KR860001362B1 - 하이드록시메틸 카보네이트의 비스에스테르의 제조방법 - Google Patents

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Description

하이드록시메틸 카보네이트의 비스에스테르의 제조방법

본 발명은 항균제로 유효한 신규화합물, 특히 한 하이드록시그룹은 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 카복시그룹으로, 다른 하이드록시그룹은 알파-아미노 페니실린의 카복시그룹으로 에스테르화된, 하이드록시 메틸카보네이트, 즉 구조식 HOCH₂OCOOCH₂OH의 비스에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

페니실란산 1, 1-디옥사이드(설박탐)는 미합중국 특허 제4, 234, 579호에 의해 베타-락탐아제 억제제 및항균제로 유효하다고 알려져 있다.

미합중국 특허 제4, 244, 951호 및 영국 특허원 제2, 044, 255호에는 일반식(Ⅶ)의 비스에스테르가 기술되어있는데, 여기에서 설박탐은 메탄디올에 의해, 공지된 항균제 페니실린에 결합되어 있다.

상기식에서 R₁은 공지된 페니실린 항균제의 어떤 아실그룹, 예를들어 2-아미노-2-페닐아세틸 또는 2-아미노-2-(p-하이드록시페닐) 아세틸을 나타낸다.

1981년 9월 9일 출원되어 동일 양수인에게 양도된계류중인 특허원 제300, 421호에는 R₁이

이며, R₂가 일킬 또는 알콕시그룹인 일반식(Ⅶ) 화합물이 기술되어 있다.

미합중국 특허 제3, 928, 595호에는 페니실린 두분자 또는 세팔로스포린 두분자가 카보네이트 에스테르에의해 결합된 항균제 화합물이 기술되어 있다. 이들 화합물은 일반식

로 나타내는데, 여기에서 R₄는 H, CH₃또는 C₂H₅이며, R₃는 페니실린 또는 세팔로스포린의 잔기이다.

암피실린, 즉 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실란산은 미합중국 특허 제2, 985, 648호에 기술되어 있으며, 암옥시실린, 즉 6-[D-(2-아미노-2-[p-하이드록시페닐]-아세트아미도)] 페니실란산은 미합중국 특허 제3, 192, 198호 및 미합중국 재특허 제28, 744호로부터 공지되어 있다. 암옥시실린의 p-아실 유도체는 미합중국 특허 제2, 985, 648호, 제3, 520, 876호 및 제4, 053, 360호에 기술되어 있다.

본 발명은 포유류의 위장관으로 부터 효율적으로 흡수되며 흡수된 후에는 신속하게 그의 성분인 알파-아미노벤질페니실린(예 : 암피실린 또는 암옥시실린) 및 페니실란산 1, 1-디옥사이드(설박탐)로 분해되는 다음일반식(Ⅰ)의 항균제 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법을 제공한다.

상기식에서,

R¹은 수소, 하이드록시, 포르밀옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알콕시 카보닐옥시 또는 일반식 R²C₆H₄COO(여기에서 R₂는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, F, Cl, Br, I 또는 CN이다)의 그룹이다.

R'으로 특히 바람직한 경우에는 수소, 하이드록시, 아세톡시, 피발로일옥시 또는 이소부티릴옥시가 포함된다.

본 발명은 중간체로 유용한 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물도 제공한다 :

상기식에서,

R¹은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 의미와 같고,

Q는 아니노로 쉽게 전환될 수 있는 그룹, 바람직하게는 아지도, 벤질 옥시 카보닐아미노, 4-니트로벤질옥시카보닐아미노 또는 1-메틸-2-메톡시카보닐 비닐아미노이다.

본 발명은 또한 중간체로 유용한 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물도 제공한다 :

상기식에서,

R¹은 상기에서 정의한 바와 같으며 ;

X는 우수한 이탈그룹, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이고 ;

Q는 일반식(Ⅱ)에서 정의한 의미와 같다.

본 발명은 다음 구조식으로 나타내는 페닐실란산 유도체에 관한 것이다 :

상기 구조식에서, 이환성 핵에 치환기가 점선(…)으로 연결된 것은 치환기가 핵평면을 기준하여 아래에 위치한다는 것을 나타내며, 그런 치환기는 알파-배위를 갖는다고 한다. 반대로, 이환성 핵에 치환기가 굵은선(◀)으로 연결된 것은 치환기가 핵평면보다 위에 위치한다는 것을 나타낸다. 이러한 경우의 배위를 베타-배위라 한다. 여기서 이환성핵에 치환기가 직선(-)으로 연결된 것은 치환기가 알파-배위 또는 베타-배위일 수 있음을 나타낸다.

본 발명의 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ) 화합물은 카본산의 디에스테르로 명명된다. 예를들어, R¹이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 6-(2-아미노-2-페닐아세트아미도) 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트로 명명되고 ; R¹이 하이드록시이며 Q가 아지도인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 6-[2-아지도-2-(p-하이드록시페닐) 아세트아미도] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트로 명명되며 ; X가 요도인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 요도메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트로 명명된다.

또한, 본 명세서에서 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 언급할 때, 별도표시가 없는 한, 치환기인 일반식

(여기에서 Q²는 아미노 또는 Q이며, R¹및 Q는 상기에서 정의한바와 같다)의 그룹이 D-배위를 갖는 화합물을 나타낸다는 것을 이해해야 한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 에스테르 합성분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 그러나, 바람직한 일반적방법에는 할로메틸 에스테르와 카복실레이트염의 축합에 의한 염생성과정이 포함된다. 그러한 바람직한 방법 2가지를 다음에 요약하였다 :

상기 일반식에서,

R¹및 Q는 상기에서 정의한 바와 같고 ;

M은 카복실레이트 염을 생성하는 양이온, 바람직하게는 Na, K 또는 N(C₄H₉)₄양이온이며 ;

Y는 우수한 이탈그룹, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I 이다.

상기식에서, 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 중간체 및 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅰ)의 생성물은 R¹이 상기에서 정의한 바와 같은 아실옥시 및 알콕시카보닐옥시인 화합물을 포함한다. 그런 중간체(Ⅵ)의 카복실산 전구체는 예를들어 미합중국 특허 제4, 053, 360호에 기술된 방법에 따라 6-아미노 페니실란산을 일반식

(여기에서¹및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다)의 적절한 산, 또는 그의 활성화 유도체(예 : 산염화물 또는 에틸클로로포르메이트에 의해 생성된 혼합무수물)로 아실화시켜 제조할 수 있다. 상기 반응에 의해 수득된 본 발명의 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물에서 R¹은 출발물질인 일반식(Ⅵ)의 화합물에서와 동일하다.

또한, 출발물질인 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅵ)의 화합물은 R¹이 하이드록시인 화합물일 수 있으며 생성된 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물을 계속해서 아실화하거나 알콕시카보닐화시켜 R¹이 상기 정의한 바와 같은 알킬 카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시 또는 일반식 R²C₆H₄COO의 그룹인 상용하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 생성한다.

R¹이 하이드록시이며 Q가 상기에서 정의한 바와 같은 중간체인 일반식(Ⅱ) 화합물의 아실화 또는 알콕시카보닐화는 예를들어 이를 적절한 산 염화물 또는 산 무수물과 반응시켜 이루어질 수 있다. 이 반응은 통상적으로 반응-불활성 용매계 존재하에 수행된다. 대표적인 과정으로는, 적절한 산 염화물 또는 산무수물0.5 내지 2.0몰, 바람직하게는 약 1몰당량을 3급 아민의 존재하에 반응불활성 용매중 -10 내지 30℃에서 R¹이 하이드록시인 일반식(Ⅱ)의 출발 화합물과 접촉시킨다. 이 아실화에 사용될 수 있는 반응-불활성 용매에는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 염소화탄소수 ; 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 ; 에틸 아세테이트 및 부틸아세테이트와 같은 저분자량 에스테르 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 저분자량 지방족 케톤 : N, N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피 롤리돈과 같은 3급 아미드 ; 아세토니트릴 ; 및 그혼합물이 포함된다. 3급 아민은 통상적으로 출발 산 염화물 또는 산무수물에 상당하는 양으로 사용되며, 사용될 수 있는 대표적인 3급 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘이다.

상기에서 일반식(Ⅱ)의 아미노-보호 생성물이 생성되는 A 및 B의 반응 연쇄과정 각각에서, 관련된 카복실레이트염 및 예를들어 할로메틸에스테르를 약 0° 내지 80℃, 바람직하게는 25° 내지 50℃에서 극성유기용매 존재하에 대략 동몰량으로 접촉시킨다. 최소한 동몰량의 반응물이 통상적으로 사용되나, 카복실레이트염을 과량, 10배몰 과량까지 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에는 매우 다양한 용매가 사용될 수 있으나, 보통은 반응시간을 최소화하기 위해서 비교적 극성인 유기용매를 사용하는 것이 유리하다. 이를 위해 사용할 수 있는 대표적인 용매에는 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 및 헥사메틸인산 트리아미드가 포함된다. 반응이 거의 완결될 때까지 소요되는 시간은 여러가지 인자, 즉 반응물의 혼합물, 반응온도및 용매 등에 의해 변화된다. 그러나, 약 25℃에서 통상적으로 약 10분 내지 약 24시간의 반응시간이 소요된다.

이어서 목적하는 일반식(Ⅱ)의 아미노-보호된 화합물을 본 분야의 전문가에서 공지된 방법으로 분리한다. 예를들어, 반응혼합물을 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 이 염화메틸렌 등의 수불혼화성 용매에 녹여 물, 염수로 세척하여 건조시킨다. 용매를 증발시키면 일반식(Ⅱ)의 중간체가 생성되며 이는, 경우에 따라, 실리카겔상 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 중간체로부터 아미노-보호그룹을 제거하는 과정은 본 분야에 공지된 방법[예 : Gross etal., "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, New York, N.Y., Vol. 3, 1981]에 따라 수행되나, 베타-락탐환 및 에스테르 결합의 불안정성을 충분히 고려해야 한다. 예를들어, Q가 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노인 경우에는, 보호그룹(1-메틸-2-메톡시카보닐비닐)은, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응 불활성 용매중, -10 내지 30℃에서 염산등의 강수성산 1당량으로 처리하므로써 간단히 제거할 수 있다. 대표적인 과정에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수성 아세톤 중에서 염산 1당량으로 처리한다. 이 반응은 보통 단시간, 예를들어 1시간 이내에 완결된다. 이어서 아세톤을 진공 증발시켜 제거하고 부산물인 메틸아세토아세테이트를 에테르로 추출하여 제거한다. 최종적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 동결 건조시켜 염산염으로써 회수한다.

Q가 아지도, 벤질옥시카보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카보닐아미노인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 촉매적 가수소분해에 통상적으로 사용되는 조건을 적용하여 상응하는 일반식(Ⅰ)의 아미노화합물로 전환시킬 수있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 촉매량의 가수소분해 촉매의 존재하에서 수소 대기하, 또는 임의로 질소 또는 아리곤같은 불활성 희석제 혼합된 수소대기하에 교반하거나 진탄시킨다. 이러한 가수소분해에 편리한 용매에는 메탄올 및 이소프로판올과 같은 저급-알칸올 ; 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트와 같은 저분자량 에스테르 ; 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 ; 물 ; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 그러나, 보통은 출발물질이 가용성인 조건을 선택한다. 가수소분해 반응은 통상적으로 0 내지 60℃의 온도 및 1 내지 10기압, 바람직하게는 약 3 내지 4기압의 압력조건에서 수행된다. 이러한 가수소분해 반응에 사용되는 촉매는 이러한 종류의 변형분야에 공지된 형태이며, 그 대표적 예로는 니켈, 팔라듐, 백금 및 로듐같은 귀금속이 있다. 촉매는 보통 일반식(Ⅱ) 화합물 중량의 0.5 내지 5.0배, 바람직하게는 약 1.0배로 사용된다. 촉매를 불활성 지지체상에 현탁시키는 것이 편리할 때도 있는데, 특히 편리한 촉매는 탄소같은 불활성 지지체상에 현탁시킨 팔라듐이다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 산부가염을 생성할 수 있으며, 이들 산 부가염 역시 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 상기한 산 부감염은 페니실린 화합물에 대해 표준방법으로 제조되는데, 예를들어 적절한 용매(예 : 물, 에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올) 중의 일반식(Ⅰ) 화합물의 용액을 화학량론적 당량의 적절한 산을 함유하는 용액과 합하여 제조한다. 만일 염이 침전되면, 이를 여과하여 회수한다. 또한, 용매를 증발시켜 회수할 수도 있으며, 수용액의 경우에는 동결 건조시켜 회수하기도 한다. 염중에서 중요한 것은 황산염, 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 시트레이트, 타트레이트, 파모에이트, 과염소산염, 설포살리실레이트, 벤젠설포네이트, 4-톨루엔솔포네이트 및 2-나프탈렌설포네이트 염이다.

일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 염은 페니실린 화합물에 있어 통상적인 방법으로, 예를들어 재결정 또는 크로마토 그라피에 의해 정제할 수 있으나, 베타-락탐환계 및 에스테르 결합의 불안정성을 고려해야만 한다.

항균제인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법에서는 중간체로서, 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물이 사용된다 :

상기식에서,

R¹은 상기에서 정의한 바와 같고 ;

Q¹은 아지도, 벤질옥시카보닐아미노 또는 p-니트로벤질 옥시카보닐아미노이며 ;

R³는 H, Cl, Br 또는 I 이고 ;

R⁴는 Cl, Br 또는 I 이다. 일반식(Ⅷ)의 중간체를 일반식(Ⅱ)의 아지도, 또는 벤질옥시카보닐아미노화합물의 가소수분해에서 전술한 방법 등에 의해 촉매적으로 수소화시키면 Q¹, R³및/또는 R⁴치환기가 동시에 가수소분해되어 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다.

일반식(Ⅷ)의 중간체는, 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물의 제조를 위해 전술한 방법과 유사한 방법에 의해 수득하는데, 단 R³, R⁴-치환된 1, 1-디옥소페니실라네이트를 상응하는 비치환된 1, 1-디옥소페니실란산, 그의 염 또는 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅴ)의 유도체 대신에 사용한다.

필요한 R³, R⁴-이치환된 1, 1-디옥소페니실란산 및 그의 염의 제조방법은 미합중국 특허 제4, 234, 579호 ; 영국 특허원 제2, 044, 255호 및 벨기에 특허 제882, 028호에 기술되어 있다.

일반식(Ⅳ)의 중간체 화합물은 예를들어, 다음의 반응도식에 의해 수득할 수 있다 :

상기식에서, R¹, M, Q 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다. 이 반응은 출발물질인 일반식(Ⅳ)의 아미노-보호된 벨질페니실린염을 반응 불활성 용매중, 약 -20 내지 약 60℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 최소 1몰당량, 바람직하게는 10배몰까지의 과량의 비스-할로메틸 카보네이트와 접촉시키므로써 수행된다. 이반응에 만족스럽게 사용될 수 있는 용매에는 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물의 제조에 사용된 극성 유기용매와 동일한 용매가 포함된다.

중간체인 일반식(Ⅲ)의 할로메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트는 상술한 중간체(Ⅳ)의 제조방법과 같은 방법으로 제조하나, 단 일반식(Ⅵ)의 출발 페니실린염 대신에 일반식(Ⅴ)의 페니실란 산 1, 1-디옥사이드의 염을 출발물질로 사용한다.

비스-클로로메틸 카보네이트는 클링(Kling et al.,) 등이 기술한 방법[Compt. rend., 170, 111, 234(1920) ; Chem. Abstr., 14, 1304(1920)]에 의한 디메틸 카보네이트의 광화학적 염소화 방법에 의해 제조된다. 비스-브로모메틸 카보네이트 및 비스-요도메틸카보네이트는 베스-클로로메틸 화합물로부터 이 분야에 공지된 방법에 의한 브롬화나트륨 또는 요드화칼륨 등과의 반응에 의해 수득된다.

일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 카복실레이트염은 상응하는 카복실산으로부터 수득된다. M이 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속인 염을 제공하기에 바람직한 방법은 2-에틸헥사노산의 적절한 염을 염기로 사용하는 방법이다. 대표적으로는, 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 카복실산을 에틸 에세테이트에 용해시킨 다음, 동몰량의 나트륨 또는 칼륨 2-에틸헥사노에이트를 교반하면서 가하고 침전된 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 염을 여과하여 회수한다.

M이 테트라부틸암모늄인 상응하는 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 염을 상응하는 산으로부터 수불혼화성 유기용매, 바람직하게는 클로로포름의 존재하에 수성 수산화 테트라 부틸암모늄으로 중화시켜 수득할 수 있다. 용매층을 분리하고 용매를 증발시켜 생성물을 분리한다. 또한, 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 나트륨 또는 칼륨염을 수불혼화성 용매의 존재하에 동몰량의 수성 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트와 반응시키고, 침전된 알칼리금속 중황산염은 여과하여 회수하고 용매를 증발시켜 생성물을 분리한다.

본 발명에서 페니실린 및 베타-락탐아제 억제제가 하이드록시메틸 카보네이트의 비스-에스테르로서 결합된 전술한 바와 같은, 일반식(Ⅰ)의 항균제 화합물이 바람직하나, 넓은 의미에서 본 발명은 다음 일반식(Ⅸ)의 항균제 화합물에 관한 것이다.

상기식에서,

R⁵는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고 ;

B는 어떤 베타-락탐아제 억제제의 잔기이며 ;

R¹은 상기에서 정의한 바와 같다.

베타-락탐아제 억제제인 B의 예는 다음과 같다 :

베타-락탐아제 억제제 잔기인 B가 (a), 즉 1, 1-디옥소페니실라노일인 바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물은 전술한 바와 같이 가수소분해방법에 의해 제조된다. B가 잔기(b)인 유사한 일반식(Ⅸ)의 화합물 역시 비슷한 방법으로 수득된다. 그러나, 상기 언급된 잔기 B중에는 가수소분해에 대해 안정하지 못한 것도 있다. 따라서, B가 (c), (d) 또는 (e)와 같은 가수소 분해조건에 대해 불안정한 잔기인 일반식(Ⅸ) 화합물을 제조하려면, 예를들어 다음에 도시된 바와 같이, 온화한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호그룹을 사용하는것이 필요하다.

상기식에서,

B, M, R¹및 X는 상기에서 정의한 바와 같으며 :

R⁶는 온화한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 아미노 보호그룹, 예를들면, 트리페닐메틸 또는 일반식

(여기에서 R⁷은 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 아미노이다)의 엔아미노그룹이다. 또한, 가수분해 조건에 불안정한 일반식(Ⅸ)의 화합물은 다음 방법에 의해서도 제조할 수 있다 :

상기식에서, B, M, R¹, X 및 R⁶은 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 항균제 화합물의 염의 치료적 용도를 고려할 때는, 약학적으로 허용되는 염을 사용할 필요가 있으나 이러한 염 이외의 염도 다양한 목적으로 사용할 수 있다. 그런 용도에는 특정 화합물의 분리 및 정제, 약학적으로 허용되는 염 및 그의 상응하는 비-염의 상호전환이 포함된다.

일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 포유류에서 생체내 항균 활성을 나타내며, 이 활성은 페니실린 화합물에 대한 표준방법에 의해 입증될 수 있다. 예를들어, 병원성 세균의 표준 배양물로 복강내 접종시켜 급성감염을 유도한 마우스에게 일반식(Ⅰ) 화합물을 투여한다. 마우스에 LD₁₀₀(LD₁₀₀: 대조마우스를 100% 죽이는데 필요로 하는 최소 접종량)의 1 내지 10배량을 투여하여 감염도를 표준화한다. 시험의 끝에, 세균에 의해 감염시키고 본 발명 화합물을 투여한 마우스 중 살아남은 수를 세어 본 발명 화합물의 활성을 평가한다. 일반식(Ⅰ) 화합물은 경구 및 피하 투여할 수 있다.

본 발명의 항균 화합물은 생체내 활성을 나타내므로 사람을 포함한 포유류의 세균감염을 경구 및 비경구투여에 의해 억제하는데 적절하다. 본 발명에 따르는 화합물은 인체의 경우에 감수성 세균에 의한 감염을 억제하는데 유용하다.

R¹이 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 포유류에게 경구 및 비경구 투여된 후에 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실란산(암옥시실린) 및 페니실란산 1, 1-디옥사이드(설박탐)로 분해된다. 설박탐은 베타-락탐아제 억제제로 작용하여 암옥시실린의 항균효과를 증강시킨다. 마찬가지로, R¹이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 6-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도) 페니실란산(암피실린) 및 설박탐으로 분해된다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 암옥시실린과 설박탐 또는 암피실린과 설박탐의 1 : 1 혼합물에 감수성을 나타내는 세균, 예를들어 에쉐리키아 콜리(Escherichia Coli) 및 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus)의 감수성 균주를 억제하는데 유용하다.

에쉐리키아 콜리 또는 스타필로코커스 오레우스의 특정균주가 본 발명의 특정 치료화합물에 감수성을 나타내는지의 여부는 전술한 생체내 시험을 사용하여 판정할 수 있다. 또한, 그들에 대한 암옥시실린과 설박탐 또는 암피실린과 설박탐의 1 : 1 혼합물의 최소 억제농도(MIC) 등을 측정할 수도 있다. 최소 억제농도는 뇌심장침출(BHI) 한천 및 접종물 장치를 이용하여 하기의 연구회에 의해 추천된 방법으로 측정할 수 있다[International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta.Pathologica et Microbiologia Scandinavica Supp. 217, Section B : 64-68(1971)]. 밤새 배양한 시험관을 100배로 희석하여 표준접종물로 사용한다(대략 0.002ml 중 20,000 내지 10,000개의 세포를 한천표면에 편다 ; 20ml의 BHI 한천/접시). 시험약물의 초기 농도를 200mcg/ml로 하여 이의 일련의 2배 희석액 12가지를 사용한다. 37℃에서 18시간 배양한 후 판을 관찰할 때 단일 콜로니는 무시한다. 시험 미생물의 감수성(MIC)은 육안으로 판정할 때 균증식을 완전히 억제시킬 수 있는 화합물의 최저농도로 받아들여진다.

본 발명의 항균화합물 또는 그의 염을 포유류, 특히 사람에 사용할 때는 본 발명의 화합물을 단독으로 투여하거나 또는 다른 항생물질 및/또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석체와 혼합할 수 있다. 상기 언급된 담체 또는 희석제는 투여방법을 근거하여 선택된다. 예를들어, 경구투여방법을 고려할 때, 본 발명의 항균화합물은 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로치제, 산제, 시럽제, 엘릭서제, 수성액제 및 현탁제 등의 형태로 표준약학적 관례에 따라 사용될 수 있다. 활성 성분의 담체에 대한 비율은 고려되는 제형뿐 아니라 활성 성분의 화학적 특성, 용해도 및 안정성에 물론 관계된다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체에는 락토스, 나트륨 시트레이트 및 인산염이 포함된다. 전분을 포함한 여러가지의 붕해제 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 활탁제가 정제에 통상 사용된다. 경구용 캅셀제의 경우에 유용한 희석제는 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(예 : 2,000 내지 4,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜)이다. 경구용으로 수성 현탁제가 필요한 경우에는 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 혼합한다. 원하면, 감미제 및/또는 방향제를 가할 수도 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내로 비경구투여하기 위해서는, 통상적으로 활성 성분의 멸균용액을 제조하여 그 용액의 pH를 적절히 조정하고 완충시킨다. 정맥내 사용을 위해서는 용질의 총농도를 조절하여 제제가 등장성이 되도록 해야 한다.

앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항균화합물은 인체에 대해 사용되며 1일 투여량은 다른, 임상적으로 사용되는, 페니실린 항생제와 크게 차이가 없다. 개별적 환자의 적절한 투여량은 궁극적으로는 처방을 내는 주치의가 결정하는데, 이는 환자 증상의 형태 및 정도뿐 아니라 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라지리라 예측할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 통상적으로 1일에 체중 kg당 20 내지 약 100mg을 경구투여하며, 바람직하게는 1일에 체중 kg당 약 10 내지 약 100mg을 비경구투여하는데, 보통은 분할 투여된다. 경우에 따라서는 상기 범위를 벗어나는 용량을 사용해야 하는 수도 있다.

다음 실시예 및 제조실시예는 단지 본 발명을 더 상세히 설명하기 위해 제공된다. 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)은 중수소화 클로로포름(CDCl₃) 또는 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d₆) 중의 용액에 대해 측정되며, 피크위치는 테트라메틸실란으로 부터 저자장 쪽으로 ppm단위로 나타낸다. 피크 형태는 다음 약자로 나타낸다 : bs : 브로드, s : 단일선, d : 이중선, t : 삼중선, q : 사중선, m : 다중선.

[실시예 1]

비스-요도메틸 카보네이트

400ml의 아세톤 중의 비스(클로로메틸) 카보네이트(15.9g, 0.1몰)의 용액 10.7ml에 75g(0.5몰)의 요드화 나트륨을 가한다. 이 혼합물을 질소하에 2시간 환류시키고 실온에서 밤새 방치한다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공 중에 농축시킨다. 메틸렌글로라이드(500ml)를 가하고 생성된 혼합물을 여과한다. 여액을 약200ml로 농축시키고 200ml의 물을 가한 다음 수상의 pH를 7.5로 조정한다. 티오황산나트륨 수용액을 가해 요드를 제거하고, 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 건조된 메틸렌 클로라이드용액을 진공농축시켜 오일을 생성하고 이를 정치시키면 색이 어두워진다. 유상 생성물을 35ml의 헥산 및 6ml의 디에틸에테르의 혼합물로 0℃에서 처리하고, 생성된 결정을 여과하여 헥산으로 세척하고 건조시켜 10.0g(29%)의 황색을 띤 결정성 생성물을 수득한다. 융점 : 49 내지 51℃.¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 5.94 단일선 : 적외선 흡수 스펙트럼(뉴졸) cm_- ¹: 1756, 1775.

[실시예 2]

요도메틸6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸카보네이트

킬로로포름(16ml) 중의 2.43g(7.1밀리몰)의 비스-요도메틸 카보네이트의 냉용액(0℃)에 10ml의 클로로포름 중의 2.19g (3.5밀리몰)의 테트라부틸암노늄 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트의 용액을 적가한다. 적가가 끝난후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 정치시킨다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔사를 실리카겔상에서, 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트(8 : 1 용량비)로 용출시켜 크로마토그래프하여 822mg(40%) 의 생성물을 수득한다.¹H-NMR (CDCl₃) ppm(델타) : 1.52(s, 3H), 1.65(s, 3H), 4.45(s, 1H), 5.04(s, 1H), 5.65(m 4H), 5.92(s, 2H), 7.34(s, 5H) : 적외선 흡수스펙트럼(CHCl₃) : 1770cm^-1.

[실시예 3]

6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트(Ⅱ, R¹=H, Q=N₃)

30ml의 클로로포름 중의 822mg(1.4밀리몰)의 요도메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 카보네이트의 용액에, 30ml의 클로로포름 중의 1.33g(2.8밀리몰)의 테트라부틸암모늄1, 1-디옥소페니실라네이트의 용액을 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 중에 농축시킨 후 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 이때 용출제로는 메틸렌클로라이드/에틸아세테이트(9 : 1 용량비)를 사용하여 0.51g(52.6% 수율)의 생성물을 수득한다.¹H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.4(s, 3H), 1.5(s, 3H), 1.6(s, 3H), 1.64(s, 3H), 3.42(d, J=3Hz, 2H), 4.4(s, 1H), 4.44(s, 1H), 4.6(t, J=3Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 5.44 내지 6.0(m, 6H), 7.35(s, 5H) : 적외선 스펙트럼(CHCl₃) : 1775cm^-1.

[실시예 3A]

6-[D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트의 테트라부틸암모늄염을 상응하는 아지도실린염 대신 사용하여 실시예 2의 과정을 수행하면, 수득되는 생성물은 요도메틸 6-[D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 카보네이트이다. 수득된 화합물을 실시예 3의 과정에서 출발물질로 사용하면, 6-[D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트가 수득된다.

마찬가지로, 6-[D-(2-p-니트로벤질옥시 카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트염을 실시예 2의 방법에서 출발물질로 하여 실시예 3의 과정을 수행하면, 6-[D-(2-p-니트로벤질옥시 카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페닐실라노일옥시메틸 카보네이트가 수득 된다.

[실시예 4]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트(I, R¹=H)

400ml의 메틸렌클로라이드 및 20ml의 이소프로판올 중의 1.49g의 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소 페니실라노일옥시메틸 카보네이트의 용액을 1.5g의 10% Pd/C 존재하에 60psi(4.2kg/c㎡)에서 30분간 수소화한다. 1.5g의 촉매를 더 가하고 30분간 더 수소화시킨다. 다음에는 촉매를 여과하고 여액을 농축시켜 백색 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 테트라 하이드로푸란/물(1 : 1)에 용해하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각한 후 0.1N 염산으로 pH를 2.5로 조정한다. 테트라하이드로푸란을 진공 증발시키고 생성된 수용액을 동결 건조시켜 680mg(45%)의 생성물을 백색 고체로 수득한다.¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)ppm(델라) : 1.42(s, 6H), 1.5(s, 3H), 1.6(s, 3H), 3.46(m, 2H), 4.4(s, 1H), 4.43(s, 1H), 4.72(m, 1H), 5.2(s, 1H), 5.48(q, J=4Hz, 2H), 5.82(s+q, J=6Hz, 4H), 7.44(s, 5H) : 적외선 흡수 스펙트럼(뉴졸) : 1775cm^-1.

실시예 3A에서 생성된 상응하는 벤질옥시카보닐아미노 화합물을 상기 과정의 출발물질로 사용하면, 동일한 표제 화합물을 마찬가지 방법으로 수득하게 된다.

[실시예 5]

클로로메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트

1.17g(5밀리몰)의 페니실란산 1, 1-디옥사이드, 50ml의 클로로포름 및 10ml 물의 혼합물에 40% 수성 수산화테트라부틸암모늄을 격렬하게 교반하면서 pH가 8.5로 될 때까지 가한다. 클로로포름층을 분리하고 수상은 새로운 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합하여 소량(약 20ml)으로 건조 농축시킨다.

15ml의 클로로포름 중의 1.5g(10밀리몰)의 비스-클로로메틸 카보네이트의 용액에 0℃에서 상기한 테트라부틸암모늄 1, 1-디옥소페니실라네이트의 용액을 적가한다. 적가가 끝난 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 클로로포름을 진공에서 증발시키고 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

[실시예 6]

요도메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트

50ml의 아세톤 중의 3.37g(10밀리몰)의 클로로메틸 1, 1-디옥소페니실라노일 옥시메틸 카보네이트의 용액에 7.5g(50밀리몰)의 요드화 나트륨을 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 아세톤을 진공 중에 증발시키고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 가운데 분배시킨다. 수상을 분리하고, 유기상은 물, 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 후 진공 농축시켜 요도메틸 화합물을 생성하고 원하면, 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다.

아세톤 대신에 디메틸포름아미드를 용매로 사용하고 요드화나트륨 대신에 브롬화나트륨을 사용하여 상기과정을 반복하면, 브로모메틸 1, 1-디옥소페니실라노일 옥시메틸 카보네이트가 수득된다.

[실시예 7]

6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]-아세트아미도)] 페니실라노일 옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트(Ⅱ, R¹=OH, Q=NHCH(CH₃)=CHCO₂CH₃)

A. 300ml의 디클로로메탄에 41.9g의 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실란산삼수화물 및 50ml의 물을 가하고, 40% 수성 수산화테트라부틸암모늄으로 pH를 8.5로 조정한다. 세개의 층이 생성된다. 상층을 분리하여 황산나트륨으로 포화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 중층및 하층과 합해, 생성된 혼합물을 진공증발시켜 오일을 생성하고 이를 아세톤으로 연마하면 결정화되어 44.6g의 테트라부틸암모늄 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도)-페니실라네이트가 수득된다.

상기 염을 150ml의 메틸 아세토아세테이트에 가하고 이 현탁액을 약 65℃에서 투명한 용액이 수득될 때까지 가열한다(8분). 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 고체를 회수한다. 고체를 메틸 아세토아세테이트, 이어서 디에틸에테르로 세척하여 49.25g의 테트라부틸암모늄 6-(2-[1-메틸-2메톡시카보닐비닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실라네이트를 수득한다.

B. A항에서 수득한 암옥시실린 엔아민의 테트라부틸암모늄염 7.04g(0.01몰), 4.28g(0.01몰)의 요도메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트 및 65ml의 클로로포름의 혼합물을 8시간동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 500ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 염수, 물, 염수의 순서로 세척한 후 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 진공 증발시키고, 잔유 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다.

[실시예 8]

6-[D-(2-아미노-2-[p-하이드록시페닐] 아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트 염산염(I, R¹=OH)

60ml의 아세톤에 용해한 2.5g의 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐] 아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트에 33ml의 0.1N염산을 가하고 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 아세톤을 진공 중에 증발시키고 수성잔사를 에틸 에테르, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 동결 건조시켜 표제 염산염을 수득한다.

[실시예 9]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일 옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트 염산염(I, R¹=H)

300ml의 클로로포름에 40.3g의 암피실린 삼수화물 및 50ml의 물을 가한다. 40% 수성 수산화 테트라부틸암모늄을 사용하여 pH를 8.5로 조정하고, 테트라부틸암모늄 염을 분리하여 실시에 7의 A항의 방법에 따라 메틸 아세토아세테이트와 반응시키는데, 단 디클로로메탄 대신에 클로로포름을 용매로 사용한다. 생성된 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시 카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트(52% 수율)을 실시예 7, B항의 방법에 따라 요도메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트와 반응시켜 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트를 수득한다. 아세톤 중의 수성 염산으로 엔아민 보호그룹을 실시예 8의 방법에 의해 제거하여 표제화합물을 수득한다.

다음 일반식의 화합물도 마찬가지 방법으로 수득한다.

R¹은 다음과 같다 :

CH₃COO 3-BrC₆H₄COO

C₂H₅COO 4-CNC₆H₄COO

(CH₃)₂CHCOO 4-CH₃C₆H₄COO

CH₃(CH₂)₃COO 3-(CH₃)₂CHC₆H₄COO

CH₃(CH₂)₅COO 4-(CH₃)₃CC₆H₄COO

CH₃OCOO 3-CH₃OC₆H₄COO

(CH₃)₂CHOCOO 4-C₂H₅OC₆H₄COO

(CH₃)₃COCOO 2-n-C₃H₇OC₆H₄COO

CH₃(CH₂)₅OCOO 3-(CH₃)₂CHCH₂OC₆H₄COO

C₆H₅COO 4-

-C₄H₉OC₆H₄COO

4-FC₆H₄COO ECOO

2-ClC₆H₄COO

[실시예 10]

6-[D-(2-아미노-2-[p-아세톡시페닐] 아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트 염산염(I, R¹=CH₃COO)

A. 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[p-아세톡시페닐] 아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트

실시예 7의 방법에 의해 제조된 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐] 아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트 2.34g(3밀리몰)및 0.366g(3밀리몰)의 4-디메틸아미노피리딘을 30ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.28ml(3밀리몰)의 아세트산 무수물을 가한다. 이 용액을 30분간 교반하고 디클로로메탄으로 희석하여 100ml로 만든 다음, 물 및염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 진공중에 증발시켜 표제화합물을 수득한다.

B. 50ml의 아세톤 중의 상기 A항에서 수득된 생성물 1.9g의 용액에 23ml의 0.1N 염산을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 25분간 교반하고 아세톤을 진공 중에 증발시킨다. 수상을 에틸 에테르로 세척하고 여과하여 정제한 후 동결건조시켜 표제화합물을 수득한다.

[실시예 11]

6-[D-(2-아미노-2-[p-피발로일옥시페닐] 아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라 노일옥시메틸 카보네이트 염산염(I, R¹=(CH₃)₃CCOO)

실시예 10의 방법을 반복하여 표제화합물을 수득하는데, 단 A항의 아세트산 무수물 대신에 0.33g(3밀리몰)의 피발로일 클로라이드를 사용한다. 생성된 p-피발로일옥시페닐 에스테르로부터 아세톤중의 수성 염산에 의해 엔아민 보호그룹을 제거하고 실시예 10의 B항에 기술된대로 생성물을 분리한다.

상기 과정에서 이소부티릴 클로라이드 또는 이소부티르산 무수물을 사용하면 R¹이 (CH₃)₂CHCOO인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다.

마찬가지로, 아실화제로서 에틸 클로로포르메이트를 사용하면 R¹이 CH₃CH₂OCOO인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득되고, 아실화제로 포름산-아세트산 무수물을 사용하면 R¹이 포르밀옥시인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다.

[실시예 12]

적절한 산무수물, 산염화물, 산브롬화물 또는 클로로포르메이트 에스테르를 아실화제로 사용하여 실시예11의 과정을 반복하면, Q가 NHC(CH₃)=CHCO₂CH₃인 다음 화합물이 수득되며, 이를 가수분해하면 Q가 NH₂인 상응하는 화합물이 수득된다 :

R¹R¹

CH₃CH₂COO CH₃OCOO

CH₃(CH₂)₂COO CH₃CH₂OCOO

CH₃(CH₂)₄COO (CH₃)₂CHOCOO

(CH₃)₂CH(CH₂)₃COO (CH₃)₃COCOO

C₆H₅COO (CH₃)₃CCH₂OCOO

3-FC₆H₄COO CH₃(CH₂)₅OCOO

2-CNC₆H₄COO (CH₃)₂CH(CH₂)₃OCOO

4-n-C₄H₉C₆H₄COO 2-BrC₆H₄COO

2-CH₃C₆H₄COO 4-BrC₆H₄COO

4-CH₃OC₆H₄COO 3-n-C₃H₇C₆H₄COO

3-C₂H₅OC₆H₄COO 3-n-C₃H₇OC₆H₄COO

4-(CH₃)₃COC₆H₄COO 4-IC₆H₄COO

4-ClC₆H₄COO 3-FC₆H₄COO

[실시예 13]

6-[D-(2-[벤질옥시카보닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트(Ⅱ, R¹=OH, Q=NHCbz)

7.40g(0.010몰)의 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[벤질옥시카보닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]아세트아미도)] 페니실라네이트 및 3.81g(0.010몰)의 브로모메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트에 50ml의 디메틸 포름아미드를 가하고 이 혼합물을 4시간 교반한다. 에틸 아세테이트(500ml)를 가하고 이 혼합물을 염수, 물 다시 염수의 순서로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에 증발시켜 조생성물을 수득하는데, 원하면, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제할 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합물을 상기 과정과 마찬가지 방법으로 일반식(Ⅵ)의 아미노-보호된 페니실린염과 반응시켜, R¹,Q,M 및 X가 다음과 같은 일반식(Ⅱ)의 생성물을 수득한다 :

R¹Q M X

H C₆H₅CH₂OCONH Na I

H p-NO₂C₆H₄CH₂OCONH K Br

H N₃K I

H N₃(n-C₄H₉)₄N Cl

HO N₃(n-C₄N₉)₄N Br

HO p-NO₂C₆H₄CH₂OCONH K I

CH₃COO C₆H₄CH₂OCON (n-C₄H₉)₄N I

[실시예 14]

6-D-(2-아미노-2-[p-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실라노일옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트(I, R¹=OH)

2.0g의 6-[D-(2-[벤질옥시카보닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐] 아세트아미도)] 페니실라노일 옥시메틸 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 카보네이트, 50ml의 디클로로메탄, 50ml의 이소프로판올 및 2.0g의 10％ 탄소상 팔라듐의 혼합물을 3 내지 4기압(3.5 내지 4.0kg/㎠)에서 수소가 더 이상 흡수되지 않을 때까지 수소화한다. 2g의 촉매를 더 가하고 수소화를 30분간 계속한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공증발시켜 생성물을 수득하는데, 원하면, 세파덱스 LH 20^*상에서 크로마토그래프하여 정제할 수 있다.

* Pharmacia Fine Chemicals (Piscataway, N.J.)의 등록상표

[실시예 15]

실시예 13에서 수득한 일반식(Ⅱ)의 화합물을 실시예 14의 방법에 따라 상응하는 일반식(Ⅰ)의 알파-아미노화합물로 전환시킨다.

상기식에서 R¹은 일반식(Ⅱ)의 출발물질에 대해서 정의된 바와 같다.

[제조실시예 A]

비스-클로로메틸 카보네이트

클링 등이 기술한 방법(Kling eR al., Compt. rend. 170. 111-113, 234-236(1920) : Chem. abstr. 14, 1304(1920))과 거의 같은 방법을 사용한다.

120ml의 사염화탄소 중의 50ml의 디메틸 카보네이트의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 출발물질의 대부분이 반응할 때까지 태양등을 비춰주면서 염소가스를 용액중에 통해준다. 과량의 염소를 질소로 치환시키고 용매를 증발시킨 다음 잔사를 분별화 헤드를 갖춘 단(Short) 칼럼을 통해 50mm 압력에서 증류한다. 목적생성물은 95 내지 100℃/mm에서 비등한다.

수율 : 68g

[제조실시예 B]

테트라부틸암모늄 6-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실라네이트 1.0g의 6-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실란산, 30ml의 디클로로메탄 및 20ml의 물의 혼합물을 신속하게 교반하고 여기에 40％ 수성 수산화 테트라부틸암모늄을 pH가 8.0이 될 때까지 가한다. pH 8.0에서 30분간 계속 교반하고 층을 분리한다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄용액을 합해 건조(Na₂SO₄)시키고 진공 중에 증발시킨다. 이와같이 하여 1.1g의 표제화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼(DMSO-d₆중에서) 결과, 0.70-1.80(m, 34H), 2.90-3.50(m, 8H), 3.93(s, 1H), 5.10(s, 2H), 5.23-5.50(m, 3H), 6.76(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.40(s, 5H), 7.76(d, 1H) 및 8.6(d, 1H) ppm에서 흡수 피크가 나타난다.

6-(2-[4-니트로벤질옥시카보닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니살란산 및 수산화 테트라부틸암모늄으로 부터 상기 방법에 의해 테트라부틸 암모늄 6-(2-[4-니트로벤질옥시카보닐아미노]-2-[4-하이트록시페닐] 아세트아미도) 페니실라네이트를 수득한다.

테트라부틸암모늄 6-[D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐) 아세트아미도] 페니실라네이트, 테트라부틸암모늄-6-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도] 페니실라네이트 및 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트를 마찬가지 방법으로 제조한다.

Claims (3)

1. 일반식(1)의 화합물과 일반식(2)의 화합물을 극성 유기 용매의 존재하에 접촉 반응시켜 일반식(Ⅱ-1)의 중간체를 생성시킨 후, 생성된 중간체에서 그룹 Q를 아미노 그룹으로 전환시켜 구조식(Ⅰ-1)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 다음 구조식(Ⅰ-1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서, Q는 아지도, 벤질옥시카보닐아미노, 4-=니트로벤질 옥시카보닐아미노 또는 1-메틸-2-메톡시카보닐 비닐아미노이며 : Z¹및 Z²중의 하나는 카복실레이트염을 형성하는 양이온, 즉 M이고, 다른 하나는

   

   (여기에서 X는 Cl, Br 또는 I이다)이다.
2. 제1항에 있어서, 접촉 반응을 0 내지 80℃의 온도에서 수행하는 방법.
3. 일반식(Ⅷ-1)의 화합물을 귀금속 촉매의 존재하에서 수소와 접촉시킴을 특징으로 하여, 구조식(Ⅰ-1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, Q¹은 아지도, 벤질옥시카보닐아미노, 또는 p-니트로벤질 옥시카보닐아미노이며 ; R³는 수소, Cl, Br 또는 I이고 ; R⁴는 Cl, Br, 또는 I 이다.