DE1620730A1

DE1620730A1 - Acyloxyverbindungen

Info

Publication number: DE1620730A1
Application number: DE19661620730
Authority: DE
Inventors: Woodward Dr Robert Burns
Original assignee: WOODWARD DR ROBERT BURNS
Current assignee: WOODWARD DR ROBERT BURNS
Priority date: 1965-09-10
Filing date: 1966-09-02
Publication date: 1970-08-27
Also published as: SE360081B; CS157620B2; DE1593720A1; BE686670A; DE1620732A1; DE1620735A1; GB1155023A; GB1155022A; US3483215A; BR6682750D0; DE1287578B; GB1155020A; US3468933A; US3522266A; GB1155017A; NL6612760A; CS157621B2; GB1155016A; DE1620734A1; NL6612758A

Description

Burns
Prof. Dr. Robert/Woodward, Cambridge, Massachusetts, USA.

Deutschland

Acyloxyverbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Acyloxy- und die entspreehenden HydroxyverbindungenJ ""4±^als wertvolle Zwischenprodukte bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalospor'ansäure und ihrer Derivate Anwendung fanden und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet sind, ferner ein Methodikverfahren zu ihrer Herstellung.

7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu;

(Art 7 § 1 Aus. J£ tir. 1 Satz 3 des Ancterangsges. v» 4. B, i9S7J

009835/1888

COOH

O=C IT C-CH₀-O-CO-CH,,

III ⁵ , ,

CH CH CH₀ (XVI)

Derivate sind in erster Linie N-Acy!verbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, z.B. 2~Thienylacetyl-, Cyanasetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, v?ie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.

Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3*5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin-4-öarbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I

GOOH

O
6

CH CH

HC ₅

auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gernäss folgendem Formelsehema chirchsuführeni

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CJOCH

OK₁

CH₃

SGOH

CH—c:

«Η.
II

CH- .

I ³

/- ^;Ί;620730

GH CrL·

CH₃ 0

III

Vri

^COOCH. N-COO0H.

3 ,

OVl

^CH3

I Il

COCH,

CH CH

COOCH,

OH

_yCH CH

ι
O

^b (OCOCH₃ )₄

COOCH

COOCH, I ^? N-NH-COO

IV

COOCH

_{3 CHi} QJJ

I ^ / N

CE_x-C-O-O-N^. .S

ι « ">^cr^

O CH₃ ^NCH₃

VI

-NH

^CH-CH

OH- O

VII

COOCH,

CH.

• 5 CH CH

I /N CH--O-O-C-N >S

H O CH₃ ^XCK₃

VIII

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BAD

Die Verbindung IX wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt :

IX + Cl CCH₂OOCKCH=C

CHO

CHO O=C-

CH. CH-

Η,σ-σ-ο-σ-Ν, λ I H

CH, O COOCH₂CCl₃

CH

-N

-CH

C-CHO

Il

CHOH

O=C-

I
.CH-

Acyl-NH

CH \

<r

l)Acylierung 2)Reduktion

-N C-CH₂OCOCH₃^)Acetylierung -CH CH

XIII

F₃CCOOH

COOCH₂CCl₃

CH O=C N C-CHO

.CH CH CH

XII

O=C-

.CH-

Acyl-NH

COOCH₂CCl₃

-N ^NC-CH_o0C0CH

II²

-CH CH₀ 2

XI?

Reduktion 0=

COOH

-N C-CH₀OCOCE,

II²³

,CH CH CH

Acyl-Nli'

009 8 3 5/1888 XV

XVI

■ Die els Zwischenprodukte verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt?

WaGCH vyw^gvv^j _0CH

^NOH + O=OH ^ ^XCH—CHOH

\ I

C=CH

OCH

Zu den oben erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen Ver.blnduiigeii_s wie z^;,B_e su Verbindungen· d®^/¹:.- ^: ■··' Formel V und VI gelangt man Überraschenderweise* indem man einen durch veresterte Carboxylgruppen in der Hydrazinogruppe N,N^s-disubstituierten gesättigten cyclischen a-Hydrazino« thioäther^ wie z.B. die Verbindung der Formel TV, mit einem eine Äcyloxygruppe abgebenden Oxydationsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einem erhaltenen gesättigten cyclischen α« Acyloxythi'ö.äthe,ni die,· Äoiyloxygruppe : in', die Hydro^ygruppe· über* führt,, und/oder.·,- weim · erwünscht,,.- .in.&inej»? ■ ,,. · ■.h ■ ,, ■ , ι erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren "in die einzelnen Isomeren trennt»

009835/1883 . - _BAD oRiQif^

Äcylreste einer während der Reaktion abgegebenen Acyloxygruppe sind die Acylreste von organischen Carbonsäuren, insbesondere von aliphatischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren_ä besonders Niederalkanearfconsäuren, in erster Linie Essigsäure, wie auch Propionsäure^, oder aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure. Diese Säuren sind unsubstituiert, können aber gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkjl- oder Mieaeralkoxygruppea oder Halogenatomen sowie Fseudohalogengruppeiij, wie Trifluormethylgruppen enthalten.

- Als Acyloxygpuppen-abgehende Oxydationsmittel sind in erster Linie oxydierende Schwermetaliacylate zu nennen. Besonders geeignet sinö Bleitetraacylate und insbesondere Bleitetraacetat, sowie Bleitetrapropionat, Bleitetrastearat^ Bleitetrabenzoat, Bleitetra-3-brcinbenzQatj sowie Thallium-Ill-acylatej, z.B* Thallium-III-aeetatea oder Quecksllber-II-acylate, wie Quecksilfeer-II-acetat. Diese Oxidationsmittel können auch in situ» ζ»Β. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Q,uecksilber-IX~o3qra mit· einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure gebildet inid/oder, wemi erwünscht, in Gegenwart eines Puffers*, wie Natriumaqetat, verwendet werden.

Weitere Acyioxygruppen-abgebende Oxydationsmittel sind Acylhypohalogenite, welche üblicherweise in situ gebildet werden^ s.B_e durch Reaktion von Halogc-a, besonders Brom oder Jod, auf organische Carbonsäuren oder deren Salse, wie Queeksilber-II-acylatee Z₈E₀ Quecksilber-II»acetate vielches z.B.

wiederum in situ Kittels Quecksilöer-ll-oxyd in Gegenwart

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von Eisessig gebildet werden-kann* oder Silberacylate^ wie Silberacetat, sowie durch Reaktion anderer, positives Halogen= abgebender Mittel, wie N-Halogen-amide oder -imide, wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder N-Bromhydantoin, auf organische Carbonsäuren, wie einer der oben erwähnten Carbonsäuren, Insbesondere Essigsäure,

Erfindungsgemäss kann die Reaktion z.B. so durchgeführt werden, dass man den Ausgangsstoff mit der notwendigen Menge, d.h. mindestens 2 Moläquivalenten, des eine Acyloxygruppe-abgebenden Oxydationsmittels, üblicherweise in.Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter erhöhtem Druck behandelt und stufenweise oder direkt in die erwünschte Acyloxyverbindung, überführt.

Ueberführen von Acyloxygruppen in erhaltenen Verbindungen in die Hydroxylgruppe wird mittels Hydrolyse, Alkoholyse, Hydrazinolyse oder Aminolyse durchgeführt. Dabei kann unter Umständen auf die Isolierung der Acyloxyverbindung verziehtet werden und diese direkt unter geeigneten Reaktionsbedingungen in die Hydroxyverbindung umgewandelt werden. Die Hydrolyse kann in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von basischen Hydrolysemitteln, wie von einem Alkalioder Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallearbo-

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BAD ORIGINAL

nat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt werden; sie kann auch durch Behandeln des Ausgangsmateria3s mit einem wasserbeladenen oder feuchten Adsorptionsmitteli wie einem Diatomeenerdepräparat (Florisil) vor sich gehen. Alkoholyse, z.B. mittels eines Niederalkanols, wie Methanol oder Aethanol, kann in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie eines Metall-, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes oder eines Ammoniumsalzes einer Carbonsäure, besonders einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, durchgeführt werden. Hydrazinolyse und Aminolyse werden durch Behandeln mit Hydrazin, bzw. mit Ammoniak oder einem höchstens sekundären Amin vorgenommen.

Die obigen Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei das Spaltungsreagens, wie z.B. ein Niederalkanol auch als Lösungsmittel dienen kann), wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einer Inertgasatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss unter

Druck durchgeführt.

Dabei wurde festgestellt, dass man, von 2,2-disubstituierten L-3-Acyl-5a-acyloxy-thiazolldin-4-carbonsäuren, sowie deren funktionellen Derivaten, oder den entsprechenden 2,2-disubstituierten L-3-Acyl-5ß-acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuren, sowie deren funktionellen Derivaten, oder Gemischen der beiden Isomeren als den bevorzugten Ausgangsstoffen aus-

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gehend, in überraschenderweise nahest* s exklusiv die 2,2-dlsubstituierten L-J-Acyl-Sß-hydroxy-thiazolidin-^-carbonaäuren, bzw. deren Derivate erhält»

In erhaltenen Verbindungen mit freier Hydroxygruppe kann diese z„B. durch Behandeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure, wie einem Halogenid oder Anhydrid davon, oder durch Ueberführen der Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen wie in ein Halogen-j, 2.B. Chlor- oder Bromatom {z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurehalogenid wie Phosgen) oder in eine organische SuIfonyloxy~ _s wie Methansulf onyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe (z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid), und Umsetzen des erhaltenen Zwischenproduktes mit einer organischen Carbonsäure oder vorzugsweise einem SaIz₅ z.B. einem Alkalimetallsalz davon_s in die Acyloxygruppe übergeführt werden*

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. So können erhaltene Säurederivate^, wie Ester, in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Äcylgruppe _s besonders eine leicht abspaltbare Äcylgruppe, wie die tert.«Butyloxyöarbony!gruppe, in 3-Stellung entfernt wird» So lässt sieh eine Carbo-niederalkoxy-, wie die Carbomethoxygruppe^:.durch Behandeln mit verdünnter Lauge_Ä wie Kalilauge oder ein© Carboöiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen■ z\B■■,::: ■■ in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Tri-

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fluoressigsäuren in die freie Carboxylgruppe umwandeln;', die Umwandlung in die freie Carboxygruppe kann auch während der Spaltung der Äeyloxygruppe erfolgen. In eigenartiger Weise lässt sich sodann eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2.,2,,2-Trlchloräthanol, veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie naseierender· Wasserstoff, erhalten z_oB, durch öle Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgaraen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, ZinkIegierungen. z.E, Zinkkupfer, oder Zinkamaigaji! in Gegenwart von Säuren* wie organischen Carbonsäuren^ z.B. Essigsäure, oder Alkoholen^ wie Niederalkanolen, Alkalimetall-* z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Äluminiumamalganii, in Gegenwart von feuchtem Aether oder von Niederalkanolen, sowie Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines NiederalkanolSo Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Trichloräthanol auch durch Behandeln mit starkreduzierenden Metallsalsen, wie Chrom-II-verbindungenj, ζ ₀B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittels wie Kiederalkanole, Niederalkanocarbonsäursn oder Aether _s S=B* Methanol, Aethanol, Essigsäure^ Tetrahydrofuran, Dioxai2_s Asti^lsnglycol-dimethyl-

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Ether oder Diäthylenglyeol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktioneilen Derivate, wie ihre Ester, Amid, Hydrazide oder Azide umgewandelt werden. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, 2.B. Diazomethan oder Dlazoäthan, oder einem Phenyl-diazo-

niederalkan, z.B. Diphenyl-diazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten·Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol, einer Phenolverbindung oder einer N-Hydroxystickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldlimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsgure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestern. Amide werden nach an sich bekannten Methoden, Sulfonylamide auf der Acyloxystufe z.B, durch Behandeln mit einem Sulfonylisocyanat, aus der freien Carbonsäure erhalten.

Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten

0098 35/188 8 SAD OHJGJMAl

Methoden auch In eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe, z.B. in veresterte Carboxylgruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, übergeführt werden. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolverbindungen, sowie mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen in andere Ester bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden. In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenen Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol, und/ oder, in erster Linie in eine Acyloxygruppe enthaltenden AmId- oder Hydrazidverbindungen, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid der Acyloxyreihe kann z.B. durch Dehydratisierung in das entsprechende Nitril umgewandelt werden. .

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren

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Salzen mit optisch aktiven salsbildenden Mitteln« Trennen des Gemisches in die di&stereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salse in" die freien Verbindungen in- die Antipoden getrennt werden. ·

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind gesättigte cyclische a-Äeyloxy-thioätherf, wie z.B. 5-Aeyloxythiazolidine, und insbesondere 2,2-disubstituierte 3-Aeyl-5-acyloxy~thiazolidin«4-earbonsäureri und deren funktioneilen Derivate^ wie die Verbindungen der Formel Va "■""'· _

'2

Ac.—

sowie gesättigte oyclisch'e a^Hydroxy-thioäther» wie -ZoB₀ 5-Hydroxy-thiazolidine und insbesondere 2* 2-disubs-tituierte '^-Aeyl.-S-hydroxy^thiazolidin-^-carbonsSuren- und deren funlctio= nellen Derivate, wie die Verbindungen der Formel VIa

VIa

Ao, tür einen Aeylres-t^ iasbasondere für den Äeylrest eines wirksarnea N-Aeylderivates- der Cephalosporansäure_fl wie den .ThienyXaeetyl-i» ^₀B₀ 2-Thienyl'acetyl-_s GhlorEtliylearbartiyl ούΦΊ? Pheajlaeetjlpssfe; oder einen leicht abspaltbaren

- . . ■ ■ BAD. ORIGINAL 0 0 S 8 3 δ/118 S

rest, wie den Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. den tert.-Butyloxycarbonylrest steht, Ac₂ den Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie den Acylrest der während der Reaktion abgegebenen ÄcyloxygruppSe wie den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, z.B. einer Älkancarbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Essigsäure^ wie auch Propionsäure^ oder einer aromatischen Säure, wie Benzoesäure bedeutet, wobei diese Säuren unsubstituiert sind und/oder gegebenenfalls weitere Substituenten_s wie Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatoma oder Pseudohalogen wie Trifluormethylgruppen enthalte? !c'dnnen, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes darstellt und R₁, für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe stehtο

Der Rest -S- steht insioesonder-s für die Gruppe der Formel

E 3

v/orin Rp und R, für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatlsehe Kohlesswasser-stoffreste, wie Kiederalkyl-, z.B. Äethyl»₅ ii-Propsrl=^ Is©j>ropyl- -Däar vorzugsweise Metiiyl-

£Ώ$1&!Κ$Ί*>2 SoB₀ B®Bsyl- odes? Pisanyllohjlg-vy.ppsni, sowie p fii2skfcloaeil abg^waMelts irisiis^üüer;" ym'aatevt-a Carboxy -

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gruppen, wie Carboniederalkoxy-, z.B. Cartoomethoxy- oder Carbäthoxygruppen oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine NIederalkylen-, z.B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert ' oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Aethylgruppen, Nlederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.

Die Gruppe R, steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Nlederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol, -n-Ppopanol oder tert.-Butanol, cyeloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanole^ z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-Stlckstoffverbindungen, wie Hydroxamsäuren, z.B. N-Hydroxycarbaminsäureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B. N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsub-

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stituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Tri fluorine thy !gruppen oder insbesondere Halogenatome sowie Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.

Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R, sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch, gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl·» Cycloalkyl», Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden« oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten* Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Aeylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z.l. Reste von Halbesterrt Qd.§r Halbamiden d§r Kohlensäure oder

, oder von Sulfonsäuren, wie Aryisulfons.B* Ph§nyl§ulf9?iylr§§te, mono«· oder disubstltuiert sein köRnen? sowii Nitril* ©der AgidoearboRyXgrupp§n,söwie, gegeberi§nfalli am itiakstoff* ss.B,- durch die oben ©rwähnten

O0883S/1810

SubstituentesTi der Sarbamylgruppe^ raono- oder poljsubstituie^te Hydrazinocarbonyl- oder Azoearbonylgruppen₀

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restliehen Verfahrens» sehritte mit diesen durchgeführt werden„ So können z.B* gesättigte cyclisohe Thioäther», .."die in einer α-Stellung eine durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierte Hydrazonogruppe" oder eine Acyloxygruppe zusammen mit einer durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierte Azogruppe enthalten^, wie. 5= Hydrazono-thiazolidine oder S-Acyloxy-S-azo-thiazolidine* la welchen die Hydrazone- und die Azogruppe durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert sind_s insbesondere 2j2-disuto-=· stituierte 3-Äcyl«5°hydrazono-thiazolidin-4-car'bonsäuren" υηά 2.,2-disubstituierte 3~Acyl-5-acyloxy-5-azo-thiazolidin«4-carbonsäuren^ in welchen die Hydrazono» und die Azogruppe,durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert sindj, und deren funktioneilen Derivate, z.Bo die Verbindungen der Formeln.

(JH—'Q -. GH—<H

und

worin Ac₁, Ac₀^ R, und X die oben gegebene Bedeutung haben., und R . den Rest eines Alkohols^ z.B« -den Rest der oben er*·. wähnten* zur Veresterung der Carboxylgruppen R, geeigneten

00 98 3 5/1 88 B ^r " BAD Ou5<?:.^c-?al

Alkohole* insbesondere von aliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder substituierten, in erster Linie halogenierten Niederalkanolen, darstellt, in der Reaktion als Zwischenprodukte gebildet und isoliert^ bzw. ineinander übergeführt werden. Solche Zwischenprodukte können durch geeignete Verfahrensmassnahmen direkt ©der stufenweise in die erwünschten Produkte übergeführt werden. So kann z.B. ein in α-Stellung durch eine₅ die veresterte Carboxygruppe enthaltende Hydrazonogruppe substituierter, gesättigter, cyclischer Thioäther durch zusätzliches Behandeln ik,; einem Acyl» oxygruppe abgebenden Oxydationsmittel in die erwünschte Acyloxyverbindung übergeführt werden. Letztere kann ebenfalls enthalten werden, wenn man einen"-in^: α-Stellung eins Acyloxy- und eine, die veresterte Carboxygruppe enthaltende Azogruppe enthaltenderj, gesättigter, cyclischer Thioäther z.B. mit einem hydrolysierenden*, insbesondere einem schwach sauren oder schwach basischen Mittel* wie Kaliumacetat in Gegenwart von Essigsäure·oder Natriurahydrogencarbonat in Gegenwart von Methanol, oder mit Wasser, vorzugs?jeise auf einer Trägersubstanz, wie ein Diatomeenerdepräparat (Plorisil) behandelt. Ferner kann aus einem in α-Stellung eine Acyloxy- und eine durch eine veresterte Carboxygruppe substituierte Azogruppe enthaltenden, gesättigten, cyclischen Thioäther« z.B. durch Behandeln mit Zink und Essigsäure ein in α-Stellung dureh ein?-, die verester- ' te Carboxygruppe enthaltende Hydrazonogruppe substituierter gesättigter cyclischer Thioäther gebildet werden-.

009835/1888

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden können.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z.B. nach dem in der Anmeldung Nr. P 16 20 JJt¹^A beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Förmelsehema gezeigt wird, in 7-Ainino-eephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Anmeldungen Nr. P 16 20 735*5; Nr. P 16 20 732,2; Nr. P 15 93 720>9; Nr, P 16 20 733^5 und Nr, P"16 20 736,6 beschriebenen Verfahren erfolgen.

. BAD ORiGiNAL

009535/1881

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

009835/ 1 888

Beispiel 1:

Eine Lösung von 1 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid in 50 ml absolutem Benzol w±Edivmlt 1,6g Vakuum-getrocknetem Bleitetraacetat behandelt, und das Gemisch unter Rückfluss während k-5 Minuten gerührte Nach Zugabe von 0,05 ml destilliertem Aethylenglykol wird das Gemisch nach 10 Minuten mittels eines Filterhilfsmittel!!., (Hyflo) filtriert und mit Benzol nachgewaschen; das gelbe Filtrat wird zur Trockne eingedampft und .'. der kristalline Rückstand mit Aether und Pentan trituriert, gekühlt und filtriert. Man erhält so das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-S-acetyloxy-S-carbomethoxyazo-tMa« zolidin-4-earbonsäure-H-methyX-N-phenylsulfonyl-amid der Formel

CH.

o-co-c„₃

OH-—O-N=ISHCOO-CH₃ H^CHJ-O-CHSL

dessen fast farblose Kristall© nach Umkristallisieren aus Methanol bei I6l-l63° schmelzen! La3_D = -32° ± 1° (C = l,0?0 in CJh-loro- Znfrarot-Äbsorptionsbanden .(in ISethylenehlorid) bei

• 909835/1888 " _ofiiOINAL

5,69 μ, 5.90 μ, 6,00 μ, 7,35 μ, 8,10 μ, 8,5²^ μ, 8,57 μ und 9,24 μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden X·^^ '''■ ■^••'■■' 225 ηιμ U = 13 000), 260 πιμ (/ = 1 500), 267 πιμ (^^-= 1 770) und 27^ πιμ (£ *» 1 600) in Aethanol. und A bei ca. 38Ο ηΐμ (£ = ungefähr 7Ο-8Ο) in Methylenchlorid.

Eine Lösung von 0,663 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-S-acetoxy-S-carbomethoxyazo-thiazolidin-^- carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid in 100 ml Benzol wird nach Zugabe von 20 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) bei -Zimmertemperatur während. 45. Minuten gerührt; unter Gasentwicklung verändert sich die Farbe der Lösung von stark gelb nach leicht gelb bis farblos. Das Gemisch wird dann filtriert, der Rückstand mit Bensol und mit 70-100 aal Essigsäureäthylester gewaschen und die organischen Lösungen verdampft. Das Produkt wird an 35 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) Chromatograph!ert; nach dem Vorwaschen mit 150 ml Benzol eluiert man das Rohprodukt mit 350 ml Benzol, enthaltend \% Essigsäureäthylester; ein Gemisch, dessen Hauptkomponente ebenfalls das erwünschte Produkt darstellt, wird mit weltern 200 ml desselben Lösungsmittelgemisches eluiert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Aether V.P.U Pentan umkristallisiert und man erhält das semikristalline ?ois amorphe L-2_s2-Dimethyl-3-tert .-butyloxyoarbonyl-Sßa?3tyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-niethyl-N-phenylsulfonyl» ;-?.m.1.d der Formel

009835/1888

CH,

CO-N-SO₂-Xx /;

CH CH- 0-CO-CH,

welches bei 110-115° schmilzt; [a]_D = +72 + 1° ( C=O, 922 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid)bei 5,7^ μ, 5,83 μ, 7,36 μ. 8,23 μ. 8,60 μ und 10,38 μ; und Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Aethanol):^ = 226 mμ {€ ** 12 950), 260 mμ (.£ = 1 400), 267 πιμ (£ = 1 550) und 273 πιμ (£ = 1 250).'

Durch weiteres Auswaschen des vorstehenden Chromatogramms mit 150 ml Benzol, enthaltend 2$ Essigsäureäthylester, erhält man ein Gemisch, dessen Hauptkomponente das L-2,2-Dimethyl-3-terti.-butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid der Formel

CH.

Η,σ-σ-0-c-N. ³ I ti

CH₅ O

CH CH

0-CO-

009835/188 8

BAD ORIGINAL

ist, von welchem eine weitere Menge mit 100 ml Benzol, enthaltend 2# Essigsäureäthylester, und mit 100 ml Benzol, enthaltend 5# Essigsäureäthylester, in einheitlicherem Zustand und mit 50 ml Benzol, enthaltend 5$ Essigsäureäthylester, und 100 ml Benzol, enthaltend 10 %.. Essigsäureäthylester, als partiell kristallines Gemisch zusammen mit- den entsprechenden 5ß-Hydroxy- und 5a-Hydroxyverbindungen erhalten wird. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether bei 220-221°; [a]_D m -214° + 1 (C=O,889 in Chloroform) ;In£rarot>Absarptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5.75 μ/ 5,86 μ, 5,97 μ, 7,40 μ, 8,25 μ, 8,62 μ und 10,68 μ.

Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-S-carbomethoxyazo-thiazoiidin-^-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid, das auch durch Behandeln mit dem Diatomeenerdepräparat (Florisil) in Benzol (17 Stunden, Raumtemperatur) und anschliessendem Auswaschen mit Essigsäureäthylester in das erwünschte Produkt übergeführt werden kann, wird ebenfalls wie folgt erhalten;

Ein Gemisch von 0,02 g des L-2,2-Dimethyl-tert.-butyloxycarbonyl-5-N'-carbomethoxyhydrazono-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids in 1 ml Benzol wird mit einer Lösung von 0,016 g Bleitetraacetat in 1 ml Benzol während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ueberschuss des Oxydationsmittels wird durch Zugabe von

0 0 9 8 3 5/1888

einem Tropfen-Aethylenglykol zerstört, das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Aus der Benzollösung erhält man das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidin-ⁱ^·-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid, welches mittels Dünnschichtchromatographie und Infrarotspektrum identifiziert wird.

•Das oben verwendete L-2,2-Dimethyl-tert.-butyloxycarbonyl-S-N'-carbomethoxyhydrazono-thiazolidin-^-carbonsaure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid kann wie folgt erhalten werden:

.Eine 1οεμη£ von 0,193 S des kristallinen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-S-acetoxy-S-carbomethpxyazo-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids in 10 ml Essigsäure und 0,1 ml Wasser wird mit 2 g Zinkpulver versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während einer ■Stunde gerührt. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand vorsichtig mit Benzol gewaschen, das Filtrat bis auf ein Volumen von etwa 120 ml rnifc^BfcnZoVVendunnt und.; ginlge.oMale mit ,-.Wasser gewaschen;·die Waschflüssigkeiten werden mit Benzol zurückgewaschen· ■Die vereinigten Benzolextrakte werden verdampft und der Rückstand an 10 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert. Mittels Benzol und Benzol, enthaltend 2# Essigsäureäthylester, und 40 ml Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester, werden Gemische des L-2,2-Dimethyl-3-tert.~ butyloxycarbonyl-Sß-acetyloxy-thiazolidin-^-carbonsä'ure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids und der entsprechenden 5«- Acetyloxyverbindung erhalten. Mit einer weiteren Menge von

009835/188 8 -.-·-, .-.-

4O ml Benzol, enthaltend 5# Essigsäureäthylester, und 6O ml Benzol, enthaltend 10$ Essigsäureäthylester, wird das DL-2,2-Dimethyl-tert.-butyloxycarbonyl-5-N¹-carbomethoxy-hydrazonothiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl~N-phenylsulfonylamid der Formel

?^H3 GH C=N-NH-COOCH₃

Η,

OH₃

erhalten, welches nach Kristallisieren aus Aether bei I63-I65 schmilzt; [a]_D=0°+l° (C=I.Ol5 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2',99; μ, 5,70 μ, 5,82 μ, 5,95 I^ (Schulter), 6,20 μ, 6,67 μ, 7,40 μ, 8,17 μ, 8,55 Μ· und 9,35 μ-

Beispiel 2:

Zu einer während 35 Minuten bei 80° gerührten Mischung von 3 ml Eisessig und 0,15 g wasserfreiem Natriumacetat wird 0,05 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-acetoxy-5-oarbomet'hoxyazo-thiazolidin-4-carbonsäure-Ifmethyl-N-phenylsulfonyl-amids gegeben und das Gemisch während weiteren 45 Minuten bei 80° gerührt, wobei sich die gelbe

0098 35/1888

Mischung nach 30 Minuten entfärbt. Das Reaktionsprodukt wird durch Ausgiessen auf Wasser und Extraktion mit Benzol isoliert. Man erhält ein kristallines Gemisch von L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl^ß-aoetyloxy-thiazolldln-^carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid und dem entsprechenden 5<*- Acetylprodukt.

Die Reaktion kan auch durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit Trläthylammoniumacetat in heissem Benzol während 17 Stunden durchgeführt werden.

Beispiel 3:

Eine Lösung von 0,388 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-acetoxy· 5-carbomethoxyazo-thiazolidin-A-carbonsäure-N-kmethyl-N-phenylsulfonyl-amids in 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol wird nach Zugabe von 0,15 g wasserfreiem Natriumcarbonat während 30·Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Unter Gasentwicklung verschwindet die gelbe Farbe der Lösung; letztere wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so ein kristallines Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-acetyloxy-thiazoHdin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids und des entsprechenden 5a-Acetyloxy-Produkts.

8AD ORlGiNAL.

009835/1888

. Beispiel Λ: ' ^; .

Z-J, Einer Lösung von 0,92 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyX-5ß-(N,N^l-dioarbäthoxy-hydrazlno)-thiazolidln-4-carbonsäure-methylester in 16 ml-Acetonitril werden mit 0,^4 g wasserfreiem Natriumacetat und 1,4 g essigsäurefreiem Bleitetraacetat behandelt. Das Gemisch wird während 45 Minuten bei 60° gehalten* dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand 3 Mal mit je 20 ml Hexan und 5 ml Methylenchloridtrituriert. Die vereinigtem Filtrate werden unter vermindertem.Druck eingedampft? man erhält ein gelbes QeI, welches wiederum in 6 ml Acetonitril gelöst und mit 1,4*5 g Bleitetraacetat behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei 60° gehalten, das entstandene ¹BIeI-diacetat abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in 5 ml Methylenchlorid und 30 ml Hexan aufgenommen. Der Extrakt wird nach wenigen Minuten filtriert, das Filtrat wiederum unter vermindertem Druck eingedampft und das gelbe ölige Produkten 42 g wasserfreiem Silicagel chromatograpniert. Die Kolonne wird mit 350 ml Benzol, dann mit 100 ml Benzol enthaltend 5# Sssigsäureäthylester vorgewaschen. Die drei nächsten mit Je 50 ml dieses LösungsmittelgemlBches .eluierten

methylester der Formel

0 0 9 8 3 5/1888

?^H

COOCH

OH OH—0-CO-OH₃

^H3

H,

welchen man Kristallin erhält, wenn man int Produkte erhalten aus der zweiten dieser drei Fraktionen, die gebildeten Kristalle mittels Waschen mit Pentan vom öligen Material befreit und mit ihnen,die erste und die dritte Fraktion animpft.Das kristalline Produkt wird aus Hexan umkristallisiert und zur Analyse bei 115° (oelpumpendruck) sublimiert, P. 150-151°$ +203° + 2° (C=O, 4l in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,72 μ, 5*90 μ, 7*35 μ* 8,2J μ, 8,55 μ*-9*32 μ, 9*9° μ vrad 10,35 μ·

Eine weitere Menge der erwünschten Verbindung kann im obigen Rohprodukt" festgestellt werden, wird aber nicht isoliert, sondern direkt ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 5s

Eine Lösung von 1,2β5 g X-2,2-Dlmethyl-3-tert.·

3alldin~4-carbonsäwe-mefchylester in.

enthaltend Q_S3 ml Eisessig wird auf tetraacetat versetzt und das Gemisch

009836/1888'

ml trockenem. Benzol

mit 2,9^g BI©I-Rückfluss gekocht^

SAD ORKBlHAL

nach dem Auflösen des festen Reagens beginnt sich ein Niederschlag von Bleidiacetat zu bilden und nach etwa 2 Stunden kann kein Oxydationsmittel mehr festgestellt werden. Das Reaktionsgemisch wird mittels eines Filtrierhilfsmittels (Celite) filtriert; es wird mit Benzol nachgewaschen und das gelbe Piltrat verdampft, einige Male in einem Benzol-Heptangemisch· aufgenommen und dieses jeweils bis zur vollständigen Entfernung der Essigsäure verdampft. Der goldgelbe, viskos-ölige Rückstand, enthaltend

den L-S^-Dimethyl^-fcert.-butyloxycarbonyl-S-acetyloxy-S- · carbomethoxy-azo-thiazolidine= carbonsäuremethylester der Formel

nvr- - «

Π CH C-N

Η,σ-0-O-C-iL

³I ^

II

. ^0H3° η/₅

wird an 39 S eines .Diatomeenerdepräparats "(Florisil)'" innerhalb von 3 Stunden chromatographiert. Man erhält durch Auswaschen mit Benzol, Aether und einem Gemisch von Aether und Methanol ein Rohprodukt, dessen Hauptkomponente den L-2,2-Dimethyl-3-tert. ~butyloxyearbonyl-5ß-aoetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuremö.thylester darstellt, der nach Umkristallisieren aus einem "Gemisch von Aether, Methylenchlorid und Hexan bei 145-1^8° schmilzt«

0Q9835/1888 >®4o _n~

Die nachträglich ausgewaschenen Fraktionen und die Mutterlauge werden zusammengenommen, mit Natriumacetat in Methanol verseift und an der 60-fachen Menge Silicagel enthaltend 5 % Wasser, chromatographiert; man erhält nach auswaschen mit Benzol enthaltend 3 % Essigsäureäthylester den L·-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäürejnethylester der Formel

COOCH-

• J

ψ? CH CH OH

H-O-C-O-C-IL -S ^ I Il ^^

durch Eluierung mit Benzol enthaltend 5 % und 10 % Essigsäureäthylesterj das Produkt kann durch Behandeln mit Acetanhydrid (100° während 12 Stunden) in den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester zurückgewandelt werden kann; [a]_D = +205°+l° (C = 0,5 in Chloroform) und P- 150,5° nach Chromatographieren an der 50-fachen Menge Silicagel (innerhalb einer Stunde). ·

Beispiel 6:

Ein Gemisch von 1,07 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazinoj-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 50 ml Benzol, enthaltend 0,25 ml Eisessig und 1,75 g Bleitetraacetat

00 9835/188 8 "bad original

wird während 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert„ das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 200 ml eines l:l-Gemisches von Benzol und Heptan aufgenommen. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird an 20 g eines Diatomeenerdepräparats (Flörisil) chromatographierfc. Der ölige L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-acetyloxythiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel

COOCH₂OCl-

H-O-C-O-C-IL

wird mit Benzol eluiertj [a]_D * +4o,° + l°(c=l,04 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5#7^ μ* 5,90 μ und 8,25 μ.

Beispiel 7s

Zu einer Lösung von 0,14 g L~2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxy-thiazolidin-4-earbonsäure-2,2_J"2-trichloräthylester in 3,5 ml QQ^iger wässriger Essigsäure wurden 1,5 g Zinkstaub zugegeben und das.Reaktionsgemisch während h 3tunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach ok-m Filtrieren und Nach-

009835/1888 —- "

BAD ORIGINAL

waschen mit 4 ml Essigsäure und 200 ml Benzol, wird das Filtrat 5 Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert : -a durch Triturieren mit einem Pentan-Aether-Gemisch und wird aus einem Aether—Hexan-Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-acetyloxy« thiazolidin-4-carbonsäure der Formel

GOOH

OH—0if~O-CCH3H \

^CH3

schmilzt nach Sublimieren (127%).001 ram Hg) bei [ain ^β +225° (0=0*93 in Chloroform); Infrarot -Abs -orptionsbanden (Methylenchlorid) bei 5,75 μ, 5,90 μ und 8,25 μ*

Beispiel 8s
Eine Lösung von 25,23 g L-2i,2-Diinethyl°3-terfc_e»

mit 49 g Bleitetysaeetat vepsetsfc^ und das Gemisch wi 45 Minuten su sehwachem Sisäen ©rhitsfe» Maeh-dem Ablcühisis und Filtriereil wird das, Flltrat unter Wass

9 Q18 3 8 / 1 S i S

eingedampft und der Rückstand an 750 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert. Das rohe Gemisch von L-2,2-Dimethyl*-3-tert. -butyloxycarbonyl-Sa-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dessen 5ß-Acetyloxy-Isomeren wird mit 2500 ml eines 98·.2-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester elulertj durch Kristallisation aus Pentan erhält man L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, P. 87°.

•Aus der Mutterlauge erhält man den nichtkristallisierenden L»2,2-DimethyI-3-tert.~butylQxycarbonyl-53-acetyloxythiazolidin-4-carbonsäure-2,₅2,2-trichloräthylester der Formel

OQOCH₀C¹Cl,

?^Η3 CI^—CH 0-C0-CH,

H-C-CHHhN^ ³ ! Il ^ CH-O „ρ

Beispiel 9;

Ein Gemisch von 11,82 g L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-fjß- (N,N* -dicarbomethoxy-hydrazino)-thiasolidin°4°carbonsäur-e-2,2,2-triohlor»äthylester in 150 ml Benzol und 24_#4g Blei-tetraacetat wird während 45 Minuten

0Q9835/1888 Bad ^ -

bei schwachem Sieden erhitzt, abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der den L-2,2-Dimethyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-S-acetyloxy-S-carbomethoxyazo-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2^2-trichloräthylester enthaltende gelbe ölige Rückstand wird in 200 ml - .-wärme®-..! Hexan aufgenommen, filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird in 250 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 100 g eines Diatomeenerdepräparats (Plorisil) und 5 ml Essigsäureaethylester während 80 Minuten gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man das rohe Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-l)Utylpxycarbonyl-5a-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dessen 5ß-Acetyloxy-Isomeren.

Beispiel 10;

Eine Lösung des nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhaltenen Gemisches in 200 ml Eisessig und 20 ml Wasser wird mit 60 g Zinkstaub während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Gemisch dann filtriert und der Filterrückstand mit je 60 ml Eisessig und Benzol gewaschen. Das Filtrat wird bei 0,5 mm Hg eingedampft, der Rückstand in 600 ml Aether aufgenommen und die Lösung mit 600 ml Wasser gewaschen; die wässrige Phase wird mit Aether nachgewaschen. Die vereinigten A&thet'Losungen wärvLan noch zweimal mit Wasser

009835/1888

BAD OFUQlNAL

gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird in Aether gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und aus einem Aether-Pentangemisch kristallisiert. Man erhält so die L-2,2-Dimethyl-3~tert*-butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxythiazolidin-4-carbonsäure, P. 146 - 147°,

Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert; der basische Extrakt wird mit Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem Pentan-Aethergemisch erhält man die L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a~acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel

COOH

PTT *

I 3 CH CH O-CO-CH,

Η_σ-σ~ο-σ—nL s
⁵I ti ^c^

^CH3 ° H₃/ ^Nch₃

P. 171 - 171,5°; [aJ_D ²⁰= -346° + I⁰ (C= 0,925 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 2,87μ, 3,15μ, 5,78μ, 5,9Ομ, 5,96μ» 7,25μ, 7,35μ> 8,25μ, 8,63μ, 9>32μ und 10,66μ; und daneben eine grössere Menge des kristallinen Gemisches der beiden Säuren.

Beispiel 11:

Ein Gemisch von 0,25 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

butyloxycarbonyl-5ß-- (N,N¹ -diearbäthcxy-hydrazino) -thiazolidin-

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^-oarbonsäure-N-acetylamicJ in 10 ml sidendem Benzol wird mit 0,45 g Bleitetraacetat behandelt, wobei während SO Minuten am Rückfluss gekocht wird..Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum auf etwa 5 ml konzentriert, mit 25 ml Hexan verdünnt und filtriert..Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe ölige Rückstand wird an Silicagel chromatographiertο.Das L-2,2-Dimethyl-5-tert.rbütyloxycarbonyl-S-acetyl-S-earboäthpxyazothiazolidin-4-.carbonsäure-N-äööJ>ylamid?.der;..'Foinmil

H-o-ocHNH-00 ο-σο-σκ-

J · I J

J OH 0—Ν»

S \

LU-(MhB,

wird mit einem.9«1-Gemisoh von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert..Durch Behandeln mit einem·Diatomeenerdepräparat (Plorisil) erhält man daraus das Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-acetyloxy'-thiazolidin-^-carbonx· säure-N-acetylamidsf der Formel

OO-KH-OO-OH, ■

era t\

d e s s en 5 α·A c «31yl oxy-1 s omeren.
909835/188

Beispiel 12;

Eine Lösung von O,$31 g L-2,2-Dlmethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,36 ml Triäthylamin versetzt, auf -10° abgekühlt und mit 0,25 ml Chlorameisensäureäthylester in 4 ml kaltem -Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei -10° bis -5° unter Feuchtigkeitsausschluss./während Minuten stehen gelassen und dann während 3 Stunden mit einem kräftigen Strom trockenem gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach 10-minütigem Stehenlassen bei 0° und 40-minutigem bei Zimmertemperatur, wird das Gemisch filtriert, der PilterrUckstand mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 5 g Silicagel, enthaltend 5% Wasser, geschüttelt und filtriert; das Silicagel wird mit 9:1- und 5il Gemischen von Methylenchlorid und Essigsäurealkylester nachgewaschen und man erhält das. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-acetyloxy-thiazolidin-^-carbonsäure-amid der Formel

CONH₀

GH GH—C-CO-CH,

H-C-C-O-C-IL· J

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als farbloses Glas, welches bei 125 - 13O°/O,OO1 mm als zähes farbloses OeI destilliert werden kann; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,86 μ, 2,96 μ, 5,75 μ, 5*92 μ, 6,38 μ, 7,25 μ, 7,^2 μ, 8,25 μ, 8,65 μ, 9,2 μ, 9,35 μ, 9,88 μ lind 10,40 μ.

Beispiel 13:

Zu einer Lösung von 384 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-S-CNjN'-dicarbomethoxy-hydrazinoJ-thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters werden 98Ο g Bleitetraacetat auf einmal zugegeben. Die Lösung verfärbt sich dunkelbraun und wird erhitzt, wobei sie eine goldgelbe Farbe annimmt und das weisse Bleidiacetat auszufallen beginnt. Nach zweistündigem Rühren und Erhitzen'unter Rückfluss wird 0,5 ml Aethylenglycol zugegeben, das Reaktionsgemisch durch ein Glasfilter filtriert und der Rückstand mit total 4000 bis 5OOO ml trockenem Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe, ölige Rückstand dreimal in 500 ml trockenem Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel jeweils unter vermindertem Druck verdampft. Der langsam kristallisierende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert und verdampft, und das Produkt bestehend zur Hauptsache aus einem Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy-

0 0 9-835/1888 BAD original

1820730

thiazoIidIn-4-carbonsäuremethyIesters und dessen 5ß Isomeren, und das ebenfalls den 2,2-Dimethyl-3-tert«butyloxyearbonyl-^-thiazolin-^-carbonsäur-emethylester und den L-2_ig" Biniethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyIoxy-5-carbomethox2r·= azo-thiazolidin^-earbonsäuremethylester enthält, wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

Eine Lösung von 3^3 S des obigen Produkts in 8000 ml trockenem Methanol wird mit I50 g Natriumacetat versetzt und das Gemisch unter Rühren während 24 Stunden am Rückfluss gekocht und dann vorsichtig unter vermindertem Druck eingedampft» Der Rückstand wird zweimal mit je 1500 ml Benzol verrührt und Jeweils zur Trockne eingedampft, und dann während 6 Stunden mit einem Totalvolumen von 5000 ml Methylenchlorid gut extrahiert. Die organische Lösung wird verdampft "und das erhaltene dunkelbraune OeI in 1000 ml trockenem Benzol gelöst und an I900 g Silicagel, enthaltend 5 % Wasser ehromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 2000 ml abgetrennt werden» Mit etwa I6OOO bis I8000 ml Benzol, enthaltend 3 % Essigsäureäthylester werden in erster Linie apolare Nebenprodukte ausgewaschen, und mittels 40000 ml Benzol enthaltend 5. % Essigsäureäthylester und 8OOO ml Benaol enthaltend 10 % Essigsäureäthylester erhält man den L-2,2-Diraethyl-3»tert,butyloxyearbonyl'-5ß-hydrox3r-thiasolidiii-4-carbonsäureinethylester der Formel

009835/1888

COOCH-

-CH-OH

H-C-O-O-C—KL
7 j j|

CH- O

als gelbes OeI, welches aus Hexan, enthaltend eine Spur von Aether als fast weisses Produkt kristallisiert* F₀ 101-102° (nach 3-stündigem Trocknen bei 9Ο°/Ο·Ό1 ^_n). £« 3_D .= +48°+ 1 (C=I₀I²I- in Chloroform)ι Infrarot-Absorptionsbanden (in Methyle: Chlorid) bei 2_a80 μ* 5*75 μ* 5»95 μ* 7,35 μ* .8,65 μ und 9*35 μι Endabsorption im Ultraviolettspektrum (in 95% Methanol)„ Die anfallende Mutterlauge wird wiederum an Silicagel chromatographiert und eine weitere Menge des er= wünschten Produkts kann so erhalten werden. '

Eluierte apolare Nebenprodukte sind in erster Linie der 2,2-Dimethyl =5-fce*"t _o ^^

carbonsäuremethylesteri, Kp«, 65⁰ZO"001 mm Hg und F, 34 - 36^5°! Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5^88 μ* 6,37 μ, 7,34 μ, 7,45 P-* 7*62 μ, 8,24 μ, 8,65 μ, 8,85 μ, 9,32 μ 9,82 μ und 11,91 μΐ Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Aethanol)^_max = 270 mμ (£ = 5320) und 316 mμ (f ⁹ 59δθ)₅ und dex⁶ DL-2j 2~Dimethyl-3-tert,butylozycarbonyl-4-hydroxy-thiazolidin-5-on-4-'Carbonsäuremethylester_i, F₀ 113,5-114⁰J [α]_β = -1° ± 1° (C β 1 in Chloroform)! Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenclilorid) bei S₁,85 μ, 5,70 μ, 5*85μ, 7,βθ'μ^ 8 1©_Α25 μ und 10^,45 ßS Ultraviolett-Absorptionsbanden (in

96 % Aethanol)>_max = 237 «μ (E = ^350).

Beispiel 14 :

Eine Lösung von 0,084 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy-thiazolidin-4-earbonsäure in 0,56 ml 1-n. Natronlauge wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 0,13 g Zitronensäure versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die " organischen Extrakte werden eingedampft und man erhält die L-2,2-Dimethyl~3-fcert·butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel

COOH

?^H3 GH—ÖH-OH

Gil—. O *-» λ* ^-.,,

^ ^v TT ft f*TT

welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Pentan bei I85⁰ schmilzt; La]^⁰ = +127° +1° (C = 0,8

in 1-n. Natronlauge); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Kaliumbromid) bei 2,82 μ, 5,75 μ, 6,02 μ, 7,25 μ, 8,02 μ, 8,40 μ, 8,65 μ* 9*20 μ* 9*70 μ, 10,89 μ/ 11*65 μ, 12,90 μ und 13*30 μ,

Beispiel 15ί

Eine Lösung von 2,05 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bufcyloxycarbonyl-5ß~acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure in

009835/1888

13 ml 1-n. Natronlauge, wird bei Zimmertemperatur während 2 1/4 Stunden stehen gelassen, dann mit 2 g Zitronensäure versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert» Die getrockneten organischen Extrakte werden eingedampft und der Rückstand aus einem Oemisch von Aceton und Hexan kristallisiert . Die erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5ß-hydroxy-thiazolidin-4-Garbonsäure der Formel

COOH

p CH CH-OH

H_xC-C-O-C-Nv^

⁵S 8 T

schmilzt bei 185°*· ία]?° = +123° + 1° (C^ 1 in 1-n. Natron lauge)*

Beispiel l6s

Durch Behandeln von O₅035 g der L-2_i2-Dimethyl-3°tert„-butyloxyearbonyl-5ß-hydroxy-thiazQlidin»4-carbonsäure in 2 ml Aether mit einer ätherischen Diazomethanlösung erhält man nach Filtration einer Lösung de.s Rohproduktes in einem 9sl-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester durch 1,2 g Silicagel den reinen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl oxycarbonyl-*5ß -hydroxy- thiazolidin-4-carbonsäuremethylester, der mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 13 gewonnenen Produkt identisch ist.

00983E/1888 B .D ä

Beispiel 17:

Eine Lösung von 0,323 S des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-^ß-acetyloxy-thiazolidin-^-carbonsäureamid in 2 ml Methanol wird nach Zugabe von 1 ml 1-n. Natronlauge während l60 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Verdampfen erhaltene Rohprodukt besteht zur Hauptsache aus dem L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxythiazolidin-4-carbonsäureamid der Formel

CONH₀

j 3	-O	CH-	/	/	■σ	-CH-OH
	Il		H₃C		\
C-O- ι	0			.S
I		\
CH	CH

welches im Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,80 μ, 2,87 μ, 2,95 μ, 5,95 μ, 6,4θ μ, 7,25 μ, 7,35 μ, 7,^5 μ, 8,65 μ, 9,20 μ, 9,35 μ, 9,^3 μ und 11,66 μ.

Beispiel 18:

Ein Gemisch von 6,24 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-ί'ί,N' -dicarbomethoxy-hydrazinoj-thiazoli din-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 60 ml Benzol werden mit 10,33 g Bleitetraacetat behandelt und v.'ährend

009835/1888 ^

30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Filtrieren, wird das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft und man erhält einen gelben öligen Rückstand der zur Hauptsache aus einem Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylesters und dessen 5ß-Acetyloxy-Isomeren, und aus dem L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-S-acetyloxy^· carbomethoxyazo-thlazolidin-4-carbonsäure-2,2_J2-trichloräthylester besteht und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

Durch Chromatographieren des so erhaltenen Produktengemisches an ISO g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) wird mit 1000 ml eines 98:2-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester als Hauptmenge der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyearbonyl-Sß-acetoxy-thiazolidin-^- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester ausgewaschen, während man aus späteren, mit demselben Gemisch eluierten Fraktionen den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel

COOCH₀CCl-

riti ·

ι 3 CH CH-OH

CH 0 _H / ^N _CH

als farbloses OeI erhält; Kp. 115°/Ο·ΟΟ5 mm Hg; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,75 P-* 5*65 μ,

009835/1888 ^Φ

5,72 μ, 5/85 μ , 5,90 μ, 7,35 μ, 8,60 μ, 9.16 μ, 9.32 μ, 9.78 μ und 11,6 μ.

Beispiel 19 :

Eine Lösung von 0,274 g des rohen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids in 3 ml Dimethylformamid wird mit 0,05 ml wasserfreiem Hydrazin versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt, in 30 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung ausgegossen und dreimal mit 90 ml Methylenchlorid in drei Portionen extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und verdampft; das Rohprodukt wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und zweimal mit je 30 ml 10 #iger wässriger Zitronensäure und einmal mit 30 ml Wasser gewaschen. Die sauren Extrakte werden mit wässrigem Ammoniak auf pH etwa 9 gestellt und mit 120 ml Methylenchlorid in 3 Portionen extrahiert. Die organischen Extrakte werden eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem Aether-Pentangemisch umkristallisiert. Man erhält so das L-2,2-Dimethyl-3-tert#- butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrazid der Formel

009835/1888

CO-NH-NH ?^H3 CH CH-OH

welches nach einem weiteren Umkristallisieren bei 154 -

schmilzt; [a]Z. = +16 +1 (C = 1.119 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,78 μ, 2,92 μ, 3,03 μ, 6,00 μ, 6,19 μ, 7,25 μ, 7.,36 μ, 7,50 μ und 8,14 μ.

Beispiel 20 :

Durch Behandeln einer Benzollösung von L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl^-aeetyloxy-^-carbomethoxyazo-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonylamid mit einem Diatomeenerdepräparat (Plorisil) erhält man ausser dem Gemisch der 5a-Acetyloxy- und 5ß-Acetyloxy-Isomeren des L-2,2-Dim&thyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-acetyloxythiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids auch das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxythiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid der Formel

009835/1888

?^H3 CJH CH-OH

H-O-O-O-O-IL ^ S

5 \

^CH3

welches bei 177 - l8l° schmilzt; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,80 μ, 2,99 μ* 3*44 μ* 5,90 μ, 5.98 μ, 7,42 μ, 8,30 μ, 8,62; μ, 9*20 μ, 9,38 μ, 9,82 μ,

Beispiel 21 :

Eine Lösung von 0,456 g L-2,2-Dimethyl-3-tert,'· butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure in 7 ml Aether wird innert 10 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 0,322 g Diphenyldiazomethan in 5 ml Aether trofpenweise versetzt. Das Gemisoh wird über Nacht stehen gelassen, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem -Druck: eingedampft. Der gelbliche sirupartige Rückstand wird an 39 g Silicagel chromatographiert; die Säule wird mit Benzol hergestellt und 50 ml Fraktionen entnommen, wobei man mit einem 19i:l-Qemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Die Fraktionen 4-8 werden eingedampft und zusammen genommen und das Produkt bei 50°/0OL mm. Hg. über Nacht ge-

009835/1888 " ' ^C

trocknet. Man erhält so den gelblichen, glasartigen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester der- Formel

COOCH(C₆H₅)₂

J³¹S ^CH-CH-OH ³ I II ^NJ-^

der im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,75 μ» 3,45 μ, 5/72 μ, 5,90 μ und 7,35 μ zeigt.

Beispiel 22 :

Eine Lösung von 0,104 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenyl-sulfonylamid in 2 ml Dioxan wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit Eis gekühlt und schnell unter Rühren mit 4,54 ml einer 0,1-n. Natronlaugelösung versetzt. Die Lösung wird während 10 Minuten bei 0° gerührt, dann mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 10 ml einer 10 ^igen wässrigen Zitronensäurelösung und mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und Pentan kristallisiert und man erhält das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyearbqnyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonylamid der Formel

009835/1888

?^H3 CH CH-OH

H₇C-(HhO-N ⁵ I II

^CH3 °

welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei 164 - 165° schmilzt; [a]^⁰ = -26° + (C = 1,62 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid), Banden bei 2,75 μ, 3,00 μ, 5*85 μ und

6,075 μ.

Das Ausgangsmaterial erhält man durch Behandeln der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure (Beispiel 7) mit Phenylsulfonylisocyanat in Gegenwart von Triäthylamin und in wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel. Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy carbonyl •^ß-acetylöxy-thiazolidin-^-carbonsäure-N-phenylsulfonylamid der Formel

OTT ·

I 3 CH CH-O-C-CH,

^H3

⁴⁰

009835/1888

schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Aether und Pentan bei I50 - 152°; Ia]J:⁰ = +57° + 1° (C = 1,032 in Chloroform); Infrarotabsorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,0 μ, 5,73 μ, 5,83 μ, 5,95 μ, 6,07 μ, 7,06 μ, 7,25 μ, 7,3^ μ, 8,20 μ, 8,43 μ, 8,50 μ, 9,20 μ, 9,85 μ und 10,36 μ; Ultraviolettabsorptionsbanden (in Ethanol) 223 πιμ (£= 23000), 26θ ηιμ (£ = 810), 267 mμ & = 1100) und 273 πιμ (£ = 920).

Beispiel 23 :

Eine Lösung von 5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-acetyloxy-thiazoiidin-^-carbonsäure-methylester in 150 ml eines l:l-Gemisches von Tetrahydrofuran und Methanol wird auf -15° abgerührt und langsam mit 30 ml einer 0,5-n· wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt; die Zugabe dauert etwa eine Stunde. Nach dem Ansäuern mit 2 ml Essigsäure (pH etwa 6) und Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml werden unter Rühren 200 ml Wasser langsam zugegeben. Sobald ein öliger Niederschlag auftritt, wird mit einer kleinen Menge L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-ⁱl-carbonsäure-methylester angeimpft und das Gemisch mit Eis gekühlt, wobei man mit der weiteren Zugabe von Wasser unter Rühren fortfährt. Nach 1-stün digem Rühren bei 0° wird filtriert; der Filterrückstand wird über Calciumchlorid unter vermindertem Druck bei Zimmertem-

0 098 3-5/18-8 8 A

peratur getrocknet. Der so erhaltene rohe L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester schmilzt bei 98 - 99 ^und kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden. Durch zweimalige Extraktion des Filtrats mit 100 ml Methylenchlorid erhält man in roher Form eine weitere Menge des erwünschten Hydroxyesters.

Dieser kann wie folgt gereinigt werden: 21,4 g des rohen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxythiazolidin-4-carbonsäure-methylestersin I50 ml Aether werden auf 80 ml konzentriert, mit I60 ml Hexan verdünnt und unter normalem Druck auf 100 ml konzentriert. Nach dem Animpfen, wird langsam auf Zimmertemperatur gekühlt und dann bei -10° über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wird filtriert und der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester schmilzt bei 100 - 103^ö.

Beispiel 24 :

Eine Lösung von I>l45 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbönsäure-methylester in 30 ml Aethanol- freiem Methylenchlorid wird mit 3,0 ml Thiäthylamin versetzt und während 2 Minuten mit Phosgen behandelt. Die Lösung beginnt zu sieden und Triäthylaminiumchlorid fällt aus. Die Suspension wird sofort unter vermin-

00 98 35/1888 '"& Q%>q

dertem Druck auf etwa 5. g eines halbkristallinen Rückstandes eingeengt, welcher mehrere Male gut mit warmem Aether extrahiert wird.Nach dem Filtrieren wird die organische Lösung unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, und der ölige Rückstand, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- S-chlor-thiazolidin-^-carbonsäure-methylester der Formel

COOCH.

wird ohne weitere Reinigung in 20 ml Essigsäure gelöst und mit 2 g Natriumacetat verrührt. Die klare Lösung wird nach einer Weile trüb (Ausfallen von Kochsalz) und nach 2 Stunden wird die Suspension unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man zum Schluss eine kleine Menge Toluol zugibt und diese ebenfalls verdampft. Der Rückstand wird in-50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert und wird in 5 ml eines 1:1-Gemisches, von Hexan und Pentan aufgenommen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und stellt den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß'-acetyloxy-thiazOlidin-^-car bonsäure -methylester· dar, der nach dem Waschen mit Pentan bei 145 - 148° schmilzt. :x■■■. Die Hexan-Pentah-Lösung wird eingedampft und

0 0 9 8 3 5 / T 8&8 ^ßAD

der ölige Rückstand an 50 g Silikagel chromatographiert, wobei die Kolonne mit Benzol zubereitet wird:

Fraktion	Losungsmittel	ml	Gewicht	(OeI)
1	Benzol	100	(mg) 0,001	(OeI)
2	Benzol, enthal tend 50$ Essig säur eäthylest er	100	0,001	(OeI)
3	Il	100	0,265	(OeI)
4	ti	50	0,127	(OeI)
VJl	Il	52	0,139	(OeI)
6	Il	50	0,072
7	Il	50	0,018
8	Il	50	0,008

Fraktionen 5-8 werden zusammengenommen und destilliert. Der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5aacetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel

GOOGH-• j

PH *

j 5 GH CHm»*«*C-C-CH

ELö-O-O-CHST^ ^S Q

Cn λ / \

wird bei 100°/0,001 mm. Hg gewonnen; [a]^⁰= -331° + 1° (C =

υ —*

0,88 in Chloroform); Infrarotabsorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,72 μ, 5,87 μ, 7,35 μ, 8,20 μ, 8,6θ μ, 9,30 μ, 9,85 μ und 10,65 μ, wobei die letzte Bande sehr ausgeprägt und beim entsprechenden L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy-

00983571888 B/_iE> -_D£,

carbonyl-Sß-acetyloxy-thiazolldin-^-carbonsäure-methylester nicht vorhanden ist.

Beim Behandeln des erhaltenen Produkts mit Natriumacetat in Methanol nach dem im Beispiel 13 illustrierten Verfahren erhält man in guter Ausbeute den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-hydroxy-thiazolidin-^-carbonsäuremethy!ester zurüok.

Beispiel 25 :

Eine Lösung von 20 g kristallinem L-2,2-Dimethyl· 3-tert.-butyloxyearboήyl-5ß<-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester und 8 g wasserfreies Natriumacetat in 400 ml wasserfreiem Methanol wird unter Anschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur gerührt. Sobald sich eine klare Lösung bildet, wird mit dem Rühren aufgehört; die Lösung wird 10 Tage stehen gelassen und dann auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und unter Kühlen mit Eis langsam mit 400 ml Wasser behandelt. Sobald ein öliger Niederschlag auftritt, wird mit einer kleinen Menge L-2,2-Dimethyl-3-tert#butyloxycarbomyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester angeimpft; nach beendigter Zugabe des Wassers wird das Reaktionsgemisch bei 0° während 20 Minuten gerührt, dann filtriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und während 3 Tagen über Calciumchlorid bei 15 mm Druck getrocknet. Der so erhaltene L-^^-Dimethyl-^-tert. -butyloxy-

009835/1888 *

'.-,:· ..-;■■ 9AC ORIGINAL

carbonyl-5ß-hydroxy~thiazölidin-4-carbonsäure-methylester schmilzt bei 92 - 95°.

Aus dem wässrigen Extrakt kann eine weitere Menge des Hydroxyesters in roher Form durch Extraktion mit Methylenchlorid erhalten und wie folgt gereinigt werden: 4,8 g des rohen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxythiazolidln-4-carbonsäure-methylester in 120 ml Hexan wird durch eine Kolonne von 24 g Silikagel enthaltend 5 % Wasser filtriert. Nach dem Vorwaschen mit l8O ml Hexan wird der L-2,2-Dimethyl-»3"tert. -butyloxycarbonyl-^ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester mit 200 ml eines Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisches eluiert, P. 9^ ~ 98 .

Beispiel 26:

Eine Lösung von 0,773 g des kristallinen L-2,2~ Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß~acetyloxy-thiazolidine 4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 12 ml Methanol wird auf -10° abgekühlt und innert 2 Minuten mit 1,72 ml einer 1 N wässrigen Natronlaugelösung behandelt. Nach 18-minütigem Rühren bei -10° wird das Reaktionsgemisch in mit Eis gekühlte 2 N wässrige Zitronensäure ausgegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Eindampfen der organischen Lcpung erhaltene farblose OeI wird an 10 g Silikagel enthaltend 5 % Wasser■ chromatographiert. Mit Benzol wird eine kleine Menge des 2,2~Dimethyl-3-tert.-butyloxy~

Q 0 98 3 5/1888 '^:?>&

carbonyl-^-thiazolin-^-carbonsäure 2,2,2-trichloräthyiester ausgewaschen; mit Methylenchlorid gewinnt man als Hauptfrakticn den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-i)utyloxycarbonyl-5ß-hydroxythiazolidin-2,2,2-trichloräthylester und mit Methylenchlorid, enthaltend IO % Methanol als Umesterungsprodukt den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolldin-4-carbonsäure-methylester. Der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-2,2,2-trichloräthylester kristallisiert aus einer konzentrierten n-Hexan-Lösung und schmilzt bei 104 - 105°.

BAD ORIGINAL 009835/188 8

Claims

-J5Ö--

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von Acyloxy- und den entsprechenden Hydroxyverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen durch veresterte Carboxylgruppen Ν,Ν'-disubstituierten gesättigten cyclischen a-Hydrazlno-thioäther mit einem eine Acyloxygruppe abgebenden Oxydationsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einem erhaltenen gesättigten cyclischen a-Acyloxy-thioäther die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substltuenten in einen anderen Substituenten überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylreste der eine Acyloxygruppe abgebenden Oxydationsmittel Reste von organischen Carbonsäuren sind.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylreste der eine Acyloxygruppe abgebenden Oxydationsmittel'Reste von aliphatischen Carbonsäuren sind.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass die Acylreste der eine Acyloxygruppe

Unterlagen iArt / 3 1 Abs. ü Nr. l Sau 3 des Änderungsgea. v. 4. 9.

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abgebenden Oxydationsmittel Reste von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere von Essigsäure sind.

5« Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylreste der eine Acyloxygruppe abgebenden Oxydationsmittel Reste von aromatischen Carbonsäuren sind.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acyloxygruppen-abgebende Mittel Schwermetallaeylate verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acyloxygruppen-abgebende Mittel Eleitetraacylate verwendet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen. 1 - 4, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acyloxygruppen-abgebendes Mittel Bleitetraacetat verwendet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Thalllum-III-acylate oder Quecksilber-II-acylate verwendet.

10» Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet., dass man Acylhypohalogenite als Acyloxy-

0098 35/1888 ^r£' O;

gruppen-abgebende Mittel verwendet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass man als Acyloxygruppen-abgebende Mittel ein positives Halogen-abgebendes Mittel in Gegenwart einer organischen Säure verwendet.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppen-abgebendenOxydationsmittel in situ bildet.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 2 Moläquivalente des Acyloxygruppen-abgebenden Oxydationsmittels verwendet.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrenssähritte mit diesen durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch Ik, dadurch gekennzeichnet, dass man einen in α-Stellung eine durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierte Hydrazonogruppe, oder eine Acyloxygruppe zusammen mit einer durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierte Azogruppe enthaltenden ge-

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sättigten cyclischen Thioäther als Ausgangsmaterial verwendet.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 14 und 15* dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Hydrazono-thiazolidin oder ein 5-Acyloxy-5~azo-thiazolidin als Ausgangsmaterial verwendet, in welchem die Hydrazone)- oder die Azogruppe durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 14 - l6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2,2-disubstituierte 3-Acyl-5-hydrazono-thiazolidin-4-carbonsäure oder 2,2-disubstituierte 3-Acyl-5-acyloxy-5-azo-thiazolidin-4-carbonsäure oder ein funktionelles Derivat davon als Ausgangsmaterial verwendet, in welchem die Hydrazono- oder die Azogruppe
durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 14 - I7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

P" IT-NH-COOR I¹ ?~^Ac2

/ a 1

CH C_v CH C-N=If-COOH

AN oder

als Ausgangsmaterlal verwendet, worin Ac, für einen Acylrest, ACp für den Acylrest einer organischen Carbonsäure,

. - Bad original

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R, für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppe,X für das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings stehen, und R den Rest eines Alkohol bedeutet.

19· Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 18, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial in Form eines Derivats verwendet oder während der Reaktion bildet.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Hydrolyse spaltet.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Anwesenheit eines basischen Hydrolysemittels durchführt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eine organische Base als Hydrolysemittel verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse durch Behandeln des Ausgangsstoffes mit einem wasserbeladenen oder feuchten Adsorptionsmittel vornimmt.

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2.K. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Alkoholyse spaltet.

25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkoholyse mit einem Niederalkanol in Gegenwart eines Alkoholysekatalysators durchführt.

26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Hydrazinolyse mit
Hydrazin spaltet. · ·

27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Aminolyse mit Ammoniak oder einem höchstens sekundären Amin spaltet.

28. 2,2-Disubstituierte 3-Acyl-5-acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktioneilen Derivate.

29. V-erbindungen der Formel Va

CH CH-O-Ac_n

BAD ORIOIhSAL 009835/1888

worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet, Ac_p den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet und R für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.

30. Verbindungen der Formel Va gemäss Anspruch 29, worin Ac, für einen in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, X die Gruppe der Formel

bedeutet, worin jede der Gruppen R₂ und R, einen aliphatischen ,einen aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoff rest, oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen Phthaloylrest, oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellt, R- für eine freie oder veresterte Carboxygruppe,, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azido-carbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe und Ac₂ für den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure stehen.

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31. Verbindungen der Formel Va gemäss Anspruch 29 worin Ac, für eine Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylgruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel

H, C CH, 3 3

hat, R₁ eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt und Ac« den Acylrest einer Niederalkancarbonsäure bedeutet.

32. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester.

33. L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-Sß-acei; tyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

34ο L~2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-acetyloxythiazolidin-4-earbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

35. 2_S2-Disubstituierte 3-Acyl-5-hydroxy-thiazölidin-4-carbonsäuren und deren funktioneilen Derivate.

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36. Verbindungen der Formel Via

CH CH-OH

/N

N^ S Via

worin Ac. für eine Acylgruppe, X für das disubstltuierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings, und R, für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht,

37. Verbindungen der Formel VIa gemäss Anspruch 36, worin Ac. den in einem pharmakologisch wirksamen N-Aeylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel

R₂

steht, worin jede der Gruppen Rp und R, einen aliphatischen, einen aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasser-

i Stoffrest, oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, einen Phthaloylrest, oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellt _t und R₁ eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Aziöoearbonyl-,

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eine Hydrozinoearbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe bedeutet. . _;

38. Verbindlangen der Formel VIa gemäss Anspruch 36, worin Ac. für eine Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest oder den Halbester der Kohlensäure steht, X die Formel

HC CH,

bedeutet, und R₁ für eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe steht.

39. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxythiazolidin-4-carbonsäuremethylester.

40. L~2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-^ß-hydroxythiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

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