DE3151453C2 - - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Difluormethylthioessigsäure- Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Stoffen, beispielsweise organischen Lösungsmitteln oder chemischen Stoffen für die Medizin oder Landwirtschaft, beispielsweise antibakteriell wirkende Penicilline und Cephalosporine, sind. Die Verbindungen der Erfindung sind Difluor­ methylthioessigsäure sowie ihre Derivate an der Carboxyl­ gruppe.

Die Verbindungen der Erfindung können beispielsweise durch Einwirkung von Difluormethyl­ halogenid auf Thioglykolatester in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Penicilline oder Cephalosporine mit der Acyleinheit dieser Carbonsäure zeigen herausragende antibakterielle Aktivität im Vergleich zu den bekannten Ver­ bindungen.

Trifluormethylthioessigsäure ist als Acylquelle für die Seitenkette von synthetischen Cephalosporinen bekannt; vgl. die GB-PS 13 93 348. Das Endprodukt wurde jedoch noch nicht im Handel vertrieben. Diese Säure wurde durch Konden­ sieren eines Trifluormethylmercaptidsalzes mit Jodessig­ säure bei Raumtemperatur über mehrere Tage hergestellt.

Eine Alkylthioessigsäure ist als Acrylquelle für die Seiten­ kette einiger synthetischer Cephalosporine aus der US-PS 32 97 692 bekannt. Die Säure wird durch Einwirkung eines Alkanthiols auf eine Halogenessigsäure, vorzugsweise in der Esterform, hergestellt.

Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel

F₂CHSCH₂COOH

und ihre Carboxy-Derivate. Spezielle Beispiele für solche Carboxyderivate sind die Salze, Ester, Amide, Halogenide und Anhydride.

Die Derivate der Difluormethylthioessigsäure umfassen die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, C_1-8-, stärker bevorzugt C_1-4-Alkylester, die gegebenenfalls verzweigt sein können cyclische oder ungesättigte, gegebenenfalls verzweigte C_1-8-Alkylester, Äthoxyäthylester, monocyclische oder dicyclische gegebenenfalls substituierte C_1-8-Aralkylester, Arylester, wie mono- oder dicyclische, gegebenen­ falls substituierte Arylester, C_1-4-Alkylthioester oder monocyclische, gegebenenfalls substituierte Arylthioester, Amide, wie C_1-8-Alkylamide oder monocyclische ode dicyclische, gegebenenfalls substituierte Arylamide sowie Hydrazide, Semicarbazide und Thiosemi­ carbazide, Halogenide sowie symmetrische oder gemischte Anhydride mit C_1-6-Alkan- oder C_2-6-Alkoxyameisensäuren. Als gegebenenfalls vorhandene Substituenten kommen Halogen­ atome, C_1-4-Alkoxyreste, Oxo- oder Nitrogruppen, C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkanoyl- oder C_2-6-Carbalkoxyreste in Frage. Die Aryl­ reste können auch 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste mit bis zu 4 Heteroatomen, nämlich Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen sein.

Von besonderer Bedeutung innerhalb der genannten Verbindungen sind die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, C_1-4-Alkylester, Aralkylester, Anhydride, Chloride und Bromide.

Die Verbindungen der Erfindung werden beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Thioglykolsäure oder eines Derivates an der Carboxylgruppe davon mit einem Difluormethylhalogenid in Gegen­ wart einer Base hergestellt.

Das vorstehend genannte Derivat kann vorzugsweise ein C_1-8-Alkylester, monocyclischer Aralkylester, dicyclischer Aralkylester, Arylester oder Alkylamid sein. Besonders bevorzugte Derivate sind die C_1-6-Alkylester und die mono­ cyclischen oder dicyclischen Aralkylester.

Als Base wird vorzugsweise ein Alkalimetall, ein Alkali­ metallhydrid, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallalkoxid, Alkalimetallphenoxid oder ein C_3-12-tertiäres oder quater­ näres Amin verwendet.

Gasförmiges Difluormethyl­ halogenid kann in das Reaktionsgemisch eingespeist werden. Dabei wird entweder das Gewicht des Gemisches oder Geschwindigkeit und Menge des Zutroms kontrolliert. Die Um­ setzungspartner können auch in einem Lösungsmittel gelöst werden, um die zuzusetzende Menge genau zu bestimmen. Üblicherweise wird die Thioglykolsäure mit 1 bis 5, vor­ zugsweise 1 bis 2 Äquivalenten des Halogenids umgesetzt.

Die Umsetzung ist exotherm und kann unter Kühlen oder mildem Erwärmen ablaufen. Sie verläuft glatt unter Umwandlung der Mercaptogruppe der Thioglykolsäure oder ihres Derivats in eine Mercaptidgruppen-Zwischenstufe. Die Anwesenheit einer Base ist dazu erforderlich.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis 100°C, insbesondere 0 bis 70°C durchgeführt. Sie dauert gewöhnlich etwa 0,5 bis 30, meist 1 bis 5 Stunden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungs­ mittel durchgeführt, in dem die Ausgangsverbindungen gelöst werden, beispielsweise einem technischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Äther, Amid, Sulfoxid, Nitrokohlen­ wasserstoff, Nitril oder Gemischen davon. Nicht-polare Lösungs­ mittel, wie technische Kohlenwasserstoffe oder Halogen­ kohlenwasserstoffe können gleichzeitig zur Lösung der Ausgangs­ verbindungen verwendet werden.

Nach der Umsetzung werden das verwendete Lösungsmittel, nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen, Reaktionsteilnehmer und Nebenprodukte in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch entfernt, beispielsweise durch Neutralisieren, Konzentrieren, Extrahieren, Destillieren oder Waschen. Das erhaltene Roh­ produkt kann in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Trocknen, Destillieren, Chromatographieren oder Kristallisieren bei niedriger Temperatur.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen sind die Alkyl- und Aralkyl­ ester. Unter den Umsetzungsbedingungen nicht stabile Derivate, wie Säurehalogenide oder -anhydride werden dagegen kaum verwendet.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Thioglykolat in einem Alkohol, Amid oder Äther als Lösungsmittel gelöst (3 bis 8 Gewichtsteile). Sodann werden 1 bis 1,5 Äquivalente Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder Alkalimetall­ alkoxid zur Erzeugung des Mercaptids zugesetzt. Das Difluorchlormethan wird sodann durch Ein­ leiten des gasförmigen Reagens oder Vermischen einer Lösung des Reagens in einem Lösungsmittel im Verlauf von 1 bis 10 Stunden bei 10 bis 40°C zugesetzt.

Die derart hergestellte Difluormethylthioessigsäure und ihre Derivate können nach üblichen Verfahren weiter in andere Arten von Derivaten umgewandelt werden. Beispielsweise können die Alkylester mit einer wäßrigen Base, wie wäßrigem Alkali etwa bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen hydrolysiert werden, wobei das entsprechende Salz der Carbonsäure erhalten wird. Das Salz kann dann mit einer starken Säure, beispielsweise einer Mineralsäure oder Sulfonsäure zur entsprechenden Carbonsäure neutralisiert werden. Die Carbonsäure ihrerseits ergibt mit Basen Salze. Mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid, Oxalylhalogenid, Phosphoroxyhalogenid oder Phosphorhalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, Picolin oder Triäthylamin, vorzugsweise unter Kühlen, ein Säurehalogenid aus der Carbonsäure hergestellt werden. Mit einem Alkohol oder einem Amin kann dann aus dem Säurehalogenid ein Ester oder Amid erhalten werden. Anhydride der Carbonsäure mit Alkansäuren, Sulfonsäuren oder Mineralsäuren können ebenfalls in üblicher Weise her­ gestellt werden. Die Alkalimetall- oder Erdalkalimetall­ salze können in üblicher Weise durch Neutralisieren der freien Säure oder durch Kationenaustausch erhalten werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Zwischen­ produkte zur Herstellung von nützlichen Verbindungen, wie chemischen Stoffen zur Verwendung in der Medizin und Landwirt­ schaft oder als Lösungsmittel. Beispielsweise können die Säure und die Ester als Lösungsmittel für Umsetzungen in der organischen Chemie benutzt werden, da sie verschiedene Stoffe stabil lösen. Außerdem können die aus den Estern, Carbonsäuresalzen oder der freien Carbonsäure hergestellten Säure­ halogenide mit 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalo­ sporansäure oder ihren 3-Heterothiomethylderivaten oder 1-Oxadethiaanalogen in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin oder Picolin, umgesetzt werden, wobei hochwirk­ same antibakterielle Verbindungen erhalten werden, nämlich die entsprechenden Penicilline oder Cephalosporine. Diese Umsetzungen können in üblicher Weise durchgeführt werden.

Die Penicilline und Cephalosporine können zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, die durch einen sensitiven Bakterienstamm verursacht werden, in einer Tagesdosis von 1 bis 2 g in drei Portionen injiziert werden. Der Acylteil der Verbindungen der Erfindung kann auch eine Rolle bei der Modifizierung der Stuktur verschiedener chemischer Verbin­ dungen in der Medizin, Tiermedizin und in anderen Gebieten spielen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Äquivalente sind als Moläquivalente angegeben. Zum Trocknen der Lösungen wird Magnesiumsulfat verwendet. Das Einengen von Lösungen geschieht allgemein durch Vakuumverdampfung.

Beispiel 1 Difluormethylthioessigsäureester

Eine Lösung von 1,1 Äquivalenten Natrium in 3,2 Gewichts­ teilen Methanol wird mit Methylthioglykolat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 bis 30 Minuten bei 5 bis 30°C gerührt. Es wird das entsprechende Natriummercaptid erhalten. In diese Lösung werden dann 2 Moläquivalente Difluor­ chlormethan eingeleitet. Nach 4 Stunden bei 30°C wird das Gemisch mit Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird roher Difluormethylthioessig­ säuremethylester erhalten, der durch Destillation weiter gereinigt werden kann. Ausbeute: 51%; Sp₂₉ : 78°C.

NMR-Spektrum: δ 7,05 t (J_HF=56 Hz).

b) R=C₂H₅

Eine Lösung von 1,1 Äquivalenten Natrium in 5,2 Gewichts­ teilen Äthanol wird mit Äthylthioglykolat vermischt. Das Ge­ misch wird sodann 10 bis 30 Minuten bei 5 bis 30°C gerührt. Es wird das entsprechende Natriummercaptid erhalten. In diese Lösung werden hierauf 2 Moläquivalente gasförmiges Difluorchlormethan eingeleitet. Nach 3 Stunden bei 25 bis 50°C wird das Gemisch mit Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird der rohe Difluor­ methylthioessigsäureäthylester erhalten, der durch Destil­ lation gereinigt werden kann. Ausbeute: 66%; Sp₃₅ : 88 bis 91°C.

NMR-Spektrum: δ 7,05 t (J_HF=56 Hz).

Der gleiche Ester kann unter Verwendung von 1,2 Moläquiva­ lenten Natriumäthoxid in 5,0 Gewichtsteilen N,N-Dimethyl­ formamid durch 5stündige Unmsetzung bei 13°C und anschließendes Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur hergestellt werden. Nach der Destillation wird das gleiche Produkt erhalten. Ausbeute: 57%; 47-49°C.

Der gleiche Ester kann auch unter Verwendung von 1,2 Mol­ äquivalenten Natriumäthoxid in 6,3 Gewichtsteilen Dimeth­ oxyäthan durch 4stündige Umsetzung bei 10°C hergestellt werden. Ausbeute: 67%; Sp₃ : 42 bis 47°C.

Beispiel 2 Freie Säure

Eine Lösung von Difluormethylthioessigsäureäthylester in 1,12 Äquivalenten 25% Kalilauge wird 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch, das das entsprechende Kaliumsalz als wäßrige Lösung enthält, mit Diäthyläther überschichtet, mit konzentrierter Salz­ säure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt. Die abgetrennte Diäthyläther­ schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium­ sulfat getrocknet und eingedampft. Anschließend werden aus dem Produkt flüchtige Verbindungen unter vermindertem Druck ausgetrieben. Ausbeute: 97% Difluormethylthioessig­ säure.

NMR-Spektrum: δ 6,95 t (J_HF=56 Hz) 1H, 3,6s2H, 10,55 s1H.

Beispiel 3 Säurehalogenid

Eine Lösung von Difluormethylthioessigsäure in 15 Gewichts­ teilen Diäthyläther wird unter Eiskühlung mit 1 Äquivalent Phosphorpentachlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei 5 bis 15°C gerührt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, in 9 Gewichtsteilen Tetrachlor­ kohlenstoff aufgenommen und unter vermindertem Druck zur Ent­ fernung von Phosphoroxychlorid eingeengt. Der flüssige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 93,2% Difluormethylthioessigsäurechlorid als farbloses Öl vom Sp₁₃ : 42 bis 50°C.

IR-Spektrum: ν : 1800 cm^-1

Beispiel 4 Ester a) R=t-C₄H₉

Eine Lösung von 1,2 Äquivalente tert.-Butanol und 1,3 Äqui­ valente Pyridin in 5 Gewichtsteilen Dichlormethan wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit Difluormethyl­ thioacetylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden gerührt, danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der flüssige Rückstand wird destilliert. Ausbeute: 48,6% Difluormethyl­ thioessigsäure-tert.-butylester als Öl.

NMR-Spektrum: δ 6,93 t (J_HF=54 Hz).

IR-Spektrum: ν : 1730 cm^-1.

b) R=p-Methoxybenzyl

Eine Lösung von 1,2 Äquivalente p-Methoxybenzylalkohol in 5 Gewichtsteilen Dichlormethan wird unter Rühren und Eis­ kühlung tropfenweise mit Difluormethylthioacetylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden gerührt, danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der flüssige Rückstand wird destilliert. Ausbeute: 80,4% Difluormethylthioessigsäure-p-methoxybenzylester als Öl.

NMR-Spektrum: δ 6,85 t (J_HF=56 Hz).

IR-Spektrum: ν : 1738 cm^-1.

c) R=C₂H₅OC₂H₄

Eine Lösung von 1,2-Äquivalenten 2-Äthoxyäthanol und 1,3 Äqui­ valenten Pyridin in 5 Gewichtsteilen Dichlormethan wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit Difluormethyl­ thioacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, danach mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der flüssige Rückstand wird destilliert. Aus­ beute: 60% Difluormethylthioessigsäure-2-äthoxyäthylester als Öl.

NMR-Spektrum: δ 7,0 t (J_HF=56 Hz).

IR-Spektrum: ν 1738 cm^-1.

Beispiel 5 Thiolester

Eine Lösung von Natrium-1-methyl-5-tetrazolylmercaptid in 10 Gewichtsteilen Wasser wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 0,83 Äquivalenten Difluormethylthioacetyl­ chlorid versetzt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Danach wird der erhaltene Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 70% 5-Difluormethylthioacetylthio-1-methyltetrazol.

NMR-Spektrum: δ 6,95 t (J_HF=55 Hz).

IR-Spektrum: ν : 1718, 1750 cm^-1.

Beispiel 6 Amide a) Amin=Morpholin

Eine Lösung von 2,5 Äquivalenten Morpholin in 5 Gewichts­ teilen Dichlormethan wird tropfenweise unter Eiskühlung mit Difluormethylthioacetylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden stehengelassen, hierauf mit Kochsalz­ lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 39,5% 4-(Difluormethylthioacetyl)- morpholin als Öl.

NMR-Spektrum: δ 6,93 t (J_HF=56 Hz).

IR-Spektrum: ν 1640 cm^-1.

b) Amin=Anilin

Eine Lösung von 2,5 Äquivalenten Anilin in 5 Gewichtsteilen Dichlormethan wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit Difluormethylthioacetylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden stehengelassen und hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 88,8% Difluormelthylthioacetoanilid als Öl von F. 58 bis 61°C.

NMR-Spektrum: δ 6,88 t (J_HF=56 Hz).

IR-Spektrum: ν 1688 cm^-1.

Beispiel 7 Anhydrid R=Isobutyl

Eine Lösung von 1,4 Äquivalenten Triäthylamin und 1,3 Äqui­ valenten Isovaleriansäure in 5 Gewichtsteilen Tetrahydro­ furan wird unter Rühren bei -30°C tropfenweise mit Difluor­ methylthioacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde stehengelassen. Danach werden ausgeschiedene Kristalle abfiltriert. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 83,6% Difluor­ methylthioessigsäure Isovaleriansäure-Anhydrid.

NMR-Spektrum: δ 6,92 t (J_HF=56 Hz).

IR-Spektrum: ν 1820, 1750 cm^-1.

Beispiel 8 6-(Difluormethylthioacetamido)-penicillansäure

Eine Lösung von 1,1 Äquivalenten 6-Aminopenicillansäure in 3,5 Äquivalenten wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Difluor­ methylthioacetylchlorid in 5 Gewichtsteilen Diäthyläther ver­ setzt. Anschließend wird das Gemisch 40 Minuten gerührt, hierauf mit Äthylacetat gewaschen, mit Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extra­ hiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 66% 6-(Di­ fluormethylthioacetamido)-penicillansäure.NMR-Spektrum: δ 7,03 t (J_HF=57 Hz), 5,32q (J=7,2; 4 Hz), 5,27d (J=4 Hz) 2H, 4,37s1H, 3,68s2H, 1,58s3H, 1,65s3H.

Claims (6)

1. Difluormethylthioessigsäure sowie ihre nachstehenden Derivate an der Carboxylgruppe:
Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, C_1-8-Alkylester, die gegebenenfalls verzweigt sein können, cyclischer oder ungesättigte, gegebenenfalls verzweigte C_1-8-Alkylester, Äthoxyäthyl­ ester, monocyclische oder dicyclische, gegebenenfalls substituierte Ar-C_1-8-alkylester, mono- oder dicyclische, gegebenenfalls substituierte Arylester, C_1-4- Alkylthioester oder monocyclische, gegebenenfalls substituierte Arylthioester, C_1-8-Akylamide oder monocyclische oder dicyclische, gegebenenfalls substituierte Arylamide sowie Hydrazide, Semicarbazide und Thiosemicarbazide, Halogenide sowie symmetrische oder gemischte Anhydride mit C_1-6-Alkan- oder C_2-6-Alkoxyameisensäure, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten Halogenatome, C_1-4-Alkoxyreste, Oxo- oder Nitrogruppen, C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkanoyl- oder C_2-6-Carbalkoxyreste sind und die Arylreste auch 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste mit bis zu 4 Heteroatomen, nämlich Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen sein können.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Thioglykolsäure oder ein entsprechendes Derivat an ihrer Carboxylgruppe mit einem Difluormethylhalogenid in Gegenwart einer Base umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natrium oder Kalium oder ein Hydrid, Hydroxid, Carbonat, Alkoxid oder Phenoxid davon ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei -20 bis +100°C durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man anschließend das Produkt in üblicher Weise in die entsprechende Carbonsäure, Salz, Ester, Amid, Halogenid oder Anhydrid umwandelt.

6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen.