DE69627380T2

DE69627380T2 - Biphenyl-hydroxamat matrix-metalloproteine inhibitor

Info

Publication number: DE69627380T2
Application number: DE69627380T
Authority: DE
Inventors: W. Stephen FESIK; B. James SUMMERS; K. Steven DAVIDSEN; S. George SHEPPARD; H. Douglas STEINMAN; M. George CARRERA; Alan Florjancic; H. James HOLMS
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1995-11-14
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2016-11-14
Also published as: AU710666B2; US5665777A; PT874808E; ES2196190T3; DK0874808T3; AU7729696A; EP0874808A1; KR19990067573A; EP0874808B1; MX9803809A; WO1997018188A1; ATE236873T1; JP2002504073A; IL123502A0; DE69627380D1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die wirksam sind, um Matrixmetallproteinasen und die TNFα Sekretion zu hemmen, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und auf ein medizinisches Verfahren zur Behandlung. Genauer gesagt betrifft diese Erfindung Biphenylhydroxamatverbindungen, welche Matrixmetallproteinasen und die TNFα Sekretion hemmen, Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen umfassen und ein Verfahren zur Inhibition von Matrixmetallproteinasen und der TNFα Sekretion.
Hinterarund der Erfindung
Die Matrixmetallproteinasen (MMP's) sind eine Klasse von extrazellulären Enzymen, welche Collagenase, Stromelysin und Gelatinase einschließen, von denen geglaubt wird, daß sie in die Gewebedestruktion involviert sind, welche eine große Zahl an Krankheitsstadien, variierend von Arthritis bis Krebs, begleitet.
Typische Bindegewebszellen sind in eine extrazelluläre Matrix aus hochmolekulargewichtigen Proteinen und Glycoproteinen eingebettet. In gesundem Gewebe gibt es eine kontinuierliche und empfindlich ausbalancierte Serie von Prozessen, welche die Zellteilung, die Matrixsynthese und den Matrixabbau einschließen. Bei bestimmten pathologischen Zuständen kann ein Ungleichgewicht dieser drei Prozesse zu einer falschen Gewebestrukturierung führen. Beispielsweise kann bei der Arthritis die Gelenkmobilität verloren gehen, wenn es zu einem unrichtigen Wiederaufbau der lastentragenden Gelenkknorpel kommt. Im Falle von Krebs kann das Fehlen der Zellteilungkoordination und der beiden Prozesse der Matrixsynthese und des -abbaus zu einer Umwandlung von veränderten Zellen in invasive Phenotypen führen, in welchen ein erhöhter Matrix-Turnover den Tumorzellen erlaubt, die Basalmembranen, die die Kapillaren umlagern, zu penetrieren, was zu nachfolgenden Metastasen führt.
Es gab ein erhöhtes Interesse an der Entdeckung von therapeutischen Wirkstoffen, welche an MMP binden und MMP inhibieren. Die Entdeckung von neuen therapeutischen Wirkstoffen, die diese Wirksamkeit besitzen, wird zu neuen Arzneistoffen führen, die einen neuen Wirkungsmechanismus zur Bekämpfung von Krankheitsstadien haben, die gewebedegenerative Prozesse einschließen, zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenien wie zum Beispiel Osteoporose, Periodontits, Gingivitis, cornealen, epidermalen oder Magengeschwüren und Tumormetastasen oder Invasion.
Tumornekrosefaktor α (TNFα) ist ein potenter pro-Entzündungsmediator, der in entzündliche Zustände verwickelt ist, einschließlich Arthritis, Asthma, septischem Schock und entzündlichen Darmerkrankungen. TNFα wird ursprünglich als ein membrangebundenes Protein von ungefähr 26 Kilodalton exprimiert, welches proteolytisch abgespalten wird, um ein lösliches 17kD Fragment (TNFα bildend) freizusetzen, das sich mit zwei anderen abgesonderten TNFα Molekülen verbindet, um ein zirkulierendes 51kD Homotrimer zu bilden. In jüngster Zeit wurde für verschieden MMP Inhibitoren herausgefunden, daß sie die TNFα-Bildung inhibieren (siehe Mohler, et al., Nature, 1994, 370, 218; Gearing, et al., Nature, 1994, 370, 555; und McGeehan, et al., Nature, 1994, 370, 558), was zu der Hypothese führt, daß die TNFα Bildung durch eine bisher uncharakerisierte Metalloproteinase bewirkt wird, die ihren Sitz in der Plasmamembran von Zellen hat, die TNFα produzieren. Inhibitoren dieser Metalloproteinase würden deshalb nützlich sein als therapeutische Stoffe, um Krankheitsstadien, die die TNFα Sekretion involvieren, zu behandeln.
Bestimmte Aryl-substituierte Hydroxamsäurederivate, die die Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase inhibieren, sind beschrieben in U.S. Patent Nr. 5,036,157. United States Patent Nr. 3,755,603 offenbart bestimmte Biphenyloxyacetohydroxamsäuren, von denen beansprucht wird, daß sie antientzündliche Eigenschaften haben. EP-A-0 498 665 beschreibt Hydroxamsäurederivate, welche Kollagenaseinhibierende Wirksamkeit besitzen.
Zusammenfassung der Erfindung
In ihrer prinzipiellen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung von Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibition von Matrixmetallproteinasen und/oder der TNFα Sekretion in einem Wirtstier.
Detaillierte Beschreibung
Wie innerhalb dieser Beschreibung und den angehängten Ansprüchen verwendet wird, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine monovalente Gruppe, die von einem gerade- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Alkylgruppen werden veranschaulicht durch Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, sec-, iso- und tert-Butyl, und dergleichen.
Die Ausdrücke Alkoxy und Alkoxyl bezeichnen eine Alkylgruppe, wie oben definiert, angeheftet an den Stammolekularteil durch ein Sauerstoffatom. Repräsentative Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen ein.
Der Ausdruck Alkenyl wie hierin verwendet, bezieht sich auf monovalente gerade- oder verzweigtkettige Gruppen von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthalten, abgeleitet von einem Alkyen durch das Entfernen von einem Wasserstoffatom, und sie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Gruppen, wie beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
Der Ausdruck Alkylen bezeichnet eine gesättigte, divalente Kohlenwasserstoffgruppe, abgeleitet von einem gerade- oder verzweigtkettigen, gesättigten Kohlenwasserstoff, der durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, zum Beispiel -CH₂-, -CH₂CH₂, -CH(CH₃)CH₂- und dergleichen enthält.
Der Ausdruck Alkenylen bezeichnet eine divalente Gruppe, die von einem gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthält. Beispiele von Alkenylen schließen ein -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH₂CH=CHCH₂- und dergleichen.
Die Ausdrücke Alkinylen beziehen sich auf eine divalente Gruppe, abgeleitet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen von einer gerade- oder vezweigtkettigen azyklischen Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung enthält. Beispiele von Alkinylen schließen -CH=CH-, -CH=C-CH₂-, -CH=CH-CH(CH₃)- und dergleichen ein.
Der Ausdruck Aryl, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine monovalente carbozyklische Gruppe, die einen oder mehrere fusionierte oder nicht-fusionierte Phenylringe enthält, und die beispielsweise Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen einschließt.
Der Ausdruck Cycloalkyl, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine monovalente gesättigte zyklische Kohlenwasserstoffgruppe. Repräsentative Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo[2.2.1]heptan und dergleichen ein.
Cycloalkylen beschreibt ein divalentes Radikal, abgeleitet von einem Cycloalkan durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen.
Der Ausdruck Cyanoalkyl beschreibt eine Alkylgruppe, wie oben definiert, substituiert durch eine Cyanogruppe, und schließt beispielsweise Cyanomethyl, Cyanoethyl, Cyanopropyl und dergleichen ein.
Der Ausdruck Haloalkyl bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die ein, zwei oder drei Halogenatome besitzt, die daran angeheftet sind, und wird beispielhaft dargestellt durch Gruppen wie Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
Mit pharmazeutisch verträglichem Salz sind die Salze gemeint, welche im Umfang von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergischer Reaktion und dergleichen, und die in Übereinstimmung stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt. Beispielsweise beschreiben S. M Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66 : 1–19. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder separat durch Reaktion der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen ein: Acetat, Adipat, Alginat Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen ein: Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen, ebenso wie nicht nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen.
Asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt die unterschiedlichen Stereoisomere und Mischungen davon. Individuelle Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Synthese von Ausgangsmaterialien, die die chiralen Zentren enthalten, oder durch Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten, gefolgt von Trennung, wie beispielsweise durch Umwandlung in eine Mischung von Diastereomeren gefolgt von der Trennung durch Rekristallisation oder durch chromatographische Techniken, oder durch das direkte Trennen der optischen Enantiomere auf chiralen chromatographischen Säulen. Ausgangsverbindungen mit spezieller Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder werden hergestellt durch die Verfahren, die unten im Detail erläutert sind, und werden getrennt durch Techniken, die im Fachgebiet der organischen Chemie wohl bekannt sind.
Verbindungen, die in den Schutzbereich dieser Erfindung fallen sollen, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf folgende:
4-(4-Phenylphenoxy)butanhydroxaminsäure,
4-(3-Phenylphenoxy)butanhydroxaminsäure,
4-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
4-[4-(3-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
4-[4-(4-Cyanomethylphenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
4-[4-(3-Cyanomethylphenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
4-[4-(4-Chlorphenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
4-[4-(4-Propylphenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
4-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
7-(4-Phenylphenoxy)heptanhydroxaminsäure,
7-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]heptanhydroxaminsäure,
5-[3-(4-Flurophenyl)phenoxy]pentanhydroxaminsäure,
5-[3-(3-Cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxaminsäure,
5-[3-(4-Cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxaminsäure,
4-[3-(4-Flurophenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
4-[3-(4-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
4-[3-(3-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
5-[3-Phenylphenoxy]pentanhydroxaminsäure,
5-[4-Phenylphenoxy]pentanhydroxaminsäure,
5-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxaminsäure,
6-[4-Phenylphenoxy]hexanhydroxaminsäure,
6-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxaminsäure,
3-(4-Phenylphenoxy)propanhydroxaminsäure,
3-(3-Phenylphenoxy)propanhydroxaminsäure,
3-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]propanhydroxaminsäure,
3-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxy]propanhydroxaminsäure,
3-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxy]propanhydroxaminsäure,
(S) 2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy]propanhydroxaminsäure,
3-(N-Methylcarboxamido)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxaminsäure,
3-(4-Biphenylthio)propanhydroxaminsäure,
2-(4-Biphenylthio)ethanhydroxaminsäure,
3-(4-Biphenylamino)propanhydroxaminsäure,
4-(4-Biphenyl)butanhydroxaminsäure,
4-[-(4-Cyanophenyl)phenyl]butanhydroxaminsäure,
3-(4-Biphenyl)propanhydroxaminsäure,
5-(4-Biphenyl)pentanhydroxaminsäure,
5-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxy]pentanhydroxaminsäure,
4-(2-Hydroxy-4-phenylphenoxy)butanhydroxaminsäure,
4-(2-Hydroxy-5-phenylphenoxy)butanhydroxaminsäure,
3-[4-(3-Cyanomethylphenyl)phendxy]propanhydroxaminsäure,
2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure,
3-[4-(4-Cyanomethylphenyl)phenoxy]propanhydroxaminsäure, und
2-Hydroxy-3-[(4-phenyl)phenoxy]propanhydroxaminsäure
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Formel
worin p 0-6 ist; und R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und X sind oben definiert.
Bestimmung der Stromelysininhibition
Die Inhibition von Stromelysin durch die Verbindungen dieser Erfindung wurde wie folgt bestimmt: rekombinantes abgestumpftes Stromelysin (menschliche Sequenz), produziert in E. Coli, wurde hergestellt durch Expression und Reinigung des Proteins wie beschrieben durch Ye et al., Biochemistry, 1992, 31, 11231–11235. Das Enzym wurde durch sein Abspalten von dem Thiopeptidestersubstrat Ac-Pro-Leu-Gly-[2-Mercapto-4-methylpentanoyl]-Leu-Gly-OEt untersucht, beschrieben durch Weingarten und Feder, Anal. Biochem., 1985, 147, 437–440 (1985), als ein Substrat von Wirbeltierkollagenase. Die berichteten Bedingungen wurden abgeändert, um zu ermöglichen, daß die Assays in einer Mikrotiterplatte ausgeführt werden. Nach Hydrolyse der Thioesterbindung reagiert die freigesetzte Thiolgruppe schnell mit 5,5'-Dithio-bis(2-nitrobenzoesäure) (DTNB), wobei eine gelbe Farbe produziert wird, die durch ein Mikrotiterplattenleseset bei 405 nm gemessen wird. Die Geschwindigkeiten der Abspaltung des Substrats durch Stromelysin in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Inhibitoren werden in einem 30 Minuten Assay bei Raumtemperatur gemessen. Lösungen der Verbindungen in DMSO werden hergestellt, und diese werden bei verschiedenen Konzentrationen in dem Assaypuffer verdünnt (50 mM MES/NaOH pH 6,5 mit 10 mM CaCl₂ und 0,2% Pluronic. Feststoff-68), welcher ebenso für die Verdünnung des Enzyms und des Substrates verwendet wird. Die Potenz der Verbindungen [IC₅₀] wird aus den Inhibitions/Inhibitorkonzentrationsdaten berechnet. Die Verbindungen dieser Erfindung inhibieren Stromelysin wie gezeigt durch die Daten für repräsentative Beispiele in Tabelle 1.
Tabelle 1 Inhibitorische Potenzen von repräsentativen Verbindungen gegen Stromelysin
Inhibition der TNFα Sekretion
Die Inhibition der TNFα Sekretion durch die Verbindungen dieser Erfindung wurde unter Verwendung eines HL-60 TNFα Freisetzungsassays bestimmt. HL-60 Zellen wurden in RPMI 1640 mit 10% fetalem Rinderserum und Penicillin/Streptomycin kultiviert. HL-60 Zellen (150,000 Zellen/Vertiefung) wurden in 96 Vertiefungskulturplatten in RPMI 1640 mit 10% fetalem Rinderserum und Pen/Strep platziert, die 40 nM Phorbolmyristatacetat und Testverbindung in DMSO (endgültige DMSO 0,1%) enthielt. HL-60 Zellen wurden dann für 20 Stunden bei 37°C (95% Feuchtigkeit) kultiviert, wonach die Zellüberstände für die Analyse von TNFα durch ELISA gesammelt wurden. Die Verbindungen dieser Erfindung inhibieren die TNFα Sekretion wie gezeigt durch die Daten für repräsentative Beispiele in Tabelle 2.
Tabelle 2 Inhibitorische Potenzen von repräsentativen Verbindungen gegen die TNFα Sekretion
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung- liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, die zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch formuliert sein für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen tierischen Lebewesen oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topikal (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenterale" Verabreichung, wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verabreichungsweisen, welche die intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
Pharmazeutische Zusammensetzunge dieser Erfindung für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht-wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen ebenso wie sterile Pulver für die Wiederaufbereitung in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung. Beispiele von geeigneten wässerigen oder nicht wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln, schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie beispielsweise Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglycol und dergleichen) und geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie beispielsweise Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Ethyloleat ein. Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden beispielsweise durch die Verwendung von Überzugsmaterialien, wie beispielsweise Lecithin, durch das. Aufrechterhalten der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Hilfsstoffe wie beispielsweise Konseriverungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel enthalten. Das Verhindern der Wirkung von Mikroorganismen kann gesichert werden durch den Einschluß von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, beispielsweise Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein isotonische Mittel, wie beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dergleichen einzuschließen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch den Einschluß von Mitteln, welche die Absorption verzögern, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
In einigen Fällen, um den Effekt des Arzneistoffes zu verlängern, ist es wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffes aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension eines kristallinen oder amorphen Materials mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffes hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängt. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistofform durch das Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem Ölvehikel erreicht.
Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrizen des Arzneistoffes in bioabbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Natur des speziell verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneistoffreisetzung beeinflußt werden. Beispiele von anderen bioabbaubaren Polymeren schließen poly(Orthoester) und poly(Anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls hergestellt durch einschließen des Arzneistoffes in Liposnme oder Mikroemulsionen, welche mit den Körpergeweben kompatibel sind.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter, oder durch Einschließen von sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbarem Medium aufgelöst oder Dispergiert werden unmittelbar vor der Verwendung.
Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger vermischt, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmittel, wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, Beispiel) Bindemitteln wie beispielsweise Carboxymethylzellulsoe, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Acaziengummi, c) Feuchthaltemittel, wie beispielsweise Glycerol, d) Zerfallsmittel, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silicate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmittel, wie beispielsweise Paraffin, Feststoff) Absorptionsbeschleuniger, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmittel, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentoniterde, und i) Schmiermittel, wie beispielsweise Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfate und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, kann die Dosierform ebenfalls puffernde Mittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenso als Füllstoffe in weichen- und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Bindemitteln wie Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen und dergleichen.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Überzügen und Hüllen, wie beispielsweise Magensaft-resistenten Überzügen und anderen Überzügen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten und können ebenso von einer Zusammensetzung sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von einbettenden Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Die wirksamen Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form, wenn geeignet mit einem oder mehreren der oben genannten Bindemittel, vorliegen.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinuß- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäurester von Sorbitan und Mischungen davon.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen ebenfalls Hilfsmittel, wie beispielsweise Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Duftstoffe einschließen.
Suspensionen können zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen Suspensionsmittel, wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth und Mischungen davon enthalten.
Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welches bei Raumtemperatur fest ist, aber flüssig bei Körpertemperatur, und daher in dem Rektum oder in der Vaginalhöhle schmilzt und die wirksame Verbindung freisetzt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden.
Wie es im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome im allgemeinen von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposoeme werden gebildet durch mono- oder multilamellare hydrierte Flüssigkristalle, welche in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist, Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürlich als auch synthetisch.
Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe beispielsweise Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), Seite 33 und folgende.
Dosierformen für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die wirksame Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichem benötigten Konseriverungsstoffe, Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sind beabsichtigt innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung zu liegen.
Die tatsächlichen Dosierspiegel der aktiven Inhaltsstoffe in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindung(en) zu erreichen, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Antwort für einen speziellen Patienten, Zusammensetzungen und die Verabreichungsart zu erzielen. Der gewählte Dosierspiegel wird von der Wirksamkeit der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere des Zustands, der behandelt wird, und dem Zustand und der vorhergehenden medizinischen Geschichte des Patienten, der behandelt wird, abhängen. Jedoch liegt es innerhalb des Könnens auf dem Fachgebiet, die Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung nach und nach zu steigern, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
Allgemeine Dosierspiegel von ungefähr 1 bis ungefähr 50, bevorzugter von ungefähr 5 bis ungefähr 20 mg aktiver Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag werden einem Säugetierpatienten oral verabreicht, wenn gewünscht, kann die wirksame tägliche Dosis in viele Dosierungen für die Zwecke der Verabreichung geteilt werden, zum Beispiel zwei bis vier einzelne Dosierungen pro Tag.
Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung
Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden durch eine Vielzahl von synthetischen Wegen.
Repräsentative Verfahren sind in den folgenden Schemata 1–4 gezeigt.
Die Herstellung von Verbindungen von Formel 5, worin p 2–6 ist und X, R⁴, R⁵ und R¹ oben definiert sind, ist in Schema 1 beschrieben. Die Reaktion von 1 mit dem Haloester 2 (worin Y Br, Cl oder I ist) in der Anwesenheit einer Base liefert den Ester 3. Die basische Hydrolyse des Esters, beispielsweise unter Verwendung von LiOH oder NaOH in einem wässerigem Lösungsmittelsystem wie beispielsweise wässerigem Dioxan oder wässerigem Methanol oder die saure Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Trifluoressigsäure, liefert die Säure 4. Die Umwandlung von 4 in die gewünschte Hydroxamsäure 5 wird erreicht durch Umwandlung in das Säurechlorid unter Verwendung von beispielsweise Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, gefolgt von der Behandlung mit Hydroxylamin oder einem Hydroxyläquivalent, wie beispielsweise 0-tert-Butyldimethylsilylhydroxylamin.
Schema 1
Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung von Formel 7 ist in Schema 2 gezeigt. Die Reaktion von 1, worin X 0, S oder NH ist, mit β-Propiolacton liefert Säure 6. Wenn X 0 oder S ist, ist eine Base wie beispielsweise Kalium tert-Butoxid erforderlich für die Öffnung des Lactons. Die Umwandlung von 6 in die Hydroxamsäure 7 wird dann wie in Schema 1 oben beschrieben erreicht.
Schema 2
Alternative Wege zu den Verbindungen dieser Erfindung sind in den Schemata 3 und 4 gezeigt. Gemäß Schema 3 wird Jodphenylderivat 8, worin X 0, S oder NH ist, in den Ester 9 wie beschrieben in Schema 1 oberhalb umgewandelt. Die Palladium(O)katalysierte Kopplung von 9 mit Phenylderivat 11, worin Y B(OH)₃ oder Trialkyltin ist, liefert die gewünschte Biphenylverbindung 13. Das Biphenyl 13 wird ebenso erhalten durch die Umwandlung von 9 in die Alkyltinverbindung 10, vorzugsweise durch Reaktion mit Hexamethyltin und Palladium(O), gefolgt von der Kopplung mit Halophenylverbindung 12, worin Y Br, Trifluormethansulfonyl oder I ist, in der Anwesenheit von Palladium(O). Ein bevorzugten Palladium(O) Katalysator ist Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O). Ester 13 wird dann umgewandelt in die Hydroxamsäure 5, wie beschrieben in Schema 1 oberhalb.
Schema 3
Die Hydroxamsäure 5 wird ebenfalls hergestellt aus Ester 9, wie gezeigt in Schema 4. Der Ester wird hydrolysiert und umgewandelt in die 0-geschützte Hydroxamsäure 15, wie beschrieben in Schema 1 oben, außer der Verwendung von H₂NOP, worin P eine geeignete Sauerstoffschutzgruppe ist, anstatt Hydroxylamin. Eine insbesondere bevorzugte Schutzgruppe ist Benzyl. Die Umwandlung von 15 in das Biphenylderivat 16 wird dann erreicht durch die Pd(O)-katalysierte Kopplung mit Phenylborsäure 11 oder durch die Umwandlung von 15 in das Trialkyltinderivat und Kopplung mit Halophenylverbindung 12 in der Anwesenheit von Pd(O), wie beschrieben in Schema 3 oben. Die Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von beispielsweise katalytischer Hydrogenolyse, wenn P = Benzyl ist, liefert die gewünschte Hydroxamsäure 5.
Schema 4
Die Herstellung der Verbindungen diser Erfindung, worin m und, n jeweils 1 sind, und p > 2 ist, wird in Schema 5 gezeigt. Der Ester 17, hergestellt wie beschrieben in Schemata 1, 3 oder 4 oberhalb, wird mit einer Base deprotoniert und das resultierende anion wird mit einem Haloester 18 reagiert, um den Diester 19 zu bilden. Eine repräsentative Base die in diesem Schritt des Verfahrens nützlich ist, ist Lithiumhexamethyldisilazid. Die Gruppen R und R' sind so gewählt, daß R in der Anwesenheit von R' hydrolisiert werden kann. Bevorzugte Gruppe sind Ethyl und tert-Butyl für R bzw. R'. Die selektive Hydrolyse von 19, beispielsweise unter Verwendung von wässerigem Lithiumhydroxid, wenn R Ethyl ist, liefert 20, welches dann mit 2 Äquivalenten einer Base, wie oben definiert behandelt wird, gefolgt von der Zugabe von Alkylhalid R¹X. Dieses Material wird dann in Amid 21 umgewandelt, durch Verfahren die im Fachgebiet wohl bekannt sind, beispielsweise unter Verwendung von HNR²R³ Hydrochlorid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Methylmorpholin. Die Hydroxamsäure 22 wird dann durch Hydrolyse des Monoesters 21 hergestellt, gefolgt von der Reaktion mit Hydraxylamin wie beschrieben in Schema 1.
Schema 5
Das Vorhergehende kann besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche zur Illustration bereitgestellt werden und nicht beabsichtigt sind, um den Schutzumfang des erfinderischen Konzepts zu begrenzen.
Beispiel 1
Herstellung von 4-(4-Phenylphenoxy)butanohydroxamsäure Schritt 1: 4-(4-Phenylphenoxy)butansäureethylester
Zu einer Suspension in trockenem DMF von 4-Phenylphenol (4,99 g, 20, 4 mmol) und Cesiumcarbonat (14,35 g, 44,0 mmol) wurde Ethyl-4-brombutyrat (8,85 g, 45,3 mmol) in einem einzelnen Teil inzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylether verdünnt, und mit pH 7 Puffer extrahiert. Die organische Phase wurde zwei mal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 4-(4-Phenylphenoxy)butansäureethylester (10,488) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 4-(4-Phenylphenoxy)butansäure
Eine Suspension in 1 : 1 Dioxan/Wasser (70 ml) von 4-(4-Phenylphenoxy)butansäurethylester (10,29 g, 36 mmol), hergestellt wie in Schritt 1, und Lithiumhydroxidhydrat (2,05 g, 49 mmol) wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Dioxan (35 ml) wurde dann hinzugefügt und zusätzlich wurden 2,0 Äquivalente von Lithiumhydroxidhydrat vier Stunden später hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für weitere zwei Stunden erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in vakuo konzentriert. Die resultierenden weißen Feststoffe wurden mit Ethylether und wässeriger 1 M NaOH geschüttelt und der restliche Feststoff (4-(4-Phenylphenoxy)buttersäure, 3,53 g) wurden abfiltriert. Die organische Phase wurde verworfen und die wässerige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um zusätzliche 6,258 von 4-(4-Phenylphenoxy)butansäure zu ergeben.
Schritt 3: 4-(4-Phenvlphenoxy)butanhydroxamsäure
Eine Suspension von 4-(4-Phenylphenoxy)butansäure (2,42 g, 9,45 mmol) in Thionylchlorid (25 ml) wurde unter Rückfluß für 90 Minuten erhitzt, während welcher Zeit die Mischung homogen wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 : 1 Methylenchlorid/THF aufgenommen. In einem separaten Kolben wurde 4-Methylmorpholin (3,5 ml, 32 mmol) zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (2,1 g, 30 mmol) in Wasser (10 ml) hinzugefügt. Dann wurde THF (20 ml) hinzugefügt und die Hydroxylaminlösung wurde in die Säurechloridlösung dekantiert und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden heftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufgeteilt zwischen gesättigter wässeriger NH₄Cl und Methylenchlorid. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 4-(4-Phenylphenoxy)butanhydroxaminsäure (1,45 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.94 (m, 2H), 2.14 (t, 2H, J = 7 Hz}, 4.01 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.62 (m, 4H), 8.71 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 289 (M+NH₄+, 100), 272 (M+H⁺, 35), 255 (30). Anal. ber. für: C₁₆H₁₇NO₃: C, 70.83; H, 6.32; N, 5.16. Gef.: C, 64.81; H, 6.65; N, 5.82.
Beispiel 2
Herstellung von 4-(3-Phenylphenoxy)butanohydroxamsäure Schritt 1: 4-(3-Phenylphenoxy)butansäureethylester
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 1, außer der Substitution von 3-Phenylphenol für 4-Phenylphenol.
Schritt 1: 4-(3-Phenylphenoxy)butansäure
Zu einer Lösung in 3 : 1 Dioxan/Wasser (36 ml) von 4-(3-Phenylphenoxy)butansäureethylester (3,42 g, 12 mmol) hergestellt wie in Schritt 1 wurde Lithiumhydroxidhydrat (1,42 g, 33,8 mmol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert und der resultierende Feststoff wurde hauptsächlich in wässerigem Na₂CO₃ aufgelöst. Die wässerige Lösung wurde von einer kleinen Menge von restlichem Feststoff dekantiert und extrahiert mit Ethylether. Der Etherextrakt wurde verworfen und die wässerige Phase wurde auf pH 2 mit HCl eingestellt, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 4-(3-Phenylphenoxy)butansäure (3,17 g) zu ergeben.
Schritt 3: 4-(3-Phenvlphenoxy)butanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß Dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 3, außer der Substitution von 4-(3-Phenylphenoxy)butansäure, hergestellt wie in Schritt 2, für 4-(4-Phenylphenoxy)butanäusre.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.93 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 4,9 Hz), 7.44 (m, 7H), 10.41 (s, 1H).
Beispiel 3
Herstellung von 4-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, außer der Substitution von 4'-Hydroxy-4-biphenylcarbonitril für 3-Phenylphenol. Smp. 170–172°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.93 (m, 2H), 2.14 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.86 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.40 (s, 1H). IR (KBr) 3310, 2960, 2220, 1680, 1600, 1490, 1245 cm^-1. MS (DCl/NH₃) 314 (M+NH₄ ⁺, 100), 297 (M+H⁺, 40), 253 (70). Anal. ber. für C₁₇H₁₆N₂O₃·0.25 H₂O: C, 67.87; H, 5.53; N, 9.31. Gef.: C, 68.00; H, 5.41; N, 9.08.
Beispiel 4
Herstellung von 4-[4-(3-Cyanophenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Schritt 1: 4-(4-Iodophenoxy)butansäureethylester
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 1, außer der Substitution von 4-Jodphenol für 4-Phenylphenol.
Schritt 2: 4-(4-Trimethylstannylphenoxy)butansäureethylester
Zu einer Lösung in Tolune (120 ml) unter Argon von 4-(4-Jodphenoxy)butansäureethylester (2,00 g, 5,98 mmol) und Hexamethylditin (2,35 g, 7,17 mmol) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (0,35 g, 0,30 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 30 Minuten unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit pH 7 Puffer (NaOH-KHP₂O₄) und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (40 : 1, dann 20 : 1, dann 10 : 1 Hexan/Ethylacetat) ergab 4-(4-Trimethylstannylphenoxy)butansäureethylester (1,14 g, 51%) als ein klares farbloses Öl.
Schritt 3: 4-[4-(3-Cyanophenyl)phenoxylbutansäureethylester
Zu einer Lösung in Toluen (27 ml) unter Argon von 4-(4-Trimethylstannylphenoxy)butansäureethylester (0,50 g, 1,35 mmol) und 3-Jodbenzonitril (0,46 g, 2,0 mmol) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (75 mg, 65 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur und dann für 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde aus einem feinen scharzem Präzipitat abdekantiert mit pH 7 Puffer (NaOH-KH₂PO₄) und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (10 : 1, darin 5 : 1, dann 3 : 1 Hexan/Ethylacetat) ergab 4-[4-(3-Cyanophenyl)phenoxy]butansäureethylester (0,31 g, 74%) als kleine weiße undurchsichtige Rosetten.
Schritt 4: 4-[4-(3-Cyanophenyl)phenoxylbutanhydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt zu dem Verfahren von Beispiel 2, Schritte 2 und 3, außer der Substitution von 4-[4-(3-Cyanolphenyl)phenoxy]butansäureethylester, hergestellt wie in Schritt 3, für 4-(3-Phenylphenoxy)butansäurethylester. Reine 4-[4-(3-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure wurde durch Verreiben des rohen Reaktionsprodukts mit Acetonitril, welches 1% Trifluoressigsäure enthielt, isoliert. Smp. 130–133°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.95 (dt, 2H, J = 6.9, 13.8 Hz), 2.15 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 297 (M+H)⁺, 314 (M+NH₄)⁺. Anal. ber. für C₁₇H₁₆N₂O₃·0.10H₂0 C, 68.49; H, 5.48; N, 9.40. Gef.: C, 68.37; H, 5.41; N, 9.57
Beispiel 5
Herstellung von 4-[4-(4-Cyanomethylphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritten 3 und 4, außer der Substitution von 4-Jodphenylacetonitril für 3-Jodbenzonitrol.
¹H NMR (CD₃OD) δ 2.09 (dt, 2H, J = 7.4,14 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.91 (s, 2H), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.1 Hz) . MS (DCl/NH₃) 311 (M+H)⁺, 328 (M+NH₄)⁺ . Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₂O₃·0.25H₂O: C, 68.66; H, 5.92; N, 8.90. Gef.: C, 68.40; H, 5.58; N, 8.70.
Beispiel 6
Herstellung von 4-[4-(3-Cyanomethylphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritte 3 und 4, außer der Susbstitution von 3-Jodphenylacetonitril für 3-Jodbenzonitril. Smp. 140–144°C. ¹H NMR (CD₃OD) δ 2.10 (dt, 2H, J = 7,14 Hz), 2.31 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.95 (s, 2H), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.51–7.58 (c, 4H). MS (DCl/NH3) 328 (M+NH₄)⁺. Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₂O₃·0.20 H₂0 C, 68.86; H, 5.91; N, 8.92. Gef.: C, 68.92; H, 5.78; N, 8.72
Beispiel 7
Herstellung von 4-[4-(4-Cyanomethylphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritten 3 und 4, außer der Susbstitution von 1-Chlor-4-jodbenzen für 3-Jodbenzonitril. Smp. 168–170°C. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.95 (dt, 2H, J = 7, 13 Hz), 2.14 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.72 (s, 1H), 10.43 (s, 1H) . IR Mikroskop 3279 (m), 3064 (br), 2960 (w), 2804 (br), 1665 (s), 1626 (s), 1607 (s), 1485 (s), 1253 (s), 1200 (m), 811 (s) cm^-1. MS (DCl/NH₃) 306, 308 (M+H)⁺, 323, 325 (M+NH₄)⁺. Anal. ber. für C₁₆H₁₆NO₃Cl·0.40H₂O: C, 61.40; H, 5.41; N, 4.48. Gef.: C, 61.46; H, 5.28; N, 4.33.
Beispiel 8
Herstellung von 4-[4-(4-Propylphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritten 3 und 4, außer der Substitution von 4-Jod-1-propylbenzen für 3-Jodbenzonitril.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.61 (dq, 2H, J = 7.2, 14.7 Hz), 1.45 (dt, 2H, J = 7,l4 Hz), 2.14 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.71 (s, 1H), 10.43 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 313 (M+NH₄-H₂O)⁺, 314 (M+H)⁺, 331 (M+NH₄)⁺. Anal. ber. für C₁₈H₂₃NO₃·0.50H₂O·0.25NaCl: C, 67.71; H, 7.18; N, 4.16. Gef.: C, 68.06; H, 6.94; N, 4.08.
Beispiel 9
Herstellung von 4-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Schritt 1: 4-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxylbutansäureethylester
Zu einer Lösung in Ethylenglycoldimethylether (30 ml) von 4-(4-Jodphenoxy)buttersäureethylester (0,50 g, 1,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5, Schritt 1, wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (87 mg, 75 μM) hinzugefügt und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung in Ethanol (0,6 ml) von 4-Methoxyphenylborsäure (0,25 g, 1,64 mmol) wurde dann hinzugefügt. Gesättigte wässerige NaHCO₃ (15 ml) wurde dann schnell hineingegossen und die Reaktionsmischung wurde auf Rückfluß erwärmt und für eine Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10% wässeriger Na₂CO₃ aufgeteilt. Die organische Phase mit l0%iger wässeriger Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (20 : 1, dann 10 : 1, dann 5 : 1 Hexan/Ethylacetat) ergab 4-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxy]butansäureethylester (0,27 g, 57%) als weiße fedrige Nadeln.
Schritt 2: 4-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Schritten 2 und 3, außer der Substitution von 4-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxy]butansäureethylester, hergestellt wie in Schritt 1, für 4-83-Phenylphenoxy)butansäureethylester.
¹H NMR (CD₃OD) δ 2.08 (dt, 2H, J = 6.8, 13.6 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.01 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.94 (d, 4H. J = 8.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz). MS (DCl/NH₃) 302 (M+H)⁺, 319 (M+NH₄)⁺ Anal. ber. für C₁₇H₁₉NO₄·0.40H₂O·0.60NH₄Cl: C, 59.94; H, 6.57; N, 6.58. Gef.: C, 60.28; H, 6.50; N, 6.60.
Beispiel 10
Herstellung von 7-(4-Phenylphenoxy)Heptanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, außer der Substitution von 4-Phenylphenol für 3-Phenylphenol, und der Substitution von Ethyl 7-Bromheptanoat für Ethyl 4-Brombutyrat. Smp. 147–149°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.52 (p, 2H, J = 7 Hz), 1.71 (p, 2H, J = 7 Hz), 1.96 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 8.66 (s, 1H), 10.34 (s, 1H). IR (KBr) 3250, 2920, 2845, 1620, 1600, 1520, 1485, 1250 cm^-1. MS (DCl/NH₃) 331 (M+NH₄ ⁺, 100), 314 (M+H⁺, 20) Anal. ber. für C₁₉H₂₃NO₃: C, 72.82; H, 7.40; N, 4.47. Gef.: C, 72.52; H, 7.34; N, 4.64.
Beispiel 11
Herstellung von 7-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]Heptanhydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, außer der Substitution von 4'-Hydroxy-4-biphenylcarbonitril für 3-Phenylphenol und der Substitution von Ethyl 7-Bromheptanoat für ethyl 4-Brombutyrat. smp. 79–82°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.73 (p, 2H, J = 7 Hz), 1.96 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.87 (dd, 4H, J = 9,14 Hz), 8.67 (bds, 1H), 10.36 (s, 1H). IR (KBr) 3280 (br), 2925, 2850, 2230, 1600, 1490, 1250 cm^-1. MS (APCl(+)) 356 (M+NH₄ ⁺, 15), 339 (M+H⁺, 60), 295 (100). Anal. ber. für C₂₀H₂₂N₂O₃: C, 70.99; H, 6.55; N, 8.28. Gef.: C, 71.08; H, 6.72; N, 6.95.
Beispiel 12
Herstellung von 5-[3-(4-Fluorphenyol)phenoxylpentanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, außer der Substitution von Methyl 5-Bromvalerat für Ethyl 4-Brombutyrat, der Substitution von 3-Jodphenol für 4-Jodphenol und der Substitution von 1-Fluor-4-jodbenzen für 3-Jodbenzonitril. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.71 (m, 4H), 2.04 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 7 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.71 (dd, 2H, J = 6,9 Hz), 8.70 (s, 1H), 10.39 (s, 1H) . MS (DCl/NH₃) 321 (M+NH₄ ⁺, 100). Anal. ber. für C₁₇H₁₈FNO₃·0.33H₂0: C, 66.02; H, 6.08; N, 4.53. Gef.: C, 65.73; H, 5.76; N, 4.38.
Beispiel 13
Herstellung von 5-[3-(3-Cyanophenyl)phenoxylpentanhydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, außer der Substitution von methyl-5-Brompentanoat für Ethyl 4-Brombutyrat, der Substitution von 3-Jodphenol für 4-Jodphenol und der Substitution von 3-Brombenzonitril für 3-Jodbenzonitril.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.75 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.39 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.66 (dt, 1H, J = l,7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.38 (s, 1H). MS (APCl) 328 (M+NH₄ ⁺, 100), 311 (M+H⁺, 90). Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₂O₃·1.25H₂O: C, 64.95; H, 6.21; N, 8.42. Gef.: C, 65.09; H, 5.61; N, 8.14.
Beispiel 14
Herstellung von 5-[3-(4-Cyanophenyl)phenoxylpentanhydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, außer der Substitution von Methyl 5-Brompentanoat für Ethyl 4-Brombutyrat, der Substitution von 3-Jodphenol für 4-Jodphenol und der Substitution von 4-Brombenzonitril für 3-Jodbenzonitrol.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.71 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.90 (bds, 4H), 8.70 (s, 1H), 10.42 (s, 1H). MS (FAB) 311 (M+H⁺, 60), 185 (100). Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₂O₃·2H₂O: C, 62.42; H, 6.40; N, 8.09.Gef.: C, 62.47; H, 5.33; N, 7.60.
Beispiel 15
Herstellung von 4-[3-(4-Fluorphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure Schritt 1: 4-(3-Iodophenoxy)butansäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritten 1 und 2, außer der Substitution von 3-Jodphenol für 4-Phenylphenol.
Schritt 2: 0-Benzol-4-(3-Iodophenoxy)butanohydroxamsäure
Zu einer Lösung in Dichlormethan (20 ml), die einige Tropfen von DMF enthielt, von 4-(3-Jodphenoxy)butansäure (2,268, 7,38 mmol) wurde Oxalylchlorid (0,60 ml, 6,9 mmol) langsam über eine Spritze hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und wurde dann in eine Dichlormethanlösung von 0-Benzylhydroxylamin (3,5 g, 22 mmol; hergestellt durch Schütteln von 0-Benzylhydroxylamin in einer Mischung von Dichlormethan und gesättigter wässeriger Na₂CO₃, Trennen der Schichten und Trocknen der organischen Phase über MgSO₄), dekantiert. Die Reaktionsmischung wurde für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit Wasser und gesättigter wässeriger Na₂CO₃ extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert, und in vakuo konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Dichlormethan aufgelöst, und die organische Lösung wurde mit wässeriger 1 M HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 0-Benzyl-4-(3-jodphenoxy)butanohydroxamsäure (3,128) als einen lockeren weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 3: 0-Benzol-4-[3-(4-Fluorphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Schritt 1, außer der Substitution von 0-Benzyl-4-(3-jodphenoxy)butanohydroxaminsäure, hergestellt wie in Schritt 2, für 4-(4-Jodphenoxy)butansäureethylester und der Substitution von Toluen für DME.
Schritt 4: 4-[3-(4-Fluorphenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Zu einer Lösung in THF (15 ml) von 0-Benzyl-4-[3-(4-fluorphenyl)phenoxy]butanohydroxaminsäure (0,298, 0,77 mmol) hergestellt wie in Schritt 3, wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,107 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht unter einem positiven H₂ Druck gerührt. Die Reinigung durch reverse Phase High-Performance Flüssigchromatographie ergab 4-[3-(4-Fluorphenyl)phenoxy]butanhydroxaminsäure (57 mg) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.94 (m, 2H), 2.16 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.16 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 9 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.71 (dd, 2H, J = 5,8 Hz), 8.71 (s, 1H), 10.42 (s, 1H) . MS (DCl/NH₃) 307 (M+NH₄ ⁺, 100), 290 (M+H+, 30) Anal. ber. für C₁₆N₁₆FNO₃: C, 66.43; H, 5.57; N, 4.84. Gef.: C, 66.04; H, 5.48; N, 4.78.
Beispiel 16
Herstellung von 4-[3-(4-Cyanophenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure Schritt 1: 0-Benzyl-4-[3-(4-Cyanophenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritten 2 und 3, außer der Substitution von O-Benzyl-4-(3-jodphenoxy)butanohydroxaminsäure, hergestellt wie in Beispiel 15, Schritt 2, für 4-(4-Jodphenoxy)butansäureethylester und der Substitution von 4-Brombenzonitril für 3-Jodbenzonitril.
Schritt 2: 4-[3-(4-Cyanophenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15, Schritt 4, außer der Substitution von 0-Benzyl-4-[3-(4-cyanophenyl)phenoxy]butanohydroxaminsäure, hergestellt wie in Schritt 1, für N-Benzyloxy-4-[3-(4-fluorphenyl)phenoxy]butyramid.
¹H NMR (DMSOd6) δ 1.97 (m, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 7.01 (m, H), 7.29 (m, 2H), 7.42 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.91 (m, 4H), 8.72 (s, 1H), 10.42 (s, 1H). MS (FAB(+)) 297 (M+H⁺, 95); 264 (80), 102 (100); (FAB(-)) 295 (M-H^-, 20), 194 (100) Anal. ber. für C₁₇H₁₆N₃O₃: C, 68.91; H, 5.44; N, 9.45. Gef.: C, 57.96; H, 4.66; N, 7.41.
Beispiel 17
Herstellung von 4-[3-(3-Cyanophenyl)phenoxylbutanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 16, außer der Substitution von 3-Brombenzonitril für 4-Brombenzonitril.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.97 (m, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.99 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.43 (1, 1H). MS (FAB(+)) 319 (M+Na⁺, 10), 297 (M+H⁺, 70), 185 (100); (FAB(-)) 295 (M-H^-, 25), 194 (100). Anal. ber. für C₁₇H₁₆N₃O₃: C, 68.91; H, 5.44; N, 9.45. Gef.: C, 59.61; H, 4.94; N, 7.70.
Beispiel 18
Herstellung von 5-[3-Phenylphenoxylpentanhydroxamsäure
Schritt 1: 5-(3-Phenylphenoxy)pentansäuremethylester
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 1, außer der Substitution von 3-Phenylphenol für 4-Phenylphenol und der Substitution von Methyl 5-Bromvalerat für Ethyl 4-Brombutyrat.
Schritt 2: 5-(3-Phenylphenoxy)pentansäure
Zu einer Lösung in Methanol (7,5 ml) von 5-(3-Phenylphenoxy)pentansäuremethylester (1,42 g, 5,0 mmol), hergestellt wie in Schritt 1, wurde Wasser (3,75 ml) und wässeriges 4 N Natriumhydroxid (3,75 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 3,5 Stunden gerührt und wurde dann in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylether aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde auf pH 2 mit konzentrierter HCl eingestellt und zwei mal. mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Verreibung des Feststoffs mit 1 : 1 Ethylether-Hexanen ergab 5-(3-Phenylphenoxy)pentansäure (1,21 g) als ein weißes Pulver.
Schritt 3: 5-(3-Phenylphenoxy)pentanohydroxamsäure
Zu einer Lösung in Dichlormethan (l0 ml) und DMF (10 Tropfen) von 5-(3-Phenylphenoxy)pentansäure (0,541 g, 2,0 mmol), hergestellt wie in Schritt 2, wurde Oxalylchlorid (192 μl, 2,2 mmol) über 3 Minuten hinzugefügt, und die gelbe Lösung wurde für 3 Stunden gerührt und wurde dann in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Eine Lösung in wässerigem THF (2,0 ml, THF, 0,2 ml H₂O) von Hydroxylamin (4,0 mmol; hergestellt durch Hinzufügen von Triethylamin zu einer 0°C Lösung in wässerigem THF von Hydroxylaminhydrochlorid) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 5 Minuten in dem Eisbad gerührt und wurde dann auf Raumtemperatur für 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert, und der Reststoff wurde zwischen Ether und wässeriger 1 N NaOH aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde zwei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden in vakuo konzentriert, um ein gelbes ÖL (507 mg) zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel (1%, dann 5% Methanol/Dichlormethan), dann reverse Phase High-Performance Flüssigchromatographie (Gradient von 30% bis 95% Acetonitril/Wasser) und Verreibung mit Ethylether ergab 5-[3- und 4-Phenylphenoxy]pentanohydroxaminsäure (29 mg) als eine 83 : 17 Mischung. Smp. 113,1–118,0°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.58–1.80 (c, 4H), 1.99–2.08 (c, 2H), 3.98–4.09 (c, 2H), 6.90–6.96 (c, 0.83H), 6.99–7.04 (c, 0.17H), 7.15–7.24 (c, 2H), 7.33–7.40 (c, 2H), 7.42–7.52 (c, 3H), 7.57–7.63 (c, 0.34H), 7.64–7.70 (c, 1.66H), 8.66 (s, 1H), 10.35 (s, 1H). IR (KBr) 3200, 3040, 2960, 1630, 1600, 1520, 1480, 1470, 1420, 1300, 1290, 1220, 1070, 980, 780, 700 cm^-1. MS (DCl/NH₃) 269 (M-l6), 286 (M+H)⁺, 303 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 19
Herstellung von 5-(4-Phenylphenoxy)pentanohydroxamsäure Schritt 1: 5-(4-Phenylphenoxy)pentansäuremethylester
Eine Mischung in Aceton von 4-Phenylphenol (0,85 g, 5,0 mmol) und Kaliumcarbonat (0,76 g, 5,5 mmol) wurde für 30 Minuten gerührt. Reines Methyl 5-Bromvalerat (0,78 ml, 5,5 mmol) wurde tropfenweise über eine Spritze hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Katalytisches KI wurde dann hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Zusätzliche 10 Tropfen von Methyl 5-Bromvalerat wurden dann hinzugefügt und der Rückfluß wurde für 8 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Aceton gewaschen, und das kombinierte Filtrat und die Waschungen wurden in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 5-(4-Phenylphenoxy)pentansäuremethylester (1,66 g) als ein weißes Pulver zu ergeben.
Schritt 2: 5-[4-Phenylphenoxylpentanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 18, Schritten 2 und 3, außer der Substitution von 5-(4-Phenylphenoxy)pentansäuremethlester, hergestellt wie in Schritt 1, für 5-(3-Phenylphenoxy)pentansäuremethylester. Smp. 151,5–153,5°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 10.36 (S, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.65–7.55 (c, 4H), 7.46–7.39 (c, 2H), 7.34–7.26 (c, 2H), 4.00 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.03 (t, 2H, J = 6 Hz), 1.80–1.58 (c, 4H). IR (KBr) 3200, 3040, 2920, 2860, 1660, 1640, 1620, 1610, 1520, 1490, 1470, 1290, 1270, 1250, 1200, 1180, 1030, 840, 780, 690 cm^-1. MS (DCl/NH₃) 269 (M-16), 286 (M+H)⁺, 303 (M+NH₄)⁺Anal. ber. für C₁₇H₁₉NO₃·0.25 H₂O: C, 70.44; H, 6.78; N, 4.83. Gef.: C, 7011; H, 6.82; N, 4.98.
Beispiel 20
Herstellung von 5-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxylpentanohydroxamsäure Schritt 1: 5-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxylpentansäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Schritten 1 und 2, außer der Substitution von 4'-Hydroxy-4-biphenylcarbonitril für 3- Phenylphenol.
Schritt 2: 5-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxylpentanohydroxamsäure
Zu einer Lösung in THF (13 ml) von 5-(4-(4-Cyanophenyl)phenoxy)pentansäure (0,50 g, 1,7 mmol), hergestellt wie in Schritt 1, wurde DMF (10 μl, 0,13 mmol) und Oxalylchlorid (0,16 ml, 1,9 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt. Eine Lösung in THF (2 ml) von 0-tert-Butyldimethylsilylhydroxylamin (0,30 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,25 ml, 1,9 mmol) wurde tropfenweise über eine Spritze hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methanol abgelöscht und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen wässeriger 1 M NaOH und Ethylether aufgeteilt und die wässerige Phase wurde mit Methylether extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter HCl auf pH 2 eingestellt und drei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation aus Ethylacetat ergab 5-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxaminsäure (0,24 g) als ein weißer Feststoff. Smp. 141,8–142,6°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.59–1.84 (c, 4H), 2.03 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81–7.92 (c, 4H), 8.71 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). IR (KBr) 3200, 3030, 3010, 2860, 2240, 1630, 1600, 1540, 1520, 1490, 1470, 1460, 1390, 1290, 1250, 1180, 1110, 980, 850, 820, 630, 580, 530 cm^-1. MS (DCl/NH₃) 294 (M-16), 311 (M+H)⁺, 328 (M+NH₄)⁺. Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₂O₃: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. Gef.: C, 69.54; H, 5.73; N, 8.99.
Beispiel 21
Herstellung von 6-[4-Phenylphenoxy]Hexanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 20, außer der Substitution von 4-Phenylphenol für 4'-Hydroxy-4-biphenylcarbonitril und der Substitution von Ethyl 6-Bromhexanoat für Methyl 5-Bromvalerat.
Smp. 151,1–151,8°C. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.34–1.49 (c, 2H), 1.57 (m, 2H, J = 7.5 Hz), 1.73 (m, 2H, J = 7.5 Hz), 1.98 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.99 (t, 2H, 1 = 7.5 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16–7.25 (c, 1H), 7.42 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.54–7.65 (c, 4H), 8.65 (s, 1H), 10.33 (s, 1H). IR (KBr) 3280, 3060, 3040, 2960, 2860, 1660, 1610, 1520, 1490, 1470, 1450, 1400, 1280, 1270, 1250, 1200, 1080, 1040, 830, 780, 690 cm^-1. MS (DCl/NH₃) 283 (M+H)⁺, 317 (M+NH₄)⁺. Anal. ber. für C₁₈H₂₁NO₃: C, 72.21; H, 7.07; N, 4.68. Gef.: C, 71.85; H, 7.29; N, 4.65.
Beispiel 22
Herstellung von 6-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxylhexanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 21, außer der Substitution von 4'-Hydraxy-4-biphenylcarbonitril für 4-Phenylphenol. Smp. 129,4-131,4°C. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.33–1.48 (c, 2H), 1.57 (m, 2H, J = 7.5 Hz), 1.73 (m, 2H, J = 7.5 Hz), 1.99 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 12 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.80–7.91 (c, 4H). IR (KBr) 3300, 3050, 2950, 2850, 2200, 1660, 1600, 1560, 1530, 1500, 1470, 1400, 1275, 1250, 1170, 1120, 1090, 1050, 1000, 840, 830, 570, ⁵⁵⁰ cm^-1. MS (DCl/NH₃) 308 (M-16), 325 (M+H)⁺, 342 (M+NH₄)⁺. Anal. ber. für C₁₉H₂₀N₂O₃·0.25 H₂0: C, 69.38; H, 6.28; N, 8.52. Gef.: C, 69.61; H, 6.11; N, 8.18.
Beispiel 23
Herstellung von 3-(4-Phenylphenoxy)propanohydroxamsäure
Schritt 1: 3-(4-Phenylphenoxy)propionsäure
Zu einer Lösung in THF von 4-Phenylphenol (1,86 g, 10,9 mmol) wurde Kalium tert-Butoxid (1,22 g, 10,9 mmol) hinzugefügt. Reines β-Propiolacton (0,68 ml, 10,9 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die resultierende weiße Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässeriger NaHCO₃ aufgeteilt. Die organische Phase wurde verworfen und die wässerige Phase wurde angesäuert und zwei mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden kombiniert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 3-(4-Phenylphenoxy)propionsäure (0,86 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 3-(4-Phenylphenoxy)propanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 3, außer der Substitution von 3-(4-Phenylphenoxy)propionsäure, hergestellt wie in Schritt 1, für 3-(4-Phenylphenoxy)butansäure.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 2.44 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 5 Hz), 7.61 (m, 4H), 8.88 (bds, 1H), 10.53 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 275 (M+NH₄ ⁺, 100). Anal. ber. für C₁₅H₁₅NO₃·0.25 H₂O: C, 68.82; H, 5.36; N, 5.70. Gef.: C, 68.78; H, 5.27; N, 5.18.
Beispiel 24
Herstellung von 3-(3-Phenylphenoxy)propanohydroxamsäure
Schritt 1: 3-(3-Phenylphenoxy)propionsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23, Schritt 1, außer der Substitution von 3-Phenylphenol für 4-Phenylphenol.
Schritt 2: 3-(3-Phenylphenoxy)propanohydroxamsäure
Eine Mischung von 3-(3-Phenylhenoxy)propionsäure (0,27 g, 1,1 mmol) und einen Überschuß an Thionylchlorid wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde drei mal mit Ethylether azeotropiert und dann in THF (30 ml) aufgenommen. Zu der Säurechloridlösung wurde wässeriges Hydroxylamin (3,34 mmol; hergestellt durch Hinzufügen von 2,8 ml einer wässerigen 50%igen NaOH zu einer Lösung in 5 ml Wasser von Hydroxylaminhydrochlorid) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden gerührt. die Reaktionsmischung wurde mit 1 : 1 Dichlormethan-gesättigter wässeriger NH₄Cl abgelöscht. Die wässerige Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylether aufgenommen und bei –30°C für 3 Tage stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden gesammelt, um 3-(3-Phenylphenoxy)propanohydroxaminsäure zu ergeben. Smp. 113–116°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.68–8.63 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.67–7.65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.48–7.43 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.38–7.34 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.24–7.21 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.15 (m, 1H), 6.94–6.90 (dd, 1H, J = 3, 7 Hz), 4.28–4.24 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.47-2.43 (t, 2H, J = 6 Hz). MS (DCl/NH₃) 275 (M+NH₄)⁺ Anal. ber. für C₁₅H₁₅NO₃·0.25 H₂O: C, 68.82; H, 55.96; N, 5.35. Gef.: C, 68.92; H, 5.87; N, 5.33.
Beispiel 25
Herstellung von 3-[4-(4-Caynophenyl)phenoxylpropanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23, außer der Substitution von 4'-Hydroxy-4-biphenylcarbonitril für 3-Phenylphenol, und der Verwendung von THF-DMF Lösungsmischung. Smp. 114–118°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.87 (s, 1H), 10.56 (s, 1H). Ir (Mikroskop) 3241 (br), 2244 (w), 2235 (w), 1629 (s), 1606 (m), 1496 (m), 1257 (m), 815 (m) cm^-1. MS (DCl/NH₃) 300 (M+NH₄)⁺, 317 (M+NH₄+NH₃)⁺ Anal. ber. für C₁₆H₁₄N₂O₃·0.60 H₂0: C, 65.56; H, 5.23; N, 9.56. gef.: C, 65.41; H, 4.85; N, 9.83.
Beispiel 26
Herstellung von 3-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxylpropanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 24, außer der Substitution von 4-Hydroxy-4'-methoxybiphenyl für 3-Phenylphenol, und der Verwendung einer THF-DMF Lösungsmischung für die Lactonöffnung.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 2.44 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.21 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz). 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.83 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). IR (Mikroskop) 3279 (br), 2948 (w), 1629 (s), 1503 (m), 1470 (m), 1275 (s), 1250 (m), 1052 (m), 81.5 (s) cm^-1. MS (DCl/NH₃) 305 (M+NH₄)⁺ Anal. ber. für C₁₆H₁₇NO₄·0.25 H₂O: C, 65.85; H, 6.04; N, 4.79. Gef.: C, 65.80; H, 5.83; N, 4.50.
Beispiel 27
Herstellung von 3-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxylpropanohydroxamsäure
Schritt 1: 4-(4-Fluorphenyl)phenol
Eine Mischung unter N₂ in DMF (18 ml) von 4-Jodphenol (2,00 g, 0,09 mmol), 4-Fluorphenylborsäure (1,40 g, l0,0 mmol), Cesiumcarbonat (4,44 g, 13,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (0,27 g, 0,23 mmol) wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur und dann über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, und zwei mal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (10 : 1, dann 5 : 1 Hexane-Ethylacetat) ergab 4-(4-Fluorphenyl)phenol (0,79 g, 46%) als ein weißes Pulver.
Schritt 2: 3-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxy]propanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 26, außer der Substitution von 4-(4-Fluorphenyl)phenol, hergestellt wie in Schritt 1, für 3-Phenylphenol.
(DMSO-d6) δ 2.44 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.25 (t, 2H, J (F-Hortho, Hortho-Hmeta) = 9.0 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (dd, 2H, J (F-Hmeta, Hortho-Hmeta) = 5.4, 8.8 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 10.52 (d, 1H, J = 1.4 Hz). IR (Mikroskop) 3146 (br), 3022 (br), 2920 (m), 1659 (s), 1626 (s), 1501 (s), 1288 (m), 1248 (s), 816 (s) cm^-1. MS (DCl/NH₃) 293 (M+NH₄)⁺ Anal. ber. für C₁₅H₁₄NO₃F: C, 65.44: H, 5.12; N, 5.08. Gef.: C, 65.21; H, 5.13; N, 4.83.
Beispiel 28
Herstellung von (S)2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propanohydroxamsäure
Schritt 1: tris(4-Biphenyl)bismut
Zu einer –78°C Lösung in THF (325 ml) von 4-Brombiphenyl (7,51 g, 32, 5 mmol) wurde tert-Butyllithium (1,7 M, 38 ml, 64,6 mmol) hinzugefügt und die dunkelgrüne Lösung wurde für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung in THF (30 ml) von Bismuthtrichlorid (3,38 g, 10,7 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur über 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässeriger NH₄Cl abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um tris(4-Biphenyl)bismuth (6,53 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: (S)2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propionsäuremethylester
Zu einer Suspension in 4 : 1 Dichlormethan-THF (30 ml) von tris(4-Biphenyl)bismuth (1,96 g, 2,93 mmol) wurde Peressigsäure (32% in wässeriger Essigsäure, 0,73 g, 3,1 mmol) hinzugefügt. Nach 30 Sekunden wurde Methyl (S)-(+)-3-Hydroxy-2-methylpropionat (0,355 g, 3,00 mmol) und Kupfer(II) Acetat (0,515 g, 2,84 mmol) in das Reaktionsgefäß gespült mit 4 : 1 Dichlormethan-THF (l0 ml). Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 20 Stunden erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter wässeriger NaHSO₃ Lösung. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und pH 7 Puffer aufgeteilt. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um einen gelb braunen Feststoff (1,35 g) zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel (3 : 1, dann 2 : 1, dann 1 : 1 Hexane-Dichlormethan, dann Dichlormethan) ergab (S) 2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propionsäuremethylester (0,062 g) als einen schwach gelben Feststoff.
Schritt 4: (S) 2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propionsäure
Zu einer Lösung in THF (4 ml) von (S)- 2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propionsäuremethylester (0,14 g, 0,52 mmol), hergestellt wie in Schritt 2, wurde wässeriges Lithiumperoxid (1,1 mmol; hergestellt durch Hinzufügen von 0,047 g von Lithiumhydroxidhydrat von 0,135 g von 30% wässeriger H₂O₂ in 2 ml von H₂O) und THF (4 ml) hinzugefügt. die Reaktionsmischung wurde für 7 Stunden gerührt und wurde dann mit wässeriger NaHSO₃ abgelöscht, mit gesättigter wässeriger Na₂CO₃ auf pH 9 eingestellt und mit Ethylether extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit HCl auf pH 2 eingestellt und zwei mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um (S) 2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propionsäure (61 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 3: (S)2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 3, außer der Substitution von (S) 2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propionsäure, hergestellt wie in Schritt 2, für 4-(3-Phenylphenoxy)butansäure. Smp. 187–188°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.09 (d, 3H, J = 7 Hz), 2.62 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H, J = 5, 9 Hz), 4.13 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.42 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (m, 4H), 8.83 (d, 1H, J = 2 Hz), 10.56 (d, 1H, J = 2 Hz). MS (DCl/NH₃) 289 (M+NH₄ ⁺, 100) Anal. ber. für C₁₆H₁₇NO₃: C, 70.83; H, 6.32; N, 5.16. Gef.: C, 70.57; H, 6.22; N, 4.82.
Beispiel 29
Herstellung von 3-(N-Methylcarboxamido)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxyl-pentanohydroxamsäure
Schritt 1: 4-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxylbutansäureethylester
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 1, außer der Substitution von 4'-Hydroxy-4-biphenylcarbonitril für 4-Phenylphenol.
Schritt 2: 3-Carboethoxy-5-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy)pentansäure-tert-Butylsäure
Zu einer –78°C Lösung in THF (100 ml) von Diisopropylamin (0,94 ml, 7,15 mmol) wurde n-Butyllithium (25 M in Hexanen, 2,86 ml, 7,15 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung in THF (25 ml) von 4-[4-(4- Cyanophenyl)phenoxy]butansäureethylester (2,01 g, 6,5 mmol), hergestellt wie in Schritt 1, wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten gerührt. Reines t-Butylbromacetat (1,03 ml, 6,8 mmol) wurde schnell hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 2 Stunden gerührt, dann für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässeriger NH₄Cl abgelöscht und zwei mal mit Ethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Aufeinander folgende Chromatographien auf Silicagel (Dichlormethan, dann 1 : 3 Ethylacetat-Hexane) ergaben 3-Carboethoxy-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]pentansäure tert-Butylester (0,91 g, 33%).
Schritt 3: 3-Carboxy-5-4-(4-Cyanophenyl)phenoxy)pentansäuretert-Butylsäure
Zu einer Lösung in 2-Propanol (30 ml) von 4-Carboethoxy-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]pentansäure tert-Butylester (0,91 g), hergestellt wie in Schritt 1, wurde wässeriges 1 M Lithiumhydroxid (8,6 mmol) und Wasser (5 ml) hinzugefügt, um eine klare Lösung zu bilden, und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden gerührt. die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter, wässeriger NH₄Cl abgelöscht und zwei mal mit Ethylether und ein mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (4% Methanol-Dichlormethan) lieferte 3-Carboxy-5-[4(4-cyanophenyl)phenoxy]pentansäure tert-Butylester (0,62 g).
Schritt 4: 3-(N-Methylcarboxamido)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxylpentansäure-tert-Butylester
Zu einer Lösung in trockenem Dichlormethan 8100 ml) von 4-Carboxy-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]pentansäure tert-Butylester (0,62 g, 1,57 mmol) wurde Methylaminhydrochlorid (0,159 g, 2,35 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,26 ml, 2,35 mmol) hinzugefügt Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,361 g, 1,88 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässeriger 1 N HCl, zwei mal mit Dichlormethan und ein mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (4% Methanol-Dichlormethan) lieferte 3-(N-Methylcarbosamid)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]pentansäure tert-Butylester (0,24 g).
Schritt 5: 3-(N-Methylcarboxamido)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxylpentansäure
Eine Mischung von 3-(N-Methylcarbosamido)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]pentansäure tert-Butylester (0,22 g), hergestellt wie in Schritt 4, und Trifluoressigsäure (1,0 ml) wurde in das Ultraschallbad gegeben bis der ganze Feststoff aufgelöst war und wurde dann für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Ethylether azeotropiert, um 3-(N-methylcarboxamid)-5-[4-(4-cyanopheny)phenoxy]pentanäsure (0,22g) zu ergeben.
Schritt 6: 3-(N-Methylcarboxamido)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxylpentanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 29, Schritt 5, außer der Substitution von 3-(N-Methylcarboxamido)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]pentansäure, hergestellt wie in Schritt 5, für 3-Methyl-2-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]butansäure. Smp. 176°C.
¹H NMR (DMSO-D6) δ 1.75–1.97 (m, 2H), 2.11 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.26 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.56 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 2.77–2.88 (m, 1H), 3.90–4.01 (m, 2H), 7.02 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.81–7.91 (m, 5H), 8.75 (s, 1H), 10.42 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 368 (M+H)⁺, 352. Anal. ber. für C₂₀H₂₁N₃O₄·0.25 H₂0: C, 64.59; H, 5.82; N, 11.29. Gef.: C, 64.51; H, 5.62; N, 11.15.
Beispiel 30
Herstellung von 3-(4-Biphenylthio)propanhydroxamsäure
Schritt 1: 2-(4-Bromphenylthio)propansäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23, Schritt 1, außer der Substitution von 4-Bromthiophenol für 4-Phenylphenol und der Verwendung von 10 : 2 THF-DMF als Lösungsmittel.
Schritt 2: 0-tert-Butyl-3-(4-bromphenylthio)propanhydroxamsäure
Zu einer Lösung in THF (100 ml) von 3-(4-Bromphenylthio)prpansäure (6,88 g, 26,5 mmol) wurde 4-Methylmorpholin (2,94 g, 29,2 mmol) und Isobutylchlorformat (3,6 g, 29,2 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde wässeriges 0-tert-Butylhydroxylamin (39,8 mmol; hergestellt durch Auflösen des Hydrochlorids in Wasser und Hinzufügen von 3 M NaOH, um die frei Base zu ergben) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylether und gesättigter wässeriger NH₄Cl gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Ethylether extrahiert. die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (30% Ethylacetat-Hexane) ergab 0-tert-Butyl-2-(4-bromphenylthio)propanhydroxaminsäure (5,36 g, 60%).
Schritt 3: 0-tert-Butyl-2-(4-Biphenylthio)propanhydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Schritt 1, außer der Substitution von N-tert-Butoxy-2-(4-bromphenylthio)propanohydroxamsäure, hergestellt wie in Schritt 2, für 4-(4-Jodphenoxy)buttersäureethylester.
Schritt 4: 2-(4-Biphenylthio)propanhydroxamsäure
Zu einer 0°C Lösung in Dichlormethan (2 ml) von N-tert-Butoxy-2-(4-biphenylphenylthio)propanhydroxamsäure (0,27 g, 0,82 mmol), hergestellt wie in Schritt 3, wurde Trifluoressigsäure (l0 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert. Die Verreibung des Rückstands mit Acetonitril, das 1% Trifluoressigsäure enthielt, ergab 2-(4-Biphenylthio)propanhydroxamsäure (113 mg) als einen weißen Feststoff. Smp. 156–158°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 7.67–7.62 (m, 4H), 7.48–7.33 (m, 5H), 3.21–3.17 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.32–2.31 (C, 2H, J = 7.4 Hz). MS (DCl/NH₃) 291 (M+NH₄)⁺. Anal. ber. für C₁₅H₁₅NO₂S: C, 65.91; H, 5.53; N, 5.12. Gef.: C, 65.26; H, 5.52; N, 4.73.
Beispiel 31
Herstellung von 2-(4-Biphenylthio)ethanohydroxamsäure
Schritt 1: 2-(4-Bromphenylthio)ethansäure-tert-Butylester
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 1, außer der Substitution von 4-Bromthiophenol für 4-Phenylphenol und der Substitution von tert-Butylbromacetat für Ethyl-4-brombutyrat.
Schritt 2: 2-(4-Biphenylthio)ethansäure-tert-Butylester
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Schritt 1, außer der Substitution von 2-(4-Bromphenylthio)ethansäure tert-Butylester, hergestellt wie in Schritt 1, für 4-(4-Jodphenoxy)buttersäureethylester.
Schritt 3: 2-(4-Biphenylthio ethansäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 31, Schritt 4, außer der Substitution 2-(4-Biphenylthio)ethansäure tert-Butylester, hergestellt wie in Schritt 2, für N-tert-Butoxy-2-(4-biphenylphenylthio)propanhydroxamsäure.
Schritt 4: 2-(4-Biphenylthio)ethanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 31, Schritt 2, außer der Substitution von 2-(4-Biphenylthio)ethansäure, hergestellt wie in Schritt 3 für 3-(4-Bromphenylthio)propansäure und der Substitution von wässerigem Hydroxylamin für wässeriges 0-tert-Butylhydroxylamin. Smp. 156–158°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.67–7.61 (m, 4H), 7.48–7.43 (m, 4H), 7.38-7.33 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.58 (s, 2H). MS (DCl/NH₃) 277 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 32
Herstellung von 3-(4-Biphenylamino)propanhydroxamsäure Schritt 1: 3-(4-Biphenylamino)propansäure
Zu einer Lösung in THF (30 ml) von 4-Aminobiphenyl (2,89 g, 17,1 mmol) wurde β-Propiolacton (1,60 g, 22,3 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden, unter Rückfluß für 5 Stunden, und bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässerigem 1 N Natriumcarbonat abgelöscht und das THF wurde in vakuo verdampft. Die wässerige Lösung wurde zwei mal mit Ethylacetat extrahiert, und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde drei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 3-(4-Biphenylamino)propansäure zu ergeben.
Schritt 2: 3-(4-Biphenyamino)propanhydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 31, Schritt 2, außer der Substitution von 3-(4-Biphenylamino)propansäure, hergestellt wie in Schritt 1, für 3-84-Bromphenylthio)propansäure, und der Substitution von wässerigem Hydroxylamin für wässeriges 0-tert-Butylhydroxylamin. 160°C (dec). ¹H NMR (DMSO-d6) δ 7.56–7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45–7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40–7.35 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.24–7.21 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.72–6.68 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.31–3.27 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.29–2.25 (t, 2H, J = 7 Hz). MS (DCl/NH₃) 257 (M+H)⁺.
Beispiel 34
Herstellung von 4-(4-Biphenyl)butanohydroxamsäure
Schritt 1: N-Benzyloxy-4-(4-biphenyl)butyramid
Eine Suspension von 4-Jodphenylbuttersäure (2,0 g, 6,9 mmol) in Thionylchlorid (4 ml) wurde unter Rückfluß für 20 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und in eine Dichlormethanlösung von 0-Benzylhydroxylamin (26 mmol; hergestellt durch Schütteln von 0-Benzylhydroxylamin in einer Mischung von Dichlormethan und gesättigter wässeriger Na₂CO₃ durch Trennen der Schichten und durch Trocknen der organischen Phase über MgSO₄) dekantiert. Die Reaktionsmischung wurde für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit wässeriger 1 M HCl und gesättigtem wässerigem Natriumcarbonat gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um N-Benzyloxy-4-(4-biphenyl)butyramid (2,47 g) als einen getönten Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 4-(4-Biphenyl)butanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15, Schritten 3 und 4, außer der Substitution von N-Benzyloxy-4-(3-jodphenyl)butyramid, hergestellt wie in Schritt 1, für N-benzyloxy-4-(3-jodphenoxy)butyamid. Smp. 168–170°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.84 (m, 2H), 1.99 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 8.70 (s, 1H), 10.38 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 273 (M+NH₄ ⁺, 100), 256 (M+H⁺, 10). Anal. ber. für C₁₆H₁₇NO₂: C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49. Gef.: C, 75.12; H, 6.72; N, 5.47.
Beispiel 35
Herstellung von 4-[4-(4-Cyanophenyl)phenyl]butanohydroxamsäure
Schritt 1: N-Benzyloxy-4-[4-(4-cyanophenyl)phenyl]butyramid
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritten 2 und 3, außer der Substitution von N-Benzyloxy-4-(3-jodphenyl)butyramid, hergestellt wie in Beispiel 43, Schritt 1 für 4-(4-Jodphenoxy)butansäureethylester, und der Substitution von 4-Brombenzonitril für 3-Jodbenzonitril.
Schritt 2: 4-[4-(4-Cyanophenyl)phenyl]butanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15, Schritt 4, außer der Substitution von N-Benzyloxy-4-[4-(4-cyanophenyl)phenyl]butyramid, hergestellt wie in Schritt 1, für N-Benzyloxy-4-[3-(4-fluorphenyl)phenoxy]butyramid. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.82 (m, 2H), 1.99 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.89 (m, 4H), 8.68 (s, 1H), 10.38 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 298 (M+NH₄ ⁺, 80), 280 (M+H⁺, 75), 236 (100).
Beispiel 36
Herstellung von trans 3-(4-Biphenyl)Propenohydroxamsäure
Zu einer Suspension in Dichlormethan von 4-Phenylzimtsäure (2,18 g, 9,75 mmol) wurde Oxalylchlorid (0,85 ml, 9,8 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten gerührt. In einem separaten Gefäß wurde Hydroxylaminhydrochlorid (1,98 g, 28,5 mmol) in Wasser (15 ml) und 4-methylmorpholin (3,3 ml, 30 mmol) aufgelöst, und THF (30 ml) wurde hinzugefügt. Die Lösung von Hydroxylamin in wässerigem THF wurde dann zu der Säurechloridlösung hinzugefügt und die Mischung wurde für 2 Stunden geürhrt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer Dichlormethan/gesättigten wässerigen NH₄Cl Mischung geschüttelt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gespült. Das Dichlormethan wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um trans 3-(4-Biphenyl)propenhydroxaminsäure (0,78 g) als einen Pfirsichfarbenen Feststoff zu ergeben. Smp. 160–163°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 6.51, (d, 1H, J = 15 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.73 (m, 6H), 9.01 (s, 1H), 10.75 (s, 1H). IR (KBr) 3450 (br), 3250, 3040, 1660, 1630, 1605, 1570, 1485 cm^-1. MS (DCl/NH₃) 257 (M+NH₄ ⁺, 20), 240 (M+H⁺, 10), 196 (70), 102 (100) Anal. ber. für C₁₅H₁₅NO₂: C, 75.30; H, 5.48; N, 5.85. Gef.: C, 74.72; H, 5.62; N, 5.56.
Beispiel 37
Herstellung von 3-(4-Biphenyl)propanohydroxamsäure
Schritt 1: 3-(4-Biphenyl)propansäure
Die Hydrierung von 4-Phenylzimtsäure (Ethylacetat, 10% Pd/C, 4 Atm H₂) lieferte 3-(4-Biphenyl)propansäure.
Schritt 2: 3-(4-Biphenyl)oropanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, außer der Substitution von 3-(4-Biphenyl)propansäure, hergestellt wie in Schritt 1, für 4-Phenylzimtsäure.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 2.29 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 5 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 5 Hz), 8.72 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 259 (M+NH₄ ⁺, l00), 242 (M+H⁺, 5). Anal. ber. für C₁₅H₁₅NO₂·0.25 H₂O: C, 73.30; N, 6.36; N, 5.70. Gef.: C, 72.87; H, 6.05; N, 5.25.
Beispiel 38
Herstellung von 5-(4-Biphenyl)pentanohydroxamsäure
Schritt 1: 4-Pentynsäurebenzylester
Zu einer Lösung in Dichlormethan (25 ml), die einige Tropfen DMF enthielt, von 4-Pentynsäure (2,49 g, 23,4 mmol) wurde Oxalylchlorid (2,2 ml, 25 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden gerührt und Benzylalkohol (3,9 ml, 38 mmol) wurde über eine Spritze hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden gerührt und wurde dann mit gesättigtem wässerigem Natriumcarbonat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 4-Pentynsäurebenzylester (5,94 g) als eine gelbe Flüssigkeit zu ergeben.
Schritt 2: 5-(4-Biphenyl)pentynsäurebenzylester
Zu einer Mischung in Triethylamin (125 ml) von 4-Phentynsäurebenzylester (4,70 g, 25 mmol), 4-Brombiphenyl (5,80 g, 24,9 mmol), und bis(Triphenylphosphin)palladium(II) Chlorid (0,97 g, 1,4 mmol) wurde Phenothiazin (l0 mg) hinzugefügt und die Mischung wurde auf Rückfluß erwärmt. die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 4 Stundne erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (30% Dichlormethan/Hexane) ergab 5-(4-Biphenyl)pentynsäurebenzylester (0,70 g) als einen weißen Feststoff.
Schritt 3: 5-(4-Biphenyl)pentansäure
Die Hydrierung von 5-(4-Biphenyl)pentynsäurebenzylester (Ethylacetat, 10% Pd/C, 4 atm H₂) lieferte 5-(4-Biphenyl)pentansäure.
Schritt 4: 5-(4-Biphenyl)pentanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, außer der Substitution von 5-(4-Biphenyl)pentanhydroxaminsäure, hergestellt wie in Schritt 3, für 4-Phenylzimtsäure. Smp. 158–159°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.54 (m, 4H), 1.97 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.68 (s, 1H), 10.36 (s, 1H). IR (KBr) 3280, 3050, 3030, 2920, 2850, 1660, 1620, 1485 cm^-1. MS (DCl/NH₃) 287 (M+NH₄ ⁺, 100), 270 (M+H⁺, 15) Anal. ber. für C₁₇H₁₉NO₂·0.5 H₂O: C, 73.36; H, 7.24; N, 5.03. Gef.: C, 73.70; H, 7.11; N, 5.20.
Beispiel 39
Herstellung von 5-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxylpentanohydroxamsäure
Schritt 1: 5-(4-Iodphenoxy)pentansäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Schritten 1 und 2, außer der Substitution von 4-Jodphenol für 3-Phenylphenol, und der Substitution von Methyl 5-Bromvalerat für Ethyl 4-Brombutyrat.
Schritt 2: 0-tert-Butyl 5-(4-iodphenoxy)pentanohydroxamsäure
Eine Mischung von 5-(4-Jodphenoxy)pentansäure (6,00 g, 18,8 mol) und einem Überschuß an Thionylchlorid wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde drei mal mit Ethylether azeotropiert und wurde dann in THF aufgenommen. Zu der Säurechloridlösung wurde eine wässerige Lösung von 0-tert-Butylhydroxylamin (24 mmol; hergestellt durch Hinzufügen von wässeriger 3 M NaOH zu einer wässerigen Lösung von 0-tert-Butylhydroxylaminhydrochlorid) hinzugefügt und die wolkige Lösung wurde für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wässerigem NH₄Cl gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um 0-tert-Butyl 5-(4-Jodpehnoxy)pentanhydroxamsäure (6,52 g) zu ergeben.
Schritt 3: 0-tert-Butyl 5-[4-(4-fluorphenyl)phenoxylpentanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Schritt 1, außer der Substitution von 0-tert-Butyl 5-(4-Jodphenoxy)pentanhydroxamsäure, hergestellt wie in Schritt 2, für 4-(4-Jodphenoxy)butansäureethylester und der Substitution von Toluen für DME.
Schritt 4: 5-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxylpentanohydroxamsäure
Eine Lösung in Trifluoressigsäure von 0-tert-Butyl 5-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxy]pentanhydroxamsäure (0,41 g, 1,1 mmol) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde in Acetonitril suspendiert und für 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und in vakuo getrocknet, um 5-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxy]pentanhydroxamsäure (128 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 160–162°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 10.378 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.66–7.63 (m, 2H), 7.57–7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.27–7.21 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.02–6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.02–3.98 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.04–2.00 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.68–1.66 (m, 4H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ 21.76, 28.15, 31.87, 67.11, 114.85, 115.38, 115.66, 118.34, 127.66, 127.94, 128.03, 131.04, 136.20, 136.33, 158.18, 159.76, 162.98, 168.87. MS (DCl/NH₃) 304 (M+H)⁺, 321 (M+NH₄)⁺ Anal. ber. für C₁₇H₁₈NO₃F: C, 67.31; H, 5.98; N, 4.61. Gef.: C, 67.19; H, 6.03; N, 4.40.
Beispiel 40
Herstellung von 4-(2-Hydroxy-4-phenylphenoxy)butanohydroxamsäure
Schritt 1: 4-(2-Hvdroxy-4-phenylphenoxy)butansäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt als eine 1 : 1 Mischung mit 4-(2-Hydroxy-5-phenylphenoxy)butansäure, wie beschrieben in Beispiel 1, Schritten 1 und 2, außer der Substitution von 1,2-Dihydroxy-4-biphenyl für 4-Phenyphenol.
Schritt 2: 4-(2-Hydroxy-4-phenylphenoxy)butanohydroxamsäure
Eine Suspension der 4-(2-Hydroxy-4-phenylphenoxy)butansäure und 4-(2-Hydroxy-5-phenylphenoxy)butansäuremischung hergestellt in Schritt 1 (0,507 g, 1,86 mmol) in Trifluoressigsäureanhydrid (l0 ml) wurde für 15 Minuten bei 0°C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde in THF (l0 ml) aufgelöst. In einem separaten Gefäß wurde 4-Methylmorpholin (1,2 ml, 11 mmol) zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,70 g, l0 mmol) in Wasser (4 ml) hinzugefügt. Die wässerige Hydroxylaminlösung wurde in die gemischte Anhydridlösung dekantiert und es folgte eine THF Waschung (15 ml). Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden gerührt und wurde dann zwischen gesättigter wässeriger NH₄Cl und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um einen überweißen Schaum (0,52 g) zu ergeben. Die 1 : 1 Mischung von 4-(2-Hydroxy-4-phenylphenoxy)butanhydroxamsäure und 4-(2-Hydroxy-5-(phenylphenoxy)butanhydroxamsäure wurde durch High-Performance Flüssigchromatographie gereinigt. Die Fraktionen, angereichert in 4-(2-Hydroxy-4-phenylphenoxy)butanhydroxamsäure wurden kombiniert, um 82 mg einer 2 : 1 Mischung zu ergeben. Smp. 118-122°C. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.96 (p, 2H, J = 7 Hz), 2.15 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 7 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 3, 7 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 3 Hz:), 7.28 (m, 1H), 7.39 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7 Hz), 9.0 (bds, 2H), 10.42 (s, 1H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ 24.98, 28.83, 67.92, 112.36, 116.00, 119.38, 126.11, 126.41, 128.70, 131.49, 140.31, 146.68, 147.00, 168.87. MS (DCl/NH₃) 305 (M+NH₄ ⁺, 45), 289 (M+NH₄-O⁺, 20), 288 (M+H⁺, 15), 287 (M+NH₄-H₂O⁺, 10), 244 (100). Anal. ber. für C₁₆H₁₇NO₄·H₂O: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59. Gef.: C, 63.17; H, 5.74; N, 4.55.
Beispiel 41
Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-phenyhphenoxy)butanohydroxamsäure
Die Fraktionen angereichert in 4-(2-Hydroxy-5-phenylphenoxy)butanhydroxamsäure aus der Chromatographie auf Beispiel 46, wurden kombiniert, um l0 mg einer 3 : 1 Mischung zu ergeben. Smp. 148–152°C.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.94 (p, 2H, J = 7. Hz), 2.18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 7 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.41 (s, 1H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ 24.93, 28.76, 67.85, 113.40, 114.11, 118.34, 126.09, 126.63, 128.74, 133.27, 140.07, 146.44, 147.08, 168.84. MS (DCl/NH₃) 305 (M+NH₄ ⁺, 100), 288 (M+H⁺, 25) Anal. ber. für C₁₆N₁₇NO₄·2/3 H₂O: C, 64.21; H, 6.17; N, 4.68. Gef.: C, 64.34; H, 5.97; N 4.72.
Beispiel 42
Herstallung von 3-[4-(3-Cyanomethylphenyl)phenoxylpropanohydroxamsäure
Schritt 1: 3-(4-Iodphenoxy)propansäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23, Schritt 1, außer der Substitution von 4-Jodphenol für 4-Phenylphenol.
Schritt 2: 0-tert-Butyl 3-(4-iodphenoxy)propanohydroxamsäure
Eine Suspension von 3-(4-Jodphenoxy)propansäure (1,00 g, 3,42 mmol) in Thionylchlorid (6,0 ml) wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt mit Ethylether verdünnt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde drei mal mit Ethylether azeotropiert, unter Hochvakuum getrocknet und in Dichlormethan (7 ml) unter N₂ aufgenommen. Zu der Lösung wurde eine Lösung in Dichlormethan von 0-tert-Butylhydroxylamin (8,6 mmol; hergestellt durch Auflösen von 0-tert-Butylhydroxylaminhydrochlorid in Wasser, durch Freistellen der freien Base mit wässerigen 10% Na₂CO₃ und durch Extrahieren der Lösung mit Dichlormethan und Trocknen der organischen Lösung über MgSO₄) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässeriger NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das nach Stehen. lassen kristallisierte, um 0-tert-Butyl 3-(4-Jodphenoxy)propanhydroxamsäure (1,22 g, 98%) zu ergeben.
Schritt 3: 0-tert-Butyl 3-[4-(3-cyanomethylphenyl)phenoxylpropanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritten 2 und 3, außer der Substitution von 0-tert-Butyl 3-(4-Jodphenoxy)propanhydroxamsäure, hergestellt wie in Schritt. 2, für 4-(4-Jodphenoxy)butansäureethylester und der Substitution von 3-Jodphenylacetonitril für 3-Jodbenzonitril.
Schritt 4: 3-[4-(3-Cyanomethylphenyl)phenoxylpropanohydroxamsäure
Eine Lösung von 0-tert-Butyl 3-[4-(3- Cyanomethylphenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure (0,043 g, 0,12 mmol) in 1 : 1 Trifluoressigsäure-Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, in vakuo konzentriert und mit Dichlormethan und Dichlormethan-Ethylether azeotropiert. Die Chromatographie auf Silicagel (40 : 1, dann 20 : 1 Dichlormethan-Methanol, jeweils 0,25 Essigsäure enthaltend) ergab 3-[4-(3-Cyanomethylphenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure (16 mg, 44%).
¹H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.84 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H). IR (Mikroskop) 3245 (br), 2924 (m), 2251 (w), 1643 (s), 1608 (s), 151 R (s), 1483 (m), 1244 (s), 784 (m) cm^-1. MS (DCl/NH₃) 314 (M+NH₄)⁺ Anal. ber. für C₁₇H₁₆N₂O₃·0.70 H₂O·0.20 tBuOH: C, 66.04; H, 6.04; N, 8.65. Gef.: C, 65.93; H, 5.64; N, 8.30.
Beispiel 43
Herstellung von 2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-[4-(4-cyanophenyl)phenoxyl-butanohydroxamsäure
Schritt 1: N-[4-(4-(4-Cyanophenyl)phenoxylbutanoyll-(S)-(-)-4-benzyl-2-Oxazolidinon
Zu einer –70°C Lösung in THF (100 ml) von 4-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]butansäure (1,00 g, 3,66 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3, wurde Triethylamin (0,64 ml, 4,62 mmol) und Pivaloylchlorid (0,49 ml, 3,91 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten bei –70°C, 45 Minuten bei 0°C gerührt und wurde dann zurück auf –70°C gekühlt. In einem separaten Gefäß wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 2,56 ml, 6,40 mmol) über eine Spritze hinzugefügt zu einer –78°C Lösung in THF (50 ml) von (S)-(-)-4-Benzyl-2-oxazolidinon. Die Oxazolidinonanionlösung wurde dann zu der gemischten Anhydridlösung über eine Kanüle hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässeriger 1 M HCl abgelöscht und mit Methylether extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Der resultierende weiße Feststoff wurde mit Ethylether azeotropiert und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (2% Methanol-Dichlormethan), um N-[4-(-(4-Cyanophenyl)phenoxy)butanoyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (1,30 g, 82%) zu ergeben.
Schritt 2: N-[2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-(4-(4-cyanophenyl)phenoxy)butanoyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon
Zu einer –78°C Lösung in THF (50 ml) von N-[4-((4-Cyanophenyl)phenoxy)butanoyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazlidinon (1,30 g, 2,95 mmol), hergestellt wie in Schritt 1, wurde Natrium bis(Trimethylsilyl)amid (1,0 M 3,25 ml, 3,25 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 20 Minuten gerührt. Reines tert-Butylbromacetat (0,50 ml, 3,25 mmol) wurde schnell tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf –50°C über 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure (5 ml) in Ethylether (40 ml) abgelöscht, auf Raumtemperatur erwärmt, und mit Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde in vakuo konzentriert, um ein viskoses Öl zu ergeben. Das Öl wurde aus Ethylacetat-Ethylether kristallisiert, um einen Feststoff (10 g) zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel (1 : 3 Ethylacetat-Hexane) ergab N-[2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-(4-(4-cyanophenyl)phenoxy)butanoyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (7,18 g).
Schritt 3: 2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-[4-(4-cyanophenyl)phenoxylbutansäure
Zu einer 0°C Lösung in THF (200 ml) von N-[2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-(4-(4-cyanophenyl)phenoxy)butanoyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (7,05 g, 12,7 mmol) wurde 30% wässerige H₂O₂ (3,0 ml, 50,8 mmol) und 1 M wässerige LiOH (20,3 ml, 20,3 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässerige NaHSO₃ abgelöscht und mit Dichlormethan verdünnt. Die wässerige Phase wurde basisch gemacht mit wässeriger 2 N NaOH und zwei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verworden und die wässerige Phase wurde auf 0°C abgekühlt und mit wässeriger 2 N HCl angesäuert. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan und THF/Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (Dichlormethan/10% THF/1% Methanol) ergab 2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]butansäure (2,6 g, 52%).
Schritt 4: 2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-[4-(4-cyanophenyl)phenoxyl-butanohydroxamsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 29, Schritt 5, außer der Substitution von 2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]butansäure, hergestellt wie in Schritt 3, für 3-Methyl-2-[4-(4-cyanophenyl)pehnoxy]butansäure.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 1.76–1.98 (m, 2H), 2.36 (dd, 1H, J = 6,15 Hz), 2.45–2.58 (m, 1H), 2.58–2.70 (m, 1H), 3.90–4.50 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.82–7.91 (m, 4H), 10.58 (s, 1H). MS (DCl/NH₃) 411 (M+H)⁺, 428 (M+NH₄)⁺, 372, 354. Anal. ber. für C₂₃H₂₆N₂O₅·1.25 H₂O: C, 63.80; H, 6.63; N, 6.46. Gef.: C, 63.67; H, 6.17; N, 6.41.
Beispiel 44
Herstellung von 3-[4-(4-Cyanamethylphenyl)phenoxylpropanohydroxamidsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 43, außer der Substitution von 4-Jodphenylacetonitril für 3-Jodphenylacetonitril.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 2.44 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.05 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d. 2H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.83 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). IR (Mikroskop) 3218 (m), 3195 (m), 2252 (w), 1632 (s), 804 (m) cm^-1. MS (DCl/NH₃) 298 (M+NH₄-O)⁺, 314 (M+NH₄)⁺ Anal. bar. für C₁₇H₁₆N₂O₃ ·0.60H₂O·0.20: CF₃CO₂H C, 63.34; H, 5.32; N, 8.49. Gef.: C, 63.33; H, 4.98; N, 8.52.
Beispiel 45
Herstellung von 2-Hydroxy-3-[(4-phenyl)phenoxylpropanohydroxamsäure
Schritt 1: 1,1-Dimethoxy-2-(4-biphenyloxy)ethan
4-Phenylphenol (1,70 g, l0 mmol) und Cesiumcarbonat (3,91 g (12 mmol) wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre in 20 ml Dimethylformamid gerührt, bis sich kein Feststoff mehr aufzulösen schien. An diesem Punkt wurden 1,42 ml (12 mmol) Bromacetaldehyddimethylacetal (2,03 g, 12 mmol) zu der Mischung über eine Spritze hinzugefügt und die resultierende braune Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Am Ende dieser Periode wurden 100 ml Wasser und 200 ml Diethylether hinzugefügt; die organischen Phasen wurden extrahiert in die Etherschicht, welche abgetrennt wurde getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, und verdampft, um 2,10 g (81% Ausbeute) von Dimethoxy-2-(4-biphenyloxy)ethan zu ergeben.
Schritt 2: 4-Biphenyloxyacetaldehyd
Das Acetal aus Schritt 1 (2,10 g) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und 1 ml destilliertes Wasser wurde zu der gelben Lösung hinzugefügt, gefolgt von 1 ml konzentrierter Salzsäure. Diese Mischung wurde über Nacht heftig gerührt, dann wurde eine kleine Menge gesättigter wässeriger Salzlösung zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, gefolgt von 50 ml Diethylether. Die organischen Phasen wurden in die Etherschicht extrahiert und die wässerige Schicht wurde zwei mal mehr in Diethylether gewaschen. Die Etherschichten wurden kombiniert, über wasserfriem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit einer 10% Lösung von Isopropalalkohol in Chloroform verrieben, was einen weißen Feststoff hinterließ.
Dieser Feststoff wurde noch mal einer kleinen Menge von Methanol in Dichlormethan verrieben. Die Ausbeute der Filtrate aus den obigen zwei Verreibungen war 1,84 g (71%) von 4-Biphenyloxyacetaldehyd.
Schritt 3: 2-(4-Phenylphenoxy)ethancyanohydrin
Das Aldehyd aus Schritt 2 (1,84 g) wurde in einen 250 ml Dreihalskolben gegeben und 65 ml Toluen wurden hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, bis eine wolkige gelbe Suspension entstand. Diethylaluminiumcyanidlösung (1 M in Toluen, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) (11,3 ml, 11,3 mmol) wurde zu der gerhrten Mischung tropfenweise über eine Zeitraum von 6 Minuten hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei –15°C für eine Stunde gerührt und dann bei Raumtemperatur für zusätzliche dreißig Minuten. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und 25 ml gesättigter wässeriger Rochelle Salzlösung wurde tropfenweise über acht Minuten hinzugefügt. Am Ende dieser Zeit wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Eine Mischung von wässeriger Rochelle-Salzlösung und 100 ml Ethylacetat wurde zu der Mischung hinzugefügt. Die organische Schicht wurde beiseite gestellt und die wässerige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösungen wurden kombiniert, getrocknet, über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und verdampft, um 1,70 g eines hell gelben Rückstands zu ergeben.
Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Hexan, Ethylacetat und Dichlormethan aufgenommen und die resultierende Lösung wurde in eine Säule von 50 g Silica geladen. Die Mischung wurde aus der Säule eluiert (30 ml, 15% Ethylacetat in Hexanen; 730 ml: 50% Ethylacetat in Hexanen; und 1 Liter, 100% Isopropylalkohol), um 1,43 g (68%) 2-(4-Phenylphenoxy)ethancyanhydrin als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 2-Hydroxy-3-[(4-phenyl)phenoxylpropansäure
Wasserfreies Methanol (140 ml, gehalten bei einer Temperatur unterhalb 25°C) wurde mit Chlorwasserstoffgas in einem 1-Liter Dreihalskolben gesättigt. Diese Lösung wurde dann in einem Teil zu einer Lösung des Cyanohydrins, welches aus Schritt 3 erhalten wurde, hinzugefügt.
Die resultierende Mischung wurde bei ungefähr 0°C gehalten und unter Stickstoff über Nacht geruht. Nach dieser Zeit ließ man die Mischung auf ungefähr 20°C erwärmen, wo sie dann für einige Stunden gerührt wurde. Wasser (150 ml) wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten bei 20°C gerührt.
Nach dieser Zeit wurde die Mischung unter Rückfluß für drei Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft unter Vakuum, um einen gelben halbfesten Rückstand zu ergeben. Dieses Material wurde zwischen 1 M wässeriger NaOH und Dichlormethan aufgeteilt und die organische Schicht wurde beiseite gestellt. Die wässerige Schicht wurde mit wässeriger HCl angesäuert und zwei mal mit Dichlormethan und ein mal mit einer 10% Lösung in Isopropylalkohol in Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann zwie mal mit Ethylacetat extrahiert und diese organischen Extrakte wurden mit denen, die oben beschrieben sind, kombiniert. Die Gesamtausbeute von 2-Hydroxy-3-[(4-phenyl)phenoxy]propansäure war 1,41 g (91%).
Schritt 5: 2-Hydroxy-3-[(4-phenyl)phenoxylpropanohydroxamsäure
2-Hydroxy-3-[(4-phenyl)phenoxy]propansäure (517 mg, 2 mmol) aus Schritt 4 wurde mit 740 mg (5,48 mmol) von Hydroxybenzotriazolhydrat (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) gemischt, und die feste Mischung wurde in 20 ml Dichlormethan aufgelöst. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden 5 ml Dimethylformamid und 291,6 g, 2,9 mmol) 4-Methylmorpholin hinzugefügt. Darauf folgte die Zugabe von 353 mg 0-tert-Butyldimethylsilylhydroxylamin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), aufgelöst in 5 ml Dichlormethan.
Zu der resultierenden wolkigen gelben Suspensio wurden als ein Feststoff 553 mg (2,9 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid ("EDCO", Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) hinzugefügt. Nach der Zugabe des EDCI, wurde die Mischung zuerst eine klare gelbe, dann eine klare organge Lösung und letztendlich eine wolkige orange Suspension. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt und dann mit 30 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung verdunnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und beiseite gestillt. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen und die zwei organischen Lösungen wurden kombiniert, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert, um 970 mg eines festen Rückstandes zu ergeben.
Der feste Rückstand wurde in einer Lösung von 1% Methanol in Dichlormethan aufgenommen und Methanol wurde vorsichtigt hinzuefügt bis nur eine geringe Wolkigkeit übrig blieb. Diese Mischung wurde auf eine Säule von 110 g Silica geladen und eluiert (25 ml 1% Methanol in Dichlormethan (Fraktionen 1–32), 25 ml von 5% Methanol in Dichlormethan (Fraktionen 3–99) und 700 ml 100% Isopropylalkohol (Fraktion 100) . Die Fraktionen 54–69 wurden kombiniert, um 15, 6 mg 2-Hydroxy-3-[(4-phenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben, der einen Smp. von 138,7°C–140,5°C hatte.
¹H NMR (DMSO-d6): δ 0.87 (s, 1H), 4.03–4.28 (c, 2H), 5.79 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.30 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.57–7.65 (c, 4H), 8.35 (s, 1H), 10.66 (S, 1H); Infrarotspektrum (KBr Pellet 3420, 3260, 1600, 1520, 1480, 1450, 1290, 1270, 1250, 1110, 1050, 830, 780, 700 cm^-1 Massenspektrum: (DCl/NH₃): 291 (M+NH₄ ⁺), 274.1079.
Die vorhergenden Beispiele sind lediglich illustrativ für die Erfindung und sollen die Erfindung nicht auf die offenbarten Verbindungen einschränken. Variationen und Änderungen, die für einen im Fachgebiet Bewanderten offensichtlich sind, sollen innerhalb des Schutzumfangs und der Natur der Erfindung liegen, welche in den angehängten Ansprüchen definiert ist.

Claims

Eine Verbindung mit der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 ist; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff; (b) Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen; (c) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen; (d) Hydroxy; (e)
worin der Alkylenanteil von eins bis sechs Kohlenstoffatomen ist; R⁶ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Haloalkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen und Hydroxy; (f)
worin q 0, 1 oder 2 ist, der Alkylenanteil ist von eins bis sechs Kohlenstoffatomen und R⁶ ist oben difiniert; (g) -(Alkylen)-CO₂R⁷, worin der Alkylenanteil von eins bis sechs Kohlenstoffatomen ist, und R⁷ ist Wasserstoff oder Alkyl von eins bis sechs Kohelnstoffatomen; R² und R³ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff; (b) Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen; (c) Phenyl; (d) Phenyl substituiert mit Halogen, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Haloalkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Hydroxy; (e) Pyridyl und (f) Pyridyl substituiert mit Halogen, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Haloalkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen; oder R² und R³ definieren zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen qesättigten heterozyklischen Ring, in welchem der heterozyklische Ring wahlweise ein zusätzliches Heteroatom beinhaltet, gewählt aus Bier Gruppe bestehend aus -NR⁸, worin R⁸ Wasser Stoff oder Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, -O-, -S- oder -S(O)_r- ist, worin r 1 oder 2 ist; X ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend als (a) -O-; (b) -NH-; und (c) -S-; R⁴ und R⁵ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff; (b) Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen; (c) Halogen; (d) Cyano; (e) Cyanoalkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen; (f) Haloalkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen; (g) Hydroxy und (h) Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen.
Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, worin R² und R³ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, und worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, und (c) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen.
Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wie in Anspruch 2 definiert, worin X -O- ist.
Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(4-Phenylphenoxy)butanhydroxamsäure, 4-(3-Phenylphenoxy)butanhydroxamsäure, 4-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 4-[4-(3-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 4-[4-(4-Cyanomethylphenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 4-[4-(3-Cyanomethylphenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 4-[4-(4-Propylphenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 4-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 7-(4-Phenylphenoxy)heptanhydroxamsäure, 7-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]heptanhydroxamsäure, 5-[3-(4-Fluorphenyl)phenoxy]pentanhydroxamsäure, 5-(3-(3-Cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxamsäure, 5-[3-(4-Cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxamsäure, 4-[3-(4-Fluorphenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 4-[3-(4-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 4-[3-(3-Cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 5-[3-Phenylphenoxy]pentanhydroxamsäure, 5-[4-Phenylphenoxy]pentanhydroxamsäure, 5-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxamsäure, 6-[4-Phenylphenoxy]hexanhydroxamsäure, 6-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]hexanhydroxamsäure, 3-(4-Phenylphenoxy)propanhydroxamsäure, 3-(3-Phenylphenoxy)propanhydroxamsäure, 3-[4-(4-Cyanophenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure, 3-[4-(4-Methoxyphenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure, 3-(4-(4-Fluorphenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure, (S)2-Methyl-3-(4-phenylphenoxy)propanhydroxamsäure, 3-(N-Methylcarboxamido)-5-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]pentanhydroxamsäure, 3-(4-Biphenylthio)propanhydroxamsäure, 2-(4-Biphenylthio)ethanhydroxamsäure, 3-(4-Biphenylamino)propanhydroxamsäure, 4-(4-Biphenyl)butanhydroxamsäure, 4-[4-(4-Cyanophenyl)phenyl]butanhydroxamsäure, 3-(4-Biphenyl)propanhydroxamsäure, 5-(4-Biphenyl)pentanhydroxamsäure, 5-[4-(4-Fluorphenyl)phenoxy]pentanhydroxamsäure, 4-(2-Hydroxy-4-phenylphenoxy)butanhydroxamsäure, 4-(2-Hydroxy-5-phenylphenoxy)butanhydroxamsäure, 3-[4-(3-Cyanomethylphenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure, 2-tert-Butyloxycarbonylmethyl-4-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]butanhydroxamsäure, 3-[4-(4-Cyanomethylphenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure, und 2-Hydroxy-3-[(4-phenyl)phenoxy]propanhydroxamsäure.
Verwendung einer therapeutisch verträglichen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Matrixmetallproteinasen in einem Säugetier.
Eine Zusammensetzung zur Hemmung von Matrixmetallproteinasen, die einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umfaßt.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der TNFα Sekretion in einem Säugetier.
Eine Zusammensetzung zur Hemmung der TNFα Sekretion, die einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umfaßt
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als ein Medikament.