、 541 、 541a 、 542 、 542a 、 543 、 543a 、 544 、 544a 、 545 、 545a 、 546 、 546a 、 547 、 547a 、 548 、 548a 、 548b 、 549 、 549a 、 550 、 550a 、 551 、 551a 、 552 、 552a 、 553 、 553a 、 554 、 554a 、 555 、 555a 、 556 、 556a 、 557 、 557a 、 558 、 558a 、 559 、 559a 、 559b 、 560 、 560a 、 560b 、 561 、 561a 、 562 、 562a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 565 、 565a 、 566 、 566a 、 568 、 568a 、 568b 、 569 、 569a 、 570 、 570a 、 572 、 572a 、 573 、 573a 、 574 、 574a 、 575 、 575a 、 575b 、 576 、 576a 、 577 、 577a 、 578 、 578a 、 578b 、 579 、 579a 、 579b 、 581 、 581a 、 582 、 582a及 582b或其醫藥學上可接受之鹽；或 如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 170 、 170a 、 186 、 186a 、 194 、 194a 、 214 、 214a 、 214b 、 374 、 374a 、 375 、 375a 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 384 、 384a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 387 、 387a 、 388 、 388a 、 389 、 389a 、 390 、 390a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 396 、 396a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 399 、 399a 、 400 、 400a 、 401 、 401a 、 402 、 402a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 413 、 413a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416 、 416a 、 417 、 417a 、 418 、 418a 、 419 、 419a 、 420 、 420a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 423 、 423a 、 424 、 424a 、 425 、 425a 、 426 、 426a 、 426b 、 427 、 427a 、 428 、 428a 、 429 、 429a 、 430 、 430a 、 431 、 431a 、 432 、 432a 、 433 、 433a 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 436 、 436a 、 437 、 437a 、 438 、 438a 、 439 、 439a 、 440 、 440a 、 441 、 441a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 447 、 447a 、 448 、 448a 、 449 、 449a 、 450 、 450a 、 451 、 451a 、 451b 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 454 、 454a 、 455 、 455a 、 456 、 456a 、 457 、 457a 、 458 、 458a 、 459 、 459a 、 459b 、 460 、 460a 、 460b 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 464 、 464a 、 464b 、 464c 、 464d 、 465 、 465a 、 465b 、 465c 、 465d 、 466 、 466a 、 466b 、 467 、 467a 、 468 、 468a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 471 、 471a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 478 、 478a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 484 、 484a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 490 、 490a 、 491 、 491a 、 491b 、 492 、 492a 、 492b 、 492c 、 492d 、 493 、 493a 、 493b 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499 、 499a 、 500 、 500a 、 500b 、 501 、 501a 、 502 、 502a 、 503 、 503a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 508 、 508a 、 509 、 509a 、 510 、 510a 、 511 、 511a 、 512 、 512a 、 512b 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 516 、 516a 、 518 、 518a 、 519 、 519a 、 520 、 520a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 524 、 524a 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 527 、 527a 、 527b 、 528 、 528a 、 529 、 529a 、 529b 、 529c 、 530 、 530a 、 531 、 531a 、 532 、 532a 、 533 、 533a 、 534 、 534a 、 534b 、 534c 、 534d 、 535 、 535a 、 536 、 536a 、 537 、 537a 、 538 、 538a 、 538b 、 538c 、 539 、 539a 、 540 、 540a 、 541 、 541a 、 542 、 542a 、 543 、 543a 、 544 、 544a 、 545 、 545a 、 546 、 546a 、 547 、 547a 、 548 、 548a 、 548b 、 549 、 549a 、 550 、 550a 、 551 、 551a 、 552 、 552a 、 553 、 553a 、 554 、 554a 、 555 、 555a 、 556 、 556a 、 557 、 557a 、 558 、 558a 、 559 、 559a 、 559b 、 560 、 560a 、 560b 、 561 、 561a 、 562 、 562a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 565 、 565a 、 566 、 566a 、 568 、 568a 、 568b 、 569 、 569a 、 570 、 570a 、 572 、 572a 、 573 、 573a 、 574 、 574a 、 575 、 575a 、 575b 、 576 、 576a 、 577 、 577a 、 578 、 578a 、 578b 、 579 、 579a 、 579b 、 581 、 581a 、 582 、 582a及 582b或其醫藥學上可接受之鹽； 如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 170 、 170a 、 186 、 186a 、 194 、 194a 、 214 、 214a 、 214b 、 374 、 374a 、 375 、 375a 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 384 、 384a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 387 、 387a 、 388 、 388a 、 389 、 389a 、 390 、 390a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 396 、 396a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 399 、 399a 、 400 、 400a 、 401 、 401a 、 402 、 402a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 413 、 413a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416 、 416a 、 417 、 417a 、 418 、 418a 、 419 、 419a 、 420 、 420a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 423 、 423a 、 424 、 424a 、 425 、 425a 、 426 、 426a 、 426b 、 427 、 427a 、 428 、 428a 、 429 、 429a 、 430 、 430a 、 431 、 431a 、 432 、 432a 、 433 、 433a 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 436 、 436a 、 437 、 437a 、 438 、 438a 、 439 、 439a 、 440 、 440a 、 441 、 441a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 447 、 447a 、 448 、 448a 、 449 、 449a 、 450 、 450a 、 451 、 451a 、 451b 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 454 、 454a 、 455 、 455a 、 456 、 456a 、 457 、 457a 、 458 、 458a 、 459 、 459a 、 459b 、 460 、 460a 、 460b 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 464 、 464a 、 464b 、 464c 、 464d 、 465 、 465a 、 465b 、 465c 、 465d 、 466 、 466a 、 466b 、 467 、 467a 、 468 、 468a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 471 、 471a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 478 、 478a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 484 、 484a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 490 、 490a 、 491 、 491a 、 491b 、 492 、 492a 、 492b 、 492c 、 492d 、 493 、 493a 、 493b 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499 、 499a 、 500 、 500a 、 500b 、 501 、 501a 、 502 、 502a 、 503 、 503a 、 504 、 504a 、 505 、 505a 、 506 、 506a 、 506b 、 507 、 507a 、 508 、 508a 、 509 、 509a 、 510 、 510a 、 511 、 511a 、 512 、 512a 、 512b 、 513 、 513a 、 514 、 514a 、 516 、 516a 、 518 、 518a 、 519 、 519a 、 520 、 520a 、 521 、 521a 、 522 、 522a 、 522b 、 523 、 523a 、 523b 、 524 、 524a 、 525 、 525a 、 525b 、 525c 、 525d 、 526 、 526a 、 527 、 527a 、 527b 、 528 、 528a 、 529 、 529a 、 529b 、 529c 、 530 、 530a 、 531 、 531a 、 532 、 532a 、 533 、 533a 、 534 、 534a 、 534b 、 534c 、 534d 、 535 、 535a 、 536 、 536a 、 537 、 537a 、 538 、 538a 、 538b 、 539 、 539a 、 540 、 540a 、 541 、 541a 、 542 、 542a 、 543 、 543a 、 544 、 544a 、 545 、 545a 、 546 、 546a 、 547 、 547a 、 548 、 548a 、 548b 、 549 、 549a 、 550 、 550a 、 551 、 551a 、 552 、 552a 、 553 、 553a 、 554 、 554a 、 555 、 555a 、 556 、 556a 、 557 、 557a 、 558 、 558a 、 559 、 559a 、 559b 、 560 、 560a 、 560b 、 561 、 561a 、 562 、 562a 、 563 、 563a 、 563b 、 564 、 564a 、 565 、 565a 、 566及 566a或其醫藥學上可接受之鹽；或 如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 170 、 170a 、 186 、 186a 、 194 、 194a 、 214 、 214a 、 214b 、 374 、 374a 、 375 、 375a 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 384 、 384a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 387 、 387a 、 388 、 388a 、 389 、 389a 、 390 、 390a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 396 、 396a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 399 、 399a 、 400 、 400a 、 401 、 401a 、 402 、 402a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 413 、 413a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416 、 416a 、 417 、 417a 、 418 、 418a 、 419 、 419a 、 420 、 420a 、 421 、 421a 、 422 、 422a 、 423 、 423a 、 424 、 424a 、 425 、 425a 、 426 、 426a 、 426b 、 427 、 427a 、 428 、 428a 、 429 、 429a 、 430 、 430a 、 431 、 431a 、 432 、 432a 、 433 、 433a 、 434 、 434a 、 435 、 435a 、 436 、 436a 、 437 、 437a 、 438 、 438a 、 439 、 439a 、 440 、 440a 、 441 、 441a 、 442 、 442a 、 442b 、 443 、 443a 、 443b 、 444 、 444a 、 445 、 445a 、 446 、 446a 、 447 、 447a 、 448 、 448a 、 449 、 449a 、 450 、 450a 、 451 、 451a 、 451b 、 452 、 452a 、 453 、 453a 、 454 、 454a 、 455 、 455a 、 456 、 456a 、 457 、 457a 、 458 、 458a 、 459 、 459a 、 459b 、 460 、 460a 、 460b 、 461 、 461a 、 462 、 462a 、 463 、 463a 、 464 、 464a 、 464b 、 464c 、 464d 、 465 、 465a 、 465b 、 465c 、 465d 、 466 、 466a 、 466b 、 467 、 467a 、 468 、 468a 、 469 、 469a 、 470 、 470a 、 471 、 471a 、 472 、 472a 、 473 、 473a 、 474 、 474a 、 475 、 475a 、 475b 、 476 、 476a 、 476b 、 477 、 477a 、 478 、 478a 、 479 、 479a 、 480 、 480a 、 481 、 481a 、 481b 、 482 、 482a 、 482b 、 483 、 483a 、 484 、 484a 、 485 、 485a 、 486 、 486a 、 486b 、 486c 、 486d 、 487 、 487a 、 487b 、 487c 、 487d 、 488 、 488a 、 489 、 489a 、 490 、 490a 、 491 、 491a 、 491b 、 492 、 492a 、 493 、 493a 、 494 、 494a 、 495 、 495a 、 496 、 496a 、 496b 、 497 、 497a 、 498 、 498a 、 499 、 499a 、 500 、 500a及 500b或其醫藥學上可接受之鹽；或 如 表 C1中所描繪之化合物編號 101 、 101a 、 102 、 102a 、 130 、 130a 、 132 、 132a 、 214 、 214a 、 214b 、 374 、 374a 、 379 、 379a 、 379b 、 380 、 380a 、 380b 、 381 、 381a 、 381b 、 382 、 382a 、 383 、 383a 、 384 、 384a 、 385 、 385a 、 386 、 386a 、 387 、 387a 、 388 、 388a 、 389 、 389a 、 390 、 390a 、 391 、 391a 、 392 、 392a 、 393 、 393a 、 394 、 394a 、 395 、 395a 、 396 、 396a 、 397 、 397a 、 398 、 398a 、 399 、 399a 、 400 、 400a 、 401 、 401a 、 402 、 402a 、 403 、 403a 、 404 、 404a 、 405 、 405a 、 406 、 406a 、 407 、 407a 、 408 、 408a 、 409 、 409a 、 410 、 410a 、 411 、 411a 、 412 、 412a 、 413 、 413a 、 414 、 414a 、 415 、 415a 、 416及 416a或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例39. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例40. 如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例39之醫藥組合物，其用於治療中。
實施例41. 如實施例1至38任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，或如實施例39之醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的癌症：血液癌、乳癌、胃腸癌、腦癌及肺癌。
實施例42. 如實施例41之化合物或醫藥組合物，其中該血液癌為彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)；視情況其中該血液癌選自由以下組成之群：彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)；視情況其中該血液癌選自由DLBCL、FL、MCL、BL、PTCL及ALL (例如，B-ALL)組成之群；視情況其中該血液癌為FL或DLBCL；視情況其中該血液癌為DLBCL。
實施例43. 如實施例40之化合物或醫藥組合物，以及選自由PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法，其用於治療中；或選自由PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法，其用於治療中。
實施例44. 如實施例42之化合物或醫藥組合物，以及選自由PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法；或選自由PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法。
實施例45. 如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例39之醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的癌症之方法中：彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)；視情況其中該癌症選自由以下組成之群：彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)；視情況其中該癌症選自由DLBCL、FL、MCL、BL、PTCL及ALL (例如，B-ALL)組成之群；視情況其中該癌症為FL或DLBCL；視情況其中該癌症為DLBCL，該方法包含向個體投與治療有效量的如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例39之醫藥組合物。
實施例46. 如實施例45之化合物或醫藥組合物，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的選自由PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法；或選自由PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法及其組合組成之群的額外治療劑或療法。
實施例47. 如實施例46之化合物或醫藥組合物，其中如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例39之醫藥組合物及該額外治療劑或療法係同時、單獨或依序投與的。
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Claims (55)

  1. 一種式( I)之化合物： 式( I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： TBM為 (T1)： ( T1) X 1 選自由N及C R 2 組成之群； X 2 為CH； 各 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-OH及-N R dR e ； m3為0或1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基； R 1 選自由以下組成之群：H及C 3-6環烷基； m1為2；各 A 1 獨立地為CH 2、CH R 4 或C R 4R 4 ； m2為1； A 2 為-O-； 一個 R 3 選自由以下組成之群： (i)視情況經1-3個 R g 取代之C 3-6環烷基，及 (ii)視情況經1-3個-F取代之C 1-3烷基；以及 另一 R 3 為H； 各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：H、 R a 及 R b ； X a 選自由以下組成之群：N、CH及CF； X b 選自由N及C R x1 組成之群； R 6 及 R x1 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基、C 1-2烷氧基、CN及-C≡CH； L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)或 (BB)定義： (AA) n1為1至15之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 、 L A3 及 L A4 ，前提條件為1-3次出現的 L A 為 L A4 ； (BB) n1為0至20之整數；並且 各 L A 獨立地選自由以下組成之群： L A1 及 L A3 ； 各 L A1 獨立地選自由以下組成之群：-CH 2-、-CH R L -及-C( R L ) 2-； 各 L A3 獨立地選自由以下組成之群：-N( R d )-、-N( R b )-、-O-、-S(O) 0-2-及C(=O)； 各 L A4 獨立地選自由以下組成之群： (a)C 3-15伸環烷基或3-15員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ；以及 (b)C 6-15伸芳基或5-15員伸雜芳基，其中每一者視情況經1-6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R a 及 R b ； 前提條件為 L不含有任何O-O、N-O、N-N、N-S(O) 0或O-S(O) 0-2鍵； 其中各 R L 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C­ 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2、 -R b 及視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷基； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； c1為0、1、2或3； 各 R Y 獨立地選自由以下組成之群： R a 及 R b ； R aN 為H或視情況經1-3個 R c 取代之C 1-6烷基； Y 1 及 Y 2 獨立地為N、CH或C R Y ； yy 表示與 L之連接點； X為CH、C或N； 為單鍵或雙鍵； L C 選自由以下組成之群：鍵、-CH 2-、-CH R a -、-C( R a ) 2-、-C(=O)-、-N( R d )-及O，前提條件為當 X為N時，則 L C 並非O；並且 進一步前提條件為當 環 C經由環氮連接至 -L C -時，則 X為CH，且 L C 為鍵； 各 R a 獨立地選自由以下組成之群： (a)鹵基； (b)氰基； (c)-OH； (d)側氧基； (e)視情況經1-6個 R c 取代之C 1-6烷氧基； (f)-N R dR e ； (g)C(=O)C 1-6烷基； (h)C(=O)C 1-6鹵烷基； (i)C(=O)OH； (j)C(=O)OC 1-6烷基； (k)C(=O)OC 1-6鹵烷基； (l)C(=O)N( R f ) 2； (m)S(O) 0-2(C 1-6烷基)； (n)S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)； (o)S(O) 1-2N( R f ) 2；以及 (p)C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，各自視情況經1-6個 R c 取代； 各 R b 獨立地選自由以下組成之群：- (L b) b-R b1 及- R b1 ，其中： 各 b獨立地為1、2或3； 各 -L b 獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-、-N(C 1-3烷基)-、-S(O) 0-2-、C(=O)及C 1-3伸烷基；並且 各 R b1 獨立地選自由以下組成之群：C 3-10環烷基、4-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中每一者視情況經1-3個 R g 取代； 各 R c 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)OH、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基) 及S(O) 1-2N( R f ) 2； 各 R d 及 R e 獨立地選自由以下組成之群：H、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 1-2(C 1-6烷基)、S(O) 1-2(C­ 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R f 獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R g 獨立地選自由以下組成之群： R h 、側氧基、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；並且 各 R h 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、-OH、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-NH 2、-(C 0-3伸烷基)-N(H)(C 1-3烷基)及–(C 0-3伸烷基)-N(C 1-3烷基) 2。
  2. 如請求項1之化合物，其中 環 C為 ；或 環 C為 。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中 c1為0；或 c1為1；且 R Y 為鹵基(例如，-F)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 R aN 為C 1-3烷基(例如，甲基)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 X為CH。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 L C 為鍵。
  7. 如請求項1之化合物，其中 部分選自由 表 CM-1b中所描繪之部分組成之群： 表 CM-1b 。
  8. 如請求項7之化合物，其中 部分為 、 、 或 ；或其中 部分為 或 。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 –(A 1) m1- 為-C (R 4R 4 )-CH 2-* (例如，-CF 2-CH 2-*)，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中一個 R 3 為C 3-6環烷基；且另一 R 3 為H；或 一個 R 3 為環丙基；且另一 R 3 為H；或 一個 R 3 為環丙基；且另一 R 3 為H；並且 –(A 1) m1- 為-CF 2-CH 2-*，其中*表示與 –(A 2) m2 -之連接點。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中各 R 3 所連接之碳原子具有( S)-立體化學組態。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中 X 1 為CH。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中 X a 為N；且 X b 為CH；或 X a 為CH；且 X b 為CH。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中 R 6 為鹵基(例如，-F、-Cl、-Br)或CN；或 R 6 為-F；或 R6為-Cl。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中各 R 2 為H。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中 m3為1；且 X 3 為C 1-3伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基或伸異丙基)；或 m3為0。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中 R 1 為H。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中 m3為1； X 3 為視情況經1-3個 R c 取代之C 1-3伸烷基；且 R 1 為H；或 m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中 –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基(例如，甲基)。
  20. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 TBM為 ( T1-a)。
  21. 如請求項20之化合物，其中 m3為1； X 3 為C 1-3伸烷基；且 R 1 為H。
  22. 如請求項20或21之化合物，其中 –(X 3) m3-R 1 為甲基、乙基或異丙基。
  23. 如請求項20至22中任一項之化合物，其中 X a 為CH；或 X a 為N。
  24. 如請求項20至23中任一項之化合物，其中 R 6 為-F或-Cl。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中 L為–( L A ) n1 –，其中 L A 及 n1係根據 (AA)定義。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中 n1為1至5之整數；或 n1為2至4之整數(例如，2或3)。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中 L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A3 - L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
  28. 如請求項27之化合物，其中各 L A4 獨立地為C 3-10伸環烷基或4-12員伸雜環基，其中每一者視情況經1-6個 R a 取代；或 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12 (例如4-10)員伸雜環基；或 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；或 一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 (例如6-10)員含氮伸雜環基；或 一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基；或 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
  29. 如請求項28之化合物，其中存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
  30. 如請求項28之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4- bb 。
  31. 如請求項30之化合物，其中 L A1 為-CH 2-、-CHMe-或-CMe 2-。
  32. 如請求項28之化合物，其中 L為– L A4 - L A3 - L A4- bb 。
  33. 如請求項32之化合物，其中 L A3 為-C(=O)。
  34. 如請求項28或29之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A4-L A3- bb ，且 L A3 為C(=O)。
  35. 如請求項28之化合物，其中 L為– L A4 - L A1 - L A1 - L A4- bb ，且 L A1 中之一者或兩者為CH 2。
  36. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中 L選自由以下組成之群： – L A4 - L A3- bb ； – L A4 - L A1- bb ；以及 – L A4 - L A1-L A3- bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點。
  37. 如請求項36之化合物，其中 L為 -L A4-L A3- bb 。
  38. 如請求項36或37之化合物，其中 L A3 為-NH-或-N(C 1-3烷基)- (例如，-NH-)。
  39. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中 L A4 為視情況經1-6個 R a 取代之4-12員伸雜環基；或 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之4-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基；或 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環螺環6-12 (例如，6-10)員含氮伸雜環基；或 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子。
  40. 如請求項39之化合物，其中存在於 L A4 上之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基 。
  41. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中 L選自由 表 L或 表 L1-a中所描繪之部分組成之群，其中 bb 表示與 環 C之連接點。
  42. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式( I-aa)之化合物： 式( I-aa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-a)之化合物： 式( I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-aa-1)之化合物： 式( I-aa-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中： 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子，並且 L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-a-1)之化合物： 式( I-a-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基，其中： 各 L A4 含有1-2個環氮原子且不含額外環雜原子，並且 L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-aa-2)之化合物： 式( I-aa-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m5獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；並且 各 R a4 及 R a5 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-a-2)之化合物： 式( I-a-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m5獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；並且 各 R a4 及 R a5 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-aa-3)之化合物： 式( I-aa-3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2；並且 一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-a-3)之化合物： 式( I-a-3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 一個 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之單環4-6員含氮伸雜環基；並且 另一 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之雙環6-12 員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-aa-4)之化合物： 式( I-aa-4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m6獨立地為0或1； m5為0、1或2；並且 各 R a4 、 R a5 及 R a6 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-a-4)之化合物： 式( I-a-4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 、 、 及 ； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 1 及 Z 2 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N； Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a5 及N， 前提條件為 Z 1 及 Z 2 中之至少一者為N； Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；且當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a5 ； m4及 m6獨立地為0或1； m5為0、1或2；並且 各 R a4 、 R a5 及 R a6 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-bb)之化合物： 式( I-bb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基； L為– L A4 - L A3- bb 或– L A4 - L A1-L A3- bb ，其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 該化合物為式( I-b)之化合物： 式( I-b) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 為N或CH； R 6 為-F或-Cl； m3為1， X 3 為C 1-3伸烷基，且 R 1 為H； 環 C選自由以下組成之群： 及 ； L為– L A4 - L A3- bb 或– L A4 - L A1-L A3- bb ，其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A4 為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
  43. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自由 表 C1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  45. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項44之醫藥組合物。
  46. 如請求項45之方法，其中該癌症為血液癌、乳癌、胃腸癌、腦癌、肺癌或其組合。
  47. 如請求項46之方法，其中該血液癌為彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結節性淋巴球為主型之何杰金氏淋巴瘤(NLPHL)、彌漫型組織細胞性淋巴瘤(DHL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴球白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)。
  48. 如請求項47之方法，其中該血液癌選自由以下組成之群：DLBCL、FL、MCL、BL、PTCL及ALL (例如，B-ALL)；或 該血液癌為FL或DLBCL；或 該血液癌為DLBCL；或 該血液癌為FL；或 該血液癌為BL；或 該血液癌為PTCL；或 該血液癌為ALL (例如，B-ALL)。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中向該個體投與治療有效量的如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項44之醫藥組合物作為單一療法。
  50. 如請求項46至48中任一項之方法，其包含向該個體投與額外療法或治療劑。
  51. 如請求項50之方法，其中該額外療法或治療劑為PI3K抑制劑、Abl抑制劑(例如，BCR-Abl抑制劑)、BTK抑制劑、JAK抑制劑、BRaf抑制劑、MEK抑制劑、BCL-2抑制劑、Bcl-X L抑制劑、XPO1抑制劑、多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑、免疫調節醯亞胺藥物、抗CD19療法、抗CD20療法、抗CD3療法、化學療法或其組合。
  52. 一種用於治療有需要之個體之自體免疫疾患的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項44之醫藥組合物。
  53. 一種用於治療有需要之個體之淋巴增生病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項44之醫藥組合物。
  54. 一種式( SI)之化合物： 式( SI) 或其鹽，其中： 環 C選自由以下組成之群： 及 ，其中： c1為0或1， R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群，且 R aN 為C 1-3烷基，並且 yy 表示與 L之連接點； L選自由以下組成之群： – L A4 - L A1 - L A4- bb ； – L A4 - L A1 - L A1-L A4- bb ； -L A4 - L A4- bb ； – L A4 -C(=O)- L A4- bb ；以及 – L A4 - L A1 - L A4- C(=O) - bb ， 其中 bb 表示與 環 C之連接點；並且 L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 式( SI-A)或式( SI-B)之化合物： 式( SI-A) 式( SI-B)
    或其鹽，其中： c1為0或1； R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群； R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； 各 L A4 獨立地為視情況經1-3個 R a 取代之4-12員含氮伸雜環基，其中： L A4 上存在之各 R a 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 式( SI-A-1)及式( SI-B-1)之化合物： 式( SI-A-1) 式( SI-B-1) 或其鹽，其中： c1為0或1； R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群； R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 2 、 Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N，前提條件為 Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a4 ；且當 Z 3 為N時，則 Z 2 為CH或C R a4 ； m4及 m5獨立地為0、1或2；並且 各 R a4 及 R a5 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基；或 式( SI-A-2)或式( SI-B-2)之化合物： 式( SI-A-2) 式( SI-B-2) 或其鹽，其中： c1為0或1； R Y 選自由鹵基(例如，-F)及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基組成之群； R aN 為C 1-3烷基； L A1 為CH 2、CHMe或CMe 2； Z 2 、 Z 3 及 Z 4 獨立地選自由以下組成之群：CH、C R a4 及N，前提條件為 Z 3 及 Z 4 中之至少一者為N；當 Z 2 為N時，則 Z 3 為CH或C R a4 ；且當 Z 3 為N時，則 Z 2 為CH或C R a4 ； m4、 m5及 m6獨立地為0、1或2；並且 各 R a4 、 R a5 及 R a6 獨立地選自由以下組成之群：-F、CN、C 1-3烷氧基、OH及視情況經1-3個F取代之C 1-3烷基。
  55. 如本文實質上提供的化合物、組合物、組合、醫藥組合物、方法、用途及製程中之任一者。
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