CS236800B2

CS236800B2 - Způsob výroby halogenmethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů

Info

Publication number: CS236800B2
Application number: CS836768A
Authority: CS
Inventors: Ernest S Hamanaka
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-12-22
Filing date: 1983-09-16
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS236799B2

Abstract

Vynález popisuje způsob výroby nových halogenmethyl-l,l-dioxopsnicilanoyloxymethyl-karbonátů, které jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu antibakteriálně účinných 6-(2-amino-2-fenylacetamidojpenicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů.

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových halogenmethyl-l,l-dioxopsnicilanoyloxymethyl-karbonátů, které jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu antibakteriálně účinných 6-(2-amino-2-fenylacetamido jpenicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů. Tato příprava je předmětem našeho souvisejícího československého patentního spisu č. 236 779.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce ΙΙΓ

Ν' ^CH3 ‘COOGH,OCOCKX ¢- a ίΟ tm') ve kterém

X znamená chlor, brom nebo jod, vyznačující se tím že se sloučenina obecného vzorce III“

ve kterém

M znamená kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

XCH2OCOOCH2X ve kterém

X má shora uvedený význam.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce III podle vynálezu lze popsat následujícím reakčním schématem c=o ^0CHT

ve kterém

M a X mají shora uvedený význam.

Reakce se provádí tak, že se výchozí sůl 1,1-dioxidu penlcilanové kyseliny, obecného vzorce III“, nechá reagovat s nejméně ekvimolárním množstvím, s výhodou však s nadbytkem až do desetinásobného molárního nadbytku, bis-halogenmethylkarbonátu v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě zhruba od —20 do 60 °C, s výhodou při teplotě od 0 do 30 °C. Mezi rozpouštědla, která lze při této reakci úspěšně použít, náležejí poměrně polární organická rozpouštědla, při jejichž použití se potřebná reakční doba sníží na minimum. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolldon, dimethylsulfoxid, ethylacetát,, dichlormethan, chloroform, aceton a hexamethylfosfortriamid, Doba potřebná k prakticky úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako na charakteru reakčních složek, reakční teplotě a rozpouštědle.

Soli karboxylové kyseliny obecného vzorce III“ se připravují z odpovídající karboxylové kyseliny. Při výhodném způsobu přípravy těch solí, v nichž M znamená alkalický kov, jako sodík nebo draslík, se jako báze používá odpovídající sůl 2-ethyíhexanové kyseliny. Typicky se postupuje tak, že se karboxylová kyselina odpovídající obecnému vzorci III“, v němž však M znamená vodík, rozpustí v ethylacetátu, za míchání se přidá ekvimolární množství 2-ethylhexanoátu sodného nebo draselného a vysrážená sůl obecného vzorce III“ se izoluje filtrací.

Příslušné soli odpovídající obecnému vzorci III“, v němž M znamená tetrabutylamoniový iont, lze získat z odpovídající kyseliny například neutralizací vodným roztokem tetrabutylamoniumhydroxidu v přítomnosti organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, s výhodou v přítomnosti chloroformu. Vrstva rozpouštědla se oddělí a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla. Alternativně se postupuje tak, že se sodná nebo draselná sůl odpovídající obecnému vzorci III“ nechá reagovat s ekvimolárním množstvím vodného roztoku tetrabutylamonium-hydrogensulfátu v přítomnosti rozpouštědla nemísitelného s vodou, vysrážený hydrogensulfát alkalického kovu se odfiltruje a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla.

Bis-chlormethylkarbonát se připraví fotochemickou chlorací dimethylkarbonátu podle metody, kterou popsali Kling a spol., Compt. rend. 170, 111, 234 (1920); Chem. Abstr. 14, 1304 (1920). Bis-brommethylkarbonát a bis-jodmethylkarbonát se získávají z bis-chlormethylderivátu reakcí např. s bromidem sodným nebo jodidem draselným za použití metod známých v daném oboru.

Vynález se týká způsobu výroby derivátů penicilanové kyseliny odpovídajících strukturnímu vzorci

V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba (......) substituentu na bicyklické jádro, že tento substituent se nachází nad rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent mající «-konfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba substituentu na bicyklické jádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako jS-konfigurace. Vazba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čárou (-) znamená, že tento substituent může být jak v α-konfiguraci, tak v ^-konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ, vyráběné způsobem podle vynálezu, se pojmenovávají jako diestery kyseliny uhličité. Tak například sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ, v němž X znamená jod, se označuje jako jodmethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra byla měřena v roztocích v deuterochloroformu nebo perdeuterodimethylsulfoxidu, a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:

šs — široký singlet s =- singlet d — dublet t = triplet q = kvartet m — multiplet

Příprava

Bis-chlormethyl-karbonát

Používaná metoda v podstatě odpovídá postupu, který popsali Kling a spol. v Compt. rend. 170, 111—113, 234—236 (1920); Chem. Abstr. 14, 1304 (1920).

Roztok 59 ml dimethylkarbonátu ve 120 ml tetrachlormethanu se ochladí v ledu a za ozařování žárovkou na denní světlo se do něj uvádí plynný chlor až do zreagování většiny výchozího materiálu. Nadbytek chloru se odstraní proudem dusíku, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí destilaci za tlaku 6,7 kPa za použití krátká destilační hlavou. Žádaný produkt vře při 95 až 100 ^CC /6,7 kPa. Výtěžek činí 68 g.

Příklad 1

Bis-jodmeíhyl-karbonát

K roztoku 10,7 ml (15,9 g, 0,1 mol) bis-chlor methyl)karbonátu ve 400 ml acetonu se přidá 75 g (0,5 mol) jodidu sodného, směs se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu, k zbytku se přidá 500 ml methylenchloridu a směs se zf 11truje. Filtrát se zahustí na objem zhruba 200 ml, ke koncentrátu se přidá 200 ml vody a vodná fáze se upraví na pH 7,5. K odstranění jodu se přidá vodný roztok thiosíranu sodného, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným. Vysušený methylenchloridový roztok se zahustí ve vakuu na olejovitý odparek, který stáním ztmavne. Olejovitý produkt se rozmíchá se směsí 35 ml hexanu a 6 ml diethyletheru při teplotě 0 °C, vyloučené krystaly se odfiltrují a po promytí hexanem se vysuší. Získá se 10,0 g (29 °/o) nažloutlého krystalického produktu o teplotě tání 49 až 51 °C.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á v ppmj:

5,94 (sj.

IC (nujol): 1756, 1775 cm V

Příklad 2

Chlormethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát

K směsi 1,17 g (5 mmol) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, 50 ml chloroformu a 10 ml vody se za intenzivního míchání přidává 40% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu až k dosažení pH 8,5. Chloroformavá vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje čerstvým chloroformem. Spojené organické fáze se vysuší a zahustí se na objem cca 20 ml.

Shora připravený roztok tetrabutylamonium-l,l-díoxopenicilanátu se při teplotě 0 stupňů Celsia přikape k roztoku 1,5 g (10 mmol) bis-chlormethyl-karbonátu v 15 ml chloroformu. Po skončeném přidávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Chloroform sa pak odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu.

Příklad 3

Jodmeťnyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl- karbonát

K roztoku 3,37 g (10 mmol) chlormethyl-1,1-di.oxopenicilanoyloxymethyl-karbonátu v 50 ml acetonu se přidá 7,5 g (50 mmol) jodidu sodného a směs se přes noc míchá při teplote místnosti. Aceton se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se žádaný jodmethylderivát, který se popřípadě vyčistí chromatografií na silikagelu.

Opakuje-li se shora popsaný postup s tím, že se namísto acetonu použije jako rozpouštědlo dimethylformamid a jako reakční činidlo se namísto jodidu sodného použije bromid sodný, získá se brommethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonát.

1. Způsob výroby halogenmethyl-1,1- dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů obecného vzorce ΙΙΓ

Claims

PŘEDMĚT

VYNALEZU ve kterém

M znamená kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

XCH2OCOOCH2X

COOCH ,OCOCH,X í ιι ίΟ nu') ve kterém

X znamená chlor, brom nebo jod, vyznačující se tím že se sloučenina obecného vzorce III¹ ve kterém

X má shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od —20 do 60 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka obecného vzorce lil“, ve kterém M znamená sodík, draslík nebo tetrabutylamoniovou skupinu.