JPS58116490A - 炭酸ビス−ヒドロキシメチル架橋された抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌剤として有用な新規化合物に関する。さ
らに詳しくは、それは、一つのヒドロキシ基カヘニシラ
ン酸１．１−、％オキシドのカルボキシ基でエステル化
され、もう一方のヒドロキシ基がアルファーアミノイニ
シリンのカルボキシ基でエステル化されている、新規な
、炭酸ヒドロキシメチル、ＨＯＣＨ，０Ｃ００ＣＨ２０
Ｈのビスエステルに関する。

ペニシラン酸１．１−ｙオキシド〔サルバクタム（ｓｕ
ｌｂａｃｔａｍ）　）は、米国特許第４．２３４．５７
９号により、有効なベーター２クタマーゼ阻害剤および
抗菌剤であることが知られている。

米国特許第４，２４４，９５１号および英国特許出願第
２．０４４．２５５号には、サルバクタムがメタンジオ
ールを介して公知の抗菌性イエシリン類に結合している
、式 のビスエステル類が示されている。上の式中Ｒ１は、公
知の抗菌性イエシリン類の一定のアシル基、剌えば２−
アミノ−２−フェニルアセチル基または２−アミノ−２
−（ｐ−ヒト９０キシフエニル）アセチル基をあられす
。

１９８１年９月９日に提出され、同じ譲受人に譲渡され
た係属中の出願番号第３００．４２１号には、Ｒ１が であってＲ２が一定のアルキル基またはアルコキシ基で
ある、式（至）の化合物が示されている。

リンまたは２つのセファロスポリン分子が炭酸エステル
によって架橋されている抗菌化合物が示されている。こ
れらの化合物は、式 （式中、Ｒ４はＨ，ＯＨ３またはＧ、Ｒ５であり、Ｒ１
はイニシリンまたはセファロスポリンの残基である）の
化合物である。

アンピシリン、６−ＣＤ−（２−アミノ−２−フェニル
アセタミド）〕イインラン酸は、米国特許第２、９８５
．６４８号に記載されている。アモキシシリン６−ＣＤ
−（２−アミノ−２−〔ｐ−ヒｒロキシフェニル〕アセ
タミド）〕はニジラン酸は、米国特許第３．１９２．１
９８号および米国特許再発行第２８．７４４号によって
公知である。アモキシシリンのｐ−アシル誘導体は、米
国特許第２．９８５．６４８号、米国特許第３．５２０
．８７６号および米国特許第４．０５３．３６０号に示
されている。

本発明は、哺乳動物の胃腸管から効率よく吸収しかも吸
収俊速やかに成分アルファーアミノインジルはニシリ／
（例えばアンピシリンまたはアモキシシリン）およびｄ
＝シラン酸１．１−ジオキシド（サルバクタム）に変え
られる、式（１）の抗菌化合物を与える。上記発明化合
物は、式の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩である。式中　Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ホルミ
ルオキシ基、２ないし７個の炭素原子を有するアルカノ
イルオキシ基、２ないし７個の炭素原子ヲ有スるアルコ
キシカルボニルオキシ基またを１ｕ２ｃ６Ｈ４ｃｏｏ　
（ここで８２は水素、１ないし４個の炭素原子を有する
アルキル基、１な〜・し４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、Ｆ、　ＯＬ、　Ｂｒ、　ＩまたはＯＮである）
である。

Ｒ１として特に好適なものは、水素、ヒドロキシ基、ア
セトキシ基、ピバロイルオキシ基またはイソゾチリルオ
キシ基である。

本発明はまた、式（１） の価値ある中間体を与える。式中、Ｒ１は化合物（１）
ｋついて上に定義した通りであり、Ｑは容部にアミノ基
に変換できる基、好適にはアジド基、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ基、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基または１−メチル−２−メトキシカルボニル
ビニルアミノ基である。

本発明はさらに、式 お゛よび の価値ある中間体を与える。ここでＲ１は上に定義した
通りであり、又は良好な離脱基、好適にはＧＡ、　Ｂｒ
、または工であり、モしてＱは式（１）の化合物につい
ズ上に定義した通りである。

本発明は、次の構造式： によって表わされるはニジラン酸の誘導体に関する。は
ニジラン酸の誘導体中、二環核への置換基の破線結合（
−）は、その置換基がその核の平面の下にあることを示
す。そのような置換基は、アルファー配置にあると言わ
れる。逆にに１核への置換基の巾広線結合（−）はその
置換基がその核の平面の上にあることを示す。この後者
の配置はは一ター配置と呼ばれる。ここで用いられると
き、二環核への置換基の実線結合（−）は、その置換基
がアルファー配置またはイータ−配置のどちらかである
ことができることを示している。

式（１）−頭の、本発明の化合物は、炭酸のジエステル
として命名される。例えば、Ｒ１が水素である式（１）
の化合物は、炭酸６−（２−アミノ−２−フェニルアセ
タミｙ＞−’＝ニシラノイルオキシメチル１，１−ジオ
キソはニシラノイルオキシメチルと呼ばれ；Ｒ１がヒド
ロキシ基であってＱがアジド基である化合物（１）は、
炭酸６−〔２−ア：）ビー２−（ｐ−ヒビロギシフェニ
ル）アセタミｒ）インシラノイルオキシメチル１．１−
ジオキソインシラノイルオキシメチルと呼ばれ；そして
、Ｘがヨード基である式（［）の化合物は、炭酸ヨーｒ
メチル１．１−：）オキソ２ニシラノイルオキシメチル
と呼ばれる。

さらに、本明細書を通じて、式（１）、（１）または（
Ｍである。

上記の式（間および（■の中間体および生成物（ＩＩ）
および（１）中の基Ｒ１にはＲ１が上で定義した通りの
アシルオキシ基およびアルコキシカルボニルオキシ基で
あるような化合物が包含される。そのような中間体（Ｖ
Ｄのカルボン酸先駆体は、例えば、米国特許第４．０５
３．３６０号に記載された方法により６−アミノ４ニジ
ラン酸を、式 （式中、Ｒ１およびＱは上に定義した通りである）の適
当な酸またはその活性化誘導体、例えば酸塩化物または
クロロギ酸エチルとともに形成させた混合Ｗ！熱水物で
アシル化することによって、製造されることができる。

その結果として上記の反応によって得られる本発明の化
合物（１）および（ＩＩ）において、Ｒ１は式ｔｖｔの
出発物質と同じものである。

別法として、式（Ｍまたは（ＶＤの出発物質は、Ｒ１が
ヒドロキシ基であるものであることができ、そしてその
結果生ずる式（ＴＩ）の中間体は、続いてアシル化また
はアルコキシカルボニル化されてＲ１が上に定義したよ
うなアルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニ
ルオキシ基またはＲ２Ｃ６Ｈ４ＣＯＯである相当する式
（１）の化合物が形成される。

Ｒ１がヒドロキシ基であってＱが先に定義した通りであ
る式（１）の中間体のアシル化またはアルコキシカルボ
ニル化は、例えば、上記の式（［Ｉ）の化合物を適当な
酸塩化物または酸無水物と反応させることＫよって、実
施されることができる。この反応は普通、反応に不活性
な溶媒系の存在で実施される。典型的な方法では、０．
５ないし２．０モル当量好適には約１モル当量の適当な
酸塩化物または情無水物を、反応に不活性な溶媒中、第
三アミンの存在において、−１０ないし６０℃の範囲の
温度でＲ１がヒドロキシ基である式（１）の出発化合物
と接触させる。とのアシル化に用い得る反応に不活性な
溶媒は：クロロホルムおよびジクロロメタンのような塩
素化炭化水素類；ジエチルエーテルおよびテトラヒドロ
フランのようなエーテル頌；酢酸エチルおよび酢酸メチ
ルのような低分子量エステル類；アセトンおよびメチル
エチルケトンのような低分子量脂肪族ケトン類：Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンの
ような第三アミド０類ニアセトニトリル：およびそれら
の混合物類；である。第三アミンは普通、出発物質であ
る酸塩化物または酸無水物に相当する量が用いられ、そ
して使用できる典型的な第三アミンは、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、シイラブルピルエチルアミン、
ぜリジンおよび４−：）メチルアミノピリジンである。

アミノ基を保護された式（ＩＩ）の生成物を形成するた
めに上にＡおよびＢとして指示された各反応順序におい
て、各カルボン酸塩および、例えばノ１−ロメチルエス
テルは、極性有機溶媒の存在におい【温度約０℃ないし
８０℃、好適には２５℃ないし５０℃で、はぼ等モル量
で接触させられる。少なくとも等モル量の反応体が通常
は用いられるが、１０倍モル過剰までの過剰のカルン酸
塩が好適である。非常に多種の溶媒がこの反応に対して
用いられ得るが、普通は、反応時間を最小にするために
は比較的極性の有機溶媒を用いるのが有利である。使用
し得る典型的な溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミｒ％Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジク
ロロメタン、クロロホルム、アセトンおよびヘキサメチ
ルリン酸トリアミドがある。この反応が実質的に完了す
るまでに必要な時間は、各反応体の混合物、反応温度お
よび溶媒といった多くの因子によって変化する。しかし
ながら、約２５℃では、普通約１０分から約２４時間ま
での反応時間が用いられる。

所望の式（Ｍ）のアミノ基を保護された化合物は、その
後、当分針に習熟した人々には周知の方法によって単離
される。例えばこの反応混合物を水と混和しない溶媒、
例えば酢酸エチル、クロロホルムまたは二塩化メチレン
に溶解させ、水、プラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒
を蒸発させると、式（１）の中間体が得られ、このもの
は所望ならば、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによって精製することができる。

中間体（Ｉｆ）からのアミノ基保護基の除去は、当技術
分野で周知の６方法〔例えば、グロス（Ｇｒｏｓｓ）外
「す・イフタイズ、アナリシス、シンセシス、バイオロ
ジー（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉａｅｓ、　Ａｎａｌｙｓｉｓ
、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

Ｂｉｏｌｏｇｙ　）　Ｊ　、ニューヨーク州ニューヨー
ク市アカデミツク・プＬ／ス（Ａｃａａｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓｓ）、第６巻、１９８１参照〕Ｋよって実施され
るが、ベーターラクタム環およびエステル結合の不安定
性に十分注意しなくてはならない。例えばＱが１−メチ
ル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ基であるとぎ
、保護基（１−メチル−２−メトキシカルボニルビニル
基）は、単に、反応に不活性な溶媒中−１０ないし３０
℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物を１当量の節水
性酸、例えば塩酸で処理することによって除去すること
ができる。典型的な方法においては、式１１）の化合物
は、水性アセトン中１当量の塩酸で処理される。この反
応は通常、短時間、例えば１時間内に終了する。その後
、真空蒸留によってアセトンを除去し、副生成物のアセ
ト酢酸メチルをエーテルを用いる抽出によって除去する
。

最後に１式（１）の化合物を凍結乾燥によってその塩酸
塩として回収する。

Ｑがアジド基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基また
は４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基である
式（１）の化合物は、この化合物（ＩＩ）を触媒による
水添分解に普通に用いる条件にさらすことによって、相
当する式（１）のアミノ化合物に変えることができる。

式（１）の化合物を、触媒量の水添分解触媒の介在にお
いて、水素または、任意に窒素またはアル＼、！ンのよ
５な不活性希釈剤と混合した水素の雰囲気下で、攪拌ま
たは振盪する。この水添分解に都合のよい溶媒は、メタ
ノールおよヒイソフｇ２　／（ノールのような低級アル
カノール類：ナト２ヒドロフランおよびジオキサンのよ
うなエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸メチルのような
低分子量エステル類；ジクロロメタンおよびクロ□ ロホルムのような塩素化炭化水素類：水：およびこれら
の溶媒の混合物類；である。しかしながら出発物質が可
溶性である条件を選ぶのが普通である。水添分解は、普
通、０から６０℃の範囲の温度および１ないし１０気圧
の範囲の圧力、好適には約６−４気圧で実施される。こ
の水添分解反応に用いられる触媒は、この種の変換に対
し当分野で公知の型の試薬であって、典型的な例は、ニ
ッケル、パラジウム、白金およびロジウムのような貴金
属である。触媒は通常、式（ＩＩ）の化合物の重量の０
．５から５．０倍、好適には約１０倍の量が用いられる
。触媒は不活性担体上に分散させるのが好都合であり；
特に好都合な触媒は炭素のような不活性担体上に分散さ
せたパラジウムである。

式（１）の化合′物は酸付加塩を形成するであろう。

そしてこれらの酸付加塩は本発明の範囲内にあると考え
られる。上記酸付加塩は、ペニシリン化合物に対する標
準的な方法、例えば、適当な溶媒（例えば水、酢酸エチ
ル、アセトン、メタノール、エタノールまたはメタノー
ル）中の式（１）の化合物の溶液を、化学量論的当量の
適当な酸を含有する溶液と合わせること、によって製造
される。もしもこの塩が沈殿するならば、それは濾過に
よって回収される。別法としてそれは溶媒の蒸発により
、または水溶液の場合には凍結乾燥によって回収される
ことかできる。特に価値のあるのは、硫酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
、／（モイン酸塩、過塩素酸塩、スルホサリチル酸塩、
インインスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩およ
び２−す７タレンスルホン酸塩である。

式（１）の化合物とその塩は、ペニシリン化合物に対す
る一般的な方法、例えば再結晶またはクロマトグラフィ
ーによって精製することができるが、ベーターラクタム
環系およびエステル結合の不安定性に十分注意しなくて
はならない。

式（Ｉ）の抗菌化合物の別あ製造法では、式の中間体を
用いる。式中、Ｒ１は先に定義した通りであり、Ｑｌは
アジド基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基またはｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基であり、Ｒ
３はＨ，０４Ｂｒまたは１であり、そしてＲ４は０１．
　ＢｒまたはＩである。

例えば、式（Ｉｆ）のアジド、またはベンジルオキシカ
ルボニルアミノ化合物の水添分解について上に記載した
方法による、触媒を用いる水素化で中間体■は、同時に
Ｑｌ、Ｒ３および／またはＲ４置換基で水添分解されて
、式（１）の本発明の化合物となる。

中間体■は、相当する非置換１，１−ジオキソ４ニジラ
ン酸、その塩または式（（２）または（■の誘導体の代
りにＲ３，Ｒ４−置換１．１−＝）オキソ４ニジラン酸
塩を用いて、式（ＩＦ）の中間体の製造に関してこの中
に記載したものと類似の方法によつ【得られる。

必要なＲ３，Ｒ４−ジ置換された１、１−ジオキソ４ニ
ジラン酸およびその塩の製法は、米国特許第４、２３４
．５７９号；英国特許出願第２．０４４．２５５号およ
び（ルギー特許第８８２．０２８号に示されている。

式■の中間体は、例えば下に略述したようＫして得られ
る。

式中、Ｒ”ｅ　’ｅ　ＱおよびＸは上に定義した通りで
ある。この反応は、出発物質である式（ＶＤのアミノ基
を保護したインジルはニジリン塩を、少なくとも等モル
量、好適には１０倍までのモル過剰の炭酸ビス−ハロメ
チルと、反応に不活性な有機溶媒中温度約−２０ないし
６０℃、好適には口ないし３０℃で接触させることによ
って実施される。この反応に好結果で使用し得る溶媒に
は、上で式（ＩＩ）の中間体の製造に用いられた同じ極
性有機溶媒が包含される。

式（（２）の中間体、炭酸ハμメチル１，１−ジオキソ
はニシラノイルオキシメチルは出発物質の式（■のはニ
ジリン塩の代りに出発物質として式（■のインシラン酸
１．１−ジオキシドの塩を用い、式（転）の中間体につ
いて上に記載したようにして製造される。

炭酸ビス−クロルメチルは、クリング（Ｋｘｉｎｇ）炭
酸ジメチルの光化学的塩素化によって製造される。炭酸
ビス−ブロムメチルおよび炭酸ビス−ヨードメチルは、
当分針で周知の方法により、例えば臭化ナトリウムまた
は沃化カリウムとの反応によってビス−クロルメチル化
合物から得られる。

式（Ｖ）および（ＶＤのカルボン酸塩は、相当するカル
ボン酸から得られる。Ｍがナトリウムまたはカリウムの
ようなアルカリ金属である塩を製造するための好適な方
法には、塩基として適当な２−エチルへキサン酸の塩を
用いる。典型的には、式（Ｖ）または（％ｓＪのカルボ
ン酸を酢酸エチルに溶解させ、等モル量の２−エチルヘ
キサン酸ナトリウムまたはカリウムを攪拌しながら加え
、そして沈殿した式（Ｖ）または（至）の塩を濾過によ
って集める。

Ｍがテトラブチルアンモニウムである式（Ｖ）または（
■の相当する塩は、相当する酸から、例えば水と混和し
ない有機溶媒、好適にはクロロホルムの存在において水
酸化テトラメチルアンモニウム水溶液で中和することに
よって得ることができる。

溶媒層を分離し、生成物を溶媒の蒸発によって単離する
。別法として、式（■または（ｌのナトリウムまたはカ
リウム塩−を水と混和しない溶媒の存在において等モル
量の硫酸水素テトラブチルアンモニウム水溶液と反応さ
せ、沈殿するアルカリ金属重硫酸塩を濾過によって除去
し生成物を溶媒の蒸発によつ℃単離する。

本発明の抗菌化合物の塩を治療に使用しようとするとき
は、薬学的に許容し得る塩を用いることが必要である：
しかしながら、これらのもの以外の塩は種々の目的に使
用することができる。そうした目的には、特定の化合物
の単離および精製、および薬学的に許容し得る塩とそれ
らの非環対応部の相互転換がある。

式（１）の化合物とその薬学的に許容し得る酸付加塩は
、哺乳動物において生体内抗菌活性を有しており、そし
てこの活性は、４ニジリン化合物についての標準的な技
術で証明することができる。例えば、式（１）の化合物
は、病原菌の標定培養物を腹腔内接種して急性感染させ
たマウスに投与される。

感染の重さは、マウスがＬＤｉｏｏの１から１０倍を受
けるように標準化される（ＬＤｌｏｏ：終始一貫して１
００チの対照マウスを殺すのに必要な最小接種量）。こ
の試験の終りに、化合物の活性を、細菌によって攻撃さ
れまた本発明の化合物をも受けた生存者の数を数えるこ
とによって評価する。式（１）の化合物は、経口（ｐ−
ｏ）および皮下（ｓ、ｃ）の両方の経路によって投薬す
ることができる。

本発明の抗菌化合物は、その生体内活性のため、経口お
よび非経口投与形式の両方により、人間を含む哺乳動物
における細菌感染の制御に適する。

この化合物は、人間の患者における敏感な細菌に起因す
る感染の制御に有用である。

Ｒ１が水素以外のものである式（１）の化合物は、経口
および非経口経路の両方で哺乳動物患者に投薬後、６−
（２−アミノ−２−〔４−ヒドロキシフェニル〕アセタ
ミド９）ペニシラン酸（アモキシシリン）とペニシラン
酸１．１−ジオキシ）４（サルバクタム）とに分解する
。その後サルバクタムはは一ターラクタマーゼ阻害剤と
して作用し、そしてアモキシシリンの抗菌効果を増大さ
せる。同様に、Ｒ１が水素である式（１）の化合物は、
６−（２−アミノ−２−フェニルアセタミ）’）ペニシ
ラン酸（アンピシリン）およびサルバクタムに分解する
。このため、式（１）の化合物は、アモキシシリンおよ
びサルバクタムまたはアンピシリンおよびサルバクタム
の１：１混合物に敏感である細菌、例えば大腸菌および
黄色プドク球菌の感受性菌株、の制御に用いられるであ
ろう。大腸菌または黄色シトつ球菌の特定菌株が本発明
の特定の治療用化合物に敏感であるかどうかの決定には
、先に記載した生体内試験を用いることができる。別法
として、例えばアモキシシリンおよびサルノぐクタムま
たはアンピシリン／サルツクタムの１：１混合物の最小
抑制濃度（ＭＩＣ）を測定することができる。このＭＩ
Ｏは、抗生感度試験に関する国際共同研究（ｔｈ・１ｎ
ｔｅｒｎａ−ｔｉｏｎａｌ　Ｇｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖ
ｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｎ　ＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＳｅｎｓ
ｉｔｉｖｉｔｙ　Ｔｅｓｔｉｎｇ）　Ｋよって推奨され
る方法〔エリツクソｙ　（ｇｒｉｃｃｓｏｎ）およびシ
エリス（Ｓｈｅｒｒｉｓ）Ａｃｔａ、　Ｐａｔｈｏｌｏ
ｇｉｃａ　ｅｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ　３ｃａ
ｎｄｉｎａｖｉｃａ。

付録２１７，８節：　６４−６８（１９７１））によっ
て測定することができるが、この方法には、脳心臓浸出
液（ＢＨＩ）寒天および接種物反復装置を使用する。−
夜半長管を、標準接種物（約α００２−中２０．０００
−１０，０００細胞が寒天表面上に置かれている：　Ｂ
ＨＩ寒天２０−７皿）として用いるために１００倍に希
釈する。試験化合物の２倍希釈物を１２使用するが、こ
の試験薬の初期濃度は２００ｍｅｉ’／ｄである。６７
℃で１８時間後に各皿を読みとるとき、単一の集落は無
視する。試験細菌の感受性（ＭＩＣ）は、肉眼で判定し
たとき生長を完全受取られる。

本発明の抗菌化合物またはその塩を、哺乳動物特に人間
に用いるとき、この化合物は単独で投与されることがで
き、または他の抗生物置および／または薬学的に許容し
得る担体または希釈剤と混合されることができる。上記
の担体または希釈剤は、意図された投与様式を基に選択
される。例えば、経口投薬様式を考えるとき、本発明の
抗菌化合物は、標準的な製薬法に従って錠剤、カプセル
、μインシ、トローチ、粉末、シロツ大エリキシル、水
溶液および水性懸濁液、およびこれに類するもの、の形
で使用することができる。担体に対する活性成分の比率
は当然、意図される投与量と同様に、活性成分の化学的
な性質、溶解度および安定性に依存するであろう。経口
使用のための錠剤の場合には通常用いられる担体は、乳
抛、クエン酸ナトリウムおよび燐酸の塩である。澱粉の
よ５な種々の崩解剤、およびステアリン酸マグネシウム
、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のよう形での経口
投薬には、有用な希釈剤は乳糖および高分子量ポリエチ
レングリコール類、例えば２０００から４０００までの
分子量を有するポリエチレングリコールである。経口使
用のために水性懸濁液が必要とされるときは、活性成分
は乳化および懸濁剤と合わせられる。所望ならば一定の
甘味および／または香味剤を添加することができる。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用を含む非経口投薬
用には、活性成分の無菌溶液が通常製造されそしてこの
溶液のｐＨは適当に調整され緩衝化される。静脈内使用
のためには、溶質の全濃度は、製剤を等張にするように
調節されねばならない。

前に示したように、本発明の抗菌化合物は人間の患者に
有用であり、そして使用されるべき一日の投与量は他の
臨床的に使用されるハニシリン抗生物質とたいして異な
らないであろう。処方する医師が結局は与えられた人間
の患者に対する適当な投与量を決定するであろうが、こ
れは患者の症状の性質および重さと同じく、個々の患者
の年令、体重および反応に従って変化すると考えられる
。

本発明の化合物は普通、経口的には１日に体重１キｐダ
ラム当り２０ないし約１００岬の範囲の投与量で、そし
て非経口的には１日に体重、１キログラム当り約１０な
いし約１００岬の投与量で、通常は分割した投与量で、
使用されるで翫ろ５゜ある場合には、これらの範囲外の
投与量を用いることが必要であるかもしれない。

次の実施例および製造例は、単に更に詳しい説明のため
だけに与えられる。核磁気共鳴スはクトル（ＮＭＲ）は
重水素置換クロロホルム（Ｃ，ＤＧｔ、）または重水素
置換ジメチルスルホキシｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）中の溶液
について測定し、そしてピークの位置はテトラメチルシ
ランから低磁場側へのずれのパーツ・パー・ミリオン（
ｐａｒｔｓ　ｐｅｒ　ｍ１ｌｌｉｏｎ　）で報告されて
いる。ピークの形に対して以下の省略を用いる：　ｂｅ
、巾広単一線；ｅ、単一線；ｄ。

二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。

１） 実施例　を 炭酸ビス−ヨードメチル ４００−のアセトン中のＩＱ、７ｍ（１５，９Ｆ、　０
．１モル）の炭酸ビス（クロルメチル）の溶液に７５Ｆ
（０，５モル）の沃化ナトリウムを加えた。この混合物
を窒素下で２時間還流させた後、室温に一夜おいた。混
合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。

塩化メチレン（５００ｍ）を添加し、生ずる混合物を濾
過した。濾液を濃縮して約２００−にして、水２００ｍ
を加えそして水性相をｐＨ７，５Ｋ調整した。

チオ硫酸す）　ＩＪウム水溶液を添加し【ヨウ素を除去
し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。

乾燥させた塩化メチレン溶液を真空濃縮し℃油を得たが
、この油は放置すると黒ずんだ。

この油状生成物を０℃で、ヘキサン３５ｍとジエチルエ
ーテル６ｗＩｔとの混合物で処理し、得られる結晶を濾
過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させると黄色がかった結
晶生成物１０．０ｒ（２９％）カを得られた。融点４９
−５１℃。’）（−ＮＭＲ（ＣＤＧｔ３）　ｐｐｍ（デ
ルタ）：５．９４　　単一線；赤外スはクトル（ヌジョ
ール）ｆｆｉ−”　：　１７５６１１７７５゜実施例　
２ 炭酸ヨードメチル６−ＣＤ−（２−アジ）＠−２−フェ
ニルアセタミ）’））−？ニシラノイルオキシメチル冷
却した。２．４３ｒ（１１ミリモル）の炭酸ビス−ヨー
ドメチルのクロロホルム（１６ｗ、ｔ＞　ｆｆｉ液（０
℃）に、クロロホルム１〇−中の２＝１９　Ｆ　（５，
５ミリモ／Ｉ／）の６−ＣＤ−（２−アジド−２−フェ
ニルアセタミド９）インシラン酸テトラゾチルアンモニ
ウムの溶液を滴加した。この添加が終った後、反応混合
物を室温まであたため、−夜室温に放置した。

溶媒を真空除去して、残留物をシリカゲル上のクロマト
グラフＫかけ、体積比８：１の塩化メチレン／酢酸エチ
ルで溶離して、８２２ｑ（４０％）の生成物を得た。’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＧｔ、）ｐｐＴｎ（デルタ）：ｔ５２
（ｓ、３Ｈ）、　ｔ６５（ｅ、３Ｈ）、４．４５（ｓ、
ＩＨ）。

５．０４（ｓ、ＩＨ）、５．６５（ｍ、４Ｈ）、５．９
２（ｓ、２Ｈ）。

７．３４（！１，５Ｈ）：赤外ス４クトル（ＣＨ（ｌｚ
、）　：１７７０α　。

実施例　６゜ 炭酸６−ＣＤ−（２−アジド０−２−フェニルアセタミ
ド）〕はニシラノイルオキシメチル１．１−　：）オキ
ソはニシラノイルオキンメチル（ａｐ　Ｒｔ＝Ｈ，Ｑ＝
Ｎ３）クロロホルム６〇−中の炭酸ヨーＰメチル６−Ｃ
Ｄ−（２−アジｒ−２−フェニルアセタミド）〕−はニ
シラ／イルオキシメチル８２２ｖＮ、４ミリモル）の溶
液に、室温で、クロロホルム６〇−中の１．１−ジオキ
ソはニジラン酸テトラブチルアンモニウム１．３３ｆ（
２，８１モル）の溶液を滴加した。

この反応混合物を、室温で一夜攪拌し、真空濃縮し、そ
してシリカゲル上のクロストグラフＫかけた。体積比９
：１の塩化メチレン／酢酸エチルで溶離すると、０．５
１Ｆの生成物が得られた（５２．６チ収率）。’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＧＤＯｔ３）　ｐｐｍ　（デルタ）：１．４（ｅ
、３Ｈ）、１．５（ｓ、６Ｈ）、　ｔ６（ｇ、３Ｈ）、
　ｔ６４（８−３８）−３，４２（ｄ−Ｊ　＝３Ｈｚ−
２Ｈ）　ｅ　４．４　（８ｔ　Ｉ　Ｈ）　ｅ４４４（ｓ
、ＩＨ）、４．６（ｔ、Ｊ＝３ＨＭ、ＩＨ）、５．０４
（ａ、１Ｈ）、５．４４−６．０（ｍ、６Ｈ）、７．３
５（ｓ、５Ｈ）：赤外ス”　り）　”　（ＧＨＧｔ３　
）　：　１７７５　ｔｙｎ　　。

実がり例　４゜ 炭酸６−ＣＤ−（２−アミノ−２−フェニルアセタミド
９）〕ノイルオキシメチル（１，Ｒ”＝Ｈ） 塩化メチレン４０−およびインプロパツール２〇−中の
、炭酸６−ＣＤ−（２−アジド−２−フェニルアセタミ
）’））ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキソ
インシラノイルオキシメチル１．４９ｆの溶液を、１０
チｐａ／ｃｔ５ｒの存在において、６０　ｐｓｉ（４，
２Ｋｔｌｃｄ”　）で６０分間水素化した。更ＫＬ５ｆ
の触媒を、加えて、さらに６０分間水素化を続けた。

その後触媒を濾過して除き、濾液を濃縮して白色固体残
留物を得た。この残留物をテトラヒドロフラン／水（１
：１）に溶解させ、得られる溶液を０℃に冷却し、Ｑ、
ＩＮ塩酸でｐＨ２，５に調整した。テトラヒドロフラン
を真空蒸発させ、得られる水溶液を凍結乾燥させると、
６８０ｑ（４５％）の生成物が白色固体として得られた
。”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＧ４゜＋ＣＤ、００）ｐｐＩｎ（
デルタ）：　ｔ４２（ｓ、６Ｈ）、ｉ、ｓ（ｓ。

３Ｈ）、１６（ｓ、３Ｈ）、ｉ４６（ｍ、２Ｈ）、４．
４（ｓ、１１（）。

４．４３（ｓ、ＩＨ）、４．７２（ｍ、ＩＨ）、５．２
（ｓ、ＩＨ）。

５．４８　（ｑ、　Ｊ　＝４　Ｈ２−２Ｈ）＃　５．８
２　（ｓ　＋　ｑ、　Ｊ　＝６　Ｈｔｇ。

４Ｈ）、７．４４（ｓ、５Ｈ）：赤外スはクトル（ヌジ
ョール）　：　１７７５ｃ＊　　０ 実施例　５゜ 炭酸クロルメチル１，１−ジオキソはニシラノイルオキ
□ はニジラン酸ｉ、１−ｔオキシ）”１．１７ｆ（５ミリ
モル）、クロロホルム５０−および水１０ｗＩｔの混合
物に、激しく攪拌しながら、ｐ）Ｉカー８．５となるま
で４０チの水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を添
加する。クロロホルム層を分離し、水性相を新しいクロ
ロホルムで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮
して容積を小さくする（約２０−）。

クロロホルム１５／中の１５Ｆ（１０ミリモル）の炭酸
ビス−クロルメチルの溶液に０℃で、上記の１．１−ジ
オキノはニジラン酸テトラブチルアンモニウムの溶液を
滴加する。添加終了後に、混合物を室温まであたため、
−夜攪拌する。クロロホルムを真空蒸発させ、粗生成物
をシリカゲル上のクロストグラフィーによって精製する
。

実施例　＆ 炭酸ヨード９メチルｉ、１−：）オキソはニシラノイル
オキシメチル アセトン５〇−中の５．３７ｒ（１０ミリモル）の炭酸
クロルメチル１，１−ジオキソはニジランオキシメチル
の溶液に、７．５ｆ（５０ミリモル）のヨウ化ナトリウ
ムを加えＣ，この混合物を室温で一夜攪拌する。アセト
ンを真空蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間に分
配させる。水性相を分離し、有機相を水、シラインで洗
浄し、乾燥させ、（Ｎａ２Ｓ０４）そして真空濃縮して
、ヨードメチル化合物を得て、所望ならば、このものを
シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。

アセトンの代りに溶媒としてジメチルホルムアミドを用
い、ヨウ化ナトリウムの代りに臭化ナトリウムを用いて
上記の工程を繰り返すと、炭酸ズームメチル１．１−ｘ
オキソはニシラノイルオキシメチルが得られる。

実施例　ｌ 炭酸６−ＣＤ−（２−［１−メチル−２−メトキシカル
ボニルビニルアミノ）−２−［ｐ−ヒト９０キシフエニ
ル〕アセタミ）’）　〕ハユニシラノイルオキシメチル
１．１ジオキソイソシラノイルオキシメチル Ａ、：）クロルメタン６００−に、６−（２−アミノ−
２−［４−ヒ）’ロキシフェニル〕アセｐミｙ＞−：二
シラン酸ろ水和物４１．９ｆおよび水５０−を加えた後
、４０チ水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を用い
てｐＨを８．５に調整する。３つの層が得られる。上部
の層を除いて、硫酸ナトリウムで飽和させた後、ジクロ
ルメタンで抽出する。この抽出物を中間層および下部層
と合わせ、こうして得られる混合物を真空蒸発させて油
を得るが、このものはアセトンを用いて餌料すると結晶
化する。これにより、４４．６Ｆの６−（２−アミノ−
２−〔４−ヒト９０キシフエニル〕アセタミド）インシ
ラン酸テトラブチルアンモニウムを得た。

上記の塩を１５０−のアセト酢酸メチルに加え、：解濁
液を透明な溶液が得られるまで（８分間）、約６５℃に
加熱する。混合物を冷却させ、固体を濾過によつ【回収
する。この固体をアセト酢酸メチルで洗浄し、次いでジ
エチルエーテルで洗浄すると、４９．２５　ｔの６−（
２−（１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルアミ
ノ）−２−（４−ヒト９０キシフエニル〕アセタミド）
−！ニジラン酸テトラブチルアンモニウムが得られる。

Ｂ、　　Ａ部で得たアモキシシリンエナミンのテトラブ
チルアンモニウム塩７．０４ｆ（０，０１モル）炭酸ヨ
ード０メチル１．１−−、’オキソはニシラノイルオキ
シメチル４．２８ｒ（０，０１モル）およびクロロホル
ム６５−の混合物を、室温で８時間攪拌する。この混合
物を５００−の酢酸エチルで希釈し、プライン、水、再
度シラインで洗浄し、そして乾燥させる（　Ｎａｚ　Ｓ
０４　）。溶媒を真空で蒸発させ、残留生成物を最小量
の酢酸エチルに溶解させそしてシリカゲル上のクロマト
グラフィーによって精製する。

実施例　８゜ 炭酸６−［：Ｄ−（２−アミノ−２−〔ｐ−アセトキシ
フェニル〕アセタミ１）〕〕ペニシラノイルーオキシメ
チル１１−Ｅ）オキソイソシラノイルオキシメチＡ、炭
酸＜５−ＣＤ−（２−［：１−メチル−２−メトキシカ
ルボニルビニルアミノ］−２−（ｐ−アセトキシフェニ
ル〕アセタミ内〕インシラノイルオキシメチル１．１−
ジオキソＲニシラノイルオキシメチル実施例７の方法に
よって製造した炭酸６−ＣＤ−（２−（１−メチル−２
−メトキシカルボニルビニルアミノ）−２−［ｐ−ヒト
９キシフエニル〕アセタミド）〕ハユニシラノイルオキ
シメチル１．１ジオキソはニシラノイルオキシメチル２
．３４ｒ（３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン０．３＜５６Ｆ（３ミリモル）を、３０ｄのジクロ
ルメタンに溶解させ、無水酢酸０．２８ｍ（３ミリモル
）を加える。この溶液を６０分間攪拌し、ジクロルメタ
ンで希釈して１００ｍとし、水およびプラインで洗浄し
た後乾燥させる（　Ｎａ　ｚ　Ｓｏ　４　）。溶媒を真
空で蒸発させると、表題化合物が得られる。

Ｂ、アセトン５０−に溶解させた上のＡ部で得た生成物
１．９ｆに、０．１Ｎ塩酸２３ｇを添加する。

こうして得られる混合物を室温で２５分間攪拌し、アセ
トンを真空蒸発させる。水性相をエチルエーテルで洗浄
し、濾過によって透明にしそして凍結乾燥させて、表題
化合物を得る。

実施例　９ 炭酸６−ＣＤ−（２−アミノ−２−〔ｐ−ピノＺロイル
オキシフェニル〕アセ、タミド））　−−”ニシンノイ
ルオキシメチル１．１−ジオキソイニシラノイルオキシ
メ実施例８、Ａ部の無水酢酸の代りに、０．３３Ｆ（３
ミリモル）の塩化ピバロイルを用い【実施例８の工程を
繰返すととによって、表題化合物が得られる。得られる
ｐ−ピバロイルオキシフェニルエステルから、アセトン
中の塩酸水溶液を用いてエナミン保護基を除き、実施例
８０Ｂ部に記載されたようにして生成物を単離する。

上記工程で塩化イソブチリルまたは無水イソメチル酸を
用いると、Ｒ１が（ＯＨ３）２ＣＨＣＯＯである相当す
る式（１）の化合物が得られる。

同様に１アシル化剤とし【りｐル蟻酸エチルを用いると
、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２０ＣＯＯである相当する式（１）
の化合物が得られ、アシル化剤としてアセチルホルミル
オキシドを用いると　Ｒ１がホルミルオキシ基である（
１）が得られる。

実施例　１０゜ ｔｊｌｆｌｌ、６−ＣＤ−Ｃ２−Ｃハンジルオキシカル
ボニルアミノ）−２−［１）−ヒドロキシフェニル〕−
アセタミド”））−’！ニシラノイルオキシメチル１．
１−：）オキソはニシラノイルオキシメチル（１，Ｒ１
＝Ｑ）（、Ｑ＝、５−（Ｄ−（２−［−”’ンジルオキ
シカルボニルアミノ）−２−（ｐ−ヒｒロキシフェニル
〕アセタミド）〕−４ニジラン酸テトラゾチルアンモニ
ウム７．４Ｏｒ（０，０１［１モル）および炭酸ブロム
メチル１．１−　：）オキンインシラノイルオキシメチ
ル５．８１ｙ（０，０１０モル）に、ジメチルホルムア
ミド５０ｍを加え、この混合物を４時間攪拌する。酢酸
エチル（５００ｙ）を加えて、混合物を順に１　プライ
ン、水、再度プラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。真空で溶媒を蒸発させて得る粗生成物は
、所梁ならば、シリカゲル上のクロマトグラフィー実施
例　１１ 炭酸６−ＣＤ−（２−アミノ−２−〔ｐ−ヒト３０キシ
７エエル）アセタミド）〕−４ニシラノイルオキシメチ
ル１，１−ジオキン４ニシラノイルオキシメチ炭酸６−
ＣＤ−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２
−（ｐ−ヒドロキシフェニル〕アセタミド０）〕−ヘユ
ニシラノイルオキシメチル１．１ジオキソはニシラノイ
ルオキシメチル２．Ｏｒ、ジクロルメタン５０−、イソ
プロパツール５０ｗｔおよび１０チ炭算上−ぞラジウム
２．Ｏｆの混合物を水素の吸収が終るまで、３−４気圧
（５，５−４，ＯＫｆ／ｚ２）で水素化する。追加の触
媒２ｔを加えて、水素化を６０分間続ける。触媒を濾過
によって除去し、濾液を真空蒸発させると、生成物が得
られるが、このものは所望ならば、セファデック、ｘ、
　（５ｅｐｈａｄｓｘ　）　Ｌ　Ｈ２０゜上のクロマト
グラフィーによって精製することができる。

秦ニューシャーシー州ビスカタウエイ、ファーマシア・
ファイン・ケミカルズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ
Ｃｈｅｍｉｃａｌｇ　）の登録商標。

製造例　Ａ 炭酸ビス−クロルメチル この方法は、事実上、クリング（Ｋｌｉｎｇ　）外、の
方法である。

四塩化炭素１２〇−中、５９−の炭酸ジメチルの溶液を
水浴中で冷却する。塩素ガスをこの溶液中で泡たたせ、
その間、出発物質の大部分が反応するまで太陽灯を照射
する。過剰の塩素を窒素で置換え、溶媒を蒸発させ、残
留物を、５０１１ＩＩ＋圧力で精留ヘッドをつけた短浴
を通して蒸留した。所望の生成物は、９５−１００℃１
５０ｍで沸騰する。収竜、６８ｆ０ 製造例　Ｂ ６−＜２−＜ンジルオキシカルボニルアミノ）−２−Ｃ
４−ヒドロキシフェニル〕アセタミ）ｌ’）　−−＝ニ
ジラン酸急速に攪拌している、６−Ｃ２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−（４−ヒｒロキクフェニル〕
アセタミド０）インシラン酸１０ｆ、ジクロルメタン６
０−および水２０ｄの混合物に、ｐ）（が８，０となる
まで、４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を
添加した。坦８．０で６０分間攪拌を続けた後、各層を
分離した。水性層をジクロルメタンで抽出し、その後、
合わせたジクロルメタン溶液を乾燥させ（Ｎ＆２Ｓ０４
）、そして真空蒸発させた。

これによって、　　１１Ｆの表題化合物を得た。

ＮＭＲスイクトル（ＤＭＳＯ−ｃ１６中）は、０．７７
０−１８０（，３４Ｈ）、２．９０−！ｃ５０（ｍ、８
Ｈ）、　５．９３（８，ＩＨ）。

５．１０　（ｓ、２Ｈ）、　５．２３−５．５０　（ｍ
、　３Ｈ）、　６．７６　（ｄ。

２Ｈ）、７．２０（（Ｌ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、５Ｈ
）、７．７６（１゜ＩＨ）および８．６（ａ、ＩＨ）ｐ
ｐｍで吸収を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 〔式中　Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ホルミルオキシ
   基、２ないし７個の炭素原子を有するアルカノイルオキ
   シ基、２ないし７個の炭素原子を有するアルコキシカル
   ボニルオキシ基またはＲ”０６Ｈ，Ｃｏ。 （ここでＲ２は水素、１ないし４個の炭素原子を有する
   アルカル基、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキ
   シ基、Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　ＩまたはＣＮであ（ＯＨ８
   ）２ＧＨＧＯＯである、特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３）Ｒ１が水素である、特許請求の範囲！２項に記載の
   化合物。 ４）抗菌有効量の下記式の化合物またはその薬学的に許
   容し得る酸付加塩、および・薬学的に許容し得る担体よ
   り成る、哺乳動物患者における細菌感染の治療に適する
   薬剤組成物。 〔式中　Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ホルミルオキシ
   基、２ないし７個の炭素原子を有するアルカノイルオキ
   シ基、２ないし７個の炭素原子を有すルアルコキシカル
   ボニルオキシ基また）ｔ　Ｒ２ｅ、Ｈ４ｃｏ。 （ここでＲ２は水素、１ないし４個の炭素原子を有する
   アルキル基、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキ
   シ基、Ｆ、　ＯＬ、　Ｂｒ、　ＩまたはＯＮである）で
   ある〕 ５）式 〔式中　Ｒ１は水素、ヒドロキシ基、ホルミルオキシ基
   、２ないし７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルオキシ基またｋｉＲ’２ａ、Ｈ，ｃｏｏ　（コこで、
   Ｒ２は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル
   基、１ないし４個の炭素原子を有する７　＃　：ｉ　キ
   シ基、Ｆ、　０４　Ｂｒ、　ＩまたはＯＮである）であ
   り；そしてＱはアジド基、ベンジルオキシカルボニルア
   ミノＬ　　４−ニトロインジルオキシカルボニルアミノ
   基または１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルア
   ミノ基である〕。 ６）　　Ｑがアジドまたは１−メチル−２−メトキシカ
   ルボニルビニルアミノ基であり、そしてＲ１が水素また
   はヒドロキシ基である、特許請求の範囲第５項に記載の
   化合物。 ７）式 の化合物（式中、ＸはＣ１，Ｂｒまたは工である）。 ８）式 の化合物〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ基、ホルミル
   オキシ基、２ないし７個の炭素原子を有するアルカノイ
   ルオキシ基、２ないし７個の炭素原子を有するアルコキ
   シカルボニルオキシ基またはＲ２Ｇ６Ｈ４ＧＯＯ（ここ
   でＲ２は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、１ないし４個の炭濁原子を有するアルコキシ基、
   Ｆ、　ＯＡ、　Ｂｒ、　ＩまたはＯＮである）であり； Ｑはアジド基、はンジルオキシカルボニルアミ／Ｌ４−
   ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基または１−メ
   チル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ基であり；
   そして ＸはＣ１，Ｂｒまたは工である〕。 ９）　　Ｑがアジｒまたは１−メチル−２−メトキシカ
   ルボニルビニルアミノ基であり　Ｒ１が水素またはヒド
   ロキシ基である、特許請求の範囲第８項に記載の化合物
   。 １０）Ｑがアシド基であり、Ｒ１が水素であり、Ｘがヨ
   ード基である、特許請求の範囲第９項に記載の化合物。