PL140731B1 - Method of obtaining new penicillin derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny, bedacych cennymi pólproduktami, uzytecznymi w syntezie nowych, przeciwbakteryjnych pochodnych peni¬ cyliny o wzorze 2, które sa skutecznie wchlaniane z przewodu zoladkowo —jelitowego ssaków, a po wchlonieciu natychmiast ulegaja rozpadowi na skladnik a-aminobenzylopenicylinowy (np. ampicylina lub amoksycylina) i 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego (sulbaktam).Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny o wzorie 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Q oznacza grupe azydowa, polegajacy na kontaktowaniu zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze XCH20CÓOCH7X, w których to wzorach M oznacza kation tworzacy sól karboksylanowa, taki jak kation sodowy, potasowy lub czterobutyloamoniowy, a Q i X maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -20 do 60°C.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa pochodnymi kwasu penicylanowego o wzorze 4. We wzorach pochodnych kwasu penicylanowego przerywana linia (////) laczaca podstawnik z dwucyklicznym rdzeniem wskazuje, ze podstawnik ten znajduje sie pod plaszczyzna czasteczki, czyli ma konfiguracje okreslona jako a. Odwrotnie, szeroka linia (*^dt) laczaca podstawnik z dwucyklicznym rdzeniem wskazuje, ze podstawnik ten znajduje sie ponad plaszczy¬ zna czasteczki i ma wtedy konfiguracje /?. Ciagla linia(— ) laczaca podstawnik z dwucykli¬ cznym rdzeniem wskazuje, ze podstawnik moze miec konfiguracje fi lub a.Zwiazki o wzorze 1 sa nazywane w opisie jak dwuestry kwasu weglowego.Jezeli w opisie jest mowa o zwiazkach o wzorze 1, to nalezy zrozumiec, o ile nie zaznaczono inaczej, ze grupa o wzorze 5, wchodzaca w sklad tych zwiazków, ma konfiguracje D.Wyjsciowe zwiazki stosowane w sposobie wedlug wynalazku o wzorze 3, w którym M ma wyzej podane znaczenie mozna otrzymac sposobami zaczerpnietymi z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 053 360, przez acylowanie kwasu 6-aminopenicylanowego odpo¬ wiednim kwasem o wzorze 6, w którym Q ma znaczenie podane uprzednio, lub jego aktywna pochodna, np. chlorkiem kwasowym lub mieszanym bezwodnikiem z chloromrówczanem etylu.Sposókwedlug wynalazku ilustruje schemat na rysunku. We wzorach 1 i 3 oraz we wzorze XCH20COOCH2X i X i Q maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie przez kontaktowa-2 140 731 nie wyjsciowej soli benzylopenicyliny z ochroniona grupa aminowa o wzorze 3 z co najmniej równomolarna iloscia, a korzystnie z nadmiarem do dziesieciokrotnego weglanu bischlorowcome- tylowego, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od okolo -20°C do 60°C korzystnie od 0 do 30°C. Jako rozpuszczalniki mozna z powodzeniem stosowac w tej reakcji polarne rozpuszczalniki organiczne. Typowymi stosowanymi rozpuszczalnikami sa takie jak N.N-dwumetyloformamid, N,N-dwumet\ loacetamid, N-metylopirolidon, dwumetylosulfotle- nek. octan etylu, chlorek metylenu,chloroform, aceton lub trójamid kwasu szesciometylofosforo- wego.Weglan bis-chlorometylu wytwarza sie droga fotochemicznego chlorowania weglanu dwume- tylu. stosujac sposób opisany przez Klinga i in. w Compt. renci., 170,111,234 (1920), Chem. Abstr., 14, 1304 (1920). Weglan bis-bromo-metylu i weglan bis-jodometylu otrzymuje sie z weglanu bis-chlorometylu, stosujac np. reakcje z bromkiem sodowym lub jodkiem potasowym i znane w praktyce sposoby.Sole karboksylanowe o wzorze 3 otrzymuje sie z odpowiednich kwasów karboksylowych.Korzystna metoda otrzymywania soli, w których we wzorze 3M oznacza kation metalu alkali¬ cznego, takiego jak sód lub potas, polega na stosowaniu odpowiedniej soli kwasu 2- etyiokapronowego jako zasady. W typowym przypadku, kwas karboksylowy rozpuszcza sie w octanie etylu, dodaje sie podczas mieszania równomolarna ilosc 2-etylokapronianu sodowego lub potasowego i odsacza sie wytracona sól o wzorze 3.Odpowiednie sole o wzorze 3, w którym M oznacza grupe czterobutyloamoniowa, mozna otrzymac z odpowiedniego kwasu, np, przez zobojetnianie wodnym, roztworem wodorotlenku czterobutyloamoniowego, w obecnosci nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chloroformu. Warstwe organiczna oddziela sie i wyodrebnia sie produkt odparowujac rozpuszczalnik. Alternatywnie, sole sodowe lub potasowe zwiazku o wzorze 3 poddaje sie reakcji z równomolarna iloscia wodnego roztworu wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego, w obec¬ nosci nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, po czym wytracony wodorosiarczan metalu alkalicznego odsacza sie i produkt wyodrebnia sie odparowujac rozpuszczalnik.Ponizej przedstawione przyklady zilustruja sposób wg wynalazku. Widma NMR wykony¬ wano w roztworach w deuterowanym chloroformie (CDCL3) lub deuterowanym dwumetylosulfot- lenku (DMSO-06), a pozycje sygnalów podawano w czesciach na milion (ppm), liczac w dól pola od czterometylosilanu i stosowano przy tym nastepujace skróty: a — singlet, d — dublet, S — triplet, q —: kwartet i m — multiplet.Przyklad I. Weglan bis-jodometylu. Do roztworu 10,7ml (15,9g 0,1 mola) weglanu bis- chlorometylu w 400 ml acetonu dodano 75 g (0,5 mola) jodku potasowego. Mieszanine ogrzewano pod azotem w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia a nastepnie pozostawiono w ciagu nocy w pokojowej temperaturze. Po przesaczeniu odparowano przesacz pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 500 ml chlorku metylenu. Otrzymana mieszanine przesaczono i przesacz zatezono do objetosci okolo 200ml, po czym dodano 200 ml wody i wartosc pH fazy wodnej doprowadzono do 7,5. Dla usuniecia jodu dodano wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego, po czym faze organiczna oddzielono i wysuszono siarczanem sodowym. Roztwór organiczny odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, stopniowo ciemniejaca. Do tego oleistego produktu dodano mieszanine 35 ml heksanu i 6 ml eteru etylowego w temperaturze 0°C. Otrzymany krystaliczny osad odsaczono, przemyto heksanem i wysuszono. Otrzymano 10,0 g (29%) zóltawego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 49-51°C. Widmo NMR (CDCb) 6:5,94 (s) ppm: widmo IR (olej parafinowy): 1756 i 1775 cm"1.Przyklad II. Weglan jodometylo-6-[D-/2-azydo-2-fenyloacetamido/j penicylanoilooksy- metylu.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,43 g (7,1 milimoli) weglanu bis-jodometylu w 16 ml chloroformu wkroplono roztwór 2,19 g( 3,5 milimoli) soli czterobutyloamoniowej kwasu 6-[D-/2-azydo-2-fenyloacetamido)] penicyianowego w 10 ml chloroformu. Po zakonczeniu wkrap- lania mieszanine reakcyjna pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanine 8:1 czesci objetosciowych chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano 822mg (40%) tytulowego produktu. Widmo NMR (CDC13) fi: i,57ts, 3H), 1,65140731 3 (s, 3h), 4.45 (s, 1 H) 5,04 (s, 1H), 5,65 (m,4H), 5,92 (s, 2H), 7,34 (s, 5H)ppm: widmo IR (CHClj): 1770 cm'1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Q oznacza grupe azydowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze XCH:OCOOCH2Xl w których to wzorach M oznacza kation tworzacy sól karboksylanowa, a Q i X maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -20 do 60°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym M oznacza kation sodowy, potasowy lub czterobutyloamoniowy. 0 cooa-spcra-^ H/zórl 0 iCHC0NHwS^cH3 0 COOCHp A/» ru CK) 0 Wzór Z 3 COOCHjp ii^HCONH CH3 0 'COOM fitor3140731 ys^CH3 . CONH iCtC11* Q 0 'COOH mor s ^j^CHCOOH Q Wzors 0 ,N^ tOOM - XCH20C00CH^< -MX IHws^CH: OCHCONU s UM3 q nAJfcH3 U bDOCHpCOCH^ Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Q oznacza grupe azydowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze XCH:OCOOCH2Xl w których to wzorach M oznacza kation tworzacy sól karboksylanowa, a Q i X maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -20 do 60°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym M oznacza kation sodowy, potasowy lub czterobutyloamoniowy. 0 cooa-spcra-^ H/zórl 0 iCHC0NHwS^cH3 0 COOCHp A/» ru CK) 0 Wzór Z 3 COOCHjp ii^HCONH CH3 0 'COOM fitor3140731 ys^CH

3. . CONH iCtC11* Q 0 'COOH mor s ^j^CHCOOH Q Wzors 0 ,N^ tOOM - XCH20C00CH^< -MX IHws^CH: OCHCONU s UM3 q nAJfcH3 U bDOCHpCOCH^ Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL