DE69730151T2 - Cyclische sulfonderivate - Google Patents

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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf zyklische Sulfonderivate, welche Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen oder der Bildung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) sind und als solche zur Behandlung eines Krankheitszustandes geeignet sind, der aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, Krebserkrankungen, Gewebeulzera, Restenosen, Periodontitis-Ekrankungen, Epidermolysis bullosa, Skleritis und anderen durch Matrix-Metalloproteinasen-Aktivität charakterisierten Erkrankungen, sowie AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen die Bildung von TNF beinhaltenden Erkrankungen ausgewählt ist. Darüber hinaus können die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombinationstherapien mit standardmässig eingesetzten nichtsteroidalen Antirheumatika (im Folgenden als NSARs bezeichnet) und Analgetika zur Behandlung von Arthritis, und in Kombination mit zytotoxischen Medikamenten wie Adriamycin, Daunomycin, Cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxotere und Alkaloiden wie Vincristin zur Behandlung von Krebserkrankungen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf ein Verfahren zur Verwendung von solchen Verbindungen zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bei Säugern, insbesondere beim Menschen, und auf dafür geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Es gibt eine ganze Reihe von Enzymen, welche den Abbau von Strukturproteinen bewirken und somit strukturbezogene Metalloproteasen sind. Matrix-abbauende Metalloproteinasen wie Gelatinase, Stromelysin und Kollagenase sind am Abbau der Gewebematrix (z. B. Kollagen-Kollaps) beteiligt und wurden mit zahlreichen pathologischen Zuständen in Zusammenhang gebracht, die einen abnormalen Metabolismus der Bindegewebe- und Basalmembran-Matrix beinhalten, wie dies bei Arthritis (z. B. Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis), Gewebeulzerationen (z. B. Ulzerationen der Kornea, der Epidermis und des Magens), abnormaler Wundheilung, Periodontitis-Erkrankungen, Knochenerkrankungen (z. B. Morbus Paget und Osteoporose), Tumormetastasen oder -invasionen sowie bei HIV-Infektionen der Fall ist (J. Leuk. Biol., 52 (29: 244–248, 1992).
  • Vom Tumor-Nekrose-Faktor ist bekannt, dass er bei zahlreichen Infektions- und Autoimmun-Erkrankungen beteiligt ist (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Ausserdem wurde gezeigt, dass TNF der wichtigste Mediator bei der Entzündungsreaktion ist, die bei Sepsis oder septischem Schock festgestellt wird (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, S11).
  • EP-A-0606046 bezieht sich auf Metalloproteinase-Inhibitoren, welche einen Pyrrolidinring, aber keinen 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanring enthalten.
  • J. Am. Chem. Soc., 79, (1957), 2615–2617 betrifft verwandte Verbindungen, für die keine pharmazeutische Aktivität beschrieben ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die gestrichelte Linie eine fakultative Bindung bedeutet und wobei gilt:
    n ist 0, 1 oder 2;
    X und Y sind je unabhängig ein CR1, worin R1 bedeutet:
    Wasserstoff, ein gewünschtenfalls mit (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkoxy, Trifluoromethyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Arylamino, (C6-C10)Arylthio, (C6-C10)Aryloxy, (C5-C9)Heteroarylamino, (C5-C9)Heteroarylthio, (C5-C9)Heteroaryloxy, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(hydroxymethylen), Piperazinyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylthio, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino oder ((C1-C6)Alkyl)2amino substituiertes (C1-C6)Alkyl; Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl(difluoromethylen), (C1-C3)Alkyl(difluoromethylen)(C1-C3)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl-(hydroxymethylen), R3(C1-C6)Alkyl, worin R3 ein (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl(C1-C10)alkyl, (C6-C10)Arylpiperidyl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist;
    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    worin r 0 bis 6 ist;
    D ist Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C1-C6)Acylpiperidyl oder NR4R5, worin R4 und R5 je unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gewünschtenfalls mit (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl oder (C3-C6)Cycloalkyl substituiert ist; ein (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C3-C6)Cycloalkyl, R6(C2-C6)Alkyl, (C1-C5)Alkyl(CHR6)(C1-C6)alkyl, worin R6 ein Hydroxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkoxy, Piperazino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfoxyl, (C6-C10)Arylsulfoxyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Acylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino oder Pyrrolidino ist; ein R7(C1-C6)Alkyl, (C1-C5)Alkyl(CHR7)(C1-C6)alkyl, worin R7 ein Piperidyl oder (C1-C6)Alkylpiperidyl ist; ein (CH(R8)COR9, worin R8 ein Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1- C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkylamino)2(C1-C6)alkyl, R10R11NCO(C1-C6)Alkyl oder R10OCO(C1-C6)Alkyl ist, worin R10 und R11 je unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl und (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl; und R9 ein R12O oder R12R13N ist, worin R12 und R13 je unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Waserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl und (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl; und
    Ar ist ein (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C5-C10)-aryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryloxy(C5-C9)heteroaryl, (C6-C9)Heteroaryl, (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkyl(C5-C9)heteroaryl, (C1-C6)Alkoxy(C5-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C5-C9)heteroaryl, (C5-C9)Heteroaryloxy(C5-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryloxy(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkyl(C5-C9)heteroarlyoxy(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryloxy(C5-C9)heteroaryl, (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryloxy(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkoxy(C5-C9)heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryloxy(C5-C9)heteroaryl, worin jede Aryl-Gruppe gewünschtenfalls mit Fluoro, Chloro, Bromo, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluoro(C1-C3)alkyl substituiert ist.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Alkyl" umfasst, wenn nicht anders angegeben, gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffradikale mit unverzweigten, verzweigten oder zyklischen Einheiten oder Kombinationen davon.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Alkoxy" umfasst Alkyl-O-Gruppen, wobei "Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Aryl" umfasst, wenn nicht anders angegeben, ein durch Entfernen eines Wasserstoffs von einem aromatischen Kohlenwasserstoff erhaltenes organisches Radikal wie Phenyl oder Naphthyl, das gewünschtenfalls mit 1 bis 3, unabhängig aus der aus Fluoro, Chloro, Cyano, Nitro, Trifluoromethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluoromethoxy, Difluoromethoxy und (C1-C6)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Heteroaryl" umfasst, wenn nicht anders angegeben, ein durch Entfernen eines Wasserstoffs von einer aromatischen heterozyklischen Verbindung erhaltenes organisches Radikal wie Pyridyl, Furyl, Pyrroyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothineyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbozolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, die gewünschtenfalls mit 1 oder 2, unabhängig aus der aus Fluoro, Chloro, Trifluoromethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluoromethoxy, Difluoromethoxy und (C1-C6)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Acyl" umfasst, wenn nicht anders angegeben, ein Radikal der allgemeinen Formel RCO, wobei R ein Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder Arylalkyloxy ist und die Bezeichnungen "Alkyl" oder "Aryl" wie oben definiert sind.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Acyloxy" umfasst Acyl-O-Gruppen, wobei "Acyl" wie oben definiert ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin n 2 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin X und Y beide CR1 sind, worin R1 ein Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin Ar ein (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, 4-Fluorophenoxy(C6-C10)aryl, 4-Fluorobenzyloxy(C6-C10)aryl oder (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryloxy(C6-C10)aryl ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin n 2 ist, X und Y beide CR1 sind, worin R1 ein Wasserstoff ist und Ar ein (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, 4-Fluorophenoxy(C6-C10)aryl, 4-Fluorobenzyloxy(C6-C10)aryl oder (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryloxy(C6-C10)aryl ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf eine pharmazeutische Zusammensetzung (a) zur Behandlung eines aus der aus Arthritis, Krebserkrankungen, Synergie mit zytotoxischen Agenzien gegen Krebs, Gewebeulzera, Makuladegeneration, Restenosen, Periodontitis-Erkrankungen, Epidermolysis bullosa, Skleritis gebildeten Gruppe ausgewählten Krankheitszustandes in Kombination mit standardmässig eingesetzten NSARs und Analgetika sowie anderen durch Matrix-Metalloproteinasen-Aktivität chrakterisierten Erkrankungen, AIDS, Sepsis oder septischem Schock und anderen die Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) beinhaltenden Erkrankungen oder (b) zur Inhibition von Matrix-Metalloproteinasen oder der Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) in einem Säuger, einschliesslich eines Menschen, welche eine für solche Behandlungen wirksame Menge der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben sowie einen pharmazeutisch annehmbarer Träger beinhaltet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf ein Verfahren zur Inhibition (a) von Matrix-Metalloproteinasen oder (b) der Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) in einem Säuger, einschliesslich eines Menschen, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes an besagten Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf ein Verfahren zur Behandlung eines aus der aus Arthritis, Krebserkrankungen, Gewebeulzera, Makuladegeneration, Restenosen, Periodontitis-Erkrankungen, Epidermolysis bullosa, Skleritis bestehenden Gruppe ausgewählten Krankheitszustandes – Verbindungen der Formel I können in Kombination mit standardmässig eingesetzten NSARs und Analgetika sowie in Kombination mit zytotoxischen Agenzien gegen Krebs verwendet werden – sowie anderen durch Matrix-Metalloproteinase-Aktivität charakterisierten Erkrankungen, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen die Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) beinhaltenden Erkrankungen bei einem Säuger, einschliesslich eines Menschen, welches die Verabreichung einer zur Behandlung eines solchen Krankheitszustandes wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben an besagten Säuger umfasst.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die nachfolgenden Reaktionsschemata stellen die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen dar. Wenn nicht anders angegeben, sind X, Y und Ar im Reaktionsschema und in der nachfolgenden Diskussion wie oben definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00090001
  • In Reaktion 1 von Schema 1 wird die Arylsulfonylchlorid-Verbindung der Formel VII durch Reagierenlassen von VII mit Natriumiodid in der Anwesenheit eines polaren aprotischen Lösungsmittels wie Aceton unter inerter Atmosphäre in die entsprechende Natriumarylsulfonat-Verbindung der Formel VI umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während einer Zeitperiode von ungefähr 12 Stunden bis ungefähr 18 Stunden, vorzugsweise ungefähr 15 Stunden, gerührt.
  • In Reaktion 2 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel VI durch Reagierenlassen von VI mit Acrylsäure und Iod in der Anwesenheit eines polaren aprotischen Lösungsmittels wie Methylenchlorid in die entsprechende 2-Iodo-3-(aryl)-sulfonyl-propionsäure-Verbindung der Formel V umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter inerter Atmosphäre bei Raumtemperatur während einer Zeitperiode von ungefähr 12 Stünden bis ungefähr 3.5 Tagen, vorzugsweise ungefähr 3 Tagen, gerührt.
  • In Reaktion 3 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel V durch Behandeln von V mit einer Base wie Triethylamin in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid unter inerter Atmosphäre in die entsprechende (E)-3-(Aryl)sulfonyl-prop-2-ensäure-Verbindung der Formel IV umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während einer Zeitperiode von ungefähr 10 Stunden bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise ungefähr 12 Stunden, gerührt.
  • In Reaktion 4 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel IV durch Erhitzen von IV unter Rückfluss mit einer überschüssigen Menge einer Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    in der Anwesenheit eines polaren aprotischen Lösungsmittels wie Toluol während einer Zeitperiode von ungefähr 24 Stunden bis ungefähr 56 Stunden, vorzugsweise ungefähr 48 Stunden, in die entsprechende Carbonsäure-Verbindung der Formel III umgewandelt.
  • In Reaktion 5 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel III durch Reagierenlassen von III mit einem Aktivierungsmittel wie Dimethylaminopyridin/Dicyclohexylcarbodiimid und einem O-substituierten Hydroxylamin wie Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid oder O-Trimethyl-silyl-ethyl-hydroxylamin in der Anwesenheit eines polaren aprotischen Lösungsmittels wie Methylenchlorid unter inerter Atmosphäre in die entsprechende N-(R14)-Carboxamid-Verbindung der Formel II umgewandelt, wobei R14 ein O-substituiertes Oxy wie O-Benzylhydroxy oder Trimethyl-silyl-ethyl-hydroxy ist. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während einer Zeitperiode von ungefähr 15 Stunden bis ungefähr 25 Stunden, vorzugsweise ungefähr 20 Stunden, gerührt.
  • In Reaktion 6 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel II durch (1) Behandeln von II mit Wasserstoff in der Anwesenheit eines Katalysators wie 5% Palladium auf Bariumsulfat und eines polaren aprotischen Lösungsmittels wie Methanol, (2) Behandeln von II mit Trifluoroessigsäure oder Bortrifluorid-diethylätherat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, oder (3) Behandeln von II mit Tetrabutylammoniumfluorid in einer polaren aprotischen Lösung wie Tetrahydrofuran in die entsprechende Hydroxamsäure- Verbindung der Formel I umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitperiode von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 4 Stunden, vorzugsweise ungefähr 3 Stunden, gerührt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemässen sauren Verbindungen sind mit Basen gebildete Salze, nämlich kationische Salze wie Alkali- und Erdalkalimetallesalze wie Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calzium-, Quecksilber- sowie Ammoniumsalze wie Ammonium-, Trimethylammonium-, Diethylammonium- und Tris(hydroxymethyl)-methylammonium-Salze.
  • Gleichermassen sind auch Säureadditions-Salze wie diejenigen von Mineralsäuren, organischen Carbonsäuren und organischen Sulfonsäuren, z. B. Chlorwasserstoff, Methansulfansäure und Maleinsäure möglich, sofern eine basische Gruppe wie Pyridyl einen Teil der Struktur bildet.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salze (hier nachfolgend auch als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet), Matrix-Metalloproteinasen oder die Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) zu inhibieren und demzufolge deren Wirksamkeit für die Behandlung von Erkrankungen, die durch Matrix-Metalloproteinasen oder die Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor charakterisiert sind, wird mit den folgenden in vitro-Nachweisverfahren gezeigt.
  • BIOLOGISCHE NACHWEISVERFAHREN
  • INHIBITION DER MENSCHLICHEN KOLLAGENASE (MMP-1)
  • Menschliche rekombinante Kollagenase wird mit Trypsin unter Verwendung des folgenden Verhältnisses aktiviert: 10 μg Trypsin pro 100 μg Kollagenase. Das Trypsin und die Kollagenase werden bei Raumtemperatur während 10 Minuten inkubiert und danach mit einem fünffachen Überschuss (50 μg/10 μg Trypsin) von Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor versetzt.
  • 10 mM Stammlösungen der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid aufbereitet und danach unter Verwendung des nachfolgenden Schemas verdünnt:
    10 mM → 12 0 μM → 12 μM → 1.2 μM → 0.12 μM.
  • Fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration werden dann dreimalig in geeignete Vertiefungen einer Mikrofluorplatte mit 96 Vertiefungen zugegeben. Die Endkonzentration des Inhibitors wird nach Zugabe des Enzyms und Substrates eine 1 : 4-Verdünnung sein. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in die Vertiefungen D1–D6 gegeben und Leerproben (kein Enzym und keine Inhibitoren) werden in die Vertiefungen D7–D12 gegeben.
  • Kollagenase wird auf 400 ng/ml verdünnt, und danach werden 25 μl in geeignete Vertiefungen der Mikrofluorplatte zugegeben. Die Endkonzentration der Kollagenase im Nachweisverfahren ist 100 ng/ml.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird in Dimethylsulfoxid als 5 mM Stammlösung hergestellt und danach mit Assay-Pufferlösung auf 20 μM verdünnt. Das Nachweisverfahren wird durch die Zugabe von 50 μl Substrat pro Vertiefung der Mikrofluorplatte eingeleitet, woraus sich eine Endkonzentration von 10 μM ergibt.
  • Fluoreszenzablesungen (360 nm Anregung, 460 nm Emission) wurden zum Zeitpunkt 0 und danach in Intervallen von 20 Minuten vorgenommen. Das Nachweisverfahren wird bei Raumtemperatur ausgeführt und dauert typischerweise 3 Stunden.
  • Es wird dann die Fluoreszenz gegen die Zeit sowohl für die Leerproben als auch für die Kollagenase enthaltenden Proben aufgezeichnet (die Daten von den dreimaligen Bestimmungen werden gemittelt). Zur Bestimmung der IC50-Werte wird ein Zeitpunkt gewählt, der ein gutes Signal liefert (die Leerprobe) und der auf einem linearen Teil der Kurve liegt (üblicherweise um 120 Minuten). Der Zeit-Nullpunkt wird für jede Substanz bei jeder Konzentration als Leerwert verwendet, und diese Werte werden von den 120-Minuten-Daten subtrahiert. Die Daten werden als Inhibitor-Konzentration gegen -Konrtolle (Inhibitor-Fluoreszenz geteilt durch Fluoreszenz der Kollagenase allein × 100) aufgezeichnet. Die IC50 werden aus der Konzentration des Inhibitors bestimmt, welche ein 50% der Kontrolle entsprechendes Signal ergibt.
  • Falls von den IC50 berichtet wird, dass sie < 0.03 μM sind, dann werden die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0.3 μM, 0.03 μM, 0.03 μM und 0.003 μM geprüft.
  • INHIBITION DER GELATINASE (MMP-2)
  • Die Inhibition der Gelatinase-Aktivität wird unter Verwendung von Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 Substrat (10 μM) unter denselben Bedingungen wie bei der Inhibition der menschlichen Kollagenase (MMP-1) geprüft.
  • 72 kD Gelatinase wird mit 1 mM APMA (p-Aminophenylqucksilberacetat) während 15 Stunden bei 4°C aktiviert und verdünnt, woraus sich für das Nachweisverfahren eine Endkonzentration von 100 mg/ml ergibt. Die Inhibitoren werden so wie für die Inhibition der menschlichen Kollagenase (MMP-1) verdünnt, woraus sich für das Nachweisverfahren Endkonzentrationen von 30 μM, 3 μM, 0.3 μM und 0.03 μM ergeben. Jede Konzentration wird dreifach angefertigt.
  • Fluoroszenzablesungen (360 nm Anregung, 460 Emission) werden zum Zeit-Nullpunkt und danach in Intervallen von 20 Minuten während 4 Stunden vorgenommen.
  • Die IC50 werden so wie für die Inhibition der menschlichen Kollagenase (MMP-1) bestimmt. Falls von den IC50 berich tet wird, dass sie kleiner als 0.03 μM sind, dann werden die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM und 0.003 μM geprüft.
  • INHIBITION DER STROMELYSIN-AKTIVITÄT (MMP-3)
  • Die Inhibition der Stromelysin-Aktivität beruht auf einem von Weingarten und Feder beschriebenen modifizierten spektrophotometrischen Nachweisverfahren (Weingarten, H. und Feder, J., Anal. Biochem. 147, 437–440 81985)). Die Hydrolyse des Thiopeptolid-Substrates [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] ergibt ein Mercaptan-Fragment, das in der Anwesenheit von Ellman-Reagens verfolgt werden kann.
  • Menschliches rekombinantes Prostromelysin wird mit Trypsin unter Verwendung eines Verhältnisses von 1 μl einer 10 mg/ml Trypsin-Stammlösung pro 26 μg Stromelysin aktiviert. Das Trypsin und Stromelysin werden bei 37°C während 15 Minuten inkubiert, gefolgt von 10 μl eines 10 mg/ml Sojabohnen-Trypsin-Inhibitors während 10 Minuten bei 37°C, um die Trypsin-Aktivität zu löschen.
  • Die Nachweisverfahren werden in einem Gesamtvolumen von 250 μl Assay-Pufferlösung (200 mM Natriumchlorid, 50 mM MES und 10 mm Calziumchlorid, pH 6.0) in einer Mikrofluorplatte mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Aktiviertes Stromelysin wird mit der Assay-Pufferlösung auf 25 μg/ml verdünnt. Ellman-Reagens (3-Carboxy-4-nitrophenyl-disulfid) wird als 1 M Stammlösung in Dimethylformamid hergestellt und mit Assay-Pufferlösung auf 5 mM verdünnt, woraus sich mit 50 μl pro Vertiefung eine Endkonzentration von 1 mM ergibt.
  • 10 mM Stammlösungen der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und nacheinander mit Assay-Pufferlösung so verdünnt, dass sich durch die Zugabe von 50 μl in die ge eigneten Vertiefungen Endkonzentrationen von 3 μM, 0.3 μM, 0.003 μM und 0.0003 μM ergeben. Alle Bedingungen werden dreifach ausgeführt.
  • Eine 300 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösung des Peptidsubstrates wird mit Assay-Pufferlösung auf 15 mM verdünnt, und das Nachweisverfahren wird durch die Zugabe von 50 μl in jede Vertiefung eingeleitet, woraus sich eine Endkonzentration von 3 mM Substrat ergibt. Leerproben bestehen aus Peptidsubstrat und Ellman-Reagens ohne das Enzym. Die Produktbildung wurde bei 405 nm mit einem Plattenleser <<Molecular Devices UVmax>> aufgezeichnet.
  • Die IC50-Werte wurden auf dieselbe Art wie für die Kollagenasen bestimmt.
  • INHIBITION DES MMP-13
  • Menschliches rekombinantes MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p-Aminophenylqucksilberacetat) während 1.5 Stunden bei 37°C aktiviert und mit Assay-Pufferlösung (50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Kalziumchlorid, 20 μm Zinkchlorid, 0.02% Brij) auf 400 mg/ml verdünnt. Fünfundzwanzig Mikroliter des verdünnten Enzyms pro Vertiefung werden in eine Mikrofluorplatte mit 96 Vertiefungen zugegeben. Das Enzym wird dann im Nachweisverfahren durch Zugabe von Inhibitor und Substrat in einem Verhältnis von 1 : 4 verdünnt, woraus sich eine Endkonzentration im Nachweisverfahren von 100 mg/ml ergibt.
  • 10 mM Stammlösungen der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und danach mit Assay-Pufferlösung so wie beim Inhibitor-Verdünnungsschema für die menschliche Kollagenase (MMP-1) verdünnt: Fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration werden dreifach auf die Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentrationen im Nachweisverfahren sind 30 μM, 3 μM, 0.3 μM und 0.03 μM.
  • Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird so wie für die Inhibition der menschlichen Kollagenase (MMP-1) hergestellt, und 50 μl werden in jede Vertiefung zugegeben, woraus sich eine Endkonzentration im Nachweisverfahren von 10 μM ergibt. Fluoroszenzablesungen (360 nm Anregung; 450 Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und alle 5 Minuten während 1 Stunde vorgenommen.
  • Positive Kontrollen bestehen aus Enzym und Substrat ohne Inhibitor, und Leerproben bestehen nur aus Substrat.
  • IC50s werden so wie für die Inhibition der menschlichen Kollagenase (MMP-1) bestimmt. Falls von den IC50 berichtet wird, dass sie kleiner als 0.03 μM sind, dann werden die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM und 0.0003 μM geprüft.
  • INHIBITION DER TNF-BILDUNG
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) zu inhibieren, und demzufolge deren Wirksamkeit bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch die Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor charakterisiert sind, wird mit dem folgenden in vitro-Nachweisverfahren gezeigt.
  • Menschliche mononukleäre Zellen wurden unter Verwendung einer einstufigen Ficoll-Hypaque-Trenntechnik aus antikoaguliertem menschlichem Blut isoliert (2). Die mononukleären Zellen wurden dreimal mit einer eingestellten Salzlösung nach Hanks (HBSS) mit divalenten Kationen gewaschen und auf eine Dichte von 2 × 106/ml in 1% BSA enthaltender HBSS resuspendiert. Die unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analysators bestimmten differenziellen Zählwerte weisen dar auf hin, dass die Monozyten in diesen Präparaten 17 bis 24% der Gesamtzellen ausmachten.
  • Ein Aliquot von 180 μ der Zellsuspension wurde in eine Platte mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden (Costar) gegeben. Zugaben von Substanzen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergaben ein Endvolumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurde dreifach ausgeführt. Nach einer vierstündigen Inkubation bei 37°C in einem befeuchteten CO2-Inkubator wurden die Platten entfernt und zentrifugiert (10 Minuten bei ungefähr 250 × g) und die überstehende Flüssigkeit entfernt und unter Verwendung des R&D ELISA Kits auf TNFα getestet.
  • Für die Verabreichung an Menschen zwecks Inhibition von Matrix-Metalloproteinasen oder der Bildung von Tumor-Nekrose-Faktor können verschiedene herkömmliche Verabreichungsarten, einschliesslich oral, parenteral und topisch, verwendet werden. Im Allgemeinen wird die aktive Substanz oral oder parenteral in Dosierungen zwischen ungefähr 0.1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Subjektes pro Tag verabreicht, vorzugsweise von ungefähr 0.3 bis 5 mg/kg. Allerdings werden gewisse Variationen in der Dosierung in Abhängigkeit des Erkrankungszustandes des zu behandelnden Subjektes zwangsläufig vorkommen. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird jedenfalls die geeignete Dosierung für das individuelle Subjekt bestimmen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer grossen Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, wobei im Allgemeinen die erfindungsgemässen Verbindungen in diesen Dosierungsformen in Konzentrationen vorliegen, die von ungefähr 5.0 Gewichts-% bis ungefähr 70 Gewichts-% variieren.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Tägerstoffe wie mikrokristalline Zellulose, Natri umzitrat, Calziumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin zusammen mit zahlreichen Abbaumitteln wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Algininsäure und gewisse komplexe Silikate zusammen mit Granulierungs-Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelierung und Akazie enthalten, verwendet werden. Ausserdem sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk häufig sehr nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen von ähnlichem Typ können ebenfalls als Füllmittel in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süssungsmitteln oder Geschmacksmitteln, Färbemittel oder Farbstoffen sowie mit Emulgierungsmitteln und/oder Suspensionsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon kombiniert werden. Im Falle von Tieren sind sie vorteilhafterweise in einer Konzentration von 5–5000 ppm, vorzugsweise 25 bis 500 ppm, in Tiernahrung oder Trinkwasser enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung) wird üblicherweise eine sterile Injektionslösung des aktiven Bestandteiles hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten falls nötig entsprechende eingestellt und vorzugsweise auf einen pH über 8 gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen ist mit standardmässigen pharmazeutischen Methoden wie sie einer Fachperson bekannt sind ohne weiteres ausführbar. Im Falle von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subkutan in Dosierungen von ungefähr 0.1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise von 0.2 bis 10 mg/kg/Tag als einzelne Dosis oder in bis zu 3 aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
  • Ausserdem ist es möglich, die erfindungsgemässen Verbindungen topisch, z. B zur Behandlung von entzündlichen Krankheitszuständen der Haut, zu verabreichen, und dies kann mit Hilfe von Cremen, Gallerten, Gelen, Pasten und Salben gemäss der standardmässigen pharmazeutischen Praxis erfolgen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht, ist jedoch nicht auf deren Details beschränkt.
  • BEISPIEL 1
  • 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-hydroxylamid
    • (a) Natriumiodid (21.76 Gramm, 145.2 mMol) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (10.0 Gramm, 48.39 mMol) wurden in trockenem Aceton (über MgSO4 getrocknet und filtriert) (200 ml) zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Feine weisse Rückstände durch Abnutschen gewonnen. Im Hochvakuum getrocknet, was 9.11 Gramm Natrium-4-methoxybenzolsulfinat als blassgelbes feines Pulver ergab (Ausbeute 97%).
    • (b) Zugabe von Wasser (0.85 Gramm, 0.85 ml) gefolgt von der Acrylsäure (3.42 Gramm, 3.25 ml), dann I2 (12.04 Gramm, 47.41 mMol) zu einer Aufschlämmung von Natrium-4-methoxybenzolsulfinat (9.11 Gramm, 46.94 mMol) in Methylenchlorid (150 ml). Zugabe von weiterem Methylenchlorid (100 ml), so dass die Aufschlämmung gerührt werden konnte. Rühren bei Raumtemperatur über das Wochenende. Waschen der Reaktionslösung mit 1 N Na2S2O3 (aq) (3 × 150 ml) bis die organische Phase farblos war. Waschen der organichen Phase mit konzentrierter Kochsalzlösung. Getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich 4.23 Gramm (25%) rohe 2-Iodo-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure ergaben.
    • (c) 2-Iodo-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure (4.32 Gramm, 11.43 mMol) und Et3N (3.22 ml, 2.34 Gramm, 23.09 mMol) wurden in Methylenchlorid (150 ml) zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N Salzsäure (aq) (100 ml) verdünnt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Et2O (2×) extrahiert. Die getrockneten (MgSO4) kombinierten organischen Phasen wurden dann filtriert und im Vakuum auf konzentriert, woraus sich 2.58 Gramm Rohprodukt ergaben. Dieses wurde filtriert, das Filtrat wurde auf konzentriert, und der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen, filtriert, und das Filtrat wurde auf konzentriert, woraus sich 1.87 Gramm Rohprodukt ergaben. Dieses wurde in heissem Methylenchlorid aufgenommen. Feine Kristalle fielen aus. Das Filtrat wurde dekantiert. Die Kristalle wurden mit Methylenchlorid (2 × 1 ml) gewaschen (Waschlösung wurde dekantiert). Die Kristalle wurden im Hochvakuum getrocknet, woraus sich 0.396 Gramm 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl)propensäure als blassgelber Feststoff ergaben (Smp.: 123°C–128.5°C). Das Filtrat wurde auf konzentriert, woraus sich 1.42 Gramm eines gelben Feststoffes ergaben, welcher flash-chromatographiert wurde (60% EtOAc/Hexan/2%/HOAc/0.5% Methanol), woraus sich 1.42 Gramm 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl)pro pensäure ergaben. Eine zweite Chromatographie (40%EtOAc/Hexan/2%/HOAc/0.5% Methanol) ergab 0.568 Gramm reine 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl)propensäure.
    • (d) 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl)propensäure (200 mg), ein Überschuss an Furan (5.0 ml) und getrocknetes Toluol (5.0 ml) wurden zusammengegeben und über Nacht bei 55°C (zu welchem Zeitpunkt Ausgangsprodukt in Lösung überging) erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem gelbbraunen Feststoff auf konzentriert, bei dem es sich um ein Gemisch von Ausgangsmaterial und Produkt handelte. Das Material wurde in Toluol (5 ml) und Furan (10 ml) aufgenommen und über Nacht auf 69°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum auf konzentriert, woraus sich 251 mg rohe 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure als dunkelgelbbrauner Feststoff ergab.
    • (e) Zugabe von O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid (0.387 Gramm, 2.43 mMol) zu einer gerührten Lösung von 3-(4-Methoxy-phenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure in Methylenchlorid (5 ml). Zugabe von 4-Dimethylaminopyridin (0.306 Gramm, 2.51 mMol) und während ungefähr einer halben Stunde (bis die Feststoffe gelöst waren) gerührt, danach das 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0.250 Gramm, 1.21 mMol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celitmatte filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert, woraus sich 1.06 Gramm 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-benzyloxyamid ergaben. Dieses wurde in Methanol aufgenommen und das Filtrat von den feinen nadelförmigen Kristallen dekantiert. Auf konzentrieren des Filtrats ergab 0.82 Gramm 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-benzyloxyamid.
    • (f) Zugabe von 5% Palladium/Bariumsulfat (0.80 Gramm) zu rohem 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure-benzyloxyamid (0.82 Gramm) in 30 ml Methanol und Hydrierung auf einem Parr-Schüttelgerät bei 45 psi bei Raumtemperatur während 4 Stunden. Filtrieren des Reaktionsgemisches durch eine Celitmatte und Auf konzentrieren in Vakuum. 1H-NMR des Rückstandes zeigt, dass nur die Doppelbindung entfernt wurde. Der Rückstand wurde flash-chromatographiert (50% EtOAc/Hexan), woraus sich 0.126 Gramm des Zwischenproduktes ergaben. Zu diesem wurde 5% Palladium/Bariumsulfat (0.126 Gramm) in Methanol (30 ml) zugegeben und die Hydrierung wurde auf einem Parr-Schüttelgerät bei 45 psi bei Raumtemperatur während 1 3/4 Stunden fortgesetzt. Filtrieren des Reaktionsgemisches durch eine Celitmatte und Aufkonzentrieren des Filtrates, woraus sich 0.101 Gramm rohes 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-hydroxylamid ergaben. Flash-chromatographiert (70/30/8/1) (EtOAc/Hexan/Methanol/HOAc), woraus sich 77.1 mg 3-(4-Methoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-hydroxylamid ergaben. 1H-NMR (CD3OD) δ 1.6 (2H, m), 1,8 (2H, m) 3.11 (1H, t), 3.82 (1H, d), 3.88 (3H, s), 4.63 (1H, t), 4.91 (1H, d), 7.12 (2H, d), 7.80 (2H, d); HRMS M++H+, Berechnet: 328.0855, Exp.: 328.0872.
  • BEISPIEL 2
  • 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-hydroxylamid
    • (a) Gemäss Beispiel 1, Stufen A und B aus 4-Phenoxyphenylsulfonylchlorid und Acrylsäure hergestellte 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl)propensäure wurde flash-chromatographiert (60/40/1.5/0.5 – EtOAc/Hexan/HOAC/Methanol), woraus sich 1.12 Gramm des Produktes als weisslicher Feststoff ergaben. Dieser wurde aus EtOAc/Hexan (3 : 1) kristallisert, woraus sich 0.61 Gramm des reinen Produktes als feine weisse Kristalle ergaben.
    • (b) Zu 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl)propensäure (250 mg, 0.82 mMol) in Toluol (5.0 ml) (Ausgangsmaterial ist bei Raumtemperatur in Toluol unlöslich) wurde Furan (10 ml) zugegeben, und das Gemisch bis zu leichtem Rückfluss auf ungefähr 70°C erhitzt. Nach ungefähr einer halben Stunde war das Reaktionsgemisch zu einer Lösung geworden. Nach 18 Stunden Erhitzen unter Reflux zeigt das TLC der milchig-weissen Lösung, dass das Ausgangsmaterial verbraucht worden ist. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der weisse Niederschlag in der Nutsche gesammelt und mit Toluol (2 × 1 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in heissem Methanol gelöst und im Vakuum auf konzentriert, woraus sich 0.267 Gramm 2-(4-Phenoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure als weisser kristalliner Feststoff ergaben.
    • (c) 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure (0.243 Gramm, 0.65 mmol) wurde auf einem Parr-Schüttelgerät über 5% Palladium/Bariumsulfat (0.125 Gramm) in Methanol (30 ml) bei Raumtemperatur bei 45 psi während 3 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celitmatte filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich 0.216 Gramm 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure ergaben.
    • (d) Zugabe des o-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorids (0.28 Gramm, 1.73 mMol) zu in CHCl3 gelöster 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure (0.216 Gramm, 0.58 mMol) unter Erhitzen, um es zu lösen. Anschliessend wurde das 4-Dimethylaminopyridin (0.22 Gramm, 1.79 mMol) zugegeben, und das Gemisch wurde ungefähr 5 Minuten gerührt bis zum vollständigen Auflösen. Anschliessend wurde das 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0.18 Gramm, 0.87 mMol) zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf konzentriert, woraus sich 1.05 Gramm des Rohproduktes ergaben. Flash-Chromatographie (40% EtOAc/Hexan/2%/HOAc/0.5%/Methanol) ergab 0.32 Gramm des ungereinigten Produktes. Flash-Chromatographie (40% EtOAc/Hexan) ergab 0.212 Gramm (7%) reines 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäurebenzyloxyamid als ein schneeweisser schaumiger Feststoff.
    • (e) Zusammengeben von 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure (0.21 Gramm, 0.438 mMol), 5% Palladium/Bariumsulfat (0.11 Gramm) in Methanol (20 ml) und Hydrierung auf einem Parr-Schüttelgerät bei Raumtemperatur bei 45 psi während 1 3/4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum auf konzentriert, woraus sich 0.175 Gramm 3-(4-Phenoxyphenylsulfonyl)-7-oxabicycla[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-hydroxylamid als weisser schaumiger Feststoff ergaben, Smp.: 88.9°C–92.9°C, 1H-NMR (CD3OD) δ 2.5–2.7 (2H, m), 2.7–2.9 (2H, m) 3.11 (1H, t), 3.84 (1H, d), 4.64 (1H, t), 4.94 (1H, d), 7.10 (4H, d), 7.23 (1H, t), 7.44 (2, t), 7.82 (2H, d); Massenspektrum: M++NH4 + 407. HRMS: M++H+ Berechnet: 390.1011, Exp.: 390.1022.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00260001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die gestrichelte Linie eine fakultative Bindung bedeutet und wobei gilt: n ist 0, 1 oder 2; X und Y sind je unabhängig ein CR1, worin R1 bedeutet: Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl optional substituiert mit (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkoxy, Trifluoromethyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Arylamino, (C6-C10)Arylthio, (C6-C10)Aryloxy, (C5-C9)Heteroarylamino, (C5-C9)Heteroarylthio, (C5-C9)Heteroaryloxy, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(hydroxymethylen), Piperazinyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylthio, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino oder ((C1-C6)Alkyl)2amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl(difluoromethylen), (C1-C3)Alkyl(difluoromethylen)(C1-C3)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl-(hydroxymethylen), R3(C1-C6)Alkyl, worin R3 ein (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5- C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylpiperidyl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00270001
    worin r 0 bis 6 ist; D ist Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C1-C6)Acylpiperidyl oder NR4R5, worin R4 und R5 je unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gewünschtenfalls mit (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl oder (C3-C6)Cycloalkyl substituiert ist; ein (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C3-C6)Cycloalkyl, R6(C2-C6)Alkyl, (C1-C5)Alkyl(CHR6)(C1-C6)alkyl, worin R6 ein Hydroxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkoxy, Piperazino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfoxyl, (C6-C10)Arylsulfoxyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Acylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino oder Pyrrolidino ist; ein R7(C1-C6)Alkyl, (C1-C5)Alkyl(CHR7)(C1-C6)alkyl, worin R7 ein Piperidyl oder (C1-C6)Alkylpiperidyl ist; ein (CH(R8)COR9, worin R8 ein Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkylamino)2(C1-C6)alkyl, R10R11NCO(C1-C6)Alkyl oder R10OCO(C1-C6)Alkyl ist, worin R10 und R11 je unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl und (C5-C9)Heteroyryl(C1-C6)alkyl; und R9 ein R12O oder R12R13N ist, worin R12 und R13 je unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Waserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl und (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl; und Ar ist ein (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C5-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryloxy(C5-C9)heteroaryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkyl(C5-C9)heteroaryl, (C1-C6)Alkoxy(C5-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C5-C9)heteroaryl, (C5-C9)Heteroaryloxy(C5-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryloxy(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkyl(C5-C9)heteroaryloxy(C6- C10)aryl, (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryloxy(C5-C9)heteroaryl, (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryloxy(C6-C10)aryl, (C1-C6)Alkoxy(C5-C9)heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryloxy(C5-C9)heteroaryl, worin jede Aryl-Gruppe gewünschtenfalls mit Fluoro, Chloro, Bromo, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluoro(C1-C3)alkyl substituiert ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X und Y beide CR1 sind, worin R1 ein Wasserstoff ist.
  4. Verbindung nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, worin Ar ein (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, 4-Fluorophenoxy(C6-C10)aryl, 4-Fluorobenzyloxy(C6-C10)aryl oder (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryloxy(C6-C10)aryl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 2 ist, X und Y beide CR1 sind, worin R1 ein Wasserstoff und Ar ein (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, 4-Fluorophenoxy(C6-C10)aryl, 4-Fluorobenzyloxy(C6-C10)aryl oder (C1-C6)Alkyl(C6-C10)aryloxy(C6-C10)aryl ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salze davon nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  7. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verwendung als Medikament.
  8. Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition von (a) Matrix-Metalloproteinasen oder (b) der Bildung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF).
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, welche gewünschtenfalls ein Standard-NSAID, ein Analgetikum oder ein zytotoxisches Agens gegen Krebs enthält.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Medikament zur Behandlung von Arthritis, Krebserkrankungen, Gewebeulzera, Restenosen, Periodontitis-Erkrankungen, Epidermolysis bullosa, Skleritis, AIDS, Sepsis oder septischem Schock vorgesehen ist.
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