CS236779B2 - Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl - Google Patents
Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl Download PDFInfo
- Publication number
- CS236779B2 CS236779B2 CS829473A CS947382A CS236779B2 CS 236779 B2 CS236779 B2 CS 236779B2 CS 829473 A CS829473 A CS 829473A CS 947382 A CS947382 A CS 947382A CS 236779 B2 CS236779 B2 CS 236779B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- defined above
- starting materials
- amino
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových 6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicilanoyloxyте1Ьу1-1,1-с11охорешс11апоу1охутеЛЬу1-кагЬопё1й
Vynález popisuje způsob výroby nových chemických sloučenin, Které jsou cenné jako antibakteriální činidla, jimiž jsou nové bis-estery hydroxymethylkarbonátu vzorce
HOCH2OCOOCH2OH v němž je jedna hydroxyskupina esterifikována karboxylovou skupinou 1,1-dio.xidu penicilinové kyseliny a druhá hydroxyskupina je sterifikována karboxylovou skupinou a-aminopenicilinu.
Z amerického patentního spisu č. 4 234 579 je známo, že 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam) je účinným inhibitorem β-laktamasy a antibakteriálním činidlem.
V americkém patentním spisu č. 4 244 951 a v britské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 2 044 255 jsou popsány bis-estery obecného vzorce VII
(V//J v nichž je sulbactam spojen se známými antibakteriálně účinnými peniciliny prostřednictvím methandiolu. Ve shora uvedeném obecném vzorci představuje Ri určité acylové skupiny známých antibakteriálné účinných penicilinů, například 2-amino-2-fenylacetylovou skupinu nebo 2-amino-2-(p-hydroxyfenyljacetylovou skupinu.
Dále jsou známy sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII, ve kterém Ri znamená zbytek obecného vzorce
R^COO O CHCONHZ v němž
R2 znamená určité akylové nebo alkoxylové skupiny.
V americkém patentním spisu č. 3 928 595 jsou popsány antibakteriálné účinné sloučeniny, v nichž jsou dvě molekuly penicilinu nebo cefalosporinů spojeny přes esterový zbytek kyseliny uhličité. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci
R3COOCHOCOOCHOCOR3
I I
R4 R4 ve kterém
R4 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a
R3 představuje zbytek penicilinu nebo cefalosporinu,
Ampicilin, což je 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) jpecilanová kyselina, je popsán v americkém patentním spisu č. 2 9,85 648. Amoxicilin, což je 6-[D-(2-amino-2-/pďiydroxyfenyl/acetamido) ] penicilanové kyselina, je znám z amerického patentního spisu číslo 3 192 198 a z amerického znovu vydaného patentu č. 28 744. p-Acylderiváty amoxicilinu jsou popsány v amerických patentních spisech Č. 2 985 648, 3 520 876 a 4 053 360.
Vynález popisuje způsob výroby antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I (viz níže), které se účinně absorbují z gastrointestinálního traktu savců a po absorpci jsou rychle přeměňovány na příslušný «-aminobenzylpenicilin (například ampicilin nebo amoxicilin) a na 1,1-dioxid peňicilanové kyseliny (sulbactam). Výše zmíněnými sloučeninami podle vynálezu jsou látky obecného vzorce I
CH3
CH3 coocřto /
R1
(I) ve kterém
R1 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarzonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
R2C6H4COO v němž
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu či jodu, nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu R1 jsou atom vodíku, hydroxyskupina, acetoxyskupina, pivaloyloxyskupina nebo isobutyryloxyskupina.
Vynález se týká způsobu výroby derivátů penicilanové kyseliny odpovídajících strukturnímu vzorci
V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba f») substituentu na bicyklické jádro, že tento substituent se nachází nad rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent mající α-konfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba ( ««лШ } substituentu na bicyklické pádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako β-oknfigurace. Vazba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čárou (---—) znamená, že tento substituent muže být jak v «-konfiguraci, tak v β-konfiguraci.
Produkty obecného vzorce I, jakož i výchozí látky níže uvedených obecných vzorců III а IV, jakož i meziprodukty níže uvedeného obecného vzorce II se pojmenovávají jako diestery kyseliny uhličité. Tak například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, se označuje jako 6- (2-amino-2-f enylacetamido)penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát, sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1 představuje atom vodíku a Q znamená azidoskupinu, se označuje jako
6-[2-azido-2-(p-hydroxyfenyl Jacetamido ]penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát a sloučenina obecného vzorce III, v němž X ve zbytku Z2 znamená jod, se označuje jako jodmethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát.
Dále pak pokud se v tomto textu hovoří o sloučeninách obecného vzorce I, II nebo IV, jedná se vždy (pokud to není v tom kterém případě již uvedeno) o sloučeniny, v nichž substituen vzorce ch conhθ5 ve kterém
Q2 znamená aminoskupinu nebo zbytek Q a
R1 a Q mají shora uvedený význam, má D-konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit řadou postupů známých v daném oboru pro syntézu esterů. V souladu s vynálezem se tyto sloučeniny připravují tak, že se sloučeniny obecných vzorců IV а III
R1·
CHCONH
CH5
'5
COOCHbO Z (II) v nichž
R1 má shora uvedený význam,
Q představuje azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, jeden ze symbolů Z1 a Z2 znamená kationt M tvořící sůl na karboxylové skupině a druhý představuje zbytek vzorce
CH2OCOCH2X,
O kde
X znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou chlor, brom nebo jod, nechají reagovat za vzniku meziproduktu obecného vzorce II
ve kterém
R1 a Q mají shora uvedený význam, který se pak převede na produkt obecného vzorce I o sobě známou konverzí zbytku Q na aminoskupínu.
Dvě výhodné metody provedení tohoto způsobu jsou popsány následujícími reakčními schématy A a B:
A. R
CHCONH i GL
ÍV5
COOM
CH3 Ί3
GL ΐ
V' v
v·
-Μ Λ
O O \ /
I]^ CHs O 2 N сн3
CHi
C00CHA 0
A i c=o
ACHÍO
UHj
CH* ‘COOCH3O \ c=o /
COOCHzP odstranění chránící skupiny ze zbytku Q
B. R (II) l
(I)
(V) ~Μλ X CH^O
COOCH^O
CH3
CH3 COOM
OD
V
236 779
Ve shora uvedených obecných vzorcích mají symboly R1 a Q shora uvedený význam, M představuje kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, s výhodou kationt sodný, draselný nebo tetrabutylamoniový, а X znamená snadno odštěpitelnou skupinu, s výhodou chlor, brom nebo jod.
Shora uvedené meziprodukty obecných vzorců IV a IV“, a produkty obecných vzorců II а I zahrnují ty sloučeniny, v nichž R1 znamená výše definované acyloxy- a alkoxykarbonyloxyskupiny. Příslušné karboxylové kyseliny, které jsou prekursory těchto meziproduktů obecného vzorce IV“, lze získat například podle metod popsaných v americkém patentním spisu č. 4 053 360 acylaci 6-aminopenicilsnové kyseliny odpovídající kyselinou obecného vzorce
R1-^^-CHCOOH
GL· ve kterém
R1 a Q mají shora uvedený význam, nebo jejím aktivovaným derivátem, například chloridem kyseliny nebo smíšeným anhydridem vzniklém reakcí s chlormravenčanem ethylnatým. Ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I а II podle vynálezu, získaných shora popsanými reakcemi, má R1 stejný význam jako ve výchozím materiálu obecného vzorce IV“.
Alternativně je možno používat ty výchozí látky obecného vzorce IV‘ nebo IV“, v nichž R1 znamená hydroxyskupinu, a vzniklý meziprodukt obecného vzozrce II pak acylovat nebo alkoxykarbonylovat za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 představuje alkylkarbonyloxýskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu nebo shora definovaný zbytek
R2CdH4COO—
Acylaci nebo alkoxykarbonylaci meziproduktu obecného vzorce II, v němž R1 znamená hydroxyskupinu a Q má shora uvedený význam, je možno uskutečnit například reakcí takovéto sloučeniny obecného vzorce II s chloridem nebo anhydridem příslušné kyseliny. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. V souhlase s typickým provedením se postupuje tak, že se cca 0,5 až 2,0 molekvivalentu chloridu či anhydridu příslušné kyseliny uvádí do styku s výchozí látkou obecného vzorce II, v němž R1 znamená hydroxyskupinu, v inertním rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu, při teplotě v rozmezí od —10 do 30° Celsia. Inertními rozpouštědly, která je možno к této acylaci použít, jsou chlorované uhlovodíky, jako chloroform a dichlorme10 than, ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran, estery s nízkou molekulovou hmotností, jako ethylacetát a butylacetát, alifatické ketony s nízkou molekulovou hmotností, jako aceton a methylethylketon, terciární amidy, jako N.N-dimethylformamid a N-methylpyrrolidon, acetonitril a směsi těchto rozpouštědel. Terciární amin se normálně používá v množství ekvivalentním množství výchozího chloridu nebo anhydridu kyseliny, přičemž typickými použitelnými terciárními aminy jsou triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin.
Podle obou shora uvedených reakčních schémat А а В se к výrobě produktů obecného vzorce II, chráněných na aminoskupině, sůl příslušné karboxylové kyseliny uvede zhruba v ekvimolárním množství do reakce, například s halogenmethylesterem v přítomnosti polárního organického rozpouštědla při teplotě zhruba od 0 do 80 °C, s výhodou cd 25 do 50 °C. I když se obvykle používají zhruba ekvimolární množství reakčních složek, je nicméně výhodné použití nadbytku soli karboxylové kyseliny, až do desetinásobného molárního nadbytku. К této reakci je možno použít širokou paletu rozpouštědel, obvykle se však dává přednost použití poměrně polárního organického rozpouštědla, aby se potřebná reakční doba snížila na minimum. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylacetát, dichlormethan, chloroform, aceton a hexamethylfosfortriamid. Doba potřebná к prakticky úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako na charakteru reakčních složek, reakční teplotě a rozpouštědle. Pracuje-li se při teplotě okolo 25 °C, používají se obvykle reakční doby pohybující se zhruba od 10 minut do 24 hodin.
Žádaná sloučenina obecného vzorce II s chráněnou aminoskupinou se pak izoluje o sobě známým způsobem. Postupuje se například tak, že se reakční směs vytrepe rozpouštědlem nemísitelným s vodou, například ethylacetátem, c.hloroformem nebo methylendichloridem, organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá meziprodukt obecného vzorce II, který je oprípadě možno vyčistit, například chromatografií na silikagelu.
Odštěpování chránicí skupiny aminové funkce z meziproduktu obecného vzorce II se provádí o sobě známými metodami [viz například Gross a spol., ,,The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology“, Academie Press, New York, N. Y., sv. 3, 1981], přičemž je však třeba mít stále na zřeteli nestálost β-laktamového kruhu a esterových vazeb. Tak například znamená-li Q l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, je možnochránicí skupinu (l-methyl-2-methoxykar bonylvinylovou skupinu) odstranit jednoduše tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí jedním ekvivalentem silné vodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, v inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od —10 do 30 °C. V souhlase s typickým provedením této reakce se postupuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí jedním ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové ve vodném acetonu. · Reakce je obvykle ukončena v krátké době, například během 1 hodiny. Aceton se pak odpaří ve vakuu a acetoctan methylnatý, vzniklý jako vedlejší produkt, se extrahuje etherem. Sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje lyofilizací jako hydrochlorid.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Q znamená azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu, je možno převést na odpovídající aminosloučeniny obecného· vzorce I tak, že se takováto sloučenina obecného vzorce II vystaví podmínkám obvykle používaným při katalytické hydrogenolýze. Sloučenina obecného vzorce II se tedy míchá nebo třepe v atmosféře vodíku, popřípadě ’ smíšeného s inertním plynným ředidlem, jako dusíkem nebo argonem, v přítomnosti katalytického · množství katalyzátoru hydrogenolytické reakce. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou nižší alkoholy, jako methanol a isopropanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan a chloroform, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se ovšem volí takové podmínky a rozpoštědla, v nichž je výchozí materiál rozpustný. Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 60 stupňů Celsia a za tlaku v rozmezí od 0,1 do 1 MPa, s výhodou zhruba od 0,3 do· 0,4 MPa. K této hydrogenolytické reakci se jako katalyzátory používají látky známé v tomto oboru pro daný typ transformací, přičemž jako· typické příklady takovýchto katalyzátorů lze uvést ušlechtilé kovy, jako nikl, paládium, platinu a rhodium. Katalyzátor se obvykle používá v množství od 0,5 do 5,0, s výhodou cca 1,0 hmotnostní jednotky, vztaženo na hmotnost sloučeniny obecného vzorce II. Často je výhodné nanést katalyzátor na inertní nosič. Zvlášť výhodným katalyzátorem je paládium nanesené na inertním nosiči, jako na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného· vzorce I tvoří adiční soli s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tyto adiční soli s kyselinami se připravuji standardními metodami používanými v chemii penicilinů, například smísením roztoku sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle (například ve vodě, ethylacetátu, acetonu, methanolu, ethanolu či butanolu) s roztokem obsahujícím stechiometrický ekvivalent příslušné kyseliny. Pokud se sůl vysi’áží, izoluje se filtrací. Alternativně je možno vznik lou sůl izolovat odpařením rozpoštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací. Zvlášť vhodnými solemi jsou sulfáty, hydrochloridy, hydrobromidy, nitráty, fosfáty, citráty, tartráty, pamoáty, chloristany, sulfosalicyláty, benzensulfonáty, 4-toluensulfonáty a 2-naftalensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno čistit metodami běžnými u sloučenin penicilinového typu, například překrystalováním nebo chromatografií, je však třeba vždy mít na zřeteli nestálost /--aktamového kruhového systému a esterových vazeb.
Výchozí látky obecného vzorce IV1 se získávají z odpovídajících solí obecného vzorce IV“ reakcí s bis-halogenmethylkarbonátem. Příprava těchto výchozích látek je předmětem našeho souvisejícího československého patentního spisu č. 236 799.
Výchozí halogenmethylll.l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonáty obecného vzorce ΙΙΓ se připravují postupem popsaným výše pro přípravu meziproduktů obecného vzorce IV‘ s tím rozdílem, že se jako výchozí materiál použije sůl 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce III“ namísto soli penicilinu obecného vzorce IV“.
Příprava výchozích látek obecného vzorce ΙΙΓ je předmětem našeho souvisejícího československého patentního spisu č. 236 800.
Bis-chlormethyl-karbonát se připraví fotochemickou chlorací dimethylkarbonátu podle metody, kterou popsali Kling a spol., Compt. rend. 170, 111, 234 (1920); Chem. Abstr. 14, 1304 (1920). Bis brommelihylkarbonát a bis-jodmethyl-karbonát se získávají z bis-chlormethylderivátu reakcí, například s bromidem sodným nebo jodidem draselným za použití metod známých v daném obo' ru.
Soli karboxylových kyselin obecných vzorců III“ a IV“ se připravují z odj^(^^i^<^<^^ících karboxylových kyselin. Při výhodném ' způsobu přípravy těch solí, v nichž M znamená ' alkalický kov, jako sodík nebo draslík, se jako báze používá odpovídající sůl 2-ethylhexanové kyseliny. Typicky se ' postupuje tak, že se karboxylová kyselina ^^pi^^^vi^^jící obecnému · vzorci III“ nebo IV“, v němž však M znamená vodík, rozpustí v ethylacetátu, za míchání se přidá ekvimolární množství 2-ethylhexanoátu sodného nebo draselného a vysrážená sůl obecného vzorce ΙΠ nebo IV“ se izoluje filtrací.
Příslušné soli odpovídající obecným vzorcům III“ a IV“, v nichž M znamená tetrabutylamoniový iont, lze získat z odpovídá aících kyselin, například neutralizací vodným roztokem tetrabutylamoniumhydroxidu v přítomnosti organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, s výhodou v přítomnosti chloroformu. Vrstva rozpouštědla se oddělí a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla. Alternativně se postupuje tak, že se sodná nebo draselná sůl odpovídající obecnému vzorci III“ nebo IV“ nechá reagovat s ekvimolárním množstvím vodného roztoku tetrabutylamonium-hydrogensulfátu v přítomnosti rozpouštědla nemísitelného s vodou^ vysrážený hydrogensulfát alkalického kovu se odfiltruje a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla.
Pro terapeutickou aplikaci solí antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I je zapotřebí používat farmaceuticky upotřebitelné soli, jiné než farmaceuticky upotřebitelné soli však lze používat к řadě účelů, mezi něž patří izolace a čištění sloučenin a vzájemná přeměna farmaceuticky upotřebitelných solí a příslušných reakčních' partnerů, kteří nejsou ve formě solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami vykazují u savců in vivo antibakteriální účinnost, kterou je možno prokázat standardními metodami používanými u sloučenin penicilinového typu. Tak například se sloučenina obecného vzorce I aplikuje myším, u nichž byla intraperitoneální inokulací standardizovanou patogenní bakteriální kulturou vyvolána akutní infekce. Síla infekce je standardizována tak, že myši dostanou jedno- až desetinásobek dávky LDioo (LDioo je minimální dávka inokula potřebná к spolehlivému vyhubení 100 % kontrolních myší). Po ukončení testu se vyhodnotí účinnost testované látky spočtením přežívajících myší, které byly infikovány bakteriemi a ošetřeny sloučeninou obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jak orálně, tak subkutánně.
Vzhledem к této jejich účinnosti in vivo je možno antibakteriálně účinné sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu používat к potírání bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí, a to jak při orální, tak při parenterální aplikaci. Popisované sloučeniny je možno používat к potírání infekcí vyvolaných u lidí citlivými bakteriemi.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 má jiný význam než vodík, se po aplikaci savci, ať už po aplikaci orální nebo parenterální, štěpí na 6-(2-amino-2-[4-hydroxyfenyl ] acetamido)penicilanovou kyselinu (amoxicilin) a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam). Sulbactam pak působí jako inhibitor β-laktamasy a zvyšuje antibakteriální účinnost amoxicilinu. Podobně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená vodík, štěpí na 6-(2-amino-2-fenylacetamido Jpenicilanovou kyselinu (ampicilin) a sulbactam. Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno používat к potírání bakterií citlivých na směs stejných dílů amoxicilinu a sulbactamu nebo ampicilinu a sulbactamu, například citlivých kmenů Escherichia cali a Staphylococcus aureus.
К stanovení, zda příslušný kmen Escherichia coli nebo Staphylococcus aureus je citlivý na danou sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu, je možno použít shora popsaný test in vivo. Alternativně je možno měřit minimální inhibiční koncentraci směsi stejných dílů amoxicilinu a sulbactamu nebo ampisilinu a sulbactamu. Minimální inhibiční koncentrace je možno měřit postupem, který je doporučen v publikaci International Collaborative Study on Antibiotic Sencitivity Testing [Ericcson a Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinavica, Supp. 217, sekce B: 64 — 68 [1971]), při němž se používá agaru s nálevem z mozku a srdce, a zařízení к opakované inokulaci. Jako standardní inokulum se používá stonásobně zředěný obsah zkumavek kultivovaných přes noc (na povrch agaru se nanáší 20 000 až 10 000 buněk v cca 0,002 ml, přičemž každá miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdcej. Používá se 12 dvojnásobných ředění testované sloučeniny, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 ^g/ml. Po osmnáctihodínové kultivaci desek při teplotě 37 °C se pokus vyhodnotí, přičemž na izolované kolonie se nebere zřetel. Za minimální inhibiční koncentraci, čili citlivost pokusného organismu, se pokládá nejnižší koncentrace testované látky schopná podle vizuálního vyhodnocení úplně inhibovat růst organismu.
Při použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí jako antibakteriálních činidel pro savce, zejména lidi, je možno tyto sloučeniny aplikovat buď samotné, nebo je lze mísit s jinými antibioticky účinnými látkami nebo/a s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly. Příslušný nosič nebo ředidlo se volí s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu aplikace. Tak například uvažuje-li se o orálním podání, je možno antibakteriálně účinnou látku obecného vzorce I používat ve formě tablet, kapslí, koscčtverečných pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a suspenzí, apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné látky a nosiče přirozeně závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, jakož i na uvazovaném dávkování.
Jako běžně používané nosiče pro přípravu tablet к orálnímu podání je možno uvést laktózu, citronan sodný a soli fosforečné kyseliny. К přípravě tablet se rovněž používají různá desintegrační činidla, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-lourylsulfát a mastek. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí к orálnímu podání jsou laktóza a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, například polyethylenglykoly s molekulovou hmotností od 2000 do 4000. К přípravě vodných suspenzí pro orální podání se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly, přičemž je možno přidávat i sladidla nebo/a aromatické přísady.
К parenterální aplikaci, která zahrnuje intramuskulární. intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podání, se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, jejichž pH se vhodně nastaví a pufruje. Při výrobě preparátů к intravenosnímu podání je třeba regulovat celkovou koncentraci rozpustných složek tak, aby výsledný preparát byl isotonický.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno antibakteriálně účinné látky vyrobené způsobem podle vynálezu používat v humánní medicíně, přičemž jejich dávkování se nebude výrazně lišit od dávek jiných klinicky používaných antibiotik penicilinového typu.
Definitivní stanovení příslušné dávky pro toho kterého pacienta v humánní medicíně je věcí ošetřujícího lékaře. Dá se očekávat, že tato dávka se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě příslušného pacienta na preparát, jakož i na povaze a rozsahu infekce. Sloučeniny obecného vzorce I se budou normálně používat orálně v dávkách pohybujících se zhruba od 20 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, a parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 10 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, kterážto celková dávka se bude obvykle podávat v několika dávkách dílčích. V některých případech může být nutné použití dávek vymykajících se z tohoto rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se ovšem rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra byla měřena v roztocích v deuterochloroformu nebo perdeuterodimethylsulfoxidu, a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm, oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami;
šs — široký singlet s = singlet d = dublet t — triplet q = kvartet m = multiplet
Příklad 1
6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát (II, Ri = H, Q = Ns)
К roztoku 822 mg (1,4 mmol) jodmethyl-6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido) ] pěnidlanoyloxymethyl-karbonátu ve 30 ml chloroformu se při teplotě místnosti přikape roztok 1,33 g (2,8 mmol) tetrabutylamonium-1,1-dioxopenicilanátu ve 30 ml chloroformu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí methylenchloridu a ethylacetátu (9:1 objemově) se získá 0,51 g (výtěžek 52,6 %) žádaného produktu.
JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty o v PPm):
1.4 (s, 3H),
1.5 (s, 3H),
1.6 (s, 3H),
1,64 (s, 3H),
3.42 (d, J = 3 Hz, 2H),
4.4 (s, 1H),
4.44 (s, 1H),
4.6 (t, J = 3 Hz, 1H),
5,04 (s, 1H),
5.44 -- 6,0 (in, 6H),
7,35 (s, 5H).
IČ (chloroform): 1775 cm-1.
Příklad 2
6- [ D- (2-amino-2-fenylacetamido) ]penicilanoxyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-barbonát (I, Ri - H)
Roztok 1,49 g 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido ) ] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu ve 40 ml methylenchloridu a 20 ml isopropanolu se 30 minut hydrogenuje za tlaku 0,42 MPa v· přítomnosti 1,5 g 10% paládia na uhlí, načež se přidá dalších 1,5 g katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje ještě dalších 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí, bílý pevný odparek se rozpustí ve směsi stejných dílů tetrahydroguranu a vody, vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a 0,lN kyselinou chlorovodíkovou se upraví na pH 2,5. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se lyofillzuje. Získá se 680 mg (45 %) žádaného produktu ve formě bílé pevné látky.
lH-NMR (deuterochloroform + perdeuteromethanol, hodnoty <5 v ppm):
1.42 (s, 6H),
1.5 (s, 3H),
1.6 (s, 3H),
3,46 (m, 2H),
4,4 (s, 1H),
4.43 (s, 1H),
4,72 (m, 1H),
5,2 (s, 1H),
5,48 (q, I = 4 Hz, 2H),
5,82 (s + q, J = 6 Hz, 4H),
7.44 (s, 5H).
IČ (nujol): 1775 cm-1.
Příklad 3
6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykar bonylvínylamlno/-2-/p-hydroxyfenyl/acet236779 amido) Jpenicilanoyloxymethy]-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát (II, R1 — OH, Q — NHCH(CH3b-CHCO2CH3)
A.
Do 300 ml dichlormethanu se vnese 41,9 g trihydrátu 6- (2-amino-2- [4-hydroxyf enyl ] acetamido ) penicilanové kyseliny a 50 ml vody, načež se hodnota pH za použití 40% vodného roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu upraví na 8,5. Vzniknou tři vrstvy. Horní vrstva se oddělí, nasytí se síranem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se spojí s prostřední a spodní vrstvou, a výsledná směs se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje při trituraci s acetonem. Získá se 44,6 g tetrabutylamonium-6- (2-amino-2- [ 4-hydroxyf enyl) acetamido jpenicilanátu.
Shora připravená sůl se vnese do 150 ml acetocetanu methylnatého a vzniklá suspenze se zahřívá zhruba na 65 °C tak dlouho, až přejde na čirý roztok (8 minut). Reakční směs se nechá zchladnout, pevný materiál se odfiltruje a promyje se nejprve acetoctanem methylnatým a pak diethyletherem. Získá se 49,25 g tetrabutylamonium-6-(2-[l-methyl-2-methoxykar bonylvinylamino ] -2- [ 4-hydroxyf enyl ] acetamido) penicilanátu.
B.
Směs 7,04 g (0,01 mol) tetrabutylamoniové soli amoxicilin-enaminu získané v odstavci A, 4,28 g (0,01 mol) jodmethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu a 65 mililitrů chloroformu se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 500 mililitry ethylacetátu, promyje se roztokem chloridu sodného, vodou, znovu roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek še rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a vyčistí se chromatografii na silikagelu.
Příklad 4
Hydrochlorid 6- [ D- (2-amino-2-/p-acetoxyfenyl/acetamido) j penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu (I, R1 — СНзСОО)
A.
6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-(p-acetoxyfenyl/acetamid) ]penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát
2,34 g (3 mmol) 6-[D-(2-/l-methyI-2-methO'xykarbonylvinylamino/-2-/p-hydroxyfe18 nyl/acetamido) ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu připraveného postupem podle příkladu 3 a 0,366 g (3 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a přidá se 0,28 ml (3 mmol) acetanhydridu. Výsledný roztok se 30 minut míchá, pak se zředí dichlormethanem na objem 100 ml, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se pak získá sloučenina uvedená v názvu.
B.
1,9 g produktu připraveného v odstavci A se rozpustí v 50 ml acetonu а к roztoku se přidá 23 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 25 minut míchá při teplotě místnosti, načež se aceton odpaří ve vakuu. Vodná fáze se promyje ethyletherem, vyčeří se filtrací a lyofilizací se z ní získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 5
- [ D- (2-amino-2-/p-pivaloyloxyf enyl/acetamido) ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioctopenicilanoyloxymethylkarbonát-hydrochlorid [I, R1 -= (СНз)зССОО)
Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se opakuje postup popsaný v příkladu 4 s tim rozdílem, že se v části A použije namísto acetanhydridu 0,33 g (3 mmol) pivaloylchloridu. Enaminové chránící seskupení se z výsledného p-pivaloyloxyfenylesteru odstraní působením vodné kyseliny chlorovodíkové v acetonu a produkt se izoluje postupem popsaným v části В příkladu 4.
Použije-li se při zhora popsaném postupu isobutyrylchlorid nebo anhydrid isomáselné kyseliny, získá se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, v němž R1 znamená zbytek (СНз)гСНСОО.
Obdobně se za použití chlormravenčanu ethylnatého jako acylačního činidla získá odpovídající sloučenina obecného vzorce L v němž R1 znamená skupinu CH3CH2OCOO a za použití smíšeného anhydridu kyseliny mravenčí a octové jako acylačního činidla se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 představuje formyloxyskupinu.
Příklad 6
6- [ D- (2-/benzyloxykarbonylamino/-2-/p-hydroxyf enyl/acetamido) ]penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát [II, R1 = OH, Q = benzyloxykarbonylamino]
К 7,40 g (0,010 mol) tetrabutylamonium236779
-6- [ D- (2-/benzyloxykarbonylamino/-2-/p-hydroxyfenyl/acetamidojjpenicilanátu a 3,81 g (0,010 mol) brommethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu se přidá 50 ml dimethylformamidu a směs se 4 hodiny míchá. Po přidání 500 ml ethylacetátu se výsledná směs postupně promyje roztokem chloridu sodného, vodou a znovu roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný surový produkt je možno v· případě potřeby vyčistit ehromatografií na silikagelu.
Příklad 7
6- [ D- (2-amino-2-/p-hydroxyf enyl/acetamido) ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát [I, Ri = OH]
Směs 2,0 g 6-[D-(2-/benzyloxykarbonylamino/-2-/p-hydroxyf enyl/acetamido) ] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbamátu, 50 ml dichlormethanu, 50 ml isopropanolu a 2,0 g 10% paládia na uhlí se hydrogenuje za tlaku 0,3 až 0,4 MPa až do odeznění spotřeby vodíku. Přidají se další 2 g katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá žádaný produkt, který je možno v případě potřeby vyčistit ehromatografií na adsorbentu Sephadex LH 20.
Příprava
Tetrabutylamonium-6- (2-b enzyloxykarbonylamino-2- [ 4-hydroxyfenyl ] acetamidojpenicilanát
К intenzívně míchané směsi 1,0 g 6-[2-benzyloxykarbonylamino-2- [ 4-hydroxyfenyl ]acetamldo)penicilanové kyseliny, 30 ml dichlormethanu a 20 ml vody se přidá 40% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu až к dosažení pH 8,0. Směs se při pH 8,0 míchá ještě 30 minut, načež se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, spojené dichlormethanové roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (per deuterodimethylsulf oxid, hodnoty 8 v ppm):
0,70 — 1,80 (m, 34H),
2,90 — 3,50 (m, 8H),
3,93 (s, 1H),
5,10 (s, 2H),
5,23 — 5,50 (m, 3H),
6.76 (d, 2H),
7,20 (d, 2H),
7,40 (s, 5H),
7.76 (d, 1H) a
8,6 (d, 1H).
Claims (7)
- PREDMET VYNALEZU1. Způsob výroby nových 6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicilanoyloxymethyl-l,l--dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů obecného vzorce I ve kterémR^CHCOWNHZRi znamená hydroxyskupinu, atom vodíku, formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorceR2CsH4COOR2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu či jodu nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců IV a III v nichžR1 má shora uvedený význam,Q představuje azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylamínoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, jeden ze symbolů Z1 a Z2 znamená kationt M tvořící sůl na karboxylové skupině a druhý představuje zbytek vzorceCH2OCOCH2X,IIO kdeX znamená chlor, brom nebo jod, nechají reagovat v přítomnosti polárního organického rozpouštědla za vzniku meziproduktu obecného vzorce II ve kterémR1 a Q mají shora uvedený význam, v němž se shora definovaný zbytek Q převede na aminoskupinu za vzniku odpovídajjcího produktu obecného vzorce I, který se pak popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecných vzorců III a IV provádí při teplotě od 0 do 80 °C.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce iV, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají dříve uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného· vzorce IV, v nichž R1 znamená atom vodíku a ostatní obecné symboly mají dříve uvedený význam.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce IV, v nichž R1 znamená hydroxylo vou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam a vzniklý meziprodukt obecného vzorce II se acyluje nebo alkoxykarbonyluje reakcí s chloridem nebo anhydridem kyseliny za vzniku odpovídajícího meziproduktu obecného· vzorce II, v němž Q má výše uvedený význam a R1 znamená formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorceR2C6H4COO kdeR2 má shora uvedený význam, který se pak postupem podle bodu 1 převede na produkt obecného vzorce I.
- 6. Způsob podle bodu 1 nebo; 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného·· vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinuСНзСОО, (СНз)зССОО nebo (CHsjzCHCOO.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecných vzorců III а IV, v nichž M znamená sodík, draslík nebo tetrabutylamoniovou skupinu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS836767A CS236799B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethy1-6-(2-fenylacetamido)- penicilanoyloxymethyl-karbonátů |
| CS836768A CS236800B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/334,017 US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| AU23672/84A AU560708B2 (en) | 1981-12-22 | 1984-01-20 | Penicillin intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236779B2 true CS236779B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=25619060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS829473A CS236779B2 (en) | 1981-12-22 | 1982-12-21 | Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4359472A (cs) |
| EP (1) | EP0082666B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58116490A (cs) |
| KR (1) | KR860001362B1 (cs) |
| AT (1) | ATE17853T1 (cs) |
| AU (2) | AU535634B2 (cs) |
| CS (1) | CS236779B2 (cs) |
| DD (3) | DD222315A5 (cs) |
| DE (1) | DE3269029D1 (cs) |
| DK (1) | DK565582A (cs) |
| EG (1) | EG15866A (cs) |
| ES (3) | ES518490A0 (cs) |
| FI (1) | FI75570C (cs) |
| GR (1) | GR77097B (cs) |
| HU (1) | HU188825B (cs) |
| IE (1) | IE54334B1 (cs) |
| IL (1) | IL67523A (cs) |
| NO (2) | NO160300C (cs) |
| NZ (1) | NZ202855A (cs) |
| PH (1) | PH18490A (cs) |
| PL (2) | PL140375B1 (cs) |
| PT (1) | PT76011B (cs) |
| SU (2) | SU1217261A3 (cs) |
| YU (1) | YU42823B (cs) |
| ZA (1) | ZA829375B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| US4434173A (en) * | 1982-08-23 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents |
| US4448732A (en) * | 1982-09-07 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | 2-Oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
| CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
| NL299897A (cs) * | 1962-11-02 | |||
| US3520876A (en) * | 1967-11-01 | 1970-07-21 | American Home Prod | Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids |
| BE784800A (fr) * | 1971-06-15 | 1972-10-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Procede de preparation de nouveaux derives esters oxymethyliques de la penicilline et de la cephalosporine |
| GB1425827A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephalosporins |
| ES436565A1 (es) * | 1974-06-05 | 1977-04-01 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos. |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49880B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
-
1981
- 1981-12-22 US US06/334,017 patent/US4359472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-12-14 DE DE8282306684T patent/DE3269029D1/de not_active Expired
- 1982-12-14 AT AT82306684T patent/ATE17853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 EP EP82306684A patent/EP0082666B1/en not_active Expired
- 1982-12-16 SU SU823523150A patent/SU1217261A3/ru active
- 1982-12-17 PL PL1982239590A patent/PL140375B1/pl unknown
- 1982-12-17 YU YU2800/82A patent/YU42823B/xx unknown
- 1982-12-17 PL PL1982248638A patent/PL140731B1/pl unknown
- 1982-12-19 EG EG741/82A patent/EG15866A/xx active
- 1982-12-20 DD DD82261283A patent/DD222315A5/de unknown
- 1982-12-20 PH PH28301A patent/PH18490A/en unknown
- 1982-12-20 IL IL67523A patent/IL67523A/xx unknown
- 1982-12-20 DD DD82246272A patent/DD208621A5/de unknown
- 1982-12-20 DD DD82261278A patent/DD216024A5/de unknown
- 1982-12-21 ZA ZA829375A patent/ZA829375B/xx unknown
- 1982-12-21 PT PT76011A patent/PT76011B/pt unknown
- 1982-12-21 AU AU91722/82A patent/AU535634B2/en not_active Ceased
- 1982-12-21 IE IE3035/82A patent/IE54334B1/en unknown
- 1982-12-21 DK DK565582A patent/DK565582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-21 JP JP57224794A patent/JPS58116490A/ja active Granted
- 1982-12-21 CS CS829473A patent/CS236779B2/cs unknown
- 1982-12-21 FI FI824408A patent/FI75570C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 NO NO824304A patent/NO160300C/no unknown
- 1982-12-21 HU HU824104A patent/HU188825B/hu unknown
- 1982-12-21 GR GR70133A patent/GR77097B/el unknown
- 1982-12-21 KR KR8205729A patent/KR860001362B1/ko active
- 1982-12-22 ES ES518490A patent/ES518490A0/es active Granted
-
1983
- 1983-08-05 ES ES524778A patent/ES8502119A1/es not_active Expired
- 1983-08-05 ES ES524779A patent/ES8502443A1/es not_active Expired
- 1983-08-10 NO NO832871A patent/NO832871L/no unknown
- 1983-09-20 SU SU833644103A patent/SU1169541A3/ru active
- 1983-12-20 NZ NZ202855A patent/NZ202855A/en unknown
-
1984
- 1984-01-20 AU AU23672/84A patent/AU560708B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276964B6 (en) | Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| CS236779B2 (en) | Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl | |
| JPS58213788A (ja) | β‐ラクタマーゼ阻害剤を有するアンピシリンおよびアモキシシリン誘導体 | |
| CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| KR860001370B1 (ko) | 1,1-알칸디올 디카복실레이트에 의해 결합된 항균제의 제조방법 | |
| KR870001070B1 (ko) | 비스-에스테르 항균제의 제조방법 | |
| JPS6330312B2 (cs) | ||
| EP0074777B1 (en) | Antibacterial 6-(2-amino-2-(4-acyloxy-phenyl) acetamido) penicillanoyloxymethyl esters | |
| US4540687A (en) | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds | |
| US4582829A (en) | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds | |
| CA1236827A (en) | Hydroxymethyl carbonate monopenicillanoyl intermediates | |
| FI81353C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| CS236867B2 (cs) | Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů | |
| GB1567562A (en) | Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives | |
| HU184992B (en) | Process for producing bis-esters of methandiol | |
| JPS6318949B2 (cs) | ||
| CS276966B6 (en) | Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide |