CS236799B2 - Způsob výroby halogenmethy1-6-(2-fenylacetamido)- penicilanoyloxymethyl-karbonátů - Google Patents
Způsob výroby halogenmethy1-6-(2-fenylacetamido)- penicilanoyloxymethyl-karbonátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS236799B2 CS236799B2 CS836767A CS676783A CS236799B2 CS 236799 B2 CS236799 B2 CS 236799B2 CS 836767 A CS836767 A CS 836767A CS 676783 A CS676783 A CS 676783A CS 236799 B2 CS236799 B2 CS 236799B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- defined above
- group
- carbonate
- compound
- Prior art date
Links
- -1 2-phenylacetamido Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006795 (C2-C7) alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KVUDZUPUUSUAAJ-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OCCl KVUDZUPUUSUAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDFKRONDZXJLAX-UHFFFAOYSA-N bis(iodomethyl) carbonate Chemical compound ICOC(=O)OCI DDFKRONDZXJLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical class CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDHQUYKHGJDTL-UHFFFAOYSA-N C(OCBr)(OCBr)=O Chemical compound C(OCBr)(OCBr)=O IZDHQUYKHGJDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby halogenmethy 1-6- (2-fenylacetamido )penicilanoyloxymethyl-karbonátů
Vynález popisuje způsob výroby nových lialogenmethyl-6- (2-fenylacetamido) penicilanoyloxymethyl-karbonátů nesoucích v poloze 2 acetamidového seskupení zbytek, který lze snadno převést na aminoskupinu. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu antibakteriálně účinných 6-(2-arnino-2-f enylacetamido j penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů, která je předmětem našeho souvisejícího československého patentního spisu č. 236 779.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV'
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
R2C6H4COO ve kterém
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, bromu Či jodu, nebo kyanoskupinu,
Q představuje azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupínu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu a
X představuje atom halogenu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV“ ~W
CHCONH i
GL
N ,CH3
COOM
Í/Z) ve kterém
R1 a Q mají shora uvedený význam a M představuje kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ve kterém
X má shora uvedený význam,
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV‘ podle vynálezu lze popsat následujícím reakčním schématem,
XCH2OCOOCH2X
v němž
R1, M, Q a X mají shora uvedený význam.
Reakce se provádí tak, že se výchozí sůl benzylpeiilcilinu chráněného na amínoskuplně, obecného vzorce IV“, nechá reagovat s nejméně ekvimolárním množstvím,· s výhodou však s nadbytkem až do desetinásobného molárního nadbytku, bis-halogenmethylkarbonátu v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě zhruba od —20 do 60 °C, s výhodou při teplotě od 0 do 30 °C. Mezí rozpouštědla, která lze při této reakci úspěšně použít, náležejí poměrně polární organická rozpouštědla, při jejichž použití se potřebná reakční doba sníží na minimum. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí N.N-dimethylforrnamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylacetát, dichlormethan, chloroform, aceton a hexamethylfosfortriamid. Doba potřebná k prakticky úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako na charakteru reakčních složek, reakční teplotě a rozpouštědle.
Soli karboxylových kyselin obecného vzorce IV“ se připravují z odpovídajících karboxylových kyselin. Při výhodném způsobu přípravy těch solí, v nichž M znamená alkalický kov, jako sodík nebo draslík, se jako báze používá odpovídající sůl 2-ethylhexanové kyseliny. Typicky se postupuje tak, že se karboxylová kyselina odpovídající obecnému vzorci IV“, v němž však M znamená vodík, rozpustí v ethylacetátu, za míchání se přidá ekvimolární množství 2-ethylhexanoátu sodného nebo draselného a vysrážená sůl obecného vzorce IV“ se izoluje filtrací.
Příslušné soli odpovídající obecnému vzorci IV“, v němž M znamená tetrabutylamoniový iont, lze získat z odpovídajících kyselin například neutralizací vodným roztokem tetrabutylamoniumhydroxidu v přítomnosti organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, s výhodou v přítomnosti chloroformu. Vrstva rozpouštědla se oddělí a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla. Alternativně se postupuje tak, že se sodná nebo draselná sůl odpovídající vzorci IV“ nechá reagovat s ekvimolárním množstvím vodného roztoku tetrabutylamonium-hydrogensulfátu v přítomnosti rozpouštědla nemísitelného s vodou, vysrážený hydrogensulfát alkalického kovu se odfiltruje a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla.
Příslušné karboxylové kyseliny, které jsou prekursory těchto meziproduktů obecného vzorce IV“, lze získat například podle metod popsaných v americkém patentním spisu č. 4 053 360 acylací 6-aminopenicilanové kyseliny odpovídající kyselinou obecného vzorce θve kterém
R1 a Q mají shora uvedený význam, nebo jejím aktivovaným derivátem, například chloridem kyseliny nebo smíšeným anhydridem vzniklým reakcí s chloromravenčanem ethylnatým.
Bis-chlormethyl-karbonát se připraví fotochemickou. chlorací dimethyl-karbonátu podle metody, kterou popsali Kling a spol., Compt. rend. 170, 111, 234 (1920); Chem. Abstr. 14, 1304 (1920).
Bis-brommethyl-karbonát a bis-jodmethyl-karbonát ss získávají z bis-chlormethylderivátu reakcí například s bromidem sodným nebo jodidem draselným za použití metod známých v daném oboru.
Vynález se týká způsobu výroby derivátů penicilanové kyseliny odpovídajících strukturnímu vzorci
V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba (.......) substituentu na bicyklické jádro, že tento substituent se nachází nad rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent mající a-konfiguraci.
Naproti tomu zesílená vazba substituentu na bicyklické jádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako /3-konfigurace. Vazba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čárou í— >
znamená, že tento substituent může být jak v «-konfiguraci tak v jS-konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce IV‘ se pojmenovávají jako diestery kyseliny uhličité. Tak například sloučenina obecného vzorce IV‘, v něž R1 znamená atom vodíku, Q představuje azidoskupinu a X atom jodu, se označuje jeko jodmethyl-6-(2-azido-2-fenylacetamidoj pěni cilanoyloxymethyl-karbonát.
Dále pak pokud se v tomto textu hovoří o sloučeninách obecného vzorce IV‘ nebo IV“ jedná se vždy (pokud to není v tom kterém případě již uvedeno) o sloučeniny, v nichž substituent vzorce chconh
Θve kterém
R1 a Q mají shora uvedený význam, má D-konfiguraci.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se ovšem, rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra byla měřena v roztocích v deuterochloroformu nebo perdeuterodimethylsulfoxidu, a polohy s:gnálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:
šs = široký singlet s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet
Příprava A
Bis-chlormethyl-karbonát
Používaná metoda v podstatě odpovídá postupu, který popsali Kling a spol. v Compt. rend. 170, 111—113, 234—236 (1920),
Chem. Abstr. 14, 1304 (1920).
Roztok 59 ml dimethylkarbonátu ve 120 ml tetrachlormethanu se ochladí v ledu a za ozařování žárovkou na denní světlo se do něj uvádí plynný chlor až do zreagování většiny výchozího materiálu. Nadbytek chloru se odstraní proudem dusíku, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí destilaci za tlaku 6,7 kPa za použití krátké destilační kolony opatřené destilační hlavou. Žádaný produkt vře při 95 až 100 °C/6,7 kPa.
Výtěžek činí 68 g.
Příprava B
Tetrabutylamonium-6- (2-benzyloxykarbonylamino-2- [ 4-hydr oxyf enyl jacetamido j penicilanát
K intenzívně míchané směsi 1,0 g 6-(2-benzyioxykarbonylamino-2- [ 4-hydr oxyf enyl j acetamido) penicilanové kyseliny, 30 ml dichlormethanu a 20 ml vody se přidává vodný roztok terabutylamoniumhydroxidu až k dosažení pH 8,0. Směs se při pH 8,0 míchá ještě 30 minut, naček se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, spojené dichlormethanové roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
236793
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
0,70—1,80 (m, 34H),
2,90—3,50 (m, 8H),
3,93 (s, 1H),
5,10 (s, 2H),
5,23—5,50 (m, 3H),
6.76 (d, 2H),
7,20 (d, 2H),
7,40 (s, 5H),
7.76 (d, 1H) a
8,6 (d, 1H).
Přiklad 1 bis-Jodmethyl-karbonát
K roztoku 10,7 ml (15,9 g 0,1 mol) bis(chlormethyl) karbonátu ve 400 ml acetonu se přidá 75 g (0,5 mol) jodidu sodného, směs se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu, k zbytku se přidá 500 ml methylenchloridu a směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí na objem z hrubá 200 ml, ke koncentrátu se přidá 200 ml vody a vodná fáze se upraví na pH 7,5. K odstranění jodu se přidá vodný roztok thiosíranu sodného, organická fáze se oddělí a vysuší se síranem sodným. Vysušený methylenchloridový roztok se zahustí ve vakuu na olejovitý odparek, který stáním ztmavne. Olejovitý produkt se rozmíchá se směsí 35 mililitrů hexanu a 6 ml diethyletheru při teplotě 0 °C, vyloučené krystaly se odfiltrují a po promytí hexanem se vysuší. Získá se 10,0 g (29 °/o) nažloutlého krystalického produktu o teplotě tání 49 až 51 °C.
íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):
5,94 (s).
IČ (nujol): 1756, 1775 cm-1.
Příklad 2
Jodmethyl-6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-karbonát
K roztoku 2,43 g (7,1 mmol) bis-jodmethyl-karbonátu v 16 ml chloroformu, ochlazenému na 0 °C, se přikape roztok 2,19 g (3,5 mmol) tetrabutylamonium-6- [ D- (2-azido-2-fenylacetamido) jpenicilanátu v 10 ml chloroformu. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se nechá přes noc stát. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetétu (8:1 objemově) jako elučního činidla. Získá se 822 mg (40 °/o) žádaného produktu.
i-H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,52 (s, 3H),
1.65 (s, 3H),
4,45 (s, 1H),
5,04 (s,lH),
5.65 (m, 4H),
5,92 (s, 2H),
7,34 (s, 5H).
IČ (chloroform): 1770 cm'1
Claims (3)
- PREDMET VYNALEZU1. Způsob výroby halogenmethyl-6-(2-fenylacetamido)penicilanoyloxymethyl-karbonátů obecného vzorce IV‘ R ý-CHCONH GLCOOCH,OCOCH,X z || Z (IV 1 ve kterémR1 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorceRWldCOO v němžR2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu či jodu, nebo kyanoskupinu,Q představuje azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu nebo 1- methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu aX představuje atom halogenu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV“ // ve kterémR1 a Q mají shora uvedený význam aM představuje kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceXCH2OCOOCH2X ve kterémX má shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle; při teplete od —20 do 60 °C.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce IV“, v němž R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce IV“, v němž M znamená sodík, draslík nebo tstrabutylamoniovou skupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS836767A CS236799B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethy1-6-(2-fenylacetamido)- penicilanoyloxymethyl-karbonátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/334,017 US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| CS829473A CS236779B2 (en) | 1981-12-22 | 1982-12-21 | Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl |
| CS836767A CS236799B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethy1-6-(2-fenylacetamido)- penicilanoyloxymethyl-karbonátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236799B2 true CS236799B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746648
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS836768A CS236800B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů |
| CS836767A CS236799B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethy1-6-(2-fenylacetamido)- penicilanoyloxymethyl-karbonátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS836768A CS236800B2 (cs) | 1981-12-22 | 1983-09-16 | Způsob výroby halogenmethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS236800B2 (cs) |
-
1983
- 1983-09-16 CS CS836768A patent/CS236800B2/cs unknown
- 1983-09-16 CS CS836767A patent/CS236799B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS236800B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0524495B1 (en) | Process for the preparation of pyranones and pyrandiones | |
| US6013828A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| EP0135304B1 (en) | Preparation of substituted benzamides | |
| CS236799B2 (cs) | Způsob výroby halogenmethy1-6-(2-fenylacetamido)- penicilanoyloxymethyl-karbonátů | |
| PL140731B1 (en) | Method of obtaining new penicillin derivatives | |
| US4273932A (en) | 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acids and derivatives | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| SU576046A3 (ru) | Способ получени производных пенициллина или их солей | |
| CS227345B2 (en) | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-penicillanate | |
| GB2059960A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| KR870000610B1 (ko) | 설타미실린 및 동족체의 제조방법 | |
| EP1375467B1 (en) | 2-Bromomethyl-6-methyl-benzoic acid and a process for the preparation thereof | |
| US3966720A (en) | Process for producing desacetoxy cephalosporanic acid compound | |
| EP0049308B1 (en) | Chromone derivatives | |
| US4232162A (en) | P-Substituted N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides and process for the preparation thereof | |
| US4148995A (en) | Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics | |
| RU2130929C1 (ru) | Производные замещенных хинолинов и способ получения 3-метоксиметил-7- или 8-гидроксихинолина | |
| KR840002142B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4649213A (en) | Process for producing an α-aromatic group substituted alkanoic acid derivative | |
| US4900844A (en) | Intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
| KR910001999B1 (ko) | 벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법 |