NO160300B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160300B
NO160300B NO824304A NO824304A NO160300B NO 160300 B NO160300 B NO 160300B NO 824304 A NO824304 A NO 824304A NO 824304 A NO824304 A NO 824304A NO 160300 B NO160300 B NO 160300B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
reaction
compounds
Prior art date
Application number
NO824304A
Other languages
English (en)
Other versions
NO824304L (no
NO160300C (no
Inventor
Ernest Seiichi Hamanaka
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO824304L publication Critical patent/NO824304L/no
Priority to NO832870A priority Critical patent/NO160447C/no
Publication of NO160300B publication Critical patent/NO160300B/no
Publication of NO160300C publication Critical patent/NO160300C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen gjelder en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater med formel
eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse, der
R-*- er hydrogen, hydroksy, alkanoyloksy med fra 2 til 7
karbonatomer.
I U.S.-patent 4.244.951 og britisk patent nr. 2.044.255 er det beskrevet bis-estere med formel
der sulbactam er forbundet med kjente antibakterielle penicilliner via metandiol. I formelen ovenfor representerer R^ visse acyl-grupper i kjente antibakterielle penicilliner, f.eks. 2-amino-2-fenylacetyl eller 2-amino-2-(p-hydroksyfenyl)acetyl. I den samtidig anmeldte U.S. patentsøknad, serienr. 300.421, innsendt 9. september 1981 og overdratt til foreliggende søker, er det beskrevet forbindelser med formel (VII), der R^ er
og R2 er visse alkyl- eller alkoksy-grupper.
I U.S.patent 3.928.595 er det beskrevet antibakterielle forbindelser der to penicillin- eller to cephalosporin-molekyler er forbundet via en karbonat-ester. Disse forbindelsene har formelen
der R. er H. CH^ eller C2H^ og R^ er en penicillin- eller cephalosporin-rest.
Ampicillin , 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido)]-penicillansyre er beskrevet i U.S.patent 2.985.648. Amoxicillin , 6-[D-2-amino-2-[p-hydroksyfenyl]acetamido)]-penicillansyre er kjent fra U.S.patent 3.192.198 og U.S.opptrykk 28.744. p-Acyl-derivater
av amoxicillin er beskrevet i U.S.patent 2.985.648, U.S.patent 3.520.876 og U.S.patent 4.053.360.
Den foreliggende oppfinnelse gir en fremgangsmåte for å fremstille anti-bakterielle forbindelser med formel (I), som effektivt absorberes fra mage- og tarm-kanalen hos pattedyr og etter absorbsjonen omformes raskt til komponentene alfa-amino-benzylpenicillin ( f.eks. ampicillin eller amoxicillin ) og penicillansyre-1,1-dioksyd (sulbactam ). Forbindelsene som er fremstilt ifølge den nevnte oppfinnelse har formelen eller er farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse, der er hydrogen, hydroksy eller alkanoyloksy med fra to til syv karbonatomer.
I foreliggende fremgangsmåte fremstilles verdifulle mellomprodukter med formel (II) der R<1> er som definert ovenfor for forbindelsen (I) og Q er en gruppe som lett overføres til amino, fortrinnsvis azido, benzyl-oksykarbonylamino, 4-n.itrobenzyloksykarbonylamino eller 1-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino.
Videre anvendes verdifulle utgangsstoffer med formelen
der R"^ er som definert ovenfor, X er en god "leaving group", fortrinnsvis Cl, Br eller I, og Q er som definert ovenfor for forbindelsene med formel (II).<*>
Penicillansyre har den følgende strukturformel:
<*>Forbindelsene med formel III og IV er gjenstand for de avdelte norske søknader 832871 og 832870 (hhv)
I derivater av penicillansyre, indikerer tilknytning av en substituent til den bicykliske kjernen ved brukken linje (1111), at substituenten er under kjernens plan. En slik substituent sies å være i alfa-konfigurasjon. Omvendt indikerer tilknytning av en substituent til den bicykliske kjernen ved en bred linje at substituenten er over kjernens plan. Denne siste konfigurasjon refereres til som beta-konfigurasjon. Brukt som her, indikerer tilknytning av en substituent til den bicykliske kjernen ved en heltrukket linje, at substituenten kan være enten i alfa-konf iguras jon eller i betakonfigurasjon.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, med formel (I)-(IV) gis navn som diestere av karbonsyre. For eksempel kalles forbindelsen med formel (I) der R"<1>" er hydrogen. 6- (2-amino-2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksy-metylkarbonat; forbindelsen (II) der R<1> er hydroksy og Q er azido betegnes som[6-[2-azido-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillanoyl-oksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat; og forbindelsen med formel (III) der X er jod, betegnes som jodmetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetylkarbonat.
I tillegg, gjennom hele denne patentbeskrivelsen, når det refereres til forbindelser med formel (I), (II) eller (III), betyr dette, hvor det ikke allerede er så indikert, at det refereres til en forbindelse der substituenten
hvori Q 2 er amino eller Q, og R 1 og Q er som definert ovenfor, har D-konfigurasjon. Forbindelsene som har formel (I), kan ifølge denne oppfinnelsen fremstilles ved at forbindelser med formel og
der R<1> er som definert ovenfor, Q er azido, bensyloksykarbonyl-amino, 4-nitrobenzyloksykarbonylamino eller l-metyl-2-metoksy-karbonylvinylamino; én av Z<1> og Z<2> er et natrium-, kalium-eller tetrabutylammoniumkation som danner karboksylatsalter, og den andre er CH2OCOCH2X der X er
if
0
Cl, Br eller I; bringes i kontakt i nærvær av et polart organisk oppløsningsmiddel slik at det dannes et intermediat med formel
og overføring av det nevnte intermediat til produktet med formel (I) ved overføring av nevnte gruppe Q til en amino-gruppe ved metoder som er kjent i seg selv,
og når R<1> er OH, acyleres om ønsket intermediatet (II) ved reaksjon med et syreklorid eller syreanhydrid og danner et intermediat (II) der R<1> er alkanoyloksy med fra to til 7 karbonatomer, og som deretter overføres til et produkt med formel (I), og om ønsket fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt av forbindelsen med formel (I).
Acyleringen av intermediatet med formel (II) der R<1> er hydroksy og Q er som tidligere definert, kan utføres f.eks. ved at den nevnte forbindelse med formel (II) får reagere med det passende syreklorid eller syreanhydrid. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et system av reaksjonsinerte oppløsningsmidler. Ved en typisk fremgangsmåte bringes fra 0,5
til 2,0 mol-ekvivalenter, og fortrinnsvis rundt 1-mol-ekvivalent av det egnede syreklorid eller syreanhydrid i kontakt med utgangs-forbindelsen med formel (II) , der R<*>' er hydroksy, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin, ved en temperatur i området fra -10 til 30°C. Reaksjonsinerte oppløsnings-midler som kan brukes i denne acyleringen er: klorerte hydrokarboner såsom kloroform og diklormetan, etere såsom dietyleter og tetrahydrofuran, estere med lav molekylvekt såsom etylacetat og buryl-acetat, alifatiske ketoner med lav molekylvekt såsom aceton og metyl-etylketon, tertære amider såsom N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidon, acetonitril, og blandinger av disse. Det tertiære amin brukes normalt i en mengde som er ekvivalent med det syreklorid eller syreanhydrid som det startes med, og typiske tertiære aminer som kan brukes, er trietylamin, tributylamin, diisopropyl-etylamin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin.
I hver av reaksjonsrekkene kalt A og B ovenfor, bringes
det respektive karboksylatsalt og f.eks. halogenmetylester i kontakt i omtrent ekvimolære mengder i nærvær av et polart organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra rundt 0° til 80°C
og fortrinnsvis fra 25° til 50°, for å danne de amino-beskyttede produkter med formel (II). Mens det vanligvis brukes minst ekvi-molare mengder av reaktantene, er et overskudd av karboksylat-saltet, opp til et ti-foldig molart overskudd, å foretrekke. Et bredt spekter av oppløsningsmidler kan brukes ; til denne reaksjon, imidlertid er det vanligvis fordelaktig å bruke et relativt polart organisk oppløsningsmiddel for å gjøre reaksjonstiden minst mulig. Typiske oppløsningsmidler som kan brukes, omfatter N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etylacetat, diklormetan, kloroform, aceton og heksametylfosfor-triamid. Tiden som er nødvendig for at reaksjonen skal bli omtrent fullstendig, varierer i henhold til en del faktorer, såsom blandingen av reaktantene, reaksjonstemperaturen og oppløsnings-
midlet. Imidlertid, ved rundt 25°C brukes vanligvis raksjonstider fra rundt 10 minutter til rundt 24 timer.
Den ønskede amino-beskyttede forbindelse med formel (II) isoleres deretter ved metoder som er vel kjent for de sakkyndige. For eksempel, reaksjonsblandingen tas opp i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. etylacetat, kloroform eller metylendiklorid, vaskes med vann, NaCl-oppløsning, og tørres. Ved å dampe bort oppløsningsmidlet, fremkommer intermediatet med formel (II) som, om ønsket, kan renses f.eks. ved kromatografi på silikagel.
Fjerningen av den amino-beskyttende gruppen fra intermediatet (II) utføres etter fremgangsmåter som er vel kjent innen faget, se f.eks. Gross et a_l. i "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, New York, N.Y., Vol. 3, 1981, men det
må også gis tilstrekkelig oppmerksomhet til beta-lactam-ringens <p>g ester-leddenes labilitet. For eksempel, når Q er l-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino, kan den beskyttende gruppen (1-metyl-2-metoksykarbonylvinyl) fjernes ganske enkelt ved å behandle forbindelsen med formel (II) med én ekvivalent av en sterk vandig syre, f.eks. saltsyre, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra -10 til 30°C. Ved en typisk framgangs-måte, behandles forbindelsen med formel (II) med én ekvivalent saltsyre i vandig aceton. Reaksjonen er vanligvis fullstendig innen kort tid, f.eks. inne én time. Deretter fjernes acetonen ved fordamping i vakuum, og metylacetoacetat-biproduktet fjernes ved ekstraksjon med eter. Til slutt, fremkommer forbindelsen med formel (I) ved lyofilisering som sitt hydrokloridsalt.
Forbindelser med formel (II) der Q er azido, bensyloksy-karbonylamino eller 4-nitrobenzyloxykarbonylamino, kan overføres til den korresponderende amino-forbindelse med formel (I) ved å behandle forbindelsen (II) under forhold som vanligvis benyttes ved katalytisk hydrogenolyse. Forbindelsen med formel (II) røres eller rystes under hydrogenatmosfære eller hydrogen valgfritt blandet med et ikke-reaktivt fortynningsmiddel såsom nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av en hydrogenolyse-katalysator. Egnede oppløsningsmidler til denne hydrogenolysen er lavere alkanoler, såsom metanol og isopropanol; etere, såsom tetrahydrofuran og dioksan; estere med lav molekylvekt, såsom etylacetat og butylacetat, klorerte hydrokarboner, såsom diklor-
Acyleringen av intermediatet med formel (II) der R<1> er hydroksy og Q er som tidligere definert, kan utføres f.eks. ved at den nevnte forbindelse med formel (II)
får reagere med det passende syreklorid eller syreanhydrid. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et system av reaksjonsinerte oppløsningsmidler. Ved en typisk fremgangsmåte bringes fra 0,5
til 2,0 mol-ekvivalenter, og fortrinnsvis rundt 1-mol-ekvivalent av det egnede syreklorid eller syreanhydrid i kontakt med utgangs-forbindelsen med formel (II), der R<1> er hydroksy, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin, ved en temperatur i området fra -10 til 30°C. Reaksjonsinerte oppløsnings-midler som kan brukes i denne acyleringen er: klorerte hydrokarboner såsom kloroform og diklormetan, etere såsom dietyleter og tetrahydrofuran, estere med lav molekylvekt såsom etylacetat og buryl-acetat, alifatiske ketoner med lav molekylvekt såsom aceton og metyl-etylketon, tertære amider såsom N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidon, acetonitril, og blandinger av disse. Det tertiære amin brukes normalt i en mengde som er ekvivalent med det syreklorid eller syreanhydrid som det startes med, og typiske tertiære aminer som kan brukes, er trietylamin, tributylamin, diisopropyl-etylamin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin.
I hver av reaksjonsrekkene kalt A og B ovenfor, bringes
det respektive karboksylatsalt og f.eks. halogenmetylester i kontakt i omtrent ekvimolære mengder i nærvær av et polart organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra rundt 0° til 80°C
og fortrinnsvis fra 25° til 50°, for å danne de amino-beskyttede produkter med formel (II). Mens det vanligvis brukes minst ekvi-molare mengder av reaktantene, er et overskudd av karboksylat-saltet, opp til et ti-foldig molart overskudd, å foretrekke. Et bredt spekter av oppløsningsmidler kan brukes '■ til denne reaksjon, imidlertid er det vanligvis fordelaktig å bruke et relativt polart organisk oppløsningsmiddel for å gjøre reaksjonstiden minst mulig. Typiske oppløsningsmidler som kan brukes, omfatter N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etylacetat, diklormetan, kloroform, aceton og heksametylfosfor-triamid. Tiden som er nødvendig for at reaksjonen skal bli omtrent fullstendig, varierer i henhold til en del faktorer, såsom blandingen av reaktantene, reaksjonstemperaturen og oppløsnings-
midlet. Imidlertid, ved rundt 25°C brukes vanligvis raksjonstider fra rundt 10 minutter til. rundt 24 timer.
Den ønskede amino-beskyttede forbindelse med formel (II) isoleres deretter ved metoder som er vel kjent for de sakkyndige. For eksempel, reaksjonsblandingen tas opp i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. etylacetat, kloroform eller metylendiklorid, vaskes med vann, NaCl-oppløsning, og tørres. Ved å dampe bort oppløsningsmidlet, fremkommer intermediatet med formel (II) som, om ønsket, kan renses f.eks. ved kromatografi på silikagel.
Fjerningen av den amino-beskyttende gruppen fra intermediatet (II) utføres etter fremgangsmåter som er vel kjent innen faget, se f.eks. Gross et al. i "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, New York, N.Y., Vol. 3, 1981, men det
må også gis tilstrekkelig oppmerksomhet til beta-lactam-ringens og ester-leddenes labilitet. For eksempel, når Q er l-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino, kan den beskyttende gruppen (1-metyl-2-metoksykarbonylvinyl) fjernes ganske enkelt ved å behandle forbindelsen med formel (II) med én ekvivalent av en sterk vandig syre, f.eks. saltsyre, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra -10 til 30°C. Ved en typisk framgangs-måte, behandles forbindelsen med formel (II) med én ekvivalent saltsyre i vandig aceton. Reaksjonen er vanligvis fullstendig innen kort tid, f.eks. inne én time. Deretter fjernes acetonen ved fordamping i vakuum, og metylacetoacetat-biproduktet fjernes ved ekstraksjon med eter. Til slutt, fremkommer forbindelsen med formel (I) ved lyofilisering som sitt hydrokloridsalt.
Forbindelser med formel (II) der Q er azido, bensyloksy-karbonylamino eller 4-nitrobenzyloxykarbonylamino, kan overføres til den korresponderende amino-forbindelse med formel (I) ved å behandle forbindelsen (II) under forhold som vanligvis benyttes ved katalytisk hydrogenolyse. Forbindelsen med formel (II) røres eller rystes under hydrogenatmosfære eller hydrogen valgfritt blandet med et ikke-reaktivt fortynningsmiddel såsom nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av en hydrogenolyse-katalysator. Egnede oppløsningsmidler til denne hydrogenolysen er lavere alkanoler, såsom metanol og isopropanol; etere, såsom tetrahydrofuran og dioksan; estere med lav molekylvekt, såsom etylacetat og butylacetat, klorerte hydrokarboner, såsom diklormetan og kloroform, vann, og blandinger av disse oppløsnings-midler. Imidlertid er det vanlig å velge betingelser slik at utgangsmaterialene er oppløselig. Hydrogenolysen utføres vanligvis ved en temperatur i området fra 0 til 60°C og ved et trykk i området fra 1 til 10 atmosfærer, fortrinnsvis rundt 3-4 atmosfærer. Katalysatorene som brukes i disse hydrogenolyse-reaksjon-ene er av den type reagenser som er kjent inne faget for denne type overføringer, og typeiske ekesempler av edelmetallene, såsom nikkel, palladium, platina og rhodium. Katalysatoren brukes vanligvis i en mengde fra 0,5 til 5,0 og fortrinnsvis rundt 1,0 ganger vekten av forbindelsen med formel (II). Det er ofte hen-siktsmessig å suspendere katalysatoren på et ikke-reaktivt full-materiale, en særlig velegnet katalysator er palladium suspendert på et ikke-reaktivt fyllmateriale såsom karbon.
Forbindelsene med formel (I), fremstilt ifølge oppfinnelsen, danner syreaddisjonssalter, og fremstilling av disse syreaddisjonssalter anses å være innen området og rammen av denne oppfinnelsen. De nevnte syreaddisjonssalter fremstilles etter standard fremgangsmåter for penicillin-forbindelser, for eksempel ved å blande en oppløsning av forbindelsen med formel (I) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. vann, etylacetat, aceton, metanol, etanol eller butanol) med en oppløsning som inneholder en støkio-metrisk ekvivalent av den rette syre. Hvis salter felles ut, samles det opp ved filtrering. Alternativt kan det fremkomme ved at oppløsningsmidlet dampes bort, eller i tilfelle vandige oppløsninger, ved lyofilisering. Særlig verdifulle er sulfat-, hydroklorid-, hydrobromid-, nitrat-, fosfat-, citrat-, tartrat-, pamoat-, perklorat-, sulfosalicylat-, benzensulfonat-, 4-tolu-ensulfonat- og 2-naftalensulfonat-salter.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan renses ved fremgangsmåter som er vanlige for penicillinforbindelser, f.eks. omkrystallisering eller kromatografering, men det må tas tilstrekkelig hensyn til labiliteten i beta-lactam-ring-systsmet og ester-leddene.
Intermediatene med formel (IV) fremstilles for eksempel som angitt nedenfor,
der R^", M, Q og X er som definert ovenfor. Reaksjonen foregår ved at det amino-beskyttede benzylpenicillinsalt med formel (VI) som er utgangsmateriale, bringes i kontakt med minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis et molart overskudd opp til ti ganger av et bis-halogenmetyl-karbonat i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel og ved en temperatur fra -20 til 60°C, fortrinnsvis fra 0 til 30°C. Oppløsningsmidlene som kan benyttes med vel-lykket resultat i denne reaksjonen omfatter de samme polare organiske..oppløsningsmidler som ble benyttet ovenfor ved fremstilling av intermediater med formel (II).
Intermediære halogenmetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksy-metylkarbonater fremstilles som beskrevet ovenfor for intermediatene med formel (IV), men det benyttes et salt av penicillansyre-1,1-dioksyd som utgangsmateriale i stedet for penicillin-saltet med formel;(VI).
bis-Klormetylkarbonat fremstilles ved fotokjemisk klor-ering av dimetylkarbonat etter fremgangmåten til Kling et a_l. , Compt. rend. , 170, 111, 234 (1920), Chem. Abstr. , 14, 1304 (1929). bis-brommetylkarbonat og bis-jodmetylkarbonat dannes fra bis-klormetyl-forbindelsen ved reaksjon med f.eks. natriumbromid eller kaliumjodid ifølge fremgangsmåter som er vil kjent innen faget.
Karboksylat-saltene fremkommer fra de korresponderende karboksylsyrer. En foretrukket fremgangsmåte til å frembringe saltene der M er et alkalimetall såsom natrium eller kalium,
tar i bruk det passende salt av 2-etyl-heksansyre som base. Typisk løses karboksylsyren med formel (V) eller (VI) opp i etylacetat, en ekvimolar mengde natrium- eller kalium-2-etylheksanoat tilsettes under røring og det utfelte saltet med formel (V) eller (VI) samles ved filtrering.
De korresponderende salter med formler (V) eller (VI) der M er tetrabutylammonium kan fremstilles fra den korresponderende syre, f.eks. ved nøytralisering med vandig tetrabutylammoniumhydroksyd i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, fortrinnsvis kloroform. Laget av oppløsnings-middel skilles fra, og produktet isoleres ved at oppløsningsmidlet dampes bort. Alternativt får natrium- eller kalium-saltene med formel (V) eller (VI) reagere med en ekvimolar mengde vandig tetrabutylammoniumhydrogensulfat i nærvær av et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann; det utfelte alkalimetall-bisul-fat-saltet fjernes ved filtrering og produktet isoleres ved at oppløsningsmidlet dampes bort.
Når det overveies terapeutisk bruk av et salt av en antibakteriell forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er det nødvendig å bruke et farmasøytisk godtagbart salt; imidlertid kan andre salter enn disse benyttes til en rekke formål. Slike formål omfatter isolering og rensing av spesielle forbindelser og innbyrdes omsetning mellom farmasøytisk godtagbare salter og deres ikke-salt motparter.
Forbindelsene med! formel (I) og faramsøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse har in vivo antibakteriell virkning på pattedyr, og denne aktiviteten kan demonstreres ved standard-teknikker for penicillin-forbindelser. For eksempel, gis forbindelsen med formel (I) til mus som er påført akutte infeksjoner ved intraperitonell inokulering med en standardisert kultur av sykdomsfremkallende bakterier. Infeksjonens grad av alvor er standardisert slik at musene får én til ti ganger LD^qq (<L>D^q^: minimal inokulering som er nødvendig for konsekvent å drepe 100 prosent av kontrollmusene). Ved testens avslutning fastslås forbindelsens aktivitet ved å telle det antall overlevende som har vært smittet med bakterien og også har mottatt forbindelsen som er fremstilt ifølge oppfinneslen. Forbindelsene med formel
(I) kan administreres både oralt (p.o.) og subkutant (s.c).
In vivo-aktiviteten til de antibakterielle forbindelsene som er fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, gjør dem egnet til å kontrollere bakterieinfeksjoner hos pattedyr, inkludert menneske, både ved oral og pafenteral administrering. Forbindelsene er nyttige når det gjelder å kontrollere infeksjoner som er forår-saket av påvirkelige bakterier hos mennesker.
En forbindelse med formel (I) der R<1> er forskjellig fra hydrogen, brytes ned til 6-(2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)-penicillansyre (amoxicillin) og penicillansyre-1,1-dioksyd (sulbactam) etter administrering til et pattedyr, både ved oral og parenteral vei. Da fungerer sulbactam som et beta-lactamase^ inhibitor og det øker den antibakterielle virkning av amoxicillinet. På samme måte brytes en forbindelse med formel (I) der R<1> er hydrogen, ned til 6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillansyre (ampicillin) og sulbactam. På den måten vil forbindelsene med formel (I) finne anvendelse i kontroll av bakterier som er påvirkelig av en l:l-blanding av amoxicillin og sulbactem eller ampicillin og sulbactam, f.eks. påvirkelige stammer av Escherichia coli og Staphylococcus aureus.
Når det gjelder å bestemme hvorvidt en spesiell stamme av Escherichia coli eller Staphylococcus auresu er følsomme overfor
en spesiell terapeutisk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan in vivo-testen som er beskrevet tidligere benyttes. Som et alternativ kan den minimale forhindrende konsentrasjon (monimum inhibitory concentration, MIC) av en 1:1 blanding av amoxicillin
og sulbactam eller ampicilling/sulbactam måles. MIC-verdiene kan måles ved den fremgangsmåte som er anbefalt av "International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing" (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinavica, Supp. 217, Section B: 64-68 [1971]) der det benyttes "brain heart infusion" (BHI)-agar og utstyr for gjentatt inokulering. Rør som får vokse over natten, fortynnes 100 ganger til bruk som standard inokulum (20.000-10.000 celler i omtrent 0,002 ml plas-seres på agaroverflaten, 20 ml BHI-agar/skål). Tolv to ganger fortynninger av test-forbindelsen brukes, med utgangskonsentra-sjon av test-medikamentet på 200 mcg/ml. Enkle kolonier overses når platene leses av etter 18 timer ved 37°C. Testorganismens følsomhet (MIC) aksepteres som den laveste konsentrasjon av forbindelsen som er istand til å fullstendig forhindre veksten, be-dømt med det nakne øye.
Sammenligningsdata i form av tabell 1 belyser de fordel-aktige resultater som oppnås ved forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. De samlede data viser at den foreliggende oppfinnelse eksemplifisert i eksempel 4, absorberes uventet bedre enn den tilsvarnede tidligere kjente forbindelse som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.244.951 nevnt på side 1 i foreliggende søknad. Forbindelsen II i det tidligere kjente U.S. patent er en forbindelse med formel VII på side 1 i foreliggende beskrivelse hvor R x er 2-amino-2-fenylacetyl. De to forbindelser er derfor identiske, unntatt at forbindelsen I er en bis-ester av hydroksymetylkarbonat og forbindelsen II er en metandiol-ester. Når disse forbindelser absorberes fra fordøyelseskanalen hos pattedyr, omdannes de raskt etter absorbsjon i ampicillin (6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido)]-penicillansyre) og sulbaktam (penicillansyre-1,1-dioksyd).
Både forbindelsene I og II ble gitt oralt til rotter i en dose på 10 mg/kg og blodprøver målt ved tidsintervaller opp til 4 timer etter administrering for å bestemme nivået av de aktive midler (d.v.s. ampicillin og sulbactam) i serum, som viser hvor meget av hver forbindelse som er blitt absorbert. Fra de oppnådde serumnivåer kan kurver trekkes, og områdene under disse serumkurver (AUC) gir en indikasjon på den biologiske tilgjengelighet av det aktive middel i gram/ml/time. Resultatene i tabellen viser at nivået for ampicillin er omtrent ekvivalent i begge forbindelser, mens nivået for sulbactam er betydelig høyere med hensyn til forbindelser I, hvilket viser at i forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen (forbindelser I) blir denne komponent uventet meget bedre absorbert.
De følgende eksempler og preparater gis som ytterligere illustrasjon. Kjernemagnetiske resonans-spektre (NMR) ble målt for oppløsninger i deuterert kloroform (CDC13) eller deuterert dimetylsulfoksyd (DMSO-d6), og toppenes posisjoner er angitt i "parts per million", milliondeler, nedover i feltet fra tetrametylsilan. De følgende forkortelser for toppenes form er brukt: bs, bed singlett; s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett.
EKSEMPEL 1 (mellomprodukt) Bis- j odmetylkarbonat
Til en oppløsning av 10,7 ml (15,9 g, 0,1 mol) bis(klormetyl)karbonat i 400 ml aceton ble det tilsatt 75 g (0,5 mol) natriumjodid. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer under nitrogen, og fikk deretter stå over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum.
Det ble tilsatt metylenklorid (500 ml) og den resulterende blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til omtrent 200 ml, det ble tilsatt 200 ml vann, og vannfasens pH ble justert til 7,5. Vandig natriumtiosulfat-oppløsning ble tilsatt for å fjerne jodet, den organiske fasen ble skilt fra og tørret over natriumsulfat. Den tørre metylenklorid-oppløsningen ble konsentrert i vakuum til en olje som ble mørkere ved henstand. Det oljeaktige produktet ble behandlet med en blanding av 35 ml heksan og 6 ml dietyleter ved 0°C, krystallene som ble dannet, ble filtrert fra, vasket med heksan og tørret, og det ga 10,0 g (29%) av et gul-
aktig krystallinsk produkt. Smeltepkt. 49-51°C. <1>H-NMR (CDC1,)
ppm (delta) : 5,94 singlett; infrarødt spekter (Nujol) cm 1756, 1775.
EKSEMPEL 2 (mellomprodukt) Jodmetyl-6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)]penicillanoyloksymetyl-karbonat
Til en avkjølt oppløsning (0°C) av 2,43 g (7,1 mmol) bis-jodmetylkarbonat i kloroform (16 ml), ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 2,19 g (3,5) mmol tetrabutylammonium-6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)J?enicillanat i 10 ml kloroform. Etter at til-setningen var fullstendig, fikk reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur og fikk stå ved romtemperatur over natten. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatogra-
fert på silikagel og eluert med 8:1 i voluumdeler, metylenklroid/- etylacetat, og det ga 822 mg (40%) produkt: <1>H-NMR (CDCl3) ppm (delta): 1,52 (s,3H), 1,65 (s,3H), 4,45 (s,lH), 5,04 (s,lH), 5,65 (m,4H) 5,92 (s,2H), 7,34 (s,5H); infrarødt spekter (CHC13): 1770 cm"<1.>
EKSEMPEL 3 (mellomprodukt) 6-[D- (2-azido'-2-fenylacetamido) ] penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat (II, R^H, Q=N3)
Til en oppløsning av 822 mg (1,4 mmol) jodmetyl-6-[D-(2-azido-2-fenyl-acetamido)]penicillanoyloksymetylkarbonat i 30 ml kloroform ble det tilsatt dråpevis, ved romtemperatur, en opp-løsning av 1,33 g (2,8 mmol) tetrabutylammonium-1,1-dioksopeni-cillanat i 30 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel. Eluering med 9:1 i volumdeler, metylenklorid/etylacetat ga 0,51 g produkt (52,6% utbytte). <1>H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1.4 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 1,64 (s,3H), 3,42 (d, J=3Hz,
2H9, 4,4 (S,1H), 4,44 (s,lH), 4,6 (t,J=3Hz, IH) , 5,04 (s,lH), 5,44-6,0 (m,6H), 7,35 (s,5H); infrarødt spekter (CHC13): 1775 cm"<1.>
EKSEMPEL 4
6-tD-(2-amino-2-fenylacetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetylkarbonat- hydroklorid- syreaddisjonssalt <x > R<1>=H)
En oppløsning av 1,49 g 6-[D- (2-azido-2-fenylacetamido)]-penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat i 40 ml metylenklorid og 20 ml isopropanol ble hydrogenert ved 60 psi (4,2 kg/cm 2) i nærvær av 1,5 g 10% Pd/C i 30 minutter. Nok 1.5 g av katalysatoren ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatte i nok 30 minutter. Deretter ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble konsentrert og det ga et hvitt fast residue. Residuet ble løst opp i tetrahydrofuran/vann (1:1), den resulterende oppløsningen ble avkjølt til 0°C, og pH ble justert til 2,5 med 0,IN saltsyre. Tetrahydrofuranen ble dampet bort i vakuum og den resulterende vandige oppløsningen ble frysetørret slik at det ble dannet 680 mg (45 %) av produktet som et hvitt fast stoff. """H-NMR (CDC13 + CD3OD) ppm (delta): 1,42 (s,6H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 3,46 (m,2H), 4,4 (s,lH), 4,43 (s,lH), 4,72 (m,lH), 5,2 (s,lH9,
5,48 (q, J=4Hz, 2H), 5,82 (s+q, J=6HZ, 4H), 7,44 (s,5H), infra-
rødt spekter (Nujol): 1775 cm ^.
EKSEMPEL 5 (Mellomprodukt) Klormetyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetyl- karbonat
Til en oppløsning av 1,17 g (5 mmol) penicillansyre-1,1-dioksyd, 50 ml kloroform og 10 ml vann tilsettes 4 0 % vandig tetrabutylammoniumhydroksyd under kraftig røring inntil pH blir 8,5. Kloroform-laget skilles fra og vannfasen ekstraheres med ny kloroform. De samlede organiske lag tørres og konsentreres til et lite volum (rundt 20 ml).
Til en oppløsning av 1,5 g ( 10 mmol) bis-klormetylkarbonat i 15 ml kloroform ved 0°C tilsettes dråpevis oppløsningen av tetrabutylammonium-1,1-dioksopenicillanat ovenfor. Etter at til-setningen er fullført, får blandingen varmes opp til romtemperatur og røres over natten. Kloroformen dampes bort i vakuum og råproduktet renses ved kromatografering på silikagel.
EKSEMPEL 6 (Mellomprodukt) Jodmetyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetyl- karbonat
Til en oppløsning av 3,37 g (10 mmol) klormetyl-1,1-dioksopenicillanoksymetyl-karbonat i 50 ml aceton tilsettes 7,5 g (50 mmol) natriumjodid, og blandingen røres over natten ved romtemperatur. Acetonen dampes bort i vakuum, residuet skilles mellom vann og etylacetat. Vannfasen skilles fra, den organiske fasen vaskes med vann, NacL-oppløsning, tørres ( Na^ SO^), og konsentreres i vakuum, og det gir jodmetyl-forbindelsen som renses,
om ønsket, ved kromatografering på silikagel.
Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, men med bruk av dimetylformamid som oppløsningsmiddel i stedet for aceton og natriumbromid i stedet for natriumjodid, fremkommer brommetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat.
EKSEMPEL 7 (Mellomprodukt) 6-[D-(2-[l-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-tp-hydroksy-fenyl] -acetamido) ]penicillanoyloksymetyl-l,1-dioksopenicillanoyl-oksymetylkarbonat [II, R<1> = OH, Q - NHC (CH3)=^CHC02C<H>3<]>
EKSEMPEL 3 (mellomprodukt) 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)] penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat (II, R<1>=H, Q=N3)
Til en oppløsning av 822 mg (1,4 mmol) jodmetyl-6-[D-(2-azido-2-fenyl-acetamido)]penicillanoyloksymetylkarbonat i 30 ml kloroform ble det tilsatt dråpevis, ved romtemperatur, en opp-løsning av 1,33 g (2,8 mmol) tetrabutylammonium-1,1-dioksopeni-cillanat i 30 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel. Eluering med 9:1 i volumdeler, metylenklorid/etylacetat ga 0,51 g produkt (52,6% utbytte). <1>H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1.4 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 1,64 (s,3H), 3,42 (d, J=3Hz,
2H9, 4,4 (S,1H), 4,44 (s,lH), 4,6 (t,J=3Hz, 1H), 5,04 (s,lH), 5,44-6,0 (m,6H), 7,35 (s,5H); infrarødt spekter (CHCl-j) : 1775 cm<-1>.
EKSEMPEL 4
6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetylkarbonat- hydroklorid- syreaddisionssalt d/ <R1=H>)
En oppløsning av 1,49 g 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)]-penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat i 40 ml metylenklorid og 20 ml isopropanol ble hydrogenert ved 60 psi (4,2 kg/cm 2) i nærvær av 1,5 g 10% Pd/C i 30 minutter. Nok 1.5 g av katalysatoren ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatte i nok 30 minutter. Deretter ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble konsentrert og det ga et hvitt fast residue. Residuet ble løst opp i tetrahydrofuran/vann (1:1), den resulterende oppløsningen ble avkjølt til 0°C, og pH ble justert til 2,5 med 0,IN saltsyre. Tetrahydrofuranen ble dampet bort i vakuum og den resulterende vandige oppløsningen ble frysetørret slik at det ble dannet 680 mg (45 %) av produktet som et hvitt fast stoff. <1>H-NMR (CDC13 + CD3OD) ppm (delta): 1,42 (s,6H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 3,46 (m,2H), 4,4 (s,lH), 4,43 (s,lH), 4,72 (m,lH), 5,2 (s,lH9,
5,48 (q, J=4Hz, 2H), 5,82 (s+q, J=6HZ, 4H), 7,44 (s,5H), infra-
rødt spekter (Nujol): 1775 cm 1.
EKSEMPEL 5 (Mellomprodukt) Klormetyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetyl- karbonat
Til en oppløsning av 1,17 g (5 mmol) penicillansyre-1,1-dioksyd, 50 ml kloroform og 10 ml vann tilsettes 40 % vandig tetrabutylammoniumhydroksyd under kraftig røring inntil pH blir 8,5. Kloroform-laget skilles fra og vannfasen ekstraheres med ny kloroform. De samlede organiske lag tørres og konsentreres til et lite volum (rundt 20 ml).
Til en oppløsning av 1,5 g (10 mmol) bis-klormetylkarbonat i 15 ml kloroform ved 0°C tilsettes dråpevis oppløsningen av tetrabutylammonium-1,1-dioksopenicillanat ovenfor. Etter at til-setningen er fullført, får blandingen varmes opp til romtemperatur og røres over natten. Kloroformen dampes bort i vakuum og råproduktet renses ved kromatografering på silikagel.
EKSEMPEL 6 (Mellomprodukt) Jodmetyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetyl- karbonat
Til en oppløsning av 3,37 g (10 mmol) klormetyl-1,1-dioksopenicillanoksymetyl-karbonat i 50 ml aceton tilsettes 7,5 g (50 mmol) natriumjodid, og blandingen røres over natten ved romtemperatur. Acetonen dampes bort i vakuum, residuet skilles mellom vann og etylacetat. Vannfasen skilles fra, den organiske fasen vaskes med vann, NacL-oppløsning, tørres (Na2S04), og konsentreres i vakuum, og det gir jodmetyl-forbindelsen som renses, om ønsket, ved kromatografering på silikagel.
Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, men med bruk av dimetylformamid som oppløsningsmiddel i stedet for aceton og natriumbromid i stedet for natriumjodid, fremkommer brommetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat.
EKSEMPEL 7 (Mellomprodukt) 6-[D-(2-[1-mety1-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-hydroksy-fenyl] -acetamido) ]penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyl-oksymetylkarbonat [II, R<1> = OH, Q = NHC (CH3)=tCHC02CH3]
A. Til 300 ml diklormetan tilsettes 41,9 g 6-(2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]-acetamido)penicillansyre trihydrat og 50 ml vann, deretter justeres pH til 8,5 med 40% vandig tetrabutylammoniumhydroksyd. Det dannes tre lag. Det øvre laget fjernes, mettes med natriumsulfat og deretter ekstraheres det med diklormetan. Ekstraktene forenes med midt-laget og det lavere lag, og blandingen som dannes, dampes inn i vakuum og gir en olje som krystalliserte ved triturering med aceton. Dette ga 44,6 g tetrabutylammonium-6-(2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)peniciHanat.
Saltet ovenfor tilsettes til 150 ml metylacetoacetat og suspensjonen varmes ved ca. 65°C inntil det er oppnådd en klar oppløsning (8 minutter). Blandingen får avkjøles og det faste stoff samles ved filtrering. Det faste stoff vaskes med metylacetoacetat etterfulgt av. dietyleter, og det gir 49,25 g tetrabutylammonium 6-(2-[l-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino]- 2- 14-hydroksy-fenyl Jacetamido)penicillanat.
B. En blanding av 7,04 g (0,01 mol) av tetrabutylammonium-saltet av amoxicillin enamin som fremkom i Del A, 4,28 g (0,01 mol) jodmetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat og 65 ml kloroform røres ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen fortynnes med 500 ml etylacetat, vaskes med NaCl-oppløsning, vann, Na-Cl-oppløsning igjen og tørres (Na2S04). Oppløsningsmidlet dampes bort i vakuum, det gjenværende produkt løses opp i en minimal mengde etylacetat og renses ved kromatografering på silikagel.
EKSEMPEL 8
6-[D-(2-Amino-2-[p-acetoksyfenyl]-acetamido)]penicillanoyl-oksymetyl-1 ,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat hydroklorid ( I, R<1> = CH3COO)
A. 6-[D-(2-[1-mety1-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-acetoksy-fenyl] acetamido)]penicillanoyloksyrnetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl- karbonat
6-[D-(2-[l-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-hydo-ksyfenyl]acetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat, 2,34 g (3 mmol) fremstilt ifølge fremgangsmåten i Eksempel 7, og 0,366 g (3 mmol) 4-dimetylaminopyridin løses opp i 30 ml diklormetan og 0,28 ml (3 mmol) eddiksyreanhydrid tilsettes. Oppløsningen røres i 30 minutter, fortynnes til 100 ml med diklormetan, vaskes med vann og NaCl-oppløsning og tørres deretter (Na^O^) . Ved å dampe bort oppløsningsmidlet i vakuum fremkommer tittelforbindelsen.
B. Til 1,9 g av produktet som er fremkommet i Del A ovenfor, oppløst i 50 ml aceton, tilsettes 23 ml 0,1 N saltsyre. Den resulterende blandingen røres i 25 minutter ved romtemperatur og acetonen dampes bort i vakuum. Vannfasen vaskes med etyleter, gjøres klar ved filtrering og frysetørres, og det gir tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 9
6[D-(2-amino-2-[p-pivaloyloksyfenyl]acetamido)]penicillanoyloksy-metyl-1 ,1-dioksopenic illanoyloksymetyl-karbonat hydroklorid
[I, R<1> = (CH3)3C<C>OO]
Tittelforbindelsen fremkommer ved at fremgangsmåten i Eksempel 8 gjentas, men med bruk av 0,33 g (3 mmol) pivaloyl-klorid i stedet for eddiksyreanhydridet i Del A. Den enamin-beskyttende gruppen fjernes fra den resulterende D-Divalovl-oksyfenyl-ester med vandig saltsyre i aceton og produktet isoleres som beskrevet i Del B i Eksempel 8.
Bruk av isosmørsyreklorid eller isosmørsyreanhydrid i fremgangsmåten ovenfor, gir den korresponderende forbindelse med formel (I) der R<1> er (CH3)2CHCOO.
På samme måte vil bruk av etylkloroformat som acylerings-middel gi den tilsvarende forbindelse med formel (I) der R<1> er CH-jCHjOCOO, og bruk av maursyre-eddiksyreanhydrid som acylerings-middel gir (I) der R<1> er formyloksy.
EKSEMPEL 10 (Mellomprodukt) 6-[D-(2-[Benzyloksykarbonylamino]-2-[p-hydroksyfenyl]acetamido)]-penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat
( II, R1 = OH, Q = NHCbz)
Til 7,40 g (0,010 mol) tetrabutylammonium-6-[D-(2-[benzyl-oksykarbonylamino]-2-[p-hydroksyfenyl]acetamido)]nenicillanat og 3,81 g (0,010 mol) brommetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat tilsettes 50 ml dimetylformamid og blandingen røres i fire timer. Etylacetat (500 ml) tilsettes og blandingen vaskes suksessivt med NaCl-oppløsning, vann og NaCl-oppløsning igjen og tørres over vannfritt natriumsulfat. Ved å dampe bort oppløs-ningsmidlet i vakuum fremkommer råproduktet som kan renses ved kromatografering på silikagel om ønsket.
EKSEMPEL 11
6-[D-(2-Amino-2-[p-hydroksyfenyl)-acetamido)]penicillanoyloksy-metyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat ( I, R1 = OH)
En blanding av 2,0 g 6 - [ D- (2 - [ benzy loksykarbo'nylamino[ - 2-[p-hydroksyfenyl]-acetamido) penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetylkarbonat, 50 ml diklormetan, 50 ml isopropanol og 2,0 g 10% palladium på karbon hydrogeneres ved 3-4 atmosfærer (3,5-4,0 kg/cm 2) inntil hydrogenopptaket slutter. Nok 2 g av katalysatoren tilsettes og hydrogeneringen fortsetter i 30 minutter. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet dampes inn i vakuum og gir produktet som kan renses, om ønsket, ved kromatografering på Sephadex LH 20<*.>
<*>Et registrert varemerke for Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway,
N.J.
PREPARAT A
bis- Klormetylkarbonat
Fremgangsmåten er i alt vesentlig ifølge Kling et al., Compt. rend. 170, 111-113, 234-236 (1920); Chem. Abstr., 14,
1304 (1920)
En oppløsning av 59 ml dimetylkarbonat i 120 ml karbon-tetraklorid avkjøles i isbad. Klorgass bobles inn i oppløsningen mens den bestråles med en høyfjellssol inntil mesteparten av utgangsmaterialet har reagert. Overskudd av klor byttes ut med nitrogen, oppløsningsmidlet dampes bort og residuet ble distil-lert gjennom en kort kolonne med fraksjonshode ved 50 mm trykk. Det ønskede produkt koker ved 95-100°C / 50 mm. Utbytte 68 g.
PREPARAT B
Tetrabutylammonium 6-(2-benzyloksykarbonylamino-2-[4-hydroksy-fenyl] acetamido) penicillanat
Til en hurtig rørt blanding av 1,0 g 6-(2-benzyloksy-karbonylamino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)penicillansyre, 30 ml diklormetan og 20 ml vann ble det tilsatt 40% vandig tetrabutylammoniumhydroksyd inntil det var oppnådd en pH på 8,0. Røringen fortsatte i 30 minutter ved pH 8 og deretter ble lagene skilt. Vannlaget ble ekstrahert med diklormetan og deretter ble de samlede diklormetan-oppløsningene tørret (Na2S04) og dampet inn i vakuum. Dette ga 1,1 g av tittelforbindelsen. NMR-spektret ( i DMSO-dg ) viste absorbsjoner ved 0,70-1,80 (m, 34H), 2,90-3,50 (m, 8H)
3,93 (S,1H9, 5,10 (s,2H), 5,23-5,50 (m,3H), 6,76 (d,2H), 7,20 (d,2H), 7,40 (s, 5H), 7,76 (d,lH) og 8,6 (d,lH) ppm.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive
    penicillinderivater med formel
    eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse, der R^ er hydrogen, hydroksy eller akanoyloksy med fra 2 til 7 karbonatomer, karakterisert ved at: forbindelser med formel
    der R<1> er som definert bvenfor, Q er azido, bensyloksykarbonyl-amino, 4-nitrobenzyloksykarbonylamino eller l-metyl-2-metoksy-karbonylvinylamino; én av Z1 og Z<2> er et natrium-, kalium-eller tetrabutylammoniumkation som danner karboksylatsalter, og
    den andre er
    der X er
    Cl, Br eller I; bringes i kontakt i nærvær av et polart organisk oppløsningsmiddel slik at det dannes et intermediat med formel
    og overføring av det nevnte intermediat til produktet med formel (I) ved overføring av nevnte gruppe Q til en amino-gruppe ved metoder som er kjent i seg selv,
    og når R<1> er OH, acyleres om ønsket intermediatet (II) ved reaksjon med et syreklorid eller syreanhydrid og danner et intermediat (II) der R<1> er alkanoyloksy med fra to til 7 karbonatomer, og som deretter overføres til et produkt med formel (I), og om ønsket fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt av forbindelsen med formel (I).
NO824304A 1981-12-22 1982-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater. NO160300C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO832870A NO160447C (no) 1981-12-22 1983-08-10 Nye penicillansyrederivater.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,017 US4359472A (en) 1981-12-22 1981-12-22 Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
AU23672/84A AU560708B2 (en) 1981-12-22 1984-01-20 Penicillin intermediates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO824304L NO824304L (no) 1983-06-23
NO160300B true NO160300B (no) 1988-12-27
NO160300C NO160300C (no) 1989-04-05

Family

ID=25619060

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO824304A NO160300C (no) 1981-12-22 1982-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater.
NO832871A NO832871L (no) 1981-12-22 1983-08-10 Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyrederivater som er egnet som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielle penicillinderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832871A NO832871L (no) 1981-12-22 1983-08-10 Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyrederivater som er egnet som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielle penicillinderivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4359472A (no)
EP (1) EP0082666B1 (no)
JP (1) JPS58116490A (no)
KR (1) KR860001362B1 (no)
AT (1) ATE17853T1 (no)
AU (2) AU535634B2 (no)
CS (1) CS236779B2 (no)
DD (3) DD208621A5 (no)
DE (1) DE3269029D1 (no)
DK (1) DK565582A (no)
EG (1) EG15866A (no)
ES (3) ES518490A0 (no)
FI (1) FI75570C (no)
GR (1) GR77097B (no)
HU (1) HU188825B (no)
IE (1) IE54334B1 (no)
IL (1) IL67523A (no)
NO (2) NO160300C (no)
NZ (1) NZ202855A (no)
PH (1) PH18490A (no)
PL (2) PL140375B1 (no)
PT (1) PT76011B (no)
SU (2) SU1217261A3 (no)
YU (1) YU42823B (no)
ZA (1) ZA829375B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4434173A (en) * 1982-08-23 1984-02-28 Pfizer Inc. Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
US4448732A (en) * 1982-09-07 1984-05-15 Pfizer Inc. 2-Oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide
US4530792A (en) * 1982-11-01 1985-07-23 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate
CN112724162B (zh) * 2020-12-28 2022-06-10 华南农业大学 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985648A (en) * 1958-10-06 1961-05-23 Doyle Frank Peter Alpha-aminobenzylpenicillins
DE1249280B (de) * 1962-11-02 1967-09-07 Beecham GrouD Limited, Brentford Middlesex (Großbritannien) Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzyl y amino-pemciUmen
US3520876A (en) * 1967-11-01 1970-07-21 American Home Prod Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids
BE784800A (fr) * 1971-06-15 1972-10-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Procede de preparation de nouveaux derives esters oxymethyliques de la penicilline et de la cephalosporine
GB1425827A (en) * 1972-03-13 1976-02-18 Astra Laekemedel Ab Penicillins and cephalosporins
ES436565A1 (es) * 1974-06-05 1977-04-01 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos.
US4234579A (en) * 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
IE49881B1 (en) 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
ZA80796B (en) * 1979-02-13 1981-02-25 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI75570B (fi) 1988-03-31
EP0082666A1 (en) 1983-06-29
FI75570C (fi) 1988-07-11
NO832871L (no) 1983-06-23
PL140375B1 (en) 1987-04-30
DD208621A5 (de) 1984-04-04
PL248638A1 (en) 1985-05-07
FI824408A0 (fi) 1982-12-21
PH18490A (en) 1985-08-02
JPH0119394B2 (no) 1989-04-11
ES524778A0 (es) 1984-12-16
IE54334B1 (en) 1989-08-30
YU280082A (en) 1985-04-30
DK565582A (da) 1983-06-23
ATE17853T1 (de) 1986-02-15
AU9172282A (en) 1983-08-04
ES8502443A1 (es) 1985-01-01
DD222315A5 (de) 1985-05-15
ES524779A0 (es) 1985-01-01
ES8502119A1 (es) 1984-12-16
SU1217261A3 (ru) 1986-03-07
FI824408L (fi) 1983-06-23
PT76011B (en) 1985-12-13
GR77097B (no) 1984-09-06
EG15866A (en) 1986-09-30
PL140731B1 (en) 1987-05-30
CS236779B2 (en) 1985-05-15
NZ202855A (en) 1985-09-13
NO824304L (no) 1983-06-23
EP0082666B1 (en) 1986-02-05
IE823035L (en) 1983-06-22
HU188825B (en) 1986-05-28
IL67523A (en) 1986-04-29
AU535634B2 (en) 1984-03-29
AU560708B2 (en) 1987-04-16
JPS58116490A (ja) 1983-07-11
NO160300C (no) 1989-04-05
AU2367284A (en) 1984-05-10
DE3269029D1 (en) 1986-03-20
ES8402157A1 (es) 1984-02-01
US4359472A (en) 1982-11-16
YU42823B (en) 1988-12-31
KR860001362B1 (ko) 1986-09-16
IL67523A0 (en) 1983-05-15
PT76011A (en) 1983-01-01
SU1169541A3 (ru) 1985-07-23
DD216024A5 (de) 1984-11-28
ES518490A0 (es) 1984-02-01
ZA829375B (en) 1983-10-26
PL239590A1 (en) 1985-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1178575A (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide
US4377590A (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
NO160300B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater.
CS228919B2 (en) Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid
FI80039B (fi) Antibakteriella aemnen ur 1,1-alkandiol- dikarboxylatbindning.
KR100257130B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR860001368B1 (ko) 6-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)페닐실란산 1,1-디옥소 페니실란오일옥시메틸의 제조 방법
EP0102226B1 (en) Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
KR870001070B1 (ko) 비스-에스테르 항균제의 제조방법
KR870000313B1 (ko) 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법
EP0074777B1 (en) Antibacterial 6-(2-amino-2-(4-acyloxy-phenyl) acetamido) penicillanoyloxymethyl esters
FI81353C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet.
CA1236827A (en) Hydroxymethyl carbonate monopenicillanoyl intermediates
NO160447B (no) Nye penicillansyrederivater.
JPH0395185A (ja) ペネム―３―カルボン酸エステル誘導体
CS236867B2 (cs) Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů
NO159659B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat-antibiotika.