DE1620734A1 - Hydrazinverbindungen - Google Patents

Description

Heue, vollständige für den Druck dor OxTenlegau^sschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen in Sachen

Anmelder:

Prof.Dr. Robert Burns Woodward, Cambridge, Massachusetts, USA.

Aktenzeichen:

Anm. £ Ib 20

unser Zeichen: 20 987-BS/H

Gase Wo 2/1+2/E

Deutschland

Hydr azoverbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Hydrazinverbindungen, die als wertvolle Zwischehprodukte bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-eephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung finden und zu- dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet sind.» sowie ein Methodikverfahren zu ihrer Herstellung.

7-Aminö-cephalösporansäure kommt folgende Formel X¥I zu:

Neue Unterlagen ιαλ.7§ταο&2νγ.τsatz^deäÄtidmaas^ss.M.

COOH

2 ^ (XVI)

Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen,. worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure,- wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-,· Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest- eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten. _..;■"

. Die■Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3»5-unsubstituierten 2-,2-disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der·Formel^: I - ■ '

■ /. COOH

(I)

auszugehen, ühd die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem. Formel schema durchzuführen:.:

0 0 98 3 6/2136 sad original

σοοΗ

CH CH

COOH

-3

CH,-C—Ο-σ-Η.

³ I ι«

CH₃

CH CH„

\2

CH,

σοοοΗ-

CH₃ O III

^NCH,

N-COOCH, N-COOCH,

es—ce

CH,

COOCH,

: ^ oh

CH CH

CS- O CH₃

Pb(OCOCH₃K

COOCH,

COOCH- I °^: : ° N-NH-CO

CH CH

IY

CH,

COOCH^ CH OH

ο οζ

VI

0*<3 ^iH

CH ι

CH₃ 0

Al(i-C₄H_g)₃

σπ,

VII

COOCH, ·

CH^—cm

II VIII

SAD

009836/2138

Die Verbindung IX wird wie folgt in die erwünsohte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt !

CHO

IX + Cl₅CCH₂OOO-CH=O

CHO

O=C-

OH,

Η,σ-σ-ο-ο-Ν I H

COOCH₂OOl₃

CH \

-N

C-OHO

Il

CHOH

CH \

_1)Acylierung 2)Reduktion

O=GJ N C-CH₂OOOCH₃J )Acetylierung

.CH CH CH

Acyl-NH

XIII XI

P₃OOOOH

000CH₂COl₃

OH

O=C H 0-0H0

I

m—CH

XII

O=C

COOCH₂COl₃

-N

CH₅OCOCH-

2 3 Reduktion

.CH CH CH

Acyl-NH*

XIV Il I

.,CH CH

COOH 0

■/ ^C-OH₂OCOOH₃

Acyl-NH*'

009836/2136 XV

XVI

340

Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt :

NaOCH COOCH₂CGl₃ ^

^CH + O=CH —-—* CH—-CHOH

OHC OCH

OCH COOCH₂CCl₃

OH ·

OCH

Zu den oben erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen Hydrazi'nverbindungen, wie z.B. zur Verbindung der Formel IV, gelangt man überraschenderweise, indem man einen in mindestens einer α-Stellung unsubstituierten, gesättigten cyclischen Thioether, wie z.B. die Verbindung der Formel III, mit einem Azodicarbonsäureester umsetzt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Hydraalnogruppe . substituiert und/oder einen substituenten in einen anderen überführt, und/oder ein erhaltenes Isömerengemiiöh in die einzelnen isomeren trennt-.

Irfindungsgemäss kann die Meaktion &»B» so duröhgeführt werden, dass man dta Thioäther mit dem Äzö^diearbonsäurediester in Ab- ©der Anwesenheit tints Verdünnungsmittels, vorzugsweise bei erhöhter femperatur.j. jedoch

BAD ORIGiNAL

halb der Zersetzungstemperatur des verwendeten Azodicarbonsäureesters, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter erhöhtem Druck, verarbeitet.

In erhaltenen Verbindungen kann die Hydrazinogruppe nachträglich substituiert werden. So kann z.B. in ein nach dem obigen Verfahren erhaltenes Produkt bei Temperaturen, bei welchen die thermische Zersetzung des Azoesters einsetzt, der Rest des die Carboxylgruppen des Azoesters veresternden Alkohols den Wasserstoff des Wasserstoff enthaltenden Stickstoffatoms der Hydrazinogruppe ersetzen.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten in andere übergeführt werden. Ein erhaltenes Säurederivat, wie ein Ester, kann z.B. in an sich bekannter Weise in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbo-niederalkoxy-, wie die Carbomethoxygruppe, durch Behandeln mit verdünnter Lauge, wie Kalilauge, zur freien Carboxylgruppe verseifen. In eigenartiger Weise lässt sich sodann z.B. eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2-Trichloräthanol, veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen,

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z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Aether oder Niederalkanolen sowie Alkalimetallen, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthänol, insbesondere 2,2,2-Trichloräthanol, durch Behandeln mit stark reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.

In einer Verbindung mit freier Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre Derivate, z.B. in ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazo-niederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit. piner.zur Veresterung

0 0 9 836/

geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol, einer Phenolverbindung,oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes oder Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen SuIfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden. Amide, wie N-SuIfonylamide, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen freien Carbonsäure mit einem Sulfonylisocyanat, erhalten werden.

Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. veresterte Carboxygruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators.' Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit . N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolen, sowie .mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen"oder Hydrazin in

0 0 9 8 3.6 /2130.. ^8AD original

1620134

andere Ester bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt .werden. In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden,, z.B.' durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat.* wie einem -halogenid, und/oder einem reaktionsfähig veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid kann z.B. durch Dehydrierung in die Nitrile umgewandelt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden* z.B. auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden,, wie durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, Kolonnen- oder- ,Bünnschiehtchramatographie,* sowie. Bildung von Gemischen von diastereoisorneren ^Salzen, Auftrennung der erhaltenen Gemische in die 'einzelnen Salze und Freisetzen der isolierten Salze* oder anderen zur Tren-^ nung von Isomer engemi sehen geeigneten Verfahre_:nsmassnahmen,

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als. Zwischenprodukte anfällende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrens-·' schritte mit diesen durchgeführt werden, oder dag Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wirds ferner können Aus·? gangsstoffe in Form.,wan Derivaten^ z.B, von SaJLHer*, det oder lif^hrend dei» Reaktion gebildet

- ίο -

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind durch veresterte Carboxylgruppen Ν,Ν'-disubstituierte, gesättigte cyclische a-Hydrazino-thioäther, wie z.B. 5~ Hydrazino-thiazolidine. Diese Verbindungen sind in erster Linie durch veresterte Carboxylgruppen N,,N^f-disubstituierte, 2_} 2-disubstituierte 3-Acyl-5-hydrazino-thiazolidin-4-carbonsäuren und insbesondere deren funktioneilen Derivate ₃ wie die Verbindungen der Formel IVa

COOR

: I ^a

CH CH^^^B-If-COOIL . (IVa)

worin Ac für eine Aeylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Äcylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, R, für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, jede der Gruppen R und R. für den Rest eines Alkohols und R₀ für ein Wasserstoff atom oder einen Kohlenv/asserstoffrest stehen.

Äcylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-

cephalosporansäure vorkommen, wie der .Th'lenyläcetyl«,^: z'iB, 2-Thlenylaeetyl-^Chlorathylcarbarayl-, ä>der_;.PhenylacetjfILrest, oder leichtlabspaltbäre^Aeylreste> -wie. der .Rest:.eines-Halbesters der KohlensäureV-ζ-.Bv der tert.-ButyloxycarbDnylrest.

Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel

% ^R4

worin R, und Rj, für Kohlenwasserstoff-,' insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Nlederalkyl-, z.B. Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy-. oder Carbäthoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen,für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere .bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Eutylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen.. .. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Aethylgruppen, Niederalicoxy-, wie-Methoxy- oder'Aethoxygruppen,,.',; ■· Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-,

009836/2136- , . . '

wie Trifluormethylgruppen,oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.

Die Gruppe FL steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen,wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol, sowie mit Phenolverbindungen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-stickstoffverbindungen, wie Hydroxamsäuren, z.B. N-Hydroxycarbaminsäureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B. N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.

Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R₁ sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert, oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie,

BAD 009836/2136

veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Ar·*· . alkoxy«-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome,, Nitro- oder Trifluorinethylgruppen enthaltende
aliphatische, alicyolische, aromatische oder araliphatisohe Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Beste aromati« sehen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, ■verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbon.-■säuren, z.B. Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlen« •säure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsauren^ wie • Arylsuifonsäuren, z.B. Phenylsulfonylreste, mono- oder d.isubstituiert sein können, sowie Nitrilgrupperi^ Azidoaarbonylgruppen oder, gegebenenfalls am Stickstoff a,B» durch
die oben erwähnten Sub.stitue.nten der Carbamylgruppe
oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder
gruppen«

Reste von Alkoholen R und R-^ sind h,I, diig

a ö

der oben er-wähnten^ zur Veresterung der Carboxylgruppen B, geeigneten Alkohole, insbesondere, von aliph.atis.ehen. A,lkq«* holen, wie Niederalkanolen oder substituierteile Xn
. Idnie halogenierten, Niederalkanolen.* .

Sie Gruppe Rg, weloh© vorzuisweist für ©in,
stoff atom steht 4 kann auah einen.

einen der Rest© R un.ö IL bedeuten*

0 01131/1131 _BA0

Erfindungsgemäss erhaltene Verfahrensprodukte können, wie im Formelschema beispielsweise gezeigt wird, in 7-Amino-cephalοsporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach den in den Anmeldungen Nr. P i6 2Q 730,0; P i6 20 731.1; P 16 20 735.5; P 16 20 732.2; P 15 93 720.9; P 16 20 733.3 und P 16 20 736.6 beschriebenen Verfahren erfolgen.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise bekannt; neue Ausgangsstoffe können entweder nach an sich bekannten Verfahren oder wie unten beschrieben hergestellt werden. Vorzugsweise enthalten Ausgangsstoffe, welche sich zur Herstellung der bevorzugten 2,2-disubsti-

009836/213*

SAD

' - 15 -

tuierten 3-Äcyl-5-hydrazino~thiazolidin-4-carbonsäuren_J in welchen beide Stickstoffatome der Hydrazinogruppe durch je eine veresterte Carboxylgruppe substituiert sind, und deren Derivaten eignen, keine sauren Gruppen, d.h. in den entsprechenden Ausgangsstoffen ist die 4-Carboxylgruppe vorzugsweise funktionell abgewandelt, beispielsweise verestert»

Die neuen 5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten 3-tert.-Butyloxycarbonyl-thiazolidin-^-carbonsäuren und deren Derivate, vor allem Ester sowie stickstoffhaltige Säurederivate, besonders die Amide, Hydrazide, Azide oder Nitrile solcher Säuren, wie Säuren der Formel Ha

COOH

Η,σ-σ-ο-σ-Ν^ Js dia)

CH- 0

worin die Gruppe X die oben gegebene Bedeutung hat, und deren Ester sowie stickstoffhaltigen funktioneilen Derivate, insbesondere Amide, Hydrazide, Azide oder Nitrile, insbesondere die Säure der Formel Hb

COOH

CH CH₂

H₃C-C-O-C-N^ ^ß , '(lib)

⁰ HC CH

Ό0 983&/-243.&.

und deren Ester, vorzugsweise Niederalkyl- und Halogen-niederalkylester, sowie stickstoffhaltige Säurederivate, wie Amide, Hydrazide, das Azid oder Nitril, welche neben anderen N-Acylverbindungen im obigen Verfahren als besonders bevorzugte Ausgangsstoffe verwendet werden, können erhalten werden, wenn man ein Kohlensauredihalogenid und tert.-Butanol direkt mit einer 3*5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure oder stufenweise mit einem Ester davon umsetzt und, wenn erwünscht, eine erhaltene Säure in ein Derivat, besonders in einen Ester, sowie in ein stickstoffhaltiges Säurederivat, wie ein Amid, Hydrazid, Azid oder Nitril, oder ein erhaltenes Derivat, z.B. einen Ester, in die Säure oder in ein anderes Derivat, z.B. einen anderen Ester, sowie in ein stickstoffhaltiges Säurederivat, z.B. ein Amid, Hydrazid, Azid oder Nitril, umwandelt.

Die obige Reaktion zur Herstellung der spezifischen Ausgangsstoffe kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die 5-unsubstituierte 2,2-disubstituierte Thiazolidin-4-carbonsäure, insbesondere eine Säure der Formel Ia

COOH

CH CH₂

HnC^ ^S (Ia)

009836/2136

mit einem Gem!son eines KohlensäuredihalögenidSi insbesondere von Phosgen, und tert.-Bütanol behandelt, wobei ein tert»-Butyloxycarbonylhalogenid, insbesondere das tert»-Butyloxycarbonylchlorid, gebildet wird. Die Reaktion, wird vor« teilhafterwe'ise in Gegenwart einer Base > wie organischen Base* z*B* Pyridin, Coliidin oder Triäthylamin, sowie in Än- oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels^ zweck» massig unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, 2'»B* Stickstoff., vorgenommen*

Die stufenweise Einführung des tert.-Bütyloxycärbonylrestes in einen Ester der 3j5*-unsübsfcituierten 2,S-disubstituierten !Thiazolidin-4-carbönsäüre, besonders einen Ester der Säure der Formel Ia, wird z*B. durch Behandeln des Esters mit einem iCohlensauredihalogenid und des so erhaltenen S-unBUfostituierten S-Halogencarbonyi-thiazoiidin-^-carbonaEureesters mit tetb»» Butahöl oder einem geeigneten metailorganischen Derivat; davon durchgeführt*

Behandeln des Esters mit einem Kohlensätiredihalo* genid.» ins besondere ml fe Phosgen, wird vorzugsweise in to* weserüei't einer geeigneten Base* z.B. Diaethyianilin ©del? Pyridin,, in Ab* oder Vörteilhaf terweise Anwesenheit liSsungsmittels, wenn Hofesiendig, unter Kühlen und/oder elnein geschlös seneiü IMflsaS und/oder in der Atmosphäre inerten örasesj ..g.ö» Stickstoff,

00SS3J/t13i

Der als Zwischenprodukt erhaltene 3-Halogencarbonyl-, insbesondere 3-Chlorcarbonyl-thiazolid:ij&-4-c«Lrbonsäureester,-wird mit tertiärem Butanol, vorzugsweise unter Erwärmen und,·wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, wobei als säurebindendes Mittel z.B.. Isobutylen verwendet werden kann, behandelt, kann aber: auch mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung des tert.-Butanols,.wie z.B. einem tert.-Butyloxyraagnesiura-halogenid, wie -Chlorid, -broraid oder besonders -jodid, oder einem Alkalimetall··« • wie Natrium»· oder Kai ium-tert. -but ylat, ■ wenn notwendig, . unter Kühlen oder-Erwärmen und/oder in-einem geschlossenen Gefass und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases ümge-

setzt werden» .-"_·.

. In einer nach dem obigen Verfahren erhaltenen Säure kann die-Carboxygruppe nach an sich bekannten Methoden funktionell: abgewandelt,-wie-z.B. verestert oder amidiert, werden, oder in einem erhaltenen Säurederivate kann die funktionell abgewandelte · Carboxylgruppe ■ in die freie oder -. in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe umgewandelt · werden; diese zusätzlichen Verfahrensschritte werden wie oben beschrieben vorgenommen.

. Sie^; Erfindung wird in den folgenden Beispielen , näher beschrieben.-Die Temperaturen sind in Celsiusgraden -angegeben», .'.■*'■ - .' '-.'-.' .·"■·- ' . ■.

BAD" OftfiaiK

»620734

• - ■-....· ,--,-"■'.. Beispiel Is .-■ ■ . ; .. _:.

219,3 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonylthiazolidln-4-earbonsäuremethylester und 1165 g.Äzo-dicarbonstLure-dlmethylester werden in einem mit Rührer und^:Rückflusskondenser ausgerüsteten trockenen.Glasgefass unter Rühren und.Ausschluss von Luftfeuchtigkeit während.45 Stunden bei 102-108° erhitzt. Darauf wird die auf etwa 45-50° abgekühlte Flüssigkeit in ein ZentrifugiergefSss gebracht» angeimpft und über Nacht unter Verschluss stehen gelassen. Der Uebersohuss des Azo-dicarbonsäure-dimethylesters wird durch etwa 5-minütiges Zentrifugleren bei 2800 rpm. vom kristallinen Material abgetrennt und letzteres mit total etwa 500-600 ml Benzol aufgerührt. .Das Gemieoh wird wiederum zentrifugiert* Sie überstehende Lösung abdekantiert und das kristalline Material mit einem .317-Oe- misch von Hexan und.Aether (Totalvolumen 500-600 ml} wieder-

. .- ■ - "".■."-■ -■-·"-'- · · um aufgerührt und zentrifugierte Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert nnA alt dem-Hexan-Äetlier-Clemisch » gewaschent- man erhält so '

4-oarbonsäuremethylester der-Formel

»620734

COOCH, N-NH-COOCH, 3 / 3

^CH3 CH-CH
H-Cf-Cf-O-O-N ■" S

³ I « ^

CH- 0 / \
⁷ H-O CH

welcher bei 136-137,5° schmilzt; [α]_β = +98° + 1° (c = 1,45 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95μ, 5,7Ο-5,9Ομ, 7,35μ, 7,5Ομ, 8,6ΐμ, 9,35μ, ΙΟ,Οβμ, 1Ο^3^μ und 11,65μ.

Die anfallenden Filtrate werden verdampft und das zurückbleibende OeI unter Hochvakuum destilliert, wobei der Ueberschuss an Azo-dicarbonsäuredimethylester durch Destillation, Kp. etwa 90 /0,5 mm Hg, zurückgewonnen wird. Das zurückbleibende rote viskose OeI wird in 4000 ml Essigsäureäthylester gelöst und 4mal mit 1500 ml eiskalter 0,1-n. Natronlauge extrahiert und dann 3mal mit 2000 ml eiskaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung verdampft und man erhält ein klares gelbes viskoses OeI, welches durch Zugabe von Hexan und einer kleinen Menge Aether kristallisiert. Das kristalline Produkt wird mit einer 7O-Mischung von Hexan und Aether gewaschen und getrocknet; man erhält so eine weitere Menge des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N^f-carbomethoxy-hydrazino)· thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters, wobei weiteres Material aus der Mutterlauge isoliert werden kann.

BAD 0098 36/2136

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten wer den :

Eine Suspension von 80 g L-Cystein-methylesterhydrochlorid in 1250 ml Aceton wird unter Rühren am Rückfluss während k Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 weiteren Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das kristalline Material wird abfiltriert und vorsichtig mit 500 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus einem 5:1-Gemisch von Aceton und Methanol schmilzt das erwünschte L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester-hydrochlorid bei 131*5-13^5° (Zersetzung); [cc]_D = -70° + 0,5° (c- = 1,97 in Methanol); Infrarot-Absorptionsbanden (Kaliumbromid) bei 5,7βμ, 7,50μ und 8,02μ.

Zu einem Gemisch von 69 g Natriumbicarbonat, 500 g Eiswasser und 500 ml Methylenchlorid werden vorsichtig und in kleinen Portionen 173,8 g L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die wässrige Lösung 2mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene OeI wird im Vakuum destilliert und man erhält den L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-¹i-oarbon-

säuremethylester, welcher bei 52°/0,4 mm Hg siedet; ία]« = -l89° (c = 1,63 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Film) bei 3,Ο5μ, 5>75μ, 7,00μ und 7,5μ·

009836/2136 ~

BAD O

Phosgen wird während einer Stunde durch eine Lösung von 135 g L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester und 93*2 g Dimethylanilin in 1000 ml Methylenchlorid geleitet. Während der Reaktion wird die Temperatur bei 20° gehalten. Das Lösungsmittel und der Ueberschuss an Phosgen werden vorsichtig entfernt und man erhält ein viskoses Material, welches mit 500 ml eines 4:!-Gemisches von Benzol und Hexan behandelt wird. Nach 10-stündigem Stehen bei 0° wird das Gemisch filtriert und das Piltrat mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und man erhält den L-2_J2-Dimethyl-3-chlorcarbonyl-thJazolidin-4-carbonsäuremethylester als viskoses OeI, welches bei 95°/O,O5 mm Hg siedet; [a]~ = -69° (c = 1,20 in Chloroform); charakteristische Infrarot-Absorptionsbande bei 5*

Eine Lösung von 0,898 g des erhaltenen Produktes in l8 ml tert.-Butanol (über Calciumhydrid destilliert) wird in einem geschlossenen Gefäss während 12 Stunden bei 100 erhitzt. Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck erhält man ein gelbes glasartiges" Material, welches in 20 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird einmal mit 10 ml einer gesättigten"Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das so erhaltene gelbe OeI wird an 15 g wasserfreiem Silicagel chromatographiert; die Kolonne wird mit 50 ml Benzol und dann mit

Bad

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Benzol, welches 5# Essigsäureäthylester enthält, gewaschen. Die ersten 25 ml des Lösungsmittelgemisches enthalten kein Material; mit den folgenden 60 ml wird ein farbloses OeI eluiert. Der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert-.-butyloxycarbonyl-.thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel

COOCH-

rva ·

I 3 CIf CH₀

siedet bei 92-96°/0,01 mm Hg; [α]^° = -77° (c « 1,50 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Film) bei 5,74μ, 5,9Ομ und 7,35μ; F. 18,5-21°.

Das Ausgangsmaterial kann ebenfalls wie folgt erhalten werden :

Zu'einer Suspension von 22,6 g Magnesium in 200 ml Aether wird unter Rühren eine Lösung von 134 g Methyljodid in 100 ml Aether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während einer Stunde bei 40° und unter einer Atmosphäre von Stickstoff erwärmt. Unter kräftigem Rühren werden 74 g tert.-Butanol in 100 ml Aether tropfenweise zur Methylmagnesium jodid lösung zugegeben und diese nach der Zugabe mit weiteren 950 ml tert.-Butanol verdünnt; das Gemisch wird während einer Stunde bei 40° erhitzt. Darauf werden l60 g L^^-Dimethyl^-chlorcarbonyl-thiazoridin^-carbonsäure-

009836/2136

BAD

5620734

methylester in 200 ml Aether langsan zugegeben und das Gemisch während 25 Stunden bei 40° unter einer Atmosphäre von Stickstoff gehalten. Der Hauptanteil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck bei,40° entfernt; der Rückstand wird mit 1000 ml Eiswasser verdünnt und 4mal mit 500 ml-Portionen von Aether ausgezogen. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein viskoses OeI, welches, in 200 ml Benzol gelöst, an 2000 g Silicagel (wasserfrei) adsorbiert wird. Der erwünschte L-2,2-Dimethyl-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester wird mit 5# Essigsäureäthylester enthaltendem Benzol eluiert; das Produkt siedet bei 92-96°/O,Ql mm Hg und kristallisiert beim Stehen bei -10°.

Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt erhalten werden :

Ein Gemisch von l800 ml Methylenchlorid, 144 ml trockenem tert.-Butanol und 72 ml trockenem Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -74° abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden 72 g Phosgen innerhalb einer Stunde zugegeben, wobei die Temperatur auf -71 bis -74° gehalten wird und keine Gasentwicklung stattfindet. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich leicht gelblich und Pyridinhydrochlorid beginnt auszufallen. Man rührt während 15 Stunden bei -74 und unter langsamem Stickstoffstrom; das Gemisch ,wird wiederum farblos. Darauf werden weitere 72 ml absolutes

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-25- I620734

Pyridin und */2 Stunde später 57*6.8 pulVer£örjaige"-L^2£-2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure, letztere auf einmal, zugegeben. Es wird mit weiteren 72 ml absolutem Pyridin nachgewaschen; während der Zugabe wird darauf geachtet, dass die Luftfeuchtigkeit ausgeschlossen ist.

Das Reaktionsgemisch wird, während 2^/2 Stunden bei -74° und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt; das Kühlbad wird darauf durch ein Eisbad ersetzt. Nach dem Erreichen einer Innentemperatur von 0° wird das Gemisch bei dieser Temperatur während weiteren 2Υ2 Stunden gehalten, worauf das Eisbad entfernt wird und das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt wird; es verfärbt sich wiederum leicht gelblich. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von 2700 g Eis und eine eiskalte Lösung von 180 g Natriumhydroxyd ausgegossen und das Reaktionsgefäss mit 3600 ml eines 1:!-Gemisches von Benzol und Aether ausgewaschen; die Waschflüssigkeit wird.mit dem wässrigen Gemisch vereinigt und während 10 Minuten gerührt, wobei Entfärbung eintritt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 3 Portionen von je 480 ml eiskalter 2-n. Natronlauge gewaschen=.· Die vereinigten alkalischen Extrakte werden 5mal mit je l40O ml Methylenchlorid gewaschen, mit Eis gekühlt, mit I8OO ml kaltem Methylenchlorid versetzt und mit fester Zitronensäure unter Rühren auf pH ^4 gestellt. Nach dem Abtrennender wässrigen Phase wird diese mit 3 Portionen von

009836/2136

je l8OO ml Methylenohlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und die farblose Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Badetemperatur von 45 verdampft. Das erhaltene schwach gelbliche OeI wird während einer Stunde bei einem Druck von 0,5 mm Hg getrocknet, in etwa 1000 ml warmem Pentan gelöst und die Lösung auf etwa 300 ml konzentriert. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur erhält man die L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butoxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel

COOH

Η,σ-σ-ο-σ-κ ⁵I 11

in kristalliner Form. Sie schmilzt bei Il4-ll4,5°, ^ -80° (c = 1,54 in Chloroform) und wird bei Zimmertemperatur mit Pentan gewaschen. Aus der Mutterlauge erhält man durch Chromatographie eine weitere Menge der erwünschten Säure,

Eine Lösung: von 25 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 100 ml trockenem Aether, enthaltend 1 ml Methanol, wird unter Kühlen in einem Eisbad portionenweise mit einer ätherischen _; Lösung von Diazomethan behandelt, bis die gelblichgrüne Farbe während 15 Minuten bestehen bleibt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gelbliche OeI destilliert; die Hauptfraktion siedet bei 91°/O,15 mm Hg. Der so

0 098 36/2136 J» «TON«

erhaltene L-2,2-Dlmethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester ist mit dem nach dem vorherigen Verfahren erhaltenen Produkt, identisch.

Die obige Veresterung kann auch wie folgt vorgenommen werden :

Eine Lösung von 52,2 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 1000 ml trockenem Toluol wird mit 29,8 g Dimethylformamid-dimethylacetal versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden auf 105° erhitzt, Nach dem Abkühlen auf 0° wird das· Reaktionsgemisch zweimal mit je 50 ml einer kalten 1-n. wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Destillation des öligen Rückstandes erhält man den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester, Kp. 92-96°/0,01 mm Hg.

Aus dem alkalischen Extrakt lässt sich durch vorsichtiges Ansäuern bei 0° und Extraktion mit Aether eine kleine Menge unveränderte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonylthiazolidin-4-carbonsäure isolieren. Man kann diese auch aus ihren Estern wie folgt erhalten :

Zu einer Lösung von 11,5 S L-2,2-Dimethyl-3~tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 80 ml p-Dioxan und 10 ml Wasser werden über eine Zeitspanne von 21 Stunden 4l,6 ml 1-n. wässrige Kalilauge zugegeben.

0 0 9 8^6/21

Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 20 Stunden bei Zimmertemperatur und in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Hauptteil des Lösungsmittels wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert,· mit Zitronensäure bei' 0 angesäuert und dann mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Das viskose Material kristallisiert spontan und man erhält die reine 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-^-carbonsäure durch Kristallisieren aus 100 ml Hexan, F. Il4-ll4,5°; [a3p°=~85°

■(el,= Xij3^'in. Chloroform)} Inftarot«Absörp.tionsbanäen £β£θ£,8θμ und 5,95μ (in Chloroform), und 5,7Ομ und 5,97μ (Kaliumbromid). Eine weitere Menge des Produktes erhält man aus der Mutterlauge . 4

009836/2136

• . Beispiel 2 :

DurchiErhitzen eines Gemisches von^lOO g:L-2,2r -Dimethyl^-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin^-carbonsäuremethylester und·.4£O g;Azo-dicarbonsäure«dimethylester bei·l4O° erhält man nach-iExtrahieren des Rohproduktes mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, Chromatographieren des Rückstandes.·an-Aluminiumoxyd·.(Aktivität·Hl) undHEluieren mit Benzol= ein viskoses, fast farbloses Produkt,·welches '- ·· -.· zur:-Analyse durch schnelle"·Verdampfungsdestillation bei 13O«l4oVo,OOO5 mm .Hg gereinigt -werden kann..Es handelt sich.um .den-.L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-• (N-, N^f -dicar borae thoxy-N * -iae thyl-hydr az ino ) - thiazol idin-4-

oarbonsäuremethylester -.der Formel ' ■ .

i- '■'■.. · ' COOGH-. : .. COOCH, ' *

CH, 0 · H,CK ^XCH, -'. ■· :

3 7 .7 ^! . · '·.■■■"..

Ca]_D -;+70°.+._l°.(b = 1>297 in Chloroform); .Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,85μ, β^βμ, 7,Ο7μ, 7,25μ,

und 10

Beispiel' 5 -.χ '."'..'.".'".

- Gemisch von=2,39 g X-2-,2-Dimethyl-3-tert. butyloxyoarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäureamid und.1Og

009836/2136 _BAD

Azo-dicarbonsäure-diäthy!ester wird während 12 Stunden bei 100° erhitzt und der-Ueberschuss des-Azo-dicarbonsäurediäthylesters unter vermindertem Druck bei 90° abdestilliert. Der'Rückstand wird wiederum in 9 g des•Azo-dicarbonsäurediäthylesters durch.Erwärmen gelöst und das Gemisch.während* 17 Stunden bei 105-110° ernitat.- Der Ueberschuss des Azo?· dicarbonsäure-diäthylesters-iiird abdestilliert, und der Rückstand, an einer, mit Benzol beladenen Kolonne von 100 g' wasserfreiem Silicagel chromatographiert.

Volumen Gewicht (in ml) (in g)

250 0,46 250 0,22 .200 0,01

.200 0,03 ,•200 -0,28

Fraktionen	Lösungsmittel
1	Benzol
2	Benzol
3	Benzol, enthaltend 10$ Essigsäureäthyl ester .
.4	do.
5	Benzol, enthaltend .20^ Essigsäursäthyl- ester
6	do.
7	do.
8	do.
9	do.
10	do.
11	do. ■
12	do. .·■·"■
13	do.

200

.200 0,68

.200 0,4

.200 . 0,48

.200 0,36

/200- 0,25

.200 0,,28

.200 0,28

Bad

* -	Lösunesmittel	Volumen (in ml) .	1620734
Fraktionen		200	Gewloht
. ^	Benzol,· enthaltend 20* Easigsäureäthyl- ester	. 200	Un g)
	do.	200	0,23
15	do.	200	0,l6
16	Benzol, enthaltend 30$ Eeeigsäureätbyl- ester	0,14
17		0,21

Die Fraktionen 7 und 8 werden zusammengenommen und aus Hexan und einer kleinen Menge von Methyl enohlor Id umkrlstalllslert; das erhaltene Produkt stellt den Hydrazodicarbonsäurediäthylester, F. 134°, dar.

Die Krlstallisations-Mutterlauge wird mit den Fraktionen 9-15 des Chromatogramms vereinigt.. Die Fraktionen 16 und 17 werden zusammengenommen, an 12 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV) chromatographiert, wobei die, nach dem Vorwaschen mit 50 ml Benzol, mit 50 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion (Q>196~ g) mit der Mutterlauge und den Fraktionen 9-15 zusammen an 135 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV) erneut

wicht

chromatographiert wird.	Benzol	Volumen (in ml)
Fraktionen Lösungsmittel	Benzol	.250
1	Benzol, enthaltend 5£ Essigsäureäthyl ester	,250
2		.250
3

Gewich Un g)

0,03

0,01 0,15

009036/2136.. ;

. ■ BAD

• · --,32-

ϊ620734

Fraktionen	Lösunesmittel	Volumen	Gewicht
		(in ml)
4	Benzol,, enthaltend ■■ 5# Essigsäureäthyl- -ester ■τ ι	■250
■5	. do. ·.	■ 250	.0,18
6 .	WV'"',-:.'.ν.".·Γ	• •250	0,16-
7 ι	Benzol, enthaltend Ί0#. Es.sigsäureäthyl- ester	250	C
8.	-do. .'■■ \'''"'· ' ''j	.250 ν	0,34-
I 9	Benzol, enthaltend .; .2Q% Essigsäureäthyl- -eßt'er! ; i = I	,,250--.	0,61
10	I ■ do.	.12.0	0,14
	.daJ λ . :. t't -1 .	-.250:.	0,17
12	; db.' '.. '■■: -"■-.■	. 250 ·	'•;Ö>©5;. ·'

Die Fraktionen 9-12 und, die durch die erneute-Chromatographie der· Fraktionen l6 und 17 des ersten Chromatogramme

mittels 50 ml Methylenchlorid, enthaltend 10^;Esslgaäurer äthylester,·.elüierte-Fraktion werden vereinigt;·das:so-erhaltene •L-2_Ji2-JDimethyl-3-tert.-butyloxycärbonyl-5&-(NiN^rdicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäureamid-der •'Formel -.■;·:'■'■. - ^:

1₁. '

·■:·■"· COOC

CONH₂ IF-Ho-COOC₂H₅-

fh 'Jm—gh

Q09836/2136

ist ein glasartiges Material, [a]_D = +21° + 1° (c = 0,98 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85μ, 2,95μ, 5,85μ (breit), β,25μ, 7,35μ, 7,45μ, 8,ΐ8μ, 8,6θμ, 9*25μ und 9,45μ· Aus den Fraktionen 7-8 des zweiten Chromatogramms erhält man nach erneutem Chromatographieren an Aluminiumoxyd (Aktivität IV) eine weitere Menge des erwünschten Produktes.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von 1,305 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 0,69 ml Triäthylamin in 10 ml Methylench lorid wird auf -10° abgekühlt und unter Rühren mit einer bei 0° gehaltenen Lösung von 0,48 ml Chlorameisensäureäthylester in 5 ml Methylenchlorid behandelt. Nach einstündigem Rühren bei -10° wird während 20 Minuten trockener gasförmiger Ammoniak bei -8 bis -10° durch die^ Suspension geleitet, wobei Triäthylamin-hydrochlorid ausfällt. Das Gemisch wird langsam . (30 Minuten) auf Zimmertemperatur gebracht und nach Zugabe von etwas Methylenchlorid während 30 Minuten mit Stickstoff belüftet. Nach 2maligem Waschen mit je 30 ml Wasser wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Erwärmen kristallisiert das erhaltene .farblose Glas unter Hexan und einer kleinen Menge Methylenchlorid und das erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäureamid der Formel

009836/2136

wird aus Hexan und einer Spur Methylenchlorid bei -20° und zur Analyse aus Hexan umkristallisiert, F. 113-114°; [a]p = -91° (c = 1,04 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 2,83μ, 2,93μ, 5,90μ, β,35μ, 7,32μ und

Beispiel 4 i

Eine Lösung von 2,082 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäureamid in 8,15 S Azo-dicarbonsäure-dimethylester wird während 45 Stunden bei 105° erhitzt. Der Ueberschuss des Azo-dicarbonsäuredimethylesters wird bei etwa 8O°/O,5 mm Hg abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Methylenehlorid aufgenommen und die Lösung 3mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen erhält man ein viskoses Produkt, welches an 240 g eines Diatomeenerde-Präparates ehromatographiert wird. Das erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäureamid wird mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und das Eluat wiederum an 85 g eines Diatomeenerde-Präparates (Plorisil) ehromatographiert. Das ge-

009836Α2Ί36

BAD

wonnene Produkt der Formel

COOCH-

N-NH-COOCH,

|^η5 GH— CH H_xCHC-O-C-N. ' ■ JS

H σ

wird am Hochvakuum bei 50° getrocknet; es ist amorph, ta]_D = +18° +1,5° Cc= 1,518 in Chloroform)! Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85μ, 2,95μ, 5,75-5,90μ, 6,25μ,6,?2μ, 6,95μ, 7,05μ, 7,25μ, 7>35-7,50μ, 8,15μ, 8,62μ, 9,25μ, 9^0μ, 10,30μ und 11,63μ.

Beispiel 5 :

Ein Gemisch von 3,5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyoarbonyl-thi^zolidin-^-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonylamid und_10,5 ml Azo-dicarbonsäure-dimethylester wird während 65-7^ Stunden bei 105° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ueberschussdss Azo-dicarbonsäuredimethylessers bei 6o-7O°/O,l mm Hg entfernt und das als Rückstand erhaltene rote OeI an einer Kolonne von 320 g eines Diatomeenerde-Präparats (Florisil) chromatographiert. Mit Benzol und .96s 2- und 95i5-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester (total I5OO ml) werden nur Spuren eluiert. Mit 2200 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den Hauptteil des erwünsch-

009836/2136

8AD

ten L-2,2-Dimethyl»3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(Ν,Ν·-dicarbomethoxy-hydrazino)-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfo-

nyl-amids der Formel

?^H3 CH CH N—-BH- COOCH-

H-C-C-O-C-IL 3 ' _onw

⁵ I H ^-σ-< ^C00CH3

welches nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aether

⁰ schmilzt; [a]^° +81° + 1°

und Hexan bei I61-163⁰ schmilzt; [a]^° = +81° + 1° (c » 1,065 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95μ, 5,70μ (Schulter), 5,84μ, 5*94μ (Schulter), 7;48μ, 8,ΐ8μ, 8,55μ* 9.33μ und 11,β5μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Aethanol)^ „ 224 mμ (B = 11200), 260 πιμ (£= 1100), 267 οιμ (£ = 1350) und 273imMi'· (S= 1100).

Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :

Zu einem Gemisch von 0,5 6 L-2,2-Dimethyl-3-tert,-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäureamid und 10 ml wasserfreiem Benzol wird 0,2 g einer 50#igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben, das Gemisch bei Zimmertemperatur und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit während einer Stunde gerührt und daj&n m|,fenlQiml.i.©in«reino?.· Lösung von 2 ml Benzol-sulfonylchlorid, verdünnt mit absolutem Benzol auf 50 ml, tropfenweise und unter Rühren während

009836/2136 —-- "-- .

BAD ORIGINAL

20 Minuten und unter Ausschluss von Feuchtigkeit versetzt. Das Reaktionsgemisch /wird während 2 Stunden weitergerührt, mit 30 ml Benzol verdünnt und 3mal mit je 50 ml eiskalter 0,2-n. Natronlauge'und einmal-mit 15 ml Wasser gewaschen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit der kalten wässrigen Waschflüssigkeit vereinigt. 100 ml Benzol werden zum wässrigen Gemisch gegeben und dieses mit etwa 65 ml 2-n. Schwefelsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird einmal mit 75 ml eines 1:!-Gemisches von Benzol und Aether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit 75 nil Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das erhaltene rohe L-2,2-Dimethyl-3-t.ert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin—il-carbonsäure-N-phenylsulfonylamid der'Formel '

OH CH₂

■ ■ -ja-·

3 ° H₃/ ₃

wird mit Aether trituriertj man erhält so das reine Produkt, welches bei 169° schmilzt; [a]_D - -111° ± 1° (c = 0,981 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,98μ, 5_Λ8θμ,. 5^β5μ, β,Οδμ, 7,2.3μ, 7^4μ,. 7Λμ, 7,5Ομ, 8,4βμ, 8,59μ und 9*23μ;. Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Methanol)^ „_ον 223 m (f = ΙΟβΟΟ), :2βΦ πιμ.(£= 870), -ηιμ (£= 1θ8θ) und 72^5ύ .ΐημ (f> 895) ·

0 0 9 8 3 6 ή 1:3"«■ Γ : ^ά " bad

Man kann das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonylamid auch wie folgt erhalten :

Eine Lösung von 2,6l g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 50 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 ml Triethylamin und dann mit 20 ml einer Lösung von 2 ml destilliertem Benzolsulfonyl-isocyanat, verdünnt mit wasserfreiem Benzol auf 25 ml, versetzt, wobei das zweite Reagens auf einmal zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit stehen gelassen, wobei man zu Beginn eine leicht exotherme Reaktion und eine langsame Kohlendioxyd-Entwicklung beobachten kann. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Aether verdünnt, 2mal mit je 30 ml kalter 0,1-n. Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen; die vereinigten "wässrigen Waschlösungen werden mit 75 ml Aether extrahiert, durch Zugabe von etwa 4 g Zitronensäure auf pH 4 gestellt und 4mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und verdampft, und durch Zugabe von Aether kristallisiert man das erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonylamid, P, I6l-l64°.

Zu einer Lösung von 6 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonylamid in 30 nil Dimethylformamid und 6 ml Methyl j odld. werden

009836/2136

; . 8AD

2g Kalium-tert.-butoxyd zugegeben; das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann langsam in 900 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung unter Rühren ausgegossen. Nach einer weiteren Stunde wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid erhält man das reine L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-^-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid der Formel

COl

H-C-O-O-O-N^- S ⁰⁸S ° h/^CH,

welches bei 153-154° schmilzt; [a]_D «-71° +„1° (c =0,794 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5*85μ, 5*96μ, 7Λ2μ, 8,3Ομ, 8,65μ, 9,20μ, 9*37μ, 9*95μ* 10,62μ, 1Ο,8θμ/ 11,31μ und 11,62μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Aethanol)λ _max 225 πμ.(£.- llöOO), 260 ιημ (B « 1ΐ6θ), 267 πμ {£= 1350) und 273 W (£ = 1100).

009836φΛ

BAD ORiQiNAL

Beispiel 6 :

Eine Lösung von 2,58 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-methylesters in l4 g Azo-dicarbonsäure-diäthylester wird in einem OeI-bad während 30 Stunden bei 120° erhitzt. Der Ueberschuss des Reagens Azo-dicarbonsäure-diäthylester wird bei 100° / 0,1 mm Hg abdestilliert und der rote viskose Rückstand in 60 ml warmem Benzol gelöst. Die Lösung wird an einer Kolonne, enthaltend 220 g eines Diatomeenerdepräparates in Benzol, chromatographiert. Mit 300 ml Benzol wird kein Material und mit 500 ml eines 19:l-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eine kleine Menge nicht reagierten Ausgangsmaterials eluiert. Mit 1950 ml des 19:l-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-(N,N^f-dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel

COOC₀H₁.

COOCH₃ N-UH-COOC₀H₅. s 2 5

ψ"5 CH CH

Η,σ-σ-ο-σ-Ν s ^GH3° η/V₅

als farblosen Sirup, [a]_D = +91° + 1° (c = 1,12 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei , 5,7Ομ,'5,83μ, 7,35μ, 7,52μ, 8,25μ, 8,6θμ und 9

009836/2136

Beispiel Ji

Ein Gemisch von 2,8 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin^-carbonsäure^^^-trichloräthylester und 12 g Azo-dicarbonsäure-dimethylester wird während 47 Stunden bei 100 erhitzt. Der Ueberschuss an Azo-dicarbonsäure-dimethylester wird bei 100 /0,1 mm Hg abdestilliert und der orange gummiartige Rückstand an 240 g eines Diatomeenerde-Präparates (Plorisil) chromatographiert. Mittels Benzol, enthaltend 5# Essigsäureäthylester, wird zuerst eine kleine Menge des Ausgangsmaterials und darauf der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N^f-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure- 2,2,2-trichloräthylester der Formel

COOCH₀GCl, • <- j

rin ·

I 3 CH CH—N-EH-COOCH,

CH- 0 /^G\ ■>_ H₃C CH„

als OeI eluiert, ία]^ = +63 (c = 1 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,90μ und 5,8θμ (breit).

Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen;

Eine Lösung von 4,55 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.~ butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-earbonsäure und 10 g 2_S2,2-

'00983Θ/2136-

Trichloräthanol in 10 ml Methylenchlorid und 6 Tropfen Pyridin wird mit einer Lösung von 3*62 g N^Ni'ADlcyclöhexylcarbo diimid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 16 Stunden wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand mit Benzol behandelt. Der' unlösliche Anteil wird abfiltriert; das Piltrat wird an 240 g eines Diatomeenerde-Präparats adsorbiert. Der erwünschte L^^-Dimethyl^-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin^- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel

00OCH₀CCl,

H, C-C-O-C-N ³ \ Il

^CH3° H₅C^/ \e₃ .

wird mit.Benzol eluiert; das Produkt kristallisiert beim Stehen und in farblosen Stäbchen aus wässrigem Methanol, °; Ca]^⁰ 70°

F, 69-71°; Ca]^⁰ = -70° (c = 1 in Chloroform); Infrarot-Absorp-

und 5

Aus dem obigen Ester kann die L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure wie folgt zurückgewonnen werden:

Zu einer Lösung von 0,5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 10 ml Essigsäure und 3 ml Wasser wird 1 g frisch zubereitetes Chrom-II-acetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden unter einer Kohlen+ ·;οΓ£'"

009836/2136

dioaydatmoSphäre bei Zimmertemperatur gerührt und darauf mit 100 ml Aether und 80 ml Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren wird der wässrige Anteil abgetrennt und mit 80 ml Aether extrahiert; die Aetherlösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 40 ml Aether gelöst, die Lösung mit 2 Portionen von 20 ml 0,2-n. Natronlauge extrahiert und die alkalischen Extrakte mit Aether gewaschen, mit kristalliner Zitronensäure angesäuert und mit 3 Fortionen zu je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält so die kristalline L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin=4°earbonsäure, welche nach dem Umkristallisieren aus Pentan bei 115-117° schmilzt; [α]^ = -77° ± 1° (c = 0,835 in Chloroform). .

Eine Lösung von Q,l4 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 3*5 ml 90#iger wässriger Essigsäure wird mit 1,5 S Zinkstaub versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird abfiltriert und mit 4 ml Eisessig gewaschen; das Filtrat wird mit 200 ml Benzol verdünnt und 5mal mit je 35 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird am Wasserstrahlvakuum verdampft, und der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Pentan die I^^-Dimethyl^-kert.-butyloxycarbonyl-thiazolidln^- carbonsäure, F. 113-115°·

0 0983672136

bad

Beispiel 8 t

Ein Gemisch von 2,208 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester und 4,57 g Azo-dicarbonsäure-ai-SV^ya-trlohlöräthyiestei» in«'Ü> ml Chlorbenzol wird während 24 Stunden bei einer Badtemperatur von 120° erhitzt. Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck wird das Reaktionsgemisch mit Toluol und Benzol verdünnt und die Lösungsmittel erneut verdampft. Der erhaltene Rückstand wird an 400 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) in Benzol chromatographiert. Mit 700 ml von 99*1- bis 93:7-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester wird nicht reagierter L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonylthiazolidin-4-carbonsäure-methylester eluiert; durch weiteres Eluieren mit total 600 ml von 91:9- bis 86:l4-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den erwünschten L-2,2-Dimethyl-3-tert,-butyloxycarbonyl-5ß-[N,N^f-di-(carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-hydrazino]-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel

COOCH₃ COOCH₀CCl,

I · ^ GH * ■

j 3 CH CH N-NH-COOGH₂CCl₃

Η,σ-σ-ο-σ-Ν ³I H "^-

0 0 9 8 3 6/2136

welcher als nichtkristallines Produkt Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 2,97μ<* 3*42μ, 5>65μ (Schulter), 5,77μ, 5,90μ, β,75μ, 7,38μ, 7,54μ, 8,33μ, 9,1Ομ, 9,βθμ und ΙΟ,ΙΟμ zeigt. Eine weitere Menge des erwünschten Produktes kann mit total 1100 ml von 82:l8- bis 60:40-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert werden.

Der im obigen Beispiel verwendete Azo-dicarbons äur e - &;L9 Zi 2ί, .ß.rcfcrlchl bräthyles t^rj'wirfio wie.l. ^blgfc.-.he r geSie 11t:

Zu 270 g flüssigem Phosgen werden bei -30° 194 ml 2,2,2-Trichloräthanol zugegeben, ohne dass eine Reaktion stattfindet. Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur mit 500 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und dann tropfenweise bei -40° mit Ιβ2 ml Pyridin behandelt, was ein sofortiges Ausfallen von Pyridin-hydrochlorid zur Folge hat. Kurz vor Beendigung der Zugabe des Pyridins erwärmt

0Ό9836/2138

- -.46 -

sich das.Reaktionsgemisoh;innerhalb von 30 Sekunden von -30 auf +35°; die Reaktion wird durch .Eintauchen des Reaktionsgefässes in ein Gemisch von Aceton und Trockeneis aufgehalten.-Das Reaktionsgemisch wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Stunde unter Kühlen im Kühlgemisoh und ld Stunden bei Zimmertemperatur gerührt*

.Nach dem-Filtrieren der farblosen Kristalle werden diese mit 15OO ml absolutem Aether gewaschen und die trübe organische Lösung durch.eine etwa,2-3 cm dicke Sohicht von Magnesiumsulfat filtriert, unter vermindertem Druck kon-zentriert und destilliert*.Man erhält den Chlor-Kohlen?- säure-2,2,2-triohloräthylester bei 52-53°/9-10.mmHg.· ■ •Etwa die Hälfte von.211,87'g des Chlor-carbönsäure-2,2,2-triehloräthylesters werden langsam· während-30 Minuten zu-einer: eisgekühlten^Lösung von27>5 gjHydrazin-'..-hydrat in.250 ml Aethanol gegeben,■wobei die Temperatur des Reaktlonsgeralsches bei 10-16° gehalten wird..Nach Verdünnen mit 175 ml Aethanol wird die zweite Hälfte des. Ausgangsmaterials gleichzeitig mit 53 g^Natriumcarbonat ;in . 100 ml: Wasser zugetropft (Zugabezeit.20 Minuten;'. Tempera-' tür· 15-20°). .Nach. Zugabe von weitererv,20 ml !.Aethanol und -50-75 .ml· Wasser wird. das. Demi sch während 30* Minuten, bei ' f-10-15° gerührt..Das Gemisch.ist leicht - sauer, und man gibt 50 ml' sin®i" gesättigten Natriumoarbona^-lösung: zu (pH etwa 7).. Sfaoh-. mit®mn ■ 30 Minuten' .Rühren wird - das. -Qemisoh. 3»al

i üiit-100 ml. Me 09836/2136

mit-J@-850 ill uQd.dami üiit-100 ml.Methylenchlorid.extra-

BAD

hiert; die vereinigten organischen Extrakte werden-über Magnesiumsulfat getrocknet und·verdampft (60°/10 mm Hg; dann 60°/0,l mm Hg)..Man erhält ein farbloses OeI,-welohes sofort kristallisiert und in 5©Ö ml siedendem Cyolohexan gelöst: wird; man erhält naoh dem Abkühlen den farblosen kristallinen Hydrazo-dicarbonsäure-di^jS^-trichloräthylester, welcher- während 43.Stunden bei 70°/10 mm Hg getrocknet wird und naoh.Umkristallisieren aus Cyolohexan bei-105-107° schmilzt. ■ , ;

Zu einer eiskalten Mischung von 114,9 g,Hydrazo-dicarbonsäufe-di-2,2,2-trichloräthylester in 300 ml Chloroform und 60 ml^: Salpetersäure*(d « 1,4) werden unter Eiskühlen und-Rühren während.10 Minuten 90 ml rauchende Salpetersäure zugegeben· ■ Das: Reaktionsgeraiseh wird .während 4; Stunden im ■Bisbad.gerührt, die wässrige Phase mit 100 ml'Chloroform -extrahiert und.die kombinierten organischen Lösungen 6mal mit je 150 ml· Elswasser gewasohen..Nach.Zugabe von 150 ml absolutem Aether, Trocknen über Magnesiumsulfat: und Verdampfen, kristallisiert der Rückstand und.wird während einer r Woche im'Dunkeln stehen gelassen, wobei man stickstoffhaltige Gase von Zeit zu Zelt unter vermindertem Druck entfernt.. Durch Umkristallisieren aus etwa 5OO-6OO ml siedendem-Hexan erhält man den erwünschten Azo-dioarbonsäure-di-2,2,2-triohlor-äthylester, welcher nach: Umkristallisieren aus Hexan bei 109*5-110,5° schmilzt; Infrarot-Absorptiöne-

009836/2136

162073V

-■48 -\

banden (Methylenchlorid) bei■ 5,59n, 7ί32μ, 8*33μ# 9 9,85μ und 12>30μ; · Ultraviolett-Absorptionsbandenι(Cyclohexane _Μβν « 415 mU (£ ■ 35)·-Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Produkte-erhalten werden*

. Beispiel 9 t ·

Zu einer Lösung von.2,B2 g;L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl^-^NjN'-dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-oarbonsäure-methylester in 20 ml Dioxan und 10 rol^! Wasser werden in einer Stickstoffatmosphäre und bei Zimmertemperatur während.18 Stunden 7 ml 1-n. wässrige: Natronlauge unter Rühren zugegeben..Nach.weiteren 9 Stunden wird-das Reaktionsgemisch mit l$0 ml Wasser verdünnt, dann mit 150 ml und mit 100 ml· Aether: extrahiert« und die organischen Extrakte-werden mit 100 ml· Wasser gewaschen.'Die wässrigen Lösungen werden vereinigt, durch Zugabe von:3 g Zitronensäure angesäuert und.3mal mit-Je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.- Die organischen Extrakte werden lmal mit.Wasser gewaschen, getrocknet und ver- . dampft und.man erhält die ölige L-2,2-Dimethyl-3-tert»- . butyloxycarbonyl- ξβ-ίΝ^Ν' -dicarbäthoxy-hydrazino)-thia-zoli'" din-4-carbonsäure der Formel '

0 0 9 8 3 6 / 21 3 ö g^D ORieu?^Γfr

^C00H COOC₀H-

ι 2 5

· I

V5 CH CEt N-NH-COOC₀H₁-

I / \ 2 5

Η,σ-σ-0-σ-Ν^ s

]^° = +71° + 1° (c = 1,109 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 2,96μ* 5*72μ (Schulter), 5,8βμ (breit), 7,3²^, 8,64μ, 8,9βμ, 9,24μ und 11,51μ.

Durch Wiederveresterung von 0,19 g der erhaltenen Säure mit Diazomethan in Aether erhält man den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-(NjN^dicarbäthoxy-hy-

ΡΩ

drazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester, ^r~^ie::u +76° + 1° (c =' 0,877 in Chloroform), dessen Infrarotspektrum mit demjenigen des nach Beispiel $ erhaltenen Produktes identisch ist. ■

Beispiel 10 ;

Zu einer unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Lösung von 5,06 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N¹-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 40 ml Dioxan und 20 ml Wasser werden während 20" Stunden 12,8 ml -1-n. wässrige Natronlauge, jeweils 0,2 ml auf einmal, unter Rühren zugegeben. Nach weiterem 24-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung nach Zugabe von etwa 50 ml Wasser in einem kalten

009336/2138 '

Wasserbad vorsichtig konzentriert, dann 2mal mit 100 ml Aether gewaschen, mit Eis behandelt und mit einer lO^igen Lösung von Zitronensäure bis pH etwa 3 angesäuert. Die saure Lösung wird 3mal mit j.e 200-250 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Man erhält so die weisse amorphe L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N^!- dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel

^C00H COOCH^

I 3

ΛΙΙΙ · ■ I

Vⁿ3 CH CH N-NH-COOCH₃

^CH3° H₃C^/ ₃

welche während einigen Stunden unter Hochvakuum bei 80° getrocknet wird und aus einer kleinen Menge Aether oder Methylenchlorid kristallisiert^, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan schmilzt sie bei 17^° (Zersetzung); [a]_D = +86° + 1° (c = 1,32 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 2,95μ, 3,0-4,0μ (breit), 5,7-5,9μ (breit), '535-7,6μ (breit), 8,β5μ, 8,95μ, 9,4θμ, 1Ο,35μ und 11,5μ·

Beispiel 11 ;

Zu einer Lösung von 1,15 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyoarbonyl-Sß-iNiN'-dicarbomethoxy-hydrazino)-

009836/2138

BAD ORIGINAL

thiazolidin-4-carbonsäure in 20 ml wasserfreiem Benzol werden 0,42 ml Triäthylamin und 0,42 ml Benzolsulfonylisocyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur gerührt, dann in eine Lösung von 0,6 g Zitronensäure in 80 ml Wasser ausgegossen und die wässrige Lösung 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und das erhaltene Rohprodukt mittels Gegenstromverteilung (6 Scheidetrichter; untere und obere Phaseije 80 ml) zwischen Benzol und Phosphatpuffer (pHA/6) gereinigt. Die Fraktionen 1-5 werden vereinigt und aus einem Gemisch von Aether und Hexan kristallisiert; man erhält so das reine L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyioxycarbonyl-Sß-iNjN'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonyl-amid der Formel

CO-NH-SO₀

• Cm

CH CH N-NH-COOCH₃

dessen Analysepräparat bei 113-117° schmilzt; [ot]^ = -10° + 1 (c = 0,932 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 2,96μ, 5,85μ und 7,22μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (Aethanol)> = 222 -πιμ (£ « 11100), 260- ημ (£. = 8000), §66- mμ (£= 1100) und ^753 m (£ - 900).

009836/2136

Beispiel 12 :

Ein Gemisch von 2 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetyl-amid und 7 'g Azo-dicarbonsäure-diäthylester wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 15 Stunden auf 100°, dann während 22 Stunden auf 110° erhitzt. Der Ueberschuss an Azo-dicarbonsäure-dläthylester wird abdestilliert und der Rückstand an 100 g SiIicagel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit einer 9ί1-Mischung von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und zur Weiterreinigung erneut an Silicagel chromatographiert. Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-(N,N^f-dicarbäthoxy-hydrazirio) - thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetyl-amid der Formel

00HHOOOH_{3 0}

I ⁵

/tu · I

I 3 CH-CH N-NH-COOC₂H₅

^CH3° h/^NCH₃

wird als farbloses OeI erhalten; charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,99μ (breit), 5,85μ (breit), mit 6,10μ (Schulter), 7,3βμ, 8,25μ, 8,β5μ und 9,5μ.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten ι Zu einer Lösung von 3 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-^-carbonsäure-amid in 75 ml

0 09 836/2136

absolutem Benzol wird 0,9 g einer etwa 50#igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben; das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt und dann mit 16,5 ml einer Lösung von 2 ml destilliertem Acetylchlorid, verdünnt mit absolutem Benzol auf ein Volumen von 25 ml, innerhalb von 40 Minuten versetzt. Die Temperatur steigt auf etwa 30 » man erhält eine .klare gelbe Lösung, welche mit 75 ml Benzol verdünnt und dann mit' je 75 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen wird, wobei die wässrigen Lösungen mit 75 ml Benzol zurückgewaschen werden. Die Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird in 60 ml Dioxan gelöst und mit 30 ml einer 2#igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt; der organische Anteil wird darauf mit 200 ml eines IrI-Gemisches von Benzol und Aether extrahiert, die Extrakte werden mit je ·?75 ml einer halbgesättigten und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und die Waschlösungen mit 75 ml Benzol zurückgewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g wasserfreiem Silicagel chromatographiert. Die Kolonne wird mit 800 ml Hexan, 800 ml Benzol und 800 ml eines 19s1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester

/ 0 1 ^ R

BAD

vorgewaschen; die nächsten 800 ml desselben Lösungsmittelgemisches und 2000 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsaureathylester werden zusammengenommen und ergeben das L^^-Dimethyl^-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-^-

carbonsäure-N-acetylamid der Formel

0 Il CONH-O-CH-

°^E3 Jas

H₃C-C-O-C-N

^CH3 °

welches nach Kristallisieren aus einem Aether-Pentan-Gemisch bei 108-109° schmilzt; [a]_D = -97° + 1° (c = 0,964 in Chloroform), Analysenpräparat: [a]_D° = -100° + 1° (c = l,04l in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,00μ, 5,7Ομ, 5,8θμ (Schulter), 5,88μ, 5,95μ (Schulter), β,05μ (Schulter), 6,85μ, 7ί25μ und 7*35μ·

Die Mutterlauge wird mit den ersten aus dem 19*1-Gemisch von Benzol und Essigsaureathylester erhaltenen Fraktionen und mit dem Rückstand der Fraktion, welche mit 400 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsaureathylester eluiert wird, kombiniert und in analoger Weise an 20 g wasserfreiem Silicagel erneut chromatographiert. Mit einem ι 9sl-Gemisch von Benzol und Essigsaureathylester wird eine weitere Menge des erwünschten Amids avisgewaschen.

ORQQ¹¹SK /01 *3

Beispiel 13 ·.

Ein Gemisch von 0,698 g L-2,2-Dimethyl-3-tert,-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und 1,01 g Azo-dicarbonsäure-di^^^-trichloräthylester wird während 43 Stunden bei 120° in 3 ml Chlorbenzol unter Peuchtigkeitsausschluss erhitzt. Nach mehrmaligem Verdünnen mit Toluol und Benzol und jeweiligem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an ΐβΟ g leicht basischem Aluminiumoxyd (Aktivität II, mit Benzol aufgezogen) chromatographiert. Der amorphe L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N'-dicarbo-2,2,2-trichloräthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,ii-trichlor äthylester der Formel

, CI₃OOH₂OOO 00OCH₅OOl,

ι 2. 3.

I 3 CH CH N-NH-COOCH₂CCl₅

₀ ^CH3° h/V,

wird mit einem Totalvolumen von 350 ml eines 93!7-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert nach Entfernung von unreagiertem Ausgangsmaterial mittels 50 ml-Fraktionen eines Totalvolumens von 300 ml von 99:1- bis 94:6-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester. Das erhaltene Produkt zeigt Infrarot-Absorptionsbanden (in Chloroform) bei 2,97μ,

009836/2136

8AD ORJGJNAL

5,66μ, 5,76μ, 5,9Ομ, 6,75μ, 7,3βμ, 7,56μ, 8,3Ομ und 9 [a]_D = +40° (c = 0,68 in Chloroform).

Beispiel l4 :

Eine Lösung von 0,407 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyloxy-5ß-(N,N^l-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure und 0,1391 6 p-Nitro-phenol in 12 ml Methylenchlorid wird mit 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt; es tritt sofortige Gelbfärbung ein und der Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff beginnt auszufallen. Nach 4-stündlgem Stehen bei Zimmertemperatur wird filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in ein Gemisch von Aether und Methylenchlorid aufgenommen und die Harnstoffverbindung abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an 25 g eines Diatomeenerde-Präparats (Plorisil). chromatographiert. Nach dem Auswaschen mit Benzol kann der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N*- dicarbomethoxy)-thiazolidin-carbonsäure-4-nitrophenylester der Formel

°-?⁼⁰ COOCH,

CIf CH—N-NH-COOCH-

009836/2136

durch Eluieren mit 250 ml Benzol, enthaltend 5$ Essigsäureäthylester, als viskoses gelbliches OeI erhalten werden; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95M-* 5,β7μ, 5,85μ (breit), 6,2?μ, β,53μ, β,70μ, 7^5μ, 8,33μ, 8,β5μ, 8,87μ, .9,35μ, 9,87μ, 1Ο,65μ und 11,6θμ.

Das obige Produkt erhält man ebenfalls·durch Erhitzen eines Gemisches, von 0,765 S L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-^-carbonsäure-^-nitrophenylester und 3 S Azo-dicarbonsäure-dimethylester auf 100° während 36 Stunden. Der Ueberschuss des.Azp-dicarbonsäureesters wird abdestilliert und der Rückstand an 80 g eines Diatomeenerde-Präparats (Plorisil) chromatographiert. Der L~2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl^ß-(N,N^!-dicarbo fo^ä^azArio^^iäz^XiM wird

nach Auswaschen mit Benzol durch Eluieren mit Benzol, enthaltend 556 Essigsäureäthylester, erhalten und ist mit dem oben beschriebenen Produkt identisch. ·

Das benötigte Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :

Eine Lösung von 2,6l g L-2,2-Dimethyl-r3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 40 ml Methylenchlorid wird mit 1,39 g 4-Nitrophenol versetzt und die erhaltene Ifösung mit 2,12 g Dlcyclohexylöar.bjDdiimidi.vbeliiandelt. Nach wenigen Minuten beginnt der N^-Dicyclohexy!harnstoff auszufallenj das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann filtriert und das FiI-

009838/2136 - - .. "

BAD ORiGJNAI,

trat zusammen mit den Methylenchlorid-Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Benzol gelöst, eine weitere Menge N,N^f-Dlcyclohexylharnstoff wird abfiltriert und die Benzollösung wird eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Silicagel, enthaltend 5# Wasser und zubereitet mit Benzol, chromatographiert. Nach Vorwaschen mit 250 ml Benzol, enthaltend 4# Essigsäureäthylester, wird der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-^carbonsäure-4-nitrophenylester der Formel

Η,σ-σ-0-c-iL

^CH3° h/₃

mit 250 ml Benzol, enthaltend 10$ Essigsäureäthylester, als gelbliches OeI eluiert.

Beispiel 15 :

In ähnlicher Weise wie oben beschrieben, d.h.

durch Anlagerung eines Azodicarbonsäureesters an das Säurederivat oder Umwandlung eines Säure-Azodicarbonsäurediester-Addukts in ein Säurederivat-Azodicarbonsäurediester-Addukt, I können folgende Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe hergestellt werden :

009836/2136

, 2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5- (Ν,Ν' -dicarbomethoxy-hydrazinoJ-^-thiazolidinyl-carbonyloxyl-carbaminsäure-methylester;

IK(LrS, 2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5- (lf,N^f -dicarbomethoxy-hydrazinoy-^-thiazoiidinyl-carbonyloxyl-succinimidi L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-azid; L-2j2-Diraethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N*-dicarbäthoxy-hydrazino ) - thiazolidin^-cariionsaure^N^JIv2-i'4r<H^inltrophenyl-hydrazid;

1K[-If2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-S- (N,N¹ -dicarbomethoxy-hydrazinoJ-^-thiazolidinyl-carbonylJ-lbriphfenyl.r.. i phosphinimln;

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N'^dicarbomethoxy-hydrazinoJ-thiazolidin-^-carbonsäure-NiN-diacetylaraid;

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-cyano-5-(N,N^ldicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin; L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N¹-dicarbomethoxy-hyd'razino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N^l-tritylhydrazid;

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino^-thiazolidin-^-carbonsäure-N-benzyloxyamld;

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N*-dicarboraethoxy-hydrazInoJ-thiazolidin-^-carbonsäure-N-cyclohexyl-N-

009 836/2136

- - . BAD QRIGIM-*.'.

(N-cyclohexylcarbamyl)-amidj

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N^f-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-hydroxy-amid} L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-(4-methoxy'· benzoyloxy)-amid}

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,Nj-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N·-tert.-butyloxycarbonyl-hydrazid;

N-Xiir2,2-Dimethyl-3-tert « -butyloxycarbonyl-5- (N,N^! -dicarbomethoxy-hydrazino)-4-thiazolidinyl-carbonyl]-N^t-tert.-butyioxycarbonyl-diimin;

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N *,N *-dimethylhydrazid;

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarborne thoxy-hydrazino) -thiazolidin^-carbonsäure-N^-hydroxyanilid;

L-2,2-Dime thyl-3-.tert. -butyloxycarbonyl-5- (N,N¹ -dicarbomethoxy-hydrazino}-thiazolidin-4-carbonsäure-N-4-pyridylamid;

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N *-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N^t-diphenylmethy1en-hydrazid5

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N^f-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetyl-!'N-aoetyloxy-amid, und 009836/2136 ·

- BAD ORiGfNAL

1820734 - 6i -

L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazinoJ-thiazolidin-^-carbonsäure-N-acetyloxy-

' In den unten stehenden Beispielen wird die Herstellung der' Ausgangsstoffe beschrieben oder gezeigt, wie aus freien Säuren die erwünschten Derivate hergestellt werden :

Beispiel A ;

Ein Gemisch von 0,97 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 0/338 S N-Hydroxy-carbaminsäuremethylester in 25 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren langsam über 5 Minuten mit einer Lösung von 0,78 g Bicyclohexylcarbodiimid in etwa 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach etwa 2 Minuten beginnt der NjN^Dicyclohexylharnstoff auszufallen und nach 16-stündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und mit trockenem Benzol gewaschen. Durch Einengen des Filtrats fällt eine weitere Menge des Harnstoffs aus und wird abfiltriertj das Piltrat wird bei 50°/l2 mm Hg und dann bei 50^o/0*l mm Hg verdampft und man erhält ein farbloses zähes Material, welches spontan kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus einem Methylenchlorld-Hexan-Gemisch bei -18° erhält man den TS-I(L-Z,2-Dimethyl-3-tertV-butyioxycarbonyl-^-thiazoIidinyl-cärbonyloxy}-cärbaminsäuremethylester der Formel

00-9836/2136' K ''"'""--

. BAD ORIGINAL

COONHCOOOH,

f^H3 Jm—CH₂

H,C-C-O-C-N.

welcher nach Umkristallisieren aus Hexan bei 112-112,2° schmilzt} [a]_D = -122° (c = 0,734 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,98μ* 5

, 8,63μ, 9,θ4μ, 9/3δμ, ΙΟ,βΟμ und 11,66μ.

Beispiel B :

Zu einer Lösung von 1,305 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 0,575 g N- ^l Hydroxy-succinimid in 15 ml absolutem p-Dioxan wird tropfenweise während 5 Minuten und unter- Rühren eine Lösung von 1*031 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml absolutem p-Dioxan gegeben. Nach 22-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der entstandene N,N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit Benzol gewaschen; das Piltrat wird eingeengt und man erhält aus dem Rückstand das kristalline N-I(Lf2,2-Dimethyl-5-tert.-butyloxycarbonyl-4-thiazolidinyl-carbonyloxy)-succinimid der Formel

■ - .-:■-. - ^8AD

009836/2136

.63- ■

CJ CH,

σο—ο—ν

?^Η3 CH CH₀ «

I / V₀

Η,σ-σ-0-c-N^ -™

welches nach Umkristallisieren aus Aceton-Cyclohexan- und Methylenchlorid-Hexan-Qemlsehen bei 154-155° schmilzt. Aus den Mutterlaugen erhält man zusätzliche Mengen des erwünschten Produkts.

009836/2136

Beispiel C ; ■ =.

Eine Lösung.von 1,305 g;L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyearbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in.20 ml trockenem.Aceton wird unter-Rühren und.Kühlen■auf -6° mit 0,69. ml. · Triäthylamin und dann tropfenweise mit einer kalten Lösung von 0,45 ml Chlörameisensäureäthylester in.10 ml Aceton versetzt, wobei mit 10 ml Aceton naohgewaschen wird.··Nach .20-minütigem.Rühren bei 0° wird eine kalte Lösung von .0,65 g Natriumazid in 5 ml· Wasser und.20 ml Aceton zum .auf'-5 . bis -3° abgekühlten Reaktionsgemisch, enthaltend den »L-2»2r '··. Dimethyl-3-tert, -butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbohsäure-· · carbäthoxyester, züge tr op ft,-Das. Kühl bad. wird dann ..entfernt und die Lösung nach.SS^ulnütigem.Rühren mit einem grossen Ueberschuss an·Eis und Wasser verdünnt und dreimal mit-Je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.. Die organische-Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, üben-wasserfreiem Magnesiumsulfat .getrocknet und vorsichtig im.Wasserstrahlvakuum verdampf t .· Der klare vdskos-ölige Rückstand kristallisiert beim Kratzen spontan und wii>druhtebvHoohwakaüm getrocknet.-Man erhält so das L-2,2-Dimethyl~3-tert.-butyloxycai⁴bonyl'i· thiazolidin-4-carbonsäure-azid der- Formel

0098 36/2136 B_Ao

OQlL

* j

■ CH₅OH₅CKNm₃'" ;.■;'■·■ .

- welches -■ aus .Pentan umkristallisiert -werden kann, · F. · 45-46?j = -123 +:. l°(c = 1,005 in Chloroform)! Infrarot-Absorptionsbanden-, (in.Ghloroform)'^:bei ·4;65μ,.'ί-,δμ., ·5*9μ-ί 5*95μ> 7*25u·, 7>35μ> 8,55μ und.9.»4^;-Ultraviolett-Absorptionsbanden ■ • (in n-Hexan)Λ_ > b.ei-195..mtt:ⁱ(Endabsorption£» 165ΟΟ} und .

.209 ηιμ ^Schulter, S ·» 1©7©Ö)· "*^f .· · ■ '··■

• '. · ' ' ' .Beispiels D ; ..'.".·■ '^μ- '--L'-"

..Zu ■ 1,305 g :L-2> 2-Dimethyl-3-tert ,-butyloxycarbonylthiazolidin-4-oarbonsäure:in.5© ml frisch destilliertem -Acetonitril .'werden bei -5° 0,69 ml Triäthylamin .und·- dann · tropfenweise 0,49 - ml' Chlorameisensäureäthylester in ..25 ml 'Acetonitril zugegeben und· das-Reaktionsgemisch bei--5° während. 20 Minuten gerührt,.Nach Zugabe von.1,1 g;2i4-Dinitrophenyl-hydrazin in 150 mi Acetonitril und-Nachwaschen mit-100 ml des · Lösungsmittels wird..während einer· Stunde * bei 0° gerührt,■wobel· man·eine homogene Lösung erhält, welche während weiteren-3 stunden-ohne Kühlen weitergerührt wird.

.Nach Verdünnen mit-200 ml· Methylenchlorid wird.das-Reaktionsgemisch mit 50 ml einer-kaiten. gesättigten_:^

ν 00S836/213S '" ^ ^

• ' . BAD'ORIGINAL

hydrogencarbonatlösung in.Wasser extrahiert ₃ der wässrige Extrakt mit 100 ml Methylenchlorid und die vereinigten organischen 'Lösungen mit: Wasser neutral gewaschen..Nach'dem Verdampfen·der Lösungsmittel wird der·Rückstand an 78 g wasserfreiem. Silicagel ehromatographiert.. Nach dem Auswasehen des Aceton-2,4-dinitrophenyl-hydrazons und·. 2,4-Dinitrophenyl-hydrazins mit einem Benzol-Essigaäureäthylester-Gemisch' erhält man mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-' 4- carbonsäure- H/ ^-24 :4feaini$"r©phenyJ&hydi^zddr dgawriForme 1 ·'

0O-KH-NH-<^{// X}>-Np

CH GH« j

ι ■ / \2 .%

H-O-O-O-O-IL Js

als viskoses, dunkelgelbes OeI, welches aus einem Gemisch von Methylenchlorid und: Hexan kristallisiert und·, aus einem Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemisch urakristallisiert wird, ' . P. 115-123°-:»"(mit'*Zersetzen);, [a]p° = -99°-+.l°(c=l,4o in Chloroform); .Infrarot-Absorptionsbanden (in.Methylenchlorid) ; bei 3>0μ, 5,9Ομ, 5,95μ. β,05μ, β,20μ, 6,30μ, 7>25μ, 7*35μ, ^: · 10,90μ, 11,70μ und 12μ;=Ultraviolett-Absorp-

tionsbanden· (in Aethanol) > ^_βν.:.259"ΐημ (£. = IOOOO) und

max .

335 ιημ (£= l46OO), . =■..■'

009338/2136

Beispiel E ·. . _:

Eine Lösung von 0,28 g L-2,2-Dimethyl-3-tert,-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-oarbonsäure-azid In 4 ml Methylenchlorid*trftrdemifci0,256 g Triphenyl-phosphin in Λ 'ml Methylenchlorid langsam versetzt..Nach 15-minütigem.Stehenlassen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 20 g Silieagel chromatographiert. Die nach dem Vorwäschen mit 90.ml eines 98i2--und 30 ml

eines 96i4-0emisches von Benzol und Methylenchlorid mit 30 ml eines 96:4- und 90 ml eines 75i25-Gemisohes von Benzol und Methylenohlorid.erhaltenen Fraktionen werden am Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und stellen das reine niohtkristalline ■ L-JN-2,2-Dime thyl-3-tert. -butyl oxyearbonyl-4-thiazolidinyl-carbonylj-triphenylphosphin-lmin der Formel

O H-(K Njh, ; ;, .

dar,.[a]_D ■ -8l -J- 1 ·; (c=l,13 in Chloroform); Intrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,88μ, 6,39μ_> 7,33μ* .7, _:8j55M- und 9*00μ;. Ültravlolett-Äbsorptionsbanden (in Aethanol) > _BÄX 268 πιμ (t * 320©),- 275 «μ·(-£- 26θθ) und^! 355" »(fc-150©)> ."..-·.".. ^

0 09136/2136

Beispiel F;

Eine Lösung von 1 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-amid in 25 ml absolutem Benzol wird mit 0,3 g einer etwa 50#igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl bei Zimmertemperatur versetzt, während 10 Minuten gerührt und dann innerhalb von 15 Minuten mit 5,5 ml einer Lösung von 2 ml destilliertem Acetylchlorid, verdünnt mit absolutem Benzol auf ein Totalvolumen von 25 ml, unter Feuchtigkeitsausschluss behandelt, wobei die Temperatur auf 30° steigt. Nach 45-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml kaltem Pentan verdünnt und mit 250 ml eiskalter 0,1-n. Natronlauge in 5 Portionen und dann mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden einzeln in ein Gemisch von 100 ml eiskaltem Wasser, 50 ml 2-n. Essigsäure und 200 ml Benzol aufgenommen und gut durchgemischt; die wässrige Phase wird mit 150 ml Benzol gewaschen und die organische Waschlösung einmal mit 100 ml Wasser gewaschen.

Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird in Benzol gelöst und an wasserfreiem Silicagel chromatographiert. Mittels 19:1- und 9:1-Gemischen von Benzol und Methylenchlorid erhält man das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-k-carbonsäure-N-acetylamid, welches nach Umkristallisieren aus einem Aether-

009836/2136 ~ -

' SAD

620734

■- 69 - .

-Pentan-Cteraisch bei 108-109° schmilzt. / ';..'"·

• Die im obigen Verfahren nach dem Extrahieren _: mit:; Natronlauge erhaltene Benzol-Pentan-Lö,sung. wird über •Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem :Druok verdampft».-Man erhält ein öliges-Material, weiches nach mehr-' tägigem;Stehen bei 0° bis -5° -kristallisiert. Das so ^erhaltene L-2,2-Dimethyl-*3-tert. -butyloxycarbonyl-. thiazolidine ^carbonsäure-NiN-diacetylamid der. Formel ·. ' .. '

. . CO-IFCOCH- .-'·.;

0. ■"■"■■

• schmilzt nach; Umkristallisieren aus:Pentan bei 85-δβ-τ; [a]_D

luij.. uiiu»-xavajULXoacJi;ou · aus. .rcuucui ucx υ^-υυ * ^Γ~^Ί

° + 1° (c■■= l>002 in Chloroform); Infrarot-Absorptions-■bandeni(in. Methylenchloridj bei 5,ββμ.,(Schulter),- % ^. "7/23μ und

.Beispiel .

""■'■ ,.Eine· Lösung von CQP^g^l δ •L-"2_J2-Dimethyl-3-tert,-butyioxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-amid.in,20 ml . Aethylenchlorid■. wird^;.0₄.4.8 ml Triäthylamin und" dann unter ■Rühren ,und bei;+2, .tropfenweise mit- einer. Lösung von.0,23 ml Oxälylchlorid in,.20 -ml-.Aßthylenehlorid.versetzt:. -Die, Φ©η

+5'°.und^;-die Lösu 00-3S36/M36

-peratur steigt auf +5'°.und^;-die Lösung verfärbt, s^ich

BAD OHIGiHAL

dunkelrotbraun.. Nach 30-minütigem Rühren bei 0° werden bei ' dieser Temperatur l6o ml Hexan zugegeben und das Gemisoh in der Kälte stehen gelassen..Nach schnellem Filtrieren durch.wasserfreies Magnesiumsulfat und einem Filterhilfs-

mittel wird das Filtrat vorsichtig bei 25° verdampft, und der Rückstand in"Benzol gelöst, mit einem Diatomeenerdepräparat' (Florisil) verrührt und nach dem Filtrieren verdampft. Der Rückstand kristallisiert spontan und wird aus

Pentan umkristallisiert;..Das L-4-Cyano-2,2-dimethyl-3-tert«-butyloxycarbonyl-thiazolidin der Formel

OgN

τ-

■ ·■■.■■· ^H'

sohmilzt nach dem--Sublimieren bei 45°/ρ*001 mm Hg bei 83-86° (mit Zersetzen); [a]__D = -98° + 1° (c = 1,124 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden· (in Methylenchlorid·) bei 5,85μ,

., 10,25μ und

0 09836/2136

1820734

·- 71 -

Beispiel' H t

Eine Lösung von 1*305 g ■L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thlazolidin-4-carbonsäure in 20 ml Methylenohlorid wird mit 0,69 ml Triäthylamin versetzt, auf -10° gekühlt und mit einer Lösung von 0*48 ml Chlorameisen« eäureäthylester in 20 ml Methylenohlorid behandelt. Das Reaktionegemisoh wird während einer Stunde bei 0° bis -5° gerührt und dann mit einer vorgekühlten Lösung von 1,58.g Tritylhydrazin-hydrochlorid und 0,7 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt..Das Kühlbad wird entfernt, das .Reaktlonsgemiseh während 3V2 Stunden gerührt und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natrlumhydrogenoarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewasohen und die organische Lösung Über natriumsulfat getrocknet und verdampft. ;

•Der gelbliche ölige Rückstand wird an.Aluminiumoxyd (Aktivität II) ohromatographiert, wobei mit Fetroläther und mit Benzol vorgewaechen wird und das amorphe L-2>2-Dimethyl-3-tept.-butyloxyoarbonyl-thiazolidin-^-carbonsäure-

def.^r:Formel

009836/2136

CO-NH-NH-C(C, GH *

H-C-C-O-(ML & CH, 0 H₃CK NjH₃-¹

mit-einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert wird, [a]_D _ -87⁰ + 1° (0 * 1,027 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden bei 3*ΟΟμ*'3,Ο5μ'#·.5>9Ομ, 6*0Ομ, _;7,24μ,ί 7,35μ und 7*50μ (Kaliümbromld) und bei.2,93M<#· 3>Ο7Μ·# 5*92μ., [ 7,24μ, 7,34μ und 7*^8μ'(in Me.thylenchlorid;)·'

, \. \ ■ , ■ '■'·.■ ■ . . " '-. ' . .Beispiel:! t ' '■■■■.. .· ^; · ' ,

Ein Oemieoh von L-2i2-Dimethyl-3-tert.-butyioxy-

oarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure (0,2613 g) und 0,266 g Dicyclohexyl-oarbodiimid in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,125 g 0-Benzyl-hydroxylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt und bei Zimmertemperatur während 3 Stunden stehen gelassen..NaQh Filtrieren und vorsichtigem Eindampfen des FiItrats wird der Rückstand in Hexan und-wenigen-Tropfen Methylenchlorid gelöst und der entstandene N,N'-Bicyclohexyl thioharnstoff abfiltriert.

. Das Piltrat wird eingedampft und der ölige Rück· stand an 13 g eines Diatomeenerdepräparats .(Plorisil) chromatographiert., Nach dem Vorwaschen mit Benzol und einem l:l-Gemisch von Benzpl und Methylenchlorid erhält man. mit

00,9836/2136

BAD OFIiGfNAL

- ■' . i

Methylenchlorid und Gemischen des letzteren mit Essigsäureäthylester ein viskoses OeI, das aus einem Methylenchlorid-Hexan-Gemisch, kristallisiert. Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidln-^-carbonsäure-N-benzyloxyamid der Formel ,. . '/- Vl . · .·

schmilzt-nach dem-i Sublimieren bei 90°/0*001 mm Hg (36. Stunden) bβi^U7-119^J-fαl^-■·■'-öβ°.■^._l^cϊ^;(o·=O,917 in Chloroform); Infrarot-Äbsorptionsbanden^l (in. Methylenchlprid):: bei". 2,95-

;, β,ΟΟμ, -7,25μ* ·"J.$35^4 7*ΐθμ, 7/50μ»-, 8,βθμ, · · undMl/70^;'ültraviolett-Äbsorptionsbanden' ■

• Die mit Benzol und.dem;Ii 1-Gemisch¹ von Benzol .und:Methylenchlorid. ausgewaschene · Fraktion■ ergibt das_::L·- 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyiöxycarfoonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-eyclohexyl-N-(N-cyclohexyl-carbamyi)-amid der ■Formel ■..-...·'". \-.· '.'■.:'../■··. -■'..." ■ . ■ '''' :- , ·■ . -■"'".-"

0,Q 9 8 3 6/^1 3 S ^^u ' " ^ü " 8AD original

OH,

welches bei 145-146,5° schmilzt} [al_D » +28° + 1^c=I,049 in Chloroform);· Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,Ο5μ, 5,8βμ, β,02μ_Λ 7,22μ, 7,58μ, 8,27μ, 8,β3μ und 9*20μ;·Endabsorption im Ultraviolett-Spektrum; (in Aethanol).

; ^; · ..... .Beispiel K : .',

Zu einer.Lösung von 0,523 gL-2,2-Dimethyl-3- . tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 25 ml trockenem Aceton".werden bei -9 0,28 ml Triäthylamin und dann tropfenweise 0,195 ml Chlorameisensäureäthylester ⁱⁿ 15 mi Aceton unter Rühren zugegeben..Nach=15 Minuten wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, das.:Filtrat zur ' Trockne eingedampft·und.dann zweimal in Benzol gelöst und Jeweils zur-Entfernung des·Acetons verdampft. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, auf -5° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von20 mMol Hydroxylamin (frisch hergestellt aus 1,39 g feingepulvertem Hydroxylamin-hydroohlorid und 2,8 ml Triäthylamin) ia.12 ml Methanol innerhalb' von 15-Minuten und unter kräftigem;Rühren -■.':- ·■'.'_. 0,09836/2136 bad ofugihal

75— , ·.. ■/

versetzt..Nach 30-minütigem Kühlen bei -3° wird das Kühlbad entfernt, die Lösung während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und,mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt , und zweimal mit eiskalter 1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlöeung und dann mit Wasser gewaschen..Nach den Trooknen wird die organische Lösung eingedampft und das halbkrietalline gelbe OeI aus Benzol kristallisiert..Das

oarbonsiiure-N-hydroxy-amid der Formel

CO-IIH-OH

.if*

2 J3

schmiltt naoh zweimaligem"Umkristallisieren aus einem . Oeaisch von Methylenohlorid und Hexan bei 136,5-137,5°; Ca}_D »••-'105⁰ + 1° (c * 1,05 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenohlorid) bei 2,9%t* 3,Ο5-3,15μ, 5

«nd

0098 36/2136

ir 76-.

■ , Beispiel' L t ...

Ein Gemisch von 0,377 g L-2,2-Dimethyl-3-tert·- butyloxyearbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-hydroxy-amid in 30 ml Methylenchlorid wird mit 0,21 ml Triäthylamia und dann tropfenweise bei 0° mit 0,256 g ISa&soylchlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt». Nach 30-minütigem.Rühren bei 0° und weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird die Lösung 2mal mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft· Man erhält so das glasartige L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolldin-4-earbonsäure-N-(4-methoxy-benzoyl-

* P

oxy)-amid der Formel -^i--\ :

I *

CO-NH-O-CO-^ ^

0Ή CH

/ ■ \' Η,σ-0-O-O-N^

⁵ I a ^;

CH- 0 YLJy

-100 J₁+ 1 (c=l,55 in Chloroform); Infrarot-Absorptions-

banden (in Methylenchlorid) bei 3,1μ (schwach), 5,68μ,

ι, 6,62μ, 7,21μ, 7,32μ, 7,43μ, 8,55μ,

9*73μ und 11,8θμ/.Ultraviolett-Absorptionsbanden max ²¹° ^m (£" ^χ7^00) und 2β2 πμ-(^» 18300. Λμ Aethanpl).

009836/2136

·;'·■:"". - Beispiel' M t ' .; ^: · " . . _Eine·Lösung von. 2,936 g L-2,S-Dimethyl-S-tert»*

butyloxycarbonyi-thiazolidin-4-earbonsäure in.22,5 ml Methylenchlorid wird mit 1,55 ntl Triäthylamin versetzt, auf -10°·abgekühlt und dann mitl>QÖ ml Chlorameisensäureäthylesterin.,22^5 mlfMethylenchlorid tropfenweise unter

^: ■ Rühren behandelt. · Das ■ Gemisch wird während - einer · Stunde bei- -10°· gerührtvuhd dann auf einmal mit--1,5 g:N-tert.-■Butyloxycarbonyl -hydrazin versetzt.· Das Kühlbad; wird -.entferntj-esiWird^We^ter gerührt und dann "über Nacht· stehen; gelassen..Nach dem-Extrahieren mit 40 ml Seiger-wässriger • Natriumhydrogencarbonatlösung und:Neutralwasehen mit-Wasser wird:die·organische·LösungtüberiNatriumsulfat getrocknet und verdampft ;;und der. kristalline · Rückstand aus einem-Ge^- misch von·Methylenöhlorid.- und. Hexan ■ umkristallisiert. · Das .'so■··· erhaltene ·ί»-2*2-ρίρΐβ"^3Γΐ-3.-ΐ6Γΐ .-butyloxycarbonyi-thiazolidin-4-carbonsäure-N' -tjert.. -butyl'oxycarbonyl-hydrazid

.CO-NH-NH-O-O-C-CH,

Q- CH₃

V .

OH» 0 HiO^ ^NCH₅ "

' . "' '■ .· w ί ^ ν.; ή - v -j ■-; r· BAD ORIGINAL

Q09836/ai3e

schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Aceton-Hexan-Oemisch bei 135^136«5°»- EaIp. ■ -84° (b - 1,25 in Chloroform)? . Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,94μ, 5,75μ (Schulter),/5,9μ-(breit), 6,78μ,. 7»35n, 8,20£ und

-Beispiel' N r . "^ '-Γ' ^;

..Eine Lösung, von 0,378 gL-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-^-.carbonsäure-N-tert.-butyloxyoarbonyl-hydrazid in 6 ml wasserfreiem Acetonitril wlid unter Bühren mit 0,58 g Bleitetraacetat behandelt und das Gemisch während.15 Minuten weitergerührt..Die erhaltene • Susponsion.wird ohne^vErhitzen auf ein Volumen von 2-5 ^ml eingedampft, dann mit 2 ml Aether und. 20 ml Hexan verdünnt, gerührt .und nach 5 Minuten filtriert.· Das rPiltrat- wird " bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck fast voll-, •ständig verdampft, der halbfeste Rückstand mit'. 20 ml Hexan extrahiert" und der organische· Extrakt über^Natriumsulfat · getrocknet und unter vermindertem^ Druck verdampft. < Das - ^:'-^: rote, - sehr-viskose OeI wird bei^: eineräiDruck^ von/ 0>05 mm; Kg bei» Zimmertemperatur getrocknet- und- stallt daa-.E-ii-Ca,^-* Dirne thyl-J-t^rt. -butyloxyearbonyX^^-- iäiiäzolidinyl-carbo-

-der Formel

009836/2136

- . CH,

. / ι³

CO-H-IHHH)-C-OH

^0H OH₂ ^CHj:

ΟΟΝ

I ι ^

OH₅ O fljCK

d4T_#. £aJ_D - *21^.+ l^ijö « 1,20 in Chloroform); Infrarot-Ab sorpfcionsbanden (Methylenchiorid) bei 5,65μ* 5,86μ, 7,33μ» 9«35M- und 12ί00μ. Ültrnviolett-Absorptionsbahden (in

Aethanol) : EndabsorptionA^^ bei 440 ημ.-

Beispiel ο »

Eine Löeung von 2,615 gL-2>2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyoarbonyl-thia2olidin-4-carbon8tture in -200 ml .Methylenchlorid wird auf -9° abgekühlt und mit 1,4 al Triethylamin und dann tropfenweise mit 0,96 ml Chloressigsaureäthylester in 50 ml Me thylench'lorid.versetzt.. Nach _;einetündigem Rühren bei 0° wird auf;-10° abgekühlt,· eine Lösung von Ν,Ν-Dimethyl-hydrazin in 50 ml Methylenchlorid XiDgSSJi «uge'geben und das Gemisch während 7 Stunden gerührt, - wobei da«. Kühlbad nach 2 Stunden entfernt wird· Mach dem .' ·.. Verdünnen mit · 200 ml Methylenchlorid wird das Heaktionsgeeieoh 3«al mit 50 ml gesättigter wHserigerHatriumhydrogenoarbonatlöeung extrahiert und dann mit Wasser neutral gewatohen, über Magnesiumsulfat getrocknet -> und bei? Zimmertemperatur oder wenig darüber 4mt HochVakuum

AD ORIGiNAL

(etwa 0,01 mm'Hg) Yttdaapft. Der kristalline Rückstand _: wird durch:Sublimation bei 100°/0»001 mm Hg oder durch Umkristallisieren aus einem Methylenchlorid-Hexan-Gemisch gereinigt.-Das so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl-

oxyoarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N,'N^l-dimethyl-hydra-

"■·.·". . ι - · . zid der Formel ■ ·. _.· ^!. .·.'■■

CO-NH-N(CH,)₅ · ·.

• • C ...

Η,Ο-σ-Ο-Ο-Ν;· ^ß CH₅ 0 H₅O^ ^NCH₅

schmilzt bei 153-153j5 ·» >Mt\ ", -85°-+ 1° (c = 1,^36 in Chloro- * ._r . 1

form); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3*1^ (schwach), 5,95μ* 7^25μ, 7»'^5μ» '8,6θμ, 9#25μ und

...·■' .Beispiel P :

Zu einer Lösung νοη-2,6 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid, wordenX3Ü% Triäthylamin in 3 ml Methylenchlorid und dann 1,08 g Chlorameisensäureäthylester in 3 ml Methylenchlorid bei -5° zugegeben und das Gemisch bei dieser. Temperatur während 45 Minuten gerührt.. Bei 0° wird eine Lösung von.1,09 g p-Amino-phenol in 10 ml Dimethylformamid zugegeben..Nach .16-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden die Lösungsmittel bei 40 /10 mm Hg verdampft/ der

009836/2136 BADORlGfNAL

■Rüokstand mit>Essigsäureäthylester ausgezogen und die organische Lösung mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung

und^:.Wasser gijviaschen, .über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft·-Der halbfeste Rückstand : wird aus-einem■•Essigsäureäthylester-Heptan-Gemisch. kristallisiertund man.erhält das L-2>2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-4-hydroxy·* -.

anilid der·Formel, -·.·-.--■··: -· · ·· :.·. '· !

ocnaa

QH₅--

ο^ ja

OH^ 0

^:P*.205-267⁰;■Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlo- rid) beir.2,7^, = 3,00μ und 5,95μ .und. in Kaliumbromid bef ·- 3*0μ,- 5,95μ·* 6.,24μ, 6>35^,.und 6,60μJ^ültraviolett-Absorp.r tionsbanden· (in.Methanol^) A ■ „';2G8"-"bp f£ = 12500Y und:.' -

■ 253 BHi-(E- 15000).' , ·. . "■'·:■.'

..,Eine Lösung von 0,78 g L-2,2-Dimethyl-3rtert.-butyloxyearbonyl-thiazolidln-4-carbonsäure in.20 ml Acetor nitril,·enthaltend 0,42 ml .Triäthylamin, wird unter-Rühren in eine- Suspension von 0,76 g 3-(2-Aethyl-5-isoxazollnium)-benzol-sulf onat- (Wo'odwar,d-Reagens· K) in·. 20 ml Acetonitril.

¹ ·:■■'-" 0 0 9336/2T36' ' ' '= ' -

. \ ' . BAD

eingetragen und das Gemisch während einer Stunde bei O⁰ gerührt und dann mit 0,282 g 4-Aminopyridin in= 20 ml Acetonitril versetzt..Nach l6-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, ■ Essigsäureäthylester zugegeben und der organisphe Ex.tva.kp mit Wasser,,wässriger Natriumhydrogenoarbonatlösung und wiederum mit: Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft» Der·Rückstand .wird an Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert und das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbcaa^J.-thiazolidin-^-carbonsaure-jN-^pyridyl-amid der Formel ^!

CO-)

mit einem j:3-Gemiseh.von Benzol und Essigsäureäthylester ·_: eluiert.. Das :Produkt wird aus einem = Geraisch von.Aceton;,und Cyclo-hexan kristallisiert, F. 195-197°; [ot]^° = -143° (c = 0,99 in Chloroform);· Infrarot-Absorptionsbanden:(in Methylenchlorid) bei-2,90μ, 5ί90μ und 6,0μ;. Ultraviolett-Absorptionsbanden . (in Methanol > _max 246 ηιμ (£ = 16850) und.protoniert (Mineralsäure) ^ 272 ηιμ/. ■ . . ·

.Eine Lösung von, 0,185 g' L-2_i2-Dimethyl-3-tert.*-; butyloxycarbonyi-thiazolidin-4-earbonsäure-N-4-pyridyl-^:amid

009836/2136 .SAD original ■

in 3 ml Aceton, enthaltend einen Ueberschuss an Methyljodid, wird während 16 Stunden stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck verdampft* Der Rückstand ergibt das amorphe L-2> 2-Diraethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-thiazolldüv^-car·'

bonsäure-N-(l-raethyl-4-pyridinium)-amid-jodid, F. 120°; infra rot-Absorptionslianden in Methylenchlorid bei 5,60μ,5,80μ und 6,Ο9μ und in Kaliumbromid bei 5,82μ, 6,01μ und 6,13μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Methanol);! _-277 πμ (£- 29300). und basische>_mav 324 πιμ (^» 24600). ;

Beispiel R : .'

Eine· Lösung von 2,6l5 g L~2>2-Dimethyi-3-tert,-butyloxyoarbonyl-thiazslidln-4-carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid wird auf -7° abgekühlt und mit 1,4 ml Triäthylamin und dann tropfenweise mit 0,96 ml ChlorameisensäureÄthylester in 60 ml Methylenchlorid versetzt..Das Reaktionegemisoh wird wBhrend einer Stunde bei -5° bis 0° gerührt und dann langsam 1,9 g Benzophenon-hydrazon in 50 ml Methylenohlorid bei -7° zugegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur.gerührt.-Das Kühlbad wird entfernt und nach 3 weiteren Stunden Rühren wird die farblose Lösung mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 80 ml,e4flfca!ten:l£Fiii. wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, und mit Wasser gewaschen, über^Magneslumsulfat getpocknet und verdampft.-Der ■Rückstand wird**an 210 g eines DiatoMeenerde-PrSiparats

009836/21.36 ν

-(Plorisil) chromatogfaphiert..Der Vorlauf mit einem 95* 5-•Gemisch von Öenzol.und;Essigsäureäthylester wird verworfen · \ - und das mit diesem Lösungsmittelgemisch eluierte Hauptprodukt aus einem:Oemisch von-Aether und-Hexan kristallisiert.

. Das. L^^-Dimethyl^-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin^- carbonsäure-N'-diphenylmethylen-hydrazid der Formel

·' "·'■'■- CO-NH-N=C (C₆H₅J₂ .

■ '/■: ;■■ ■'^: oh" ^γ ' Sh—oh"- " ""/ '■')"'■

' -. OH- 0 OH^ ^N0H- -^y _t . ' · ■ ,

schmilzt nac£ Umkristallisieren·aus Methylenchlorid-Hexan bei 134-135⁰I-Ca]JJ - -93° .+ 1°; (c = 1,063 in Chloroform); •Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3>θ4μ, 5»93Μ-ί 6,25μ# '7ί35-7»50μ, 8,60μ und 9>37μ; -Ultraviolett- - Absorptionsbanden (in Aethanol) ^ J₁₁^_1x-220 mμi(£« 20750) und ' etwa 290 πμΛ(£« 22150). . " ' / - -

-.Beispiel S ; .

,Eine Lösung von 0,27β3 g :L-2>2-Dimethyl-3-tei*t.- ^:." . -

butyloxyearbonyl-thi^zolidin-4-carbonsäure-N-hydroxy-amid in 2 mi-Essigsaureanhydrid und.2 ml· Pyridin'lässt :-«an''fjel / •Zimmertemperatur über Nacht stehen, verdünnt sie dann mit Benzol und Heptan und verdampft sie zur Troekne;-Verdünnen und Verdampfen wird zur vollständigen Entfernung des Pyri-

' 00983 6/2^1 36 ' - }-,

ORIGINAL

dins und der Essigsäure mehrmals wiederholt.. Das erhaltene viskose Gel wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit 5 g , Sili'oagel ,verrührt, .filtriert· und verdampft.- Der Rückstand :wird deetilliertvund das. erwünschte L-2>2-DimethylV5-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetyl-N-ace-' tyloxy-amid.der Formel , COCH- - "■"=' -···...'■■·

CH,

O '^V "

bei =135V0>0©i ^v$u&'iHg.gewonnen;·■*-'Cajii « -&3 +1.0,4 (c=2,665 in Chio^ roform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei "χ

!.-.-.: .:; Beist3ieii τ ; . · . ■ *}■'

.V-

;:;Eil^erLösung von 1,382 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyoarbonyl-thiazolidin-^rcarbon&äure-N-hydroxy-amid in 75 ml ·■ MethylenchJLorid ;.wird Ό, 834 ml) Triäthylamin züge-, geben, auf· Θ gekühlt; und mit· 0>4265 ml¹ Aeetylchlorid -in 75 ml .Methylenchlori.d^;tropfenweise· unter Rühren versetzt;·' ■ Das-Gemisch; wird: während'50 Minuten bei 0° und über;-Nacht bei/Zimmertemperatur gerührt ,· dann mit;. 200 ml Methylen- . ■ chlorid verdünnt und:zweimal' mit· 50 ml .eiskalter gesättig-

^ -■:■■ '■. ■'■!··■· ■■ ^;BAD

009036/2136

ter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und mit 50 ml kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung verdampft und der kristalline Rückstand aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Das L-2_>2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonylthiazolidin-^-carbonsäure-N-acetyloxy-amid der Formel

CO-NH-O-OOCH,

• J

H-³ I Il 0

^Ott3 ° H₃C CH₃

schmilzt bei 128-129°; [fc]_D = -105° + 1° (0 - 1,136 in.Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,58μ, 5,86μ, β,02μ, 7,22μ_ί 7,35μ, 7,46μ, 8,58μ, 8,95μ, 9,20μ, 9,3βμ. 9>5^μ und 11,67μ.

Beispiel 16 :

Eine Lösung von 0,3 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.~ butyloxycarbonyl-5ß-(N,N *-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazölidin-4-carbonsäure in 11ml 1-n. Natronlauge wird 26 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit Zitronen- , säure auf pH 5 angesäuert und mit Essigsäureäthylester mehrmals extrahiert. Der gelbe Rückstand aus dem getrockneten Extrakt stellt die amorphe L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-hydrazino-thiazolidin-^-carbonsäure der Formel

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BAD ORfGiISfAL

COOH

I 3 CH CH NHNH₂

H, C-C-O-O-N S

CH O /^υ\

⁵ H-C ■ CH

dar, die im Kernresonanzspektrum (in CDCl, + DpO) Signale bei & β 1,45 ppm. (3 CH,), l,8l ppm. und 1,85 Ppm- (2 χ CH,), 5,12 ppm. (IH) und 6,3 ppm. (IH) zeigt.

Beispiel 17 :

Ein Gemisch von 1,05 δ 7-Phenylaeetylaminocephalosporansäure-benzhydrylester in 1,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 3,5 ml Azodicarbonsäure-dlmethylester wird leicht erwärmt, wobei eine Lösung erhalten wird,und dann 64 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Säule von 13Ο g Silikagel aufgezogen, -der überschüssige Azoaicarbonsäureester (3*65 g) wird mit Methylenchlorid ausgewaschen und das Reaktionsprodukt mit Essigsäure-äthylester eluiert, wobei man neben den beiden Isomeren des 2-(N,N^l-Dicarbomethoxy-hydrazino)-7-phenylacetylamino-cephalosporansäure-benzhydrylester der Formel-

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O=C N ^C-CH₀O-CO-CH,

III²³

CH CH CH^N—NH—COOCH,

\ / j 3

^-CH₅-C-NH ^{S C00CH}3 ·. ^ά Il
0

zwei polarere Nebenprodukte in geringen Mengen erhält. Das weniger polare Produkt wird an 85 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit Methylenchlorid, enthaltend 5 - 7 % Essigsäureäthylester 0,74 g eines Isomeren eluiert; dieses schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, und Cyclohexan bei 152 - 152,5° (in Form von feinkörnigen Kristallen) und bei 141 - 142° (in Form feiner Nadeln); [a]_D = -41°+ 1° (c =1,066 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): /\ = 265 ηιμ

(I = 6500).

Das zweite Isomere wird mit Methylenchlorid enthaltend 10 - 15 % Essigsäureäthylester eluiert und durch wiederholtes Chromatographieren an Silikagel gereinigt; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): Λ = 265 ιημ.

max

^BAD

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- 89 Beispiel l8 :

Ein Gemisch von 4', 4 g Tetrahydrothiophen und

14,6 g Azodicarbonsäure-dimethylester wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Ueberschuss an Azodicarbonsäure-dimethylester wird bei 40 /0,005 mm Hg abdestilliert; das zurückbleibende hellgelbe Harz stellt das 2-(N,N'-Dicarbomethoxy-hydrazino)-tetrahydrothiophen der
Formel

Jj _

₀P CHrHNBCOOCH,

²\/ I ³

S COOCH₃

dar; Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 2,85 μ, 5,65 μ, 5,76 μ, 6,68 μ/ 6,92 μ, 7/75 μ, 8,20 μ, 8,95 μ und 9,40 μ; Massenspektrum zeigt ein Signal bei 234 Masseneinheiten. Die Substanz kann nicht ohne Zersetzen destilliert werden.

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Claims (10)

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von Hydrazinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen in mindestens einer α-Stellung unsubstLtuierten^gesattigten cyclischen Thioäther mit einem Azodicarbonsäureester umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Hydrazinogruppe substituiert und/oder einen Substituenten in einen 'anderen überführt, und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei erhöhter Temperatur umsetzt.

3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man unter der Zersetzungstemperatür des Azodicarbonsaureesters umsetzt.

4. Durch veresterte Carboxylgruppen N,N^!-disubstituierte 2,2-disubstituierte 3-^Acyl-5-hydrazino-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktioneilen Derivate.

Neue Unteriaoen (Art ? § I Abs. 2 Nr. I Satz 3 dee Ändwuneefles. ν. MZ)

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5· Verbindungen der Formel

COOR ι a

GHCHWICOOR, \ ι b

β ' (IVa)

worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstltuierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet, FL für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, jede der Gruppen R und R. den Rest eines Alkohols und R_

a D d.

ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest bedeuten,

6. Verbindungen der Formel IVa gemäss Anspruch 5* worin Ac für einen in einem pharmakologisch wirksamenN-Acylderivat einer 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, X für die Gruppe der Formel

steht, worin jede der Gruppen R- und R₁. einen aliphatischen, einen aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, eine Phthaloylgruppe oder eine Oxo- oder Thionogruppe bedeutet, R₁ für eine freie oder veresterte

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Carboxyl-, eine Garbamyl-, eine Nitril-, eine Azidοcarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe steht, jede der Gruppen R und R den Rest eines aliphatischen Alkohols und R_? ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

7. Verbindungen der Formel IVa gemäss Anspruch 5, worin Ac für den Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel

H₃C CHV

hat, R, eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt, jede der Gruppen R und R. für den Rest eines Niederalkanols

a D

oder halogenierten Niederalkanols steht und R_ ein Wasserstoff atom bedeutet.

8. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N^fdicarbomethoxy-hydrazine)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester.

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9. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butylaxyearbonyl-^ß-(Ν,Ν'-dicarbäthoxy-hydrazinoJ-thiazolidin—^-carbonsäureraethylester.

10. L-2_i2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N^tdicarbomethoxy-hy(Jrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

ORIGINAL

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