DE1695957A1 - 2-substituierte 4,5-Dianisylthiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-substituierte 4,5-Dianisylthiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695957A1
DE1695957A1 DE19671695957 DE1695957A DE1695957A1 DE 1695957 A1 DE1695957 A1 DE 1695957A1 DE 19671695957 DE19671695957 DE 19671695957 DE 1695957 A DE1695957 A DE 1695957A DE 1695957 A1 DE1695957 A1 DE 1695957A1
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carbon atoms
dianisylthiazole
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Description

22. Sap. 1967 Dr.Walter Beil 1695957
Alfred iio'ppener
Br. Hfins Chr. Beil
Frankfurt a, M. - Höchst
Adeionsf taiie 58 - TeL 312ό 19
Hr0 14 091
OE:! ΟΟΗΡΑΚϊ "-iilamazoo (Hichigan, VStA)
2-substituierts 4>5-Dianisylthiazole und Verfahren ■ zu ihrer Herstellung
Vorliegende iOrl'iridua.; "boaie.ht eich aul' neue 2-substituierte Ί ,i>-1Ji'.mis,7Ithiazole /= 2-Bub.stituierte 4,5—bis-(p-Metho3typhen7l)-thi-iKol'i_7i neue Zwischenprodukte fiir diese VerTaindtingen und auf dio aftc^tel.l.uii:'.-; -lienor ^ erb indungen 0
Die neuen i'rodukto, ihre Zwischenprodukte und das Verfahren MU ihrer Horr^cilua.^ v^erden durch die nMchöteb.vnie i'ol^e von l'fji*-iieliA (A uri'L H) nyh-'j-p erlHut'-r.'tr
1 Ü 9 β 2 t / 2 1 2 G
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II
III
worin R ein Wasser stoff atom, eine C..- bis L-, eine Phenylgruppe der Formel
Allcyl—, C3,- "bis
in der X^, X2 und X^ Wasserstoff — oder Halogenatomen Alkyl— oder Alko:cyp-riippen nlt 1 ijis ^ Konlenstoffatomen^ Carboxy— oder Oarbalkoxygriippeii mit 2 bis 4 Kohlanafcoff,ttomen d^rst/älicu:1;-eine Tiensyl^ruppe r deren Phenyl rest die vorgenannte Beäuutm:,·" boi.'it^t oder eine Acylgruppe der,ilormöl R1CO-.bedeutet, in e.-r R1 eine C^- bis C^^-ΑΙΙ..νΙ- odor Phenylgx'uppG Tur^eiiiuuitor "Definition darstellt,
BADORieiNAL
10 0 8 2I/2126
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IX
in äf-.-r R* =in »ascerstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit "bis su 4 Kohlenstoffatomen oder eine Plienylgruppe und Rrt eine Alkyl Gruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen "bedeuten.
ϋΐε Cj- bia G^Q-Allcyl^ruppe in öen o"bi?j;eii Pormeln umfasst hierbei acn .!^i?-th7/l-, -Äthyl-, -tropyl-, Butyl-, Peiitj^i-, Hexyl-, /if-rityl-, O'.tyl-, .ionyl-, Dccj'lrcFt υ.:αα >V rer versweigte isomerer,
10^821/2126.
BAD ORIGINAL
Formen. Alkylgruppen, die v/eniger ICohlenstoffatome enthalten, "umfassen die entsprechenden niederen Glieder der angeführten Reihe» ■
7)ie niedere Alkenylgruppe in den obigen Formeln umfasst den Allyl-, 1-Methylallyl-, 2-Methylallyl- (Methallyl-), 2-Butenyl-(Crotyi-), 3-Butenyl-, 1,2-Dimethylallyl-, 2-Äthylallyl-, 2-Methyl-2~buteriyl-, 3-Pentenyl--, 4—Methyl-2-pentenyl—» 2-Hexenylrest u.dgl.
Das als Substituent in der Phenylgruppe oder im Phenylrest der Benz37l- oder Benzoylgruppe gegebeiaenfs.lls vorliegende Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Ausdruck "Alkoxygruppe mit 1 bis eincchliesslich 3 Kohlenstoff atomen" umfasst die Methoxy-, Äthoxy-, Proρoxy- und Isopropoxygruppe.
Der Ausdruck' "Carbalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" umfasst die Garbomethoxy-.^ Carbäthoxjr-j Carbopropoxy-, Csrboisopropoxy-, Carbοbutoxygruppe u.dgl.
Der Ausdruck "Acylrest der Formel R'CO-, in der H1 eine C^- bis CuQ-Alkyl- oder Phenylgruppe vorgenannter Definition daerstellt" umfasst die Acetyl-, Propionyl-, Butyry*l-, Valers'l-, Hexanoj'l-, Heptano^T-l-, Oktanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl—, Undecanoyl-, Benzoylp-Chlorbenzoyl-, 2,4-Dichlorbenzoyl-,, o-Fluorbenzoyl-, m-Jodbenzoyl-, 2,4-Dijodbenzoyl-, o-Brombenzoyl-, p-Hetho:K:ybenzoyi-.f o-Äthoxybenzoyl-, m-Methoxybenzoyl-, m-Propoxybennoyl-, p-Isopropoxybenzoyl-, 1,3,5-^rimethyllDe.nzoyl-, m-Ath^rlbenzoyl-, p-Propylbenzoyl-, m-Meth3rlbenzoyl-, o-Metliylbenzoyl-, m-Isopropjrlbenzoylgruppe u.dgl.
Das Verfahren (A) der vorliegenden Erfindung umfasst das Erhitzen einer Lösung von ά-Eromdesoxyaniscin (II) mit einem entsprechenden Thioharnstoff (i) unter Bildung eines neuen 2-(aminosubstituierten)-4,5-Dianisylthiazol (III) und ge-wün-chtenfalls = die Umsetzung einer Verbindung der Formel III (falls R ein W;is-
109821/2126 : badoriginal
1535957
- D —
serstoffatom ist) mit einem Acylhalagenid, dessen Acylgruppe die Formel q ' .
ti
E1 - C -
gemäsQ der obigen Definition besitzt und wobei das Halogen des Ac37l.jaloger1i.ds Chlor oder Brom ist, unter Bildung einer neuen Verbindung der Formel IV»
Verfahren (B) der vorliegenden Erfindtmg umfa.set das Erhitzen einer Lösung ύοώ. α-Bromdesoxyanisoin (il) mit einem Thioamid (V) unter Bildung des entsprechenden 2—Alkyl- oder 2-Benzyl-4,5-dianisylthiazols (Vl); die Umsetzung von (Vl) mit einem Lithium— alkyl unter Bildung des entsprechenden Lithiumsalzes (VIl),. die B.eh<.tra.'limg von (VlI) mit Kohlendioxyd unter Bildung der ent— spre--hen--.'on 4,5-Dianisyl_2—thiazolessigsäure (VIII)., die auf übliche v'eise mit Diazomethan oder Diazoäthan zu dem entsprechenden iletriyl- oder Äthylester verestert werden kann.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen III, IV, VI und IX besitzen eine hochgradige entzündungshemmende Wirkung, die in der xiegel grosser ist als diejenigen von Phenylbutazone Beispielsweise hat 2-Phenylamino-4i5-dianlsylthiazol etwa die fünffache ¥ir3-:samkeit von Phenylbutazon (Messungen bei Hatten), Die Verbindungen III, IV, VI und IX sind infolgedessen gut geeignet für die ^enandlung von entzündlichen Erkrankungen und Sntziinckmgen riichtbakterieHer Genese, wie Z0B, IContaktdermatitis, allorgicc -en ilntzünaungen und ferner Mc.stitis bei Hindern» Die Verbindungen III, IV, VI und IX v/eisen überdies eine gegen Viren wirkende Aktivität auf und können zum Heinigen von Laboratoriumegläsorn, dia durch Viren verunreinigt sind, sowie zum Zerstören von Yirusphagen verwendet werden, weiche in Bakterienkolonien infiltrieren, die für experimentelle Zwecke gezüchtet oder für spezifische chemische Aufgaben verwendet werden»
Die neuen Vorbindungen der Formeln VII und VIII sind 2wi: chenprodukte für die 1-' erst ellung der Verbindungen der Formel IX,
Die boi der vorliegenden KrTindung vor,'en-1et;en Ihioharnstofi'e
10 a s 21 / 21 a β
sind in der-Technik" bekannt oder werden, wie im nachfolgen."^!! Kapitel -"Präparate" erläutert, nach dem allgemeinen Verfahren der Umsetzung eines entsprechenden Amins mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, anschlie s-. ende' ' Eehandlung mit üthylchloroformat und Umsetzung des auf diese Weise erhaltenen Isothiocyanate mit Ammoniak unter Bildung dos entsprechenden Thioharnstoffes hergestellt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ■'"-_ a-Bromdesoxyanisoin zusammen mit dem ausgewählten- Thioharnstoff (I) oder Thioamid (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, ^ropanol, Acetonitril oder dgl, erhitzt,. Bei der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung v/erden die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen verwandet; die Reaktion benötigt, wenn sie bei Rückflusstepperc/bur durch— geführt wird bis zum Abschluss etwa 1 bis 5 Stunden, iis ist möglich, wenn auch nicht vorteilhaft, die Reaktion bei niedrigeren Temperaturen und innerhalb längerer Zeiten durchzuführen« !lach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der Formel III oder VI auf übliche Weise gewonnen, 2,3, durch 3/x^tfer—-nung des Lösungsnittels durch Destillation odor Ausfällen di-es ; Produktes durchVerdünnung des Lösungeniittels mit Wasser oder einem anderen Lösungsmittel, in dem das gewünschte Produkt unlöslich ist,,. Die Verbindung kann durch Umkristallisieren oder" Chromatographieren gereinigt werden* - " "
Falls 4,5-Dianisyl-2-thIazol.essigs.äure (VIII) gewünscht wird, wird ein 2-Alkyl- oder 2~( Phenyl alkyl)-4, 5-dianisyltliiazpl -(Vl) mit Butylllthium bei niedrigen Temperaturen in einem inerten;organischen Lösungsmittel umgejetnt» Im allgemeinen ist das "2-AIk^lodor 2-(Phenylalkyl)-4,5-.(iianisylthiazol in Lösung, z.B. in *etra~ hydrofuran» Äther,- Bibutyläther Oder dgl, , während -asABi:ri;yl~..·.;./ lithium in einem E'ohl-^iwasserstofflösungGru-ittel gelöst -is-Lv-^3." bei der Reakt ions temperatur (-25° bis -800O) eich nicht vor- ., festigt, z,B", . Petroläther, n-Peiitan oder dgl, ■ - . . .;
ün.H auf diese V/eise erUo,ltene "Lithiumsalz dos 2-^ i-Benayl-«}·, 5-cliaiiisylthiazola (VIl) wird mit kohlendioxid in ei
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BAD ORIGINAL
— 1 —
nem inerten Lösungsmittel wie tetrahydrofuran, Äther, Dioxan o.l ar dgl ο umgesetzt. Das ■ erhaltene Lithium-4f 5-dianisyl-2-thiasolacetat wird mit wässriger Säure behandelt und anscliliessend U-1"1' einem f\~ τ/^"33γ nicht mischbaren Lösung-mittel wie Äther, i-iethylenchlorid od^r dgl* extrahiert, und das Lösungsmittel verdampft. Die auf diese Weise erhaltene 4»5-Dianisyl~2-thiasolsssigsäure (VIII) kann auf übliche Weise mit Diazomethan oder Diasoäthan in Ätherlösung verestert werden und ergibt den be3tändig>iEn Üethyl- bzw« Ätliyl.estar der 4»5-Dianisyl—Z-thiazoles.?;· jsäure (IX). -.-.--
Die folder·"·3ii Beispiele erläutern ^voCuiz^.o und Verfahrcr. rzu ■f.3re-n Herstellung t;emäss vorlie^siiJer Erfindung, ohne diese jedoch eiiiEUGcliränlcen, wobei zunächst die -Herstellung einiger als Aus gar ·~ .^^erbindungen benutzter Thioharnstoffderivate bewird. .
Präparat 1 D
Eine Lc.suii^ von 20 g Dec^/laiuin, 12,95 g ^'riäthylarain und 11C ecm Hethylenchlorid vmrde unter Rühren auf -1CG abgekühlt. Dieser Lösu:uL" wurde innerhalb einer Stunde eine Lösimg von 7» 7 ecm Scliuefellvolilenstoff in 45 cen. Chloroform zugesetzt. Man liess diese L'isciiuiig sich arif 15°C erwärmen, dann wurde die Lösung ' wiederum in Eis gekühlt. Dieser Mischung wurden dann 13»9g iithji-lchloroformat in 23 ecm Chloroform mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt; ds-ss die Temperatur unterhalb von 4 C gehalten wurde. Das Äeaktionsgemisch vmrde dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt», wiederum in Eis gekühlt und "mit 12^95 g Triethylamin in 23 ecm Chloroform 45 Minuten lang behandelt. i'lach 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung 'zuerst mit Eiswasser, dann mit kalter 2,5 η Salzsäure, Eiswasser und wässriger KatriumbicarbonatlÖsung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das zurückbleibende Öl wurde bei 0,25 mm destilliert« Es wurden 21,34 g Decylisothiocyanat mit einem Siedepunkt von 99-103,5°C/0,25 mm erhalten. ■*-
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In eine Lösung der 21,34 g Decylisothiocyanat in-200. ecm '-tetrahydrofuran wurde 30 Minuten lang gasförmiges Ammoniak geleitet. Die Lösung wurde unter Rückfluss 2 .Stunden erhitzt und im Vakuum getrocknet* Der Rückstand wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert und ergab 7»19 g Decylthioharnstoff mit einen Schmelzpunkt von 94-990C9
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Berechnet für G11H24I2S: C^ 61,05; B# 11,18; 1$ 12,95 Gefunden : 0$ 61,20; llc/° 11,28; E^ 12,81.
Präparat 2 Anisylthioharnstoff
Es wurden 30 g p-Anisidin (p-I-iethoxyanilin), v;ie bei Präparat beschrieben/ mit Schwefelkohlenstoff, Triethylamin und. Äthylchloroformat umgesetzt» Das "so erhaltene rohe p-Methoxyphenylisothiocyanat wurde zweimal destilliert (einmal bei 1,3 m und einmal frei 0,45 mm) und ergab 13,0 g reines p-Methoxyphenylisothioc^ranat mit einem Siedepunkt von. 86-88 C/0,45 mnio
In eine Lösung de^s. p-Methoxyphenyl--isothiocyanate in 65 ecm absolutem Äthanol wurde" 30 Minuten lang gasförmiges Anuaoniak _ eingeleitet, wobei aus der Lösung ein !Feststoff ausfiel. Das Gfemisch wurde über ITacht bei Raumtemperatur stehengelassen und der !Feststoff wurde, abfiltriert,-Umkristallisieren des rohen Anisylthioharnstoffes aus Methanol ergab 10,30 g Anisylthioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 208-210,5°CO
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Berechnet für G8H10H2OS: Gfo 52,72} Η'/ό 5,53;- Π^ 15,38 Gefunden : O^ 53,28; H^ 5,63; l¥ 15,56.
Präparat 3 p-Garbäthoxyphenylthioharnstoff
(A) p-Carbäthoxyphenyl-isothiocyanat · " ,
Eine Lösung von 4 ecm Schwefelkohlenstoff in 23 ecm--Chloroform wurde einer gut gerührten Lösung von 10 g Ätlvvl-p-airiiiiobeiizoat und 6,74 g Triethylamin in 57 ecm Uethylenchlox-id bei -100C innerhalb 40 Minuten zugegeben. If ch lern Stehenlassen, bei etwa
■■■·-.." 109821/212 6 BADORiGiMAL
5 bis 10 C -während viereinhalb Tagen wurde eine lösung von 6,97 g Äthylchloroformat in 12 ecm Chloroform mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur unterhalb von 4°ö gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 20 : [!nuten gerührt» Das Gemisch wurde wiederum in Bis. gekühlt und eine Lösung von 6,73 g ^riäthylamin in 12 ecm Chloroform wurde zugegebene Man liess dann das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde 40 Minuten lang gerührt, dp.r-.uf mit lüiswasser, kalter 2,5 η Salzsäure, Biswasser und wässriger latriumbicarbonatlösung gewaschen» Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampfte Der erhaltene feste Rückstand wurde mit einer Mischung von 98 °/o "SkeinsοIve B"-Hexanen und 2$ Aceton über 600 ecm Florisil (wasserfreiem Mainesiumsilikat) chrornatographiert, wobei 0,40 g p~Carbäthoxyphenyl-~isothiocys.nat in ""'orm öliger -kristalle- erhalten wurden,,
(S) p-Carbäthoxyphenylthioharnstoff
Eine Lösung von 0,40 g p-Carbäthoxyphenyl-isothiocyanat in 3ecm 1J-1 et Cd hydro furan vairde fit einer Lösung von 7» 3 °cm 0,26 η Ammoniunihydroxyd In 'l'etrahj/drufuran behandelt» J-laeh zweistündigem wt^-ienlassen bei Raui.itemperatur wurde die Lösung zur Trockne eiri.ye do tupft und der zurückgebliebene kristalline Peststoff wurde zweimal aus Äceton/Skellysolve .B-Hexa.nen umkristallisiert und ergab p-Carbathoxyphonylthioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 149-1510C.
Die Elemerrtaranalyse ergab folgende Vierte:
Berechnet für C10H12F2O2S: G°/o 53,555 H# 5,40} '0> 12,49; S^ 14,29 Gefunden : ö°/o 53,63J W" 5,62; Wfr 13,15; S?5 13,06
Präparat 4 p-Chlorbenzylthioharnstoff
Auf die bei Präparat 1 angegebene ^eIsG-wurden 20 "g" p-Chlorbenzylamin mit Schwefelkohlenstoff, Triäthylamin und Äthylchloroformat umgesetzt und ergaben bei Destillation 14,5 g p-Chlorphenylisothiocyanat mit einem Siedepunkt von 106°-107,5° 1C bei 0,35 mm„
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Das p-Chlorbenzyl-isotliiocyojaat wurde mit Ammoniak in i'straiiydrofuran umgesetzt und sr gab nach dem "Umkristallisieren aus Aceton/Skellysolve B-Hexanen 13,45 g p-Chlorbenzylthioharnstoff η it einem Schmelzpunkt von 136-139 Go
Jjie Analyse ergab folgende Werte:
Berechnet für CgH CUT2S: C?b 47,87; H^ 4,-52; Wß> 13,96; S^ 15,97 "
Gefunden : CjS 47,88; H^ 4,58;-H# .15,69; S?& 15,82.
Auf die bei Präparat 1 angegebene Weise können andere Alkenyl-, Phenyl-, Benzyl- sowie halogen-, alkyl-, alkoxy-, carboxy- oder carbaikoxysubstituierte Phenjrl- und Benzylthio— harnstoffe erhalten werden, indem man die entsprechenden Amine mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von 'i'riäthylaiiiin und anschliessend mit Äthylchlorcformat umsetzt unter Bildung des entsprechenden Isothiocyanate, das nt.ch Umsetzung mit Anmioniak den gewünschten substituierten Thioharnstoff ergibt.
Auf diesejV/eise hergestellte typische Thioharnstoffe sind beisiJielsweise Propyl-, Butyl-, Isobutyl—, Pentyl-, Hexyl-, Cctyl-, Nonylthioharnstoff, Methallyl-, Crot27l-, (2-Hexenyl)-thioharnstoff, P-I1IuOrbenzyl-, 2,4-Dijodbenzylthioharnstoff ? "Piiehylthioharnstoff, Isopropylthioharnstoff, Benzylthioharnstoff, p—Bron— ■ phenyl-, 2,4,6-Tribromphenyl-, p-Ohlorphenyl-, p-Jodphenyl-, m-* Fluorphenylthioharnstoff, m-Fluorbenzyl—, p—Fluorbenzyl-, o-Ghlo'rbenzj^lharnstoff, p-iLthoxyphenyl- und p-Propoxybenzylthioharnstoff oder dergle
Beispiel 1 2-Amino-4,5-dianisylthiazol
Eine Lösung von 10,0 g a-Bromdesoxyanisoin und 2,30 g Thio.ha.rnstoff in 150 ecm absolutem Äthanol \tfurde dreieinhalb Stunden lang bei Bückflusstemperatur erhitzt, lii.ch.aem. der grösste Teil"'" des Lösungsmittels in Vakuum entfernt und der Rückstand nit Wasser behandelt worden war, fiel ein Feststoff aus, der arts wässrigem Aceton umlcriGtallisiert wurde und 7,66 g 2-Aniir.o-4,5-dianisylthiazol mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2110O ergab.
Eine kleine Probe wurde aus dem gleichen Lösungsmittel umkristal-
reines 2-Amino-4,5-dianisylthiazol mit einem
10982 1/2 126 ' ΛΟΙΛ!ΜΔΙ
BAD GRiGlNAU
Senkel zpiinkt von 209 his 210,50C
Die Anal^/ce ergab folgende
Ber&ch-et für C17H16H2O2Si. C-£ 65,36;' H^ 5,16; B?£ 8,97 Gefunden :.C^ 65,39; H# 5/24} W$ 9,05
Beispiel 2 2-ButylPi:iino-4,5-dianisylthia2;ol
iSxne Lesung von 1,32 g. Butylthioliarnsto'ff und 3,35 g a-Bromdssoxyanisoin in 50 ecm Acetonitril wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzte Die Lö.sung wurde zum liühlen abgestellt, und daa Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende feste Rückstand wurde in iither/Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde zuerst mit "Wässriger ^atriumbicarbonatlöBUiir.', dann init V/asser und ans chi i ess end mit Salzwasser (brine) S'-\" sehen« Die Lösung wurde zur trockne eingedampft, der erhaltene Feststoff \tfurae zweimal aus Methylenchlorid/Methanol um-.'cristallisiert und ergab 2,72 g 2-Butylaniino-4> 5-dianis3^1thiazol mit einem Schmelzpunkt iron 155-158 Gc
Die Analyse ergab folgende Vierte:
Berechnen; für 0 2iH24li202S: 0^ 68»^' E& 6,56}- lH 7,60 Gefunden : G^ 68,46; W/° 6,87; I^ 7,44.
Beispiel 3 2-Decylaraino-4,5-dianis3^1thiazol
Eine l-öauns von 2y16 g Decj/lthioharnstoff und 3,35 g a-Bromdesoxyanisoin in 50 ecm Äthanol wurde unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde zum Kühlen abgestellt, mit einem gleichen Volumen einer gesättigten "wässrigen WatriumMcar bonatlösung behandelt und dann mit Wasser verdünnt, worauf ein Feststoff.ausfiel. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet, zweimal aus Skellysolve B-Hexaiien umkristallisiert und ergab 3,90 g 2-Dec3aamino-4>5-ä-ianisylthiazol mit einem 'ftchraelspunkt von 79 bis 82°C. .
Die Analyse ergab folgende Werte:
Berechnet für C27H56H2O2Si C?ä 71,645 H^ 8,02}-Uf 6,19 Gefunden : Gf0 71,72} Ή.°/° 8,27; W" 6r26
1 0 98 21 /2 1 2 6 BAD ORKJtNAL
Beispiel 4 2-Allylaniino—4,5-dianisylthiazol
Eine Lösung von 1,16 g Allylthioharaetoff und 3,35 g a-lBromdeooxyanisoin in 100 ecm Äthanol wurde unter Rückfluss 4,5-S"bunden lang erhitzte Dieser Uischung -wurden 5 g-festes ^atriumbicarbonat zugesetzt, und die I-iechung wurde darauf zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, und der Feststoff wurde abfiltriert„ Der Peststoff wurde dann zweimal aus wässrigem Methanol umkristallisiert und ergab 2,94 g 2~AllylamiiiO-4,5-dianisylthiazol mit einem Schmelzpunkt von 128-131 Co
Beispiel 5 2—(p-Chlorbenzylamiiio)-4, 5-dianisylthiazol
Eine Lösung von 2,01 g p-Chlorbenz3/lthioharnstoff und 3>35-S-a--3romdesoxyaiaisoin in 50 ecm Acetonitril wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzte Das ü-ercisch wurde denn in Yakuum zur trockne eingei-upft, und der erhaltene Rückstand wurde in Äther und wässriger ITatriumbicarbonatlösung gelöste Die organische- Schicht wurde mit »'asser und Kochsalzlösung (brine) gewaschen und zur l'rockne eingedampfte Der zurückbleibende ieGtptoff wurde über 300 ecm Plorisil (wasserfreiem Magnesiumsiliior.t) ciiroir.atogrD'p.hiort;. die Kolonne wurde hierbei mit 300 ecm Fraktionen eluiort, clie aus 15 /J und 25 fi- Aceton und zum Rest axis Skellysolve B-Ke::e-.nen bestandene Die Fraktionen, die Rückstände mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 180 C ergaben, wurden vereinigt, die Rückstände aus Acetonitril umkristallisiert wobei 2,75 g 2~(p-Ghlorbenzylamino)-4,5-dianisylthiazol mit einem Schmelzpunkt von 182-185°C erhalten wurden, .
Die Analyse ergab folgende Lrerte:
Berechnet für C24H21ClII2O2S: C# 65,97? HsS 4,84; S^ 6,4-1 Gefunden : G^ 65,07; ^' 4?95; W/° 6,44.
Beispiel 6 2-P}ieii^lamino-4,5-dianisyltj.n.azol
Dine Lösung von 1,52 g Pliens^thioharnstoff und 3,35 g a-Brondesoxyanisoin in 50 ecm Äthanol wurde unter Rückfluss 2 Stiurieu crliijrzt. Die heisre JIi ebung '..'v.röe da.nr; -iit eix>em gloicht,·-1! Toii Viasser verdünnt, vobei bei:.i Abkühlen eir. Peststoff r.uyfiel.
10982 1/2126 1
badorigimäL '
Dieser Peststoxf wurde einreal w.s wässrig-1 "!bthanol urakristallisiert void, er^a'b 3,13 S 2-Phenylamino-4,5-dianisylthiazol mit aiiiem Sclunel,3punkt von 175-1 780C „
?)ie Analyse evQUh folgende .Worte:
I3erech:-i3t für C H^igGgS:' O^ 71,11; Wfo 5,19; 1$ 7,21 Stunden .: Gp 70,88; B^ 5,28; H# 6,93
-'-'ji.i.piel 7 2-(p-i4etJao;:yplieii7laiaiiio )-4> 5-&ianisylthiazolidine '.;Il.:oLm±r " On 1,82 g p-Metho!^phenylthioharnstoff und 3,35 Z '.—.'^x'Oiiiö.'7 ^o^yanisoin in 5ö ecm Äthanol wurde unter Rückfluss 1,5 -Stunden erhitzt „ "Diese Mischung wurde zur "Trockne eingedampft, und der erhaltene Rückst and vmru.e in i-iethylenchlorid gelöste Diccje lösung wurde mit wässriger Ifetriuinbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und v/iederum zur trockne eingedampft, "Dar zurLiokbleiiDende Feststoff wurde zweimal aus Wässrigem Aceton umkriotallisiert und ergab 2,8 g"2-(p-Wethoxyphenylamino)-4,5-dianisylthiazol riit sinem Schmelzpunkt von 182-185,50C.
'.Die Ano,ly03 ergab folgende werte:
Uerochriet für O24H22H2U5S: C# 68,87; H5& 5,30; W° 6,70 öefunrien . : ö# 68,74; W° 5,29} TS& 6,59.
j spiel H 2- (p-Carbäthoxypnenvlamino )~4». 5-dlanisylthiazol
Eine Lb'öung von 2,0 g p-Co,rbäthoxyphenyltl±>harii3toff und 3,0 g α—Iiroiiideaoxyi«.nisoi>i in ">'■ C'Ora Acetonitril wurde bei Rückflussteifipera-tur 1,5 ^tiuicfen erhitzt«, -L>as Getni.jch wurde zur Trockne ein.{seö'.'....rpft? und der erhaltene Rückstand wurde zweimal, aus wässrigem !'!ethanol umkriatallisiert und ergab 3>41 g 2-(p—Oarbäthoxyphenylamino)-4, 5-(iianisylthiazol mit einem Schmelzpunkt von 144-14ü°0e
Die Analyse ?rgub folgende werto:
Berechnet für U25H24N2O4S: OJiS 67,81; W/o 5,25; W0 6,08 ■ Öefunden ' : Gr/o 68,08; R°/o 5,43; %$ 68O4c
10.9 8 2 1/2126
Beispiel 9 2-(p-Gar"boxyphen2^1aiiiino)r-4,5-dianisylthiazol
Eine Hischung von 1 g 2-(p-Carbäthoxyphenylamino)-4,5-dianisyltiiazol und 2 ecm. 50-prozentiger wässriger I-iatriiimhydroxydlösung in 50 ecm Äthanol wurde unter Eückfluss 2 Stunden srhitzt, Der grösste 'J-'eil des Lösungsmittels -wurde darruf in Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 500- ο cm Wasser dispergiert» Die "Dispersion wurde mit Äther gew.-sehen, und die wässrige Schicht wurde angesäuerte -^er ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert ,und d-?s so erhaltene Produkt wurde aus wässriger Essigsäure, umkristallisierte Insgesamt wurden 0,62 g 2-(p-Carboxyphenylamino)--4, 5-dianisylthiazol mit einem Schmelzpunkt von 278-2820C (unter Zersetzung) erhalten,
"Die Analyse ergab folgende Werte:
# 4,66; W/o 6,48 ^ 4,91; I^ 6,53»
Berechnet für C 24H20M2°4S: 0?i> 66 ,65;
Gefunden : Oft 66 ,61;
Beispiel 10 2-Acetylanino- -4, 5-ii
Einer Lösimg von 2 g 2-Amino~4, 5-dianisylthi8,zol in 50 coll Tetr;:.-hydrofuransi die 1 ecm Pyridin enthielt, wurden 0,51 g Acetylchlorid zugesetzt. Hach Stehenlassen bei Raumtemperatur (etwa 25 C) für die Dauer von 7 Stunden wurde die Mischling in ^aktium destilliert und ergab ein Konzentrat, dem Äther und wässrige Hatrrumbicarbonatlo'sung zugesetzt v;urdeno Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert» Dieser !Peststoff wurde zweimal aus wässrigem Methanol umkristairisiert wobei 0,96 g 2-Acetylamino-4,5-dianisylthiazol mit einem Schmelzpunkt von 193-195°C erhalten wurden.
Die Analyse ergab folgende Werte:
Berechnet für C19H18ET2O5S: C# 64,38; Efo 5,12; N^ 7,91 Gefunden : 0°/o 64,57; Ή& 5,38; Έ<}ί> 8,11,
Beispiel 11 2-Benaoylamino-4,5-dianisylthiazol
Innerhalb von 10 Minuten wurden 0,9 g ^enzoylchlorid einer lösung von 2,0 g 2-Amino-4,5-dianisylthiazol in 1 ecm Pyridin" und 50 ecm
10982 1/2123 BAD ORIGINAL
Tetrahydrofuran zugegeben« ϊΤ,-.ch 4-stundig·em Stehen wurde die
i-Ohur;; mit Äther und Wasser "verdünntο Die organische Schicht wurde mit Wasser und cn^chliessend dreiiml mit jeweils 50 ecm kalter 2,5 η Salzsäure gewaschen. Die SäureextrrJcte wurden v^reini-.t unä mit verdünnter Hr/fcriumhydroxydlÖsung basisch ein gestellt und ergeben 0,73 g des Ausgangsmaterials 2-Amino-4,5-■r'.i-'-.-'isy?'!;!:·.■'asol mit o-inem Schmelzpunkt von 208-210 C0 Die gewaschene organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde über 200 ecm Florisil (wasserfreiem Magnesiumsulfat) chromatographiert,, Die Kolonne wurde mit Fraktionen von jeweils 200 ecm aus 90 % Skellysolve 33—"exanen und 10 Aceton elii.iort« Diejenigen- Fraktionen, die bei der Dünnschicht chvrOiiiS.to^raphxe einer; einziger i1!eck zeigten, nämlich die Frak tionen 6 bis 12, wurden vereinigt und zur'Trockne eingedampft ei Graben 1,56 g 2-Bensoyl3rir.o-4,5-äianisyltliiazol0
Die AjIi-IyGe f:rL;rb folgende *''erte:
lierechret für G24H20U2O3S: G$ 69,21; H# 4,84; H^ 6,73 4ofvi:i3.sii " : CC 69,46; Hf·- 5,01; 1$ 6,43
Beispiel 12 2-(p-Methoxybenzo3?-laroino )-4,5-dianisylthiazol
Eine Lo.ov.n-g von 2,0 g 2—Amiiio-4,5-dianisylthiazol, 1,1 g Anisoylchlorid und. 1 'com Pj^ri&in in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde über ^'.--.clit stehen gelassen. Der grösste Teil des Lösungsmittels wurde denn"im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Äther und wässriger Watriuinbicarbonatlosung gelöst. Die organische Schicht wurde mit fässer und wässriger Kochsalzlösung (brine) gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Äther behandelt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff bestand aus 0,39 g rohem Aus-,gangsmaterial,tnämlich 2-Amino-4,5-dianisylthiazol. Das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab einen gummiartigen Rückstand, der über 200 ecm Florisil (wasserfreiem Magnesiumsilikat) chromatographiert wurde, wobei eine Mischung von 85 tfo Skellysolve 3-Hexanen und 15 'p Aceton als Eluti'onsmittel verwendet wurde und Fraktionen von 200 ecm aufgefangen wurden.» Diejenigen
. BADORietNAL
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Fraktionen, die beim Zerreiben (trituration) mit Methanol kristallisierten, wurden vereinigt* eingedampft und darauf •zweimal aus Methylenohlorid/Methanol umkristallisiert, wobei 1,24 g 2-(p-Methoxybenzoylamino)-4»5-dianisylthiazol als ein Methanolsolvat, Schmelzpunkt 85-880C (Aufbrausen), erhalten wurden«
Die Analyse ergab folgende Werte: " r
Berechnet für O24H22IT2O3S0IZaCH3OH: G$ 67,71} H# 5,57; Wo.6,49 Gefunden : O^ 67,20; E<fo 5,07; l¥ 6,52.
Bas obige Solvat wurde bei 500C und einem Druck von 0,1 mm 48 Stunden lang erhitzt und ergab 2-(p-Methoxybenzo3'lamino )-4,5-dianisylthiazol.
Beispiel 13 2—Liethylamino-4,5-dianisyl thiazol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise Methylthioharnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol=bei Mickflusstemperatur unter Bildung von 2-Methylamino-4,5-dianisylthiazol umgesetzt,
Beispiel 14 2-Ethylamino-4,5-dianisylthiazol ■
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurde Äthylthioharnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei Rückflusstemperatür unter Bildung von 2-Äthylamino-4,5-dianisylthiazol umgesetzt.
Beispiel 15 2-PrOpJ)Q. amino-4, S-dianisylthiezol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurde Propylthioharnstoff mit a-Bromdeeoxyanisoin in Äthanol bei Rückflusstemper^tur umgesetzt, wobei 2-Propylamino-4,5-dianis3'-lthiazol erhalten wurde.
Beispiel 16 2-Pentylamino-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Vieise wurde Beiitylthioharnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei 'Ruckflusstemperatur unter Bildung von 2-Pentylamino-4,5-dianisyltriiazol umgesetzt«
109821/2126 ,^ORIGINAL
.Beispiel 17 2-Hexylamino-4»5"-dianisyltliiazol
Auf die in .Beispiel 1 angegebene Weise wurde Hexylthioharnstoff mit (XvJßromd ,-soxyaniROin in Äthanol bei Rückflusstemperatur unter Bildung Ton 2-Hesylaoiino-4»5-dianisylthiazol umgesetzt.-
Beispiel 18 2-Gctylamino-4,5-dianisyltliiazol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurde Octylthioharnstoff mit a-Broiadesoxyanisoin in Äthanol bei Rückflusstemperatur umgesetzt, wobei 2-Cctylamino-4,5-dianisyltliiazol erhalten wurde.
Beispiel 19 2~(2-Hexenyl)-8,mino-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurde (2-He-xenyl)—thioharnstoff mit α—Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei Rückflusstemperatur unter Bildung -vain 2-(2-Hexenyl)-amino-4,5-dianisylthiazol umgesetzt.
Beispiel 20 2-iIethallylamino-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurde .Methallylthioharnstoff mit a-Bromdesüxyariisoiii in Äthanol bei Rüclcflusstemperatur umgesetzt, wobei 2-iiethallylaraino-4»5-dianisylthiazol erhalten wurde,
Beispiel 21 2-Crotylawino-4,5—dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurde ^rotylthioharnstoff mit a-Bromdesoxyanisoln in Äthanol bei. Rückflusstemperatur unter Bildung von 2-CrotylarninoT-4, 5-dianisylthiazol umgesetzt,
Beispiel 22 2r-Isopropylamino-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurde Isopropylthioharnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei Rückflufjstemperatur unter Bildung von 2-l3opropylamino~4, S'-dianisylthiazol7-u
Beispiel 23 2-.(2-riethyl-2-butenyl)-amino-4,5-dianisylthiazol Auf die in Beispiel 1 an^egebene Weise wurde (2-FIethyl-2-butenyl)-
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thioharnstoff mit α-Bromdesoxyanisoin in Äthanol"bei Rückflüsstemperatur umgesetzt, wobei 2-^2-Methyl-2-butenyl)-amino-4,5-lianisylthiazol erhalten vmrde«,
Beispiel 24 2(g-Brombenzylamino)-4, 5-d.laniS27lthiazol
Auf die in Beispiel 1 beschriebene ^eise v/urde p-Brombenzylthioharnstoff mit α-Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei Rückflussteiaperatur unter Bildung von 2-(p-Brombenzylamino)-4,5~d.lanisylthia-r zol umgesetzt»
Beispiel 25 2-(p-Fluorbenzylamino)-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 1 beschriebene weise wurde p-Fluorbenzylthioharnstoff. mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei iiückflusstemperafur umgesetzt, wobei 2-(p-PluorbenzylaminoO-4, 5-ci.isjiisylthiazol erhalten wurde„ ·
Beispiel 26 2-(m-Jodbeiizylamino)-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 1 angegebene Meise- wurde m-Jodbenzylthioharnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei Huckflusstemperatur unter BildLing von 2-(m-Jodbenzylamino)-4, 5-diaiiiS3/lthiaaol umgesetzt,
Beispiel 27 2-(o-Ghlorbenzylarüino)-4,5-dianisylthiazol
Bei der Umsetzung von o-Chlorbenzylthioharnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei Rückflusstemperatur g-emäss Beispiel 1 wurde 2-(o-0hlorbenzylo.irlino )-4, 5-dianisylthiazol erhalten,
Beispiel 28 2-(-m-Äthoxybeiiz,7larßino )-4,5-dianisyltiiia3ol
Auf die in Beispiel 1 angegebene ^eiae wurde m-Ä harnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol -bei rtitur unter Bildung von 2-(m-Äthoxybenzyl£iiaino)-4,5-dianisyi- "
thiazol- umgesetzt. ■ : ■
Beispiel 29 2-(p-i)ropoxybenzylaiiiino )-4,5-d Lanisylthiasol
Bei der Umsetzung von p-Propoxybenzylthioharnstoff mit a-Broni~ an 1-thanol bei Rückfluss tempo rci; tür nach der in
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BAD ORlGlNAU
— ι y —
■Beispiel 1-angegebenen Weise wurde 2-(p-Propoxybenzylamino)-4, 5-dianisylthiazol erhalten.
Beispiel 30 2-(p-Pluorplisnylam.ino)-4> 5-"dianisylthiaEol
Auf die in Beispiel .1 angegebene Weise wurde p-Fluorphenylthiohs.:rcistoff rait α—Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei Rückflusstempera, tür uiit^r Bildung von 2-(p-PluorphenylaTaino)-4j5-dianiS7lthi&- LO". ν ^rotr-t, -
Beispiel 31 2-(o—Bromphenylamino)-f^5-dianisylthiaaol
Auf die in iaispiel 1 angegebene V/eise v.'urde o-Bromphenylthioh-.TiVigtofx" mit a-SronideBOxyanisoin in Äthanol bei rdiolcflussteinperatur ungssetst, viobei 2-(o-Bromplienylainino)-4,5-dianisyltliiazol vaircle
Beispiel 32 2-(p-Carbop3Epoxypl:3iiylamino)-4·» 5-diaiiisyltliia2ol
AnT. die in Bt :.7p? c-1 1 angegebene ¥eise wurde p-Carb_opropoxyplienylthioiiarnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin in Äthanol bei Rückflussteinperatur unter Bildung von-2-(p~0arbopropoxyphenylamino)-4j5-dianisylthiasol umgesetzt.
Andere 2-substitn.ierte 4, S-Dianisj'-lthiazole v/erden in der in Beispiel 1 angegebenen Weise erhalten, indem man einen entsprechend substituierten Thioharnstoff mit a-Bromdesoxyanisoin, voraugsveise in Iiösung und bei Rücjcflusstemperatur der Reaktionsni^ohuiif;, limsetzt. '-t'jrpitiche Beispiele für Verbindungen, die auf diese v/eise erhalten v/erden, sind u.a« 2-HePtJrIa-UiIiO-, 2-Honylamino-, 2-Isobutylamino-, 2-(2-lthylallylamino)-, 2-(o-Fluorbenzylairino)- und 2-(o-*Jodbenzylamino)-4, 5-dianisylthiasol, ferner 2-(o-lJethoxybenz3'lamino)-, 2-(m-i-5ropoxybenDylamino)~, ,2-Bejrizylamino-,. 2-(m-Äthox3rplj£;nylamino)-4,5-dianisylthiazol, weiterhin 2-(o-Garbomethoxyphenylamino)-, 2—(m—Garbopropoxyphenylamino)-, 2-(p-Methylphenylamiao)-, 2-(o-Propylphenylamino)-, 2-(m-Methylbenzylamino)-4,5-dianisylthiazOl und 2-(p-Isopropylbenzylamino)-4f5-dianisylthiazol oder dgl,
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Beispiel 33 2—Undecanoylamlno^, 5-diariisylthiazol
Auf die in Beispiel 10 angegebene "eise ■vair'1'- 2-Amino-4-, 5-dianisylthiazol mit TJndecanoylchlarid unter Bildung τοπ 2-T canoylainino-4, 5-dianisylthiazol umgesetzt,
Beispiel 34- Z-Octanoylamino^-,i-diani-sylthiaaol
2-Amino-4,5-dianisylthiazol wurde mit Octanoylchlorid noch der in Beispiel 10 angegebenen vj'eiüe umgesetzt, v/c-bei 2-üctanoylamiij.o-4,5-diaiiisylthiazol erhalten wurde
Beispiel 35 2-Valerylamino-4,5-dianisyltliiazol
Auf die in Beispiel 10 angegebene ^ eise wurde 2-Arnino-4,5-dianisylthiazol mit Valerylchlorid unter Bildung von 2-νέιΐ6ΐ·νΐ8ΐ'-.ίΐ"ΐο-4,5-dianisylthiazol-uragesetzto
Beispiel 36 2~(o-C.hlorbenzoyl)-4,5-diariisy«ltiiia,zol
Auf die in Beispiel 1o angegebene V/oise vurcle 2-Amino-4,5-diaaisylthiazol mit o-Chlorbenzoylchlorid unter Biloun>:, von 2-(o-Ghlorbenzoylamino )-4,5-dianisylthiazol iimgepetzt ο
Beispiel 37 '2-(p-Äthylbenzoylar,ino )-4>-5-diimisylthiQ.sol
Auf die in Beispiel 1-0 angegebene Veise wurde 2-Amino-4* 5-dianisylthiazol mit p-Äthjilbenzoylchlorid unter Bildun.-. von Z--(p-Athylbenzoylariino)-4r5-dianisylthiazol umgesetsto
Beispiel 38 2-(p-Fluorbenzoylaaino)-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 10 angegebene v';ei3e v/urde 2~Amin.o-4, 5-dianisy.ltiiiazol mit p-i1luorbenzo3/lchlorid unter Bildung von" 2-(p-I1luorbenzoylamino)-4, 5-diani-sylthiazol LTrgeaot;rG„
Beispiel 39 2-l6obutyXrylanino-4,5-dianieylthiazol
Bei der Umsetzung von 2-Amino-4,5-dianisylthiazol mit Isobutyrylchlorid n- ch der in Beispiel 10. beschriebenen Vl/ei,'3e vairde 2-lscbutyrylamino-4i5-dianisylthiazol erhaltene
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Beispiel 40 2-(p-Caxbätho:x:ybensoyla:aiino )-4,5-dianisylthiazol
Auf die in .Beispiel 10 angegebene Weise wurde 2~Amino-4,5-dianisy3 thiazol mit p-öarbäthoxybenzoylchlorid unter Bildung von 2-(p-Carbäthoxybenzoylainino )-4, 5-dianisylthiazOl umgesetzte
lisch dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren können andere 2-Acylamino-^}-,5-dianisylthiazole erhalten werden, indem man 2-Amino-4, 5-dianisylthi?,Hol mit einem ausgewählten Acylbromid oder -chlorid oder einem Anln^drid einer organischen Carbonsäure, insbesondere'einer aliphaticchen Ö2~ bis C. .j-Carbonsäure, der Benzoesäure oder einer substituierten -Benzoesäure, umsetzt, i'ypirjche ^"erbindungen, die auf diese V/ei se erhalten werden, sind beispielsweise: 2-Propionylamino-, 2-Butyrylamino-, 2-Hexanoylamino-, 2-Heptano3?lamino-, 2-iIonanoylamino- und 2-Decanoylamino-4,5~dianisylthiazol, ferner 2-(m-Jodbenzoylamino)-4,5-dianisylthiazol, 2-(o-Äth7/lbenzoylamino)-4,5-dianisylthiazol, 2-(p-Propoxybensoylaiiiino )-4, 5-dianis37lthiazol, 2- (p-Isopropoxybenzoylamino)-4,5-dianisylthiazol, 2-(m-Isopropylbenzoylamino)-4»5-dianisylthiazol, 2-(o-]3rombenzoylar£ino )-4,5-dianisylthiazol und dgl. ■ ■
Iseispiol 41 2—Jftthyl-4,5-ö.ianisylthiasjl
Eine Mi:;cf'un;i von 1,62 g Thioacetamid und 7»25 g a-Bromdesoxyo'nisoin in 1üO ecm Acetonitril vmrde bei Rüclcflusstemperatur 2 Stunden erhitat» ias ReaktJons^erriiuch v;ui?<ie im Valcuuin eingedampft und ergab einen ''ückstand, der- mit einer Mischung aus Äther und wässriger ITatriumbicarbomitlösung geschüttelt wurde«, Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit ^asser und wässriger Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft«, Der zurückbleibendeFeststoff vmrde aus Skellysolve D-Hexanen umkristallisiort und ergab 6,17 g 2-hethyl-4,5-dianisylthiazol mit einem Schmelzpunkt von 75-79 C, Eine weitere Umkristallisation aus Skellysolve -.-ilexanen ergab reines ^-Methyl5-!, 5-dianisylthiazol mit einem üchneliäpunkt von 77 »5 bis b0ojQo'
Analyse:
Berechnet für C10Ii17IIO2S: O^ 69,42; W° 5,50; H^ 4,50
f/efunden : C^ 69,03; f¥ 5,50} Wjt, 4,22»
10 9821/2126
Beispiel 4-2 2-Äthyl-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 41 beschriebene "eise v/urden Thiopropionemid und a-Bromdes oxyanis ο in zu 2-Äthyl-4,5-dianisylthiazol unbesetzt, t
Beispiel 43 2-Propyl-4,5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 41 angegebene Weise wurden Thiobutyraüiid und a-Bromdesoxyanisoin zu 2~Propyl-4,5—dipnisylthiazol umgesetzte
Beispiel 44 2-Butyl~4> 5-dianisylthiazol
Auf die in Beispiel 41 angegebene w'eise wurden Thiovaleramid und a-Bromdesoxyanisoin unter Bildung "von 2-Butyl-4, 5-diar±isyl~ thiazol umgesetzte
Beispiel' 45 2-?I3enzyl-4, 5-dianis3/lthiazol
Auf die in Beispiel 41 beschriebene "eise wurden Thicphenyl-9-cetainid und a-^iOindesoxyanisoin zu 2—3enzyl-4,5-dia.nis3rlthiazol umgesetzte . =
46 Methylester der 4,5-Dianisyl-2-thiaz;öle'3.-ii:^s£iure
Eine .Lösung von 2 g 2-iiethyl~4,5-diariisylthiazol in 5Ü ecm Tetrahydrofuran wurde in einem Bad aus Aceton und festem iiohlendioxyd gekühlt, Dieser Lösung wurden 4,3 ecm eiiier 1,4-9 η Lösung von Butyllithium in -t'entan zugesetzt. Das rote Reaktions^eL-iioch wurde 10 Minuten lang in einer StickstoffatmoSphäre gerührt und mit Stickstoff in eine vorbereitete Aufschlämmung aus 100 ecm pulverförmiger]! festem Kohl end i oxy d und 20 ecm '^'e tr; "-.hydro furan gedrückt. Man liess das Kohlendioxyd verdampfen, und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Äther suspendiert, und der Feststoff wurde abfiltriert, üer Feststoff (Lithium-4,5-dianisyl-r2-thiazolaceta.t) wurde in üJiswasser gelöst, und die Lösung wurde mit 64 ecm o,1 η Salzsäure (hinter Kühlung) angesäuert. Die Mischling wurde dann rasch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit kaltem "vassor
109821/2126 BADORiatNAL
und wässriger Kochsalzlösung gewaschen.und über Natriumsulfat filt-M' ort. Diese Lösung, die 4,5-Dianicyl-2-thiazolessigsäure enthielt, wurde nit ätherischem Diazomethan (hergestellt aus ^ j I.-i.'itro-X-nitrcso-nethylguaiiidin) behandelt, dann 10 Minuten .stehen gelassen und zur Trockne eingedampft, wobei ein öliger IiUc1CSt';?! Λ e A ·-.!·*■ ϊ:. vurdao Dieser Rückst: 2jd wurde über 200 ecm HLori.,il c ,.romatographiert, wobei Fraktionen von jeweils 200 ecm eines Slutionsiiiitteis aufgefangen wurd.an, das aus 95 'P Skelly- Mn'.'Te 3- ;e::s._i3i: und 5 ,·-■ Aceton bestände Die Fraktionen 9 bis viir&en vereinigt und zweimal aus Ather-Skellysolve B^Hexanen unkrißt--llißiert, wobei 1,20 g des Methylesters der 4,5-Dianisyl-2-t]iia£olessigsaure nit einen Schmelzpunkt von 60-70 C erhalten wurden«
Die Anr.lyse ergab folgende Werte:
berechnet für C20H19HO4S: G^ 65,02; W/i 5,18; 1$ 3,79 Gefunden ' ■' : G^ 65,01; Ef= 5,62; ITfS 3,92»
-eispisl 47 itthylester der 4, L>-Dianif yl-2-thiazolessigsäure
Auf die in Beispiel 46, beschriebene Wei-je wurde 4,5-"Dianisyl-2-thi'izQl-essigsäure mit Diazoäthan unter Bildung des Ä'thylesters der 4, 5-Diaijisyl-2-thia,zolescig8äure umgesetzt«
Beispiel 48 Methylester der 4,5-Dianisyl-a-methyl-2-thiaz0lessigsäure ' '
Auf die in Beispiel "46 beschriebene Weise wurde eine Lösung von "2-It'hyl-4,5-dianisylthia20l mit Butyllithium. in Pentan unter Lildwxg von 2-(1-Lithiumäthyl)-4,5-dianiS7lthiazol behandelt? diise "Verbindung wurde mit Kohlendioxyd unter Bildung von 4,5-Diarj.isyl-a-meth37l-2-thiazölessigsäure behandelt und diese Säure wurde wiederum mit Diazomethan "behandelt, der Hethylester der , 4,5-Dianisyl-oc-rmethyl-2-thiazolessigsäure erhalten wurde.
Beispiel 49 Methylester der 4,5-Dianisyl«-a-äthyi-2-thiazol-— essigsäure
Auf die in ^eispiel 46 "angegebene Weise wurde-eine Lösung von 2-Propyl-4,5-dianisylthiazol mit Butjrllithium in Pentan unter
109821/2126
Slidung τοπ 2~(l-~Lithlumj>ro-pyl)~A.}5-.ßiBnlsjl-bh±&.zol: behandelt. Diese Verbindung wurde mit Kohlendioxyd behandelt, wobei 4>5— Diaiiisyl—α—äthyl-2-thi8zolessigsäure erhalten wurde, und diese Säure wurde mit Diazomethan unter Bildung des Hetlrylestera dor ή , 5-Dianisyl-c'".-äthyl-2-tlii£.;iolessigs£iure behandelt,
Beispiel 50 . Äthylester der 4, ip-Dianißyl-a-propr Trl-2-thia'3ol-
Auf die in -"eispiel 46 beschriebene We ice vmrde ein? Löeurg von 2-3ut7/l—4, 5-dianisylthiazol mit Butyllithium in tentan unter Bildung von 2~(1-Lithiumbut3'-l)-4, 5-ö-ianisylthiazol be]\·-ndr.lt. Diese Verbindung wurde mit Eohle?;idioxyd umgesetzt und ergab 4, [J-Diariisyl—£y-propyl-2-thiazole.<??igf:äure·; durch utfrsetsLin,.;: dieser Säure mit Diazoäthan wurdeB'dann der Äthyleater der 4, 5-Diaiiisyloi-propyl-2-tniazolessigsäure erhalten«
Beispiel 51 Methylester der 4» 5-Diariis37l-c:-phen7l~2-tiiiazol-
_ 1 e ε s ig s äur e
Auf oiie in Beispiel 46 angegebene ^'eise wurde eine Lüsux'g von 2-Bei:z3?l-4, p-dianisylthiasol mit Butyllithium in x-rir:tan. unter Pilaung, von 2-(ß-Lithiiinbenz3,Tl)-4, 5-dianisyltiiias'ol !.cJr.uvIeIt0 Diese Verbindung wurde mit Kohlendioxid umgesetzt und erjv.b 4,5-Iii3.nisyl-a-phej:iyl-2-thiazole3sigsilTr/e; - durch Umsetzung dieser Säure mit Diazomethan wurde dc.:,.rj. der ::-i'ct]".ylcster der 4,5-DIaJ-IiSyI" a-phei:yl-2-thiazoles3igGäurc erhalten»
BAD ORlOINAL -; 10 982 1/21-2 6"

Claims (1)

  1. P A ϊ υ F '' A Π S P R Ü C H E :
    1c 2-substituiertes 4». 5-üianisyltn.iasol der allgemeinen
    III
    in dor R ein Vfasseratoffatom, eine C,- bis Cj^-Allcyl-, eine G„~ bis Gg-Allcenyl-, eine Phenylgruppe der Formel
    wobei X.. j, Xp und X- V/asa'irstofi"— cder Halogenatome, Alkyl— ο ■/;? AIhOXy1JrU[Jp .-'■■ ;ai t 1 bis 3 Kohleriatoxfatonen,' Garboxy- oder Gw.rbalhO2rygruppon mit. ■"' bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oine '.J'-ij^ylgruppe, doren i/benylrest die obige Bedeutung Ιι'ϊοχϊ'/Λ 0Φ..Χ oinon Acylreat d<'.r Foriiol "Ä'GQ- bedeutet, in der R' eine 0..— bis· C^r-Alk;;lgn.rupo oder eine 1-ΐιοnylgruppe vorgenannter "Defiriition bedeutet«
    d» /orjifid '..J^ Xi-.-'/.L AnCjJ)VUOh. 1, ^',dur ,h gekomj^oichnit, dacs R fcsiü WaGK'jrs'to.rf'j.-t. orn bedoubo'i: und d i t- ^c-rbindung d· lier Z-
    0""^i · ^""^^ L-lrlJ. /.1. υ I r Xr * ^jO.L IiJ Jo
    3, V or bind u α;; n.^ch' Ans^rucH i, d?,.r!i.u'cr ekentr ;'-' nat, ^u a β R feino -:iutyl;-;j?u[)pfi bfjritiuttfr, uu:l ö.i.e Verbindung infolgodf-is
    i'ol ist.
    10982 1/2 126 ΒΛ0
    4α Verbindung n:?ch Anspruch. A} ücUircl.'. ,^erenr-r.eioK/:t, d.\Gfr R eine Decylgruppe bedeutet und die ¥erbinaung-daher 2-Dicylamino-4j 5-cLianisylth.i.AKOl ist» ■
    5, Verbindung nacl· Anspruch 1, dadurch, gel: en=. 3:-..· ich -Λ, doss E eine Allyljruppe bedeutet und die Verbΐΐ..Λ τ>..^· cipher 2-HIjI-ami.io-4» 5-diariiS3'-lt'iia2'.ol ist =
    Co Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch. O2keii iaeichi.et, di-'ss R eine p-Ohlorbenzylgruppe 'bedeutet und die 'Vervi^un^j infolge dessen 2-(p-CtLlorbenaylanino-4, S—äiai^isylthiasol ist,
    7, Verbindung n:;,ola Anspruch 1,. dadurch ^e"!:en-:.zeichnet, das? .
    R eine Plienylgruppe bedeutet und die ^orbindun^ dalier 2-Hie2137I amino-4, 5-dianisyltliia.zol ist0
    8, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekemiseiclii-et, dass
    R eine p-M'etJio^ypheny!gruppe bedeutet ulX die ^;-rbir.fIu;v d :hvr 2-(p-Metiio-xyphenylamir.o)-4f5-ctianisylthiazol ist,
    9o Verbindung iicich An.~pvuch 1, d-: durch.- geken-.^eioii/.et, dass Il eine p-Carbäthoxyphei;u'lgruppe bedeutet und die verbir.dung ■ daher 2-(p-Carbätho:!:yp.h.enylamino")-4f 5-diaiiisylthia3ol.. ist.
    1O0 Verbindung η-ich. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet," dac-3 R eine p-Oarboxyphenylgruppe bedeiitr-'-" 71^u1 Λ 4 ο νΏτ·"5ΐιι_πΛΠ-,η· da.L r 2-(p-0arboxyphonylamino )-4, 5-dianisylt!ii-..30l ist«
    11, Verbindung nach Anspruch. 1 „ d".durch" cjokemjzeiclmet, dass R1 einen Methylrest u.id R dvher eine Acetylgruppe bedeutet und die Verbindung soiait 2-Acet3'-lam.ino-4,5-dianisylthlasol. ist,
    12, Verbindung tu ich Anspruch 1,. di-durch gekemiseich.net, dass R1 einen Phenylrest und R somit eiue Bouuoylgruppe bedeutet, und die Verbindung daher 2-I3eiisoylamino-4,5-dianis3/lt'ai:-:'ol irs
    BADORlÖlhSAL 10982 1/2126
    13» VerOii.'iurifi ?v-xL- AaiSjjvraco 1, dadurch gekennzeichnet, dass .'(' einen p-^ei-bcxxyphGrylrest und somit R eine p-Kethoxybenzoylgrpppe bedeutet, und die erbinäung daher 2-(p-M a!Jiiiio)-4,5-di8.nisylthiaiOl ist.
    4c H-cubetitiiiertes 4, 5-Diaiiis3rlthia2ol öer allgemeinen I1Or:-el
    -3
    VI
    in der H1 ein wasserstoff-torn, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu A .'ic. ;lc-"x3toffatomen οοε-r eii.e i'Iienyl^ruppe. bedeutet.
    15c Vür'i.'i!-'"
    R^ ein l/as.-i
    "!.!^ α:^h. Αιι.5_::·:λο]ι 14, dadurch gekennzeichnet, dass
    bedevitet und die Verbind-ung infolgeder...en Miiasol ist.
    16«, VarOiudun^; nc.ch Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass eines .ier V/r.sser^toffatome der Hethylgruppe in 2-Stellung durch Lit}·:ium ersetst ist und. die Verbindung dcher 2~(Lithium::aethyl).-lthia2:ol ist. .
    17· 2-substituiertes 4,5-Dicnisyltliiasol der allgemeinen Formel
    GOORr
    IX
    in der R^ ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe" mit bis zu 4 Kohlonstoffatomen oder .eine-"".Phenylgruppe und R? eine Airylgruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    109821/2126
    BAD ORlGINAU
    18o Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekenngeichaet, daps R^ ein Wasserstoffatom und R0 eine Methvlgruope bedeuten und die _ 1 ά -
    Verbinduiig somit der Hethj/lester der 4, 5-I)ianis7l-2-tbi ist ο
    1S"» Verf ^rsn zur Herstellung "von 2-AmiiioH-> 5~diaiiisylthia,zol~ derivaten der allgemeinen jj'Ornel
    OCH.
    III
    in der S ein Wasserstoff a.tom, eine G.- bis O^^ G^- bis G^-Alkenyl-, eine Phenylgruppe der Pormel
    X1
    f/
    eine
    wobei X-j, Xp und Xv, Wasserstoff— oder Halejens.tcne,· Alkyl— oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy- oder Ca.rbalkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatonen darstellen, oder eine 13ensylgruppe bedeutet, deren Pheiiylrest vorgenannte Bedeutung besitzt, dadurch "gekennzeiciiijet, dr-^c, man eine Lösung ': ■ ■" von a-Bromdesox37anisoin mit einem Thioharnstoff der allgeLieinen ■ Formel
    in. der R VO^genannte .Bedeutung hat, ums et st.,
    1 O 9 8 21/2 12 6 ·
    BAD ORIGINAL
    1635957 .
    2O0 Verfahren zur Herstellung von 2-Acylamino-^, 5-di tliiazolon der allgemeinen Formel
    O H
    . "s
    I?
    in der Rx eine C..- bis C..«-Alkyl- oder eine Phenylgruppe der 51 X.
    bedeutet, worin Tj. t X0 und X7, ''/asserstoff- oder Halogenatome, Al^yI- 0".-..-X' Alroxygruppen mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy— oder Garbstllroxy^ruppon rait 2 "bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, d-.-.durch gekenna2lehnet, dass man eine Lösung von a--tsrorade.3oxyanisoin mit i'hioharitstoff unter Bildung von 2-Amino-4,5-dianisylthiazol 'bohandelt und diece "Verbindung mit Acylbromiäeri, -Chloriden oder Säureanhydriden-voii aliphatisehen Gp-"bis O^-GarbOixsau-'-on odor mit einer Benzoesäure umsetzt, deren Phenvlrest wie. vorgenannt substituiert ist»
    21. Verfahren zur JJ.erfjteilung von 2-substituierten 4» 5-dianisylthiazoleii der y.lLgefoirOn Formel
    OGH.
    ■ ■ VI.
    in der S1 einWas aex'Btoff atom, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder eine Phenyljgr lippe bedeutet,
    109821 /2rat
    gekennzeichnet, dö.ss man a-Bromdesoscyanisoin mit einem Thio-ai^i-'l. der "!Formel
    "behandelt, in der"IL vorstehende Bedeutung "besitzt,
    22» "Verfahren nach Anspruch 21, d^d-urch gekennzeichnet, dass man das auf diese Weioe erhaltene 2-substituierte 4, 5—Dlc thiazol nacheinander mit (1) Butyllithium, (2) Kohl end i ο ;c.yd und (3) einem Diazoallcan mit 1 bis 2 Kohlenstoff atomen unter Bildung des entsprechenden Esters einer^,.S-Di e sigsäure der allgemeinen Formel
    (' V-OCH.
    GOOR2
    IX
    umsetzt, in der IL ein Wasserstoffat.oin», f;>ine niedere Alkyl— gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder eine Pheiiylgruppe und. R0 eine Alkyl gruppe mit bis zu 2 kohlenstoffatomen bedeuten,
    THE UPJOHi! COHPiL Kalamazoo (Michigan, YStA)
    BADORfGINAL
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