CN116457358A - 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本公开的特征在于能够抑制Ras蛋白的大环化合物以及其药物组合物和蛋白质复合物，以及它们在癌症治疗中的用途。

Description

作为RAS抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2020年9月15日提交的美国临时申请号63/078,802、2020年12月22日提交的美国临时申请号63/129,231、2021年5月5日提交的美国临时申请号63/184,412以及2021年5月25日提交的美国临时申请号63/192,775的优先权益，各案的内容特此以引用的方式整体并入。
序列表
本申请含有呈ASCII格式以电子方式提交的序列表，并且该序列表特此以全文引用的方式并入。所述ASCII副本创建于2021年9月14日，命名为51432-009WO5_Sequence_Listing_9_14_21_ST25并且大小是1,189字节。
背景技术
绝大多数的小分子药物通过结合靶标蛋白上功能重要的口袋，由此调节该蛋白质的活性来起作用。例如，称为他汀类药物(statins)的降胆固醇药结合HMG-CoA还原酶的酶活性位点，由此防止该酶与其底物接合。事实上，已知许多此类药物/靶标相互作用对，可能误导人们相信能够发现针对大多数(如果不是全部的话)蛋白质的小分子调节剂进而提供合理量的时间、努力和资源。但情况远非如此。目前，据估计，所有人体蛋白质中仅约10％可作为小分子的靶标。Bojadzic和Buchwald,Curr Top Med Chem 18:674-699(2019)。其余90％当前被认为是以上提到的小分子药物发现难以治愈或难处理的。此类靶标通常称为“不可入药(undruggable)”的。这些不可入药的靶标包括医学上重要的人体蛋白质的大部分并且通常未开发的储库。因此，人们对发现能够调节此类不可入药靶标的功能的新颖分子模态非常感兴趣。
文献中已充分确定，Ras蛋白(K-Ras、H-Ras和N-Ras)在多种人类癌症中起到至关重要的作用并因此成为抗癌疗法的适当靶标。实际上，在美国，所有人类癌症中的约30％是由Ras蛋白突变引起，所述癌症中有许多是致命的。由活化突变、过表达或上游活化引起的Ras蛋白失调在人类肿瘤中较为常见，而且在人类癌症中常常发现Ras的活化突变。例如，在Ras蛋白中密码子12处的活化突变通过抑制GTP酶活化蛋白(GAP)依赖性且固有的GTP水解速率，明显使Ras突变蛋白群偏向“开启”(GTP结合)状态(Ras(ON))，引起致癌性MAPK信号传导来起作用。值得注意的是，Ras对GTP展现皮摩尔浓度的亲和力，使得Ras即便是在低浓度这一核苷酸存在下也能够活化。在Ras中密码子13(例如G13D)和61(例如Q61K)处的突变也引起在一些癌症中的致癌活性。
尽管在过去数十年中，针对Ras进行了广泛的药物发现尝试，但直接靶向Ras的“活性(on)”形式的药物仍未得到批准。需要付出更多的努力来发现针对由各种Ras突变驱动的癌症的其它药品。
发明内容
本文提供Ras抑制剂。这些Ras抑制剂靶向，即选择性结合或抑制，Ras(ON)(例如相对于Ras的GDP结合的无活性状态具有选择性)。本文所描述的方法需要在合成配体与两种细胞内蛋白质之间形成高亲和力三组分复合物，这两种细胞内蛋白在正常生理条件下不会相互作用：所关注的靶标蛋白(例如Ras)，以及在细胞中广泛表达的细胞质伴侣蛋白(呈递蛋白)(例如亲环蛋白A)。更具体点说，在一些实施方案中，本文所描述的Ras抑制剂通过驱动在Ras蛋白与广泛表达的细胞质伴侣蛋白亲环蛋白A(CYPA)之间形成高亲和力三重复合物而在Ras中诱导新结合口袋。不受理论束缚，本发明人相信，本发明化合物以及它们形成的复合物对Ras发挥抑制作用的一种方式是在空间上阻塞Ras与传播致癌信号所需的下游效应分子如RAF和PI3K之间的相互作用位点。
因此，在一些实施方案中，本公开的特征在于一种结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
其中A是任选地被取代的3至6元亚环烷基、任选地被取代的3至6元亚杂环烷基、任选地被取代的6元亚芳基、任选地被取代的5至6元亚杂芳基、任选地被取代的C2-C4亚烷基或任选地被取代的C2-C4亚烯基；
Y是
W是氢、C1-C4烷基、任选地被取代的C1-C3杂烷基、任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
X1和X4各自独立地为CH2或NH；
R1是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至15元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基；并且
R10是氢、羟基、任选地被取代的C1-C3烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R10是氢。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
还提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐。
另外提供一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，该方法包括使该细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。
具体点说，经审慎考虑，所论述的关于本发明的一个实施方案的任何限制可适用于本发明的任何其它实施方案。另外，本发明的任何化合物或组合物均可用于本发明的任何方法中，并且本发明的任何方法均可用于制造或利用本发明的任何化合物或组合物。
定义和化学术语
在本申请中，除非自上下文另有清晰说明，否则(i)术语“a(一)”意思指“一或多”；(ii)术语“或”用于指“和/或”，除非明确指示该术语指替代选择是唯一的或该替代选择是相互排斥的，不过，本公开支持的定义是指唯一替代选择以及“和/或”；(iii)术语“包含”和“包括”应理解为涵盖列出的组分或步骤，无论仅呈现所述组分或步骤自身还是呈现所述组分或步骤与一种或多种额外组分或步骤的组合；以及(iv)在提供范围时，端点包括在内。
如本文所使用，术语“约”用于指示一个值包括用于确定该值的装置或方法的误差的标准偏差。在某些实施方案中，术语“约”是指值的沿任一方向(大于或小于)在所述值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更低百分比内的范围，除非另外规定或自上下文另外显而易见(例如在所述数字将超过可能值的100％时)。
如本文所使用，在描述相邻原子的情形中，术语“相邻”是指以共价键直接连接的二价原子。
如本文所使用，“本发明的化合物”和类似术语，无论明确指示与否，均是指本文所描述的Ras抑制剂，包括式Ia或式Ib及其子式的化合物，以及表1a或表1b的化合物，以及其盐(例如药学上可接受的盐)、溶剂化物、水合物、立体异构体(包括阻转异构体)以及互变异构体。
术语“野生型”是指具有在自然界中在“正常”(与突变、患病、改变等相对)状态或情形中所见的结构或活性的实体。本领域技术人员应理解，野生型基因和多肽通常以多种不同形式(例如等位基因)存在。
本领域技术人员应了解，本文所描述的某些化合物可以呈一种或多种不同异构形式(例如立体异构体、几何异构体、阻转异构体、互变异构体)或同位素形式(例如其中一个或多个原子被该原子的不同的同位素取代，例如氢被氘取代)存在。除非另外指示或自上下文清楚可见，所描绘的结构可理解为表示个别或组合的任何此类异构或同位素形式。
本文所描述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则涵盖所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物可以呈光学活性形式或外消旋形式分离。本领域中已知由光学活性起始物质制备光学活性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成方法制备。烯烃、C＝N双键等许多几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中，并且所有此类稳定异构体均涵盖在本公开中。本公开的化合物的顺式和反式几何异构体已有描述，并且可以呈异构体混合物形式或以分开的异构形式分离。
在一些实施方案中，本文所描绘的一种或多种化合物可以呈不同互变异构形式存在。自上下文将清楚可见，除非明确地排除，否则提到所述化合物涵盖所有此类互变异构形式。在一些实施方案中，互变异构形式是由一个单键与相邻双键交换且伴随质子的迁移得到。在某些实施方案中，互变异构形式可以是质子转移互变异构体，该互变异构体是具有与参考形式相同的经验式和总电荷的异构体质子化状态。具有质子转移互变异构形式的部分的实例有酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚氨酸对、烯胺-亚胺对以及环状形式，在所述环状形式中，质子可占据杂环系统的两个或更多个位置，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-三唑、2H-三唑以及4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚，以及1H-吡唑和2H-吡唑。在一些实施方案中，互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定于一种形式。在某些实施方案中，互变异构形式是由缩醛相互转化得到。
除非另外规定，否则本文所描绘的结构也意欲包括仅因一个或多个同位素富集的原子的存在而不同的化合物。可并入本发明的化合物中的例示性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如标记3H和14C的化合物)可用于化合物或底物组织分布测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和检测而可用。另外，用较重同位素，例如氘(即，2H)取代可由于代谢稳定性增强(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)而提供某些治疗益处。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被2H或3H置换，或者一个或多个碳原子被13C或14C富集的碳置换。正电子发射同位素，例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层摄影(PET)研究中以检查底物受体占有情况。同位素标记的化合物的制备是本领域技术人员所知的。例如，同位素标记的化合物一般可遵循与所公开的关于本文所描述的本发明化合物的程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代未同位素标记的试剂制备。
如本领域中所知，许多化学实体可呈现多种不同的固体形式，例如非晶形或结晶形式(例如多晶型物、水合物、溶剂化物)。在一些实施方案中，本发明的化合物可以按任何此类形式使用，包括任何固体形式。在一些实施方案中，本文所描述或描绘的化合物可以呈水合物形式或溶剂化物形式提供。
在本说明书中各处，本公开的化合物的取代基是以群组或以范围公开。具体点说，预期本公开包括所述群组和范围各成员的每一个别子组合。例如，术语“C1-C6烷基”特定地意欲个别地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。此外，在一种化合物包括多个位置，并且在所述位置处，取代基是以群组或以范围公开时，除非另外指示，否则本公开意欲涵盖在每个位置处含有成员的每一个别子组合的个别化合物和化合物群组(例如种类各子类)。
术语“任选地被取代的X”(例如“任选地被取代的烷基”)意欲等效于“X，其中X任选地被取代”(例如“烷基，其中该烷基任选地被取代”)。并非意欲指特征“X”(例如烷基)本身是任选的。如本文所描述，某些所关注化合物可含有一个或多个“任选地被取代”的部分。一般而言，术语“被取代”无论前面是否加有术语“任选地”，均意谓指定部分的一个或多个氢被适合取代基，例如本文所描述的取代基或基团中的任一者置换。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可在该基团的每一可取代位置处具有适合取代基，并且当在任何给定结构中的不止一个位置可被选自指定群组的不止一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可相同或不同。例如，在术语“任选地被取代的C1-C6烷基-C2-C9杂芳基”中，该烷基部分、该杂芳基部分或两者可任选地被取代。本公开所设想的取代基的组合优选为形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所使用，术语“稳定”是指化合物当经历允许其产生、检测并且在某些实施方案中，允许其回收、纯化和用于一个或多个本文所公开的目的的条件时大体上不改变。
“任选地被取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基可独立地为氘；卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，该基团可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，该基团可被Ro取代；-CH＝CHPh，该基团可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，该基团可被Ro取代；4-11元饱和或不饱和杂环烷基(例如4-8元饱和或不饱和杂环烷基(例如吡啶基))，该基团可另外任选地被取代(例如被甲基取代)；3-8元饱和或不饱和环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)2；-(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro；-C(NCN)NRo 2；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0- 4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NORo)NRo 2；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-P(O)(ORo)2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-OP(O)(ORo)Ro；-SiRo 3；-(C1-4直链或具支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或具支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定义被取代并且独立地为氢、-C1-6脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有以上定义，但两个独立存在的Ro与其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义被取代。
Ro(或由两个独立存在的Ro与其插入原子一起形成的环)上的适合单价取代基可独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或具支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未被取代或在前面加有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地被取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次独立出现时选自氢；C1-6脂肪族基团，该基团可如下文所定义被取代；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选地被取代”的基团的邻近可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2- 3O-，其中R*在每次独立出现时选自氢；C1-6脂肪族基团，该基团可如下文所定义被取代；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未被取代或在前面加有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地被取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括 或/>其中各/>独立地为氢；C1-6脂肪族基团，该基团可如下文所定义被取代；未被取代的-OPh；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有以上定义，但两个独立存在的/>与其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基团上的适合取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未被取代或在前面加有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O及＝S。
如本文所使用，术语“乙酰基”是指基团-C(O)CH3。
如本文所使用，术语“烷氧基”是指-O-C1-C20烷基，其中该烷氧基通过氧原子连接至化合物的其余部分。
如本文所使用，术语“烷基”是指含有1至20个(例如1至10个或1至6个)碳的饱和、直链或具支链单价烃基。在一些实施方案中，烷基是不具支链的(即，是线性的)；在一些实施方案中，烷基是具支链的。烷基是例如但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，以及新戊基。
如本文所使用，术语“亚烷基”表示由直链或具支链饱和烃通过移除两个氢原子得到的饱和二价烃基，并且其实例有亚甲基、亚乙基、亚异丙基等。术语“Cx-Cy亚烷基”表示具有在x与y个之间的碳的亚烷基。例示性x值是1、2、3、4、5和6，并且例示性y值是2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20(例如C1-C6、C1-C10、C2-C20、C2-C6、C2-C10或C2-C20亚烷基)。在一些实施方案中，亚烷基可另外被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
除非另外具体说明，否则如本文所使用，术语“烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的具有2至20个碳(例如2至6个或2至10个碳)的单价直链或具支链基团，并且其实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。烯基包括顺式和反式异构体两种。除非另外具体说明，否则如本文所使用，术语“亚烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的具有2至20个碳(例如2至6个或2至10个碳)的二价直链或具支链基团。
如本文所使用，术语“炔基”表示含有碳-碳三键的具有2至20个碳(例如2至4个、2至6个或2至10个碳)的单价直链或具支链基团，并且其实例是乙炔基和1-丙炔基。
如本文所使用，术语“炔基砜”表示包含结构的基团，其中R是本文所描述的任何化学上可行的取代基。
如本文所使用，术语“氨基”表示例如-NH2和-N(CH3)2。
如本文所使用，术语“氨基烷基”表示一个或多个碳原子被一个或多个氨基部分取代的烷基部分。
如本文所描述，术语“氨基酸”是指具有侧链、氨基和酸基(例如-CO2H或-SO3H)的分子，其中该氨基酸通过所述侧链、氨基或酸基(例如侧链)连接至母分子基团。如本文所使用，术语“氨基酸”在最广泛意义上是指可例如通过形成一个或多个肽键并入多肽链中的任何化合物或物质。在一些实施方案中，氨基酸具有通用结构H2N-C(H)(R)-COOH。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是合成氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”是指天然存在的肽中常见的二十种标准L-氨基酸中的任一种。例示性氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、任选地被取代的羟基正缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
如本文所使用，术语“芳基”表示由碳原子形成的单价单环、双环或多环系统，其中连接至侧接基团的环是芳香环。芳基的实例是苯基、萘基、菲基和蒽基。芳环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳环原子处连接至其侧接基团，并且除非另外具体说明，否则任何环原子均可任选地被取代。
如本文所使用，术语“C0”表示键。例如，术语-N(C(O)-(C0-C5亚烷基-H)-的一部分包括-N(C(O)-(C0亚烷基-H)-，它也表示为-N(C(O)-H)-。
如本文所使用，术语“碳环”和“碳环基”是指单价、任选地被取代的C3-C12单环、双环或三环结构，所述结构可以是桥接环、稠合环或螺环，其中所有环均由碳原子形成，并且至少一个环是非芳香环。碳环结构包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基的实例是环己基、环己烯基、环辛炔基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚基、二氢茚基、十氢萘基等。碳环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧接基团，并且除非另外具体说明，否则任何环原子均可任选地被取代。
如本文所使用，术语“羰基”表示C(O)基团，该基团也可表示为C＝O。
如本文所使用，术语“羧基”意思指-CO2H、(C＝O)(OH)、COOH或C(O)OH，或未质子化的对应物。
如本文所使用，术语“氰基”表示-CN基团。
如本文所使用，术语“环烷基”表示单价饱和环状烃基，除非另外具体说明，否则所述基团可以是具有三至八个环碳的桥接环、稠合环或螺环，并且其实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环庚基。
如本文所使用，术语“环烯基”表示单价、非芳香族饱和环状烃基，除非另外具体说明，否则所述基团可以是具有三至八个环碳并且含有一个或多个碳-碳双键的桥接环、稠合环或螺环。
如本文所使用，术语“非对映异构体”意思指不互为镜像并且彼此不可重叠的立体异构体。
如本文所使用，术语“对映异构体”意思指具有至少80％(即，至少90％的一种对映异构体和至多10％的另一种对映异构体)、优选至少90％并且更优选至少98％的光学纯度或对映异构体过量(如通过本领域中的标准方法确定)的本发明化合物的每一个别光学活性形式。
如本文所使用，术语“卤基乙酰基”是指至少一个氢被卤素置换的乙酰基。
如本文所使用，术语“卤烷基”表示一个或多个碳原子被一个或多个相同或不同的卤素部分取代的烷基部分。
如本文所使用，术语“卤素”表示选自溴、氯、碘或氟的卤素。
如本文所使用，术语“杂烷基”是指至少一个碳原子被杂原子(例如O、N或S原子)置换的如本文所定义的“烷基”。杂原子可出现在基团的中间或末端。
如本文所使用，术语“杂芳基”表示含有至少一个完全芳香环的单价、单环或多环结构：即，它在该单环或多环系统内含有4n+2个π电子，并且在该芳香环中含有至少一个选自N、O或S的杂原子。例示性未被取代的杂芳基具有1至12个(例如1至11个、1至10个、1至9个、2至12个、2至11个、2至10个或2至9个)碳。术语“杂芳基”包括任一上述杂芳香环与一个或多个芳环或碳环，例如苯基环或环己烷环稠合的双环、三环和四环基团。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基和4-氮杂吲哚基。杂芳基环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧接基团，并且除非另外具体说明，否则任何环原子可任选地被取代。在某一实施方案中，杂芳基被1、2、3或4个取代基取代。
如本文所使用，术语“杂环烷基”表示至少一个环是非芳香环，并且其中该非芳香环含有一个、两个、三个或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的单价、单环、双环或多环系统，所述环系统可以是桥接环、稠合环或螺环。5元环具有零至两个双键，并且6元环和7元环具有零至三个双键。例示性未被取代的杂环烷基具有1至12个(例如1至11个、1至10个、1至9个、2至12个、2至11个、2至10个或2至9个)碳。术语“杂环烷基”也表示具有桥接多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳或杂原子桥接单环的不相邻成员，例如奎宁环基。术语“杂环烷基”包括任一上述杂环与一个或多个芳香环、碳环、杂芳香环或杂环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环、吡啶环或吡咯烷环稠合的双环、三环及四环基团。杂环烷基的实例是吡咯烷基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、二氢吡咯并吡啶基和十氢萘啶基。杂环烷基环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧接基团，并且除非另外具体说明，否则任何环原子可任选地被取代。
如本文所使用，术语“羟基”表示-OH基团。
如本文所使用，术语“羟基烷基”表示一个或多个碳原子被一个或多个-OH部分取代的烷基部分。
如本文所使用，术语“异构体”意思指本发明的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、阻转异构体、对映异构体或非对映异构体。应认识到，本发明的化合物可具有一个或多个手性中心或双键，并且因此，以立体异构体形式，例如以双键异构体(即，E/Z几何异构体)或非对映异构体(例如对映异构体(即，(+)或(-))或顺/反异构体)形式存在。根据本发明，本文所描绘的化学结构并因此本发明的化合物涵盖所有相应立体异构体，即，立体异构纯(例如几何异构纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)形式以及对映异构体和立体异构体混合物，例如外消旋物。本发明化合物的对映异构体和立体异构体混合物典型地可通过众所周知的方法，例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物以手性盐络合物形式结晶或使化合物在手性溶剂中结晶而拆分成其组分对映异构体或立体异构体。对映异构体和立体异构体也可由立体异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂，通过众所周知的不对称合成方法获得。
如本文所使用，术语“立体异构体”是指一种化合物(例如本文所描述的任何式的化合物)可能具有所有可能的不同异构以及构形形式，特别是基础分子结构的所有可能的立体化学和构形异构形式、所有非对映异构体、对映异构体或构形异构体，包括阻转异构体。本发明的一些化合物可以呈不同互变异构形式存在，所有所述互变异构形式均包括在本发明的范围内。
如本文所使用，术语“磺酰基”表示-S(O)2-基团。
如本文所使用，术语“硫代羰基”是指-C(S)-基团。
本领域技术人员阅读本公开将理解，本文所描述的某些化合物可以呈多种形式中的任一种提供或利用，例如盐形式、受保护形式、前药形式、酯形式、异构形式(例如光学或结构异构体)、同位素形式等。在一些实施方案中，提到特定化合物可指该化合物的特定形式。在一些实施方案中，提到特定化合物可指呈任何形式的该化合物。在一些实施方案中，例如，一种化合物的单一立体异构体的制剂可被视为该化合物的不同形式而非该化合物的外消旋混合物；一种化合物的特定盐可被视为与该化合物的另一种盐不同的形式；含有双键的一种构形异构体((Z)或(E))的制剂可被视为与含有该双键的另一种构形异构体((E)或(Z))的制剂不同的形式；一个或多个原子的同位素不同于参考制剂中存在的同位素的制剂可被视为呈不同形式。
附图说明
图1A是展示作为本文所公开的Ras抑制剂的化合物A在使用雌性BALB/c裸小鼠的人胰腺癌HPAC KRASG12D/wt异种移植模型中的体内功效的图。本图显示小鼠异种移植模型的肿瘤体积(mm3)随植入后天数的变化。小鼠在施用测试物或媒剂之前随机分入各治疗组。化合物A是每隔一天一次通过经口管饲法施用。
图1B是展示在给药后监测72小时得到的作为本文所公开的Ras抑制剂的化合物A在来自BALB/c裸小鼠(6-8周龄，人非小细胞肺癌(NSCLC)NCI-H441 KRASG12V/wt异种移植模型)的血液和肿瘤样品中的剂量依赖性暴露情况的图。药物动力学是基于在经口管饲10、25或50mg/kg单次剂量的化合物A后直至72小时肿瘤或血液中化合物A的总浓度(nM)进行分析。在每个时间点，自n＝3只动物获取肿瘤或血液样品。
图1C是显示在用单次剂量的作为本文所公开的Ras抑制剂的化合物A治疗的未治疗动物中的PK(10mg/kg，po)和PD(相对于对照的肿瘤DUSP％，10和25mg/kg，po)的图。
图1D是展示作为本文所公开的Ras抑制剂的化合物A在具有杂合KRASG12V的NCI-H441 CDX模型中的体内功效的图。NCI-H441细胞是以50％ Matrigel植入。动物随机分组并在平均肿瘤体积达到约155mm3时起始治疗。对动物给予10或25mg/kg po qd化合物A或对照，持续32天。所有剂量水平均耐受。n＝10只/组。***p<0.0001，通过单因子ANOVA确定。
图1E显示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在具有杂合KRASG12V的NCI-H441 CDX模型中的研究结束时反应。NCI-H441研究结束时肿瘤以相较于治疗起始时体积的肿瘤体积变化百分比标绘。R(消退)＝消退数>初始的10％。CR(完全反应)＝消退数>初始的80％。每只动物以独立条柱表示。
图1F显示用作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A治疗的动物(在具有杂合KRASG12V的NCI-H441 CDX模型中)的体重变化百分比。一周两次通过测径器测量法来测量NCI-H441细胞源性异种移植物。体重变化以占动物初始体重的百分比标绘。
图2A是展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在使用雌性BALB/c裸小鼠的具有杂合KRASG12V的人胰腺Capan-2CDX异种移植模型中的体内功效的图。本图显示在小鼠异种移植模型中肿瘤体积(mm3)随植入后天数的变化。Capan-2细胞是以50％Matrigel植入。将动物随机分组并在平均肿瘤体积达到约166mm3时起始治疗。对动物给予10mg/kgpo qd或25mg/kg po q2d的化合物A或对照，持续28天。所有剂量水平均为耐受的。n＝8只/组。**p＝0.01，***p<0.0001，通过单因子ANOVA确定。
图2B显示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在具有杂合KRASG12V的人胰腺Capan-2 CDX异种移植模型中的研究结束时反应。Capan-2研究结束时肿瘤以相较于治疗起始时体积的肿瘤体积变化百分比标绘。R(消退)＝消退数>初始的10％。每只动物以独立条柱表示。
图2C显示在具有杂合KRASG12V的人胰腺Capan-2 CDX异种移植模型中用作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A治疗的动物的体重变化百分比。一周两次通过测径器测量法来测量Capan-2细胞源性异种移植物。体重变化以占动物初始体重的百分比标绘。
图2D是展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在使用雌性BALB/c裸小鼠的人结肠直肠SW403 KRASG12V/wt异种移植模型中的体内功效的图。本图显示小鼠异种移植模型的肿瘤体积(mm3)随植入后天数的变化。SW403细胞是以50％ Matrigel植入。将动物随机分组并在平均肿瘤体积达到约171mm3时起始治疗。对动物给予25mg/kg po qd或50mg/kg po q2d化合物A或对照，持续28天。所有剂量水平均为耐受的。n＝8只/组。***p<0.0001，通过单因子ANOVA确定。
图2E显示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在人结肠直肠SW403KRASG12V/wt异种移植模型中的研究结束时反应。SW403研究结束时肿瘤以相较于治疗起始时体积的肿瘤体积变化百分比标绘。R(消退)＝消退数>初始的10％。CR(完全反应)＝消退数>初始的80％。每只动物以独立条柱表示。
图2F显示在人结肠直肠SW403 KRASG12V/wt异种移植模型中用作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A治疗的动物的体重变化百分比。一周两次通过测径器测量法来测量SW403细胞源性异种移植物。体重变化以占动物初始体重的百分比标绘。
图3A展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在多种RAS驱动的癌症细胞系中的体内功效。每个图显示细胞增殖(相对于对照的％)随log M[化合物A]的变化。关于暴露于化合物A达120小时的Capan-1(KRASG12V)、NCI-H358(KRASG12C)、AsPC-1(KRASG12D)、HCT116(KRASG13D)、SK-MEL-30(NRASQ61K)、NCI-H1975(EGFRT790M/L858R)及A375(BRAFV600E)细胞的体外细胞增殖抑制的效力。
图3B展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物B在多种RAS驱动的癌症细胞系中的体外功效。每个图显示细胞增殖(相对于对照的％)随log M[化合物B]的变化。关于暴露于化合物B达120小时的Capan-1(KRASG12V)、NCI-H358(KRASG12C)、AsPC-1(KRASG12D)、HCT116(KRASG13D)、SK-MEL-30(NRASQ61K)、NCI-H1975(EGFRT790M/L858R)及A375(BRAFV600E)细胞的体外细胞增殖抑制的效力。
图3C展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物C在多种RAS驱动的癌症细胞系中的体外功效。每个图显示细胞增殖(相对于对照的％)随log M[化合物C]的变化。关于暴露于化合物C达120小时的Capan-1(KRASG12V)、NCI-H358(KRASG12C)、AsPC-1(KRASG12D)及A375(BRAFV600E)细胞的体外细胞增殖抑制的效力。
图4A展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A(25mg/kg po qd)在使用雌性BALB/c裸小鼠的人胰腺癌HPAC KRASG12D/wt异种移植模型中的体内功效。本图显示小鼠异种移植模型的肿瘤体积(mm3)随植入后天数的变化。HPAC细胞是以50％Matrigel植入。将动物随机分组并在平均肿瘤体积达到约142mm3时起始治疗。对动物给予25mg/kg po qd的化合物A或对照，持续28天。剂量水平是耐受的。n＝9-10只/组。***p<0.0001，通过单因子ANOVA确定。
图4B显示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在人胰腺癌HPAC KRASG12D /wt异种移植模型中的研究结束时反应。HPAC研究结束时肿瘤是以相较于治疗起始时体积的肿瘤体积变化百分比标绘。CR(完全反应)＝消退数>初始的80％。每只动物以独立条柱表示。
图4C显示在人胰腺癌HPAC KRASG12D/wt异种移植模型中用作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A治疗的动物的体重变化百分比。一周两次通过测径器测量法来测量HPAC细胞源性异种移植物。体重变化以占动物初始体重的百分比标绘。
图4D展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在使用雌性BALB/c裸小鼠的人结肠直肠GP2d KRASG12D/wt异种移植模型中的体内功效。本图显示小鼠异种移植模型的肿瘤体积(mm3)随植入后天数的变化。GP2d细胞是以50％ Matrigel植入。将动物随机分组并在平均肿瘤体积达到约154mm3时起始治疗。对动物给予25mg/kg po qd的化合物A或对照，持续28天。剂量水平是耐受的。n＝10只/组。***p<0.0001，通过单因子ANOVA确定。
图4E显示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在人结肠直肠GP2dKRASG12D/wt异种移植模型中的研究结束时反应。GP2d研究结束时肿瘤以相较于治疗起始时体积的肿瘤体积变化百分比标绘。每只动物以独立条柱表示。
图4F显示在人结肠直肠GP2d KRASG12D/wt异种移植模型中用作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A治疗的动物的体重变化百分比。一周两次通过测径器测量法来测量GP2d细胞源性异种移植物。体重变化以占动物初始体重的百分比标绘。
图5A展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在体外下调NCI-H358KRASG12C细胞中的免疫检查点蛋白方面的体外功效。图5A显示通过流式细胞术测量的在干扰素γ(IFNγ)存在下用化合物A处理48小时后H358细胞上PD-L1、PVR和CD73的细胞表面表达量。每个图显示平均荧光强度((MFI)，对于每一对应免疫检查点蛋白)随log M[化合物A]的变化。
图5B展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在体外下调SW900KRASG12C细胞中的免疫检查点蛋白方面的体外功效。图5B显示通过流式细胞术测量的在干扰素γ(IFNγ)存在下用化合物A处理48小时后SW900细胞上PD-L1、PVR和CD73的细胞表面表达量。每个图显示平均荧光强度((MFI)，对于每一对应免疫检查点蛋白)随log M[化合物A]的变化。
图5C展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在体外下调Capan-2KRASG12C细胞中的免疫检查点蛋白方面的体外功效。图5C显示通过流式细胞术测量的在干扰素γ(IFNγ)存在下用化合物A处理48小时后Capan-2细胞上PD-L1、PVR和CD73的细胞表面表达量。每个图显示平均荧光强度((MFI)，对于每一对应免疫检查点蛋白)随log M[化合物A]的变化。
图6A-6B展示，作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A针对在KRASG12C(OFF)抗性中所观察到的RAS致癌基因转换突变具有活性。图6A是表示在不同RAS抑制剂存在下有关各种KRAS突变的细胞RAS/RAF破坏测定的结果的热图。图6B显示与该热图每个彩色条柱相关的IC50值。
图7A-7D展示，作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在体内驱动同基因KRASG12C肿瘤模型的肿瘤消退并且与抗PD-1协同作用。在用以下治疗的各个小鼠中eCT26(CRC,KRASG12C/G12C ABCB1-/-)I20肿瘤生长情况：媒剂和同型(图7A)；抗PD-1(图7B)；化合物A(图7C)；以及化合物A+抗PD-1(图7D)。
图8展示，在eCT26(CRC,KRASG12C/G12C ABCB1-/-)I20模型中，作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A与抗PD-1的组合在体内是良好耐受的。体重变化是以占动物初始体重的百分比标绘。
图9A、9B和9C展示，作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在体内调节免疫肿瘤微环境以有利于抗肿瘤免疫。对用媒剂或25mg/kg qd化合物A治疗4天的eCT26(CRC,KRASG12C/G12C ABCB1-/-)I20肿瘤执行流式细胞测量免疫表型分析。符号表示个别肿瘤。平均初始肿瘤体积在媒剂组中为约188mm3并且在化合物A治疗组中为约586mm3。单药化合物A引起CD8+T细胞增加(图9A)。化合物A也使M2巨噬细胞(图9B)和单核细胞MDSC(图9C)减少。数据是平均值+/-SD；*p<0.05，**p<0.01，通过双侧司徒顿氏t检验(two-sided Student’s t-test)确定。
图10A和10B展示，作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A在人NSCLC(图10A)或PDAC(图10B)的KRASG12X肿瘤模型中展现显著的体内抗肿瘤活性。
图11展示，作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A延长各异种移植模型的肿瘤倍增时间。p<0.0001，通过对数秩检验(对照相对于治疗组)确定。KRASG12X：n＝154；其它RAS和RAS路径突变：n＝86；所有RAS路径MUT包括两组：n＝240。进展定义为在28天内相对于基线的肿瘤倍增。
图12A、12B和12C展示，通过平均肿瘤体积(图12A)、体重变化百分比(图12B)和肿瘤体积变化百分比(图12C)所测量，作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A、B和D在体内驱动KRASG12V肿瘤的消退。n＝6只/组。***p<0.001。通过体重所评定，所有治疗均良好耐受。
图13A和13B显示PD(图13A)和PK(图13B)结果，展示作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A、B和D在体内强烈且持久地抑制RAS路径信号传导。单剂量实验；所有剂量均良好耐受。
具体实施方式
化合物
本文提供Ras抑制剂。这些Ras抑制剂靶向，即选择性结合至或抑制Ras(ON)(例如相对于Ras的结合GDP的无活性状态具有选择性)。如本文所使用，术语“RAS(ON)抑制剂”是指靶向，即选择性结合至或抑制RAS的结合GTP的活性状态(例如相对于RAS的结合GDP的无活性状态具有选择性)的抑制剂。抑制RAS的结合GTP的活性状态包括例如抑制来自RAS的结合GTP的活性状态的致癌信号传导。在一些实施方案中，RAS(ON)抑制剂是选择性结合至并抑制RAS的结合GTP的活性状态的抑制剂。在某些实施方案中，RAS(ON)抑制剂也可结合至或抑制RAS的结合GDP的无活性状态(例如其亲和力或抑制常数低于RAS的结合GTP的活性状态)。在一些实施方案中，RAS(ON)抑制剂的分子量在800与1100Da之间，包括端点在内。因此，例如，术语“KRAS(ON)抑制剂”是指结合至处于结合GTP的“ON”位置的KRAS的任何抑制剂。“KRASG12C(ON)抑制剂”是选择性结合至或靶向KRAS的G12C突变形式的KRAS抑制剂。RAS(ON)抑制剂的非限制性实例提供于WO 2021091982、WO 2021091967、WO 2021091956和WO2020132597中，其中有一些是KRASG12C(ON)抑制剂。
如本文所使用，术语“RAS(OFF)抑制剂”是指靶向，即选择性结合至或抑制RAS的结合GDP的无活性状态(例如相对于RAS的结合GTP的活性状态具有选择性)的抑制剂。抑制RAS的结合GDP的无活性状态包括例如通过抑制GDP交换为GTP，由此抑制RAS呈现活性构象来钳合无活性状态。在某些实施方案中，RAS(OFF)抑制剂也可结合至或抑制RAS的结合GTP的活性状态(例如其亲和力或抑制常数低于RAS的结合GDP的无活性状态)。在一些实施方案中，RAS(OFF)抑制剂的分子量低于700Da。在一些实施方案中，RAS(OFF)抑制剂的分子量低于700Da。因此，例如，术语“KRAS(OFF)抑制剂”是指结合至处于经结合GDP的“OFF”位置的KRAS的任何抑制剂。“KRASG12C(OFF)抑制剂”是选择性结合至或靶向KRAS的G12C突变形式的KRAS抑制剂。KRASG12C(OFF)抑制剂是本领域中已知的，并且非限制性实例包括阿达格拉西布(adagrasib)和索托拉西布(sotorasib)。额外KRAS(OFF)抑制剂提供于本文中。
术语“抑制剂”意思指防止生物分子(例如蛋白质)完成或起始反应的化合物或剂(例如肽、抗体)。抑制剂可通过竞争性、反竞争性或非竞争性手段抑制反应。
本文所描述的方法需要在合成配体与两种细胞内蛋白质之间形成高亲和力三组分复合物，这两种细胞内蛋白在正常生理条件下不会相互作用：所关注的靶标蛋白(例如Ras)，以及在细胞中广泛表达的细胞质伴侣蛋白(呈递蛋白)(例如亲环蛋白A)。更具体点说，在一些实施方案中，本文所描述的Ras抑制剂通过驱动在Ras蛋白与广泛表达的细胞质伴侣蛋白亲环蛋白A(CYPA)之间形成高亲和力三重复合物而在Ras中诱导新结合口袋。不受理论束缚，本发明人相信，本发明化合物以及其形成的复合物对Ras发挥抑制作用的一种方式是在空间上阻塞Ras与传播致癌信号所需的下游效应分子如RAF之间的相互作用位点。
不受理论束缚，本发明人假定，本发明化合物与Ras和伴侣蛋白(例如亲环蛋白A)的非共价相互作用可促成对Ras活性的抑制。例如，范德华(van der Waals)相互作用、疏水相互作用、亲水相互作用和氢键相互作用，以及其组合可促成本发明化合物形成复合物并充当Ras抑制剂的能力。因此，本发明化合物可抑制多种Ras蛋白(例如野生型Ras或Rasamp，或K-Ras、N-Ras、H-Ras及其在12位、13位和61位突变的突变体，例如G12C、G12D、G12V、G12S、G13C、G13D和Q61L，及本文所描述的其它突变体，以和Ras蛋白质的组合)。
因此，本文提供一种具有式Ia结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中A是任选地被取代的3至6元亚环烷基、任选地被取代的3至6元亚杂环烷基、任选地被取代的6元亚芳基、任选地被取代的5至6元亚杂芳基、任选地被取代的C2-C4亚烷基或任选地被取代的C2-C4亚烯基；
Y是
W是氢、C1-C4烷基、任选地被取代的C1-C3杂烷基、任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
X1和X4各自独立地为CH2或NH；
R1是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至15元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
R2是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基；并且R10是氢、羟基、任选地被取代的C1-C3烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Ia-2的结构：
其中A是任选地被取代的3至6元亚环烷基、任选地被取代的3至6元亚杂环烷基、任选地被取代的6元亚芳基或任选地被取代的5至6元亚杂芳基；
Y是
W是氢、C1-C4烷基、任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
R1是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基；并且
R10是氢或任选地被取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R10是氢。
在一些实施方案中，R1是任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶。
在一些实施方案中，A是任选地被取代的噻唑、任选地被取代的三唑、任选地被取代的吗啉代、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的苯基。在一些实施方案中，A是任选地被取代的噻唑、任选地被取代的三唑、任选地被取代的吗啉代或苯基。在一些实施方案中，A不是任选地被取代的苯基或苯并咪唑。在一些实施方案中，A不是羟基苯基。
在一些实施方案中，Y是-NHC(O)-或-NHC(O)NH-。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa的结构：
其中a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa-2的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是H。在一些实施方案中，X3是N，m是1并且R11是H。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa-6的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa-7的结构：
在一些实施方案(例如具有式IIa-6或IIa-7中的任一个的实施方案)中，R6是甲基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIa-8或式IIa-9的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa的结构：
其中a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa-2的结构：
/>
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，X3是N，m是1并且R11是H。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa-6的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa-7的结构：
在一些实施方案(例如具有式IIIa-6或IIIa-7中的任一个的实施方案)中，R6是甲基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIIa-8或式IIIa-9的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa-2的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa-5的结构：
/>
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，X3是N，m是1，并且R11是H。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa-6的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa-7的结构：
在一些实施方案(例如具有式IVa-6或IVa-7中的任一个的实施方案)中，R6是甲基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IVa-8或式IVa-9的结构：
在一些实施方案(例如具有式IVa、IVa-1、IVa-2、IVa-3、IVa-4、IVa-5、IVa-6、IVa-7、IVa-8或IVa-9中的任一个的实施方案)中，R9是甲基。
在一些实施方案中，Y是-NHS(O)2-或-NHS(O)2NH-。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Va的结构：
其中a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Va-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Va-2的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Va-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Va-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Va-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，X3是N，m是1，并且R11是H。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIa的结构：
其中a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIa-2的结构：
/>
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIa-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，X3是N，m是1，并且R11是H。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIa-2的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIa-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，X3是N，m是1，并且R11是H。
在一些实施方案(例如具有式VIIa、VIIa-1、VIIa-2、VIIa-3、VIIa-4或VIIa-5中的任一个的实施方案)中，R9是甲基。
在一些实施方案中，Y是-NHS(O)-或-NHS(O)NH-。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIIa的结构：
其中a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIIa-2的结构：
/>
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIIa-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式VIIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，X3是N，m是1，并且R11是H。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IXa的结构：
其中a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IXa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IXa-2的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IXa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IXa-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IXa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，X3是N，m是1，并且R11是H。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Xa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Xa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Xa-2的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Xa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基(例如任选地被取代的3至6元杂环烷基)、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Xa-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式Xa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，X3是N，m是1，并且R11是H。
在一些实施方案(例如具有式Xa、Xa-1、Xa-2、Xa-3、Xa-4或Xa-5中的任一个的实施方案)中，R9是甲基。
在本文所述任何方面的一些实施方案中，a是0。在上述任一者的一些实施方案中，a是0。
在本文所述任何方面的一些实施方案中，R2是任选地被取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2选自-CH2CH3或-CH2CF3。
在本文所述任何方面的一些实施方案中，W是C1-C4烷基。在一些实施方案中，W是：
在本文所述任何方面的一些实施方案中，W是任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环己基、任选地被取代的哌啶、任选地被取代的哌嗪、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的苯基。
在本文所述任何方面的一些实施方案中，W是任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
在本文所述任何方面的一些实施方案中，W是任选地被取代的3至10元杂环烷基。在一些实施方案中，W选自以下或其立体异构体：
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在一些实施方案中，W选自以下或其立体异构体：
在本文所述任何方面的一些实施方案中，W是任选地被取代的3至10元环烷基。在一些实施方案中，W选自以下或其立体异构体：
/>
在一些实施方案中，W选自以下或其立体异构体：
在本文所述任何方面的一些实施方案中，W是任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，W选自以下或其立体异构体：
在本文所述任何方面的一些实施方案中，W是任选地被取代的6至10元芳基。在一些实施方案中，W是任选地被取代的苯基。
在本文所述任何方面的一些实施方案中，W是任选地被取代的C1-C3杂烷基。在一些实施方案中，W选自以下或其立体异构体：
在一些实施方案中，本发明的化合物选自表1a或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物选自表1a或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
表1a：某些本发明化合物
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应注意，一些化合物中的键以平直线或楔形线显示。在一些情况下，立体异构体的相对立体化学已确定；在一些情况下，绝对立体化学已确定。上表化合物的所有立体异构体均涵盖在本发明中。在特定实施方案中，涵盖上表化合物的阻转异构体。以括号显示的任何化合物指示该化合物是非对映异构体，并且此类非对映异构体的绝对立体化学可能未知。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自表1b的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物选自表1b的化合物或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
表1b：某些本发明化合物
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应注意，一些化合物中的键以平直线或楔形线显示。在一些情况下，立体异构体的相对立体化学已确定；在一些情况下，绝对立体化学已确定。上表化合物的所有立体异构体均涵盖在本发明中。在特定实施方案中，涵盖上表化合物的阻转异构体。以括号显示的任何化合物指示该化合物是非对映异构体，并且此类非对映异构体的绝对立体化学可能未知。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自表2的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物选自表2的化合物或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
在一些实施方案中，本发明的化合物不是选自表2的化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物不是选自表2的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物不是选自表2的化合物或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
表2：某些化合物
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在一些实施方案中，本发明的化合物选自表3的化合物(例如C1-C20或C1-C21)或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物选自表3的化合物(例如C1-C20或C1-C21)或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
在一些实施方案中，本发明的化合物不是选自表3的化合物(例如C1-C20或C1-C21)。在一些实施方案中，本发明的化合物不是选自表3的化合物(例如C1-C20或C1-C21)或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物不是选自表3的化合物(例如C1-C20或C1-C21)或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
表3：某些化合物
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在一些实施方案中，相较于本领域中已知的化合物，本发明的化合物具有改善的口服生物利用率(％F)。测量口服生物利用率的方法是本领域中已知的，并且一种此类方法提供于下：
口服生物利用率可在BALB/c小鼠中确定。在静脉内(IV)推注和经口管饲(PO)施用测试化合物之后，在指定时间点将约30μL全血样品收集至含有K2EDTA的管中。将血液样品在4℃下以4600rpm离心约5分钟并将血浆样品在-80℃下储存以待生物分析。通过蛋白质沉淀提取蛋白质样品并通过串联质谱法(LC MS/MS)，在例如API5500系统上，使用电喷雾正离子电离进行分析。
所有PK参数均可利用非房室分析，使用WinNonlin，由血浆浓度随时间变化的数据得到。生物利用率(F％，也表示为％F)是使用以下公式估算：
AUCinf,PO是在自时间零至PO施用后无限时间内的血浆浓度曲线下面积
AUCinf,IV是在自时间零至IV施用后无限时间内的血浆浓度曲线下面积
DoseIV是IV施用的总剂量
DosePO是PO施用的总剂量
一般而言，优选F％(或％F)值超过30％，其中更优选超过50％的值。
在一些实施方案中，相对于其它Ras突变体或野生型，本发明的化合物相较于本领域中已知的化合物对一种或多种特定Ras突变体具有选择性。测量此类选择性的方法是本领域中已知的，例如Ras-Raf结合测定，该测定是以下实施例中所提供的方案。因此，在一些实施方案中，相对于其它Ras突变体或相对于对野生型，本发明的化合物对KRASG12C具有选择性。在一些实施方案中，相对于其它Ras突变体或相对于野生型，本发明的化合物对KRASG12D具有选择性。在一些实施方案中，相对于其它Ras突变体或相对于野生型，本发明的化合物对KRASG12V具有选择性。在一些实施方案中，相对于其它Ras突变体或相对于野生型，本发明的化合物对KRASG12D具有选择性。在一些实施方案中，相对于其它Ras突变体或相对于野生型，本发明的化合物对NRASQ61K具有选择性。在一些实施方案中，相对于其它Ras突变体及野生型，本发明的化合物对KRASG12D和KRASG12V具有选择性。本发明的化合物也可对本文所公开的其它RAS突变体或其组合展现较高选择性。在一些实施方案中，本发明的化合物在上述Ras-Raf结合测定中对本文所描述的一种或多种Ras突变体展现小于30nm的IC50值。
在一些实施方案中，相较于本领域中已知的化合物，本发明的化合物对一种或多种特定Ras突变体的效力高于对其它Ras突变体或野生型的效力。测量此类效力的方法是本领域中已知的，例如pERK测定，该测定是以下实施例中所提供的方案。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物对KRASG12D展现的效力高于本领域中已知的化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物对KRASG12V展现的效力高于本领域中已知的化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物对KRASG12C展现的效力高于本领域中已知的化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物对KRASG12D和KRASG12V展现的效力高于本领域中已知的化合物。本发明的化合物也可对本文所公开的其它RAS突变体或其组合展现较高效力。
在一些实施方案中，相较于本领域中已知的化合物，本发明的化合物针对一种或多种特定Ras突变体相对于针对其它Ras突变体或野生型对细胞活力展现较高的有害作用。测量细胞活力的方法是本领域中已知的，例如细胞活力测定，该测定是以下实施例中所提供的方案。因此，在一些实施方案中，相较于本领域中已知的化合物，本发明的化合物针对KRASG12D展现细胞活力的较大降低。在一些实施方案中，相较于本领域中已知的化合物，本发明的化合物针对KRASG12V展现细胞活力的较大降低。在一些实施方案中，相较于本领域中已知的化合物，本发明的化合物针对KRASG12C展现细胞活力的较大降低。在一些实施方案中，相较于本领域中已知的化合物，本发明的化合物针对KRASG12D和KRASG12V展现细胞活力的较大降低。本发明的化合物也可针对本文所公开的其它RAS突变体或其组合展现细胞活力的较大降低。
在一些实施方案中，相对于本领域中已知的化合物，本发明的化合物可展现较高的代谢稳定性、渗透性或溶解性，或其组合。用于测量此类特性的方法是本领域中已知的。在一些实施方案中，相较于本领域中已知的化合物，本发明的化合物可展现以下特性中的任一种或其组合的改善：选择性、效力、细胞活力、代谢稳定性、渗透性或溶解性。
在一些实施方案中，本发明的化合物是或用作前药，例如用于施用给细胞或有需要的受试者。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
还提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐。所述癌症可例如是胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓发育不良综合征或鳞状细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症包含Ras突变，例如K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-RasG12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D、K-Ras Q61H、K-Ras Q61R、K-Ras Q61K或K-RasQ61L，或其组合。在一些实施方案中，癌症包含Ras突变，例如N-Ras G12D、N-Ras Q61R、N-Ras Q61K、N-Ras Q61L、N-Ras Q61H或N-Ras Q61P，或其组合。其它Ras突变在本文中也有描述。
另外提供一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐。
另外提供一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，该方法包括使该细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。例如，Ras蛋白是K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D、K-Ras Q61H、K-Ras Q61R、K-Ras Q61K或K-Ras Q61L。Ras蛋白可以是例如N-Ras G12D、N-Ras Q61R、N-Ras Q61K、N-Ras Q61L、N-RasQ61H或N-Ras Q61P。其它Ras蛋白在本文中也有描述。所述细胞可以是癌细胞，例如胰腺癌细胞、结肠直肠癌细胞、肺癌(例如非小细胞肺癌细胞)、急性骨髓性白血病细胞、多发性骨髓瘤细胞、甲状腺腺癌细胞、骨髓发育不良综合征细胞、骨髓瘤细胞或鳞状细胞肺癌细胞。其它癌症类型在本文中也有描述。所述细胞可以是体内或体外的。
对于本发明的化合物而言，一种立体异构体展现的抑制作用可优于另一种立体异构体。例如，一种阻转异构体可展现抑制作用，而另一种阻转异构体可展现极低或不展现抑制作用。
在一些实施方案中，本文所描述的方法或用途另外包括施用额外抗癌疗法。在一些实施方案中，所述额外抗癌疗法是HER2抑制剂、EGFR抑制剂、第二Ras抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂或其组合。在一些实施方案中，所述额外抗癌疗法是SHP2抑制剂。其它额外抗癌疗法在本文中也有描述。
合成方法
本文所描述的化合物可由市售起始物质制备或使用已知的有机、无机或酶法合成。
本发明的化合物可通过熟习有机合成的技术人员众所周知的多种方式制备。例如，本发明的化合物可使用以下方案中所描述的方法，以及合成有机化学技术中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的关于所述方法的修改来合成。所述方法包括但不限于以下方案中所描述的方法。
方案1.大环酯的一般合成方法
方案1中概述了大环酯的一般合成方法。适当取代的吲哚基硼酸酯(1)可以用受保护的3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇和适当取代的硼酸为起始物质，分四个步骤制备，包括钯介导的偶合、烷基化、去保护和钯介导的硼基化反应。
氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(3)可通过使(S)-2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸(2)与(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯偶合来制备。
最终大环酯可通过以下来制备：氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(3)与适当取代的吲哚基硼酸酯(1)在Pd催化剂存在下偶合，随后进行水解和大环内酯化步骤以产生受适当保护的大环中间体(5)。进行去保护并与适当取代的羧酸(或其它偶合搭配物)偶合可产生大环产物。可能需要额外去保护或官能化步骤来制备最终化合物6。
另外，对于方案1，噻唑可用替代性任选地被取代的5至6元亚杂芳基或任选地被取代的3至6元亚环烷基、任选地被取代的3至6元亚杂环烷基(例如吗啉代)或任选地被取代的6元亚芳基(例如苯基)置换。
方案2.大环酯的替代性一般合成方法
替代地，可如方案2中所描述来制备大环酯。被适当取代和保护的吲哚基硼酸酯(7)在Pd催化剂存在下与(S)-2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸偶合，随后进行碘化、去保护和酯水解。随后与(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯偶合，接着进行水解和大环内酯化可产生碘中间体(11)。随后进行钯介导的硼基化并在Pd催化剂存在下与适当取代的碘芳基或碘杂芳基中间体偶合可得到适当保护的大环中间体。进行烷基化、去保护并与适当取代的羧酸(或其它偶合搭配物)偶合产生大环产物。可能需要额外去保护或官能化步骤来制备最终化合物6。
另外，对于方案2，噻唑可被替代性任选地被取代的5至6元亚杂芳基或任选地被取代的3至6元亚环烷基、任选地被取代的3至6元亚杂环烷基(例如吗啉代)或任选地被取代的6元亚芳基(例如苯基)置换。
本文表1a或表1b的化合物是使用本文所公开的方法制备或使用本文所描述的方法结合本领域技术人员的知识来制备。
药物组合物和使用方法
药物组合物和施用方法
本发明所涉及的化合物是Ras抑制剂，并且可用于治疗癌症。因此，本发明的一个实施方案提供含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，以及使用本发明化合物制备此类组合物的方法。
如本文所使用，术语“药物组合物”是指与药学上可接受的赋形剂一起配制的化合物，例如本发明化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是以适于在治疗方案中施用的单位剂量的量存在于药物组合物中，所述化合物当施用给相关群体时显示出统计显著的实现预定治疗效果的可能性。在一些实施方案中，药物组合物可特定地配制成以固体或液体形式施用，包括适于以下方式施用者：口服施用，例如药水(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如旨在经颊、舌下及全身吸收者)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、供施用于舌部的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，如例如无菌溶液或悬浮液，或持续释放配制物；表面施用，例如施用于皮肤、肺或口腔的乳霜、软膏剂或控制释放贴片或喷雾剂；阴道内或直肠内施用，例如子宫托、乳霜或泡沫剂；舌下施用；经眼施用；经皮施用；或经鼻、肺施用和施用至其它粘膜表面。
如本文所使用，“药学上可接受的赋形剂”是指在受试者体内无毒且无发炎性的任何无活性成分(例如能够将活性化合物悬浮或溶解的媒剂)。典型赋形剂包括例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(色素)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、调味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合用水。赋形剂包括但不限于：任选地被取代的丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、任选地被取代的羟丙基纤维素、任选地被取代的羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米淀粉)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C及木糖醇。本领域技术人员众所周知可用作赋形剂的多种试剂和材料。参见例如Ansel等人,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。在一些实施方案中，组合物包括至少两种不同的药学上可接受的赋形剂。
除非清楚地作相反陈述，否则本文所描述的化合物，无论是否为清楚地陈述的，均可以盐形式，例如以药学上可接受的盐形式提供或使用。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人体组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理效益/风险比相称的本文所描述的化合物的盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.PharmaceuticalSciences 66:1-19,1977及Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl及C.G.Wermuth编辑),Wiley-VCH,2008中。所述盐可在本文所描述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱性基团与适合有机酸反应来分离。
本发明的化合物可具有可离子化基团，由此能够制备成药学上可接受的盐形式。所述盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或在本发明的化合物呈酸形式的情况下，所述盐可由无机碱或有机碱制备。在一些实施方案中，所述化合物被制备为药学上可接受的盐形式或以药学上可接受的盐形式使用，所述药学上可接受的盐形式是作为药学上可接受的酸或碱的加成产物制备。适合药学上可接受的酸和碱是本领域中众所周知的，例如盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，用于形成酸加成盐；以及氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等，用于形成碱盐。用于制备适当盐的方法是本领域中公认的。
代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-任选地被取代的羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及类似盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及类似盐，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
如本文所使用，术语“受试者”是指动物王国的任何成员。在一些实施方案中，“受试者”是指处于任何发育阶段的人。在一些实施方案中，“受试者”是指人类患者。在一些实施方案中，“受试者”是指非人类动物。在一些实施方案中，非人类动物是哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、猫、绵羊、牛、灵长类动物或猪)。在一些实施方案中，受试者包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼或虫类。在一些实施方案中，受试者可以是转基因动物、基因工程改造过的动物或克隆。
如本文所使用，术语“剂型”是指供施用给受试者的化合物(例如本发明的化合物)的物理离散单元。每个单元含有预定量的化合物。在一些实施方案中，所述量是适于根据剂量方案施用的单位剂量的量(或其整体部分)，该量当施用给相关群体(即，根据治疗剂量方案)时确定与所希望或有益的结果相关。本领域技术人员应理解，施用给特定受试者的治疗组合物或化合物的总量是由一位或多位主治医师决定，并且可涉及施用多种剂型。如本文所使用，术语“剂量方案”是指个别地施用给受试者的一组单位剂量(典型地超过一个单位剂量)，所述单位剂量典型地间隔一定时间段。在一些实施方案中，给定治疗化合物(例如本发明的化合物)具有推荐的剂量方案，该方案可涉及一次或多次剂量。在一些实施方案中，剂量方案包含多次剂量，所述剂量各自彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，剂量方案包含多次剂量以及分开个别剂量的至少两个不同时间段。在一些实施方案中，剂量方案内的所有剂量均为相同单位剂量的量。在一些实施方案中，剂量方案内的不同剂量是不同量。在一些实施方案中，剂量方案包含呈第一剂量的量的第一次剂量，随后为呈不同于该第一剂量的量的第二剂量的量的一次或多次额外剂量。在一些实施方案中，剂量方案包含呈第一剂量的量的第一次剂量，随后为呈与该第一剂量的量相同的第二剂量的量的一次或多次额外剂量。在一些实施方案中，剂量方案当施用相关群体(即，是治疗性剂量方案)时，与所希望或有益结果相关。
“治疗方案”是指在相关群体中的施用与期望或有益治疗结果相关的剂量方案。
术语“治疗”(“treatment/treat/treating”)在其最广泛意义上是指部分或完全缓解、改善、减轻、抑制特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状、特征或成因；延迟其发作；降低其严重程度；或减少其发生的物质(例如本发明的化合物)的任何施用。在一些实施方案中，此类治疗可施用给未展现相关疾病、病症或疾患的体征的受试者或仅展现该疾病、病症或疾患的早期体征的受试者。替代地或另外地，在一些实施方案中，治疗可施用给展现相关疾病、病症或疾患的一种或多种确定的体征的受试者。在一些实施方案中，治疗可用于被诊断为罹患相关疾病、病症或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可用于已知具有一个或多个在统计上与发展相关疾病、病症或疾患的风险增加相关的易感因素的受试者。
术语“治疗有效量”意谓当根据治疗性剂量方案施用给罹患或易患疾病、病症或疾患的群体时足以治疗该疾病、病症或疾患的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低该疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发生率或严重程度或延迟其发作的量。本领域技术人员应理解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现所需的成功治疗。事实上，治疗有效量可以是当施用给需要所述治疗的患者时在相当大量受试者中提供特定所希望的药理学反应的量。特别需要了解的是，特定受试者实际上可以是“治疗有效量”“难治”的。在一些实施方案中，提到的治疗有效量可指如在一个或多个特定组织(例如受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液)中所测量的量。本领域技术人员应理解，在一些实施方案中，治疗有效量可配制为单一剂量或以单一剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量可配制为多次剂量，例如配制为剂量方案的一部分，或以多次剂量施用。
为用作受试者的治疗，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可配制为药物组合物或兽医学组合物形式。取决于待治疗的受试者、施用模式及所希望的治疗类型，例如预防、防治或治疗，所述化合物或其药学上可接受的盐是以与所述参数相符的方式配制。关于此类技术的概述可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)；以及Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York，其各自以引用的方式并入本文中。
组合物可分别根据常用混合、制粒或包覆方法制备，并且本发明的药物组合物以重量或体积计可含有约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的存在量以重量计可占组合物，例如药物组合物总量总计1-95％。
所述组合物可以适于以下施用的剂型提供：关节内、口服、肠胃外(例如静脉内、肌肉内)、直肠、皮肤、皮下、表面、经皮、舌下、经鼻、阴道、囊内、尿道内、鞘内、硬膜外、耳或眼施用，或通过注射、吸入或与鼻、泌尿生殖器、生殖器或口腔粘膜直接接触。因此，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮液、乳液、溶液、凝胶剂(包括水凝胶)、糊剂、软膏、乳霜、硬膏剂、药水、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、适于离子电渗递送的制剂或气雾剂。所述组合物可根据常用医药实践配制。
如本文所使用，术语“施用”是指将一种组合物(例如化合物或包括如本文所描述的化合物的制剂)施用给受试者或系统。向动物受试者(例如向人)施用可通过任何适当的途径进行。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、经肠、真皮内、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、囊内、经粘膜、经鼻、口服、直肠、皮下、舌下、表面、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道或玻璃体施用。
配制物可以适于全身施用或者表面或局部施用的方式制备。全身配制物包括设计用于注射(例如肌肉内、静脉内或皮下注射)的配制物或可制备用于经皮、经粘膜或口服施用。配制物一般将包括稀释剂，并且在一些情况下，包括佐剂、缓冲剂、防腐剂等。化合物或其药学上可接受的盐也可以呈脂质粒组合物或以微乳液形式施用。
为进行注射，可将配制物制备为常用形式，如液体溶液或悬浮液，或适于在注射之前于液体中制备为溶液或悬浮液的固体形式，或乳液形式。适合赋形剂包括例如水、盐水、右旋糖、甘油等。这些组合物也可含有一定量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯等等。
也已设计出各种持续释放药物系统。参见例如美国专利第5,624,677号。
全身施用也可包括相对无创的方法，例如使用栓剂、经皮贴片、经粘膜递送和鼻内施用。口服施用也适于本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本领域中应了解，适合形式包括糖浆、胶囊和片剂。
本文所描述的每种化合物或其药学上可接受的盐可以按本领域中已知的多种方式配制。例如，组合疗法中的第一药剂和第二药剂可一起或分开配制。本文也描述组合疗法的其它模式。
个别或分开配制的药剂可一起包装为试剂盒形式。非限制性实例包括但不限于含有例如两粒丸剂、一粒丸剂和粉剂、栓剂或在小瓶中的液体、两种表面用乳霜等的试剂盒。所述试剂盒可包括有助于将单位剂量施用给受试者的任选使用的组件，例如用于使粉末形式复原的小瓶、注射用注射器、定制IV递送系统、吸入器等。另外，单位剂量试剂盒可含有关于所述组合物的制备和施用的说明书。所述试剂盒可制造为用于一名受试者的一次性单位剂量、用于特定受试者的多次使用(恒定剂量，或其中个别化合物或其药学上可接受的盐的效力可随治疗进展而变化)；或该试剂盒可含有适于施用给多名受试者的多次剂量(“整体包装”)。所述试剂盒组件可组装于纸盒、泡罩包装、瓶、管等中。
供口服使用的配制物包括含活性成分与无毒药学上可接受的赋形剂的混合物的片剂。所述赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如纤维素衍生物，包括微晶纤维素、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、褐藻酸盐或褐藻酸)；粘合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、褐藻酸、褐藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、任选地被取代的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘着剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、塑化剂、保湿剂、缓冲剂等。
两种或更多种化合物可一起混合于片剂、胶囊或其它媒剂中，或可隔开。在一个实例中，第一化合物是包含在片剂的内侧上，而第二化合物是在外侧上，由此使该第二化合物的绝大部分在第一化合物释放之前释放。
供口服使用的配制物还可以呈咀嚼片形式提供，或呈硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或呈软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。粉末、颗粒和丸粒可使用以上关于片剂和胶囊所提到的成分，以常用方式，使用例如混合器、流体床装置或喷雾干燥设备制备。
溶出或扩散控制性释放可通过适当地包覆化合物的片剂、胶囊、丸粒或颗粒状配制物，或通过将该化合物或其药学上可接受的盐并入适当基质中来实现。控制释放包衣可包括一种或多种以上提到的包覆物质，例如虫胶、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸系树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-任选地被取代的羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯或聚乙二醇。在控制释放基质配制物中，基质材料也可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波普(carbopol)934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯或卤化氟碳化合物。
供口服施用的可并入本发明的化合物或其药学上可接受的盐和组合物的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和用例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之类食用油调味的乳液，以及酏剂和类似药用媒剂。
一般而言，当施用给人时，任何本发明化合物或其药学上可接受的盐的口服剂量将取决于该化合物的性质，并且可容易地由本领域技术人员确定。剂量可以是例如每天约0.001mg至约2000mg、每天约1mg至约1000mg、每天约5mg至约500mg、每天约100mg至约1500mg、每天约500mg至约1500mg、每天约500mg至约2000mg或其中衍生的任何范围。在一些实施方案中，供口服施用的每日剂量例如可在每公斤人类体重约0.001mg至约2000mg的范围内，以单次剂量或分次剂量施用。另一方面，在一些情形中可能需要使用在所述限值外的剂量。
在一些实施方案中，药物组合物可另外包含具有抗增殖活性的额外化合物。取决于施用模式，化合物或其药学上可接受的盐将配制成适合组合物以便于递送。组合疗法中的每种化合物或其药学上可接受的盐均可以按本领域中已知的多种方式配制。例如，组合疗法中的第一药剂和第二药剂可一起或分开配制。合意地，将所述第一药剂和所述第二药剂一起配制以便同时或接近同时地施用这些药剂。
应理解，本发明的化合物和药物组合物可被配制并用于组合疗法中，也就是说，所述化合物和药物组合物可与一种或多种其它所需治疗剂或医疗程序一起配制或在施用该一种或多种其它所需治疗剂或医疗程序的同时、之前或之后施用。用于组合方案中的各疗法(治疗剂或程序)的特定组合应考虑所需治疗剂或程序与待实现的所需治疗效果的相容性。还应理解，所采用的疗法可针对相同病症实现所需作用，或它们可实现不同作用(例如控制任何不良作用)。
如本文所描述，组合疗法中各药物的施用可独立地为每日一至四次，持续一天至一年，并且甚至可持续受试者的一生。长期(Chronic/long-term)施用也可适用。
使用方法
在一些实施方案中，本发明公开一种治疗以Ras突变体引起的异常Ras活性为特征的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
因此，还提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物或盐的药物组合物。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、阑尾癌、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、小肠癌、壶腹癌、生殖细胞癌、子宫颈癌、未知原发部位的癌症、子宫内膜癌、食管胃癌、GI神经内分泌癌、卵巢癌、性索基质瘤癌、肝胆癌症或膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是阑尾癌、子宫内膜癌或黑色素瘤。还提供了一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物或盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、包含此类化合物或盐的药物组合物以及本文所提供的方法可用于治疗多种癌症，包括肿瘤，例如肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、皮肤癌、子宫颈癌、睾丸癌等。更具体点说，可通过本发明的化合物或其盐、包含此类化合物或盐的药物组合物以及方法治疗的癌症包括但不限于例如以下肿瘤类型：星形细胞、乳房、子宫颈、结肠直肠、子宫内膜、食道、胃、头颈部、肝细胞、喉、肺、口腔、卵巢、前列腺及甲状腺癌瘤和肉瘤。其它癌症包括例如：
心脏，例如：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
肺，例如：支气管肺癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；
胃肠，例如：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
泌尿生殖道，例如：肾(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
肝，例如：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
胆道，例如：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；
骨骼，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨性软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤；
神经系统，例如：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、寡树突神经胶细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、1型神经纤维瘤病、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
妇科，例如：子宫(子宫内膜癌、子宫癌、子宫体内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、子宫颈癌前非典型性增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-卵泡膜细胞肿瘤、塞莱二氏细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)；
造血系统，例如：血液(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病(例如骨髓纤维化及骨髓增生性赘瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；
皮肤，例如：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及
肾上腺，例如：神经母细胞瘤。
在一些实施方案中，Ras蛋白是野生型的(RasWT)。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物被用于治疗患有含RasWT(例如K-RasWT、H-RasWT或N-RasWT)的癌症的患者的方法中。在一些实施方案中，Ras蛋白是Ras扩增(例如K-Rasamp)。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物被用于治疗患有含Rasamp(K-Rasamp、H-Rasamp或N-Rasamp)的癌症的患者的方法中。在一些实施方案中，癌症包含Ras突变，例如本文所描述的Ras突变。在一些实施方案中，突变选自：
(a)以下K-Ras突变体：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V，及其组合；
(b)以下H-Ras突变体：Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R，及其组合；
(c)以下N-Ras突变体：Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T，及其组合；
或前述任一者的组合。在一些实施方案中，癌症包含一种选自由以下组成的组的Ras突变：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V和G13V。在一些实施方案中，癌症包含至少两种选自由以下组成的组的Ras突变：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V和G13V。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制多种Ras突变。例如，化合物可抑制K-RasG12D和K-Ras G12C两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12V和K-Ras G12C两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12C和K-Ras G13C两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12D和K-Ras G12V两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12V和K-Ras G12S两者。在一些实施方案中，K-Ras、N-Ras或H-Ras的突变选自由以下组成的组：G12A、G12C、G12D、G12E、G12F、G12H、G12I、G12K、G12L、G12M、G12N、G12P、G12Q、G12R、G12S、G12T、G12V、G12W和G12Y，或其组合。在一些实施方案中，K-Ras、N-Ras或H-Ras的突变选自由以下组成的组：G12H、G12I、G12K、G12M、G12N、G12P、G12Q、G12T、G12W和G12Y，或其组合。在一些实施方案中，所述化合物抑制野生型K-Ras、野生型H-Ras或野生型N-Ras，并且任选地还抑制含有如本文所描述的突变的突变Ras蛋白。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且Ras突变包含K-Ras突变，例如K-Ras G12C。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌，并且Ras突变包含K-Ras突变，例如K-Ras G12C。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且Ras突变包含N-Ras突变，例如N-Ras G12D。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且Ras蛋白是K-Rasamp。
另外，在一些实施方案中，癌症包含选自由以下组成的组的K-Ras突变：G12C、G12D、G13C、G12V、G13D、G12R、G12S、Q61H、Q61K和Q61L。在一些实施方案中，癌症包含选自由以下组成的组的N-Ras突变：G12C、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P和Q61R。在一些实施方案中，癌症包含选自由Q61H和Q61L组成的组的H-Ras突变。在一些实施方案中，癌症包含选自由以下组成的组的Ras突变：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V和G13V。在一些实施方案中，癌症包含至少两个选自由以下组成的组的Ras突变：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V和G13V。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制多个Ras突变体。例如，化合物可抑制K-Ras G12C和K-Ras G13C两者。化合物可抑制N-Ras G12C和K-Ras G12C两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12C和K-Ras G12D两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12V和K-Ras G12C两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12V和K-RasG12S两者。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制RasWT以及一个或多个额外Ras突变(例如K-、H-或N-RasWT及K-Ras G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V；K-、H-或N-RasWT及H-Ras Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R；或K-、H-或N-RasWT及N-Ras Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T)。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制Rasamp以及一个或多个额外Ras突变(例如K-、H-或N-Rasamp及K-Ras G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V；K-、H-或N-Rasamp及H-Ras Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R；或K-、H-或N-Rasamp及N-RasQ61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T)。
检测Ras突变的方法是本领域中已知的。此类方式包括但不限于直接测序以及利用高灵敏度诊断测定(利用CE-IVD标记)，例如以全文引用的方式并入本文中的Domagala等人,Pol J Pathol 3:145-164(2012)中所述的方法，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；以及TheraScreenPyro。也参见例如WO 2020/106640。
在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且Ras突变包含K-Ras突变，例如K-Ras G12C、K-Ras G12V或K-Ras G12D。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌，并且Ras突变包含K-Ras突变，例如K-Ras G12C、K-Ras G12V或K-Ras G12D。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且Ras突变包含K-Ras突变，例如K-Ras G12D或K-Ras G12V。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且Ras突变包含N-Ras突变，例如N-Ras G12D。在一些实施方案中，癌症是黑色素瘤，并且Ras突变包含N-Ras突变，例如N-Ras Q61R或N-Ras Q61K。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且Ras蛋白是K-Rasamp。在前述任一者中，如果未具体说明，则化合物也可抑制RasWT(例如K-、H-或N-RasWT)或Rasamp(例如K-、H-或N-Rasamp)。
在一些实施方案中，癌症包含Ras突变以及STK11LOF、KEAP1、EPHA5或NF1突变，或其组合。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12C突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12C突变、STK11LOF突变和KEAP1突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12C突变和STK11LOF突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12C突变和STK11LOF突变。在一些实施方案中，癌症包含K-Ras G13C Ras突变以及STK11LOF、KEAP1、EPHA5或NF1突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12D突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12V突变。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌，并且包含K-RasG12C突变。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且包含K-Ras G12D突变。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且包含K-Ras G12V突变。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌，并且包含K-Ras G12C突变。在一些实施方案中，癌症是胃癌，并且包含K-Ras G12C突变。在前述任一个中，化合物也可抑制RasWT(例如K-、H-或N-RasWT)或Rasamp(例如K-、H-或N-Rasamp)。
还提供了一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，该方法包括使该细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。化合物或其药学上可接受的盐可抑制细胞中多种类型的Ras蛋白。还提供了一种抑制RAF-Ras结合的方法，该方法包括使该细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。所述细胞可以是癌细胞。所述癌细胞可属于本文所描述的任一类型的癌症。所述细胞可在体内或体外。
组合疗法
本发明的方法可包括单独使用或与一种或多种额外疗法(例如非药物治疗或治疗剂)组合使用的本发明的化合物。当单独施用时，所述额外疗法(例如非药物治疗或治疗剂)中一种或多种的剂量可相对于标准剂量有所降低。例如，剂量可根据药物组合和排列凭经验确定或可通过等辐射分析推断(例如Black等人,Neurology 65:S3-S6(2005))。
本发明的化合物可在施用所述额外疗法中的一种或多种之前、之后或同时施用。当组合时，本发明化合物的剂量与所述一种或多种额外疗法(例如非药物治疗或治疗剂)的剂量提供治疗作用(例如协同或累加治疗作用)。本发明的化合物和额外疗法，例如抗癌剂，可一起施用，例如以单一药物组合物形式施用，或分开施用，并且当分开施用时，所述施用可同时或依序发生。此类依序施用可在时间上接近或远离。
在一些实施方案中，所述额外疗法是施用副作用限制剂(例如意欲减少治疗副作用的发生或严重程度的药剂)。例如，在一些实施方案中，本发明的化合物也可与治疗恶心的治疗剂组合使用。可用于治疗恶心的药剂的实例包括：屈大麻酚(dronabinol)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司琼(ondansetron)和丙氯拉嗪(prochlorperazine)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括非药物治疗(例如手术或放射疗法)。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括治疗剂(例如作为抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增生剂、糖分解抑制剂或自噬抑制剂的化合物或生物制剂)。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括非药物治疗(例如手术或放射疗法)和治疗剂(例如作为抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增生剂、糖分解抑制剂或自噬抑制剂的化合物或生物制剂)。在其它实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括两种治疗剂。在又其它实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括三种治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括四种或更多种治疗剂。
在本组合疗法部分中，所有参考文献就所描述的药剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体而言均以引用的方式并入，无论是否如此明确地陈述。
非药物疗法
非药物治疗的实例包括但不限于放射疗法、冷疗法、高温处理、手术(例如手术切除肿瘤组织)以及T细胞过继性转移(ACT)疗法。
在一些实施方案中，本发明的化合物可作为术后辅助疗法使用。在一些实施方案中，本发明的化合物可作为术前新辅助疗法使用。
放射疗法可用于在受试者(例如哺乳动物(例如人类))中抑制异常细胞生长或治疗过度增生性病症，例如癌症。施用放射疗法的技术是本领域中已知的。放射疗法可通过若干方法中的一种或方法组合施用，包括但不限于外射束疗法、内放射疗法、植入放射、立体定向放射手术、全身放射疗法、放射疗法以及持久或短暂地插种近接疗法。如本文所使用，术语“近接疗法”是指通过插入体内肿瘤或其它增生性组织疾病部位处或附近的空间上限定的放射性物质递送的辐射疗法。这一术语意欲但不限于包括暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调理剂的适合放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，放射源可以是放射性核种，例如I-125、I-131、Yb-169、作为固体来源的Ir-192、作为固体来源的I-125，或发射光子的其它放射性核种、β粒子、γ放射或其它治疗射线。放射性物质也可以是由任何放射性核种溶液制造的流体，例如I-125或I-131的溶液，或放射性流体可使用含有例如Au-198或Y-90之类固体放射性核种小粒子的适合流体的浆液制备。此外，放射性核种可包埋于凝胶或放射性微球中。
在一些实施方案中，本发明的化合物可使异常细胞对放射治疗变得敏感，以达到杀灭或抑制此类细胞的生长的目的。因此，本发明另外涉及一种用于使哺乳动物体内的异常细胞对放射治疗敏感的方法，该方法包括向该哺乳动物施用一定量本发明的化合物，该量有效使异常细胞对放射治疗敏感。这一方法中化合物的量可根据用于确定本文所描述的此类化合物的有效量的方式确定。在一些实施方案中，本发明的化合物可用作放射疗法之后的辅助疗法或用作放射疗法之前的新辅助疗法。
在一些实施方案中，非药物治疗是T细胞过继性转移(ACT)疗法。在一些实施方案中，T细胞是活化T细胞。T细胞可被修饰成表达嵌合抗原受体(CAR)。CAR修饰的T(CAR-T)细胞可通过本领域中已知的任何方法产生。例如，CAR-T细胞可通过将编码CAR的适合表达载体引入T细胞中来产生。在对T细胞进行扩增和基因修饰之前，自受试者获得T细胞的来源。T细胞可从多种来源获得，包括末梢血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤。在本发明的某些实施方案中，可使用本领域中可获得的多种T细胞系。在一些实施方案中，T细胞是自体T细胞。在将T细胞基因修饰成表达所需蛋白质(例如CAR)之前或之后，所述T细胞可一般使用如例如以下美国专利中所描述的方法进行活化和扩增：6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；和6,867,041。
治疗剂
治疗剂可以是用于治疗癌症或其相关症状的化合物。
例如，治疗剂可以是类固醇。因此，在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括类固醇。适合类固醇可包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortinbutyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、醋酸氟培龙(fluperoloneacetate)、醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松龙(prednisolone)、25-二乙基氨基乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)，及其盐或衍生物。
可与本发明的化合物一起用于组合疗法中的治疗剂的其它实例包括以下专利中所描述的化合物：美国专利第6,258,812号、第6,630,500号、第6,515,004号、第6,713,485号、第5,521,184号、第5,770,599号、第5,747,498号、第5,990,141号、第6,235,764号和第8,623,885号，以及国际专利申请WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089和WO00/02871。
治疗剂可以是用于治疗癌症或其相关症状的生物制剂(例如细胞因子(例如干扰素或白细胞因子，例如IL-2))。在一些实施方案中，所述生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如使靶标激动以刺激抗癌反应或拮抗对于癌症很重要的抗原的单克隆抗体(例如人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)。也包括抗体-药物缀合物。
治疗剂可以是T细胞检查点抑制剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抑制剂性抗体(例如单特异性抗体，例如单克隆抗体)。所述抗体可以是例如人源化或完全人抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是融合蛋白，例如Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白质相互作用的药剂，例如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白质的配体相互作用的药剂，例如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如抗CTLA-4抗体或融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-L2抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或Fc融合物或小分子抑制剂)(例如PD-L2/Ig融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、PDR001(NVS)、REGN2810(Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗体例如阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、JNJ-63723283(JNJ)、BGB-A317(BeiGene&Celgene)或Preusser,M.等人(2015)Nat.Rev.Neurol.中所公开的检查点抑制剂，包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)、曲美目单抗(tremelimumab)、纳武单抗、派姆单抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞鲁单抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。
治疗剂可以是抗TIGIT抗体，例如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32(艾替利单抗(etigilimab))。
治疗剂可以是治疗癌症或其相关症状的药剂(例如细胞毒性剂、非肽小分子或可用于治疗癌症或其相关症状的其它化合物，统称为“抗癌剂”)。抗癌剂可以是例如化学治疗剂或靶向治疗剂。
抗癌剂包括有丝分裂抑制剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、烷化剂、抗代谢物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物及相关抑制剂、长春花生物碱(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的尿素、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇、黄体素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺激素释放激素类似物。其它抗癌剂包括甲酰四氢叶酸(leucovorin，LV)、伊立替康(irenotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(doxetaxel)。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括两种或更多种抗癌剂。所述两种或更多种抗癌剂可用于混合液中以组合施用或分开施用。组合抗癌剂的适合给药方案是本领域中已知的，并且描述于例如Saltz等人,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)，以及Douillard等人,Lancet 355(9209):1041-1047(2000)中。
抗癌剂的其它非限制性实例包括(甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate))；/>(卡非佐米(carfilzomib))；/>(硼替佐米(bortezomib))；Casodex(比卡鲁胺(bicalutamide))；/>(吉非替尼(gefitinib))；烷化剂，例如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺；烷基磺酸酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷，例如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；伊斯罗宾(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A(sarcodictyinA)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氧化甲氮芥盐酸盐(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷诺莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如烯二炔类抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，例如刺孢霉素γll和刺孢霉素ωll(参见例如Agnew,Chem.Intl.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，例如达内霉素A；双膦酸盐，例如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、刺孢霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、卡米诺霉素(caminomycin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿德力霉素(adriamycin)(多柔比星)、吗啉代多柔比星、氰基(吗啉代)多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如胺甲蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑嘧啶、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪内酯(testolactone)；抗肾上腺素，例如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟米星(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；艾普塞隆(epothilone)，例如艾普塞隆B；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；类美登醇(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；比柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)，例如T-2毒素、疣孢霉素A(verracurin A)、漆斑菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine)；乌拉坦(urethane)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托肽(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；类紫杉醇(taxoid)，例如/>(太平洋紫杉醇)、/>(不含聚氧乙烯氢化蓖麻油、白蛋白工程改造过的太平洋紫杉醇的纳米粒子配制物)和/>(多西他赛)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)；拉洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制性4(5)-咪唑；4-羟基他莫昔芬；曲沃昔芬(trioxifene)；科沃昔芬(keoxifene)；LY 117018；奥那斯酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene)氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；/>吉西他宾(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂配位络合物，例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；/>(长春瑞宾(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；埃斯波霉素(esperamicins)；卡培他滨(例如/>)；以及上述任一者的药学上可接受的盐。
抗癌剂的额外非限制实例包括曲妥珠单抗(trastuzumab)贝伐珠单抗(bevacizumab)/>西妥昔单抗(cetuximab)/>利妥昔单抗(rituximab)/> ABVD、勒欓碱(avicine)、阿巴伏单抗(abagovomab)、吖啶甲酰胺(acridine carboxamide)、阿德木单抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(demethoxygeldanamycin)、阿法拉丁(alpharadin)、艾沃昔布(alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙(thiosemicarbazone)、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮(anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤药(例如细胞周期非特异性抗肿瘤剂以及其它本文所描述的抗肿瘤剂)、抗肿瘤发生草药、阿帕齐醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤(azathioprine)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考达(biricodar)、溴他立辛(brostallicin)、苔藓抑素(bryostatin)、丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、海绵诱癌素(calyculin)、二氯乙酸、盘皮海绵内酯(discodermolide)、依沙芦星(elsamitrucin)、依诺他滨(enocitabine)、艾日布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、弥罗松酚(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化学疗法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑(indolocarbazole)、伊洛福芬(irofulven)、兰尼奎达(laniquidar)、拉洛他赛(larotaxel)、雷利米得(lenalidomide)、甲硫蒽酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘克沙朵(nafoxidine)、奈达铂(nedaplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、奥他赛(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉琼(pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、瑞喹莫德(resiquimod)、鲁比替康(rubitecan)、SN-38、盐孢菌素A(salinosporamide A)、沙帕他滨(sapacitabine)、Stanford V、苦马豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹达(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫达(temodar)、替西他赛(tesetaxel)、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、参(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(troxacitabine)、乌拉莫司汀(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、长春氟宁(vinflunine)、ZD6126及唑喹达(zosuquidar)。
抗癌剂的其它非限制性实例包括天然产品，例如长春花生物碱类(例如长春花碱、长春新碱和长春瑞宾)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如放线菌素D(dactinomycin/actinomycin D)、道诺霉素和伊达比星)、蒽环霉素(anthracycline)、米托蒽醌、博来霉素(bleomycins)、光神霉素(plicamycin)(米拉霉素(mithramycin))、丝裂霉素、酶(例如L-天冬酰胺酶，其全身性代谢L-天冬酰胺并除去自身不能合成天冬酰胺的细胞)、抗血小板剂、抗增生/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(例如甲氮芥、环磷酰胺及类似物、美法仑(melphalan)和苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺和噻替哌)、CDK抑制剂(例如CDK4/6抑制剂，例如阿贝西利(abemaciclib)、瑞博西利(ribociclib)、帕博西利(palbociclib)、塞利西利(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪纳西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)及类似物，以及链佐星(streptozocin))、四氮烯-氮烯唑胺(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)、抗增生/抗有丝分裂抗代谢物(例如叶酸类似物)、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氮尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物及相关抑制剂(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)和来曲唑(letrozole))以及铂配位络合物(例如顺铂和卡铂)、丙卡巴肼(procarbazine)、羟基脲、米托坦、胺鲁米特、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(例如曲古抑菌素(trichostatin)、丁酸钠、艾匹丹(apicidan)、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroamic acid)、伏立诺他(vorinostat)、LBH 589、罗米地辛(romidepsin)、ACY-1215和帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制剂(例如维托塞布(vistusertib)、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)和西罗莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制剂(例如Array520)、DNA结合剂(例如)、PI3K抑制剂例如PI3Kδ抑制剂(例如GS-1101及TGR-1202)、PI3Kδ和γ抑制剂(例如CAL-130)、库潘尼西(copanlisib)、阿博利布(alpelisib)和艾代拉里斯(idelalisib)；多激酶抑制剂(例如TG02和索拉非尼(sorafenib))、激素(例如雌激素)和激素激动剂，例如促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprolide)和曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗体(例如LY2127399)、IKK抑制剂、p38MAPK抑制剂、抗IL-6(例如CNT0328)、端粒酶抑制剂(例如GRN 163L)、极光激酶抑制剂(例如MLN8237)、细胞表面单克隆抗体(例如抗CD38(HUMAX-CD38)、抗CSl(例如埃罗妥珠单抗(elotuzumab))、HSP90抑制剂(例如17AAG和KOS953)、P13K/Akt抑制剂(例如哌立福新(perifosine))、Akt抑制剂(例如GSK-2141795)、PKC抑制剂(例如恩扎妥林(enzastaurin))、FTI(例如ZarnestraTM)、抗CD138(例如BT062)、Torcl/2特异性激酶抑制剂(例如INK128)、ER/UPR靶向剂(例如MKC-3946)、cFMS抑制剂(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制剂(例如CYT387)、PARP抑制剂(例如奥拉帕尼和维利帕尼(veliparib)(ABT-888))以及BCL-2拮抗剂。
在一些实施方案中，抗癌剂选自甲氮芥、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他宾、索拉非尼(sorafenib)或前述的任何类似物或衍生物变体。
在一些实施方案中，抗癌剂是HER2抑制剂。HER2抑制剂的非限制性实例包括单克隆抗体，例如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(pertuzumab)/>小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼/>埃罗替尼/>皮利替尼(pilitinib)、CP-654577、CP-724714、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、HKI-272、拉帕替尼(lapatinib)(GW-572016；/>)、PKI-166、AEE788、BMS-599626、HKI-357、BIBW 2992、ARRY-334543及JNJ-26483327。
在一些实施方案中，抗癌剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的非限制性实例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684(NVP-TAE694)、PF02341066(克唑替尼(crizotinib)或1066)、阿来替尼(alectinib)；布加替尼(brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib)(X-396)；劳拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005；以及AP26113。ALK激酶抑制剂的额外实例描述于WO05016894的实施例3-39中。
在一些实施方案中，抗癌剂是受体酪氨酸激酶(RTK)/生长因子受体下游成员的抑制剂(例如SHP2抑制剂(例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、JAB-3312、RLY-1971、ERAS-601、SH3809、PF-07284892或BBP-398，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体)、SOS1抑制剂(例如BI-1701963、BI-3406、SDR5、BAY-293或RMC-5845，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体)、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂(例如mTORC1抑制剂或mTORC2抑制剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是JAB-3312。
在一些实施方案中，抗癌剂是SOS1抑制剂。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO2021173524、WO 2021130731、WO 2021127429、WO 2021092115、WO 2021105960、WO2021074227、WO 2020180768、WO 2020180770、WO 2020173935、WO 2020146470、WO2019201848、WO 2019122129、WO 2018172250和WO 2018115380中所公开者，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，抗癌剂是额外Ras抑制剂或Ras疫苗或设计成直接或间接地降低Ras的致癌活性的另一种治疗方式。在一些实施方案中，抗癌剂是额外Ras抑制剂。在一些实施方案中，Ras抑制剂靶向呈活性或GTP结合状态的Ras。在一些实施方案中，Ras抑制剂靶向呈无活性或GDP结合状态的Ras。在一些实施方案中，Ras抑制剂是例如K-Ras G12C抑制剂，例如AMG 510(索托拉西布)、MRTX1257、MRTX849(阿达格拉西布)、JNJ-74699157、LY3499446、ARS-1620、ARS-853、BPI-421286、LY3537982、JDQ443、JAB-21000、RMC-6291或GDC-6036，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，Ras抑制剂是K-Ras G12D抑制剂，例如MRTX1133或JAB-22000，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体在一些实施方案中，Ras抑制剂是K-Ras G12V抑制剂，例如JAB-23000，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，Ras抑制剂是RMC-6236，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，Ras抑制剂是选自以下以全文引用的方式并入本文中的专利中所公开的Ras(ON)抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体：WO 2021091982、WO 2021091967、WO 2021091956及WO 2020132597。可与本发明的Ras抑制剂组合的Ras抑制剂的其它实例提供于以下专利(其以全文引用的方式并入本文)中：WO 2021173923、WO 2021169990、WO 2021169963、WO 2021168193、WO 2021158071、WO2021155716、WO 2021152149、WO 2021150613、WO 2021147967、WO 2021147965、WO2021143693、WO 2021142252、WO 2021141628、WO 2021139748、WO 2021139678、WO2021129824、WO 2021129820、WO 2021127404、WO 2021126816、WO 2021126799、WO2021124222、WO 2021121371、WO 2021121367、WO 2021121330、WO 2020050890、WO2020047192、WO 2020035031、WO 2020028706、WO 2019241157、WO 2019232419、WO2019217691、WO 2019217307、WO 2019215203、WO 2019213526、WO 2019213516、WO2019155399、WO 2019150305、WO 2019110751、WO 2019099524、WO 2019051291、WO2018218070、WO 2018217651、WO 2018218071、WO 2018218069、WO 2018206539、WO2018143315、WO 2018140600、WO 2018140599、WO 2018140598、WO 2018140514、WO2018140513、WO 2018140512、WO 2018119183、WO 2018112420、WO 2018068017、WO2018064510、WO 2017201161、WO 2017172979、WO 2017100546、WO 2017087528、WO2017058807、WO 2017058805、WO 2017058728、WO 2017058902、WO 2017058792、WO2017058768、WO 2017058915、WO 2017015562、WO 2016168540、WO 2016164675、WO2016049568、WO 2016049524、WO 2015054572、WO 2014152588、WO 2014143659及WO2013155223，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，可与本发明的化合物组合的治疗剂是MAP激酶(MAPK)路径抑制剂(或“MAPK抑制剂”)。MAPK抑制剂包括但不限于Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758–1784中所述的一种或多种MAPK抑制剂。例如，MAPK抑制剂可选自以下中的一者或多者：曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、LErafAON(NeoPharm)、ISIS5132；维罗非尼(vemurafenib)、匹马色替(pimasertib)、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib)(RDEA 119/BAY86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766(Roche，描述于PLoS One.2014年11月25日；9(11)中)；及GSK1120212(或JTP-74057，描述于Clin Cancer Res.2011年3月1日；17(5):989-1000中)。MAPK抑制剂可以是PLX8394、LXH254、GDC-5573或LY3009120。
在一些实施方案中，抗癌剂是破坏剂或RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信号传导路径抑制剂。PI3K/AKT抑制剂可包括但不限于Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758–1784中所述的一种或多种PI3K/AKT抑制剂。例如，PI3K/AKT抑制剂可选自以下中的一者或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。
在一些实施方案中，抗癌剂是PD-1或PD-L1拮抗剂。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括ALK抑制剂、HER2抑制剂、EGFR抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、TOR抑制剂、MCL-1抑制剂、BCL-2抑制剂、SHP2抑制剂、蛋白酶体抑制剂和免疫疗法。在一些实施方案中，治疗剂可以是泛RTK抑制剂，例如阿法替尼(afatinib)。
IGF-1R抑制剂包括林西替尼(linsitinib)或其药学上可接受的盐。
EGFR抑制剂包括但不限于小分子拮抗剂、抗体抑制剂或特异性反义核苷酸或siRNA。EGFR的有用抗体抑制剂包括西妥昔单抗(cetuximab)帕尼单抗(panitumumab)/>扎鲁目单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)和马妥珠单抗(matuzumab)。其它基于抗体的EGFR抑制剂包括可部分或完全地阻断天然配体对EGFR的活化的任何抗EGFR抗体或抗体片段。基于抗体的EGFR抑制剂的非限制性实例包括Modjtahedi等人,Br.J.Cancer1993,67:247-253；Teramoto等人,Cancer 1996,77:639-645；Goldstein等人,Clin.Cancer Res.1995,1:1311-1318；Huang等人,1999,CancerRes.15:59(8):1935-40；以及Yang等人,Cancer Res.1999,59:1236-1243中所描述的EGFR抑制剂。EGFR抑制剂可以是单克隆抗体Mab E7.6.3(Yang,1999，同上文)或Mab C225(ATCC登录号HB-8508)或对其具有结合特异性的抗体或抗体片段。
EGFR的小分子拮抗剂包括吉非替尼埃罗替尼/> 及拉帕替尼参见例如Yan等人,Pharmacogenetics an d Pharmacogenomics InOncology Therapeutic Antibody Developme nt,BioTechniques 2005,39(4):565-8；以及Paez等人,EGFR Mutati ons In Lung Cancer Correlation With Clinical ResponseTo Gefitini b Therapy,Science 2004,304(5676):1497-500。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是奥西替尼(osimertinib)/>小分子EGFR抑制剂的其它非限制性实例包括以下专利公开案中所述的任何EGFR抑制剂，以及此类EGFR抑制剂的所有药学上可接受的盐：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美国专利第5,747,498号；WO96/30347；EP0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；W O97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美国专利第5,789,427号；美国专利第5,650,415号；美国专利第5,656,643号；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；和WO92/20642。小分子EGFR抑制剂的其它非限制性实例包括Traxler等人,Exp.Opin.Ther.Patents 1998,8(12):1599-1625中所描述的任何EGFR抑制剂。在一些实施方案中，E GFR抑制剂是ERBB抑制剂。在人体中，ERBB家族含有HER1(EGFR、ERBB1)、HER2(NEU、ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER(ERBB4)。
MEK抑制剂包括但不限于皮马色替、司美替尼、考比替尼曲美替尼和比美替尼/>在一些实施方案中，MEK抑制剂靶向MEK突变，该突变是选自以下的第I类MEK1突变：D67N、P124L、P124S和L177V。在一些实施方案中，MEK突变是选自以下的第II类MEK1突变：ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P和K57N。
PI3K抑制剂包括但不限于沃特曼宁(wortmannin)；WO06/044453中所述的17-羟基沃特曼宁类似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(又称为匹替利昔(pictilisib)或GDC-0941，并且描述于WO09/036082及WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(又称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，并且描述于WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉代)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(描述于WO08/070740中)；LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(购自Axon Medchem)；PI 103盐酸盐(3-[4-(4-吗啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐(购自Axon Medchem)；PIK 75(2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚甲基]-1-甲基酰肼-苯磺酸单盐酸盐)(购自AxonMedchem)；PIK 90(N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-烟碱酰胺(购自Axon Medchem)；AS-252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮(购自Axon Medchem)；TGX-221(7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(购自Axon Medchem)；XL-765；和XL-147。其它PI3K抑制剂包括去甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、哌立福辛(perifosine)、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。
AKT抑制剂包括但不限于Akt-1-1(抑制Aktl)(Barnett等人,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；Akt-1-1,2(抑制Akl和Ak2)(Barnett等人,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；API-59CJ-Ome(例如Jin等人,Br.J.Cancer 2004,91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美国专利第6,656,963号；Sarkar和Li J Nutr.2004,134(12增刊):3493S-3498S)；哌立福辛(例如干扰Akt膜定位；Dasmahapatra等人,Clin.Cancer Res.2004,10(15):5242-52)；磷脂酰肌醇醚脂质类似物(例如Gills和Dennis Expert.Opin.Investig.Drugs 2004,13:787-97)；以及曲西立滨(triciribine)(TCN或API-2或NCI标识符：NSC 154020；Yang等人,Cancer Res.2004,64:4394-9)。
mTOR抑制剂包括但不限于ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂，例如PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增强剂；4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物；和雷帕霉素(rapamycin)(又称为西罗莫司)及其衍生物，包括：替西罗莫司(temsirolimus)依维莫司(AWO94/09010)；地磷莫司(又称为地伏莫司(deforolimus)或A P23573)；雷帕霉素类似物(rapalogs)，例如WO98/02441及WO01/14387中所公开的雷帕霉素类似物，例如AP23464和AP23841；40-(2-羟乙基)雷帕霉素；40-[3-羟基(羟甲基)甲基丙酸酯]-雷帕霉素(又称为CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕霉素(又称为ABT578)；32-去氧雷帕霉素；16-戊炔氧基-32(S)-二氢雷帕霉素；WO05/005434中所公开的衍生物；美国专利第5,258,389号、第5,118,677号、第5,118,678号、第5,100,883号、第5,151,413号、第5,120,842号及第5,256,790号中，以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、W O94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691,WO96/41807、WO96/41807和WO2018204416中所公开的衍生物；以及含磷的雷帕霉素衍生物(例如WO05/016252)。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是双重空间抑制剂(bisteric inhibitor)(参见例如WO2018204416、WO2019212990及WO2019212991)，例如RMC-5552，它具有以下结构
可与本发明的化合物组合使用的BRAF抑制剂包括例如维罗非尼、达拉非尼(dabrafenib)和康奈非尼(encorafenib)。BRAF可包含第3类BRAF突变。在一些实施方案中，第3类BRAF突变选自人BRAF中以下氨基酸取代中的一者或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R；和A762E。
MCL-1抑制剂包括但不限于AMG-176、MIK665和S63845。骨髓细胞白血病-1(MCL-1)蛋白质是B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白质家族的关键抗细胞雕亡成员中的一种。MCL-1的过表达与肿瘤进展以及对不仅传统化学疗法而且包括例如ABT-263之类BCL-2抑制剂在内的靶向治疗剂的抗性密切相关。
在一些实施方案中，额外治疗剂是SHP2抑制剂。SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白质酪氨酸磷酸酶，它促成多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2具有两个N末端Src同源2结构域(N-SH2及C-SH2)、一个催化结构域(PTP)和一个C末端尾。所述两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调控。所述分子以通过涉及来自N-SH2和PTP结构域的残基的结合网络稳定的无活性、自我抑制性构型存在。利用例如通过受体酪氨酸激酶(RTK)起作用的细胞因子或生长因子刺激会导致催化位点暴露，引起SHP2的酶活化。
SHP2参与通过RAS-促分裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)，即JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路径进行的信号传导。已在以下中鉴别出PTPN11基因中且随后SHP2中的突变：若干人类发育病，例如努南综合征(Noonan Syndrome)和莱帕德综合征(Leopard Syndrome)，以及人类癌症，例如青少年型骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌和结肠癌。所述突变中有一些使SHP2的自抑制性构型不稳定并促进SHP2的自活化或增强的生长因子驱动型活化。因此，SHP2表示开发用于治疗包括癌症在内的各种疾病的新颖疗法的特别值得关注的目标。已经显示，SHP2抑制剂(例如RMC-4550或SHP099)与RAS路径抑制剂(例如MEK抑制剂)的组合可在体外抑制多种癌症细胞系(例如胰腺癌、肺癌、卵巢癌和乳癌)的增殖。因此，涉及SHP2抑制剂和RAS路径抑制剂的组合疗法可以是用于预防多种恶性病中的肿瘤耐药性的一般策略。
本领域中已知的此类SHP2抑制剂的非限制性实例包括：Chen等人,MolPharmacol.2006,70,562；Sarver等人,J.Med.Chem.2017,62,1793；Xie等人,J.Med.Chem.2017,60,113734；及Igbe等人,Oncotarget,2017,8,113734；及PCT申请：WO2021149817、WO 2021148010、WO 2021147879、WO 2021143823、WO 2021143701、WO2021143680、WO2021121397、WO 2021119525、WO 2021115286、WO 2021110796、WO2021088945、WO 2021073439、WO 2021061706、WO 2021061515、WO 2021043077、WO2021033153、WO 2021028362、WO 2021033153、WO 2021028362、WO 2021018287、WO2020259679、WO 2020249079、WO 2020210384、WO 2020201991、WO 2020181283、WO2020177653、WO 2020165734、WO 2020165733、WO 2020165732、WO 2020156243、WO2020156242、WO 2020108590、WO 2020104635、WO 2020094104、WO 2020094018、WO2020081848、WO 2020073949、WO 2020073945、WO 2020072656、WO 2020065453、WO2020065452、WO 2020063760、WO 2020061103、WO 2020061101、WO 2020033828、WO2020033286、WO 2020022323、WO 2019233810、WO 2019213318、WO 2019183367、WO2019183364、WO 2019182960、WO 2019167000、WO 2019165073、WO 2019158019、WO2019152454、WO 2019051469、WO 2019051084、WO 2018218133、WO 2018172984、WO2018160731、WO 2018136265、WO 2018136264、WO 2018130928、WO 2018129402、WO2018081091、WO 2018057884、WO 2018013597、WO 2017216706、WO 2017211303、WO2017210134、WO 2017156397、WO 2017100279、WO 2017079723、WO 2017078499、WO2016203406、WO 2016203405、WO 2016203404、WO 2016196591、WO 2016191328、WO2015107495、WO 2015107494、WO 2015107493、WO 2014176488、WO 2014113584、US20210085677、US 10858359、US 10934302、US 10954243、US 10988466、US 11001561、US11033547、US 11034705或US 11044675，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，各自以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，SHP2抑制剂结合于活性位点。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是混合型不可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂结合别构位点，例如非共价别构抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是共价SHP2抑制剂，例如靶向位于磷酸酶活性位点外的半胱氨酸残基(C333)的抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是SHP099。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是TNO155，其结构为或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SHP2抑制剂是RMC-4550，具有以下结构
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是RMC-4630，具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SHP2抑制剂是JAB-3068，具有以下结构
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是JAB-3312。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是以下化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是RLY-1971，具有以下结构
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是ERAS-601，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是BBP-398，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是SH3809。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是PF-07284892，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自由以下组成的组：MEK抑制剂、HER2抑制剂、SHP2抑制剂、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、SOS1抑制剂和PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，额外治疗剂选自由以下组成的组：MEK抑制剂、SHP2抑制剂和PD-L1抑制剂。参见例如Hallin等人,Cancer Discovery,DOI:10.1158/2159-8290(2019年10月28日)及Canon等人,Nature,575:217(2019)。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂与MEK抑制剂和SOS1抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂与PD-L1抑制剂和SOS1抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂与PD-L1抑制剂和SHP2抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂与MEK抑制剂和SHP2抑制剂组合使用。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌，并且治疗包含施用本发明的Ras抑制剂与第二治疗剂或第三治疗剂的组合。
蛋白酶体抑制剂包括但不限于卡非佐米(carfilzomib) 硼替佐米(bortezomib)/>和奥普佐米(oprozomib)。
免疫疗法包括但不限于单克隆抗体、免疫调节性酰亚胺(IMiD)、GITR激动剂、基因工程改造过的T细胞(例如CAR-T细胞)、双特异性抗体(例如BiTE)以及抗PD-1剂、抗PD-L1剂、抗CTLA4剂、抗LAGl剂和抗OX40剂。
免疫调节剂(IMiD)是一类含有酰亚胺基的免疫调节药物(调节免疫反应的药物)。IMiD类药物包括沙立度胺(thalidomide)及其类似物(来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)和阿普司特(apremilast))。
例示性抗PD-1抗体及其使用方法描述于Goldberg等人,Blood2007,110(1):186-192；Thompson等人,Clin.Cancer Res.2007,13(6):1757-1761；以及WO06/121168A1)中，并且在本文别处也有描述。
GITR激动剂包括但不限于GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如二价抗GITR抗体)，例如美国专利第6,111,090号、美国专利第8,586,023号、WO2010/003118及WO2011/090754中所述的GITR融合蛋白；或例如美国专利第7,025,962号、EP 1947183、美国专利第7,812,135号；美国专利第8,388,967号；美国专利第8,591,886号；美国专利第7,618,632号、EP1866339以及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451和WO2011/051726中所述的抗GITR抗体。
可与本发明化合物组合使用的治疗剂的另一个实例是抗血管生成剂。抗血管生成剂包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核种以及其组合和缀合物。抗血管生成剂可以是激动剂、拮抗剂、别构调节剂、毒素，或更通常可用于抑制或刺激其靶标(例如受体或酶活化或抑制)，并由此促进细胞死亡或使细胞生长停滞。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括抗血管生成剂。
抗血管生成剂可以是MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶11)抑制剂。抗血管生成剂的非限制性实例包括雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗(bevacizumab)。有用COX-II抑制剂的实例包括阿来昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdec oxib)和罗非昔布(rofecoxib)。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO 98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578和US20090012085，以及美国专利第5,863,949号和第5,861,510号中。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有极低或不具有MMP-1抑制活性的抑制剂。更优选为相对于其它基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2或AMP-9的抑制剂。MMP抑制剂的一些具体实例有AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
其它例示性抗血管生成剂包括激酶结构域KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如特异性结合至激酶结构域受体的抗体和抗原结合区)、抗VEGF剂(例如特异性结合VEGF的抗体或抗原结合区(例如贝伐珠单抗)或可溶性VEGF受体或其配体结合区)，例如VEGF-TRAPTM，以及抗VEGF受体剂(例如特异性结合至VEGF受体的抗体或抗原结合区)、EGFR抑制剂(例如特异性结合至EGFR的抗体或抗原结合区)，例如(帕尼单抗(panitumumab))、埃罗替尼/>抗Angl剂和抗Ang2剂(例如特异性结合至Angl和Ang2或其受体，例如Tie2/Tek的抗体或抗原结合区)，以及抗Tie2激酶抑制剂(例如特异性结合至Tie2激酶的抗体或抗原结合区)。其它抗血管生成剂包括坎帕斯(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK剂(例如特异性结合的抗体或抗原结合区，或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见US6,727,225)、拮抗整合素与其配体的结合的ADAM解整合素结构域(US 2002/0042368)、特异性结合的抗eph受体或抗蝶素抗体或抗原结合区(美国专利第5,981,245号、第5,728,813号、第5,969,110号、第6,596,852号、第6,232,447号、第6,057,124号及其专利家族成员)，和抗PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合的抗体或抗原结合区)，以及特异性结合至PDGF-BB配体的抗体或抗原结合区，以及PDGFR激酶抑制剂(例如特异性结合至PDGFR激酶的抗体或抗原结合区)。额外抗血管生成剂包括：SD-7784(Pfizer,USA)；西仑吉肽(cilengitide)(Merck KGaA,Germany,EPO 0770622)；哌加他尼八钠(pegaptanib octasodium)(Gilead Sciences,USA)；阿法他汀(Alphastatin)(BioActa,UK)；M-PGA(Celgene,USA,US 5712291)；伊洛马司他(ilomastat)(Arriva,USA,US5892112)；恩沙尼(emaxanib)(Pfizer,USA,US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(Novartis,Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed,USA)；TLC ELL-12(Elan,Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Alcon,USA)；α-D148 Mab(Amgen,USA)；CEP-7055(Cephalon,USA)；抗Vn Mab(Crucell,Netherlands)、DAC抗血管生成剂(ConjuChem,Canada)；安格西丁(Angiocidin)(InKine Pharmaceutical,USA)；KM-2550(Kyowa Hakko,Japan)；SU-0879(Pfizer,USA)；CGP-79787(Novartis,Switzerland,EP 0970070)；ARGENT技术(Ariad,USA)；YIGSR-Stealth(Johnson&Johnson,USA)；纤维蛋白原-E片段(BioActa,UK)；血管形成抑制剂(Trigen,UK)；TBC-1635(Encysive Pharmaceuticals,USA)；SC-236(Pfizer,USA)；ABT-567(Abbott,USA)；米塔斯他汀(Metastatin)(EntreMed,USA)；丝抑蛋白(maspin)(Sosei,Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation,USA)；ER-68203-00(IV AX,USA)；BeneFin(Lane Labs,USA)；Tz-93(Tsumura,Japan)；TAN-1120(Takeda,Japan)；FR-111142(Fujisawa,Japan,JP 02233610)；血小板因子4(RepliGen,USA,EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂(Borean,Denmark)；贝伐珠单抗(pINN)(Genentech,USA)；血管生成抑制剂(SUGEN,USA)；XL 784(Exelixis,USA)；XL 647(Exelixis,USA)；第二代α5β3整合素MAb(Applied Molecular Evolution,USA及Medlmmune,USA)；盐酸恩扎妥林(enzastaurin hydrochloride)(Lilly,USA)；CEP 7055(Cephalon,USA及Sanofi-Synthelabo,France)；BC 1(Genoa Institute of CancerResearch,Italy)；rBPI 21和BPI源性抗血管生成剂(XOMA,USA)；PI 88(Progen,Australia)；西仑吉肽(Merck KGaA,German；Munich Technical University,Germany,Scripps Clinic and Research Foundation,USA)；AVE 8062(Ajinomoto,Japan)；AS1404(Cancer Research Laboratory,New Zealand)；SG 292,(Telios,USA)；内皮抑素(Endostatin)(Boston Childrens Hospital,USA)；ATN161(Attenuon,USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital,USA)；ZD 6474(AstraZeneca,UK)；ZD 6126(AngiogenePharmaceuticals,UK)；PPI 2458(Praecis,USA)；AZD 9935(AstraZeneca,UK)；AZD 2171,(AstraZeneca,UK)；瓦他拉尼(pINN)(Novartis,Switzerland及Schering AG,Germany)；组织因子路径抑制剂(EntreMed,USA)；哌加他尼(Pinn)(Gilead Sciences,USA)；束骨姜黄醇(xanthorrhizol)(Yonsei University,South Korea)；基于基因的VEGF-2疫苗(ScrippsClinic and Research Foundation,USA)；SPV5.2,(Supratek,Canada)；SDX 103(University of California,San Diego,USA)；PX 478(ProlX,USA)；METASTATIN(EntreMed,USA)；肌钙蛋白I(Harvard University,USA)；SU 6668(SUGEN,USA)；OXI 4503(OXiGENE,USA)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals,USA)；莫妥拉明C(motuporamine C)(British Columbia University,Canada)；CDP 791(Celltech Group,UK)；阿替莫德(atiprimod)(pINN)(GlaxoSmithKline,UK)；E 7820(Eisai,Japan)；CYC 381(HarvardUniversity,USA)；AE941(Aeterna,Canada)；血管生成疫苗(EntreMed,USA)；尿激酶纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂(Dendreon,USA)；奥谷法奈(oglufanide)(pINN)(Melmotte,USA)；HIF-lα抑制剂(Xenova,UK)；CEP 5214(Cephalon,USA)；BAY RES 2622(Bayer,Germany)；安古西丁(InKine,USA)；A6(Angstrom,USA)；KR 31372(Korea Research Institute ofChemical Technology,South Korea)；GW 2286(GlaxoSmithKline,UK)；EHT 0101(ExonHit,France)；CP 868596(Pfizer,USA)；CP 564959(OSI,USA)；CP 547632(Pfizer,USA)；786034(GlaxoSmithKline,UK)；KRN633(Kirin Brewery,Japan)；药物递送系统，眼内2-甲氧基雌二醇；安格尼斯(anginex)(Maastricht University,Netherlands，及Minnesota University,USA)；ABT 510(Abbott,USA)；AAL 993(Novartis,Switzerland)；VEGI(ProteomTech,USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂；SU 11248(Pfizer,USA及SUGEN USA)；ABT 518(Abbott,USA)；YH16(Yantai Rongchang,China)；S-3APG(Boston ChildrensHospital,USA及EntreMed,USA)；MAb,KDR(ImClone Systems,USA)；MAb,α5β(ProteinDesign,USA)；KDR激酶抑制剂(Celltech Group,UK及Johnson&Johnson,USA)；GFB 116(South Florida University,USA及Yale University,USA)；CS 706(Sankyo,Japan)；考布他汀(combretastatin)A4前药(Arizona State University,USA)；软骨素酶AC(IBEX,Canada)；BAY RES 2690(Bayer,Germany)；AGM 1470(Harvard University,USA,Takeda,Japan，及TAP,USA)；AG 13925(Agouron,USA)；四硫钼酸盐(University of Michigan,USA)；GCS 100(Wayne State University,USA)；CV 247(Ivy Medical,UK)；CKD 732(ChongKun Dang,South Korea)；伊索拉定(irsogladine)(Nippon Shinyaku,Japan)；RG 13577(Aventis,France)；WX 360(Wilex,Germany)；角鲨胺(Genaera,USA)；RPI 4610(Sirna,USA)；肝素酶抑制剂(InSight,Israel)；KL 3106(Kolon,South Korea)；和厚朴酚(Honokiol)(Emory University,USA)；ZK CDK(Schering AG,Germany)；ZK Angio(Schering AG,Germany)；ZK 229561(Novartis,Switzerland，及Schering AG,Germany)；XMP 300(XOMA,USA)；VGA 1102(Taisho,Japan)；VE-钙粘蛋白-2拮抗剂(ImClone Systems,USA)；血管抑制因子(Vasostatin)(National Institutes of Health,USA)；Flk-1(ImClone Systems,USA)；TZ 93(Tsumura,Japan)；TumStatin(Beth Israel Hospital,USA)；截短的可溶性FLT1(血管内皮生长因子受体1)(Merck&Co,USA)；Tie-2配体(Regeneron,USA)；以及凝血栓蛋白1抑制剂(Allegheny Health,Education and ResearchFoundation,USA)。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的其它实例包括特异性结合并抑制生长因子活性的药剂(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，例如肝细胞生长因子(HGF，又称为离散因子(Scatter Factor))的拮抗剂，以及特异性结合受体c-Met的抗体或抗原结合区。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的另一个实例是自噬抑制剂。自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(PlaquenilTM)、巴佛洛霉素A1(bafilomycinA1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖苷(AICAR)、软海绵酸、抑制第2A型或第1型蛋白质磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP类似物以及增加cAMP含量的药物，例如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核糖苷和长春新碱。此外，也可使用抑制蛋白质，包括但不限于ATG5(参与自噬)的表达的反义RNA或siRNA。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括自噬抑制剂。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的另一个实例是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括抗肿瘤剂。抗肿瘤剂的非限制性实例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿曲诺英(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺磷汀(amifostine)、氨基乙酰丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞尔(ancer)、安塞司亭(ancestim)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化砷、BAM-002(Novelos)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他滨、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、DA3030(Dong-A)、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齐普(dilazep)、多西他赛、多可沙诺(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、道诺霉素、多柔比星、维A酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、贝他依伯汀(epoetin beta)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸镓、吉西他宾(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奥特拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)组合、格力考品(glycopine)、戈舍瑞林、庚铂(heptaplatin)、人绒毛膜促性腺素、人胎儿甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊达比星(idarubicin)、咪喹莫特(imiquimod)、干扰素α、天然干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-Nl、干扰素α-n3、复合干扰素-1、天然干扰素α、干扰素β、干扰素β-la、干扰素β-lb、干扰素γ、天然干扰素γ-la、干扰素γ-lb、白细胞因子-1β、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、兰瑞肽(lanreotide)、LC 9018(Yakult)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来曲唑、白血球α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、马索罗酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂、尼鲁胺、那可丁(noscapine)、新颖促红细胞生成蛋白、NSC631570奥曲肽(octreotide)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干扰素α-2b、戊聚糖聚硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)、喷司他丁、毕西巴尼(picibanil)、比柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲赛(raltitrexed)、rasburiembodiment、羟乙膦酸铼Re 186、RII异维A酰胺(retinamide)、利妥昔单抗(rituximab)、罗莫肽(romurtide)、来昔决南钐(153Sm)(samarium lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、氯化锶-89、舒拉明(suramin)、他索那明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙立度胺、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropinalfa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗-碘131(tositumomab-iodine 131)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、天然肿瘤坏死因子α、乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑色素瘤裂解产物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞宾、维鲁利秦(virulizin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑来膦酸；阿倍瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、地西他滨(decitabine)、去氨基格鲁米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)SD01(Amgen)、氟维司群(fulvestrant)、加洛他滨(galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、颗粒球巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony stimulating factor)、组织胺二盐酸盐、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊洛马司他(ilomastat)、IM 862(Cytran)、白细胞因子-2、伊普昔芬(iproxifene)、LDI 200(Milkhaus)、勒瑞斯亭(leridistim)、林妥珠单抗(lintuzumab)、CA125MAb(Biomira)、癌症MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、独特型105AD7 MAb(CRC Technology)、独特型CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131MAb(Techni clone)、多形性上皮黏蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马斯他(marimastat)、美诺立尔(menogaril)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫特沙芬钆(motexafingadolinium)、MX 6(Galderma)、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培维索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非霉素(porfiromycin)、普啉司他(prinomastat)、RL0903(Shire)、鲁比特康(rubitecan)、赛特铂(satraplatin)、苯乙酸钠、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫代钼酸盐、塞班斯汀(thaliblastine)、血小板生成素、锡乙基初红紫素(tin ethyletiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑色素瘤疫苗(New YorkUniversity)、黑色素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑色素瘤肿瘤裂解产物疫苗(New York Medical College)、病毒黑色素瘤细胞裂解产物疫苗(Royal NewcastleHospital)或戊司泊达(valspodar)。
可与本发明化合物组合使用的治疗剂的额外实例包括伊匹单抗曲美目单抗；加利昔单抗(galiximab)；纳武单抗(nivolumab)，又称为BMS-936558派姆单抗/>阿维鲁单抗/>AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，又称为RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40(Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿特昔普(atacicept)；CP-870893；鲁卡木单抗(lucatumumab)；达西珠单抗(dacetuzumab)；莫罗单抗(muromonab)-CD3；易普木单抗(ipilumumab)；MEDI4736/>MSB0010718C；AMP224；阿达木单抗(adalimumab)/>ado-曲妥珠单抗美坦新(ado-trastuzumabemtansine)/>阿柏西普(aflibercept)/>阿仑单抗(alemtuzumab)巴利昔单抗(basiliximab)/>贝利木单抗(belimumab)巴利昔单抗(basiliximab)/>贝利木单抗/>维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)/>卡那津单抗(canakinumab)/>聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)/>达克珠单抗/>达雷木单抗(daratumumab)/>地诺单抗(denosumab)/>依库珠单抗(eculizumab)/>依法利珠单抗(efalizumab)/>吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)/>戈利木单抗(golimumab)/>替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)/>英夫利昔单抗(infliximab)/>莫维珠单抗(motavizumab)/>那他株单抗(natalizumab)/>奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)/>奥法木单抗(ofatumumab)/>奥马珠单抗(omalizumab)/>帕利珠单抗(palivizumab)/>帕妥珠单抗(pertuzumab)/>帕妥珠单抗/>兰尼单抗(ranibizumab)/>瑞西巴库单抗(raxibacumab)/>托珠单抗(tocilizumab)托西莫单抗(tositumomab)；托西莫单抗-i-131；托西莫单抗及托西莫单抗-i-131/>优特克单抗(ustekinumab)/>AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG655；AMG 706；AMG 745；以及AMG 951。
取决于所治疗的疾患，本文所描述的化合物可与本文所公开的药剂或其它适合药剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本公开的一种或多种化合物将与本文所描述的其它疗法共施用。当用于组合疗法中时，本文所描述的化合物可与第二药剂同时或分开施用。这一组合施用可包括以同一剂型同时施用两种药剂、以独立剂型同时施用及分开施用。即，本文所描述的化合物与本文所描述的任何药剂可一起配制成同一剂型并同时施用。或者，本发明的化合物和本文所描述的任何疗法可同时施用，其中两种药剂是存在于独立配制物中。在另一个替代方案中，本公开的化合物可先施用，随后施用本文所描述的任何疗法，或反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本发明的化合物和本文所描述的任何疗法是间隔数分钟或间隔数小时或间隔数天施用。
在本文所描述的任何方法的一些实施方案中，第一疗法(例如本发明的化合物)和一种或多种额外疗法是同时施用或以任一次序依序地施用。第一治疗剂可在施用所述一种或多种额外疗法之前或之后立即、至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时、至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时、至多24小时或至多1-7天、1-14天、1-21天或1-30天施用。
本发明的特征也在于试剂盒，所述试剂盒包括：(a)包括本文所描述的药剂(例如本发明的化合物)的药物组合物以及(b)带有关于执行本文所描述的任何方法的说明的包装插页。在一些实施方案中，试剂盒包括：(a)包括本文所描述的药剂(例如本发明的化合物)的药物组合物、(b)一种或多种额外疗法(例如非药物治疗或治疗剂)以及(c)带有关于执行本文所描述的任何方法的说明的包装插页。
由于本发明的一个方面涵盖用可分开施用的药物活性化合物的组合治疗疾病或其相关症状，故本发明另外涉及以试剂盒形式组合独立药物组合物。所述试剂盒可包含两种独立药物组合物：本发明的化合物和一种或多种额外疗法。所述试剂盒可包含用于将所述独立组合物容纳至容器，例如分装瓶或分装箔包装。容器的额外实例包括注射器、盒和袋。在一些实施方案中，所述试剂盒可包含关于独立组分的使用的指导。当所述独立组分优选地以不同剂型施用(例如口服或肠胃外施用)、当以不同剂量间隔施用时，或当处方健康护理人员希望调定所述组合中的个别组分时，试剂盒形式是特别有利的。
编号的实施方案
[1]一种化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ia的结构：
其中A是任选地被取代的3至6元亚环烷基、任选地被取代的3至6元亚杂环烷基、任选地被取代的6元亚芳基、任选地被取代的5至6元亚杂芳基、任选地被取代的C2-C4亚烷基或任选地被取代的C2-C4亚烯基；
Y是
W是氢、C1-C4烷基、任选地被取代的C1-C3杂烷基、任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
X1和X4各自独立地为CH2或NH；
R1是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至15元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基；并且
R10是氢、羟基、任选地被取代的C1-C3烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基。
[2]如段落[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[3]如段落[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶。
[4]如段落[1]至[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被取代的噻唑、任选地被取代的三唑、任选地被取代的吗啉代、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的苯基。
[5]如段落[1]至[3]中任一项所述的化合物[或其药学上可接受的盐，其中A不是任选地被取代的苯基或苯并咪唑。
[6]如段落5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A不是羟基苯基。
[7]如段落[1]至[6]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是表2的化合物。
[8]如段落[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是表3的化合物。
[9]如段落[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHC(O)-或-NHC(O)NH-。
[10]如段落[9]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa的结构：
其中a是0或1。
[11]如段落[10]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式II-1a的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[12]如段落[11]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-2的结构：
[13]如段落[12]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[14]如段落[13]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-4的结构：
[15]如段落[14]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[16]如段落[15]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-6的结构：
[17]如段落[15]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-7的结构：
[18]如段落[16]或[17]所述的化合物，其中R6是甲基。
[19]如段落[15]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-8或式IIa-9的结构：
[20]如段落[9]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa的结构：
其中a是0或1。
[21]如段落[20]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[22]如段落[21]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-2的结构：
[23].如段落[22]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[24]如段落[23]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-4的结构：
[25]如段落[24]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[26]如段落[25]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-6的结构：
[27]如段落[25]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-7的结构：
[28]如段落[26]或[27]所述的化合物，其中R6是甲基。
[29]如段落[25]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-8或式IIIa-9的结构：
[30]如段落[9]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
[31]如段落[30]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[32]如段落[31]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-2的结构：
[33]如段落[32]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[34]如段落[33]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-4的结构：
[35]如段落[34]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[36]如段落[35]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-6的结构：
[37]如段落[35]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-7的结构：
[38]如段落[36]或[37]所述的化合物，其中R6是甲基。
[39]如段落[35]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-8或式IVa-9的结构：
[40]如段落[30]至[39]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
[41]如段落[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHS(O)2-或-NHS(O)2NH-。
[42]如段落[41]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va的结构：
其中a是0或1。
[43]如段落[42]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[44]如段落[43]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-2的结构：
[45]如段落[44]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-3的结构：
/>
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[46]如段落[45]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-4的结构：
[47]如段落[46]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[48]如段落[41]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa的结构：
其中a是0或1。
[49]如段落[48]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[50]如段落[49]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-2的结构：
[51]如段落[50]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[52]如段落[51]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-4的结构：
[53]如段落[52]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[54]如段落[41]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
[55]如段落[54]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[56]如段落[55]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-2的结构：
[57]如段落[56]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-3的结构：
/>
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[58]如段落[57]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-4的结构：
[59]如段落[58]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[60]如段落[54]至[59]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
[61]如段落[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHS(O)-或-NHS(O)NH-。
[62]如段落[61]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa的结构：
其中a是0或1。
[63]如段落[62]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[64]如段落[63]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-2的结构：
[65]如段落[64]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[66]如段落[65]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-4的结构：
[67]如段落[66]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[68]如段落[61]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa的结构：
其中a是0或1。
[69]如段落[68]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[70]如段落[69]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-2的结构：
[71]如段落[70]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-3的结构：
/>
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[72]如段落[71]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-4的结构：
[73]如段落[72]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[74]如段落[61]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
[75]如段落[74]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[76]如段落[75]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-2的结构：
[77]如段落[76]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[78]如段落[77]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-4的结构：
[79]如段落[78]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[80]如段落[74]至[79]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
[81]如段落[10]至[40]、[42]至[60]或[62]至[80]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是0。
[82]如段落[10]至[40]、[42]至[60]或[62]至[80]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是1。
[83]如段落[1]至[82]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地被取代的C1-C6烷基。
[84]如段落[83]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自-CH2CH3或-CH2CF3。
[85]如段落[1]至[84]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是C1-C4烷基。
[86]如段落[1]至[84]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环己基、任选地被取代的哌啶、任选地被取代的哌嗪、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的苯基。
[87]如段落[1]至[84]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[88]如段落[1]至[84]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元杂环烷基。
[89]如段落[88]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
/>
/>
/>
[90]如段落[1]至[84]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元环烷基。
[91]如段落[90]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
[92]如段落[1]至[84]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的5至10元杂芳基。
[93]如段落[92]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
/>
[94]如段落[1]至[84]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的6至10元芳基。
[95]如段落[94]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的苯基。
[96]如段落[1]至[84]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的C1-C3杂烷基。
[97]如段落[96]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
[98]如段落[85]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下：
[99]一种表1a的化合物或其药学上可接受的盐。
[100]一种表1b的化合物或其药学上可接受的盐。
[101]一种化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ib的结构：
其中A是任选地被取代的3至6元亚环烷基、任选地被取代的3至6元亚杂环烷基、任选地被取代的6元亚芳基、任选地被取代的5至6元亚杂芳基、任选地被取代的C2-C4亚烷基或任选地被取代的C2-C4亚烯基；
Y是
W是氢、C1-C4烷基、任选地被取代的C1-C3杂烷基、任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或W是-R14C(＝O)R15，其中R14是3至10元亚环烷基，并且R15选自任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
X1和X4各自独立地为CH2、CH(CH3)或NH；
R1是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至15元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基；
R10是氢、羟基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C1-C3烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基或任选地被取代的3至7元杂环烷基；并且
R12和R13各自独立地选自F或CH3或R12和R13与其所连接的原子组合形成3元环烷基。
[102]如段落[101]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[103]如段落[102]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶。
[104]如段落[101]至[103]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被取代的噻唑、任选地被取代的三唑、任选地被取代的吗啉代、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的苯基。
[105]如段落[101]至[103]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A不是任选地被取代的苯基或苯并咪唑。
[106]如段落[105]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A不是羟基苯基。
[107]如段落[101]至[106]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是表2的化合物。
[108]如段落[101]至[107]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是表3的化合物。
[109]如段落[101]至[108]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHC(O)-或-NHC(O)NH-。
[110]如段落[109]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb的结构：
其中a是0或1。
[111]如段落[110]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[112]如段落[111]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb-2的结构：
[113]如段落[112]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIb-3的结构，其中W是任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或W是-R14C(＝O)R15，其中R14是3至10元环烷基，并且R15选自任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；R2是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基；R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且R10是氢、羟基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C1-C3烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基或任选地被取代的3至7元杂环烷基。
[114]如段落[113]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb-4的结构：
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式IIb-4的结构，其中W是任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或W是-R14C(＝O)R15，其中R14是3至10元环烷基，并且R15选自任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；R2是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基；R5选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且R10是氢、羟基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C1-C3烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基或任选地被取代的3至7元杂环烷基。
[115]如段落[114]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[116]如段落[115]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb-6的结构：
[117]如段落[115]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb-7的结构：
[118]如段落[116]或[117]所述的化合物，其中R6是甲基。
[119]如段落[115]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIb-8或式IIb-9的结构：
[120]如段落[109]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb的结构：
其中a是0或1。
[121]如段落[120]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[122]如段落[121]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb-2的结构：
[123]如段落[122]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
[124]如段落[123]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb-4的结构：
[125]如段落[124]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[126]如段落[125]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb-6的结构：
[127]如段落[125]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb-7的结构：
[128]如段落[126]或[127]所述的化合物，其中R6是甲基。
[129]如段落[125]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIb-8或式IIIb-9的结构：
[130]如段落[109]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
[131]如段落[130]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[132]如段落[131]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb-2的结构：
[133]如段落[132]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
[134]如段落[133]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb-4的结构：
[135]如段落[134]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[136]如段落[135]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb-6的结构：
[137]如段落[135]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb-7的结构：
[138]如段落[136]或[137]所述的化合物，其中R6是甲基。
[139]如段落[135]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVb-8或式IVb-9的结构：
[140]如段落[130]至[139]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
[141]如段落[101]至[108]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHS(O)2-或-NHS(O)2NH-。
[142]如段落[141]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Vb的结构：
其中a是0或1。
[143]如段落[142]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Vb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[144]如段落[143]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Vb-2的结构：
[145]如段落[144]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Vb-3的结构：
/>
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
[146]如段落[145]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Vb-4的结构：
[147]如段落[146]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Vb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[148]如段落[141]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIb的结构：
其中a是0或1。
[149]如段落[148]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[150]如段落[149]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIb-2的结构：
[151]如段落[150]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIb-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
[152]如段落[151]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIb-4的结构：
[153]如段落[152]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[154]如段落[141]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIb的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
[155]如段落[154]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[156]如段落[155]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIb-2的结构：
[157]如段落[156]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIb-3的结构：
/>
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
[158]如段落[157]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIb-4的结构：
[159]如段落[158]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[160]如段落[154]至[159]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
[161]如段落[101]至[108]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHS(O)-或-NHS(O)NH-。
[162]如段落[161]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIb的结构：
其中a是0或1。
[163]如段落[162]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[164]如段落[163]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIb-2的结构：
[165]如段落[164]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIb-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
[166]如段落[165]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIb-4的结构：
[167]如段落[166]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[168]如段落[161]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXb的结构：
其中a是0或1。
[169].如段落[168]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[170]如段落[169]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXb-2的结构：
[171]如段落[170]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXb-3的结构：
/>
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
[172]如段落[171]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXb-4的结构：
[173]如段落[172]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[174]如段落[161]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xb的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
[175]如段落[174]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xb-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
[176]如段落[175]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xb-2的结构：
[177]如段落[176]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xb-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不是氢。
[178]如段落[177]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xb-4的结构：
[179]如段落[178]所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xb-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
[180]如段落[174]至[179]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
[181]如段落[110]至[140]、[142]至[160]或[162]至[180]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是0。
[182]如段落[110]至[140]、[142]至[160]或[162]至[180]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是1。
[183]如段落[101]至[182]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地被取代的C1-C6烷基。
[184]如段落[183]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自-CH2CH3或-CH2CF3。
[185]如段落[101]至[184]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是氢。
[186]如段落[101]至[184]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是羟基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C1-C3烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基或任选地被取代的3至7元杂环烷基。
[187]如段落[186]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是任选地被取代的乙氧基。
[188]如段落[186]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自以下或其立体异构体：
[189]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是C1-C4烷基。
[190]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环己基、任选地被取代的哌啶、任选地被取代的哌嗪、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的苯基。
[191]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[192]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元杂环烷基。
[193]如段落[192]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
/>
/>
/>
[194]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元环烷基。
[195]如段落[194]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
/>
[196]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的5至10元杂芳基。
[197]如段落[196]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
[198]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的6至10元芳基。
[199]如段落[198]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的苯基。
[200]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的C1-C3杂烷基。
[201]如段落[200]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
[202]如段落[189]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下：
[203]如段落[101]至[188]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-R14C(＝O)R15，其中R14是3至10元亚环烷基，并且R15选自任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
[204]如段落[203]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
[205]一种表1a或表1b的化合物或其药学上可接受的盐。
[206]一种药物组合物，包含如段落[1]至[205]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[207]一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如段落[1]至[205]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如段落[206]所述的药物组合物。
[208]如段落[207]所述的方法，其中所述癌症包含Ras突变。
[209]如段落[208]所述的方法，其中所述Ras突变在位置12、13或61处。在一些实施方案中，所述Ras突变在位置12处。
[210]如段落[209]所述的方法，其中所述Ras突变在选自由以下组成的组的位置处：G12C、G12D、G12V、G12R、G13C、G13D和Q61K，或其组合。
[211]如段落[210]所述的方法，其中所述Ras突变在选自由以下组成的组的位置处：G12D、G12V和G12R，或其组合。
[212]如段落[211]所述的方法，其中所述Ras突变在选自由以下组成的组的位置处：G12D和G12V或其组合。
[213]如段落[207]至[212]中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
[214]如段落[207]至[212]中任一项所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
[215]如段落[207]至[212]中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
[216]一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如段落[1]至[205]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如段落[206]所述的药物组合物。
[217]一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如段落[1]至[205]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如段落[206]所述的药物组合物接触。
[218]如段落[217]所述的方法，其中所述细胞中多种Ras蛋白受抑制。
[219]如[217]或[218]所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
[220]如段落[219]所述的方法，其中所述癌细胞是胰腺癌细胞。
[221]如段落[219]所述的方法，其中所述癌细胞是肺癌细胞。
[222]如段落[219]所述的方法，其中所述癌细胞是结肠直肠癌细胞。
[223]如段落[207]至[222]中任一项所述的方法，其中所述Ras蛋白是KRAS。
[224]如段落[207]至[223]的任一项的方法或用途，其中所述方法另外包括施用额外抗癌疗法。
[225]如段落[224]所述的方法，其中所述额外抗癌疗法是EGFR抑制剂、第二Ras抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂或其组合。
[226]如段落[224]或[225]所述的方法，其中所述额外抗癌疗法是SHP2抑制剂。
[227]如段落[224]或[225]所述的方法，其中所述额外抗癌疗法包含SHP2抑制剂和PD-L1抑制剂。
[228]如段落[224]或[225]所述的方法，其中所述额外疗法包含第二Ras抑制剂和PD-L1抑制剂。
[229]如段落[225]或[228]所述的方法，其中所述第二Ras抑制剂是KRASG12C抑制剂。
[230]如段落[228]或[229]所述的方法，其中所述第二Ras抑制剂是KRASG12C(ON)抑制剂。
[231]如段落[228]或[229]所述的方法，其中所述第二Ras抑制剂是KRASG12C(OFF)抑制剂。
实施例
本公开将通过以下实施例和合成实施例进一步说明，所述实施例不应解释为将本公开的范围或精神限制于本文所描述的特定程序。应了解，提供的实施例旨在说明某些实施方案，并且不打算由此限制本公开的范围。还应了解，也可在不脱离本公开的精神或所附申请专利范围的范围的情况下，诉诸于本领域技术人员可想到的各种其它实施方案、其修改及等效物。
化学合成
以下实施例和本文中别处中使用的定义如下：
B2pin2 双(频哪醇)二硼
BINAP 2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
CH2Cl2，DCM 亚甲基氯，二氯甲烷
CH3CN，MeCN 乙腈
CuI 碘化铜(I)
DIPEA，DIEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EA 乙酸乙酯
EDCl N-乙基-N’-碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
H2O 水
HCl 盐酸
HOBt 羟基苯并三唑
K3PO4 磷酸钾(三碱式)
MeOH 甲醇
Na2SO4 硫酸钠
NMM N-甲基吗啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
PE 石油醚
rt 室温
TFA 三氟乙酸
仪器
质谱数据收集是利用带有QDa检测器或SQ检测器2的Shimadz u LCMS-2020、Agilent 1260LC-6120/6125MSD、Shimadzu LCMS-2010EV或Waters Acquity UPLC进行。将样品以液相注入至C-18反相上。化合物是使用乙腈梯度自柱洗脱并进给至质量分析仪中。初始数据分析是用Agilent ChemStation、Shimadzu LabSolutions或Water s MassLynx进行。NMR数据是用Bruker AVANCE III HD 400MH z、Bruker Ascend 500MHz仪器或Varian400MHz收集，并且原始数据是利用TopSpin或Mestrelab Mnova进行分析。
合成中间体
中间体1.合成3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
步骤1
在N2气氛下，在0℃下向3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙酰氯(65g，137mmol，粗品)于DCM(120mL)中的混合物中缓慢添加1M SnCl4的DCM溶液(137mL，137mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，接着逐滴添加5-溴-1H-吲哚(26.8g，137mmol)于DCM(40mL)中的溶液。在0℃下，将混合物搅拌45分钟，接着用EtOAc(300mL)稀释，用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(55g，75％产率)。LCMS(ESI)：C29H32BrNO2SiNa的m/z[M+Na]计算值556.1；实验值556.3。
步骤2
在N2气氛下，在0℃下向1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(50g，93.6mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加LiBH4(6.1g，281mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌20小时，接着添加MeOH(10mL)和EtOAc(100mL)，并将混合物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液。将残余物用DCM(50mL)稀释，冷却至10℃并添加二氢吡啶(9.5g，37.4mmol)和TsOH.H2O(890mg，4.7mmol)。在10℃下，将混合物搅拌2小时，过滤，减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(41g，84％产率)。LCMS(ESI)：C29H34BrNOSi的m/z[M+H]计算值519.2；实验值520.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.75-7.68(m,5H),7.46-7.35(m,6H),7.23-7.19(m,2H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),3.40(s,2H),2.72(s,2H),1.14(s,9H),0.89(s,6H)。
步骤3
在室温下，向1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(1.5g，2.9mmol)和I2(731mg，2.9mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加AgOTf(888mg，3.5mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用EtOAc(200mL)稀释并用饱和Na2S2O3(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚(900mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.64-7.62(m,4H),7.46-7.43(m,6H),7.24-7.22(d,1H),7.14-7.12(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),3.48(s,2H),2.63(s,2H),1.08(s,9H),0.88(s,6H)。
步骤4
在Ar气氛下，在0℃下向HCOOH(66.3g，1.44mol)于TEA(728g，7.2mol)中的搅拌的混合物中逐份添加(4S,5S)-2-氯-2-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-4,5-二苯基-1,3-二氮杂-2-钌环戊烷异丙基甲苯(3.9g，6.0mmol)。将混合物加热至40℃并搅拌15分钟，接着冷却至室温并分数份添加1-(3-溴吡啶-2-基)乙酮(120g，600mmol)。将混合物加热至40℃并再搅拌2小时，接着减压浓缩溶剂。将盐水(2L)添加至残余物中，将混合物用EtOAc(4×700mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(1S)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(100g，74％产率)。LCMS(ESI)：C7H8BrNO的m/z[M+H]计算值201.1；实验值201.9。
步骤5
在0℃下，向(1S)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(100g，495mmol)于DMF(1L)中的搅拌的混合物中分数份添加NaH于油中的60％分散液(14.25g，594mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1小时。在0℃下，逐滴添加MeI(140.5g，990mmol)并使混合物升温至室温，并搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并添加饱和NH4Cl(5L)。将混合物用EtOAc(3×1.5L)萃取，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(90g，75％产率)。LCMS(ESI)：C8H10BrNO的m/z[M+H]计算值215.0；实验值215.9。
步骤6
在Ar气氛下，在室温下向3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(90g，417mmol)和Pd(dppf)Cl2(30.5g，41.7mmol)于甲苯(900mL)中的搅拌的混合物中分数份添加双(频哪醇)二硼(127g，500mmol)和KOAc(81.8g，833mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌3小时。减压浓缩滤液，并将残余物通过Al2O3柱色谱法纯化，得到呈半固体状的2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(100g，63％产率)。LCMS(ESI)：C14H22BNO3的m/z[M+H]计算值263.2；实验值264.1。
步骤7
在Ar气氛下，在室温下向5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚(140g，217mmol)和2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(100g，380mmol)于1,4-二噁烷(1.4L)中的搅拌的混合物中分数份添加K2CO3(74.8g，541mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.9g，21.7mmol)和H2O(280mL)。将混合物加热至85℃并搅拌4小时，接着冷却，添加H2O(5L)并将混合物用EtOAc(3×2L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H-吲哚(71g，45％产率)。LCMS(ESI)：C37H43BrN2O2Si的m/z[M+H]计算值654.2；实验值655.1。
步骤8
在N2气氛下，在0℃下向5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H-吲哚(71g，108mmol)于DMF(0.8L)中的搅拌的混合物中分数份添加Cs2CO3(70.6g，217mmol)和EtI(33.8g，217mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着添加H2O(4L)并将混合物用EtOAc(3×1.5L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚(66g，80％产率)。LCMS(ESI)：C39H47BrN2O2Si的m/z[M+H]计算值682.3；实验值683.3。
步骤9
在N2气氛下，在室温下向TBAF(172.6g，660mmol)于THF(660mL)中的搅拌的混合物中分数份添加5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚(66g，97mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌16小时，冷却，用H2O(5L)稀释并用EtOAc(3×1.5L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，减压浓缩滤液。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(呈单一阻转异构体形式)的两种阻转异构体，均呈固体(合并为30g，62％产率)。LCMS(ESI)：C23H29BrN2O2的m/z[M+H]计算值444.1；实验值445.1。
中间体1.通过费舍尔吲哚途径(Fisher Indole Route)进行的替代性合成
步骤1
在N2气氛下，在-10℃下经15分钟向i-PrMgCl的混合物(2M于THF中，0.5L)中逐滴添加2.5M n-BuLi的己烷溶液(333mL，833mmol)。在-10℃下将混合物搅拌30分钟，接着在-10℃下，经30分钟逐滴添加于THF(0.5L)中的3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(180g，833mmol)。将所得混合物升温至-5℃并搅拌1小时，接着在-5℃下，经30分钟逐滴添加于THF(1.2L)中的3,3-二甲基噁烷-2,6-二酮(118g，833mmol)。将混合物升温至0℃并搅拌1.5小时，接着通过在0℃下添加预先冷却的4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.6L)将pH值调至约5来淬灭。将混合物用冰水(3L)稀释并用EtOAc(3×2.5L)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的5-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-5-氧代戊酸(87g，34％产率)。LCMS(ESI)：C15H21NO4的m/z[M+H]计算值279.2；实验值280.1。
步骤2
在N2气氛下，在室温下向5-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-5-氧代戊酸(78g，279mmol)于EtOH(0.78L)中的混合物中分数份添加(4-溴苯基)肼盐酸盐(68.7g，307mmol)。将混合物加热至85℃并搅拌2小时，冷却至室温，接着逐滴添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(69.8mL，279mmol)。将混合物加热至85℃并再搅拌3小时，接着减压浓缩并将残余物溶解于TFA(0.78L)中。将混合物加热至60℃并搅拌1.5，减压浓缩并用饱和NaHCO3将残余物调至约pH5，接着用EtOAc(3×1.5L)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-溴-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸和(S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(78g，粗品)。LCMS(ESI)：C21H23BrN2O3的m/z[M+H]计算值430.1并且C23H27BrN2O3的计算值458.1；实验值431.1和459.1。
步骤3
在N2气氛下，在0℃下向3-(5-溴-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸和(S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(198g，459mmol)于DMF(1.8L)中的混合物中分数份添加Cs2CO3(449g，1.38mol)。接着，在0℃下逐滴添加于DMF(200mL)中的EtI(215g，1.38mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，接着用盐水(5L)稀释并用EtOAc(3×2.5L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1.5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(160g，57％产率)。LCMS(ESI)：C25H31BrN2O3的m/z[M+H]计算值486.2；实验值487.2。
步骤4
在N2气氛下，在0℃下向3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(160g，328mmol)于THF(1.6L)中的混合物中添加LiBH4(28.6g，1.3mol)。将混合物加热至60℃，保持16小时，冷却，并用预先冷却(0℃)的NH4Cl水溶液(5L)淬灭。将混合物用EtOAc(3×2L)萃取，并将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇的两种阻转异构体(呈单一阻转异构体形式)(60g，38％产率)及(40g，26％产率)，均为固体。LCMS(ESI)：C23H29BrN2O2的m/z[M+H]计算值444.1；实验值445.2。
中间体2.合成((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1
在室温下，向(2S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯(110g，301.2mmol)于THF(500mL)和H2O(200mL)中的溶液中添加LiOH(21.64g，903.6mmol)。将所述溶液搅拌1小时，接着减压浓缩。用1M HCl将残余物调至pH 6，接着用DCM(3×500mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到(S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(108g，粗品)。LCMS(ESI)：C11H16BrN2O4S的m/z[M+H]计算值351.0；实验值351.0。
步骤2
在0℃下，向(S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(70g，199.3mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加(3S)-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯双(三氟乙酸)盐(111.28g，298.96mmol)、NMM(219.12mL,1993.0mmol)、EDCI(76.41g，398.6mmol)和HOBt(5.39g，39.89mmol)。将所述溶液升温至室温并搅拌1小时。接着用H2O(500mL)淬灭反应并用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(88.1g，93％产率)。LCMS(ESI)：C17H26BrN4O5S的m/z[M+H]计算值477.1；实验值477.1。
步骤3
在室温下，向3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(60g，134.7mmol)于甲苯(500mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(51.31g，202.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.86g，13.4mmol)和KOAc(26.44g，269mmol)。接着，将反应混合物加热至90℃并搅拌2小时。接着，将反应溶液冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(60.6g，94％产率)。LCMS(ESI)：C29H42BN2O4的m/z[M+H]计算值493.32；实验值493.3。
步骤4
在室温下，向(S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(30g，60.9mmol)于甲苯(600mL)、二噁烷(200mL)和H2O(200mL)中的溶液中添加(S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(43.62g，91.4mmol)、K3PO4(32.23g，152.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(8.91g，12.18mmol)。将所得溶液加热至70℃并搅拌过夜。接着，将反应混合物冷却至室温并用H2O(200mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(39.7g，85％产率)。LCMS(ESI)：C40H55N6O7S的m/z[M+H]计算值763.4；实验值763.3。
步骤5
在室温下，向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(39.7g，52.0mmol)于THF(400mL)和H2O(100mL)中的溶液中添加LiOH●H2O(3.74g，156.2mmol)。将混合物搅拌1.5小时，接着减压浓缩。用1M HCl将残余物酸化至pH 6并用DCM(3×1000mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(37.9g，粗品)。LCMS(ESI)：C39H53N6O7S的m/z[M+H]计算值749.4；实验值749.4。
步骤6
在0℃下，向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(37.9g，50.6mmol)、HOBt(34.19g，253.0mmol)和DIPEA(264.4mL，1518mmol)于DCM(4L)中的溶液中添加EDCI(271.63g，1416.9mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌过夜。接着，将反应混合物用H2O淬灭并用1M HCl(4×1L)洗涤。分离有机层并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30g，81％产率)。LCMS(ESI)：C39H51N6O6S的m/z[M+H]计算值731.4；实验值731.3。
步骤7
在0℃下，向((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，8.21mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(30mL)。将混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得到(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(7.0g，粗品)。LCMS(ESI)：C34H42N6O4S的m/z[M+H]计算值631.3；实验值：630.3。
中间体3.合成((63S,4S,Z)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1
在室温下，向5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1H-吲哚(100g，192.0mmol)于THF(1000mL)中的搅拌的溶液中一次性添加TBAF(261.17g，998.8mmol)。在50℃下，将所得混合物搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用EtOAc(2L)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(6L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(54g，96.63％)。LCMS(ESI):C13H16BrNO的m/z[M+H]计算值281.0；实验值282.0。
步骤2
在0℃下，向3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(54g，191.3mmol)于DCM(300mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TEA(58.09g，574.1mmol)以及Ac2O(18.95g，185.6mmol)和DMAP(1.17g，9.5mmol)。将所得混合物用水(3×500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体状的乙酸3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(54g，80.6％)。将粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C15H18BrNO2的m/z[M+H]计算值323.0；实验值324.0。
步骤3
在氩气氛下，在室温下向乙酸3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(54g，166.5mmol)于甲苯(600mL)中的搅拌的溶液中分数份添加KOAc(40.87g，416.3mmol)以及B2pin2(105.76g，416.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(12.19g，16.6mmol)。在氩气氛下，在90℃下将所得混合物搅拌3小时。减压浓缩所得混合物。用EtOAc(1L)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到呈黄色固体状的乙酸2,2-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基]丙酯硼烷(55g，76.57％)。LCMS(ESI):C21H30BNO4的m/z[M+H]计算值371.2；实验值372.2。
步骤4
在氩气氛下，在室温下向乙酸2,2-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基]丙酯(54g，145.443mmol)和(2S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(79.68g，218.1mmol)和K3PO4(77.18g，363.6mmol)于甲苯(330mL)以及二噁烷(110mL)和H2O(110mL)中的搅拌的溶液中分数份添加Pd(dppf)Cl2(10.64g，14.5mmol)。在氩气氛下，在70℃下将所得混合物搅拌36小时。真空浓缩所得混合物。用EtOAc(3L)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈黄色油状的(2S)-3-(4-[3-[3-(乙酰氧基)-2,2-二甲基丙基]-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(54g，60.78％)。LCMS(ESI):C27H35N3O6S的m/z[M+H]计算值529.2；实验值530.2。
步骤5
在0℃下，向(2S)-3-(4-[3-[3-(乙酰氧基)-2,2-二甲基丙基]-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(54g，101.954mmol)于THF(450mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加NaHCO3(10.28g，122.3mmol)和AgOTf(31.44g，122.3mmol)。在0℃下，向搅拌的溶液中逐滴添加于THF(100mL)中的I2(23.29g，91.6mmol)。在0℃下，将所得混合物搅拌15分钟。在0℃下用饱和Na2S2O3(水溶液)淬灭反应。用EtOAc(1L)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到呈黄色固体状的(2S)-3-(4-[3-[3-(乙酰氧基)-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(40g，53.80％)。LCMS(ESI):C27H34IN3O6S的m/z[M+H]计算值655.1；实验值656.1。
步骤6
在0℃下，向(2S)-3-(4-[3-[3-(乙酰氧基)-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(40g，61.01mmol)于THF(300mL)和H2O(100mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加LiOH(4.38g，183.05mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌过夜。用浓HCl将残余物酸化至pH 6。用EtOAc(500mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色油状的(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[4-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基]丙酸(40g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C24H30IN3O5S的m/z[M+H]计算值599.1.1；实验值600.1。
步骤7
在0℃下，向(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[4-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基]丙酸(40g，66.72mmol)以及(3S)-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(28.86g，200.17mmol)和HOBT(1.8g，13.35mmol)和DIEA(172.47g，1334.5mmol)于DCM(350mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加EDCI(31.98g，166.8mmol)。在氮气氛下，在室温下将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物用水(1.5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈黄色油状的(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[4-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(28g,43.9％)。LCMS(ESI):C30H40IN5O6S的m/z[M+H]计算值725.1.1；实验值726.1。
步骤8
在0℃下，向(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[4-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(28g，38.5mmol)于THF(240mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加于H2O(80mL)中的LiOH(2.77g，115.7mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌2小时。用浓HCl将混合物酸化至pH 6。用EtOAc(300mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色油状的(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[4-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(25g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C29H38IN5O6S的m/z[M+H]计算值711.1；实验值712.2。
步骤9
在0℃下，向(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[4-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(25g，35.13mmol)以及HOBT(23.74g，175.6mmol)和DIPEA(136.21g，1053.9mmol)于DCM(2L)中的搅拌的溶液中分数份添加EDCI(188.5g，983.6mmol)。在氮气氛下，在室温下将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物用水(6L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱，得到呈黄色固体状的((63S,4S,Z)-12-碘-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(13g，45.88％)。LCMS(ESI):C29H36IN5O5S的m/z[M+H]计算值693.1；实验值694.0。
步骤10
在氩气氛下，在室温下向((63S,4S,Z)-12-碘-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(13g，18.7mmol)以及KOAc(6.44g，65.6mmol)和s-Phos(2.31g，5.62mmol)于甲苯(120mL)中的搅拌的混合物中分数份添加Pd2(dba)3(2.06g，2.25mmol)。在氩气氛下，在0℃下向搅拌的溶液中逐滴添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(17.99g，140.5mmol)。在氩气氛下，在60℃下将所得混合物搅拌3小时。在0℃下，用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应。真空浓缩所得混合物。用EtOAc(200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到呈黄色固体状的((63S,4S,Z)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，68.6％产率)。LCMS(ESI):C35H48BN5O7S的m/z[M+H]计算值693.3；实验值694.4。
中间体4.合成(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶
步骤1
在氩气氛下，向3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(80.00g，370.24mmol，1.00当量)和双(频哪醇)二硼(141.03g，555.3mmol，1.50当量)于THF(320mL)中的搅拌的溶液中添加dtbpy(14.91g，55.5mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(7.46g，11.1mmol)。在氩气氛下，在75℃下将所得混合物搅拌16小时。减压浓缩混合物。将所得混合物溶解于EtOAc(200mL)中并用于水(600mL)中的Na2CO3(40g)和NaOH(10g)(质量比4:1)将混合物调至pH10。用EtOAc(800mL)萃取水层。用HCl(6N)将水相酸化至pH＝6以使所需固体沉淀，得到呈浅黄色固体状的5-溴-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基硼酸(50g，52.0％产率)。LCMS(ESI)：C8H11BBrNO3的m/z[M+H]计算值259.0；实验值260.0。
步骤2
在氩气氛下，在室温下向5-溴-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基硼酸(23.00g，88.5mmol)于ACN(230mL)中的搅拌的溶液中添加NIS(49.78g，221.2mmol)。在氩气氛下，在80℃下将所得混合物搅拌过夜。减压浓缩所得混合物。将所得混合物溶解于DCM(2.1L)中并用Na2S2O3(3×500mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(20g，66.0％产率)。LCMS(ESI)：C8H9BrINO的m/z[M+H]计算值340.9；实验值341.7。
中间体5.合成((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1
向用惰性氩气氛吹扫并维持的3L 3颈圆底烧瓶中放入3-溴-5-碘-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(147g，429.8mmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(94.69g，429.8mmol)、Pd(OAc)2(4.83g，21.4mmol)、BINAP(5.35g，8.6mmol)、Cs2CO3(350.14g，1074.6mmol)、甲苯(1L)。在油浴中，在100℃下将所得溶液搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃。减压浓缩所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:1)将残余物施加至硅胶柱上。减压移除溶剂，得到呈深黄色固体状的(S)-4-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(135g，65.1％产率)。LCMS(ESI)：C20H24BrN3O3的m/z[M+H]计算值433.1；实验值434.1。
步骤2
向用惰性氩气氛吹扫并维持的3L 3颈圆底烧瓶中放入4-[5-溴-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(135g，310.8mmol)、双(频哪醇)二硼(86.82g，341.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.74g，31.0mmol)、KOAc(76.26g，777.5mmol)、甲苯(1L)。在油浴中，在90℃下将所得溶液搅拌2天。将反应混合物冷却至25℃。真空浓缩所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:3)将残余物施加至中性氧化铝柱上。减压移除溶剂，得到呈深黄色固体状的(S)-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(167g，粗品)。LCMS(ESI)：C26H36BN3O5的m/z[M+H]计算值481.3；实验值482.1。
步骤3
向用惰性氩气氛吹扫并维持该气氛的3L 3颈圆底烧瓶中放入(S)-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(167g，346.9mmol)、5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚(224.27g，346.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(25.38g，34.6mmol)、二噁烷(600mL)、H2O(200mL)、K3PO4(184.09g，867.2mmol)、甲苯(200mL)。在油浴中，在70℃下将所得溶液搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃。真空浓缩所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:1)将残余物施加至硅胶柱上。减压移除溶剂，得到呈黄色固体状的(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(146g，48.1％产率)。LCMS(ESI)：C49H57BrN4O4Si的m/z[M+H]计算值872.3；实验值873.3。
步骤4
在N2气氛下，在0℃下向(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(146g，167.0mmol)和Cs2CO3(163.28g，501.1mmol)于DMF(1200mL)中的搅拌的混合物中分数份添加C2H5I(52.11g，334.0mmol)。在25℃下，将最终反应混合物搅拌12小时。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EA(1L)稀释并用盐水(3×1.5L)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(143g，粗品)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：C51H61BrN4O4Si的m/z[M+H]计算值900.4；实验值901.4。
步骤5
向(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲基苯甲酯(143g，158.5mmol)于DMF(1250mL)中的搅拌的混合物中添加CsF(72.24g，475.5mmol)。接着，在N2气氛下，在60℃下将反应混合物搅拌2天。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EA(1L)稀释并用盐水(3×1L)洗涤。接着，减压浓缩有机相。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/3)洗脱，得到两种阻转异构体(S)-4-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯A(38g，36％产率，RT＝1.677分钟，在3分钟LCMS(0.1％ FA)中)和B(34g，34％产率，RT＝1.578分钟，在3分钟LCMS(0.1％ FA)中)，均呈黄色固体状。LCMS(ESI)：C35H43BrN4O4的m/z[M+H]计算值663.2；实验值662.2。
步骤6
向用惰性氮气氛吹扫并维持该气氛的500mL 3颈圆底烧瓶中放入(S)-4-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯A(14g，21.1mmol)、双(频哪醇)二硼(5.89g，23.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.54g，2.1mmol)、KOAc(5.18g，52.7mmol)、甲苯(150mL)。在油浴中，在90℃下将所得溶液搅拌5小时。将反应混合物冷却至25℃。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/3)洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-4-(5-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(12g，76.0％产率)。LCMS(ESI)：C41H55BN4O6的m/z[M+H]计算值710.4；实验值711.3。
步骤7
向用惰性氩气氛吹扫并维持该气氛的250mL圆底烧瓶中放入(S)-4-(5-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.8g，15.2mmol)、(3S)-1-[(2S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(7.98g，16.7mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(0.99g，1.52mmol)、K3PO4(8.06g，37.9mmol)、甲苯(60mL)、二噁烷(20mL)、H2O(20mL)。在油浴中，在70℃下将所得溶液搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃。将所得溶液用EtOAc(2×50mL)萃取并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷(10:1)将残余物施加至硅胶柱上。移除溶剂，得到呈黄色固体状的(S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(8g，50.9％产率)。LCMS(ESI)：C52H68N8O9S的m/z[M+H]计算值980.5；实验值980.9。
步骤8
在N2气氛下，向(S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(12g，12.23mmol)于THF(100mL)/H2O(100mL)中的搅拌的混合物中添加LiOH(2.45g，61.1mmol)并在25℃下，将所得混合物搅拌2小时。所需产物可通过LCMS检测。减压浓缩THF。在0℃下，用HCL(1N)将水相的pH值酸化至5。用DCM(3×100ml)萃取水层。减压浓缩有机相，得到呈浅黄色固体状的(S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(10g，84.5％产率)。LCMS(ESI)：C51H66N8O9S的m/z[M+H]计算值966.5；实验值967.0。
步骤9
向用惰性氮气氛吹扫并维持该气氛的3-L圆底烧瓶中放入(S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(18g，18.61mmol)、ACN(1.8L)、DIEA(96.21g，744.4mmol)、EDCI(107.03g，558.3mmol)、HOBT(25.15g，186.1mmol)。在25℃下，将所得溶液搅拌过夜。反应完成后，真空浓缩所得混合物。用DCM(1L)稀释所得溶液。用HCl(3×1L，1N水溶液)洗涤所得混合物。用水(3×1L)洗涤所得混合物。接着，浓缩有机层，用乙酸乙酯/己烷(1:1)将残余物施加至硅胶柱上。减压移除溶剂，得到呈浅黄色固体状的4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.4g，54.8％产率)。LCMS(ESI)：C51H64N8O8S的m/z[M+H]计算值948.5；实验值949.3。
步骤10
向用惰性氮气氛吹扫并维持该气氛的250mL圆底烧瓶中放入4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.40g，10.9mmol)、Pd(OH)2/C(5g，46.9mmol)、MeOH(100mL)。在2atm H2气氛下，在25℃下将所得溶液搅拌3小时。滤出固体并用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。接着，减压浓缩合并的有机相，得到呈浅黄色固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，90.4％产率)。LCMS(ESI)：C43H58N8O6S的m/z[M+H]计算值814.4；实验值815.3。
步骤11
向用惰性氮气氛吹扫并维持该气氛的1000mL圆底烧瓶中放入((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，10.4mmol)、MeOH(100mL)、AcOH(1.88g，31.2mmol)并搅拌15分钟。接着，在25℃下添加HCHO(1.88g，23.15mmol，37％水溶液)和NaBH3CN(788mg，12.5mmol)。在25℃下，将所得溶液搅拌3小时。用100mL水淬灭所得混合物并减压浓缩以移除MeOH。用300mL DCM稀释所得溶液。用水(3×100mL)洗涤所得混合物。移除溶剂，得到呈黄色固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.2g，90.1％产率)。LCMS(ESI)：C44H60N8O6S的m/z[M+H]计算值828.4；实验值829.3。
实施例A120.(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1
在氮气氛下，在室温下向3-溴-5-碘-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(1g，2.92mmol)、(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(498.9mg，3.1mmol)和叔丁醇钾(656.25mg，5.8mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(53.55mg，0.06mmol)和XantPhos(169.2mg，0.29mmol)。在氮气氛下，在100℃下将所得混合物搅拌3小时。反应完成后，减压浓缩溶液。将残余物通过反相快速色谱法(条件：柱，C18硅胶；流动相，水(0.05％ TFA)中的ACN，40分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈黄色固体状的(S)-8-(5-溴-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(670mg，57.2％产率)。LCMS(ESI):C15H22BrN3O2的m/z[M+H]计算值355.1；实验值356.1。
步骤2
在氮气氛下，在室温下向(S)-8-(5-溴-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(670mg，1.88mmol)、中间体3(1.56g，2.26mmol)和K2CO3(779.74mg，5.6mmol)于甲苯(9mL)、H2O(3mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(137.61mg，0.19mmol)。在氮气氛下，在65℃下将所得混合物搅拌过夜。反应完成后，减压浓缩溶液。将残余物通过反相快速色谱法(条件：柱，C18硅胶；流动相，水(0.05％ TFA)中的ACN，30分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈白色固体状的((63S,4S,Z)-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，88.3％产率)。LCMS(ESI):C44H58N8O7S的m/z[M+H]计算值842.4；实验值843.2。
步骤3
在0℃下，向((63S,4S,Z)-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，1.66mmol)和Cs2CO3(1.62g，4.97mmol)于DMF(10mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加碘乙烷(0.39g，2.5mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩溶液。将残余物通过反相快速色谱法(条件：柱，C18硅胶；流动相，水(0.05％ TFA)中的ACN，30分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈黄褐色固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，49.7％产率)。LCMS(ESI):C46H62N8O7S的m/z[M+H]计算值870.4；实验值871.2。
步骤4
在0℃下，向50mL圆底烧瓶中添加((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.29mmol)和HCl(4M于1,4-二噁烷中，10mL)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。浓缩所得混合物。用30mL二氯甲烷和20mL饱和NaHCO3水溶液稀释所得混合物。将有机相用30mL盐水洗涤两次。减压移除溶剂，得到呈褐色固体状的(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(170.00mg，粗品)。LCMS(ESI):C41H54N8O5S的m/z[M+H]计算值770.4；实验值771.2。
步骤5
在0℃下，向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(170mg，0.22mmol)于DMF(8mL)中的搅拌的溶液中添加DIEA(2.8g，22mmol)、(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(33mg，0.33mmol)和HATU(125mg，0.33mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩溶液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到50mg外消旋产物。将外消旋物通过制备型手性HPLC，利用以下条件(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5um；流动相A：MtBE(10mM NH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：7分钟内50％ B至50％ B；275/210nm)纯化，得到(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(呈单一阻转异构体形式)(10.7mg，5.1％产率)和(6mg，3.03％)的两种阻转异构体，均呈白色固体状。LCMS(ESI):C46H60N8O6S的m/z[M+H]计算值852.3；实验值853.5。异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,2H),8.46(d,1H),7.79(s,1H),7.71(d,1H),7.51(d,1H),7.38(d,1H),5.55(t,1H),5.05(d,1H),4.22(t,2H),3.99–3.80(m,4H),3.82–3.59(m,5H),3.54(d,2H),3.39(d,1H),3.14(t,2H),3.07(s,3H),2.99(s,1H),2.81(t,3H),2.67(d,1H),2.44–2.34(m,2H),2.30(s,1H),2.21–2.07(m,2H),1.80(s,2H),1.51(s,2H),1.21(d,4H),1.15–0.93(m,7H),0.87(s,3H),0.65(m,2H),0.52(s,4H)。异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.39(m,3H),7.79(s,1H),7.75–7.67(m,1H),7.55(d,1H),7.22(d,1H),5.56(t,1H),5.07(d,1H),4.34–4.09(m,5H),3.83–3.62(m,4H),3.55(d,3H),3.21(s,3H),3.14(d,2H),2.94–2.64(m,5H),2.46–2.36(m,2H),2.32–2.15(m,3H),2.08(d,1H),1.79(s,2H),1.49(s,2H),1.33(d,3H),1.25(d,1H),1.06(s,4H),0.90(d,7H),0.54(d,1H),0.34(s,3H)。
实施例A14.N-[(7S,13S,19M)-21-乙基-20-{2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}-17,17-二甲基-8,14-二氧代-15-氧杂-4-硫杂-9,21,27,28-四氮杂五环[17.5.2.12,5.19,13.022,26]二十八碳-1(25),2,5(28),19,22(26),23-六烯-7-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1
在N2气氛下，在室温下向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(450.00mg，0.71mmol，1.00当量)及1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(215.3mg，1.07mmol)于DMF(5.00mL)中的搅拌的溶液中分数份添加DIEA(460.99mg，3.5mmol)和HATU(379.7mg，1mmol)，直至LCMS确定反应完成。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物，并将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体状的3-(((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(520mg，90％)。LCMS(ESI):C43H55N7O7S的m/z[M+H]计算值ESI-MS 813.4；实验值：814.4
步骤2
在0℃下，向3-(((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(170.00mg，0.21mmol)于DCM(1.6mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.4mL，5.3mmol)。在N2气氛下，在室温下将其搅拌2小时，并且接着减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的N-[(7S,13S,19M)-21-乙基-20-{2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}-17,17-二甲基-8,14-二氧代-15-氧杂-4-硫杂-9,21,27,28-四氮杂五环[17.5.2.12,5.19,13.022,26]二十八碳-1(25),2,5(28),19,22(26),23-六烯-7-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(44.7mg，30％产率)。LCMS(ESI):C38H47N7O5S的m/z[M+H]计算值713.3；实验值714.1。
实施例A99.(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺
在0℃下，向((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.069mmol)、(1S,2S)-2-苯基环丙烷-1-甲酸(16.69mg，0.103mmol)和DIPEA(44.32mg，0.343mmol)于DMF(0.50mL)中的溶液中添加HATU(78.24mg，0.206mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌3小时。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(34mg，51％产率)。LCMS(ESI):C49H60N8O5S的m/z[M+H]计算值873.5；实验值874.1。
实施例A121.合成(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1
向4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(380mg，0.4mmol)于EtOAc(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(600mg，20mol％)，在室温下氢化过夜。将混合物经垫过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，粗品)。LCMS(ESI):C43H58N8O6S的m/z[M+H]计算值814.4；实验值815.5。
步骤2
在室温下，向((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.37mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(56mg，0.41mmol)于MeCN(10mL)中的混合物中分数份添加KI(61mg，0.37mmol)和K2CO3(51mg，0.37mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，接着用H2O(5mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，97％产率)。LCMS(ESI):C46H64N8O7S的m/z[M+H]计算值872.5；实验值873.6。
步骤3
在室温下，将((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.34mmol)于4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL)中的混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮盐酸盐(315mg，粗品)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C41H56N8O5S的m/z[M+H]计算值772.4；实验值773.3。
步骤4
在0℃下，向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮盐酸盐(300mg，0.39mmol)和(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(97mg，0.97mmol)于DMF(5mL)中的混合物中逐滴添加DIPEA(1.00g，7.77mmol)，接着分数份添加COMU(249mg，0.58mmol)。使混合物升温至室温并搅拌2小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(178mg，54％产率)。LCMS(ESI):C46H62N8O6S的m/z[M+H]计算值854.5；实验值855.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.46(m,2H),7.80(d,J＝3.1Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),5.55(d,J＝9.2Hz,1H),4.37-4.09(m,6H),4.00(s,2H),3.83-3.71(m,2H),3.57(s,3H),3.38(t,J＝4.8Hz,2H),3.32(d,J＝2.5Hz,4H),3.22(s,7H),3.20-3.11(m,1H),2.94(d,J＝14.4Hz,1H),2.76(t,J＝11.4Hz,1H),2.44(d,J＝14.2Hz,1H),2.07(d,J＝12.0Hz,1H),1.80(s,2H),1.60-1.47(m,2H),1.34(d,J＝6.1Hz,3H),1.07(d,J＝1.8Hz,4H),0.95-0.82(m,7H),0.55(d,J＝7.4Hz,1H),0.35(s,3H)。
实施例A157.合成(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1
5-[(9aR)-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]-3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶是以与(S)-8-(5-溴-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪类似的方式合成，不过用(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪替代(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪，得到(1.5g，60％产率)，呈固体状。LCMS(ESI):C16H24BrN3O的m/z[M+H]计算值353.1；实验值354.1。
步骤2
((63S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯是以与((63S,4S,Z)-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯类似的方式合成，不过用5-[(9aR)-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]-3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶替代(S)-8-(5-溴-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪并用K3PO4替代K2CO3，得到(800mg，83％产率)，呈油状。LCMS(ESI):C45H60N8O6S的m/z[M+H]计算值840.4；实验值841.4。
步骤3
((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯是以与((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯类似的方式合成，不过用((63S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代((63S,4S,Z)-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯，得到(220mg，27％产率)，呈固体状。LCMS(ESI):C47H64N8O6S的m/z[M+H]计算值868.5；实验值869.5。
步骤4
在0℃下，向((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.25mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(1mL)。在0℃下将混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(220mg，粗品)。LCMS(ESI):C42H56N8O4S的m/z[M+H]计算值768.4；实验值769.4。
步骤5
(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺是以与(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺类似的方式合成，不过用(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮替代(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮盐酸盐，得到(13mg，8％产率)，呈固体状。LCMS(ESI):C47H62N8O5S的m/z[M+H]计算值850.5；实验值851.6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.41(m,3H),7.79(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.55-7.30(m,1H),7.20-7.10(m,1H),5.56-5.46(m,1H),5.08-5.00(m,1H),4.39-4.04(m,5H),3.72-7.62(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.21-3.11(m,3H),3.15-3.08(m,1H),2.94(m,1H),2.79-2.69(m,4H),2.45-2.35(m,3H),2.24-2.22(m,1H),2.08-2.00(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.81-1.65(m,3H),1.59(d,J＝12.1Hz,2H),1.54-1.38(m,2H),1.33-1.30m,3H),1.28-1.12(m,3H),1.06-0.86(m,4H),0.96-0.79(m,6H),0.55-0.50(m,1H),0.34(s,3H)。
实施例A214.合成(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-(2-氰基丙-2-基)-10,10-二甲基-12-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1
在Ar气氛下，将4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(8.09g，21.5mmol)、双(频哪醇)二硼(8.19g，32.3mmol)、KOAc(6.33g，64.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.79g，1.1mmol)于甲苯(100mL)中的混合物加热至90℃并搅拌2小时。真空浓缩混合物，将H2O(50mL)添加至残余物中并用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(9.2g，100％产率)。LCMS(ESI):C23H30BN3O4的m/z[M+H]计算值423.2；实验值424.2。
步骤2
在N2气氛下，将4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(5.00g，11.8mmol)、5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚(7.64g，11.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.86g，1.2mmol)、K2CO3(6.27g，45.4mmol)于甲苯(45mL)、1,4-二噁烷(15mL)、H2O(15mL)中的混合物加热至70℃并搅拌2小时。添加H2O(50mL)并用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的4-[4-(5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(4.9g，51％产率)。LCMS(ESI):C46H51BrN4O3Si的m/z[M+H]计算值814.3；实验值815.4。
步骤3
在N2气氛下，将4-[4-(5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(4.5g，5.5mmol)、2-溴-2-甲基丙酰胺(2.75g，16.6mmol)、K3PO4(2.34g，11.0mmol)、NaOH(0.57g，14.3mmol)、Ph3P(0.29g，1.1mmol)、溴化铜-二甲基硫醚(0.23g，1.1mmol)于甲苯(50mL)中的混合物加热至45℃并搅拌2天。添加H2O(50mL)并用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的4-[4-(5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.5g，30％产率)。LCMS(ESI):C50H58BrN5O4Si的m/z[M+H]计算值899.3；实验值900.4。
步骤4
在室温下，将4-[4-(5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.40g，1.6mmol)、Et3N(0.47g，4.7mmol)和TFAA(0.65g，3.1mmol)于DCM(20mL，3当量)中的混合物搅拌2小时。添加H2O(20mL)并用DCM(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈固体状的4-[4-(5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-(1-氰基-1-甲基乙基)吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.3g，95％产率)。LCMS(ESI):C50H56BrN5O3Si的m/z[M+H]计算值881.3；实验值882.4。
步骤5
在N2气氛下，将4-[4-(5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-(1-氰基-1-甲基乙基)吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.50g，1.7mmol)、双(频哪醇)二硼(5.21g，20.5mmol)、Pd2(dba)3(0.38g，0.4mmol)、KOAc(1.21g，12.3mmol)、X-Phos(0.20g，0.4mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的混合物加热至110℃并搅拌2小时。添加H2O(25mL)并用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的4-[4-(3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.6g,94％产率)。LCMS(ESI):C56H68BN5O5Si的m/z[M+H]计算值929.5；实验值930.4。
步骤6
在N2气氛下，将4-[4-(3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.60g，1.7mmol)、(3S)-1-[(2S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(0.82g，1.7mmol)、K2CO3(0.79g，5.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.13g，0.17mmol)于甲苯(12mL)、1,4-二噁烷(4mL)和H2O(4mL)中的混合物加热至70℃并搅拌5小时。添加H2O(30mL)并用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的4-[4-(5-[2-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3S)-3-(甲氧基羰基)-1,2-二氮杂环己烷-1-基]-3-氧代丙基]-1,3-噻唑-4-基]-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-(1-氰基-1-甲基乙基)吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(650mg，31％产率)。LCMS(ESI):C67H81N9O8SSi的m/z[M+H]计算值1199.6；实验值1200.5。
步骤7
在N2气氛下，向4-[4-(5-[2-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3S)-3-(甲氧基羰基)-1,2-二氮杂环己烷-1-基]-3-氧代丙基]-1,3-噻唑-4-基]-3-[3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-(1-氰基-1-甲基乙基)吲哚-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(650mg，0.54mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加TBAF(1.42g，5.4mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着用1M HCl将混合物调至约pH 6并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(3S)-1-[(2S)-3-[4-[2-(2-[4-[(苯甲氧基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-4-基)-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基]-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(370mg，72％产率)。LCMS(ESI):C50H61N9O8S的m/z[M+H]计算值947.4；实验值948.5。
步骤8
在室温下，将(3S)-1-[(2S)-3-[4-[2-(2-[4-[(苯甲氧基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-4-基)-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基]-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(370mg，0.39mmol)、DIPEA(1.51g，11.7mmol)、HOBT(264mg，1.95mmol)、EDCI(2.09g，10.9mmol)于DCM(370mL)中的混合物搅拌过夜。添加H2O(100mL)并用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的4-(4-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-11-(2-氰基丙-2-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(187mg，52％产率)。LCMS(ESI):C50H59N9O7S的m/z[M+H]计算值929.4；实验值930.8。
步骤9
在H2气氛下，将4-(4-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-11-(2-氰基丙-2-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(170mg，0.18mmol)、三聚甲醛(165mg，1.8mmol)、Pd(OH)2/C(170mg，1.2mmol)于MeOH(25mL)中的混合物搅拌过夜。过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈固体状的((63S,4S,Z)-11-(2-氰基丙-2-基)-10,10-二甲基-12-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，74％产率)。LCMS(ESI):C43H55N9O5S的m/z[M+H]计算值809.4；实验值810.9。
步骤10
在室温下，将((63S,4S,Z)-11-(2-氰基丙-2-基)-10,10-二甲基-12-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.14mmol)和TFA(5.0mL，67.3mmol)于DCM(5mL)中的混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈油状的2-((63S,4S,Z)-4-氨基-10,10-二甲基-12-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-11-基)-2-甲基丙腈(96mg，100％产率)。LCMS(ESI):C38H47N9O3S的m/z[M+H]计算值709.4；实验值710.5。
步骤11
在室温下，将2-((63S,4S,Z)-4-氨基-10,10-二甲基-12-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-11-基)-2-甲基丙腈(110mg，0.16mmol)、(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(47mg，0.47mmol)、COMU(66mg，0.16mmol)、DIPEA(1.00g，7.75mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌2小时。添加H2O(10mL)并用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-(2-氰基丙-2-基)-10,10-二甲基-12-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(21mg,17％产率)。LCMS(ESI):C43H53N9O4S的m/z[M+H]计算值791.4；实验值792.4；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝7.1Hz,2H),8.21(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,2H),7.06(s,1H),6.96(s,1H),6.74 -6.68(m,1H),5.54(q,J＝8.6Hz,1H),5.04(d,J＝12.2Hz,1H),4.20(q,J＝12.4Hz,2H),3.66(dd,J＝16.0,10.9Hz,1H),3.55(s,5H),3.50(d,J＝10.9Hz,1H),3.35(s,1H),3.15(dd,J＝14.8,9.2Hz,1H),2.93(dd,J＝14.4,6.3Hz,1H),2.77(s,1H),2.38(dd,J＝10.9,5.5Hz,4H),2.20(d,J＝5.3Hz,3H),2.09(s,1H),2.06(s,1H),2.09-1.99(m,3H),1.82-1.51(d,J＝4.0Hz,4H),1.07(s,4H),0.90-0.86(d,J＝3.0Hz,4H),0.55(d,J＝6.8Hz,1H),0.47-0.38(m,3H)。
实施例A221和实施例A222.合成(1S,2S)-2-(二氟甲基)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(二氟甲基)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1
在0℃下，向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(200mg，0.27mmol)和反-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酸(56mg，0.41mmol)于DMF(8mL)中的混合物中逐滴添加DIPEA(177mg，1.37mmol)，随后添加COMU(235mg，0.55mmol)。使混合物升温至室温并搅拌1小时，接着用EtOAc(10mL)和H2O(50mL)稀释。分离水层与有机层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(1S,2S)-2-(二氟甲基)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(32mg，27％产率)和(1R,2R)-2-(二氟甲基)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(31mg，27％产率)，均呈固体状。LCMS(ESI):C44H56F2N8O5S的m/z[M+H]计算值846.4；实验值847.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.46(dd,J＝13.4,2.2Hz,2H),7.83(s,2H),7.73(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),5.95(d,J＝5.3Hz,1H),5.57(t,J＝9.1Hz,1H),5.12(d,J＝12.2Hz,1H),4.14(d,J＝6.4Hz,5H),3.57(s,2H),3.21(s,4H),2.93(d,J＝14.3Hz,2H),2.78-2.68(m,1H),2.67(p,J＝1.9Hz,3H),2.46-2.28(m,3H),2.25(s,2H),2.17-1.92(m,2H),1.79(s,2H),1.66(dt,J＝9.7,5.0Hz,1H),1.51(t,J＝9.0Hz,1H),1.33(d,J＝6.1Hz,4H),1.24(d,J＝5.6Hz,2H),0.96(s,1H),0.95-0.72(m,6H),0.35(s,3H)；及LCMS(ESI):C44H56F2N8O5S的m/z[M+H]计算值846.4；实验值847.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝9.0Hz,1H),8.46(dd,J＝11.3,2.2Hz,2H),7.80(s,2H),7.73(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(d,J＝2.9Hz,1H),6.09(d,J＝5.1Hz,1H),5.94(d,J＝5.1Hz,1H),5.80(d,J＝5.2Hz,1H),5.59(t,J＝9.1Hz,1H),5.13(d,J＝12.2Hz,1H),4.50-4.06(m,5H),3.57(s,2H),3.21(s,4H),2.93(d,J＝14.1Hz,2H),2.67(p,J＝1.9Hz,4H),2.39-2.15(m,4H),2.17-1.82(m,2H),1.77(d,J＝16.1Hz,2H),1.44(d,J＝43.3Hz,1H),1.35-1.24(m,4H),1.15-0.91(m,2H),0.91(s,6H),0.34(s,3H)。
实施例A173.合成(2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1
在0℃下，向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(80mg，0.11mmol)于DCM(6mL)中的混合物添加吡啶(2mL)，接着分数份氯甲酸4-硝基苯酯(55mg，0.28mmol)。使混合物升温至室温并在室温下搅拌1小时，接着用1M NaHSO4(10mL)和H2O(10mL)洗涤。减压浓缩有机层，得到呈固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(98mg，粗品)。LCMS(ESI):C46H55N9O8S的m/z[M+H]计算值893.4；实验值894.2。
步骤2
在0℃下，向((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(98mg，0.11mmol)和(S)-1,3-二甲基哌嗪(63mg，0.55mmol)于ACN(5mL)中的混合物添加于ACN(2mL)中的DIPEA(43mg，0.33mmol)。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(13mg，13％产率)。LCMS(ESI):C46H64N10O5S的m/z[M+H]计算值868.5；实验值869.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,2H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.55(s,1H),7.23(s,1H),6.81-6.70(m,1H),5.33-5.25(m,1H),4.99(s,1H),4.40-3.97(m,6H),3.72(s,1H),3.61-3.47(m,3H),3.31-3.22(m,8H),3.02-2.72(m,5H),2.66(s,1H),2.60-2.51(m,3H),2.49-2.37(m,2H),2.35-2.13(m,6H),2.12-1.97(m,2H),1.95-1.66(m,3H),1.55(s,1H),1.33(s,3H),1.27-1.19(m,4H),0.99-0.82(m,6H),0.33(s,3H)。
实施例A225.合成(1S,2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-ethoxy-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1
在N2气氛下，在0℃下向(2S,3S)-2-[bis[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-羟基丙酸乙酯(1.00g，1.9mmol)和Ag2O(4.33g，18.7mmol)于ACN(10mL)中的混合物中逐滴添加碘乙烷(2.91g，18.7mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌4小时，接着过滤并用ACN(3×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S,3S)-2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-乙氧基丙酸乙酯(557mg，53％产率)。LCMS(ESI):C26H31BrN2O5S的m/z[M+H]计算值562.1；实验值563.2。
步骤2
在N2气氛下，向40mL密封管中添加(2S,3S)-2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-乙氧基丙酸乙酯(530mg)和TFA(10mL)。将混合物加热至80℃并搅拌过夜，接着减压浓缩，得到(2S,3S)-2-氨基-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-乙氧基丙酸乙酯，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C10H15BrN2O3S的m/z[M+H]计算值322.0；实验值323.0。
步骤3
在45℃下，将(2S,3S)-2-氨基-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-乙氧基丙酸乙酯(890mg，2.8mmol)、LiOH.H2O(1.16g，27.6mmol)、MeOH(6mL)、THF(2mL)和H2O(2mL)的混合物搅拌2小时。减压浓缩混合物，得到(2S,3S)-2-氨基-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-乙氧基丙酸，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C8H11BrN2O3S的m/z[M+H]计算值294.0；实验值294.9。
步骤4
在0℃下，向(2S,3S)-2-氨基-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-乙氧基丙酸(890mg，3.0mmol)、NaHCO3(507mg，6.0mmol)和DMAP(37mg，0.3mmol)于THF/H2O(1:1)中的混合物中添加(Boc)2O(1.97g，9.0mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着减压浓缩以移除THF，并用HCl将残余物酸化至约pH 6。用EtOAc(3×5mL)萃取混合物并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酸(369mg，31％产率)。LCMS(ESI):C13H19BrN2O5S的m/z[M+H]计算值394.0；实验值395.0。
步骤5
在0℃下，向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(584mg，0.91mmol)和(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酸(360mg，0.91mmol)于DMF中的混合物中添加DIPEA(1.59mL，9.1mmol)和HATU(693mg，1.8mmol)。在室温下，使混合物升温至室温并搅拌1小时，接着冷却至0℃并添加H2O。用EtOAc(2×5mL)萃取混合物并将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(410mg，46％产率)。LCMS(ESI):C47H66BBrN6O9S的m/z[M+H]计算值980.4；实验值981.3。
步骤6
在Ar气氛下，向50mL Schlenk管中添加(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(390mg，0.4mmol)、Pd(DTBpf)Cl2(78mg，0.12mmol)、K3PO4(211mg，1.0mmol)、甲苯(9mL)、1,4-二噁烷(3mL)和H2O(3mL)。将混合物加热至60℃并搅拌1小时，接着用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，31％产率)。LCMS(ESI):C41H54N6O7S的m/z[M+H]计算值774.4；实验值775.4。
步骤7
在室温下，将((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.12mmol)、HCl的1,4-二噁烷溶液(2.5mL)和1,4-二噁烷(2.5mL)的混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C36H46N6O5S的m/z[M+H]计算值674.3；实验值675.3。
步骤8
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.13mmol)和(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(27mg，0.27mmol)于DMF中的混合物中添加DIPEA(172mg，1.3mmol)和HATU(101mg，0.27mmol)。使混合物升温至室温并搅拌1小时，接着冷却至0℃，添加H2O并用EtOAc(2×5mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1S,2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(21mg，21％产率)。LCMS(ESI):C41H52N6O6S的m/z[M+H]计算值756.4；实验值757.6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.50(s,1H),7.91(s,1H),7.84-7.71(m,3H),7.61-7.56(m,1H),7.55-7.50(m,1H),5.91-5.85(m,1H),5.20-5.14(m,1H),4.92(s,1H),4.36-4.21(m,3H),4.17 -4.07(m,2H),3.68-3.56(m 3H),3.54-3.46(m,1H),3.22(s,3H),2.90-2.73(m,2H),2.09-2.03(m,1H),1.88-1.73(m,3H),1.55-1.43(m,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H),1.20(t,J＝6.9Hz,3H),1.04(s,4H),0.93-0.71(m,7H),0.51(d,J＝6.3Hz,1H),0.38(s,3H)。
实施例A227.合成(1R,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1
在0℃下，向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(126mg，0.20mmol)和(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(34mg，0.30mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(129mg，1.0mmol)和COMU(171mg，0.4mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀释。用EtOAc(3×10mL)萃取水层并将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1R,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(29mg，25％产率)。LCMS(ESI):C40H50N6O5S的m/z[M+H]计算值726.4；实验值727.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(s,3H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.07(d,J＝12.2Hz,1H),4.44-3.99(m,5H),3.57(s,1H),3.25(s,1H),3.16(d,J＝9.3Hz,3H),2.94(d,J＝14.3Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.67(p,J＝1.9Hz,1H),2.44-2.27(m,1H),2.16-2.01(m,1H),1.78(s,2H),1.53(s,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H),1.26-1.13(m,3H),1.07(dd,J＝9.4,5.4Hz,6H),0.93-0.77(m,6H),0.32(s,3H)。
实施例A372.合成(1r,2R,3S)-N-((22R,63S,4S)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-22-(甲氧基甲基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，向(R)-2-氨基戊-4-烯酸甲酯(8.0g，36.5mmol)和(Z)-(2,3-二溴丙-1-烯-1-基)苯(15.1g，54.8mmol)于MECN(80mL)中的混合物中分数份添加Cs2CO3(35.7g，109.6mmol)和KI(12.13g，73.1mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌过夜，接着过滤并用MeCN(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(R,Z)-2-((2-溴-3-苯基allyl)氨基)戊-4-烯酸甲酯(12.0g，91％产率)。LCMS(ESI):C15H18BrNO2的m/z[M+H]+计算值323.1；实验值324.1。
步骤2.
在N2气氛下，向(R,Z)-2-((2-溴-3-苯基烯丙基)氨基)戊-4-烯酸甲酯(12.0g，37.0mmol)和BnBr(12.66g，74.0mmol)于MeCN(120mL)中的混合物中分数份添加Cs2CO3(24.12g，74.0mmol)和KI(6.14g，37.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着过滤并用MeCN(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(R,Z)-2-(苯甲基(2-溴-3-苯基烯丙基)氨基)戊-4-烯酸甲酯(6.0g，35％产率)。LCMS(ESI):C22H24BrNO2的m/z[M+H]+计算值415.1；实验值416.1[对于81Br]。
步骤3.
在Ar气氛下，将(R,Z)-2-(苯甲基(2-溴-3-苯基烯丙基)氨基)戊-4-烯酸甲酯(5.8g，14.0mmol)和[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]二氯[[2-(丙-2-基氧基)苯基]亚甲基]钌(2.63g，4.2mmol)于甲苯(580mL)中的混合物加热至60℃并搅拌30分钟。减压浓缩混合物并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈油状的(R)-1-苯甲基-5-溴-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸甲酯(3.7g，77％产率)。LCMS(ESI):C14H16BrNO2的m/z[M+H]+计算值309.0；实验值310.1。
步骤4.
在N2气氛下，在0℃下向(R)-1-苯甲基-5-溴-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸甲酯(3.7g，11.9mmol)和CaCl2(2.65g，23.9mmol)于EtOH(22mL)和THF(15mL)中的混合物中分数份添加NaBH4(1.80g，47.7mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着冷却至0℃，并添加MeOH及H2O。将混合物用DCM(2×50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(R)-(1-苯甲基-5-溴-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)甲醇(2.8g，75％产率)。LCMS(ESI):C13H16BrNO的m/z[M+H]+计算值281.0；实验值282.3。
步骤5.
在0℃下，向(R)-(1-苯甲基-5-溴-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)甲醇(1.0g，3.5mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加NaH于油中的60％分散液(0.26g，10.6mmol)。将混合物搅拌15分钟，接着添加MeI(0.75g，5.3mmol)并使混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，添加饱和NH4Cl并用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(R)-1-苯甲基-5-溴-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.0g，86％产率)。LCMS(ESI):C14H18BrNO的m/z[M+H]+计算值295.1；实验值296.2。
步骤6.
在N2气氛下，在室温下将(R)-1-苯甲基-5-溴-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.0g，3.4mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(2mL，14.0mmol)于DCM(10mL)中的混合物搅拌过夜。用盐水(2×10mL)洗涤混合物并用DCM(10mL)萃取合并的水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液。将残余物溶解于MeOH(10mL)中，在N2气氛下将混合物加热至50℃并搅拌2小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈油状的(R)-5-溴-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶(500mg，72％产率)。LCMS(ESI):C7H12BrNO的m/z[M+H]+计算值205.0；实验值206.1。
步骤7.
在N2气氛下，将(R)-5-溴-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶(600mg，2.9mmol)和N-[(3S)-2-氧代氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(382mg，2.0mmol)于MeCN(6mL)中的混合物搅拌过夜。减压浓缩混合物并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(S)-3-((R)-5-溴-2-(甲氧基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(500mg，39％产率)。LCMS(ESI):C15H25BrN2O5的m/z[M+H]+计算值392.1；实验值393.1。
步骤8.
在N2气氛下，向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.25g，2.07mmol)和(S)-3-((R)-5-溴-2-(甲氧基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(0.49g，1.24mmol)和DIPEA(2.67g，20.7mmol)于DMF(15mL)中的混合物中分数份添加HATU(0.79g，2.07mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着添加H2O并用EtOAc(50mL)萃取混合物。将有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-1-((S)-3-((R)-5-溴-2-(甲氧基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(880mg，39％产率)。LCMS(ESI):C49H72BBrN6O9的m/z[M+H]+计算值980.5；实验值981.4[对于81Br]。
步骤9.
在N2气氛下，向(S)-1-((S)-3-((R)-5-溴-2-(甲氧基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(850mg，0.87mmol)和K3PO4(460mg，2.17mmol)于甲苯(4.5mL)、1,4-二噁烷(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的混合物中分数份添加Pd(dppf)Cl2(64mg，0.09mmol)。将混合物加热至70℃并在70℃下搅拌3小时，接着减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的((22R,63S,4S)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-22-(甲氧基甲基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，30％产率)。LCMS(ESI):C43H60N6O7的m/z[M+H]+计算值772.5；实验值773.4。
步骤10.
在室温下，将((22R,63S,4S)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-22-(甲氧基甲基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.13mmol)和HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)于DCM(2mL)中的混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到呈固体状的(22R,63S,4S)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-22-(甲氧基甲基)-10,10-二甲基-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-5,7-二酮(119mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤11.
向(22R,63S,4S)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-22-(甲氧基甲基)-10,10-二甲基-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-5,7-二酮(20mg，0.18mmol)、(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷甲酸和DIPEA(114mg，0.89mmol)于DMF(2mL)中的混合物中分数份添加HATU(81mg，0.21mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((22R,63S,4S)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-22-(甲氧基甲基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(24mg，18％产率)。LCMS(ESI):C44H60N6O6的m/z[M+H]+计算值768.5；实验值769.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.65(m,1H),8.10-7.95(m,1H),7.90-7.75(m,1H),7.57-7.45(m,3H),7.40(s,1H),6.26(s,1H),5.65-5.50(m,1H),5.45-5.30(m,1H),4.39-4.25(m,1H),4.24-4.20(m,1H),4.19-4.10(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.73-3.62(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.26(s,5H),3.14-3.00(m,2H),2.96-2.87(m,1H),2.79-2.70(m,5H),2.43(s,1H),2.15-2.06(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.58-1.49(m,2H),1.40-1.30(m,3H),1.10-1.00(m,6H),0.99-0.90(m,6H),0.82(s,3H),0.52(s,3H)。
实施例A373.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，在-78℃下向(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(5.0g，14.6mmol)于THF(40mL)中的混合物中逐滴添加n-BuLi的己烷溶液(5.85mL，14.6mmol)。在-78℃下将混合物搅拌1小时，接着添加4-氧代哌啶-1-甲酸苯甲酯(6.82g，29.2mmol)。使混合物升温至0℃。添加饱和NH4Cl(3mL)，将混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-4-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(800mg，12％产率)。LCMS(ESI):C21H25BrN2O4的m/z[M+H]+计算值448.1；实验值449.2。
步骤2.
在N2气氛下，向((63S,4S,Z)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.72mmol)和(S)-4-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(648mg，1.4mmol)于甲苯(9mL)、H2O(3mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中分数份添加K3PO4(459mg，2.16mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(59mg，0.07mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌4小时，接着用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.16g，75％产率)。LCMS(ESI):C50H61N7O9S的m/z[M+H]+计算值935.4；实验值936.4。
步骤3.
在0℃下，向4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.1g，1.18mmol)和Cs2CO3(1.91g，5.88mmol)于DMF(15mL)中的混合物中逐滴添加碘乙烷(0.64g，4.1mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(110mg，9％产率)。LCMS(ESI):C52H65N7O9S的m/z[M+H]+计算值963.5；实验值964.4。
步骤4.
在0℃下，向4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(110mg，0.11mmol)于DCM(3mL)中的混合物中逐滴添加TFA(1mL)。将混合物升温至室温并搅拌1.5小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的4-(5-((63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(120mg)。LCMS(ESI):C47H57N7O7S的m/z[M+H]+计算值863.4；实验值864.5。
步骤5.
在0℃下，向4-(5-((63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(120mg，0.14mmol)和(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(32mg，0.28mmol)于DMF(4mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(180mg，1.39mmol)和HATU(158mg，0.42mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件进行纯化：柱，C18硅胶；流动相，水(0.05％ TFA)中的MECN，经300分钟0％至100％梯度；检测器，UV254nm，得到呈褐色固体状的4-(5-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(120mg，89％产率)。LCMS(ESI):C53H65N7O8S的m/z[M+H]+计算值959.4；实验值960.4。
步骤6.
在H2气氛下，将4-(5-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(120mg，0.13mmol)和30％ Pd(OH)2/碳(80mg，0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的混合物搅拌过夜。过滤混合物，用MeOH(3×8mL)洗涤滤饼并减压浓缩滤液，得到呈油状的(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(4-羟基哌啶-4-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(45mg)。LCMS(ESI):C45H59N7O6S的m/z[M+H]+计算值825.4；实验值826.4。
步骤7.
在0℃下，向(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(4-羟基哌啶-4-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.06mmol)和N-甲基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.31mmol)于MeOH(2mL)中的混合物中分数份添加ZnCl2(83mg，0.61mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟，接着冷却至0℃并分数份添加NaBH3CN(11mg，0.18mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色油状的(2-(4-(5-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，50％产率)。LCMS(ESI):C53H74N8O8S的m/z[M+H]+计算值982.5；实验值983.6。
步骤8.
在0℃下，向(2-(4-(5-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.03mmol)于FA(1.5mL)中的混合物中添加Et3SiH(18mg，0.16mmol)。将混合物升温至室温并搅拌40分钟，接着减压浓缩，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(4-羟基-1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(25mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C48H66N8O6S的m/z[M+H]+计算值882.5；实验值883.6。
步骤9.
在0℃下，向(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(4-羟基-1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(30mg，0.03mmol)和甲醛(31mg，1.0mmol)于MeOH(3mL)中的混合物中分数份添加ZnCl2(46mg，0.34mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟，接着冷却至0℃并分数份添加NaBH3CN(6.4mg，0.10mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(0.7mg，2％产率)。LCMS(ESI):C49H68N8O6S的m/z[M+H]+计算值896.5；实验值897.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.38(d,J＝9.1Hz,2H),7.81(s,1H),7.78-7.68(m,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),5.57(t,J＝9.3Hz,1H),5.06(d,J＝12.1Hz,1H),4.36-4.07(m,6H),3.56(s,2H),3.24(s,3H),3.18-3.11(m,1H),2.93(d,J＝14.5Hz,1H),2.75-2.60(m,2H),2.43(d,J＝11.4Hz,4H),2.37(s,2H),2.15(s,7H),2.02(d,J＝16.7Hz,4H),1.78(s,2H),1.66(d,J＝12.6Hz,2H),1.50(s,1H),1.36(d,J＝6.1Hz,3H),1.24(s,1H),1.16(s,2H),1.15-0.93(m,6H),0.92-0.63(m,6H),0.31(s,3H)。
实施例A387.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2,2-二氟乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，在室温下向(2S,3S)-2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-羟基丙酸乙酯(1.0g，1.9mmol)于MeCN(10mL)中的混合物中添加Ag2O(2.17g，9.4mmol)和烯丙基碘(1.57g，9.36mmol)。将所得混合物加热至60℃并搅拌16小时，接着过滤，并用EtOAc(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(2S,3S)-3-(烯丙基氧基)-2-(bis(4-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.0g，93％产率)。LCMS(ESI):C27H31BrN2O5S的m/z[M+H]+计算值574.1及576.1；实验值575.1及577.1。
步骤2.
在0℃下，向(2S,3S)-3-(烯丙基氧基)-2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.0g，1.7mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加2,6-二甲基吡啶(0.37g，3.48mmol)和K2OsO4·2H2O(0.03g，0.09mmol)。在0℃下将混合物搅拌15分钟，接着分数份添加NaIO4(1.49g，6.95mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2.5小时，接着用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈油状的(2S,3S)-2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-氧代乙氧基)丙酸乙酯(1.2g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C26H29BrN2O6S的m/z[M+H]+计算值576.1和578.1；实验值577.4和579.4。
步骤3.
在N2气氛下，在-15℃下向(2S,3S)-2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-氧代乙氧基)丙酸乙酯(1.2g，2.1mmol)于DCM(20mL)中的混合物中逐滴添加DAST(0.37g，2.3mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1.5小时，接着再冷却至0℃，并且再逐滴添加DAST(0.37g，2.3mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着冷却至0℃并添加饱和NH4Cl(2mL)。将混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈油状的(2S,3S)-2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酸乙酯(270mg，22％产率)。LCMS(ESI):C26H29BrF2N2O5S的m/z[M+H]+计算值598.1和600.1；实验值599.1和601.1。
步骤4.
将(2S,3S)-2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酸乙酯(240mg，0.40mmol)于TFA(3mL)中的混合物加热至80℃并搅拌8小时，接着减压浓缩，得到呈油状的(2S,3S)-2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酸乙酯(245mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C10H13BrF2N2O3S的m/z[M+H]+计算值358.0&360.0；实验值359.0&361.0。
步骤5.
向(2S,3S)-2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酸乙酯(230mg，0.64mmol)和NaHCO3(108mg，1.29mmol)于H2O(0.9mL)和THF(3mL)中的混合物中添加(Boc)2O(147mg，0.67mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酸乙酯(145mg，49％产率)。LCMS(ESI):C15H21BrF2N2O5S的m/z[M+H]+计算值458.0和460.0；实验值459.0和461.0。
步骤6.
在0℃下，向(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酸乙酯(140mg，0.31mmol)于THF(1.5mL)中的混合物中逐滴添加于H2O(1.5mL)中的LiOH.H2O(64mg，1.53mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着用HCl水溶液酸化至约pH 5，接着用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈油状的(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酸(100mg)。LCMS(ESI):C13H17BrF2N2O5S的m/z[M+H]+计算值430.0和432.0；实验值431.0和433.0。
步骤7.
在N2气氛下，在0℃下向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(134mg，0.22mmol)和NMM(335mg，3.32mmol)于DCM(6mL)中的混合物中添加(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酸(95mg，0.22mmol)以及HOBT(6mg，0.04mmol)和EDCI(85mg，0.44mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着用H2O(10mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(70mg，36％产率)。LCMS(ESI):C47H64BBrF2N6O9S的m/z[M+H]+计算值1016.4和1018.4；实验值1017.3和1019.4。
步骤8.
在N2气氛下，向(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙氧基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(50mg，0.05mmol)和K3PO4(31mg，0.15mmol)于甲苯(3mL)、1,4-二噁烷(1mL)和H2O(1mL)中的混合物中分数份添加Pd(DtBPF)Cl2(13mg，0.02mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌1小时，接着用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-3-(2,2-二氟乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(27mg，59％产率)。LCMS(ESI):C41H52F2N6O7S的m/z[M+H]+计算值810.4；实验值811.4。
步骤9.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-3-(2,2-二氟乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.02mmol)于DCM(1.5mL)中的混合物中逐滴添加TFA(0.5mL)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-(2,2-二氟乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(25mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C36H44F2N6O5S的m/z[M+H]+计算值710.3；实验值711.3。
步骤10.
在N2气氛下，在0℃下向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-(2,2-二氟乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(25mg，0.04mmol)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(6mg，0.05mmol)于DMF(1mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(45mg，0.35mmol)和HATU(27mg，0.07mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着添加H2O(10mL)并用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2,2-二氟乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(3.3mg，12％产率)。LCMS(ESI):C42H52F2N6O6S的m/z[M+H]+计算值806.4；实验值807.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.70(m,1H),8.50(s,1H),8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.88-7.79(m,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.27-6.88(m,1H),6.36-6.04(m,1H),5.97(d,J＝9.9Hz,1H),5.20(d,J＝12.8Hz,2H),4.25(dd,J＝20.3,10.5Hz,4H),4.14-3.92(m,2H),3.92-3.73(m,1H),3.59(q,J＝10.9Hz,2H),3.20(s,3H),2.81(d,J＝13.7Hz,2H),2.12-1.93(m,1H),1.78(d,J＝23.7Hz,2H),1.59-1.45(m,2H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H),1.21(d,J＝20.3Hz,1H),1.16-1.01(m,7H),0.95-0.73(m,6H),0.43(s,3H)。
实施例A389.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((8S,9aS)-八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在0℃下，向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((8S,9aS)-八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮盐酸盐(90mg，0.11mmol)和(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(19mg，0.17mmol)于DMF(3mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(429mg，3.3mmol)和HATU(63mg，0.17mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((8S,9aS)-八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(13.8mg，13％产率)。LCMS(ESI):C50H67N7O7S的m/z[M+H]+计算值909.5；实验值910.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.50(s,1H),7.93(s,1H),7.83-7.51(m,4H),5.96-5.77(m,1H),5.17(d,J＝11.5Hz,1H),4.92(s,1H),4.45-4.03(m,5H),3.57(ddd,J＝34.6,24.2,13.9Hz,8H),3.23(d,J＝8.3Hz,4H),3.08(d,J＝10.4Hz,2H),2.84(d,J＝45.9Hz,3H),2.67(s,2H),2.23(s,2H),2.17-2.01(m,7H),1.81(s,3H),1.53(s,4H),1.45-1.30(m,4H),1.24(s,1H),1.16(td,J＝7.0,1.9Hz,4H),1.06(dd,J＝12.1,5.1Hz,6H),0.97-0.76(m,8H),0.38(s,3H)。
实施例A390.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((8R,9aS)-八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，在-10℃下向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((8R,9aS)-八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(100mg，0.12mmol)和(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(21mg，0.18mmol)于DMF(3mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(476mg，3.7mmol)和HATU(56mg，0.15mmol，1.2当量)。在-10℃下将混合物搅拌1.5小时，接着用盐水(5mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((8R,9aS)-八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(22mg，20％产率)。LCMS(ESI):C50H67N7O7S的m/z[M+H]+计算值909.5；实验值910.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(s,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.68-7.54(m,3H),5.88(d,J＝9.8Hz,1H),5.17(d,J＝12.1Hz,1H),4.93(s,1H),4.36-3.99(m,5H),3.80-3.43(m,7H),3.24-3.05(m,4H),2.92-2.72(m,4H),2.70-2.59(m,1H),2.28-1.99(m,5H),1.89-1.59(m,6H),1.52(q,J＝8.2,6.3Hz,2H),1.42-1.22(m,5H),1.20-0.99(m,12H),0.86(d,J＝25.0Hz,7H),0.39(s,3H)。
实施例A391.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(2,4)-噁唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在30℃下，将4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(2,4)-噁唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(150mg，0.16mmol)、三聚甲醛(36mg，0.81mmol)和30重量％Pd(OH)2/碳(151mg，0.32mmol)于MeOH(3mL)中的混合物氢化2小时。将混合物经Celite垫过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(2,4)-噁唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(134mg)。LCMS(ESI):C44H60N8O7的m/z[M+H]+计算值812.5；实验值813.4。
步骤2.
在0℃下，向((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(2,4)-噁唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.17mmol)于DCM(1.5mL)中的混合物中分数份添加TFA(1.50mL)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着减压浓缩，得到呈油状的(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(2,4)-噁唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(318mg)。LCMS(ESI):C39H52N8O5的m/z[M+H]+计算值712.4；实验值713.4。
步骤3.
在0℃下，向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(2,4)-噁唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(130mg，0.18mmol)、(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(42mg，0.36mmol)和DIPEA(236mg，1.8mmol)于DMF(2mL)中的混合物中分数份添加COMU(117mg，0.27mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(2,4)-噁唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(28mg，19％产率)。LCMS(ESI):C45H60N8O6的m/z[M+H]+计算值808.5；实验值809.8；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.45(m,2H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,2H),7.30(s,1H),5.81(s,1H),5.00(d,J＝11.7Hz,1H),4.53-4.06(m,5H),3.77-3.59(m,2H),3.34(s,4H),3.21(s,3H),3.05-2.61(m,5H),2.52(s,4H),2.28(s,3H),2.05(s,1H),1.83(s,1H),1.56(s,2H),1.48-1.32(m,3H),1.30-0.98(m,12H),0.93(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例A396.合成(2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-((R)-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，在室温下向(S)-2-乙酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(543mg，1.96mmol)于DCM(330mL)中的混合物中添加BH3-Me2S(2.48g，32.6mmol)。经10分钟向上述混合物中逐滴添加(2S)-2-乙酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯[Org.Lett.2019,22,9981-9984–参见相关信息](2.6g，13.0mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。通过LCMS监测反应。在0℃下用MeOH淬灭反应并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-2-((R)-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，42％产率)。LCMS(ESI):C6H11NO3的m/z[M-C4H8+H]+计算值145.1；实验值146.1。
步骤2.
在0℃下，向(S)-2-((R)-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.49mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(5mL)。搅拌混合物直至反应完成，接着减压浓缩，得到呈固体状的(R)-1-((S)-氮杂环丁烷-2-基)乙-1-醇(310mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C5H11NO的m/z[M+H]+计算值101.1；实验值102.2。
步骤3.
在0℃下，向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(150mg，0.19mmol)、吡啶(1mL)和DCM(2mL)的混合物中添加氯甲酸4-硝基苯酯(65mg，0.39mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，接着减压浓缩，得到呈油状的((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(粗品)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C48H59N9O9S的m/z[M+H]+计算值937.4；实验值938.3。
步骤4.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(195mg，0.21mmol)和(R)-1-((S)-氮杂环丁烷-2-基)乙-1-醇(285mg，2.8mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中逐滴添加DIPEA(403mg，3.1mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-((R)-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(4.8mg，3％)。LCMS(ESI):C47H65N9O7S的m/z[M+H]+计算值899.5；实验值900.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.45(m,2H),7.91(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.22(s,1H),6.73-6.68(m,1H),5.54-5.50(m,1H),5.31-5.26(m,1H),5.16-5.12(m,1H),4.91(s,1H),4.30-4.24(m,3H),4.16-4.04(m,3H),3.84-3.67(m,2H),3.69-3.41(m,5H),3.28-3.23(m,4H),3.16(s,3H),2.84-2.79(m,2H),2.48-2.44(m,4H),2.23-2.21(m,4H),2.08-2.05(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.79-1.77(m,2H),1.54-1.52(m,1H),1.36-1.33(m,3H),1.26-1.16(m,4H),1.13-1.10(m,3H),1.00-0.73(m,6H),0.43(s,2H)。
实施例A424和实施例A441.合成(1R,2R,3S)-N-((23S,63S,4S)-11-乙基-23-羟基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R,3S)-N-((23R,63S,4S)-11-乙基-23-羟基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在0℃下，向1-苯甲基-3,5-二溴-1,2,3,6-四氢吡啶(40.0g，120.8mmol)于MeCN(900mL)和H2O(600mL)中的混合物中添加NH4HCO3(14.33g，181.2mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着减压浓缩并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的1-苯甲基-5-溴-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇(16.0g，49％产率)。LCMS(ESI):C12H14BrNO的m/z[M+H]+计算值267.0；实验值268.1。
步骤2.
在N2气氛下，向1-苯甲基-5-溴-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇(15.0g，55.9mmol)于DCM(150mL)中的混合物中添加TBDPSCl(23.1g，83.9mmol)和咪唑(7.62g，111.9mmol)，保持16小时。添加H2O并用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的1-苯甲基-5-溴-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶(15.0g，53％产率)。LCMS(ESI):C28H32BrNOSi的m/z[M+H]+计算值505.1；实验值506.2。
步骤3.
在0℃下，向1-苯甲基-5-溴-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶(15.0g，29.6mmol)于DCM(150mL)中的混合物中添加氯甲酸2-氯乙酯(16.93g，118.5mmol)。将混合物升温至40℃并搅拌4小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×300mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物溶解于MeOH(150mL)中。将混合物加热至70℃并搅拌2小时，接着将合并的有机层用NaHCO3(2×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的5-溴-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶(9.0g，73％产率)。LCMS(ESI):C21H26BrNOSi的m/z[M+H]+计算值417.1；实验值418.0[对于81Br]。
步骤4.
在0℃下，向5-溴-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶(6.0g，14.4mmol)于MeCN(60mL)和H2O(60mL)中的混合物中添加(S)-(2-氧代氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.97g，15.9mmol)和Cs2CO3(11.74g，36.0mmol)。将混合物升温至40℃并搅拌16小时，接着用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(2S)-3-(5-溴-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(4.0g，46％产率)。LCMS(ESI):C29H39BrN2O5Si的m/z[M+H]+计算值602.2；实验值603.1。
步骤5。
在0℃下，向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.0g，1.7mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加DIPEA(1.07g，8.3mmol)、(2S)-3-(5-溴-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(749mg，1.24mmol)和HATU(1.26g，3.3mmol)。在0℃下将混合物搅拌2小时，接着用H2O稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈油状的(3S)-1-((2S)-3-(5-溴-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.2g，61％产率)。LCMS(ESI):C63H86BBrN6O9Si的m/z[M+H]+计算值1188.6；实验值1189.4。
步骤6.
向(3S)-1-((2S)-3-(5-溴-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.2g，1.0mmol)于甲苯(30mL)、1,4-二噁烷(10mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加K2CO3(418mg，3.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(74mg，0.1mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌2小时，接着用H2O稀释，并用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈油状的((63S,4S)-23-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，42％产率)。LCMS(ESI):C57H74N6O7Si的m/z[M+H]+计算值982.5；实验值984.1。
步骤7.
在0℃下，向((63S,4S)-23-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，0.43mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加ZnBr2(481mg，2.14mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着过滤，并用EtOAc(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到(63S,4S)-4-氨基-23-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-5,7-二酮(400mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C52H66N6O5Si的m/z[M+H]+计算值882.5；实验值883.6。
步骤8.
在0℃下，向(63S,4S)-4-氨基-23-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-5,7-二酮(380mg，0.43mmol)于DMF(4mL)中的混合物中添加DIPEA(556mg，4.3mmol)、(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(74mg，0.65mmol)和HATU(327mg，0.86mmol)。在0℃下将混合物搅拌2小时，接着用H2O稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(1R,2R,3S)-N-((63S,4S)-23-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(190mg，45％产率)。LCMS(ESI):C58H74N6O6Si的m/z[M+H]+计算值978.5；实验值979.7。
步骤9.
在0℃下，向(1R,2R,3S)-N-((63S,4S)-23-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(190mg，0.19mmol)于THF(4mL)中的混合物中添加TBAF(811mg，3.1mmol)和AcOH(1mg，0.02mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着用H2O稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(1R,2R,3S)-N-((23S,63S,4S)-11-乙基-23-羟基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(26mg，13％产率)和(1R,2R,3S)-N-((23R,63S,4S)-11-乙基-23-羟基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-十氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(5,1)-吡啶杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(11mg，8％产率)，均呈固体状。LCMS(ESI):C42H56N6O6的m/z[M+H]+计算值740.4；实验值741.3；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.42(s,1H),6.24(s,1H),5.66(d,J＝12.2Hz,1H),5.59(t,J＝9.1Hz,1H),4.91(d,J＝6.7Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),4.13(q,J＝6.2Hz,1H),4.08-3.96(m,2H),3.88-3.78(m,1H),3.72(t,J＝11.5Hz,1H),3.64(q,J＝11.0Hz,2H),3.11(d,J＝14.2Hz,1H),2.96(dt,J＝14.4,7.1Hz,2H),2.80(d,J＝23.8Hz,6H),2.15(t,J＝9.5Hz,1H),2.06(d,J＝8.6Hz,1H),1.94(d,J＝11.0Hz,1H),1.84-1.73(m,1H),1.66-1.51(m,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H),1.24(s,1H),1.19-1.05(m,7H),1.05-0.96(m,6H),0.88(s,3H),0.48(s,3H)；及LCMS(ESI):C42H56N6O6的m/z[M+H]+计算值740.4；实验值741.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.51(q,J＝4.5Hz,3H),7.45(s,1H),6.19(s,1H),5.70(t,J＝8.7Hz,1H),5.49(s,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,1H),4.31(d,J＝12.7Hz,1H),4.18(d,J＝6.2Hz,2H),4.14-4.06(m,1H),3.99-3.68(m,3H),3.61(d,J＝11.0Hz,1H),3.53(d,J＝10.9Hz,1H),3.14(d,J＝15.8Hz,1H),2.94(s,3H),2.92-2.83(m,2H),2.73(d,J＝14.1Hz,3H),2.33(q,J＝1.8Hz,1H),1.95(d,J＝10.5Hz,1H),1.77(d,J＝10.6Hz,1H),1.64-1.48(m,2H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),1.24(s,1H),1.19-0.95(m,12H),0.85(s,1H),0.72(s,3H),0.58(s,3H)。
实施例A437.合成(2S,6S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1.
在0℃下，经2分钟向(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-氧代乙氧基)丙酸乙酯(0.31g，6.9mmol)和30％二甲胺的MeOH溶液(865mg，8.5mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中添加NaBH3CN(1.08g，17.2mmol)。在室温下搅拌混合物，接着用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(4×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)丙酸乙酯(1.2g，45％产率)。LCMS(ESI):C17H28BrN3O5S的m/z[M+H]+计算值467.1；实验值468.2。
步骤2.
在N2气氛下，在0℃下向(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)丙酸乙酯(1.25g，2.68mmol)于THF(9mL)中的混合物中逐滴添加1M LiOH(8.0mL，8.0mmol)。在0℃下将混合物搅拌2小时，接着用1M HCl酸化至约pH 6，接着用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈油状的(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)丙酸(600mg，51％产率)。LCMS(ESI):C15H24BrN3O5S的m/z[M+H]+计算值439.1；实验值440.3[对于81Br]。
步骤3.
在N2气氛下，在0℃下将(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)丙酸(570mg，1.3mmol)、(3S)-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸2-{[(2M)-1-乙基-2-{2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]甲基}-2-甲基丙酯(1.18g，1.95mmol)和DIPEA(5.04g，39.0mmol)于MECN(6mL)中的混合物搅拌5分钟，接着经2分钟分数份添加HATU(593mg，1.56mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，接着用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(580mg，44％产率)。LCMS(ESI):C49H71BBrN7O9S的m/z[M+H]+计算值1025.4；实验值1026.5[对于81Br]。
步骤4.
在Ar气氛下，向(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(580mg，0.57mmol)和K3PO4(300mg，1.42mmol)于甲苯(6mL)、1,4-二噁烷(2mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加Pd(dtbpf)Cl2。将混合物加热至60℃并搅拌4小时，接着用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(2S,6S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺(230mg，50％产率)。LCMS(ESI):C43H59N7O7S的m/z[M+H]+计算值817.4；实验值818.4。
步骤5.
在N2气氛下，在0℃下向((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.28mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl的1,4-二噁烷溶液(1mL)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着减压浓缩，将甲苯(30mL)添加至残余物中，并减压浓缩混合物，得到呈固体状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(200mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C38H51N7O5S的m/z[M+H]+计算值717.4；实验值718.7。
步骤6.
在0℃下，经1分钟向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(200mg，0.28mmol)于THF(2mL)中的混合物中逐滴添加NEt3(85mg，0.84mmol)。在0℃下将混合物搅拌5分钟，接着经1分钟添加氯甲酸4-硝基苯酯(56mg，0.28mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，并减压浓缩混合物，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(250mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤7.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(200mg，0.23mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中逐滴添加DIPEA(88mg，0.68mmol)。在0℃下将混合物搅拌2分钟，接着逐滴添加(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.45mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着用H2O(3mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(3S,5S)-4-(((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨甲酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，23％产率)。LCMS(ESI):C50H71N9O8S的m/z[M+H]+计算值957.5；实验值958.9。
步骤8.
在N2气氛下，在0℃下向(3S,5S)-4-(((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨甲酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.05mmol)于DCM(3mL)中的混合物中逐滴添加HCl的1,4-二噁烷溶液(1mL)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着减压浓缩，将甲苯(30mL)添加至残余物中并减压浓缩混合物，得到呈固体状的(2S,6S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(50mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤9.
在0℃下，向(2S,6S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(40mg，0.05mmol)和MeOH的混合物中分数份添加三聚甲醛(11mg，0.24mmol)，随后分数份添加NaBH3CN(4.4mg，0.07mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S,6S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺(3.3mg，8％产率)。LCMS(ESI):C46H65N9O6S的m/z[M+H]+计算值871.5；实验值872.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.64(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.49-8.36(s,1H),7.91-7.81(s,1H),7.79-7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.56-7.47(s,1H),7.47-7.36(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),6.32-6.21(d,J＝9.9Hz,1H),5.55-5.46(s,1H),5.19-5.11(s,1H),5.04-4.97(s,1H),4.45-3.94(m,6H),3.67-3.36(m,11H),3.23(s,3H),3.11(s,3H),2.78-2.75(m,2H),2.40-2.34(m,3H),2.15(s,6H),2.11-2.04(m,6H),1.75(s,2H),1.59-1.41(m,1H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.13(s,1H),1.12(d,J＝6.1Hz,6H),0.80(d,J＝28.4Hz,6H),0.57-0.12(s,3H)。
实施例A438.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，向5-溴-3-{3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基}-2-碘-1H-吲哚(22.0g，34.0mmol)和4-[6-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(19.1g，40.8mmol)于1,4-二噁烷(400mL)和H2O(80mL)中的混合物中分数份添加Pd(dppf)Cl2(2.49g，3.4mmol)和K2CO3(11.76g，85.1mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌16小时，接着添加H2O，并用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(20g，67％产率)。LCMS(ESI):C49H57BrN4O4Si的m/z[M+H]+计算值874.3；实验值875.5。
步骤2.
在N2气氛下，向(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(23.0g，26.3mmol)和4-甲基苯磺酸2-异丙氧基乙酯(13.6g，52.6mmol)于DMF(300mL)中的混合物中分数份添加Cs2CO3(25.72g，79.0mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2，接着用盐水(100mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(19.2g，76％产率)。LCMS(ESI):C54H67BrN4O5Si的m/z[M+H]+计算值960.4；实验值961.4[对于81Br]。
步骤3.
在N2气氛下，在0℃下向(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(3.0g，3.1mmol)于THF(30mL)中的混合物中分数份添加1M TBAF的THF溶液(15.6mL，15.6mmol)。将混合物加热至45℃并搅拌过夜，接着用盐水(30mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.19g，53％产率)。LCMS(ESI):C38H49BrN4O5的m/z[M+H]+计算值720.3；实验值721.3。
步骤4.
在N2气氛下，向(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.09g，1.51mmol)和双(频哪醇)二硼(0.58g，2.27mmol)于甲苯(11mL)中的混合物中分数份添加Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.15mmol)和KOAc(0.37g，3.78mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌2小时，接着用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-4-(5-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.0g，86％产率)。LCMS(ESI):C44H61BN4O7的m/z[M+H]+计算值768.5；实验值769.7。
步骤5.
在N2气氛下，在0℃下向(S)-4-(5-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.0g，1.3mmol)和(3S)-1,2-双(叔丁氧羰基)-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(0.64g，2.0mmol)于DCM(10mL)中的混合物中分数份添加DMAP(0.24g，2.0mmol)和DCC(0.40g，2.0mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着用盐水(20mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的3-(3-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)1,2-二叔丁基-(S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸酯(1.08g，77％产率)。LCMS(ESI):C59H85BN6O12的m/z[M+H]+计算值1080.6；实验值1081.7。
步骤6.
在N2气氛下，在0℃下向(S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(1.0g，0.9mmol)于DCM(3mL)中的混合物中分数份添加HCl的1,4-二噁烷溶液(9mL)。将混合物升温至室温并搅拌6小时，接着用甲苯(30mL)稀释并减压浓缩，得到呈固体状的3-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基-(S)-六氢哒嗪-3-甲酸酯双盐酸盐(1.0g)。LCMS(ESI):C49H69BN6O8的m/z[M+H]+计算值880.5；实验值881.5。
步骤7.
在N2气氛下，在0℃下向3-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基-(S)-六氢哒嗪-3-甲酸酯双盐酸盐(1.0g，1.1mmol)和(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酸(0.54g，1.36mmol)于DMF(10mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(4.40g，34.1mmol)和(Z)-(氰基({[(二甲基亚氨基)(吗啉-4-基)甲氧基]亚氨基})甲酸乙酯)；六氟磷酸盐(0.53g，1.3mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时，接着用盐水(30mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的3-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基-(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸酯(1.0g，70％产率)。LCMS(ESI):C62H86BBrN8O12S的m/z[M+H]+计算值1258.5；实验值1259.5。
步骤8.
在N2气氛下，向3-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基-(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸酯(1.0g，0.8mmol)于甲苯(30mL)、1,4-二噁烷(10mL)和H2O(10mL)中的混合物中分数份添加Pd(dtbpf)Cl2(0.16g，0.24mmol)和K3PO4(0.42g，2.0mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌2小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的4-(5-((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(370mg，44％产率)。LCMS(ESI):C56H74N8O10S的m/z[M+H]+计算值1050.5；实验值1051.9。
步骤9.
向4-(5-((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(340mg，0.32mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中分数份添加三聚甲醛(49mg，1.6mmol)和Pd/C(34mg，0.32mmol)。在H2气氛下将混合物搅拌过夜，接着经Celite垫过滤并用MeOH(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，80％产率)。LCMS(ESI):C49H70N8O8S的m/z[M+H]+计算值930.5；实验值931.5。
步骤10.
在N2气氛下，在0℃下向((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.26mmol)于DCM(2mL)中的混合物中分数份添加HCl的1,4-二噁烷溶液(6mL)。在0℃下将混合物搅拌1小时，接着用甲苯(20mL)稀释并减压浓缩，得到呈固体状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮盐酸盐(240mg)。LCMS(ESI):C44H62N8O6S的m/z[M+H]+计算值830.5；实验值831.4。
步骤11.
在N2气氛下，在0℃下向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮盐酸盐(100mg，0.12mmol)和(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(21mg，0.18mmol)于DMF(5mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(467mg，3.6mmol)和(Z)-(氰基({[(二甲基亚氨基)(吗啉-4-基)甲氧基]亚氨基})甲酸乙酯)；六氟磷酸盐(62mg，0.14mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时，接着用盐水(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过纯化，呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(38mg，34％产率)。LCMS(ESI):C50H70N8O7S的m/z[M+H]+计算值926.5；实验值927.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.42(m,2H),7.91(s,1H),7.72(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝18.7,9.2Hz,2H),7.21(d,J＝2.9Hz,1H),5.88(d,J＝9.8Hz,1H),5.19(d,J＝12.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.41-4.02(m,5H),3.73-3.47(m,4H),3.25(q,J＝4.1,2.7Hz,8H),3.13(s,3H),2.78(t,J＝11.3Hz,2H),2.49-2.39(m,6H),2.22(s,4H),2.11-1.96(m,1H),1.78(d,J＝29.7Hz,3H),1.51(s,3H),1.32(d,J＝6.1Hz,4H),1.24(d,J＝2.8Hz,1H),1.20-0.97(m,12H),0.84(dd,J＝23.4,6.0Hz,10H),0.44(s,3H)。
实施例A449.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在室温下，将(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酸(1.11g，7.7mmol)和DIPEA(4.95g，38.3mmol)于DMF(20mL)中的混合物搅拌5分钟，接着添加(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酸(1.52g，3.8mmol)和HATU(2.91g，7.7mmol)。当LCMS确定反应完成时，将其冷却至0℃，用H2O稀释并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.56g，78％产率)。LCMS(ESI):C19H29BrN4O6S的m/z[M+H]+计算值522.1；实验值523.1[对于81Br]。
步骤2.
在室温下，搅拌(3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(1.56g，3.0mmol)、LiOH.H2O(0.63g，15.0mmol)、THF(5mL)和H2O(5mL)的混合物，直至LCMS确定完成。用1N HCl将混合物酸化至约pH 7，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到(3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(1.3g)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C19H29BrN4O6S的m/z[M+H]+计算值506.1；实验值507.1。
步骤3.
在室温下，将(3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(600mg，1.18mmol)、(5M)-5-[1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-2-基]-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3',6'-二氢-2'H-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸苯甲酯(754mg，1.1mmol)、DMAP(29mg，0.24mmol)、DCC(488mg，2.37mmol)和DCM(15mL)的混合物，直至LCMS确定完成。将混合物用DCM(100mL)稀释并用H2O(100mL)洗涤，接着用DCM(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(5M)-5-(3-{3-[(3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-羰基氧基]-2,2-二甲基丙基}-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-2-基)-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3',6'-二氢-2'H-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸苯甲酯(735mg，52％产率)。LCMS(ESI):C60H79BBrN7O11S的m/z[M+H]+计算值1195.5；实验值1196.4。
步骤4.
在N2气氛下，将(5M)-5-(3-{3-[(3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-羰基氧基]-2,2-二甲基丙基}-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-2-基)-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3',6'-二氢-2'H-[3,4'-联吡啶]-1'-甲酸苯甲酯(725mg，0.61mmol)、K3PO4(322mg，1.52mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(79mg，0.12mmol)、甲苯(9mL)、1,4-二噁烷(3mL)和H2O(3mL)的混合物加热至70℃并在70℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的5-((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸苯甲酯(233mg，39％产率)。LCMS(ESI):C54H67N7O9S的m/z[M+H]+计算值989.5；实验值990.6。
步骤5.
在H2气氛下，搅拌5-((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸苯甲酯(223mg，0.23mmol)和Pd(OH)2/C(200mg，1.4mmol)于MeOH(2mL)中的混合物，直至LCMS确定完成。过滤混合物，并用MeOH(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(192mg)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI):C46H63N7O7S的m/z[M+H]+计算值875.5；实验值858.4。
步骤6.
在室温下，搅拌((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.09mmol)、3-氧杂环丁酮(134mg，1.86mmol)、AcOH(56mg，0.93mmol)和NaBH3CN(59mg，0.93mmol)于iPrOH(2mL)中的混合物，直至LCMS确定完成。将混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，35％产率)。LCMS(ESI):C49H67N7O8S的m/z[M+H]+计算值913.5；实验值914.4。
步骤7.
在室温下，搅拌((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.05mmol)、ZnBr2(55mg，0.24mmol)和DCM(1mL)中的混合物直至LCMS确定完成。过滤混合物，用DCM(3×10mL)洗涤滤饼并减压浓缩滤液，得到呈油状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(粗品)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C44H59N7O6S的m/z[M+H]+计算值813.4；实验值814.8。
步骤8.
在室温下，向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(40mg，0.05mmol)于DMF(2mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(64mg，0.49mmol)、(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(6mg，0.05mmol)和HATU(37mg，0.1mmol)。搅拌混合物，直至LCMS确定完成。将混合物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(50mL)萃取，将有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(3.5mg，8％产率)。LCMS(ESI):C50H67N7O7S的m/z[M+H]+计算值909.5；实验值910.8；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66-8.52(m,2H),7.82-7.72(m,2H),7.67(s,1H),7.53-7.44(m,1H),5.99(s,1H),4.78-4.68(m,4H),4.71-4.54(m,10H),4.48-4.39(m,1H),4.36-4.02(m,4H),3.75-3.68(m,1H),3.68-3.64(m,3H),3.02-2.97(m,3H),2.91-2.80(m,2H),2.65-2.63(m,1H),2.24-2.12(m,3H),2.03-2.00(m,4H),1.93-1.72(m,3H),1.69-1.55(m,1H),1.47-1.23(m,6H),1.16-1.13(m,5H),1.06-0.85(m,5H),0.50(s,3H)。
实施例A451.合成(1S,2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
向1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸甲酯(10.0g，70.8mmol)和NaHCO3(29.75g，354.2mmol)于THF(50mL)和H2O(50mL)中的混合物中分数份添加CbzOSu(26.48g，106.3mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用H2O(3×100mL)洗涤并用EtOAc(3×100mL)萃取合并的水层。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-苯甲酯4-甲酯。LCMS(ESI):C15H17NO4的m/z[M+H]+计算值275.1；实验值276.1。
步骤2.
在N2气氛下，在-20℃下向3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-苯甲酯4-甲酯(8.0g，29.1mmol)于THF中的混合物中逐滴添加DIBAL-H(80mL，80mmol)。在-20℃下将混合物搅拌2小时，接着升温至室温并用饱和NH4Cl淬灭。用EtOAc(2×100mL)萃取水层并减压浓缩合并的有机层。将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的4-(羟基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(2.3g，32％产率)。LCMS(ESI):C14H17NO3的m/z[M+H]+计算值247.1；实验值248.2。
步骤3.
在0℃下，向4-(羟基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(2.3g，9.3mmol)和PPh3(2.93g，11.2mmol)于DCM中的混合物中逐滴添加CBr4(3.70g，11.2mmol)。在室温下将混合物搅拌直至完成，接着用饱和NH4Cl淬灭。用EtOAc(2×30mL)萃取水层，减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的4-(溴甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(2.1g，73％产率)。LCMS(ESI):C14H16BrNO2的m/z[M+H]+计算值309.0；实验值310.0。
步骤4.
在0℃下，向(S)-(4-溴噻唑-2-基)((2S,5R)-3,6-二乙氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲醇(1.37g，3.39mmol)于DMF(20mL)中的混合物中分数份添加NaH(0.16g，6.78mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时，接着添加4-(溴甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(2.10g，6.78mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着用饱和NH4Cl(100mL)稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的4-(((S)-(4-溴噻唑-2-基)((2S,5R)-3,6-二乙氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(1.75g，82％产率)。LCMS(ESI):C29H27BrN4O5S的m/z[M+H]+计算值632.2；实验值633.2。
步骤5.
在0℃下，向4-(((S)-(4-溴噻唑-2-基)((2S,5R)-3,6-二乙氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(1.75g，2.76mmol)于THF(40mL)和MECN(16mL)中的混合物中逐滴添加0.02M HCl(35mL，0.7mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的4-(((1S,2S)-2-氨基-1-(4-溴噻唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(1.15g，79％产率)。LCMS(ESI):C22H26BrN3O5S的m/z[M+H]+计算值523.1；实验值524.2。
步骤6.
在室温下，将4-(((1S,2S)-2-氨基-1-(4-溴噻唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(1.15g，2.19mmol)和LiOH(0.21g，8.77mmol)于THF(50mL)和H2O(50mL)中的混合物搅拌1小时，接着用1M HCl酸化至约pH 4。接着，将混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C20H22BrN3O5S的m/z[M+H]+计算值497.0；实验值497.9[对于81Br]。
步骤7.
向上述混合物中添加NaHCO3(0.97g，11.59mmol)和(Boc)2O(1.01g，4.63mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着用DCM(3×20mL)萃取。用1M HCl将水层酸化至约pH 4并用EtOAc(3×30mL)萃取。减压浓缩合并的有机层，得到呈油状的(2S,3S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(1.1g，79％产率)。LCMS(ESI):C25H30BrN3O7S的m/z[M+H]+计算值597.1；实验值598.0[对于81Br]。
步骤8.
向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.5g，2.5mmol)和(2S,3S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(1.48g，2.5mmol)于DMF中的混合物中分数份添加DIPEA(3.21g，24.8mmol)和HATU(1.89g，4.96mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用H2O(3×30mL)洗涤。用EtOAc(3×30mL)萃取合并的水层，减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基-(S)-1-((2S,3S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸酯(1.0g，34％产率)。LCMS(ESI):C59H77BBrN7O11S的m/z[M+H]+计算值1183.5；实验值1184.3[对于81Br]。
步骤9.
在N2气氛下，向3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基-(S)-1-((2S,3S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸酯(1.0g，0.85mmol)和K3PO4(0.45g，2.11mmol)于甲苯、二噁烷和H2O中的混合物中分数份添加Pd(dtbpf)Cl2(0.11g，0.17mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，接着用H2O(3×30mL)洗涤并用EtOAc(3×30mL)萃取合并的水层。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的4-((((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-3-基)氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(260mg，32％产率)。LCMS(ESI):C53H65N7O9S的m/z[M+H]+计算值975.5；实验值976.6。
步骤10.
在H2气氛(气球)下，在室温下将4-((((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-3-基)氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(260mg，0.27mmol)和20％Pd(OH)2/碳(0.26g)于MeOH(3mL)中的混合物搅拌1小时。将混合物经Celite垫过滤并减压浓缩滤液，得到呈油状的((63S,3S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-3-(哌啶-4-基甲氧基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，72％产率)。LCMS(ESI):C45H61N7O7S的m/z[M+H]+计算值843.4；实验值844.3。
步骤11.
向((63S,3S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-3-(哌啶-4-基甲氧基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.27mmol)和AcOH(49mg，0.82mmol)于MeOH中的混合物中分数份添加三聚甲醛(49mg，1.6mmol)和NaBH3CN(86mg，1.36mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的((63S,3S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，81％产率)。LCMS(ESI):C46H63N7O7S的m/z[M+H]+计算值857.5；实验值858.4。
步骤12.
在室温下，将((63S,3S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.33mmol)和HCl的1,4-二噁烷溶液(3mL)于1,4-二噁烷中的混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到呈油状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮。LCMS(ESI):C41H55N7O5S的m/z[M+H]+计算值757.4；实验值758.5。
步骤13.
向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(265mg，0.35mmol)和(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(35mg，0.35mmol)于DMF中的混合物中分数份添加DIPEA(904mg，7.0mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用H2O(3×20mL)洗涤。用EtOAc(2×20mL)萃取合并的水层并减压浓缩合并的有机层，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(1S,2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(24mg，8％产率)。LCMS(ESI):C46H61N7O6S的m/z[M+H]+计算值839.4；实验值840.4；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.64(m,1H),8.56-8.43(m,1H),8.00-7.89(m,1H),7.81-7.73(m,3H),7.63-7.53(m,2H),5.93-5.85(m,1H),5.20-5.12(m,1H),4.90(s,1H),4.32-4.13(m,5H),3.68-3.60(m,2H),3.26-3.22(m,5H),2.95-2.83(m,1H),2.79-2.72(m,3H),2.49-2.46(m,1H),2.20-2.10(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.93-1.72(m,6H),1.70-1.45(m,3H),1.41-1.30(m,3H),1.21-0.99(m,7H),0.98-0.87(m,8H),0.60-0.50(m,1H),0.35(s,3H)。
实施例A457.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
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步骤1.
在N2气氛下，在0℃下向(S)-5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(3.0g，4.6mmol)和4-甲基苯磺酸2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙酯(2.06g，6.9mmol)于DMF(20mL)中的混合物中分数份添加Cs2CO3(3.73g，11.4mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌过夜，接着用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-1H-吲哚(2.3g，64％产率)。LCMS(ESI):C44H55BrN2O4Si的m/z[M+H]+计算值784.3；实验值785.2。
步骤2.
在N2气氛下，在0℃下向(S)-5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-1H-吲哚(2.3g，2.9mmol)于THF(20mL)中的混合物中分数份添加1M TBAF的THF溶液(14.67mL,14.7mmol)。将混合物加热至45℃并搅拌6小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(690mg，43％产率)。LCMS(ESI):C28H37BrN2O4的m/z[M+H]+计算值546.2；实验值546.9。
步骤3.
在Ar气氛下，向(S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(690mg，1.3mmol)和(Bpin)2(643mg，2.5mmol)于甲苯(7mL)中的混合物中分数份添加KOAc(372mg，3.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(93mg，0.13mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌2.5小时，接着用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(S)-3-(2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(700mg，93％产率)。LCMS(ESI):C34H49BN2O6的m/z[M+H]+计算值592.4；实验值593.1。
步骤4.
在Ar气氛下，向(S)-3-(2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(670mg，1.13mmol)和Pd(DtBPF)Cl2(147mg，0.23mmol)于甲苯(3mL)、1,4-二噁烷(1mL)和H2O(1mL)中的混合物中分数份添加(S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(648mg，1.36mmol)和K3PO4(720mg，3.39mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌3小时，接着用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(S)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(680mg，70％产率)。LCMS(ESI):C45H62N6O9S的m/z[M+H]+计算值862.4；实验值863.1。
步骤5.
在N2气氛下，在0℃下向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(300mg，0.35mmol)于THF(6mL)中的混合物中分数份添加1M LiOH(1.74mL，1.74mmol)。当LCMS确定反应完成时，用1M HC l将混合物酸化至约pH 6，接着用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的(S)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(280mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C44H60N6O9S的m/z[M+H]+计算值848.4；实验值849.4。
步骤6.
在N2气氛下，在0℃下向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(300mg，0.35mmol)和DIPEA(457mg，3.5mmol)于DCM(50mL)中的混合物中分数份添加HOBT(477mg，3.5mmol)和EDCI(2.03g，10.6mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着用H2O(50mL)洗涤并用DCM(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的((63S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，68％产率)。LCMS(ESI):C44H58N6O8S的m/z[M+H]+计算值830.4；实验值831.3。
步骤7.
在N2气氛下，在0℃下向((63S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.11mmol)于DCM(1mL)中的混合物中分数份添加TFA(1mL)。在0℃下将混合物搅拌1.5小时，接着减压浓缩，得到呈油状的(63S,4S,Z)-4-氨基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-11-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮三氟乙酸盐(80mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C39H50N6O6S的m/z[M+H]+计算值730.4；实验值731.4。
步骤8.
在N2气氛下，在0℃下向(63S,4S,Z)-4-氨基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-11-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮三氟乙酸盐(90mg，0.12mmol)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(17mg，0.15mmol)的混合物中分数份添加DIPEA(318mg，2.5mmol)和HATU(56mg，0.15mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时，接着用H2O(1mL)洗涤并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2-((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(17mg，17％产率)。LCMS(ESI):C45H58N6O7S的m/z[M+H]+计算值826.4；实验值827.6；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(ddd,J＝10.5,8.2,1.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.07(d,J＝12.1Hz,1H),4.46(dt,J＝14.9,5.3Hz,1H),4.32-4.09(m,4H),3.62-3.47(m,4H),3.34-3.30(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.26(s,3H),3.21-3.04(m,4H),2.94(d,J＝14.3Hz,1H),2.83-2.68(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.16 -2.05(m,1H),1.76(d,J＝20.9Hz,2H),1.51(d,J＝13.5Hz,3H),1.36(d,J＝6.1Hz,3H),1.30-1.09(m,3H),1.13-0.98(m,8H),0.88(s,3H),0.32(s,3H)。
实施例A459.合成(2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，在0℃下向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(170mg，0.21mmol)于THF(6mL)中的混合物中分数份添加TEA(62mg，0.62mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(62mg，0.31mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(200mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2.
在N2气氛下，在0℃下向((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(150mg，0.15mmol)于MeCN(8mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(78mg，0.60mmol)和(2S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(46mg，0.45mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着将混合物用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(56mg，39％产率)。LCMS(ESI):C50H71N9O8S的m/z[M+H]+计算值957.5；实验值958.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(dd,J＝14.9,2.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.74(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(s,1H),6.83(d,J＝10.2Hz,1H),5.51(d,J＝10.2Hz,1H),5.16(d,J＝12.0Hz,1H),4.90(s,1H),4.37(s,2H),4.27-4.00(m,4H),3.71(q,J＝8.4Hz,1H),3.65-3.54(m,5H),3.50(q,J＝9.4,8.4Hz,2H),3.43(s,3H),3.40(s,2H),3.30(s,1H),3.29-3.20(m,4H),3.13(s,3H),2.90-2.72(m,2H),2.67(s,1H),2.43(s,2H),2.23(s,4H),2.05(d,J＝12.0Hz,1H),1.82(dd,J＝23.8,13.9Hz,3H),1.52(d,J＝12.1Hz,1H),1.33(d,J＝6.1Hz,3H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),0.93-0.84(m,6H),0.81(d,J＝6.1Hz,3H),0.44(s,3H)。
实施例A460.合成(2R)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，在0℃下向((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(150mg，0.15mmol)于MECN(8mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(78mg，0.60mmol)和(2R)-2-甲基氮杂环丁烷(32mg，0.45mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2R)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-(2-异丙氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(57mg，41％产率)。LCMS(ESI):C49H69N9O7S的m/z[M+H]+计算值927.5；实验值928.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.40(m,2H),7.93(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(s,1H),5.56(d,J＝10.2Hz,1H),5.21(d,J＝12.1Hz,1H),5.12(d,J＝10.2Hz,1H),4.91(s,1H),4.35(d,J＝13.9Hz,1H),4.27-4.12(m,4H),4.08(d,J＝6.1Hz,1H),3.75(t,J＝7.4Hz,2H),3.65-3.46(m,4H),3.30(s,2H),3.29(s,1H),3.26(d,J＝5.9Hz,5H),3.13(s,3H),2.79(d,J＝13.5Hz,2H),2.60(s,2H),2.45(p,J＝1.9Hz,4H),2.22(s,3H),2.06(d,J＝12.1Hz,1H),1.82(s,3H),1.54-1.49(m,1H),1.34(dd,J＝14.9,6.2Hz,6H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,6H),0.81(d,J＝6.0Hz,3H),0.44(s,3H)。
实施例A476.合成(1R,2R,3S)-N-((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R,3S)-N-((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在N2气氛下，向5-溴-3-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-2-碘-1H-吲哚(6.1g，9.5mmol)和(S)-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(4.56g，9.5mmol)于1,4-二噁烷(120mL)和H2O(20mL)中的混合物中分数份添加Pd(dppf)Cl2(1.04g，1.4mmol)和K3PO4(4.02g，18.9mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌3小时，接着用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-4-(5-(5-溴-3-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(4.7g，57％产率)。LCMS(ESI):C49H55BrN4O4Si的m/z[M+H]+计算值870.3；实验值871.5。
步骤2.
在0℃下，向(S)-4-(5-(5-溴-3-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(4.6g，5.3mmol)于DMF(50mL)中的混合物中添加4-甲基苯磺酸2-异丙氧基乙酯(2.04g，7.9mmol)和Cs2CO3(5.16g，15.8mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌2小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-4-(5-(5-溴-3-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(4.5g，89％产率)。LCMS(ESI):C54H65BrN4O5Si的m/z[M+H]+计算值956.4；实验值957.2。
步骤3.
在0℃下，向(S)-4-(5-(5-溴-3-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(3.2g，3.3mmol)于THF(32mL)中的混合物中添加TBAF(13.1g，50.1mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-4-(5-(5-溴-3-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.84g，77％产率)。LCMS(ESI):C38H47BrN4O5的m/z[M+H]+计算值718.3；实验值719.2。
步骤4.
在Ar气氛下，在0℃下向(S)-4-(5-(5-溴-3-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.7g，2.4mmol)于甲苯(20mL)中的混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.80g，7.1mmol)、KOAc(580mg，5.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(346mg，0.47mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌3小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-4-(5-(3-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.4g，77％产率)。LCMS(ESI):C44H59BN4O7的m/z[M+H]+计算值766.5；实验值767.4。
步骤5.
在0℃下，向(S)-4-(5-(3-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.4g，1.8mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加(S)-1,2-双(叔丁氧羰基)六氢哒嗪-3-甲酸(664mg，2.0mmol)、DCC(490mg，2.4mmol)和DMAP(45mg，0.37mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-((1-((2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丙基)甲基)酯1,2-二叔丁酯(1.2g，61％产率)。LCMS(ESI):C59H83BN6O12的m/z[M+H]+计算值1078.6；实验值1079.5。
步骤6.
在0℃下，将(S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-((1-((2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丙基)甲基)酯1,2-二叔丁酯(1.2g，1.1mmol)于HCl的1,4-二噁烷溶液(15mL)中的混合物搅拌2小时，接着减压浓缩，得到(S)-六氢哒嗪-3-甲酸(1-((2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丙基)甲酯(1.25g)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C49H67BN6O8的m/z[M+H]+计算值878.5；实验值879.4。
步骤7.
在0℃下，向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸(1-((2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丙基)甲酯(1.0g，1.1mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加DIPEA(1.47g，11.4mmol)和(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酸(675mg，1.7mmol)，随后添加HATU(865mg，2.3mmol)。在0℃下将混合物搅拌2小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈油状的(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(1-((2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丙基)甲酯(730mg，51％产率)。LCMS(ESI):C62H84BBrN8O12S的m/z[M+H]+计算值1254.5；实验值1255.4。
步骤8.
在Ar气氛下，在0℃下向(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(1-((2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丙基)甲酯(700mg，0.56mmol)于甲苯(12mL)、1,4-二噁烷(4mL)和H2O(4mL)中的混合物中添加XPhos(53mg，0.11mmol)、K3PO4(296mg，1.39mmol)和XPho-Pd-G3(47mg，0.06mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌2小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈油状的4-(5-((3'S,3'S,4'S,Z)-4'-((叔丁氧羰基)氨基)-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-2'-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(160mg，27％产率)。LCMS(ESI):C56H72N8O10S的m/z[M+H]+计算值1048.5；实验值1049.3。
步骤9.
在0℃下，向4-(5-((3'S,3'S,4'S,Z)-4'-((叔丁氧羰基)氨基)-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-2'-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(160mg，0.15mmol)于MeOH(3mL)中的混合物中添加甲氧基甲醇胺(34mg，0.76mmol)和Pd(OH)2/C(171mg，1.2mmol)。将混合物放于H2气氛下，加热至35℃并搅拌4小时，接着过滤，并用MeOH(2×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C49H68N8O8S的m/z[M+H]+计算值928.5；实验值929.4。
步骤10.
在0℃下，向((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-4'-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.11mmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加HCl的1,4-二噁烷溶液(1mL)。在0℃下将混合物搅拌2小时，接着减压浓缩，得到(3'S,3'S,4'S,Z)-4'-氨基-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-5',7'-二酮(110mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C44H60N8O6S的m/z[M+H]+计算值828.4；实验值829.4。
步骤11.
在0℃下，向(3'S,3'S,4'S,Z)-4'-氨基-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-5',7'-二酮(100mg，0.12mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(78mg，0.61mmol)、(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(21mg，0.18mmol)和HATU(92mg，0.24mmol)。在0℃下将混合物搅拌2小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(1R,2R,3S)-N-((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(7mg，6％产率)和(1R,2R,3S)-N-((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-乙氧基-1'-(2-异丙氧基乙基)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(13mg，12％产率)，均呈固体状。LCMS(ESI):C50H68N8O7S的m/z[M+H]+计算值924.5；实验值925.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),6.55(s,1H),5.77(d,J＝10.1Hz,1H),5.04(d,J＝12.3Hz,1H),4.92(s,1H),4.37-4.28(m,1H),4.22(d,J＝10.9Hz,1H),4.18-4.08(m,3H),3.98(dd,J＝12.2,6.1Hz,3H),3.65-3.58(m,6H),3.36-3.20(m,6H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.98(s,3H),2.45(s,6H),2.39-2.30(m,3H),2.10-1.89(m,3H),1.86-1.66(m,3H),1.51(d,J＝3.8Hz,2H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H),1.24(s,1H),1.16(t,J＝7.0Hz,5H),1.08(d,J＝5.5Hz,3H),1.04(d,J＝5.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.1Hz,3H),0.86(d,J＝6.1Hz,4H)；及LCMS(ESI):C50H68N8O7S的m/z[M+H]+计算值924.5；实验值925.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.67(d,J＝10.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),5.03(d,J＝12.3Hz,1H),4.92(s,1H),4.15(dd,J＝27.1,12.3Hz,1H),3.83(d,J＝6.2Hz,3H),3.54(dd,J＝17.3,6.9Hz,1H),3.44(d,J＝6.7Hz,3H),3.34-3.26(m,9H),2.92(s,3H),2.47-2.41(m,7H),2.37-2.31(m,3H),2.23(s,1H),1.94-1.77(m,3H),1.55(s,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,4H),1.15(t,J＝6.9Hz,5H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H),1.04(d,J＝5.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.1Hz,3H),0.86(d,J＝6.1Hz,3H),0.50-0.42(m,1H),0.33(s,2H),0.14-0.06(m,1H)。
实施例A483.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50％纯度；500mg，0.28mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(968mg，5.6mmol)于MeOH(2mL)中的混合物中分数份添加AcOH(83mg，1.39mmol)和NaBH3CN(87mg，1.39mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌2小时，接着减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，30％产率)。LCMS(ESI):C51H69N7O8S的m/z[M+H]+计算值939.5；实验值940.6。
步骤2.
在0℃下，将((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.09mmol)和TFA(0.4mL)于DCM(2mL)中的混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得呈油状的呈三氟乙酸盐形式的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-12-(5-((1R,5S,7s)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(180mg)。LCMS(ESI):C46H61N7O6S的m/z[M+H]+计算值839.4；实验值840.4。
步骤3.
在0℃下，向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-12-(5-((1R,5S,7s)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(180mg，0.21mmo l)和(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(49mg，0.43mmol)于DMF(3mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(277mg，2.14mmol)和CO MU(184mg，0.43mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(23mg，11％产率)。LCMS(ESI):C52H69N7O7S的m/z[M+H]+计算值935.5；实验值936.4；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.98(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.74-7.56(m,3H),5.94(d,J＝9.7Hz,1H),5.23(d,J＝12.4Hz,1H),5.00(s,1H),4.42-4.08(m,5H),3.92(d,J＝10.9Hz,2H),3.90-3.65(m,6H)3.57-3.46(m,2H),3.26(s,4H),3.02(d,J＝10.1Hz,2H),2.89(m,2H),2.67(m,1H),2.35(s,2H),2.13(d,J＝10.5Hz,1H),1.85(d,J＝13.6Hz,3H),1.59(s,2H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H),1.42-1.30(m,2H),1.28-1.08(m,12H),1.10-0.98(m,7H),0.55(d,J＝6.0Hz,2H),0.45(s,2H),0.39(s,2H)。
实施例A484.合成(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7s)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮
步骤1.
将(3S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(9-((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(6.57g，6.22mmol)和CsF(4.72g，31.1mmol)于DMF(50mL)中的混合物加热至80℃并搅拌2小时，接着用H2O(3×200mL)稀释并用EtOAc(200mL)萃取。减压浓缩有机层，得到呈固体状的(3S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(5.83g)。LCMS(ESI):C45H62BrN5O8的m/z[M+H]+计算值879.4和881.4；实验值880.1和882.1。
步骤2.
在0℃下，向(3S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(5.83g，6.62mmol)和NaHCO3(2.78g，33.1mmol)于H2O(20mL)和THF(20mL)中的混合物中分数份添加氯甲酸9H-芴-9-基甲酯(2.57g，9.93mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(3S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-(9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(6.63g，90％产率)。LCMS(ESI):C60H72BrN5O10的m/z[M+H]+计算值1101.5和1103.4；实验值1102.4和1104.4。
步骤3.
在N2气氛下，向(3S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-(9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(6.4g，5.8mmol)和双(频哪醇)二硼(2.21g，8.7mmol)于甲苯(25mL)中的混合物中分数份添加AcOK(1.42g，14.5mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.47g，0.58mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌3小时，接着减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(3S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-(9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(4.9g，73％产率)。LCMS(ESI):C66H84BN5O12的m/z[M+H]+计算值1149.6；实验值1150.8。
步骤4.
在0℃下，向(3S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-(9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(4.9g，4.3mmol)添加HCl的1,4-二噁烷溶液(15mL)。将混合物升温至室温并搅拌5小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的7-(5-(1-乙基-3-(3-(((S)-六氢哒嗪-3-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(4.9g)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C56H68BN5O8的m/z[M+H]+计算值949.5；实验值950.5。
步骤5.
在0℃下，向7-(5-(1-乙基-3-(3-(((S)-六氢哒嗪-3-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(4.8g，5.1mmol)和(2S,3S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-乙氧基丙酸(3.00g，7.6mmol)于DCM(30mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(6.53g，50.5mmol)和CIP(4.22g，15.2mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3小时，接着减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的7-(5-(3-(3-(((S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(5.5g，82％产率)。LCMS(ESI):C69H85BBrN7O12S的m/z[M+H]+计算值1325.5和1327.5；实验值1326.5和1328.5。
步骤6.
在N2气氛下，向7-(5-(3-(3-(((S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(5.5g，4.1mmol)和K3PO4(2.20g，10.4mmol)于甲苯(12mL)、二噁烷(4mL)和H2O(4mL)中的混合物中分数份添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.34g，0.41mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌3小时，接着过滤并用EtOAc(3×10mL)和H2O(10mL)洗涤滤饼。分配滤液并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的7-(5-((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(2.3g，49％产率)。LCMS(ESI):C63H73N7O10S的m/z[M+H]+计算值1119.5；实验值1120.3。
步骤7.
在室温下，将7-(5-((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(2.3g，2.1mmol)和哌啶(0.87g，10.3mmol)于DCM(10mL)中的混合物搅拌3小时，接着减压浓缩，得到呈油状的((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g)。LCMS(ESI):C48H63N7O8S的m/z[M+H]+计算值897.5；实验值898.9。
步骤8.
在室温下，将((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，2.6mmol)和20％ Pd(OH)2/碳(2.30g，3.3mmol)于MeOH(10mL)中的混合物氢化(气球)2小时。将混合物经Celite垫过滤并减压浓缩滤液，得到呈油状的((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C48H65N7O8S的m/z[M+H]+计算值899.5；实验值901.0。
步骤9.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，0.53mmol)和3-氧杂环丁酮(154mg，2.1mmol)于MeOH(4mL)中的混合物中逐滴添加AcOH(320mg，5.3mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟，接着将混合物再冷却至0℃并分数份添加NaBH3CN(101mg，1.6mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，接着减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7s)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，39％产率)。LCMS(ESI):C51H69N7O9S的m/z[M+H]+计算值955.5；实验值956.7。
步骤10.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7s)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.21mmol)于DCM(2mL)中的混合物中逐滴添加TFA(0.4mL)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7s)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(220mg)。LCMS(ESI):C46H61N7O7S的m/z[M+H]+计算值855.4；实验值856.6。
步骤11.
在N2气氛下，在0℃下向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7s)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(220mg，0.26mmol)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(59mg，0.51mmol)于DMF(3mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(332mg，2.57mmol)和HATU(293mg，0.77mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7s)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(67mg，27％产率)。LCMS(ESI):C52H69N7O8S的m/z[M+H]+计算值951.5；实验值952.5；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.65(d,J＝9.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.86(d,J＝9.9Hz,1H),5.15(d,J＝12.3Hz,2H),4.91(s,1H),4.74(s,4H),4.37-4.20(m,3H),4.18-4.05(m,3H),3.92(s,3H),3.57(d,J＝3.5Hz,5H),3.51-3.44(m,7H),3.22(s,3H),2.90-2.74(m,2H),2.55(s,2H),2.39(s,2H),2.06(d,J＝12.3Hz,1H),1.78(d,J＝29.9Hz,2H),1.56-1.47(m,2H),1.37(d,J＝6.1Hz,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,5H),1.11-0.94(m,7H),0.93-0.77(m,6H),0.36(s,3H)。
实施例A496.合成(1S,2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(二甲基氨基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
向4-溴噻唑-2-甲醛(15.0g，78.1mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.47g，78.1mmol)于DCM中的混合物中分数份添加Cs2CO3(50.90g，156.2mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着过滤并用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S,E)-N-((4-溴噻唑-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26g，97％产率)。LCMS(ESI):C8H11BrN2OS2的m/z[M+H]+计算值294.0；实验值294.8。
步骤2.
在N2气氛下，在-78℃下用n-BuLi的己烷溶液(20.5mL，105.7mmol)处理(R)-3,6-二乙氧基-2-异丙基-2,5-二氢吡嗪(20.57g，96.9mmol)于THF中的混合物。在-78℃下将混合物搅拌30分钟，接着逐滴添加(S,E)-N-((4-溴噻唑-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26.0g，88.1mmol)。在-78℃下将混合物搅拌2小时，接着升温至0℃并用饱和NaHCO3淬灭。用EtOAc(3×500mL)萃取水层，减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-N-((S)-(4-溴噻唑-2-基)((2S,5R)-3,6-二乙氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32.0g，72％产率)。LCMS(ESI):C19H31BrN4O3S2的m/z[M+H]+计算值506.1；实验值507.0。
步骤3.
在0℃下，向(S)-N-((S)-(4-溴噻唑-2-基)((2S,5R)-3,6-二乙氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32.0g，63.0mmol)于THF(1L)和MECN(640mL)中的混合物中逐滴添加0.2M HCl(790mL)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着通过添加饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc(3×500mL)萃取。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S,3S)-2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯(18.0g，72％产率)。LCMS(ESI):C12H20BrN3O3S2的m/z[M+H]+计算值397.0；实验值398.1。
步骤4.
向(2S,3S)-2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯(15.0g，37.7mmol)和NaHCO3(15.82g，188.3mmol)于THF(100mL)和H2O(100mL)中的混合物中分数份添加FmocCl(11.69g，45.2mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用H2O(3×100mL)洗涤。用EtOAc(3×100mL)萃取水层，减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯(20.0g，86％产率)。LCMS(ESI):C27H30BrN3O5S2的m/z[M+H]+计算值619.1；实验值620.0。
步骤5.
在室温下，将(2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯(20.0g，32.2mmol)和4M HCl的MeOH溶液(150mL)的混合物搅拌2小时。减压浓缩混合物并将残余物通过反相硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸乙酯(7.5g，45％产率)。LCMS(ESI):C23H22BrN3O4S的m/z[M+H]+计算值515.1；实验值516.0。
步骤6.
向(2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.2g，2.3mmol)和AcOH(419mg，7.0mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中分数份添加37％ HCHO水溶液(419mg，13.9mmol)和NaBH3CN(730mg，11.6mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(二甲基氨基)丙酸乙酯(990mg，78％产率)。LCMS(ESI):C25H26BrN3O4S的m/z[M+H]+计算值543.1；实验值543.8。
步骤7.
在室温下，将(2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(二甲基氨基)丙酸乙酯(990mg，1.8mmol)和LiOH.H2O(174mg，7.3mmol)于THF(50mL)和H2O(50mL)中的混合物搅拌1小时，接着用1M HCl酸化至约pH 5。将混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤8.
向上述混合物中分数份添加NaHCO3(764mg，9.1mmol)和FmocCl(565mg，9.1mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着用H2O(3×300mL)洗涤并用EtOAc(3×30mL)萃取合并的水层。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(二甲基氨基)丙酸(320mg，60％产率)。LCMS(ESI):C23H22BrN3O4S的m/z[M+H]+计算值515.1；实验值516.0。
步骤9.
向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(450mg，0.74mmol)和DIPEA(1.60g，12.4mmol)于DMF(30mL)中的混合物中分数份添加(2S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(二甲基氨基)丙酸(320mg，0.62mmol)和HATU(471mg，1.24mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着用H2O(3×30mL)洗涤并用EtOAc(3×30mL)萃取合并的水层。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(3S)-1-((2S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(二甲基氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(450mg，66％产率)。LCMS(ESI):C57H69BBrN7O8S的m/z[M+H]+计算值1101.4；实验值1102.5。
步骤10.
在N2气氛下，向(3S)-1-((2S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(二甲基氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(450mg，0.41mmol)和K3PO4(217mg，1.0mmol)于甲苯(9mL)、1,4-二噁烷(3mL)和H2O(3mL)中的混合物中分数份添加Pd(dtbpf)Cl2(53mg，0.08mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌1小时，接着用H2O(3×20mL)洗涤并用EtOAc(3×20mL)萃取合并的水层。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的((63S,4S,Z)-3-(二甲基氨基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(70mg，19％产率)。LCMS(ESI):C51H57N7O6S的m/z[M+H]+计算值895.4；实验值896.3。
步骤11.
在室温下，将((63S,4S,Z)-3-(二甲基氨基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(70mg，0.08mmol)和哌啶(0.2mL)于MECN(2mL)中的混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到呈油状的(63S,4S,Z)-4-氨基-3-(二甲基氨基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(60mg，71％产率)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C36H47N7O4S的m/z[M+H]+计算值673.3；实验值674.1。
步骤12.
向(63S,4S,Z)-4-氨基-3-(二甲基氨基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(60mg，0.09mmol)和(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(9mg，0.09mmol)于DMF(5mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(230mg，1.78mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1S,2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(二甲基氨基)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(3.6mg，5％产率)。LCMS(ESI):C41H53N7O5S的m/z[M+H]+计算值755.4；实验值756.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66-8.62(m,1H),8.44-8.39(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.63-7.54(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.41-7.37(m,1H),6.01-5.94(m,1H),4.26-3.95(m,6H),3.94-3.81(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.07(s,3H),2.80-2.72(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.38-2.13(s,6H),1.91(s,2H),1.63-1.40(m,3H),1.39-1.32(m,3H),1.29-1.08(m,7H),1.06-0.91(m,8H),0.84-0.75(m,1H),0.69-0.41(m,7H)。
实施例A502.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7r)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
向(1R,5S)-7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(9.00g，37.3mmol)于MeOH(90mL)中的混合物中添加4-甲氧基苯磺酰肼(9.05g，44.8mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌16小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的7-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(15.0g)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C19H27N3O6S的m/z[M+H]+计算值425.2；实验值426.3。
步骤2.
在Ar气氛下，将7-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(12.2g，28.7mmol)、(S)-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(21.0g，43.0mmol)和Cs2CO3(14.0g，43.0mmol)于1,4-二噁烷(120mL)中的混合物加热至110℃并搅拌16小时。减压浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱色谱法和手性HPLC纯化，得到呈固体状的(1R,5S,7s)-7-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(3.3g，17％产率；RT＝1.98min)和呈固体状的(1R,5S,7r)-7-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(4.5g，23％产率，RT＝2.16min)。
步骤3.
在0℃下，向(1R,5S)-7-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(4.49g，6.7mmol)添加HCl的1,4-二噁烷溶液(40mL，10.0mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的3-(2-(5-((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(4.5g，92％产率)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C30H40BrN3O3的m/z[M+H]+计算值569.2；实验值570.3。
步骤4.
在0℃下，向3-(2-(5-((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(4.49g，7.87mmol)于THF(20mL)中的混合物中逐滴添加于NaHCO3水溶液(20mL)中的氯甲酸9H-芴-9-基甲酯(3.05g，11.8mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(1R,5S,7r)-7-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(5.8g，92％产率)。LCMS(ESI):C45H50BrN3O5的m/z[M+H]+计算值793.3；实验值794.3[对于81Br]。
步骤5.
在0℃下，向(1R,5S,7r)-7-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(5.8g，7.3mmol)和(S)-1,2-双(叔丁氧羰基)六氢哒嗪-3-甲酸(4.83g，14.6mmol)于DCM(50mL)中的混合物中分数份添加DMAP(0.38g，3.1mmol)和DCC(2.55g，12.4mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着过滤并用DCM(3×30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-((1R,5S,7r)-9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(7.6g)。LCMS(ESI):C60H74BrN5O10的m/z[M+H]+计算值1105.5；实验值1106.4[对于81Br]。
步骤6.
在N2气氛下，向(S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-((1R,5S,7r)-9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(7.4g，6.7mmol)和双(频哪醇)二硼(8.50g，33.5mmol)于甲苯(70mL)中的混合物中添加AcOK(2.63g，26.8mmo l)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.09g，1.34mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌3小时，接着减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-((1R,5S,7r)-9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(6.9g，89％产率)。LCMS(ESI):C66H86BN5O12的m/z[M+H]+计算值1151.6；实验值1152.6。
步骤7.
在0℃下，向(S)-四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸3-(3-(2-(5-((1R,5S,7r)-9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯1,2-二叔丁酯(6.9g，6.0mmol)添加HCl的1,4-二噁烷溶液(60mL)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的(1R,5S,7r)-7-(5-(1-乙基-3-(3-(((S)-六氢哒嗪-3-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(6.47g)。LCMS(ESI):C56H70BN5O8的m/z[M+H]+计算值951.5；实验值952.6。
步骤8.
在0℃下，向(1R,5S,7r)-7-(5-(1-乙基-3-(3-(((S)-六氢哒嗪-3-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(6.45g，6.78mmol)和(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酸(3.21g，8.13mmol)于DCM(60mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(8.76g，67.8mmol)和COMU(3.48g，8.1mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(1R,5S,7r)-7-(5-(3-(3-(((S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(6.9g，76％产率)。LCMS(ESI):C69H87BBrN7O12S的m/z[M+H]+计算值1329.5；实验值1330.5。
步骤9.
在N2气氛下，向(1R,5S,7r)-7-(5-(3-(3-(((S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(6.9g，5.2mmol)于甲苯(300mL)、1,4-二噁烷(100mL)和H2O(100mL)中的混合物中添加K3PO4(3.31g，15.6mmol)和Pd(DtBPF)Cl2(0.42g，0.52mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌3小时，接着减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(1R,5S,7r)-7-(5-((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(3.8g，65％产率)。LCMS(ESI):C63H75N7O10S的m/z[M+H]+计算值1121.5；实验值1123.3。
步骤10.
在0℃下，向(1R,5S,7r)-7-(5-((63S,3S,4S,Z)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(3.8g，3.4mmol)于DCM(40mL)中的混合物中逐滴添加哌啶(1.44g，16.9mmol)。将混合物升温至室温并搅拌5小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(4.7g)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C48H65N7O8S的m/z[M+H]+计算值899.5；实验值900.6。
步骤11.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g，15.6mmol)于MeOH(2mL)中的混合物中添加AcOH(467mg，7.8mmol)。将混合物搅拌30分钟，接着添加NaBH3CN(147mg，2.33mmol)，并将混合物加热至60℃并搅拌3小时。减压浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7r)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(251mg，33％产率)。LCMS(ESI):C51H69N7O9S的m/z[M+H]+计算值955.5；实验值956.5。
步骤12.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7r)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.26mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(0.4mL)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟，接着减压浓缩，得到呈固体状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7r)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(310mg)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI):C46H61N7O7S的m/z[M+H]+计算值855.4；实验值856.5。
步骤13.
在0℃下，向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7r)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(310mg，0.36mmol)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(62mg，0.54mmol)于DMF(3mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(468mg，3.62mmol)和COMU(155mg，0.36mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((1R,5S,7r)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(113mg，32％产率)。LCMS(ESI):C52H69N7O8S的m/z[M+H]+计算值951.5；实验值952.5；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(s,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(dd,J＝15.3,9.2Hz,2H),5.88(d,J＝9.9Hz,1H),5.18(d,J＝11.6Hz,1H),4.93(s,1H),4.59-4.41(m,3H),4.32(s,2H),4.24(d,J＝6.2Hz,2H),4.13(s,3H),3.82(d,J＝11.0Hz,4H),3.69-3.49(m,4H),3.19(s,3H),2.84-2.74(s,2H),2.64(s,2H),2.10-1.94(m,3H),1.76(s,4H),1.53(s,1H),1.37(d,J＝6.1Hz,3H),1.24(s,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.15(s,2H),1.07(d,J＝7.2Hz,6H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H),0.84(s,3H),0.41(s,3H)。
实施例A503.合成(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.33mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.16g，6.6mmol)于MeOH(1.5mL)中的混合物中逐滴添加AcOH(200mg，3.3mmol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟，接着添加NaBH3CN(105mg，1.67mmol)，将混合物加热至60℃并搅拌2小时。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(235mg，75％产率)。LCMS(ESI):C51H69N7O8S的m/z[M+H]+计算值939.5；实验值940.3。
步骤2.
在0℃下，向((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.25mmol)于DCM(2mL)中的混合物中逐滴添加TFA(0.4mL)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈固体状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-12-(5-((1R,5S,7r)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(340mg)。LCMS(ESI):C46H61N7O6S的m/z[M+H]+计算值839.4；实验值840.5。
步骤3.
在0℃下，向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-12-(5-((1R,5S,7r)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(200mg，0.24m mol)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(41mg，0.36mmol)于DM F(2mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(308mg，2.4mmol)和C OMU(102mg，0.24mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-9-环丙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-乙氧基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(78mg，35％产率)。LCMS(ESI):C52H69N7O7S的m/z[M+H]+计算值935.5；实验值936.4；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(m,1H),8.50(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.53(m,3H),5.88(d,J＝9.8Hz,1H),5.22(d,J＝9.7Hz,1H),4.92(s,2H),4.55-3.86(m,14H),3.84-3.37(m,7H),3.21(s,3H),2.81(d,J＝12.3Hz,2H),2.32(s,3H),2.02(d,1H),1.82(s,2H),1.53(t,J＝3.9Hz,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H),1.12(dt,J＝34.8,6.3Hz,13H),0.86(s,7H),0.55(s,3H)。
实施例A504.合成假定的(1S,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在0℃下，向LiCl(0.31g，7.4mmol)和嘧啶-4-甲醛(1.0g，9.3mmol)于DMF中的混合物中逐滴添加DBU(1.69g，11.1mmol)和2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(2.80g，11.1mmol)。将混合物升温至室温并在室温下搅拌1小时，接着冷却至0℃，用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(3×200mL)洗涤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(E)-3-(嘧啶-4-基)丙烯酸叔丁酯(1.0g，52％产率)。LCMS(ESI):C11H14N2O2的m/z[M+H]+计算值206.1；实验值207.1。
步骤2.
在N2气氛下，在-60℃下用2M LDA的THF溶液(6.0mL，12.0mmol)处理乙基二苯基四氟硼酸硫(2.2g，10.2mmol)于DME和DCM(10:1)中的混合物0.5小时。将混合物升温至室温并逐滴添加(E)-3-(嘧啶-4-基)丙烯酸叔丁酯(700mg，3.4mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。减压浓缩合并的有机层并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(160mg,20％产率)。LCMS(ESI):C13H18N2O2的m/z[M+H]+计算值234.1；实验值235.1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.63(s,1H),7.33(s,1H),2.66(dd,J＝9.7,4.7Hz,1H),2.46(dd,J＝5.7,4.7Hz,1H),2.06-1.78(m,1H),1.47(s,9H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)。
通过手性HPLC分离上述化合物的外消旋混合物，得到固体(55mg，未知绝对构型的单一非对映异构体，RT＝6.2min)和(61mg，未知绝对构型的单一非对映异构体，RT＝7.3min)。
步骤3.
在室温下，将(1S,2R,3S)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.21mmol，未知绝对构型的单一非对映异构体；RT＝6.2min)和TFA(5mL，67.3mmol)于DCM中的混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得到(1S,2R,3S)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中(未知绝对构型的单一非对映异构体)。LCMS(ESI):C9H10N2O2的m/z[M+H]+计算值178.0；实验值179.1。
步骤4.
在N2气氛下，在室温下向(1S,2R,3S)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(53mg，0.3mmol)和DIPEA(192mg，1.48mmol)于DMF中的混合物中添加(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(100mg，0.15mmol)和HATU(113mg，0.3mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3×100mL)洗涤。减压浓缩有机层并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1S,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(19mg，15％产率；未知绝对构型的单一非对映异构体)。LCMS(ESI):C45H54N8O6S的m/z[M+H]+计算值834.4；实验值835.2；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.82-8.71(m,1H),8.66(m,1H),8.51(s,1H),8.23-8.22(m,1H),7.94(s,1H),7.87-7.65(m,2H),7.63-7.30(m,3H),5.89-5.76(m,1H),5.19-5.15(m,1H),4.95(s,1H),4.28-4.13(m,5H),3.79-3.52(m,7H),3.42-3.31(m,3H),2.83(s,2H),2.08(s,1H),1.78(s,3H),1.38-1.34(m,3H),1.31-1.20(m,6H),0.88-0.78(m,6H),0.41(s,3H)。
实施例A505.合成假定的(1R,2S,3R)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
通过手性HPLC[条件(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μM；流动相A：己烷(10mM NH3-MeOH)，流动相B：IPA--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：经10分钟5％ B至5％ B；波长：252/220nm；RT1(min):6.2；RT2(min):7.3；样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1；注入体积：0.2mL；操作次数：11)]分离起始环丙烷的外消旋混合物。呈白色固体状的产物A(未知绝对构型的单一非对映异构体，55mg，RT＝6.2min)；产物B(未知绝对构型的单一非对映异构体，61mg，RT＝7.3min)。
步骤2.
在室温下，将假定的(1R,2S,3R)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(未知绝对构型的单一非对映异构体，50mg，0.21mmol)和TFA(5mL，67.3mmol)于DCM中的混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得到假定的(1R,2S,3R)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(未知绝对构型的单一非对映异构体)。LCMS(ESI):C9H10N2O2的m/z[M+H]+计算值178.0；实验值179.1。
步骤3.
在N2气氛下，在室温下向(1R,2S,3R)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(53mg，0.3mmol)和DIPEA(192mg，1.48mmol)于DMF中的混合物中添加(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(100mg，0.15mmol)和HATU(113mg，0.3mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3×100mL)洗涤。减压浓缩有机层并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1R,2S,3R)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(未知绝对构型的单一非对映异构体，29mg，19％产率)。LCMS(ESI):C45H54N8O6S的m/z[M+H]+计算值834.4；实验值835.2；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.83-8.78(m,1H),8.71(m,1H),8.54(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.98(s,1H),7.88-7.78(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.67-7.35(m,3H),5.85-5.72(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.93(s,1H),4.30-4.22(m,5H),3.80-3.60(m,7H),3.46-3.38(m,3H),2.88(s,1H),2.75-2.56(m,1H),2.18(s,1H),1.88(s,1H),1.71-1.56(m,2H),1.48-1.24(m,3H),1.28-1.22(m,3H),1.19-1.02(m,3H),0.98-0.88(m,6H),0.44(s,3H)。
实施例A506和实施例A507.合成假定的(1R,2S,3R)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2S,3R)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1.
在0℃下，向1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1.9g，17.3mmol)和LiCl(0.95g，22.4mmol)于THF(10mL)中的混合物中分数份添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(5.66g，22.4mmol)和DBU(2.63g，17.3mmol)。使混合物升温至室温并搅拌2小时，接着用H2O(2×30mL)洗涤混合物。用EtOAc(3×30mL)萃取合并的水层并干燥合并的有机层，并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯(3g，84％产率)。LCMS(ESI):C11H16N2O2的m/z[M+H]+计算值208.1；实验值209.1。
步骤2.
在N2气氛下，在-60℃下用2M LDA的THF溶液(12mL，24mmol)处理乙基二苯基四氟硼酸硫(2.18g，7.2mmol)于DCM:DME(1:10)中的混合物30分钟，随后分数份添加(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯(500mg，2.4mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。干燥合并的有机层。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(1S,2R,3S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，35％产率，未知绝对构型的单一非对映异构体)和(1S,2S,3S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，19％产率，未知绝对构型的单一非对映异构体)，呈油状。LCMS(ESI):C13H20N2O2的m/z[M+H]+计算值236.2；实验值236.9。
步骤3.
在室温下，将假定的(1S,2R,3S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.3mmol)和TFA(1mL)于DCM中的混合物搅拌2小时，接着减压浓缩，得到呈油状的(1S,2R,3S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酸，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):C9H12N2O2的m/z[M+H]+计算值180.1；实验值181.3。
步骤4.
在室温下，向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(122mg，0.18mmol)和(1S,2R,3S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.36mmol)于DMF(10mL)中的混合物中分数份添加DIPEA(467mg，3.6mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)。在微波辐射下，在室温下将混合物照射2小时。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物并用H2O(3×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(1R,2S,3R)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(34mg，21％，未知绝对构型的非对映异构体，RT＝1.00min)和呈固体状的(1R,2S,3R)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-乙氧基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(36mg，22％，未知绝对构型的单一非对映异构体，RT＝1.07min)。第一非对映异构体的数据(RT＝1.00min)：LCMS(ESI):C45H56N8O6S的m/z[M+H]+计算值836.4；实验值837.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74-8.69(m,1H),8.63-8.60(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.63(s,1H),7.56-7.45(m,3H),6.94(s,1H),6.01(s,1H),5.04-5.01(m,1H),4.50-4.41(m,1H),4.38-4.33(m,1H),4.29-4.20(m,2H),4.15-4.06(m,1H),3.76-3.73(m,2H),3.72-3.68(m,3H),3.66-3.58(m,2H),3.32-3.27(m,3H),3.05-2.95(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.69-1.52(m,3H),1.46-1.41(m,3H),1.38-1.15(m,11H),1.04-0.81(m,13H),0.50(s,3H)。第二非对映异构体的数据(RT＝1.07min)：LCMS(ESI):C45H56N8O6S的m/z[M+H]+计算值836.4；实验值837.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74-8.67(m,1H),8.63-8.60(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.63(s,1H),7.56-7.45(m,3H),6.94(s,1H),6.01(s,1H),5.04-5.01(m,1H),4.50-4.41(m,1H),4.38-4.33(m,1H),4.29-4.20(m,2H),4.15-4.06(m,1H),3.76-3.73(m,2H),3.72-3.68(m,3H),3.66-3.58(m,2H),3.32-3.27(m,3H),3.05-2.95(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.02-1.92(m,3H),1.87-1.77(m,3H),1.68-1.53(m,4H),1.46-1.41(m,11H),1.38-1.15(m,3H),1.04-0.81(m,10H),0.50(s,3H)。
本领域技术人员已知，下表化合物是使用上述方法或其变化形式制备。
表4：通过本发明的方法制备的例示性化合物
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体外和体内实验：
效力测定：pERK
本测定的目的是测量测试化合物抑制细胞中的K-Ras的能力。活化的K-Ras诱导ERK在苏氨酸202和酪氨酸204处的磷酸化(pERK)增加。此程序测量细胞pERK响应于测试化合物的降低。下文以NCI-H358细胞描述的程序适用于K-Ras G12C。
注意：此方案可改用其它细胞系执行以表征其它RAS变体抑制剂，包括例如AsPC-1(K-Ras G12D)、Capan-1(K-Ras G12V)、NCI-H1355(K-Ras G13C)、Hs 766T(K-Ras Q61H)、NCI-H2347或KU-19-19(N-Ras Q61R)或SK-MEL-30(N-Ras Q61K)。
使用ATCC推荐的培养基和程序使NCI-H358细胞生长和维持。在添加化合物前一天，将细胞平板接种于384孔细胞培养板(每孔40μl)中并使其在37℃、5％ CO2培育器中生长过夜。在DMSO中制备测试化合物的10点3倍稀释液，其中最高浓度为10mM。测定当天，使用Echo550液体处理器将40nl测试化合物添加至细胞培养盘各孔中。一式两份，对测试化合物的浓度进行测试。添加完化合物后，将所述板以300rpm振荡15秒，离心并在37℃、5％ CO2下培育细胞4小时。培育后，取出细胞培养基并用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞一次。
在一些实验中，细胞pERK水平是使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2测定试剂盒(PerkinElmer)确定。室温下，在以600RPM振荡下，将细胞溶解于25μl裂解缓冲液中。将裂解产物(10μl)转移至384孔Opti板(PerkinElmer)中并添加5μl受体混合物。在暗处培育2小时后，添加5μl供体混合物，密封盘并在室温下培育2小时。在Envision读板器(PerkinElmer)上，使用标准AlphaLISA设置来读取信号。原始数据的分析是a)在Excel(Microsoft)和Prism(GraphPad)中进行。将信号对化合物浓度的以10为底的对数作图，并通过拟合4参数S形浓度反应模型确定IC50值；或b)使用Genedata Screener(Genedata)进行。将归一化的信号对化合物浓度的以10为底的对数作图，并通过拟合4参数S形浓度反应模型确定IC50值。
在其它实验中，细胞pERK是通过In-Cell Western确定。在化合物处理后，用200μltris缓冲盐水(TBS)洗涤细胞两次并用150μl含4％三聚甲醛的TBS固定15分钟。用含0.1％Triton X-100的TBS(TBST)洗涤固定的细胞4次，持续5分钟，并且接着在室温下，用100μlOdyssey封闭缓冲液(LI-COR)封闭60分钟。将一次抗体(pERK，CST-4370，Cell SignalingTechnology)以1:200稀释于封闭缓冲液中，并取50μl添加至各孔中并在4℃下培育过夜。用TBST洗涤细胞4次，持续5分钟。添加二次抗体(IR-800CW兔，LI-COR，1:800稀释)和DNA染色剂DRAQ5(LI-COR，1:2000稀释)并在室温下培育1-2小时。用TBST洗涤细胞4次，持续5分钟。在Li-COR Odyssey CLx成像仪上扫描各板。原始数据的分析是在Excel(Microsoft)和Prism(GraphPad)中进行。将信号对化合物浓度的以10为底的对数作图，并通过拟合4参数S形浓度反应模型确定IC50值。
本文中的所有化合物A001-A608在AsPC-1(K-Ras G12D)pERK效力测定和/或Capan-1(K-Ras G12V)pERK效力测定中均展现2μM或更低的IC50值。化合物A001-A608中有约40％是在H358 K-Ras G12C背景下测量：在所测量的化合物中，>99％具有2uM或更低的IC50值。化合物A001-A608中有约40％是在H1975 K-Ras WT背景下测量：在所测量的化合物中，>96％具有2uM或更低的IC50值。
本发明的化合物破坏B-Raf Ras结合结构域(BRAFRBD)与K-Ras的相互作用
注意：以下方案描述用于监测本发明化合物破坏K-Ras G12C(GMP-PNP)与BRAFRBD的结合的程序。此方案也可改用其它Ras蛋白质或核苷酸来执行。
本生物化学测定的目的是测量测试化合物促进在载有核苷酸的K-Ras同功型与亲环蛋白A之间形成三元复合物的能力；由此得到的三元复合物破坏与BRAFRBD构建体的结合，抑制K-Ras通过RAF效应子进行的信号传导。数据是以IC50值报告。
在含有25mM HEPES pH 7.3、0.002％ Tween20、0.1％ BSA、100mM NaCl和5mMMgCl2的测定缓冲液中，将无标记亲环蛋白A、His6-K-Ras-GMPPNP和GST-BRAFRBD分别以25μM、12.5nM和50nM的最终浓度组合于384孔测定板中。所述板各孔中存在的化合物是自30μM最终浓度起始，经历10点3倍连续稀释的稀释液。在25℃下培育3小时之后，接着将抗HisEu-W1024和抗GST别藻蓝蛋白的混合物添加至测定样品孔中分别达到10nM和50nM的最终浓度，并将反应再培育1.5小时。在微孔板读取器(Ex 320nm，Em 665/615nm)上读取TR-FRET信号。促进K-Ras:RAF复合物破坏的化合物被鉴别为使TR-FRET比率相对于DMSO对照孔降低的化合物。
化合物A001-A608中超过95％的化合物是在K-Ras G12D背景下，使用Ras-Raf测定测量：在所测量的化合物中，>80％具有2uM或更低的IC50值。化合物A001-A608中超过95％的化合物是在K-Ras G12V背景下测量：在所测量的化合物中，>90％具有2uM或更低的IC50值。化合物A001-A608中超过95％的化合物是在K-Ras WT背景下，使用Ras-Raf测定测量：在所测量的化合物中，>85％具有2uM或更低的IC50值。化合物A001-A608中超过95％的化合物是在K-Ras G12C背景下测量：在所测量的化合物中，>90％具有2uM或更低的IC50值。化合物A001-A608中超过95％的化合物是在K-Ras G13C背景下测量：在所测量的化合物中，>90％具有2uM或更低的IC50值。
在RAS突变型癌症细胞系中细胞活力的确定
方案：细胞活力测定
注意：以下方案描述用于监测KRAS突变型癌症细胞系响应于本发明化合物的细胞活力的程序。也可采用其它RAS同功型，不过接种的细胞数量将基于所用细胞系而变化。
本细胞分析的目的是通过使用2.0试剂(Promega)对在终点时存在的ATP的量进行定量来确定在5天处理期内测试化合物对三种人类癌症细胞系(NCI-H358(KRAS G12C)、AsPC-1(KRAS G12D)和Capan-1(KRAS G12V))的效应。
将细胞以250个细胞/孔接种于384孔测定板中的40μl生长培养基中并在含5％CO2的潮湿气氛中在37℃下培育过夜。测定当天，在DMSO中制备测试化合物的9点3倍稀释液，适当时，最高浓度为1或10mM。使用Echo550液体处理器将测试化合物(40nl)直接分配至细胞培养板各孔中。将所述板以300rpm振荡15秒，离心并在含5％ CO2的潮湿气氛中在37℃下培育5天。第5天，将测定板和其内含物平衡至室温，保持约30分钟。添加/>2.0试剂(25μl)，并在回旋振荡器上混合板内含物2分钟，随后在室温下培育10分钟。使用PerkinElmer Enspire测量发光。利用下式使数据归一化：(样品信号/平均DMSO)*100。使用四参数逻辑拟合(four-parameter logistic fit)来拟合数据。
化合物A001-A608中超过95％的化合物是使用CTG测定在H358(K-Ras G12C)细胞系中测量：在所测量的化合物中，>90％具有2uM或更低的IC50值。化合物A001-A608中超过80％的化合物是在AsPC-1(K-Ras G12D)细胞系中测量：在所测量的化合物中，>90％具有2uM或更低的IC50值。化合物A001-A608中超过80％的化合物是在Capan-1(K-Ras G12V)细胞系中测量：在所测量的化合物中，>90％具有2uM或更低的IC50值。
作为本发明的代表性抑制剂的化合物A在体内引起KRASG12D肿瘤的消退
方法：在人胰腺癌HPAC KRASG12D/wt异种移植模型中，使用雌性BALB/c裸小鼠(6-8周龄)在体内评估化合物A对肿瘤细胞生长的影响。将在PBS中的HPAC肿瘤细胞(3×106个细胞/小鼠)皮下植入小鼠的侧腹中。在肿瘤的平均大小达到约150mm3后，将小鼠随机分入各治疗组以起始测试物或媒剂的施用。每隔一天一次(po q2d)通过经口管饲施用化合物A。一周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径器)，直至研究终点。
结果：在具有杂合KRASG12D的HPAC CDX模型中，每隔一天施用50mg/kg po和100mg/kg po的单剂化合物A在治疗结束(治疗开始后第38天)时引起各组中所有肿瘤的完全消退(完全消退定义为相对于基线>85％的肿瘤消退)(图1A)。两种测试剂量的化合物A的抗肿瘤活性相较于对照组具有统计显著性(***p<0.001，普通单因子ANOVA，利用通过事后杜凯氏检验(post-hoc Tukey’s test)进行的多重比较)。
作为本发明的代表性抑制剂的化合物A在体内调控RAS路径并引起KRASG12V肿瘤的消退
方法：在人非小细胞肺癌(NSCLC)NCI-H441 KRASG12V/wt异种移植模型中，使用雌性BALB/c裸小鼠(6-8周龄)在体内评估化合物A对血液和肿瘤药物动力学(PK)、药效学(PD)以及肿瘤细胞生长的影响。将在50％培养基、50％ Matrigel中的NCI-H441肿瘤细胞(2×106个细胞/小鼠)皮下植入小鼠的侧腹中。对于PK/PD，当肿瘤达到约400mm3时，将动物分组，并通过经口管饲，用10、25或50mg/kg的单次剂量的化合物A治疗动物。对于PK/PD，n＝3个测量值/时间点。
在肿瘤的平均大小达到约155mm3后，将小鼠随机分入各治疗组以起始测试物或媒剂的施用。在NCI-H441中，通过经口管饲一天一次(po qd)施用10或25mg/kg的化合物A。一周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径器)，直至研究终点。
结果：在经口管饲10、25或50mg/kg的单次剂量的化合物A之后，基于肿瘤或血液中化合物A的总浓度(nM)分析药物动力学，进行监测直至给药后72小时。化合物A在血液和肿瘤样品中展现剂量依赖性暴露量。以25mg/kg或50mg/kg剂量治疗的化合物A在治疗后72小时仍可在肿瘤中检测到(图1B)。从用10mg/kg的单次剂量化合物A治疗的未治疗动物得到的PK展示在2小时的时候具有最大暴露量(图1C)。肿瘤DUSP6展示作为RAS路径活性标记物的DUSP6的调节，该调节在单次剂量施用后持续72小时(图1C)。
将10mg/kg po qd单剂化合物A施用带有NCI-H441肿瘤的动物使所有动物的肿瘤消退(肿瘤体积减小>初始的10％)。以25mg/kg po qd化合物A治疗在治疗结束(治疗开始后第38天)时使得具有杂合KRASG12V的NCI-H441 CDX模型中的所有肿瘤完全消退(完全消退定义为相对于基线>85％肿瘤消退)(图1D、图1E)。化合物A的抗肿瘤活性相较于对照组具有统计显著性(***p<0.0001，普通单因子ANOVA，利用通过事后杜凯氏检验进行的多重比较)。根据体重测量值，治疗是良好耐受的(图1F)。
作为本发明的代表性抑制剂的化合物A在体内引起KRASG12V胰管腺癌和结肠直肠肿瘤的消退
方法：在人胰腺癌Capan-2 KRASG12V/wt和结肠直肠SW403KRASG12V/wt异种移植模型中，使用雌性BALB/c裸小鼠(6-8周龄)在体内评估化合物A对肿瘤细胞生长的影响。将在50％ PBS、50％Matrigel中的Capan-2肿瘤细胞(4×106个(培养基/Matrigel)细胞/小鼠)或SW403肿瘤细胞(1×107个细胞/小鼠)皮下植入小鼠的侧腹中。在肿瘤的平均大小达到约160-170mm3后，将小鼠随机分入各治疗组以起始测试物或媒剂的施用。在Capan-2中，通过经口管饲一天一次(po qd)施用10或25mg/kg的化合物A。在SW403 CDX中，通过经口管饲一天一次(po qd)施用25mg/kg化合物A或隔天一次(q2d)施用50mg/kg化合物A。一周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径器)，直至研究终点。
结果：在具有杂合KRASG12V的Capan-2 CDX模型中，将10mg/kg po qd单剂化合物A施用带有Capan-2肿瘤的动物在治疗结束(治疗开始后第38天)时引起8只动物中的5只的肿瘤消退，并且施用25mg.kg po qd引起全部8只动物的肿瘤消退(图2A、图2B)。化合物A的抗肿瘤活性相较于对照组具有统计显著性(**p<0.01，***p<0.0001，普通单因子ANOVA，利用通过事后杜凯氏检验进行的多重比较)。根据体重测量值，治疗是良好耐受的(图2C)。在SW403 CDX模型中，每天施用25mg/kg po或以50mg/kg po q2d施用单剂化合物A在治疗结束(治疗开始后第35天)时在所有肿瘤中引起显著肿瘤生长抑制作用。用25mg/kg po qd化合物A治疗引起全部8只动物的肿瘤消退，并且在8只动物中的2只中引起CR(图2D、图2E)。用50mg/kg po q2d化合物A治疗引起全部8只动物的肿瘤消退。化合物A的抗肿瘤活性相较于对照组具有统计显著性(***p<0.0001，普通单因子ANOVA，利用通过事后杜凯氏检验进行的多重比较)。根据体重测量值，治疗是良好耐受的(图2F)。
化合物A展现对多种RAS驱动的癌症细胞系的强效体内抑制作用
化合物A、化合物B和化合物C展现对多种RAS驱动的癌症细胞系的强效体外抑制作用
方法：有关Capan-1(KRASG12V)、NCI-H358(KRASG12C)、AsPC-1(KRASG12D)、HCT116(KRASG13D)、SK-MEL-30(NRASQ61K)、NCI-H1975(EGFRT790M/L858R)和/或A375(BRAFV600E)细胞暴露于化合物A、化合物B或化合物C达120小时的体外细胞增殖抑制的效力。将细胞接种于384孔测定板中的生长培养基中并在37℃下于含5％CO2的潮湿气氛中培育过夜。次日，使细胞暴露于化合物A、化合物B或化合物C的9种浓度的3倍连续稀释液，适当时，所述化合物的起始测定浓度为0.1μM、1μM或10μM。培育5天后，将2.0试剂添加至测定板中并测量发光。将数据针对DMSO处理的细胞的平均信号归一化，并使用四参数浓度反应模型估计IC50值。
结果：化合物A、化合物B和化合物C抑制RAS驱动的细胞系中的细胞增殖(图3A、图3B及图3C)。化合物A针对RAS驱动的癌症细胞系的IC50值如下：Capan-1(KRASG12V)＝1nM，NCI-H358(KRASG12C)＝1nM，AsPC-1(KRASG12D)＝3nM，HCT116(KRASG13D)＝27nM，SK-MEL-30(NRASQ61K)＝13nM，NCI-H1975(EGFRT790M/L858R)＝1nM。化合物B针对RAS驱动的癌症细胞系的IC50值如下：Capan-1(KRASG12V)＝1nM，NCI-H358(KRASG12C)＝0.5nM，AsPC-1(KRASG12D)＝2nM，HCT116(KRASG13D)＝20nM，SK-MEL-30(NRASQ61K)＝5nM，NCI-H1975(EGFRT790M/L858R)＝1nM。化合物C针对RAS驱动的癌症细胞系的IC50值如下：Capan-1(KRASG12V)＝2nM，NCI-H358(KRASG12C)＝1nM，AsPC-1(KRASG12D)＝5nM。非RAS WT依赖性细胞系A375(BRAFV600E)对化合物A、化合物B或化合物C治疗不敏感，其IC50值分别>8700nM、4700nM和>10000nM。
作为本发明的代表性抑制剂的化合物A在体内引起KRASG12D肿瘤消退
方法：在人胰腺癌HPAC KRASG12D/wt和结肠直肠GP2d KRASG12D/wt异种移植模型中，使用雌性BALB/c裸小鼠(6-8周龄)在体内评估化合物A对肿瘤细胞生长的影响。将在50％PBS、50％Matrigel中的HPAC肿瘤细胞(3×106个细胞/小鼠)或GP2d肿瘤细胞(2×106个细胞/小鼠)皮下植入小鼠的侧腹中。在肿瘤的平均大小达到约150mm3后，将小鼠随机分入各治疗组以起始测试物或媒剂的施用。通过经口管饲一天一次(po qd)施用25mg/kg化合物A。一周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径器)，直至研究终点。
结果：在具有杂合KRASG12D的HPAC CDX模型中，每天施用25mg/kg po单剂化合物A在治疗结束(治疗开始后第38天)时引起所有肿瘤的完全消退(完全消退定义为相对于基线>85％肿瘤消退)(图4A、图4B)。化合物A的抗肿瘤活性相较于对照组具有统计显著性(***p<0.0001，普通单因子ANOVA，利用通过事后杜凯氏检验进行的多重比较)。根据体重测量值，治疗是良好耐受的(图4C)。在Gp2d CDX模型中，每天施用25mg/kg po单剂化合物A在治疗结束(治疗开始后第35天)时引起所有肿瘤的显著肿瘤生长抑制(图4D，图4E)。化合物A的抗肿瘤活性相较于对照组具有统计显著性(***p<0.0001，普通单因子ANOVA，利用通过事后杜凯氏检验进行的多重比较)。根据体重测量值，治疗是良好耐受的(图4F)。
化合物A在体外下调NCI-H358、SW900和Capan-2细胞中的免疫检查点蛋白
方法：为评定化合物A在体外对检查点分子表达的影响，将NCI-H358、SW900或Capan-2细胞(5e4个细胞/孔)接种于96孔板中并在24小时后，在250pg/ml IFNγ存在下用化合物A的五倍稀释液处理。在37℃和5％ CO2下将各板培育48小时。用0.25％胰蛋白酶将细胞分离，在含有可固定蓝色死细胞染色剂(Fixable Blue Dead Cell Stain；Invitrogen)的PBS中培育15分钟，并且随后与FITC抗人CD274(PD-L1)、PerCP/Cyanine5.5抗人CD155(PVR)和Brilliant Violet 605抗人CD73(Biolegend)一起在冰上培育30分钟。用染色缓冲液(PBS/2％ FCS)洗涤细胞两次，随后在Cytek Aurora仪器上获取流式细胞计数。所述分析是使用SpectroFlo和FlowJo v10软件执行的。
结果：化合物A在体外引起NCI-H358(图5A)、SW900(图5B)或Capan-2(图5C)细胞上PD-L1、PVR和CD73的浓度依赖性2倍至5倍减少。据预测，这些蛋白质下调可将免疫抑制性肿瘤免疫微环境转化成有利于抗肿瘤免疫(Rothlin等人,JITC 2020)。
作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A针对RAS致癌基因转换突变具有活性
图6A是表示在不同RAS抑制剂(作为本文所公开的KRAS(ON)抑制剂的化合物A，以及KRASG12C(OFF)抑制剂MRTX849(阿达格拉西布)和AMG 510(索托拉西布))存在下关于各种KRAS突变的细胞RAS/RAF破坏测定结果的热图。
将表达纳米荧光素酶(nanoluciferase)标记的突变型KRAS4B和halo标记的RAF1(残基51-149)的质粒共转染至U2OS细胞中并培育24小时。通过New England Biolabs Q5定点诱变产生编码相关突变的质粒。将转染后的细胞以25000个细胞/孔再接种于96孔板中的测定培养基(OptiMEM+4％ FBS+100nM HaloTag NanoBRET 618配体)中，并培育过夜。根据制造商的说明，添加Promega Vivazine Nano-Glo底物。添加浓度范围自0至10μM的化合物并培育1小时。在460nm和618nm下测量发光信号并以618nm信号除以460nm信号计算BRET比率。将BRET比率拟合至标准S形剂量反应函数并使用IC50值计算相对于KRASG12C的Log2(倍数变化)。图6B显示与热图各彩色条形相关的IC50值。
化合物A在体内引起同基因KRAS G12C肿瘤模型的消退并与抗PD-1协同作用
方法：在鼠类同基因eCT26 KRASG12C/G12C ABCB1-/-I20模型中，使用雌性Balb/c(6-8周龄)评估化合物A对体内肿瘤细胞生长的影响。将在不含补充物的RPMI培养基中的肿瘤细胞(5×106个细胞/小鼠)皮下植入小鼠的右上腹中。在肿瘤的平均大小达到约100mm3后，将小鼠随机分入各治疗组以起始测试物或媒剂的施用。通过经口管饲一天一次(po qd)施用25mg/kg化合物A。每两周(ip biw)通过腹膜内注射施用10mg/kg体内MAb抗小鼠PD-1(CD279)抗体(来自BioXCell的克隆RMP1-14)和体内MAb大鼠IgG2a同型对照(来自BioXCell的克隆2A3)。一周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径器)，直至研究终点。
结果：在治疗开始后第14天，单剂化合物A及其与抗PD-1的组合引起所有肿瘤的完全消退(图7C和7D)。此时，停止单药疗法组和组合组中化合物A的施用。施用抗PD-1和同型对照，持续21天。图7A显示同型对照结果。在抗PD-1单药疗法组中，2/10的肿瘤实现完全消退(图7B)。在用单剂化合物A治疗的10只动物中的4只中观察到肿瘤再生长，并且在用化合物A与抗PD-1的组合治疗的10只动物中均没有观察到肿瘤再生长(图7C和图7D)。根据体重测量值，治疗是良好耐受的(图8)。在给药停止后第14天发现用化合物A单药疗法治疗组中有一只动物死亡。
化合物A在体内调节免疫肿瘤微环境以有利于抗肿瘤免疫
方法：在治疗4天后的最后一次剂量后24小时，eCT26KRASG12C/G12C ABCB1-/-I20肿瘤被移除。将肿瘤组织绞碎，用Miltenyi Biotec小鼠肿瘤解离试剂盒(Mouse TumorDissociation Kit)处理，并用gentleMACSTM解离器均质化。将细胞悬浮液与Mouse BD FcBlock(来自BD Pharmingen的克隆2.4G2)一起在4℃下培育30分钟，与蓝色死细胞染色试剂盒(Blue Dead Cell Stain Kit；来自Invitrogen)一起培育10分钟，并且在细胞染色缓冲液中培育30分钟。所用抗体靶向CD45(来自BD Biosciences的克隆30-F11)、CD19(来自BDBiosciences的克隆1D3)、CD3ε(来自Biolegend的145-2C11)、CD8b(来自BD Biosciences的克隆H35-17.2)、CD4(来自Biolegend的克隆GK1.5)、F4/80(来自Biolegend的克隆BM8)、Ly-6G(来自BD Biosciences的克隆1A8)、Ly-6C(来自Biolegend的克隆HK1.4)、I-A/I-E(来自BD Biosciences的克隆M5/114.15.2)和CD206(来自Biolegend的克隆C068C2)。
eCT26 KRASG12C/G12C ABCB1-/-细胞系是自鼠类CT26同型组合KRASG12D肿瘤细胞系(购自美国典型菌种保藏中心(American Type C ulture Collection))工程改造得到。在Synthego，使用CRISPR技术用KRASG12C置换两种KRASG12D等位基因。利用以下供体序列GCCTGCTGAAAATGACTGAGTATAAACTTGTGATGGTTGGAGCTTGTG GCGTAGGCAAGAGCGCCTTGACGATACAGCTAATTCAGAATCA(SEQ ID NO:1)和向导RNA序列AUGGUUGGAGCUGAUGGCGU(SEQ ID NO:2)。另外，使用对应于TAAGTGGGAGCGCCACTC CA(SEQ ID NO:3)和CCAAACACCAGCATCAAGAG(SEQ ID NO:4)的靶向Abcb1a和Abcb1b基因的向导RNA序列敲除P-糖蛋白药物转运体。通过Sanger测序确定克隆I20中的同型组合G12C突变和ABCB1敲除。在体内实验中使用此克隆。
结果：单剂化合物A引起CD8+T细胞的增加(图9A)。化合物A也引起M2巨噬细胞(图9B)和单核细胞MDSC(图9C)的减少。*p<0.05，**p<0.01，通过双尾司徒顿氏t检验确定。
化合物A在KRASG12X肿瘤模型中展现显著体内抗肿瘤活性
方法：在一组代表性CDX和PDX模型中，在雌性免疫缺陷型小鼠中评估化合物A治疗在体内对突变型KRAS驱动的人NSCLC或PDAC的异种移植模型的生长的影响。将肿瘤细胞或片段皮下植入小鼠的侧腹中。在肿瘤的平均大小达到约150-200mm3后，将小鼠随机分入各治疗组以起始测试物或媒剂的施用。一天一次口服施用25mg/kg化合物A。一周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径器)，直至研究终点。在治疗21-42天后，以相对于基线肿瘤体积的变化百分比评定反应；研究持续时间是基于对照达到作为终点的最大肿瘤负荷。
结果：每天施用25mg/kg po单剂化合物A在此处检查的大多数KRAS突变体肿瘤中引起肿瘤消退(图10A和图10B)。极少数模型未展现肿瘤消退，但显示相较于对照的显著肿瘤生长抑制(未示出)。
化合物A使所有异种移植模型的肿瘤倍增时间明显延长
方法：在一组代表性CDX及PDX模型中，在雌性免疫缺陷型小鼠中评估化合物A治疗在体内对RAS路径异常(K、H或NRAS或者RAS上游或下游的突变)的异种移植肿瘤模型的生长的影响。将肿瘤细胞或片段皮下植入小鼠的侧腹中。在肿瘤的平均大小达到约150-200mm3后，将小鼠随机分入各治疗组以起始测试物或媒剂的施用。一天一次口服施用25mg/kg化合物A。一周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径器)，直至研究终点。通过关于进展时间的存活分析评定反应，其中进展定义为在28天治疗内相对于基线肿瘤体积的变化百分比。
结果：每天施用25mg/kg po单剂化合物A使测试的所有CDX和PDX异种移植模型中的肿瘤倍增时间相较于对照显著延长(p<0.0001，通过对数秩检验评定)，其中所述群体在本研究的28天间隔内未达到中值时间(图11)。有趣的是，当检查一小组具有特定KRASG12X突变的模型中的肿瘤倍增时间时，在该小组中观察到肿瘤倍增时间的进一步延长，此明显有别于总体模型群体(p<0.005，通过对数秩检验测定)。这些数据指示，相较于具有其它RAS路径异常的肿瘤，具有KRASG12X突变的肿瘤对化合物A治疗较为敏感。因此，这些临床前发现表明KRASG12X突变在临床环境中，在RMC-化合物治疗情况下可作为患者招录的富集生物标记物。
化合物A、化合物B和化合物D在体内引起KRASG12V肿瘤的消退
方法：在人非小细胞肺癌的NCI-H441 KRASG12V/wt异种移植模型中，使用雌性BALB/c裸小鼠(6-8周龄)评估化合物A、化合物B和化合物D在体内对肿瘤细胞生长的影响。将在PBS中的肿瘤细胞(3×106个细胞/小鼠)皮下植入小鼠的侧腹中。在肿瘤的平均大小达到约200mm3后，将小鼠随机分入各治疗组以起始测试物或媒剂的施用。一天一次口服施用化合物。一周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径器)，直至研究终点。
结果：在此模型中，每天口服施用25mg/kg各剂在治疗结束(起始治疗后第28天)时引起每个治疗组中的所有肿瘤消退(图12A、图12B、图12C)。各剂的抗肿瘤活性相较于对照组具有统计显著性(***p<0.001，普通单因子ANOVA，利用通过事后杜凯氏检验进行的多重比较)。
化合物A、化合物B和化合物D在体内强烈并持久地抑制RAS路径信号传导
方法：使用人非小细胞肺癌的NCI-H441 KRASG12V/wt异种移植模型进行单剂量PKPD研究。口服施用25mg/kg化合物A、化合物B和化合物D。治疗组和进行样品收集的各时间点汇总于下表5中。收集肿瘤样品，通过在qPCR测定中测量人DUSP6的mRNA含量来评定RAS/ERK信号传导路径调节。
表5.使用NCI-H441肿瘤的单剂量PD研究的治疗组、剂量和时间点汇总
化合物/组 剂量/方案 PD,n＝3/时间点
媒剂对照 10ml/kg po 1小时、24小时
化合物A 25mg/kg po 1小时、8小时、24小时、48小时
化合物B 25mg/kg po 1小时、8小时、24小时、48小时
化合物D 25mg/kg po 1小时、8小时、24小时、48小时
结果：在测试的所有时间点，所有治疗均引起肿瘤中DUSP6mRNA含量的抑制，指示较强的MAPK路径调节作用(图13A)。而且，各化合物对DUSP6 mRNA含量的抑制作用甚至可持续至药物施用后48小时，这与在血液中观察到的持久药物动力学特征一致(图13B)。
尽管已结合本发明的具体实施方案描述本发明，但应了解，本发明能够进一步修改，并且本申请意欲涵盖一般遵循本发明的原理并包括在本发明所属领域内的已知或常规实践范围内的与本公开的背离的本发明的任何变化、应用或改编，并且可应用于本文所述的基本特征。
所有出版物、专利和专利申请均以全文引用的方式并入本文中，其引用程度就如同具体地并且个别地指示每一个别出版物、专利或专利申请以全文引用的方式并入一般。
序列表
<110> 生技革命药物公司(Revolution Medicines, Inc.)
<120> 作为RAS抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
<130> 51432-009WO5
<150> US 63/192,775
<151> 2021-05-25
<150> US 63/184,412
<151> 2021-05-05
<150> US 63/129,231
<151> 2020-12-22
<150> US 63/078,802
<151> 2020-09-15
<160> 4
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 91
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
gcctgctgaa aatgactgag tataaacttg tgatggttgg agcttgtggc gtaggcaaga 60
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<211> 20
<212> RNA
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ccaaacacca gcatcaagag 20

Claims (126)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ia的结构：
其中A是任选地被取代的3至6元亚环烷基、任选地被取代的3至6元亚杂环烷基、任选地被取代的6元亚芳基、任选地被取代的5至6元亚杂芳基、任选地被取代的C2-C4亚烷基或任选地被取代的C2-C4亚烯基；
Y是
W是氢、C1-C4烷基、任选地被取代的C1-C3杂烷基、任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
X1和X4各自独立地为CH2或NH；
R1是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至15元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基；并且
R10是氢、羟基、任选地被取代的C1-C3烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被取代的噻唑、任选地被取代的三唑、任选地被取代的吗啉代、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的苯基。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A不是任选地被取代的苯基或苯并咪唑。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A不是羟基苯基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是表2的化合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是表3的化合物。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHC(O)-或-NHC(O)NH-。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa的结构：
其中a是0或1。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式II-1a的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-2的结构：
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-4的结构：
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-6的结构：
17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-7的结构：
18.如权利要求16或17的化合物，其中R6是甲基。
19.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIa-8或式IIa-9的结构：
20.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa的结构：
其中a是0或1。
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-2的结构：
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-4的结构：
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
26.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-6的结构：
27.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-7的结构：
28.如权利要求26或27的化合物，其中R6是甲基。
29.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IIIa-8或式IIIa-9的结构：
30.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-2的结构：
33.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-4的结构：
35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-6的结构：
37.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-7的结构：
38.如权利要求36或37的化合物，其中R6是甲基。
39.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IVa-8或式IVa-9的结构：
40.如权利要求30至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
41.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHS(O)2-或-NHS(O)2NH-。
42.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va的结构：
其中a是0或1。
43.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-1的结构：
/>
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
44.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-2的结构：
45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-4的结构：
47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Va-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
48.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa的结构：
其中a是0或1。
49.如权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
50.如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-2的结构：
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
52.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-4的结构：
53.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
54.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
55.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
56.如权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-2的结构：
57.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-3的结构：
/>
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
58.如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-4的结构：
59.如权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
60.如权利要求54至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
61.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-NHS(O)-或-NHS(O)NH-。
62.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa的结构：
其中a是0或1。
63.如权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
64.如权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-2的结构：
65.如权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
66.如权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-4的结构：
67.如权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式VIIIa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
68.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa的结构：
其中a是0或1。
69.如权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
70.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-2的结构：
71.如权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-3的结构：
/>
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
72.如权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-4的结构：
73.如权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IXa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
74.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa的结构：
其中R9是H或C1-C6烷基；并且
a是0或1。
75.如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-1的结构：
其中X2是N或CH；
各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；并且
n是1至4的整数。
76.如权利要求75所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-2的结构：
77.如权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-3的结构：
其中R4和R5各自独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被取代的胺、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至11元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
78.如权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-4的结构：
79.如权利要求78所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Xa-5的结构：
其中X3是N或CH；
m是1或2；
R6、R7、R8和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的3至6元环烷基、任选地被取代的3至6元环烯基、任选地被取代的3至6元杂环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基；或
R6和R7与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元环烷基或任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R8与其所连接的原子组合形成任选地被取代的3至8元杂环烷基；或
R7和R11与其所连接的原子组合形成任选地被取代的4至8元杂环烷基。
80.如权利要求74至79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是甲基。
81.如权利要求10至40、42至60或62至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是0。
82.如权利要求10至40、42至60或62至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是1。
83.如权利要求1至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地被取代的C1-C6烷基。
84.如权利要求83所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自-CH2CH3或-CH2CF3。
85.如权利要求1至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是C1-C4烷基。
86.如权利要求1至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环己基、任选地被取代的哌啶、任选地被取代的哌嗪、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的苯基。
87.如权利要求1至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元杂环烷基、任选地被取代的3至10元环烷基、任选地被取代的6至10元芳基或任选地被取代的5至10元杂芳基。
88.如权利要求1至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元杂环烷基。
89.如权利要求88所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
/>
/>
/>
90.如权利要求1至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的3至10元环烷基。
91.如权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
92.如权利要求1至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的5至10元杂芳基。
93.如权利要求92所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
/>
94.如权利要求1至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的6至10元芳基。
95.如权利要求94所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的苯基。
96.如权利要求1至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选地被取代的C1-C3杂烷基。
97.如权利要求96所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下或其立体异构体：
98.如权利要求85所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自以下：
99.一种表1a的化合物或其药学上可接受的盐。
100.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至99中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
101.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至99中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求100所述的药物组合物。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述癌症包含Ras突变。
103.如权利要求102所述的方法，其中所述Ras突变在位置12、13或61处。
104.如权利要求102或103所述的方法，其中所述Ras突变在位置12处。
105.如权利要求103所述的方法，其中所述Ras突变在选自由以下组成的组的位置处：G12C、G12D、G12V、G12R、G13C、G13D和Q61K，或其组合。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述Ras突变在选自由以下组成的组的位置处：G12D、G12V和G12R，或其组合。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述Ras突变在选自由以下组成的组的位置处：G12D和G12V，或其组合。
108.如权利要求101至107中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
109.如权利要求101至107中任一项所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
110.如权利要求101至107中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
111.一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至99中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求100所述的药物组合物。
112.一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求1至99中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求100所述的药物组合物接触。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述细胞中超过一种Ras蛋白受到抑制。
114.如权利要求112或113所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
115.如权利要求114所述的方法，其中所述癌细胞是胰腺癌细胞。
116.如权利要求114所述的方法，其中所述癌细胞是肺癌细胞。
117.如权利要求114所述的方法，其中所述癌细胞是结肠直肠癌细胞。
118.如权利要求101至117中任一项所述的方法，其中所述Ras蛋白是KRAS。
119.如权利要求101至118中任一项所述的方法或用途，其中所述方法另外包括施用额外抗癌疗法。
120.如权利要求119所述的方法，其中所述额外抗癌疗法是EGFR抑制剂、第二Ras抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂或其组合。
121.如权利要求119或120所述的方法，其中所述额外抗癌疗法是SHP2抑制剂。
122.如权利要求119或120所述的方法，其中所述额外抗癌疗法包含SHP2抑制剂和PD-L1抑制剂。
123.如权利要求119或120所述的方法，其中所述额外疗法包含第二Ras抑制剂和PD-L1抑制剂。
124.如权利要求120或123所述的方法，其中所述第二Ras抑制剂是KRASG12C抑制剂。
125.如权利要求123或124所述的方法，其中所述第二Ras抑制剂是KRASG12C(ON)抑制剂。
126.如权利要求123或124所述的方法，其中所述第二Ras抑制剂是KRASG12C(OFF)抑制剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
WO2022251292A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Revolution Medicines, Inc. Methods for inhibiting ras
WO2023015559A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Macrocycle compounds as inhibitors of ras
AR126854A1 (es) * 2021-08-27 2023-11-22 Hoffmann La Roche Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de cáncer
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2023208005A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Hansoh Bio Llc Cyclic compounds, preparation methods and medicinal uses thereof
WO2023232776A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Haloindole macrocyclic compounds for the treatment of cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024006424A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Eli Lilly And Company Kras g12c inhibitor for treating cancer
WO2024008834A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Macrocycle compounds useful as kras inhibitors
WO2024017859A1 (en) * 2022-07-20 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Macrocycle compounds for the treatment of cancer
WO2024040131A1 (en) * 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
WO2024060966A1 (zh) * 2022-09-19 2024-03-28 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种pan-KRAS抑制剂化合物
WO2024067857A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 南京明德新药研发有限公司 大环衍生物及其应用
WO2024081363A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Revolution Medicines, Inc. Composition comprising a first ras inhibitor, second ras inhibitor and a shp2 inhibitor for use in the treatment of cancer
CN118047799A (zh) * 2022-11-16 2024-05-17 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种pan-KRAS抑制剂化合物
CN116509868B (zh) * 2023-07-04 2023-10-20 四川大学华西医院 Vs6766联合bay293的应用及药物组合物

Family Cites Families (402)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU589917B2 (en) 1984-10-04 1989-10-26 Novartis Ag Monoclonal antibodies to cyclosporins
EP0194972B1 (en) 1985-03-11 1992-07-29 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
EP0393934B1 (en) 1989-04-15 1994-11-02 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Novel peptides, and antidementia agents containing the same
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0562853B1 (en) 1992-03-27 1996-06-05 American Home Products Corporation 29-Demethoxyrapamycin for inducing immunosuppression
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
WO1994011384A1 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Immunex Corporation Novel cytokine designated elk ligand
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
ATE206164T1 (de) 1993-09-20 2001-10-15 Univ Leland Stanford Junior Rekombinante herstellung von neuen polyketiden
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
DK0734389T3 (da) 1993-12-17 2000-08-21 Novartis Ag Rapamycinderivater, som er anvendelige som immunosuppressive midler
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
IL112873A (en) 1994-03-08 2005-03-20 Wyeth Corp Rapamycin-fkbp12 binding proteins, their isolation and their use
CA2189028A1 (en) 1994-04-15 1995-10-26 Gary M. Fox Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
DK0682027T3 (da) 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
GB9410142D0 (en) 1994-05-20 1994-07-06 Univ Warwick Carbapenems
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE205483T1 (de) 1995-03-30 2001-09-15 Pfizer Chinazolinderivate
WO1996031510A1 (en) 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
ES2153031T4 (es) 1995-04-20 2001-05-16 Pfizer Derivados del acido arilsulfonil hidroxamico como inhibidores de mmp y tnf.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
IL122212A (en) 1995-06-09 2001-08-26 Novartis Ag Rapamycin derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and their preparation
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
US6124453A (en) 1995-07-04 2000-09-26 Novartis Ag Macrolides
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PT780386E (pt) 1995-12-20 2003-02-28 Hoffmann La Roche Inibidores de metaloprotease de matriz
DE69712745T2 (de) 1996-01-23 2002-10-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6051577A (en) 1996-03-15 2000-04-18 Novartis Ag N-7-heterocyclyl pyrrolo[2,3-D]pyrimidines and the use thereof
SI0892789T2 (sl) 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
SK182498A3 (en) 1996-07-05 2000-05-16 Biotica Tech Ltd Erythromycins and process for their preparation
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
DK0923585T3 (da) 1996-07-18 2002-07-01 Pfizer Phosphinatbaserede inhibitorer af matrixmetalloproteinaser
DE69738749D1 (de) 1996-08-16 2008-07-17 Schering Corp Zelloberflächen-antigen aus säugetieren und verwandte reagenzien
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
AU720429B2 (en) 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
BR9711223A (pt) 1996-08-23 1999-08-17 Pfizer Derivados de cido arilsulfonilamino-hidrox mico
SE9603465D0 (sv) 1996-09-23 1996-09-23 Astra Ab New compounds
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU4779897A (en) 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
DE69730151T2 (de) 1997-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc. Cyclische sulfonderivate
DE69817801T2 (de) 1997-02-03 2004-03-11 Pfizer Products Inc., Groton Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
JP2001509805A (ja) 1997-02-05 2001-07-24 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび４−アミノピリミジン
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6902913B2 (en) 1997-04-30 2005-06-07 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant narbonolide polyketide synthase
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
US6329375B1 (en) 1997-08-05 2001-12-11 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
DE69822839T2 (de) 1997-08-08 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
US6509173B1 (en) 1997-10-21 2003-01-21 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1, and TR11SV2
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6153383A (en) 1997-12-09 2000-11-28 Verdine; Gregory L. Synthetic transcriptional modulators and uses thereof
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU2591599A (en) 1998-02-09 1999-08-23 Genentech Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
WO1999045009A1 (en) 1998-03-04 1999-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
AU4093799A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
NZ508815A (en) 1998-05-29 2005-02-25 Sugen Inc Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
AU747427B2 (en) 1998-07-10 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6503737B1 (en) 1998-10-02 2003-01-07 Kosan Biosciences, Inc. Isolated nucleic acids relating to the fkbA gene within the FK-520 polyketide synthase gene cluster
US6686454B1 (en) 1998-10-09 2004-02-03 Isotechnika, Inc. Antibodies to specific regions of cyclosporine related compounds
DE69915004T2 (de) 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
EP1153124A2 (en) 1999-02-09 2001-11-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods to mediate polyketide synthase module effectiveness
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
NZ516258A (en) 1999-06-07 2004-02-27 Immunex Corp Tek antagonists
IL147442A0 (en) 1999-07-12 2002-08-14 Genentech Inc Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovscularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
DE60010098T2 (de) 1999-08-24 2005-03-31 Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge 28-epirapaloge
PT1676845E (pt) 1999-11-05 2008-08-05 Astrazeneca Ab Novos derivados de quinazolina
GB9927191D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Methods and means for regulation of gene expression
US7220552B1 (en) 1999-11-19 2007-05-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and their use in the disruption of protein-protein interactions
WO2001036612A1 (en) 1999-11-19 2001-05-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and their use in the disruption of protein-protein interactions
EP1233943B1 (en) 1999-11-24 2011-06-29 Sugen, Inc. Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
WO2001059126A2 (en) 2000-02-08 2001-08-16 Norges Teknisk Naturvitenskapelige Universitet Gene cluster encoding a nystatin polyketide synthase and its manipulation and utility
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
ATE373078T1 (de) 2000-02-24 2007-09-15 Xcyte Therapies Inc Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US7074408B2 (en) 2000-02-25 2006-07-11 Immunex Corporation Use of integrin antagonists to inhibit angiogenesis
TR200200767T1 (tr) 2000-05-23 2002-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kaspaz engelleyiciler ve kullanımları
US7176037B2 (en) 2000-07-13 2007-02-13 The Scripps Research Institute Labeled peptides, proteins and antibodies and processes and intermediates useful for their preparation
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
KR100847169B1 (ko) 2000-12-21 2008-07-17 글락소 그룹 리미티드 혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030153053A1 (en) 2001-08-06 2003-08-14 Ralph Reid Methods for altering polyketide synthase genes
US6809077B2 (en) 2001-10-12 2004-10-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogs for the treatment of autoimmune diseases
US20050026868A1 (en) 2003-07-11 2005-02-03 Metcalf Chester A. Phosphorus-containing macrocycles
US6987090B2 (en) 2002-05-09 2006-01-17 Lg Household & Health Care Ltd. Use of 3-position cyclosporin derivatives for hair growth
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US7012065B2 (en) 2003-02-07 2006-03-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporins for the treatment of immune disorders
EP1477563A3 (en) 2003-05-16 2004-11-24 Wyeth Cloning genes from streptomyces cyaneogriseus subsp.noncyanogenus for biosynthesis of antibiotics and methods of use
US7618632B2 (en) 2003-05-23 2009-11-17 Wyeth Method of treating or ameliorating an immune cell associated pathology using GITR ligand antibodies
ES2316995T3 (es) 2003-07-08 2009-04-16 Novartis Ag Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea.
WO2005007190A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
TW200523262A (en) 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
WO2005016894A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
JP2007518399A (ja) 2003-12-02 2007-07-12 ジェンザイム コーポレイション 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
US20060002932A1 (en) 2004-06-04 2006-01-05 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
ME01788B (me) 2004-08-26 2011-02-28 Pfizer Enantiomerno čista aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaza
BRPI0516592A (pt) 2004-10-13 2008-09-23 Wyeth Corp composto de fórmula
US7812135B2 (en) 2005-03-25 2010-10-12 Tolerrx, Inc. GITR-binding antibodies
KR101339628B1 (ko) 2005-05-09 2013-12-09 메다렉스, 인코포레이티드 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007034327A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor
EP1981969A4 (en) 2006-01-19 2009-06-03 Genzyme Corp ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA2643826A1 (en) 2006-02-27 2008-06-12 Paul A. Wender Compositions and methods for transport of molecules with enhanced release properties across biological barriers
US20070203168A1 (en) 2006-02-28 2007-08-30 Zhao Jonathon Z Isomers of rapamycin and 42-Epi-rapamycin, methods of making and using the same
US7601852B2 (en) 2006-05-11 2009-10-13 Kosan Biosciences Incorporated Macrocyclic kinase inhibitors
MY180595A (en) 2006-12-07 2020-12-03 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
TWI471134B (zh) 2007-09-12 2015-02-01 Genentech Inc 肌醇磷脂３－激酶抑制劑化合物及化療劑之組合及使用方法
WO2009055730A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
KR100945483B1 (ko) 2007-10-25 2010-03-05 이화여자대학교 산학협력단 ｐｉｋＤ 조절유전자의 발현벡터를 이용한 스트렙토미세스베네주엘라에（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｖｅｎｅｚｕｅｌａｅ）에서폴리케타이드（ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ）의 생산성 증가방법
GB0805363D0 (en) 2008-03-20 2008-04-30 Sinvent As Novel NRPS-PKS gene cluster and its manipulation and utility
KR20110044992A (ko) 2008-07-02 2011-05-03 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 ＴＧＦ-β 길항제 다중-표적 결합 단백질
US8586023B2 (en) 2008-09-12 2013-11-19 Mie University Cell capable of expressing exogenous GITR ligand
EP2352526A1 (en) 2008-09-19 2011-08-10 Protox Therapeutics Inc. Treating cancer stem cells using targeted cargo proteins
WO2010034243A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Novel gene cluster
NZ594755A (en) 2009-01-30 2013-12-20 Enanta Pharm Inc Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
JP2012532929A (ja) 2009-07-13 2012-12-20 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二機能性のステープリングされたポリペプチドおよびそれらの使用
US8664186B2 (en) 2009-07-24 2014-03-04 Universite De Lorraine Stambomycin and derivatives, their production and their uses as drugs
CA3067609A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-gitr antibodies
EP2480565A4 (en) 2009-09-22 2014-01-01 Aileron Therapeutics Inc PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
EP2492344B1 (en) 2009-10-22 2016-04-06 PeptiDream Inc. Rapid display method in translational synthesis of peptide
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
US20130089554A1 (en) 2009-12-29 2013-04-11 Emergent Product Development Seattle, Llc RON Binding Constructs and Methods of Use Thereof
AU2011336727B2 (en) 2010-11-30 2016-11-03 The Johns Hopkins University Hybrid cyclic libraries and screens thereof
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
US9428845B1 (en) 2010-12-28 2016-08-30 Warp Drive Bio, Inc. Identifying new therapeutic agents
KR101606250B1 (ko) 2011-03-23 2016-03-24 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
US9284334B2 (en) 2011-05-19 2016-03-15 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2012174489A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 The Ohio State University Small molecule composite surfaces as inhibitors of protein-protein interactions
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
DE102011111991A1 (de) 2011-08-30 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Neue Cyclosporin-Derivate
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
WO2013155223A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
CA2875692A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Selcia Limited Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
PL2859009T3 (pl) 2012-06-08 2018-03-30 Gilead Sciences, Inc. Makrocykliczne inhibitory wirusów flaviviridae
JP6117921B2 (ja) 2012-07-12 2017-04-19 ハンヂョウ ディーエイシー バイオテック カンパニー リミテッド 細胞毒性剤と細胞結合受容体との共役体
US10131682B2 (en) 2012-11-24 2018-11-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules
US20150352131A1 (en) 2013-01-16 2015-12-10 Rhode Island Hospital Compositions and Methods for the Prevention and Treatment of Osteolysis and Osteoporosis
MX364438B (es) 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
CN110423212B (zh) 2013-04-26 2023-05-09 美国印第安纳大学研究和技术公司 Shp2的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂
EP2806274A1 (en) 2013-05-24 2014-11-26 AIT Austrian Institute of Technology GmbH Lung cancer diagnostic method and means
CN106488910B (zh) 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
US10233431B2 (en) 2014-02-26 2019-03-19 The Regents Of The University Of California Producing 3-hydroxycarboxylic acid and ketone using polyketide synthases
US20170067894A1 (en) 2014-03-03 2017-03-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Method and device for detection of pseudomonas aeruginosa
EP3197870B1 (en) 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
TW201629069A (zh) 2015-01-09 2016-08-16 霍普驅動生物科技股份有限公司 參與協同結合之化合物及其用途
US10533016B2 (en) 2015-01-09 2020-01-14 Revolution Medicines, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
WO2016160362A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Allergan, Inc. Cyclosporins modified on the mebmt sidechain by heterocyclic rings
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
US20180121597A1 (en) 2015-05-22 2018-05-03 Allosta Pharmaceuticals Methods to Prepare and Employ Binding Site Models for Modulation of Phosphatase Activity and Selectivity Determination
WO2016196569A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Indiana University Research & Technology Corporation Small molecule inhibitors of protein tyrosine phosphatases and uses thereof
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
US10308660B2 (en) 2015-06-19 2019-06-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
JP6869947B2 (ja) 2015-07-22 2021-05-12 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換キナゾリン化合物ならびにそのｇ１２ｃ変異ｋｒａｓ、ｈｒａｓおよび／またはｎｒａｓタンパク質の阻害剤としての使用
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US9989535B2 (en) 2015-10-01 2018-06-05 Warp Drive Bio, Inc. Methods and reagents for analyzing protein-protein interfaces
WO2017078499A2 (ko) 2015-11-06 2017-05-11 경북대학교 산학협력단 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제를 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US11008372B2 (en) 2015-11-07 2021-05-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting proteins for degradation
WO2017087528A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US9932288B2 (en) 2015-12-09 2018-04-03 West Virginia University Chemical compound for inhibition of SHP2 function and for use as an anti-cancer agent
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
WO2017201161A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
WO2017211303A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
ES2810852T3 (es) 2016-06-14 2021-03-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2
MX2019000548A (es) 2016-07-12 2019-10-30 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituidas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituidas como inhibidores alostericos de shp2.
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
AU2017350900A1 (en) 2016-10-28 2019-06-13 Ginkgo Bioworks, Inc. Compositions and methods for the production of compounds
WO2018091634A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Neurovive Pharmaceutical Ab Use of sanglifehrin macrocyclic analogues as anticancer compounds
US11136297B2 (en) 2016-12-15 2021-10-05 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
KR102592246B1 (ko) 2016-12-22 2023-10-23 암젠 인크 폐암, 췌장암 또는 대장암을 치료하기 위한 kras g12c 억제제로서의 벤즈이소티아졸, 이소티아졸로[3,4-b]피리딘, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도[2,3-d]피리다진 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체
JP7219218B2 (ja) 2016-12-22 2023-02-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のベンジルアミノ置換キナゾリンおよびｓｏｓ１阻害剤としての誘導体
US10988766B2 (en) 2017-01-06 2021-04-27 Oregon Health & Science University Compositions and methods used in diagnosing and treating colorectal cancer
EP3568204B1 (en) 2017-01-10 2023-08-30 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and an shp2 inhibitor
AR110740A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos como inhibidores alostéricos de shp2
EP3571189B1 (en) 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JOP20190186A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
US20200048359A1 (en) 2017-02-28 2020-02-13 Novartis Ag Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy
US20220235013A1 (en) 2017-03-21 2022-07-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
EA202190196A1 (ru) 2017-03-23 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
US20200199102A1 (en) 2017-04-05 2020-06-25 Revolution Medicines, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
BR112019020967A2 (pt) 2017-04-05 2020-05-05 Revolution Medicines Inc métodos e reagentes para analisar interfaces de proteína-proteína
IL303660A (en) 2017-05-02 2023-08-01 Revolution Medicines Inc Rapamycin derivatives as MTOR tracers
CN110603258A (zh) 2017-05-11 2019-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制g12c突变型ras蛋白的杂芳基化合物
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
EP3630770A1 (en) 2017-05-26 2020-04-08 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3678703A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
JP7447002B2 (ja) 2017-09-11 2024-03-11 クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
RS64182B1 (sr) 2017-11-15 2023-05-31 Mirati Therapeutics Inc Inhibitori kras g12c
US10597405B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN111372932B (zh) 2017-12-21 2023-11-21 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sos1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
US11426422B2 (en) 2018-01-30 2022-08-30 Research Development Foundation SHP2 inhibitors and methods of use thereof
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
TW201942116A (zh) 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物
US11044675B2 (en) 2018-02-13 2021-06-22 Idac Holdings, Inc. Methods, apparatuses and systems for adaptive uplink power control in a wireless network
MA51845A (fr) 2018-02-13 2020-12-23 Shanghai Blueray Biopharma Co Ltd Composé cyclique fusionné à une pyrimidine, son procédé de préparation et son application
EP3755699A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
NZ766835A (en) 2018-03-02 2023-09-29 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
EP3768680A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
KR20200144102A (ko) 2018-03-21 2020-12-28 신블리아 테라퓨틱스 인코포레이티드 Shp2 억제제 및 이의 용도
CA3094690A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US20220274979A1 (en) 2018-04-18 2022-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
SG11202010560QA (en) 2018-05-01 2020-11-27 Revolution Medicines Inc C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
SG11202010559UA (en) 2018-05-01 2020-11-27 Revolution Medicines Inc C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
KR102611661B1 (ko) 2018-05-02 2023-12-08 나비레 파르마, 인코퍼레이티드 Ptpn11의 치환된 헤테로사이클릭 억제제
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790551A4 (en) 2018-05-07 2022-03-09 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
MX2020011907A (es) 2018-05-10 2021-01-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer.
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
US20210230300A1 (en) 2018-06-04 2021-07-29 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
MX2021000795A (es) 2018-07-24 2021-04-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos para inhibir la actividad de shp2.
JP2021532157A (ja) 2018-08-01 2021-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための複素環式スピロ化合物およびその使用方法
WO2020033286A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Purdue Research Foundation Novel sesquiterpenoid analogs
JP2021534124A (ja) 2018-08-10 2021-12-09 ナビール ファーマ，インコーポレイティド 癌治療用ｐｔｐｎ１１（ｓｈｐ２）阻害剤としての６−（４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体及び関連化合物
CN112119075B (zh) 2018-08-16 2024-03-12 豪夫迈·罗氏有限公司 稠环化合物
WO2020047192A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
US20200115389A1 (en) 2018-09-18 2020-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN112839935A (zh) 2018-09-26 2021-05-25 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
WO2020065452A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3856345A1 (en) 2018-09-29 2021-08-04 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
WO2020073945A1 (zh) 2018-10-10 2020-04-16 江苏豪森药业集团有限公司 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
ES2947464T3 (es) 2018-10-17 2023-08-09 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa
CN111138412B (zh) 2018-11-06 2023-09-15 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
JP2022506887A (ja) 2018-11-07 2022-01-17 シャンハイ リンジーン バイオファーマ カンパニー リミテッド 窒素含有縮合複素環系ｓｈｐ２阻害剤化合物、製造方法及び使用
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2020104635A1 (en) 2018-11-23 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of shp2 inhibitors for the treatment of insulin resistance
EP3889153A4 (en) 2018-11-30 2022-09-07 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. PYRIMIDINE AND PENTAGONAL HETEROCYCLE DERIVATIVE OF NITROGEN, METHOD FOR THE PREPARATION AND MEDICAL APPLICATIONS
CN113498342A (zh) 2018-12-21 2021-10-12 锐新医药公司 参与协同结合的化合物和其用途
JP2022516685A (ja) 2019-01-08 2022-03-01 イエール ユニバーシティ ホスファターゼ結合化合物およびそれらを使用する方法
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2020156242A1 (zh) 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
WO2020156243A1 (zh) 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
CN113382774A (zh) 2019-02-12 2021-09-10 诺华股份有限公司 包含tno155和krasg12c抑制剂的药物组合
CN113382731A (zh) 2019-02-12 2021-09-10 诺华股份有限公司 包含tno155和瑞博西尼的药物组合
CN113395967A (zh) 2019-02-12 2021-09-14 诺华股份有限公司 包含tno155和pd-1抑制剂的药物组合
EP3931188B1 (en) 2019-02-26 2023-08-30 Boehringer Ingelheim International GmbH New isoindolinone substituted indoles and derivatives as ras inhibitors
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN111647000B (zh) 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
WO2020181283A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CA3135555C (en) 2019-04-02 2023-09-19 Array Biopharma Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
CN114008035A (zh) 2019-06-14 2022-02-01 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种shp2磷酸酶变构抑制剂
AU2020306124A1 (en) 2019-06-28 2022-02-03 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine five-membered nitrogen heterocyclic derivative, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof
CN112300160A (zh) 2019-08-01 2021-02-02 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物、其制备及应用
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021043077A1 (zh) 2019-09-06 2021-03-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途
WO2021061515A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Synblia Therapeutics, Inc. Shp2 inhibitors and uses thereof
EP4034539A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
CN112724145A (zh) 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
US20230029385A1 (en) 2019-10-15 2023-01-26 Bayer Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
KR20220109407A (ko) * 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4056563A4 (en) 2019-11-08 2024-02-21 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. COMPOUND USED AS SHP2 INHIBITOR AND ITS USE
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
CR20220312A (es) 2019-11-29 2022-08-05 Lupin Ltd Compuestos tricíclicos sustituidos
US20230034584A1 (en) 2019-12-04 2023-02-02 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
CN114829362A (zh) 2019-12-10 2022-07-29 成都倍特药业股份有限公司 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
WO2021119525A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Tiaki Therapeutics Inc. Shp1 and shp2 inhibitors and their methods of use
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
WO2021120045A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 InventisBio Co., Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
WO2021126799A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as potent inhibitors of k-ras g12d mutant
US20230062486A1 (en) 2019-12-19 2023-03-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Kras g12c inhibitor and pharmaceutical use thereof
WO2021121397A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
EP4077326A4 (en) 2019-12-19 2024-04-24 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. KRAS MUTANT PROTEIN INHIBITORS
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
WO2021127404A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2020405170A1 (en) 2019-12-20 2022-06-30 Mirati Therapeutics, Inc. SOS1 inhibitors
AU2020412429A1 (en) 2019-12-27 2022-08-18 Lupin Limited Substituted tricyclic compounds
BR112022010267A2 (pt) 2019-12-27 2022-08-16 Wigen Biomedicine Tech Shanghai Co Ltd Composto, composição farmacêutica, e uso dos compostos
CN113045565A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
WO2021139678A1 (zh) 2020-01-07 2021-07-15 广州百霆医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类kras g12c突变蛋白抑制剂
CN113087700B (zh) 2020-01-08 2023-03-14 苏州亚盛药业有限公司 螺环四氢喹唑啉
TW202140471A (zh) 2020-01-10 2021-11-01 美商英塞特公司 做為kras抑制劑之三環化合物
CN115175908A (zh) 2020-01-13 2022-10-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
EP4092019A4 (en) 2020-01-16 2024-02-28 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. HETEROARYL DERIVATIVE, PROCESS THEREOF AND USE THEREOF
WO2021143823A1 (zh) 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN113135910A (zh) 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US11530218B2 (en) 2020-01-20 2022-12-20 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of KRAS
WO2021147967A1 (zh) 2020-01-21 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
CN114846005B (zh) 2020-01-21 2024-04-02 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
CN115210232B (zh) 2020-01-22 2024-03-01 上海齐鲁制药研究中心有限公司 吡唑并杂芳环类化合物及其应用
TW202140024A (zh) 2020-01-24 2021-11-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 Shp2抑制劑嘧啶酮與新穎癌症醫藥併用於癌症之抗腫瘤活性之增強
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
CN112159405B (zh) 2020-02-04 2021-09-14 广州必贝特医药技术有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用
CN115003307A (zh) 2020-02-06 2022-09-02 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与kras突变相关的癌症的药物组合物
EP4077328A4 (en) 2020-02-20 2023-11-29 Beta Pharma, Inc. PYRIDOPYRIMIDE DERIVATIVES AS KRAS INHIBITORS
WO2021169963A1 (zh) 2020-02-24 2021-09-02 上海喆邺生物科技有限公司 芳香类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2021173524A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Mirati Therapeutics, Inc. Sos1 inhibitors
CN113637005B (zh) 2020-02-24 2024-05-24 泰励生物科技（上海）有限公司 用于癌症治疗的kras抑制剂
US20210292330A1 (en) 2020-02-28 2021-09-23 Erasca, Inc. Pyrrolidine-fused heterocycles
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

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