DD222315A5

DD222315A5 - Verfahren zur herstellung von halogenmethyl-1,1-dioxopenicillan-oyloxymethyl-carbonaten

Info

Publication number: DD222315A5
Application number: DD82261283A
Authority: DD
Inventors: Ernest S Hamanaka
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-12-22
Filing date: 1982-12-20
Publication date: 1985-05-15
Also published as: ES8402157A1; IE54334B1; EP0082666A1; PT76011A; FI75570C; NO160300C; NZ202855A; ATE17853T1; PH18490A; GR77097B; PL140375B1; YU42823B; FI824408A0; AU9172282A; IL67523A; IE823035L; PL140731B1; JPH0119394B2; DD216024A5; KR860001362B1

Abstract

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin X Cl, Br oder J ist, gekennzeichnet dadurch, dass eine Verbindung der Formelmit einer Verbindung der Formel XCH2OCOOCH2X, worin M ein Carboxylatsalz-bildendes Kation ist, in einem reaktionsinerten organischen Loesungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 60 C zusammengebracht wird.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen als Zwischenstufen fur die Herstellung neuer Verbindungen, die als antibakteriell Mittel von Wert sind und neue Bis-Ester von Hydroxymethylcarbonat, HOCH₂-OCOOCH₂Oh, worm eine Hydroxylgruppe mit der Carboxylgruppe von Penicillansaure-1,1 -dioxid und die andere Hydroxylgruppe mit der Carboxylgruppe eines a-Aminopenicillins verestert ist, darstellen

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Penicillansaure-1,1-dioxid (Sulbactam) ist aus der US-PS 4234579 als wirksamer ß-Lactamase-lnhibitor und antibakteriell Mittel bekannt.

In der US-PS 4244951 und der Britischen Patentanmeldung 2044255 sind Bis-Ester der Formel

CH

''COO

(VII)

offenbart, worin Sulbactam über Methandioi an bekannte antibaktenelle Penicilline gekoppelt ist In der obigen Formel bedeutet R₁ bestimmte Acylgruppen bekannter antibakteriell Penicilline, ζ В г-Атіпо-г-рпепуІасеіуІ- oder 2-Ammo-2-(phydroxyphenyl)acetyl

In der anhangigen Anmeldung USSN 300421 (eingereicht 9 September 1981) derselben Anmelderin sind Verbindungen der Formel (VIl) offenbart, worin R₁

und R₂ bestimmte Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten

In der US-PS 3928595 sind antibaktenelle Verbindungen offenbart, in denen zwei Penicillin- oder zwei Cephalosporm-Molekule über einen Carbonatester verbruckt sind Diese Verbindungen entsprechen der Formel

R _COOCHOCOOCHOCOR _

R,

-2- 261 283 1

worin R₄ H, CH₃ oder C₂H₅ und R₃ der Rest eines Penicillins oder Cephalosporins ist.

Ampicillin, 6-[D-(2-Amino-2-phenylacetamido)]-penicillansäure, ist in der US-PS 2985648 offenbart. Amoxicillin, 6-[D-(2-Amino-2-[p-hydroxyphenyl]acetamido)]penicillansäure, ist aus der US-PS 3192198 und der US Reissue 28744 bekannt, p-Acylderivate von Amoxicillin sind in der US-PS 2985648, 3520876 und 4053360 offenbart.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue chemische Verbindungen hergestellt, die als Zwischenstufen für die Herstellung bestimmter Penicillansäure-Derivate brauchbar sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Halogenmethyl-1,1-dioxopenicillan-

oyloxymethylcarbonaten zur Verfügung zu stellen.

Die Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

GlL

(in)

GOOCh₀OCOCH₀X 2 \f ζ

0 worin X Cl, Br oder J ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

COOM

mit einer Verbindung der Formel XCH₂OCOOCH₂X, worin IVi ein Carboxyiatsalz-bildendes Kation ist, in einem reaktionisierten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis 60°C zusammengebracht wird.

Besonders bevorzugte Bedeutungen für M sind Natrium, Kalium und Tetrabutylammonium.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (IM) sind Diester der Kohlensäure und Derivate von Penicillansäure, die

durch die folgende Strukturformel wiedergegeben wird:

¹ .S.

CH, CH-

''COOH

In Derivaten der Penicillansäure gibt eine unterbrochene Bindung ('") eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt. Ein solcher Substituent wird als in α-Stellung befindlich bezeichnet. Umgekehrt gibt eine breiter werdende Bindung (· ) eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, daß der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Letztere Konfiguration wird als /3-Konfiguration bezeichnet. Eine durchgehend ausgezogene Bindung (-) eines Substituenten an den bicyciischen Kern gibt an, daß der Substituent entweder in α-Konfiguration oder in /3-Konfiguration

vorliegen kann.

Beispielsweise wird die Verbindung der Formel (III), worin X Jod ist, als Jodmethyl-1,1-dioxopenicillanoyloxymethylcarbonat

bezeichnet.

Die Verbindungen der Formel (III) werden also wie folgt erhalten:

OCH₂X

-MX

I,

COOM

"N"

CH-CH.

(III)

'' COOCH₂OCOoCH₂X

-з- 261 283 1

worm R¹, M, Q und X wie oben definiert sind Die Reaktion erfolgt durch Zusammenbringen des Amino-geschutzten Ausganas Benzylpenicillinsalzes der Formel (Vl) mit wenigstens einer aquimolaren Menge, vorzugsweise einem molaren Überschuß vom bis zu lOfachen, eines Bis-halogenmethylcarbonats in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Losungsmittels und einer Temperatur von etwa -20 bis 6O⁰C, vorzugsweise 0 bis 3O⁰C Die Losungsmittel, die bei dieser Reaktion erfolgreich eingesetzt werden können, umfassen polare organische Losungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Aceton und Hexamethylphosphorsauretrisamid

Bis-chlormethylcarbonat wird durch photochemische Chlorierung von Dimethylcarbonat nach der Methode von Kling et al, Compt rend 170,111,234(1920), Chem Abstr 14,1304(1920) hergestellt Bis-brommethylcarbonat und Bis-jodmethylcarbonat werden aus der Bis-chlormethyl-Verbindung durch Umsetzen mit z. B Natriumbromid oder Kaliumiodid nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden hergestellt

Die Carboxylatsalze der Formel (V) werden aus den entsprechenden Carbonsauren erhalten Ein bevorzugtes Verfahren zur Bereitstellung der Salze, worin M ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, ist, setzt das geeignete Salz von 2-Ethylhexansaure als Base ein Typischerweise wird die Carbonsaure der Formel (V) in Ethylacetat gelost, eine aquimolare Menge Natrium- oder Kalium-2-ethylhexanoat wird unter Ruhren zugesetzt und das ausgefällte Salz der Formel (V) durch Filtrieren gesammelt Die entsprechenden Salze der Formel (V), worin M Tetrabutylammonium ist, können aus der entsprechenden Saure erhalten werden, ζ B durch Neutralisieren mit wässrigem Tetrabutylammoniumhydroxid in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Losungsmittels, vorzugsweise Chloroform Die Losungsmittelschicht wird abgetrennt und das Produkt durch Abdampfen des Losungsmittels isoliert Alternativ werden die Natrium- oder Kahumsalze der Formel (V) mit einer aquimolaren Menge wässrigen Tetrabutylammoniumhydrogensulfats in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Losungsmittels umgesetzt, das ausgefallene Alkalimetailbisulfat abfiltriert und das Produkt durch Abdampfen des Losungsmittels isoliert

Die folgenden Beispiele und Herstellungen dienen lediglich der weiteren Veranschauhchung Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden fur Losungen in deuteriertem Chloroform (CDCI₃) oder deuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSOd₆) gemessen und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan angegeben Die folgenden Abkürzungen fur Peak-Formen werden verwendet bs = breites Singulett, s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quadruplets m = Multiple«

Ausfuhrungsbeispiele Beispiel 1 Bis-jodmethylcarbonat

Zu einer Losung von 10,7ml (15,9g, 0,1 Mol) Bis(chlormethyl)-carbonat in 400ml Aceton wurden 75g (0,5MoI) Natriumiodid gegeben Das Gemisch wurde 2h unter Stickstoff Ruckfluß gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt Methylenchlorid (500ml) wurde zugesetzt und das anfallende Gemisch filtriert Das Filtrat wurde auf etwa 200 ml eingeengt, 200 ml Wasser wurden zugesetzt und die wässrige Phase auf pH 7,5 eingestellt Wässrige Natriumthiosulfat-Losung wurde zugesetzt, um Jod zu entfernen, die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet Die getrocknete Methylenchlondlosung wurde im Vakuum zu einem Ol eingeengt, das beim Stehen dunkel wurde Das ölige Produkt wurde mit einem Gemisch aus 35ml Hexan und 6ml Diethylether bei O⁰C behandelt, die anfallenden Kristalle wurden filtriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 10,0g (29%) gelblich kristallines Produkt zu ergeben Schmp 49-51⁰C ¹H-NMR (CDCI₃) ppm (S) 5,94 Singulett, IR (Nujol) 1756,1775cm"¹

Beispiel 2 ChlormethyM.I-dioxopenicillanoyloxymetriyl-carbonat

Zu einem Gemisch von 1,17g (5mMol) Pemcillansaure-1,1-dioxid, 50ml Chloroform und 10ml Wasser wird 40%iges wässriges Tetrabutylammoniumhydroxid unter kraftigem Ruhren gegeben, bis ein pH von 8,5 erhalten wird Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit frischem Chloroform extrahiert Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet und zu einem kleinen Volumen (etwa 20ml) eingeengt

Zu einer Losung von 1,5g (1OmMoI) Bis-chlormethylcarbonat in 15ml Chloroform bis O⁰C wird die obige Losung von Tetrabutylammonium-1,1 dioxopenicillanat getropft Nach beendeter Zugabe kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwarmen und wird über Nacht gerührt Das Chloroform wird im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt durch Kieselgelchromatographie gereinigt

Beispiel 3 JodmethyM.I-dioxopenicillanoyloxymethyl-carbonat

Zu einer Losung von 3,37g (1OmMoI) Chlormethyl-1,1 dioxopenicillanoyloxymethylcarbonat in 50ml Aceton werden 7 5g (50 mMol) Natriumiodid gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, der Ruckstand zwischen Wasser und Ethyiacetat verteilt Die wässrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit Wasser, Salzlosung gewaschen, (über Na₂SO₄) getrocknet und unter Vakuum zur Jodmethylverbindung eingeengt die, wenn gewünscht, durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird

Wenn die obige Arbeitsweise wiederholt wird, aber unter Verwendung von Dimethylformamid als Losungsmittel ansteile von Aceton und Natriumbromid ansteile von Natriumiodid, wird Brommethyl-1,1 dioxopenicillanoyloxymethylcarbonat erhalten

Hersteilung A Bis-chlormethyl-carbonat

Die Methode ist im wesentlichen die von Kling et al Compt rend 170,111-113 234-236 (1920), Chem Abstr 14,1304

Eine Losung von 59ml Dimethylcarbonat in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in einem Eisbad gekühlt Chlorgas wird in die Losung geperlt, wahrend mit einer Sonnenlichtlampe bestrahlt wird, bis der größte Teil des Ausgangsmatenals umgesetzt ist Der Chloruberschuß wird durch Stickstoff verdrangt, das Losungsmittel abgedampft und der Ruckstand über eine kurze Kolonne mit einem Fraktionieraufsatz bei 50mm Druck destilliert Das gewünschte Produkt siedet bei 95-100°C/50mm Ausbeute 68g

Claims

-1 261 283 1

Erfindungsanspruche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

'' COOCH-OCOCH-X

worin X Cl, Br oder J ist, gekennzeichnet dadurch, daß e.ne Verbindung der Formel

COOM

mit einer Verbindung der Formel XCH₂OCOOCH₂X, worin M ein Carboxylatsalz-bildendes Kation ist, in einem reaktionsinerten organischen Losungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis 6O⁰C zusammengebracht wird 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß M Natrium, Kalium oderTetrabutylammonium ist