NO160447B - Nye penicillansyrederivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder nye penicillansyrederivater med

formel

hvor X er Cl, Br eller I, som er nyttige mellomprodukter i en fremgangsmåte for fremstilling av nye kjemiske forbindelser ifølge norsk patentsøknad 82.4304, som er nyttige som antibakterielle midler. Mer spesifikt, gjelder fremgangsmåten fremstillingen av nye bis-estere av hydroksymetylkarbonat, HOCI^OCOOCI^OH, der én hydroksy-gruppe er forestret med karboksy-gruppen i penicillansyre-1,1-dioksyd og den andre hydroksy-gruppen er forestret med karboksy-gruppen i et alfa-aminopenicillin.

Penicillansyre-1,1-dioksyd (sulbactam) er kjent fra

U.S-patent 4.234.579 som en effektiv beta-lactamase-inhibitor og antibakterielt middel.

I U.S-patent 4.244.951 og Britisk patentkrav nr.2.044-255

er det beskrevet bis-estere med formel

der sulbactam er forbundet med kjente antibakterielle penicil-

liner via metandiol. I formelen ovenfor representerer visse acyl-grupper i kjente antibakterielle penicilliner f.eks. 2-amino-2-fenylacetyl eller 2-amino-2-(p-hydroksyfenyl)acetyl.

I den samtidige U.S. patentsøknad,cerienr. 300.421,

innsendt 9.september 1981 og assignert til den samme assignatar,

er det beskrevet forbindelser med formel (VII), der R1er

og R2er visse alkyl-eller alkoksy-grupper.

I U.S.patent 3.928.595 er det beskrevet antibakterielle forbindelser der to penicillin- eller to cephalosporin-molekyler er forbundet via en karbonat-ester. Disse forbindelsene har formelen

der R, er H. CH^ eller C2H5og R^er en penicillin- eller cephalosporin-rest.

Ampicillin 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido)]-penicillan-syre er beskrevet i U.S.patent 2.985.648. Amoxicillin 6-[D-2-amino-2-[p-hydroksyfenyl]acetamido)]-penicillansyre er kjent fra U.S.patent 3.192.198 og U.S.opptrykk 28.744. p-Acyl-derivater

av amoxicillin er beskrevet i U.S.patent 2.985.648, U.S.patent 3. 520.876 og U.S.patent 4.0.53.360.

De foreliggende mellomprodukter anvendes i en fremganqsmåte for å fremstille anti-bakterielle forbindelser med formel (I), som effektivt absorberes fra mage- og tarm-kanalen hos pattedyr og etter absorbsjonen omformes raskt til komponentene alfa-amino-benzylpenicillin ( f.eks. ampicillin eller amoxicillin ) og penicillansyre-1,1-dioksyd (sulbactam ). Forbindelsene som rremstilles har formelen

eller er farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse. Fremgangsmåten forløper over mellomprodukter med formel (II) Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen anvendes i følgende reaksjon;

I formlene ovenfor er M et kation som danner karboksylatsalter, fortrinnsvis Na-, K- eller N(C^H^)^-kationer, og X er Cl, Br eller I Forbindelsene med formel VI kan fremstilles som beskrevet i U.S. patent 4.053.360, ved acylering av 6-aminopencillansyre med den passende syre med formel eller et aktivert derivat av denne, f.eks. syrekloridet eller blande anhydrid dannet med etylkloroformiat.

I reaksjonsskjemaet ovenfor, bringes

det respektive karboksylatsalt og f.eks. halogenmetylester i kontakt i omtrent ekvimolære mengder i nærvær av et polart organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra rundt 0° til 80°C

og fortrinnsvis fra 25° til 50°, for å danne de amino-beskyttede produkter med formel (II). Mens det vanligvis brukes minst ekvi-molare mengder av reaktantene, er et overskudd av karboksylat-saltet, opp til et ti-foldig molart overskudd, å foretrekke. Et bredt spekter av oppløsningsmidler kan brukes "• til denne reaksjon, imidlertid er det vanligvis fordelaktig å bruke et relativt polart organisk oppløsningsmiddel for å gjøre reaksjonstiden minst mulig. Typiske oppløsningsmidler som kan brukes, omfatter N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etylacetat, diklormetan, kloroform, aceton og heksametylfosfor-triamid. Tiden som er nødvendig for at reaksjonen skal bli omtrent fullstendig, varierer i henhold til en del faktorer, såsom blandingen av reaktantene, reaksjonstemperaturen og oppløsnings-midlet. Imidlertid, ved rundt 25°C brukes vanligvis raksjonstider fra rundt 10 minutter til rundt 24 timer.

Den ønskede amino-beskyttede forbindelse med formel (II) isoleres deretter ved metoder som er vel kjent for de sakkyndige. For eksempel, reaksjonsblandingen tas opp i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. etylacetat, kloroform eller metylendiklorid, vaskes med vann, NaCl-oppløsning, og tørres. Ved å dampe bort oppløsningsmidlet, fremkommer intermediatet med formel (II) som, om ønsket, kan renses f.eks. ved kromatografi på silikagel.

Fjerningen av den amino-beskyttende gruppen fra intermediatet (II) utføres etter fremgangsmåter som er vel kjent innen faget, se f.eks. Gross et al. i "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, New York, N.Y., Vol. 3, 1981, men det

må også gis tilstrekkelig oppmerksomhet til beta-lactam-ringens og ester-leddenes labilitet. For eksempel, når Q er l-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino, kan den beskyttende gruppen (1-metyl-2-metoksykarbonylvinyl) fjernes ganske enkelt ved å behandle forbindelsen med formel (II) med én ekvivalent av en sterk vandig syre, f.eks. saltsyre, i ot reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra -10 til 30°C. Ved en typisk framgangs-måte, behandles forbindelsen med formel (II) med én ekvivalent saltsyre i vandig aceton. Reaksjonen cr vanligvis fullstendig

innen kort tid, f.eks. inne én time. Deretter fjernes acetonen ved fordamping i vakuum, og metylacetoacetat-biproduktet fjernes ved ekstraksjon med eter. Til slutt, fremkommer forbindelsen med formel (I) ved lyofilisering som sitt hydrokloridsalt.

Forbindelser med formel (II) kan overføres

til den korresponderende amino-forbindelse med formel (I) ved å behandle forbindelsen (II) under forhold som vanligvis benyttes

ved katalytisk hydrogenolyse. Forbindelsen med formel (II) røres eller rystes under hydrogenatmosfære eller hydrogen valgfritt blandet med et ikke-reaktivt fortynningsmiddel såsom nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av en hydrogenolyse-katalysator. Egnede oppløsningsmidler til denne hydrogenolysen er lavere alkanoler, såsom metanol og isopropanol; etere, såsom tetrahydrofuran og dioksan; estere med lav molekylvekt, såsom etylacetat og butylacetat, klorerte hydrokarboner, såsom diklormetan og kloroform, vann, og blandinger av disse oppløsnings-

midler. Imidlertid er det vanlig å velge betingelser slik at utgangsmaterialene er oppløselig. Hydrogenolysen utføres vanlig-

vis ved en temperatur i området fra 0 til 60°C og ved et trykk i området fra 1 til 10 atmosfærer, fortrinnsvis rundt 3-4 atmosfærer. Katalysatorene som brukes i disse hydrogenolyse-reaksjon-

ene er av den type reagenser som er kjent inne faget for denne type overføringer, og typeiske ekesempler av edelmetallene, såsom nikkel, palladium, platina og rhodium. Katalysatoren brukes vanligvis i en mengde fra 0,5 til 5,0 og fortrinnsvis rundt 1,0

ganger vekten av forbindelsen med formel (II). Det er ofte hen-siktsmessig å suspendere katalysatoren på et ikke-reaktivt full-materiale, en særlig velegnet katalysator er palladium suspendert på et ikke-reaktivt fyllmateriale såsom karbon.

Forbindelsene med formel (I) danner syreaddisjonssalter, og fremstilling av disse syreaddisjonssalter anses å være innen området og rammen av denne oppfinnelsen. De nevnte syreaddisjonssalter fremstilles etter standard fremgangsmåter for penicillin-forbindelser, for eksempel ved å blande en oppløsning av forbindelsen med formel (I) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. vann, etylacetat, aceton, metanol, etanol eller butanol) med en oppløsning som inneholder en støkio-metrisk ekvivalent av den rette syre. Hvis salter felles ut, samles det opp ved filtrering. Alternativt kan det fremkomme ved at oppløsningsmidlet dampes bort, eller i tilfelle vandige oppløsninger, ved lyofilisering. Særlig verdifulle er sulfat-, hydroklorid-, hydrobromid-, nitrat-, fosfat-, citrat-, tartrat-, pamoat-, perklorat-, sulfosalicylat-, benzensulfonat-, 4-tolu-ensulfonat- og 2-naftalensulfonat-salter.

Forbindelsene med formel (I) og deres alter kan renses ved fremgangsmåter som er vanlige for penicillinforbindelser, f.eks. omkrystallisering eller kromatografering, men det må tas tilstrekkelig hensyn til labiliteten i beta-lactam-ring-systamet og ester-leddene.

En alternativ fremgangsmåte for å fremstille de anti-bakterielle forbindelser med formel (I) omfatter et intermediat med formel

3 4

der R er H, Cl, Br eller I, og R er Cl, Br eller I. Ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved den fremgangsmåten som er bes-skrevet ovenfor med hydrogenolyse av azido-forbindelser med formel (II), hydrogenolyseres intermediatet (VIII) m.h.t. N,, R"^ og/ eller R 4 substituentene og gir forbindelsen med formel (I).

Intermediaten (VIII) fremstilles ved fremgangsmåter som

er analoge med de som er beskrevet her for fremstilling av inter-

mediater med formel (II), men det benyttes et R 3 , R 4-substituert 1,1-dioksopenicillanat i stedet for den.korresponderende usubsti-tuerte 1,1-dioksopenicillansyre, dens salter eller derivater med formel (III) eller (V).

Fremgangsmåter for å fremstille de nødvendige R 3 , R 4-dis-"ubstituerte 1,1-dioksopenicillansyrer og deres salter er vist i U.S.-patent 4.234.579, Britisk patentkrav 2.044.255 og Belgisk patent nr. 882.028.

Mellomproduktene méd rormei (VI) rrerastiiies ror eKsempel som angitt nedenfor,

der x er som definert ovenfor. Reaksjonen foregår

ved at det amino-beskyttede benzylpenicillinsalt med formel (VI) som er utgangsmateriale, bringes i kontakt med minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis et molart overskudd opp til ti ganger av et bis-halogenmetyl-karbonat i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel og ved en temperatur fra -20 til 60°C, fortrinnsvis fra 0 til 30°C. Oppløsningsmidlene som kan benyttes med vel-lykket resultat i denne reaksjonen omfatter de samme polare organiske oppløsningsmidler som ble benyttet ovenfor ved fremstilling av intermediater med formel (II).

bis-Klormetylkarbonat fremstilles ved fotokjemisk klor-ering av dimetylkarbonat etter fremgangsmåten til Kling et al. ,

Compt. rend., 170, 111, 234 (1920), Chem. Abstr., 14, 1304 (1929). bis-Brommetylkarbonat og bis-jodmetylkarbonat dannes fra bis-klormetyl-forbindelsen ved reaksjon med f.eks. natriumbromid eller kaliumjodid ifølge fremgangsmåter som er vel kjent innen faget.

De følgende eksempler og preparater gis utelukkende som ytterligere illustrasjon. Kjernemagnetiske resonans-spektre (NMR) ble målt for oppløsninger i deuterert klororomr (CDCl^) eller deuterert dimetylsulfoksyd (DMDO-dg), og toppenes posisjoner er angitt i "parts per million", milliondeler, nedover i feltet fra tetrametylsilian. De følgende forkortelser for toppenes form er brukt: bs, bed signlett; s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, Kvartett; m, multiplett.

EKSEMPEL 1

bis- Jodmetylkarbonat

Til en oppløsning av 10,7 ml (15,9 g, 0,1 mol) bis (klormetyl)karbonat i 400 ml aceton ble det tilsatt 75 g (0,5 mol) natriumjodid. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer under nitrogen, og fikk deretter stå ever natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum.

Det ble tilsatt metylenklorid (500 ml) og den resulterende blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til omtrent 200 ml,

det ble tilsatt 200 ml vann, og vannfasens pH ble justert til 7,5.Vandig natriumtiosulfat-oppløsning ble tilsatt for å fjerne jodet, den organiske fasen ble skilt fra og tørret over natriumsulfat. Den tørre metylenklorid-oppløsningen ble konsentrert i vakuum til en olje som ble mørkere ved henstand. Det oljeaktige produktet ble behandlet med en blanding av 35 ml heksan og 6 ml dietyleter ved 0°C, krystallene som ble dannet, ble filtrert fra, vasket med heksan og tørret, og det ga 10,0 g (29%) av et gul-aktig krystallinsk produkt. Smeltepkt. 49-51°C.<L>H-NMR (CDC1.J ppm (delta) : 5,94 singlett; infrarødt spekter (Nujol) cm : 1756, 1775.

EKSEMPEL 2

Jodmetyl-6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido) ]penicillanoyloksymetyl-karbonat

Til en avkjølt oppløsning (0°C) av 2,43 g (7,1 mmol) bis-jodmetylkarbonat i kloroform (16 ml), ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 2,19 g (3,5) mmol tetrabutylammonium-6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)£enicillanat i 10 ml kloroform. Etter at til-setningen var fullstendig, fikk reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur og fikk stå ved romtemperatur over natten. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med 8:1 i voluumdeler, metylenklroid/- etylacetat, og det ga 822 mg (40%) produkt:<1>H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,52 (s,3H), 1,65 (s,3H), 4,45 (s,lH), 5,04 (s,lH), 5,65 (m,4H) 5,92 (s,2H), 7,34 (s,5H); infrarødt spekter (CHC13): 1770 cm"<1>.

EKSEMPEL 3

6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-karbonat (II) •

Til en oppløsning av 822 mg (1,4 mmol) jodmetyl-6-[D-(2-azido-2-fenyl-acetamido)]penicillanoyloksymetylkarbonat i 30 ml kloroform ble det tilsatt dråpevis, ved romtemperatur, en opp-løsning av 1,33 g (2,8 mmol) tetrabutylammonium-1,1-dioksopenicillanat i 30 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel. Eluering med 9:1 i volumdeler, metylenklorid/etylace-

tat ga 0,51 g produkt (52,6% utbytte.'. "H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 1,64 (s,3H), 3,42 (d, J=3Hz,

2H9, 4,4 (S,1H), 4,44 (s,lH), 4,6 (t,J=3Hz, 1H), 5,04 (s,lH), 5,44-6,0 (m,6H), 7,35 (s,5H); infrarødt spekter (CHC13): 1775 cm"1.

EKSEMPEL 4

6 - [ D- (2-arni no-2-f enylacetamido) ] pen ici llanoy lok synre ty 1-1,1-dioks'o-penicillanoyloksymetylkarbonat ( I, R =H)

En oppløsning av 1,49 g 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)]-penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat

i 40 ml metylenklorid og 20 ml isopropanol ble hydrogenert ved

60 psi (4,2 kg/cm 2) i nærvær av 1,5 g.10% Pd/C i 30 miriutter. Nok 1,5 g av katalysatoren ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatte i nok 30 minutter. Deretter ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble konsentrert og det ga et hvitt fast residue. Residuet ble løst opp i tetrahydrofuran/vann (1:1), den resulterende oppløsningen ble avkjølt til 0°C, og pH ble justert til 2,5 med 0,1N saltsyre. Tetrahydrofuranen ble dampet bort i vakuum og den resulterende vandige oppløsningen ble frysetørret slik at det ble dannet 680 mg (45 %) av produktet som et hvitt fast stoff. ^H-NMR (CDC13+ CD3OD) ppm (delta): 1,42 (s,6H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 3,46 (m,2H), 4,4 (s,lH), 4,43 (s,lH), 4,72 (m,lH), 5,2 (s,lH9, 5,48 (q, J=4Hz, 2H), 5,82 (s+q, J=6HZ, 4H), 7,44 (s,5H), infra-rødt spekter (Nujol) : 1775 cm

EKSEMPEL 5

Klormetyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksyrnetyl- karbonat

Til en oppløsning av 1,17 g (5 mmol) penicillansyre-1,1-dioksyd, 50 ml kloroform og 10 ml vann tilsettes 40 % vandig tetrabutylammoniumhydroksyd under kraftig røring inntil pH blir 8,5. Kloroform-laget skilles fra og vannfasen ekstraheres med ny kloroform. De samlede organiske lag tørres og konsentreres til et lite volum (rundt 20 ml).

Til en oppløsning av 1,5 g ( 10 mmol) bis-klormetylkarbonat i 15 ml kloroform ved 0°C tilsettes dråpevis oppløsningen av tetrabutylammonium-1,1-dioksopeniciilanat ovenfor. Etter at til-setningen er fullført, får blandingen varmes opp til romtemperatur og røres over natten. Kloroformen dampes bort i vakuum og råproduktet renses ved kromatograferina på silikagel.

EKSEMPEL 6

Jodmetyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymety1- karbonat

Til en oppløsning av 3,37 g (10 mmol) klormetyl-1,1-dioksopenicillanoksymetyl-karbonat i 50 ml aceton tilsettes 7,5 g (50 mmol) natriumjodid, og blandingen røres over natten ved rora-, temperatur. Acetonen dampes bort i vakuum, residuet skilles mel-lom vann og etylacetat. Vannfasen skilles fra, den organiske fasen vaskes med vann, NacL-oppløsning, tørres ( Na^ SO^), og konsentreres i vakuum, og det gir jodmetyl-forbindelsen som renses, om ønsket, ved kromatografering på silikagel.

Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, men med bruk av dimetylformamid som oppløsningsmiddel i stedet for aceton og natriumbromid i stedet for natriumjodid, fremkommer brommetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymety1-karbonat.

EKSEMPEL 7

6-[D-(2-[1-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-hydroksy-fenyl]-acetamido)]penicillanoyloksymety1-1,1-dioksopenicillanoy1-oksymetylkarbonat [II, R<1>= OH, Q = NHCH8CH3) = CHC02CH3]

A. Til 300 ml diklormetan tilsettes 41,9 g 6-(2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]-acetamido)penicillansyre trihydrat og 50 ml vann, deretter justeres pH til 8,5 med 40% vandig tetrabutylammoniumhydroksyd. Det dannes tre lag. Det øvre laget fjernes, mettes med natriumsulfat og deretter ekstraheres det med diklormetan. Ekstraktene forenes med midt-laget og det lavere lag, og blandingen som dannes, dampes inn i vakuum og gir en olje som krystalliserte ved triturering med aceton. Dette ga 44,6 g tetra-buty1ammonium-6-(2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)penicillanat.

Saltet ovenfor tilsettes til 150 ml metylacetoacetat og suspensjonen varmes ved ca. 65°C inntil det er oppnådd en klar oppløsning (8 minutter). Blandingen får avkjøles og det faste stoff samles ved filtrering. Det faste stoff vaskes med metylacetoacetat etterfulgt av dietyleter, og det gir 49,25 g tetrabutylammonium 6-(2-[1-mety1-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-1 4-hydroksy-fenyljacetamido)penicillanat.

B. En blanding av 7,04 g (0,01 mol) av tetrabutylammonium-saltet av amoxicillin enamin som fremkom i Del A, 4,28 g (0,01 mol) jodmetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat og 65 ml kloroform røres ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen fortynnes

med 500 ml etylacetat, vaskes med NaCl-oppløsning, vann, Na-Cl-oppløsning igjen og tørre s ( Na^ SO^). Oppløsningsmidlet dampes bort i vakuum, det gjenværende produkt løses opp i en minimal mengde etylacetat og renses ved kromatografering på silikagel.

EKSEMPEL 8

6-[D-(2-Amino-2-[P-acetoksyfenyl]-acetamido)]penicillanoyl-oksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat hydroklorid

( I, R<1>= CH3COO)

A. 6-[D-(2-[1-mety1-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-acetoksy-fenyl]acetamido)]penicillanoyloksyrnety1-1,1-dioksopenicillanoyl-oksymetyl- karbonat

6-[D-(2-[1-mety1-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-hydo-ksyfenyl]acetamido)Ipenicillanoyloksymety1-1,1-dioksopenicillanoy1-oksymetyl-karbonat, 2,34 g (3 mmol) fremstilt ifølge fremgangsmåten i Eksempel 7, og 0,366 g (3 mmol) 4-dimetylaminopyridin løses opp i 30 ml diklormetan og 0,28 ml (3 mmol) eddiksyreanhydrid tilsettes. Oppløsningen røres i 30 minutter, fortynnes til 100 ml med diklormetan, vaskes med vann og NaCl-oppløsning og tørres deretter (Na-^SO^) . Ved å dampe bort oppløsningsmidlet i vakuum fremkommer tittelforbindelsen.

B. Til 1,9 g av produktet som er fremkommet i Del A ovenfor, oppløst i 50 ml aceton, tilsettes 23 ml 0,1 N saltsyre. Den resulterende blandingen røres i 25 minutter ved romtemperatur og acetonen dampes bort i vakuum. Vannfasen vaskes med etyleter, gjøres klar ved filtrering og frysetørres, og det gir tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 9

6[D-(2-amino-2-[p-pivaloyloksyfenyl]acetamido)]penicillanoyloksy-metyl-1,1-dioksopeniccilanoyloksymetyl-karbonat hydroklorid ,

[I, R<1>- (CH3)3CCOO]

Tittelforbindelsen fremkommer ved at fremgangsmåten i Eksempel 8 gjentas, men med bruk av 0,33 g (3 mmol) privaloyl-klorid i stedet for eddiksyreanhydride t i Del A, Den enamin-beskyttende gruppen fjernes fra den re r; ul te rende p-pivaloyl- oksyfenyl-ester med vandig saltsyre i aceton og produktet isoleres som beskrevet i Del B i Eksempel 8.

Bruk av isosmørsyreklorid eller isosmørsyreanhydrid i fremgangsmåten ovenfor, gir den korresponderende forbindelse med formel (I) der R<1>er (CH3)2CHCOO.

På samme måte vil bruk av etylkloroformat som acylerings-middel gi den tilsvarende forbindelse med formel (I) der R<1>er CH-jC^OCOO, og bruk av maursyre-eddiksyreanhydrid som acylerings-middel gir (I) der R<1>er formyloksy.

EKSEMPEL 10

6-[D-(2-[Benzyloksykarbonylamino] -2- [p-hydroksyfenyl]acetamido)3 - penicillanoyloksyrnety1-1,1-dioksopenici1lanoyloksymetylkarbonat

( II, R1 = OH, Q = NHCbz)

Til 7,40 g (0,010 mol) tetrabutylammonium-6-[D-(2-[benzyloksykarbonylamino]-2-[p-hydroksyfenyl]acetamido)]penicillanat og 3,81 g (0,010 mol) brommetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat tilsettes 50 ml dimetylformamid og blandingen røres i fire timer. Etylacetat (500 ml) tilsettes og blandingen vaskes suksessivt med NaCl-oppløsning, vann og NaCl-oppløsning igjen og tørres over vannfritt natriumsulfat. Ved å dampe bort oppløs-ningsmidlet i vakuum fremkommer råproduktet som kan renses ved kromatografering på silikagel om ønsket.

EKSEMPEL 11

6-[D-(2-Amino-2-[p-hydroksyfenyl)-acetamido)]penicillanoyloksy-metyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat ( I, R<1>= OH)

En blanding av 2,0 g 6-[D-(2-[benzyloksykarbonylamino[-2-[p-hydroksyfenyl]-acetamido) penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetylkarbonat, 50 ml diklormetan, 50 ml isopropanol og 2,0 g 10% palladium på karbon hydrogeneres ved 3-4 atmosfærer (3,5-4,0 kg/cm 2) inntil hydrogenopptaket slutter. Nok 2 g av katalysatoren tilsettes og hydrogeneringen fortsetter i 30 minutter. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet dampes inn i vakuum og gir produktet som kan renses, om ønsket, ved kromatografering på Sephadex LH 20<*>. ;<*>Et registrert varemerke for Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway,

N. J.

PREPARAT A

b is- Klormetylkarbonat

Fremgangsmåten er i alt vesentlig ifølge Kling et al., Compt. rend. 170, 111-113, 234-236 (1920); Chem. Abstr., 14,

1304 (1920)

En oppløsning av 59 ml dimetylkarbonat i 120 ml karbon-tetraklorid avkjøles i isbad. Klorgass bobles inn i oppløsningen mens den bestråles med en høyfjellssol inntil mesteparten av utgangsmaterialet har reagert. Overskudd av klor byttes ut med nitrogen, oppløsningsmidlet dampes bort og residuet ble distil-lert gjennom en kort kolonne med fraksjonshode ved 50 mm trykk. Det ønskede produkt koker ved 95-100°C / 50 mm. Utbytte 68 g.

PREPARAT B

Tetrabutylammonium 6-(2-benzyloksykarbonylamino-2-[4-hydroksy-fenyl] acetamido) penicillanat

Til en hurtig rørt blanding av 1,0 g 6-(2-benzyloksykarbonylamino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)penicillansyre, 30 ml diklormetan og 20 ml vann ble det tilsatt 40% vandig tetrabutylammoniumhydroksyd inntil det var oppnådd en pH på 8,0. Røringen fortsatte i 30 minutter ved pH 8 og deretter ble lagene skilt. Vannlaget ble ekstrahert med diklormetan og deretter ble de samlede diklormetan-oppløsningene tørret (Na2S04) og dampet inn i vakuum. Dette ga 1,1 g av tittelforbindelsen. NMR-spektret ( i DMSO-dg ) viste absorbsjoner ved 0,70-1,80 (m, 34H), 2,90-3,50 (m, 8H)

3,93 (s,lH9, 5,10 (s,2H), 5,23-5,50 (m,3H), 6,76 (d,2H), 7,20 (d,2H), 7,40 (s, 5H), 7,76 (d,lH) og 8,6 (d,lH) ppm.

Claims (1)

1. Nytt penicillansyrederivat,

   karakterisert vedformelen

   hvor X er Cl, Br eller I.