CS236779B2 - Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl - Google Patents
Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl Download PDFInfo
- Publication number
- CS236779B2 CS236779B2 CS829473A CS947382A CS236779B2 CS 236779 B2 CS236779 B2 CS 236779B2 CS 829473 A CS829473 A CS 829473A CS 947382 A CS947382 A CS 947382A CS 236779 B2 CS236779 B2 CS 236779B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- defined above
- starting materials
- amino
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 2-amino-2-phenylacetamido Chemical group 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006795 (C2-C7) alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDEQQCOTLPPCAO-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(O)=O Chemical compound Cl.OC(O)=O FDEQQCOTLPPCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical class CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KVUDZUPUUSUAAJ-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OCCl KVUDZUPUUSUAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFKRONDZXJLAX-UHFFFAOYSA-N bis(iodomethyl) carbonate Chemical compound ICOC(=O)OCI DDFKRONDZXJLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KYRLHLBLVNTCTQ-UHFFFAOYSA-N bromo methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OBr KYRLHLBLVNTCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- JPYSCRRXQGAHBU-UHFFFAOYSA-N hydroxy methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OO JPYSCRRXQGAHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových 6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicilanoyloxyте1Ьу1-1,1-с11охорешс11апоу1охутеЛЬу1-кагЬопё1й
Vynález popisuje způsob výroby nových chemických sloučenin, Které jsou cenné jako antibakteriální činidla, jimiž jsou nové bis-estery hydroxymethylkarbonátu vzorce
HOCH2OCOOCH2OH v němž je jedna hydroxyskupina esterifikována karboxylovou skupinou 1,1-dio.xidu penicilinové kyseliny a druhá hydroxyskupina je sterifikována karboxylovou skupinou a-aminopenicilinu.
Z amerického patentního spisu č. 4 234 579 je známo, že 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam) je účinným inhibitorem β-laktamasy a antibakteriálním činidlem.
V americkém patentním spisu č. 4 244 951 a v britské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 2 044 255 jsou popsány bis-estery obecného vzorce VII
(V//J v nichž je sulbactam spojen se známými antibakteriálně účinnými peniciliny prostřednictvím methandiolu. Ve shora uvedeném obecném vzorci představuje Ri určité acylové skupiny známých antibakteriálné účinných penicilinů, například 2-amino-2-fenylacetylovou skupinu nebo 2-amino-2-(p-hydroxyfenyljacetylovou skupinu.
Dále jsou známy sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII, ve kterém Ri znamená zbytek obecného vzorce
R^COO O CHCONHZ v němž
R2 znamená určité akylové nebo alkoxylové skupiny.
V americkém patentním spisu č. 3 928 595 jsou popsány antibakteriálné účinné sloučeniny, v nichž jsou dvě molekuly penicilinu nebo cefalosporinů spojeny přes esterový zbytek kyseliny uhličité. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci
R3COOCHOCOOCHOCOR3
I I
R4 R4 ve kterém
R4 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a
R3 představuje zbytek penicilinu nebo cefalosporinu,
Ampicilin, což je 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) jpecilanová kyselina, je popsán v americkém patentním spisu č. 2 9,85 648. Amoxicilin, což je 6-[D-(2-amino-2-/pďiydroxyfenyl/acetamido) ] penicilanové kyselina, je znám z amerického patentního spisu číslo 3 192 198 a z amerického znovu vydaného patentu č. 28 744. p-Acylderiváty amoxicilinu jsou popsány v amerických patentních spisech Č. 2 985 648, 3 520 876 a 4 053 360.
Vynález popisuje způsob výroby antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I (viz níže), které se účinně absorbují z gastrointestinálního traktu savců a po absorpci jsou rychle přeměňovány na příslušný «-aminobenzylpenicilin (například ampicilin nebo amoxicilin) a na 1,1-dioxid peňicilanové kyseliny (sulbactam). Výše zmíněnými sloučeninami podle vynálezu jsou látky obecného vzorce I
CH3
CH3 coocřto /
R1
(I) ve kterém
R1 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarzonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
R2C6H4COO v němž
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu či jodu, nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu R1 jsou atom vodíku, hydroxyskupina, acetoxyskupina, pivaloyloxyskupina nebo isobutyryloxyskupina.
Vynález se týká způsobu výroby derivátů penicilanové kyseliny odpovídajících strukturnímu vzorci
V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba f») substituentu na bicyklické jádro, že tento substituent se nachází nad rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent mající α-konfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba ( ««лШ } substituentu na bicyklické pádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako β-oknfigurace. Vazba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čárou (---—) znamená, že tento substituent muže být jak v «-konfiguraci, tak v β-konfiguraci.
Produkty obecného vzorce I, jakož i výchozí látky níže uvedených obecných vzorců III а IV, jakož i meziprodukty níže uvedeného obecného vzorce II se pojmenovávají jako diestery kyseliny uhličité. Tak například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, se označuje jako 6- (2-amino-2-f enylacetamido)penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát, sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1 představuje atom vodíku a Q znamená azidoskupinu, se označuje jako
6-[2-azido-2-(p-hydroxyfenyl Jacetamido ]penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát a sloučenina obecného vzorce III, v němž X ve zbytku Z2 znamená jod, se označuje jako jodmethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát.
Dále pak pokud se v tomto textu hovoří o sloučeninách obecného vzorce I, II nebo IV, jedná se vždy (pokud to není v tom kterém případě již uvedeno) o sloučeniny, v nichž substituen vzorce ch conhθ5 ve kterém
Q2 znamená aminoskupinu nebo zbytek Q a
R1 a Q mají shora uvedený význam, má D-konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit řadou postupů známých v daném oboru pro syntézu esterů. V souladu s vynálezem se tyto sloučeniny připravují tak, že se sloučeniny obecných vzorců IV а III
R1·
CHCONH
CH5
'5
COOCHbO Z (II) v nichž
R1 má shora uvedený význam,
Q představuje azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, jeden ze symbolů Z1 a Z2 znamená kationt M tvořící sůl na karboxylové skupině a druhý představuje zbytek vzorce
CH2OCOCH2X,
O kde
X znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou chlor, brom nebo jod, nechají reagovat za vzniku meziproduktu obecného vzorce II
ve kterém
R1 a Q mají shora uvedený význam, který se pak převede na produkt obecného vzorce I o sobě známou konverzí zbytku Q na aminoskupínu.
Dvě výhodné metody provedení tohoto způsobu jsou popsány následujícími reakčními schématy A a B:
A. R
CHCONH i GL
ÍV5
COOM
CH3 Ί3
GL ΐ
V' v
v·
-Μ Λ
O O \ /
I]^ CHs O 2 N сн3
CHi
C00CHA 0
A i c=o
ACHÍO
UHj
CH* ‘COOCH3O \ c=o /
COOCHzP odstranění chránící skupiny ze zbytku Q
B. R (II) l
(I)
(V) ~Μλ X CH^O
COOCH^O
CH3
CH3 COOM
OD
V
236 779
Ve shora uvedených obecných vzorcích mají symboly R1 a Q shora uvedený význam, M představuje kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, s výhodou kationt sodný, draselný nebo tetrabutylamoniový, а X znamená snadno odštěpitelnou skupinu, s výhodou chlor, brom nebo jod.
Shora uvedené meziprodukty obecných vzorců IV a IV“, a produkty obecných vzorců II а I zahrnují ty sloučeniny, v nichž R1 znamená výše definované acyloxy- a alkoxykarbonyloxyskupiny. Příslušné karboxylové kyseliny, které jsou prekursory těchto meziproduktů obecného vzorce IV“, lze získat například podle metod popsaných v americkém patentním spisu č. 4 053 360 acylaci 6-aminopenicilsnové kyseliny odpovídající kyselinou obecného vzorce
R1-^^-CHCOOH
GL· ve kterém
R1 a Q mají shora uvedený význam, nebo jejím aktivovaným derivátem, například chloridem kyseliny nebo smíšeným anhydridem vzniklém reakcí s chlormravenčanem ethylnatým. Ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I а II podle vynálezu, získaných shora popsanými reakcemi, má R1 stejný význam jako ve výchozím materiálu obecného vzorce IV“.
Alternativně je možno používat ty výchozí látky obecného vzorce IV‘ nebo IV“, v nichž R1 znamená hydroxyskupinu, a vzniklý meziprodukt obecného vzozrce II pak acylovat nebo alkoxykarbonylovat za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 představuje alkylkarbonyloxýskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu nebo shora definovaný zbytek
R2CdH4COO—
Acylaci nebo alkoxykarbonylaci meziproduktu obecného vzorce II, v němž R1 znamená hydroxyskupinu a Q má shora uvedený význam, je možno uskutečnit například reakcí takovéto sloučeniny obecného vzorce II s chloridem nebo anhydridem příslušné kyseliny. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. V souhlase s typickým provedením se postupuje tak, že se cca 0,5 až 2,0 molekvivalentu chloridu či anhydridu příslušné kyseliny uvádí do styku s výchozí látkou obecného vzorce II, v němž R1 znamená hydroxyskupinu, v inertním rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu, při teplotě v rozmezí od —10 do 30° Celsia. Inertními rozpouštědly, která je možno к této acylaci použít, jsou chlorované uhlovodíky, jako chloroform a dichlorme10 than, ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran, estery s nízkou molekulovou hmotností, jako ethylacetát a butylacetát, alifatické ketony s nízkou molekulovou hmotností, jako aceton a methylethylketon, terciární amidy, jako N.N-dimethylformamid a N-methylpyrrolidon, acetonitril a směsi těchto rozpouštědel. Terciární amin se normálně používá v množství ekvivalentním množství výchozího chloridu nebo anhydridu kyseliny, přičemž typickými použitelnými terciárními aminy jsou triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin.
Podle obou shora uvedených reakčních schémat А а В se к výrobě produktů obecného vzorce II, chráněných na aminoskupině, sůl příslušné karboxylové kyseliny uvede zhruba v ekvimolárním množství do reakce, například s halogenmethylesterem v přítomnosti polárního organického rozpouštědla při teplotě zhruba od 0 do 80 °C, s výhodou cd 25 do 50 °C. I když se obvykle používají zhruba ekvimolární množství reakčních složek, je nicméně výhodné použití nadbytku soli karboxylové kyseliny, až do desetinásobného molárního nadbytku. К této reakci je možno použít širokou paletu rozpouštědel, obvykle se však dává přednost použití poměrně polárního organického rozpouštědla, aby se potřebná reakční doba snížila na minimum. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylacetát, dichlormethan, chloroform, aceton a hexamethylfosfortriamid. Doba potřebná к prakticky úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako na charakteru reakčních složek, reakční teplotě a rozpouštědle. Pracuje-li se při teplotě okolo 25 °C, používají se obvykle reakční doby pohybující se zhruba od 10 minut do 24 hodin.
Žádaná sloučenina obecného vzorce II s chráněnou aminoskupinou se pak izoluje o sobě známým způsobem. Postupuje se například tak, že se reakční směs vytrepe rozpouštědlem nemísitelným s vodou, například ethylacetátem, c.hloroformem nebo methylendichloridem, organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá meziprodukt obecného vzorce II, který je oprípadě možno vyčistit, například chromatografií na silikagelu.
Odštěpování chránicí skupiny aminové funkce z meziproduktu obecného vzorce II se provádí o sobě známými metodami [viz například Gross a spol., ,,The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology“, Academie Press, New York, N. Y., sv. 3, 1981], přičemž je však třeba mít stále na zřeteli nestálost β-laktamového kruhu a esterových vazeb. Tak například znamená-li Q l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, je možnochránicí skupinu (l-methyl-2-methoxykar bonylvinylovou skupinu) odstranit jednoduše tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí jedním ekvivalentem silné vodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, v inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od —10 do 30 °C. V souhlase s typickým provedením této reakce se postupuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí jedním ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové ve vodném acetonu. · Reakce je obvykle ukončena v krátké době, například během 1 hodiny. Aceton se pak odpaří ve vakuu a acetoctan methylnatý, vzniklý jako vedlejší produkt, se extrahuje etherem. Sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje lyofilizací jako hydrochlorid.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Q znamená azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu, je možno převést na odpovídající aminosloučeniny obecného· vzorce I tak, že se takováto sloučenina obecného vzorce II vystaví podmínkám obvykle používaným při katalytické hydrogenolýze. Sloučenina obecného vzorce II se tedy míchá nebo třepe v atmosféře vodíku, popřípadě ’ smíšeného s inertním plynným ředidlem, jako dusíkem nebo argonem, v přítomnosti katalytického · množství katalyzátoru hydrogenolytické reakce. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou nižší alkoholy, jako methanol a isopropanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan a chloroform, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se ovšem volí takové podmínky a rozpoštědla, v nichž je výchozí materiál rozpustný. Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 60 stupňů Celsia a za tlaku v rozmezí od 0,1 do 1 MPa, s výhodou zhruba od 0,3 do· 0,4 MPa. K této hydrogenolytické reakci se jako katalyzátory používají látky známé v tomto oboru pro daný typ transformací, přičemž jako· typické příklady takovýchto katalyzátorů lze uvést ušlechtilé kovy, jako nikl, paládium, platinu a rhodium. Katalyzátor se obvykle používá v množství od 0,5 do 5,0, s výhodou cca 1,0 hmotnostní jednotky, vztaženo na hmotnost sloučeniny obecného vzorce II. Často je výhodné nanést katalyzátor na inertní nosič. Zvlášť výhodným katalyzátorem je paládium nanesené na inertním nosiči, jako na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného· vzorce I tvoří adiční soli s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tyto adiční soli s kyselinami se připravuji standardními metodami používanými v chemii penicilinů, například smísením roztoku sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle (například ve vodě, ethylacetátu, acetonu, methanolu, ethanolu či butanolu) s roztokem obsahujícím stechiometrický ekvivalent příslušné kyseliny. Pokud se sůl vysi’áží, izoluje se filtrací. Alternativně je možno vznik lou sůl izolovat odpařením rozpoštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací. Zvlášť vhodnými solemi jsou sulfáty, hydrochloridy, hydrobromidy, nitráty, fosfáty, citráty, tartráty, pamoáty, chloristany, sulfosalicyláty, benzensulfonáty, 4-toluensulfonáty a 2-naftalensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno čistit metodami běžnými u sloučenin penicilinového typu, například překrystalováním nebo chromatografií, je však třeba vždy mít na zřeteli nestálost /--aktamového kruhového systému a esterových vazeb.
Výchozí látky obecného vzorce IV1 se získávají z odpovídajících solí obecného vzorce IV“ reakcí s bis-halogenmethylkarbonátem. Příprava těchto výchozích látek je předmětem našeho souvisejícího československého patentního spisu č. 236 799.
Výchozí halogenmethylll.l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonáty obecného vzorce ΙΙΓ se připravují postupem popsaným výše pro přípravu meziproduktů obecného vzorce IV‘ s tím rozdílem, že se jako výchozí materiál použije sůl 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce III“ namísto soli penicilinu obecného vzorce IV“.
Příprava výchozích látek obecného vzorce ΙΙΓ je předmětem našeho souvisejícího československého patentního spisu č. 236 800.
Bis-chlormethyl-karbonát se připraví fotochemickou chlorací dimethylkarbonátu podle metody, kterou popsali Kling a spol., Compt. rend. 170, 111, 234 (1920); Chem. Abstr. 14, 1304 (1920). Bis brommelihylkarbonát a bis-jodmethyl-karbonát se získávají z bis-chlormethylderivátu reakcí, například s bromidem sodným nebo jodidem draselným za použití metod známých v daném obo' ru.
Soli karboxylových kyselin obecných vzorců III“ a IV“ se připravují z odj^(^^i^<^<^^ících karboxylových kyselin. Při výhodném ' způsobu přípravy těch solí, v nichž M znamená ' alkalický kov, jako sodík nebo draslík, se jako báze používá odpovídající sůl 2-ethylhexanové kyseliny. Typicky se ' postupuje tak, že se karboxylová kyselina ^^pi^^^vi^^jící obecnému · vzorci III“ nebo IV“, v němž však M znamená vodík, rozpustí v ethylacetátu, za míchání se přidá ekvimolární množství 2-ethylhexanoátu sodného nebo draselného a vysrážená sůl obecného vzorce ΙΠ nebo IV“ se izoluje filtrací.
Příslušné soli odpovídající obecným vzorcům III“ a IV“, v nichž M znamená tetrabutylamoniový iont, lze získat z odpovídá aících kyselin, například neutralizací vodným roztokem tetrabutylamoniumhydroxidu v přítomnosti organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, s výhodou v přítomnosti chloroformu. Vrstva rozpouštědla se oddělí a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla. Alternativně se postupuje tak, že se sodná nebo draselná sůl odpovídající obecnému vzorci III“ nebo IV“ nechá reagovat s ekvimolárním množstvím vodného roztoku tetrabutylamonium-hydrogensulfátu v přítomnosti rozpouštědla nemísitelného s vodou^ vysrážený hydrogensulfát alkalického kovu se odfiltruje a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla.
Pro terapeutickou aplikaci solí antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I je zapotřebí používat farmaceuticky upotřebitelné soli, jiné než farmaceuticky upotřebitelné soli však lze používat к řadě účelů, mezi něž patří izolace a čištění sloučenin a vzájemná přeměna farmaceuticky upotřebitelných solí a příslušných reakčních' partnerů, kteří nejsou ve formě solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami vykazují u savců in vivo antibakteriální účinnost, kterou je možno prokázat standardními metodami používanými u sloučenin penicilinového typu. Tak například se sloučenina obecného vzorce I aplikuje myším, u nichž byla intraperitoneální inokulací standardizovanou patogenní bakteriální kulturou vyvolána akutní infekce. Síla infekce je standardizována tak, že myši dostanou jedno- až desetinásobek dávky LDioo (LDioo je minimální dávka inokula potřebná к spolehlivému vyhubení 100 % kontrolních myší). Po ukončení testu se vyhodnotí účinnost testované látky spočtením přežívajících myší, které byly infikovány bakteriemi a ošetřeny sloučeninou obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jak orálně, tak subkutánně.
Vzhledem к této jejich účinnosti in vivo je možno antibakteriálně účinné sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu používat к potírání bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí, a to jak při orální, tak při parenterální aplikaci. Popisované sloučeniny je možno používat к potírání infekcí vyvolaných u lidí citlivými bakteriemi.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 má jiný význam než vodík, se po aplikaci savci, ať už po aplikaci orální nebo parenterální, štěpí na 6-(2-amino-2-[4-hydroxyfenyl ] acetamido)penicilanovou kyselinu (amoxicilin) a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam). Sulbactam pak působí jako inhibitor β-laktamasy a zvyšuje antibakteriální účinnost amoxicilinu. Podobně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená vodík, štěpí na 6-(2-amino-2-fenylacetamido Jpenicilanovou kyselinu (ampicilin) a sulbactam. Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno používat к potírání bakterií citlivých na směs stejných dílů amoxicilinu a sulbactamu nebo ampicilinu a sulbactamu, například citlivých kmenů Escherichia cali a Staphylococcus aureus.
К stanovení, zda příslušný kmen Escherichia coli nebo Staphylococcus aureus je citlivý na danou sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu, je možno použít shora popsaný test in vivo. Alternativně je možno měřit minimální inhibiční koncentraci směsi stejných dílů amoxicilinu a sulbactamu nebo ampisilinu a sulbactamu. Minimální inhibiční koncentrace je možno měřit postupem, který je doporučen v publikaci International Collaborative Study on Antibiotic Sencitivity Testing [Ericcson a Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinavica, Supp. 217, sekce B: 64 — 68 [1971]), při němž se používá agaru s nálevem z mozku a srdce, a zařízení к opakované inokulaci. Jako standardní inokulum se používá stonásobně zředěný obsah zkumavek kultivovaných přes noc (na povrch agaru se nanáší 20 000 až 10 000 buněk v cca 0,002 ml, přičemž každá miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdcej. Používá se 12 dvojnásobných ředění testované sloučeniny, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 ^g/ml. Po osmnáctihodínové kultivaci desek při teplotě 37 °C se pokus vyhodnotí, přičemž na izolované kolonie se nebere zřetel. Za minimální inhibiční koncentraci, čili citlivost pokusného organismu, se pokládá nejnižší koncentrace testované látky schopná podle vizuálního vyhodnocení úplně inhibovat růst organismu.
Při použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí jako antibakteriálních činidel pro savce, zejména lidi, je možno tyto sloučeniny aplikovat buď samotné, nebo je lze mísit s jinými antibioticky účinnými látkami nebo/a s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly. Příslušný nosič nebo ředidlo se volí s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu aplikace. Tak například uvažuje-li se o orálním podání, je možno antibakteriálně účinnou látku obecného vzorce I používat ve formě tablet, kapslí, koscčtverečných pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a suspenzí, apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné látky a nosiče přirozeně závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, jakož i na uvazovaném dávkování.
Jako běžně používané nosiče pro přípravu tablet к orálnímu podání je možno uvést laktózu, citronan sodný a soli fosforečné kyseliny. К přípravě tablet se rovněž používají různá desintegrační činidla, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-lourylsulfát a mastek. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí к orálnímu podání jsou laktóza a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, například polyethylenglykoly s molekulovou hmotností od 2000 do 4000. К přípravě vodných suspenzí pro orální podání se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly, přičemž je možno přidávat i sladidla nebo/a aromatické přísady.
К parenterální aplikaci, která zahrnuje intramuskulární. intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podání, se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, jejichž pH se vhodně nastaví a pufruje. Při výrobě preparátů к intravenosnímu podání je třeba regulovat celkovou koncentraci rozpustných složek tak, aby výsledný preparát byl isotonický.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno antibakteriálně účinné látky vyrobené způsobem podle vynálezu používat v humánní medicíně, přičemž jejich dávkování se nebude výrazně lišit od dávek jiných klinicky používaných antibiotik penicilinového typu.
Definitivní stanovení příslušné dávky pro toho kterého pacienta v humánní medicíně je věcí ošetřujícího lékaře. Dá se očekávat, že tato dávka se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě příslušného pacienta na preparát, jakož i na povaze a rozsahu infekce. Sloučeniny obecného vzorce I se budou normálně používat orálně v dávkách pohybujících se zhruba od 20 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, a parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 10 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, kterážto celková dávka se bude obvykle podávat v několika dávkách dílčích. V některých případech může být nutné použití dávek vymykajících se z tohoto rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se ovšem rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra byla měřena v roztocích v deuterochloroformu nebo perdeuterodimethylsulfoxidu, a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm, oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami;
šs — široký singlet s = singlet d = dublet t — triplet q = kvartet m = multiplet
Příklad 1
6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát (II, Ri = H, Q = Ns)
К roztoku 822 mg (1,4 mmol) jodmethyl-6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido) ] pěnidlanoyloxymethyl-karbonátu ve 30 ml chloroformu se při teplotě místnosti přikape roztok 1,33 g (2,8 mmol) tetrabutylamonium-1,1-dioxopenicilanátu ve 30 ml chloroformu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí methylenchloridu a ethylacetátu (9:1 objemově) se získá 0,51 g (výtěžek 52,6 %) žádaného produktu.
JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty o v PPm):
1.4 (s, 3H),
1.5 (s, 3H),
1.6 (s, 3H),
1,64 (s, 3H),
3.42 (d, J = 3 Hz, 2H),
4.4 (s, 1H),
4.44 (s, 1H),
4.6 (t, J = 3 Hz, 1H),
5,04 (s, 1H),
5.44 -- 6,0 (in, 6H),
7,35 (s, 5H).
IČ (chloroform): 1775 cm-1.
Příklad 2
6- [ D- (2-amino-2-fenylacetamido) ]penicilanoxyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-barbonát (I, Ri - H)
Roztok 1,49 g 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido ) ] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu ve 40 ml methylenchloridu a 20 ml isopropanolu se 30 minut hydrogenuje za tlaku 0,42 MPa v· přítomnosti 1,5 g 10% paládia na uhlí, načež se přidá dalších 1,5 g katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje ještě dalších 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí, bílý pevný odparek se rozpustí ve směsi stejných dílů tetrahydroguranu a vody, vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a 0,lN kyselinou chlorovodíkovou se upraví na pH 2,5. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se lyofillzuje. Získá se 680 mg (45 %) žádaného produktu ve formě bílé pevné látky.
lH-NMR (deuterochloroform + perdeuteromethanol, hodnoty <5 v ppm):
1.42 (s, 6H),
1.5 (s, 3H),
1.6 (s, 3H),
3,46 (m, 2H),
4,4 (s, 1H),
4.43 (s, 1H),
4,72 (m, 1H),
5,2 (s, 1H),
5,48 (q, I = 4 Hz, 2H),
5,82 (s + q, J = 6 Hz, 4H),
7.44 (s, 5H).
IČ (nujol): 1775 cm-1.
Příklad 3
6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykar bonylvínylamlno/-2-/p-hydroxyfenyl/acet236779 amido) Jpenicilanoyloxymethy]-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát (II, R1 — OH, Q — NHCH(CH3b-CHCO2CH3)
A.
Do 300 ml dichlormethanu se vnese 41,9 g trihydrátu 6- (2-amino-2- [4-hydroxyf enyl ] acetamido ) penicilanové kyseliny a 50 ml vody, načež se hodnota pH za použití 40% vodného roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu upraví na 8,5. Vzniknou tři vrstvy. Horní vrstva se oddělí, nasytí se síranem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se spojí s prostřední a spodní vrstvou, a výsledná směs se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje při trituraci s acetonem. Získá se 44,6 g tetrabutylamonium-6- (2-amino-2- [ 4-hydroxyf enyl) acetamido jpenicilanátu.
Shora připravená sůl se vnese do 150 ml acetocetanu methylnatého a vzniklá suspenze se zahřívá zhruba na 65 °C tak dlouho, až přejde na čirý roztok (8 minut). Reakční směs se nechá zchladnout, pevný materiál se odfiltruje a promyje se nejprve acetoctanem methylnatým a pak diethyletherem. Získá se 49,25 g tetrabutylamonium-6-(2-[l-methyl-2-methoxykar bonylvinylamino ] -2- [ 4-hydroxyf enyl ] acetamido) penicilanátu.
B.
Směs 7,04 g (0,01 mol) tetrabutylamoniové soli amoxicilin-enaminu získané v odstavci A, 4,28 g (0,01 mol) jodmethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu a 65 mililitrů chloroformu se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 500 mililitry ethylacetátu, promyje se roztokem chloridu sodného, vodou, znovu roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek še rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a vyčistí se chromatografii na silikagelu.
Příklad 4
Hydrochlorid 6- [ D- (2-amino-2-/p-acetoxyfenyl/acetamido) j penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu (I, R1 — СНзСОО)
A.
6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-(p-acetoxyfenyl/acetamid) ]penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát
2,34 g (3 mmol) 6-[D-(2-/l-methyI-2-methO'xykarbonylvinylamino/-2-/p-hydroxyfe18 nyl/acetamido) ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu připraveného postupem podle příkladu 3 a 0,366 g (3 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a přidá se 0,28 ml (3 mmol) acetanhydridu. Výsledný roztok se 30 minut míchá, pak se zředí dichlormethanem na objem 100 ml, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se pak získá sloučenina uvedená v názvu.
B.
1,9 g produktu připraveného v odstavci A se rozpustí v 50 ml acetonu а к roztoku se přidá 23 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 25 minut míchá při teplotě místnosti, načež se aceton odpaří ve vakuu. Vodná fáze se promyje ethyletherem, vyčeří se filtrací a lyofilizací se z ní získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 5
- [ D- (2-amino-2-/p-pivaloyloxyf enyl/acetamido) ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioctopenicilanoyloxymethylkarbonát-hydrochlorid [I, R1 -= (СНз)зССОО)
Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se opakuje postup popsaný v příkladu 4 s tim rozdílem, že se v části A použije namísto acetanhydridu 0,33 g (3 mmol) pivaloylchloridu. Enaminové chránící seskupení se z výsledného p-pivaloyloxyfenylesteru odstraní působením vodné kyseliny chlorovodíkové v acetonu a produkt se izoluje postupem popsaným v části В příkladu 4.
Použije-li se při zhora popsaném postupu isobutyrylchlorid nebo anhydrid isomáselné kyseliny, získá se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, v němž R1 znamená zbytek (СНз)гСНСОО.
Obdobně se za použití chlormravenčanu ethylnatého jako acylačního činidla získá odpovídající sloučenina obecného vzorce L v němž R1 znamená skupinu CH3CH2OCOO a za použití smíšeného anhydridu kyseliny mravenčí a octové jako acylačního činidla se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 představuje formyloxyskupinu.
Příklad 6
6- [ D- (2-/benzyloxykarbonylamino/-2-/p-hydroxyf enyl/acetamido) ]penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát [II, R1 = OH, Q = benzyloxykarbonylamino]
К 7,40 g (0,010 mol) tetrabutylamonium236779
-6- [ D- (2-/benzyloxykarbonylamino/-2-/p-hydroxyfenyl/acetamidojjpenicilanátu a 3,81 g (0,010 mol) brommethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu se přidá 50 ml dimethylformamidu a směs se 4 hodiny míchá. Po přidání 500 ml ethylacetátu se výsledná směs postupně promyje roztokem chloridu sodného, vodou a znovu roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný surový produkt je možno v· případě potřeby vyčistit ehromatografií na silikagelu.
Příklad 7
6- [ D- (2-amino-2-/p-hydroxyf enyl/acetamido) ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát [I, Ri = OH]
Směs 2,0 g 6-[D-(2-/benzyloxykarbonylamino/-2-/p-hydroxyf enyl/acetamido) ] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbamátu, 50 ml dichlormethanu, 50 ml isopropanolu a 2,0 g 10% paládia na uhlí se hydrogenuje za tlaku 0,3 až 0,4 MPa až do odeznění spotřeby vodíku. Přidají se další 2 g katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá žádaný produkt, který je možno v případě potřeby vyčistit ehromatografií na adsorbentu Sephadex LH 20.
Příprava
Tetrabutylamonium-6- (2-b enzyloxykarbonylamino-2- [ 4-hydroxyfenyl ] acetamidojpenicilanát
К intenzívně míchané směsi 1,0 g 6-[2-benzyloxykarbonylamino-2- [ 4-hydroxyfenyl ]acetamldo)penicilanové kyseliny, 30 ml dichlormethanu a 20 ml vody se přidá 40% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu až к dosažení pH 8,0. Směs se při pH 8,0 míchá ještě 30 minut, načež se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, spojené dichlormethanové roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (per deuterodimethylsulf oxid, hodnoty 8 v ppm):
0,70 — 1,80 (m, 34H),
2,90 — 3,50 (m, 8H),
3,93 (s, 1H),
5,10 (s, 2H),
5,23 — 5,50 (m, 3H),
6.76 (d, 2H),
7,20 (d, 2H),
7,40 (s, 5H),
7.76 (d, 1H) a
8,6 (d, 1H).
Claims (7)
- PREDMET VYNALEZU1. Způsob výroby nových 6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicilanoyloxymethyl-l,l--dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů obecného vzorce I ve kterémR^CHCOWNHZRi znamená hydroxyskupinu, atom vodíku, formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorceR2CsH4COOR2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu či jodu nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců IV a III v nichžR1 má shora uvedený význam,Q představuje azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylamínoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, jeden ze symbolů Z1 a Z2 znamená kationt M tvořící sůl na karboxylové skupině a druhý představuje zbytek vzorceCH2OCOCH2X,IIO kdeX znamená chlor, brom nebo jod, nechají reagovat v přítomnosti polárního organického rozpouštědla za vzniku meziproduktu obecného vzorce II ve kterémR1 a Q mají shora uvedený význam, v němž se shora definovaný zbytek Q převede na aminoskupinu za vzniku odpovídajjcího produktu obecného vzorce I, který se pak popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecných vzorců III a IV provádí při teplotě od 0 do 80 °C.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce iV, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají dříve uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného· vzorce IV, v nichž R1 znamená atom vodíku a ostatní obecné symboly mají dříve uvedený význam.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce IV, v nichž R1 znamená hydroxylo vou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam a vzniklý meziprodukt obecného vzorce II se acyluje nebo alkoxykarbonyluje reakcí s chloridem nebo anhydridem kyseliny za vzniku odpovídajícího meziproduktu obecného· vzorce II, v němž Q má výše uvedený význam a R1 znamená formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorceR2C6H4COO kdeR2 má shora uvedený význam, který se pak postupem podle bodu 1 převede na produkt obecného vzorce I.
- 6. Způsob podle bodu 1 nebo; 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného·· vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinuСНзСОО, (СНз)зССОО nebo (CHsjzCHCOO.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecných vzorců III а IV, v nichž M znamená sodík, draslík nebo tetrabutylamoniovou skupinu.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS836767A CS236799B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethy1-6-(2-fenylacetamido)- penicilanoyloxymethyl-karbonátů |
CS836768A CS236800B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/334,017 US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
AU23672/84A AU560708B2 (en) | 1981-12-22 | 1984-01-20 | Penicillin intermediates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS236779B2 true CS236779B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=25619060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS829473A CS236779B2 (en) | 1981-12-22 | 1982-12-21 | Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4359472A (cs) |
EP (1) | EP0082666B1 (cs) |
JP (1) | JPS58116490A (cs) |
KR (1) | KR860001362B1 (cs) |
AT (1) | ATE17853T1 (cs) |
AU (2) | AU535634B2 (cs) |
CS (1) | CS236779B2 (cs) |
DD (3) | DD208621A5 (cs) |
DE (1) | DE3269029D1 (cs) |
DK (1) | DK565582A (cs) |
EG (1) | EG15866A (cs) |
ES (3) | ES8402157A1 (cs) |
FI (1) | FI75570C (cs) |
GR (1) | GR77097B (cs) |
HU (1) | HU188825B (cs) |
IE (1) | IE54334B1 (cs) |
IL (1) | IL67523A (cs) |
NO (2) | NO160300C (cs) |
NZ (1) | NZ202855A (cs) |
PH (1) | PH18490A (cs) |
PL (2) | PL140731B1 (cs) |
PT (1) | PT76011B (cs) |
SU (2) | SU1217261A3 (cs) |
YU (1) | YU42823B (cs) |
ZA (1) | ZA829375B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
US4434173A (en) | 1982-08-23 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents |
US4448732A (en) * | 1982-09-07 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | 2-Oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
DE1249280B (de) * | 1962-11-02 | 1967-09-07 | Beecham GrouD Limited, Brentford Middlesex (Großbritannien) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzyl y amino-pemciUmen |
US3520876A (en) * | 1967-11-01 | 1970-07-21 | American Home Prod | Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids |
BE784800A (fr) * | 1971-06-15 | 1972-10-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Procede de preparation de nouveaux derives esters oxymethyliques de la penicilline et de la cephalosporine |
GB1425827A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephalosporins |
ES436565A1 (es) * | 1974-06-05 | 1977-04-01 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos. |
US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
KR830001903B1 (ko) * | 1979-02-13 | 1983-09-19 | 레오 파마슈티칼 프로덕츠 리미티드 | 페니실란산유도체의 제조방법 |
IE49881B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
-
1981
- 1981-12-22 US US06/334,017 patent/US4359472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-12-14 EP EP82306684A patent/EP0082666B1/en not_active Expired
- 1982-12-14 AT AT82306684T patent/ATE17853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 DE DE8282306684T patent/DE3269029D1/de not_active Expired
- 1982-12-16 SU SU823523150A patent/SU1217261A3/ru active
- 1982-12-17 YU YU2800/82A patent/YU42823B/xx unknown
- 1982-12-17 PL PL1982248638A patent/PL140731B1/pl unknown
- 1982-12-17 PL PL1982239590A patent/PL140375B1/pl unknown
- 1982-12-19 EG EG741/82A patent/EG15866A/xx active
- 1982-12-20 DD DD82246272A patent/DD208621A5/de unknown
- 1982-12-20 IL IL67523A patent/IL67523A/xx unknown
- 1982-12-20 PH PH28301A patent/PH18490A/en unknown
- 1982-12-20 DD DD82261283A patent/DD222315A5/de unknown
- 1982-12-20 DD DD82261278A patent/DD216024A5/de unknown
- 1982-12-21 FI FI824408A patent/FI75570C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 ZA ZA829375A patent/ZA829375B/xx unknown
- 1982-12-21 HU HU824104A patent/HU188825B/hu unknown
- 1982-12-21 DK DK565582A patent/DK565582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-21 NO NO824304A patent/NO160300C/no unknown
- 1982-12-21 IE IE3035/82A patent/IE54334B1/en unknown
- 1982-12-21 AU AU91722/82A patent/AU535634B2/en not_active Ceased
- 1982-12-21 KR KR8205729A patent/KR860001362B1/ko not_active Expired
- 1982-12-21 PT PT76011A patent/PT76011B/pt unknown
- 1982-12-21 JP JP57224794A patent/JPS58116490A/ja active Granted
- 1982-12-21 GR GR70133A patent/GR77097B/el unknown
- 1982-12-21 CS CS829473A patent/CS236779B2/cs unknown
- 1982-12-22 ES ES518490A patent/ES8402157A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-08-05 ES ES524778A patent/ES8502119A1/es not_active Expired
- 1983-08-05 ES ES524779A patent/ES8502443A1/es not_active Expired
- 1983-08-10 NO NO832871A patent/NO832871L/no unknown
- 1983-09-20 SU SU833644103A patent/SU1169541A3/ru active
- 1983-12-20 NZ NZ202855A patent/NZ202855A/en unknown
-
1984
- 1984-01-20 AU AU23672/84A patent/AU560708B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS276964B6 (en) | Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
CS236779B2 (en) | Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl | |
JPS58213788A (ja) | β‐ラクタマーゼ阻害剤を有するアンピシリンおよびアモキシシリン誘導体 | |
CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
FI80039B (fi) | Antibakteriella aemnen ur 1,1-alkandiol- dikarboxylatbindning. | |
EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
KR870001070B1 (ko) | 비스-에스테르 항균제의 제조방법 | |
JPS6330312B2 (cs) | ||
EP0074777B1 (en) | Antibacterial 6-(2-amino-2-(4-acyloxy-phenyl) acetamido) penicillanoyloxymethyl esters | |
US4540687A (en) | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds | |
US4582829A (en) | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds | |
CA1236827A (en) | Hydroxymethyl carbonate monopenicillanoyl intermediates | |
FI81353B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. | |
US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
CS236867B2 (cs) | Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů | |
GB1567562A (en) | Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives | |
HU184992B (en) | Process for producing bis-esters of methandiol | |
JPS6318949B2 (cs) | ||
CS276966B6 (en) | Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide |