DE3427865C2

DE3427865C2 -

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Publication number: DE3427865C2
Application number: DE19843427865
Authority: DE
Inventors: Setsuro Toyonaka Jp Fujii; Toyoo Funabashi Jp Nakayama; Shigeki Nunomura; Kimio Chiba Jp Sudo; Shin-Ichi Funabashi Jp Watanabe; Toshiyuki Tokio/Tokyo Jp Okutome; Yojiro Kamakura Jp Sakurai; Masateru Narita Jp Kurumi; Takuo Sakura Jp Aoyama
Original assignee: Torii & Co Tokio/tokyo Jp
Current assignee: Torii & Co Tokio/tokyo Jp
Priority date: 1984-07-27
Filing date: 1984-07-27
Publication date: 1987-08-20
Also published as: DE3427865A1

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Amidino-naphthylverbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.

Gegenstand der Erfindung sind substituierte 2-Amidino-naphthylverbindungen der allgemeinen Formel I

worin

Aeinen Furan-, Thiophen- oder Benzofuranrest be deutet, R¹ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder ver zweigtkettige C₁- bis C₄-Alkylgruppe bedeutet, R²ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigt kettige C₁- bis C₄-Alkylgruppe,
einen Rest bedeutet, wobei
R³, R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₄-Alkylgruppe bedeuten, oder
R⁶-CO- bedeutet, worin
R⁶ für eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₁₅- Alkylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₄-Alkoxylgruppe, Benzyloxy, steht,
R⁷ und R⁸ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₄-Alkylgruppe oder einen Benzyloxycarbonylrest bedeuten,
B für steht,
m für 1 oder 2 steht, und
R⁹ für steht, und nfür 0,1 oder 2 steht,

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) gemäß Anspruch 2.

In der allgemeinen Formel I steht der Rest R² vorzugs weise für

worin R³, R⁴ und R⁵ die angegebenen Bedeutungen besitzen.

Der Rest A in der allgemeinen Formel I bedeutet vorzugs weise einen Furantest.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Anti- Trypsin, Anti-Plasmin, Anti-Kallikrein und Anti-Thrombin mittel. Sie sind ferner starke Anti-Komplementmittel.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Mittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Dieses Verfahren wird nachfolgend für die Verbindungen der Formel I beschrieben, die Verbindungen der Formel Ia sind in gleicher Weise erhältlich. Dabei setzt man jeweils in an sich bekannter Weise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder ein reaktives Derivat davon mit 6-Amidino-2-napthol der Formel III oder vorzugsweise einem Säureadditionssalz davon um gemäß der folgenden Reaktionsgleichung:

Dabei besitzen R₁, R₂, A und n die angegebenen Bedeutungen.

Zu den reaktiven Derivaten zählen Säurehalogenide und Säureanhydride, die gewöhnlich für eine Kondensations reaktion unter Wasseraustritt verwendet werden. Zu den reaktiven Derivaten gehören ferner solche, die durch Umsetzen von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenyl phosphorylazid (DPPA) mit einem Carbonsäurederivat erhalten werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Ver bindungen der allgemeinen Formel I ist nachstehend näher beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man herstellen, indem man eine Carbonsäure verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Pyridin löst oder suspendiert, anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Carbonsäureaktivator, beispielsweise Dicyclohexylcarbo diimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) umsetzt (derartige Aktivatoren werden gewöhnlich als Dehydratations-Kondensationsmittel eingesetzt), und anschließend 6-Amidino-2-naphtol der Formel III oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz davon zu dem Reaktions produkt gibt.

Verwendet man beispielsweise DCC als Dehydratations- Kondensationsmittel, dann gibt man ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II zu einem Lösungsmittel, bei spielsweise Pyridin, gibt dann anschließend 6-Amidino- 2-naphtol der Formel III zu und rührt die Reaktions mischung bei einer Temperatur zwischen -30°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, 3 bis 5 Stunden bis zur Beendigung der Reaktion. Man kann die Reaktion auch über Nacht durchführen. Dicyclohexylharnstoff (DCU) fällt aus der Reaktionsmischung aus, während die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder zusammen mit dem DCU präzipitieren oder in dem Lösungsmittel ge löst bleiben. Im ersteren Fall filtriert man beide Präzipitate ab, suspendiert sie dann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, und filtriert die Mischung, um unlöslichen DCU zu entfernen. Nachdem man das Filtrat zu einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethylether, Ethylacetat, Aceton gegeben hat, filtriert man das Präzipitat ab und erhält so die erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I. In alternativer Weise kann man das Präzipitat aus DCU und den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I abfiltrieren und dann zu einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Wasser geben, um unlöslichen DCU abzufiltrieren. Das Filtrat gibt man zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und erhält so die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel I als Carbonat. In letzterem Fall, wenn die erfindungsgemäße Verbindung in der Reaktions mischung gelöst bleibt, filtriert man den DCU ab und vermischt das Filtrat mit einem Lösungsmittel, beispiels weise Ethylether, Aceton, Ethylacetat. Man erhält so die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch her stellen, indem man ein Säurehalogenid als reaktives Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II ver wendet. Dazu überführt man eine Verbindung der allge meinen Formel II mit beispielsweise SOCl₂, SOBr₂, PCl₅ in eine Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV:

dabei besitzen R¹, R², A und n die angegebenen Be deutungen und X stellt ein Halogenatom dar. Das Säure halogenid gibt man dann zu einer Lösung von 6-Amidino-2- napthol der Formel III in Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid. Das 6-Amidino-2-napthol liegt dabei vorzugsweise als Säureadditionssalz vor. Man setzt in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels um. Zu den Dehydrohalogenierungsmitteln zählen an organische Basen, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natrium carbonat, Natriumhydroxid und organische Basen, beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Dimethyl anilin.

Von diesen Basen ist Pyridin bevorzugt. Obwohl die Reaktion leicht bei einer Temperatur von -30°C bis 80°C verläuft, führt man diese Umsetzung vorzugsweise am Anfang unter Kühlen mit Eis und dann bei Raumtemperatur durch, um die Bildung von Nebenprodukten zu verhindern. Die Umsetzung ist nach 2 bis 5 Stunden vollständig. Man kann die Umsetzung jedoch auch über Nacht durchführen. Nach Beendigung der Reaktion arbeitet man die Reaktionsmischung in üblicher Weise auf. Wurde beispielsweise Pyridin als Reaktionsmedium eingesetzt, dann gibt man ein Lösungs mittel wie Ethylether oder Ethylacetat zu der Reaktions mischung, um ein festes Produkt auszufällen, das man dann aus einem geeigneten Lösungsmittel wie einer Methanol- Ethylethermischung umkristallisiert, um die erfindungs gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten.

Die Verbindung der Formel III ersetzt man dann durch die entsprechende Verbindung, worin die Amidinogruppe ge schützt ist. Letztere Verbindung setzt man mit der Ver bindung der allgemeinen Formel II um, um die Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin die Amidinogruppe geschützt ist.

Das Abspalten der Amidino-Schutzgruppe führt man auf übliche Weise durch und erhält so die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I.

Als Amidino-Schutzgruppe kann man übliche Gruppen ver wenden. Dazu zählen beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe. Als beispielhafte Verfahren zur Abspaltung einer Amidino-Schutzgruppe kann man die reduktive Eliminierung mit Hilfe von Palladium-auf-Kohle oder eine Eliminierung mit Trifluoressigsäure oder HBr/Essigsäure nennen.

Gewünschtenfalls kann man eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I in der entsprechenden reduzierten Form durch die Reduktion einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel I unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels herstellen. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Nitro gruppe zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Aminogruppe reduzieren.

Gewünschtenfalls kann man eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten, indem man die Schutzgruppe der Aminogruppe ent fernt. Zu den Schutzgruppen, die eingesetzt werden können, zählen solche, die man üblicherweise verwendet. Das sind beispielsweise Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl, Benzyl und t-Butylgruppen. So kann man beispielsweise eine Ver bindung mit einer Aminomethylgruppe erhalten, indem man die Schutzgruppe von einer Verbindung mit einer Benzyl oxycarbonylaminomethylgruppe entfernt.

Falls erforderlich, kann man die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen auf übliche Weise herstellen. Dazu löst oder suspendiert man beispielsweise ein Carbonat einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem Lösungsmittel wie Methanol oder DMF und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure wie Methansulfonsäure, Chlor wasserstoffsäure auf. Zu der erhaltenen Lösung gibt man ein Lösungsmittel, beispielsweise Ethyl ether, Ethylacetat und erhält so ein entsprechendes Säureadditionssalz. Als Säuren setzt man pharmazeutisch verträgliche Säuren ein. Dazu zählen bei spielsweise anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, z. B Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon sind wirksame Inhibitoren von Proteasen, d. h. Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin. Sie sind somit wirksame Anti- Trypsinmittel zur Behandlung von Pancreatitis und wirk same Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikrein-Mittel gegen hämorrhagische Krankheiten. Sie sind auch wirksam als Anti-Thrombin-Mittel gegen Thromben.

Die zuvor genannten Proteasen, ihre Rolle in einem lebenden Körper, ihre Auswirkungen auf die Krankheiten, die klinische Signifikanz dieser Protease-Inhibitoren und Signifikanz der hier beschriebenen Tests werden im folgenden erklärt.

I. Trypsin

Trypsin ist eine Protease, die ursprünglich in Form des Proenzyms Trypsinogen in dem Pankreas existiert. Dieses Proenzym wird in den Dünndarm abgegeben, wo es durch Ak tivierung mit der dort vorhandenen Enterokinase in Trypsin umgewandelt wird. Trypsin spielt eine Rolle als eines der Verdauungssysteme. Falls das Trypsinogen jemals in dem Pankreas aktiviert wird, um Trypsin zu bilden, dann wird das Pankreasgewebe verletzt, und es zeigen sich die klinischen Symptome der Pankreatitis. Aus einem Experiment, bei dem man Ratten als Testtiere verwendet, ist es tat sächlich bekannt, daß man, wenn man umgekehrt Trypsin in das Pankreas injiziert, den Ausbruch einer starken Pankreatitis beobachtet. Diese Krankheit kann jedoch durch Verabreichung eines Trypsin-Inhibitors geheilt werden. Aus dieser Tatsache kann gefolgert werden, daß die er findungsgemäßen erhältlichen Verbindungen, die eine starke Trypsin-inhibierende Wirkung besitzen, als Anti-Trypsin- Mittel nützlich sind, welche für die Behandlung von Pankreatitis klinisch wirksam sind.

II. Plasmin

Plasmin ist ein Enzym, das im Blut vorkommt. Gewöhnlich liegt es in Form des Proenzyms Plasminogen vor, das durch die Aktivierung mit einem Plasminogen-Gewebe aktivator wie Urokinase in Plasmin umgewandelt wird. Dieses Enzym wirkt umgekehrt wie Thrombin, d. h. es führt zur Auf lösung von Fibrin. Aus diesem Grund spielt Plasmin eine wichtige Rolle, um den Blutfluß durch die Kapillaren sicherzustellen. Wenn dies jedoch aus irgendeinem Grund in abnormer Weise aktiviert wird, verursacht es hämorrhagische Krankheiten. Dieses Enzym spielt auch eine Rolle bei Entzündungen, wodurch die vaskuläre Permeabilität erhöht wird und wodurch Ödeme oder dergleichen hervorge rufen werden. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist somit als Arzneimittel zur Behandlung hämorrhagischer Krankheiten und Entzündungen nützlich.

III. Kallikrein

Kallikrein ist ein Enzym, das im Blut und in den anderen Organen und Drüsen weit verbreitet ist. Gewöhnlich liegt es in Form seines Präkursors Präkallikrein vor, das mit Hagemann-Faktor oder anderen Proteasen aktiviert wird. Dieses Enzym beteiligt sich an dem blutdrucksteigernden Kallikrein-Kinin-System, das dem blutdrucksenkenden Renin- Angiotensin-System entgegenwirkt, und spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdruckes. Dieses Enzym beteiligt sich auch an dem exogenen Koagulationssystem. Außerdem spielt das aus Organen und Drüsen stammende Kallikrein eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der lokalen Zirkulation. Jedoch verursacht eine abnorme Aktivierung, insbesondere eine abnorme lokale Aktivierung, dieses Enzyms aufgrund der Überlastung des Koagulations systems eine Insuffienz der lokalen Zirkulation, was zu Entzündungen, Ulcus oder dergleichen führt. Ein Kallikrein- Inhibitor ist somit für die Kontrolle des Blutdrucks und als Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungen oder Ulcus nützlich.

IV. Thrombin

Thrombin ist bekannt als ein Enzym mit blutkoagulierender Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch die Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn die Gefäßwand ver letzt wird. Thrombin bewirkt die Zersetzung von Fibrinogen im Blut zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert sich auf dem verletzten Teil der Gefäßwand ab und hindert somit Plasmabestandteile daran zu transsudieren. Gleichzeitig unterstützt es die Wiederherstellung des Gewebes. Wenn je doch das Koagulationssystem aus irgendeinem Grund abnorm aktiviert wird, dann bildet sich in den Kapillaren des ge samten Körpers eine große Anzahl feiner Thromben. Die er findungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind somit als Arznei mittel für die Behandlung derartiger Krankheiten nützlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen eine starke C1-Esterase (C1, C1) hemmende Aktivität, eine Fähigkeit, die Komplement-vermittelte Hämolyse zu inhibieren und eine therapeutische Aktivität gegen den Forssman-Schock. Bei dem Forssman-Schock soll die durch einen Immunkomplex verursachte Aktivierung des Komplementsystems eine wichtige Rolle spielen. Dies deutet darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Anti-Komplement-Mittel nützlich sind. Diese Anti-Komplement-Mittel sind für die Behandlung allergischer Krankheiten, wie Nephritis, die mit dem Komplement assoziiert sind, wirksam.

Die Rolle des Komplements im lebenden Körper, die Wechsel wirkung zwischen einer Krankheit und dem Komplement, die klinische Signifikanz des Inhibitors und die Signifikanz der durchgeführten Test (Inhibierung von C1, C1, Komplement-vermittelte Hämolyse und Forssman-Schock) werden im folgenden beschrieben.

Anti-Komplement-Aktivität (1) C1, C1

Das Komplement ist eines der Serumbestandteile und umfaßt neun Bestandteile von C1 bis C9. C1 wird in drei Subkomponenten C1q, C1 und C1 aufgeteilt. C1 und C1 bedeuten jeweils aktivierte C1s und aktivierte C1r. Von dem Komplement wurde zuerst angenommen, daß es bei dem den lebenden Körper vor Infektionen schützenden Prozeß mitwirkt, da es bakteriolytisch wirkt. Es wurde jedoch in letzter Zeit deutlich, daß es mit der Immunität eng zu sammenhängt. Es konnte gezeigt werden, daß das Komplement durch den Immunkomplex fortschreitend von C1 bis C9 aktiviert wird und im Endstadium zu Zelltod oder Hämolyse führt (Aktivierung von C9). Es wurde auch offenbart, daß die im Laufe der Aktivierung des Komplement-Systems frei gesetzten Fragmente (z B. C3a, C5a) die Gefäßpermeabilität erhöhen und die Chemotaxis von polymorphkernigen Leukozyten oder die Immunadhärenz fördern. Seit der Zeit ist die Wechselwirkung zwischen der abnormen Aktivierung des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunkrankheiten, intensiv untersucht worden. Dabei beginnt die enge Verknüpfung der Autoimmunkrankheiten mit dem Komplement sichtbar zu werden. Beispielsweise für Autoimmun krankheiten, die durch die abnorme Aktivierung des Komplements verursacht werden, sind beispielsweise auto immune hämolytische Anämie, autoimmunes Absinken der Thrombozytenzahl, Leukopenie, Glomerulonephritis, systemischer Lupus erythematosu, Serumkrankheiten und Periarteriitis nodosa. Es ist zu erwarten, daß derartige Krankheiten durch Hemmung der Aktivierung des Komplements oder Hemmung des aktivierten Komplements im Frühstadium geheilt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die C1-Esterase hemmende Wirkung der erfindungsge mäßen Verbindungen untersucht, wobei man C1-Esterase als zu untersuchenden Enzym verwendete. Außerdem wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Komplement system untersucht, um die Nützlichkeit der erfindungs gemäßen Verbindungen als Arzneimittel für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten zu beurteilen.

(2) Komplement-vermittelte Hämolyse (complement mediated hemolysis)

Die Komplement-vermittelte Hämolyse wird vielfach als Mittel benutzt, um die Titrierung des Komplements zu bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der Tatsache, daß die Hämolyse durch die Aktivierung des Komplements verursacht wird, wenn letzteres zu einem Komplex (Immun komplex) aus Erythrozyten und dem Antikörper davon ge geben wird. Das Ausmaß der Hämolyse variiert in Abhängig keit von der zugegebenen Komplementmenge. Wenn daher eine bekannte Menge eines mit einem C1-Esterase-Inhibitor vermischten Komplements verwendet wird, wird die Hämolyse in Abhängigkeit von der Inhibitoraktivität unterdrückt. Die erfindungsgemäßen, eine C1-Esterase inhibierende Wirkung aufweisenden Verbindungen zeigten eine starke Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse, wie weiter unten gezeigt wird.

(3) Forssman-Schock

Im Gegensatz zu anderen Tieren besitzen Meerschweinchen auf der Oberfläche ihrer Organe ein spezifisches Antigen, das Forssman-Antigen genannt wird. Dieses Antigen reagiert spezifisch mit dem Antikörper von Schaf-Erythro zyten. Der Forssman-Schock basiert auf dem oben genannten Prinzip und stellt einen Schock dar, der durch die Ver abreichung des Antikörpers von Schaf-Erythrozyten an einem Meerschweinchen verursacht wird. Der Forssman-Schock wurde von vielen Forschern genau studiert, und es konnte definitiv gezeigt werden, daß dieser Schock einen Modell fall darstellt, wo das Komplement die prinzipielle Rolle spielt. Es konnte auch gezeigt werden, daß der Schock in einen klassischen Mechanismus eingreift, bei dem das Komplementsystem von C1 ausgehend, fortschreitend aktiviert wird. Da somit feststeht, daß das Komplement bei Autoimmunkrankheiten beteiligt ist, kann der Forssman- Schock als nützliches Mittel angesehen werden, um ein Arzneimittel auf Autoimmun-Krankheiten zu testen. Ein Arzneimittel, das bei der Behandlung des Forssman-Schocks wirksam ist, ist auch als Arzneimittel von Autoimmun krankheiten nützlich.

Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Aktivitäten

Die Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Aktivitäten wurden bestimmt gemäß dem Ver fahren von Muramatsu et al. (M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi und S. Fujii, J. Of. Biochem., 58, 214 (1965)). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 auf geführt.

Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Daten werden als molare Konzentration (ID₅₀) der Testverbindung angegeben, bei der 50% der Wirksamkeit jedes Enzyms, TAME (Tosyl arginin-methylester) zu hydrolysieren, inhibiert wird. Die Nummer der Verbindung entspricht der in den Bei spielen angegebenen Nummer der Verbindung. Die Zahlen in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 × 10^-5M.

Tabelle 1

Anti-Komplement-Aktivität (1) Anti-C1(C1, C1)-Aktivität und Hemmung der Komplement- vermittelten Hämolyse

Die Anti-C1-Esterase (C1, C1)-Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von Okamura et al. bestimmt (K. Okamura, M. Muramatsu und B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)). Die Hemmung der Komplement-vermittelten Hämolyse wurde nach dem Verfahren von Baker et al. bestimmt (B. R. Baker und E. H. Erickson, J. Med. Chem., 12, 408-414 (1969)). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Angaben in Tabelle 2 haben die folgenden Bedeutungen:

C1:molare Konzentration der Testverbindung, die 50% der Fähigkeit von C1 hemmt, AAME (Acetyl arginin-methylester) zu hydrolysieren (ID₅₀). C1:molare Konzentration der Testverbindung, die 50% der Fähigkeit von C1 hemmt, ATEE (Acetyl tyrosin-ethylester) zu hydrolysieren (ID₅₀).
Die Angaben in Klammern zeigen die prozentuale Inhibierung bei einer Konzentration der Ver bindung von 1 × 50^-5M.

Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse %:
Die inhibierende Wirkung ist als prozentuale Inhibierung der Verbindung bei unterschiedlichen Konzentrationen angegeben.

Verbindungs-Nr.:
Die in den Beispielen gezeigte Verbindungsnummer.

Tabelle 2

(2) Forssman-Schock

Das Experiment wurde gemäß dem Verfahren von I. G. Offer ness et al. durchgeführt (Biochem. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878 (1978)). Dabei wurden männliche Hartlay-Meer schweinchen mit ungefähr 300g Körpergewicht verwendet. Jedem Meerschweinchen der Kontrollgruppe wurden 0,5 ml (minimale Dosis, um den Schock zu verursachen) Hämolysin (kommerzielles Hämolysin, 5000 E, bestimmt nach dem Ver fahren von Ogata) intravenös verabreicht und die Zeit bis zum Eintreten des Exitus bestimmt. Bei der Testgruppe wurden jedem Meerschweinchen Hämolysin intravenös verab reicht, und zwar nach Verabreichung der Testverbindung (3 mg/kg). Dann wurde die Zeit gemessen, bis der Exitus eintrat. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Verabreichungsart

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am besten oral verabreicht, obwohl sie auch durch Injektion verabreicht werden können. Sie werden als Arzneimittel entweder allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln verwendet. Im allgemeinen werden sie in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, obwohl sie auch als einfache Substanz ohne irgendeinen Zusatz verabreicht werden können. Beispiele für medizinische Mittel sind: Tabletten, Pulver, Kapseln, Sirupe und Lösungen. Die oralen Mittel können gewöhnliche Additiva, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, auflösende Mittel und Träger, enthalten. Orale Lösungen können in Form einer wässrigen oder öligen Suspension, Lösung, Emulsion in Form eines Sirups oder Elexiers oder in Form eines Trockensirups, der vor der Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln wiederaufbereitet wird, verabreicht werden. Die Lösungen können gewöhnliche Zusätze wie Suspendierungsmittel, den Geschmack ver ändernde Mittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel enthalten. Zur Injektion kann man wässrige oder ölige Suspension verwenden.

Dosierung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Säugetiere (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von 10 bis 200 mg/Tag oder durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 1 bis 20 mg/Tag verabreicht werden. Diese Dosierungen sind jedoch nur beispielsweise angegeben. Eine für einen Patienten geeignete Dosis sollte in Abhängig keit von seinem Alter, seinem Körpergewicht und den Krankheitssymptomen bestimmt werden.

Nachfolgend werden Beispiele für pharmazeutische Formu lierungen gegeben.

Beispiele für pharmazeutische Formulierungen

(1) Kapselnmg erfindungsgemäße Verbindung100,0 Lactose 59,0 kristalline Cellulose 33,4 Calciumcarboxymethylcellulose 3,6 Magnesiumstearat 4,0 Gesamt200,0

(2) Feines Granulat:
erfindungsgemäße Verbindung 50,0 Lactose249,0 Mannit 75,0 Maisstärke110,0 Hydroxypropylcellulose 16,0 Gesamt500,0

(3) Injektionen:
erfindungsgemäße Verbindung5,0 mg Wasser für Injektionszwecke2 ml

Die Injektionen werden auf gewöhnliche Weise hergestellt.

Toxizität

Die mittlere letale Dosis (LD₅₀) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 wiedergegeben.

Tabelle 4

Es folgen Beispiele für die Herstellung der erfindungs gemäßen Verbindungen. Die physikalischen Daten jeder Verbindung sind in der Tabelle 5 zusammenfassend aufge führt.

Tabelle 5

Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1) Herstellung von 6-Amidino-2-napthyl-5-guanidino-methyl furan-2-carboxylat

In einem Lösungsmittelgemisch von 8 ml trockenem N, N-Di methylformamid (DMF) und trockenem Pyridin löst man 2,0 g 5-Guanidinomethyl-furan-2-carbonsäuremethansulfonat und 1,8 g 6-Amidino-2-naphtolmethansulfonat. Zu der er haltenen Lösung gibt man unter Kühlen in Eis 1,8 g DCC und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin, rührt die Mischung 30 Minuten unter Kühlen in Eis und dann über Nacht bei 30°C und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt Ethylether zum Filtrat. Die überstehende Flüssigkeit dekantiert man ab. Den Rückstand löst man in einer geringen Menge Methanol und gibt die Methanollösung tropfenweise zu Ethylether. Nach dem Aus fällen dekantiert man die überstehende Flüssigkeit ab. Dies wiederholt man 2mal. Zum Schluß filtriert man das Präzipitat ab und trocknet es, wobei man 1,2 g einer hellgelben Substanz, d. h. 6-Amidino-2-naphtyl-5-guanidino- methyl-furan-2-carboxylatdimethansulfonat erhält.

Beispiel 2 (Verbindung Nr. 2) Herstellung von 6-Amidino-2-napthyl-5-(2,3-dimethyl)- guanidinomethyl-furan-2-carboxylat:

In einem Lösungsmittelgemisch von 2 ml DMF und 2 ml Pyridin löst man 500 mg 5-(2,3-Dimethyl)-guanidinomethyl-furan-2- carbonsäuremethansulfonat, 360 mg 6-Amidino-2-naphtolmethan- sulfonat, 400 mg DCC und eine geringe Menge DMAP, rührt die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur über Nacht, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt Ethylether zum Filtrat. Die erhaltene Mischung rührt man. Das Präzipitat löst man in einer geringen Methanolmenge und gibt die Methanollösung unter Rühren tropfenweise zu Ethylacetat. Das Präzipitat filtriert man ab und erhält 370 mg 6-Amidino-2-napthyl-5-(2,3-dimethyl)-guanidino- methyl-furan-2-carboxylatdimethansulfonat.

Die Verbindungen Nr. 3 bis 30 erhält man wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.

Beispiel 3 (Verbindung Nr. 31) Herstellung von 6-Amidino-2-napthyl-5-amino-methyl- thiophen-2-carboxylat:

In 20 ml einer Lösung von 30% HBr/Essigsäure löst man 1,0 g 6-Amidino-2-napthyl-5-benzyl-oxycarbonylamino- methyl-thiophen-2-carboxylatmethansulfonat, rührt die Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten, gibt Ethylether zu der erhaltenen Lösung und filtriert das Präzipitat ab. Man kristallisiert aus einer Methanol/Ethylether mischung um und erhält 800 mg 6-Amidino-2-napthyl-5-amino- methyl-thiopen-2-carboxylatdihydrobromid.

Die Verbindungen Nr. 32 bis 39 erhält man nach der in diesem Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise.

Claims

1. Substituierte 2-Amidino-naphthyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I worinAeinen Furan-, Thiophen- oder Benzofuranrest be deutet, R¹ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigt kettige C₁- bis C₄-Alkylgruppe bedeutet, R²ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigt kettige C₁- bis C₄-Alkylgruppe,einen Rest bedeutet, wobei
R³, R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₄-Alkylgruppe bedeuten, oder
R⁶-CO- bedeutet, worin
R⁶ für eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₁₅- Alkylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₄-Alkoxygruppe, Benzyloxy, steht,
R⁷ und R⁸ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigt kettige C₁- bis C₄-Alkylgruppe oder einen Benzyloxycarbonylrest bedeuten,
B für steht,
m für 1 oder 2 steht, und
R⁹ für steht, und
nfür 0,1 oder 2 steht,und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,

2. Substituierte 2-Amidino-naphthyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R für steht.

3. Verfahren zur Herstellung der substituierten 2-Amidino naphthyl-Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Carbonsäure der allgemeinen Formeln II und IIa und worin
R, R¹, R², A und n die in den Ansprüchen 1 und 2 ange gebenen Bedeutungen besitzen,
mit 6-Amidino-2-naphtol der Formel III: oder einem Säureadditionssalz davon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
oder daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formeln II und IIa in das entsprechende Säurechlorid der allge meinen Formeln IV und IVa worin
R, R¹, R², A und n die angegebenen Bedeutungen be sitzen, und
X ein Halogenatom bedeutet,
überführt und anschließend mit 6-Amidino-2-napthol der Formel III, wobei die Amidinogruppe geschützt ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine der substituierten 2-Amidino-naphthyl-Ver bindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Ver dünnungsmittel.